PL199579B1 - Związki steroidowe, ich zastosowanie i zawierające je preparaty farmaceutyczne - Google Patents
Związki steroidowe, ich zastosowanie i zawierające je preparaty farmaceutyczneInfo
- Publication number
- PL199579B1 PL199579B1 PL350775A PL35077500A PL199579B1 PL 199579 B1 PL199579 B1 PL 199579B1 PL 350775 A PL350775 A PL 350775A PL 35077500 A PL35077500 A PL 35077500A PL 199579 B1 PL199579 B1 PL 199579B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- acid
- compound
- tbi
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 87
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- -1 Steroid compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 3
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 claims description 13
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 54
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 26
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HHEAADYXPMHMCT-UHFFFAOYSA-N dpph Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1[N]N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HHEAADYXPMHMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 10
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M (E)-Ferulic acid Natural products COC1=CC(\C=C\C([O-])=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229950001139 timonacic Drugs 0.000 description 9
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical group COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000001785 ferulic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940114124 ferulic acid Drugs 0.000 description 7
- QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N trans-isoferulic acid Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1O QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- BMLMGCPTLHPWPY-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CSC(=O)N1 BMLMGCPTLHPWPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012304 carboxyl activating agent Substances 0.000 description 4
- MGJZITXUQXWAKY-UHFFFAOYSA-N diphenyl-(2,4,6-trinitrophenyl)iminoazanium Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1N=[N+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MGJZITXUQXWAKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 3
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWKLPOJPPIBQHO-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutyl 3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC1=CC(C=CC(=O)OCCCCBr)=CC=C1O IWKLPOJPPIBQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 2
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003020 ursodeoxycholic acid derivative Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004663 Biliary colic Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000964 angiostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002225 anti-radical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002844 chenodeoxycholic acid derivative Substances 0.000 description 1
- 150000001801 chenodeoxycholic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000007661 gastrointestinal function Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000011670 long-evans rat Methods 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- RLBIQVVOMOPOHC-UHFFFAOYSA-N parathion-methyl Chemical class COP(=S)(OC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RLBIQVVOMOPOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Substances ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
Abstract
Zwi azki steroidowe lub ich sole o wzorze ogólnym (I), ich zastosowanie oraz zawieraj ace je preparaty farmaceutyczne: A-B-C-N(O) 2 (I), w którym A oznacza rodnik leku steroidowego o wzorze, w którym jeden wodór w pozycji 3 jest podstawiony przez grup e OH, i jeden wodór w pozycji 7 jest podstawiony przez grup e OH, B i C oznaczaj a dwa rodniki dwuwarto sciowe, przy czym prekursory rodników B s a takie, ze spe lniaj a testy farmakologiczne opisane w opisie. Zwi azki znajduj a zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia stresu oksyda- cyjnego. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek niniejszy dotyczy nowych steroidowych leków do stosowania systemicznego i niesystemicznego oraz zawierających je kompozycji, do stosowania w przypadkach stresu oksydacyjnego i/lub dysfunkcji śródbłonka, W szczególności dotyczy on związków o budowie steroidowej, mających czynność przeciwzapalną, immunosupresyjną i angiostatyczną (tak zwane steroidy przeciwzapalne) lub czynność żołądkowo-jelitową.
Związki według wynalazku mają użyteczność leczniczą w leczeniu chorób, w których produkty steroidowe są generalnie stosowane, z większą korzyścią, pod względem lepszej tolerancji i/lub skuteczności.
Przez stres oksydacyjny należy rozumieć wytwarzanie wolnych rodników lub związków rodnikowych, które powodują uszkodzenie komórki i otaczającej tkanki (Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, McCance & Huether 1998, strony 48-54).
Przez dysfunkcje śródbłonka należy rozumieć dysfunkcje dotyczące śródbłonka naczyniowego. Wiadomo jest, że uszkodzenie śródbłonka naczyniowego jest jednym z ważnych zdarzeń, które mogą powodować szereg patologicznych procesów dotykających różnych narządów i organów ciała, jak opisano dalej (Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, McCance & Huether 1998, strona 1025).
Jak wiadomo, stres oksydacyjny i/lub dysfunkcje śródbłonka są związane z różnymi patologiami, opisanymi w dalszej części. Stres oksydacyjny może być także spowodowany przez toksyczność różnych leków, co w znacznym stopniu wpływa na ich działanie.
Wspomniane zdarzenia patologiczne mają przewlekły, wyniszczający charakter i są bardzo często typowe dla osób starszych. Jak już wspomniano, w tych stanach patologicznych stosowane leki wykazują znacznie pogorszone działanie.
Przykłady sytuacji patologicznych powodowanych przez stres oksydacyjny i/lub dysfunkcje śródbłonka, lub obecnych u osób starszych, są następujące:
- dla układu sercowo-naczyniowego: niedotlenienie mięśnia sercowego i naczyń ogólnie, nadciśnienie, udar, miażdżyca, itp.
- dla tkanki łącznej: artretyzm reumatoidalny i zwią zane choroby zapalne, itp.
- dla ukł adu pł ucnego: astma i zwią zane choroby zapalne, itp.
- dla układu żołądkowo-jelitowego: niestrawność wrzodowa i niewrzodowa, choroby zapalne jelit, itp.
- dla oś rodkowego układu nerwowego: choroba Alzheimera, itp.
- dla ukł adu moczo-pł ciowego: impotencja, nietrzymanie moczu,
- dla układu skórnego: wypryski, neurodermit, trą dzik,
- choroby infekcyjne generalnie (ref.: Schwarz-KB, Brady „Oxidative stress during viral infection: A review Free radical Biol. Med. 21/5, 641-649, 1966).
Następnie jako stan rzeczywiście patologiczny można uznać proces starzenia (ref.: Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, strony 71-77).
Znane leki, kiedy są podawane pacjentom mającym patologie związane ze stresem oksydacyjnym i/lub dysfunkcjami śródbłonka, wykazują niższą aktywność i/lub wyższą toksyczność.
Zdarza się to na przykład w przypadku steroidów.
Badania w dziedzinie leków nakierowane są na wyszukiwanie nowych cząsteczek mających ulepszony indeks terapeutyczny (stosunek skuteczność/toksyczność) lub niższy stosunek ryzyko/korzyści, także w przypadku stanów patologicznych takich jak wspomniane powyżej, dla których indeks terapeutyczny wielu leków okazał się obniżony. Istotnie, w wyżej wymienionych warunkach stresu oksydacyjnego i/lub dysfunkcji śródbłonka wiele leków wykazuje niższą aktywność i/lub wyższą toksyczność.
Jest dobrze wiadomo, że steroidy reprezentują interwencję farmakologiczną pierwszego wyboru w terapii chorób zapalnych. Ta klasa leków, spośród których można wymienić na przykład hydrokortyzon, kortyzon, prednizon, prednizolon, fludrokortyzon, deoksykortykosteron, metyloprednizolon, triamcynolon, parametazon, betametazon, deksametazon, acetonid triamcynolonu, acetonid fluocynolonu, beklometazon, acetoksy-pregnelon, itp., wywiera znaczące działania farmakologiczno-toksykologiczne na różne organy i z tego powodu ich stosowanie kliniczne jak i jego przerwanie powoduje szereg działań ubocznych, w tym niektóre bardzo poważne. Patrz na przykład Goodman & Gilman, „The pharmaceutical basis of Therapeutics, wyd. 9, strony 1459-1465, 1996.
PL 199 579 B1
Spośród wspomnianych efektów toksycznych można wymienić efekty dotykające tkanki kostnej, prowadzące do zaburzenia metabolizmu komórkowego i wysokiej częstości występowania osteoporozy, efekty dotykające układu sercowo-naczyniowego, powodujące powstanie nadciśnienia, efekty dotykające układu żołądkowo-jelitowego, powodujące uszkodzenia żołądka.
Patrz na przykład Martindale „The extrapharmacopoeia, wyd. 30, strony 712-723, 1993.
