CZ20013176A3 - Sloučenina vytvářející inhibitor metaloproteinasy, farmaceutický prostředek, způsob přípravy léčiva a léčivo - Google Patents

Sloučenina vytvářející inhibitor metaloproteinasy, farmaceutický prostředek, způsob přípravy léčiva a léčivo Download PDF

Info

Publication number
CZ20013176A3
CZ20013176A3 CZ20013176A CZ20013176A CZ20013176A3 CZ 20013176 A3 CZ20013176 A3 CZ 20013176A3 CZ 20013176 A CZ20013176 A CZ 20013176A CZ 20013176 A CZ20013176 A CZ 20013176A CZ 20013176 A3 CZ20013176 A3 CZ 20013176A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
heteroaryl
aryl
alkyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
CZ20013176A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael George Natchus
Rogen Gunnard Bookland
Neil Gregory Almstead
Stanislaw Pikul
Biswanath De
Menyan Cheng
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of CZ20013176A3 publication Critical patent/CZ20013176A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

SLOUČENINA VYTVÁŘEJÍCÍ INHIBITOR METALOPROTEINASY, FARMACEUTICKÝ PROSTŘEDEK, ZPŮSOB PŘÍPRAVY LÉČIVA A LÉČIVO.
Oblast techniky
Vynález je zaměřen na sloučeniny, které jsou užitečné při léčení nemocí spojených s aktivitou metaloproteinas, zvláště aktivitou zinečnaté proteinasy. Vynález je dále zaměřen na farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a způsoby ošetření nemocí zapříčiněných metaloproteinasou při použití uvedených sloučenin nebo farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Počet strukturně příbuzných metaloproteinas způsobuje selhání strukturních proteinů. Tyto metaloproteinasy často ovlivňují mezibuněčnou matrici a tím způsobují zhroucení tkání a jejich přestavbu. O takových proteinech se mluví jako o metaloproteinasách nebo MP.
Existuje řada rozličných druhů MP, které jsou klasifikovány jako posloupné homology, a které jsou v oboru známé. Tyto MP zahrnují matriční metaloproteinasy (MMP; zinečnaté metaloproteinasy; řadu membránově vázaných metaloproteinas; enzymy konvertující TNF (tumorový nekrotický faktor), enzymy konvertující angiotensiny (ACE); desintegriny včetně ADAM (viz Wolfsberg a kol., 131, J. Cell Bio, 275 až 78, říjen 1995); a enkefalinasy. Příklady MP zahrnují lidskou kožní fibroplastovou kolagenasu, lidskou fibroplastovou gelatinasu, lidskou slinovou kolagenasu, agrekanasu a gelatinasu a lidský stromelysin. O kolagenasách, stromelysinu, agrekanase a příbuzných enzymech se předpokládá, že jsou důležitými prostředníky při symptomatologii značného počtu nemocí.
Potenciální therapeutické indikace inhibitorů PM jsou diskutovány v literatuře. Viz např. patenty US 5 506 242 (Ciba Geigy Corp.) a 5 403 952 (Měrek & Co.; následující publikace PCT: WO 96/06 074 (British Bio Těch Ltd.); WO 96/00 214 (Ciba Geigy), WO 95/35 275 (British Bio Těch Ltd.), WO 95/35 276 (British Bio těch. Ltd.), WO 95/33 731 (Hoffman-LaRoche), WO 95/33 709 (Hoffman-LaRoche), WO 95/32 944 (British Bio Těch Ltd.), WO 95/26 989 (Měrek), WO 95/29 892 (DuPont Měrek), WO 95/24 921 (Inst. Ophthalmology), WO 95/23 790 (SmithKline Beecham), WO 95/22 966 (Sanofi Winthrop), WO 95/19 965 (Glycomed), WO 95/19 956 (British Bio Těch Ltd.), WO 95/19 957 (British Bio Těch Ltd.), WO 95/19 961 (British Bio těch Ltd.),WO 95/13 289 (Chiroscience Ltd.), WO 95/12 603 (Syntex), WO 95/09 633 (Florida Statě Univ.), WO 95/09 620 (Florida Statě Univ.), WO 95/04 033 (Celltech), WO 94/25 434 (Celltech), WO 25/ 435 (Celltech), WO 93/14 112 (Merk), WO 94/0 019 (Glaxo), WO 93/21 942 (British Bio Těch ltd.),WO 92/22 523 (Res. Corp. Těch lne.), WO 94/10 990 (British Bio Těch Ltd.), WO 93/09 090 (Yamanouchi); patenty GB 2 282 598 (Měrek), a GB 2 268 934 (British Bio Těch Ltd.); patenty EP 95/684 240 (Hoffman LaRoche), EP 574 758 (Hoffman LaRoche), a EP 575 844 (Hoffman LaRoche); patent JP 08 053 403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.) a JP 7 304 770 (Kanebo Ltd.); a Bird a kol., J. Med. Chem. sv. 37, str. 158 až 169 (1994).
Příklady potenciálního therapeutického využití inhibitorů PM zahrnuje rheumatíckou arthrosu - Mullins, D. E. a kol., Biochim. Biophys. Acta, (1983), 695, 117 až 214; osteoarthritidu - Henderson, B., a kol., Drugs od the Future (1990) 15, 495 až 508; rakovinu - Yu, A. E. a kol., Matrix Metalloproteinases - Novel Targets for Directed Cancer Therapy, Drugs & Aging, sv. 11 (3), str. 229 až 244 (září 1997), Chambers, A. F. a Matrisían L. M., Review: Changing Views of the Role of Matrix Metalloproteinases in Metastasis, J. Of the National Cancer Inst., sv. 89(17), str. 1260 až 1270 (září 1997), Bramhall S. R., The Matrix Metalloproteinases and Their Inhibotors in Pancreatic Cancer, International J. of Pancreatology, sv. 4, str. 1101 až 1109 (květen 1998), Nemunaitis, J. a kol., Combined Analyses of Studies of the Effecst of the Matrix • ·
Metalloproteinase Inhibitor Marimastat on Sérum Tumor Markers in Advanced Cancer: Selection of a Biologically Active and Tolerable Dose tor Longer-term Studies, Clin. Cancer Res., sv. 4, str, 1101 až 1109 (květen 1998), a Rasmussen, H. S. A McCann, P. P., Matrix Metalloproteinase Inhibition as a Novel Anticancer Stratégy: A fíeview with Speciál Focus on Batimastat and Marimastat, Pharmacol. Ther., sv. 75(1), str, 69 až 75 (1997); metastasa a tumorové buňky - ibid., Broadhurst M. J., a kol., EP 276 436 (zveřejněný 1987), Reich R., a kol., Cancer Res., sv. 48, str. 3307 až 3312 (1988); roztroušená sklerosa - Gijbels a kol., J. Clin. Invest., sv. 94, str. 2177 až 2182 (1994); a rozličné nádory a nádorové stavy tkání. Např. nádorové stavy mohou být následek alkalických popálenin nebo následek infekce Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex and vaccinia viruses. Jiné příklady podmínek charakterizující aktivitu metalloproteinasy zahrnují periodontální nemoci, epidermolysis bullosa, horečku, záněty a sklerosu (tj. DeCicco a kol., WO 95/29 892, vydaný 9. listopadu 1995).
S ohledem na spoluúčast takových metalloproteinas v počtu nemocí, byly učiněny zkoušky připravit inhibitory těchto enzymů. Značný počet takových inhibitorů je popisován v literatuře. Příklady zahrnují patent US 5 183 900, Galardy, z 2. února 1993; patent US 4 996 358, Handa a kol., z 26. února 1991; US 4 771 038, Wolamin a kol., z 13. září 1988; US 4 743 587, Dickens a kol., z 10. května 1988; EP 575 844, Broadhurst a kol., z 29. prosince 1993; WO 93/09 090, Isomura a kol., z 13. května 1993; WO 92/17 460, Markwell a kol., z 15. října 1992; a EP 498 665, Beckett a kol., z
12. srpna 1992.
Lze předpokládat, že je výhodné inhibitovat tyto metaloproteinasy při léčení nemocí vznikajících následkem nežádoucí aktivity metaloproteinas. Ačkoliv byla připravena řada inhibotrů MP, ukazuje se stálá potřeba účinných matričních inhibitorů metaloproteinas vhodných pro léčení nemocí spojených s jejich aktivitou.
Podstata vynálezu
Vynález se zabývá sloučeninami, kterou jsou potenciálními inhibitory metaloproteinas a které jsou účinné při léčení stavů charakterizovaných nadměrnou aktivitou těchto enzymů. Především se předložený vynález zabývá vztahem ke sloučeninám, které mají strukturu příbuznou s následujícím obecným vzorcem i:
ve kterém (A) X je vybráno z -OH a -NHOH;
(B) W je vybráno z -S-, -O-, -N(R33)-, -C(R33)=C(R33')-, -N=C(R33)-, a -N=N-, kde r33 a r33 jsou nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu;
(C) R1 je -(CR6R6 )/R34, kde I je od 0 do asi 4; každé R6 a Re je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu;
a R34 je vybrané z vodíku, hydroxylu, alkoxylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu a halogenu;
(D) R2 je -(CR7R7 )m-R35, kde m je od 0 do asi 4; každé R7 a R7 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R35 je vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu;
(E) R3 je -(CRbR8 )n-R9, kde n je od 0 do asi 4; každé R8 a R8 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R9 je vybrané z vodíku, hydroxylu, alkoxylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, aryloxylu, heteroalkylu, heteroaryloxylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu a halogenu;
(F) R4 je -(CR10R10 )Z-A'-(CR10 R10 )0-R11, kde A'je vybráno s kovalentní vazbou, -O-, -S- a SO2; z je od 0 do asi 4; o je od 0 do asi 4; každé R10,
R10, R10 a R10je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R11 je vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu a halogenu;
(G) každé R5 a R5 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a k je od 0 do asi 4;
(H) A je vybráno z a -C^Ckde R12 a R12 je každé nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, haloalkylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, heterocykloalkylu, cykloalkylu, halogenu a-CONR13R13, kde (1) R13 a R13 je každé nezávisle vybráno z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu a heteroarylu;
(2) R a R společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, se spojí na vytvoření libovolně substituovaného heterocyklického kruhu, který obsahuje od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých jsou 1 až 3 heteroatomy;
(I) G je vybráno z:
(1) vodík;
(2) -(CR14R14 )P-R15, kde p je od 0 do asi 4; každé R14 a R14 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R15 je vybráno z vodíku, alkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylalkylu a heteroarylalkylu;
(3) -(CR16R16)q-Y-(CR17 R17)r-R18, kde q je od 1 do asi 4 a r je od 0 do asi 4; každé R16, R16, R17 a R17 je nezávisle vybráno z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; Y je vybráno z -O- a -S-; a R18 je vybráno z vodíku, hydroxylu, alkoxylu, alkylu, heteroalkylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu a heteroarylu; za předpokladu, že r=0, R10 není hydroxyl nebo alkoxyl;
(4) -CONR37R37, kde (a) R37 a R37 je každé nezávisle vybráno z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; nebo (b) R37 a R37 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, se spojí na libovolnou formu substituovaného heterocyklického kruhu, který obsahuje od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých od 1 do 3 jsou heteroatomy; a (5) -(CR19R19)s-NR20R20, kdes je od 0 do asi 4; Rl9aR18'je každé nezávisle vybráno z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R20a R20je každé nezávisle vybráno z:
(a) vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu;
(b) -C(O)R21, kde R21 je vybráno z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; nebo R21 a R20 spolu a amidovou skupinou, na kterou jsou navázány, se spojí na libovolně substituovaný heterocyklický kruh, který obsahuje od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých jsou 1 až 3 heteroatomy;
(c) -SO2-(CR22R22)(-R23, kde t je od 0 do asi 4; každé R22 a R22je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R23 je vybráno z alkylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; nebo R23 a R20 společně se sulfoamidovou skupinou, na kterou jsou vázány, se spojí v libovolný heterocyklický kruh, obsahující od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých 1 až 3 jsou heteroatomy;
(d) -C(O)NR24R24, kde (i) R24R24 jsou nezávisle vybrány ze skupiny vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; nebo (ii) R24 a R24 společné s atomem dusíku, na který jsou vázány, se spojí na libovolně substituovaný heterocyklický kruh, který má 5 až 8 atomů, ze kterých jsou 1 až 3 heteroatomy; a (e) -C(O)OR25, kde R25 je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, a heterocykloalkyl; nebo (f) R20 a R20, společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, se spojí na libovolně substituovaný heterocyklický kruh, který obsahuje od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých je 1 až 3 heteroatomy; a (J) Z je vybráno ze skupin, které zahrnují:
(1) cykloalkyl a heterocykloalkyl;
(2) -D-(CR2eR26 )uR27, kde (a) u je od 0 do asi 4;
(b) D je vybráno ze skupiny -C=C-, -CH=CH-, -N=N-, -O-,
-S- a -SO2;
(c) každé R26 a R26'je nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxyl a alkoxyl; a (d) R27 je vybráno ze skupiny obsahující aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkyl a, je-li D -C=C- nebo -CH=CH-, pak R27 může být také vybráno ze skupiny zahrnující CONR28R28', kde (i) R28 a R jsou nezávisle vybrány z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, haloalkylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkýlu, nebo (ii) R28 a R28 společně s dusíkem, na který jsou navázány, se spojí v libovolně substituovaný heterocyklický kruh, obsahující od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých 1 až 3 jsou heteroatomy;
(3) -NR29R29', kde
θ • · (a) R29 a R29'je každé nezávisle vybrané ze skupiny obsahující vodík; alkyl; alkenyl; alkinyl; heteroalkyl; haloalkyl; aryl; heteroaryl; cykloalkyl; heteroalkyl; a C(O)-Q-(CR30R30')kR31, v je od 0 do 4; Q je vybráno ze skupiny s kovalentní vazbou a -NR32-, a každé R30 a R30je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu,
09 hydroxylu a alkoxylu; R a R (i) každé nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, a heterocykloalkyl, nebo (ii) R31 a R32 společně s atomem dusíku, na který jsou navážené, vytvoří libovolně substituovaný heterocyklický kruh, mající od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých od 1 až 3 jsou heteroatomy; nebo (b) R29 a R29 společně s atomem dusíku, na který jsou navážené, vytvoří libovolně substituovaný heterocyklický kruh, mající od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých od 1 až 3 jsou heteroatomy; a
(4) kde (a) E a J jsou nezávisle vybrány ze skupiny -CH- a -N-;
(b) L je vybráno z -S-, -0-, -N(R38)-, -C(R38)=C(R38')-;
-N=C(R38)- a -N=N-, kde R38 a R38jsou nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu;
(c) w je od O do asi 4;
(d) každé R36 a R36je nezávisle vybrané ze skupiny vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu,
Q ·.·····
Ϊ7 ·* «·· ♦·· ·* « hydroxylu a alkoxylu;
(e) M je vybráno s kovalentní vazbou, -O-, -SOX-, -C(O)-, C(O)NR39-. -NR39- a -NR39C(O)-; x je od 0 do 2; a R39 je vybráno z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heteroalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu a haloalkylu; a (f) T je -(CR40R40jy-R41, kde y je od 0 do asi 4; každé R40 a R40je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkyíu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu, alkoxylu a aryloxylu; a R41 je vybráno z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, halogenu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; nebo R39 a R41 společně s atomy dusíku, na který jsou navážené, vytvoří libovolně substituovaný heterocyklický kruh, mající od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých od 1 až 3 jsou heteroatomy; nebo R38 a R41 společně s atomy, na které jsou navázány, vytvoří libovolný substituovaný heterocyklický kruh, mající od 5 do 8 atomů, ze kterých je 1 až 3 heteroatomy;
nebo optický isomer, diastereomer nebo enantiomer podle obecného vzorce I, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo biohydrolyzovatelný amid, ester nebo imid.
Předložený vynález rovněž zahrnuje optické isomery, distereomery a enantiomery sloučenin podle shora uvedeného obecného vzorce I, a jejich farmaceuticky přijatelné sole, biohydrolyzovatelné amidy, estery a imidy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou užitečné při léčení chorob a za podmínek, které jsou charakterizovány nežádoucí aktivitou metaloproteinas.
Předložený vynález dále zahrnuje farmaceutické prostředky se složením, ve kterém jsou obsaženy popisované sloučeniny. Vynález dále zahrnuje způsoby léčení nemocí způsobených metaloproteinasou.
« «
I. Termíny a definice
Následuje seznam definicí a termínů používaných v předloženém vynálezu.
„Acyl“ nebo „karbonyl“ je radikál tvořený odstraněním hydroxylu z karboxylové kyseliny (tj. R-C(=O)-). Přednostní acylové skupiny zahrnují (např.) acetyl, formyl a propionyl.
„Alkyl“ představuje saturovaný uhlovodíkový řetězec s 1 až 15 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až deseti, výhodněji s 1 až 4 uhlíkovými atomy. „Alken“ je uhlovodíkový řetězec, který má alespoň jednu (výhodně pouze jednu) dvojnou vazbu uhlík-uhlík a 2 až 15 uhlíkových atomů, výhodněji 2 až 10 a nejvýhodněji 2 až 4 uhlíkové atomy. „Alkin“ je uhlovodíkový řetězec, který má alespoň jednu (lépe pouze jednu) trojnou vazbu uhlík-uhlík a který má 2 až 15 uhlíkových atomů, výhodněji 2 až 10 a nejvýhodněji 2 až 4 uhlíkové atomy. Alkylové, alkenové a alkinové řetězce (označované společné jako „uhlovodíkové řetězce“) mají přímý nebo rozvětvený řetězec a mohou být nesubstituované nebo substituované. Výhodně rozvětvené alkylové, alkenové a alkinové řetězce mají jednu nebo dvě větve, výhodně jednu větev. Upřednostňované jsou alkylové řetězce. Alkylové, alkenové a alkinové uhlovodíkové řetězce mohou být nesubstituované nebo substituované s 1 až 4 substituenty; pokud jsou substituované, je dávána přednost řetězcům mono, di nebo trisubstituovaným. Alkylové, alkenové a alkinové řetězce mohou být substituované halogenem, hydroxylem, aryloxylem (tj. fenoxylem), heteroalkoxylem, acyloxylem (tj. acetoxylem), karboxylem, arylem (tj. fenylem), heteroarylem, cykloalkylem, heterocykloalkylem, spirocyklem, aminem, amidem, acylaminem, ketonem, thioketonem, kyanem nebo jakoukoliv jejich kombinací. Výhodně uhlovodíkové skupiny zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, vinyl, allyl, butenyl a exomethylenyl.
Dále, jak je zde uváděno, „nižší“ alkylový, alkenový nebo alkinový podíl (tj. „nižší alkyl“) představuje řetězec s 1 až 6, výhodněji s 1 do 4 uhlíkových atomů v případě alkylu a s 2 až 6, výhodněji 2 až 4 uhlíkovými atomy v případě alken a alkinu.
„Alkoxy je kyslíkový radikál s uhlovodíkovým řetězcem, ve kterém uhlovodíkový řetězec je alkyl nebo alkenyl (tj. -O-alkyl nebo -O-alkenyl). Přednostní alkoxylové
skupiny zahrnují (např.) methoxyl, ethoxyl, propoxyl a allyloxyl.
„Aryl“ je aromatický uhlovodíkový kruh. Arylové kruhy jsou monocyklické nebo spojené bicyklické kruhové systémy. Monocyklický arylový kruh obsahuje 6 uhlíkových atomů v kruhu. Monocyklické arylové kruhy jsou také nazývány fenolovými kruhy. Bicyklický arylový kruh obsahuje od 8 do 17 uhlíkových atomů, vhodněji 9 až 12 uhlíkových atomů v kruhu. Bicyklické arylové kruhy zahrnují kruhové systémy, ve kterých je jeden okruh aryl a druhý kruh je jiný než arylový kruh, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl. Výhodné bicyklické arylové kruhy mají 5, 6 nebo 7 členů v kruhu spojených do 5, 6 nebo 7 členného kruhu. Arylové kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované s 1 až 4 substituenty na kruhu. Aryl může být substituován halogenem, kyanem, nitro-skupinou, hydroxylem, karboxylem, haloalkylem, methylendioxylem, heteroaryloxylem nebo jejich kombinací. Přednostní arylové kruhy zahrnují naftyl, tolyl, xylyl a fenyl. Největší přednost mezi kruhovými radikály je dávána fenylu.
„Aryloxyl“ je kyslíkový radikál na arylovém substituentu (tj. -O-aryl). Vhodné aryloxylové skupiny zhrnují (např.) fenoxyl, naftyloxyl, methoxyfenoxyl a methylendioxyfenoxyl.
„Cykloalkyl“ je saturovaný nebo nesaturovaný uhlovodíkový kruh. Cykloalkylové kruhy nejsou aromatické. Cykloalkylové kruhy mohou být monocyklické nebo spojené, spirální nebo přemostěné bicyklické kruhové systémy. Monocyklické cykloalkylové kruhové systémy mají od asi 3 do asi 9 uhlíkových atomů, výhodně od 3 do 7 uhlíkových atomů v kruhu. Bicyklické cykloalkylové kruhy obsahují od 7 do 17 uhlíkových atomů, výhodněji od 7 do 12 uhlíkových atomů v kruhu. Přednostní bicyklické cykloalkylové kruhy obsahují 4, 5, 6 nebo 7členné kruhy spojené do 5, 6 nebo 7členných kruhů. Cykloalkylové kruhy mohou být substituované nebo nesubstituované s 1 až 4 substituenty na kruhu. Cykloalkyl může být substituován halogenem, kyanem, alkylem, heteroalkylem, haloalkylem, fenylem, ketonem, hydroxylem, karboxylem, aminoskupinou, acylaminoskupinou, aryloxylem, heteroaryloxylem nebo jejich kombinací. Přednostní cykloalkylové kruhy zahrnují cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
„Halo nebo „halogen“ představuji fluorový, chlorový, bromový nebo jodidový radikál. Přednostní halo jsou fluor, chlor a brom; nejpřednostnější jsou typicky chlor a fluor, zvláště fluor.
„Haloalkyl je přímý, rozvětvený nebo cyklický uhlovodík substituovaný jedním nebo více halogenovými substituenty. Přednost mají Ci až C12 haloalkyly; přednější jsou až C6 haloalkyly; nejpřednější jsou C, až C3 haloalkyly. Přednostními halosubstituenty jsou fluor a chlor. Nejpřednějším haloalkylem je trifluormethyl.
„Heteroatom je atom dusíku, síry nebo kyslíku. Skupiny obsahující více než jeden heteroatom mohou obsahovat rozličné heteroatomy.
„Heteroalkyl je saturovaný nebo nesaturovaný řetězec obsahující uhlík a nejméně jeden heteroatom, ve kterém žádné dva heteroatomy nejsou spojené. Heteroalkylové řetězce obsahují od 2 do 15 atomů (uhlíkových nebo heteroatomů) v řetězci, výhodně od 2 do 10, výhodněji od 2 do 5. Např. alkoxylové radikály (tj. -O-alkyl nebo -Oheteroalkyl) jsou zařazeny do heteroalkylu, Heteroalkylový řetězec může být přímý nebo rozvětvený. Výhodné rozvětvené heteroalkyly mají jednu nebo dvě větve, výhodněji jednu větev. Výhodnější jsou saturované heteroalkyly. Nesaturované heteroalkyly mají jednu nebo dvě dvojné vazby a/nebo jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík. Přednostní nesaturované heteroalkyly mají jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jednu trojnou vazbu, výhodněji jednu dvojnou vazbu. Heteroalkylové řetězce mohou být nesubstituované nebo substituované s 1 až 4 substituenty. Přednostní substituované heteroalkyly jsou mono, di nebo trisubstituované. Heteroalkyly mohou být substituované nižším alkylem, haloalkylem, halogenem, aryloxylem, heteroaryloxylem, acyloxylem, karboxylem, monocyklickým arylem, heteroarylem, cykloalkylem, heterocykloalkylem, spirocyklem, aminoskupinou, acylaminoskupinou, ketonem, thioketonem, kyanem, thioketonem nebo jejich kombinací.
„Heteroaryr je aromatický kruh obsahující uhlíkové atomy a od 1 do asi 6 heteroatomů v kruhu. Heteroarylové kruhy jsou monocyklické nebo spojené bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heteroarylové kruhy obsahují od asi 5 do asi 9 atomových členů
(uhlíku a heteroatomů), výhodněji 5 až 6 atomových členů v kruhu. Bicyklické heteroarylové kruhy zahrnují kruhové systémy s 8 do 17 atomovými členy, výhodněji 8 až 12 atomovými členy v kruhu. Bicyklické heteroarylové kruhy zahrnují kruhové systémy, u kterých je jeden kruh heteroaryl a další kruh je aryl, heteroaryl, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl. Přednostní bicyklické heteroarylové kruhové systémy obsahují 5, 6 nebo 7členné kruhy spojené do 5, 6 nebo 7členných kruhů. Heteroarylové kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované a obsahovat od 1 do 4 substituentů v kruhu. Heterocykloaryl může být substituován halogenem, kyanem, nitroskupinou, hydroxylem, karboxylem, aminem, acylaminem, alkylem, heteroalkylem, haloalkylem, fenylem, alkoxylem, aryloxylem, heteroaryloxylem nebo jejich kombinací. Přednostní heteroarylové kruhy zahrnují, ale ne omezeně, následující:
,s A 1
o O O u
Furan Thiofen Pyrrol Pyrazol
s s s
rw o N N
Isothiazol Thiazol 1,2,5 Thiadiazol
Λ XT
O p o
Imldazol i Oxazol |soxazo|
Ά A N-N XO, N vy
1,2,3-Trlazol 1,3,4T|iladlazol Furazan
1,2,4-Trlazol.
1,2,3,4-Oxaidazol
Tetrazol
1,2,4-Oxadiazol 1,3,4-Oxadiazol
1,2,3,5-Oxatriazot 1,2,3-Triazln
1,2,4,6-Tetrazin: Dlbonzofuraq
1,2,4-Triazini
Pyridin.
Pyrldazin
Pyrimidin. Pyrazin. 1,3,5-Triazln.
Indolizin
Indol
Isoindol Benzoíuran Benzothiofen IITIndazol! Purin Chinolin
Benzlmldazol Benzthiazol Benzoxazot PterWki Karbazol
Isochinolin Chinolin Ftalazin Chinazolip Chinoxalin 1,8-Naftylpyrtdin
Akridin Fenazin „Heteroaryloxy“ je kyslíkový radikál mající heteroarylový substituent (tj. -O-heteroaryl). Přednostní heteroaryloxylové skupiny zahrnují (např.) pyridyloxyl, furanyloxyi, (thiofen)oxyl, (oxazol)oxyl, (thiazol)oxyl, (ísoxazol)oxyl, pyrimidinyloxyl, pyrazinyloxyl, a benzothiazolyloxyl.
„Heterocykloalkyl“ je saturovaný nebo nesaturovaný kruh obsahující uhlíkové atomy a od 1 do asi 4 (výhodněji 1 až 3) heteroatomy v kruhu. Heterocykloalkylové kruhy nejsou aromatické. Heterocykloalkylové kruhy jsou monocyklické nebo spojené, přemostěné, nebo špitální bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heterocykloalkylové kruhy obsahují od asi 3 do asi 9 atomových členů (uhlíku a heteroatomů), výhodně od 5 do 7 atomových členů v kruhu. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahují od 7 do 17 atomových členů, výhodně 7 až 12 atomových členů v kruhu. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahují od asi 7 do asi 17 kruhových atomu, výhodně 7 až 12 kruhových atomů. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy mohou být spojené, spirální nebo přemostěné kruhové systémy. Přednostní bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahují 5, 6 nebo 7členné kruhy spojené do 5, 6 nebo 7členných kruhů. Heterocykloalkylové kruhy mohou být substituované s 1 do 4 substituentů na kruhu. Heterocykloalkyly mohou být substituované halogenem, kyanem, hydroxylem, karboxylem, ketonem, thioketonem, aminem, acylaminem, acylem, amidem, alkylem, heteroalkylem, haloalkylem, fenylem, alkoxylem, aryloxylem nebo jejich kombinaci. Přednostní substituenty na heterocykloaíkylu zahrnují halogen nebo haloalkyl. Přednostní heterocykloalkylové kruhy zahrnují, ale ne omezeně, následující.
Oh □? □NH o / H (5 Cú
Oxiran Aziridin Oxetan Ázetidin Tetrahydrofuran Pyrrolidin 3H-lndol
0 O cs> r°> O I Cnh
1,2-Dithiolan
1,3-Dithíolan
4,5-Dihydroisoxazol 2,3-Dihydroisoxazol
1.3-Dioxolan
Pyrazolidin 2H-Pyran 3,4-Dihydro-2H-pyran
Tetrahydropyran
2H-Chromen-
O
Chromon Chroman Piperidin
Morpholine 4H-1,3-Oxazín
6H-1,3-Oxazin
4H-3,1-benzoxazin
5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin
Fenothiazin 1,3-Dioxarii
O 0
1,4-Dioxan Penem
NH2
Cytosin Thiolan
2,3-Dihydro-1H-lsoindol Ftaian 1,4-Oxathian> 1,4-Dithian hexahydro-pyridazln· «
Benzylsuitám
Jak je zde použito, „savčí metaloproteinasy“, se vztahují na proteinasy popsané v základní části předloženého vynálezu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou aktivní proti „savčím metaloproteinasám“, včetně jakéhokoliv enzymu, který obsahuje kov (především zinek), nacházející se v živočichu, přednostně v savci, a který působí jako zdroj možné katalýzy vedoucí k selhání kolagenu, želatiny nebo proteoglykanu za vhodných zkušebních podmínek. Vhodné zkušební podmínky mohou být nalezeny např. v patentu US 4 743 587, který popisuje postup podle Cawstona a kol., Anal. Biochem. (1979), 99, str. 340 až 345; použití syntetického substrátu popisuje Weingarten H. A kol., Biochem, Biophy. Res. Comm. (1984), 139, 1184 až 1187. Viz také Knight C. G. a kol.. „A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Continuous Assays of the Matrix Metalloproteases“ FEBS Letters, 296, str. 263 až 266 (1992). Může být samozřejmě použit jakýkoliv způsob vhodný k analýze selhání strukturních proteinů. Předkládané sloučeniny jsou především aktivní proti metaloproteinovým enzymům, jako je proteinasa obsahující zinek, které mají stejnou strukturu, jaká je např. u lidského stromelysinu nebo u kožní fibroplastové kolagenasy. Schopnost navrhovaných sloučenin inhibitovat aktivitu metaloproteinas může být samozřejmě přezkoušena shora uvedenými způsoby. K potvrzení inhibiční aktivity sloučenin popisovaných v předloženém vynálezu může být použit jak izolovaný metaloproteinický enzym, tak surový extrakt, obsahující řadu enzymů schopných způsobit zhroucení tkáně.
„Spirocyklus“, spirální kruh, je alkylový nebo heteroalkylový dvouradikální substituent alkylu nebo heteroalkylu, kde zmíněný dvouradikálový substituent je připojen dvojčatově a kde zmíněný dvouradikál vytváří kruh a zmíněný kruh obsahuje 4 až 8 atomových členů (uhlíků nebo heteroatomů), výhodněji 5 nebo 6 atomových členů.
Zatím co alkyl, heteroalkyl, cykloalkyl a heterocykloalkyl může být substituován hydroxylem, aminem nebo amidovou skupinou, jak je uvedeno shora, následující není spatřováno ve vynálezu:
<· • 0 * 9 40 4
4 0 4 · 9· 40 0 0 0 0
0 * 4 * • • · 0
0 0 0 • 4 0 0 0
• 4 • • 0 0 · 0
00 < * »1· *00 4 0 000
1. Enoly (OH připojené na uhlík s dvojnou vazbou).
2. Aminoskupiny připojené na uhlík s dvojnou vazbou (kromě vinylových amidů).
3. Více než jeden hydroxyl, amin nebo amid, připojené na jeden uhlík (vyjma toho, když jsou dva dusíkové atomy připojené na jeden uhlíkový atom a všechny tři atomy jsou atomovými členy v heterocykloalkylovém kruhu).
