MXPA01008855A - Inhibidores de metaloproteasa que contienen alquenilo y alquinilo. - Google Patents

Inhibidores de metaloproteasa que contienen alquenilo y alquinilo.

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MXPA01008855A
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Abstract

Se describen compuestos que son inhibidores de metaloproteasas y que son efectivos para tratar condiciones caracterizadas por un exceso en la actividad de estas enzimas; en particular, los compuestos tienen una estructura de conformidad con la formula 1 (ver formula) en donde X, W, Z, A, G, Rl, R2, R3, R4, R5, R5' y k tienen los significados que se describen en la especificacion; esta invencion tambien incluye isomeros opticos, diastereomeros y enantiomeros de dicha formula y sales farmaceuticamente aceptables, amidas biohidrolizables, esteres e imidas de los mismos; tambien se describen composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos y metodos para tratar o prevenir enfermedades relacionadas con la metaloproteasa, usando los compuestos o las composiciones farmaceuticas.

Description

INHIBIDORES DE METALOPROTEASA QUE CONTIENEN ALQUENILO Y ALQUINILO CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a compuestos que son útiles para tratar enfermedades relacionadas con la actividad de la metaloproteasa, en particular la actividad de zinc metaloproteasa. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y métodos • 10 para tratar enfermedades relacionadas con la metaloproteasa, en los cuales se utilizan los compuestos o las composiciones farmacéuticas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 15 Diversas metaloproteasas relacionadas en estructura efectúan el degradación de proteínas estructurales. A menudo, estas metaloproteasas actúan sobre la matriz intercelular, y en consecuencia intervienen en el degradación de tejido y la remodelación. Dichas proteínas se denominan metaloproteasas o MP. 20 Existen diferentes familias de MP, clasificadas por la homología de las secuencias, descritas en la técnica. Estas MP incluyen metaloproteasas de la matriz (MMP); zinc metaloproteasas; muchas de las metaloproteasas unidas a la membrana; enzimas convertidoras de TNF; enzimas convertidoras de angiotensina (ACE); disintegrinas, que incluyen ADAM (véase Wolfsberg et al, 131 J. Cell. Bio. 275-78, octubre de 1995); y las encefalinasas. Los ejemplos de MP incluyen fibroblasto de colagenasa de piel humana, | fibroblasto de gelatinasa de piel humana, colagenasa de esputo humano, s 5 agrecanasa y gelatinasa y estromelisina humana. Se piensa que la colagenasa, estromelisina, agrecanasa y enzimas relacionadas son importantes en la mediación de la sintomatología de varias enfermedades. Las indicaciones terapéuticas potenciales de inhibidores de MP á se han expuesto en el material escrito. Véase, por ejemplo patente de E.U.A. 10 No. 5,506,242 (Ciba Geigy Corp.) y 5,403,952, (Merck & Co.); las siguientes solicitudes de PCT publicadas: WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd.); WO 96/00214 (Ciba Geigy), WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd.), WO 95 33731 (Hoffman-LaRoche), WO 95/33709 (Hoffman-LaRoche), WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/26989 15 (Merck), WO 9529892 (Dupont Merck), WO 95/24921 (Inst. Opthamology), WO 95/23790 (SmithKIine Beecham), WO 95/22966 (Sanofi Winthrop), WO f 95/19965 (Glycomed), WO 95 19956 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.), WO 95/12606 (Syntex), WO 95/09633 (Florida State 20 Univ,), WO 95/09620 (Florida State Univ.), WO 95/04033 (Celltech), WO 94/25434 (Celltech), WO 94/25435 (Celltech); WO 93/14112 (Merck), WO 94/0019 (Glaxo), WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd.), WO 92/22523 (Res. Corp. Tech. Inc.), WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd.), WO 93/09090 (Yamanouchi); patentes británicas GB 2282598 (Merck) y GB 2268934 (British Bio Tech Ltd.); solicitudes de patentes europeas publicadas EP 95/684240 (Hoffman LaRoche), EP 574758 (Hoffman LaRoche) y EP 575844 (Hoffman LaRoche), solicitudes japonesas publicadas JP 08053403 (Fujusowa Pharm. 5 Co. Ltd.) y JP 7304770 (Kanebo Ltd.); y Bird et al., J. Med. Chem.. vol. 37, pp 158-69 (1994). Los ejemplos de usos terapéuticos potenciales de inhibidores de M incluyen artritis reumatoide - Mullins, D. E., et al., Biochim. Biophvs. Acta. (1983) 695: 117-214, osteoartritis - Henderson B., et al., Druas of the Future • 10 (1990) 15:495-508; cáncer - Yu, A. E. et al, Matrix Metalloproteinases - Novel Targets for Directed Cáncer Therapy, Druas & Aqinq. Vol. 11(3), p. 229-244 (septiembre de 1997), Chambers, A. F. Y Matrisian, L.M., Review: Changing Views of the Role of Matrix Metalloproteinases in Metástasis, J. of the Nat'l Cáncer Inst. Vol. 89(17), p. 1260-1270 (septiembre de 1997), Bramhall, S.R., 15 The Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Pancreatic Cáncer, Internt'l J. of Pancreatoloav Vol. 4, p. 1101-1109 (mayo de 1998), Nemunaitis (0 J. et al., Combined Analysis of Studies of the Effects of the Matrix Metalloproteinase Inhibitor Marismastat on Serum Tumor Markers in Advanced Cáncer: Selection of a Biologically Active and Tolerable Dose for Longer-term 20 Studies, Clin. Cáncer Res.. Vol. 4, p. 1101-1109 (mayo de 1998), y Rasmussen, H.S. y McCann, P.P. Matrix Metalloproteinase Inhibition as a Novel Anticancer Strategy: A. Review with Special Focus on Batimastat and Marímastat, Pharmacol. Ther.. Vol. 75(1), p. 69-75 (1997); la metástasis de células tumorales - ibid, Broadhurst, M. J., et al., solicitud de patente europea 276, 436 (publicada en 1987), Reich, R., et al., Cáncer Res.. Vol. 48, p. 3307- 3312 (1998); esclerosis múltiple - Gijbels et al., J. Clin. Invest.. vol. 94, p. tp 2177-2182 (1994); y diversas condiciones de úlceras o ulcerosas en tejido. 5 Por ejemplo, las condiciones ulcerosas pueden producirse en la córnea como resultado de las quemaduras alcalinas o como resultado de infección Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex y virus de vaccinia. Otros ejemplos de condiciones caracterizadas por actividad de A metaloproteasa no deseada incluyen enfermedad periodontal, epidermólisis 10 ampollar, fiebre, inflamación y escleritis (por ejemplo DeCicco et al., solicitud de PCT publicada WO 95/29892 del 9 de noviembre de 1995). En vista de la intervención de las metaloproteasas en varias enfermedades, se han hecho intentos por preparar inhibidores de estas enzimas. Varios de esos inhibidores se encuentran descritos en la literatura. 15 Los ejemplos incluyen patente de E.U.A. No. 5,183,900, expedida el 2 de febrero de 1993 a Galardy, patente de E.U.A. No. 4,996,358, expedida el 26 de febrero de 1991 a Handa et al., patente de E.U.A. No. 4,771 ,038, expedida el 13 de septiembre de 1998 a Wolanin et al.; patente de E.U.A. No. 4,743,587, expedida el 10 de mayo de 1998 a Dickens et al., publicación de 20 patente europea No. 575,844, publicada el 29 de diciembre de 1993 por Broadhurst et al., publicación de patente internacional No. WO 93/09090, publicada el 13 de mayo de 1993 por Isomura et al.; publicación mundial de patente 92/17460, publicada el 15 de octubre de 1992 por Markwell et al., y tfil ii? ÉiiTiiifli 1 -it ri'f -¿imMií iß??^^^^^^^ ¡^^^^m publicación de patente europea No. 498,665, publicada el 12 de agosto de 1992 por Beckett et al. Sería conveniente inhibir estas metaloproteasas para tratar ^ enfermedades relacionadas con la actividad de metaloproteasa no deseada. 5 Aunque se ha preparado una variedad de inhibidores de MP, existe la necesidad continua de inhibidores potentes de metaloproteasa de la matriz útiles para tratar enfermedades relacionadas con la actividad de la metaloproteasa. # 10 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención provee compuestos que son inhibidores potentes de metaloproteasas y que son efectivos para tratar condiciones caracterizadas por el exceso de actividad de estas enzimas. En particular, esta invención se 15 refiere a compuestos que tienen una estructura de conformidad con la siguiente fórmula (I): en donde (A) X se selecciona de -OH y -NHOH; ?t,tn Ai hi?iÉÉ., i . *?n?í -mi !. l ^ *^^^ ^^^^^^ (B) W se selecciona de -S-, -O-, -N(R33)-, -C(R33)=C(R33')-, N=C(R33)- , y -N=N-, donde R33 y R33' independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo. 5 (C) R1 es -(CR6R6'); R34 donde / es de 0 a alrededor de 4; cada R6 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; y R34 se selecciona de hidrógeno, Ife hodroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, 10 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y halógeno; (D) R2 es -(CR7R7')m-R35 donde m es de 0 a alrededor de 4; cada R7 y R7 se selecciona independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; y R35 se selecciona de hidrógeno, 15 alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; f (E) R3 es -(CR8CR8')n-R9 donde n es de 0 a alrededor de 4; cada R8 y R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, 20 halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; R9 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, ariloxi, heteroalquilo, heteroariloxi, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y halógeno; 11lp?* lift t-É ÉM rÍMll íiÉlli I?Í I ^^^M,^,^^^^^^^^^^^ (F) R4 es donde A' se selecciona de un enlace covalente, -O-, -S- y S02; z es de 0 a alrededor de 4; o es de 0 a alrededor de 4; cada R10, R10', R10" y R10'" se selecciona independientemente M* de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, 5 cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; y R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y halógeno; (G) cada R5 y R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, 10 cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, y alcoxi; y k es de 0 a alrededor de 4; (H) A se selecciona de 15 donde R12 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, %J) alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, halógeno y -CONR13R13' donde (1 ) R13y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, 20 alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo y heteroarilo, o (2) R13 y R13 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; líl f ? rur m?n^mi > ¿áti ¿ mí* M^Í ma (I) G se selecciona de (1 ) hidrógeno; (2) -(CR14R14')p'R15 donde p es de 0 a alrededor de 4; cada R14 y R14' se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi y R15 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; (3) -(CR16R16VY-(CR17R17yR18 donde q es de 1 a alrededor de 4; y r es de 0 a alrededor de 4; cada R16, R18', R17 y R17' se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; Y se selecciona de -O- y -S-; y R18 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; siempre y cuando r=0, R18 no es hidroxilo ni alcoxi; (4) -CONR37R37' donde (a) R37 y R37' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o (b) R37 y R37, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; y L?^???^^ . ifflftl ^ •»-**^«*«*^«* (5) -(CR19R 9')S-NR20R20' donde s es de 1 a alrededor de 4; cada R19 y R19 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, "P halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; y R20 y R20 se seleccionan 5 independientemente de: (a) hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; (b) -C(0)R21 donde R21 se selecciona de hidrógeno, alquilo, IP alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y 10 heterocicloalquilo; o R21 y R20 junto con el grupo amida al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; (c) -S02-(CR22R22')rR23 donde í es de 0 a alrededor de 4; cada R22 y R22 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, 15 alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; y R23 se selecciona de alquilo, F heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o R23 y R20 junto con el grupo sulfonamida al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el 20 anillo, de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; (d) -C(0)NR24R24' donde (i) R24 y R24' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; o (ii) R24 y R24' tur t ?i ? M? i t^itití iii t ? ^ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo, de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; y (e) -C(0)OR25 donde R25 se selecciona de alquilo, alquenilo, 5 alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; o (f) R20 y R20 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 I átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; y 10 (J) Z se selecciona de (1 ) cicloalquilo y heterocicloalquilo; (2) -D-ÍCR^R26')^27 donde (a) u es de 0 a alrededor de 4; (b) D se selecciona de -C=C-, -CH=CH-, -N=N-, -O-, -S- y -S02; 15 (c) cada R28 y R26 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, • cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; y (d) R27 se selecciona de arilo, heteroalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo y, si D es - 20 C=C- o -CH=CH-, entonces R27 también puede seleccionarse de CONR28R28' donde (i) R28 y R28 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, o (ii) R28 y R28 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; (3) -NR29R29' donde J (a) R29 y R29 se seleccionan independientemente de hidrógeno, 5 alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heteroalquilo y C(O)-Q(CR30R30')vR31. donde v es de 0 a alrededor de 4, Q se selecciona de un enlace covalente y NR32-, cada R30 y R30 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, P arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, 10 haloalquilo, hidroxi y alcoxi; R31 y R32 (i) cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, o (ii) R31 y R32 junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el 15 anillo, de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; o R29 y R32, junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo heterocíclico • opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo, de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; o (b) R29 y R29 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos 20 forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo, de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; y (4) donde (a) E y J se seleccionan independientemente de -CH- y -N-; (b) L se selecciona de -S-, -O-, -N(R38)-, -C(R38)=C(R38')-, N=C(R38)-, y -N=N-, donde R38 y R38 se seleccionan independientemente de f) hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroalquilo, 5 cicloalquilo y heterocicloalquilo; (c) w es de 0 a alrededor de 4; (d) R36 y R36 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; 10 (e) M se selecciona de un enlace covalente, -O-, -SO*-, -C(O)-, - C(0)NR39-, -NR39, y -NR39C(0)-; donde x es de 0 a 2; y R39 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y haloalquilo; y (f) T es -(CR40R40VR41 donde y es de 0 a alrededor de 4; cada 15 R40 y R40 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, I halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi y ariloxi; y R41 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo; o R39 y R41 junto con los 20 átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos, de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; o R38 y R41 junto con los átomos a los que están unidos forman HÉB f -r r f i tü . ^,,^.. . t^^te^fc ,,^^ . un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos, de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; o un isómero óptico, diastereómero o enantiómero para la " fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o amida, éster o imida 5 biohidrolizables de los mismos. La invención también incluye isómeros óptico, diastereómeros y enantiómeros de la fórmula anterior, y sales farmacéuticamente aceptables, amidas, esteres e imidas biohidrolizables de los mismos. áp Los compuestos de la presente invención son útiles para el 10 tratamiento de enfermedades y condiciones que se caracterizan por la actividad de la metaloproteasa no deseada. En consecuencia, la invención también provee composiciones farmacéuticas que comprendes estos compuestos. La invención además provee métodos de tratamiento para enfermedades relacionadas con las metaloproteasas. 15 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN » I. Términos y definiciones Lo siguiente es una lista de definiciones para términos que se 20 emplean en la presente: "Acilo" o "carbonilo" es un radical formado mediante la eliminación del hidroxi a partir de un ácido carboxílico (es decir, R-C(=0)-). Los grupos acilo preferidos incluyen, por ejemplo acetilo, formilo, y propionilo. ni ?úé? i n-i ttiim ^ t á át m ß?? t^tím^^^^m ? ß^ ?^t^ "Alquilo" es una cadena de hidrocarburo saturada que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, de preferencia 1 a 10, con mayor preferencia 1 a 4 átomos de carbono. "Alqueno" es una cadena de hidrocarburo que tiene por lo menos (de preferencia sólo uno) un enlace doble de carbono-carbono y que tiene de 2 a 15 átomos de carbono, de preferencia 2 a 10, con mayor preferencia 2 a 4 átomos de carbono. "Alquino" es una cadena de hidrocarburo que tiene por lo menos (de preferencia sólo uno) un enlace triple de carbono-carbono y que tiene de 2 a 15 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 10, con mayor preferencia 2 a 4 átomos de carbono. Las cadenas de alquilo, alqueno y alquino (denominadas en conjunto como "cadenas de hidrocarburo") pueden ser rectas o ramificadas y pueden ser sustituidas o no sustituidas. Las cadenas de alquilo, alqueno y alquino ramificadas que se prefieren tienen uno o dos ramificaciones, de preferencia una ramificación. Las cadenas preferidas son alquilo. Las cadenas de hidrocarburo de alquilo, alqueno, y alquino pueden ser sustituidas o no sustituidas con 1 a 4 sustituyentes; cuando son sustituidas, las cadenas preferidas son mono-, di- o tri- sustituidas. Las cadenas de hidrocarburo de alquilo, alqueno y alquino pueden ser sustituidas con halógeno, hidroxi, ariloxi (por ejemplo fenoxi), heteroariloxi, aciloxi (por ejemplo acetoxi), carboxi, arilo (por ejemplo fenilo), heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo espirociclo, amino, amido, acilamino, ceto, tioceto, ciano o cualquier combinación de éstos. Los grupos de hidrocarburos preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, vinilo, alilo, butenilo y exometilenilo.
Asimismo, según se denomina en la presente, una parte de alquilo, alqueno o alquino "inferior" (por ejemplo "alquilo inferior") es una cadena que consta de 1 a 6, de preferencia 1 a 4 átomos de carbono en el ^P caso de alquilo y 2 a 6, de preferencia 2 a 4 átomos de carbono en el caso de 5 alqueno y alquino. "Alcoxi" es un radical de oxígeno que tiene un sustituyente de cadena de hidrocarburo, donde la cadena de hidrocarburo es un alquilo o alquenilo (es decir -O-alquilo o -O-alquenilo). Los grupos alcoxi preferidos p ¡ncluyen (por ejemplo) metoxi, etoxi, propoxi y aliloxi. 10 "Arilo" es un anillo de hidrocarburo aromático. Los anillos de arilo son sistemas de anillo monocíclico o bicíclico fusionado. Los anillos de arilo monocíclico contienen 6 átomos de carbono en el anillo. Los anillos de arilo monocíclico también se denominan anillos fenilo. Los anillos de arilo bicíclico contienen de 8 a 17 átomos de carbono, de preferencia 9 a 12 átomos de 15 carbono, en el anillo. Los anillos de arilo bicíclico incluyen sistemas de anillo, en donde un anillo es arilo y otro anillo es arilo, cicloalquilo o • heterocicloalquilo. Los anillos de arilo bicíclico preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7 elementos fusionados con anillos de 5, 6 ó 7 elementos. Los anillos de arilo pueden ser sustituidos o no sustituidos con 1 a 4 sustituyentes en el 20 anillo. Arilo puede sustituirse con halógeno, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, ariloxi, alcoxi, heteroalquiloxi, carbamilo, haloalquilo, metilendioxi, heteroariloxi o cualquier «¡ti ¿ 11 liiii ^ iát ^ií^ á áiMMM^^?^i m combinación de los mismos. Los anillos de arilo preferidos incluyen naftilo, tolilo, xililo y fenilo. El radical anular de arilo que se prefiere más es fenilo. "Ariloxi" es un radical de oxígeno que tiene un sustituyente arilo (es decir, -O- arilo). Los grupos ariloxi preferidos incluyen (por ejemplo) fenoxi, naftiloxi, metoxifenoxi, y metilendioxifenoxi. "Cicloalquilo" es un anillo de hidrocarburo saturado o no saturado. Los anillos de cicloalquilo no son aromáticos. Los anillos de cicloalquilo son monocíclicos o son sistemas anulares fusionados, espiro o bicíclicos en puente. Los anillos de cicloalquilo monocíclico contienen de aproximadamente 3 a alrededor de 9 átomos de carbono, de preferencia de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo. Los anillos de cicloalquilo bicíclico contienen de 7 a 17 átomos de carbono, de preferencia de 7 a 12 átomos de carbono en el anillo. Los anillos de cicloalquilo bicíclico preferidos comprenden anillos de 4, 5, 6 ó 7 elementos fusionados a anillos de 5, 6 ó 7 elementos. Los anillos de cicloalquilo pueden ser sustituidos o no sustituidos con 1 a 4 sustituyentes en el anillo. Cicloalquilo puede sustituirse con halógeno, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, ceto, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, ariloxi, heteroariloxi o cualquier combinación de los mismos. Los anillos de cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexilo. "Halógeno" es fluoro, cloro, bromo o yodo. El halógeno preferido es fluoro, cloro y bromo; a menudo se prefieren más cloro y fluoro, en especial fluoro. in < , ?,litM.ltt. i -nrtir - pr i. - nr r i - .ttMMg|MMMM<|i ¡¡g¡g^MgMM^ |t¡||| "Haloalquilo" es un hidrocarburo recto, ramificado o cíclico sustituido con uno o más sustituyentes de halógeno. Se prefieren haloalquilos de C?-C?2, se prefieren más haloalquilos de C1-C3, y se prefieren aún más los f haloalquilos de C1-C3. Los sustituyentes de halógeno son fluoro y cloro. El 5 haloalquilo de mayor preferencia es trifluorometilo. "Heteroátomo" es un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los grupos que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos. "Heteroalquilo" es una cadena saturada o no saturada que 10 contiene carbono y por lo menos un heteroátomo, en donde ninguno de los dos heteroátomos es adyacente. Las cadenas de heteroalquilo contienen de 2 a 15 átomos (carbono y heteroátomos) en la cadena, de preferencia 2 a 10, con mayor preferencia 2 a 5. Por ejemplo, los radicales alcoxi (es decir, -O- alquilo o -O- heteroalquilo) están incluidos en heteroalquilo. Las cadenas de 15 heteroalquilo pueden ser rectas o ramificadas. El heteroalquilo ramificado que se prefiere tiene una o dos ramificaciones, de preferencia una ramificación. El 'P alquilo preferido es saturado. El heteroalquilo no saturado tiene uno o más enlaces dobles de carbono-carbono y/o uno o más enlaces triples de carbono- carbono. Los hateroalquilos no saturados que se prefieren tienen uno o dos 20 enlaces dobles o un enlace triple, con mayor preferencia un enlace doble. Las cadenas de heteroalquilo pueden ser sustituidas o no sustituidas con 1 a 4 sustituyentes. El heteroalquilo sustituido que se prefiere es mono, di o tri sustituido. El heteroalquilo puede ser sustituido con alquilo inferior, haloalquilo, Íd?át**Ííámi méláMU * i^ halógeno, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, aciloxi, carboxi, arilo monocíclico, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirociclo, amino, acilamino, amido, ceto, tioceto, ciano o cualquier combinación de los mismos. "Heteroarilo" es un anillo aromático que contiene átomos de carbono y de 1 a alrededor de 6 heteroátomos en el anillo. Los anillos de heteroarilo son sistemas anulares monocíclicos o bicíclicos fusionados. Los anillos de heteroarilo monocíclicos contienen de aproximadamente 5 a alrededor de 9 átomos (carbono y heteroátomos), de preferencia 5 ó 6 átomos en el anillo. Los anillos de heteroarilo bicíclico contienen de 8 a 17 átomos, de preferencia 8 a 12 átomos en el anillo. Los anillos de heteroarilo bicíclicos incluyen sistemas anulares, en donde un anillo es heteroarilo y el otro anillo es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Los sistemas anulares de heteroarilo bicíclicos que se prefieren comprenden anillos de 5, 6 ó 7 elementos fusionados con anillos de 5, 6 ó 7 elementos. Los anillos de heteroarilo pueden ser sustituidos o no sustituidos con 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El hateroarilo, puede sustituirse con halógeno, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi o cualquier combinación de los mismos. Los anillos de heteroarilo preferidos incluyen, pero no se limitan a los siguientes: Furano Tiofeno Pirrol Pirazol Imidazol Oxazol Isoxazol Is úotiazol Tiazol 1 ,2, 1 ,2,3-Triazol 1 ,3, urazan 1,2,3-Tiadiazol 1 ,2,4-TiadiazoI Benzotriazol 1 ,2,4-Triazol Tetrazol ,2,4-Oxadiazol 1 ,3,4-Oxadiazol 1 ,2,3,4-Oxad?azol 1 ,2,3,4-Tiatriazol 1 ,2,3,5-Tiatriazol Piridina Piridazina Pirimidina Pirazina 1 ,3,5-Triazina Indolizina Indol Isoindol Benzofurano Benzotiofeno 1 H-indazol Purina Quinolina Benzimidazol Benztiazol Benzoxazol Pteridina Carbazol Isoquinolina Cinolina Ftalazina Quinazolina Quinoxalina 1 ,8-Naptipiridina Acridina Fenazina "Heteroariloxi" es un radical de oxígeno que tiene un sustituyente heteroarilo (es decir, -O- heteroarilo). Los grupos heteroariloxi preferidos incluyen (por ejemplo) piridiloxi, furaniloxi, (tiofen)oxi, (oxazol)oxi, (tioazol)oxi, (isoxazol)oxi, <fc pirimidiniloxi, piraziniloxi y benzotiazoliloxi. 5 "Heterocicloalquilo" es un anillo saturado o no saturado que contiene átomos de carbono y de 1 a alrededor de 4 (de preferencia 1 a 3) heteroátomos en el anillo. Los anillos de heterocicloalquilo no son aromáticos. Los anillos de heterocicloalquilo son monocíclicos o son sistemas anulares p bicíclicos fusionados, en puente o espiro. Los anillos de heterocicloalquilo 10 monocíclicos contienen de aproximadamente 3 a alrededor de 9 átomos (carbono y heteroátomos), de preferencia de 5 a 7 átomos en el anillo. Los anillos de heterocicloalquilo bicíclicos contienen de 7 a 17 átomos, de preferencia 7 a 12 átomos en el anillo. Los anillos de heterocicloalquilo bicíclicos contienen de aproximadamente 7 a alrededor de 17 átomos en el 15 anillo, de preferencia de 7 a 12 átomos en el anillo. Los anillos de heterocicloalquilo bicíclicos pueden ser sistemas anulares fusionados, espiro o en puente. Los anillos de heterocicloalquilo bicíclicos que se prefieren comprenden anillos de 5, 6 ó 7 elementos fusionados con anillos de 5, 6 ó 7 elementos. Los anillos de heterocicloalquilo pueden ser sustituidos o no 20 sustituidos de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El heterocicloalquilo puede sustituirse con halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, alcoxi, ariloxi o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes preferidos en H i rr i t áifaipm t nj M?r ^ *mm*m *^^¡^^^^^^^m heterocicloalquilo incluyen halógeno y haloalquilo. Los anillos de heterocicloalquilo preferidos incluyen, pero no se limitan a los siguientes. Oxi ?r>ano A tz>iridina Ox aetano Az xetidina Tetrahidrofurano P ?irrolidina 3H-lndol 1 ,3-Dioxolano 1 ,2-Ditiolano 1 ,3-Ditiolano 4,5-Dihidroisoxazol 2,3-Dihidroisoxazol 4,5-Dihidropirazol Imidazolidina Indolina 2H-Pirtol Fenoxazina 4H-Quinol¡zina Pirazolidina 2H-Pirano 3,4-Dihidro-2H-pirano Tetrahidropirano 2H-Cromeno Cramono Cromano Piperidina Morfolina 4H-1 ,3-Oxaána 6H-1 ,3-Oxaána 5,6-dihidro-4H-1 ,3-oxazina 4H-3.1 -benzoxazina no Cefam Piperazina Hexahidroazepina 1 ,3-Dit?ano 1 ,4-Dioxano Penem Cumarin Tiomorfolina Uracil Timina Citosina Tiolano 2,3-DiMdro-1H-lsoindol Ftalano 1 , -Oxatiano 1 , -Di ano hexahid <ro-Piridazina 1 ,2-Benzisotiazol?na BenzilsuHam Como se emplea en la presente "metaloproteasa de mamífero" se refiere a las proteasas descritas en la sección de "antecedentes" de esta solicitud. Los compuestos de la presente invención de preferencia son activos contra "metaloproteasas de mamíferos", incluyendo cualquier enzima que contenga metal (de preferencia que contenga zinc) que se encuentra en fuentes animales, de preferencia mamíferos, que tienen la capacidad de catalizar el degradación de colágeno, gelatina, proteoglican bajo condiciones de pruebas adecuadas. Las condiciones de pruebas apropiadas pueden encontrarse, por ejemplo, en la patente de E.U.A. No. 4,743,587, que hace referencia al procedimiento de Cawston, et al., Anal. Biochem. (1979) 99:340- 345; el uso de un substrato sintético está descrito por Weingarten, H. et al., Biochem. Biophv. Res. Comm. (1984) 139:1184-1187. Véase también Knight, C.G. et al., "A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Continuous Assays of the Matrix Metalloproteases", FEBS Letters. Vol. 296, pp. 263-266 (1992). Desde luego, puede utilizarse cualquier método normal para analizar el degradación de estas proteínas estructurales. Los compuestos de la presente, con mayor preferencia, son activos contra enzimas metaloproteasas que son proteasas que contienen zinc, las cuales son similares en estructura a, por ejemplo, estromelisina humana o colagenasa del fibroblasto humano. La capacidad de estos compuestos para inhibir la actividad de metaloproteasas, desde luego, puede someterse a prueba en las pruebas descritas con anterioridad. Las enzimas metaloproteasa aisladas pueden emplearse para confirmar la actividad de inhibición de los compuestos de la invención, o pueden usarse extractos crudos que contienen la proporción de enzimas capaces de degradación de tejido. "Espirociclo" es un sustituyente birradical de alquilo o heteroalquilo, en donde el sustituyente birradical está unido geminalmente y en donde el sustituyente birradical forma un anillo, el cual contiene de 4 a 8 átomos (carbono o heteroátomos), de preferencia 5 ó 6 átomos. Aunque los grupos alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden sustituirse con grupos hidroxi, amino y amido, como se mencionó, los siguientes no se contemplan en la invención: 1. Enoles (OH unido a un carbono que lleva un enlace doble). 2. Grupos amino unidos a un carbono que lleva un enlace doble (excepto para amidas vinilogas). 3. Más de un hidroxi, amino o amido unido a un solo carbono (excepto donde dos átomos de nitrógeno están unidos a un solo átomo de carbono y los tres átomos son átomos dentro de un anillo de heterocicloalquilo). ÉiMMÉMM 4. Hidroxi, amino o amido unidos a un carbono que también tiene un heteroátomo unido al mismo. 5. Hidroxi, amino o amido unido a un carbono que también tiene • un halógeno unido al mismo. 5 Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (por ejemplo, ácido hidroxámico o carboxílico), o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (por ejemplo, amino). Muchas de esas sales se conocen en la técnica, como se |p describe en la publicación mundial de patente 87/05297, Johnston et al., 10 publicada el 11 de septiembre de 1987, incorporada en la presente como referencia. Las sales catiónicas preferidas incluyen las sales de metal alcalino (como sodio y potasio), y sales de metal alcalinotérreo (como magnesio y calcio) y sales orgánicas. Las sales aniónicas preferidas incluyen los haluros (como sales de cloro), sulfonatos, carboxilatos, fosfatos y similares. 15 El experto en la técnica entiende bien esas sales y tiene la capacidad para preparar cualquier número de sales, dado el conocimiento en • la técnica. Además, se reconoce que el experto en la técnica puede preferir una sal sobre otra, por razones de solubilidad, estabilidad, facilidad de formulación y similares. La determinación y optimización de esas sales está 20 dentro del alcance de la práctica del experto en la técnica. Una "amida biohidrolizable" es una amida de un inhibidor de metaloproteasa que contiene ácido hidroxámico (es decir R1 en la fórmula (I) es -NHOH) que no interfiere con la actividad inhibidora del compuesto o que ÍÁÚA¡k sÁ?k^?. ?.J?.^,^ ^tTf?f_t ___tt_i__n3É_ttf___^^ se convierte fácilmente in vivo por un animal, de preferencia un mamífero, con mayor preferencia un humano, para producir un inhibidor de metaloproteasa activa. Los ejemplos de dichos derivados de amida son alcoxiamidas, donde el hidrógeno de hidroxilo del ácido hidroxámico de la fórmula (I) se reemplaza por una parte de alquilo, y aciloxiamidas, donde el hidrógeno de hidroxilo se reemplaza por una parte de acilo (es decir, R-C(=0)-). Una "hidroxi imida biohidrolizable" es una imida de un inhibidor de metaloproteasa que contiene ácido hidroxámico que no interfiere con la actividad inhibidora de la metaloproteasa de estos compuestos, o que se convierten fácilmente in vivo por un animal, de preferencia un mamífero, con mayor preferencia un humano para producir un inhibidor de metaloproteasa activa. Los ejemplos de esos derivados de imida son aquellos en donde el hidrógeno amino del ácido hidroxámico de la fórmula (I) se reemplaza por una parte de acilo (es decir R-C(=0)-). Un "éster biohrdrolizable" es un éster de un inhibidor de metaloproteasa que contiene ácido carboxílico (es decir, R1 en la fórmula (I) es -OH) que no interfiere con la actividad inhibidora de la metaloproteasa de estos compuestos o que se convierte fácilmente por un animal para producir un inhibidor de metaloproteasa activa. Dichos esteres incluyen esteres alquílicos inferiores, esteres aci loxi-alquí lieos inferiores (como esteres acetoximetílicos, acetoxietílicos, aminocarboniloximetílicos, pivaloiloximetílicos y pivaloiloxietílicos), esteres lactonílicos (como esteres ftalidílicos y tioftal id ílicos), esteres alcoxiaciloxialquílicos (como esteres ^ itAnfrÉ.? , . ?ri _r? f Éa^l^_irt,^ metoxicarboniloximetílicos, etoxicarboniloxietílícos e isopropoxicarboniloxietílicos), esteres alcoxialqu ílicos, esteres de colina esteres alquilacilaminoalquílicos (como esteres acetamidometílicos). P Un "solvato" es un complejo formado por la combinación de un 5 soluto (por ejemplo un inhibidor de metaloproteasa) y un solvente (por ejemplo agua). Véase J. Honig et al., The Van Nostrand Chemist's Dictionarv, p. 650 (1953). Los solventes farmacéuticamente aceptables utilizados de conformidad con esta invención incluyen aquellos que no interfieren con la P actividad biológica del inhibidor de metaloproteasa (por ejemplo, agua, etanol, 10 ácido acético, N,N-dimetilformamida y otros conocidos o determinados fácilmente por el experto en la técnica). Los términos "isómero óptico", "estereoisómero" y "diastereómero" tienen los significados normales reconocidos en la técnica (véase por ejemplo Hawlev's Condensed Chemical Dictionarv. 11a Ed.). La 15 ilustración de formas protegidas específicas y otros derivados de los compuestos de la presente invención no tienen el propósito de ser limitativos. La aplicación de otros grupos protectores útiles, formas salinas, etc., está dentro de la capacidad del experto en la técnica. 20 II. Compuestos La presente invención abarca los compuestos de la fórmula (I): ^..nMflh , ,,11.1,, , mm i. i ni, ,„ „ , , „^aMl^É^^^^^^^jM| g en donde X, W, Z, A, G, R1, R2, R3, R4, R5, R5' y k tienen los significados descritos con anterioridad. Lo siguiente provee una descripción de partes preferidas en particular, pero no tiene el propósito de limitar el alcance de las reivindicaciones. X se selecciona de -OH y -NHOH. W se selecciona de -S-, -O-, -N(R33)-, C(R33)=C(R33')-, N=C(R33) y -N=N-; en una modalidad preferida, W es -S- o -C(R33')=C(R33')-. Cada R33 y R33 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; de preferencia por lo menos 1 de R33 y R33 es hidrógeno, con mayor preferencia ambos son hidrógeno. R1 es -(CR6R6')/-R34. / es de 0 a alrededor de 4, de preferencia 0 ó 1 , y con mayor preferencia 0. Cada R8 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; de preferencia por lo menos uno de cada R6 o R6 es hidrógeno, con mayor preferencia cada R8 y R6 es hidrógeno. R34 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y halógeno; R34 de preferencia es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, y con mayor preferencia es hidrógeno. R2 es -(CR7R7 )m-R35. m es de 0 a alrededor de 4, de preferencia m es 0. Cada R7 y R7 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; de preferencia por lo menos uno de cada R7 o R7' es hidrógeno, con mayor preferencia cada R7 y l R7 es hidrógeno. R35 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, 5 heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; R35 de preferencia es hidrógeno o alquilo, con mayor preferencia hidrógeno. R3 es -(CR8R8 )„-R9. n es de 0 a alrededor de 4, de preferencia n es 0 ó 1. Cada R8 y R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, ! alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, 10 heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; de preferencia por lo menos uno de cada R8 y R8 es hidrógeno, con mayor preferencia cada R8 y R8 es hidrógeno. R9 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, ariloxi, heteroalquilo, heteroariloxi, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, y halógeno; R9 es de preferencia 15 hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, ariloxi o arilo. * R4 es -(CR10R10')z-A,-(CR10"R10'")oR11. Z es de 0 a alrededor de 1 4. A se selecciona de un enlace covalente, -O-, -S- y S02; o es de 0 a alrededor de 4 y de preferencia es 0. Cada R10, R10', R10"y R10'" se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, 20 heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi. R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y halógeno; R11 de preferencia es hidrógeno o alquilo inferior.