Do klasy leków steroidowych należą także kwasy żółciowe, stosowane w terapii chorób wątroby i kolki ż ó ł ciowej. Kwas ursodeoksycholowy jest takż e stosowany w niektórych dysfunkcjach wą troby (marskość wątroby pochodzenia żółciowego, itp.). Ich tolerancja jest silnie pogorszona w obecności komplikacji żołądkowo-jelitowych (przewlekłe uszkodzenie wątroby, wrzody trawienne, stan zapalny jelit, itp.). Także w przypadku kwasów żółciowych stres oksydacyjny znacząco wpływa na sprawność leku; zarówno skuteczność jak i tolerancja kwasu chenodeoksycholowego jak i ursodeoksycholowego są znacznie zmniejszone. W szczególności zwiększone są niepożądane działania na wątrobę. Spośród związków steroidowych można wymienić także estrogeny do leczenia dyslipidemii, zaburzeń hormonalnych, raka narządów kobiecych. Także te steroidy wykazują wspomniane powyżej działania uboczne, zwłaszcza wątrobowe.
Zgodnie ze wspomnianym powyżej stanem techniki wydaje się prawie niemożliwe oddzielenie aktywności terapeutycznej od działań ubocznych, patrz Goodman et al., cytowane powyżej, strona 1474.
Związki steroidowe różnią się całkowicie od niesterydowych związków przeciwzapalnych z chemicznego, farmakologicznego i biochemicznego punktu widzenia, ponieważ farmakologicznotoksykologiczny mechanizm działania niesterydowych związków przeciwzapalnych oparty jest na hamowaniu jednej lub więcej niż jednej cyklooksygenazy (COX), podczas gdy steroidy nie wpływają na COX i mają bardziej złożony farmakologiczno-toksykologiczny mechanizm działania, dotychczas nie w peł ni wyjaś niony.
W istocie jest dobrze wiadomo, że te dwie grupy leków są klasyfikowane w różnych klasach w farmakopeach.
Odczuwano potrzebę dostępności steroidów o ulepszonej efektywności terapeutycznej, to jest obdarzonych niższą toksycznością i/lub wyższą skutecznością, tak aby mogły być podawane pacjentom w stanach chorobowych stresu oksydacyjnego i/lub dysfunkcji śródbłonka, bez wykazywania wad leków ze stanu techniki.
Obecnie nieoczekiwanie i zaskakująco okazało się, że wyżej wymienione problemy techniczne związane z podawaniem leków steroidowych pacjentom dotkniętym stresem oksydacyjnym i/lub dysfunkcjami śródbłonka, lub osobom starszym ogólnie, są rozwiązane przez nową klasę leków opisanych poniżej.
Przedmiotem wynalazku są związki steroidowe lub ich sole, mające następujący wzór ogólny (I): A-B-C-N(O)2 (I) w którym:
A = R-, gdzie R oznacza rodnik leku steroidowego zdefiniowanego poniż ej;
B = -TB-X2-TBI-, gdzie
TB i TBI są takie same lub różne;
TB = O, S, NH;
TBI = (CO) lub O;
X2 oznacza dwuwartościową grupę mostkującą taką, że odpowiadający prekursor grupy B, mający wzór Z-TB-X2-TBI-Z', w którym Z, Z' niezależnie oznaczają H lub OH, jest wybrany z następujących związków:
PL 199 579 B1
C oznacza dwuwartoś ciowy rodnik -TC-Y-, w którym
TC = (CO) kiedy TBI oznacza O, TC = O kiedy TBI oznacza (CO);
Y oznacza:
- liniową lub rozgałęzioną grupę alkilenoksy C1-C20 lub cykloalkilen mający od 5 do 7 atomów węgla, w którym to pierścieniu cykloalkilenowym jeden lub więcej z atomów węgla może być zastąpiony przez heteroatomy, i pierścień może mieć łańcuchy boczne R', gdzie oznacza R' liniową lub rozgałęzioną grupę C1-C20; lub
PL 199 579 B1
- grupę o wzorze:
w którym n3 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3, a n3 oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3; - grupy o wzorach
-(CH—CH2-O)nf— -(CHj—CH—0)nfR,f R1f > ’ w których R1f = H lub CH3, a nf oznacza liczbę cał kowitą od 1 do 6;
R ma następującą strukturę :
w której jeden wodór w pozycji 3 jest podstawiony przez grupę OH, i jeden wodór w pozycji 7 jest podstawiony przez grupę OH;
R i R' oznaczają, CH3;
R oznacza -CH(CH3)-CH2-CH2-CO-.
Korzystnie, Y oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę alkilenoksy C1-C20.
Korzystnymi związkami o wzorze (I) są te, w których lek-prekursor steroidowy jest wybrany z kwasu ursodeoksycholowego i kwasu chenodeoksycholowego.
Najbardziej korzystnymi związkami są ester 4-nitroksybutylowy kwasu 3-[4-[(3α,5β,7α)-3,7dihydroksycholan-24-oiloksy]-3-metoksy-fenylo]-2-propenowego i ester 4-nitroksybutylowy kwasu 3-[4[(3a,5e,7e)-3,7-dihydroksycholan-24-oiloksy]-3-metoksyfenylo]-2-propenowego.
Prekursor grupy B, mający wzór Z-TB-X2-TBI-Z', w którym Z i Z' niezależnie oznaczają H lub OH, spełnia test 4 lub 5.
Korzystne są prekursory B, które spełniają test 4.
Szczegóły testów, które przeprowadza się w celu identyfikacji prekursorów B, są następujące: Test 4 jest analitycznym testem kolorymetrycznym który pozwala stwierdzić, czy prekursory B hamują wytwarzanie rodników z DPPH (2,2-difenylo-1-pikrylohydrazyl) (M.S.Nenseter et al. w Atheroscler. Thromb. 15, 1338-1344, 1995). Sporządza się roztwory substancji testowanych w metanolu o stężeniu 100 μΜ (10-4 M) i podwielokrotność każdego z tych roztworów dodaje się do 0,1 M roztworu DPPH w metanolu. Roztwory testowe przechowuje się w temperaturze pokojowej bez dostępu światła przez 30 minut, po czym odczytuje się ich absorbancję przy długości fali 517 nm oraz absorbancję dla odpowiadającego roztworu samego DPPH o tym samym stężeniu. Określa się spadek absorbancji w odniesieniu do absorbancji roztworu DPPH o tym samym stężeniu co roztwór związku testowanego. Skuteczność testowanego związku w hamowaniu tworzenia rodników przez DPPH jest wyrażona następującym wzorem:
(1-AS/AC)X100 gdzie AS i AC oznaczają odpowiednio wartości absorbancji dla roztworu zawierającego związek testowy razem z DPPH i absorbancji dla roztworu zawierającego tylko DPPH. Związki prekursory B
PL 199 579 B1 spełniają test 4 jeśli hamowanie wytwarzania rodnika z DPPH, wyrażone w procentach zgodnie z powyższym równaniem, jest wyższe lub równe 50% przy wskazanym stężeniu (10-4 M).
Jeśli prekursor B nie spełnia testu 4, przeprowadza się test 5.