4. Hydroxyl, amin nebo amidoskupina připojené na uhlík, ke kterému je připojen heteroatom.
5. Hydroxyl, amin nebo amidoskupina připojená na uhlík, na který je připojen rovněž halogen.
„Farmaceuticky přijatelná sůl“ je kationtová sůl tvořená jakoukoliv acidickou skupinou (tj. hydroxamovou nebo karboxylovou skupinou), nebo aniontová sůl, tvořená jakoukoliv zásadou (tj. aminem). V oboru je známa řada takových solí, jak je popisuje např. patent WO 87/05 297, Johnston a kol., vydaný 11. září 1987, včleněný zde do referencí. Vhodné kationtové sole zahrnují soli alkalických kovů (jako sodíku a draslíku) a soli kovů alkalických zemin (jako hořčíku a vápníku) a organické sole. Vhodné aniontové sole zahrnují halidy (jako chloridy), sulfonáty, karboxyláty, fosfáty a podobně.
Takové sole jsou dobře známé zkušenému odborníkovi a takový zkušený odborník může rovněž připravit velký počet solí podle svých znalostí v oboru. Navíc je jasné, že zkušený odborník může dávat přednost některé soli před jinou z důvodu její rozpustnosti, stability, snadnější formulaci a podobně. Určení a optimalizace takové soli leží v rozhledu zkušeného odborníka je závislé na jeho praxi.
„Biohydrolyzovatelný amid označuje amid hydroxamové kyseliny, obsahující (tj. R1 v obecném vzorci I je -NHOH) inhibitor metaloproteinasy nerušený ve své inhibiční aktivitě jinými složkami prostředku, nebo který je ochotně proměňovaný in vivo živočichem, přednostně savcem, výhodněji člověkem, na vytvoření inhibitoru metaloproteinasy. Příklady derivátů takových amidů jsou alkoxyamidy, u kterých je hydroxylový vodík hydroxamové kyseliny podle obecného vzorce I nahrazen alkylovým podílem, a acyloxyamidy, u kterých je hydroxylový vodík nahražen acylovým podílem (tj. R-C(-O)-).
„Biohydrolyzovatelný hydroxyimid je imid hydroxamové kyseliny, obsahující inhibitor metaloproteinasy, který neinterferuje s metaloproteinasovou inhibiční aktivitou těchto sloučenin, nebo který se rychle mění in vivo v živočišném těle, přednostně u savců, přednostněji u lidí, a vytvoří aktivní metaloproteinasový inhibitor. Příklady derivátů takových imidů zahrnují takové, u kterých amínovodík hydroxamové kyseliny podle obecného vzorce I je nahražen acylovým podílem (tj. R-C(-O)-).
„Biohydrolyzovatelný ester“ je ester karboxylové kyseliny obsahující (tj. R1 v obecném vzorci I je -OH) metaloproteinasový inhibitor, který neinterferuje s aktivitou metaloproteinasového inhibitoru těchto sloučenin, nebo který se snadno přemění v živočišném těle na aktivní metaloproteinasový inhibitor. Takové estery zahrnují nižší alkoxylové estery, nižší acyloxyalkylové estery (jako estery acetoxymethylu, acetoxyethylu, aminokarbonyloxymethylu, pivaloyloxymethylu a pivaloyloxyethylu), laktynoylové estery (jako estery ftalídylu a thioftalidylu), nižší alkoxyacyloxyalkylestery (jako estery methoxykarbonyloxymethylu, ethoxykarbonyloxyethylu a isopropoxykarbonyloxyethylu), estery alkoxyalkylu, cholinové estery a alkylacylaminoalkylestery (jako estery acetamidomethylu).
„Solvát představuje komplex vytvořený spojením rozpouštěné složky (tj. metaloproteinasového inhibitoru) a rozpouštědla (tj. vody). Viz J. Honig a kol., The VanNostrand Chemisťs Dictionary, str. 650 (1953). Farmaceuticky přijatelná rozpouštědla podle předloženého vynálezu zahrnují taková, která neinterferují s biologickou aktivitou metaloproteinasového inhibitoru (tj. voda, ethanol, kyselina octová, Ν,Ν-dimethylformamid a jiná známá nebo zkušeným odborníkem doporučovaná rozpouštědla).
Termín „optický isomer“, „stereoisomer“ a „diastereomer“ mají standardní a uznávaný význam (viz Hawley s Condensed Chemical Dictionary, 11. vyd.). Nepředpokládá se, že uvedené ilustrace omezují specifické chráněné formy a další deriváty sloučenin podle předloženého vynálezu. Použití jiných vhodných ochranných skupin, forem solí a
pod. je v možnostech zkušeného pracovníka v oboru.
II. Sloučeniny
Předmětem vynálezu je vývoj sloučenin s obecným vzorcem I:
ve kterém X, W, Z, A, G, R1, R2, R3, R4, R5, R5 a k mají shora uvedený význam. V následujícím je uveden popis, obzvláště vhodných částí, ale nepředpokládá se tím omezení oblasti nároků.
X je vybráno z -OH a -NHOH.
W je vybráno z -S-, -O-,-N(R33)-, -C(R33)=C(R33)-, -N=C(R33)- a -N-N-; v předloženém výhodném případě je W -S- nebo -C(R33)-. Každé R33 a R33 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; přednostně je alespoň jedno z R33 a R33 vodík, výhodněji oboje je vodík.
R1 je -(CR6R6 )rR34. / je od 0 do asi 4, výhodněji 0 nebo 1, ještě výhodněji 0. Každé R6 a R6 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; výhodně nejméně jedno z každého R6 a R6 je vodík, výhodněji každé R6 a R6 je vodík. R34 je vybráno z vodíku, hydroxylu, alkoxylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu a halogenu; R34 je výhodně vodík, alkyl, aryl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl, a nejvýhodněji vodík.
R2 je -(CR7R7)m-R35. m je od 0 do asi 4, výhodněji je m rovné 0. Každé R7 a R7je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, • * cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; výhodněji nejméně jedno z každého R7 a R7 je vodík, ještě výhodněji každé R7 a R7 je vodík. R35 je vybráno z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; R35 je přednostně vodík nebo alkyl, přednostněji vodík.
R3 je -(CR8R8 )„-R9· n je od 0 do asi 4, výhodněji je n 0 nebo 1. Každé R8 a R8je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; výhodněji nejméně jedno z každého R8 a R8 je vodík, ještě výhodněji každé R8 a R8 je vodík. R9 je vybrané z vodíku, hydroxylu, alkoxylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, aryloxylu, heteroalkylu, heteroaryloxylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu a halogenu; R8 je přednostně vodík, hydroxyl, alkoxyl, aryl, aryloxyl nebo aryl.
R4 je -(CR10R10 )z-A'-(CR10 R10 )0-R11. z je od 0 do asi 4. A' je vybráno s kovalentní vazbou, -0-, -S- a SO2; o je od O do asi 4 a výhodně je 0. Každé R10, R10, R10 a R10 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu. R11 je vybráno z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu a halogenu; R11 je přednostně vodík nebo nižší alkyl.
Každé R5 a R5 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; přednostně je nejméně jedno z každého R5 nebo R5 vodík, přednostněji každé R5 a R5 je vodík.
k je od 0 do asi 4; k je přednostně 0 nebo 1, přednostněji 0.
A je vybráno z podílu cis dvojné vazby, podílu trans dvojné vazby nebo podílu trojné vazby, jak je uvedeno:
12/
i
R12 a R12 je každé nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, haloalkylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, heterocykloalkylu, cykloalkylu, halogenu, a -CONR13R13; přednostně je R12 a R12 každé vodík nebo nižší alkyl. R13 a R13 je každé nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu a heteroarylu; přednostní je vodík, nižší alkyl nebo aryl. Alternativně R13 a R13 společně s atomem dusíku, na který jsou navázané, se spojí na libovolně substituovaný heterocyklový kruh obsahující od 5 do 8 (přednostně 5 nebo 6) kruhových atomů, ze kterých od 1 do 3 (přednostně 1 nebo 2) jsou heteroatomy.
G je vybrané z vodíku; -(CR14R14)P-R15; -(CRl6R16')Q-Y-(CR17R17yR18; -CONR37R37'; a -(CR19R19)s-NR20R20'.
Pokud G je -(GR14R14 )P-R15, p je od 0 do asi 4, přednostně 0 až 2. Každé R14 a R14 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; výhodněji je každé R14 vodík a každé R14 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl. R15 je vybrán z vodíku, alkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylalkylu a heteroarylalkylu přednostně alkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylalkylu a heteroarylalkylu.
Pokud G je -(CR16R16 )Q-Y-(CR17R17 )f-R18, je q od 1 do asi 4, výhodně 1 až 2, výhodněji 1. r je od 0 do asi 4, výhodněji 0 až 1. Každé R16, R16 ,R17 a R17 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; výhodně každé R16, R16,R17 a R17 je vodík nebo nižší alkyl. Y je vybráno z -O- a -S-. R18 je vybráno z vodíku, hydroxylu, alkoxylu, alkylu, heteroalkylu, haloalkylu, cykloalkylu, heteroxykloalkylu, arylu a heteroarylu; je-li r=0, R18 není hydroxyl nebo alkoxyl.
Je-li G -CONR37R37, R37 a R37 je každé nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; přednostně vodíku, alkylu, heteroalkylu, arylu nebo heteroarylu. Alternativně R37 a R37 společně s atomem dusíku, na který jsou navázané, se spojí a vytvoří libovolně substituovaný heterocyklický kruh, obsahující od 5 do 8 (přednostně 5 nebo 6) kruhových atomů, ze kterých 1 až 3 (přednostně 1 nebo 2) jsou heteroatomy. Ve velmi upřednostňovaném případě se R37 a R37 spojí a vytvoří kruh.
Je-li G -(CR19R19)s-NR20R20 , je s od 1 do asi 4, přednostně 1 nebo 2. Každé R19 a R19 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; výhodněji každé R19 je vodík a každé R19 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl. R20 a R20 je každé nezávisle vybrané z:
(a) vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; přednostně alkylu nebo arylu;
(b) -C(O)R21, kde R21 je vybrán z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; přednostně z nižšího alkylu, arylu nebo heteroarylu. Alternativně R21 a R20 společně s amidoskupinou, na kterou jsou navázané, se spojí a vytvoří libovolně substituovaný heterocyklický kruh obsahující od 5 do 8 (výhodně 5 nebo 6) kruhových atomů, ze kterých jsou 1 až 3 (výhodně 1 nebo 2) heteroatomy;
(c) -SO2-(CR22R22 )rR23, kde t je od 0 do asi 4, výhodněji 0. Každé R22 a R22 jsou nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; přednostně vodíku nebo nižšího alkylu. R23 je vybráno z alkylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; přednostně R23 je nižší alkyl, aryl nebo heteroaryl. Alternativně R23 a R20 společně se sulfonamidovou skupinou, na kterou jsou navázané, se spojí a vytvoří libovolně substituovaný heterocyklický kruh obsahující od 5 do 8 (výhodněji 5 nebo 6) kruhových atomů, ze kterých jsou 1 až 3 (výhodněji 1 nebo 2) heteroatomy;
(d) -C(O)NR24R24, kde R24 a R24jsou nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, haloalkylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a ·· heterocykloalkýlu; výhodněji z vodíku nebo nižšího alkylu. Alternativně R24 a R24společně s atomem dusíku, na který jsou navázané, se spojí a vytvoří libovolně substituovaný heterocyklický kruh obsahující od 5 do 8 (výhodněji 5 nebo 6) kruhových atomů, ze kterých jsou 1 až 3 (výhodněji 1 nebo 2) heteroatomy; a (e) -C(O)OR25, kde R25 je vybrán z alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkýlu; přednostněji z alkylu, arylu nebo heteroalkylu.
Alternativně R20 a R20 společně s atomem dusíku, na který jsou navázané, se spojí a vytvoří libovolně substituovaný heterocyklický kruh, obsahující od 5 do 8 (výhodněji 5 nebo 6) kruhových atomů, ze kterých jsou 1 až 3 (výhodněji 1 nebo 2) heteroatomy.
Z je vybráno z cykloalkylu a heterocykloalkýlu; -D-(CR26R26 )VR27;
Je-li Z cykloalkyl nebo heterocykloalkyl, je Z vhodně libovolně substituovaný piperidin nebo piperazin.
Je-li Z -D-(CR26R26)OR27, je u od 0 do asi 4, výhodněji 0 nebo 1. D je vybráno z -0=0-, -CH-CH-, -N-N-, -O-, -S- a -SO2-. Přednostní D je -0^0-, -CH=CH-, -N-N-, -O-, -S-; ještě výhodnější je -0=0-, -CH=GH- nebo -N=N-. Každé R26 a R26 je nezávisle vybráno z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkýlu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; přednější je každé R26 vodík a každé R26 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl. R27 je vybráno z arylu, heteroarylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, heterocykloalkýlu a cykloalkylu; přednostně je R27 aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl nebo cykloalkyl. Je-li však D -C=O- nebo -CH-CH-, pak R27 může být rovněž vybrané z -CONR28R28 , kde (i) R28 a R20 jsou nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, haloalkylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkýlu; nebo (ii) R28 a R28 společně s atomem dusíku, na který jsou navázané, se spojí a vytvoří libovolně substituovaný heterocyklický kruh obsahující od 5 do 8 (výhodněji 5 nebo 6) kruhových atomů, ze kterých jsou 1 až 3 (výhodněji 1 nebo 2) heteroatomy.
Je-li Z -NR29R29, je každé R29 a R29' nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu a -C(O)-Q-(CR30R30)l,R31; přednostně každé R29 a R29 je vodík, alkyl nebo aryl. Pokud R29 a/nebo R29 je -C(O)-Q-(CR30R30 ^R31, je v od 0 do asi 4; v je přednostněji 0 nebo 1. Q je vybráno s kovalentní vazbou anebo -NR32-; Q je přednostně s kovalentní vazbou. Každé R30 a R30 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; výhodněji je každé R30 vodík a každé R30je nezávisle vodík nebo nižší alkyl. R31 a R32 (i) je každé nezávisle vybrané z vodílku alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu, nebo (ii) R31 a R32 společně s atomem dusíku, na který jsou navázané, se spojí a vytvoří libovolný substituovaný heterocyklický kruh, obsahující od 5 do 8 (výhodněji 5 nebo 6) kruhových atomů, ze kterých jsou 1 až 3 (výhodněji 1 nebo 2) heteroatomy; přednostně je R31 alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl. Alternativně R29 a R32 společně s atomem dusíku, na který jsou navázané, se spojí a vytvoří libovolně substituovaný heterocyklický kruh, obsahující od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých jsou 1 až 3 heteroatomy.
Alternativně R29 a R29 společně s atomem dusíku, na který jsou navázané, se spojí a vytvoří libovolně substituovaný heterocyklický kruh obsahující od 5 do 8 (výhodněji 5 nebo 6) kruhových atomů, ze kterých jsou 1 až 3 (výhodněji 1 nebo 2) heteroatomy.
(uvedeno zde jako obecný vzorec (A)), jsou E a J nezávisle vybrány z -CH- a -N-;
přednostní E je -CH a J je -CH. L je vybrané z -S-, -0-, -C(R38)-, -C(R38)=C(R38)-,
-N=C(R38)- a -N=N-; přednostní L je -N-C(R38)- nebo -C(R38)=C(R38)-. Každé R38 a
R38 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; přednostní je vodík nebo nižší alkyl, iv je *· od 0 do asi 4, výhodně 0 nebo 1. Každé R36 a R36 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; výhodněji každé R36 je vodík a každé R36 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl. M je vybrané s kovalentní vazbou, -0-, -S02-. -C(0)-, -C(O)NR39'·, -NR39- a -NR39C(O)-; výhodněji je M -O-, -S-, -C(O)NR39-, -NR39- a -NR39C(O)-; ještě výhodněji je M -O-; x je od O do 2. R39 je vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heteroalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu a haloalkylu; R39 je přednostně nižší alkyl nebo aryl. T je (CR40R40)y-R41. y je od O do asi 4, výhodněji O nebo 1. Každé R40 a R40 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu, alkoxylu a aryloxylu, přednostně každé R40 je vodík a každé R40 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl. R41 je vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, halogenu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; přednostně je R41 nižší alkyl nebo aryl. Alternativně R39 a R41 společně s atomy, na které jsou navázané, se spojí a vytvoří libovolně substituovaný heterocyklický kruh obsahující od 5 do 8 (výhodněji 5 nebo 6) kruhových atomů, ze kterých jsou 1 až 3 (výhodněji 1 nebo 2) heteroatomy.
Příklady provedení vynálezu lil. Příprava sloučenin:
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno připravit různými způsoby.
Počáteční materiál používaný k výrobě sloučenin podle předloženého vynálezu jsou známé, vyrobené známými způsoby, nebo jsou komerčně dostupné. Obzvláště výhodné syntézy jsou popsány v následujícím obecném reakčním schématu. (Skupiny R použité pro ilustraci reakčního schématu nemusí nutně souhlasit s odpovídající skupinou R použitou při popisu rozličných možností sloučenin podle obecného vzorce I. To značí, např. že R1 v obecném vzorci I nepředstavuje stejnou skupinu jako R, zde.) Specifické příklady výroby sloučenin podle předloženého vynálezu jsou uvedeny v části Vlil dále.
• · • · · *
Reakční schéma 1
Ve schématu 1 acetát S1a, uvedený jako výchozí materiál, může být přípraven z komerčně dostupných zdrojů a přeměněn na různé alkenylmethylové a alkynylmethylové deriváty, jako je S1b podle popisu v Tetrahedron Lett. 1994, 35, (22), 3669. Tyto alkeny a alkyny mohou být opatřeny dalšími různými funkčními skupinami podle známých postupů, které jsou zkušeným pracovníkům v oboru běžné. Přednostní postup zahrnuje způsob podle Mannicha k přípravě aminomethylových sloučenin typu S1c.
Jiný výhodný postup zahrnuje, ale ne omezeně, kopulující reakce katalyzované kovem, které jsou zkušenému pracovníkovi známé, a podle kterých je možné připravit velkou řadu funkčních skupin (S1d) včetně aromatických a heteroaromatických kruhů, stejně jako substituenty obsahující olefiny.
Aminové funkční skupiny obsažené v alkenech a alkynech mohou být podle potřeby zbaveny ochranné skupiny a pak acylovány různými způsoby, které jsou zkušenému pracovníkovi rovněž dobře známé. Takové postupy mohou být v širokém rozsahu použity k přípravě a zavedení velké řady funkčních skupin, ale ne omezeně, jako jsou amidy, uráty, karbamáty nebo sulfonamidy, jak je ukázáno u S1e ve schématu I .Tyto acylové deriváty mohou být podle přání dále upravovány známými postupy.
Podle přání mohou být estery funkčních skupin typu S1e přeesterifikovány, zmýdelněny na kyselinu nebo zreagovány s bazickým hydroxylaminem na hydroxamovou kyselinu.
Epoxid S2a, představovaný na schématu 2 jako výchozí materiál, je možno dostat v obou enanciomerních formách z komerčních zdrojů, s R2 přítomným v rozličných odstranitelných ochranných skupinách. Nukleofilní otevření tohoto epoxidu alkynyllithiovým nukleofilem je stejně dobře známé pro přípravu sloučenin typu S2c. Mnoho jiných alkylu, alkenylů, alkynylů, arylů a heteroarylových nukleofilních aniontů, stejně jako skupiny obsahující nukleofilní heteroatom, jsou dobře známé a vhodné k otevření epoxidu stejným způsobem, a řada z uvedených složek může být použita k derívatizaci systému.
Náhrada hydroxylové skupiny v S2c aminoskupinou může být provedeno podle řady známých postupů, včetně Mitsunobuovy inverze s ftalimidem, aby se připravil S2d s následným rozkladem hydrazinem k přípravě volného aminu S2e.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být získány prvotní sulfonylizací volného aminu. Výsledný sulfonamid může být dále upraven k přípravě mnohem komplexnějších forem S2f. Konečně se odstraní ochranná skupina R2 a vzniklý primární * · • *
alkohol se přemění derivátem karboxylové kyseliny podle požadavku jakoukoliv dobře známou oxidační metodikou, včetně Jonesovy oxidace, na S2g.
Schéma 3
OMe
MeO
OMe
HO
Q = O, S nebo H2
X = halogen, OR nebo H
Nukleofilní adice aniontu odštěpeného z aminokyselinového kondenzátu S3a na různé nukleofily jako Sb3 jsou dobře známé postupy pro přípravu aminokyselin typu S3d asymetrickou cestou (Synthesis of Optically Active a-Amino Acids, Robert M. Williams; Pergamon Press, New York 1989). Ty pak mohou být opatřeny funkční skupinou spadající do předmětu předloženého vynálezu.
Schéma 4
Estery allylalkoholů a Boc-Glycein mohou být sloučeny podle známých způsobů na estery typu S4c. Pokud jsou zreagovány s dvěma ekvivalenty silné zásady za přítomnosti některých dvoumocných chelátujících činidel, jako Zn++, mohou tyto molekuly být znovu funkčně přeupraveny podle Claisenova způsobu na aminokyseliny typu S4d, a z nich mohou být připraveny rozličné sloučeniny spadající do předmětu • · předloženého vynálezu (Synlett, 1996, 975).
Množství sloučenin může být vyrobeno stejným postupem, za použití shora uvedených schémat jako vodítka.
Je zřejmé, že je výhodné použít během přípravy sultamesterů ochrannou skupinu pro kteroukoliv reaktivní funkční skupinu, jako karboxyl, hydroxyl a podobně. To spadá do standardní prakse zkušeného odborníka.
Ve shora uvedeném schématu, kde R je alkoxyl nebo alkylthiol, se odpovídající hydroxylová nebo thiolová sloučenina odvodí od konečné sloučeniny za použití standardního dealkylačního postupu (Bhatt a kol. „Cleavage of Ethers“, Synthesis, 1983, str. 249-281).
Uvedené postupy mohou být obměňovány ke zvětšení výtěžnosti požadovaného produktu. Zkušený pracovník může posoudit správný a vhodný výběr reagující látky, rozpouštědla a teploty pro provedení jakékoliv úspěšné syntézy. Určení optimálních podmínek atd. je rutinní záležitostí. Zkušený pracovník v oboru může tak připravit nejrúznější sloučeniny za použití shora uvedených schémat jako vodítka.
Lze předpokládat, že zkušený pracovník v oboru organické chemie může snadno provést standardní práce s organickými sloučeninami bez dalších návodů; tj. je v možnostech zkušeného pracovníka provést takové práce. Ty zahrnují, ovšem bez omezení, redukci karbonylových sloučenin na jejich odpovídající alkoholy, oxidace hydroxylů a pod., acylace, zavedení vhodných aromatických substituentů, jak elektrofilních, tak nukleofilních, etherifikace, esterifikace a zmýdelnění a pod. Příklady provedení takových prací lze nalézt ve standardních textech jako March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey a Sundberg, Advanced Organic Chemistry, sv. 2, a jiné, ze kterých může zkušený pracovník získat potřebné informace.
Zkušený pracovník v oboru jistě uzná, že některé reakce je nejlépe provést v případech, kdy potenciální reaktivní skupina na molekule je maskována nebo chráněna, aby se
0« · • · · ♦ ·· • 000 • 0 ··0 · · • 0 · *0 ·»· reakce. Zkušený pracovník často využije ochranné skupiny ke zvýšení výtěžku reakce nebo k zamezení nežádoucích reakcí. Popis takových reakcí je možno nalézt v literatuře a jejich provedení jistě leží v možnostech zkušeného odborníka. Příklady řady takových postupů mohou být nalezeny např. v T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis. Je samozřejmé, že aminokyseliny použité jako výchozí materiál s reaktivními postranními řetězci je vhodné blokovat, aby nedocházelo k nežádoucím vedlejším reakcím.
Sloučeniny podie předloženého vynálezu mohou mít jedno nebo více chirálních center. V důsledku toho se může selektivně připravit jeden optický isomer, včetně diastereomeru a enanciomeru, na rozdíl od jiných např. chirálních výchozích materiálů, katalyzátorů nebo rozpouštědel, nebo připravit oba stereoisomery nebo oba optické isomery najednou, včetně stereomerú a enantiomerů (racemickou směs). Protože sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat jako racemické směsi, směsi optických isomerů, včetně diastereomerů a enantiomerů, nebo stereoisomerů, je možno je v případě potřeby dělit známými metodami, jako formou chirálních solí, chirální chromatografií a podobně.
Navíc lze předpokládat, že některý z optických isomerů, včetně diastereomeru a enantiomerů, nebo stereoisomerů, může mít vhodnější vlastnosti než jiný. Proto také v případě, že je ve vynálezu popisována a nárokována racemická směs, jsou jasně zahrnuty oba optické isomery, včetně diastereomeru a enantiomerů, nebo stereoisomery, a rovněž jsou zahrnuty a nárokovány čisté optické isomery,
IV. Způsoby použití
Metaloproteinasy (MP) nacházející se v těle, částečně způsobují zhroucení mimobuněčné matrice, obsahující mimobuněčné proteiny a glykoproteiny. Inhibitory metaloproteinas jsou vhodné pro léčení chorob zapříčiněných, alespoň zčásti, zhroucením těchto proteinů a glykoproteinů. Tyto proteiny a glykoproteiny hrají významnou roli v údržbě velikosti, tvaru, struktury a stability tělesných tkání. Proto se MP významně podílí na obnovování tkání.
MP byly shledány jako aktivní činitelé při vyvolání řady zmíněných tělesných poruch a • » · · · · · ·· ·· ·♦·*♦· *·
MP byly shledány jako aktivní činitelé při vyvolání řady zmíněných tělesných poruch a potíží, zahrnující především: 1. Zhroucení tkání včetně oftalmologických nemocí, degenerativní choroby jako arthritida, roztroušená skleróza a pod.; a metastaza nebo pohyb tkání v těle; nebo 2. Přeobnovování tkání včetně kardiologických chorob, fibrotických onemocnění, zjizvení, zhoubné hyperplazie a pod.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu předcházejí nebo léčí uvedené poruchy, choroby a/nebo nežádoucí stavy, charakterizované nežádoucí nebo zvýšenou aktivitou MP. Např. mohou být popisované sloučeniny využity pro inhibici MP v následujících případech, ve kterých dochází k:
1. Rozrušení strukturních proteinů (tj. proteinů, které zajišťují tkáňovou stabilitu a strukturu);
2. Při interferenci inter/intracelulární signalizace, včetně následků působení cytokinové deregulace, a/nebo při nepřiměřeném působení cytokinu a/nebo při zánětech, při degradaci tkáně a při jiných chorobách [Mohler K. M. a kol., Nátuře 370 (1994), 218 až 220, Gearing A.J.H. a kol., Nátuře 370 (1994), 555 až 557, McGeehan G.M. a kol,, Nátuře 370 (1994), 558 až 561]; a
3. Zamezení průběhu nežádoucích procesů u ošetřovaného pacienta, např. při dozrávání spermatu, fertilizaci vajíček a pod.
Jak je zde uvedeno „potíže, poruchy“, za které jsou zodpovědné MP nebo „působením MP vyvolané choroby“, jsou stavy vyvolané nežádoucí nebo zvýšenou aktivitou MP při biologických pochodech, při chorobách nebo potížích v biologickém sledu jevů, které vedou k potížím; nebo představují symptom takových potíží. Tato „působnost MP zahrnuje:
1. Nežádoucí nebo zvýšenou aktivitu MP jako „příčinu potíží nebo biologických jevů, ať už je příčinou zvýšené aktivity genetický důvod, infekce, autoimunita, poranění, biomechanická příčina, způsob života (tj. nadměrná hmotnost) nebo jiná příčina;
2. MP jako část pozorovatelného projevu choroby nebo potíží. To značí, že choroba nebo potíž je měřitelná v termínech zvýšené aktivity MP. Z klinického hlediska, nežádoucí nebo zvýšená aktivita MP označuje chorobu, i když MP a Φ nemusí být „hlavním znakem“ choroby nebo potíží;
3. Nežádoucí nebo zvýšená aktivita MP je součástí biochemického nebo buněčného sledu pochodů, vyúsťujících nebo vztahujících se na nemoc nebo potíž. V tomto ohledu inhibice aktivity MP přeruší sled probíhajících pochodů a tím i kontroluje chorobu.
Termín „léčení“, jak je zde použit, značí, že podávání sloučeniny podle předloženého vynálezu při nejmenším sníží působení choroby spojené s nežádoucí nebo zvýšenou aktivitou MP u savce, přednostně u člověka. Proto termín „léčení“ zahrnuje: prevenci choroby indikované MP a objevující se u savců, zvláště je-li savec předdisponován k zachvácení chorobou, ale ještě u něho nebyla choroba diagnostikována jako skutečná choroba; inhibice chorob vyvolaných MP; a/nebo předcházení nebo zvrácení chorob vyvolaných MP. Pokud jsou způsoby podle předloženého vynálezu určeny k prevenci před chorobnými stavy vyvolanými nežádoucí aktivitou MP, termín „prevence neznačí, že chorobný stav se plně odstraní. (Viz Webster s Ninth Collegiate Dictionary). Spíše je zde míněno, že termín prevence označuje schopnost zkušeného odborníka rozeznat osoby snadno podléhající závadným stavům zapříčiněných MP, tak, že podávání sloučenin podle předloženého vynálezu je možno provést dříve, než se choroba začne projevovat. Termín neznačí, že se podaří chorobnému projevu plně zamezit. Např. osteoarthritida (OA) je nejběžnější rheumatologické onemocnění, jehož doprovázející změny je možné radiologickými metodami zjistit u 80 % obyvatelstva staršího 55 let. Fife R. S. „A Short History of Osteoarhritis“, Osteroarthritis: Diagnosis and Medical/Surgical Management, R. W. Moskowitz, D. S. Howell, V. M. Goldberg a H. J. Mankin vyd., str. 11-14 (I992). Běžný rizikový faktor zvětšující náchylnost k OA je poranění kloubů. Chirurgické odstranění menisku s následným poraněním kolena zvěstuje riziko radiograficky odhalitelné OA a riziko se rovněž zvětšuje postupujícím časem. Roos. H. A ko.l, „Knee Osteoarthritis After Menisectomy: Prevalence of Radiographic Changes After Twenry-one Years, Compared with Matched Controls.“ Arthritis Rheum., sv. 41, str. 687 až 693; Roos H a kol., „Osteoarthritis of the Knee After lnjury to the Anterior Cruciate Ligament of Meniscus: The Influence of Time and Age“. Osteroarthritis Cartilege, sv. 3, str. 261 až 267 (1995). Tak je možné identifikovat populaci pacientů, která může dostávat sloučeniny podle předloženého vynálezu před progresivním onemocněním. Stejným způsobem se rovněž provede „prevence“ před pokračujícím postupem choroby u takových osob.
Výhodné je, že řada MP není pravidelně rozdělena po celém těle. Proto rozdělení MP v různých tkáních je často specifické pro tyto tkáně. Např. rozložení MP, projevující se selháním kloubů, není stejné, jako rozložení metaloproteinas, které se nalézají v jiných tkáních. Ačkoliv to není podstatné pro aktivitu nebo účinnost, některé choroby, vadné stavy a nežádoucí podmínky jsou vhodné k ošetření sloučeninami, které působí specificky na MP nalézající se v napadených tkáních nebo oblastech těla. Např. sloučeniny vykazující vyšší afinitu a inhibici na MP nalézané v kloubech (tj. chondrocyty), jsou vhodnější pro léčení nemocí, vadného stavu nebo nežádoucích podmínek nalézaných na těchto místech, nežli jiné sloučeniny, které jsou méně specifické.
Navíc některé inhibitory jsou biodosažitelnější v některých tkáních než v ostatních. Výběr více biodosažitelnější MP v některých tkáních, na kterou působí, tj. specifickou MP nalezenou v této tkáni, zaručí specifickou léčbu chorobného nebo vadného stavu nebo nežádoucích podmínek. Např. sloučeniny podle tohoto vynálezu mění svoji schopnost prostupovat do centrálního nervového systému. Sloučeniny je proto třeba vybírat tak, aby jejich účinnost při léčbě chorob vyvolaných MP působily specificky mimo centrální nervový systém.