Cada R5 y R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; de preferencia por lo menos uno de cada R5 o R5 es hidrógeno, con mayor preferencia cada R5 y R5 es hidrógeno. k es de 0 a alrededor de 4; k de preferencia es 0 ó 1 , con mayor preferencia 0. A se selecciona de una parte que contiene un enlace doble cis, una parte que contiene un enlace doble trans, o una parte que contiene un triple enlace, como sigue: cada R12 y R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, halógeno y -CONR13R13 ; de preferencia es donde R12 y R12 son hidrógeno o alquilo inferior. R13 y R13' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, y heteroarilo; de preferencia hidrógeno, alquilo inferior o arilo. Como alternativa, R13 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 (de preferencia 5 ó 6) átomos en el anillo, de los cuales 1 a 3 (de preferencia 1 ó 2) son heteroátomos. Á'" **^¡ é ¡á» G se selecciona de hidrógeno; -(CR14R14')P-R15; -(CR16R16VY- (CR17R17')rR18; -CONR37R37'; y -(CR19R19')s-NR20R20'. Cuando G es -(CR14R14')P-R15, p es de 0 a alrededor de 4, de 41 preferencia 0 a 2. Cada R14 y R14 se selecciona independientemente de 5 hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; de preferencia cada R14 es hidrógeno y cada R14 independientemente es hidrógeno o alquilo inferior. R15 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, Ife heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, de 10 preferencia alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo. Cuando G es -(CR^R^Y-fCR^R17')^18, q es de 1 a alrededor de 4, de preferencia 1 a 2, con mayor preferencia 1. r es de 0 a alrededor de 4, de preferencia 0 ó 1. Cada R16, R18 , R17 y R17' se selecciona 15 independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; de preferencia cada R16, R16 , R17 y R17 es hidrógeno o alquilo inferior. Y se selecciona de -O- y -S-. R18 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, 20 heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; siempre y cuando r=0, R18 no es hidroxilo o alcoxi. Cuando G es -CONR37R37', R37 y R37' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; de preferencia hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo. Como alternativa, R37 y R37 junto con el átomo de hidrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 (de preferencia 5 ó 6) átomos en el anillo, de los cuales 1 a 3 (de preferencia 1 ó 2) son heteroátomos. En una modalidad preferida en particular, R37 y R37 se unen para formar un anillo. Donde G -(CR19R19')S-NR20R20' s es de 1 a alrededor de 4, de preferencia s es 1 ó 2. Cada R19 y R19 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; de preferencia cada R19 es hidrógeno y cada R19 independientemente es hidrógeno o alquilo inferior. R20 y R20 se seleccionan independientemente de: (a) hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; de preferencia alquilo o arilo; (b) -C(0)R21 donde R21 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; de preferencia alquilo inferior, arilo o heteroarilo. Como alternativa, R21 y R20 junto con el grupo amida al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 (de preferencia 5 ó 6) átomos en el anillo de los cuales 1 a 3 (de preferencia 1 ó 2) son heteroátomos; .tTthtH i nin-iir i Ht*ftn?t? T T .mát?ááÉm ?i^^^^^^ (c) -S02-(CR22R22') R23 donde t es de 0 a alrededor de 4; de preferencia 0. Cada R22 y R22 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; de preferencia hidrógeno o alquilo inferior. R23 se selecciona de alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalqullo; de preferencia R23 es alquilo inferior, arilo o heteroarilo. Como alternativa, R23 y R20 junto con el grupo sulfonamida al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 (de preferencia 5 ó 6) átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 3 (de preferencia 1 ó 2) son heteroátomos; (d) -C(0)NR24R24' donde (i) R24 y R24' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; de preferencia hidrógeno o alquilo inferior. Como alternativa, R24 y R24' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 (de preferencia 5 ó 6) átomos en el anillo, de los cuales 1 a 3 (de preferencia 1 ó 2) son heteroátomos; y (e) -C(0)OR25 donde R25 se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; de preferencia alquilo, arilo, o heteroarilo. Como alternativa R20 y R20 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que Aiáátiih** i 1Ü1M?IIT1 - -M r<?f-rr%- ?\* * —? ái*^^^u H^^ ^M contiene de 5 a 8 (de preferencia 5 ó 6) átomos en el anillo, de los cuales 1 a 3 (de preferencia 1 ó 2) son heteroátomos. Z se selecciona de cicloalquilo y heterocicloalquilo; -D- (CR26R26')üR27.
NR29R29'; y Cuando Z es cicloalquilo o heterocicloalquilo, se prefiere donde Z es una piperidina o piperazina opcionalmente sustituida. Cuando Z es -D-(CR26R26')UR27 u es de 0 a alrededor de 4, de preferencia 0 ó 1. D se selecciona de -C=C-, -CH=CH-, -N=N-, -O-, -S y -S02-. Se prefiere cuando D es -C=C-, -CH=CH-, -N=N-, -O-, -S; con mayor preferencia es -C=C-, -CH=CH- o -N=N-. Cada R26 y R28' se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi, de preferencia cada R26 es hidrógeno, y cada R26es independientemente hidrógeno o alquilo inferior. R27 se selecciona de arilo, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo; de preferencia R27 es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo. Sin embargo, si D es -C=C- o -CH=CH-, entonces R27 puede seleccionarse de -CONR28R28' donde (i) R28 y R28' se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquílo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, o pl 1 liillli t áM ^^^ t á^ a^^ ^^ ^^^ m (ii) R28 y R28 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 (de preferencia 5 ó 6) átomos en el anillo, de los cuales 1 a 3 (de preferencia 1 ó • 2) son heteroátomos. 5 Cuando Z es -NR29R29', R29 y R29' que se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heteroalquilo y -C(0)-Q- (CR30R30')vR31; de preferencia R29 y R29', cada uno es hidrógeno, alquilo o f arilo. Cuando R29 y/o R29' es -C(O)-Q-(CR30R30')vR31, v es de 0 a alrededor de 10 4; v de preferencia es 0 ó 1. Q se selecciona de un enlace covalente y -NR32- ; Q de preferencia es un enlace covalente. Cada R30 y R30 independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; de preferencia cada R30 y cada R30 15 independientemente es hidrógeno o alquilo inferior. R31 y R32 (i) cada uno independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, 1 heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, o (¡i) R31 y R32, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 20 a 8 (de preferencia 5 ó 6) átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 3 (de preferencia 1 ó 2) son heteroátomos; de preferencia R31 es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Como alternativa, R29 y R32, junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo, de los cuales 1 a 3 son heteroátomos. Como alternativa, R29 y R29', junto con el átomo de nitrógeno al • que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico 5 opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 (de preferencia 5 ó 6) átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 3 (de preferencia 1 ó 2) son heteroátomos. f Cuando Z es (denominado en 10 la presente como Fórmula (A)), E y J independientemente se seleccionan de - CH- y -N-; se prefiere donde E es -CH y J es -CH. L se selecciona de -S-, - O-, N(R38)-, -C(R38)=C(R38')-, -N=C(R38)-, y -N=N-; de preferencia L es - N=C(R38)- o -C(R38)=C(R38')-. R38 y R38' independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, 15 cicloalquilo y heterocicloalquilo, de preferencia hidrógeno o alquilo inferior, w es de 0 a alrededor de 4, de preferencia 0 ó 1. Cada R36 y R38' 1 independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; de preferencia cada R36 es hidrógeno y cada R36 20 independientemente es hidrógeno o alquilo inferior. M se selecciona de un enlace covalente, -O-, -SO*-, -C(O)-, -C(0)NR39-, -NR39-, y -NR39C(0)-; de preferencia M es -O-, -S-, S02-, -C(0)NR39-, -NR39-, y -NR39C(0)-; con mayor preferencia M es -O-, x es de 0 a 2. R39 se selecciona de hidrógeno, alquilo, 'máss^t iß É tíutimM alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y haloalquilo; R39 de preferencia es arilo o alquilo inferior. T es -(CR40R40')y-R41. Y es de 0 a alrededor de 4, de preferencia 0 ó 1. Cada R40 y R40' independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, 5 alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi y ariloxi, de preferencia cada R40 es hidrógeno y cada R40 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior. R41 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, F heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; de 10 preferencia R41 es arilo o alquilo inferior. Como alternativa, R39 y R41, junto con los átomos a los que están enlazados, se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 (de preferencia 5 ó 6) átomos, de los cuales 1 a 3 (de preferencia 1 ó 2) son heteroátomos. Como alternativa, R38 y R41, junto con los átomos a los que están enlazados, 15 se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 (de preferencia 5 ó 6) átomos de los cuales 1 a 3 (de • preferencia 1 ó 2) son heteroátomos.
III. Preparación de compuestos 20 Los compuestos de la invención pueden prepararse utilizando una variedad de procedimientos. Los materiales de partida utilizados en la preparación de los compuestos de la invención son conocidos, elaborados por métodos conocidos o están disponibles en el mercado. Las síntesis preferidas en particular se describen en los siguientes esquemas generales de reacción. (Los grupos R empleados para ilustrar los esquemas de reacción no necesariamente se correlacionan con los grupos R respectivos utilizados para describir los diversos aspectos de los compuestos de la Fórmula I; es decir, por ejemplo, R1 en la fórmula (I) no representa la misma parte que Ri aquí). Los ejemplos específicos para elaborar los compuestos de la presente invención se explican en la Sección VIII más adelante.
ESQUEMA 1 En el esquema 1 , el acetato S1a representado como material de partida puede prepararse a partir de fuentes disponibles en el mercado y convertirse a diversos derivados de alquenilo y aquinil-metilo, tales como S1b, Hl r? -iát,t¡ ^-'^-?^ ^- según se describe en Tetrahedron Lett. 1994, 35 (22), 3669. Estos alquenos y alquinos entonces pueden funcionalizarse más utilizando cualquiera de los métodos conocidos para los expertos en la técnica que permitan el manejo de dichas partes. Un método preferidos incluye un procedimiento tipo Mannich 5 para proveer compuestos de aminometilo de tipo S1c. Otro procedimiento preferido incluye, pero no se limita a reacciones de acoplamiento catalizadas de metales ya conocidas para los expertos en la técnica, las cuales proveen una amplia gama de f funcionalidades (S1d), incluyendo anillos aromáticos y heteroaromáticos, así 10 como sustituyentes que contienen olefina. La funcionalidad de amino contenida en los alquenos o alquinos de elección puede desprotegerse y luego adiarse utilizando métodos ya conocidos para los expertos en la técnica. Dicho procedimiento puede emplearse para tener acceso a una amplia gama de funcionalidades, 15 incluyendo, pero sin limitarse a amidas, ureas, carbamatos o sulfonamidas, tales como S1e representadas en el esquema 1. Estos derivados tipo acilo 1 pueden funcionalizarse aún más utilizando métodos ya conocidos, si se desea. Si se desea, la funcionalidad del éster en los compuestos de tipo 20 S1e puede transesterificarse, saponificarse a un ácido o tratarse con hidroxil amina básica para dar ácido hidroxámico. hd ri?i t fcilfüt f I Mirtilo i - tit íi í - ß ?^^tt^ lí^t^^ *^^* K ^ á?k ESQUEMA 2 10 El epóxido S2a representado como material de partida está disponible en formas enantioméricas a partir de fuentes comerciales con R2 presente como una variedad de grupos protectores que pueden eliminarse. La abertura nucleófila de este epóxido con nucleófilos de alquinil litio se conoce bien y produce compuestos de tipo S2c. Muchos otros nucleófilos de aniones 15 de alquilo, alquenilo, arilo y heteroarilo, así como partes que contienen nucleófilos de heteroátomos, se conocen bien para abrir epóxidos de una F manera similar, y cualquiera de éstos puede utilizarse para derivatizar el sistema con similitud. El reemplazo del grupo hidroxilo en S2c con una parte amino 20 puede llevarse a cabo de conformidad con un número de protocolos bien conocidos que incluyen una inversión Mitsunobu con ftalimida para dar S2d, seguido de descomposición con hidrazina para producir la amina libre S2e.
Entonces puede tenerse acceso a los compuestos de esta invención, en primer lugar, mediante la sulfonación de la amina libre. La sulfonamida resultante puede manipularse aún más para producir formas más F complejas de S2f; por último, el grupo protector R2 se elimina y el alcohol primario resultante se transforma al derivado de ácido carboxílico de elección mediante cualquiera de los métodos de oxidación ya conocidos, incluyendo oxidación de Jones para dar S2g.
F ESQUEMA 3 Q = O,S, o H2 F X = haolgen, OR o H Las adiciones nucleófilas del anión generadas a partir de condensado de aminoácidos S3a en diversos nucleófilos, tales como S3b, son 20 un método ya conocido para generar aminoácidos de tipo S3d de una manera asimétrica (Sythesis of Opticallv Active a-Amino Acids. Robert M. Williams; Pergamon Press, Nueva York, 1989). Estos entonces pueden funcionalizarse de conformidad con métodos conocidos y llevarse como se describió con anterioridad para genera una variedad de compuestos que caen dentro del alcance de esta invención.
F ESQUEMA 4 F S4b S4c S4d 10 Los esteres de alcoholes alílicos y Boc-glicerina pueden acoplarse de conformidad con métodos conocidos para dar esteres de tipo S4c. Al tratarse con dos equivalentes de base fuerte en presencia de determinados agentes quelatadores de bidentato, tales como Zn++, estas 15 moléculas pasan por un rearreglo de Claisen para producir aminoácidos de tipo S4d, que después pueden funcionalizarse de conformidad con métodos F conocidos y luego llevarse para generar una variedad de compuestos que caen dentro del alcance de esta invención (Synlett, 1996, 975). Una variedad de compuestos puede generarse de una manera 20 similar recurriendo a la pauta de los esquemas anteriores. Se reconoce que es preferible emplear un grupo protector para cualquier funcionalidad reactiva, tal como un carboxilo, hidroxilo y similar, á-'t-'-i-Al I ni l?ttlii ^tt^i^ a ^i?iM miá^M durante la formación del éter sultam. Esta es una práctica normal, también dentro de la práctica normal del experto en la técnica. En el esquema anterior, donde R es alcoxi o alquiltio, los compuestos de hidroxi o tiol correspondientes se derivan de los compuestos finales utilizando 5 un procedimiento de desalquilación normal (Bhatt, et al, "Cleavage of Ethers", Svnthesis. 1983, pp. 249-281). Estos pasos pueden variarse para aumentar el rendimiento del producto deseado. El experto en la técnica reconocerá que la elección juiciosa f de reactivos, solventes y temperaturas es un componente importante en 10 cualquier síntesis exitosa. La determinación de condiciones óptimas, etc., es rutina. De esta manera, el experto en la técnica puede elaborar una variedad de compuestos utilizando la pauta de los esquemas anteriores. Se reconoce que el experto en la técnica de química orgánica puede llevar a cabo con facilidad las manipulaciones normales de compuestos 15 orgánicos sin mayores instrucciones, es decir, está dentro del alcance y práctica del experto en la técnica el realizar dichas manipulaciones. Estas 1 incluyen, pero no se limitan a reducción de compuestos de carbonilo a sus alcoholes correspondientes, oxidaciones de hidroxilos y similares, acilaciones, sustituciones aromáticas, eterif icaciones, esterificaciones y saponificaciones, 20 electrófilas y nucleófilas, y similares. Los ejemplos de estas manipulaciones se explican en textos normales, tales como March, Advanced Orqanic Chemistrv (Wiley), Carey y Sundberg, Advanced Orqanic Chemistrv (Vol. 2) y otra técnica que conozca el experto en la técnica.
El experto en la técnica también apreciará con facilidad que determinadas reacciones se realizan mejor cuando otra funcionalidad potencialmente reactiva en la molécula está oculta o protegida, evitando así f cualquier reacción secundaria no deseada y/o aumentando el rendimiento de 5 la reacción. A menudo, el experto en la técnica utiliza grupos de protección para llevar a cabo dichos aumentos en los rendimientos o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran en la literatura y también dentro del alcance del experto en la técnica. Los ejemplos de muchas de estas manipulaciones pueden encontrarse por ejemplo en T. Greene, 10 Protectinq Groups in Orqanic Svnthesis. Desde luego, los aminoácidos utilizados como materiales de partida con cadenas laterales reactivas de preferencia se bloquean para evitar reacciones secundarias no deseadas. Los compuestos de la invención pueden tener uno o más centros quirales. Como resultado, puede prepararse en forma selectiva un isómero 15 óptico, incluyendo un diastereómero y enantiómero, por ejemplo mediante materiales de partida quirales, sobre otros catalizadores o solventes, o pueden f prepararse estereoisómeros o isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros al momento (una mezcla racémica). Dado que los compuestos de la invención pueden existir como mezclas racémicas, las mezclas de 20 isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros, o estereoisómeros pueden separarse utilizando métodos conocidos, tales como sales quirales, cromatografía quiral y similares.
Además, se reconoce que un isómero óptico, incluyendo diastereómero y enantiómero, pueden tener propiedades favorables sobre otros. En consecuencia, al describir y reclamar la invención, cuando se describe una mezcla racémica, se aprecia con claridad que también se 5 describen y reclaman los isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros, o los estereoisómeros sustancialmente libres de los otros.
IV. Métodos de uso f Las metaloproteasas (MP) que se encuentran en el cuerpo funcionan, en 10 parte, desgastando la matriz extracelular, la cual comprende proteínas y glucoproteínas extracelulares. Los inhibidores de metaloproteasas son útiles para tratar enfermedades provocadas, al menos en parte, por el desgaste de dichas proteínas y glucoproteínas. Estas proteínas y glucoproteínas desempeñan un papel importante en la conservación del tamaño, forma, 15 estructura y estabilidad de tejido en el cuerpo. De esta manera, las MP intervienen íntimamente en la remodelación de tejido. F Como resultado de esta actividad, se ha dicho que las MP son activas en muchas enfermedades que abarcan, ya sea: 1 ) desgaste de tejidos que ¡ncluyen enfermedades oftálmicas; enfermedades degenerativas, tales 20 como artritis, esclerosis múltiple y similares; y la metástasis o movilidad de tejido en el cuerpo; o 2) remodelación de tejidos que incluyen enfermedad cardiaca, enfermedad fibrótica cicatización, hiperplasia benigna y similares. tiftAJÜMÉiirM ^llr . ?iMT ír,, ^ Los compuestos de la presente invención previenen o tratan trastornos, enfermedades y/o condiciones no deseadas que se caracterizan por actividad elevada o no deseada de MP. Por ejemplo, los compuestos pueden utilizarse para inhibir las MP, que: 1 ) destruyen proteínas estructurales (es decir, las proteínas que conservan la estabilidad y estructura del tejido); 2) interfieren en la señalización inter/intracelular, incluso aquellas implicadas en la regulación de citocinas, y/o procesamiento y/o inflamación de citocinas, degradación de tejido y otras enfermedades [Mohler KM, et al, Nature 370 (1994) 218-220, Gearing AJH et al, Nature 370 (1994) 555-5557 McGeehan GM, et al, Nature 370 (1994) 558-561]; y 3) facilitan los procesos que son indeseables en el sujeto que está tratándose, por ejemplo, los procesos de maduración de esperma, fertilización de óvulos y similares. Según se emplea en la presente, un "trastorno relacionado con MP" o "enfermedad relacionada con MP" es aquella que implica actividad de MP no deseada o elevada en la manifestación biológica de la enfermedad o trastorno, en la cascada biológica que origina el trastorno, o como un síntoma del trastorno. Esta "implicación" de las MP incluye: 1) la actividad de MP elevada o no deseada como una "causa" del trastorno o manifestación biológica, si la actividad es genéticamente elevada, por infección, por autoinmunidad, trauma, causas biomecánicas [por ejemplo, obesidad] o por alguna otra causa; 2) las MP como parte de la manifestación observable de la enfermedad o trastorno. Es decir, la enfermedad o trastorno puede medirse en función del aumento en la actividad de MP. Desde un punto de vista clínico, los niveles de MP elevados o no deseados indican el trastorno, sin embargo, las MP no necesitan ser la "marca" de la enfermedad o trastorno; o 3) la actividad de MP elevada o no deseada es parte de la cascada bioquímica o celular que origina o se relaciona con la enfermedad o trastorno. A este respecto, la inhibición de la actividad de MP interrumpe la cascada, y así controla la enfermedad. El término "tratamiento" se utiliza en la presente para expresar que, en un mínimo, la administración de un compuesto de la presente invención mitiga una enfermedad relacionada con actividad de MP elevada o no deseada en un sujeto mamífero, de preferencia en humanos. De esta manera, el término "tratamiento" incluye: evitar que ocurra una enfermedad medida por MP en una mamífero, en particular cuando el mamífero está predispuesto a adquirir la enfermedad, pero aún no se le ha diagnosticado la enfermedad; inhibir la enfermedad mediada por MP; y/o aliviar o revertir la enfermedad mediada por MP. Hasta donde los métodos de la presente invención están dirigidos para evitar estados de enfermedad relacionados con actividad de MP no deseada, se entiende que el término "prevenir" no requiere que el estado de enfermedad se impida por completo. (Véase Wesbster's Nineth Collegiate Dictionary). Mejor dicho, según se emplea en la presente, el término evitar se refiere a la capacidad del experto en la técnica para identificar una población que es susceptible a enfermedades relacionadas con MP, de manera que la administración de los compuestos de esta invención puede ocurrir antes del inicio de la enfermedad. El término no implica que el estado de enfermedad se evite por completo. Por ejemplo, la osteoartritis (OA) es la enfermedad reumatoide más común con algunos cambios en articulaciones readiológicamente detectables en 80% de la gente mayor de 55 años Fife, R.S. "A Short History of Osteoarthritis", Osteoarthritis: Diagnosis and Medica/Surgical Management, R.W. Moskowitz, D.S. Howell, V.M. Goldberg and H.J. Mankin Eds., p 11-14 (1992). Un factor de riesgo común que aumenta la incidencia de OA es lesión traumática de la articulación. La extirpación quirúrgica de los meniscos después de una lesión en la rodilla, aumenta el riesgo de OA detectable por radiografía y este riesgo aumenta con el tiempo. Roos, H et al. "Knee Osteoarthritis After Menisectomy: Prevalence of Radiographic Changes After Twenty-one Years, Compared with Matched Controls." Arthritis Rheum., Vol. 41 , pp 687-693; Roos, H et al. Osteoarthritis of the Knee After Injury to the Anterior Cruciate Ligament or Meniscus: The Influence of Time and Age". Osteoarthritis Cartilege., Vol. 3, pp 261-267 (1995). De esta manera, esta población de pacientes es identificable y podría recibir administración de un compuesto de la presente invención antes del progreso de la enfermedad. De esta manera, el progreso de OA en esos individuos se "prevendría". De manera conveniente, muchas MP no se distribuyen homogéneamente en el cuerpo. De esta manera, la distribución de MP expresada en diversos tejidos a menudo es específica para esos tejidos. Por ejemplo, la distribución de metaloproteasas que intervienen en el desgaste de tejidos en las articulaciones no es igual que la distribución de metaloproteasas f encontrada en otros tejidos. Aunque no es esencial para la actividad o 5 eficacia, determinadas enfermedades, trastornos y condiciones no deseadas de preferencia se tratan con compuestos que actúan en MP específicas que se encuentran en los tejidos o regiones afectadas del cuerpo. Por ejemplo, un compuesto que presenta un grado más elevado de afinidad e inhibición para f una MP encontrada en las articulaciones (por ejemplo, condrocitos) se 10 preferiría para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición no deseada, en lugar de otros compuestos que son menos específicos. Además, determinados inhibidores son más biodisponibles para determinados tejidos que otros. La elección de un inhibidor de MP que es más biodisponible para un tejido determinado y que actúa en las MP específicas 15 encontradas en ese tejido provee tratamiento específico de la enfermedad, trastorno o condición no deseada. Por ejemplo, los compuestos de esta F invención varían en su capacidad para penetrar en el sistema nervioso central. De esta manera, los compuestos pueden seleccionarse para producir efectos mediados a través de MP que se encuentran específicamente fuera del 20 sistema nervioso central. La determinación de la especificidad de un inhibidor de una MP específica está dentro de la habilidad del experto en técnica. En la literatura pueden encontrarse las condiciones de exámenes apropiadas. De manera tA±??.?.? - i -ftti t*r> ,.,^^^..M^..,^..^.*^^*^rrj ?¡¡ específica se conocen los exámenes para estromelisina y colagenasa. Por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 4,743,587 hace referencia al procedimiento de Cawston et al., Anal Biochem (1979) 99:340-345. Véase también Knight, f C.G. et al., "A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Continuous 5 Assays of the Matrix Metalloproteases", FEBS Letters. Vol. 296, pp. 263-266 (1992). El uso de un substrato sintético lo describe Weingarten, H. et al., Biochem Biophv Res Comm (1984) 139:1184-1187. Desde luego puede utilizarse cualquier método estándar para analizar el desgaste de proteínas f estructurales por MP. La habilidad de los compuestos de la invención para 10 inhibir la actividad de metaloproteasas, desde luego, puede someterse a prueba en los exámenes encontrados en la literatura, o variaciones de los mismos. Las enzimas de metaloproteasas aisladas pueden utilizarse para confirmar la actividad de inhibición de los compuestos de la invención, o pueden utilizarse los extractos crudos que contienen la gama de enzimas 15 capaces de desgastar tejido. Los compuestos de esta invención también son útiles para 1 tratamiento profiláctico o agudo; éstos se administran de cualquier manera que desee el experto en las áreas de medicina o farmacología. Es evidente de inmediato para el experto en técnica que las rutas de administración 20 preferidas dependerán del estado de enfermedad que está tratándose y de la forma de dosificación elegida. Las rutas preferidas para administración sistémica incluyen administración peroral o parenteral.