Test 5 jest analitycznym testem kolorymetrycznym, w którym podwielokrotności po 0,1 ml roztworów metanolowych o stężeniach 10-4 M testowanych produktów dodaje się do probówek testowych zawierających roztwór utworzony przez zmieszanie 0,2 ml 2 mM roztworu deoksyrybozy, 0,4 ml buforu fosforanowego pH 7,4, 100 mM i 0,1 ml 1 mM soli FeII(NH4)2(SO4)2 w 2 mM HCl. Następnie probówki testowe termostatuje się w 37°C przez jedną godzinę. Następnie do każdej probówki dodaje się kolejno 0,5 ml 2,8% wodnego roztworu kwasu trichloro-octowego i 0,5 ml 0,1 M wodnego roztworu kwasu tiobarbiturowego. Ślepą próbę kontrolną sporządza się przez dodanie do probówki testowej tylko opisanego wyżej roztworu reagentów w 0,1 ml metanolu. Probówki zamyka się i ogrzewa się przez 15 minut w 100°C na łaźni olejowej. Powstaje różowe zabarwienie, którego intensywność jest proporcjonalna do ilości deoksyrybozy która uległa rodnikowej degradacji oksydacyjnej. Roztwory ochładza się do temperatury pokojowej i następnie odczytuje ich absorbancję przy 532 nm względem ślepej próby. Hamowanie wytwarzania rodnika przez FeII indukowane przez prekursora B lub C = -TC-Y-H oblicza się w procentach za pomocą następującego wzoru:
(1-AS/AC)X100 gdzie AS i AC oznaczają odpowiednio wartości absorbancji dla roztworu zawierającego związek testowy i sól żelaza i absorbancji dla roztworu zawierającego tylko sól żelaza; związek spełnia test 5 jeśli procent hamowania tak jak zdefiniowany powyżej dla prekursora B lub C = -TC-Y-H jest wyższy lub równy 50%.
Związki według niniejszego wynalazku o wzorze (I) mogą być przekształcone w odpowiadające sole. Na przykład jedna z dróg do wytworzenia soli jest następująca: kiedy w cząsteczce związku obecny jest jeden atom azotu dostatecznie zasadowy aby mógł być przekształcony w sól w rozpuszczalniku organicznym, takim jak na przykład acetonitryl, tetrahydrofuran, poddaje się go reakcji z równomolową ilością odpowiadającego kwasu organicznego lub nieorganicznego.
Przykładami kwasów organicznych są: szczawiowy, winowy, maleinowy, bursztynowy, cytrynowy.
Przykładami kwasów nieorganicznych są: azotowy, chlorowodorowy, siarkowy, fosforowy.
Nieoczekiwanie produkty według wynalazku o wzorze (I) w warunkach stresu oksydacyjnego mają ulepszony indeks terapeutyczny w porównaniu z lekami prekursorami.
Powyższe testy zilustrowano na następujących związkach (patrz tabele załączone do opisu): Test 4 (test dla prekursora B, Tabela III).
N-acetylocysteina hamuje w 100% wytwarzanie rodników przez DPPH, spełnia zatem test 4 i moż e być stosowana jako prekursor B.
Kwas 4-tiazolidynokarboksylowy nie hamuje w jakimkolwiek stopniu wytwarzania rodników indukowanego przez DPPH; zatem nie spełnia testu 4, i może być stosowany jako prekursor B jeśli spełnia test 5.
Test 5 (test dla prekursora B i C= -TC-Y-H, Tabela IV). Kwas 4-tiazolidynokarboksylowy spełnia test 5, ponieważ % hamowania wynosi 100%. Zatem związek może być stosowany jako prekursor B we wzorze (I).
Związki według wynalazku mogą być stosowane w takich samych zastosowaniach terapeutycznych jak lek prekursor z zaletami wspomnianymi powyżej.
Związki o wzorze (I) wytwarza się metodami syntezy opisanymi poniżej.
Dobór reakcji dla każdej metody zależy od grup reaktywnych obecnych w cząsteczce steroidu, w związku prekursorze B, który może być, jak wspomniano powyżej, dwuwartościowy lub jednowartościowy, oraz w związku prekursorze C.
Reakcje prowadzi się metodami dobrze znanymi w stanie techniki, które pozwalają otrzymać wiązania między steroidem, lekiem prekursorem B i związkiem prekursorem C, jak zdefiniowane powyżej.
Kiedy reaktywna grupa funkcyjna steroidu (na przykład -COOH, -OH) bierze udział w wiązaniu kowalencyjnym, na przykład typu estrowego, amidowego, eterowego, ta grupa funkcyjna może być odtworzona metodami dobrze znanymi ze stanu techniki.
Niektóre schematy syntezy do otrzymywania związków według wynalazku opisano poniżej.
A) Synteza związku o wzorze (I).
1. Synteza związku otrzymanego przez reakcję steroidu i związku prekursora B.
PL 199 579 B1
1a. Kiedy steroid zawiera grupę karboksylową i ma wzór ogólny R-COOH, a grupa funkcyjna związku prekursora B, która wiąże się z funkcją karboksylową leku ma wzór XZ, gdzie X ma znaczenie takie jak zdefiniowano powyżej a Z = H, zachodzące reakcje zależą od rodzaju drugiej grupy reaktywnej obecnej w związku prekursorze B.
1a.1 Kiedy druga grupa reakcyjna obecna w związku prekursorze jest grupą karboksylową, ogólny schemat syntezy przewiduje najpierw utworzenie halogenku kwasu steroidu R-COHal (Hal = Cl, Br) i następnie reakcję z grupą HX ze związku prekursora B:
RCOOH -------> RCOHal + H-X-X2-COOH
R-TB-X2-COOH -------> (IA.1) gdzie X2 i TB mają znaczenia zdefiniowane powyżej.
Kiedy w dwóch związkach biorących udział w reakcji obecne są inne grupy funkcyjne niż COOH i/lub HX, muszą być one zabezpieczone przed reakcją metodami znanymi w dziedzinie; na przykład jak opisano w książce T. W. Greene „Protective Groups in Organic Synthesis, Harvard University Press, 1980.
Halogenek acylowy RCOHal wytwarza się metodami znanymi w stanie techniki, na przykład działając chlorkiem tionylu lub oksalilu, halogenkami PIII lub PV w rozpuszczalnikach obojętnych w warunkach reakcji, takich jak na przykład toluen, chloroform, DMF, itp.
Specyficznie, jeśli grupą HX w związku prekursorze B jest NH2, OH lub SH, steroid o wzorze R-COOH przekształca się najpierw w odpowiadający halogenek acylowy RCOHal, jak wspomniano powyżej, a następnie poddaje reakcji z grupą HX związku prekursora B w obecności zasady organicznej, takiej jak trietyloamina, pirydyna, itp., stosując rozpuszczalnik obojętny w warunkach reakcji, taki jak toluen, tetrahydrofuran, itp., w temperaturze w zakresie 0°C-25°C.
Alternatywnie do poprzedniej syntezy, na steroid o wzorze R-COOH można działać czynnikiem aktywującym grupę karboksylową wybranym z N,N'-karbonylodiimidazolu (CDI), N-hydroksybenzotriazolu i dicykloheksylokarbodiimidu w rozpuszczalniku takim jak na przykład DMF, THF, chloroform, itp., w temperaturze w zakresie -5°C-50°C, a otrzymany zwią zek poddać in situ reakcji z reaktywną funkcją związku prekursora B, otrzymując związek o wzorze (IA.1).
1a.2 Kiedy związek prekursor B zawiera dwie grupy funkcyjne XZ, takie same lub różne, gdzie X ma znaczenie takie jak zdefiniowano powyżej a Z = H, na steroid o wzorze R-COOH działa się najpierw czynnikiem aktywującym grupę karboksylową, jak opisano powyżej w 1a.1, a następnie związkiem prekursorem B, po zabezpieczeniu jednej z dwóch reaktywnych grup HX, na przykład grupą acetylową lub tert-butoksykarbonylową, odtwarzając początkową funkcję na końcu syntezy. Schemat jest następujący:
RCOOH--CDI,HX-X2-X-G > HX-X,-X-G R-Tb-X2-X-G------->
-------> R-TB-X2-XH (IA.2) gdzie X, TB, X2 są takie jak zdefiniowano powyżej a G oznacza grupę zabezpieczającą funkcję HX.