Stanovení specifičnosti inhibitoru na specifickou MP je v silách zkušeného pracovníka v oboru. Odpovídající zkušební podmínky mohou být nalezeny v literatuře. Specifické zkoušky jsou známé pro stromelysin a kolagenasu. Např. patent US 4 743 587 popisuje způsob podle Cawstona a kol., Anal. Biochem. (1979), 99, 340 až 345. Viz též Knight C. G. a kol. „A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Continuous Assays of the Matrix Metalloproteases“, FEBS Letters, sv. 296, str. 263 až 266 (1992). Použití syntetických substrátů při zkouškách popisuje Weingarten H. a kol., Biochem. Biophy. Res. Comm. (1984) 139, 1184 až 1187. Samozřejmě může být použit jakýkoliv standardní postup pro analýzu zhroucení strukturních proteinů v důsledku působení MP. Schopnost sloučeniny podle vynálezu k inhibici aktivity metaloproteinas může být samozřejmě zkoušena jakýmkoliv postupem uvedeným v literatuře, nebo jeho obměnou. K potvrzení inhibice aktivity sloučenin podle vynálezu mohou být použity izolované metaloproteinasové enzymy, nebo surové extrakty obsahující řadu enzymů schopných vyvolat zhroucení tkání.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou vhodné jak pro preventivní, tak i akutní ošetření. Podávání podle potřeby zajistí zkušený odborník v lékařském nebo farmaceutickém oboru. Zkušenému odborníkovi je okamžitě zřejmé, že způsob podávání závisí na stavu choroby a volbě způsobu podávání. Upřednostňované způsoby systematického podávání jsou perorální nebo parenterální způsoby.
Zkušený odborník v oboru určitě uvítá výhody podávání inhibitoru MP u řady nemocí, chorobných stavů nebo nežádoucích podmínek přímo na zasaženou oblast. Např. je výhodné podávat inhibitor MP přímo do oblasti zasažené chorobou, závadou nebo nežádoucím stavem, jako jsou oblasti zasažené chirurgickým poraněním (tj. angioplasty), zjizvení, popáleniny (tj, povrchové na pokožce), nebo při oftalmologických nebo periodontálních indikacích.
Protože náhrada kostí vyvolává aktivitu MP, sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro prevenci uvolňování protéz. V oboru je známé, že se časem uvolněná protéza stane bolestivou a může mít za následek další poranění kostí, které pak vyžaduje novou náhradu. Potřeba náhrady takové protézy vyžaduje náhradu kloubu (např. náhradu kyčli, kolena nebo ramen), zubní protézy, včetně umělého chrupu, můstků nebo protéz chránících horní a/nebo dolní čelist.
MP jsou rovněž aktivní při náhradách kardiovaskulárního systému (např. při kongestivním srdečním selhání). Předpokládá se, že jeden z důvodů, že angioplast má větší douhodobý počet selhání, než se očekává (brzké znovuuzavření), je, že se objeví nežádoucí aktivita MP nebo se její aktivita zvýší jako odpověď na jev, který může být považován tělem za „zranění“ v základně komorových membrán. Regulace aktivity MP při indikacích ukazujících na rozšíření kardiomyopathu, na kongestivní selhání srdeční činnosti, arteriosklerosu, odtržení destiček, na perfusní poranění, ischemickou chorobu, na chronické obstrukční plicní nemoci, na angioplastickou restenosu a na aortální aneurismus může ovlivňovat dlouhodobě úspěšně prováděný jiný způsob léčení, nebo může představovat léčbu samotnou.
Při léčení pokožky se MP zúčastňují náhrady nebo „obratu“ pokožky. Výsledkem je, že regulace MP zlepšuje při ošetřování stav pokožky včetně, ale ne omezeně, nápravy vrásek, regulaci a prevenci a opravu pokožky vystavené poškozením ultrafialovým ozářením. Taková léčba obsahuje profylaktické ošetření nebo ošetření před tím, než se fyziologické projevy stanou zřejmými. Např. MP mohou být použity jako prevence před poškozením ultrafialovým zářením a/nebo během nebo po ozáření k prevenci nebo k minimalizaci poškození po ozáření. Navíc MP mohou být použity na závady na pokožce a na choroby spojené s abnormální tkání jako výsledkem abnormálního obnovování, které zahrnuje aktivitu metaloproteinas, jako je epidermolysis bullosa, psoriasis, skleroderma a atopická dermatitida. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro ošetření následků „normálního“ zranění pokožky, včetně vytváření jizev nebo při „kontrakci“ tkáně, jako např. následkem popálenin. Inhibice MP je rovněž vhodná po chirurgických zákrocích pro ošetření pokožky před zjizvením, a pro podporu růstu normální tkáně po použití náhrad končetin a po chirurgii končetin ( laserem nebo řezem).
Dále jsou MP zodpovědné za závady způsobené nepravidelnými náhradami jiných tkání, jako kostí, např. při otosklerose a/nebo osteoporose, nebo specifických orgánů, jako při cirrhose jater nebo při plicní fibrozní chorobě. Podobně při nemocech, jako je roztroušená sklerosa, mohou MP vyvolat neregulérní náhradu krevních mozkových barier a/nebo myelinových pouzder nervových tkání. Tím způsobem regulace aktivity MP je vhodnou strategií pro prevenci, ošetření, léčení a kontrolu těchto nemocí.
Předpokládá se rovněž, že aktivita MP vyvolává řadu infekcí, včetně cytomegaloviru [CMV]; renitidu; HIV s následujícím syndromem AIDS.
MP se mohou zúčastnit i mimořádné vaskularizace, při které se okolní tkáň zhroutí a vytváří nové krevní zdrže jako angiofibroma a hemangioma.
Protože MP jsou příčinou zhroucení mímobuněčné matrice, předpokládá se, že inhibitory těchto enzymů mohou být rovněž použity jako činidla pro kontrolu porodnosti, např. pro prevenci ovulace, pro prevenci prostupu spermatu do a skrz mímobuněčné prostředí vajíčka, při implantaci a fertilizaci vajíčka a při prevenci stárnutí spermatu.
Dále se předpokládá, že jsou vhodné pro prevenci nebo zastavení předporodních potíží nebo předčasného porodu.
Jelikož MP jsou zapojeny do zánětlivých procesů a do vzniku cytokinů, jsou uvedené sloučeniny rovněž vhodné jako protizánětlivé, pro použití u chorob vyznačujících se především záněty, jako např. jsou zánětlivé střevní choroby, Crohnova nemoc, vředová kolitida, pankreatitida, divertikulitida, asthma nebo příbuzné plicní choroby, rheumatická arthritida, dna a Reiterův syndrom.
Kde je příčinou závad autoimunita, imunitní odpověd často spouští MP a aktivitu cytokinů. Regulace MP ošetřením takových autoimunních potíží je výhodná léčebná strategie. Tak inhibitory MP mohou být užitečné při léčení potíží včetně lupus erythmatosis, ankyloidní spondylose a autoímunní keratitidě. Někde vedlejší účinky autoimunní therapie vyúsťují ve zhoršení jiných potíží způsobovaných MP, a zde inhibiční therapie MP je rovněž účinná, např. při fibroze indukované autoimunní therapií.
Navíc i jiné fibrozní choroby vedou k tomuto typu therapie, včetně plicních chorob, jako je bronchitida, emphysema, cystická fibroza, akutní nedostatkové dýchací syndromy (obzvláště akutní stavy při dýchacích potížích).
Kdekoliv se MP zúčastňují selhání tkání za účasti vnějších činitelů, mohou být léčeny inhibitory MP. Např. jsou účinné jako antilátky při uštknutí chřestýšem, jako účinná látka proti vzniku puchýřů, při léčení alergických zánětů, při septicemii (např. po útoku hmyzu) a šoku. Jsou rovněž užitečné jako antiparazitické (tj. při malaríi) a protizánětlivé látky. Např. jsou považovány za vhodné pro léčení nebo při prevenci virových onemocněni, včetně infekce zapříčiněné oparem, při „nachlazení“ (tj. rhinoviální infekci), meningitidě, hepatitidě, infekci HIV a AIDS.
Inhibitory MP jsou dále považovány za užitečné při léčení Alzheimerovy choroby, při amyotrofní laterální sklerose (ALS), svalové distrofii, komplikací následkem nebo vznikajících při cukrovce, zvláště při ztrátě životnosti tkáně, koagulaci, Graftově nemoci, proti parazitům, leukémii, kachexii, anorexii, proteinurii a snad i pro regulaci růstu vlasů.
U některých nemocí, za některých stavů a potíží jsou inhibitory MP považovány za výhodný způsob léčení. Takové nemoci, stavy nebo potíže zahrnují arthrosu (včetně osteroarthrosy a reumatické arthrosy), rakovinu (zvláště pro prevenci nebo zastavení růstu tumorů a metastáze), oční potíže (zvláště pro prevenci rohovkových vředů, nedostatečnosti v hojení rohovky, makulární depresi a pterygia) a nemocí dásní (zvláště periodontálních nemocí a gingivitidě).
Sloučeniny, kterým je dávána přednost, ovšem ne omezeně, při léčení arthritidy (včetně osteroarthritidy a rheumatické arthritidy) jsou sloučeniny selektivní pro matriční metaloproteinasy a metaloproteinasy zabraňující rozpadu.
Sloučeniny, kterým je dávána přednost, ovšem ne omezeně, při léčení rakoviny (zvláště při prevenci nebo zastavení růstu tumorů a metastáz) jsou sloučeniny přednostně inhibitující gelatinasu nebo IV. typ kolagenasy.
Sloučeniny, kterým je dávána přednost, ovšem ne omezeně, při léčení očních potíží (zvláště vředů na rohovce, nedostatku v hojení rohovky, makulární degeneraci a pterygia), jsou sloučeniny široce inhibitující metaloproteinasy. Výhodně jsou tyto sloučeniny podávány zevně, nejvýhodněji jako kapky nebo ve formě gelu.
Sloučeniny, kterým je dávána přednost, ovšem ne omezeně, při léčení chorob dásní (zvláště při periodontálních nemocech a gingivitidě), jsou sloučeniny přednostně inhibitující kolagenasu.
·*
V. Složení:
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují:
(a) bezpečné a účinné množství sloučeniny podle vynálezu; a (b) farmaceuticky přijatelný nosič.
Jak bylo diskutováno shora, je známé, že četné nemoci jsou způsobeny přebytkem nebo nežádoucí aktivitou metaloproteinas. Ty zahrnují tumorovou metastázu, osteoarthritidu, rheumatickou arthritidu, záněty pokožky, vředovatění, zvláště rohovky, reakce na infekci, periodontinitidu a podobně. Proto jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro therapii s ohledem na stavy vznikající nežádoucí aktivitou.
Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vkládány do farmaceutických prostředků, které jsou vhodné pro léčení nebo prevenci uvedených potíží. K tomu jsou používány standardní farmaceutické techniky, jak jsou popisovány v Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., poslední vydání.
„Bezpečné a účinné množství sloučeniny podle obecného vzorce I je množství, které je účinné k zamezení činnosti metaloproteinas v oblasti jejich aktivity, u živočicha, přednostně u savce, lépe u člověka, bez vyvolání vedlejších účinků (jako je toxicita, vodnatelnost nebo alergie), souměřené s odpovídajícím poměrem na výhodě/riziku při použití podle způsobu předloženého vynálezu. Specifické „bezpečné a účinné množství“ se jasně mění s řadou faktorů, jaké představují okamžité podmínky léčení, fyzický stav pacienta, trvání léčení, druh konkurenční therapie (pokud je), specifická forma používané dávky, doporučený nosič, rozpustnosti sloučeniny podle obecného vzorce I v nosiči a samozřejmě režim podávání nutný pro daný prostředek.
Navíc předmětný prostředek, složení prostředku podle vynálezu, obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič. Termín „farmaceuticky přijatelný nosič zde použitý, značí jeden nebo více kompatibilních (vzájemně snášenlivých) tuhých nebo kapalných plnících ředidel nebo složek vytvářejících kapsli, které jsou vhodné pro podávání živočichům, přednostně savcům a nejvýhodněji lidem. Termín „kompatibilní, snášenlivý, jak je zde použit, značí, že složka nosiče prostředku je schopná smíšení se
složkou podle vynálezu, i s každou další, takovým způsobem, aby nedocházelo k interakci, která by podstatně redukovala farmaceutický účinek prostředku za běžných poměrů při užívání. Farmaceuticky přijatelný prostředek proto ovšem musí mít dostatečnou čistotu a dostatečně nízkou toxicitu, aby byl vhodný pro podávání jako léčebný prostředek živočichům, výhodně savcům, nejvýhodněji lidem.
Některé příklady látek, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelný nosič nebo jako jeho složky, jsou proto cukry, jako laktosa, glukosa a sacharosa; škroby jako kukuřičný a bramborový škrob; celulóza a její deriváty, jako sodná karboxymethylcelulóza, ethylcelulóza a methylcelulóza; práškový tragant; talek; tuhá mazadla jako stearová kyselina a stearát hořečnatý, síran vápenatý; rostlinné oleje jako arašídový olej, bavlníkový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a olej z theobromy; polyoly jako propylenglykol, glycerin, sorbitol, manitol a polyethylenglykol; alginová kyselina; emulgátory jako Tweens®; zvlhčující činidla jako laurylsulfát sodný; barviva; parfémy; tabletující činidla; stabilizátory; antioxydanty; konzervační činidla; voda prostá pyrogenních látek; isotonícké sole; a roztoky fosforečnanových pufrů.
Výběr farmaceuticky přijatelného nosiče je třeba provést ve spojení se základní sloučeninou a je zásadně určen způsobem podávání sloučeniny.
Pokud je základní sloučenina podávána injekčně, přednostní farmaceuticky přijatelný nosič je sterilní fyziologický solný roztok, obsahující s krví kompatibilní suspendující činidlo, a pH, které je třeba nastavit na 7,4.
Farmaceuticky přijatelné nosiče pro systematické podávání obvykle obsahují cukry, škroby, celulózu a její deriváty, slad, želatinu, talek, síran vápenatý, rostlinné oleje, syntetické oleje, polyoly, kyselinu alginovou, roztoky fosforečnanových pufrů, emulgátory, isotonícké solné roztoky a vodu prostou pyrogenu. Přednostní nosiče pro parenterálni podávání zahrnují propylenglykol, ethyloleát, pyrrolidon, ethanol a sezamový olej. Výhodně tvoří farmaceuticky přijatelný nosič pro parenterálni podávání nejméně 90 hmot. % celkové hmotnosti prostředku.
• *
Prostředky podle předloženého vynálezu jsou vhodně děleny na podávači jednotky. Jak je zde použito „podávaná jednotka“ je prostředek, obsahující množství sloučeniny podle obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, které je vhodné pro podání v jedné dávce živočichu, výhodně savci, nejvýhodněji člověku, a které je v souladu s dobrou lékařskou praksí. Tyto prostředky obvykle obsahují od asi 5 mg (miligramů) do asi 1000 mg, výhodněji od asi 10 mg do asi 500 mg, a nejvýhodněji od asi 10 mg do asi 300 mg sloučeniny podle obecného vzorce I.
Prostředky podle vynálezu mohou mít řadu forem, vhodných (např.) pro orální, rektální, povrchové, nosní, oční nebo parenterální podávání. Závisí na vybraném způsobu požadovaného podávání a na druhu farmaceuticky přijatelného nosiče dobře známého v oboru. Zahrnuje tuhá nebo kapalná plnidla, ředidla, hydrotropní látky, povrchově aktivní činidla a prostředky pro vytváření kapslí. Mohou být obsaženy volitelné farmaceuticky aktivní materiály, pokud podstatně neinterferují s inhibiční aktivitou sloučeniny podle obecného vzorce I. Množství nosiče doporučovaného ve spojení se sloučeninou podle obecného vzorce I musí být dostatečné k zajištění praktického množství podávaného materiálu s jednotkovou dávkou sloučeniny podle obecného vzorce I. Technika a složky pro vytvoření formy dávky vhodné podle způsobu vynálezu jsou popisovány v následujících odkazech, které jsou všechny zde zahrnuty do referencí: Modern Pharmaceutics, kapitoly 9 a 10 (Bankéř & Rhodes, vyd. 1979); Lieberman a kol., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); a Ansel, Introduction to Pharamceutical Dosage Forms, 2. vyd. (1976).
Pro orální podávání mohou být použity rozličné formy, zahrnující tuhé přípravky jako tablety, kapsle, granule nebo prášky. Orální formy obsahují bezpečné a účinné množství sloučeniny podle obecného vzorce I, obvykle nejméně 5 %, a výhodněji od asi 25 % do asi 50 %. Tablety mohou být lisovány, roztírány, potahovány pro snadné polykání, potahovány cukrem, filmem nebo mnohonásobně lisovány, s obsahem vazné látky, mazadla, ředidla, činidla usnadňujícího rozpad, barviva, parfému, ztekucujícího činidla a tavného činidla. Kapalné formy pro orální podávání obsahují vodné roztoky, emulze, suspenze, roztoky a/nebo suspenze složené z šumivých granulí, obsahujících vhodnou rozpouštěcí látku, konzervační činidlo, emulgační činidlo, suspendující činidlo,
ředidlo, sladidlo, tavný prostředek, barvivo a parfém.
Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné pro přípravu jednotkové dávky pro perorální podávání jsou rovněž v oboru dobře známé. Tablety obvykle obsahují konvenční farmaceuticky přijatelné doplňující látky jako inertní ředidla, např. uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, manitol, laktosu a celulózu; vazné látky jako škrob, želatinu a sacharosu; rozpad podporující látky jako škrob, alginovou kyselinu a kroskarmelosu; kluzné látky jako stearát hořečnatý, kyselinu stearovou a talek. Kluzné látky jako kysličník křemičitý může být použit ke zlepšení ztekucující charakteristiky práškové směsi. Barviva, jako FD&A barviva mohou zlepšit vzhled. Oslazující látky a parfémy, jako aspartan, sacharin, mentol, máta peprná a ovocné parfémy jsou užitečné přísady pro žvýkací tablety. Kapsle obvykle obsahují jednu nebo více tuhých ředících složek, jak je uvedeno shora. Výběr nosných látek závisí na druhotných úvahách, jaké představují ochucení prostředku, jeho skladovací stabilita, které však nejsou kritické pro předmět vynálezu, a mohou být snadno zvoleny a doplněny zkušeným pracovníkem v oboru.
Perorální prostředky rovněž obsahují kapalné roztoky, emulze, suspenze a pod. Farmaceuticky přijatelné nosiče, vhodné pro přípravu perorálních prostředků, jsou v oboru známé. Typická složka pro nosiče jsou sirupy, elixíry, emulze a suspenze včetně ethanolu, glycerolu, propylenglykolu, polyethylenglykolu, tekutého cukru, sorbitolu a vody. U suspenzí představuje typické suspendující činidlo methylcelulóza, sodná karboxymethycelulóza, Avicel RC-591, tragant a alginát sodný; typické zvlhčující látky jsou lecitin a polysorbát 80; typické konzervační prostředky představují methylparaben a benzoát sodný. Perorální kapalné prostředky mohou rovněž obsahovat jednu nebo více složek jako sladidla, parfémy a barviva, popisovaná shora.
Prostředky mohou být pokryté konvenčními postupy, typicky se závislostí na pH nebo na čase, aby se prostředek uvolnil v gastrointestinálním traktu v blízkosti požadovaného účinného působení, nebo v různém čase pro celkovou rozšířenou působnost. Takové formy prostředku obvykle obsahují, ovšem ne omezeně, jeden nebo více derivátů acetátftalátcelulózy, polyvinylacetátftalát, hydroxypropylmethylftalát celulózy, ethylcelulózu, Eudragitový potah, vosky a šelak.
• · ···· ·· * · · · ' ···· · · · ·
0 ··♦ · 0 · · · · « 0 · · · ♦ ·· ·· ··♦ ··· *Φ 1
Prostředky podle předmětu vynálezu mohou výhodně obsahovat jiné volitelné aktivní léčivé látky.
Další prostředky vhodné pro dosažení systemického účinku sloučenin podle vynálezu zahrnují tablety pro vkládání pod jazyk, ústní a nosní formy podávání. Takové prostředky obvykle obsahují jeden nebo více rozpustných plnidel jako jsou sacharosa, sorbitol a manitol; a vazné látky jako akacii, mikrokrystalickou celulózu, karboxymethylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu. Kluzné látky a mazadla, sladidla, barviva, antioxidanty a parfémy, které byly shora uvedené, mohou být rovněž zahrnuté.
Protředky podle předloženého vynálezu mohou být podávány pacientům lokálně, tj. přímým přiložením nebo nastříkáním prostředku na epidermní nebo epitelní tkáně pacienta, nebo prostřednictvím pokožky přiložením „polštářku“. Takové prostředky zahrnují např. pleťové vody, krémy, roztoky, gely a tuhé látky. Prostředky pro místní použití přednostně obsahují bezpečné a účinné množství, obvykle nejméně od asi 0,1 %, výhodněji od asi 1 % do asi 5 % sloučeniny podle obecného vzorce I. Vhodné nosiče pro místní podávání obvykle zůstávají na místě na pokožce jako kontinuální film, a odolávají odstranění perspirací nebo ponořením do vody. Obecně je nosič organická látka schopná rozptýlit nebo rozpustit v sobě sloučeninu podle obecného vzorce I. Nosič může obsahovat farmaceuticky přijatelná změkčovadla, emulgátory, zahušťovače, rozpouštědla a podobně.
VI. Způsoby podávání
Tento vynález rovněž obsahuje způsoby léčení nebo prevence poruchového stavu spojeného s přebytkem nebo nežádoucí aktivitou metaloproteinas v lidském těle nebo u živočicha, podáváním bezpečného a účinného množství sloučenin podle obecného vzorce I zmíněnému subjektu. Jak je zde uváděno, „poruchový stav spojený s přebytkem nežádoucí aktivity metaloproteinasy“, je jakýkoliv poruchový stav charakterizovaný degradací matričního proteinu. Způsoby podle vynálezu jsou vhodné pro léčení nebo pro prevenci shora uvedených poruchových stavů.
Prostředky podle vynálezu mohou být podávány lokálně nebo systemicky. Systemické používání zahrnuje jakýkoliv způsob zavádění sloučenin podle obecného vzorce I do tělesných tkání, tj. intraartikulárně (zvláště při léčení rheumatické arthritidy), intrathekálně, epidurálně, intramuskulárně, transdermálně, intravenosně, intraperitoneálně, subkutánně, sublinguálně, rektálně nebo orálně.
Specifická dávka podávaného inhibitoru, stejně jako trvání doby léčení, a zda se jedná o lokální nebo systemickou léčbu, vzájemně souvisí. Dávka a způsob léčení dále závisí na takových skutečnostech, jako je druh použité sloučeniny podle obecného vzorce I k dosažení minimální inhibiční koncentrace na léčeném místě, kde je třeba působení metaloproteinas omezit, na osobních vlastnostech subjektu (jako např. hmotnosti), na dohodě na způsobu léčení a na přítomnosti a intenzitě vedlejších účinků při léčení.
Obvykle pro dospělého člověka (jehož hmotnost je přibližně 70 kg), je při systemickém způsobu léčení, potřebná denní dávka sloučeniny podle obecného vzorce I od asi 5 mg do asi 3 000 mg, výhodněji od asi 5 mg do asi 1 000 mg a nejvýhodněji od asi 10 mg do asi 100 mg. Je třeba souhlasit s tím, že tato dávka je jen příkladná, a že je vhodné denní dávku stanovit v závislosti na shora uvedených skutečnostech.
Upřednostňovaný způsob podávání při léčení rheumatické arthritidy je orální nebo parenterální podávání způsobem intraartikulární injekce. Je známo a používáno v praksi v oboru, že všechny prostředky pro parenterální podávání musí být sterilní. U savců, především u lidí (za předpokladu přibližné tělesné hmotnosti 70 kg) činí individuální vhodná denní dávka od asi 10 mg do asi 1 000 mg.
Přednostním způsobem při systemickém podávání je orální podávání. Individuální denní vhodná dávka se pohybuje v množství od asi 10 mg do asi 1 000 mg, výhodněji od asi 10 mg do asi 300 mg.
Místní podávání sloučenin podle obecného vzorce I je vhodné pro systemické podávání nebo pro lokální léčení pacienta. Množství sloučeniny podle obecného vzorce I podávané při místním použití závisí na takových skutečnostech, jako je citlivost pokožky pacienta, na způsobu léčení, na místě a na druhu ošetřované tkáně, na druhu použitého prostředku a na nosiči (pokud je), na zvláštnostech podávané sloučeniny stejné jako na závadnosti léčeného stavu a na rozsahu, pro který je systemická léčba požadována (na rozdíl od místního ošetřováni).
Inhibitory podle vynálezu mohou být zacíleny na specifická místa, na kterých se metaloproteinasy nahromadily, použitím cílových ligandů. Např. při zacílení inhibitorů obsahujících metaloproteinasy na tumor, je vhodné inhibitor spojit s antilátkou nebo jejím fragmentem, která je imunoreaktivní s označeným tumorem, jak se obecně používá při přípravě imunotoxinů. Cílící ligand může být ligandem vhodným pro receptor přítomný v tumoru. Vhodný je jakýkoliv cílený ligand, který specificky reaguje se značením určujícím cílovou tkáň. Způsoby propojení sloučenin podle vynálezu s cíleným ligandem je dobře známé a shodné s níže podrobně popsaným způsobem propojení s nosičem. Pojící látky jsou formulovány a podávány jako popsáno nahoře.
Při lokalizaci podmínek je dávána přednost místnímu použití. Např. při léčení vředovatosti rohovky může být doporučeno přímé použití na oko ve formě očních kapek nebo aerosolu. Pro léčení rohovky sloučeniny podle vynálezu mohou být formovány do gelu, kapek nebo mastí, nebo včleněny do kolagenu nebo hydrofilního polymerního polštářku. Materiály mohou být také včleněny do kontaktních čoček nebo nádobek nebo jako podružné doplňující formulace. Pro léčení kožních zánětů jsou sloučeniny používány lokálně a povrchově, jako gel, pasta, utišující prostředek nebo mast. K léčení orálních nemocí jsou sloučeniny používány lokálně jako gel, ústní voda nebo vložka. Způsob léčení se tak odráží od druhu a podmínek a mnoho vhodných formulací způsobu podávání je v daném oboru možné.
V celém předešlém textu jsou samozřejmě sloučeniny podle vynálezu podávány samotné nebo jako směsi a prostředky mohou dále obsahovat dodatečné látky nebo přísady odpovídající příslušnému způsobu použití.
Některé ze sloučenin podle vynálezu rovněž inhibitují bakteriální metaloproteinasy.
Některé bakteriální metaloproteinasy jsou méně závislé na stechiometrii inhibitoru, při ·♦ ·· · · a · β · Μ ·· a « · · · · a a ··· · · · a a · · · #a ·· ♦· · ·♦* čemž se základní rozdíly objevují mezi diastereomery a jejich schopnosti inaktivovat savčí proteinasy. Proto tento projev aktivity může být použit k rozlišení mezi savčími a bakteriálními enzymy.
VII. Příprava a použití antilátek
Metaloproteinasy aktivní v určité nežádoucí oblasti (tj. orgánu nebo u některého typu buněk) mohou být zacíleny prostřednictvím sdružení se sloučeninami podle vynálezu prostřednictvím ligandu specifického na značení na takovém místě, jako je antilátka nebo její fragment nebo receptorový ligand. Způsoby sdružení jsou v oboru dobře známé.
Vynález je dále zaměřen na různé jiné způsoby, využívající výhody jedinečných vlastností těchto sloučenin. Tedy z jiného aspektu je vynález zaměřen na sloučeniny podle obecného vzorce I ve sdružení s tuhými nosiči. Toto sdružení je možno využít vzhledem k jejich afinitě k reagenciím za účelem jejich vyčistění od určité metaloproteinasy.
V jiném ohledu je vynález zaměřen na sloučeniny podle obecného vzorce I sdružené ke značení. Protože sloučeniny podle vynálezu vážou alespoň jednu metaloproteinasu, značení může být využito k objevu přítomnosti relativně velkého množství metaloproteinasy in vivo nebo in vitro v buněčné kultuře.
Navíc sloučeniny podle obecného vzorce I mohou být sdruženy na nosiče, které dovolují použití sloučenin v imunizačním značení k přípravě antilátek specificky imunoreaktivních se sloučeninami podle vynálezu. Typické sdružující způsoby jsou v oboru známé. Tyto antilátky jsou pak vhodné jak pro therapii, tak pro monitorování dávkování inhibitoru.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být napojeny na značkovač, jako jsou scientigrafické značkovače, tj. technecium 99 nebo J 131, za použití známých sdružujících postupů.
Značkované sloučeniny jsou podávány pacientům ke stanovení místa nadbytečného množství jedné nebo více metaloproteinas in vivo. Schopnost inhibitorů selektivně vázat metaloproteinasy je výhodné pro stanovení map rozložení těchto enzymů in sítu. Tyto techniky je možno rovněž doporučit pro histologické postupy a značkované sloučeniny podle vynálezu mohou být využity pro konkurenční zkoušky imunity.
Následující neomezující příklady ilustrují sloučeniny, složení a využití podle předloženého vynálezu.
Vlil. Příklady - příprava sloučenin
Sloučeniny jsou analyzovány za použití 1H a 13C NMR, elementární analýzy, hmotové spektrometrie a/nebo infračervených spekter, podle vhodnosti způsobu.
Tetrahydrofuran (THF) byl obvykle destilován ze sodíku nebo benzofenonu, diisopropylamin destilován z hydridu vápníku a všechna ostatní rozpouštědla byla získávána v odpovídajícím stupni čistoty. Chromatografie byla prováděna na silikagelu (zrnění 70 až 230 sítových ok, Aldrich, nebo 230 až 400 sítových ok, Merk) podle způsobu použití. Chromatografická analýza v tenké vrstvě (TLC) byla prováděna na skleněné podložně desce se silikagelem (200 až 300 sítových ok, Baker) a zviditelněna UV světlem nebo 5% fosfomolybdenovou kyselinou v ethanolu (EtOH).
Byly použity následující zkratky.
MeOH: metanol
EtOAc: ethylacetát
Ph: fenyl
DMF: N,N-dimethylformamid
DME: dimethoxyethan
Conc.: konc. = koncentrovaný
HOBT: 1-hydroxybenzotriazol
Et3N: triethylamin
Et2O: diethylether boc: terc.butyloxykarbonyl acac: acetylacetát dil.: zřeď, zředěný
DCC:1,3-dicyklohexylkarbodiimid
Skupina R použitá pro ilustraci sloučeninových komplexů není shodná s odpovídajícími skupinami R použitými pro popis různých skupinových podílů podle obecného vzorce I.
To značí např. že R1, R2 a R3 použité v popisu podle vzorce I v přehledu podílů podle vynálezu a v části II v podrobném popisu nepředstavují stejné skupinové podíly jako Ffy
·♦ • 0 * •0 0
• · • v • · • · 0 * 0 0
* 0 • 0 • • 0 * *
• 0 000 0 • • 0 • 0
• 0 • • • 0 0 •
0« 00 0· · * 0« • 0 0
R2 nebo R3 v této části Vlil.
Příklady 1 až 24
Následující chemické vzorce uvedené a tabulce ukazují struktury sloučenin připravených podle popisů uvedených níže u příkladů 1 až 24.
Tabulka 1
Přiklad R. w R» R,
1 I -CH=CH- -II -H
2 VO -CH=CH- -H -H
3 XT -CH=CH- -H -H
4 -CH=CH- -H -N- Morfolin
5 tt -CH=CH- -N- Morfolin H
6 χτ° •CH=CH- 11 í -II
1 7Γ -CH=CII- -H -H
8 XX -CH=CIÍ- -II -H
9 χν -CH=CH- -11 -H
10 -CH=CH- -H -H
11 -CH=CI1- -11 -II
12 XV. -CH=C11- -H -H
13 -H -H
14 -CH=CH- -H -11
t *5 i Ý*kN^O -CH-CII- -H -H
16 χχ- -CH=N- -H -11
I
17 ^cr -CH=N- -H -H
18 xr -CH=N- -H -H
19 xr -O -H -H
20 -O- -H -H
21 -o- -H -H
22 -s- -H -H
23 -NMc- -H -H
24 -CH=CH- -H -H
Příklad 1
Příprava 2-{[4'-fluor-(1 ,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-i nové kyseliny.
a. Methyl-2-{[4-fluor-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-1 noát: výchozí methyl-2-N-boc-amino-5-fenylpent-4-i noát 1c (382 mg, 1,26 mmol, připravený podle popisu v Tetrahedron Letí, 1994, 35, 3669) se rozpustí v 10 ml MeOH a zpracuje 0,5 ml SO2CI. Získaná směs se míchá po 4 hodiny a pak odpaří do sucha. Výsledná tuhá hmota se rozpustí v 6 ml CH2CI2 za přítomnosti 0,5 ml Et3N a zreaguje s 2,4 -fluorbifenylsulfonylchloridem (306 mg, 1,13 mmoi) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti („tm“) po 18 h a pak rozdělí mezi 1 N HCI a EtOAc. Organická fáze se promyje solankou, usuší nad MgSO4, filtruje a odpaří a získá se bledě žlutá tuhá hmota, která se rekrystalizuje z EtOAc:hexanu a získá se bílá tuhá hmota.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 455,0 (100,M + NH4 +), 437,7 (20,M + H+).
b. Methylester 1a (110 mg, 0,25 mmol) se zpracuje KOH (250 mg, 4,46 mmol) v 15 ml
MeOH:H2O (10:1) a míchá po 24 h pří teplotě místnosti. Z roztoku se vyloučí bílý precipitát. Materiál se zkoncentruje a rozdělí v 1 N HCI a EtOAc. Organická vrstva se promyje solankou, usuší nad MgSO4, filtruje a odpaří. Tuhý zbytek se rekrystalizuje z
EtOAc:hexanu (2:1) a získá se titulní sloučenina jako bílé krystalky.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 441,0 (1OO,M + NH4 +), 424,0 (85,M + H+).