Mi -itiájÜÉMf ! i -i t 'ÉÉÉ ?,? i i, imiMinh n ni. ?? <BjMte¡aiM.^MiMMtÉ|iÍ^|tfaMhlMÍM Sin embargo, el experto en la técnica apreciará con facilidad la ventaja de administrar el inhibidor de MP directamente al área afectada para muchas enfermedades, trastornos o condiciones no deseadas. Por ejemplo puede ser conveniente administrar inhibidores de MP directamente al área de 5 la enfermedad, trastorno o condición no deseada, tal como en el área afectada por trauma quirúrgico (por ejemplo, angioplastia), cicatrización por quemadura (por ejemplo, tópica a la piel) o para indicaciones oftálmicas y periodontales. Ya que la remodelación ósea abarca las MP, los compuestos de f la invención son útiles para evitar la holgura de prótesis. En la técnica se sabe 10 que con el tiempo las prótesis se aflojan, se vuelven dolorosas y pueden provocar otra lesión en el hueso, lo que exige un reemplazo. La necesidad de reemplazar esas prótesis incluye aquellas como reemplazos de articulaciones (por ejemplo, reemplazos de cadera, rodilla y hombro), prótesis dentales, incluyendo dentaduras, puentes y prótesis aseguradas al maxilar y/o 15 mandíbula. Las MP también son activas en la remodelación del sistema F cardiovascular (por ejemplo insuficiencia cardiaca congestiva). Se ha sugerido que una de las razones por las que la angioplastia tiene una proporción de falla a largo plazo más elevada de lo esperado (re-cierre con el tiempo) es que 20 la actividad de MP no es deseada o es elevada en respuesta a que puede reconocerla el cuerpo como "lesión" a la membrana basal. De esta manera, la regulación de actividad de MP en indicaciones tales como cardiomiopatía dilatada, ataque cardíaco congestivo, aterosclerosis, ruptura de placa, lesión * h* MiifcMMti f ftilÉHrirfíi - MM viiM iiitÉm^ MÉ^iíumm ?m por reperfusión, isquemia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, restenosis por angioplastia y aneurisma aórtico, puede aumentar el éxito a largo plazo de cualquier otro tratamiento o puede ser un tratamiento en sí mismo. 5 En el cuidado de la piel, las MP intervienen en la remodelación o "transformación" de la piel. Como resultado, la regulación de MP mejora el tratamiento de condiciones cutáneas que incluyen, pero no se limitan a restaurar de arrugas, regulación y prevención y restauración de daño cutáneo f inducido por luz ultravioleta. Dicho tratamiento incluye tratamiento profiláctico 10 o tratamiento antes de que las manifestaciones fisiológicas sean evidentes. Por ejemplo, la MP puede aplicarse como un tratamiento antes de la exposición para prevenir daño por luz ultravioleta y/o durante o después de la exposición para prevenir o reducir al máximo el daño posterior a la exposición. Además, las MP intervienen en trastornos y enfermedades cutáneas 15 relacionadas con tejidos anormales que resultan de transformación anormal, lo cual incluye actividad de metaloproteasas, como por ejemplo epidermólisis F hullosa, psoriasis, dermatitis esclerodérmica y atópica. Los compuestos de la invención también son útiles para tratar las consecuencias de lesión "normal" a la piel, que incluye cicatrización o "contracción" de tejido, por ejemplo, 20 después de quemaduras. La inhibición de MP también es útil en procedimientos quirúrgicos relacionados con la piel para prevención de cicatrización, y estimulación de crecimiento de tejido normal, que ¡ncluyen en dichas aplicaciones volver a unir la extremidad y cirugía refractaria (ya sea por láser o incisión). Además, las MP están relacionadas con trastornos que incluyen la remodelación irregular de otros tejidos, tales como hueso, por ejemplo, en 5 otosclerosis y/o osteoporosis, o para órganos específicos, tales como en cirrosis hepática y enfermedad fibrótica pulmonar. De manera similar, en enfermedades tales como esclerosis múltiple, las MP pueden intervenir en el modelaje irregular de la barrera hemoencefálica y/o vainas de mielina de tejido f nervioso. De esta manera, la regulación de la actividad de MP puede 10 emplearse como una estrategia en el tratamiento, prevención y control de dichas enfermedades. Asimismo, se piensa que las MP intervienen en muchas infecciones, incluyendo citomegalovirus [CMV]; retinitis; VIH y el síndrome resultante, SIDA. 15 Las MP también pueden intervenir en la extravascularización en donde el tejido circundante necesita degradarse para permitir nuevos vasos F sanguíneos, como en angiofibrona y hemangioma. Dado que las MP degradan la matriz extracelular, se observa que los inhibidores de estas enzimas pueden usarse como agentes para el 20 control natal, por ejemplo para evitar la ovulación, evitar la penetración del esperma en y a través del ambiente extracelular del óvulo, así como la implantación del óvulo fertilizado y para evitar la maduración del esperma.
Además, también se observa que son útiles para prevenir o detener el parto y el alumbramiento prematuros. Dado que las MP intervienen en la respuesta inflamatoria y en el procesamiento de citocinas, los compuestos también son útiles como anti- inflamatorios para usarse en enfermedades en las que prevalece la inflamación, incluyendo, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pancreatitis, díverticulitis, asma o enfermedad pulmonar relacionada, artritis reumatoide, gota y síndrome de Reiter. Donde la autoinmunidad es la causa del trastorno, la respuesta inmune a menudo desencadena la actividad de MP y citocina. La regulación de las MP en el tratamiento de dichos trastornos autoinmunes es una estrategia de tratamiento útil. En consecuencia, los inhibidores de MP pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos que incluyan, lupus erimatoso, espondilitis anquilosante y queratitis autoinmune. Algunas veces los efectos secundarios de la terapia autoinmune dan como resultado la exacerbación de otras condiciones mediadas por MP; aquí también es efectiva la terapia inhibitoria de MP, por ejemplo, en fibrosis inducida por terapia autoinmune. Además, otras enfermedades fibróticas se prestan para este tipo de terapia, incluyendo enfermedad pulmonar, bronquitis, enfisema, fibrosis quística, síndrome de fatiga respiratoria aguda (en especial la respuesta de fase aguda). Cuando las MP intervienen en la degradación no deseada de tejido por agentes exógenos, éstos pueden tratarse con inhibidores de MP.
Por ejemplo, son efectivos como antídoto para la mordedura de víbora de cascabel, como antivesicantes, en el tratamiento de inflamaciones alérgicas, septicemia y choque. Además, son útiles como antiparasíticos (v.g., en malaria) y anti-infecciosos. Por ejemplo, se cree que son útiles en el tratamiento o prevención de infecciones virales, incluyendo la infección que daría como resultado herpes, "resfriado" (v.g., infección rinoviral), meningitis, hepatitis, infección por VIH y SIDA. También se cree que los inhibidores de MP son útiles en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular, complicaciones derivadas de o que se originan por diabetes, en especial las que incluyen la pérdida de la viabilidad de tejido, coagulación, enfermedad de Graft vs. Host, leucemia, caquexia, anorexia, proteinuria y tal vez la regulación del crecimiento de cabello. Para algunas enfermedades, condiciones o trastornos, la inhibición de MP se contempla como un método preferido de tratamiento. Dichas enfermedades, condiciones o trastornos incluyen artritis (incluyendo ostoartritis y artritis reumatoide), cáncer (en especial la prevención o interrupción del crecimiento y metástasis de tumores), trastornos oculares (en especial ulceración de la córnea, falta de curación de la córnea, degeneración macular y pterigión); y enfermedades de las encías (en especial enfermedad periodontal y gingivitis). Los compuestos preferidos para, pero que no se limitan a, el tratamiento de artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide) son ' ¿ 'if.h nt,,!,, rui?M , , . nn.finíi.m r itiim -,,, »,,l,,^iit^,M¡^^i^^^¡MMaMllia | aquellos compuestos que son selectivos para las metaloproteasas de la matriz y las metaloproteasas de disintegrina. Los compuestos preferidos para, pero que no se limitan a, el tratamiento de cáncer (en especial la prevención o interrupción de crecimiento 5 de tumores y metástasis) son aquellos compuestos que de preferencia inhiben las gelatinasas o colagenasas del tipo IV. Los compuestos preferidos para, pero que no se limitan a, el tratamiento de trastornos oculares (en especial, ulceración de la córnea, falta de curación de la córnea, degeneración macular f y pterigión) son aquellos compuestos que inhiben ampliamente las 10 metaloproteasas. De preferencia, estos compuestos se administran tópicamente, con mayor preferencia como una gota o gel. Los compuestos preferidos para, pero que no se limitan a, el tratamiento de enfermedad de las encías (en especial enfermedad periodontal y gingivitis) son aquellos compuestos que de preferencia inhiben colagenasas. 15 V. Composiciones F Las composiciones de la invención comprenden: a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la invención; y 20 b) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como ya se explicó, se sabe que numerosas enfermedades son mediadas por actividad excesiva o no deseada de metaloproteasas. Estas ¡ncluyen metástasis de tumor, osteoartritís, artritis reumatoide, inflamación cutánea, ulceraciones, en particular de la córnea, reacción a infección, periodontitis y similares. De esta manera, los compuestos de la invención son útiles en terapia con respecto a condiciones relacionadas con esta actividad f no deseada. 5 Los compuestos de la invención por lo tanto pueden formularse en composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de estas condiciones. Se utilizan técnicas normales de formulación farmacéutica, como las descritas en Reminqton's Pharmaceutical Sciences, f Mack Publishing Company, Easton, Pa., edición más reciente. 10 Una "cantidad segura y efectiva" de un compuesto de la fórmula I es una cantidad que es efectiva para inhibir metaloproteasas en el sitio(s) de actividad, en un animal, de preferencia un mamífero, con mayor preferencia un humano, sin efectos secundarios adversos indebidos (como toxicidad, irritación o respuesta alérgica), en proporción con una relación razonable de 15 beneficio/riesgo al utilizarse de la manera de esta invención. La "cantidad segura y efectiva" específica, desde luego, variará con factores como la F condición particular que está tratándose, la condición física del paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de terapia concurrente (de haber alguna), la forma de dosificación específica que se utilizará, el vehículo 20 empleado, la solubilidad del compuestos de la fórmula (l) y el régimen de dosificación deseado para la composición. Además de este compuesto, las composiciones de la presente invención contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", según se emplea en la presente, significa uno o más diluyentes de llenadores sólidos o líquidos compatibles o sustancias de encapsulación, que son adecuadas para la administración a un animal, de preferencia un mamífero, con mayor preferencia un humano. El 5 término "compatible", según se emplea en la presente, significa que los componentes de la composición tienen la capacidad de intermezclarse con el presente compuesto, y entre sí, de manera que no haya interacción que redujera sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo (f situaciones de uso ordinario. Los vehículos farmacéuticamente aceptables, 10 desde luego, deben ser de pureza suficiente y toxicidad baja suficiente para hacerlos adecuados para la administración al animal, de preferencia un mamífero, con mayor preferencia un humano que esté en tratamiento. Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos o componentes farmacéuticamente aceptables de los mismos son 15 azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como § carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tales como aceite 20 de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles, tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes, tales como Tweens®; agentes humectantes, tales como laurilsulfato de sodio; Éú ét iá i » M i ^ ii t+? ? ^^^mM H m? ^ t m agentes de coloración; agentes saborizantes; agentes tableteadores, estabilizadores; antioxidantes; conservadores; agua sin pirógenos; solución salina ¡sotónica; y soluciones de regulador de pH de fosfato. La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable que se utilizará junto con el presente compuesto se determina básicamente por la manera en que se administrará el compuesto. Si el presente compuesto se inyectará, el vehículo farmacéuticamente aceptable preferido es estéril, solución salina fisiológica, con agente suspensor compatible con la sangre, cuyo pH se ha ajustado a alrededor de 7.4. En particular, los vehículos farmacéuticamente aceptables para la administración sistémica incluyen azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones de regulador de pH de fosfato, emulsionantes, solución salina isotónica y agua sin pirógenos. Los vehículos preferidos para la administración parenteral incluyen propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de ajonjolí. De preferencia, el vehículo farmacéuticamente aceptable en composiciones para administración parenteral comprende por lo menos alrededor de 90% en peso de la composición total. Las composiciones de esta invención de preferencia se proveen en forma de dosificación unitaria. Según se emplea en la presente, una "forma de dosificación unitaria" es una composición de esta invención que contiene una cantidad de un compuesto de la fórmula (I) que es adecuado para la administración a un animal, de preferencia un mamífero, con mayor preferencia un humano, en una sola dosis, de conformidad con la práctica médica óptima. De preferencia, estas composiciones contienen de 5 aproximadamente 5 mg (miligramos) a alrededor de 1000 mg, con mayor preferencia de aproximadamente 10 mg a alrededor de 500 mg, con mayor preferencia de aproximadamente 10 mg a alrededor de 300 mg, de un compuesto de la fórmula (I). if Las composiciones de esta invención pueden ser de cualquier 10 variedad de formas adecuadas (por ejemplo) para administración oral, rectal, tópica, nasal, ocular o parenteral. Dependiendo de la vía particular de administración deseada puede utilizarse una variedad de vehículos farmacéuticamente aceptables ya conocidos en la técnica, estos incluyen llenadores sólidos o líquidos, diluyentes, hidrótopos, agentes tensioactivos y 15 sustancias de encapsulación. Los materiales farmacéuticamente activos opcionales pueden incluirse, lo cual no interfiere sustancialmente con la • actividad inhibidora del compuesto de la fórmula (I). La cantidad de vehículo empleado junto con el compuesto de la fórmula (I) es suficiente para proveer una cantidad práctica de material para administración por dosis unitaria del 20 compuestos de la fórmula (I). Las técnicas y composiciones para elaborar formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención se describen en las siguientes referencias, las cuales se incorporan por referencia en la presente: Modem Pharmaceutics. capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, editors, A?M * -*-*— - ••"•*J1Éfrr-th--1flÉíiÍMMMnill4ÜHlít1 gfc^j 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981 ) y Ansel, Introduction to Pharmaceuticals Dosaqe Forms 2a edición (1976). Pueden utilizarse diversas formas de dosificación oral, f incluyendo formas sólidas como tabletas, cápsulas, granulos y polvos de 5 volumen. Estas formas orales comprenden una cantidad segura y efectiva, por lo común al menos alrededor de 5%, y de preferencia de aproximadamente 25% a alrededor de 50% del compuesto de la fórmula (I). Las tabletas pueden ser comprimidas, triturados de tableta, con capa entérica, con capa de azúcar, recubiertas de película o compresión múltiple, que contienen aglutinantes 10 adecuados, lubricantes, diluyentes, agentes desintegradores, agentes de coloración, agentes saborizantes, agentes inductores de flujo y agentes de fusión. Las formas de dosificación oral líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a 15 partir de granulos efervescentes, que contienen solventes adecuados, conservadores, agentes emulsionantes, agentes suspendedores, diluyentes, F edulcorantes, agentes de fusión, agentes de coloración y agentes saborizantes. El vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para la 20 preparación de formas de dosificación unitaria para administración peroral se conocen bien en la técnica. Casi siempre, las tabletas comprenden adyuvantes farmacéuticamente compatibles convencionales como diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y ta *m ? m *.. M**» ^ >- - » ^ . .A^fc^^ nj —jtai celulosa; aglutinantes, tales como almidón, gelatina y sacarosa; desintegrantes, tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Los deslizantes, tales como dióxido de silicio pueden utilizarse para mejorar las 5 características de flujo de la mezcla en polvo. Los agentes de coloración, tales como los colorantes FD&C, pueden agregarse por apariencia. Los agentes edulcorantes y saborizantes, tales como aspartame, sacarina, mentol, menta y sabores frutales, son adyuvantes útiles para tabletas masticables. Casi f siempre, las cápsulas comprenden uno o más diluyentes sólidos descritos con 10 anterioridad. La selección de componentes de vehículos depende de consideraciones secundarias, como sabor, costo y estabilidad de anaquel, que no son decisivos para los propósitos de la presente invención, y un experto en la técnica puede elaborarlos con facilidad. Las composiciones perorales también incluyen soluciones 15 líquidas, emulsiones, suspensiones y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de dichas F composiciones se conocen bien en la técnica. Los componentes típicos de vehículos para los jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones ¡ncluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. 20 Para una suspensión, los agentes suspendedores típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, Avicel "RC-591 , tragacanto y alginato de sodio; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservadores típicos incluyen metilparabeno y benzoato Itt.rliriAl.iütrH ttifliftr i Mitin rm ]m m? ^^^t^^^^ ^^m^m^ de sodio. Las composiciones líquidas perorales también pueden contener uno o más componentes, como edulcorantes, agentes saborizantes y colorantes descritos con anterioridad. f Dichas composiciones también pueden recubrirse mediante 5 métodos convencionales, casi siempre con revestimientos que dependen del pH o del tiempo, de manera que el compuesto en cuestión se libera en el tracto gastrointestinal cerca de la aplicación tópica deseada o en diversos momentos para prolongar la acción deseada. Casi siempre, las formas de dosificación ¡ncluyen, pero no se limitan a, uno o más de ftalato de acetato de 10 celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, revestimientos de Eudragit", ceras y goma laca. Las composiciones de la presente invención pueden incluir como opción otros ingredientes activos de fármacos. Otras composiciones útiles para lograr el suministro sistémico de los 15 compuestos en cuestión ¡ncluyen formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Casi siempre, dichas composiciones comprenden una o más sustancias F de llenador solubles, tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinadores, tales como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. También puede incluirse deslizadores, lubricantes, 20 edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes saborizantes descritos con anterioridad. Las composiciones de esta invención también pueden administrarse tópicamente a un sujeto, por ejemplo, mediante la colocación > A Afrihültif nflJÉiHr 11 - n • i n?.1 *ü i i . i n *?m? í ?¿t?^ j?í^^ directa o dispersión de la composición en el tejido epidérmico o epitelial del sujeto, o en forma transdérmica mediante un "parche". Dichas composiciones incluyen, por ejemplo, lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estas • composiciones tópicas de preferencia comprenden una cantidad segura y 5 efectiva, por lo común al menos aproximadamente 0.1%, y de preferencia de aproximadamente 1% a alrededor de 5% del compuesto de la fórmula (I). Los vehículos adecuados para la administración tópica de preferencia permanecen en su sitio en la piel como una película continua y resisten la eliminación por transpiración o inmersión en el agua. En general, el vehículo es de naturaleza 10 orgánica y tiene la capacidad de tener el compuesto de la fórmula (I) disperso o disuelto en él. El vehículo puede incluir emolientes, emulsionantes, agentes espesantes, solventes y similares farmacéuticamente aceptables.
VI. Métodos de administración 15 Esta invención también provee métodos para tratar o prevenir trastornos relacionados con actividad de metaloproteasas excesiva o no • deseada en un humano u otro sujeto animal, administrando una cantidad segura y efectiva de un compuesto de fórmula (I) a dicho sujeto. Como se emplea en la presente, un "trastorno relacionado con actividad de 20 metaloproteasas excesiva o no deseada" es cualquier trastorno caracterizado por degradación de proteínas de la matriz. Los métodos de la invención también son útiles para tratar o prevenir trastornos descritos con anterioridad.
Las composiciones de esta invención pueden administrarse tópica o sistémicamente. La aplicación sistémica incluye cualquier método para introducir el compuesto de la fórmula (I) en los tejidos del cuerpo, por ejemplo, administración intra-articular (en especial en tratamiento de artritis reumatoide), intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, rectal y oral. Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención de preferencia se administran por vía oral. La dosificación específica de inhibidor que se administrará, así como la duración de tratamiento, y si el tratamiento es tópico o sistémico es independiente. El régimen de dosificación y tratamiento también dependerá de esos factores como el compuesto de la fórmula (I) específico que se utiliza, la indicación del tratamiento, la capacidad del compuesto de la fórmula (I) para alcanzar concentraciones inhibidoras mínimas en el sitio de la metaloproteasa que se inhibirá, los atributos personales del sujeto (como el peso), apego al régimen de tratamiento y presencia y gravedad de cualquier efecto secundario del tratamiento. Casi siempre, para un adulto humano (que pesa alrededor de 70 kg), de aproximadamente 5 mg a alrededor de 3000 mg, con mayor preferencia de aproximadamente 5 mg a alrededor de 1000 mg, con mayor preferencia de aproximadamente 10 mg a alrededor de 100 mg del compuesto de la fórmula (I) se administran por día para la administración sistémica. Se entiende que estas escalas de dosificación son sólo a manera de ejemplo, y que la administración diaria puede ajustarse, dependiendo de los factores ya mencionados. Un método preferido de administración para tratamiento de artritis reumatoide es oral o parenteral a través de una inyección intra-articular. 5 Como se sabe y practica en la técnica, todas las formulaciones para administración parenteral deben ser estériles. Para mamíferos, en especial humanos (suponiendo un peso corporal aproximado de 70 kg), se prefieren las dosis individuales de aproximadamente 10 mg a alrededor de 100 mg. f Un método preferido de administración sistémica es oral. Las 10 dosis individuales de aproximadamente 10 mg a alrededor de 1000 mg, de preferencia de aproximadamente 10 mg a alrededor de 300 mg se prefieren. La administración tópica puede utilizarse para suministrar el compuesto de la fórmula (I) en forma sistémica o para tratar a un sujeto en forma loca. Las cantidades del compuesto de la fórmula (I) que se 15 administrarán tópicamente, dependen de esos factores, como sensibilidad en la piel, tipo y ubicación del tejido que se tratará, la composición y el vehículo (de haber alguno) que se administrarán, el compuesto de la fórmula (I) particular que se administrará, así como el trastorno particular que se tratará y el grado al que se desean los efectos sistémicos (como se distingue de lo 20 local). Los inhibidores de la invención pueden ser dirigidos a ubicaciones específicas donde se acumula la metaloproteasa, utilizando ligandos de dirección. Por ejemplo, para enfocar los inhibidores a la metaloproteasa contenida en un tumor, el inhibidor se conjuga con un anticuerpo o fragmento del mismo que es inmunorreactivo con un marcador de tumor, como se comprende en general en la preparación de inmunotoxinas en general. El ligando de dirección también puede ser un ligando adecuado 5 para un receptor que está presente en el tumor. Puede utilizarse cualquier ligando de dirección que reacciona específicamente con un marcador para el tejido blanco pretendido. Los métodos para acoplar el compuesto de la invención con el ligando de dirección se conocen bien y son similares a los ÉP descritos más adelante para acoplarse con el vehículo. Los conjugados se 10 formulan y administran, como ya se describió. Para condiciones localizadas se prefiere la administración tópica. Por ejemplo, para tratar una córnea ulcerada, la aplicación directa al ojo afectado puede emplear una formulación como aerosol o gotas oculares. Para tratamiento de córnea, los compuestos de la invención también puede 15 formularse como geles, gotas o ungüentos, o pueden incorporarse en colágeno o una protección polimérica hidrófila. Los materiales también pueden F insertarse como un lente de contacto o depósito o una formulación subconjuntiva. Para tratamiento de inflamación cutánea, el compuesto se aplica local y tópicamente en un gel, pasta o ungüento. Para tratamiento de 20 enfermedades orales, el compuesto puede aplicarse localmente en un gel, pasta, lavado bucal o implante. El modo de tratamiento refleja así la naturaleza de la condición, y las formulaciones adecuadas para cualquier ruta seleccionada están disponibles en la técnica.
Desde luego, en todo lo anterior, los compuestos de la invención pueden administrarse solos o como mezclas, y las composiciones también pueden incluir fármacos o excipientes adicionales, según sea apropiado para la indicación. 5 Algunos de los compuestos de la invención también inhiben metaloproteasas bacteriales. Algunas metaloproteasas bacteriales pueden ser menos dependientes de la estereoquímica del inhibidor, mientras que se encuentran diferencias sustanciales entre los diastereómeros en su habilidad f para desactivar las proteasas mamíferas. De esta manera, este patrón de 10 actividad puede utilizarse para distinguir entre las enzimas de mamífero y de bacterias.
Vil. Preparación y uso de anticuerpos Las metaloproteasas activas en una ubicación no deseada en 15 particular (por ejemplo, un órgano o determinados tipos de células) pueden ser un blanco para la conjugación de los compuestos de la invención con un ligando de dirección específico para un marcador en esa ubicación, tal como un anticuerpo o fragmento del mismo o un ligando receptor. Los métodos de conjugación son conocidos en la técnica. 20 La invención también está dirigida a otros procedimientos que aprovechan las propiedades únicas de estos compuestos. De esta manera, en otro aspecto, la invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (I) t ufc- . * ^., J^*.*—,^ ......» . ^^i* -*^ ^fc^^m^m^ i conjugados con soportes sólidos. Estos conjugados pueden utilizarse como reactivos de afinidad para la purificación de una metaloproteasa deseada. En otro aspecto, la invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (I) conjugados con una etiqueta cuando los compuestos de la invención se unen por lo menos a una metaloproteasa, la etiqueta puede utilizarse para detectar la presencia de niveles relativamente elevados de metaloproteasa in vivo o cultivo celular in vitro. Además, los compuestos de la fórmula (I) pueden conjugarse con vehículos que permiten el uso de estos compuestos en protocolos de inmunización para preparar anticuerpos inmunorreactivos específicamente con los compuestos de la invención. Los métodos de conjugación típicos son conocidos en la técnica. Estos anticuerpos entonces son útiles en terapia y en el monitoreo de la dosificación de los inhibidores. Los compuestos de la invención también puede acoplarse a etiquetas, tales como etiquetas scintigráficas, por ejemplo, technetium 99 o I- 131 , utilizando métodos de acoplamiento estándar. Los compuestos etiquetados se administran a sujetos para determinar las ubicaciones de cantidades excesivas de una o más metaloproteasas in vivo. Se aprovecha así la habilidad de los inhibidores para unir de manera selectiva la metaloproteasa para hacer un mapa de la distribución de estas enzimas in situ. Las técnicas también pueden emplearse en procedimientos histológicos y los compuestos de la invención etiquetados pueden utilizarse en inmunoensayos selectivos.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran los compuestos, composiciones y usos de la presente invención.
VIII. Ejemplos - preparación de compuestos Los compuestos se analizan utilizando 1H y 13C de RMN, análisis elemental, espectros de masa y/o espectros infrarrojos, según sea apropiado. Casi siempre, el tetrahidrofurano (THF) se destila de sodio y benzofenona, la diisopropilamina se destila de hidruro de calcio y los demás solventes se compran como el grado apropiado. La cromatografía se realiza sobre gel de sílice (malla 70-230; Aldrich) o (malla 230-400; Merk), según sea apropiado. El análisis de cromatografía de capa delgada (TLC) se realiza en placas de gel de sílice montadas en vidrio (malla 200-300; Baker) y se visualiza con UV o 5% de ácido fosfomol íbd ico en etanol (EtOH). Las siguientes abreviaturas se utilizan en la presente: MeOH: metanol Et3N: trietilamina EtOAc: etil acetato Et20: éter dietílico Ph: fenilo boc: f-butiloxicarbonilo DMF: N,N-dimetilformamida acac: acetil acetato DME: dimetoxietano dil.: diluido conc. oncentrado era.: con respecto a DCC: 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida HOBT: 1 -hidroxibenzotriazol Los grupos R utilizados para ¡lustrar los ejemplos de los compuestos no se correlacionan con los grupos R respectivos utilizados para describir las diversas partes de la fórmula (I) en la breve descripción de la F invención y en la sección II de la descripción detallada no representan las mismas partes que R-., R2y R3 en esta sección VIII.
EJEMPLOS 1-24 f La siguiente fórmula química junto con el cuadro 1 muestran la 10 estructura de los compuestos elaborados de conformidad con la descripción en los ejemplos 1-24 descritos a continuación: CUADRO 1 f EJEMPLO 1 Preparación de ácido 2-(r4'-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-¡n-sulfonil>-amino-5- fenilpent-4-inoico f 5 a. Metil 2-{[4'-fluoro-(1.1'-bifenil)-4-in-sulfonil -amino-5-fenilpent- 4-inoato El metil 2-?/-boc-amino-5-fenilpent-4-inoato de partida 1 c (382 mg, 1.26 mmoles), preparado como se describe en Tetrahedron Lett., 1994, f 35, 3669), se toma en 10 ml de MeOH y se trató con 0.5 ml de S02CI. La 10 mezcla resultante se agita durante 4 horas y luego se evapora hasta secarse. El sólido resultante se toma en 6 ml de CH2CI2 en presencia de 0.5 ml de Et3N y se trata con cloruro de 2-4'-fluorobifenilsulfonilo (306 mg, 1.13 mmoles) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente ("ta") durante 18 horas y luego se divide entre HCl 1 N y EtOAc. La capa orgánica entonces se lava con 15 salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y evapora para dar un sólido amarillo claro que se recristaliza a partir EtOAc: Hexanos para dar un sólido blanco. ESI EM: m/z (intensidad reí) 455.0 (100, M+NH4+), 437.7 (20, M+H+). b. El éster metílico 1a (110 mg, 0.25 mmoles) se trata con KOH 20 (250 mg, 4.46 mmoles) en 15 ml de MeOH:H20 (10:1 ) y se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Un precipitado blanco resulta de la solución. El material se concentra y divide entre HCl 1 N y EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre MgS04) se filtra y evapora. El residuo sólido se » lliMtrméMlf? 1 Ü 1(1 „ß mtt¡??ja ? t ?^lliu? ^^ recristaliza a partir de EtOAc: Hexanos (2:1) para dar el compuesto del título como cristales blancos. ESI EM: m/z (intensidad reí) 441.0 (100, M+NH4+), 424.0 (85, 5 EJEMPLO 2 Preparación de ácido 2-(4-feniloxifenilsulfonil)-amino-5-fenilpent-4-inoico f a. Metil 2-(4-fenilox¡fenilsulfonil)-amino-5-fenilpent-4-inoato 10 El t-butil-carbamato de partida 1c (734 mg, 2.42 mmoles) se convierte a la sulfonamida del título, como se describió en el ejemplo 1a. El residuo crudo es adsorbido en sílice y luego se eluye a través de una columna de sílice instantánea con Hexanos: EtOAc (2:1 a 1 :2) para dar un jarabe transparente que se solidifica al reposar. 15 ESI EM: m/z (intensidad reí) 466.9 (80, M+NH4+), 449.9 (100, M+H+). b. El éster metílico 2a (308 mg, 0.71 mmoles) se hidroliza a su ácido carboxílico relativo, como se describió en el ejemplo 1 b. El residuo sólido se recristaliza a partir de EtOAc: Hexanos (1 :1) para dar el compuesto 20 del título como cristales blancos. ESI EM: m/z (intensidad reí) 453.0 (100, M+NH4+), 435.9 (75, M+H+).
,Aáá?>?? .*.^? WÜ?*.. *^? e~~ .......... . ^?^^J-J?-?^^ftft^ EJEMPLO 3 Preparación de ácido 2 r4'-metoxi-(1.1'-bifenip-4-in-sulfonil>-amino-5- fenilpent-4-inoico a. Metil 2-(4-vodofenilsulfonil)-amino-5-fenilpent-4-inoato El t-butil-carbamato de partida 1c (3.38 g, 11.2 mmoles) se convierte a la sulfonamida del título al tratarlo con cloruro de 4-yodobencen sulfonilo (4.05 g, 13.4 mmoles), como se describió para el ejemplo 1a. El residuo crudo es adsorbido en sílice y luego se eluye a través de una columna de sílice instantánea con Hexanos:Et20 (7:3 a 2:3) para dar 3.9 g de una goma amarilla que se solidifica al reposar. ESI EM: m/z (intensidad reí) 486.9 (100, M++NH4+), 469.8 (25, M+H+). b. Metil 2-(r4'metox¡-(1.1 '-bifenil)-4-illsulfonill-amíno-5-fenilpent- 4-inoato La sulfonamida de partida 3a (804 mg, 1.71 mmoles) y ácido 4-metoxifenilborónico (391 mg, 2.57 mmoles) se toman en 15 ml de benceno, 2 ml de EtOH y 2 ml de agua, y se tratan con Pd(PPh3)4 y 100 mg de Na2C03. La mezcla se lleva a reflujo suave durante 18 horas y luego se divide entre EtOAc y HCl 1 N. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre MgS04, se filtra y evapora. El residuo se recristaliza a partir de hexanos: EtOAc (2:1) para dar un sólido blanquecino. ?iLáJLi Xi. . a»*...^ *.«*Jg~ »í^* atsana* «**^^^^^ ESI EM: m/z (intensidad reí) 449.99 (100, M+NH4+), 466.9 (75, M+H+). c. El éster metílico 3b (286 mg, 0.64 mmoles) se hidroliza a su ácido carboxílico relativo, como se describió para el ejemplo 1b. el residuo sólido se recristaliza a partir EtOAc: Hexanos (1 :1 ) para dar cristales blancos. ESI EM: m/z (intensidad reí) 453.0 (100, M+NH4+), 436.0 (60, M+H+). f EJEMPLO 4 10 Preparación de ácido 2-(r4'-metoxi-(1,1 '-bifenil)-4-in-sulfonill-amino-5-(4- morfolino-fen80-pent-4-inoico a. Metil 2-?/-boc-amino-5-(4-morfolinofenil)-pent-4-inoato La 4-yodoanilina (6.2 g 28.4 mmoles) se toma en 50 ml de DMF 15 en presencia de 8 ml de éter bromoetílico y 10 ml de Et3N y se calienta a 60°C durante 24 horas. La mezcla entonces se diluye con EtOAc y se lava 3x con F NaHC03 dil., 1x con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y evapora. El residuo entonces se recristaliza a partir de MeOH para dar 4.21 g de 4- yodofenilmorfilina como un sólido café claro. 20 El metil 2-N-boc-amino-5-pent-4-inoato 4e (1.62 g, 7.14 mmoles, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3669) de partida y la yodofenilmorfolina (2.06 g, 7.14 mmoles) se toman en 16 ml de DMF en presencia de 1.6 ml de Et3N, Pd (PPh3)4 (650 mg, 0.56 mmoles) y Cul (240 mg, 1.26 mmoles). La mezcla entonces se calienta a 60°C durante 20 horas y luego se divide entre EtOAc y NaHC03 dil. La capa orgánica se lava 2x con agua, 1x con salmuera y se seca sobre MgS?4, se filtra y evapora para dar un residuo rojo oscuro que es adsorbido en sílice y se eluye a través de una columna de sílice instantánea 5 con hexanos: EtOAc (4:1 a 1 :1 ) para dar un sólido amarillo. ESI EM: m/z (intensidad reí) 389.1 (100, M+H+). b. Metil 2-(4-vodofenilsulfonil)-am¡no-5-(4-morfolinofen¡l)-pent-4- inoato 10 El t-butilcarbamato de partida 4a (1.23 g, 3.17 mmoles) se convierte a la sulfonamida del título al tratarlo con cloruro de 4-yodobencen sulfonilo (1.15 g, 3.80 mmoles), como se describió para el ejemplo 1a. El residuo crudo es adsorbido en sílice y luego se eluye a través de una columna de sílice instantánea con hexanos: EtOAc (3:1 a 1 :2) para dar un sólido 15 amarillo claro. ESI EM: m/z (intensidad reí) 554.0 (100, M+H+). c. Metil 2-(r4'-metoxi-(1.1'-bifenil)-4-ill-sulfon¡l)-amino-5-(4- morfolino-fenil)-pent-4-¡noato 20 La sulfonamida de partida 4b (420 mg, 0J6 mmoles) se convierte al compuesto del título con ácido 4-metoxifeniborónico (172 mg, 1.14 mmoles), como se describió para el compuesto 3b. El sólido resultante se recristalizó a partir de EtOAc para dar un sólido amarillo claro. l&? ?^.^?^ .. . ?.?., . ,.. m^ :,.,...-...., . .-a,^. .. .^.^.. ^^?.^^^.^a^i^.^^^?^^ ^^^^^.^^kÁ^U^ ESI EM: m/z (intensidad reí) 535.0 (100, M+H+). d. El éster metílico 4c (128 mg 0.24 mmoles) se hidroliza a su ácido carboxílico relativo, como se describió para el ejemplo 1 b. El residuo sólido se recristaliza a partir de EtOAc: MeOH (10:1 ) para dar cristales blancos. ESI EM: m/z (intensidad reí) 543.0 (40, M+Na+), 521.0 (100, M+H+).