2. Synteza nitroksypochodnej.
2a.1 Kiedy związek otrzymany na końcu poprzedniego etapu 1a. ma wzór (IA.1), kwas można przekształcić w odpowiadającą sól sodową, a następnie można postępować według znanych metod wytwarzania związku końcowego, na przykład według jednego z następujących schematów syntezy:
A. ) R-TB-X2-COONa + R4-X1-R3 ------->
R-TB-X2-TBrTc-Xi-R3 (IA.1b) AgNO3 >
R-TB-X2-TBI-TC-Y-NO2 gdzie TB, X2, TBI, Tc są takie jak zdefiniowano powyżej, R4 jest wybrany z cl, Br, Y ma znaczenie zdefiniowane powyżej, X1 oznacza rodnik Y wolny od atomu tlenu, R3 oznacza cl, Br, jod, OH. Jeśli R3 = OH, związek o wzorze (IA.1b) poddaje się halogenowaniu, na przykład za pomocą PBr3, Pcl5, SOcl2, PPh3 + I2, a następnie poddaje reakcji z AgNO3 w rozpuszczalniku organicznym takim jak acetonitryl, tetrahydrofuran. Jeśli R3 oznacza cl, Br, jod, związek o wzorze (IA.1b) poddaje się bezpośrednio reakcji z AgNO3 jak wspomniano powyżej.
B. ) R-TB-X2-cOONa + Hal-Y-NO2 ------->
R-TB-X2-TBI-Tc-Y-NO2
PL 199 579 B1
C.) R-TB-X2-COCl + R5-X1-R3 -------> + R-TB-X2-TBI-TC-X1-R3 (IA.1c)
R-Tb-X2-Tbi-Tc-Xi-R3 AgNO3 > R-Tb-X2-Tbi-Tc-Y-NO2 gdzie R5 = OH lub NHR1C, R1C, R3 i inne symbole mają znaczenia zdefiniowane powyżej.
Kiedy R1 oznacza liniowy C4 alkil, odpowiadający kwas R-TB-X2-COOH poddaje się reakcji z trifenylofosfiną w obecności czynnika halogenującego takiego jak CBr4 lub N-bromosukcynoimid w tetrahydrofuranie, otrzymując związek (IA.1c) w którym R3 = Br.
2a.2 Kiedy związek otrzymany na końcu poprzedniego etapu 1a ma wzór (IA.2), odpowiadającą nitroksypochodną otrzymuje się przez działanie na kwas halogenokarboksylowy o wzorze Hal-X1-COOH, gdzie X1 ma znaczenie zdefiniowane powyżej, najpierw czynnikiem aktywującym grupę karboksylową tak jak opisano w IA.1, a następnie związkiem o wzorze (IA.2), otrzymując pochodną halogenową, którą wyodrębnia się, a następnie rozpuszcza w rozpuszczalniku organicznym (patrz akapit 2a.1) i działa azotanem srebra.
Całkowity schemat reakcji jest następujący:
, , , , 1) CDI. 2) R - TB - X2 - XH
Hal-X1-COOH —----B—2->
R-TB-X2-TBI-TC-X1-Hal AgN°3 >
R-TB-X2-TBI-TC-Y-NO2 gdzie TB, X2, TBI, TC, Y mają znaczenia takie jak podano powyżej.
Alternatywnie, można zastosować halogenek Hal-X1-COCl, w którym Hal korzystnie oznacza brom, który najpierw poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (IA.2).
1b. Kiedy steroid ma reaktywną funkcję OH (wzór ogólny: R-OH), dwie grupy funkcyjne obecne w związku prekursorze B mogą być następujące:
1b.1 Grupa karboksylowa, która reaguje z funkcją OH steroidu, i grupa HX, przy czym druga z grup funkcyjnych związku prekursora B może być taka sama lub inna co grupa funkcyjna leku prekursora. Wzór związku prekursora B jest typu H-X-X2-COOH, gdzie X i X2 mają znaczenia zdefiniowane powyżej. Funkcja H-X- związku prekursora B jest zabezpieczona znanymi sposobami, a grupa karboksylowa ulega reakcji, jak wspomniano powyżej, zgodnie z następującym schematem:
H-X-X2-COOH -----> + G-X-X2-COOH + R-XH
R-TB-X2-X-G -----> R-TB-X2-X-H (IB.1)
Na końcu reakcji funkcję HX związku prekursora B odtwarza się.
1b.2 Kiedy związek prekursor B zawiera dwie grupy karboksylowe, działa się na niego równomolową ilością czynnika aktywującego grupę karboksylową w warunkach opisanych poprzednio w 1a.1, a następnie poddaje reakcji z reaktywną funkcją OH cząsteczki steroidu. Możliwe inne reaktywne funkcje typu HX obecne w dwóch związkach muszą być starannie zabezpieczone jak wspomniano poprzednio. Na końcu otrzymuje się związek o wzorze R-TB-X2-COOH (IB.2).
2b. Synteza nitroksypochodnej
2b.1 Dla otrzymania finalnej nitroksypochodnej wychodząc ze związku o wzorze R-TB-X2-X-H (IB.1), otrzymanego na końcu syntezy opisanej w 1b.1, związek (IB.1) poddaje się reakcji z halogenokwasem o wzorze Hal-X1-COOH, na który działano tak jak opisano poprzednio w akapicie 1a.1, albo z odpowiadającym chlorkiem halogenokwasu. Uzyskany związek rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym, na przykład acetonitrylu lub tetrahydrofuranie i poddaje reakcji z azotanem srebra.
2b.2 Dla otrzymania finalnej nitroksypochodnej wychodząc ze związku o wzorze R-TB-X2-COOH (IB.2), otrzymanego na końcu syntezy opisanej w 1b.2, kwas przekształca się w odpowiadającą sól sodową, poddaje się ją reakcji ze związkiem R4-X1-R3, zdefiniowanym poprzednio w schemacie reakcji A w akapicie 2a.1, otrzymując według sposobu tam opisanego końcową nitroksypochodną. Alternatywnie, kiedy X1 oznacza liniowy alkil C4, kwas (IB.2) poddaje się reakcji z trifenylofosfiną w obecności czynnika halogenującego, takiego jak CBr4 lub N-bromo-sukcynoimid w tetrahydrofuranie, a uzyskany związek rozpuszcza w rozpuszczalniku organicznym, na przykład acetonitrylu, tetrahydrofuranie, i poddaje reakcji z azotanem srebra.
2b.3 Alternatywnie do sposobu syntezy według 1b.1 i 2b.1, możliwe jest poddanie reakcji w pierwszym etapie funkcji HX związku prekursora B HX-X2-COOH z chlorkiem acylowym halogenokwasu o wzorze Hal-X1-CO-Cl, w którym Hal korzystnie oznacza Br, a następnie funkcji karboksylowej tak otrzymanego związku ze steroidem o wzorze R-OH. W trzecim i ostatnim etapie grupę Hal- podstawia się grupą -ONO2 według sposobu opisanego w 2b.1.
PL 199 579 B1
Schemat reakcji jest następujący:
HX-X2-COOH + Hal-X1-CO-Cl -----> Hal-X1-Tc-TBI-X2-COOH
Hal-Xi-Tc-TBi-X2-C00H (2B.3) R-XH > Hal-Xi-Tc-TBi-X2-TB-R
Hal-Xi-Tc-TBi-X2-TB-R AgNO3 > O2N-Y-Tc-Tbi-X2-Tb-R gdzie TC, TBI, TB, X2, X1, Y mają znaczenia zdefiniowane powyżej.
W poprzednim schemacie nitrowanie może być alternatywnie prowadzone na związku kwasowym o wzorze (2B.3).
Związki będące przedmiotem wynalazku formułuje się w odpowiadające preparaty farmaceutyczne do stosowania pozajelitowego, doustnego i miejscowego zgodnie z metodami dobrze znanymi w sztuce, razem z typowymi substancjami pomocniczymi; patrz na przykład książka „Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 15a.
Ilości molowe składnika czynnego w takich preparatach są takie same lub niższe w porównaniu z ilościami stosowanymi dla odpowiadającego leku prekursora.
Dzienne podawane dawki są takie jak dawki leku prekursora lub w niektórych przypadkach niższe. Dawki dzienne można znaleźć w publikacjach z dziedziny, takich jak na przykład „Physician's Desk Reference.