Příklad 2
Příprava 2-(4-fenyloxyfenylsulfonyl)-amino-5-fenylpent-4-inové kyseliny.
a. Methyl-2-(4-fenyloxyfenylsulfonyl)-amino-5-fenylpent-4-inoát: výchozí t.butylkarbamát 1c (734 mg, 2,42 mmol) se přemění na uvedený sulfonamid podle postupu uvedeného pod 1a. Surový zbytek se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemičitanu mžikovou kolonou směsí hexanu:EtOAc (2:1 až 1:2) a získá se čirý sirup, který ztuhne stáním.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 466,9 (80,M + NH4 +), 449,9 (100,M + H+)
b. Methylester 2a (308 mg, 0,71 mmol) se hydrolyzuje na odpovídající karboxylovou kyselinu jak je popsáno v příkladu 1b. Tuhý zbytek se rekrystalizuje z EtOAc:hexanu (1:1) a požadovaná sloučenina se získá jako bílé krystalky.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 453,0 (100,M + NH4 +), 435,9 (75,M + H+).
Příklad 3
Příprava 2-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-(4-jodfenylsulfonyl)-amino-5-fenylpent-4-inoát: Výchozí t.butylkarbamát 1c (3,38 g, 11,2 mmol) se přemění na uvedený sulfonamid reakcí s 4-jodbenzensulfonylochloridem (4,05 g, 13,4 mmol), jak je popsáno u příkladu 1 a. Surový zbytek se adsorbuje na křemičitan a opak vymyje z křemičitanu v mžikové koloně směsí hexanu:Et2O (7:3 až 2:3) a získá se 3,9 g žluté gumovité látky, která stáním ztuhne.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 486,9 (100, M+ + NH4 +), 469,8 (25, M + H+).
b. Methyl-2-{I4'-methoxy-(1,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inoát: výchozí sulfonamid 3a (804 mg, 1,71 mmol) a 4-methoxyfenylboritá kyselina (391 mg, 2,57 mmol) se vyjme s 15 ml benzenu, 2 ml EtOH a 2 ml vody a zreaguje s Pd(Pf3)4 a
100 mg Na2CO3, Směs se mírně vaří pod zpětným chladičem po 18 h a pak rozdělí mezi EtOAc a 1 N HCI. Organická fáze se promyje solankou, usuší nad MgSO4, filtruje a odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z hexanu:EtOAc (2:1) a získá se téměř bílá tuhá látka.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 449,9 (100, M+ + NH4 +), 466,9 (75, M + H+).
c. Methyíester 3b (286 mg, 0,64 mmol) se hydrolyzuje na odpovídající karboxylovou kyselinu jak je popsáno u příkladu 1b. Tuhý zbytek se rekrystalizuje z EtOAc:hexanu (1:1) a získají se bílé krystalky.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 453,0 (100, M+ + NHf), 436,0 (60, M + H+).
Příklad 4
Příprava 2-{{4'-methoxy-(1,1 ’-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(4-morfolino-fenyl)-pent-4-inové kyseliny.
a. Methyl-2-A/-boc-amino-5-(4-morfolinofenyl)-pent-4-inoát: 4-jodanilin (6,2 g, 28,4 mmol) se vyjme s DMF za přítomnosti 8 ml bromethyletheru a 10 ml Et3N a zahřívá po 24 h na 60 °C. Směs se pak zředí EtOAc a promyje 3x zřed. NaHCO3, 1x solankou, usuší nad MgSO4, filtruje a odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z MeOH a získá se 4,21 g 4-jodfenylmorfolin jako světle hnědá tuhá látka.
Výchozí methyí-2-A/-boc-amino-5-pent-4-inoát 4e (1,62 g, 7,14 mmol), Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3669) a 4-jodfenylmorfolin (2,06 g, 7,14 mmol) se rozpustí v 16 ml DMF za přítomnosti 1,6 ml Et3N, Pd(Pf3)4 (650 mg, 0,56 mmol) a CuJ (240 mg, 1,26 mmol). Směs se zahřívá po 20 h na 60 °C a pak rozdělí mezi EtOAc a zřeď. NaHCO3. Organická vrstva se 2x promyje vodou, 1x solankou, usuší nad MgSO4, filtruje a odpaří. Získá se tmavě červený zbytek, který se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemičitanu mžikovou kolonou směsí hexanu:EtOAc (4:1 až 1:1) a získá se žlutá tuhá hmota.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 389,1 (100, M + H+).
b. Methyl-2-(4-jodfenylsulfonyl)-amíno-5-(4-morfolinofenyl)-pent-4-inoát: Výchozí t-butylkarbamát 4a (1,23 g, 3,17 mmol) se přemění na titulní sloučeninu zreagováním s 4-jodbenzensulfonylchloridem (1,15 g, 3,80 mmol), jak je popsáno u příkladu 1a. Surový zbytek se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemičitanu mžikovou kolonou směsí hexanu:EtOAc (3:1 až 1:2) a získá se světle žlutá tuhá látka.
I
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 554,0 (100, M + H+).
c. Methyl-2-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl)-amino-5-(4-morfolinofenyl)-pent-4-inoát: výchozí sulfonamid 4b (420 mg, 0,76 mmol) se přemění na titulní sloučeninu 4-methoxyfenylboritou kyselinou (172 mg. 1,14 mmol) jak je popsáno u sloučeniny 3b. Výsledná tuhá látka se rekrystalizuje z EtOAc a získá se světle žlutá tuhá látka.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 535,0 (100, M + H+).
d. Methylester 4c (128 mg, 0,24 mmol) se hydrolyzuje na odpovídající karboxylovou kyselinu jak je popsáno u příkladu 1b. Tuhý zbytek se rekrystalizuje ze směsi EtOAc.MeOH (10:1) a získají se bílé krystalky.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 543,0 (40, M + Na+), 521,0 (100, M + H+).
Příklad 5
Příprava 2-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(3-morfolinofenyl)-pent-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-/V-boc-amino-5-(3-morfolinofenyl)-pent-4-inoát: 3-jodanilin se přemění na
3- jodfenylmorfolin jak je popsáno u příkladu 4a. Zbytek se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemičitanu mžikovou kolonou směsí hexanu:EtOAc (1:1 až 0:1) a získá se jodfenylmorfolin jako žlutá gumovitá hmota.
Výchozí volný acetylen 4e (1,4 g, 6,1 mmol) a 4-jodfenylmorfolin (1,68 g, 5,81 mmol) se zreaguje jak je popsáno u 4a. Surový produkt se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemičitanu mžikovou kolonou směsí hexanu:EtOAc (4:1) a získá se žlutá gumovitá hmota.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 389,1 (100, M+ + H+).
b. Methyl-2-(4-jodfenylsulfonyl)-amino-5-(3-morfolinofenyl)-pent-4-inoát: výchozí t-butylkarbamát 5a (1,58 g, 4,07 mmol) se přemění na titulní sulfonamid zreagováním s
4- jodbenzensulfonylchloridem (1,11 g, 3,66 mmol) jak je popsáno u příkladu 1a. Surový produkt se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemičitanu mžikovou kolonou směsí hexanu:EtOAc (4:1 až 0:1) a získá se světle žlutá tuhá látka.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 554,8 (100, M + H+).
c. Methyl-2-{[4-methoxy-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(3-morfolinofenyl)-pent-4-inoát: výchozí sulfonamid 5b (367 mg, 0,66 mmol) se přemění na titulní sloučeninu 4-methoxyfenylboritou kyselinou (151 mg, 1,14 mmo) jak je popsáno u sloučeniny 3b.
Surový produkt se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemičitanu mžikovou kolonou směsí hexanu:EtOAc (4:1 až 1:1) a získá se světle oranžově žlutá tuhá látka jako pěna.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 535,0 (100, M + H+).
d. Methylester 5c (250 mg, 0,47 mmol) se hydrolyzuje na odpovídající karboxylovou kyselinu jak je popsáno u příkladu 4d. Tuhý zbytek se vyluhuje krátkou mžikovou kolonou s křemičitanem směsí EtOAc:MeOH (1:0 až 4:1) a získá se nahnědlá tuhá látka.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 521,0 (100, M + H+).
Příklad 6
Příprava 2-|[(1,r-4',1-trifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-{[(1,1 -4,1 -trifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inoát: výchozí sulfonamid 3a (1,0 g, 2,13 mmol) a bifenylboritá kyselina (633 mg, 3,2 mmol) se zreagují jak je uvedeno u příkladu 1b. Tuhý zbytek se rekrystalizuje ze směsi hexanu.EtOAc (1:10) a získá se téměř bílá tuhá látka.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 513,2 (30, M + NH4 +), 496,1 (25, M + H+).
b. Metylester 6a (497 mg, 1,0 mmol) se hydrolyzuje na odpovídající karboxylovou kyselinu podle popisu u příkladu 1b. Tuhý zbytek se rekrystalizuje ze směsi EtOAc:hexanu (2:1) a získá se světlehnědá tuhá látka.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 505,0 (12, M + Na+), 499,0 (40, M + NH4 +), 482,0 (100, M + H+).
Příklad 7
Příprava 2-{{4-methylthio-(1 ,r-bifenyl)p-4-yl]-sulfonyl)-amino-5-fenylpent-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-{[4-methylthio-(1 ,T-bifenyl)p-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inoátu:
výchozí sulfonamid 3a (1,0 g, 2,13 mmol) a 4-methylthiofenylboritá kyselina (540 mg,
3,2 mmol) se zreagují podle popisu uvedeného u sloučeniny 3b. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi hexanu:EtOAc (1:5) a získá se oranžová tuhá látka.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 483,0 (20, M + NH4 +), 466,0 (60, M + H+), 279,0 (100).
b. Methylester 7a (665 mg, 1,4 mmol) se hydrolyzuje na odpovídající karboxylovou kyselinu jak je popsáno u příkladu 1b, Tuhý zbytek se rekrystalizuje ze směsi EtOAc:hexanu (2:1) a získá se nažloutlá tuhá látka.
ESl MS: m/z (rel. intenzita) 469,0 (30, M + NH4 +), 452,0 (60, M + H+), 279,0 (100).
Příklad 8:
Příprava 2-{[3',4'methylendioxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-{[3',4'methylendioxy-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inoátu: výchozí sulfonamid 3a (804 mg, 1,72 mmol) a 4-methylendioxyfenylboritá kyselina (430 mg, 2,59 mmol) se zreagují na titulní sloučeninu podle postupu popsaného u příkladu 3b. Surový produkt se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemičitanu mžikovou kolonou směsí hexanu:EtOAc (2:1 až 1:3) a získá se světle žlutá tuhá látka. ESl MS: m/z (rel. intenzita) 481,0 (100, M + NH4 +), 464,0 (7, M + H+).
b. Methylester 8a (391 mg, 0,84 mmol) se hydrolyzuje na odpovídající karboxylovou kyselinu podle postupu popsaného u příkladu 1b. Tuhý zbytek se rekrystalizuje ze směsi EtOAc: hexanu (2:1) a získají se bílé krystalky.
ESl MS: m/z (rel. intenzita) 466,9 (70, M + NH4 +), 449,9 (100, Μ + H*).
Příklad 9:
Příprava 2-{[4 -fenyloxy-(1 ,T-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inové kyseliny
Viz: M. D. Vleeschauwer a J. Y. Gauthier, Synlett, 1997, 375.
a. 4-fenyloxyfenylboritá kyselina: Mg třísky (820 mg, 34,2 mmol) se přidají do THF (60 ml) v trojhrdlé baňce opatřené dávkovači nálevkou a zpětným chladičem. K suspenzi se přidá krystalek jodu. Pak se přikapává dávkovači nálevkou roztok fenyloxyfenylbromidu (5 ml, 28,5 mmol) v THF (15 ml) k suspenzi Mg/J2 při zachování slabého zpětného odkapu rozpouštědla. Po skončení přídavku se směs pod zpětným chladičem zahřívá další 3 h. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se dávkovači nálevkou po kapkách přidává triethylborát (5,8 ml, 34,20 mmol) v THF (15 ml). Ke směsi se pak přidá 10% chlorid amonný (50 ml), vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (50 ml). Spojené organické extrakty se suší nad MgSO4, filtrují a « * : : .: :.::
• · · · · · · t* · · · · Β * · · ♦ · 4 rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařením. Surový tuhý produkt se rekrystalizuje ze směsi EtOAc/hexanu a získá se téměř bílý boritý produkt, který se uchovává za chlazení.
b. Methyl-[4'-fenyloxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]-sulfíd: bromthioanisol (500 mg, 2,39 mmol) a Pd(Pf3)4 (138 mg, 0,12 mmol) se smísí v odplyněném benzenu (20 ml). Ke směsi se přidá 2 M Na2CO3 (3 ml, 6,0 mmol) a následně boritá kyselina (563 mg, 2,63 mmol). Dvoufázová směs se zahřívá přes noc pod zpětným chladičem. K ochlazené reakční směsi se přidá voda (10 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (2 x 10 ml). Spojené organické extrakty se suší nad MgSO4. Směs se filtruje a rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařením a získá se tuhá látka, která se filtruje křemičitou patronou za použití EtOAc jako rozpouštědla. Filtrát se odpaří a tuhý zbytek rekrystalizuje z methanolu a získá se titulní sloučenina.
c. Methyl-j4'-fenyloxy-(1 ,T-bifenyl)-4-yl]-sulfoxid: Sulfid (460 mg, 1,58 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (50 ml). Roztok se ochladí na 0 °C a ve 4 dílech se přidá vždy po 10 minutách mCPBA (388 mg, 1,58 mmol). Reakční směs se ochladí 10% Na2S2O3 (10 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 (5 ml). Promytá organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje rotačním odpařením na surový sulfoxid, který se přímo použije k následujícímu kroku bez dalšího čistění.
d. Acetoxymethyl-[4'-fenyloxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]-sulfid: Shora uvedený surový sulfoxid se smísí s NaOAc (750 mg, přebytek) v Ac2O (5 ml). Suspenze se zahřívá na 140 °C po 3 h. Rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařením a zbytek se rozpustí v EtOAc (10 ml). Roztok se promyje nasyceným NaHCO3, vrstvy se oddělí a organická vrstva se suší nad MgSO4. Rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařením a získá se a-acetoxysulfid, který se použije k další reakci bez přečištění.
e. Acetoxymethyl-[4'-fenyloxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]-sulfon: Surový sulfid 9d se rozpustí v 1:2 MeOH/CH2CI2 (12 ml) a ochladí na 0 °C. V jedné dávce se přidá MMPP (1,08 mg, 1,74 mmol). Reakční směs se míchá při 0 °C po 30 min. Pak se přidá voda (5 ml) a CH2CI2 (5 ml) a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a suší s MgSO4. Filtruje se a rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařením a získaná tuhá látka se přečistí rekrystalizací z EtOAc/hexanu na bílou tuhou látku.
I
f. [4'-fenyloxy-(1,1-bifenyl)-4-yl]-sulfonát: Sulfon (400 mg, 1,09 mmol) se rozpustí v 1:2 MeOH/THF (9 ml). Roztok se ochladí naO°Ca po kapkách přidá 1 M NaOH (1,1 ml, 1,1 mmol). Rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařením a zbytek vody se odstraní azeotropní reakcí s benzenem. Získaná tuhá látka se bez přečištění použije k následující reakci.
g. [4'-fenyloxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonylchlorid: Podle shora uvedeného získaný surový sulfonát se rozpustí v CH2CI2 (10 ml) při 0 °C. K roztoku se přidá 1 M sulfurylchlorid (1,1 ml, 1,1 mmol). Po skončení přidáváni se reakční směs míchá dalších 30 min. při 0 °C. K reakční směsi se přidá voda (5ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se suší s MgSO4 a filtruje. Zbytek organického rozpouštědla se odstraní rotačním odpařením na surový sulfonylchlorid, který se čistí chromatografií na silikagelu (3:1 hexan/EtOAc) a získá se čistý sulfonylchlorid.
h. Sulfonylchlorid podle 9g se zreaguje s methylesterem 1c, jak je popsáno u sloučeniny 1a. Tento materiál se zmýdelní a čistí, jak je popsáno v příkladu 1.
Příklad 10.
Příprava 2-{[4'-(2-methoxyethoxy)-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inové kyseliny
a. [4'-(2-methoxyethoxy)-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonylchlorid: 1 -brom-4-(2-methoxyethoxy)-benzen se přemění na titulní sloučeninu podle části postupu uvedeného u sloučeniny 9a až g.
b. Sulfonylchlorid 10a se zreaguje s methylesterem 1c, jako je popsáno u sloučeniny
1a. Tento materiál se zmýdelní a přečistí, jak je uvedeno u příkladu 1.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 497,0 (50, M + NH4 +), 479,9 (50, M + H+).
Příklad 11.
Příprava 2-{[4'-(2-N-pyrrolidinethoxy)-(1,1 '-bÍfenyl)-4-yl]-sulfonyl)-amino-5-fenylpent-4-inové kyseliny.
a. [4'-(2-/V-pyrrolidinethoxy)-(1,1'-bifenyl)-4-yl]-su lí onyl chlorid: 1 -brom-4-(2-N-pyrrolidinethoxy)-benzen se přemění na titulní sloučeninu podle části postupu uvedeného u příkladu 9a až g.
b. Sulfonylchlorid 11 e se zreaguje s methylesterem 1 c jak je popsáno u sloučeniny 1 a.
Tento materiál se pak zmýdelní a přečistí jak je uvedeno v příkladu 1.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 519,1 (100, M + H+).
Příklad 12
Příprava 2-{[3'-ethoxy)-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inové kyseliny.
a. Methyl-2-{[3'-ethoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inoát: výchozí sulfonamid 3a (1,0 g, 2,13 mmol) a 3-ethoxyfenylboritá kyselina (532 mg, 3,2 mmol) se zreagují jak je popsáno v příkladu sloučeniny 3b. Zbytek se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemičitanu mžikovou kolonou směsí hexanu:EtOAc (9:1 až 4:1) a získá se žlutooranžová gumovitá hmota.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 498,0 (25), 466,0 (100, M - H+).
b. Methylester 12a (526 mg, 1,1 mmol) se hydrolyzuje na odpovídající karboxylovou kyselinu jak je popsáno v příkladu 1b. Tuhý zbytek se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemičitanu mžikovou kolonou směsí EtOAc:MeOH (1:0 až 4:1) a získá se žlutá tuhá látka.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 467,0 (30, M+ + NH4 +), 449,9 (35, M + H+), 279,0 (100).
Příklad 13
Příprava 2-[4-(4methylfenyl)-acetylenylbenzensulfonyl]-amino-5-fenylpent-4-inové kyseliny.
a. Methyl-2-[4-(4-methylfenyl)-acetylenylbenzensufonyl]-amino-5-fenylpent-4-inoát: výchozí materiál jodsulfonamidu 3a (0,7 g, 1,49 mmol) a 4-ethynyltoluen (0,21 g, 1,79 mmol) se rozpustí v 10 ml DMF za přítomnosti 0,42 ml Et3N, Pd(Pf3)2CI2 (26,1 mg, 0,037 mmol) a CuJ (15 mg, 0,074 mmol). Směs se pak zahřívá na 50 °C po 18 h a pak rozdělí mezi EtOAc a H2O. Organická vrstva se promyje 1 N HCI, vodným NaHCO3, solankou a suší nad MgSO4, filtruje a odpaří a získá se červený zbytek, který se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemičitanu mžikovou kolonou směsí hexanu: EtOAc (4:1) a získá se světle žlutá tuhá látka.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 475,1 (10 M + NH4 +), 458,1 (100, M + H+).
b. Methylester 13a (330 mg, 0,72 mmol) se hydrolyzuje na odpovídající karboxylovou kyselinu jak je popsáno v příkladu 1b. Tuhý zbytek se rozetře ve směsi EtOAc:hexanu a získají se bílé krystalky požadované sloučeniny.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 444,1 (100, M + H+).
Příklad 14
Příprava 2-[4-(4-methoxyfenyl)-acetylenylbenzensulfonyl]-amino-5-fenylpent-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-[4-(4-methoxyfenyl)-acetylenylbenzensulfonyl]-amino-5-fenylpent-4-inoát: výchozí sulfonamid 3a (0,54 g, 1,15 mmol) a 4-methoxyfenylacetylen (0,2 g, 1,49 mmol) se vloží do 10 ml DMF za přítomnosti 0,32 ml Et3N, Pd(Pf3)2CI2 (40,4 mg, 0,058 mmol) a CuJ (24 mg, 0,128 mmol). Směs se zahřívá po 18 h na 55 °C a pak rozdělí mezi EtOAc a H2O. Organická vrstva se promyje 1 N HCI, vodným roztokem NaHCO3 a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a odpaří na zbytek, který se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemičitanu mžikovou kolonou směsí hexanu:EtOAc (4:1 až 2:1) a získá se žádaný produkt.
ESI MS: m/z (rel, intenzita) 474,1 (100, M + H+).
b. Methylester 14a (260 mg, 0,55 mmol) se hydrolyzuje na odpovídající karboxylovou kyselinu, jak je popsáno v příkladu 1b. Tuhý zbytek se rekrystalizuje z EtOAc:hexanu a získá se žádaný produkt.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 477,1 (66, Μ + NH/), 460,1 (100, M + H+).
Příklad 15
Příprava 2-(4-fenylazobenzensulfonyl)-amino-5-fenylpentinové kyseliny
a. Methyl-2-(4-fenylazobenzensulfonyl)-amino-5-fenylpentinoát: výchozí t.butylkarbamát (500 mg, 2,09 mmol) se přemění na titulní sulfonamid zreagováním s 4-fenylazobenzensulfonylchloridem (700 mg, 2,5 mmol) jak je uvedeno v popisu v příkladu 1a. Surový zbytek, který se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemičitanu mžikovou kolonou směsí hexanu:EtOAc (7:3 až 2:3) a získá se žlutá gumovitá hmota, která při stání ztuhne.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 465,3 (16, M + Na+), 448,3 (100, M + H+).
b) Methylester 15a (0,46 g, 1,04 mmol) se zreaguje s LiOH (132 mg, 3,1 mmol) v 10
ml THF:H2O (1:1) a míchá po 17 h při teplotě místnosti. Roztok se okyselí na pH 2 až 3 1 N HCI a pak extrahuje EtOAc. Organická vrstva se promyje solankou, usuší nad MgSO4, filtruje a odpaří. Tuhý zbytek se rekrystalizuje z EtOAc:hexanu (1:2) a získá se titulní sloučenina jako oranžová tuhá látka.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 451,3 (21, Μ + NH4 +), 434,2 (100, M + H+).
Příklad 16
Příprava 2-([4'-fenyloxy)-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(pyridin-3-yl)-pent-4-inové kyseliny
Výchozí methyl-2-N-jboc-amino-5-(pyridin-3-yl)-pent-4-inoát 16a (připravený podle popisu v Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3669) se přemění na titulní sloučeninu postupem popsaným v příkladu 9.
Příklad 17
Příprava 2-[4-(4-methoxyfenyl)-acetylenylbenzensulfonylj-amino-5-(pyridin-3-yl)-pent-4-Ínově kyseliny
Výchozí methyl-2-N-boc-amino-5-(pyridin-3-yl)-pent-4-inoát 16a se přemění na požadovanou sloučeninu podle postupu popsaného v příkladu 14.
Příklad 18
Příprava 2-{[4'-methoxy-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(pyridin-3-yl)-pent-4-inové kyseliny
Výchozí methyl-2-/V-boc-amino-5-(pyridin-3yl)-pent-4-inoát 16a se přemění na požadovanou titulní sloučeninu postupem popsaným v příkladu 1.
Příklad 19
Příprava 2-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(furan-2-yl)-pent-4-ino-vé kyseliny
Výchozí methyl-2-/V-boc-amino-5-(furan-2-yl)-pent-4-inoát 19a (připravený podle popisu v Tetrahydron Lett., 1994, 35, 3669) se přemění na požadovanou titulní sloučeninu postupem uvedeným v příkladu 1.
* 0 « 4«* ♦ ♦ · · · * .. * ··· ··· · >
Příklad 20
Příprava 2-{[4'-(2-methoxyethoxy)-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]'Sulfonyl}-amino-5-(furan-2-yl)-pent-4-inové kyseliny
Výchozí methyl-2-/V-Ďoc-amino-5-(furan-2-yl)-pent-4-inoát 19a se přemění na požadovanou sloučeninu podle popisu v příkladu 10.
Příklad 21
Příprava 2-{[4'-(2-N-pyrrolidÍnethoxy)-(1,r bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(furan-2-yl) -pent-4-inové kyseliny
Výchozí methyl-2-N-í>oc-amino-5-(furan-2-yl)-pent-4-inoát 19a se přemění na požadovanou sloučeninu podle popisu uvedeného v příkladu 11.
Příklad 22
Příprava 2-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(thiofen-2-yl)-pent-4-inové kyseliny
Výchozí methyl-2-/V-boc-amino-5-(thiofen-2-yl)-pent-4-inoát 22a (připravený podle popisu v Tetrahydron Letí, 1994, 35, 3669) se přemění na požadovanou sloučeninu podle popisu v příkladu 1.
Příklad 23
Příprava 2-{[4'-methoxy-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]’Sulfonyl)-amino-5-(/V-methylpyrrol-2-yl)-pent-4-inové kyseliny
Výchozí materiál methyl-2-N-boc-amino-5-(N-methylpyrrol-2-yl)-pent-4-inoát 19a (připravený podle popisu v Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3669) se přemění na požadovanou titulní sloučeninu podle popisu v příkladu 1.
Příklad 24
Příprava 2-(4-n-butoxybenzen)-sulfonylamino-5-fenylpent-4-inové kyseliny
Výchozí terč.butylkarbamát 1c se zbaví ochrany a sloučí s n-butoxybenzensulfonylchloridem jak je popisováno pro sloučeninu 1a a pak se přemění na odpovídající hydroxamovou kyselinu podle popisu uvedeného v příkladu 1 b.
Příklady 25 až 30
Následující chemické vzorce uvedené v tabulce 2 ukazují strukturu sloučenin připravených podle popisu příkladů 25 až 30, jak je popsáno níže:
Příklad 25 kyseliny
Příprava 2-{[5-(4-methoxyfenyl)-thiofen-2-yl]-sulfonyl}-amino-54enyl-pent-4- i nové • *
a. Methyl-2-[(5-bromthiofen-2-yl)-sulfonyl]-amino-5-fenylpent-4-inoát: výchozí t.butylkarbamát 1c (3,38 g, 11,2 mmol) se přemění na titulní sulfonamid reakcí s 5-bromthiofen-2-yl-sulfonylchloridem (4,05 g, 13,4 mmol), jak je popsáno v příkladu 1a. Surový zbytek se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemíčitanu mžikovou kolonou směsí hexanu:EtOAc (7:3 až 2:3) a získá se 3,9 g žluté gumovité hmoty, která při stání ztuhne.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 447,1 (100, M+ + Na+), 445,2 (85, M+ + Na+), 430,1 (45, M + H+), 428,1 (42, M + H+).
b. Methyl-2-([5-(4-methoxyfenyl)-thiofen-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inoát: výchozí sulfonamid 25a (430 mg, 1,0 mmol) a 4-methyoxyfenylboritá kyselina (230 mg, 1,5 mmol) se vnese do 15 ml benzenu, 0,5 ml EtOH a 1 ml vody a dodá Pd(Pf3)4 (35 mg, 0,03 mmol) a Na2CO3 (0,21 g, 2 mmol). Směs se pod zpětným chladičem přivede k mírnému varu, který se udržuje po 18 h a pak se reakční směs rozdělí mezi EtOAc a 1 N HCI. Organická vrstva se promyje solankou, usuší nad MgSO4, filtruje a odpaří. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi hexanu EtOAc (7:3) a získá se 270 mg téměř bílé tuhé látky.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 473 (100, M + NH4 +), 456 (75, M + H+).
c) Methylester 25b (237 mg, 0,5 mmol) se hydrolyzuje na odpovídající karboxylovou kyselinu podle postupu popsaného v příkladu 1b. Tuhý zbytek se rekrystalizuje z EtOAc:hexanu a získá se 130 mg požadované sloučeniny.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 459 (100, M + HN4 +), 442 (94, M + H+).
Příklad 26
Příprava 2-{[5-(4-methoxyfenylacetylenyl)-thiofen-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inové kyseliny
a. Methyl2-{[5-(4-methoxyfenylacetylenyl)-thiofen-2-yl]-sulfonyl)-amino-5-fenylpent-4-inoát: výchozí bromthiofensulfonamid 25a (0,47 g, 1,1 mmol) a 4-methoxyfenylacetylen (0,19 g, 1,42 mmol) se vnese do 10 ml DMF za přítomnosti 0,31 ml Et3N, Pd(Pf3)2CI2 (38,6 mg, 0,055 mmol) a CuJ (21 mg, 0,11 mmol). Směs se pak po 18 h zahřívá na 55 °C a pak rozdělí mezi EtOAc a H2O. Organická vrstva se promyje 1 N HCI, vodným roztokem NaHCO3, usuší nad MgSO4, filtruje a odpařením se získá červený zbytek. Ten se se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemičitanu mžikovou kolonou směsí hexanu:EtOAc (4:1) a získá se 0,21 g světle žluté tuhé hmoty.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 497,1 (28, Μ + HN/), 466,2 (100, M + H+).
b. Methylester 26a (110 mg, 0,23 mmol) se hydrolyzuje na odpovídající karboxylovou kyselinu podle postupu popsaného v příkladu 1b. Tuhý zbytek se rekrystalizuje z
EtOAc:hexanu a získá se 80 mg bílých krystalků.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 483,3 (16, M + HN4 +), 466,2 (100, M + H+).
Příklad 27
Příprava 2-{[(4-benzensulfonyl)-thiofen-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-{[(4-benzensulfonyl)-thiofen-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpentinoát: výchozí t-butylkarbamát 1c (0,276 mg, 1,16 mmol) se přemění na požadovanou sloučeninu zreagováním s 2-{[(4-benzensulfonyl)-thiofen-2-yl]-sulfonyl}chloridem (340 mg, 1,05 mmol), jak je popsáno v příkladu 1a.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 507 (46, M + HN4 +), 490 (100, M + H+).
b. Methylester 27a (0,15 g, 0,30 mmol) se zreaguje s NaOH (61 mg, 1,5 mmol) v 3 ml methanolu a 5 ml vody a míchá po 17 h při teplotě místnosti. Roztok se pak okyselí 1 N HCl na pH 2 až 3 a extrahuje EtOAc, Organická vrstva se promyje solankou, usuší nad MgSO4, filtruje a odpaří. Tuhý zbytek se rekrystalizuje ze směsi EtOAc:hexanu (1:4) a získá se žádaná sloučenina.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 493 (100, M + HN4 +), 476 (12, M + H+).