EJEMPLO 5 Preparación de ácido 2-fr4'-metox¡-(1,1 '-bifenil)-4-in-sulfonii -amino-5-(3- morfolinofeniD-pent-4-inoico a. Metil 2-/V-6oc-amino-5-(3-morfolinofen¡l)-pent-4-¡noato La 3-yodoanilina se convierte a 3-yodofenilmorfolina, como se describió para 4a. El residuo entonces es adsorbido en sílice y se eluyó a través de sílice instantánea con hexanos: EtOAc (1 :1 a 0:1) para dar 3- yodofenilmorfolina como una goma amarilla. El acetileno libre de partida 4e (1.4 g, 6.1 mmoles) y la 4- yodofenilmorfolina (1.68 g, 5.81 mmoles) se acoplan como se describió para 4a. El producto crudo es adsorbido en sílice y se eluye a través de una columna de sílice instantánea con hexanos: EtOAc (4:1) para dar una goma amarilla. ESI EM: m/z (intensidad reí) 389.1 (100, M+H+). b. Metil 2-(4-vodofenilsulfoni0amino-5-(3-morfol¡nofenil)-pent-4- inoato El t-butilcarbamato de partida 5a (1.58 g, 4.07 mmoles) se '^^^P convierte a la sulfonamida del título al tratarlo con cloruro de 4-yodobencen 5 sulfonilo (1.11 g, 3.66 mmoles), como se describió para el ejemplo 1a. El residuo crudo es adsorbido en sílice y luego se eluye a través de una columna de sílice instantánea con hexanos: EtOAc (4:1 a 0:1 ) para dar un sólido amarillo pálido. f ESI EM: m/z (intensidad reí) 554.8 (100, M+H+). 10 c. Metil 2-(r4'-metoxi-(1.1 '-bifen¡l)-4-¡p-sulfonil)-amino-5-(3- morfolinofenil)-pent-4-inoato La sulfonamida de partida 5b (367 mg, 0.66 mmoles)se convierte al compuesto del título con ácido 4-metoxifenilborónico (151 mg, 1.14 15 mmoles), como se describe para el compuesto 3b. El producto crudo es adsorbido en sílice y luego se eluye a través de una columna de sílice F instantánea con hexanos: EtOAc (4:1 a 1 :1) para dar un sólido espumoso anaranjado-amarillo claro. ESI EM: m/z (intensidad reí) 535.0 (100, M+H+). 20 d. El éster metílico 5c (250 mg, 0.47 mmoles) se hidrolizó a su ácido carboxílico relativo, como se describió para el ejemplo 4d. El residuo sólido se eluyó a través de una columna de gel de sílice corta con EtOAc: MeOH (1 :0 a 4:1) para dar un sólido pardo.
ESI EM: m/z (intensidad reí) 521.0 (100, M+H+).
EJEMPLO 6 W Preparación de ácido 2-ffl1.1'-4'. 1"-trifenin-4-¡n-sulfonil>amino-5- 5 fenilpent-4-inoico a. Metil 2-fíH .1'-4'.1"-trifen¡n-4-¡n-sulfonil)am¡no-5-fenilpent-4- inoato k, La sulfonamida de partida 3a (1.0 g, 2.13 mmoles) y ácido 10 bifenilborónico (633 mg, 3.2 mmoles) se acoplan como se describió para el compuesto 3b. El residuo se recristalizó a partir de hexanos: EtOAc (1 :10) para dar un sólido blanquecino. ESI EM: m/z (intensidad reí) 513.2 (30, M+NH4+), 496.1 (25, M+H+). 15 b. El éster metílico 6a (497 mg, 1.0 mmol) se hidrolizó a su ácido carboxílico relativo, como se describió para el ejemplo 1 b. El residuo sólido se MP recristalizó a partir de EtOAc: Hexanos (2:1 ) para dar un sólido de color quemado. ESI EM: m/z (intensidad reí) 505.0 (12, M+Na+), 499.0 (40, 20 M+NH4+), 482.0 (100, M+H+).
EJEMPLO 7 Preparación de ácido 2-fr4'-metiltio-(1.1'-bifeniDp-4-ip-sulfonil}-am¡no-5- fenilpent-4-inoico a. Metil 2-([4'-metiltio-(1.1'-bifeniQp-4-¡p-sulfon¡l)amino-5- fenilpent-4-inoato La sulfonamida de partida 3a (1.0 g, 2.13 mmoles) y ácido 4- metiltiofenilborónico (540 mg, 3.2 mmoles) se acoplan como se describió para el compuesto 3b. El residuo se recristalizó a partir de hexanos: EtOAc (1 :5) para dar un sólido anaranjado. ESI EM: m/z (intensidad reí) 483.0 (20, M+NH4+), 466.0 (60, M+H+), 279.0 (100). b. El éster metílico 7a (665 mg, 1.4 mmoles) se hidrolizó a su ácido carboxílico relativo como se describió para el ejemplo 1 b. El residuo sólido se recristaliza a partir de EtOAc: Hexanos (2:1 ) para dar un sólido amarillento. ESI EM: m/z (intensidad reí) 469.0 (30, M+NH4+), 452.0 (60, M+H+), 279.0 (100).
EJEMPLO 8 Preparación de ácido 2-fr3'.4'-metilendioxi-(1.1'-bifenil)-4-ip-sulfonil}- amino-5-fenilpent-4-inoico 5 a. Metil 2-(r3',4'-metilendiox¡-(1.1 '-bifenil)-4-ip-sulfonill-amino-5- fenilpent-4-inoato La sulfonamida de partida 3a (804 mg, 1.72 mmoles) y ácido 4- metilendioxifenilborónico (430 mg, 2.59 mmoles) se acoplan para dar el compuesto del título como se describió para el compuesto 3b. El producto 10 crudo es adsorbido en sílice y se eluye a través de sílice instantánea con hexanos: EtOAc (2:1 a 1 :3) para dar un sólido amarillo claro. ESI EM: m/z (intensidad reí) 481.0 (100, M+NH4+), 464.0 (7, M+H+). b. El éster metílico 8a (391 mg, 0,84 mmoles) se hidroliza a su 15 ácido carboxílico relativo como se describió para el ejemplo 1b. El residuo sólido se recristaliza a partir de EtOAc: Hexanos (2:1 ) para dar cristales blancos. ESI EM: m/z (intensidad reí) 466.9 (70, M+NH4+), 449.9 (100, M+H+). 20 EJEMPLO 9 Preparación de ácido 2-ff4'-feniloxi-(1. -b¡fen¡l)-4-in-sulfonil' -amino-5- fenilpent-4-inoico Véase a M.D. Vleeschauwer y J. Y. Gauthier, Synlett, 1997, 375. a. Acido 4-feniloxifenilborónico Las versiones de Mg (820 mg, 34.2 mmoles) se suspenden en THF (60 ml) en un matraz de tres cuellos equipado con embudo de adición y condensador. Se agrega un cristal de yodo a la suspención. Se añade gota a gota bromuro de feniloxi fenilo (5 ml, 28.5 mmoles) en THF (15 ml) utilizando el embudo de adición a la suspensión de Mg/I2, manteniendo un reflujo lento del solvente, después de concluir la adición, la mezcla se lleva a reflujo durante las siguientes 3 horas. Después de dejar enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añade gota a gota trietil borato (5.8 ml, 34.20 mmoles) en THF (15 ml) a través de un embudo de adición. A la mezcla se agrega 10% de cloruro de amonio (50 ml), las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgS04, se filtran y los solventes se eliminan mediante evaporación rotatoria. El producto sólido crudo se recristaliza a partir de mezclas de EtOAc/hexanos para proveer un producto de ácido borónico blanquecino, que se almacena bajo refrigeración. b. Metil-r4'-fenilox¡-(1.1 '-bifenil)-4-in-sulfuro Bromotioanisol (500 mg, 2.39 mmoles) y Pd(PPh3) (138 mg, 0.12 mmoles) se mezclan en benceno desgasificado (20 ml). Na2C03 2M (3 f ml, 6.0 mmoles) se añade a la mezcla seguido de ácido borónico (563 mg, 5 2.63 mmoles). La mezcla bifásica se somete a reflujo durante la noche. A la mezcla de reacción fría se agrega agua (10 ml). Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgS04. La filtración de la mezcla seguida de eliminación del solvente por evaporación rotatoria provee un producto sólido 10 crudo que se filtra a través de un tapón de sílice utilizando EtOAc como solvente. El filtrado se evapora y el residuo sólido se recristaliza utilizando metanol para proveer el compuesto del título. c. Metil-[4'-feniloxi-(1.1 '-b¡feníl)-4-¡n-sulfóxido 15 El sulfuro (460 mg, 1.58 mmoles) se disuelve en CH2CI2 (50 ml). La solución se enfría a 0°C y mCPBA (388 mg, 1.58 mmoles) se añade en 4 porciones durante 10 minutos. La mezcla de reacción se extingue con 10% Na2S203 (10 ml). Las capas se separan y la capa orgánica se lava con NaHC03 normal (5 ml). La capa orgánica lavada se seca sobre MgS04, se 20 filtra y se concentra mediante evaporación rotatoria para producir un sulfóxido crudo que se toma directamente al siguiente paso sin mayor purificación. d. Acetoximetil-f4'-feniloxi-(1 ,1'-bifenil)-4-il-sulfuro El sulfóxido crudo anterior se mezcla con NaOAc (750 mg, exceso) en Ac20 (5 ml). La suspensión se calienta a 140°C durante 3 horas. El solvente se elimina por evaporación rotatoria y el residuo se disuelve en 5 EtOAc (10 ml). La solución se lava con NaHC03 normal, las capas se separan y la capa orgánica se seca con MgS04. La filtración del solvente seguida de concentración por rotación produce el sulfuro de a-acetoxi que se toma como crudo al siguiente paso. f 10 e. Acetoximetil-[4'-feniloxi-(1.1 '-bifenil)-4-il1-sulfona El sulfuro crudo 9d se disuelve en 1 :2 MeOH/CH2CI2 (12 ml) y se enfría a 0°C. MMPP (1.08 g, 1 J4 mmoles) se añade en una porción. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30 minutos. Se agrega agua (5 ml) y CH2CI2 (5 ml) a la mezcla de reacción y las capas se separan. La capa 15 orgánica se lava con solución de NaHC03 normal y luego se seca con MgS04. La filtración seguida de eliminación del solvente por evaporación rotatoria produce un sólido que se purifica por recristalización a partir de mezclas de EtOAc/hexanos para dar un sólido blanco. 20 f. r4'-feniloxi-(1.1 '-bifenil)-4-il1-sulfonato La sulfona (400 mg. 1.09 mmoles) se disuelve en 1 :2 MeOH/THF (9 ml). La solución se enfría a 0°C y NaOH 1 M (1.1 ml, 1.1 mmol) se añade gota a gota. Los solventes se eliminaron por evaporación rotatoria y el agua residual se elimina por azeotropización con benceno. El sólido se toma como crudo al siguiente paso. q. Cloruro de r4'-fenilox¡-(1.1'-bifenil)-4-¡n-sulfonilo El sulfinato crudo anterior se disuelve en CH2CI2 (10 ml) a 0°C. A la solución se añade cloruro de sulforilo 1 M (1 :1 ml, 1.1 mmoles). Después de finalizar la adición, la mezcla de reacción se agita a 0°C durante otros 30 minutos. A la mezcla de reacción se añade agua (5 ml). Las capas se separan, la capa orgánica se seca con MgS04 y por último se filtra. La eliminación del solvente orgánico por evaporación rotatoria produce el cloruro de sulfonilo crudo que se purifica por cromatografía en gel de sílice (3:1 hexanos: EtOAc) para producir el cloruro de sulfonilo puro. h. El cloruro de sulfonilo 9g se acopla con éster metílico 1c, como se describió para el compuesto 1a. Este material entonces se saponifica y purifica como se describió para el ejemplo 1.
EJEMPLO 10 Preparación de ácido 2-ff4'-(2-metox¡etoxi)-(1,1'-bifenil)-4-¡n-sulfonil>- amino-5-fenilpent-4-inoico a. Cloruro de [4'-(2-metoxietoxi)-(1.1 '-bifenil)-4-¡n-sulfon¡lo ^^¿¡^¿0 «ÍÍÉUIHÍáa<IÍMÉiMÍHk - " ^ --" "a-****-*--*- •"*"*- ^..^^.A^ Ai 1-Bromo-4-(2-metoxietoxi)benceno se convierte al cloruro de sulfonilo del título conforme a la secuencia de procedimientos mencionados para los compuestos 9a-g. f b. El cloruro de sulfonilo 10e se acopla con éster metílico 1c 5 como se describió para el compuesto 1a. Este material entonces se saponifica y purifica como se describió para el ejemplo 1. ESI EM: m/z (intensidad reí) 497.0 (50, M+NH4+), 479.9 (50, M+H+). 10 EJEMPL0 11 Preparación de ácido 2-{r4'-(2-JV-pirroiidino-etoxiM1,1'-bifenil)-4-ip- sulfonil}-amino-5-fenilpent-4-inoico a. Cloruro de f4'-(2-?/-pirrolid¡no-etoxi)-(1.1 '-b¡fenil)-4-il1-sulfon¡lo 15 1-Bromo-4-(2-?/-pirrolidino-etoxi)-benceno se convierte al cloruro de sulfonilo del título conforme a la secuencia de procedimientos mencionados para los compuestos 9a-g. b. El cloruro de sulfonilo 11e se acopla con éster metílico 1c como se describió para el compuesto 1a. Este material entonces de saponifica 20 y purifica como se describió para el ejemplo 1. ESI EM: m/z (intensidad reí) 519.1 (100, M+H+). atofa» ¿-. ,*.-,i, i ?t -t tfton, ...^..^. .*-. ^ . . -., - ^ - .MfOtt»^. ^^^¡^^^^^ ^^.
EJEMPLO 12 Preparación de ácido 2-fr3'-etoxi-(1,1'-bifenil)-4-in-sulfonil>-amino-5- fenilpent-4-inoico 5 a. Metil 2-{[3'-etox¡-(1 ,1'-bifen¡l)-4-¡n-sulfonil)-amino-5-fen¡lpent-4- inoato La sulfonamida de partida 3a (1.0 g, 2.13 mmoles) y ácido 3- etoxifenilborónico (532 mg, 3.2 mmoles) se acoplan como se describió para el compuesto 3b. El residuo es adsorbido en sílice y se eluye a través de una 10 columna de sílice instantánea con hexanos:EtOAc (9:1 a 4:1 ) para dar una goma amarillo-anaranjado. ESI EM: m/z (intensidad reí) 498.0 (25), 466.0 (100, M-H+). b. El éster metílico 12a (526 mg, 1.1 mmoles) se hidroliza a su ácido carboxílico relativo como se describió para el ejemplo 1b. El residuo 15 sólido es adsorbido en sílice y se eluye a través de una columna de sílice instantánea con EtOAc:MeOH (1 :0 a 4:1 ) para dar un sólido amarillo. ESI EM: m/z (intensidad reí) 467.0 (30, M+NH4+), 449.9 (35, M+H+), 279.0 (100). 20 EJEMPLO 13 Preparación de ácido 2-r4-(4-metilfenil)-acetilenilbencensulfoniH-amino- 5-fenil-pent-4-inoico 5 a. Metil 2-[4-(4-metilfen¡p-acet¡len¡lbencensulfonip-am¡no-5-fenil- pent-4-inoato La yodo sulfonamida de partida 3a (0.7 g, 1.49 mmoles) y 4- etiniltolueno (0.21 g, 1.79 mmoles) se toman en 10 ml de DMF en presencia f de 0.42 ml de Et3N, Pd(PPh3)2Cl2 (26.1 mg, 0.037 mmoles) y Cul (15 mg, 10 0.074 mmoles). La mezcla entonces se calienta a 50°C durante 18 horas y luego se divide entre EtOAc y H20. La capa orgánica se lava con HCl 1 N, NaHC03 acuoso y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y evapora para dar un residuo rojo que es adsorbido en sílice y se eluye a través de una columna de sílice instantánea con hexanos: EtOAc (4:1 ) para dar un sólido 15 amarillo claro. ESI EM: m/z (intensidad reí) 475.1 (10, M+NH4+), 458.1 (100, b. El éster metílico 13a (330 mg, 0.72 mmoles) se hidroliza a su ácido carboxílico relativo como se describió para el ejemplo 1 b. El residuo 20 sólido se tritura a partir de EtOAc:hexano para dar cristales blancos. ESI EM: m/z (intensidad reí) 444.1 (100, M+H+). ͱMÍS fltiní 'i rljmft tnm m MÉI1rtMitÉ|¡|,|tijifcMia>a(ai_^ EJEMPLO 14 Preparación de ácido 2-r4-(4-metoxifen¡l)-acetilenilbencensulfonill- amino-5-fenil-pent-4-inoico 5 a. Metil 2-f4-(4-metoxifenil)-acetilenilbencensulfonir_-amino-5- fenil-pent-4-inoato La yodo sulfonamida de partida (0.54 g, 1.15 mmoles) y 4- metoxifenilacetileno (0.2 g, 1.49 mmoles) se toman en 10 ml de DMF en f presencia de 0.32 ml de Et3N, Pd(PPh3)2CI2 (40.4 mg, 0.058 mmoles) y Cul 10 (24 mg, 0.128 mmoles). La mezcla entonces se calienta a 55°C durante 18 horas y luego se divide entre EtOAc y H20. La capa orgánica se lava con HCl 1 N, NaHC03 acuoso y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y evapora para dar un residuo que es adsorbido en sílice y se eluye a través de una columna de sílice instantánea con hexano: EtOAc (4:1 a 2:1 ) para dar el 15 producto deseado. ESI EM: m/z (intensidad reí) 474.1 (100, M+H+). b. El éster metílico 14a (260 mg, 0.55 mmoles) se hidrolíza a su ácido carboxílico relativo como se describió para el ejemplo 1 b. El residuo sólido se recristaliza a partir de EtOAc:hexano para dar el producto deseado. 20 ESI EM: m/z (intensidad reí) 477.1 (66, M+NH4+), 460.1 (100, M+H+).
EJEMPLO 15 Acido 2-(4-fenilazobencensulfonil)-amino-5-fenilpentinoico a. Metil 2-(4-fen¡lazobencensulfonil)-amino-5-fenilpentionato 5 El t-butil-carbamato de partida 1c (500 mg, 2.09 mmoles) se convierte a la sulfonamida del título al tratarlo con cloruro de 4- fenilazobencensulfonilo (700 mg, 2.5 mmoles) como se describió para el ejemplo 1a. El residuo crudo es adsorbido en sílice y luego se eluye a través lÉP de una columna de sílice instantánea con Hexanos: Et20 (7:3 a 2:3) para dar 10 una goma amarilla que se solidifica al reposar. ESI EM: m/z (intensidad reí) 465.3 (16 M, M+Na), 448.3 (100, M+H+). b. El éster metílico 15a (0.46 g, 1.04 mmoles) se trata con LiOH (132 mg, 3.1 mmoles) en 10 ml de THF:H20 (1 :1 ) y se agita durante 17 horas 15 a temperatura ambiente. La solución se acidifica a pH 2-3 con HCl 1 N, luego se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y evapora. El residuo sólido se recristaliza a partir de EtOAc:hexanos (1 :2) para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado. 20 ESI EM: m/z (intensidad reí) 451.3 (21 , M+NH4+), 434.2 (100, M+H+). i* .*?Jh¡ L***.. .. »»-,>., t, ». ^-•••líifciftiriiil^ EJEMPLO 16 Preparación de ácido 2-fr4'-feniloxi(1,1'bifen¡l)-4-¡n-sulfonil}-amino-5- (piridin-3-iD-pent-4-inoico f 5 El Metil 2-?/-boc-amíno-5-(piridin-3-¡l)-pent-4-inoato de partida 16a (preparado como se describe en Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3669) se convierte al compuesto del título como se describió para el ejemplo 9. f EJEMPL0 17 10 Preparación de ácido 2-í4-(4-Metoxifenil)-acetilenilbencen sulfonill- amino-5(piridin-3-il)-pent-4-inoico El Metil 2-?/-boc-amino-5-(piridin-3-il)-pent-4-inoato de partida 16a se convierte al compuesto del título como se describió para el ejemplo 14. 15 EJEMPLO-18 F Preparación de ácido 2-(r4'-Metoxi-(1.1'-bifenil)-4-ill-sulfonil}-amino-5- (piridin-3- -pent-4-inoico 20 El metil 2-A/-boc-amino-5-(piridin-3-¡l)-pen-4-inoato de partida 16a se convierte al compuesto del título como se describió para el ejemplo 1. .^ft* -^- "--J" - - - - -' >--*-- - ^«g^»^^.j^?^^^^»^a^^.-^i^fe^. ^^. ¿JkA?zh EJEMPLO 19 Preparación de ácido 2-ff4'-metoxi-(1,1 '-bifenil)-4-¡n-sulfonil>-amino-5- (furan-2-il)-pent-4-inoico El metil 2-?/-boc-amino-5-(furan-2-il)-pent-4-inoato de partida 19a 5 (preparado como se describe en Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3669), se convierte al compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
EJEMPLO 20 f Preparación de ácido 2-fr4'-(2-Metox¡etoxí)-(1 ,1'-bifenil)-4-ill-sulfonil)- 10 amino-5-(furan-2-il)-pent-4-inoico El metil 2-?/-boc-amino-5-(furan-2-íl)-pent-4-¡noato de partida 19a se convierte al compuesto del título como se describió para el ejemplo 10. 15 EJEMPLO 21 Preparación de ácido 2-fr4'-(2-?/-pirrolidino-etoxi)-(1,1'bifenil)-4-¡n- sulfonil)-amino-5-(furan-2-¡l)-pent-4-inoico El metil 2-?/-boc-amino-5-(furan-2-il)-pent-4-inoato de partida 19a 20 se convirtió al compuesto del título como se describió para el ejemplo 11.
EJEMPLO 22 Preparación de ácido 2-fr4'-metoxi-(1.1'-bifenil)-4-ip-sulfonil}-amino-5- (tiofen-2-ii)-pent-4-inoico f 5 El metil 2-?/-boc-amino-5-(tiofen-2-il)-pent-4-inoato de partida 22a (preparado como se describe en Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3669), se convierte al compuesto del título como se describió para el ejemplo 1. f EJEMPLO 23 10 Preparación de ácido 2-fr4'-metoxi-(1.1'-bifenil)-4-¡n sulfonil)-amino-5-(?/- metiipirrol-2-il)-pent-4-inoico El metil 2- ?/-boc-amino-5-(?/-metilpirrol-2-il))-pent-4-inoato de partida 19a (preparado como se describe en Tetrahedron Lett., 1994, 35, 15 3669), se convierte al compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
EJEMPLO 24 Preparación de ácido 2-(4-n-butoxibencen)-sulfonilamino-5-fenilpent-4- 20 inoico El ter-butil-carbamato de partida 1c se desprotege y acopla con cloruro de n-butoxibenecensulfonilo como se describió par el compuesto 1a y _. jabato,,,,,.,.. . ...^-J^^^^ . .-.«, ,.„.. . .^^^Ja^iM^.J.^.lto.UJfa^a,aatgaJ . , luego se convirtió a su ácido hidroxámico relativo como se describió para el compuesto 1b.
F EJEMPLOS 25-30 La siguiente fórmula química, junto con el cuadro 2, muestra la estructura de los compuestos elaborados de conformidad con la descripción en los ejemplos 25-30, descritos a continuación.
F 20 -"^-•f f .._.« .. ...... >.£..^ ..,. .l^Jt.AJH«... t ? ^?**.* *A„*. JAi.fcfaj CUADRO 2 20 *,ttii.<uato ü ..^.M?^i«^^.^s^M^.^. -** J.-M**.*...^. ^.^a. afcjfe^A EJEMPLO 25 Preparación de ácido 2-fr5-(4-metoxifenil)-tiofen-2-in-sulfonil)-amino-5- fenil-pent-4-inoico 5 a. Metil 2-r(5-bromotiofen-2-il)-sulfonin-amino-5-fenilpent-4-inoato El t-butil-carbamato de partida 1c (3.38 g, 11.2 mmoles) se convierte a la sulfonamida del título al tratarlo con cloruro de 5- bromotiofen-2- il sulfonilo (4.05 g, 13.4 mmoles) como se describió para el ejemplo 1a. El f residuo crudo es adsorbido en sílice y luego se eluyó a través de una columna 10 de sílice instantánea con Hexanos:Et20 (7:3 a 2:3) para dar 3.9 de goma amarilla que se solidificó al reposar. ESI EM: m/z (intensidad reí) 447.1 (100, M++Na+), 445.2 (85, M++Na+), 430.1 (45, M+H+), 428.1 (42, M+H+). 15 b. Metil 2-(f5-(4-metox¡fenil)-tiofen-2-¡ll-sulfonil)-amino-5-fenil- pent-4-inoato La sulfonamida de partida 25a (430 mg, 1.0 mmoles) y ácido 4- metoxifenilborónico (230 mg, 1.5 mmoles) se toma en 15 ml de benceno, 0.5 ml de EtOH y 1 ml de agua y se trató con Pd(PPh3)4(35 mg, 0.03 mmoles) y 20 Na2C03 (0.21 g, 2 mmoles). La mezcla se llevó a reflujo suave durante 18 horas y luego se dividió entre EtOAc y HCl 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó. El residuo se recristalizó a partir de hexanos:EtOAc (7:3) para dar 270 mg de sólido blanquecino. tü¡ iSHuaaÜft, - ráfrrti¿y, frn 1 l lt|, Mi^iii^^ ESI EM: m/z (intensidad reí) 473 (100, M+NH4+), 456 (75, M+H+). c. El éster metílico 25b (237 mg, 0.5 mmoles) se hidroliza a su ácido carboxílico relativo, como se describió para el ejemplo 1b. El residuo 9 sólido se recristaliza a partir de EtOAc.hexano para dar 130 mg de producto 5 deseado. ESI EM: m/z (intensidad reí) 459 (100, M+NH4+), 442 (94, M+H+).
EJEMPLO 26 ff Preparación de ácido 2-fr5-(4-metoxifenilacetilenil)-tiofen-2-in-sulfonil)- 10 amino-5-fenil-pent-4-inoico a. Metil 2-{[5-(4-metoxifenilacet¡lenil)-tiofen-2-¡n-sulfonil}-amino-5- fenil-pent-4-inoato La bromotiofensulfonamida de partida 25a (0.47 g, 1.1 mmoles) y 15 4-metoxifenilacetileno (0.19 g, 1.42 mmoles) se toman en 10 ml de DMF en presencia de 0.31 ml de Et3N, Pd(PPh3)2CI2 (38.6 mg, 0.055 mmoles) y Cul (21 mg, 0.11 mmoles). La mezcla entonces se calienta a 55°C durante 18 horas, y luego se divide entre EtOAc y H20. La capa orgánica se lava con HCl 1 N, NaHC03 acuoso y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y evapora 20 para dar un residuo rojo que es adsorbido en sílice y se eluye a través de una columna de sílice instantánea con hexanos:EtOAc (4:1) para dar 0.21 g de sólido amarillo claro. ,^_a ita>MM|ÉÉ|^Í*aÉaÍMiÍlWM ESI EM: m/z (intensidad reí) 497.1 (28, M+NH4+), 480.3 (100, M+H+). b. El éster metílico 26a (110 mg, 0.23 mmoles) se hidroliza a su ácido carboxílico relativo como se describió para el ejemplo 1 b. El residuo 5 sólido se recristaliza a partir de EtOAc:hexano para dar 80 mg de cristales blancos. ESI EM: m/z (intensidad reí) 483.3 (16, M+NH4+), 466.2 (100, M+H+). f 10 EJEMPLO 27 Preparación de ácido 2-{r(4-bencensulfonil)-tiofen-2-ill-sulfonil)-amino-5- fenilpent-4-inoico a. Metil 2-fr(4-bencensulfonil)-tiofen-2-in-sulfonil)-amino-5- 15 fenilpentionato El t-butil-carbamato de partida 1c (0.276 mg, 1.16 mmoles) se convierte a la sulfonamida del título al tratarlo con cloruro de 2-{[(4- bencensulfonil)-tiofen-2-il]-sulfonil} (340 mg, 1.05 mmoles), como se describió para el ejemplo 1 a. 20 ESI EM: m/z (intensidad reí) 507 (46, M+NH4+), 490 (100, M+H+). b. El éster metílico 27a (0.15 g, 0.30 mmoles) se trata con NaOH (61 mg, 1.5 mmoles) en 3 ml de metanol y 5 ml de agua, y se agita durante 17 horas a temperatura ambiente. La solución se acidifica a pH, 2-3 con HCl 1 N, • Irtitii fiülr - -"* -»*•« "—»•"- "*-*-»» tt^^E..»».*» * *?~ ¿**>~ ?^^? asenA. ? luego se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se lava sobre MgS04, se filtra y evapora. El residuo sólido se recristaliza a partir de EtOAc/hexanos (1 :4) para dar el producto deseado. ESI EM: m/z (intensidad reí) 493 (100, M+NH4+), 476 (12, M+H+). 5 EJEMPLO 28 Preparación de ácido 2-fr(5-bencensulfon¡IHiofen-2-ip-sulfonil}-amino-5- fenilpent-4-inoico 10 a. Metil 2-(r(5-bencensulfonil)-t¡ofen-2-¡n-sulfonil)-amino-5- fenilpentionato El t-butil-carbamato de partida 1c (0.42 g, 1.75 mmoles) se convierte a la sulfonamida del título al tratarlo con cloruro de 2-{[(5- bencensulfonil)-tiofen-2-il]-sulfonil} (620 mg, 1.93 mmoles), como se describió 15 para el ejemplo 1a. ESI EM: m/z (intensidad reí) 507 (75, M+NH4+), 490 (100, M+H+). b. El éster metílico 28a (0.185 g, 0.39 mmoles) se convierte al ácido del título como se describió para el compuesto 27b. ESI EM: m/z (intensidad reí) 493 (86, M+NH4+), 476 (100, M+H+). 20 fe .A„ • 4? t-AA^ X ,» ..?... ,... ,... , ..„ .^..^.^.,>t^.^^,.-^^ EJEMPLO 29 Preparación de ácido 2-fr5-(4-metoxifenip-tiofen-2-il1-sulfonil>-amino-5-(3- ?/-morfolino)-fenilpent-4-inoico 5 El éster metílico 5a se convierte al compuesto del título como se describió para el ejemplo 25.