Poniższe przykłady mają na celu zilustrowanie wynalazku i nie należy ich uważać za jego ograniczenie.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie estru 4-(nitroksy)butylowego kwasu 3-[4-[(3a,5e,7e)-3,7-dihydroksycholan-24-oiloksy]-3-metoksy-fenylo]-2-propenowego
w którym steroidem prekursorem jest kwas ursodeoksycholowy o wzorze (XL) a prekursorem B jest kwas ferulowy o wzorze (DII):
a) Synteza estru 4-bromobutylowego kwasu 3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-2-propenowego Do roztworu kwasu 3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-2-propenowego (10 g, 51,5 mmoli) w THF (400 ml) dodano trifenylofosfinę (2,7 g, 10,3 mmoli) i czterobromek węgla (34,16, 10,3 mmoli) i pozostawiono roztwór w temperaturze pokojowej z mieszaniem magnetycznym na 48 godzin. Osad odsączono i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, eluując mieszaniną n-heksan/octan etylu 7/3. Otrzymano 9 g estru 4-bromobutylowego kwasu 3-(4-hydroksy-3-metoksy-fenylo)-2-propenowego. T.t. - 86-89°C.
PL 199 579 B1
b) Synteza estru 4-bromobutylowego kwasu 3-[4-[(3a,5e,7e)-3,7-dihydroksycholan-24-oiloksy]-3-metoksyfenylo]-2-propenowego
Do roztworu kwasu (3a,5e,7e)-3,7-dihydroksycholan-24-owego (2,9 g, 7,38 mmoli) rozpuszczonego w chloroformie (25 ml) i dimetyloacetamidzie (25 ml) dodano podczas mieszania ester 4-bromobutylowy kwasu 3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-2-propenowego (2,73 g, 8,28 mmoli). Roztwór ochłodzono do 0°C i podczas mieszania dodano N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (2 g, 9,7 mmoli) i 4-dimetyloaminopirydynę (100 mg, 0,81 mmoli). Po 1 godzinie mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, po 24 godzinach odsączono osad, i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zadano octanem etylu (150 ml) i przemyto wodą (3 x 100 ml). Fazę organiczną odwodniono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymany surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, eluując mieszaniną n-heksan/octan etylu 1/9. Otrzymano 2,5 g estru 4-bromobutylowego kwasu 3-[4-[(3a,5e,7e)-3,7-dihydroksycholan-24-oiloksy]-3-metoksy-fenylo]-2-propenowego.
c) Synteza estru 4-(nitroksy)butylowego kwasu 3-[4-[(3a,5e,7e)-3,7-dihydroksycholan-24-oiloksy]-3-metoksyfenylo]-2-propenowego
Do roztworu estru 4-bromobutylowego kwasu 3-[4-[(3a,5e,7e)-3,7-dihydroksycholan-24-oiloksy]-3-metoksyfenylo]-2-propenowego (2,3 g, 3,27 mmoli) w acetonitrylu (20 ml) i tetrahydrofuranie (5 ml) dodano podczas mieszania azotan srebra (0,84 g, 4,94 mmoli) i ogrzewano mieszaninę do 80°C przez 6 godzin, mieszając magnetycznie. Po zakończeniu reakcji odsączono osad i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymany surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, eluując mieszaniną chlorek metylenu/octan etylu 3/7. Otrzymano 1,5 g estru 4-(nitroksy)butylowego kwasu 3-[4-[(3a,5e,7e)-3,7-dihydroksycholan-24-oiloksy]-3-metoksyfenylo]-2-propenowego. Wydajność całkowita 32%.
Analiza elementarna
Obliczono C 66,55% H 8,08% N 2,04%
Znaleziono C 66,59% H 8,14% N 1,99%
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie estru 4-(nitroksy)butylowego kwasu 3-[4-[(3a,5e,7e)-3,7-dihydroksycholan-24-oiloksy]-3-metoksyfenylo]-2-propenowego
w którym steroidem prekursorem jest kwas chenodeoksycholowy o wzorze (XLI) a prekursorem B jest kwas ferulowy o wzorze (DII):
Związek wytworzono postępując według procedury z przykładu 1. Wydajność całkowita 28%.
PL 199 579 B1
| Analiza elementarna | |||
| Obliczono | C 66,55% | H 8,08% | N 2,04% |
| Znaleziono | C 66,64% | H 8,13% | N 1,94% |
Testy farmakologiczne
P r z y k ł a d
Toksyczność ostra
Toksyczność ostrą badano przez podawanie grupie 10 szczurów o wadze 20 g pojedynczej dawki każdego z testowanych związków, w wodnej zawiesinie w 2% w/v karboksymetylocelulozie, per os za pomocą kaniuli.
Zwierzęta obserwowano przez 14 dni. U żadnego ze zwierząt z grupy nie wystąpiły objawy toksyczności, nawet po podaniu dawki 100 mg/kg.
P r z y k ł a d F1
Model eksperymentalny in vivo z estrem metylowym NW-nitro-L-argininy (L-NAME): badanie wpływu steroidów prekursorów i odpowiadających związków według wynalazku na dysfunkcję śródbłonka indukowaną przez podawanie L-NAME
Model eksperymentalny oparty jest na J. Clin. Investigation 90, 278-281, 1992.
Dysfunkcję śródbłonka oceniano przez określenie indukowanego przez podawanie L-NAME uszkodzenia uszkodzenia wątroby (wzrost GPT) i uszkodzenia śródbłonka naczyń lub układu sercowo-naczyniowego (nadciśnienie krwi).
Zwierzęta (szczury Long Evans, średnia waga 350-450 g) dzielono na grupy w sposób pokazany poniżej. Grupę otrzymującą L-NAME traktowano przez 4 tygodnie wspomnianym związkiem rozpuszczonym w stężeniu 400 mg/litr w wodzie do picia. Utworzono następujące grupy (po 10 zwierząt na grupę):
A) Grupy kontrolne:
1° grupa: tylko nośnik (roztwór fizjologiczny),
2° grupa: nośnik + L-NAME,
B) Grupy traktowane lekiem:
3° grupa: nośnik+lek;
4° grupa: nośnik + lek + L-NAME.
W teś cie zbadano następujące leki: kwas chenodeoksycholowy, kwas ursodeoksycholowy i odpowiadające pochodne według wynalazku.
W grupach szczurów traktowanych odpowiednio kwasem chenodeoksycholowym i kwasem ursodeoksycholowym i ich odpowiadającymi związkami według wynalazku oznaczano GPT.
Każdy z leków podawano dootrzewnowo raz dziennie przez 4 tygodnie.
Na koniec czterotygodniowego testu zamykano dostęp do wody i po 24 godzinach zwierzęta uśmiercano.
Uszkodzenie wątroby określano przez pomiar transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (wzrost GPT) po uśmierceniu.
Wyniki testu podano w Tabeli II. Wartości % GPT i % ciśnienia krwi podano w odniesieniu do odpowiadających wartości stwierdzonych u zwierząt pierwszej grupy kontrolnej. Średnia wartość ciśnienia krwi w tej grupie wynosiła 105 mm Hg.
Otrzymane wyniki wskazują, że steroidy prekursory powodują uszkodzenie wątroby (kwas ursodeoksycholowy i kwas chenodeoksycholowy). Wartości GPT i ciśnienia krwi szczurów poddawanych traktowaniu są wyższe w porównaniu z odpowiadającymi grupami traktowanymi lekiem w nieobecności L-NAME i z kontrolami traktowanymi L-NAME. Produkty według wynalazku są natomiast lepiej tolerowane w porównaniu z odpowiadającymi prekursorami, nawet u zwierząt nie traktowanych uprzednio L-NAME.
P r z y k ł a d F2
Test 4: hamowanie wytwarzania rodnika z DPPH przez niektóre substancje przeznaczone do stosowania jako prekursory B
Metoda jest oparta na teście kolorymetrycznym, w którym DPPH (2,2-difenylo-1-pikrylohydrazyl) stosuje się jako związek tworzący rodniki (M.S.Nenseter et al., Atheroscler. Thromb. 15, 1338-1344, 1995).