Příklad 28
Příprava 2-{[(5-benzensulfonyl)-thiofen-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-{[(5-benzensulfonyl)-thiofen-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpentinoát: výchozí t-butylkarbamát 1 c (0,12 g, 1,75 mmol) se přemění na titulní sulfonamid zreagováním s 2-{[(4-benzensulfonyl)-thiofen-2-yl]-sulfonyl}chloridem (620 mg, 1,93 mmol) postupem uvedeným v příkladu 1a.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 507 (75, M + HN4 +), 490 (100, M + H+).
b. Methylester 28a (0,185 g, 0,39 mmol) se přemění na titulní kyselinu postupem uvedeným pro sloučeninu 27b.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 493 (86, M + HN4 +), 476 (100, M + H+).
Příklad 29
Příprava 2-{[5-(4-methoxyfenyll)-thiofen-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-(3-N-morfolino)-fenylpent-4-tnové kyseliny
Methylester 5a se přemění na titulní sloučeninu podle postupu uvedeného u příkladu
25.
Příklad 30
Příprava 2-{[5-(4-methoxyfenyl)-thiofen-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-(3-N,N-dimethylamino)fenylpent-4-inové kyseliny
Dimethylaminoderivát se připraví z methylesteru 5a jak je popsáno pro sloučeninu 5a a pak se přemění na požadovanou sloučeninu podle postupu uvedeného v příkladu 25.
Příklady 31 až 58
Chemické vzorce uvedené v následující tabulce 3 ukazují strukturu sloučenin připravených podle popisů v příkladech 31 až 58, jak je uvedeno níže:
Tabulka 3
Příklad R> R. R,
31 vO V-O -H
32 -H
33 b vo -H
«· ·· • • ·· ·
• · · · • • ·
« · ♦ ·· · • • ·
·· ·· • · ·
34 vO -II
35 vo -1Γ
36 vO -II
37 ¥o -II
38 χτ -H
39 /r qTX -II —
40 v qA -H
4Í ¥OX -II
42 vo -II
43 / γΝ\ -11
44 yVU o ¥o -II
45 Ml To -II
46 χτ ,Ό -II
47 vOX vO -II
00 00 0 • 00 ·
«
• • Φ 0 0 0 * 0
0 0 · 0 · 0 Φ 0 « 0
• 0 0 0 0 Φ ·
• 0 0 0 • 0 0 0 0 0 • · • 0
48 X -H
49 V’O -H
50 -II
51 -II
52 V0' -Me
53 Y°xz°x^o/ -H
54 J -11
55 /r -II
56 V'O -11
57 χτ vvVQ N-N -II
58 xr '.-Vr-O -II
Příklad 31
Příprava 2-[(1,1 -bifenyl-4-yl)-sulfonyi]-amino-6-pyrrolidinhex-4-ínové kyseliny
a. Methyl-řert-butoxykarbonylamino-6-pyrrolidinhex-4-inoát: pyrrolidin (936 ml, 11,2 mmol) se vnese do 6 ml dioxanu a zreaguje s paraformaldehydem (337 mg, 11,2 mmol, wrt monomer) a výsledná směs se míchá po 30 min. Volný acetylen 4e (1,7 g, 7,49 mmol) se odděleně rozpustí v dioxanu a přidá k předcházejícímu roztoku, přidá se Cu(acac)2 (392 mg, 1,5 mmol) a zahřívá na 90 °C po 3 h. Pak se rozdělí mezi EtOAc a zřeď. Na2CO3. Organická vrstva se promyje solankou, usuší nad MgSIO4, filtruje a odpaří. Surový zbytek se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemičitanu mžikovou kolonou směsí EtOAc:MeOH (1:0 až 5:1) a získá se světle žlutý sirup.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 311,1 (100, M + H+), 255,0 (65), 211,0 (1 0).
b. Methyl-2-(4-jodfenylsulfonyl)-amino-6-pyrrolidinhex-4-ynoát: výchozí t.butylkarbamát 31a (1,04g, 3,35 mmol) se vnese do 15 ml MeOH a zreaguje s 2 ml SOCI2. Výsledná směs se míchá po 30 min. a odpaří do sucha. Zbytek se vyjme CH2CI2 a 3 ml Et3N a zreaguje s pipsylchloridem (1,32 g, 4,36 mmol). Směs se míchá 18 h a pak rozdělí mezi CHCI3 a zřeď. Na2CO3. Organická vrstva se suší nad MgS04, filtruje a odpaří a surový zbytek se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemičitanu mžikovou kolonou směsí EtOAc:MeOH (1:0 až 2:1) a získá se titulní sloučenina 31b stejně jako nesulfonylovaný volný amion 31 c.
b: ESI MS: m/z (rel. intenzita) 476,9 (100, M + H+), 211,0 (20).
31c: ESI MS: m/z (rel. intenzita) 211,1 (100, M + H+), 102,1 (100).
d. Methyl 2-[(1 ,r-bifenyl-4-yl)-sulfonyl]-amino-6-pyrrolidinhex-6-inoát: volný amin 31c (132 mg, 0,628 mmol) a bifenylsulfonylchlorid (190 mg, 0,754 mmol) se vnese do 3 ml CHCI3 za přítomnosti 0,5 ml Et3N a míchá po 18 h. Pak se rozdělí mezi CHCI3 a zřeď. CHCI3. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a odpaří. Zbytek se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemičitanu mžikovou kolonou směsí EtOAc:MeOH (1:0 až 5:1) a získá se světle žlutý sirup.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 457,0 (7, M + H+).
e. Methylester 31 d (105 mg, 0,25 mmol) se vnese do 10 ml MeOH:H2O (10:1) a zreaguje s KOH (115 mg, 2,05 mmol). Výsledná směs se míchá po 18 h, pak odpaří do sucha a rozdělí mezi nasyc. NaH2PO4 a CHCI3.MeOH (15:1). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se stejným způsobem dvakrát extrahuje. Spojené organické vrstvy se usuší nad MgSO4, filtrují a odpaří. Surový světle oranžový zbytek se rekrystalizuje z MeOH:EtOAc (4:1) a získá se téměř bílá požadovaná sloučenina.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 443,0 (100, M + H+).
• ·φ · φφ ·· · φ·· «φφφ · · · ·· • · ··* φ · · · · ·· • · φ φ φ ·· «φ «φ φφφ Φφφ ·Φ φφφ
Příklad 32
Příprava 2-{[4'-methoxy(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-pyrrolidinhex-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-{[4'-methoxy(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl)-amino-6-pyrrolidinhex-4-inoát: výchozí sulfonamid 31b (403 mg, 0,847 mmol) a 4-methoxyfenylboritá kyselina (193 mg, 1,27 mmol) se vnesou do 10 ml benzenu, 1,5 ml EtOH a 1,5 ml vody v přítomnosti Pd(Pf3)4 (29 mg, 0,025 mmol) a 200 mg Na2CO3 a pod zpětným chladičem zahřívá po 18 h. Směs se pak rozdělí mezi EtOAc a zřeď. Na2CO3. Organická vrstva se promyje solankou, usuší nad MgSO4, filtruje a odpaří. Surový produkt se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemičitanu mžikovou kolonou směsí EtOAc:MeOH (1:0 až 4:1) a získá se světleoranžová dehtovitá hmota.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 457,0 (100, M + H+).
b. Methylester 32b (201 mg, 0,44 mmol) se zmýdelní jak je popsáno u sloučeniny 31 e. Surový světle oranžový zbytek se pak rekrystalizuje z MeOH:EtOAc (4:1) a získá se světle oranžová tuhá hmota.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 443 (100, M + H+).
Příklad 33
Příprava 2-[(1 ,r-bifenyl)-4-yl-sulfonyl]-amino-6-morfolinohex -4-inové kyseliny
a. Methyl-2-N-řerc.butoxykarbonylamino-6-morfolinohex-4-ynoát: morfolin (3,23 ml, 37,1 mmol) se spojí s paraformaldehydem (1,12 mg, 37,1 jako monomer) a volným acetylenem 4e (5,62 g, 24,8 mmol) jak je popsáno pro sloučeninu 31a a získá se požadovaná sloučenina jako světle žlutý sirup.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 327,1 (85, M + H+), 227,1 (100).
b. Methyl-2-[(1 ,r-bifenyl)-4-yl-sulfonyl]-amino-6-morfolinohex-4’inoát: výchozí
t.butylkarbamát 33a (614 mg, 1,39 mmol) se zbaví ochrany a spojí s bifenylsulfonylchloridem (702 mg, 2,78 mmol), jak je popsáno pro přípravu sloučeniny 31b a získá se požadovaná sloučenina jako světle žlutý dehet.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 476,9 (100, M + H+), 211,1 (20).
c. Methylester 33b (252 mg, 0,57 mmol) se hydrolyzuje postupem uvedeným u sloučeniny 31 e a získá se titulní sloučenina.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 429,0 (100, M + H+).
i* · · * · · · ·· toto ··· ··· ··
Příklad 34
Příprava 2-{[4'-methoxy(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl)-amino-6-morfolinohex-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-(4-jodfenylsulfonyl)-amino-6-morfolinohex-4-inoát: výchozí t.butylkarbamát 31a (6,10 g, 18,7 mmol) se zbaví ochrany a sloučí s pipsylchloridem (5,11 g, 16,84 mmol) jak je popsáno u sloučeniny 31b a získá se požadovaná sloučenina jako světle žlutý dehet.
ESl MS: m/z (rel. intenzita) 492,9 (100, M + H+).
b. Methyl-2--([4'-methoxy(1,1'-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-morfolinohex-4-inoát: výchozí sulfonamid 34a (500 mg, 1,02 mmol) se sloučí s 4-methoxyfenylboritou kyselinou (233 mg, 1,53 mmol) postupem uvedeným u sloučeniny 32a a získá se požadovaná sloučenina jako světle hnědá tuhá látka.
ESl MS: m/z (rel. intenzita) 473,0 (100, M + H+).
c. Methylester 34b (36 mg, 0,076 mmol) se hydrolyzuje postupem uvedeným pro sloučeninu 31 e a získá se titulní sloučenina jako žlutá tuhá látka.
ESl MS: m/z (rel. intenzita) 459,1 (100, M + H+).
Příklad 35
Příprava 2-{[4'-methylthio- (1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-morfolinohex-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-([4'-methylthio-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-morfolinohex-4-inoát: výchozí sulfonamid 34a (500 mg, 1,02 mmol) se sloučí s 4-methylthiofenylboritou kyselinou (257 mg, 1,53 mmol) postupem popsaným pro sloučeninu 32a a získá se titulní sloučenina jako světle oranžová tuhá látka.
ESl MS: m/z (rel. intenzita) 489,0 (100, Μ + H+).
b. Methylester 35a (40 mg, 0,081 mmol) se hydrolyzuje postupem popsaným u sloučeniny 31 e a získá se 16 mg požadované titulní sloučeniny jako žlutá tuhá látka. ESl MS: m/z (rel. intenzita) 475,0 (100, Μ + H*).
Příklad 36
Příprava 2-[4-(4-methoxyfenyl)-acetylenylbenzensulfonyl]-amino-6-morfolinohex-4-ino-vé kyseliny
• * *· φ ·φ φφ φ φ
a. Methyl-244-(4-methoxyfenyl)-acetylenylbenzensulfonyl]-amino-6-morfolinohex-4-inoát: výchozí sulfonamid 31b (1,00 g, 2,03 mmol) a 4-methoxyfenylacetylen (350 mg, 2,64 mmol) se vnesou do 20 ml DMF za přítomnosti Pd(Pf3)2CI2 (72 mg, 0,0102 mmol), CuJ (40 mg, 0,20 mmol) a Et3N (0,565 ml, 4,06 mmol) a míchá po 16 h při teplotě 55 °C. Směs se pak zředí EtOAc, promyje třikrát zředěným roztokem Na2CO3, jednou solankou, usuší nad MgSO4, filtruje a koncentruje. Surový produkt se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemičitanu mžikovou kolonou směsí EtOAc:hexanu (1:1 až 1:0) a získá se bleděoranžová dehtovitá hmota.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 497,4 (100, M + H+).
b. Methylester 36a (920 mg, 1,85 mmol) se hydrolyzuje postupem popsaným pro sloučeninu 30e a získá se titulní sloučenina jako tuhá látka.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 521,0 (100, M + K+).
Příklad 37
Příprava 2-{[4'-fenyloxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-morfolinohex-4-inové kyseliny
Sulfonylchlorid 9g se sloučí s t.butylkarbamátem 33a podle popisu u sloučeniny 31b a výsledný sulfonamid se hydrolyzuje postupem popsaným u sloučeniny 31 e a získá se titulní sloučenina.
Příklad 38
Příprava 2-{[4'-methoxy-(1 ,1'-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(4/V-fenylpiperazin-1 N-yl)-hex-4-inové kyseliny
a. Methyl-Ž-j^-metboxy-íl ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-pent-4-inoát: (±)-propargylglycen (2,15 g, 18,9 mmol) se vnese do 50 ml MeOH a sloučí s 3 ml SOCI2 . Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po 16 h a odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 40 ml CHCI3, 20 ml DMF a 25 ml NEt3, zreaguje s 4-methoxybifenylsulfonylchloridem a míchá při pokojové teplotě 16 h. Pak se rozdělí mezi 5% roztok NaHCO3 a hexan(EtOAc /1:3). Organická vrstva se promyje 2 x 5% roztokem NaHCO3, 1 x solankou, suší nad MgSO4, filtruje a odpaří na žlutě hnědou tuhou látku, která se rekrystalizuje z i-PrOH:hex. na světle hnědou tuhou látku.
b. Methyl-2-{[4'-methoxy-(1,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(4/V-fenylpiperazin-1N• Φ
Φ Φ • · • Φ
Φ Φ
4« t « ·
yl)-hex-4-inoát: A/-fenyl-1,4-piperazin (478 mg, 2,95 mmol) se sloučí s paraformaldehydem (96 mg, 3,21 mmol jako monomer) a volným acetylenem 38e (1,0 g, 2,68 mmol) postupem popsaným pro sloučeninu 31a. Získá se požadovaná sloučenina jako bílá tuhá látka.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 548,2 (100, M + H+).
c. 2-{[4'-methoxy-(1,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl)-amino-6-(4N-fenylpiperazin-1A/-yl)-hex-4-ínová kyselina: methylester 38a se hydrolyzuje postupem popsaným pro sloučeninu 31 e a získá se požadovaná titulní kyselina.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 556,1 (25, M + Na4), 534,1 (100, M + H+).
Příklad 39
Příprava 2-{[4’-methoxy-(1,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl)-amino-6-(4N-ferc-butoxykarbonylpiperazin-1W-yl)-hex-4-inové kyseliny
a. 2-{[4'-methoxy-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl)-amino-6-(4/V-ferc.butylkarbonylpiperazin-1 W-yl)-hex-4-inoát: N-terc. butoxykarbonyl-1,4-piperazin (8,14 g, 4,37 mmol) se sloučí s paraformaldehydem (143 mg, 4,7 mmol wrt. monomer) a volným acetylenem 38e (1,48g, 3,97 mmol) postupem popsaným pro sloučeninu 31a a získá se požadovaná sloučenina jako světležlutý sirup, který stáním ztuhne.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 572,2 (100, M + H+).
b. 2-{[4'-methoxy-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl)-amino-6-(4/\/-terc-butoxykarbonylpiperazin-1W-yl)-hex-4-inová kyselina: methylester 39a se hydrolyzuje postupem uvedeným u sloučeniny 31 e a získá se požadovaná kyselina.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 558,2 (100, M + H+).
Příklad 40
Příprava 2-{[4'-methoxy-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl)-amino-6-(4/V-methansulfonylpiperazin-1 A/-yl)-hex-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-{[4-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(4/V-methansulfonylpiperazin-1N-yl)-hex-4-inoát: chráněný piperazin 31a (213 mg, 0,37 mmol) se vnese do ml CH2CI2 a sloučí s 4 ml trifluoroctové kyseliny při teplotě místnosti. Výsledná směs se míchá 3 h a pak odpaří do sucha a rozetře s CHCI3. Zbytek se rozpustí v 25 ml
CH2CI2 a sloučí s 3 ml NEt3 a pak s methansulfonylchloridem (0,032 ml, 0,41 mmol).
Výsledná směs se míchá po 3 h a pak rozdělí mezi 5% NaHCO3 a EtOAc. Organická vrstva se promyje solankou, usuší nad MgSO4, filtruje a odpaří na téměř bílou látku, která se vyčistí mžikovou chromatografií s EtOAc na bílou tuhou látku.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 550,0 (100, M + H+).
b. 2-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(4N-ferc. butoxykarbonylpiperazin-1/V-yl)-hex-4-inová kyselina: methylester 40a se hydrolyzuje postupem uvedeným u příkladu 31 e a získá se titulní sloučenina.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 536,0 (100, M + H+).
Příklad 41
Příprava 2-{[4-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(4/V-acetylpiperazin-1/V-yl)-hex-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-([4'-methoxy-(1,1 ’-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(4/V-methansulfonylpiperazin-1W-yl)-hex-4-inoát: chráněný piperazin 31a (210 mg, 0,37 mmol) se zbaví ochrany a přemění na acetátový derivát působením acetanhydridu, jak je popsáno u sloučeniny 40a.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 514,1 (85, M + H+).
b. 2-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(4W-řerc-butoxykarbonylpiperazin-1N-yl)-hex-4-inová kyselina: methylester 40a se hydrolyzuje podle popisu u příkladu 31 e a získá se titulní kyselina.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 500,1 (85, M + H+).
Příklad 42
Příprava 2-{[4'-fenyloxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl)-amÍno-6-pyrrolidinhex-4-inové kyseliny
Sulfonylchlorid 9g se sloučí s t-butylkarbamátem 31a podle postupu uvedeného u sloučeniny 31b a výsledný sulfonamid se na titulní sloučeninu hydrolyzuje podle postupu uvedeného u sloučeniny 31 e.
Příklad 43
Příprava 2-{[4'-fenyloxyoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(N,N-dimethylamino)-hex-4-inové kyseliny
a. Methyl-terc. butoxykarbonylamino-6-(N,N-dimethylamino)-hex-4-inoát: dimethylamin se sloučí s paraformaldehydem a volným acetylenem 4e, jak je popsáno u sloučeniny 30a na požadovanou sloučeninu.
b. Sulfonylchlorid 9g se sloučí s t.butylkarbamátem 43a podle postupu uvedeného u sloučeniny 31b a výsledný sulfonamid se hydrolyzuje podle postupu 31 e na titulní sloučeninu.
Příklad 44
Příprava 2-[4-(N-4-methoxybenzoyl)-aminobenzensulfonyl]-amino-6-morfolinohex-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-(4-acetamidobenzensulfonyl)-amino-6-morfolinohex-4-inoát: t.butylkarbamát 33a se zbaví ochrany a sloučí s 4-acetamidobenzensulfonylchloridem jak je popsáno pro sloučeninu 31b a získá se požadovaná sloučenina.
b. Methyl-2-[4-(N-4-methoxybenzoyl)-aminobenzensulfonyl]-amino-6-morfolinohex-4-inoát: acetamid 44a se pod zpětným chladičem zahřívá po 3 h v 3 N HCI a pak koncentruje do sucha a azeotropně dělí toluenem. Výsledný zbytek se rozpustí v CH3OH a následně se pomalu přidává thionylchloríd. Směs se míchá 18 h a rozpouštědlo se pak odstraní za sníženého tlaku. Surová anilinsulfonamidová mezisloučenina se rozpustí v CH2CI2, ochladí na 0 °C, přidá se 4-methylmorfolin a následně 4-methoxybenzoylchlorid. Reakční směs se míchá po 18 h, zředí vodou a třikrát extrahuje EtOAc. Spojené vrstvy EtOAc se promyjí zřeď, roztokem Na2CO3, H2O, solankou, usuší nad MgSO4 a zkoncentrují na tuhou hmotu, která se promyje EtOAc na křemičitanu mžikovou kolonou a získá se titulní sloučenina.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 516,1 (100, M + H+).
c. Methylester 44b se hydrolyzuje podle postupu popsaného u sloučeniny 31 e a titulní sloučenina se získá jako tuhá hmota.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 524,1 (25, M + Na*), 502,1 (100, M + H+).
Příklad 45
Příprava 2-[4-(N-4-n-butoxybenzoyl)-aminobenzensulfonyl]-amino-6-morfolinohex-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-[4-(N-4-n-butoxybenzoyl)-aminobenzensulfonyl]-amino-6-morfolinohex-4
-inoát: acetamid 44a se přemění na titulní sloučeninu sloučením s n-butoxybenzenem jak je popisováno u sloučeniny 44b.
b. Methylester 45a se hydrolyzuje stejným postupem jak je uvedeno u sloučeniny 31 e. Titulní sloučenina se získá jako tuhá látka.
Příklad 46
Příprava 2-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4yl]-sulfonyl)-amino-6-fenylhex-4-inové kyseliny
a. Butyl-2-hydroxy-6-fenylhex-4-inylether: výchozí 3-fenyl-1-propin (2,71 g, 23,4 mmol) se vnese do 100 ml suchého THF pod argonem a ochladí na -76 °C. Po kapkách se přidává roztok n-butyllithia (9,36 ml, 23,4 mmol) a směs se míchá 15 min., pak se po kapkách přidává BF3OEt2 (2,91 ml, 23,4 mmol) a roztok se opět míchá 15 min. Následně se po kapkách přidá glycidylether (3,01 ml, 21,2 mmol). Směs se míchá 15 min., odstraní se chladící lázeň a během 1 h se pomalu ohřeje na teplotu místnosti. Reakce se vyjme nasyc. NH4CI a pak rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se promyje solankou, usuší nad MgSO4, filtruje a odpaří na surový sirup. Zbytek se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemičitanu mžikovou kolonou směsí hexanu: EtOAc (10.Ί až 2:1) a získá se titulní ether jako čirý sirup.
b. Terč.butyl-2-methansulfonyloxy-6-fenylhex-4-inylether: výchozí alkohol 46a (2,62 g, 10,6 mmol) se vnese do 100 mi CH2CI2 za přítomnosti 2 ml Et3N a sloučí s methansulfonylchloridem (1,64 ml, 21,2 mmol) a míchá po 18 h. Směs se pak rozdělí mezi CHCI3 a 1 N HCI. Organická vrstva se usuší nad MgSO4, filtruje a odpaří. Surový materiál se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemičitanu mžikovou kolonou směsí hexanu: EtOAc (10:1 až 2:1) a získá se požadovaná sloučenina jako světležlutý sirup.
c. 1-hydroxy-2-azido-6-fenylhex-4-in: methansulfonát 46b (1,05 g, 3,24 mmol) se vnese do 25 ml CH2CI2 a sloučí s 2 ml trifluoroctovou kyselinou a výsledný tmavě hnědý roztok se míchá po 2 h. Pak se směs zředí CH2CI2, promyje zředěným roztokem NaHCO3, usuší nad MgSO4, filtruje a odpaří. Zbytek se vyjme 10 ml DMF, sloučí s 1 g NaN3 a zahřívá po 18 h na 65 °C. Pak se směs zředí hexanem:EtOAc (1:2) a promyje 3 x vodou, 1 x solankou, usuší nad MgSO4, filtruje a odpaří. Hnědý zbytek se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemičitanu mžikovou kolonou směsí hexanu: EtOAc (4:1 až 1:3) a získá se titulní sloučenina jako hnědá guma.
!
d. 1 -hydroxy-2-(4-brombenzensulfonyl)-amino-6-fenylhex-4-Ín: azid 46c (443 mg, 2,06 mmol) se vnese do 5 ml THF za přítomnosti Pf3 (1,08 g, 4,12 mmol) a přidají se 0,3 ml vody. Směs se míchá po 1 8 h, zředí 10 ml dioxanu, 1 ml H2O a 2,5 ml Et3N a pak se přidá 4-brombenzensulfonylchlorid. Směs se míchá 2 h a pak rozdělí mezi EtOAc a 1 N HCI. Organická vrstva se promyje solankou, usuší nad MgSO4, filtruje a odpaří. Hnědý zbytek se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemičítanu mžikovou kolonou směsí hexanu: EtOAc (4:1 až 1:4) a získá titulní sloučenina jako světležlutá tuhá látka.
e. 1 -hydroxy-2-{[4 ’methoxy-(1 ,r-bifenyl)-4yl]-sulfonyl]-amino-6-fenylhex-4-in: bromid 46d (330 mg, 0,81 mmol) se vnese do 10 ml benzenu za přítomnosti 4-methoxybenzenborité kyseliny, tetrakistrifenylfosfinpalladia (50 mg), Na2CO3 (150 mg), 1 ml vody a 1 ml EtOH. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem po 18 h a pak rozdělí mezi vodu a hexan:EtOAc (1:2). Organická vrstva se promyje solankou, usuší nad MgSO4, filtruje a odpaří na zbytek, který se adsorbuje na křemičitanu a pak vymyje z křemičitanu mžikovou kolonou směsí hexanu: EtOAc (2:1 až 1:3) a získá se požadovaná sloučenina jako světle žlutý olej.
f. Alkohol 46e (159 mg, 0,36 mmol) se vnese do 100 ml acetonu a přidává se po kapkách Jonesova reagencie dokud setrvává oranžové zabarvení. Směs se míchá 50 min. a pak zředí přebytkem isopropylalkoholu a míchá dalších 30 min. Jemně zelený precipitát se odfiltruje a rozpouštědlo odpaří. Zbytek se promyje krátkou mžikovou kolonou s křemičitanem směsí CHCI3:MeOH (1:0 až 5:1) a získá se titulní sloučenina jako téměř bílá tuhá hmota.
Příklad 47
Příprava 2-{[4'-(2-methoxyethoxy)-(1,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenylhex-4-inové kyseliny
a. 1 -hydroxy-2-{[4'-(2-methoxyethoxy)-(1,1 -bÍfenyl)-4yl]-sulfonyl)-amino-6-fenylhexy-4-in: azid 46e se sloučí se sulfonylchloridem 10a jak je popsáno u sloučeniny 46d za vzniku požadované sloučeniny.
b. Alkohol 47a se oxyduje na požadovanou titulní kyselinu podle postupu popsaného v příkladu 46f.
♦ ♦· · • * · · · • · · · • · « · · • · · · • · · * · · 4
Příklad 48
Příprava 2-{[4'-(2-N-pyrrolidinethoxy)-(1,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl)-amino-6-fenylhex-4-inové kyseliny
a. Hydroxy-2-{[4'-(2-N-pyrrolidinethoxy)-(1,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenylhex-
-4-in: azid 46c se sloučí se sulfonylchloridem 11a postupem uvedeným u sloučeniny
46d za vzniku titulní sloučeniny.
b. Alkohol 48a se oxiduje na titulní kyselinu podle postupu uvedeného u sloučeniny
46f.
Příklad 49
Příprava 2-{[4'-methoxy-(1,1 -bífenyl)-4-ylj-sulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4-inové kyseliny
a. Terč.butyl-2-hydroxy-6-fenyloxyhex-4-inylether: výchozí 3-fenyloxy-1 -propin se sloučí s rerc.butylglycidyletherem podle popisu uvedeného u příkladu 46a.
b. Titulní kyselina se připraví ze sloučeniny 49a podle dílčích reakcí popisovaných u sloučenin 46b až f.
Příklad 50
Příprava 2-{[4'-methoxy-(1,1 -bífenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-methoxyhex-4-inové kyseliny
a. Terč. butyl-2-hydroxy-6-methoxyhex-4-Ínylether: výchozí 3-methoxy-1 -propin se sloučí s rerc.butylglycidyletherem jak je popisováno u sloučeniny 46a.
b. l-hydroxy-2-azido-6-methoxyhex-4-inylether: Výchozí ether 50a se převede na titulní azid podle dílčích reakcí uvedených u příkladů 46b až c.
c. Titulní kyselina se připraví ze sloučeniny 50b podle dílčích reakcí popisovaných u sloučenin 46d až f.
Příklad 51
Příprava 2-{[4'-brom-(1,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-methoxyhex-4-inové kyseliny
a. Terč. butyl-2-hydroxy-6-methoxyhex-4-inylether: výchozí methoxyalkin 50a se přemění na odpovídající derivát 2-azidu podle popsaných dílčích reakcí pro sloučeniny η
• · ·
46b až c
b.1-hydroxy-2-{[4'-brom-(1 ,T-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenylhex-4-in: azid 51 c (2,5 g, 14,7 mmol) se vnese do 30 ml THF za přítomnosti Pf3 (9,6 g, 37 mmol) a přidá se 5 ml vody. Směs se rozdělí mezi 1 N HCI a hex:EtOAc (1:3). Organická vrstva se extrahuje 1 N HCI a spojené vodní vrstvy se neutralizují tuhým NaHCO3, zředí stejným objemem dioxanu a zreaguje s [4'-brom-(1,1'-břfenyl)-4-yl]-sulfonylchloridem (5,3 g, 16,7 mmol) a výsledný roztok se míchá 16 h. Pak se rozdělí mezi EtOAc a H2O. Organická vrstva se promyje 1 N HCI a pak solankou, suší nad MgSO4, filtruje a odpaří. Výsledná tuhá látka se přečistí kolonovou chromatografií s hexanem:EtOAc (1:1) a získá se titulní sloučenina jako bílá tuhá látka.
b, Titulní kyselina se připraví ze sloučeniny 51 b podle popisu u sloučeniny 46f.
Příklad 52
Příprava 2-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-W-methylamino-6-methoxyhex-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-{[4'-methoxy-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}'/V-methylamino-6-methoxyhex-4-ínoát: kyselina 51 (500 mg, 1,23 mmol) se rozpustí v 20 ml MeOH a sloučí s 8 ml SOCI2. Výsledná směs se při teplotě místnosti míchá po 18 h a pak odpaří. Tuhý zbytek se rozpustí v 10 ml dimethylacetamidu a sloučí s methyljodidem (0,092 ml, 1,47 mmol) za přítomnosti 600 mg Cs2CO3. Výsledná směs se míchá po 2 h a pak rozdělí mezi EtOAc a H2O. Organická vrstva se promyje vodou, solankou a usuší nad MgSO4, filtruje a odpaří na žlutý olej.
Titulní kyselina se připraví ze sloučeniny 52b postupem uvedeným u sloučeniny 46f.
Příklad 53
Příprava 2-{j4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(2-methoxyethoxy)-methoxyhex-4-inové kyseliny
a. Terč. butyl'2-hydroxy-6-terc.butyldimethylsiloxyheX'4-inylether: výchozí terč.butyl· dimethylsilyl-1-propin (20 g. 133 mmol) se přemění na titulní ether podle popisu u sloučeniny 46a.
b. Terč. buty!-2-methansulfonyloxy-6-terc. butyldimethylsiloxyhex-4-inylether: výchozí alkohol 46a (34,3 g, 114 mmol) se přemění na odpovídající mesylát podle popisu u sloučeniny 46b,
c. Terč. butyl-2-methansulfonyloxy-6-benzoyloxyhex-4-inylether: výchozí siloxyether (28 g, 74 mmol) se vnese do 500 ml tetrahydrofuranu a přidá se tetrabutylammoniumfluorid (96 ml, 96 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po 1 h a pak se rozdělí mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a pak solankou, usuší nad MgSO4 a odpaří. Zbytek se vyjme 100 ml CH2CI2 a 40 ml pyridinu a zreaguje benzoylchloridem (12 ml, 10 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po 3 dny a pak odpaří. Zbytek se vyjme hexanem a filtruje. Filtrát se vyjme směsí hexanu:EtOAc (1:4), promyje vodou a solankou, usuší nad MgSO4, filtruje a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky se směsí hexanu:EtOAc (9:1) a získá se žlutá tuhá látka.
d. 2-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]sulfonyl}-amino-6-benzoyloxyhex-4-inová kyselina: mesylát 53c (12 g, 32,6 mmol) se převede na titulní sloučeninu podle dílčích postupů u příkladu 46c až f,
e. 2-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-hydroxyhex-4-inová kyselina: výchozí kyselina 53d (3,14 g, 6,36 mmol) se vnese do 25 ml methanolu a sloučí s 1,9 ml SOCI2. Výsledná směs se míchá po 16 h při teplotě místnosti a pak odpaří do sucha. Zbytek se čistí chromatograficky směsí hexanu:EtOAc (7:3 až 1:1) na produkt ve formě bílé tuhé látky.
f. Methyl-2-{[4'-methoxy-(1 ,r-bífenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(2-methoxyethoxy)-methoxyhex-4-inoát: výchozí alkohol 53e (419 mg, 1,04 mmol) se vyjme s 4 ml CH2CI2 za přítomnosti 0,3 ml diisopropylethylaminu a zreaguje methoxyethoxymethylchloridem. Výsledný roztok se míchá po 16 h a odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky s hexanem: EtOAc (4:1 až 1:1) a získá se produkt jako bílá pěna.
g. Výchozí ester 53f (29 mg, 0,06 mmol) se vyjme 70 ml THF:H2O (1:1) a zreaguje s LiOH (25 mg, 0,6 mmol). Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti po 1 h a pak rozdělí mezi 1 N HCI a EtOAc. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a odpaří a získá se titulní kyselina jako bezbarvá gumovitá hmota.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 495,0 (100, M + NH4 +), 476,0 (100, M - H+).