EJEMPLO 30 Preparación de ácido 2-{f(5-(4-metoxifenil)-tiofen-2-in-sulfonil>-amino-5- F 10 (3-?/.?/-dimetilamino)-fenilpent-4-inoico El análogo dimetilamino de éter metílico 5a se prepara como se describió para el compuesto 5a y luego se convirtió al compuesto del título como se describió para el ejemplo 25. 15 EJEMPLOS 31-58 La siguiente fórmula química junto con el cuadro 3 muestra la estructura de compuestos elaborados de conformidad con la descripción en 20 los ejemplos 31-58 descritos a continuación: CUADRO 3 EJEMPLO 31 Preparación de ácido 2-r(1.1'-bifenil-4-il)-sulfonill-amino-6-pirrolidinohex- 4-inoico ^Wr 5 a. Metil ter-butoxicarbonilamino-6-pirrol¡d¡nohex-4-inoato La pirrolidina (936 ml, 11.2 mmoles) se toma en 6 ml de dioxano y se trata con paraformaldehído (337 mg, 11.2 mmoles era monómero) y la mezcla resultante se deja agitar durante 30 minutos. El acetileno libre 4e (1.7 g, 7.49 mmoles) se disuelve por separado en dioxano y se añade a la solución 10 anterior, se trata con Cu(acac)2 (392 mg, 1.5 mmoles), se calienta a 90°C durante 3 horas, y se divide entre EtOAc y Na2C03 dil. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS0 , se filtra y evapora. El residuo crudo entonces es adsorbido en sílice y se eluye a través de una columna de sílice instantánea con EtOAc:MeOH (1 :0 a 5:1 ) para dar un jarabe amarillo claro. 15 ESI EM: m/z (intensidad reí) 311.1 (100, M + H+), 255.0 (65), 211.0 (10). b. Metil 2-(4-vodofenilsulfonil)-am¡no-6-pirrolidinohex-4-inoato El t-butil-carbamato de partida 31a (1.04 g, 3.35 mmoles) se 20 toma en 15 ml de MeOH y se trata con 2 ml de SOCI2. La mezcla resultante se agita durante 30 minutos y se evapora hasta secarse. El residuo se toma en CH2CI2 y 3 ml de Et3N y se trata con cloruro de pipsilo (1.32 g 4.36 mmoles) y la mezcla se agita durante 18 horas y luego se divide entre CHCI3 y Na2C03 dil. La capa orgánica s seca sobre MgS04, se filtra y evapora y el producto crudo es adsorbido en sílice y se eluye a través de sílice instantánea con EtOAc:MeOH (1 :0 a 2:1 ) para dar el compuesto del título 31 b, así como amina áfe libre no sulfonilada 31c. 5 31 b: ESI EM: m/z (intensidad reí) 476.9 (100 , M + H+), 211.1 (20). 31c: ESI EM: m/z (intensidad reí) 211.1 (100, M + H+), 102.1 (100).
F 10 d. Metil 2-[(1.1'-b¡fen¡l-4-il)-sulfonil1-amino-6-pirrol¡dinohex-4- inoato La amina libre 31c (132 mg, 0.628 mmoles) y cloruro de bifenilsulfonilo (190 mg, 0.754 mmoles) se toman en 3 ml de CHCI3 en presencia de 0.5 ml de Et3N y se agita durante 18 horas. Entonces se divide 15 entre CHCI3 y CHCI3 dil. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y evapora. El residuo es adsorbido en sílice y se eluye a través de una columna de sílice instantánea con EtOAc:MeOH (1 :0 a 5:1 ) para dar un jarabe amarillo claro. ESI EM: m/z (intensidad reí) 457.0 (7, M+H+). 20 e. El éster metílico 31 d (105 mg, 0.25 mmoles) se toma en 10 ml de MeOH:H20 (10:1 ) y se trata con KOH (115 mg, 2.05 mmoles. La mezcla resultante se agita durante 18 horas, se evapora hasta secarse y se divide entre NaH2P0 sat. y CHCI3: MeOH (15:1 ). Las capas se separan y la capa acuosa se extrae dos veces de manera similar. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran y evaporan. El residuo anaranjado claro crudo entonces se recristaliza a partir de MeOH:EtOAc (4:1 ) para dar un sólido blanquecino. 5 ESI EM: m/z (intensidad reí) 443.0 (100, M+H+). * EJEMPLO 32 Preparación de ácido 2-fr4'-metoxi(1,1'-bifenip-4-in-sulfonil)-am¡no-6- pirrolidinohex-4-inoico 10 a. Metil 2-(í4'-metoxip .1 '-bifenil)-4-ip-sulfonil)-amino-6- pirrolidinohex-4-inoato La sulfonamida de partida 31 b (403 mg, 0.847 mmoles) y ácido 4-metoxifenilborónico (193 mg, 1.27 mmoles) se toman en 10 ml de benceno, 15 1.5 ml de EtOH y 1.5 ml de agua en presencia de Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.025 mmoles) y 200 mg de Na2C03 y se llevan a reflujo durante 18 horas. La mezcla entonces se divide entre EtOAc y Na2C03 dil. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y evapora. El producto crudo es adsorbido en sílice y se eluye a través de sílice instantánea con 20 EtOAc:MeOH (1 :0 a 4:1 ) para dar un alquitrán anaranjado claro. ESI EM: m/z (intensidad reí) 457.0 (100, M+H+). b. El éster metílico 32a (201 mg, 0.44 mmoles) se saponifica como se describió para el compuesto 31 e. El residuo anaranjado claro crudo t. -¿ .i.?.X?¿i.X: , entonces se recristaliza a partir de MeOH:EtOAc (4:1) para dar un sólido anaranjado claro. ESI EM: m/z (intensidad reí) 443 (100, M+H+). 5 EJEMPLO 33 Preparación de ácido 2-r(1,1'-bifenil)-4-¡l-sulfonin-amino-6-morfolinohex- 4-inoico a. Metil 2-?/-ter-butox¡carbon¡lam¡no-6-morfolinohex-4-inoato 10 La morfolina (3.23 ml, 37.1 mmoles) se acopla con paraformaldehído (1.12 mg, 37.1 mmoles era monómero) y acetileno libre 4e (5.62 g, 24.8 mmoles) como se describió para el compuesto 31a para dar el compuesto del título como un jarabe amarillo claro. ESI EM: m/z (intensidad reí) 327.1 (85, M+H+), 227.1 (100). 15 b. Metil 2-[(1 ,1 '-bifenil)-4-il-sulfonil1-amino-6-morfolinohex-4- inoato El t-butil-carbamato de partida 33a (614 mg, 1.39 mmoles) se desprotege y acopla con cloruro de bifenilsulfonilo (702 mg, 2.78 mmoles) 20 como se describió para el compuesto 31 b para dar compuesto del título como un alquitrán amarillo claro. ESI EM: m/z (intensidad reí) 476.9 (100, M+H+), 211.1 (20). r ¿ * i . t&^ßá^á c. El éster metílico 33b (252 mg, 0.57 mmoles) se hidroliza como se describió para el compuesto 31 e para dar el compuesto del título. ESI EM: m/z (intensidad reí) 429.0 (100, M+H+). 5 EJEMPLO 34 Preparación de ácido 2-fr4'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-iH-sulfon¡l)-amino-6- morfolinohex-4-inoico a. Metil 2-(4-vodofenilsulfonil)-amino-6-morfolinohex-4-inoato 10 El t-butil-carbamato de partida 31a (6.10 g, 18.7 mmoles) se desprotege y acopla con cloruro de pipsilo (5.11 g, 16.84 mmoles), como se describió para el compuesto 31b para dar el compuesto del título como un alquitrán amarillo claro. ESI EM: m/z (intensidad reí) 492.9 (100, M+H+). 15 b. Metil 2-{f4'-metoxi-(1.1'-bifenin-4-ill-sulfonil)-amino-6- morfolino-hex-4-inoato La sulfonamida de partida 34a (500 mg, 1.02 mmoles) se acopla con ácido 4-metoxifenil-borónico (233 mg, 1.53 mmoles), como se describió 20 para el compuesto 32a para dar el compuesto del título como un sólido café claro. ESI EM: m/z (intensidad reí) 473.0 (100, M+H+). c. El éster metílico 34b (36 mg, 0.076 mmoles) se hidroliza como se describió para el compuesto 31 e para dar el compuesto del título como un sólido amarillo, f ESI EM: m/z (intensidad reí) 459.1 (100, M+H+). 5 EJEMPLO 35 Preparación de ácido 2- f4'-metiltio-(1,1 '-bifeni0-4-¡l-sulfonil}-amino-6- morfolinohex-4-inoico 10 a. Metil 2-{[4'-metiltio-(1.1 '-bifenil)-4-il-sulfonil)-amino-6-morfolino- hex-4-inoato La sulfonamida de partida 34a (500 mg, 1.02 mmoles) se acopla con ácido 4-metiltiofenil-borónico (257 mg, 1.53 mmoles) como se describió para el compuesto 32a para dar el compuesto del título como un sólido 15 anaranjado claro. ESI EM: m/z (intensidad reí) 489.0 (100, M+H+). b. El éster metílico 35a (40 mg, 0.081 mmoles) se hidroliza como se describió para el compuesto 31 e para dar 16 mg del compuesto del título como un sólido amarillo. 20 ESI EM: m/z (intensidad reí) 475.0 (100, M+H+).
EJEMPLO 36 Preparación de ácido 2-r4(4-metoxifenil)-acetilenilbencensulfonill-amino- 6-morfolinohex-4-inoico 5 a. Metil 2-[4(4-metox¡fen¡l)-acetilen?lbencensulfonil1-amino-6- morfolinohex-4-inoato La sulfonamida de partida 31 b (1.00 g, 2.03 mmoles) y 4- metoxifenilacetileno (350 mg, 2.64 mmoles) se toman en 20 ml de DMF en presencia de Pd(PPh3)2CI2 (72 mg, 0.102 mmoles), Cul (40 mg, 0.20 mmoles) 10 y Et3N (0.565 ml, 4.06 mmoles) y se agita a 55°C durante 16 horas. La mezcla entonces se diluye en EtOAc y se lava tres veces con Na2C03 dil., una vez con salmuera, se seca sobre MgS0 , se filtra y concentra. El producto crudo es adsorbido en sílice y se eluye a través de sílice instantánea con EtOAc:hexanos (1 :1 a 1 :0) para dar un alquitrán anaranjado claro. 15 ESI EM: m/z (intensidad reí) 497.4 (100, M+H+). b. El éster metílico 36a (920 mg, 1.85 mmoles) se hidroliza como se describió para el compuesto 30e para dar el compuesto del título como un sólido. ESI EM: m/z (intensidad reí) 521.0 (100, M+K+). 20 EJEMPLO 37 Preparación de ácido 2-ff4'-fen¡loxi-(1.1'-bifenil)-4-¡n-sulfonil)-amino-6- morfolinohex-4-inoico El cloruro de sulfonilo 9g se acopla con t-butil-carbamato 33a como se describió para el compuesto 31 b y la sulfonamida resultante se hidroliza como se describió para el compuesto 31 e para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 38 Preparación de ácido 2-ff4'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-iH-sulfonil)-amino-6- (4?/-fenilp¡perazin-1?/-¡l)-hex-4-inoico a. Metil 2-{f4'-metoxi-(1 ,1 '-bifen¡l)-4-il]-sulfonil)-amino-pent-4- inoato (±)-Propargil gliceno (2.15 g, 18.9 mmoles) se toma en 50 ml de MeOH y se trata con 3 ml de SOCI2. La mezcla resultante se agita a TA durante 16 horas y se evapora hasta secarse. El residuo resultante se disuelve en 40 ml de CHCI3, 20 ml de DMF y 25 ml de Net3, se trata con cloruro de 4-metoxibifenilsulfonilo y se agita durante 16 horas a TA; luego se divide entre 5% NaHC03 y Hexanos:EtOAc (1 :3). La capa orgánica se lava 2x con 5% NaHC03, 1x con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y evapora í*km.fí?é*4 ,*4& *l , mMálÍJ?, f. -. *jé ^«*A¿fe?- ,. ,,.,„ ttj,+ ~~-»A?¿ .v?t?? t?~M.. ?., .^. ,,n A.» í i I para dar un sólido pardo que se recristaliza a partir de i-PrOH:Hex para dar un sólido de color quemado. f b. Metil 2-(f4'-metoxi-(1.1 '-bifenin-4-il1-sulfonil)-amino-6-(4A/- 5 fenilpiperazin-1 ?/-il)-hex-4-¡noato ?/-Fenil-1 ,4-piperazina (478 mg, 2.95 mmoles) se acopla con paraformaldehído (96 mg, 3.21 mmoles era monómero) y acetileno libre 38e (1.0 g, 2.68 mmoles) como se describió para el compuesto 31a para dar el F compuesto del título como un sólido blanco. 10 ESI EM: m/z (intensidad reí) 548.2 (100, M+H+). c. Acido 2-(f4'-metoxi-(1.1 '-bifeniO-4-il1-sulfonil)-amino-6-(4?/- fenilpiperazin-1 ?/-¡l)-hex-4-¡no¡co El éster metílico 38a se hidroliza para dar el ácido del título como 15 se describió para el compuesto 31 e. ESI EM: m/z (intensidad reí) 556.1 (25, M+Na+), 534.1 (100, F M+H+). 20 EJEMPLO 39 Preparación de ácido 2-{í4'-mTtox¡-(1,1 '-bifenil)-4-¡p-sulfon¡l}-amino-6- (4? -fer-butoxicarbonilpiperazin-1? -il)-hex-4-inoico f 5 a. Metil 2-{[4'-metoxi-(1 ,1'-bifen¡n-4-il1-sulfon¡l)-amino-6-(4?/-ter- butilcarbonilpiperazin-1 ?/-¡p-hex-4-inoato ?/-ter-butoxicarbon¡l-1 ,4-piperazina (8.14 g, 4.37 mmoles) se acopla con paraformaldehído (143 mg, 4.7 mmoles era monómero) y acetileno libre 38e (1.48 g, 3.97 mmoles) como se describió para el compuesto 31a para f 10 dar el compuesto del título como un jarabe amarillo claro que se solidificó al reposar. ESI EM: m/z (intensidad reí) 572.2 (100, M+H+). b. Acido 2-([4'-metoxi-(1.1 '-bifenil)-4-il1-sulfon¡l)-am¡no-6-(4?/-ter- 15 butoxicarbonilpiperazin-1?/-il)-hex-4-¡no¡co El éster metílico 39a se hidroliza para dar el ácido del título como se describe para el compuesto 31 e. ESI EM: m/z (intensidad reí) 558.2 (100, M+H+). 20 EJEMPLO 40 Preparación de ácido 2-fr4'-metoxi-(1.1 '-b¡fen¡l)-4-ill-sulfonil>-amino-6- (4?/-metansulfonilpiperazin-1?/-¡l)-hex-4-ino¡co a. Metil 2-([4'-metox¡-(1.1 '-bifen¡n-4-¡ll-sulfon¡l)-am¡no-6-(4?/- metansulfonilpiperazina-1 ?/-il)-hex-4-inoato La piperazina protegida 31a (213 mg, 0.37 mmoles) se toma en 25 ml de CH2CI2 y se trata con 4 ml de ácido trifluoroacético a TA. La mezcla resultante se agita durante 3 horas y luego se evapora hasta secarse y se tritura con CHCI3. El residuo se disuelve en 25 ml de CH2CI2 y se trata con 3 ml de Net3 y luego cloruro de metansulfonilo (0.032 ml, 0.41 mmoles). La mezcla resultante se agita durante 3 horas y luego se divide entre 5% NaHC03 y EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y evapora para dar un sólido blanquecino que se purifica mediante cromatografía instantánea con EtOAc para dar un sólido blanco. ESI EM: m/z (intensidad reí) 550.0 (100, M+H+). b. Acido 2-([4'-Metoxi-(1 ,1 '-b¡fenil)-4-il1-sulfon¡l)-amino-6-(4?/-ter- butoxi-carbonilpiperazin-1?/-¡l)-hex-4-inoico El éster metílico 40a se hidroliza para dar el ácido del título como se describió para el compuesto 31 e. ESI EM: m/z (intensidad reí) 536.0 (100, M+H+). fffe»A? .d( 3l i t ??l '?l? jJñJ?'ét „ jtjéa J fr * n, , ii a. i i «w» >&». *«r » ..... já H AJ¡ití í í í. i 5 EJEMPLO 41 Preparación de ácido 2-fr4'-Metoxi-(1 ,1'-b¡fenil)-4-¡n-sulfonil)-amino-6- (4? -acetilpiperaz¡n-1? -il)-hex-4-¡noico 5 a. Metil 2-([4'-metoxi-(1 ,1 '-bifenil)-4-ip-sulfonil)-am¡no-6-(4?/- metansulfonilpiperazin-1A/-il)-hex-4-inoato La piperazina protegida 31a (210 mg, 0.37 mmoles) se desprotege y convierte a un derivado de acetato al tratarse con anhídrido acético como se describió para el compuesto 40a. 10 ESI EM: m/z (intensidad reí) 514.1 (85, M+H+). b. Acido 2-(í4'-Metox¡-(1.1 '-bifenil)-4-ill-sulfonil)-amino-6-(4?/-ter- butoxi-carbonilpiperazin-1? -il)-hex-4-inoico El éster metílico 40a se hidroliza para dar el ácido del título como 15 se describió para el compuesto 313. ESI EM: m/z (intensidad reí) 500.1 (85, M+H+).
EJEMPLO 42 Preparación de ácido 2-fr4'-fen¡loxi-(1.1'-bifenil)-4-ill-sulfonil>-amino-6-20 pirrolidinohex-4-inoico El cloruro de sulfonilo 9 g se acopla con t-butil-carbamato 31a como se describió para el compuesto 31b y la sulfonamida resultante se ü La.A á?A.&&¿*?i . MBtAfc . ... - ^. ab* . hidroliza como se describió para el compuesto 31 e para dar el compuesto del título. f EJEMPLO 43 5 Preparación de ácido 2-ff4'-feniloxi-(1,1'-bifenil)-4-¡n-sulfonil>-am¡no-6- (N,N-dimetilamino)-hex-4-inoico a. Metil ter-butoxicarbonilamino-6-(N.N-dimetilamino)-hex-4- F inoato 10 La dimetilamina se acopla con paraformaldehído y acetileno libre 4e como se describió para el compuesto 30a para dar el compuesto del título. b. El cloruro de sulfonilo 9g se acopla con t-butil-carbamato 43a como se describió para el compuesto 31b y la sulfonamida resultante se hidroliza como se describió para el compuesto 31 e para dar el compuesto del 15 título.
EJEMPLO 44 Preparación de ácido 2-r4-(?/-4-metoxibenzoil)-aminobencensulfonip- amino-6-morfolinohex-4-inoico 20 a. Metil 2-(4-acetam¡dobencensulfoniD-am¡no-6-morfolinohex-4- inoato t.--t¿.i,.d. ü .i. :¡ ..¿ El t-butilcarbamato 33a se desprotege y acopla con cloruro de 4- acetamidobencensulfonilo como se describió para el compuesto 31 b para dar el compuesto del título. 5 b. Metil 2-f4-(A/-4-metoxibenzoil)-am¡nobencensulfon¡l1-amino-6- morfolino-hex-4-inoato La acetamida 44a se calienta bajo reflujo durante 3 horas en HCl 3N y luego se concentra hasta secarse y es azeotropada con tolueno. El residuo resultante se disuelve en CH3OH, seguido de adición lenta de cloruro de 10 tionilo. La mezcla se agita durante 18 horas, y el solvente se elimina bajo presión reducida. El intermediario de sulfonamida de anilina cruda se disuelve en CH2CI2, se enfría a 0°C. Se añade 4-metilmorfolina, seguida de cloruro de 4-metoxibenzoilo. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas, se diluye con agua, y se extrae tres veces con EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas 15 se lavan con Na2C03 dil, H20, salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran a un sólido que se eluye a través de sílice instantánea con EtOAc A para dar el compuesto del título. ESI EM: m/z (intensidad reí) 516.1 (100, M+H+). c. El éster metílico 44b se hidroliza como se describió para el 20 compuesto 31 e para dar el compuesto del título como un sólido. ESI EM: m/z (intensidad reí) 524.1 (25, M+Na+), 502.1 (100, M+H+).
EJEMPLO 45 Preparación de ácido 2-f4-(? -4-n-butoxibenzoil)-aminobencensulfon¡n- amino-6-morfolinohex-4-inoico 5 a. Metil 2-[4-(A/-4-n-butoxibenzoil)-aminobencensulfonil1-amino-6- morfolino-hex-4-inoato La acetamida 44a se convierte al compuesto del título al acoplarse con n-butoxibenceno como se describió para el compuesto 44b. b. El éster metílico 45a se hidroliza como se describió para el 10 compuesto 31 e para dar el compuesto del título como un sólido.
EJEMPLO 46 Preparación de ácido 2-fr4'-Metoxi-(1 ,1'-bifenil)-4-¡n-sulfonil>-amino-6- fenilhex-4-inoico 15 a. Éter butil-2-hidroxi-6-fenilhex-4-inílico La 3-fenil-1 -propina de partida (2.71 g, 23.4 mmoles) se toma en TG 100 ml de THF seco bajo argón y se enfría a -78°C. Una solución de n-butillitio (9.36 ml, 23.4 mmoles) se añade gota a gota y la mezcla se deja agitar 20 durante 15 minutos, después de lo cual se añade gota a gota BF3 OEt2 (2.91 ml, 23.4 mmoles) y la solución se deja agitar durante 15 minutos. El éter ter- butilglicidílico (3.01 ml, 21.2 mmoles) entonces se agrega gota a gota. La mezcla se deja agitar durante 15 minutos y luego el baño de enfriamiento se i Á..ÍÚ..Á a.*. <u í _..,"., JbiX .... . retira y la solución se deja llegar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extingue con NH4CI sat., y luego se divide entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS0 , se filtra y evapora para dar un jarabe crudo que es adsorbido en sílice, se eluye a través de una 5 columna de sílice instantánea con hexanos:EtOAc (10:1 a 2:1 ) para dar el éter del título como un jarabe transparente. b. Éter ter-butil-2-metansulfoniloxi-6-fenilhex-4-in ílico El alcohol de partida 46a (2.61 g, 10.6 mmoles) se toma en 100 10 ml de CH2CI2 en presencia de 2 ml de Et3N y se trata con cloruro de metansulfonilo (1.64 ml, 21.2 mmoles) y se deja agitar durante 18 horas. La mezcla entonces se divide en CHCI3 y 1 N HCl. La capa orgánica se seca sobre MgS0 , se filtra y evapora. El material crudo es adsorbido en sílice y se eluye a través de sílice instantánea con hexanos:EtOAc (10:1 a 2:1 ) para dar 15 el material deseado como un jarabe amarillo claro. c. 1 -hidroxi-2-azido-6-fenilhex-4-in • El metansulfonato 46 b (1.05 g, 3.24 mmoles) se toma en 25 ml de CH2CI2 y se trata con 2 ml de ácido trifluoroacético y la solución café 20 oscuro resultante se deja agitar durante 2 horas. La mezcla se diluye con CH2CI2, se lava con NaHC03 dil, se seca sobre MgS0 , se filtra y evapora. El residuo se toma en 10 ml de DMF, se trata con 1 g de NaN3 y se calienta a 65.°C durante 18 horas. La mezcla se diluye con hexanos:EtOAc (1 :2) y se lava 3x con agua, 1x con salmuera, se seca sobre MgS0 , se filtra y evapora. El residuo café es adsorbido en sílice y se eluye a través de una columna de sílice instantánea con hexanos:EtOAc (4:1 a 1 :3) para dar el compuesto del PÉ título como una goma color quemado. 5 d. 1-Hidroxi-2-(4-bromobencensulfonil)-amino-6-fenilhex-4-in: La azida 46c (443 mg, 2.06 mmoles) se toma en 5 ml de THF en presencia de PPh3 (1.08 g, 4.12 mmoles) y se trata con 0.3 ml de agua. La mezcla se agita durante 18 horas, se diluye con 10 ml de dioxano, 1 ml de 10 H20 y 2.5 ml de Et3N y luego se trata con cloruro de 4-bromobencensulfonilo. La mezcla se agita durante 2 horas y luego se divide entre EtOAc y HCl 1 N. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y evapora. El residuo color quemado entonces es adsorbido en sílice y se eluye a través de una columna de sílice instantánea con hexanos:EtOAc (4:1 a 1 :4) 15 para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. f e. 1-Hidroxi-2-(r4'-metoxi-(1.1 '-bifenin-4-ill-sulfonil)-amino-6- fenilhex-4-in El bromuro 46d (330 mg, 0.81 mmoles) se toma en 10 ml de 20 benceno en presencia de ácido 4-metoxibencen borónico, tetraquistrifenilfosfina de paladio (50 mg), Na2C03 (150 mg), 1 ml de agua y 1 ml de EtOH. La mezcla se lleva bajo reflujo durante 18 horas y se divide entre agua y hexanos:EtOAc (1 :2). La capa orgánica se lava con salmuera, se seca ÍÚ.?m -i ¿-.-i <X»lJ. ;¡!-.:*kí?,.-..? *. *&-*&*.* i?„m sobre MgS04, se filtra y evapora para dar un residuo que es adsorbido en sílice y se eluye a través de sílice instantánea con hexanos:EtOAc (2:1 a 1 :3) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. f. El alcohol 46e (159 mg, 0.36 mmoles) se toma en 100 ml de 5 acetona y se trata gota a gota con reactivo de Jones hasta que persiste un * color anaranjado. La mezcla se agita durante 50 minutos y luego se extingue con exceso de alcohol isopropílico y se agita durante 30 minutos más. El precipitado verde fino se filtra y el solvente se evapora. El residuo se eluye a A través de una columna corta de sílice instantánea con CHCI3:MeOH (1 :0 a 10 5:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino.
EJEMPLO 47 Preparación de ácido 2-H '-metoxietoxi)-(1,1 '-bifeniD-4-ip-sulfonil)- amino-6-fenilhex-4-inoico 15 a. 1-Hidroxi-2-{[4'-metoxietox¡)-(1.1'-bifenip-4-il1-sulfonil)-amino-6-f fenilhex-4-in La azida 46c se acopla con cloruro de sulfonilo 10a como se describe para el compuesto 46d para dar el compuesto del título. 20 b. El alcohol 47a se oxida al ácido del título como se describió para el compuesto 46f. »ti»»¿*y¡fett at*i i rífate A. - EJEMPLO 48 Preparación de ácido 2-fr4'-(2-M-pirrolidino-etoxi)-(1.1'-bifenil)-4-ill- sulfonil)-amino-6-fenilhex-4-inoico a. 1 -Hidroxi 2-(f4'-(2-?/-pirrolidino-etoxi)-(1 ,1 '-b¡fen¡l)-4-il1-sulfonil)-amino-6-fenilhex-4-in La azida 46c se acopla con cloruro de sulfonilo 11a como se describe para el compuesto 46d para dar el compuesto del título. b. El alcohol 48a se oxida al ácido del título como se describió para el compuesto 46f.
EJEMPLO 49 Preparación de ácido 2-fr4'-metoxi-(1.1'-bifenil)-4-ill-sulfonil)-am¡no-ß- feniloxihex-4-inoico a. éter ter-Butil-2-hidroxi-6-feniloxihex-4-inílico La 3-feniloxi-1 -propina se acopla con éter ter-butil glicidílico como se describió para el compuesto 46a. b. El ácido del título se prepara a partir del compuesto 49a de conformidad con las reacciones de secuencia descritas para los compuestos 46b-f. »i<fea i i.kdi?, a. - itfeL ... . ... „ .. . . » ~**.. 1.^.. ~ ~ *,i**l^¿*.* „ »£ X, ^-.^?,. ? ? X - ???.
EJEMPLO 50 Preparación de ácido 2-fr4'-metoxi-(1.1'-bifen¡l)-4-¡n-sulfonil -amino-6- metoxihex-4-inoico w 5 a. Éter ter-Butil-2-h¡droxi-6-metoxihex-4-inílico La 3-metoxi-1 -propina se acopla con éter ter-butil glicidílico como se describió para el compuesto 46a. b. Éter 1-hidroxi-2-azido-6-metoxihex-4-inílico 10 El éter de partida 50a se lleva a la azida del título como se describió para la secuencia de reacciones para 46b-c. c. El ácido del título se prepara a partir del compuesto 50b de conformidad con las reacciones de secuencia descritas para los compuestos 46d-f. 15 EJEMPLO 51 Preparación de ácido 2-fr4'-bromo-(1 ,1 '-bifenil)-4-¡n-sulfonil)-amino-6- ^ metoxihex-4-inoico 20 a. Éter ter-butil-2-hidroxi-6-metoxihex-4-inílico El metoxi alquino de partida 50a se convierte a su derivado 2- azido relativo como se describió para la secuencia de reacciones descritas para los compuestos 46b-c. b. 1-H¡droxi-2-([4'-bromo-(1.1 '-bifenip-4-ill-sulfonil)-amino-6- fenilhex-4-in La azida 51 c (2.5 g, 14.7 mmoles) se toma en 30 ml de THF en 4ß presencia de PPh3 (9.6 g, 37 mmoles) y se trata con 5 ml de agua. La mezcla 5 se divide entre HCl 1 N y hex:EtOAc (1 :3). La capa orgánica se extrae con HCl 1N y las capas acuosas combinadas se neutralizan con NaHC03 sólido, se diluyen con igual volumen de dioxano y se tratan con cloruro de [4'-bromo- (1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil (5.3 g, 16.7 mmoles) y la solución resultante se agita 16 horas y luego se divide entre EtOAc y H20. La capa orgánica se lava con F 10 HCl 1 N y luego con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y evapora. El sólido resultante se purifica mediante cromatografía de columna con hexanos:EtOAc (1 :1 ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. b. El ácido del título se prepara a partir del compuesto 51b como se describió para el compuesto 46f. 15 EJEMPLO 52 Preparación de ácido 2-fr4'-metoxi-(1,1 '-bifenil)-4-il1-sulfonil>-?/-metil- amino-6-metoxihex-4-inoico 20 a. Metil 2-(l4'-metoxi-(1.1 '-bifen¡n-4-ill-sulfonil)-?/-metil-amino-6- metoxihex-4-inoato El ácido 51 (500 mg, 1.23 mmoles) se disuelve en 20 ml de MeOH y se trata con 8 ml de SOCI2. La mezcla resultante se agita a TA durante 18 horas y luego se evapora. El sólido residual se disuelve en 10 ml de dimetilacetamida y se trata con yoduro de metilo (0.092 ml, 1.47 mmoles) en presencia de 600 mg de Cs2C03. La mezcla resultante se agita durante 2 ? horas y luego se divide entre EtOAc y H20. La capa orgánica se lava con 5 agua y luego con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y evapora para dar un aceite amarillo. El ácido del título se prepara a partir del compuesto 52b como se describió para el compuesto 46f.
F 10 EJEMPLO 53 Preparación de ácido 2-ff4'-metoxi-(1,1 '-bifen¡l)-4-ip-sulfonil)-amino-6-(2- metoxietoxi)-metoxihex-4-8noico a. Éter ter-Butil 2-hidroxi-6-ter-butildimetilsiloxihex-4-¡níl¡co 15 La ter-butildimetilsilil-1 -propina de partida (20 g, 133 moles) se convierte al éter del título como se describió para el compuesto 46a. b. Éter ter-Butil 2-metansulfoniloxi-6-ter-butildimetilsiloxihex-4- inílico 20 El alcohol de partida 46 a (34.3 g, 114 mmoles) se convierte a su mesilato relativo como se describió para el compuesto 46b. c. Éter ter-Butil 2-metansulfoniloxi-6-benzoiloxihex-4-inílico -"-*• *^* » & -i Jk El éter de siloxi (28 g, 74 mmoles) se toma en 500 ml de tetrahidrofurano y se trata con floruro de tetrabutilamonio (96 ml, 96 mmoles) y la mezcla resultante se agita a TA durante 1 hora y se divide entre EtOAc y ^ agua. La capa orgánica se lava con agua y luego salmuera, se seca sobre 5 MgS04 y evapora. El residuo se toma en 100 ml de CH2CI2 y 40 ml de piridina y se trata con cloruro benzoílo (12 ml, 101 mmoles). La mezcla resultante se agita a TA durante 3 días y luego se evapora. El residuo se toma en hexano y se filtra. El filtrado se toma en hexanos:EtOAc (1 :4), se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS0 , se filtra y evapora. El residuo se purifica por 10 cromatografía con hexanos:EtOAc (9:1 ) para dar un sólido amarillo. d. Acido 2-([4'-metoxi-(1.1 '-b¡fenil)-4-¡l1-sulfonil)-amino-6- benzoiloxihex-4-inoico El mesilato 53c (12 g, 32.6 mmoles) se lleva al ácido del título 15 como se describió para la secuencia de reacciones para 46c-f. e. Acido 2-([4'-metoxi-(1.1 '-bifenil)-4-il1-sulfonil)-amino-6- hidroxihex-4-inoico El ácido de partida 53d (3.14 g, 6.36 mmoles) se toma en 25 ml 20 de metanol y se trata con 1.9 ml de SOCI2. La mezcla resultante se agita 16 horas a TA y luego evapora hasta secarse. El residuo se purifica mediante cromatografía con hexanos:EtOAc (7:3 a 1 :1 ) para dar el producto como un sólido blanco.