Sporządza się najpierw roztwory substancji testowanych w metanolu o stężeniu 100 μΜ. 0,1 ml każdego z tych roztworów dodaje się do podwielokrotności po 1 ml 0,1 M roztworu DPPH w metanolu i uzupełnia do końcowej objętości 1,5 ml. Roztwory przechowuje się w temperaturze pokojowej bez
PL 199 579 B1 dostępu światła przez 30 minut, po czym odczytuje się ich absorbancję przy długości fali 517 nm. Określa się spadek absorbancji w odniesieniu do absorbancji roztworu DPPH o tym samym stężeniu co roztwór związku testowanego.
Skuteczność testowanego związku w hamowaniu tworzenia rodników przez DPPH, zwana też aktywnością przeciwrodnikową, jest wyrażona następującym wzorem:
(1-AS/AC)X100 gdzie AS i AC oznaczają odpowiednio wartości absorbancji dla roztworu zawierającego związek testowy razem z DPPH i absorbancji dla roztworu zawierającego tylko DPPH.
Związek który ma być stosowany zgodnie z wynalazkiem spełnia test 4 jeśli hamuje wytwarzanie rodnika zdefiniowanego powyżej w stopniu równym lub wyższym 50%.
W Tabeli III przedstawiono wyniki otrzymane w tym teście dla następujących substancji: N-acetylocysteina, cysteina, kwas ferulowy, (L)-karnozyna, kwas gentyzynowy, kwas 4-tiazolidynokarboksylowy i kwas 2-okso-4-tiazolidynokarboksylowy.
Tabela III pokazuje, że:
N-acetylocysteina, cysteina, kwas ferulowy, (L)-karnozyna, kwas gentyzynowy spełniają test 4, ponieważ hamują wytwarzanie rodników z DPPH o więcej niż 50%, i zatem mogą być stosowane jako prekursory B w związkach według wynalazku;
kwas 4-tiazolidynokarboksylowy i kwas 4-tiazolidynokarboksylowy nie spełniają testu 4, ponieważ nie hamują wytwarzania rodników z DPPH w stopniu równym lub wyższym niż 50%, i zatem mogą być stosowane jako prekursory B w związkach według wynalazku, pod warunkiem że spełniają test 5.
P r z y k ł a d F3
Test 5: hamowanie wytwarzanie rodnika z FeII ze związków stosowanych jako prekursory B, B1 lub C = TC-Y-H.
Podwielokrotności po 0,1 ml roztworów metanolowych kwasu 4-tiazolidynokarboksylowego i kwasu 2-okso-4-tiazolidynokarboksylowego o stężeniu 10-4 M dodaje się do probówek testowych zawierających roztwór utworzony przez zmieszanie 0,2 ml 2 mM roztworu deoksyrybozy, 0,4 ml buforu fosforanowego pH 7,4, 100 mM i 0,1 ml 1 mM soli FeII(NH4)2(SO4)2 w 2 mM HCl. Następnie probówki testowe termostatuje się w 37°C przez jedną godzinę. Następnie do każdej probówki dodaje się kolejno 0,5 ml 2,8% wodnego roztworu kwasu trichlorooctowego i 0,5 ml 0,1 M wodnego roztworu kwasu tiobarbiturowego. Ślepą próbę kontrolną sporządza się przez dodanie do probówki testowej tylko opisanego wyżej roztworu reagentów w 0,1 ml metanolu. Probówki zamyka się i ogrzewa się przez 15 minut w 100°C na łaźni olejowej. Powstaje różowe zabarwienie, którego intensywność jest proporcjonalna do ilości deoksyrybozy która uległa rodnikowej degradacji oksydacyjnej. Roztwory ochładza się do temperatury pokojowej i następnie odczytuje ich absorbancję przy 532 nm względem ślepej próby.
Hamowanie wytwarzania rodnika przez FeII indukowane przez prekursora B lub C = -TC-Y-H oblicza się w procentach za pomocą następującego wzoru:
(1-AS/AC)X100 gdzie AS i AC oznaczają odpowiednio wartości absorbancji dla roztworu zawierającego związek testowy i sól żelaza i absorbancji dla roztworu zawierającego tylko sól żelaza.
Wyniki podano w Tabeli IV, z której widać, że oba kwasy spełniają test 5, ponieważ hamują wytwarzanie rodników z FeII w stopniu wyższym niż 50%. Zatem kwas 4-tiazolidynokarboksylowy i kwas 2-okso-4-tiazolidynokarboksylowy mogą być stosowane jako prekursory B lub C= -TC-Y-H, do otrzymywania związków według wynalazku.
P r z y k ł a d F5
Powtórzono przykład F1 z trzema grupami szczurów (każda grupa po dziesięć zwierząt), jedna grupa kontrolna nie otrzymująca L-NAME i dwie grupy otrzymujące L-NAME, otrzymujące i.p. następujące substancje:
a. grupa kontrolna (nie otrzymująca L-NAME): nośnik (roztwór fizjologiczny);
b. pierwsza grupa otrzymująca L-NAME (grupa d - porównawcza): podawano w tym samym czasie 100 mg/kg (0,25 mmoli/kg) kwasu ursodeoksycholowego + 49,5 mg/kg (0,25 mmoli/kg) kwasu ferulowego w tym samym nośniku;
c. druga grupa otrzymująca L-NAME (grupa e): podawano w tym samym czasie 175 mg/kg (0,25 mmoli/kg) pochodnej kwasu ursodeoksycholowego według wynalazku (przykład 1) w tym samym nośniku.
PL 199 579 B1
W tym eksperymencie określano u zwierząt w grupie d i e tolerancję wątrobową, to jest wzrost GPT (uszkodzenie wątroby), i wyrażano ją w % w stosunku do grupy kontrolnej a, dla której założono wartość 100%.
Wyniki podano w Tabeli VI. Wynika z nich, że mieszanina podawana grupie d (porównawcza) indukowała u zwierząt większy wzrost GPT niż związek według wynalazku (grupa e).
T a b e l a II
| Badanie uszkodzenia wątroby, mierzonego testem GPT, dla kwasu ursodeoksycholowego i kwasu chenodeoksycholowego oraz odpowiadających pochodnych według wynalazku, u zwierząt (szczurów) nietraktowanych i traktowanych L-NAME. % zmiany GPT w odniesieniu do kontroli nietraktowanych L-NAME i traktowanych tylko nośnikiem (roztwór fizjologiczny) | ||||
| Związek | Zwierzęta nietraktowane L-NAME | Zwierzęta traktowane L-NAME | ||
| dawka mg/kg i.p. | zmiana GPT % | dawka mg/kg i.p. | zmiana GPT % | |
| nośnik | - | 100 | - | 230 |
| kwas chenodeoksycholowy | 100 | 150 | 100 | 350 |
| pochodna kwasu chenodeoksycholowego (prz. 2) | 100 | 105 | 100 | 130 |
| kwas ursodeoksycholowy | 100 | 130 | 100 | 276 |
| pochodna kwasu ursodeoksycholowego (prz. 1) | 100 | 103 | 100 | 123 |
T a b e l a III
| Test 4: Skrining efektywności wymienionych związków w hamowaniu wytwarzania rodników z DPPH | |
| związek | % hamowania tworzenia rodników z DPPH |
| rozpuszczalnik | 0 |
| N-acetylocysteina | 100 |
| cysteina | 100 |
| kwas ferulowy | 100 |
| (L)-karnozyna | 80 |
| kwas gentyzynowy | 80 |
| Kwas 2-okso-4-tiazolidynokarboksylowy | 0 |
| kwas 4-tiazolidynokarboksylowy | 0 |
T a b e l a IV
| Test 5: Badanie efektywności wymienionych związków w hamowaniu wytwarzania rodników indukowanego przez Fe | |
| związek | % hamowania tworzenia rodników z Fe |
| rozpuszczalnik | 0 |
| kwas 2-okso-4-tiazolidynokarboksylowy | 100 |
| kwas 4-tiazolidynokarboksylowy | 100 |
PL 199 579 B1
T a b e l a VI
| Test tolerancji wątrobowej u zwierząt (szczurów) traktowanych L-NAME i i.p. mieszaniną kwas ursodeoksycholowy + kwas ferulowy oraz pochodną kwasu ursodeoksycholowego z przykładu 1 według wynalazku. Tolerancja wątrobowa jest wskazana jako % zmiany GPT w odniesieniu do kontroli nietraktowanych L-NAME i traktowanych tylko nośnikiem | ||
| związek | dawka w mg/kg i.p. | % zmiany GPT |
| kontrola | - | 100 |
| grupa d - porównawcza kwas ursodeoksycholowy (C) + kwas ferulowy (D) | 100(C) + 49,5(D) | 180 |
| grupa e - pochodna kwasu ursodeoksycholowego z prz. 1 | 175 | 123 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (7)
1. Związek steroidowy lub jego sól, mający następujący wzór ogólny:
A-B-C-N(O)2 (I) w którym:
A = R-, gdzie R oznacza rodnik leku steroidowego zdefiniowanego poniżej;
B = -TB-X2-TBI-, gdzie TB i TBI są takie same lub różne;
TB = O, S, NH;
TBI = (CO) lub O;
X2 oznacza dwuwartościową grupę mostkującą taką, że odpowiadający prekursor grupy B, mający wzór Z-TB-X2-TBI-Z', w którym Z, Z' niezależnie oznaczają H lub OH, jest wybrany z następujących związków:
PL 199 579 B1
OK (DVIII) (DX1)
C oznacza dwuwartościowy rodnik -TC-Y-, w którym
TC = (CO) kiedy TBI oznacza O, TC = O kiedy TBI oznacza (CO); Y oznacza:
- liniową lub rozgałęzioną grupę alkilenoksy C1-C20; lub
- grupę o wzorze:
4-(CH2)n3.-O— (CH2)n3 w którym n3 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3, a n3 oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3; - grupy o wzorach
-(CH—CH2-O)nf— -(CH2—CH—O)nfRlf Rlf > >
w których R1f = H lub CH3, a nf oznacza liczbę cał kowitą od 1 do 6;
PL 199 579 B1
R ma nastę pują c ą strukturę :
w której jeden wodór w pozycji 3 jest podstawiony przez grupę OH, i jeden wodór w pozycji 7 jest podstawiony przez grupę OH;
R i R' oznaczają CH3;
R oznacza -CH(CH3)-CH2-CH2-CO-.
2. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę alkilenoksy C1-C20.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym lek steroidowy jest wybrany z kwasu ursodeoksycholowego i kwasu chenodeoksycholowego.
4. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy składającej się z estru 4-nitroksybutylowego kwasu 3-[4-[(3a,5e,7e)-3,7-dihydroksycholan-24-oiloksy]-3-metoksyfenylo]-2-propenowego i z estru 4-nitroksybutylowego kwasu 3-[4-[(3a,5e,7e)-3,7-dihydroksycholan-24-oiloksy]-3-metoksyfenylo]-2-propenowego.
5. Związki lub sole określone w zastrz. 1 - 4 do stosowania jako lek.
6. Zastosowanie związków lub soli określonych w zastrz. 1 - 4 do wytwarzania leków do leczenia stresu oksydacyjnego.
7. Preparat farmaceutyczny zawierający jako składnik czynny związki lub ich sole określone w zastrz. 1-4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI000751A IT1311922B1 (it) | 1999-04-13 | 1999-04-13 | Composti farmaceutici. |
| PCT/EP2000/003238 WO2000061604A2 (en) | 1999-04-13 | 2000-04-11 | Pharmaceutical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL350775A1 PL350775A1 (en) | 2003-02-10 |
| PL199579B1 true PL199579B1 (pl) | 2008-10-31 |
Family
ID=11382683
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL350775A PL199579B1 (pl) | 1999-04-13 | 2000-04-11 | Związki steroidowe, ich zastosowanie i zawierające je preparaty farmaceutyczne |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6909007B1 (pl) |
| EP (2) | EP1169337B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002542162A (pl) |
| KR (2) | KR100744701B1 (pl) |
| CN (2) | CN1296380C (pl) |
| AT (1) | ATE274521T1 (pl) |
| AU (2) | AU766798B2 (pl) |
| BR (1) | BR0009696A (pl) |
| CA (2) | CA2586538C (pl) |
| DE (1) | DE60013266T2 (pl) |
| DK (1) | DK1169337T3 (pl) |
| ES (1) | ES2226805T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0201872A3 (pl) |
| IL (2) | IL145633A0 (pl) |
| IT (1) | IT1311922B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA01010212A (pl) |
| NO (2) | NO323374B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ514572A (pl) |
| PL (1) | PL199579B1 (pl) |
| PT (1) | PT1169337E (pl) |
| RU (1) | RU2240325C2 (pl) |
| SI (1) | SI1169337T1 (pl) |
| TR (2) | TR200201899T2 (pl) |
| WO (1) | WO2000061604A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200108124B (pl) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1246621A4 (en) | 1999-12-23 | 2004-11-24 | Nitromed Inc | NITROSED AND NITROSYLATED CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR USE |
| US6706724B2 (en) | 2000-12-21 | 2004-03-16 | Nitromed, Inc. | Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| IT1320176B1 (it) * | 2000-12-22 | 2003-11-26 | Nicox Sa | Dispersioni solide di principi attivi nitrati. |
| EP1219306A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-03 | Nicox S.A. | Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs |
| US6696592B2 (en) | 2001-05-22 | 2004-02-24 | Nicox-S.A. | Methods of making 21-[4′-(nitrooxyalkyl)benzoate] corticosteroid derivatives and intermediates useful in the synthesis thereof |
| ITMI20011307A1 (it) * | 2001-06-21 | 2002-12-21 | Nicox Sa | Farmaci per l'epilessia |
| ITMI20020148A1 (it) | 2002-01-29 | 2003-07-29 | Nicox Sa | Nuovi corticosteroidi |
| ITMI20021025A1 (it) * | 2002-05-14 | 2003-11-14 | Nicox Sa | Farmaci per il trattamento acuto di disfunzioni del circolo venoso epatico e portale |
| US7220749B2 (en) | 2002-06-11 | 2007-05-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| JP2005539089A (ja) | 2002-07-03 | 2005-12-22 | ニトロメッド インコーポレーティッド | ニトロソ化非ステロイド性抗炎症化合物、組成物および使用方法 |
| CA2493156A1 (en) | 2002-07-29 | 2004-02-05 | Nitromed, Inc. | Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| CN100513415C (zh) * | 2005-08-03 | 2009-07-15 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 胆汁酸衍生物及其医药用途 |
| AU2006286838C1 (en) | 2005-09-02 | 2013-05-02 | Ferrer Internacional S.A. | Nitrooxy derivatives of glucocorticoids |
| US8802726B2 (en) | 2006-02-03 | 2014-08-12 | Nicox S.A. | Use of nitrooxyderivative of drug for the treatment of muscular dystrophies |
| US7645748B2 (en) * | 2006-04-03 | 2010-01-12 | Forbes Medi-Tech Inc. | Sterol/stanol phosphorylnitroderivatives and use thereof |
| US7645749B2 (en) | 2006-04-03 | 2010-01-12 | Forbes Medi-Tech Inc. | Sterol/stanol nitroderivatives and use thereof |
| WO2008095806A1 (en) * | 2007-02-05 | 2008-08-14 | Nicox S.A. | Nitric oxide releasing steroids |
| WO2009037584A2 (en) * | 2007-08-10 | 2009-03-26 | Topigen Pharmaceuticals Inc. | Combination of nitroderivatized steroid and bronchodilator for treating respiratory disease |
| US20090088411A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-04-02 | Topigen Pharmaceuticals Inc. | No-donating corticosteroid with improved pharmacokinetic, anti-inflammatory and vasodilatory properties |
| EP2214674A4 (en) * | 2007-10-19 | 2011-03-30 | Burnham Inst Medical Research | INHIBITORS OF ANTI-APOPTOTIC PROTEINS |
| US20110130375A1 (en) | 2008-08-05 | 2011-06-02 | Nicox S.A. | New no-releasing steroids for the treatment of retina and macula lutea diseases |
| AU2011243947A1 (en) | 2010-04-23 | 2012-12-06 | Piramal Enterprises Limited | Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents |
| CU20110244A7 (es) | 2011-12-27 | 2013-08-29 | Ct De Investigación Y Desarrollo De Medicamentos Cidem | Sistemas espiroesteroidales con efectos neuroactivos y anti-inflamatorios |
| CA2897571C (en) | 2013-01-21 | 2018-12-18 | Apparao Satyam | Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents containing at least one carboxylic acid group |
| KR101711513B1 (ko) * | 2015-06-26 | 2017-03-02 | 주식회사 엘지생활건강 | 피부 개선용 조성물 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2077750B1 (pl) | 1970-02-11 | 1973-03-16 | Clin Byla Ets | |
| GB1458372A (en) | 1973-03-05 | 1976-12-15 | Leo Ab | Steroid carbamates and allophanates |
| JPS5845724A (ja) | 1981-09-11 | 1983-03-17 | Oriza Yuka Kk | オリザノ−ル乳化液の製造法 |
| FR2600653B1 (fr) * | 1986-06-24 | 1988-12-16 | Pasteur Strasbourg Universite | Composes de synthese associative d'acides amines soufres ou non soufres avec des derives du d-4 pregnene 3,20-dione ou avec des derives du d-1,4 pregnadiene 3,20-dione aux proprietes glucocorticoides et anti-inflammatoires, procedes d'obtention, compositions pharmaceutiques les contenant. proprietes pharmacologiques et applications |
| IT1204571B (it) | 1987-05-08 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Esteri di 1,4:3,6-dianidrosorbitolo-2-mononitrato e 5-mononitrato,loro procedimento di preparazione e loro composizioni farmaceutiche |
| EP0688865B1 (en) * | 1987-06-29 | 2002-01-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Nucleotide sequence encoding acetoacetyl-CoA reductase and a method for producing polyester biopolymers |
| DE4000397A1 (de) | 1990-01-09 | 1991-07-11 | Hoechst Ag | Lipidselektive antioxidantien sowie deren herstellung und verwendung |
| JPH04273892A (ja) | 1991-02-27 | 1992-09-30 | Kao Corp | 新規な２１−置換ステロイド化合物 |
| JP3108474B2 (ja) | 1991-08-07 | 2000-11-13 | 日清製粉株式会社 | 活性型ビタミンｄ誘導体 |
| DE69214617T2 (de) | 1991-12-26 | 1997-05-28 | Wisconsin Alumni Res Found | 26,27-Dimethylen-1-Alpha, 25-Dihydroxyvitamin-D2 und 26,27-Dihydroxyvitamin-D2 und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0562497A1 (en) | 1992-03-27 | 1993-09-29 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | 1 alpha-hydroxy vitamins D7 and D4' processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions |
| US5194431A (en) | 1992-07-08 | 1993-03-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 24-cyclopropane vitamin D derivatives |
| US5707984A (en) * | 1995-12-08 | 1998-01-13 | G. D. Searle & Co. | Steroid nitrite/nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
| US5985862A (en) * | 1996-05-02 | 1999-11-16 | G.D. Searle & Co. | Pharmaceutical compositions having steroid nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
| US5837698A (en) * | 1996-05-02 | 1998-11-17 | G. D. Searle & Co. | Steroid nitrite and nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
| DE19634793A1 (de) | 1996-08-29 | 1998-03-05 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | S- und O-Nitratoacylverbindungen |
| IT1285770B1 (it) * | 1996-10-04 | 1998-06-18 | Nicox Sa | Composti corticoidei |
-
1999
- 1999-04-13 IT IT1999MI000751A patent/IT1311922B1/it active
-
2000
- 2000-04-11 KR KR1020067024049A patent/KR100744701B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 TR TR2002/01899T patent/TR200201899T2/xx unknown
- 2000-04-11 AT AT00917075T patent/ATE274521T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 AU AU38201/00A patent/AU766798B2/en not_active Ceased
- 2000-04-11 SI SI200030523T patent/SI1169337T1/xx unknown
- 2000-04-11 KR KR1020017012940A patent/KR100687821B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 EP EP00917075A patent/EP1169337B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 CN CNB008087741A patent/CN1296380C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 PT PT00917075T patent/PT1169337E/pt unknown
- 2000-04-11 NZ NZ514572A patent/NZ514572A/xx unknown
- 2000-04-11 BR BR0009696-2A patent/BR0009696A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 IL IL14563300A patent/IL145633A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-11 MX MXPA01010212A patent/MXPA01010212A/es active IP Right Grant
- 2000-04-11 CA CA2586538A patent/CA2586538C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 DK DK00917075T patent/DK1169337T3/da active
- 2000-04-11 ES ES00917075T patent/ES2226805T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 PL PL350775A patent/PL199579B1/pl unknown
- 2000-04-11 US US09/926,327 patent/US6909007B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 CA CA002370446A patent/CA2370446C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 CN CNA2006101516855A patent/CN1916013A/zh active Pending
- 2000-04-11 EP EP04102751A patent/EP1475386A3/en not_active Withdrawn
- 2000-04-11 DE DE60013266T patent/DE60013266T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 RU RU2001127575/04A patent/RU2240325C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 TR TR2001/02929T patent/TR200102929T2/xx unknown
- 2000-04-11 JP JP2000611546A patent/JP2002542162A/ja active Pending
- 2000-04-11 WO PCT/EP2000/003238 patent/WO2000061604A2/en active IP Right Grant
- 2000-04-11 HU HU0201872A patent/HUP0201872A3/hu unknown
-
2001
- 2001-10-03 ZA ZA200108124A patent/ZA200108124B/xx unknown
- 2001-10-10 NO NO20014925A patent/NO323374B1/no unknown
-
2004
- 2004-01-22 AU AU2004200263A patent/AU2004200263B2/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-01-04 US US11/028,198 patent/US7186708B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-05-02 IL IL175398A patent/IL175398A0/en unknown
- 2006-12-13 NO NO20065784A patent/NO20065784L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-12-22 US US11/643,887 patent/US7524836B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL199579B1 (pl) | Związki steroidowe, ich zastosowanie i zawierające je preparaty farmaceutyczne | |
| MXPA01010213A (es) | Compuestos farmaceuticos. | |
| EP1940863B1 (en) | Nitrooxy derivatives of glucocorticoids | |
| CH642619A5 (it) | Esteri di acil carnitine, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. | |
| NO327364B1 (no) | Nitrooksyderivater av steroidforbindelser, anvendelse derav, og farmasoytisk formulering omfattende slike | |
| JP2005516070A6 (ja) | 新規なコルチコステロイド類 | |
| JPH0665284A (ja) | シクロペンタンペルヒドロフェナントレン−１７β−（３−フリル）−３−誘導体および医薬組成物 | |
| PT1156058E (pt) | Processo para a preparação de ( e, z )-3- (2-aminoetoxi-imino )-androstano -6, 17- diona e dos seus análogos. | |
| JPS62120398A (ja) | エストロゲンの置換安息香酸エステルプロ薬物 | |
| US4785103A (en) | 2-oxa- or -aza-pregnane compounds | |
| JP3096480B2 (ja) | 胆汁酸不飽和誘導体、その製造方法、およびそれらを含有する製薬組成物 | |
| MX2008003029A (en) | Nitrooxy derivatives op glucocorticoids | |
| EP0006090A1 (de) | Neue Kortikoide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DISD | Decisions on discontinuance of the proceedings of a derived patent or utility model |
Ref document number: 383942 Country of ref document: PL |