Příklad 54
Příprava 2-{[4-brom-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenyloxy-4-inové kyseliny
Výchozí terc.butoxy-2-hydroxy-6-fenyloxyhex-4-inylether 49a se přemění na titulní *4 * · kyselinu podle dílčích reakcí popisovaných pro sloučeniny 46b až f.
Příklad 55
Příprava 2-{[4-fenyloxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl)-amino-6-methoxyhex-4-inové kyseliny
a. Terč. butyl-2-hydroxy-6-methoxyhex-4-inylether: výchozí 3-fenyl-1 -propin se sloučí s ferc.butylglycidyletherem jak je popsáno pro sloučeninu 46a.
b. 1-hydroxy-2-azido-6-methoxyhex-4-in: uvedený azid se připraví ze sloučeniny 55a podle dílčích reakcí popisovaných u 46b až c.
c. Azid 55b se rozloží a sloučí se sulfonylchloridem 9g podle postupu popsaného pro 46d a výsledný sulfonamid se částečně oxyduje podle postupu uvedeného pro 46f.
Příklad 56
Příprava 2-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl)-amino-6-fenylthiohex-4-inové kyseliny
a. Terč. butyl-2-hydroxy-6-fenylthiohex-4-inylether: výchozí 3-fenylthio-1 -propin se sloučí s terč, butylglycidyletherem jak je popsáno pro sloučeninu 46a.
b. Titulní kyselina se připraví ze sloučeniny 56a podle dílčích reakcí popisovaných u příkladu 46b až f.
Příklad 57
Příprava 2-{{4'-methoxy-(1 ,T-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-[5-(furan-2-yl)-oxadiazol· -2-yl]-thiohex-4-inové kyseliny
a. 7erc.butyl-2-hydroxy-6-[5-(furan-2-yl)-oxadiazol-2-yl]-thiohex-4-inylether: výchozí 3-[5-(furan-2-yl)-oxadiazol-2-yl]-thio-1-propin se sloučí s terč, butylglycidyletherem jak je uvedeno pro sloučeninu 46a.
b. Titulní kyselina se připraví ze sloučeniny 57a podle dílčích reakcí popisovaných pro sloučeninu 46b až f.
Příklad 58
Příprava 2-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-[5-(N-pyrrolidinyl)-thiodiazol-2-yl]-thiohex-4-inové kyseliny • ·
8o : . . . : ·: : :
·· ·«« *·· ·♦ ♦··
a. Terč.butyl-2-hydroxy-6-[5-(W-pyrrolidinyl)-thiodiazol-2-yl]-thiohex-4- inylether: výchozí 3 [5-(JV-pyrrolidinyl)-thiodiazol-2-yl]-thio-1 -propin se sloučí s terč.butylglycidyletherem jak je popsáno u sloučeniny 46a.
Titulní kyselina se připraví ze sloučeniny 58a podle dílčích reakcí uvedených u sloučenin 46b až f.
Příklady 59 až 62
Následující chemické obecné vzorce v tabulce 4 ukazují strukturu sloučenin připravených podle postupů uvedených v příkladech 59 až 62, jak jsou uvedeny níže:
Tabulka 4
Příklad R, R> Ra R<
59 -H -II -Ph -OMe
60 -CIíjOCHjPh -H -H -OMe
61 - CHjOCHjPh -H II -H
62 -II H -OMe
Příklad 59
Příprava trans-2-{[4'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-enové kyseliny
a. 77ans-methyl-2-(4-jodfenylsulfonyl)-amino-5-fenylpentenoát: výchozí trans-methyl-2-N-boc-amino-5-fenylpent-4-enoát (700 mg, 2,3 mmol, připravený podle předpisu v
Tetrathedron Letf.,1994, 35, 3669) se zbaví ochrany a sulfonyluje s pipsylchloridem (626 mg, 2,07 mmol), jak je uvedeno u 3a a získá se 217 mg bílé tuhé látky.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 488,9 (100, M + NH4 +), 479,1 (50, M + H+).
b. 77ans-methyl-2-{[4-methoxy-(1,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amÍno-5-fenylpentenoát: výchozí sulfonamid 59a (217 mg, 0,46 mmol) a 4-methoxyfenylboritá kyselina (105 mg, 0,39 mmol) se sloučí postupem uvedeným pro sloučeninu 3b a získá se 130 mg titulní sloučeniny jako světle oranžový tuhý produkt.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 499,0 (70, M + NH4 +), 452,0 (100, M + H+).
c. Výchozí sulfonamid 59b (43 mg, 0,46 mmol) se rozpustí v pyridinu za přítomnosti jodidu lithného (152 mg, 1,14 mmol) a zahřívá pod zpětným chladičem po 5 h. Směs se pak odpaří do sucha, vyjme EtOAc, promyje 3 x 1 N HCI, 1 x solankou, usuší nad MgSO4, filtruje a odpaří. Surový materiál se přečistí mžikovou kolonou s křemičitanem směsí EtOAc:MeOH (1:0 asž 4:1) a získá se 24 mg žlutého oleje, který při stání ztuhne. ESI MS: m/z (rel. intenzita) 455,0 (50, M + NH4 +), 438,0 (100, M + H+).
Příklad 60
Příprava 2-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-3-benzyloxymethyl-pent-4-enové kyseliny
a. N-boc-glycen-(c/s-4-benzyloxybut-2-enyl)ester: N-boc-glycin (21,9 g, 0,125 mol), cis-benzyloxy-2-buten-1 -ol (25 ml, 0,15 mol) a 4-dimethylaminopyridin (1,5 g, 0,013 mol) se rozpustí v CH2CI2 a míchá při 0 °C. Pak se přidá N,N-docyklohexylkarbodiimid (31 g, 0,15 mol) v 30 ml CH2CI2 a směs se míchá po 5 min. při 0 °C. Na to se směs míchá dalších 12 h při 25 °C. Přidá se další CH2CI2 a směs se promyje 1 N HCI, hydrogenkarbonátem sodným a pak solankou. Organický extrakt se usuší nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se oranžový olej, který se absorbuje na silikagelu, promyje na suché koloně s křemičitanem směsí hexanu:EtOAc (9:1) a pak hexanem:EtOAc (8:2). Frakce se spojí a suší ve vakuu a získá se titulní sloučenina jako tuhá látka.
b. 2-N-boc-amino-3-benzyloxymethyl-pent-4-enová kyselina: Roztok LDA (37,3 mmol) se připraví z N,N-diisopropylaminu (5,2 ml, 37,2 mmol) v THF (30 ml, ochlazeno na -20 °C) a n-buLi (3,7 ml, 10 M v hexanu, 37,3 mmol). Roztok LDA v THF se přidá k míchanému roztoku allylesteru 60a (5,0 g, 14,9 mmol) a ZnCI2 (17,9 mmol) ve 100 ml THF při -78 °C. Směs se nechá během noci ohřát na teplotu místnosti. Surová směs se rozdělí mezi 700 ml ethylacetátu a 700 ml 1 N HCI. Organická vrstva se promyje 150 ml zředěného roztoku NaHC03 (3 x). Bikarbonátový promývací roztok se okyselí konc. HCl na pH 1 a extrahuje 700 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se suší nad MgSO4 a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se bílá látka.
c. Methyl-2-N-(4-brombenzensulfonyl)-amino-3-benzyloxymethyl-pent-4-enoát: olefinový substrát 60b (1,8 g, 5,37 mmol) se rozpustí v 54 ml methanolu a po kapkách se přidá 8,3 ml thionylchloridu a míchá při teplotě místnosti do ukončení reakce. Surový produkt se suší a opakovaně odpaří z methanolu (3 x). Suchý produkt se vyjme CH2CI2 (30 ml) a triethanolaminem (7 ml). Přidá se 4-bromfenylsulfonylchlorid (1,23 g, 4,83 mmol) a míchá se přes noc. Pak se reakční rozpouštědlo odstraní ve vakuu a olej se vyjme ethylacetátem, promyje 1 N HCl a následně roztokem bikarbonátu sodného a konečně solankou, usuší nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový materiál se absorbuje na silikagelu a přečistí promytím na kremičitanové koloně směsí hexanu.ethylacetátu (8:2). Frakce se sloučeninou se spojí a usušením se získá žlutý olej.
d. Methyl-2-N-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl)-amino-3-benzyloxymethyl· -pent-4-enoát: olefinový olej 60c (320 mg, 0,683 mmol) se rozpustí v benzenu (4 ml) a přidá se roztok uhličitanu sodného (148 mg) ve vodě (0,6 ml) a současně tetrakis(trifenylfosfin)palladium. Pak se přidá 2-methoxyfenylboritá kyselina (157 mg, 1,03 mmol) v ethanolu (0,4 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem přes noc. Pak se ke směsi přidá ether, promyje se vodou (2 x) a solankou (12 x), organická vrstva se usuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se žlutá tuhá látka. Surový materiál se absorbuje na silikagelu a přečistí promytím na koloně s křemičitanem směsí hexanu:ethylacetátu (9:1) a následně hexanem :ethylacetátem (1:1). Frakce se sloučeninou se spojí a usušením se získá titulní sloučenina jako žlutý olej.
e. Olefinový materiál 60d (207 mg, 0,42 mmol) se rozpustí ve směsi methanol:voda (10:1, 5,5 ml) a přidá se KOH (424 mg, 0,42 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti do ukončení reakce. Přidá se ethylacetát a surová reakční směs se promyje 1 N HCl (1 x) a solankou (1 x). Organická vrstva se usuší nad MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový materiál se přečistí na koloně s křemičitanem promytím směsí ethylacetátu:methanolu (9:1). Frakce se sloučeninou se spojí, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se titulní sloučenina jako směs isomerů.
: : : .
«· ··· ··· ·· ··
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 482,6 (100, Μ + H+).
Příklad 61
Příprava 2-[(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl-amino-3-benzyloxymethyl-pent-4-enové kyseliny
a. Methyl-2[(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl-amino-3-benzyloxymethyl-pent-4-enoátu: olefinový materiál 60b (200 mg, 0,597 mmol) se rozpustí v methanolu a po kapkách se přidává thionylchlorid a směs se míchá při teplotě místnosti do skončení reakce. Surový reakční produkt se několikrát odpaří s methanolem (3 x).Suchý reakční produkt se vyjme CH2CI2 (3 ml) a přidá se triethanolamín (0,7 ml) a bifrenyl-4-sulfonylchlorid (136 mg, 0,537 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a získaný olej se vyjme ethylacetátem, promyje 1 N HCI a následně roztokem bikarbonátu a konečně solankou, usuší nad MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový materiál se absorbuje na křemičitanu a přečistí promytím na kremičitanové koloně hexanem a následně směsí hexanu:ethylacetátu (8:2). Frakce se sloučeninou se spojí, usuší a získá se žlutý olej.
b. Methylester 61a (40 mg, 0,086 mmol) se rozpustí ve směsi methanolvoda (10:1, 1,1 ml), přidá se KOH (90 mg, 1,6 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti do ukončení reakce. Pak se přidá ethylacetát a surový reakční produkt se promyje 1 x 1 N HCI a 1 x solankou. Organická vrstva se usuší nad MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový materiál se adsorbuje na křemičitanu a přečistí promytím na křemičitanové koloně směsí acetátu:hexanu (1:1) a následně ethylacetátem. Produkt se vymyje směsí acetátu methanolu (9:1), frakce se sloučeninou se spojí a rozpouštědlo odstraní ve vakuu a získá se titulní sloučenina.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 469,1 (45, M + NH4 +), 452,1 (100, M + H+).
Příklad 62
Příprava c/s-2-{[4'-methoxy-(1 , Γ-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(Λ/-pyrrolidinkarbonyl)-pent-4-enoDvé kyseliny
a. C/s-2-brom-N-pyrrolidinkarbonylethen: Ethyl-c/s-brompentenoát se vyjme CH2CI2 a sloučí s přebytkem pyrrolidinu a míchá po 2 h, a získá se žádaný amid.
b. Terč.butyl-2-hydroxy-6-fenylhex-4-enylether: Výchozí bromalken 62a se vyjme · ·· · * ·· . · φ · ·Φ ·· · · ··
Z · · φ · · · · 2 • ϊ ··· φ · · · · · · • · « · · · · · · ·· ··♦ φ· ♦·· suchým THF pod argonem a ochladí na -78 °C. Po kapkách se přidává roztok dvou ekvivalentů terč.butyllithia, směs se míchá 20 min. a pak se po kapkách přidá 1 ekvivalent rerc.butylglycidyletheru v THF. Směs se míchá 15 min., odstraní se chladící lázeň a směs se zahřeje na teplotu místnosti během 1 h. Ke směsi se přidá nas. roztok NH4CI a pak se rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se promyje solankou, usuší nad MgSO4, filtruje a odpaří a získá se surový materiál. Ten se adsorbuje na křemičitan a promyje mžikovou kolonou s křemičitanem a získá se titulní amid.
c. Amid 62b se přemění na titulní sloučeninu postupem uvedeným u sloučenin 46b až f.
Příklady 63 až 68
Následující obecné chemické vzorce uvedené níže v tabulce 5 ukazují strukturu sloučenin připravených podle popisů u příkladů 63 až 68:
Tabulka 5
Příklad R. R?
63 TJ X) -Mc
64 XT“ V-O -Me
65 TJ~ X) -CH2Ph
66 XT x> -CHjCHjOMe
67 xr X) . -CH2CH2OMe
68 TT~ I ....... -CHjCHjOMe
•
Příklad 63
Příprava (2fí)-{[4'methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-methoxy-5-fenylpent-4-inové kyseliny
a. t.butyl(4S, 1 'fí)-2,2-dimethyl-4-(1 '-hydroxy-3'-fenylprop-2'-inyl)-oxazalidino-3-karboxylát: roztok fenylacetylenu (1,73 g, 17 mmol) v THF (75 ml) se ochladí na -78 °C a pak přidá n-butyllithium (2,5M, 6,3 ml, 15,7 mmol). Výsledná směs se ohřeje na -20 °C a míchá 15 min. Pak se směs znovu ochladí na -78 °C a pomalu přidává t. butyl-(S)-4-formyl-2,2-dimethyl-3-oxazalidinkarboxylát (3 g, 13,1 mmol) v THF (10 ml). Směs se ohřeje na -20 °C a míchá po 30 min. Směs se zředí přidáním nasyc. roztoku NH4CI (30 ml). Pak se směs naleje do vody a extrahuje methylenchloridem. Organický extrakt se suší (MgSO4) a zkoncentruje za sníženého tlaku na olej. Olej se čistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi hexanu:EtOAc (9:1) jako eluantu a získá se 2,20 g požadované sloučeniny jako světlý olej.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 332 (100, M + H+).
b. r.butyl-(4S, 1 'fl)-2,2-dímetyl-4-(1 -ethoxy-3'-fenylprop-2'-inyl)-oxazolidin-3-karboxylát: alkohol 63a (10,04 g, 30,3 mmol) v THF (150 ml) se ochladí na 0 °C a za míchání se přidá hexamethyldisilazid sodný (0,6 M, 60 ml, 36,4 mmol). Směs se míchá při 0 °C po 15 min. a pak přidá jodmethan (4,73 g, 33,3 mmol). Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a pak se reakční směs zředí přídavkem nasyceného roztoku NH4CI (20 ml). Směs se naleje do vody a extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se suší (MgSO4) a zkoncentruje na olej za sníženého tlaku. Čistění oleje se provede chromatograficky na silikagelu za použití směsi hexanu:EtOAc jako eluantu a získá se požadovaná sloučenina jako bezbarvý olej.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 346 (100, M + H+).
c. f.butyl(1S,2R)-A/-[2-methoxy-1-(hydroxymethyl)-4-fenylbut-2-inyl]-karbamát: k acetonidu 63b (9,22 g, 26,7 mmol) v methanolu (150 ml) se za míchání při teplotě místnosti přidá Amberlyst 15 (15 g). Výsledná heterogenní směs se při teplotě místnosti míchá 24 h. Pak se směs filtruje celitem za pomoci methanolu. Produkt se čistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi hexanu:EtOAc (7:3) jako eluantu. Získá se bezbarvý olej, který stáním ztuhne na bílou tuhou látku.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 306 (100, M + H+).
d. (1S,2fí)-/V-[2-methoxy-1-(hydroxymethy|)-1-amino-4]-fenylbut-2-in: ke karbamátu , « · · ·· ·· · · * . . · · · · · · , . ... « · · · · ·
63c (5,0 g, 16,4 mmol) se za míchání při teplotě místnosti přidá 4 N HCI (15 ml). Směs se při teplotě místnosti míchá dalších 14 h. Směs se pak zalkalizuje přídavkem nasyceného roztoku bikarbonátu sodného. Roztok se extrahuje methylenchloridem.
Organický extrakt se suší (MgSO4) a zkoncentruje za sníženého tlaku na olej.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 206 (100, M + H+).
e. [(2R)-methoxy-1 -(hydroxyethyl)-(l S)-(4'-jodfenylsulfonyl)-amino]-4-fenylbut-3-in: k aminoalkoholu 63d (3,30 g, 16,1 mmol) v dioxanu (30 ml) a vodě (30 ml) se za míchání při teplotě místností přidá triethylamin (3,25 g. 32,2 mmol) a následně pipsylchlorid (5,3 g, 17,7 mmol). Směs se při teplotě místnosti míchá přes noc. Pak se směs zředí 1 N HCI a extrahuje methylenchloridem. Organický extrakt se suší a za sníženého tlaku zkoncentruje na olej.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 472 (100, M + H+).
f. Methyl-(2fi)-(4'-jodfenylsulfonyl)-amino-(3S)-methoxy-5-fenylpent-4-inoát: k alkoholu 63e (2,0 g, 4,24 mmol) v acetonu (100 ml) se za míchání při teplotě místnosti pomalu přidává Jonesovo činidlo (8N, 30 ml, přebytek). Směs se při teplotě místnosti míchá ještě 4 h a pak se zředí isopropanolem. Po dalším míchání po 30 min. se vytvoří zelený precipitát. Pak se roztok filtruje celitem za pomoci acetonu. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na olej. Olej se rozpustí v methanolu a přidá se etherový roztok diazomethanu. Směs po přidání přebytku diazomethanu dostane světle žlutou barvu. Směs se pak zkoncentruje na světležlutou tuhou látku. Přečištění se provede chromatograficky na silikagelu za použití směsi hexanu:EtOAc jako eluantu a získá se požadovaná sloučenina jako žlutá tuhá látka.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 500 (100, M + H+).
g. Methyl-(2Fř)-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl-]-sulfonylj-amino-(3S)-methoxy-5-fenylpent-4-Ínoát: výchozí sulfonamid 63f (510 mg, 1,02 mmol) a 4-methoxyfenylboritá kyselina (230 mg, 1,53 mmol) se vnesou do 10 ml benzenu, 1,5 ml EtOH a 1,5 ml vody za přítomnosti Pd(Pf3)4 (35 mg, 0,03 mmol) a 200 mg Na2CO3 a zahřívá pod zpětným chladičem po 18 h. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti, naleje do vody a extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a odpaří. Surový produkt se čistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi hexanu:EtOAc (9:1) jako eluantu a požadovaná sloučenina se získá jako bezbarvý olej.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 480,0 (100, M + H+).
h. (2R)-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-methoxy-5-fenylpent-4-inová kyselina: methylester 63g (350 mg, 0,73 mmol) se rozpustí ve směsi voda:methanol:THF (5ml:5ml:5ml) a pak se přidá lithiumhydroxyd (1g, přebytek). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs okyselí 1 N HCI a extrahuje methylenchloridem. Organický extrakt se suší (MgSO4) a za sníženého tlaku zkoncentruje na olej. Přečištění se provede na HPLC v reverzní fázi za použití gradientu vody a acetonitrilu. Sloučenina se získá jako bílý prášek.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 464 (100, M + H+).
Příklad 64 (2fí)-([4'-thiomethoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-methoxy-5-fenylpent-4-inová kyselina
a. Methyl-(2fi)-(4'-thiomethoxybifenylsulfonyl)-amino-(3S)-methoxy-5-fenylpent-4-inoát: výchozí sulfonamid 63f (620 mg, 1,24 mmol) a 4-thiomethoxyfenylboritá kyselina (310 mg, 1,86 mmol) se rozpustí v 10 ml benzenu, 1,5 ml EtOH a 1,5 ml vody za přítomnosti Pd(Pf3)4 (43 mg, 0,03 mmol) a 262 mg Na2CO3 a ohřívá pod zpětným chladičem po 4 h. Směs se ochladí na teplotu místnosti, naleje do vody a extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a odpaří. Surový produkt se čistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi hexanu:EtOAc (9:1) a získá se produkt jako bezbarvý olej.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 496,0 (35, M + H+).
b. (2fl)-{[4‘ -methoxy-(1,1' -bifenyl)-4-yl]-sulfony)}-amino-(3S)-methoxy-5-fenylpent-4-inová kyselina: methylester 64a (450 mg, 0,91 mmol) se rozpustí ve směsi voda:methanol:THF (5 ml: 5 ml: 5 ml) a přidá hydroxid lithný (1 g, přebytek). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Pak se směs okyselí 1 N HCI a produkt se vyloučí jako bílý prášek.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 480 (100, Μ + H*).
Příklad 65 (2Fř)-{[4'-methoxy-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-benzyloxy-5-fenylpent-4-inová kyselina
a. t.butyl-(4S, 1 'FJ)-2,2-dimethyl-4-(1 -benzyloxy-3'-fenylprop-2'-ynyl)-oxyzolidin-3
-karboxylát: k alkoholu 63a (7,80 g, 23,5 mmol) v DME (150 ml) se za míchání při 0 °C přidá hydrid sodný (1,13 g, 28,2 mmol). Míchá se při 0 °C ještě 15 min. a pak přidá benzylbromid (4,43 g, 25,9 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a pak zředí přídavkem nasyceného roztoku NH4CI (20 ml). Pak se směs naleje do vody a extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se suší nad MgSO4 a za sníženého tlaku zkoncentruje na olej. Olej se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi hexanu:EtOAc (9:1) jako eluantu a požadovaná sloučenina se získá jako bezbarvý olej.
ESl MS: m/z (rel, intenzita) 422 (100, M + H+),
b. t.butyl-(7S,2fl)-/V-[2-benzyloxy-1 -(hydroxymethyl)-4-fenylbut-2-inyl)-karbamát: k acetonidu 65a (8,80 g, 20,9 mmol) v methanolu (150 ml) se za míchání při teplotě místnosti přidá Amberlyst 15 (12 g). Výsledná heterogenní směs se míchá při teplotě místnosti další 24 h. Směs se filtruje celitem za pomoci methanolu. Produkt se čistí chromatograficky za použití směsi hexanu:EtOAc (7:3) jako eluantu a získá se bezbarvý olej.
ESl MS: m/z (rel. intenzita) 382 (100, M + H+).
c. (7S,2fí)-/V-[2-benzyloxy-1-(hydroxymethyl)-1-amino-4-fenylbut-2-in: ke karbamátu 65b (5,60 g, 14,6 mmol) se za míchání při teplotě místnosti přidá 4 N HCI (15 ml). Směs se míchá dalších 14 h při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zalkalizuje přídavkem nasyceného roztoku NaHCO3. Pak se směs extrahuje methylenchloridem, organický extrakt se suší (MgSO4) a za sníženého tlaku zkoncentruje na olej.
ESl MS: m/z (rel. intenzita) 282 (100, M + H+).
d. [(2R)-benzyloxy-1 -(hydroxymethyl)-7S)-(4'-bromfenylsulfonyl)-amino-4-fenylbut-2-in: k aminoalkoholu 65c (4,0 g, 14,2 mmol) v dioxanu (30 ml) a vodě (30 ml) se za míchání při teplotě místnosti přidá triethylamin (2,88 g, 28,4 mmol) a následně 4-bromfenylsulfonylchlorid (3,81 g, 14,9 mmol). Směs se míchá pří teplotě místnosti přes noc. Pak se směs zředí 1 N HCI a extrahuje methylenchloridem. Organický extrakt se suší a za sníženého tlaku zkoncentruje na olej.
ESl MS: m/z (rel. intenzita) 501 (100, M + H+).
e. M ethyl-(2R)-(4-bromfenylsulfonyl)-amino-(3S)-benzyloxy-5-fenylpent-4-inoát: k alkoholu 65d (5,30 g, 10,3 mmol) v acetonu (100 ml) se za pomalého míchání při teplotě místnosti přidá Jonesovo činidlo (8N, 40 ml, přebytek). Směs se míchá pří ♦ 0 teplotě místnosti ještě další 4 h a pak se zředí isopropanolem. Při míchání po dalších 30 min. se vytvoří zelený precipitát, který se odfiltruje celitem za pomoci acetonu. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na olej. Olej se rozpustí v methanolu a přidá etherový roztok diazomethanu. Přebytkem diazomethanu reakční směs slabě zežloutne. Směs se zkoncentruje na světle žlutou tuhou látku. Produkt se čistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi hexanu:EtOAc (8:2) jako eluantu a získá se žlutá tuhá látka.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 545, 547 (100, M + NH3 +).
f. Methyl-(2fí)-{[4'-methoxy-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-benzyloxy-5-fenylpent-4-inoát: výchozí sulfonamid 65e (927 mg, 1,75 mmol) a 4-methoxyfenylboritá kyselina (400 mg, 2,63 mmol) se rozpustí v 25 ml benzenu, 1,5 ml EtOH a 1,5 ml vody za přítomnosti Pd(Pf3)4 (61 mg, 0,05 mmol) a 371 mg Na2CO3 a zahřívá pod zpětným chladičem po 4 h. Směs se ochladí na teplotu místnosti, vleje do vody a extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a odpaří. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi hexan:EtOAc (9:1) jako eluantu a sloučenina se získá jako bezbarvý olej.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 556,0 (20, M + H+).
g. (2fí)-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-benzyloxy-5-fenylpent-4' -inová kyselina: methylester 65f (630 mg, 1,13 mmol) se rozpustí ve směsi voda:methanol:THF (5 ml:5 ml: 5 ml) a přidá hydroxid lithný (1 g, přebytek). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Pak se okyselí 1 N HCI a produkt se vysráží jako světle hnědý prášek.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 540 (100, M + H+).
Příklad 66
Příprava (2fí)-{[4'-methoxy-(1,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-(2-methoxyethoxy)-5-fenylpent-4-inové kyseliny
a. t.butyl-(4S, 1 'fl)-2,2-dimethyl-4-[1 r-(2-methoxyethoxy)-3'-fenylprop-2'-inyl)-oxazolidin-3-karboxylát: alkohol 63a se sloučí s 1 -chlor-2-methoxyethanem na titulní ether podle postupu popisovaného pro sloučeninu 65a.
b. Ether 66a se přemění na titulní sloučeninu podle dílčích reakcí popisovaných pro reakce 65b až g.
v «
·♦· ··· • · ·· • · ·· • · ··* · • ·9 »9·· • · ·
Příklad 67
Příprava (2Fř)-{[4'-fenyloxy-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-suifonyl}-amino-(3S)-(2-methoxyethoxy)-5-fenylpent-4-inové kyseliny
a. (7S,2fl)-N-[2-(2-methoxyethoxy)-1-(hydroxymethyl)-1-amino-fenylbut-2-in: ether 66a se přemění na titulní amin podle dílčích reakcí uvedených u příkladu 65b až c.
b. [(2fl)-(2-methoxyethoxy)-1 -(hydroxymethyl)-(1S)-{[4'-fenyloxy-(1,1'-bifenyl)-4yl]-sulfonyl}-amino-4-fenylbut-2-in: amin 67a se sloučí se sulfonylchloridem 9g podle postupu uvedeného pro 65d.
c. Alkohol 67b se oxiduje na titulní kyselinu podle postupu uvedeného u sloučeniny 65e.
Příklad 68
Příprava (2fl)-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-(2-methoxyethoxy)-5-fenylthiomethylpent-4-inové kyseliny
a. t. butyl-(4S, 1 'fí)-2,2-dimetryl-4-[r-hydroxy-3'-fenylthiomethyl-prop-2'-ynyl)-oxazolidin-3-karboxylát: Fenylthiomethylacetylen se na titulní sloučeninu nukleofilně sloučí s t. butyl-(S)-4-formyl-2,2-dimethyl-3-oxazolidinkarboxylátem, jak je popisováno u sloučeniny 63a.
b. r.butyl-(4S, 1 K)-2,2-dimethyl-4-(1 '-(2-methoxyethoxy)-3'-fenylprop-2'-ynyl]-oxazolidin-3-karboxylát: Alkohol 68a se sloučí s 1 -chlor-2-methoxyethanem podle postupů uvedených pro 63b a získá se titulní ether.
c. Oxazolidin 68b se na titulní sloučeninu připraví podle dílčích reakcí popsaných u 63c až h.
Příklady 69 až 94
Následující obecné chemické vzorce uvedené v tabulce 6 ukazují strukturu sloučenin připravených podle popisů u příkladů 69 až 94, uvedených v následujícím:
Hi
·· · • · · • ··· • · ·· ·· ♦ «* *
Tabulka 6
Příklad R. Příklad r/
69 vCr o -Ph 82 /p-'' o CIfOPh
70 o -Ph 83 o CH2OPti
71 o -CIljOMe 84 νθ 0 -Ph
72 vOn o -Ph 85 νθ o CII2OPh
73 -Ph 86 νθ 0 -CII2OMc
74 ^cr 0 -CII2OPh B7 v-O O Ph
75 Λ.Ο 88 νθ o -CIljOMe
76 -CH2OMe 89 -Ph
77 0 -CHiOMc 90 -Ph
78 ^'γ'02· ήτ1 -ClLOPh 91 -Ph
79 x/r o -CH2OPh 92 -Ph V
80 ^cn. -CHjOPh 93 Y -CHiOMc
« ·
81 & o CH3OPh 94 -CIIjOMe
Příklad 69
Příprava 2-{[4-(4-chlorbenzoy|)amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-(4-acetamidobenzensulfonyl)-amino-5-fenylpent-4-inoát: k roztoku boc-aminu 1c (0,6 g, 2,5 mmol) v CH2CI2 (15 ml) se přidá TFA (1 ml). Směs se míchá 1 h a pak se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se vyjme dioaxanem (Θ ml), vodou (5 ml) a Et3N (1,39 ml, 10 mmol). Ke směsi se při teplotě místnosti pomalu přidává 4-acetamidobenzensulfonylchlorid (650 mg, 3,0 mmol). Reakční směs se míchá přes noc, zředí vodou a extrahuje 3 x EtOAc. Spojené vrstvy EtOAc se promyjí 1 N HCI, H2O, solankou, suší nad MgSO4 a koncentrací se získá požadovaná sloučenina jako téměř bílá tuhá látka.
b. Methyl-2-{[4-(4-chlorbenzoyl)amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inoát: k roztoku acetonidu 69a (0,21 g, 0,5 mmol) ve vodě (5 ml) se pomalu přidá konc. HCI (1 ml, 12 mmol). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem 3 h, pak usuší a azeotropně zpracuje toluenem. Výsledný zbytek se rozpustí v 10 ml CH3OH a následně se pomalu přidá 0,5 ml thionylchloridu. Směs se míchá přes noc a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surová anilinová mezisloučenina se rozpustí v CH2CI2 (3 ml) a ochladí na 0 °C. Přidá se 4-methylmorfolin (0,16 ml, 1,4 mmol) a následně 4-benzoylchlorid (0,09 ml, 0,71 mmol). Reakční směs se míchá přes noc, zředí vodou a třikrát extrahuje EtOAc. Sloučené vrstvy EtOAc se promyjí 1 N HCI, H2O, solankou, suší nad MgSO4 a zkoncentrují na tuhou látku, která se čistí kolonovou chromatografií elucí s hexanem: EtOAc (6:4) a požadovaná sloučenina se získá jako tuhá látka.
c. Methylester 69b (120 mg, 0,24 mmol) se zpracuje monohydrátem hydroxidu lithného (100 mg, 2,4 mmol) v 3 ml THF a 3 ml vody mícháním po 2 h při teplotě místnosti, odpaří do sucha a zředí vodou. Směs se dvakrát extrahuje Et2O. Vrstvy Et2O se odstraní a vodné vrstvy se zředí 0,5 ml zřeď. NaH2PO4 a pečlivě neutralizují 1 N HCI na pH 6. Pak se extrahuje 3 x EtOAc. Spojené extrahované vrstvy EtOAc se promyjí solankou, suší nad MgSO4 a koncentrují na tuhou látku, která se rekrystalizuje z β ·· ♦
EtOAc: hexanu na požadovanou sloučeninu jako bílou tuhou látku.