I¿A f. Metil 2-(r4'-metox¡-(1.1 '-bifenil)-4-il1-sulfonil)-amino-6-(2-metox¡- etoxi)-metoxihex-4-¡noato El alcohol de partida 53e (419 g, 1.04 mmoles) se toma en 4 ml (—\: de CH2CI2 en presencia de 0.3 ml de diisopropiletil amina y se trata con 5 cloruro de metoxietoximetil. La solución resultante se agita durante 16 horas y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía con hexanos:EtOAc (4:1 a 1 :1 ) para dar el producto como una espuma blanca. g. El éster de partida 53f (29 mg, 0.06 mmoles) se toma en 70 ml de THF:H20 (1 :1 ) y se trata con LiOH (25 mg, 0.6 mmoles). La solución F 10 resultante se agita a TA durante 1 hora y luego se divide entre HCl 1 N y EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y evapora para dar el ácido del título como una goma incolora. ESI EM: m/z (intensidad reí) 495.0 (100, M+NH4+), 476.0 (100, M-H+). 15 EJEMPLO 54 Preparación de ácido 2-(r4'-bromo-(1,1'-bifenii)-4-ill-suifonil -amino-6- feniloxi-4-inoico 20 El éter ter-butoxi-2-hidroxi-6-feniloxihex-4-inílico 49a se convierte al ácido del título conforme a la secuencia de reacciones descritas para el compuesto 46b-f.
EJEMPLO 55 Preparación de ácido 2-fr4'-feniloxi-(1.1'-bifenil)-4-ill-sulfon¡l)-amino-6- metoxihex-4-inoico a. Éter ter-Butil 2-hidroxi-6-metoxihex-4-inílico La 3-fenil-1 -propina de partida se acopla con éter ter-butil glicidílico como se describió para el compuesto 46a. b. 1 -Hidroxi-2-azido-6-metoxihex-4-in La azida del título se prepara a partir del compuesto 55a conforme a la secuencia de reacciones descritas para 46b-c. c. La azida 55b se descompone y acopla con cloruro de sulfonilo 9g conforme al procedimiento descrito para 46d y la sulfonamida resultante se oxida posteriormente de conformidad con el procedimiento descrito para 46f.
EJEMPLO 56 Preparación de ácido 2-ff4'-metoxi-(1 ,1'-bifenil)-4-¡p-sulfonil>-amino-6- feniltiohex-4-inoico a. Éter ter-Butil 2-hidroxi-6-fenilt¡ohex-4-inílico La 3-feniltio-1 -propina de partida se acopla con éter ter-butil glicidílico como se describe para el compuesto 46a. b. El ácido del título se prepara a partir del compuesto 56a de acuerdo con las reacciones de secuencia descritas para los compuestos 46b-f. 5 EJEMPLO 57 Preparación de ácido 2-ff4'-metoxi-(1.1'-bifenip-4-¡n-sulfonil>-amino-6-r5- (furan-2-il)-oxadiazol-2-¡n-tiohex-4-8noico a. Éter ter-Butil 2-hidroxi-6-[5-(furan-2-il)-oxadiazol-2-¡n-tiohex-4-10 inílico La 3-[5-(furan-2-il)-oxadiazol-2-il]-tio-1 -propina de partida se acopla con éter ter-butil glicidílico como se describió para el compuesto 46a. b. El ácido del título se prepara a partir del compuesto 57a de conformidad con las reacciones de secuencia descritas para los compuestos 15 46b-f.
EJEMPLO 58 Preparación de ácido 2-fí4'-metox¡-(1.1'-bifenil)-4-in-sulfonil}-amino-6-f5- (?/-pirrolidin¡l)-tiad¡azol-2-ill-tiohex-4-inoico 20 a. Éter ter-butil 2-h¡droxi-6-f5-(?/-pirrolidinil)-tiad¡azol-2-il1-tiohex- 4-inílico É^*--!.*! ? ¿ «x. ¿faH¿ti *- AA. ^ ^ ? *. * ? - M La 3-[5-(?/-pirrolidinil)-tiadiazol-2-il]-tio-1 -propina se acopla con éter ter-butil glicidílico como se describió para el compuesto 46a. El ácido del título se prepara a partir del compuesto 58a de conformidad con las reacciones de secuencia descritas para los compuestos 5 46b-f. EJEMPLOS 59-62 La siguiente fórmula química, junto con el cuadro 4, muestra la estructura de los compuestos elaborados de conformidad con la descripción 10 en los ejemplos 59-62 descritos a continuación.
CUADRO 4 20 Itefa fc - . .)&-« fefa* ¿ ?^,. .i ^ EJEMPLO 59 Preparación de ácido fra/?s-2-ff4'-metoxi- 1.1'-bifenil)-4-¡n-sulfonil>- amino-5-fenilpent-4-enoico 5 a. frans-Metil 2-(4-vodofenilsulfonil)-amino-5-fenilpentanoato El írans-metil 2-?/-boc-amino-5-fenilpent-4-enoato de partida (700 mg, 2.3 mmoles, preparado como se describió en Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3669) se desprotege y se sulfonila con cloruro de pipsilo (626 mg, 2.07 mmoles) como se describió para 3a para dar 217 mg de sólido blanco. 10 ESI EM: m/z (intensidad reí) 488.9 (100, M+NH4+), 471.9 (50, M+H+). b. rans-Metil 2-{[4'-metoxi-(1.1 '-bifenil)-4-¡n-sulfonil)-am¡no-5- fenil-pentanoato 15 La sulfonamida de partida 59a (217 mg, 0.46 mmoles) y ácido 4- metoxifenilborónico (105 mg, 0.69 mmoles) se acoplan como se describió para el compuesto 3b para dar 130 mg del compuesto del título como un sólido anaranjado claro. ESI EM: m/z (intensidad reí) 499.0 (70, M+NH4+), 452.0 (100, 20 M+H+). c. La Sulfonamida de partida 59b (43 mg, 0.46 mmoles) se disuelve en piridina en presencia de yoduro de litio (152 mg, 1.14 mmoles) y se. puso bajo reflujo durante 5 horas. La mezcla entonces se concentró hasta l^»?i,i s ¿ *,¿?i,^.... secarse, se tomó en EtOAc, se lavó 3x con HCl 1 N, 1x con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y evapora. El material crudo se purifica sobre sílice instantánea con EtOAc:MeOH (1 :0 a 4:1 ) para dar 24 mg de aceite amarillo solidificado al reposar. 5 ESI EM: m/z (intensidad reí) 455.0 (50, M+NH4+), 438.0 (100, M+H+).
EJEMPLO 60 F Preparación de ácido 2-fr4'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-¡n-sulfonil)-amino-3- 10 benciloximetil-pent-4-enoico a. Ester ?/-boc-qliceno-(c/s-4-benciloxibut-2-en ílico) La N-boc-glicina (21.9 g, 0.125 moles), c/s-4-benciloxi-2-buten-1- ol (25 ml, 0.15 moles) y 4-dimetilaminopiridina (1.5 g, 0.013 moles) se 15 disuelven en CH2CI2 y se agitan a 0°C. Luego se añade ?/,?/-diciclohexil- carbodiimida (31 g, 0.15 moles) en 30 ml de CH2CI2 y la reacción se agita aq 0°C durante cinco minutos. La reacción entonces se agita durante doce horas a 25°C. Se añade CH2CI2 adicional y la reacción se lava con HCl 1N, bicarbonato de sodio y luego con salmuera. El extracto orgánico se seca 20 sobre sulfato de magnesio y el solvente se evapora in vacuo para dar un aceite anaranjado que es adsorbido en gel de sílice y se aplica a una columna de sílice seca que se eluye con hexano:EtOAc (9:1 ), luego con hexano:EtOAc (8:2). Las fracciones se combinan y secan in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido. b. Acido 2-?/-boc-amino-3-benciloximetil-pent-4-enoico La solución de LDA (37.3 mmoles) se prepara a partir de N,N-diisopropilamina (5.2 ml, 37.2 mmoles) en THF (30 ml, enfriado a -20°C) y n-BuLi (3.7 ml, 10 M hexanos, 37.3 mmoles). La solución de LDA en THF se añade a una solución agitada de éster alílico 60a (5.0 g, 14.9 mmoles) y ZnCI2 (17.9 mmoles) en 100 ml de THF a -78°C. La mezcla se deja llegar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla cruda se divide ente 700 ml de etil acetato y 700 ml de HCl 1 N. La capa orgánica se lava con 150 ml de solución de NaHC03 diluida (3x). Los lavados de bicarbonato se acidifican con HCl conc., a pH1 y se extraen con 700 ml de etil acetato. La capa de etil acetato se seca sobre sulfato de magnesio y el solvente se elimina in vacuo para dar un sólido blanco. c. Met¡l-2-?/-(4-bromobencensulfon¡l)-amino-3-benciloximet¡l-pent-4-enoato El substrato de olefina 60b (1.8 g, 5.37 mmoles). se disuelve en 54 ml de metanol y 8.3 ml de cloruro de tionilo se agrega gota a gota y la mezcla se agita a temperatura ambiente hasta finalizar la reacción por tic. La reacción cruda se seca y vuelve a evaporarse a partir de metanol (3x). La reacción seca se toma en CH2CI2 (30 ml) y trietilamina (7 ml). Se añade ...>.^.^. ...i cloruro de 4-bromofenilsulfonil (1.23 g, 4.83 mmoles) y la reacción se agita durante la noche. El solvente de reacción se elimina in vacuo y el aceite se toma en etil acetato, se lava con HCl 1 N, seguido con solución de bicarbonato de sodio, y por último con salmuera, luego se seca sobre sulfato de magnesio 5 y el solvente se elimina in vacuo. El material crudo es adsorbido en gel de sílice y se purifica sobre una columna de sílice eluyendo con hexano seguido con hexano:etil acetato (8:2). Las fracciones de producto se combinan y secan para dar un aceite amarillo. 10 d. Metil 2-?/-(l4'-metoxi-(1.1 '-bifenil)-4-in-sulfonil)-amino-3- benciloxi-metil-pent-4-enoato El substrato de olefina 60c (320 mg, 0.683 mmoles) se disuelve en benceno (4 ml) y carbonato de sodio (148 mg), en agua (0.6 ml) se añade junto con tetraquis (trifenil-fosfina) paladio. Se agrega ácido 4- 15 metoxifenilborónico (157 mg, 1.03 mmoles), en metanol (0.4 ml), y la mezcla se pasa bajo reflujo durante la noche. Se añade éter a la reacción que se lava con agua (2x) y salmuera (1x), la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el solvente se separa in vacuo para dar un sólido amarillo. El material crudo es adsorbido en gel de sílice y purificado sobre una columna de 20 sílice eluyendo con hexano:etil acetato (9:1 ) seguido con hexano:etil acetato (1 :1 ). Las fracciones de producto se combinan y secan para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. i , t i ?? **&?Aik ? , e. El substrato de olefina 60d (207 mg, 0.42 mmoles) se disuelve en metanol: agua (10:1 ) (5.5 ml) y se agrega hidróxido de potasio (424 mg, 7.52 mmoles), luego la mezcla se agita a temperatura ambiente hasta finalizar iflb la reacción. Se añade etil acetato y la reacción cruda se lava con HCl 1 N (1x) 5 y salmuera (1x). La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el solvente se elimina in vacuo. El material crudo es adsorbido en sílice y se purifica sobre una columna de sílice eluyendo con etil acetato:hexano (1 :1 ) seguido de etil acetato. El producto entonces se eluye con etil acetato:metanol (9:1 ) y las fracciones de producto se combinan y el solvente se elimina in f 10 vacuo para dar el compuesto del título como una mezcla de isómeros. ESI EM: m/z (intensidad reí) 482.6 (100, M+H+).
EJEMPLO 61 Preparación de ácido 2-r(1,1'-b¡fenil)-4-il1-sulfonil-amino-3-benciloximetil- 15 pent-4-enoico F a. Metil 2- 1.1 '-bifenil)-4-¡l1-sulfonil-amino-3-benciloximet¡l-pent- 4-enoato El substrato de olefina 60b (200 mg, 0.597 mmoles) se disuelve 20 en metanol (5.4 ml) y se agrega cloruro de tionilo (830 ml) gota a gota a la mezcla y se agita a temperatura ambiente hasta finalizar la reacción por tic. La reacción cruda se seca y vuelve a evaporarse a partir de metanol (3x). La reacción seca se toma en CH2CI2 (3 ml) y trietilamina (0.7 ml) y se añade cloruro de bifenil-4-sulfonil (136 mg, 0.537 mmoles) y la reacción se agita durante la noche. El solvente de reacción se elimina in vacuo y el aceite se toma en etil acetato, se lava con HCl 1N, seguido de solución de bicarbonato P de sodio, y por último con salmuera, luego se seca sobre sulfato de magnesio 5 y el solvente se elimina in vacuo. El material crudo es adsorbido en gel de sílice y se purifica sobre una columna de sílice eluyendo con hexano, seguido con hexano:etil acetato (8:2). Las fracciones de producto se combinan y secan para dar un aceite amarillo. 4 b. El éster metílico 61a (40 mg, 0.086 mmoles) se disuelve en 10 metanohagua (10:1 ) (1.1 ml) y se añade hidróxido de potasio (90 mg, 1.6 mmoles), luego la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta finalizar la reacción. El etil acetato se agrega y la reacción cruda se lava con HCl 1 N (1x) y salmuera (1x). La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el solvente se elimina in vacuo. El material crudo es adsorbido en 15 sílice y se purifica sobre una columna de sílice eluyendo con etil acetato: hexa no (1:1 ) seguido con etil acetato. El producto se eluye con etil f acetato:metanol (9:1 ), las fracciones de producto se combinan y el solvente se elimina in vacuo para dar el compuesto del título. ESI EM: m/z (intensidad reí) 469.1 (45, M+NH4+), 452.1 (100, 20 M+H+). ^3^ EJEMPLO 62 Preparación de ácido c/s-2-f[4'-metoxi-(1.1 '-bifenil)-4-¡n-sulfonil>-amino- 5-(?/-pirrolidincarbonil)-pent-4-enoico a. c/s-2-Bromo-?/-pirrolidinocarboniletano Etil-c/s-3-bromopentanoato se toma en CH2CI2 y se trata con exceso de pirrolidina durante 2 horas para dar la amida deseada. b. Éter ter-Butil 2-hidroxi-6-fenilhex-4-enílico El bromoalqueno 62a se toma en THF seco bajo argón y se enfría a -78°C. Una solución de 2 eq de ter-butil-litio se añá*de gota a gota y la mezcla se deja agitar durante 20 minutos, después de lo cual se agrega gota a gota una solución de 1 eq de éter ter-Butilglicidílico en THF. La mezcla se deja agitar durante 15 minutos y luego se retira el baño de enfriamiento y la solución se deja llegar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extingue con NH CI sat., y luego se divide entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS0 ) se filtra y evapora para dar un material crudo que es adsorbido en sílice y se eluye a través de una columna de sílice instantánea para dar la amida del título. c. La amida 62b se lleva al ácido del título como se describió para los compuestos 46b-f. i S. ? . ?..A.SMSÍÍ. ¿H.1 .
EJEMPLOS 63-68 La siguiente fórmula química junto con el cuadro 5 muestra la estructura de compuestos elaborados de conformidad con la descripción en los ejemplos 63-68 descritos a continuación: CUADRO 5 20 EJEMPLO 63 Acido (2 RHÍ4' -Metoxi -d ,1 '-bifenin-4-ill-sulfonil)-am¡no-(3S)-metox¡-5- fenilpent-4-inoico 5 a. f-Butil (4S.1 ' )-2.2-dimetil-4-(1 '-hidroxi-3'-fenilprop-2'-inil)- oxazolina-3-carboxilato Una solución de fenilacetileno (1.73 g, 17 mmoles) en THF (75 ml) se enfría a -78°C y luego se agrega n-butil-litio (2.5 M, 6.3 ml, 15.7 mmoles). La mezcla resultante se calienta a -20°C y se agita durante 15 10 minutos. La mezcla vuelve a enfriarse a -78°C y luego se agrega lentamente í-butil (S)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolidincarboxilato (3 g, 13.1 mmoles) en THF (10 ml). La mezcla entonces se calienta a -20°C y se agita durante 30 minutos. La reacción se extingue por la adición de solución de cloruro de amonio saturado (30 ml). La mezcla se vierte en agua y se extrae con cloruro 15 de metileno. Los extractos orgánicos se secan (MgS0 ) y luego se concentran a un aceite bajo presión reducida. El aceite se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando 9:1 hexano: EtOAc como el eluyente para proveer 2.20 g del compuesto deseado como un aceite claro. ESI EM: m/z (intensidad reí) 332 (100, M+H+). 20 b. f-Butil (4S.1 ' )-2.2-dimetil-4-(1 '-metoxi-3'-fenilprop-2'-inil)- oxazolina-3-carboxilato El alcohol 63a (10.04 g, 30.3 mmoles) en THF (150 ml) se agita a 0°C y se añade la hexametildisilazida de sodio (0.6 M, 60 ml, 36.4 mmoles). La mezcla se agita a 0°C durante 15 minutos y luego se añade yodometano « (4.73 g, 33.3 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente 5 durante la noche y luego la mezcla de reacción se extingue por la adición de solución de cloruro de amonio saturada (20 ml). La mezcla se vierte en agua y luego se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se secan (Na2S04) y luego se concentran a un aceite bajo presión reducida. La purificación del aceite se lleva a cabo por cromatografía en gel de sílice F 10 utilizando 9:1 hexano: EtOAc como el eluyente para proveer el producto deseado como un aceite incoloro. ESI EM: m/z (intensidad reí) 346 (100, M+H+). c. f-Butil (1 S.2R)-?/-[2-metoxi-1 -(hidroximetil)-4-fenilbut-2-inil)- 15 carbamato La acetonida 63b (9.22 g, 26.7 mmoles) en metanol (150 ml) se agita a temperatura ambiente y luego se añade Amberlyst 15 (15g). La mezcla heterogénea resultante se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtra a través de celita con la ayuda de metanol. El producto se 20 purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando 7:3 hexano:EtOAc como el eluyente. El producto se obtiene como un aceite incoloro que se solidifica a un sólido blanco al reposar. ESI EM: m/z (intensidad reí) 306 (100, M+H+). d. (1 S.2R)-?/-[2-Metox¡-1 -(hidroximetil)- 1 -amino-4-fenilbut-2-ina El carbamato 63c (5.0 g, 16.4 mmoles) en dioxano se agita a temperatura ambiente y luego se añade HCl 4N (15 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se 5 hace básica por la adición de solución de bicarbonato de sodio saturada. La mezcla resultante se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se secan (MgS04) y luego se concentran a un aceite bajo presión reducida. ESI EM: m/z (intensidad reí) 206 (100, M+H+). 10 e. [(2f?)-Metox¡-1 -(hidroximetiD-d S)-(4'-vodofenilsufonil)-amino- 4-fenilbut-2-ina El alcohol amino 63d (3.30 g, 16.1 mmoles) en dioxano (30 ml) y agua (30 ml) se agita a temperatura ambiente y luego se añaden trietilamina (3.25 g, 32.2 mmoles) seguida de cloruro de pipsilo (5.3 g, 17.1 mmoles). La 15 mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluye con HCl 1 N y luego se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se secan y luego se concentran a un aceite bajo presión reducida. ESI EM: m/z (intensidad reí) 472 (100,M+H+). 20 f. Metil (2R)-(4'-vodofenilsufon?l)-amino-(3S)-metoxi-5-fenilpent-4- inoato Í!¿J4 HA? .MIU .Í SI El alcohol 63e (2.0 g, 4.24 mmoles) en acetona (100 ml) se agita a temperatura ambiente y luego se añade lentamente el reactivo de Jones (8N, 30 ml, exceso). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y luego la reacción se extingue mediante la adición de 5 isopropanol. Un precipitado verde formado después de la mezcla se agita durante 30 minutos. La solución entonces se filtra a través de celita con ayuda de acetona. El filtrado se concentra a un aceite bajo presión reducida. El aceite se disuelve en metanol y luego se agrega una solución etérea de ^ diaxometano. La mezcla se vuelve ligeramente amarilla cuando se ha 10 agregado diaxometano en exceso. La mezcla se concentra a un sólido ligeramente amarillo. La purificación del sólido se lleva a cabo por cromatografía en gel de sílice utilizando 8:2 hexanos: EtOAc como el eluyente para proveer el producto como un sólido amarillo. ESI EM: m/z (intensidad reí) 500(100,M+H+). 15 q. Metil (2ff)-(r4'-Metoxi-(1.1 '-bifenil)-4-ip-sufonil)-amino-(3S)- metoxi-5-fenilpen-4-inoato La sulfonamida de partida 63f (510 mg, 1.02 mmoles) y ácido 4- metolxifenilborónico (230 mg, 1.53 mmoles) se toman en 10 ml de benceno, 20 1.5 ml de EtOH y 1.5 ml de agua en presencia de Pd(PPh3)4 (35 mg, 0.03 mmoles) y 200 mg de Na2C03 y se lleva bajo reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua, y se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica se seca sobre MgS0 , se filtra y evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de gel de sílice utilizando 9:1 hexano:EtOAc para dar el producto deseado como un aceite incoloro. f ESI EM: m/z (intensidad reí) 480.0 (100, M+H+). 5 h. Acido (2f?)-([4'-Metox¡-(1.1 '-bifenil)-4-ill-sulfonil)-amino-(3S)- metoxi-5-fenilpent-4-ionico El éster metílico 63 g (350 mg, 0.73 mmoles) se disuelve en F agua:metanol:THF (5 ml: 5ml: 5 ml) y luego se añade hidróxido de litio (1 g, 10 exceso). La mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se acidifica con HCl 1 N y luego la mezcla se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se secan (MgS0 ) y luego se concentran a un aceite bajo presión reducida. La purificación se lleva a cabo en HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de agua a acetonitrilo. El 15 producto se obtiene como un polvo blanco. ESI EM: m/z (intensidad reí) 464.1 (100, M-H+).
EJEMPLO 64 Acido (2 HÍ4'-tiometoxi-(1 ,1 '-bifen¡I -¡ll-sulfonil}-amino-(3S)-metoxi-5- 20 fenilpent-4-inoico a. Metil (2ff)-(4'-tiometoxibifenilsulfonil-am¡no-(3S)-metoxi-5-fenil- pent-4-inoato .eLt-i.& á«-í A .- . ?. -^.X > *»-*. w&- i¿ t fc i . i A. i La sulfonamida de partida 63f (620 mg, 1.24 mmoles) y ácido 4- tiometoxifenil borónico (310 mg, 1.86 mmoles) se toma en 10 ml de benceno 1 ,5 ml de EtOH y 1.5 ml de agua en presencia de Pd(PPh3)4 (43 mg, 0.03 mmoles) y 262 mg de Na2C03 y se lleva bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua y se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de gel de sílice utilizando 9:1 hexano:EtOAc al producto deseado como un aceite incoloro. ESI EM: m/z (intensidad reí) 496.0 (35, M+H+). 10 b. Acido (2RHf4'-metoxi-(1.1 '-bifen¡l)-4-¡ll-sulfonil)-amino-(3S)- metox?-5-fenilpent-4-inoico El éster metílico 64a (450 mg, 0.91 mmoles) se disuelve en agua/metanol/THF (5ml/5 ml/5 ml) y luego se añade hidróxido de litio (1g, 15 exceso). La mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se acidifica con HCl 1 N y el producto estalla de la solución. El producto se obtiene como un polvo blanco. ESI EM: m/z (intensidad reí) 480.(100, M-H+). 20 EJEMPLO 65 Acido (2flHr4'-metoxi-(1.1 '-bifenin-4-iM-sulfonil)-amino-(3S)-benciloxi-5- fenilpent-4-inoico a. f-Butil (4S.1 'R)-2,2-dimetil-4-(1 '-benciloxi-3'-fenilprop-2'-¡n¡n-oxazolidina-3-carboxilato El alcohol 63a (7.80 g, 23.5 mmoles) en DME (150 ml) se agita a 0°C y luego se añade hidruro de sodio (1.13 g, 28.2 mmoles). La mezcla se agita a 0°C durante 15 minutos y luego se agrega bencilbromuro (4.43 g, 25.9 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche y luego la reacción se extingue por la adición de solución de cloruro de amonio saturada (20 ml). La mezcla se vierte en agua y luego se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se secan (Na2SO ) y luego se concentran a un aceite bajo presión reducida. La purificación del aceite se lleva acabo por cromatografía en gel de sílice utilizando 9:1 hexano:EtOAc como el eluyente para proveer el producto deseado como un aceite incoloro. ESI EM: m/z (intensidad reí) 422 (100, M+H+). b. f-Butil (1 S.2f?)-?/-f2-benciloxi-1-(hidroximet¡l)-4-fenilbut-2-¡nil)-carbamato La acetonida 65a (8.80 g, 20.9 mmoles) en metanol (150 ml) se agita a temperatura ambiente y luego se añade Amberlyst 15 (12 g). La mezcla heterogénea resultante se agita a temperatura ambiente durante 24 *¿L a j i ®.Apt*.± ¡*» s»li¿fc horas. La mezcla se filtra a través de celita con la ayuda de metanol. El producto se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando 7:3 hexano: EtOAc como eluyente. El producto se obtiene como un aceite incoloro. f ESI EM: m/z (intensidad reí) 382 (20, M+H+). 5 c. (1 S.2R)-?/-[2-bencilox¡-1 -(hidrox¡metil)-1 -amino-4-fenilbut-2-ina El carbamato 65b (5.60 g, 14.6 mmoles) en dioxano se agita a temperatura ambiente y luego se agrega HCl 4N (15 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se 10 hace básica mediante la adición de solución de bicarbonato de sodio saturada. La mezcla resultante se extrae con cloruro *de metileno. Los extractos orgánicos se secan (MgS0 ) y luego se concentran a un aceite bajo presión reducida. ESI EM: m/z (intensidad reí) 282 (100, M+H+). 15 d. (2f?)-Benciloxi-1 -(hidroximetil)-d S)-(4'-bromofenilsulfonil)- amino-4-fenilbut-2-ina El alcohol amino 65c (4.0 g, 14.2 mmoles) en dioxano (30 ml) y agua (30 ml) se agita a temperatura ambiente y luego se añaden trietilamina 20 (2.88 g, 28.4 mmoles) seguida de cloruro de 4-bromofenilsulfonilo (3.81 g, 14.9 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluye con HCl 1 N y luego se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se secan y luego se concentran a un aceite bajo presión reducida. ESI EM: m/z (intensidad reí) 501 (100, M+H+). 5 e. Metil (2R)-bromofenilsulfonil)-amino-(3S)-benciloxi-5-fenilpent- 4-inoato El alcohol 64d (5.30 g, 10.6 mmoles) en acetona (100 ml) se agita a temperatura ambiente y luego se agrega lentamente reactivo de Jones (5N, 40 ml, exceso). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente 10 durante 4 horas y luego la reacción se extingue mediante la adición de isopropanol. Un precipitado verde se forma después de agitar la mezcla durante 30 minutos. La solución entonces se filtra a través de celita con la ayuda de acetona. El filtrado se concentra a un aceite bajo presión reducida. El aceite se disuelve en metanol y luego se agrega una solución etérea de 15 diazometano. La mezcla se vuelve ligeramente amarilla cuando se ha agregado un exceso de diazometano. La mezcla se concentra a un sólido amarillo claro. La purificación del sólido se lleva a cabo por cromatografía en gel de sílice utilizando 8/2 hexano/EtOAc como el eluyente para proveer el producto como un sólido amarillo. 20 ESI EM: m/z (intensidad reí) 545, 547 (100, M+NH3+). *.*& * Ji*Z - l**. A *LUÍ?A..S>.., ..** .. >fc. - -.AS.iifcfciater.. . , -» fc * , i l. f. Metil (2 Hf4'-metoxi-d .1 '-bifen¡l)-4-il1-sulfon¡l)-am¡no-(3S)- benciloxi-5-fenil-pent-4-inoato La sulfonamida de partida 65e (927 mg, 1.75 mmoles) y ácido 4- metoxifenilborónico (400 mg, 2.63 mmoles) se toman en 25 ml de benceno, 5 1.5 ml de EtOAc y 1.5 ml de agua en presencia de Pd(PPh3)4 (61 mg, 0.05 mmoles) y 371 mg de Na2C03 y se llevan bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua y se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica se seca sobre MgS0 , se filtra y evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de gel de sílice 10 utilizando 9:1 hexano:EtOAc para dar el producto deseado como un aceite incoloro. ESI EM: m/z (intensidad reí) 556.0 (20, M+H+). q. Acido (2ff)-([4'-metoxi-d .1 '-b¡fenil)-4-il1-sulfonil)-am¡no-(3S)- 15 benciloxi-5-fenilpent-4-inoico El éster metílico 65f (630 mg, 1.13 mmoles) se disuelve en agua:metanol:THF (5 ml: 5 ml: 5 ml) y luego se añade hidróxido de litio (1g, exceso). La mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se acidifica con HCl 1 N y luego el producto estalla de la 20 solución. El producto se obtiene como un polvo color quemado claro. ESI EM: m/z (intensidad reí) 540.0 (100, M-H+).
EJEMPLO 66 Preparación de ácido (2ffHr4'-metoxi-d.1'-bifenil)-4-ill-sulfonil)-amino- (3S)-(2-metoxietoxi)-5-fenilpent-4-inoico 5 a. f-Butil (4S.1 'f?)-2.2-dimetil-4-p '-(2-metoxietoxi)-3'-fen¡lprop-2'- inill-oxazolidina-3-carboxilato El alcohol 63a se acopla con 1-cloro-2-metoxietano para dar el éter del título como se describió para el compuesto 65a. b. El éter 66a se convierte al ácido del título conforme a la 10 secuencia de reacciones descritas para 65b-g.
EJEMPLO 67 Preparación de ácido (2 ?Hr4'-feniloxi-(1,1'-bifenil)-4-ill-sulfonil)-amino- (3S)-(2-metoxietoxi)-5-fenilpent-4-inoico 15 a, d S,2ff)-?/-í2-(2-metoxietox¡)-1 -(hidroximetil)- 1 -amino-4- fenilbut-2-ina El éter 66a se convierte a la amina del título conforme a la secuencia de reacciones descritas para 65b-c. 20 b. [(2f?)-(2-metox¡etoxi)-1-(h¡droximet¡l)-dSHr4'-feniloxi-d .r- bifenil)-4-il1-sulfonil)-am¡no-4-fenilbut-2-¡na í±i'.i ,*. A:,¿.t*¿. í .i i afc La amina 67a se acopla con cloruro de sulfonilo 9g conforme al procedimiento descrito para 65d. c. El alcohol 67b se oxida al ácido del título conforme al procedimiento descrito para el compuesto 65e.
EJEMPLO 68 Preparación de ácido (2 ?Hr4'-Metoxi-(1.1'-bifeniO-4ill-sufonil)-amino- (3SH2-metoxietoxi)-5-feniltiometil-pent-4-inoico a. f-Butil (4S.1 'R)-2.2d¡metil-4-d '-hidroxi-3'-feniltiomet¡l-prop-2'- inil)-oxazol¡din-3-carboxilato El feniltiometilacetileno se acopla en forma nucleófila con f-butil (S)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolidincarboxilato como se describió para el compuesto 63a para dar el compuesto del título. b. f-Butil (4S.1 f?)-2.2-dimetil-4-d '-(2-metoxietoxi)-3'-fenilprop-2'- inil)-oxazolidine-3-carbox¡lato El alcohol 68a se acopla con 1-cloro-2-metoxietano conforme al procedimiento descrito para 63b para dar el éter del título. c. La oxazolidina 68b se lleva al ácido del título conforme a la secuencia de reacciones descritas para 63c-h. ?^jrfS^^^^^teéd^i^aa^i?iisgiS^a^^^^^^i^i^ Í ^^^^^^^^i Su», i jf- ac ¡afea EJEMPLOS 69-94 La siguiente fórmula química junto con el cuadro 6 muestra la estructura de compuestos elaborados de conformidad con la descripción en 5 los ejemplos 69-94 descritos a continuación: H CUADRO 6 1¿AA.Í ?L?J? ^¿^Já?L** . 20 -,:i.,í ? í.i-. ?^. t Ijjfefafcsafe» *i.£,J¡ i ,. _fc-1t <_. te_t 1 8 EJEMPLO 69 Preparación de ácido 2-ff4-(4-clorobenzoil)aminol-bencensufonil)-amino- 5-fenilpent-4-inoico 5 a. Metil 2-(4-acetamidobencensufonil)-amino-5-feni-pent-4-inoato A una solución de boc-amina 1c (0.6 g, 2.5 mmoles) en CH2CI2 (15 ml) se añade TFA (1 ml). La mezcla se deja agitar durante 1 hora y luego se concentra bajo presión reducida para dar un residuo que se toma en dioxano (8 ml), agua (5 ml) y Et3N (1.39 ml, 10 mmoles). A esto se añade 10 lentamente cloruro de 4-acetamidobencensufonilo (650 mg, 3.0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante la noche, se diluye con agua y se extrae tres veces con EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas se lavan con HCl 1 N, H20, salmuera se secan sobre MgS04, y se concentran para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 15 b. Metil 2-(f4-(4-chlorobenzoil)amino1-bencen sufonil)-am¡no-5 fenilpent-4-in-oato: A una solución de acetamida 69a (0.21 g, 0.5 mmoles) y agua (5 ml) se añade despacio HCl (1 ml, 12 mmoles) concentrado. La mezcla de 20 reacción se calienta bajo reflujo durante 3 horas, luego se concentra hasta secarse y se azeotropa con tolueno. El residuo resultante se disuelve en 10 ml de CH3OH, seguido de adición lenta de 0.5 ml de cloruro de tionilo. La mezcla se- agita durante la noche, y el solvente se elimina bajo presión reducida. El intermediario de amina crudo se disuelve en CH2CI2 (3 ml) y se enfría a 0°C. Se añade 4-metil-morfolina (0.16 ml, 1.4 mmoles), seguida de cloruro de 4- clorobenzoilo (0.091 ml, 0.71 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante P la noche, se diluye con agua y se extrae tres veces con EtOAc. Las capas de 5 EtOAc combinadas se lavan con HCl 1 N, H20, salmuera, se secan sobre MgS04> y se concentran a un sólido que se purifica por cromatografía de columna eluyendo con hexano: EtOAc (6:4) para dar el producto deseado como un sólido. c. El éster metílico 69b (120 mg, 0.24 mmoles) se trata con F 10 hidróxido de litio monohidratado (100 mg, 2.4 mmoles) en 3 ml de THF y 3 ml de agua y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, luego se concentra hasta secarse y se diluye con agua. La mezcla se extrae dos veces con Et2. Las capas de Et20 se descartan y la capa acuosa se diluye con 0.5 ml de NaH2P04 dil, y se neutraliza con cuidado con HCl 1 N a pH 6, luego se 15 extrae tres veces con EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS0 , y se concentran a un sólido que se A recristaliza a partir de EtOAc/hexano al producto deseado como un sólido blanco. 20 EJEMPLO 70 Preparación de ácido 2-fr4-(4-Metoxibenzoil)am¡no1-bencensulfonil}- amino-5-fenilpent-4-inoico ™ 5 a. Metil 2-(f4-(4-metoxibenzoil)amino1-bencensulfonil)-am¡no-5- fenil-pent-4-inoato La acetamida 69a se hidroliza, esterifica y convierte a la amida del título con cloruro de 4-metoxibenzoilo como se describió para el compuesto 69b para dar el éster del título. f 10 b. El éster de partida 70a se saponifica conforme al procedimiento descrito para el compuesto 69c para dar el ácido del título.
EJEMPLO 71 Preparación de ácido 2-f[4-(4-Metoxibenzoil)aminol-bencensulfonil>- 15 amino-6-metoxihex-4-inoico a. 1-Hidroxi-2-(4-acetam¡dobencensulfonil)-amino-6-metoxihex-4- » in: La azida de partida 50b se descompone y acopla con cloruro de 20 4-acetamidobencen-sulfonilo como se describió para el compuesto 46d para dar la sulfonamida del título. .i iaJ SA.lA i"-' ...?UA^f J j, „ja^ , ..___„, „ „, ...^ , , .__.*. ^— ^^ ^ ^ - . , ^ ^ ^ ^ ^ ,^ ^ ^»* b. Acido 2-(4-acetamidobencensulfonil)-amino-6-?t?etoxihex-4- inoico El alcohol de partida 71a se oxida a su ácido carboxílico relativo áP como se describió para el compuesto 46f. 5 c. Metil 2-(4-am¡nobencensulfonil)-amino-6-metoxihex-4-inoato La amida de partida 71 b (2.12 g, 6 mmoles) se toma en 25 ml de metanol, se trata con 10 gotas de H2S04 con., se agita durante 24 horas, se neutraliza con Na2C03 y se evapora. El residuo se divide entre EtOAc y 5% 10 NaHC03. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS0 , se filtra y evapora para dar un aceite amarillo que se lleva sin purificación. d. Metil 2-([4-(4-Metoxibenzo¡l)amino1-bencensulfonil)-amino-6- metoxihex-4-inoato 15 La amina de partida 71c (500 mg, 1.5 mmoles) se toma en 10 ml de CH2CI2 en presencia de 1 ml de NEt3 y se trata con cloruro de 4- metoxibencensulfonil (341 mg, 1.65 mmoles). La solución resultante se agita durante 16 horas y luego se divide entre HCl 1 N y EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS0 , se filtra y evapora. El material crudo 20 se pasa por cromatografía sobre sílice instantánea con hexanos:EtOAc (1 :1 ) para dar un sólido blanco. e. El éster de partida 71 d se hidroliza como se describió para el compuesto 69c para dar el ácido del título.
ESI EM: m/z (intensidad reí) 402.0 (100, M-H+).
EJEMPLO 72 P , Preparación de ácido 2-fr4-(5-n-propilpiridin-2-o¡l)-amino1- 5 bencensulfonil}-amino-5-fenilpent-4-inoico a. Metil 2-{[4-(5-n-propilpiridin-2-oil)-aminol-bencensulfonil)- amino-5-fenil-pent-4-in-oato La acetamida 69a se hidroliza y esterifica como se describió para 10 el compuesto 69b. Este material crudo se toma en CH2CI2 en presencia de DCC y HOBT y se trata con ácido 5-n-propilpiridin-2-¡l-carboxílico para generar la amida del título. b. El éster de partida 72a se saponifica conforme al procedimiento descrito para el compuesto 69c para dar el ácido del título. 15 EJEMPLO 73 Preparación de ácido 2-ff4-(6-? -pirrolilpiridin-3-oil)-amino1- bencensulfonil)-amino-5-fenilpent-4-¡noico 20 a. Metil 2-(f4-(6-?/-p¡rrolidilpirid¡n-3-oil)-aminol-bencensulfonil)- amino-5-fenilpent-4-in-oato La acetamida 69a se hidroliza y esterifica como se describió para el compuesto 69b. Este material crudo se toma en CH2CI2 en presencia de DCC y HOBT y se trata con ácido 6-?/-pirrolilpiridin-3-il-carboxílico para genera la amida del título. b. El éster de partida 73a se saponifica conforme al á—\ procedimiento descrito para el compuesto 69c para dar el ácido del título. 5 EJEMPLO 74 Preparación de ácido 2-fl -(4-metoxibenzoil)amino1-bencensulfonil)- amino-6-feniloxihex-4-inoico F 10 a. 1 -Hidroxi-2-azido-6-feniloxihex-4-¡n El alcohol de partida 49a se convierte a la azida del título como se describe la secuencia de reacciones para los compuestos 46b-c. b. 1-H¡droxi-2-(4-acetamidobencensulfonil)-amino-6-feniloxihex- 15 Fjn La azida de partida 74a se descompone a su amina relativa con PPh3 y luego se acopla con cloruro de 4-acetamidobencensulfonilo como se describió para el compuesto 46d para dar la sulfonamida del título. 20 c. Acido 2-(4-acetamidobencensulfonil)-amino-bencensulfonil)- amino-6-fenil-oxihex-4-inoico El alcohol de partida 74b se oxida con reactivo de Jones como se.describió para el compuesto 46f para dar el ácido del título. ttejta ? S ' *. s S&? . -1 ' d. Metil 2-([4-(4-metoxibenzoil)amino1-bencensulfonil)-am¡no-6- feniloxihex-4-inoato La acetamida 74c se hidroliza, esterifica y convierte a la amida F del título con cloruro de 4-metoxibenzoilo como se describió para el compuesto 69b para dar el éster del título. e. El éster de partida 74d se saponifica conforme al procedimiento descrito para el compuesto 69c para dar el ácido del título. ESI EM: m/z (intensidad reí) 526.0 (50, M+NH4), 509.0 (100, M+H+). F 10 EJEMPLO 75 Preparación de ácido 2-fr4-(4-bromobenzoil)amino1-bencensulfonil>- amino-6-morfolinohex-4-inoico 15 La acetamida de partida 44a se desprotege, se acopla con cloruro de 4-bromobenzoilo, y se hidroliza como se describió para los compuestos 71c-e para dar el ácido del título. ESI EM: m/z (intensidad reí) 571.8 (23, M+Na+), 573.8 (50, M+Na+), 549.9 (100, M+H+), 551.9 (100, M+H+). 20 EJEMPLO 76 Preparación de ácido 2-ff4-(4-clorobenzoiDamino1-bencensulfonil}- amino-6-metoxihex-4-inoico La amina de partida 71c se acopla con cloruro de 4-clorobenzoilo, y se hidroliza como se describe para los compuestos 71 d-e para dar el ácido del título.
EJEMPLO 77 Preparación de ácido 2-fr4-(4-bromobenzoil)am¡no1-bencensulfonil}- amino-6-metoxihex-4-inoico La amina de partida 71c se acopla con cloruro de 4-bromobenzoilo, y se hidroliza como se describió para los compuestos 71 d-e para dar el ácido del título.
EJEMPLO 78 Preparación de ácido 2-ff4-(6-trifluorometilpiridin-3-oil)-amino1- bencensulfonil)-amino-6-feniloxihex-4-inoico a. Metil 2-{[4-(6-tr¡fluorometilpirid¡n-3-oil)-amino1-bencensulfonil|-am¡no-6-feniloxihex-4-inoato íiiiíí&J Mtoi* ,*,& JS.
La acetamida 74a se hidroliza y esterifica como se describió para el compuesto 69b. Este material crudo se toma en CH2CI2 en presencia de DCC y HOBT y se trata con ácido 6-trifluorometilpiridin-2-il-carboxílico para if generar la amida del título. 5 b. El éster de partida 78a se saponifica conforme al procedimiento descrito para el compuesto 69c para dar el ácido del título.
EJEMPLO 79 Preparación de ácido 2-fí4-(6-cianopiridin-3-oil)-amino1-bencensulfonil)- F 10 amino-6-feniloxihex-4-¡noico a. Metil 2-{[4-(6-cianopiridin-3-oil)-amino1-bencensulfonil)-amino- 6-feniloxi-hex-4-inoato: La acetamida 74a se hidroliza y esterifica como se describió para 15 el compuesto 69b. Este material crudo entonces se toma en CH2CI2 en presencia de DCC y HOBT y se trata con ácido 6-cianopiridin-2-il-carboxílico para generar la amida del título. b. El éster de partida 79a se saponifica conforme al procedimiento descrito para el compuesto 69c para dar el ácido del título. 20 í^ rí^,'k^..X,^.^ ^L^.,.¿¿¿¿^,,j: .....
EJEMPLO 80 Preparación de ácido 2-H -(6-trifluorometox¡piridin-3-oil)-aminol- bencensulfonil}-amino-6-feniloxihex-4-inoico 5 a. Metil 2-(f4-(6-trifluorometilmetoxipiridin-3-oil)-amino1- bencensulfonil)-amino-6-feniloxi-hex-4-inoato La acetamida 74a se hidroliza y esterifica como se describió para el compuesto 69b. Este material crudo se toma en CH2CI2 en presencia de DCC y HOBT y se trata con ácido 6-trifluorometilmetoxipiridin-2-il-carboxílico 10 para generar la amida del título. b. El éster de partida 80a se saponifica conforme al procedimiento descrito para el compuesto 69c para dar el ácido del título.
EJEMPLO 81 15 Preparación de ácido 2-{r4-(5-metiipirizin-2-oil)-amino1-bencensulfonil)- amino-6-feniloxihex-4-inoico a. Metil 2-([4-(5-metilpirizin-2-oil)-aminol-bencensulfonil)-amino- 6-fenil-oxihex-4-inoato 20 La acetamida 74a se hidroliza y esterifica como se describió para el compuesto 69b. Este material crudo entonces se toma en CH2CI2 en presencia de DCC y HOBT y se trata con ácido 5-metilpirizin-2-carboxílico para generar la amida del título. b. El éster de partida 81a se saponifica conforme al procedimiento descrito para el compuesto 69c para dar el ácido del título. f EJEMPLO 82 5 Preparación de ácido 2-ff4-(5-metoxiindol-2-oil)-amino1-bencensulfon¡l>-- amino-6-feniloxihex-4-inoico a. Metil 2-{[4-(5-metoxiindol-2-oil)-amino1-bencensulfonil)-amino- 6-fenil-oxihex-4-inoato F 10 La acetamida 74a se hidroliza y estepfica como se describió para el compuesto 69b. Este material crudo entonces se toma en CH2CI2 en presencia de DCC y HOBT y se trata con ácido 5-metoxiindol-2-il-carboxílico para generar la amida del título. b. El éster de partida 82a se saponifica conforme al 15 procedimiento descrito para el compuesto 69c para dar el ácido del título.
EJEMPLO 83 Preparación de ácido 2-fr4-d/V-metilindol-2-oil)-amino1-bencensulfonil>- amino-6-feniloxihex-4-inoico 20 a. Metil 2-([4-d ?/-met[lindol-2-oil)-amino1-bencensulfonil)-amino- 6-fenil-oxihex-4-inoato La acetamida 74a se hidroliza y esterifica como se describió para el compuesto 69b. Este material crudo se toma en CH2CI2 en presencia de DCC y HOBT y se trata con ácido 1 /V-metilindol-2-il-caboxílico para generar la f amida del título. 5 b. El éster de partida 83a se saponifica conforme al procedimiento descrito para el compuesto 69c para dar el ácido del título.
EJEMPLO 84 Preparación de ácido 2-fr4-(? -morfolincarbonilo)-aminol-bencensulfonil>-f 10 amino-5-fenilpent-4-inoico a. Metil 2-{[4-(clorocarbonilamino1-bencensulfonil)-amino-5-fenil- pent-4-in-oato La acetamida 69a se hidroliza y esterifica como se describió para 15 el compuesto 69b. Este material crudo se toma en CH2CI2 en presencia de Et3N y se trata con un exceso de trifosgeno para dar el cloruro de carbamoilo del título. b. Metil 2-{[4-(?/-morfolinocarbonil)-amino1-bencensulfonil)-amino- 20 5-fenil-pent-4-in-oato El cloruro de carbamoilo 84a se toma en CH2CI2 en presencia de Et3N a 0°C y se trata con 1 eq de morfolina para dar la urea del título. c. El éster de partida 84b se saponifica conforme al procedimiento descrito para el compuesto 69c para dar el ácido del título.
EJEMPLO 85 Preparación de ácido 2-{r4-(?/-morfolinocarbonil)-amino1-bencensulfonil)- amino-5-feniloxihex-4-inoico a. Metil 2-{[4-(clorocarbonilam¡no1-bencensulfon¡l)-amino-5- feniloxihex-4-in-oato La acetamida 74a se hidroliza y esterifica como se describió para el compuesto 69b. Este material crudo entonces se toma en CH2CI2 en presencia de Et3N y se trata con un exceso de trifosgeno para dar el cloruro de carbamoilo del título. b. Metil 2-(r4-(?/-morfolinocarbonil)-amino1-bencensulfonil)-amino- 5-fenil-hex-4-in-oato El cloruro de carbamoilo 85a se toma en CH2CI2 en presencia de Et3N a 0°C y se trata con 1 eq de morfolina para dar la urea el título. c. El éster de partida 82b se saponifica conforme al procedimiento descrito para el compuesto 69c para dar el ácido del título.
EJEMPLO 86 Preparación de ácido 2-fr4-(?/-morfolinocarbonil)-aminol-bencensulfonil)- amino-5-metoxihex-4-inoico f 5 La amina de partida 71c se acopla con cloruro de N- morfolincarbonilo y es hidroliza como se describió para los compuestos 71 d-e para dar el ácido del título. ESI EM: m/z (intensidad reí) 448.1 (25, M+NH4+), 426.2 (10, M+H+). f 10 EJEMPLO 87 Preparación de ácido 2-fr4-(/V-pirrolidincarbonilo)-am¡no1- bencensulfonil)-amino-5-fenilpent-4-inoico 15 a. Metil 2-{f4-(?/-pirrolidinocarbonil)-am¡no1-bencensulfonil)- amino-5-fenil-pent-4-in-oato El cloruro de carbamoilo 84a se toma en CH2CI2 en presencia de Et3N a 0°C y se trata con 1 eq de morfolina para dar la urea del título. b. El éster de partida 87a se saponifica conforme al 20 procedimiento descrito para el compuesto 69c para dar el ácido del título.
EJEMPLO 88 Preparación de ácido 2-fr4-(?/-pirrolidinocarbonil)-amino1- bencensulfonil>-amino-6-metoxihex-4-inoico 5 La amina de partida 71c se acopla con cloruro de N- pirrolidincarbonilo y se hidroliza como se describió para los compuestos 71 d-e para dar el ácido del título. ESI EM: m/z (intensidad reí) 427.2 (40, M+NH4+), 410.2 (100, M+H+). f 10 EJEMPLO 89 Preparación de ácido 2-fr4-(?/-fenilaminocarbonil)-amino1- bencensulfonil)-amino-5-fenilpent-4-inoico 15 a. Metil 2-{[4-(? -fenilaminocarbon¡l)-am¡no1-bencensulfonil)- amino-5-fenil-pent-4-in-oato El cloruro de carbamoilo 84a se toma en CH2CI2 en presencia de Et3N y se trata con 1 eq de anilina para dar la urea del título. b. El éster de partida 89a se saponifica conforme al 20 procedimiento descrito para el compuesto 69c para dar el ácido del título.
EJEMPLO 90 Preparación de ácido 2-^r4-(? ,? -metilfenilaminocarbonil)-amino1- bencensulfonil)-amino-5-fenilpent-4-inoico f 5 a. Metil 2-(f4-(?/,/V-metilfen¡lam¡nocarbonil)-amino1-bencen sulfonil)-amino-5-fenil-pent-4-in-oato El cloruro de carbamoilo 84a se toma en CH2CI2 en presencia de Et3N y se trata con 1 eq de metilanilina para dar la urea del título. b. El éster de partida 90a se saponifica conforme al 10 procedimiento descrito para el compuesto 69c para dar el ácido del título.
EJEMPLO 91 Preparación de ácido 2- r4-(? -r4-metiloxazol-2-ill-carbonil)-aminol- bencensulfonil}-amino-5-fenilpent-4-inoico 15 a. Metil 2-{f4-(?/-[4-met¡loxazol-2-¡n-carbonil)-amino1-amino-5- fenil-pent-4-in-oato El cloruro de carbamoilo 84a se toma en CH2CI2 en presencia de Et3N y se trata con 1 eq de 2-amino-4-metiloxazol para dar la urea del título. 20 b. El éster de partida 91a se saponifica conforme al procedimiento descrito para el compuesto 69c para dar el ácido del título.
EJEMPLO 92 Preparación de ácido 2-ff4-(M-rbenzotiazol-2-ill-carbonil)-aminol- bencensulfonil)-amino-5-fenilpent-4-inoico 5 a. Metil 2-{[4-(?/-[benzotiazol-2-il1-carbonil)-amino1-amino-5-fenil- pent-4-in-oato El cloruro de carbamoilo 84a se toma en CH2CI2 en presencia de Et3N y se trata con 1 eq de 2-amino-benzotiazol para dar la urea del título. b. El éster de partida 92a se saponifica conforme al 10 procedimiento descrito para el compuesto 69c para dar el ácido del título.
EJEMPLO 93 Preparación de ácido 2-í4-acetilamino)-bencensulfonil-amino-6- metoxihex-4-inoico 15 La amina de partida 71c se acopla con anhídrido acético y se hidroliza como se describió para los compuestos 71d-e para dar el ácido del título. 20 Xí -? ¿.d?.?.?X .'.., •.. -.a EJEMPLO 94 Preparación de ácido 2-(4-(4-metoxibencensulfonil)-amino)- bencensulfonil)-amino-6-metoxihex-4-inoico 5 La amina de partida 71c se acopla con cloruro de 4- metoxibencensulfonilo y se hidroliza como se describió para los compuestos 71 d-e para dar el ácido del título.
IX. Ejemplos - composiciones y métodos de uso 10 Los compuestos de la invención son útiles para preparar composiciones para el tratamiento de malestares relacionados con actividad de MP no deseada. Los siguientes ejemplos de composiciones y métodos no limitan la invención, pero ofrecen una pauta para que el experto en la técnica prepare y emplea los compuestos, composiciones y métodos de la invención. 15 En cada caso pueden sustituirse otros compuesto dentro de la invención para el compuesto del ejemplo ilustrado más adelante con resultados similares. El experto en la técnica apreciará que los ejemplos ofrecen una pauta y pueden variarse con base en la condición que está tratándose y el paciente. Las siguientes abreviaturas se utilizan en esta sección: 20 EDTA: ácido etilendiamintetracético SDA: alcohol desnaturalizado sintéticamente USP: Farmacopea de Estados Unidos t? .í . . *,*^i*íUi+i ¡>.MB?i , EJEMPLO A Una composición de tabletas para administración oral, de i conformidad con la presente invención, se elabora conteniendo: Componente Cantidad El compuesto del ejemplo 1 15 mg Lactosa 120 mg Almidón de maíz 70 mg Talco 4 mg Magnesio de Stuart 1 mg Un sujeto humano femenino de 60 kg de peso, que sufre de f 10 artritis reumatoide, es tratada mediante un método de esta invención. Específicamente, durante 2 años, se administra un régimen de tres tabletas por día vía oral a dicho sujeto. Al final del periodo de tratamiento, la paciente es examinada y se descubre que tiene inflamación reducida y mejoría en movilidad sin dolor 15 concomitante.
EJEMPLO B Una cápsula para administración oral, de conformidad con la 20 presente invención, se elabora conteniendo: Componente Cantidad (% en peso) El compuesto del ejemplo 4 15% Polietilenglicol 85% o A *A AArt??JtM__. ¿afate- to.» . .**., „ ,. «. fe. ? i.** a., - , Atatnatw fe .
Un sujeto humano masculino de 90 kg de peso, que sufre de osteoartritis, es tratado mediante un método de esta invención. Específicamente, durante 5 años, se administra una cápsula que contiene 70 mg del compuesto del ejemplo 3 todos los días a dicho sujeto. Al final del periodo de tratamiento, el paciente es examinado por rayos X, artroscopía y/po MRI, y se descubre que no tiene mayor avance de erosión/fibrilación del cartílago de articulación.
EJEMPLO C Una composición de base salina para administración local, de conformidad con la invención, se elabora comprendiendo: Componente Cantidad (% en peso) El compuesto del ejemplo 7 5% Alcohol polivinílico 15% Solución salina 80% Un paciente que tiene abrasión profunda en córneas aplica la gota a cada ojo dos veces al día. La curación se acelera sin secuela visual.
EJEMPLO D Una composición tópica para administración local, de conformidad con la presente invención se elabora comprendiendo: .? l- g t? í i Componente Composición (% p/v) El compuesto del ejemplo 9 0.20 Cloruro de benzalconio 0.02 Timerosal 0.002 d-Sorbitol 5.00 Glicina 0.35 F Aromáticos 0.075 Aqua purificada Cbp Total = 100.00 Un paciente que sufre de quemaduras químicas aplica la composición en cada cambio de vendajes (b.i.d.). La formación de cicatrices disminuye sustancialmente. F 10 EJEMPLO E Una composición en aerosol de inhalación, de conformidad con la presente invención, se elabora comprendiendo: 15 Componente Composición (% p/v) El compuesto del ejemplo 13 5.0 Alcohol 33.0 Acido ascórbico 0.1 Mentol 0.1 Sacarina de sodio 0.2 Vehículo (F12. F114) Cbp Total = 100.00 20 Alguien que padece asma dispersa 0.01 ml mediante un accionador de bomba en la boca mientras inhala. Los síntomas de asma son disminuidos.
EJEMPLO F Una composición oftálmica tópica, de conformidad con la presente invención, se elabora conteniendo: Componente Composición (% p/v) El compuesto del ejemplo 16 0.10 Cloruro de benzalconio 0.01 EDTA 0.05 Hidroxietilcelulosa (NATROSOL M) 0.50 Metabilsulfito de sodio 0.10 Cloruro de sodio Cbp Total = 100.00 Un sujeto humano masculino de 90 kg de peso, que sufre de ulceraciones de córnea, se trata mediante un método de esta invención. Específicamente, durante 2 años, se administra una solución salina que contiene 10 mg del compuesto del ejemplo 16 al ojo afectado de dicho sujeto dos veces al día.
EJEMPLO G Una composición para administración parenteral se elabora conteniendo: Componente Cantidad El compuesto del ejemplo 12 100 mg/ml vehículo Vehículo Regulador de pH de citrato de sodio (porcentaje en peso de vehículo): Lecitina 0.48% Carboxilmetilcelulosa 0.53 Povidona 0.50 Metil parabeno 0.11 Propil parabeno 0.011 Los ingredientes anteriores se mezclan formando una suspensión. Aproximadamente 2.0 ml de la suspensión se administra, mediante inyección, a un sujeto humano con un tumor premetastásico. El sitio de la inyección se yuxtapone al tumor. La dosificación se repite dos veces al día durante aproximadamente 30 días, después de los cuales, los síntomas de la enfermedad disminuyen, y la dosificación se reduce poco a poco para mantener al paciente.
EJEMPLO H Una composición de lavado bucal se prepara: Componente % o/v El compuesto del ejemplo 14 3.00 Alcohol SDA 40 8.00 Sabor 0.08 Emulsionante 0.08 Floruro de sodio 0.05 Glicerina 10.00 Edulcorante 0.02 Acido benzoico 0.05 Hidróxido de sodio 0.20 Colorante 0.04 Agua Resto a 100% Un paciente con enfermedad de las encías utiliza 1 ml del lavado bucal tres veces al día para evitar mayor degeneración oral.
EJEMPLO I Una composición en grageas se prepara: Componente % o/v El compuesto del ejemplo 35 0.01 Sorbitol 17.50 Manitol 17.50 Almidón 13.60 Edulcorante 1.20 Sabor 11.70 Color 0.10 Jarabe de maíz Resto a 100% Un paciente utiliza la gragea para evitar el aflojamiento de un implante en el maxilar.
EJEMPLO J Composición en qoma de mascar Componente % o/v El compuesto del ejemplo 55 0.03 Cristales de sorbitol 38.44 Base de goma Paloja-T 20.00 Sorbitol (70% solución acuosa) 22.00 Manitol 10.00 Glicerina 7.56 Sabor 1.00 Un paciente mastica la goma para evitar el aflojamiento de dentaduras.
EJEMPLO K Componentes % p/v El compuesto del ejemplo 28 4.0 Agua USP 50.656 Metilparabeno 0.05 Propilparabeno 0.01 Goma xantano 0.12 Goma guar 0.09 Carbonato de calcio 12.38 Antiespuma 1.27 Sacarosa 15.0 Sorbitol 11.0 Glicerina 5.0 Alcohol bencílico 0.2 Acido cítrico 0.15 Enfriador 0.00888 Sabor 0.0645 Colorante 0.0014 La composición se prepara primero mezclando 80 kg de glicerina y todo el alcohol bencílico y calentando a 65°C, luego se añaden y mezclan lentamente metilparabeno, propilparabeno, agua, goma xantano y goma guar. Estos ingredientes se mezclan durante aproximadamente 12 minutos con una mezcladora en línea Silverson. Luego se añaden despacio los siguientes ingredientes en el siguiente orden: glicerina restante, sorbitol, antiespuma C, carbonato de calcio, ácido cítrico y sacarosa. Los sabores y enfriadores se combinan por separado y luego se añaden despacio a los otros ingredientes. Se mezcla durante alrededor de 40 minutos. El paciente toma la formulación para evitar inflamación hasta colitis.
EJEMPLO L A un sujeto humano femenino obeso, a quien se le determinó • propensión a osteoartritis, se le administra la cápsula descrita en el ejemplo B 5 para evitar los síntomas de osteoartritis. Específicamente se administra una cápsula todos los días al sujeto. El paciente es examinado mediante rayos X, artroscopía y/o MRO, y se descubre que no tiene ningún avance importante de erosión/fibrilación del cartílago de articulaciones. EJEMPLO M A un sujeto humano masculino de 90 kg de peso, que sufre de una lesión por deporte, se le administra la cápsula descrita en el ejemplo B 15 para prevenir los síntomas de osteoartritis. Específicamente se administra una cápsula diaria al sujeto. El paciente es examinado mediante rayos X, artroscopía y/o MRI, y se descubre que no tiene avance importante de erosión/fibrilación del cartílago en articulaciones. 20 Todas las referencias descritas en la presente se incorporan por este medio por referencia. Si bien se han descrito las modalidades particulares de esta invención, será evidente para los expertos en la técnica que pueden hacerse ¡i-I i A JjJtofc&t.i _«__________ ... tojji«? "t- . . i .i . „ ._».. _£_.». _ _J.H t? i , diversos cambios y modificaciones de la presente invención, sin apartarse del espíritu y alcance de la misma. Se tiene el propósito de abarcar en las reivindicaciones anexas todas esas modificaciones que están dentro del F alcance de esta invención.
F

Claims (6)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 5 1.- Un compuesto que tiene una estructura de conformidad con la fórmula (I) caracterizado porque (A) X se selecciona de -OH y -NHOH; (B) W se selecciona de -S-, -O-, -N(R33)-, -C(R33)=C(R33')-, N=C(R33)- , y -N=N-, donde R33 y R33' independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, 15 alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; (C) R1 es -(CR6R6 ); R34 donde / es de 0 a alrededor de 4; cada R6 y R6' se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; y R34 se selecciona de hidrógeno, hodroxilo, 20 alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y halógeno; (D) R2 es -(CR7R7')m-R35 donde m es de 0 a alrededor de 4; cada R7 y R7 se selecciona independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, a ti» ? Ji¡??*b&j,¡m ti- ~, wteá , _ t~*** . . .'i.., ~ .- .[ . A*? ~ , #fe. *A*? 4ui I heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; y R35 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y f heterocicloalquilo; (E) R3 es -(CR8CR8')n-R9 donde n es de 0 a alrededor de 4; 5 cada R8 y R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; R9 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, ariloxi, heteroalquilo, heteroariloxi, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amo, heteroarilo y 10 halógeno; (F) R4 es -(CR10R10')z-A'-(CR10"R10"')o-R11 donde A' se selecciona de un enlace covalente, -O-, -S- y S02; z es de 0 a alrededor de 4; o es de 0 a alrededor de 4; cada R10, R10 , R10 y R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; y R11 se 15 selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y halógeno; (G) cada R5 y R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, y alcoxi; y k es de 0 a 20 alrededor de 4; (H) A se selecciona de Aat ^á ' h&s& ^ donde R12 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, halógeno y -CONR13R13' donde (1 ) R13y R13' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo y heteroarilo, o (2) R13 y R13', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; (I) G se selecciona de (1 ) hidrógeno; (2) -(CR14R14')P"R15 donde p es de 0 a alrededor de 4; cada R14 y R14 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi y R15 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; (3) -(CR16R16')q-Y-(CR17R17') R18 donde q es de 1 a alrededor de 4; y r es de 0 a alrededor de 4; cada R16, R16 , R17 y R17 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; Y se selecciona de -O- y -S-; y R18 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; siempre y cuando p=0, R18 no es hidroxilo ni alcoxi; (4) -CONR37R37' donde (a) R37 y R37 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o (b) R37 y R37 , junto con el átomo de nitrógeno al que .í?*.ü .í ¿ XA^ . . i. kM? *.,.,. .. . { .«. i están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; y (5) -(CR19R19')S-NR20R20' donde s es de 1 a alrededor de 4; á—\ cada R19 y R19 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, 5 alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, s heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; y R20 y R20 se seleccionan independientemente de: (a) hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; (b) -C(0)R21 donde R21 se selecciona de hidrógeno, 10 alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o R21 y R20 junto con el grupo amida al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; (c) -S02-(CR22R22')rR23 donde f es de 0 a alrededor de 4; cada R22 y R22' se 15 selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; y R23 se selecciona de alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o R23 y R20 junto con el grupo sulfonamida al que están unidos forman un anillo heterocíclico 20 opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; (d) -C(0)NR24R24' donde (i) R24 y R24' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; o •*- ' "• «Mfe» . ? . Í ??. i (ii) R24 y R24 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo, de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; y (e) -C(0)OR25 donde R25 se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, 5 heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; o (f) R20 y R20 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; y (J) Z se selecciona de (1 ) cicloalquilo y heterocicloalquilo; (2) -D-(CR26R26')uR27 donde (a) u es de 0 a alrededor de 4; (b) D se selecciona de 10 -C=C-, -CH=CH-, -N=N-, -O-, -S- y -S02; (c) cada R26 y R26' se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; y (d) R27 se selecciona de arilo, heteroalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, 15 cicloalquilo y, si D es -C=C- o -CH=CH-, entonces R27 también puede seleccionarse de CONR28R28' donde (i) R28 y R28' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, o (ii) R28 y R28 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo 20 heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; (3) -NR29R29 donde (a) R29 y R29 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heteroalquilo y C(O)-Q(CR30R30')vR31, donde v es de 0 a alrededor de 4, Q se selecciona de un enlace covalente y NR32-, cada R30 y R30 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, á^ heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, 5 haloalquilo, hidroxi y alcoxi; R31 y R32 (i) cada uno se selecciona s independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, o (ii) R31 y R32 junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el f 10 anillo, de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; o R29 y R32, junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo, de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; o (b) R29 y R29 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclíco opcionalmente 15 sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo, de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; y — J F donde (a) E y J se seleccionan independientemente de -CH- y -N-; (b) L se selecciona de -S-, -O-, -N(R38)-, - C(R38)=C(R38')-, N=C(R38)-, y -N=N-, donde R38 y R38' se seleccionan 20 independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; (c) w es de 0 a alrededor de 4; (d) R36 y R36 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; (e) M se selecciona de un enlace covalente, -O-, -SO*-, -C(O)-, -C(0)NR39-, -NR39, y -NR39C(0)-; donde x es de 0 a 2; y R39 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, w 5 heterocicloalquilo, y haloalquilo; y (f) T es -(CR40R40 )y-R41 donde y es de 0 a alrededor de 4; cada R40 y R40 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi y ariloxi; y R41 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, 10 heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo; o R39 y R41 junto con los átomos a los que están unidos orman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos, de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; o R38 y R41 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que 15 contiene de 5 a 8 átomos, de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; o un isómero óptico, diastereómero o enantiómero para la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o amida, éster o imida biohidrolizables de los mismos. 2.- Una composición que tiene una estructura de conformidad 20 con la fórmula (II) (ll) caracterizado porque (A) W se selecciona de -S-, -O-, -N(R33)-, - C(R33)=C(R33')-, N=C(R33)- , y -N=N-, donde R33 y R33' independientemente se F seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, 5 heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; (B) R3 es -(CR8CR8 )n-R9 donde n es de 0 a alrededor de 4; cada R8 y R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; R9 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, ariloxi, F 10 heteroalquilo, heteroariloxi, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y halógeno; (C) A se selecciona de 15 donde R12 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, halógeno y -CONR13R13' donde (1 ) R13y R13' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo y heteroarilo, o (2) R13 y R13 , junto con el átomo de nitrógeno al que 20 están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; (D) G se selecciona de (1 ) hidrógeno; (2) -(CR14R14')P"R15 donde p es de 0 a alrededor de 4; cada R14 y R14 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi y R15 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, f heterocicloalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; (3) -(CR^R^-Y-ÍCR17^17'),- 5 R18 donde q es de 1 a alrededor de 4; y r es de 0 a alrededor de 4; cada R16, R16 , R17 y R17 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; Y se selecciona de - O- y -S-; y R18 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, f 10 heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; siempre y cuando r=0, R18 no es hidroxilo ni alcoxi; (4) -CONR37R37 donde (a) R37 y R37 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o (b) R37 y R37 , junto con el átomo de nitrógeno al que 15 están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; y (5) -(CR19R19')S-NR20R20' donde s es de 1 a alrededor de 4; ^r cada R19 y R19 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, 20 heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; y R20 y R20 se seleccionan independientemente de: (a) hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; (b) -C(0)R21 donde R21 se selecciona de hidrógeno, ¡.?.??íÍ ?ií > ¡fe_JBÉi».. J ... . > -_. J. . . ^ I ., , „ .- '«Ufe -, ,.íX M i ; alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o R21 y R20 junto con el grupo amida al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que f contiene de 5 a 8 átomos en el anillo de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; (c) 5 -S02-(CR22R22')rR23 donde f es de 0 a alrededor de 4; cada R22 y R22' se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; y R23 se selecciona de alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o R23 y R20 junto 10 con el grupo sulfonamida al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; (d) -C(0)NR24R24' donde (i) R24 y R24' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; o 15 (ii) R24 y R24 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo, de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; y (e) -C(0)OR25 donde R25 se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; o (f) R20 y R20 junto con el átomo 20 de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; y (E) Z se selecciona de (1 ) cicloalquilo y heterocicloalquilo; (2) -D-ÍCR^R26')^27 donde (a) u es de 0 a alrededor de 4; (b) D se selecciona de -C=C-, -CH=CH-, -N=N-, -O-, -S- y -S02; (c) cada R26 y R26' se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, f haloalquilo, hidroxi y alcoxi; y (d) R27 se selecciona de arilo, heteroalquilo, 5 alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo y, si D es -C=C- o -CH=CH-, entonces R27 también puede seleccionarse de CONR28R28' donde (i) R28 y R28' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, A heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, o (ii) R28 y R28 10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; (3) -NR29R29 donde (a) R29 y R29 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heteroalquilo 15 y C(O)-Q(CR30R30 VR31, donde v es de 0 a alrededor de 4, Q se selecciona de un enlace covalente y NR32-, cada R30 y R30 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; R31 y R32 (i) cada uno se selecciona 20 independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, o (ii) R31 y R32 junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 3 son heteroátomos; o R29 y R32, junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo, de los f cuales 1 a 3 son heteroátomos; o (b) R29 y R29 junto con el átomo de 5 nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo, de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; y E — J donde (a) E y J se seleccionan independientemente de -CH- y -N-; (b) L se selecciona de -S-, -O-, -N(R >38\ )-, - 10 C(R38)=C(R38')-, N=C(R38)-, y -N=N-, donde R38 y R38' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquiríílo, heteroalquilo, arilo, heteroalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; (c) w es de 0 a alrededor de 4; (d) R36 y R36 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, 15 heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; (e) M se selecciona de un enlace covalente, -O-, -SO -, -C(O)-, -C(0)NR39-, -NR39, y -NR39C(0)-; donde x es de 0 a 2; y R39 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y haloalquilo; y (f) T es -(CR40R40 ) -R41 donde y es de 0 a 20 alrededor de 4; cada R40 y R40 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi y ariloxi; y R41 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ???A?.i?m¿ * * * ** >a heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo; o R39 y R41 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos, de los ,f cuales 1 a 3 son heteroátomos; o R38 y R41 junto con los átomos a los que 5 están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 8 átomos, de los cuales 1 a 3 son heteroátomos; o un isómero óptico, diastereómero o enantiómero para la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o amida, éster o imida biohidrolizables de los mismos. 10 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque A es -C=C-. 4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque W se selecciona de -S- y -CH=CH-. 15 5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque Z se selecciona de -D-, 6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las 20 reivindicaciones 1-5, caracterizado además porque (a) cuando Z es -D- (CR26R26')UR27, D se selecciona de -C=C-, -C=C- y -N=N-, t/ es O y R27 se selecciona de arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo; (b) cuando Z es -NR29R29', R29 es hidrógeno y R29' es -C(O)-Q-(CR30R30'),R31, donde Q es un enlace covalente y v es 0, donde R31 de preferencia se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; y (c) cuando Z es f E y J son -CH-, w es 0, L es - 5 C(R38')=C(R38)- (de preferencia L es -HC=CH-) y R38 y T se unen para formar un anillo de 5 elementos opcionalmente sustituido que contiene de 0 a 2 heteroátomos en el anillo. 7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque M se selecciona de un 10 enlace covalente, -O- y -S-; y T es -(CR40R40')y-R41 , donde y es 0 y R41 se selecciona a partir de alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo. 8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque con respecto a R3, n es 0 15 ó 1 ; uno o ambos de R8 y R8 , cuando está presente, es hidrógeno; y R9 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, ariloxi y arilo. 9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado además porque (A) W es -CH=CH; (C) G se selecciona de (1 ) hidrógeno; (2) -(CR14R14 )P"R15 donde p es 0 ó 1 ; cada 20 R14 y R14 es hidrógeno; y R15 se selecciona de alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; (3) -(CR16R16')Q-Y-(CR17R17')rR18 donde q es 1 y res 0 ó 1 ; cada R16, R16 , R17 y R17 es hidrógeno; Y se selecciona de -O- y -S-; y R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, ^^^^^¿^¿^^^^^ "»|j^JJ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^-aa¿a>^ »»,« j.„^j_, »_, -.jMIHÉifcá -aaaaa Ü heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; y (4) -(CR19R19')S-NR20R20' donde s es de 1 ; cada R19 y R19 se selecciona independientemente de(a) hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; (b) -C(0)R21 f donde R21 se selecciona de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, 5 cicloalquilo y heterocicloalquilo; o R21 y R20 junto con el grupo amida al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 ó 6 átomos en el anillo de los cuales 1 ó 2 son heteroátomos; y (c) -S02-(CR22R22')rR23 donde f es 0 y R23 se selecciona de alquilo, arilo y heteroarilo; y R20 y R20 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, f 10 se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene 5 ó 6 átomos en el anillo de los cuales 1 ó 2 son heteroátomos. 10.- Un compuesto se selecciona del grupo que consiste en: ácido 2-{[4'-fluoro-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-5-fenilpent-4-inoico; ácido 2-(4-feniloxifenilsulfonil)-amino-5-fenilpent-4-inoico; ácido 2-{[4'-metoxi-(1 ,1'- 15 bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-5-fenilpent-4-inoico; ácido 2-{[4'-metoxi-(1 ,1'- bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-5-(4-morfolino-fenil)-pent-4-inoico; ácido 2-{[4'-if metoxi-(1 , 1 '-bifenil)-4-¡l]-sulfonil}-amino-5-(3-morfolinofenil)-pent-4-inoico; ácido 2-{[(1 ,1 '-4', 1"-trifenil)-4-il]-sulfonil}amino-5-fenilpent-4-inoico; ácido 2- {[4'-metiltio-(1 ,1'-bifenil)p-4-il]-sulfonil}-amino-5-fenilpent-4-inoico; ácido 2- 20 {[3',4'-metilendioxi-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-5-fen¡lpent-4-inoico; ácido 2-{[4'-feniloxi-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-5-fenilpent-4-inoico; ácido 2-{[4'- (2-metoxietoxi)-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-5-fenilpent-4-inoico; ácido 2- {[4J-(2-?/-pirrolidino-etoxi)-(1 , 1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-5-fenilpent-4-inoico; .Í.?.A.Á *«fc»iaBJJÍ -j"«fe> feita- ;fc ácido 2-{[3'-etoxi-(1 ,1'-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-5-fenilpent-4-inoico; ácido 2- [4-(4-metilfenil)-acetilenilbencensulfonil]-amino-5-fenil-pent-4-inoico; ácido 2- [4-(4-metoxifenil)-acetilenilbencensulfonil]-amino-5-fenil-pent-4-inoico; ácido 2- 4 (4-fenilazobencensulfonil)-amino-5-fenilpentinoico; ácido 2-{[4'- 5 feniloxi(1 ,1 'bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-5-(piridin-3-il)-pent-4-inoico; ácido 2-[4- (4-Metoxifenil)-acetilenilbencen sulfonil]-amino-5(piridin-3-il)-pent-4-inoico; ácido 2-{[4'-Metoxi-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-5-(piridin-3-il)-pent-4- inoico; ácido 2-{[4'-metoxi-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-5-(furan-2-il)-pent- f) 4-inoico; ácido 2-{[4'-(2-Metoxietoxi)-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-5-(furan- 10 2-il)-pent-4-inoico; ácido 2-{[4'-(2-?/-pirrolidino-etoxi)-(1 ,1 'bifenil)-4-il]-sulfonil}- amino-5-(furan-2-il)-pent-4-inoico; ácido 2-{[4'-metoxi-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]- sulfonil}-amino-5-(tiofen-2-il)-pent-4-inoico; ácido 2-{[4'-metoxi-(1 ,1 '-bifenil)-4-il] sulfonil)-amino-5-(?/-metilpirrol-2-il)-pent-4-inoico; ácido 2-(4-n-butoxibencen)- sulfonilamino-5-fenilpent-4-inoico; ácido 2-{[5-(4-metoxifenil)-tiofen-2-il]- 15 sulfonil}-amino-5-fenil-pent-4-inoico; ácido 2-{[5-(4-metoxifenilacetilenil)-tiofen- 2-il]-sulfonil}-amino-5-fenil-pent-4-inoico; ácido 2-{[(4-bencensulfonil)-tiofen-2- B il]-sulfonil}-amino-5-fenilpent-4-inoico; ácido 2-{[(5-bencensulfonil)-tiofen-2-il]- sulfonil}-amino-5-fenilpent-4-inoico; ácido 2-{[5-(4-metoxifenil)-tiofen-2-il]- * sulfonil}-amino-5-(3-?/-morfolino)-fenilpent-4-inoico; ácido 2-{[(5-(4- 20 metoxifenil)-tiofen-2-il]-sulfonil}-amino-5-(3-?/,?/-dimetilamino)-fenilpent-4- inoico; ácido 2-[(1 ,1 '-bifenil-4-il)-sulfonil]-amino-6-pirrolidinohex-4-inoico; ácido 2-{[4'-metoxi(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-6-pirrolidinohex-4-inoico; ácido 2- [(1 ,1'-bifenil)-4-il-sulfonil]-amino-6-morfolinohex-4-inoico; ácido 2-{[4'-metoxi- (1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-6-morfolinohex-4-inoico; ácido 2-{[4'-metiltio- (1 ,1 '-bifenil)-4-il-sulfonil}-amino-6-morfolinohex-4-inoico; ácido 2-[4(4- metoxifenil)-acetilenilbencensulfonil]-amino-6-morfolinohex-4-inoico; ácido 2-f {[4'-feniloxi-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-6-morfolinohex-4-inoico; ácido 2- 5 {[4'-metoxi-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-6-(4?/-acetilpiperazin-1?/-il)-hex-4- inoico; ácido 2-{[4'-metoxi-(1 ,1'-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-6-(4?/- metansulfonilpiperazin-1A/-il)-hex-4-inoico; ácido 2-{[4'-metoxi-(1 ,1 '-bifenil)-4- il]-sulfonil}-amino-6-(4?/-ter-butoxicarbonilpiperazin-1A/-il)-hex-4-inoico; ácido 2-{[4'-metoxi-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-6-(4?/-fenilpiperazin-1 ?/-il)-hex-4-f 10 inoico; ácido 2-{[4'-feniloxi-(1 ,1'-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-6-pirrolidinohex-4- inoico; ácido 2-{[4'-feniloxi-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfoñil}-amino-6-(N,N- dimetilamino)-hex-4-inoico; ácido 2-[4-(?/-4-metoxibenzoil)- aminobencensulfonil]-am¡no-6-morfolinohex-4-¡noico; ácido 2-[4-(?/-4-n- butoxibenzoil)-aminobencensulfonil]-amino-6-morfolinohex-4-inoico; ácido 2- 15 {[4'-Metoxi-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-6-fenilhex-4-inoico; ácido 2-{[4'- metoxietoxi)-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-6-fenilhex-4-inoico; ácido 2-{[4'- (2-?/-pirrolidino-etoxi)-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-6-fenilhex-4-inoico; ácido 2-{[4'-metoxi-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-6-feniloxihex-4-inoico; ácido 2-{[4'-metoxi-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-6-metoxihex-4-inoico; 20 ácido 2-{[4'-bromo-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-6-metoxihex-4-inoico; ácido 2-{[4'-metoxi-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-?/-metil-amino-6-metoxihex-4- inoico; ácido 2-{[4'-metoxi-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-6-(2-metoxietoxi)- metoxihex-4-inoico; ácido 2-{[4'-bromo-(1 ,1'-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-6- !gj^fc*i¡ *! *i¿?Í^^sÍjta¡^_ feniloxi-4-inoico; ácido 2-{[4'-feniloxi-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-6- metoxihex-4-inoico; ácido 2-{[4'-metoxi-(1 ,1'-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-6- feniltiohex-4-inoico; ácido 2-{[4'-metoxi-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-6-[5- f (furan-2-il)-oxadiazol-2-il]-tiohex-4-¡noico; ácido 2-{[4'-metoxi-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]- 5 sulfonil}-amino-6-[5-(?/-pirrolidinil)-t¡adiazol-2-il]-t¡ohex-4-inoico; ácido trans-2- {[4'-metoxi-(1 ,1'-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-5-fenilpent-4-enoico; ácido 2-{[4'- metoxi-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-3-benciloximetil-pent-4-enoico; ácido 2-[(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil-amino-3-benciloximetil-pent-4-enoico; ácido c/s-2- {[4'-metoxi-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-5-(A/-pirrolidincarbonil)-pent-4-f 10 enoico; ácido (2R)-{[4'-Metoxi-(1 ,1'-bifenil)-4-il]-sulfonil)-amino-(3S)-metoxi-5- fenilpent-4-inoico; ácido (2R)-{[4'-tiometoxi-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino- (3S)-metoxi-5-fenilpent-4-inoico; ácido (2R)-{[4'-metox¡-(1 ,1 '-bifenil)-4-il]- sulfonil}-amino-(3S)-benciloxi-5-fenilpent-4-inoico; ácido (2R)-{[4'-metoxi-(1 ,1 '- bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-(3S)-(2-metoxietoxi)-5-fenilpent-4-inoico; ácido 15 (2R)-{[4'-feniloxi-(1 ,1'-bifenil)-4-il]-sulfonil}-amino-(3S)-(2-metoxietoxi)-5- fenilpent-4-inoico; ácido (2/?)-{[4'-Metoxi-(1 ,1 '-bifenil)-4il]-sufonil}-amino-(3S)- (2-metoxietoxi)-5-feniltiometil-pent-4-inoico; ácido 2-{[4-(4-clorobenzoil)amino]- bencensufonil}-amino-5-fenilpent-4-inoico; ácido 2-{[4-(4- Metoxibenzoil)amino]-bencensulfonil}-amino-5-fenilpent-4-inoico; ácido 2-{[4- 20 (5-n-propilpiridin-2-oil)-amino]-bencensulfonil}-amino-5-fenilpent-4-inoico; ácido 2-{[4-(6-?/-pirrolilpiridin-3-oil)-amino]-bencensulfonil}-amino-5-fenilpent-4- inoico; ácido 2-{[4-(4-metoxibenzoil)amino]-bencensulfonil}-amino-6- feniloxihex-4-inoico; ácido 2-{[4-(6-trifluorometilpiridin-3-oil)-amino]- r a**** ^ *, -¿ -^ fr*- ^ ,. bencensulfonil}-amino-6-feniloxihex-4-inoico; ácido 2-{[4-(6-cianopiridin-3-oil)- amino]-bencensulfonil}-amino-6-feniloxihex-4-inoico; ácido 2-{[4-(6- trifluorometoxipirid¡n-3-oil)-amino]-bencensulfonil}-amino-6-feniloxihex-4-f? inoico; ácido 2-{[4-(5-metilpirizin-2-oil)-amino]-bencensulfonil}-amino-6- 5 feniloxihex-4-inoico; ácido 2-{[4-(5-metoxiindol-2-oil)-amino]-bencensulfonil}- * amino-6-feniloxihex-4-inoico; ácido 2-{[4-(1?/-metilindol-2-oil)-amino]- bencensulfonil}-amino-6-feniloxihex-4-inoico; ácido 2-{[4-(?/-morfolincarbonilo)- amino]-bencensulfonil}-amino-5-fenilpent-4-inoico; ácido 2-{[4-(/V- morfolinocarbonil)-amino]-bencensulfonil}-amino-5-feniloxihex-4-inoico; ácido f 10 2-{[4-(?/-pirrolidincarbonilo)-amino]-bencensulfonil}-amino-5-fenilpent-4-inoico; ácido 2-{[4-(?/-fenilaminocarbonil)-amino]-bencensulfonil}-amino-5-fenilpent-4- inoico; ácido 2-{[4-(? ,A/-metilfenilaminocarbonil)-amino]-bencensulfonil}-amino- 5-fenilpent-4-inoico; ácido 2-{[4-(?/-[4-metiloxazol-2-il]-carbonil)-amino]- bencensulfonil}-amino-5-fenilpent-4-inoico; y ácido 2-{[4-( /-[benzotiazol-2-il]- 15 carbonil)-amino]-bencensulfonil}-am?no-5-fenilpent-4-inoico. 11.- Una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto como se reclama en cualquiera ^f?^ de las reivindicaciones 1-10; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable. 12.- La elaboración de un medicamento que contiene una 20 cantidad segura y efectiva de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el medicamento se administra a un sujeto mamífero para el tratamiento de una enfermedad relacionada con actividad de metaloproteasas no deseada. | ^ ^ ^M^ 13,- La elaboración de un medicamento que contiene una cantidad segura y efectiva de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizada porque el medicamento se f administra a un sujeto mamífero para el tratamiento de una enfermedad 5 relacionada con actividad de metaloproteasas no deseada, también ,» caracterizada porque la enfermedad se elige del grupo que consiste en artritis, cáncer, trastornos cardiovasculares, trastornos cutáneos, trastornos oculares, inflamación y enfermedad de las encías. 14.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 13, F 10 caracterizado además porque el trastorno es (a) artritis, y se elige del grupo que consiste en osteoartritis y artritis reumatoide; (b) cáncer, y el tratamiento evita o detiene el crecimiento de tumores y metástasis; o (c) un trastorno cardiovascular elegido del grupo que consiste en cardiomíopatía dilatada, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, ruptura de placa, lesión por 15 reperfusión, isquemia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, restenosis por angioplastia y aneurisma aórtico. PL
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7108982B1 (en) * 1999-02-19 2006-09-19 University Of Iowa Research Foundation Diagnostics and the therapeutics for macular degeneration
US20030149997A1 (en) * 1999-02-19 2003-08-07 Hageman Gregory S. Diagnostics and therapeutics for arterial wall disruptive disorders
US6696456B1 (en) * 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
KR20020038951A (ko) * 1999-10-14 2002-05-24 데이비드 엠 모이어 베타 이치환된 메탈로프로테아제 저해제
EP1288199A4 (en) * 2000-04-28 2005-10-12 Shionogi & Co INHIBITORS OF MMP-12
JPWO2002028844A1 (ja) * 2000-09-29 2004-02-12 塩野義製薬株式会社 チアゾールおよびオキサゾール誘導体
US7312358B2 (en) 2000-10-17 2007-12-25 Laboratoires Serono Sa Pharmaceutically active sulfanilide derivatives
WO2003080042A1 (fr) * 2002-03-27 2003-10-02 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteur de decomposition pour matrice extracellulaire de cartilage
MY133587A (en) 2002-05-29 2007-11-30 Glaxo Group Ltd Aromatic sulfones and their medical use
RU2321394C2 (ru) 2002-06-11 2008-04-10 Уайт Замещенные фенилсульфонамидные ингибиторы продуцирования бета-амилоида
AU2004240629B2 (en) * 2003-05-16 2010-02-25 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Treatment of respiratory disease by inhalation of synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US20050020565A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-27 Jones Todd K. CCK-1 receptor modulators
US20050026903A1 (en) * 2003-07-02 2005-02-03 Anusuya Choudhury CCK-1 receptor modulators
US20080119513A1 (en) * 2004-09-06 2008-05-22 Fumihiko Watanabe Sulfonamide Derivative Selectively Inhibiting Mmp-13
US7576222B2 (en) * 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
EP2199300A3 (en) * 2005-01-13 2010-09-15 The University Of Wollongong Peptidic compounds
US20070275944A1 (en) * 2006-04-05 2007-11-29 The Board Of Trustees Operating Michigan State University Antioxidants and methods of their use
EP2681209B1 (en) * 2011-03-02 2018-05-09 Aquilus Pharmaceuticals, Inc Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders
EP3815685A3 (en) 2011-10-31 2021-10-13 The Methodist Hospital Research Institute Compound comprising a mao targeting/seeker moiety for treating human gliomas
WO2015107139A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compounds for use as antifibrinolytic agents

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954158A (en) 1983-08-16 1990-09-04 University Of Georgia Research Foundation, Inc. 2,3-methanoproline
GB8601368D0 (en) 1986-01-21 1986-02-26 Ici America Inc Hydroxamic acids
DK77487A (da) 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
ZA877471B (en) 1986-10-08 1988-04-05 Bristol-Myers Company 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents
FR2609289B1 (fr) 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
DE4011172A1 (de) 1990-04-06 1991-10-10 Degussa Verbindungen zur bekaempfung von pflanzenkrankheiten
US5183900A (en) 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5189178A (en) 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
GB9102635D0 (en) 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL98681A (en) 1991-06-30 1997-06-10 Yeda Rehovot And Dev Company L Pharmaceutical compositions comprising hydroxamate derivatives for iron removal from mammalian cells and from pathogenic organisms and some novel hydroxamate derivatives
DE4127842A1 (de) 1991-08-22 1993-02-25 Rhone Poulenc Rorer Gmbh 5-((omega)-arylalky)-2-thienyl alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivate
JPH05125029A (ja) 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
GB9200245D0 (en) 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
AU3899193A (en) 1992-04-07 1993-11-08 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
WO1993021942A2 (en) 1992-05-01 1993-11-11 British Biotech Pharmaceuticals Limited Use of mmp inhibitors
AU666727B2 (en) 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
GB9215665D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
GB9223904D0 (en) 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5552419A (en) 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
ZW4194A1 (en) 1993-03-29 1994-12-21 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
DE69511089T2 (de) 1994-06-22 1999-12-16 British Biotech Pharm Metalloproteinase-inhibitoren
AU3186395A (en) 1994-08-10 1996-03-07 British Biotech Pharmaceuticals Limited Imidazopyridine derivatives as dual histamine (h1) and platelet activating factor (paf) antagonists
CA2218503C (en) 1995-04-20 2001-07-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
KR980009238A (ko) * 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
ATE226936T1 (de) * 1995-08-08 2002-11-15 Ono Pharmaceutical Co Hydroxamsäurederivate verwendbar zur hemmung von gelatinase
JPH11511137A (ja) 1995-08-08 1999-09-28 ファイブロゲン，インコーポレーテッド コラーゲンの過剰生産に関係した疾患を治療するためのｃ−プロテイナーゼ阻害剤
WO1997020824A1 (en) 1995-12-08 1997-06-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation
US5795890A (en) * 1995-09-27 1998-08-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide derivatives
US6136834A (en) 1995-12-27 2000-10-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds and pharmaceutical agents containing such derivative
FR2743073B1 (fr) 1995-12-29 1998-02-20 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de 1-benzenesulfonylpyrrolidine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2743562B1 (fr) 1996-01-11 1998-04-03 Sanofi Sa Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
AU715764B2 (en) * 1996-01-23 2000-02-10 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
TW448172B (en) 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
WO1997045402A1 (fr) * 1996-05-24 1997-12-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de phenylsulfonamide
GB9613547D0 (en) 1996-06-27 1996-08-28 Pharmacia Spa Matrix metalloproteinase inhibitors
GB9715962D0 (en) 1996-08-23 1997-10-01 Zeneca Ltd Sulfonamides
JP3539736B2 (ja) 1996-08-28 2004-07-07 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 基質メタロプロテアーゼインヒビターとしてのホスフィン酸アミド
CA2263932A1 (en) 1996-08-28 1998-03-05 Yetunde Olabisi Taiwo 1,4-heterocyclic metalloprotease inhibitors
AU734834B2 (en) 1996-08-28 2001-06-21 Procter & Gamble Company, The Heterocyclic metalloprotease inhibitors
PT927183E (pt) 1996-08-28 2004-12-31 Procter & Gamble Inibidores espirociclicos de metaloproteases
CZ62899A3 (cs) 1996-08-28 1999-07-14 The Procter & Gamble Company 1,3-Diheterocyklické metaloproteázové inhibitory
RU2221782C2 (ru) 1996-08-28 2004-01-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Замещенные циклические аминовые ингибиторы металлопротеаз
BR9712792A (pt) 1996-08-28 1999-12-14 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease bidentada.
AU4812697A (en) 1996-10-22 1998-05-15 Pharmacia & Upjohn Company Alpha-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
AU720615B2 (en) 1997-01-17 2000-06-08 Pharmacia & Upjohn Company Bis-sulfonomides hydroxamic acids as MMP inhibitors
JPH10204054A (ja) * 1997-01-21 1998-08-04 Ono Pharmaceut Co Ltd フェニルスルホンアミド誘導体
TR199901849T2 (xx) 1997-02-03 2000-02-21 Pfizer Products Inc. Arils�lfonilamino hidroksamik asit t�revleri.
GB9706255D0 (en) 1997-03-26 1997-05-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2001521504A (ja) 1997-04-01 2001-11-06 アグロン・ファーマシュウティカルズ・インコーポレーテッド メタロプロテイナーゼ阻害薬、それらを含有する薬剤組成物および薬剤としてのそれらの使用
ATE210639T1 (de) * 1997-05-09 2001-12-15 Hoechst Ag Substituierte diaminocarbonsäuren
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
NZ503945A (en) * 1997-07-31 2002-11-26 Procter & Gamble Metalloprotease-inhibiting amide derivatives
HUP0101176A3 (en) * 1998-02-04 2002-06-28 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH11246527A (ja) * 1998-03-02 1999-09-14 Shionogi & Co Ltd Ｍｍｐ−８阻害剤
PL343361A1 (en) * 1998-04-03 2001-08-13 Sankyo Co Sulfonamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1165501A1 (en) 2002-01-02
NO20014242D0 (no) 2001-08-31
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NZ513831A (en) 2001-09-28
TR200102523T2 (tr) 2002-02-21
JP2002538136A (ja) 2002-11-12
KR20010102486A (ko) 2001-11-15
BR0008716A (pt) 2002-09-24
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NO20014242L (no) 2001-09-27
CN1349498A (zh) 2002-05-15
ZA200106967B (en) 2002-03-13
AU764051B2 (en) 2003-08-07
CA2364878A1 (en) 2000-09-08
RU2001126721A (ru) 2004-02-20
CO5150219A1 (es) 2002-04-29
CZ20013176A3 (cs) 2002-04-17
PL350340A1 (en) 2002-12-02
MA25391A1 (fr) 2002-04-01
SK12452001A3 (sk) 2002-04-04
WO2000051975A1 (en) 2000-09-08
IL145089A0 (en) 2002-06-30

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