Příklad 70
Příprava 2-{[4-(4-methoxybenzoyl)amino]-benzensulfonyl)-amino-5-fenylpent-4-inové kyseliny
a. Methyl^-f^-^-methoxybenzoyOaminoj-benzensulfonylj-amino-S-fenylpenM-inoát: acetamid 69a se hydrolyzuje, esterifikuje a přemění na titulní sloučeninu 4-methoxybenzoylchloridem podle postupu popsaného u sloučeniny 69b.
b. Výchozí ester 70a se zmýdelní podle postupu uvedeného u sloučeniny 69a a získá se požadovaná titulní kyselina.
Příklad 71
Příprava 2-{[4-(4-methoxybenzoyl)amino]-benzensulfonyl}-amino-6-methoxyhex-4-inové kyseliny
a. 1 -hydroxy-2-(4-acetamidobenzensulfonyl)-amino-6-methoxyhex-4-in: výchozí azid 50b se rozloží a sloučí s 4-acetamidobenzensulfonylchloridem jak je popsáno pro sloučeninu 46d a získá se titulní sulfonamid.
b. 2-(4-acetamidobenzensulfonyl)-amino-6-methoxyhex-4-inová kyselina: výchozí alkohol 71a se oxiduje na odpovídající karboxylovou kyselinu podle popisu u sloučeniny 46f.
c. Methyl-2-(4-acetamidobenzensulfonyl)-amino-6-methoxyhex-4-inoát: výchozí amid 71b (2,12 g, 6 mmol) se vyjme 25 ml methanolu, zpracuje 10 kapkami konc. H2SO4, míchá po 24 h, neutralizuje Na2CO3 a odpaří. Zbytek se rozdělí mezi EtOAc a 5% NaHCO3. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad MgSO4, filtruje a odpaří na žlutý olej, který se použije k dalšímu postupu bez přečištění.
d. Methyl-2-{[4(-4-methoxybenzoyl)amÍnoj-benzensulfonyl}’amino-6-methoxyhex-4-inoát: výchozí amin 71c (500 mg, 1,5 mmol) se rozpustí v 10 ml CH2CI2 za přítomnosti 1 ml NEt3 a zpracuje 4-methoxybenzensulfonylchloridem (341 mg, 1,65 mmol). Směs se míchá 16 h a pak rozdělí mezi 1 N HCI a EtOAc. Organická vrstva se promyje solankou, usuší nad MgSO4, filtruje a odpaří. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií s křemičitanem směsí hexanu:EtOAc (1:1) a získá se bílá tuhá látka.
e. Výchozí ester 71 d se hydrolyzuje postupem uvedeným u sloučeniny 69c na titulní sloučeninu.
ESI MS: m/z (rek intenzita) 402,0 (100, M - H+).
Příklad 72
Příprava 2-{[4-(5-n-propylpyridin-2-oyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inové kyseliny
a. Methyl^-fid-íS-n-propylpyridin^-oylJ-aminol-benzensulfonylJ-amino-S-fenylpent^-inoát: acetamid 69a se hydrolyzuje a esterifikuje jak je uvedeno u sloučeniny 69b. Surový materiál se rozpustí v CH2CI2 za přítomnosti DCC a HOBT a zpracuje s 5-n-propylpyridin-2-yl-karboxylovou kyselinou na titulní amid.
b. Výchozí ester 72a se zmýdelní podle postupu uvedeného pro sloučeninu 69c a získá se titulní kyselina.
Příklad 73
Příprava 2-{[4-(6-A/-pyrrolilpyridin-3-oyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-{I4-(6-N-pyrrolidylpyridin-3-oyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inoát: acetamid 69a se hydrolyzuje a esterifikuje jak je popsáno u sloučeniny 69b. Surový materiál se rozpustí v CH2CI2 za přítomnosti DCC a HOBT a zpracuje 6-N-pyrrolylpyridin-3-yl-karboxylovou kyselinou za vzniku titulního amidu.
b. Výchozí ester 73a se zmýdelní podle postupu popsaného pro sloučeninu 69c a získá se titulní kyselina.
Příklad 74
Příprava 2-|[4-(4-methoxybenzoyl)amino]-benzensulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4-inové kyseliny
a. 1-Hydroxy-2-azido-6-fenyloxyhex-4-in: výchozí alkohol 49a se přemění na požadovaný azid podle dílčích postupů uvedených u sloučenin 46b až c.
b. 1 -Hydroxy-2-(4-acetamidobenzensulfonyl)-amino-6-fenyloxyhex-4-in: výchozí alkohol 74a se rozloží na odpovídající amin prostřednictvím Pf3 a pak sloučí s 4-acetamidobenzensulfonylchloridem podle postupu uvedeného pro sloučeninu 46d a získá se požadovaný sulfonamid.
c. 2-(4-acetamidobenzensulfonyl)-amino-benzensulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4-inová kyselina: výchozí alkohol 74b se oxiduje Jonesovým činidlem, jak je popsáno u sloučeniny 46f a získá se požadovaná kyselina.
d. Methyl-2{[4-(4-methoxybenzoyl)amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenyloxyhex-4-inoát: acetamid 74c se hydrolyzuje, esterifikuje a přemění na titulní amid 4-methoxybenzoylchloridem, jak je popsáno u sloučeniny 69b a získá se titulní ester.
e. Výchozí ester 74d se zmýdelní podle postupu uvedeného pro sloučeninu 69c a získá se titulní kyselina.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 526,0 (50, M + NH4 +), 509,0 (100, Μ + H*).
Příklad 75
Příprava 2-([4-(4-brombenzoyl)amino]-benzensulfonyl}-amino-6-morfolinohex-4-inové kyseliny
Výchozí acetamid 44a se zbaví ochrany, sloučí s 4-brombenzoylchloridem a hydrolyzuje, jak je popsáno u sloučenin 71c až e a získá se titulní sloučenina.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 571,8 (23, M + Na+), 573,8 (50, M + Na+), 549,9 (100, M + H+), 551,9 (100, M + H+).
Příklad 76
Příprava 2-{[4-(4-chlorbenzoyl)amino]-benzensulfonyl}-amino-6-methoxyhex-4-inové kyseliny
Výchozí amin 71c se sloučí s 4-chlorbenzoylchloridem a hydrolyzuje jak je popsáno pro sloučeniny 71 d až e a získá se titulní kyselina.
Příklad 77
Příprava 2-{[4-(4-brombenzoyl)amino]-benzensulfonyl}-amino-6-methoxyhex-4-inové kyseliny
Výchozí amin 71c se sloučí s 4-brombenzoylchloridem a hydrolyzuje, jak je popsáno pro sloučeniny 71 d až e a získá se titulní kyselina.
Μ· ·
Příklad 78
Příprava 2-{[4-(6-triŤluormethylpyridin-3-oyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4-ynové kyseliny
a. Methyl-2-{[4-(6-trifluormethylpyridin-3-oyl)-amÍno]-benzensulfonyl)-amÍno-6-fenyl-oxyhex-4-inoát: acetamid 74a se hydrolyzuje a esterifikuje jak je popsáno pro sloučeninu 69b. Surový materiál se vyjme CH2CI2 za přítomnosti DCC a HOBT a zpracuje 6-trifluormethylpyridin-2-karboxylovou kyselinou a vznikne titulní amid.
b. Výchozí ester 78a se zmýdelní podle postupu uvedeného pro sloučeninu 69c a získá se titulní kyselina.
Příklad 79
Příprava 2-{[4-(6-kyanpyridin-3-oyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-{[4-(6-kyanpyridin-3-oyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4-inoát: acetamid 74a se hydrolyzuje a esterifikuje jak je popsáno pro sloučeninu 69b. Surový materiál se vyjme CH2CI2 za přítomnosti DCC a HOBT a zpracuje 6kyanpyridin-2-yl-karboxylovou kyselinou a vznikne titulní amid.
b. Výchozí ester 79a se zmýdelní podle postupu popsaného pro sloučeninu 69c a získá se titulní kyselina.
Příklad 80
Příprava 2-{[4-(6-trifluormethylmethoxypyridin-3-oyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-{[4-(6-trifluormethylmethoxypyridin-3-oyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4-inoát: acetamid 74a se hydrolyzuje a esterifikuje jak je uvedeno pro sloučeninu 69b. Surový materiál se vyjme CH2CI2 za přítomnosti DCC a HOBT a zpracuje 6-trifluormethylmethoxypyridin-2-yl-karboxylovou kyselinou a vznikne titulní amid.
b. Výchozí ester 80a se zmýdelní podle postupu uvedeného pro sloučeninu 69c a získá se titulní kyselina.
Příklad 81
Příprava 2-([4-(5-methylpyrizin-2-oyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-{[4-(5-methylpyrizin-2-oyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4-inoát: acetamid 74a se hydrolyzuje a esterifikuje jak je uvedeno pro sloučeninu 69b. Surový materiál se vyjme CH2CI2 za přítomnosti DCC a HOBT a zpracuje 5-methylpyrizin-2-yl-karboxylovou kyselinou a vznikne titulní amid.
b. Výchozí ester 81a se zmýdelní podle postupu uvedeného pro sloučeninu 69c a získá se titulní kyselina.
Příklad 82
Příprava 2-{[4-(5-methoxyindol-2-oyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-([4-(5-methoxyÍndol-2-oyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4-inoát: acetamid 74a se hydrolyzuje a esterifikuje jak je uvedeno pro sloučeninu 69b. Surový materiál se vyjme CH2CI2 za přítomnosti DCC a HOBT a zpracuje 5-methoxyindol-2-yl-karboxylovou kyselinou a vznikne titulní amid.
b. Výchozí ester 82a se zmýdelní podle postupu uvedeného pro sloučeninu 69c a získá se titulní kyselina.
Příklad 83
Příprava 2-{[4-(1N-methylindol-2-oyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-{[4-(1N-methylindol-2-oyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4-inoát: acetamid 74a se hydrolyzuje a esterifikuje jak je uvedeno pro sloučeninu 69b. Surový materiál se vyjme CH2CI2 za přítomnosti DCC a HOBT a zpracuje 7N-methylindol-2-yl-karboxylovou kyselinou a vznikne titulní amid.
b. Výchozí ester 83a se zmýdelní podle postupu uvedeného pro sloučeninu 69c a získá se titulní kyselina.
Příklad 84
Příprava 2-{[4-(N-morfolinokarbonyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-6-fenylpent-498 • · inové kyseliny
a. Methyl-2{[4-(chlorkarbonyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-6-fenylpent-4-inoát: acetamid 69a se hydrolyzuje a esterifikuje jak je popsáno pro sloučeninu 69b. Surový materiál se vyjme CH2CI2 za přítomnosti Et3N a zpracuje přebytkem trifosgenu a získá se titulní karbamoylchlorid.
b. Methyl-2-([4-(A/-morfolinokarbonyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-6-fenylpent-4-inoát: karbamoylchlorid 84a se vyjme Ch^Ch za přítomnosti Et3N při 0 °C a zpracuje 1 ekv. morfolinu a získá se titulní močovina.
c. Výchozí ester 84b se zmýdelní podle postupu uvedeného pro sloučeninu 69c a získá se titulní kyselina.
Příklad 85
Příprava 2-{[4-(/V-morfolinokarbonyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenyloxyhex-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-{[4-(chlorkarbonyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenyloxyhex-4-inoát: acetamid 74a se hydrolyzuje a esterifikuje jak je popsáno pro sloučeninu 69b. Surový materiál se vyjme CH2CI2 za přítomnosti Et3N a zpracuje přebytkem trifosgenu a získá se titulní karbamoylchlorid.
b. Methyl-2-{[4-(A/-morfolinokarbonyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenylhex-4-inoát: karbamoylchlorid 85a se vyjme CH2CI2 za přítomnosti Et3N při 0°C a zpracuje 1 ekv. morfolinu a získá se titulní močovina.
c. Výchozí ester 82b se zmýdelní podle postupu uvedeného pro sloučeninu 69c a získá se titulní kyselina.
Příklad 86
Příprava 2-{[4-(N-morfolinokarbonyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-5-methoxyhex-4-inové kyseliny
Výchozí amin 71c se sloučí s N-morfolinokarbonylchloridem a hydrolyzuje, jak je popsáno pro sloučeniny 71 d až e a získá se titulní kyselina.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 448,1 (25, M + NH4 +), 426,2 (10, M + H+).
Příklad 87
Příprava 2-{[4-(/V-pyrrolidinkarbonyl)-amÍno]-benzensulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-{[4-(W-pyrrolidinkarbonyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inoát: karbamoylchlorid 84a se vyjme CH2CI2 za přítomnosti Et3N při 0 °C a zpracuje 1 ekv. morfolinu a získá se titulní močovina.
b. Výchozí ester 87a se zmýdelní podle postupu uvedeného pro sloučeninu 69c a získá se titulní kyselina
Příklad 88
Příprava 2-{[4-(N-pyrrolidinkarbonyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-6-methoxyhex-4-inové kyseliny
Výchozí amin 71c se sloučí s N-pyrrolidinkarbonylchloridem a hydrolyzuje podle postupů uvedených pro sloučeniny 71 d až e a získá se titulní kyselina.
ESI MS: m/z (rel. intenzita) 427,2 (40, M + NH4 +), 410,2 (100, M + H+).
Příklad 89
Příprava 2-([4-(N-fenylaminokarbonyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-{[4-(/\/-fenylaminokarbonyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inoát: karbamoylchlorid 84a se vyjme CH2CI2 za přítomnosti Et3N a zpracuje 1 ekv. anilinu a získá se titulní močovina.
b. Výchozí ester 89a se zmýdelní podle postupu uvedeného pro sloučeninu 69c a získá se titulní kyselina.
Příklad 90
Příprava 2-{[4-(N,N-methylfenylaminokarbonyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenyl· pent-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-{[4-(/V,/V-methylfenylaminokarbonyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenyl· pent-4-inoát: karbamoylchlorid 84a se vyjme CH2CI2 za přítomnosti Et3N a zpracuje 1 ekv. methylanilinu a získá se titulní močovina.
b. Výchozí ester 90a se zmýdelní podle postupu uvedeného pro sloučeninu 69c a získá
100 se titulní kyselina.
Příklad 91
Příprava S-tK-ÍN-íd-methyloxazol^-yll-karbonylJ-aminoj-benzensulfonylI-amino-S-fenylpent-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-{[4-(/V-[4-methyloxazol-2-yl]-karbonyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inoát: karbamoylchlorid 84a se vyjme CH2CI2 za přítomnosti Et3N a zpracuje 1 ekv. 2-amino-4-methyloxazolu a získá se titulní močovina.
b. Výchozí ester 91a se zmýdelní podle postupu uvedeného pro sloučeninu 69c a získá se titulní kyselina.
Příklad 92
Příprava 2-{[4-(/V-[4-benzthiazol-2-yl]’karbonyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inové kyseliny
a. Methyl-2-{[4-(N-{4-benzthiazol-2-yl]-karbonyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inoát: karbamoylchlorid 84a se vyjme CH2CI2 za přítomnosti Et3N a zpracuje 1 ekv. 2-amino-benzthiazolu a získá se titulní močovina.
b. Výchozí ester 92a se zmýdelní podle postupu uvedeného pro sloučeninu 69c a získá se titulní kyselina.
Příklad 93
Příprava 2-(4-acetylamino)-benzensulfonyl-amino-6-methoxyhex-4-inové kyseliny
Výchozí amin 71c se sloučí s acetanhydridem a hydrolyzuje podle postupů uvedených pro sloučeniny 71 d až e a získá se titulní kyselina.
Příklad 94
Příprava 2-4-[(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-6-methoxyhex-4-inové kyseliny
Výchozí amin 71 e se sloučí s 4-methoxybenzensulfonylchloridem a hydrolyzuje podle postupu posaného u sloučeniny 71 d až e a získá se titulní sloučenina.
101
IX. Příklady složení a způsoby použití
Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro přípravu prostředků pro léčení obtíží spojených s nežádoucí aktivitou MP. Následující složení a způsoby použití neomezují předložený vynález, ale jsou průvodcem pro pracovníka zkušeného v oboru k přípravě prostředků za využití sloučenin, složení a způsobů podle vynálezu. V každém případě mohou být v prostředcích podle vynálezu, jak jsou uvedeny dále, se stejným výsledkem jednotlivé sloučeniny podle vynálezu vzájemně nahraženy. Zkušený praktik přijme uvedené příklady prostředků jako doporučení a může je měnit podle stavu a potřeb ošetřovaného pacienta.
V následující části jsou použity tyto zkratky:
EDTA: ethylendiamintetraoctová kyselina
SDA: synteticky denaturovaný alkohol
USP: Farmakopis Spojených Států
Příklad A
Tablety pro orální podávání podle předloženého vynálezu se připraví následovně:
Složka Množství
Sloučenina podle příkladu 1 15 mg
Laktosa 120 mg
Kukuřičný škrob 70 mg
Talek 4 mg
Stearan hořečnatý 1mg
Pacientka o hmotnosti 60 kg, trpící rheumatickou arthritidou, je léčena způsobem podle předloženého vynálezu. Po dobu 2 roků se zmíněné pacientce podávaly orálně tři tablety denně.
Ke konci léčebné periody je pacientka přešetřena a zjištěno, že zánět ustoupil a hybnost se zvýšila bez doprovodných bolestí.
102
Příklad B
Kapsle pro orální podávání podle předloženého vynálezu se připraví následovně:
Složka Množství (hmotn. %)
Sloučenina podle příkladu 4 15 %
Polyethylenglykol 85 %
Pacient o hmotnosti 90 kg trpící osteoarthrosou je léčen způsobem podle vynálezu. Dostával denně po 5 let kapsli obsahující 70 mg sloučeniny podle příkladu 3.
Ke konci léčebného období byl pacient přešetřen rentgenograficky, arthroskopicky a/nebo MRI a bylo zjištěno, že eroze/fibrilace kloubní chrupavky nijak nepokročila.
Příklad C
Prostředek na základě solného roztoku pro místní použití se podle předloženého vynálezu připraví následovně:
Složka Množství (hmotn. %)
Sloučenina podle příkladu 7 5 %
Polyvinylalkohol 15%
Sole 80 %
Pacient trpící hlubokou rohovkovou abrazí používal kapky na každé oko dvakrát denně.
Vyléčení se uspíšilo, bez pozorovatelných následků.
Příklad D
Prostředek pro vnější místní použití podle vynálezu obsahuje:
Složka
Složení (hmotn. %)
Sloučenina podle příkladu 9
0,20
Benzalkoniumchlorid
0,02
Thímerosal
0,002 d-Sorbitol
5,00
Glycin
0,35
Aromata
0,075
103
Přečištěná voda
Celkem zbytek
100,00
Pacient trpící obtížemi po popáleninách používá prostředek při každé změně oblečení (prádlo). Zjizvení se podstatně zmenšilo.
Příklad E
Prostředek ve formě inhalačního aerosolu následovně:
Složka
Sloučenina podle příkladu 13
Alkohol
Kyselina askorbová
Menthol
Sacharát sodný
Pohonná látka (F12, F114)
Celkem se podle předloženého vynálezu připraví
Množství (hmotn. %)
5,0
33,0
0,1
0,1
0,2 zbytek
100,0
Pacient trpící asthmatem rozprašoval při inhalaci pomocí čerpadla do úst 0,01 ml.
Příznaky asthmatu se zmenšily.
Příklad F
Oftalmologický prostředek pro vnější použití se podle předloženého vynálezu připraví
následovně: Složka Množství (hmotn. %) Sloučenina podle příkladu 16 0,10 Benzalkoniumchlorid 0,01 EDTA 0,05 Hydroxyethylcelulóza (Natrosol M) 0,50 Metabisulfit sodný 0,10 Chlorid sodný (0,9%) zbytek Celkem 100,0
104 ·· · ·
Pacient o hmotnosti 90 kg trpící rohovkovou vředovitostí je léčen způsobem podle vynálezu. Do zasaženého oka si pacient po 2 měsíce dvakrát denně kape solný roztok obsahující 10 mg sloučeniny podle příkladu 16.
Příklad G
Prostředek pro parenterální podávání se připraví následovně:
Složka Množství
Sloučenina podle příkladu 12 100 mg/ml nosiče
Nosič:
Pufr z citranu sodného (hmotn. %
nosiče)
lecitin 0,48 %
karboxymethylcelulóza 0,53
povidon 0,50
methylparaben 0,11
propylparaben 0,011
Shora uvedené složky se smísí a vytvoří suspenzi. Podává se injekčně přibližně 2,0 ml
pacientovi s premetastatickým tumorem. Injekční místo suspenze je blízko tumoru. Tato
dávka se opakuje dvakrát denně po přibližně 30 dnů. Po 30 dnech symptomy choroby
mizí a dávka se postupně snižuje pro vytrvání stavu pacienta.
Příklad H
Ústní voda se podle vynálezu připraví se složením:
Složka Množství (hmotn. %)
Sloučenina podle příkladu 14 3,00
Alkohol SAD 40 8,00
Parfém 0,08
Emulgátor 0,08
Fluorid sodný 0,05
105
Glycerin
Sladidlo
Kyselina benzoová Hydroxid sodný Barvivo
Voda
10,00
0,02
0,05
0,20
0,04 zbytek do 100 %
Pacient s potížemi dásní užívá 1 ml ústní vody třikrát denně k zamezení další orální degenerace.
Příklad I
Zdravotní pastilky se připravují:
Složka
Sloučenina podle příkladu 35
Sorbitol
Manitol
Škrob
Sladidlo
Parfém
Barvivo
Kukuřičný sirup
Množství (hmotn. %)
0,01
17,50
17,50
13,60
1,20
11,70
0,10 zbytek do 100 %
Pacient užívá pastilky k zamezení uvolnění implantovaných částí chrupu.
Příklad J
Složení žvýkací gumy
Složka
Sloučenina podle příkladu 55
Krystaly sorbitolu
Základ Paloja-T guma
Sorbitol (70% vodní roztok)
Manitol
Množství (hmotn. %)
0,03
38,44
20,00
22,00
10,00
106
Glycerin
Parfém
7,56
1,00
Pacient žvýká gumu k zamezení uvolnění dentálních vložek.
Příklad K
Složka Množství (hmnotn. %)
Sloučenina podle příkladu 28 4,0
Voda USP 50,656
Methylparaben 0,05
Propylparaben 0,01
Xanthanová guma 0,12
Guarová guma 0,09
Uhličitan vápenatý 12,38
Protípěnová látka 1,27
Sacharosa 15,0
Sorbitol 11,0
Glycerin 5,0
Benzylalkohol 0,2
Kyselina citrónová 0,15
Chladivá látka 0,00888
Parfém 0,0645
Barvivo 0,0014
Prostředek se připraví předem smíšením 80 kg glycerinu a veškerého benzylalkoholu a zahřeje na 65 °C, pak se za míchání pomalu přidávají methylparaben, propylparaben, voda, xanthanová guma a guarová guma. Tyto složky se míchají asi 12 min. v Silversonově mísidle. Pak se pomalu přidávají další složky v následujícím pořadí: zbytek glycerinu, sorbitol, látka C působící proti pěnění, uhličitan vápenatý, kyselina citrónová a sacharosa. Zvlášť se smísí parfém a chladivá látka a pak se pomalu přidají k ostatním složkám. Mísí se asi 40 min. Pacient dostává tento prostředek jako prevenci proti vzplanutí kolititidy.
107 ♦ 0 · « · • · ··
9 *00·
0· ·0 · • 00 0 • · V 9 · · * · · ·
0 0* *
9 9 · • Μ* ♦ · «»·
Příklad L
Obézní pacientka, υ které byla zjištěna náchylnost k osteoarthritidě, dostává kapsle popsané v příkladu B jako prevenci symptomů osteoarthritidy. Pacientka dostává jednu kapsli denně.
Pacientka je sledována rentgenologicky, arthroskopicky a/nebo MRI a nebyl zjištěn významný postup eroze/fibrilace kloubních chrupavek.
Příklad M
Pacientovi s hmotností 90 kg, trpící sportovním poraněním, je podávána kapsle popisovaná v příkladu B k prevenci symptomů osteoarthritidy. Dostává jednu kapsli denně.
Pacient je sledován rentgenologicky, arthtoskopicky a/nebo MRI a nebyl zjištěn významný postup eroze/fibrilace kloubních chrupavek.
Všechny zde zmíněné údaje jsou zahrnuty jako reference.
Z popisu předmětu vynálezu je zřejmé, že zkušený pracovník v oboru může provést rozličné modifikace a změny v předmětu vynálezu, aniž by se odchýlil od smyslu a předmětu vynálezu. V připojených nárocích jsou podle předpokladu zachyceny všechny modifikace předmětu předloženého vynálezu.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ρν ·- ΜΚ
    1. Sloučenina mající obecný vzorec I:
    108 í IΦ· « · »« • · ·· •Φ «4· * ·♦ • Φ·* (I)
    R4 iZ^CR^^a-G charakterizovaná tím, že (A) X je vybráno z -OH a -NHOH;
    (B) W je vybráno z -S-, -0-, -N(R33)-, -C(R33)=C(R33')-, -N-C(R33)-, a -N-N-, kde R33 a R33 jsou nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu;
    (C) R1 je -(CR6R6 )/R34, kde / je od O do asi 4; každé R6 a R6 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R34 je vybrané z vodíku, hydroxylu, alkoxylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu a halogenu;
    (D) R2 je -(CR7R7 )m-R35, kde m je od O do asi 4; každé R7 a R7 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R35 je vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu;
    (E) R3 je -(CR8R8 )n-R9, kde n je od O do asi 4; každé R8 a R8 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R9 je vybrané z vodíku, hydroxylu, alkoxylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, aryloxylu, heteroalkylu, heteroaryloxylu,haloalkylu, cykloalkylu, heterocyklo109
    F (F) (G) (H) alkylu, arylu, heteroarylu a halogenu;
    R4 je -(CR10R10 )Z-A'-(CR10 R10 )0-R11, kde A'je vybráno s kovalentní vazbou, -O-, -S- a SO2; z je od 0 do asi 4; o je od 0 do asi 4; každé R10, R10, R10 a R10 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R11 je vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu a halogenu;
    každé R5 a R5 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; ak je od 0 do asi 4;
    A je vybráno z
    R12’ \ / a —CsC—
    C=C C=C
    Riaz 'Rir Ruz \ *
    kde R12 a R12 je každé nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, haloalkylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, heterocykloalkylu, cykloalkylu, halogenu a-CONR13R13, kde (1) R13 a R13 je každé nezávisle vybráno z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu a heteroarylu; nebo (2) R13 a R13 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, se spojí na vytvoření libovolného substituovaného heterocyklického kruhu, který obsahuje od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých jsou 1 až 3 heteroatomy;
    G je vybráno z:
    (1) vodíku;
  2. (2) -(CR14R14 )P-R15, kde p je od 0 do asi 4; každé R14 a R14 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R15 je vybráno z vodíku, alkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylalkylu a heteroarylalkylu;
    110 (3) je -(CR1®R16')fl-Y-(CR17 R17)f-R18, kde q je od 1 do asi 4 a r je od O do asi 4; každé R16, R16, R17 a R17 je nezávisle vybráno z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; Y je vybráno z -O- a -S-; a R18 je vybráno z vodíku, hydroxylu, alkoxylu, alkylu, heteroalkylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu a heteroarylu; za předpokladu, že r=0, R18 není hydroxyl nebo alkoxyl;
    (4) -CONR37R37, kde (a) R37 a R37 je každé nezávisle vybráno z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; nebo (b) R37aR37 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, se spojí na libovolný substituovaný heterocyklický kruh, který obsahuje od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých od 1 do 3 jsou heteroatomy; a (5) -(CR19 R19 )s-NR20R20, kde s je od 0 do asi 4; R19 a R18 je každé nezávisle vybráno z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R20a R20je každé nezávisle vybráno z:
    (a) vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu;
    (b) -C(O)R21, kde R21 je vybráno z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; nebo R21 a R20 spolu a amidovou skupinou, na kterou jsou navázány, se spojí na libovolný substituovaný heterocyklický kruh, který obsahuje od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých 1 až 3 jsou heteroatomy;
    (c) -SO2-(CR22 R22') rR23, kde t je od 0 do asi 4; každé R22 a R22 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R23 je vybráno z alkylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; nebo R23 a R20 společně se sulfonamidovou
    111 skupinou, na kterou jsou navázány, se spojí na libovolný heterocyklický kruh obsahující od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých 1 až 3 jsou heteroatomy;
    (d) -C(O)NR24R24, kde (i) R24 a R24 jsou nezávisle vybrány ze skupiny vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; nebo (ii) R24 a 24 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, se spojí na libovolný substituovaný heterocyklický kruh, který má 5 až 8 atomů, ze kterých 1 až 3 jsou heteroatomy; a (e) -C(O)OR25, kde R25 je vybráno ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, a heterocykloalkyl; nebo (f) R20 a R27, společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, se spojí na libovolný heterocyklický kruh, který obsahuje od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých 1 až 3 jsou heteroatomy; a (J) Z je vybráno ze skupin zahrnujících:
    (1) cykloalkyl a heterocykloalkyl;
    (2) -D-(CR26R26)OR27, kde (a) u je od 0 do asi 4;
    (b) D je vybráno ze skupiny -C=C-, -CH=CH-, -N-N-, -O-,
    -S- a -SO2-;
    (c) každé R26 a R26'je nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxyl a alkoxyl; a (d) R27 je vybráno ze skupiny obsahující aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkyl a, je-li D -C=C- nebo -CH=CH-, pak R27 může být vybráno ze skupiny zahrnující CONR28R28', kde (i) R2S a
    R jsou nezávisle vybrány z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, haloalkylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu, nebo (ii) R28 a R28 společně
    112 s dusíkem, na který jsou navázány, se spojí na libovolný substituovaný heterocyklický kruh, obsahující od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých 1 až 3 jsou heteroatomy;
  3. (3) -NR29R29', kde (a) R29 a R29'je každé nezávisle vybrané ze skupiny obsahující vodík; alkyl; alkenyl; alkinyl; heteroalkyl; haloalkyl; aryl; heteroaryl; cykloalkyl; heteroalkyl; a C(O)-Q-(CR30R30 )v.R31, kde v je od 0 do 4, Q je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu a -NR32-, každé R30 a R30je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; R a R (i) každé nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, a heterocykloalkyl, nebo (ii) R a R společně s atomem dusíku, na který jsou navážené, vytvoří libovolný substituovaný heterocyklický kruh, mající od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých od 1 až 3 jsou heteroatomy; nebo (b) R29 a R29 společně s atomem dusíku, na který jsou navážené, vytvoří libovolný substituovaný heterocyklický kruh, mající od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých od 1 až 3 jsou heteroatomy; a
    E—J cr36r’64-m-t
    Av (4) kde (a) E a J jsou nezávisle vybrány z -CH- a -N-;
    (b) L je vybráno z -S-, -O-, -N(R38)-, -C(R38)=C(R38')-; N-C(R38)- a -N-N-, kde R38 a R38jsou nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu,
    113 · ..... · i · · I ♦ ♦ · · · · * • · · · · ♦ · * · · · ♦ heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu;
    (c) w je od 0 do asi 4;
    (d) každé R36 a R36je nezávisle vybrané ze skupiny vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu;
    (e) M je vybráno s kovalentní vazbou, -O-, -SOX-, -C(O)-, C(O)NR39-, -NR39- a -NR39C(O)-; kde x je od 0 do 2; a R39 je vybráno z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu a haloalkylu; a (f) T je -(CR4°R4D)y-R41, kde y je od 0 do asi 4; každé R40 a R40je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu, alkoxylu a aryloxylu; a R41 je vybráno z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, halogenu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu, a heterocykloalkylu; nebo R39 a R41 společně s atomem dusíku, na který jsou navážené, společně vytvoří libovolný substituovaný heterocyklický kruh, mající od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých od 1 až 3 jsou heteroatomy; nebo R38 a R41 společně s atomy, na které jsou navázány, vytvoří libovolný substituovaný heterocyklický kruh, mající od 5 do 8 atomů, ze kterých je 1 až 3 heteroatomy;
    nebo optický isomer, diastereomer nebo enantiomer podle obecného vzorce I, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, nebo biohydrolyzovatelný amid, ester nebo imid.
    2. Sloučenina mající strukturu podle obecného vzorce II:
    114 • ♦· · • · « · ·· (II)
    -N=C(R33)- a -Ν=Ν-, kde ,8' ve kterém (A) W je vybráno z -S-, -O-, -N(R33)-, -C(R33)-C(R33)- r33 a r33 ·θ každé nezávisle vybráno z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu;
    (B) R3 je -(CR8R8)n-R9 , kde n je od 0 do asi 4; každé R8 a Re'je nezávisle vybrané z vodíku, akylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R9 je vybráno z vodíku, hydroxylu, alkoxylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, aryloxylu, heteroalkylu, heteroarylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu, heteroarylu a halogenu;
    (C) A je vybráno z
    Rlť \=CZ xc=ď rI2Z xRU· R12Z \
    I a C=Ckde R12 a R12 je každé vybráno nezávisle z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, haloalkylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, heterocykloalkylu, cykloalkylu, halogenu a -CONR13R13 , kde (1) R13 a R13 je každé nezávisle vybráno z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu a heteroarylu, nebo (2) R13 a R13 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázané, se spojí a vytvoří libovolný substituovaný heterocyklický kruh, obsahující od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých od 1 do 3 jsou heteroatomy;
    (D) G je vybráno z (1) vodíku;
    (2) -(CR14R14 )P-R15 , kde p je od 0 do asi 4; každé R14 a R14 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu,
    115 heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu, a alkoxylu; R15 je vybrané z vodíku, alkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylalkylu a heteroarylalkylu;
    (3) -(R16R16')q-Y-(CR17R17 )f-R18 , kde q je od 1 do asi 4 a r je od 0 do asi
    4; každé R16, R16,R17 a R17 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; Y je vybráno z -O- a -S-; a R18 je vybráno z vodíku, hydroxylu, alkoxylu, alkylu, heteroalkylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu a heteroarylu; za předpokladu, že je-li r-0, R18 není hydroxyl nebo alkoxyl.
  4. (4) -CONR37R37, kde (a) R37 a R37 je každé nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu, a heterocykloalkylu; nebo (b) R37 a R37 společně s atomem dusíku, na který jsou navázané, se spojí a vytvoří libovolný substituovaný heterocyklický kruh obsahující od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých 1 až 3 jsou heteroatomy.
  5. (5) -(CR19R19 )s-NR20R20 , je s od 1 do asi 4; každé R19 a R19 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a R20 a R20 je každé nezávisle vybrané z:
    (a) vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu;
    (b) -C(O)R21, kde R21 je vybrán z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; nebo R21 a R20 společně s amidoskupinou, na kterou jsou navázané, se spojí a vytvoří libovolný substituovaný heterocyklický kruh obsahující od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých jsou 1 až 3 heteroatomy;
    (c) -SO2-(CR22R22)(-R23, kde t je od 0 do asi 4; každé R22 a R22 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu,
    116 heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; R23 je vybráno z alkylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; nebo R23 a R20 společně se sulfonamidovou skupinou, na kterou jsou navázané, se spojí a vytvoří libovolný substituovaný heterocyklický kruh obsahující od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých jsou 1 až 3 heteroatomy;
    (d) -C(O)NR24 R12, kde (i) R24 a R24jsou nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, haloalkylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; nebo (ii) R24 a R24 společně s atomem dusíku, na který jsou navázané, se spojí a vytvoří libovolný substituovaný heterocyklický kruh obsahující od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých 1 až 3 jsou heteroatomy; a (e) -C(O)OR25, kde R25 je vybráno z alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; nebo (f) R20 a R20 společně s atomem dusíku, na který jsou navázané, se spojí a vytvoří libovolný substituovaný heterocyklický kruh obsahující od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých 1 až 3 jsou heteroatomy; a (E) Z je vybráno z (1) cykloalkylu a heterocykloalkylu;
    (2) -D-(CR26R26')U, kde (a) u je od 0 do asi 4;
    (b) D je vybrané z -C C-, -CH-CH-, -N-N-, -O- a -S-;
    (c) každé R26a R 26 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; a (d) R27 je vybrané z arylu, heteroarylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, heterocykloalkylu, cykloalkylu a pokud D je -C=C- nebo -CH=CH-, může být R27 « ·
    117 ··♦ · rovněž vybrané z -CONR28R28 , kde (i) R28 a R28 jsou nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, haloalkylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; nebo (ii) R28 a R28 společně s atomem dusíku, na který jsou navázané, se spojí a vytvoří libovolný substituovaný heterocyklický kruh obsahující od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých 1 až 3 jsou heteroatomy;
    (3) -NR29R29', kde (a) (a) (b) (b)
    R29a R29 je každé nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu; a-C(O)-Q-CR30R30 )v. -R31; kde v je v od 0 do asi 4; Q je vybráno s kovalentní vazbou a -NR32-; každé R30 a R30 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu; R31 a R32 (i) je každé nezávisle vybrané z vodílku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu, nebo (ii) R31 a R32 společně s atomem dusíku, na který jsou navázané, se spojí a vytvoří libovolný substituovaný heterocyklický kruh, obsahující od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých jsou 1 až 3 heteroatomy; nebo R29 a R32 společně s atomem dusíku, na který jsou navázané, se spojí a vytvoří libovolný substituovamný heterocyklický kruh, obsahující od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých jsou 1 až 3 heteroatomy; nebo R29 a R29 společně s atomem dusíku, na který jsou navázané, se spojí a vytvoří libovolný substituovaný heterocyklický kruh, obsahující od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých jsou 1 až 3 heteroatomy; a (4)
    E—J
    118 • · « · · · · · ·w • ♦ · · · ··· • · ··♦ · · · ·· · • · · · · ·« *« «· ·*« ···· ♦ kde (a) E a J jsou nezávisle vybrané z -CH- a -N-;
    (b) L je vybrané z -S-, -O-, -N(R38)-, -C(R38)=C(R38')-, N=C(R38)- a -N=N-, kde R38 a R38 je každé nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu;
    (c) iv je od 0 do asi 4;
    (d) každé R36 a R36 je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu a alkoxylu;
    (e) M je vybrané s kovalentní vazbou, -O-, -SOX-, -C(O)-, -C(O)NR39-, -NR39- a -NR39(C(O)-; kde x je od 0 do 2; a R39 je vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heteroalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu a haloalkylu; a (f) T je -(CR40R40)x-R41, kde y je od 0 do asi 4; každé R40 a R40je nezávisle vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroalkylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, halogenu, haloalkylu, hydroxylu, alkoxylu a aryioxylu; R41 je vybrané z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, halogenu, heteroalkylu, haloalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; nebo R39 a R41 společně s atomy, na které jsou navázané, se spojí a vytvoří libovolný substituovaný heterocyklický kruh, obsahující od 5 do 8 kruhových atomů, ze kterých jsou 1 až 3 heteroatomy;
    nebo optický isomer, diastereomer nebo enantiomer podle obecného vzorce I, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo biohydrolyzovatelný amid, ester nebo imid.
    3. Sloučenina podle nároků 1 nebo 2, mající A -C=C-.
    4. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 3, mající W vybrané ze skupiny -S- a
    119
    -CH=CH-.
    5. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 4, mající Z vybrané ze skupiny -D-
    6. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 5, charakterizovaná tím, že
    a) když Z je -D-(CR26R26 J^R27, je D vybrané z -C=C-, -OC- a -N-N-, u je 0 a R27je vybrané z arylu, heteroarylu, heterocykloalkylu a cykloalkylu;
    (b) když Z je -NR29R29', R29 je vodík a R29 je -C(o)-Q-(CR30R30\R31, kde Q je s kovalentní vazbou a v je 0, kde R31 je přednostně vybrané z arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; a (c) když Z je E— J
    E a J jsou obojí -CH-, w je 0, L je -C(R38 )-C(R38)- (výhodně L je -HOCH-) a
    R a T se spojí a vytvoří libovolný substituovaný pětičlenný kruh obsahující od 0 do 2 kruhových heteroatomů.
    7. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 6 mající M je vybrané ze skupiny s kovalentní vazbou, -O- a -S-; a T je -(CR40R40)y-R41, kde y je 0 a R41 je vybrané z alkylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu.
    8. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 7 mající R3 n 0 nebo 1; jeden nebo obojí R8a R8, pokud jsou přítomné, jsou vodík; a R9 je vybrán z vodíku, hydroxylu, alykoxylu, alkylu, aryloxylu a arylu.
    9.
    Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 8, mající (A) W-CH=CH-;
    (C) G vybrané z (1) vodíku;
    120 • ♦ · · · · · * ··· · · · a · · * a · · · · · • a ♦ a a * a · * ♦ ·· · (2) -(CR10 * * * 14R14 )P-R15, kde p je 0 nebo 1; každé R14 a R14 je vodík; R15 je vybrané z alkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu;
    (3) -(R16R16')Q-Y-(CR17R17 )f-R18 , kde q je od 1 do asi 4 a r je od 0 do asi 4; každé R16, R16',R17 a R17 je vodík; Y je vybráno z -O- a -S-; a R18 je vybráno z vodíku, alkylu, heteroalkylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu a heteroarylu;
    (4) -(CR19R19)5NR2OR20 , kde s je 1; každé R19a R19je vodík; a R20 a R21 jsou nezávisle vybrané ze skupiny:
    (a) vodík, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl;
    (b) -C(O)R21, kde R21 je vybrán z vodíku, alkylu, heteroalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocykloalkylu; nebo R21 a R20 společně s amidovou skupinou, na které jsou navázané, se spojí a vytvoří libovolný substituovaný heterocyklický kruh, obsahující 5 až 6 kruhových atomů, ze kterých jsou 1 až 2 heteroatomy; a (c) -SO2-(CR22R22 )rR23, kde t je 0 a R23 je vybráno ze skupiny alkylu, arylu a heteroarylu; a (d) R20 a R20 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázané, se spojí a vytvoří libovolný substituovaný heterocyklický kruh, obsahující 5 až 6 kruhových atomů, ze kterých jsou 1 až 2 heteroatomy;
    10. Sloučenina vybraná ze skupiny:
    2-{[4'-fluor-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-(4'-fenyloxyfenylsulfonyl)-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-{[4'-methoxy-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenyipent-4-inová kyselina;
    2-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(4-morfolinofenyl)-pent-4-inová kyselina;
    2-{[4-methoxy-(1,1'-bifenyl)-4-y l]-su Ifonyl}-amino-5-(3-morfolinof enyl)-pent-4-inová kyselina;
    2-{[(1 J ’-4',1 -trifenyl)-4-ylj-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-{[4'-methylthio-(1,r-bifenyl)p-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová
    121 kyselina;
    2-{[3',4'-methylendioxy-(1,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl)-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-{[4'-fenyloxy-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl|-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-{[4'-(2-methoxyethoxy)-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl)-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-{[4'-(2-M-pyrrolidinethoxy)-(1,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-{[3 -ethoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-[4-(4-methylfenyl)-acetylenylbenzensulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-[4-(4-methoxyfenyl)-acetylenylbenzen]-sulfonyl-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-(4-fenylazobenzensulfonyl)-amino-5-fenylpentinová kyselina;
    2-{[4'-fenyloxy-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(pyridin-3yl)-pent-4-inová kyselina;
    2-[4-(4-methoxyfenyl)-acetylenylbenzensulfonyl]-amino-5-(pyndin-3-yl)-pent-4-inová kyselina;
    2-{[4-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(pyridin-3-yl)-pent-4-inová kyselina;
    2-{[4'-methoxy-(1,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl)-amino-5-(furan-2-yl)-pent-4-inová kyselina;
    2-{[4'-(2-methoxyethoxy)-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl)-amino-5-(furan-2-yl)-pent-4•inová kyselina;
    2-{[4'-(2-N-pyrrolidinethoxy)-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(furan-2-yl)-pent-4-inová kyselina;
    2-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(thiofen-2-yl)-pent-4-ínová kyselina;
    2-{[4'-methoxy-(1,1 '-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(N-methylpyrrol-2-yl)-pent-4-inová kyselina;
    2-(4-n-butoxybenzen)-sulfonylamino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-((5-(4-methoxyfenyl)-thiofen-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    122 • ·· · ·♦ ♦ · ·· • ♦ · · * · ♦ · · * · · · • ·** ·♦ ··♦
    2-{[5-(4-methoxyfenylacetylenyl)'thiofen-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-{[(4-benzensulfonyl)-thiofen-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-{[(5-benzensulfonyl)-thiofen-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-Ínová kyselina;
    2-{[5-(4-methoxyfenyl)-thiofen-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-(3-/V-morfolino)-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-{[5-(4-methoxyfenyl)-thiofen-2-yl]-sulfonyl}-amino-5-(3-W,N-dimethylamino)-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-[(1 ,rbifenyl-4yl)-sulfonyl]-amino-pyrrolidinhex-4-inová kyselina;
    2-{[4 methoxy(1,1'-bifenyl-4yl)-sulfonyl]-amino-6-pyrrolidinhex-4-inová kyselina;
    I
    2-[(1 ,r-bifenyl-4yl)-sulfonyl]-amino-6-morfolinohex-4-inová kyselina;
    2-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl-4-yl)-sulfonyl]-amino-6-morfolinohex-4-inová kyselina;
    2-{[4'-methylthio-(1, r-bifenyl-4yl)-sulfonyl]-amino-6-morfolinohex-4-inová kyselina;
    2-[4-(4-methoxyfenyl)-acetylenylbenzensulfonyl]-amino-6-morfolinohex-4-inová kyselina;
    2-{[4'-fenyloxy-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl]-amino-6-morfolinohex-4-inová kyselina;
    2-{[4-methoxy-(1,1 -bifenyl-4-yl)-sulfonyl]-amino-6-(4N-acetylpiperazin-1 N-yl)hex-4-Ínová kyselina;
    4'-methoxy-(1 trbifenyl)-4-yl]-sulfonyl]-amino-6-(4A/-methansulfonylpiperazin-1/V-yl)-hex-4-inová kyselina;
    2-{[4'-methoxy-(1,1bifenyl)-4-yl]-sulfonyl]-amino-6-(4/V-íerc. butoxykarbonyipiperazin-1 N-yl)-hex-4-inová kyselina;
    2-{[4'-methoxy-(1 ,rbifenyl)-4-yl]-sulfonyl]-amino-6-(4N-fenylpiperazin-1N-yl)-hex-4-inová kyselina;
    2-{[4'-fenyloxy-(1,1 bifenyl)-4-yl]-sulfonyl]-amino-6-pyrrolidinhex-4-inová kyselina;
    2-{[4'-fenyloxy-(1,1 'bifenyl)-4yl]-sulfonyl]-amino-6-(N,/y-dimethylamino)-hex-4-inová kyselina;
    2-[4-(/V-4-methoxybenzoyl)-aminobenzensulfonyl]-amino-6-morfolinohex-4-inová kyselina;
    • 9
    123 ♦ · 9 9 9 9 9·
    9 · 999 9 9 9 9 9 ·
    9>9 9 9 9 9
    9 9 ·· *99 9 99 99
    2-[4-(N-4-n-butoxybenzoyl)-aminobenzensulfonyl]-amino-6-morfolínohex-4-inová kyselina;
    2-{[4'-methoxy(1 ,r-bifenyl)-4-ylj-sulfonyl}-amino-6-fenylhex-4-inová kyselina;
    2-{[4'-(2-methoxyethoxy)-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenylhex-4-inová kyselina;
    2-{[4'-2-pyrrolidinethoxy)-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenylhex-4-inová kyselina;
    2-{[4'-methoxy-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4-inová * kyselina;
    2-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-methoxyhex-4-inová t
    kyselina;
    2-{[4'-brom-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-methoxyhex-4-inová kyselina;
    2-{[4' -methoxy-(1,1' -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl·W-methyl)-amino-6-methoxyhex-4-inová kyselina;
    2-{[4'-methoxy-(1,1 -bÍfenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-(2-methoxyethoxy)-methoxyhex-4-inová kyselina;
    2-{[4'-brom-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenyloxy-4-inová kyselina;
    2-{[4'-fenyloxy-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-methoxyhex-4-inová kyselina;
    2-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-fenylthiohex-4-inová kyselina;
    2-{[4-methoxy-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-[5-(furan-2-yl)-oxadiazol-2-yl]- -thiohex-4-inová kyselina;
    2-{[4'-methoxy-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-6-[-(5-N-pyrrolidinyl)-thiodiazol-2-yl]-thiohex-4-inová kyselina;
    řrans-2-[[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-enová kyselina;
    2-{[4'-methoxy-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-3-benzyloxymethyl-pent-4-enová kyselina;
    2-((1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl-amino-3-benzyloxymethyl-pent-4-enová kyselina;
    c/s-2-{[4'-methoxy-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-5-(/V-pyrrolidinkarbonyl)-pent-4-enová kyselina;
    124 ·· ·· 9 0 00 * · · · ·· *Φ 0 0 ·00· 0 0 00
    0 > 0*0 * 0 0*00
    0Φ· 0000
    00 00 000 000 00 (2R)-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-methoxy-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    (2R)-{[4'-thiomethoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-methoxy-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    (2R)-{[4'-methoxy-(1 ,T-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-benzyloxy-5-fenylpent-4-ínová kyselina;
    (2R)-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-(2-methoxyethoxy)-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    f (2R)-{[4'-fenyloxy-(1 ,r-bifenyl)-4-yl]-sulfonyl}-amino-(3S)-(2-methoxyethoxy)-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    I (2R)-{[4'-methoxy-(1,1 -bifenyl)-4-yl]-sulfonyl|-amino-(3S)-(2-methoxyethoxy)-5-fenylthiomethyl-pent-4-inová kyselina;
    2-{{4-(4-chlorbenzoyl)amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-{[4-(4-methoxybenzoyl)amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-{[4-(5-n-propylpyridin-2-oyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenylpent-4inová kyselina;
    2-([4-(6-W-pyrrolylpyridin-3-oyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-{|4-(4-methoxybenzoyl)amino]-benzensulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4-inová kyselina;
    2-{[4-(6-trifluormethylpyridin-3-oyl)-amino]-benzensulfonyl)-amino-6-fenyloxyhex-4-inová kyselina;
    2-{[4-(6-kyanpyridin-3-oyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4-inová kyselina;
    2-([4-(6-trÍfluormethylmethoxypyndin-3-oyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4-inová kyselina;
    2-{[4-(5-methylpyrizin-2-oyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4-inová kyselina;
    2-{[4-(5-methoxyindol-2-oyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4-inová kyselina;
    2-{[4-(7/V-methylindol-2-oyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-6-fenyloxyhex-4125 φ φ Φ Φ · · · · • * · φ φ · φ* φφφ
    Β φ φ φ φ φ · φ φ φ « * φ φ φ φ ·· φ φ φ · φ φ φ φ »φ Φ· ΦΦ· >·· ·Φ φ
    -inová kyselina;
    2-{[4-(/\/-morfolinokarbonyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-{[4-(N-morfolinokarbonyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenyloxyhex-4-inová kyselina;
    2-{[4-(A/-pyrrolidÍnkarbonyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-{[4-(/V-fenylaminokarbonyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-{[4-(A/,W-methylfenylaminokarbonyl)-amÍno]-benzensulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-{[4-(W-[4-methyloxazol-2-yl]-karbonyl)-amino]-benzensulfonyl}-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina;
    2-{[4-(W-[benzthiazol-2-yl]-karbonyl)-amino]-benzensulfonylj-amino-5-fenylpent-4-inová kyselina.
    11. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje:
    (a) bezpečné a účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 10; a (b) farmaceuticky přijatelný nosič.
    12. Výroba léčebného prostředku vyznačující se tím, že obsahuje bezpečné a účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 10, kdy léčebný prostředek je podáván savci pro léčení chorob spojených s nežádoucí aktivitou metaloproteinasy.
    13. Výroba léčebného prostředku vyznačující se tím, že obsahuje bezpečné a účinné množství jakékoliv sloučeniny podle nároků 1 až 10, podávané savci pro léčení chorob spojených s nežádoucí aktivitou metaloproteinas a vyznačující se dále tím, že choroba náleží do skupiny chorob zahrnujících arthritidu, rakovinu, kardiovaskulární choroby, kožní potíže, oční poruchy, záněty a nemoci dásní.
    14. Léčebný prostředek podle nároku 13, kde chorobou je (a) arthritida, do které
    126 spadá osteoarthritida a rheumatická arthritida; (b) rakovina a léčebná prevence nebo zastavení růstu tumoru a metastaze; nebo (c) kardiovaskulární choroby, spadající do skupiny zahrnující rozšířenou kardiomyopathii, kongestivní srdeční selhání, athero-sklerosu, odtržení povlaku, reperfúzní poranění, ischemickou chorobu, chronické obstrukční plicní onemocnění, angiplastovou restenosu a aortové rozšíření.
CZ20013176A 1999-03-03 2000-03-01 Sloučenina vytvářející inhibitor metaloproteinasy, farmaceutický prostředek, způsob přípravy léčiva a léčivo CZ20013176A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12264499P 1999-03-03 1999-03-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013176A3 true CZ20013176A3 (cs) 2002-04-17

Family

ID=22403942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013176A CZ20013176A3 (cs) 1999-03-03 2000-03-01 Sloučenina vytvářející inhibitor metaloproteinasy, farmaceutický prostředek, způsob přípravy léčiva a léčivo

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6197770B1 (cs)
EP (1) EP1165501A1 (cs)
JP (1) JP2002538136A (cs)
KR (1) KR20010102486A (cs)
CN (1) CN1349498A (cs)
AU (1) AU764051B2 (cs)
BR (1) BR0008716A (cs)
CA (1) CA2364878A1 (cs)
CO (1) CO5150219A1 (cs)
CZ (1) CZ20013176A3 (cs)
HK (1) HK1044754A1 (cs)
HU (1) HUP0202199A2 (cs)
IL (1) IL145089A0 (cs)
MA (1) MA25391A1 (cs)
MX (1) MXPA01008855A (cs)
NO (1) NO20014242L (cs)
NZ (1) NZ513831A (cs)
PE (1) PE20001565A1 (cs)
PL (1) PL350340A1 (cs)
RU (1) RU2001126721A (cs)
SK (1) SK12452001A3 (cs)
TR (1) TR200102523T2 (cs)
WO (1) WO2000051975A1 (cs)
ZA (1) ZA200106967B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030149997A1 (en) * 1999-02-19 2003-08-07 Hageman Gregory S. Diagnostics and therapeutics for arterial wall disruptive disorders
US7108982B1 (en) * 1999-02-19 2006-09-19 University Of Iowa Research Foundation Diagnostics and the therapeutics for macular degeneration
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
PL355764A1 (en) * 1999-10-14 2004-05-17 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US6897237B2 (en) 2000-04-28 2005-05-24 Shionogi & Co. Ltd. MMP-12 inhibitors
US6949566B2 (en) * 2000-09-29 2005-09-27 Shionogi & Co. Ltd. Thiazole and oxazole derivatives
DE60141849D1 (de) * 2000-10-17 2010-05-27 Merck Serono Sa Coinsins Pharmazeutisch aktive sulfonamid-derivate
TW200305396A (en) * 2002-03-27 2003-11-01 Shionogi & Co Cartilage extracellular matrix degradation
AR040126A1 (es) 2002-05-29 2005-03-16 Glaxo Group Ltd Compuesto de fenilsulfonilo, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la elaboracion de un medicamento
CA2486581A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-18 Wyeth Substituted phenylsulfonamide inhibitors of beta amyloid production
AU2004240629B2 (en) * 2003-05-16 2010-02-25 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Treatment of respiratory disease by inhalation of synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US20050020565A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-27 Jones Todd K. CCK-1 receptor modulators
EP1641762A2 (en) * 2003-07-02 2006-04-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Cck-1 receptor modulators
US20080119513A1 (en) * 2004-09-06 2008-05-22 Fumihiko Watanabe Sulfonamide Derivative Selectively Inhibiting Mmp-13
US7576222B2 (en) * 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
EP1836159B1 (en) * 2005-01-13 2013-04-10 University Of Wollongong Antibiotic binaphthyl derivatives
US20070275944A1 (en) * 2006-04-05 2007-11-29 The Board Of Trustees Operating Michigan State University Antioxidants and methods of their use
JP2014514259A (ja) * 2011-03-02 2014-06-19 アクイラス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 疼痛および他の障害の処置のための化合物および方法
EP2804604A1 (en) 2011-10-31 2014-11-26 The Methodist Hospital Research Institute Compound comprising a mao targeting/ seeker moiety for treating human gliomas
WO2015107139A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compounds for use as antifibrinolytic agents

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954158A (en) 1983-08-16 1990-09-04 University Of Georgia Research Foundation, Inc. 2,3-methanoproline
GB8601368D0 (en) 1986-01-21 1986-02-26 Ici America Inc Hydroxamic acids
DK77487A (da) 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
ZA877471B (en) 1986-10-08 1988-04-05 Bristol-Myers Company 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents
FR2609289B1 (fr) 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
DE4011172A1 (de) 1990-04-06 1991-10-10 Degussa Verbindungen zur bekaempfung von pflanzenkrankheiten
US5189178A (en) 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5183900A (en) 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
GB9102635D0 (en) 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL98681A (en) 1991-06-30 1997-06-10 Yeda Rehovot And Dev Company L Pharmaceutical compositions comprising hydroxamate derivatives for iron removal from mammalian cells and from pathogenic organisms and some novel hydroxamate derivatives
DE4127842A1 (de) 1991-08-22 1993-02-25 Rhone Poulenc Rorer Gmbh 5-((omega)-arylalky)-2-thienyl alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivate
JPH05125029A (ja) 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
GB9200245D0 (en) 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
ATE150452T1 (de) 1992-04-07 1997-04-15 British Biotech Pharm Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren und cytokinaktivitätsinhibitoren
AU4267293A (en) 1992-05-01 1993-11-29 British Biotech Pharmaceuticals Limited Use of MMP inhibitors
AU666727B2 (en) 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
GB9215665D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
GB9223904D0 (en) 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
ZW4194A1 (en) 1993-03-29 1994-12-21 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
ATE182581T1 (de) 1994-06-22 1999-08-15 British Biotech Pharm Metalloproteinase-inhibitoren
AU3186395A (en) 1994-08-10 1996-03-07 British Biotech Pharmaceuticals Limited Imidazopyridine derivatives as dual histamine (h1) and platelet activating factor (paf) antagonists
EP0821671B1 (en) 1995-04-20 2000-12-27 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors
KR980009238A (ko) * 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
EP0845987A4 (en) 1995-08-08 2000-05-24 Fibrogen Inc C-PROTEINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS RELATED TO COLLAGEN OVERPRODUCTION
US6022893A (en) * 1995-08-08 2000-02-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Hydroxamic acid derivatives
KR100266467B1 (ko) * 1995-09-27 2000-10-02 우에노 도시오 설폰아미드 유도체
DE69633947T2 (de) 1995-12-08 2005-12-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc., San Diego Zwischenprodukte zur Herstellung von Metallproteinasehemmern
EP0900791A1 (en) 1995-12-27 1999-03-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
FR2743073B1 (fr) 1995-12-29 1998-02-20 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de 1-benzenesulfonylpyrrolidine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2743562B1 (fr) 1996-01-11 1998-04-03 Sanofi Sa Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
ATE359264T1 (de) * 1996-01-23 2007-05-15 Shionogi & Co Sulfonierte aminosäurederivate und metalloproteinase-inhibitoren, die diese enthalten
TW448172B (en) 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
WO1997045402A1 (fr) * 1996-05-24 1997-12-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de phenylsulfonamide
GB9613547D0 (en) 1996-06-27 1996-08-28 Pharmacia Spa Matrix metalloproteinase inhibitors
GB9715962D0 (en) 1996-08-23 1997-10-01 Zeneca Ltd Sulfonamides
CN1228773A (zh) 1996-08-28 1999-09-15 普罗克特和甘保尔公司 杂环金属蛋白酶抑制剂
SK284041B6 (sk) 1996-08-28 2004-08-03 The Procter And Gamble Company Spirocyklická metaloproteázová inhibítorová zlúčenina a jej použitie
TR199900399T2 (xx) 1996-08-28 1999-06-21 The Procter & Gamble Company Matris metaloproteaz inhibit�rleri olarak fosfinik asit amidleri.
RU2221782C2 (ru) 1996-08-28 2004-01-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Замещенные циклические аминовые ингибиторы металлопротеаз
KR20000035918A (ko) 1996-08-28 2000-06-26 데이비드 엠 모이어 1,3-디헤테로시클릭 메탈로프로테아제 저해제
NZ334254A (en) 1996-08-28 2000-11-24 Procter & Gamble Heterocyclic metalloprotease inhibitors
BR9712792A (pt) 1996-08-28 1999-12-14 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease bidentada.
ATE212619T1 (de) 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
CN1243507A (zh) 1997-01-17 2000-02-02 法玛西雅厄普约翰美国公司 用作mmp抑制剂的双磺酰胺异羟肟酸类化合物
JPH10204054A (ja) * 1997-01-21 1998-08-04 Ono Pharmaceut Co Ltd フェニルスルホンアミド誘導体
ID22799A (id) 1997-02-03 1999-12-09 Pfizer Prod Inc Turunan-turunan asam arilsulfonilamino hidroksamat
GB9706255D0 (en) 1997-03-26 1997-05-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP0973748A1 (en) 1997-04-01 2000-01-26 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
PT877019E (pt) * 1997-05-09 2002-05-31 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos substituidos
AU7294098A (en) * 1997-05-09 1998-11-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
NZ503945A (en) * 1997-07-31 2002-11-26 Procter & Gamble Metalloprotease-inhibiting amide derivatives
NZ505968A (en) * 1998-02-04 2003-03-28 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix- degrading metallproteinases
JPH11246527A (ja) * 1998-03-02 1999-09-14 Shionogi & Co Ltd Ｍｍｐ−８阻害剤
TR200002877T2 (tr) * 1998-04-03 2001-01-22 Sankyo Company Limited Sülfonamid türevleri

Also Published As

Publication number Publication date
PL350340A1 (en) 2002-12-02
HUP0202199A2 (en) 2002-10-28
CN1349498A (zh) 2002-05-15
ZA200106967B (en) 2002-03-13
NO20014242L (no) 2001-09-27
HK1044754A1 (zh) 2002-11-01
NO20014242D0 (no) 2001-08-31
CO5150219A1 (es) 2002-04-29
BR0008716A (pt) 2002-09-24
EP1165501A1 (en) 2002-01-02
JP2002538136A (ja) 2002-11-12
TR200102523T2 (tr) 2002-02-21
MA25391A1 (fr) 2002-04-01
US6197770B1 (en) 2001-03-06
RU2001126721A (ru) 2004-02-20
KR20010102486A (ko) 2001-11-15
AU3386000A (en) 2000-09-21
CA2364878A1 (en) 2000-09-08
NZ513831A (en) 2001-09-28
SK12452001A3 (sk) 2002-04-04
WO2000051975A1 (en) 2000-09-08
PE20001565A1 (es) 2001-02-02
MXPA01008855A (es) 2002-07-02
AU764051B2 (en) 2003-08-07
IL145089A0 (en) 2002-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013176A3 (cs) Sloučenina vytvářející inhibitor metaloproteinasy, farmaceutický prostředek, způsob přípravy léčiva a léčivo
CZ20023180A3 (cs) Metalloproteázové inhibitory zahrnující vedlejší heterocyklický řetězec
AU3711800A (en) Dihetero-substituted metalloprotease inhibitors
RU2245876C2 (ru) Производные сульфонамидов и фармацевтическая композиция на их основе
US20030144292A1 (en) Carbocyclic side chain containing, N-substituted metalloprotease inhibitors
KR20020038951A (ko) 베타 이치환된 메탈로프로테아제 저해제
AU2001245862A1 (en) Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
US6696456B1 (en) Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US20030162778A1 (en) Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors