JP2003528080A - 複素環式側鎖を含有するｎ−置換型メタロプロテアーゼ阻害物質 - Google Patents

複素環式側鎖を含有するｎ−置換型メタロプロテアーゼ阻害物質

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JP2003528080A JP2001568903A JP2001568903A JP2003528080A JP 2003528080 A JP2003528080 A JP 2003528080A JP 2001568903 A JP2001568903 A JP 2001568903A JP 2001568903 A JP2001568903 A JP 2001568903A JP 2003528080 A JP2003528080 A JP 2003528080A
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Abstract

(57)【要約】 開示したのはメタロプロテアーゼの阻害物質であり及び過剰なこれらの酵素の過剰な活性を特徴とする状態を治療するのに有効な化合物である。特に、以下の式（Ｉ）： 【化１】 の構造を有する化合物であって、（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｇ、Ｇ’、Ｍ及びＺは明細書及び請求項に記載された意味を有する）並びに式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマー及びエナンチオマー、あるいはそれらの製薬上許容可能な塩、生加水分解性アミド、エステル及びイミド。また、記載したのはこれらの化合物を含む医薬組成物、及び本化合物又は医薬組成物を使用したメタロプロテアーゼ関連疾病の治療法である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （相互参照） 本出願は表題３５、米国条文１１９（ｅ）に基づき仮出願第６０／１９１，３
０２号（２０００年、３月２１日出願）からの優先権を主張する。
【０００２】 （発明の技術分野） 本発明はメタロプロテアーゼ活性、とりわけ亜鉛メタロプロテアーゼ活性に関
連する疾患の治療に有用な化合物に向けられている。本発明はまた本化合物を含
む薬学的な組成物、及び本化合物又は薬学的な組成物を使用したメタロプロテア
ーゼ関連の病気の治療法に向けられている。
【０００３】 （発明の背景） 多くの構造的に同類のメタロプロテアーゼは構造タンパク質の分解に影響を及
ぼす。これらのメタロプロテアーゼは多くの場合細胞間マトリックスに作用を及
ぼし、及びこのように組織の分解及び改造に関係する。かかるタンパク質はメタ
ロプロテアーゼ又はＭＰｓと呼ばれる。 シーケンスホモロジーによって分類される、当業界で開示されているＭＰｓの
幾つかの異なる族が存在する。これらのＭＰｓとしてはマトリックス−メタロプ
ロテアーゼ（ＭＭＰｓ）；亜鉛メタロプロテアーゼ；多くの膜結合メタロプロテ
アーゼ；ＴＮＦ転化酵素；アンギオテンシン−転化酵素（ＡＣＥｓ）；ＡＤＡＭ
ｓを包含する分離型（ウォルフバーグ（Wolfsberg）ら、１３１ジャーナル・オ
ブ・セル・バイオロジー（J. Cell Bio）２７５〜７８、１９９５年１０月を参
照）；及びエンケファリナーゼが挙げられる。ＭＰｓの例としては、ヒト皮膚繊
維芽細胞コラゲナーゼ、ヒト皮膚繊維芽細胞ゼラチナーゼ、ヒト唾液コラゲナー
ゼ、アグレカナーゼ及びゼラチナーゼ、及びヒトストロメリシンが挙げられる。
コラゲナーゼ、ストロメリシン、アグリカナーゼ及び関連酵素は多くの疾病の総
合的症状の媒介において重要だと考えられる。
【０００４】 ＭＰ阻害物質の可能な治療の方針が文献に記載されてきた。例えば、米国特許
第５，５０６，２４２号（チバガイギー社（Ciba Geigy Corp.））及び第５，４
０３，９５２号（メルク社（Merck & Co.））；以下のＰＣＴ出願公開：ＷＯ９
６／０６０７４号（ブリティッシュバイオテック社（British Bio Tech Ltd.）
）；ＷＯ９６／００２１４号（チバガイギー）、ＷＯ９５／３５２７５号（ブリ
ティッシュバイオテック社）、ＷＯ９５／３５２７６号（ブリティッシュバイオ
テック社）、ＷＯ９５／３３７３１号（ホフマン−ラロシュ（Hoffman-LaRoche
））、ＷＯ９５／３３７０９号（ホフマン−ラロシュ）、ＷＯ９５／３２９４４
号（ブリティッシュバイオテック社）、ＷＯ９５／２６９８９号（メルク（Merc
k））、ＷＯ９５／２９８９２号（デュポン メルク（DuPont Merck））、ＷＯ
９５／２４９２１号（オプタモロジー協会（Inst. Opthamology））、ＷＯ９５
／２３７９０号（スミスクライン ビーチャム（SmithKline Beecham））、ＷＯ
９５／２２９６６号（サノフィ ウィンスロップ（Sanofi Winthrop））、ＷＯ
９５／１９９６５号（グリコメド（Glycomed））、ＷＯ９５／１９９５６号（ブ
リティッシュバイオテック社）、ＷＯ９５／１９９５７号（ブリティッシュバイ
オテック社）、ＷＯ９５／１９９６１号（ブリティッシュバイオテック社）、Ｗ
Ｏ９５／１３２８９号（キロサイエンス社（Chiroscience Ltd.））、ＷＯ９５
／１２６０３号（シンテックス（Syntex））、ＷＯ９５／０９６３３号（フロリ
ダ州立大学（Florida State Univ.））、ＷＯ９５／０９６２０号（フロリダ州
立大学）、ＷＯ９５／０４０３３号（セルテック（Celltech））、ＷＯ９４／２
５４３４号（セルテック）、ＷＯ９４／２５４３５号（セルテック）；ＷＯ９３
／１４１１２号（メルク）、ＷＯ９４／００１９号（グラクソ（Glaxo））、Ｗ
Ｏ９３／２１９４２号（ブリティッシュバイオテック社）、ＷＯ９２／２２５２
３号（レス．コーポ．テック社（Res. Corp. Tech Inc.））、ＷＯ９４／１０９
９０号（ブリティッシュバイオテック社）、ＷＯ９３／０９０９０号（山之内）
；英国特許ＧＢ２２８２５９８号（メルク）及びＧＢ２２６８９３４号（ブリテ
ィッシュバイオテック社）；欧州特許出願公開ＥＰ９５／６８４２４０号（ホフ
マン−ラロシュ）、ＥＰ５７４７５８号（ホフマン−ラロシュ）及びＥＰ５７５
８４４号（ホフマン−ラロシュ）；日本出願公開ＪＰ０８０５３４０３号（藤沢
薬品工業株式会社）及びＪＰ７３０４７７０号（カネボウ）；並びにバード（Bi
rd）ら、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Chem.）、
３７巻、１５８−６９（１９９４年）を参照されたい。
【０００５】 ＭＰ阻害物質の可能な治療的使用の例としては、慢性関節リウマチ−ムリンス
（Mullins）Ｄ．Ｅ．ら、生化学生物物理、公式記録（Biochim. Biophys. Acta.
）（１９８３年）６９５：１１７−２１４；変形性関節症−ヘンダーソン（Hend
erson）Ｂ．ら、将来の薬剤（１９９０年）１５：４９５−５０８；癌−ユ（Yu
）Ａ．Ｅ．ら、マトリックスメタロプロテナーゼ−直接的な癌治療の新規な標的
、薬剤と加齢、第１１（３）巻、２２９〜２４４ページ（１９９７年）、チャン
バース（Chambers）Ａ．Ｆ．及びマトリシャン（Matrisian）Ｌ．Ｍ．評論：転
移におけるマトリックスメタロプロテナーゼの役割の見解の変化、国際癌学会雑
誌（J. of the Nat'l Cancer Inst.）、第８９巻（１７）、１２６０〜１２７０
ページ（１９９７年、９月）、ブラムホール（Bramhall）Ｓ．Ｒ．、すい臓癌に
おけるマトリックスメタロプロテナーゼ及びそれらの阻害物質、すい臓学国際雑
誌（Internat'l J. of Pancreatology）、第４巻、１１０１〜１１０９ページ（
１９９８年、５月）、ネムナイテス（Nemunaitis）Ｊ．ら、進行癌の血清腫瘍マ
ーカーにおけるマトリックスメタロプロテナーゼ阻害物質マリマスタットの効果
の研究の複合的な分析：長期の研究のための生物学的な活性物質及び許容される
投与の選択臨床癌研究（Clin. Cancer Res.）、第４巻、１１０１〜１１０９ペ
ージ（１９９８年５月）、及びラムッセン（Rasmussen）Ｈ．Ｓ．及びマッカー
ン（McCann）Ｐ．Ｐ．、新規な抗癌性の方針としてのマトリックスメタロプロテ
ナーゼ阻害物質：バチマスタット及びマリマスタットに特に焦点を当てた評論薬
理学的治療（Pharmacol. Ther.）、第７５巻（１）、６９〜７５ページ（１９９
７年）；腫瘍細胞の転移−同書、ブロードハースト（Broadhurst）Ｍ．Ｊ．ら、
欧州特許公開２７６，４３６号（１９８７年公開）、ライヒ（Reich）Ｒ．ら、
癌研究（Cancer Res.）、第４８巻、３３０７ページ（１９８８年）；多発性硬
化症−ギッベルス（Gijbels）ら、臨床研究雑誌（J. Clin. Invest.）、第９４
巻、２１７７〜２１８２ページ（１９９４年）；及び多様な潰瘍又は組織の潰瘍
状態が挙げられる。例えば、潰瘍状態はアルカリ火傷の結果として又はシュード
モナス菌、アカンタアメーバ、単純疱疹及びワクシニアウィルスによる感染の結
果として角膜に起こり得る。望ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする
状態の例としては歯周病、表皮水泡、発熱、炎症及び強膜炎（例えば、デシッコ
（DeCicco）ら、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９５／２９８９２、１９９５年１１月９日
）が挙げられる。
【０００６】 多くの疾病の状態におけるかかるメタロプロテアーゼの介入の観点から、これ
らの酵素の阻害物質の調製が試みられてきた。多くのかかる阻害物質が文献に開
示されている。例としては、ガラ−ディ（Galardy）に１９９３年２月２日に付
与された米国特許第５，１８３，９００号；ハンダ（Handa）らに１９９１年２
月２６日に付与された米国特許第４，９９６，３５８号；ウォラニン（Wolanin
）らに１９８８年９月１３日に付与された米国特許第４，７７１，０３８号；デ
ィケンズ（Dickens）らに１９８８年５月１０日に付与された米国特許第４，７
４３，５８７号、ブロードホースト（Broadhurst）らに１９９３年１２月２９日
に公開された欧州特許公開第５７５，８４４号；イソムラらによって１９９３年
５月１３日に公開された国際特許公開ＷＯ９３／０９０９０；マークウェル（Ma
rkwell）らによって１９９２年１０月１５日に公開された世界特許公開９２／１
７４６０；及びベケット（Beckett）らに１９９２年８月１２日公開された欧州
特許公開第４９８，６６５号が挙げられる。
【０００７】 望ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾患の治療にはこれらのメタ
ロプロテアーゼを阻害することが有益である。多様なＭＰ阻害物質が調製されて
いるが、メタロプロテアーゼ活性に関連する疾患の治療に有用な効力のあるマト
リックスメタロプロテアーゼ阻害物質の要望が継続してある。
【０００８】 （発明の概要） 本発明は高い性能のメタロプロテアーゼの阻害物質である化合物を提供し、及
びそれはこれらの酵素の過剰な活性を特徴とする状態の治療に有効である。特に
本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
【００１０】 の構造を有する化合物であって、 式中： （Ａ）Ｒ1は−ＯＨ及び−ＮＨＯＨから選択され； （Ｂ）Ｒ2は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハ
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリー
ルアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択されるか、又は（Ｄ）に記載さ
れるようにＲ2はＡと結合することができ； （Ｃ）Ｒ3はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアル
キル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル及びヘテロア
リールアルキルから選択され； （Ｄ）Ａは、３から８個までの環原子を（そのうち１から３個までがヘテロ原
子である）有する置換型又は非置換型単環式ヘテロシクロアルキルであるか、又
はＡはＲ2と結合し、それらは一緒になって、３から８個までの環原子（そのう
ち１から３個までがヘテロ原子である）を有する置換型又は非置換型単環式ヘテ
ロシクロアルキルを形成し； （Ｄ）ｎは０から４までであり； （Ｆ）Ｅは共有結合、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−
、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ4）−、−ＳＯ2−、又は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ4）−から選
択され（Ｒ4は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル
、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択されるか；又は
（Ｇ）（２）に記載されるようにＲ4及びＸは連結して環を形成する）； （Ｇ）（１）Ｘは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル
、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されるか；又は （２）Ｘ及びＲ4は連結して、３から８個までの環原子（そのうち１から３
個までがヘテロ原子である）を有する置換型又は非置換型単環式ヘテロシクロア
ルキルを形成し； （Ｈ）Ｇは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ（Ｒ5）＝Ｃ（Ｒ5'）−、−
Ｎ＝Ｃ（Ｒ5）−、及び−Ｎ＝Ｎ−から選択され（Ｒ5及びＲ5'はそれぞれ水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される）； （Ｉ）Ｇ’は−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）＝Ｃ（Ｒ6'）−、
−Ｎ＝Ｃ（Ｒ6）−、及び−Ｎ＝Ｎ−から選択され、式中、Ｒ6'及びＲ6'はそれ
ぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され
； （Ｊ）Ｍは−ＣＨ−及び−Ｎ−から選択され；及び （Ｋ）Ｚは−（ＣＲ7Ｒ7'）a−Ｌ−Ｒ8であり； （１）ａは０から４までであり； （２）Ｒ７及びＲ７’はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシから独立して選
択され； （３）Ｌは共有結合、−Ｏ−、−ＳＯｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9）−及び−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（＝Ｏ）−から選択され（ｂは
０から２までであり、及びＲ9は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル及びハロアルキルから選択されるか、又はＲ7及びＲ9は、
それらが結合している原子と一緒になって連結し、５から８個までの原子（その
うち１から３個までがヘテロ原子である）を含有する任意に置換された複素環式
環を形成する）；並びに （４）Ｒ8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヘテロ
アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテ
ロシクロアルキルから選択されるか；又はＲ8及びＲ9は、それらが結合している
原子と一緒になって連結し、５から８個までの原子（そのうち１から３個までが
ヘテロ原子である）を含有する任意に置換された複素環式環を形成する； 化合物又は式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマーあるいはエナンチオマー
、あるいはそれらの製薬上許容可能な塩、又は生加水分解性アミド、エステル若
しくはイミド。
【００１１】 本発明は同様に上式の光学異性体、ジアステレオマー及びエナンチオマー、並
びにそれらの製薬上許容可能な塩、生加水分解性アミド、エステル及びイミドを
包含する。 本発明の組成物は望ましくないメタロプロテアーゼ活性に基づく疾病及び状態
の治療に有用である。従って、本発明は更に本組成物を含む薬学的な組成物を提
供する。本発明は更に、メタロプロテアーゼ関連の病気の治療法を提供する。
【００１２】 （発明の詳細な説明） Ｉ．用語及び定義： 以下のリストは本明細書において使用する用語の定義である。 以下のリストは本明細書において使用する用語の定義である。 「アシル」又は「カルボニル」はカルボン酸からのヒドロキシの除去によって
形成される基（すなわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）である。好ましいアシル基として
は（例えば）アセチル、ホルミル、及びプロピオニルが挙げられる。
【００１３】 「アルキル」は１から１５個の炭素原子、好ましくは１から１０個、より好ま
しくは１から４個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖である。「アルケン」は少
なくとも１つ（好ましくはたった１つ）の炭素−炭素二重結合を有し、及び２か
ら１５個の炭素原子、好ましくは２から１０個の炭素原子、より好ましくは２か
ら４個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。「アルキン」は少なくとも１つ（
好ましくはたった１つ）の炭素−炭素三重結合を有し、及び２から１５個の炭素
原子、好ましくは２から１０個の炭素原子、より好ましくは２から４個の炭素原
子を有する炭化水素鎖である。アルキル、アルケン及びアルキン鎖（まとめて「
炭化水素鎖」と称する）は直鎖状又は分枝状であってよく及び非置換型又は置換
型であってよい。好ましい分枝状アルキル、アルケン及びアルキン鎖は１つ又は
２つ、好ましくは１つの分枝を有する。好ましい鎖はアルキルである。アルキル
、アルケン及びアルキン炭化水素鎖はそれぞれ非置換型又は１から４個の置換基
を伴う置換型であってよく；置換型の場合、好ましい鎖はモノ−、ジ−、又はト
リ−置換型である。アルキル、アルケン及びアルキン炭化水素鎖はそれぞれハロ
、ヒドロキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、ヘテロアリールオキシ
、アシロキシ（例えば、アセトキシ）、カルボキシ、アリール（例えば、フェニ
ル）、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、ア
ミノ、アミド、アシルアミノ、ケト、チオケト、シアノ、又はそれらのいずれか
の組み合わせで置換されていてもよい。好ましい炭化水素基としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブテニル、及びエ
キソメチレニルが挙げられる。
【００１４】 また、本明細書に記載する場合、「低級」アルキル、アルケン又はアルキン部
分（例えば、「低級アルキル」）はアルキルの場合には１から６個、好ましくは
１から４個の炭素原子、及びアルケン及びアルキンの場合には２から６個、好ま
しくは２から４個の炭素原子を含んでなる鎖である。 「アルコキシ」は炭化水素鎖置換基を有する酸素基であり、その際炭化水素鎖
はアルキル又はアルケニルである（すなわち、−Ｏ−アルキル又は−Ｏ−アルケ
ニル）。好ましいアルコキシ基としては（例えば）メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ及びアリルオキシが挙げられる。
【００１５】 「アリール」は芳香族炭化水素環である。アリール環は単環式又は縮合二環式
環構造である。単環式アリール環は環に６個の炭素原子を含有する。単環式アリ
ール環はまた、フェニル環とも呼ばれる。二環式アリール環は環に８から１７個
の炭素原子、好ましくは９から１２個の炭素原子を含有する。二環式アリール環
は１つの環がアリール及びその他の環がアリール、シクロアルキル、又はヘテロ
シクロアルキルである環構造を包含する。好ましい二環式アリール環は５−、６
−、又は７−員環に縮合した５−、６−又は７−員環を含む。アリール環は非置
換型又は環に１から４個の置換基を伴う置換型であってもよい。アリールはハロ
、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル
、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アリールオキシ、アルコキシ、ヘ
テロアルキルオキシ、カルバミル、ハロアルキル、メチレンジオキシ、ヘテロア
リールオキシ、又はそれらのいずれかの組み合わせで置換されていてもよい。好
ましいアリール環としては、ナフチル、トリル、キシリル、及びフェニルが挙げ
られる。最も好ましいアリール環基はフェニルである。
【００１６】 「アリールオキシ」はアリール置換基を有する酸素基（例えば−Ｏ−アリール
）である。好ましいアリールオキシ基としては、（例えば）フェノキシ、ナフチ
ルオキシ、メトキシフェノキシ及びメチレンジオキシフェノキシが挙げられる。 「シクロアルキル」は飽和又は不飽和炭化水素環である。シクロアルキル環は
芳香族ではない。シクロアルキル環は単環式、又は縮合、スピロ、又は架橋二環
式環構造である。単環式シクロアルキル環は環に約３から約９個の炭素原子、好
ましくは３から７個の炭素原子を含有する。二環式シクロアルキル環は環に７か
ら１７個の炭素原子、好ましくは７から１２個の炭素原子を含有する。好ましい
二環式シクロアルキル環は５−、６−、又は７−員環に縮合した４−、５−、６
−又は７−員環を含む。シクロアルキル環は非置換型あるいは環に１から４個の
置換基を伴う置換型であってよい。シクロアルキルはハロ、シアノ、アルキル、
ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、ケト、ヒドロキシ、カルボキシ、ア
ミノ、アシルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はそれらのい
ずれかの組み合わせで置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル環として
は、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００１７】 「ハロ」又は「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。好
ましいハロはフルオロ、クロロ及びブロモであり；より好ましくは典型的にはク
ロロ及びフルオロ、とりわけフルオロである。 「ハロアルキル」は１つ以上のハロ置換基を伴なう直鎖状、分枝状、又は環状
炭化水素である。好ましくはＣ1〜Ｃ12ハロアルキルであり；より好ましくはＣ1 〜Ｃ6ハロアルキルであり；いっそうより好ましくはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであ
る。好ましいハロ置換基はフルオロ及びクロロである。最も好ましいハロアルキ
ルはトリフルオロメチルである。 「ヘテロ原子」は窒素、硫黄、又は酸素原子である。１つ以上のヘテロ原子を
含有する基は異なるヘテロ原子を含有してもよい。
【００１８】 「ヘテロアルキル」は炭素及び少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和又
は不飽和鎖であり、その際２つのヘテロ原子は隣接しない。ヘテロアルキル鎖は
鎖に２から１５員の原子（炭素及びヘテロ原子）、好ましくは２から１０員、よ
り好ましくは２から５員の原子を含有する。例えば、アルコキシ（すなわち、−
Ｏ−アルキル又は−Ｏ−ヘテロアルキル）基がヘテロアルキルに包含される。ヘ
テロアルキル鎖は直鎖状又は分枝状であってよい。好ましい分枝状へテロアルキ
ルは１つ又は２つ、好ましくは１つの分枝を有する。好ましいヘテロアルキルは
飽和型である。不飽和型へテロアルキルは１つ以上の炭素−炭素二重結合及び／
又は１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する。好ましい不飽和型へテロアルキル
は１つ又は２つの二重結合、あるいは１つの三重結合、より好ましくは１つの二
重結合を有する。ヘテロアルキル鎖は非置換型又は１から４個の置換基を伴なう
置換型であってもよい。好ましい置換型へテロアルキルはモノ−、ジ−、又はト
リ−置換型である。ヘテロアルキルは低級アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒド
ロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、
単環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ス
ピロ環、アミノ、アシルアミノ、アミド、ケト、チオケト、シアノ、又はそれら
のいずれかの組み合わせで置換されていてもよい。
【００１９】 「ヘテロアリール」は環に炭素原子及び１から約６個のヘテロ原子を含有する
芳香族環である。ヘテロアリール環は単環式又は縮合二環式環構造である。単環
式へテロアリール環は環に約５から約９員の原子（炭素及びヘテロ原子）、好ま
しくは５又は６員の原子を含有する。二環式ヘテロアリール環は環に８から１７
員の原子、好ましくは８から１２員の原子を含有する。二環式へテロアリール環
は１つの環がヘテロアリール及びその他の環がアリール、ヘテロアリール、シク
ロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである環構造を包含する。好ましい二環
式ヘテロアリール環構造は５−、６−、又は７−員環に縮合した５−、６−又は
７−員環を含んでなる。ヘテロアリール環は非置換型又は環に１から４個の置換
基を伴う置換型であってよい。ヘテロアリールはハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロ
キシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロア
ルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又は
いずれかのそれらの組み合わせで置換されていてもよい。好ましいヘテロアリー
ル環としては以下のものが挙げられるが、これに限定されるものではない：
【００２０】
【化３】
【００２１】
【化４】
【００２２】 「へテロアリールオキシ」はへテロアリール置換基を有する酸素ラジカル（す
なわち、−Ｏ−ヘテロアリール）である。好ましいヘテロアリールオキシ基とし
ては（例えば）ピリジルオキシ、フラニルオキシ、（チオフェン）オキシ、（オ
キサゾール）オキシ、（チアゾール）オキシ、（イソキサゾール）オキシ、ピリ
ミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、及びベンゾチアゾリルオキシが挙げられる
。
【００２３】 「ヘテロシクロアルキル」は環に炭素原子及び１から約４個（好ましくは１か
ら３個）のヘテロ原子を含有する飽和型又は不飽和型環である。ヘテロシクロア
ルキル環は芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル環は単環式、あるいは縮合、
架橋、又はスピロ二環式環構造である。単環式へテロシクロアルキル環は環に約
３から約９員の原子（炭素及びヘテロ原子）、好ましくは５から７員の原子を含
有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は環に７から１７員の原子、好ましくは
７から１２員の原子を含有する。二環式へテロシクロアルキル環は７から１７個
の環原子、好ましくは７から１２個の環原子を含有する。二環式へテロシクロア
ルキル環は縮合、スピロ、又は架橋環構造であってもよい。好ましい二環式ヘテ
ロシクロアルキル環は５−、６−、又は７−員環に縮合した５−、６−又は７−
員環を含む。ヘテロシクロアルキル環は非置換型又は環に１から４個の置換基を
伴う置換型であってよい。ヘテロシクロアルキルはハロ、シアノ、ヒドロキシ、
カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アルキ
ル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、
又はそれらのいずれかの組み合わせで置換されていてもよい。ヘテロシクロアル
キル上の好ましい置換基としてはハロ及びハロアルキルが挙げられる。好ましい
ヘテロシクロアルキル環としてはこれに限定されるものではないが、以下のもの
が挙げられる：
【００２４】
【化５】
【００２５】
【化６】
【００２６】 本明細書で使用する時「哺乳類メタロプロテアーゼ」は本出願の「発明の背景
」部分に開示したプロテアーゼをいう。本明細書の化合物は、動物、好ましくは
哺乳類の、好適な検査条件下でコラーゲン、ゼラチン又はプロテオグリカンの分
解を触媒しうる供給源に見られるいずれかの金属含有（好ましくは亜鉛−含有）
酵素を包含する「哺乳類メタロプロテアーゼ」に対して活性である。例えばカウ
ストン（Cawston）ら、アナルティカル バイオケミストリー（Anal. Biochem.
）（１９７９年）９９：３４０〜３４５頁の工程を参照する米国特許第４，７４
３，５８７号において適切な検査条件を見ることができ、合成基質の使用につい
てはワインガーテン（Weingarten），Ｈ．らにより、バイオケミカル アンド
バイオフィジカル リサーチ コミュニケーションズ（Biochem. Biophy. Res.
Comm.）（１９８４年）１３９：１１８４〜１１８７頁に記載されている。また
、ナイト（Knight）Ｃ．Ｇ．ら、「マトリックスメタロプロテアーゼの高感度連
続検査のための新規なクマリン標識ペプチド（A Novel Coumarin-Labelled Pept
ide for Sensitive Continuous Assays of the Matrix Metalloproteases）」Ｆ
ＥＢＳ（通信）Letters、第２９６巻、２６３から２６６ページ（１９９２年）
を参照のこと。もちろんこれらの構造タンパク質の分解を分析するためのいずれ
の標準的な方法も使用することができる。本化合物は、より好ましくは例えばヒ
トストロメリシン又は皮膚繊維芽細胞コラゲナーゼと構造が似ている亜鉛−含有
プロテアーゼであるメタロプロテアーゼ酵素に対して活性である。プロテアーゼ
活性を阻害する候補化合物の性能は、もちろん上記検査において試験できる。本
化合物の活性の阻害を確認するために、分離されたメタロプロテアーゼ酵素を使
用でき、又は組織分解の可能な範囲の酵素を含有する粗抽出物を使用できる。
【００２７】 「スピロ環」はアルキル又はヘテロアルキルのアルキル又はヘテロアルキル二
端遊離置換基であって、その際前記二端遊離置換基は対になって結合し、及び前
記二端遊離置換基は環を形成し、前記環は４から８員の原子（炭素又はヘテロ原
子）、好ましくは６又は６員の原子を含有する。 上記の通りアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアル
キル基はヒドロキシ、アミノ及びアミド基で置換されていてもよいが、本発明に
おいて以下は想定されない。
【００２８】 １．エノール（二重結合を有する炭素に結合したＯＨ）。 ２．二重結合を有する炭素に結合したアミノ基（ビニローグアミドを除く）。 ３．一炭素に結合した１個以上のヒドロキシ、アミノ又はアミド（二個の窒素
原子が一炭素原子に結合し、及び全三原子がヘテロシクロアルキル環の員原子で
ある場合を除く）。 ４．それに結合したヘテロ原子も有する炭素に結合したヒドロキシ、アミノ又
はアミド。 ５．それに結合したハロゲンも有する炭素に結合したヒドロキシ、アミノ又は
アミド。
【００２９】 「製薬上許容可能な塩」はいずれかの酸性（例えば、ヒドロキサム酸又はカル
ボン酸）基において形成されるカチオン性塩、あるいはいずれかの塩基性（例え
ば、アミノ）基において形成されるアニオン性塩である。参照として本明細書に
組み入れる世界特許公開８７／０５２９７（ジョンストン（Johnston）ら、１９
８７年９月１１日公開）に記載されているように、多くのかかる塩が当業界にお
いて既知である。好ましいカチオン性塩としては、（ナトリウム及びカリウムの
ような）アルカリ金属塩、及び（マグネシウム及びカルシウムのような）アルカ
リ土類金属塩、並びに有機塩が挙げられる。好ましいアニオン性塩としては、（
塩化物のような）ハロゲン化物、スルホネート類、カルボキシレート類、ホスフ
ェート類等が挙げられる。
【００３０】 かかる塩類は当業者にはよく理解されており、及び当業者は当業界において与
えられた知識によって多くの塩を調製できる。当業者は更に、溶解度、安定度、
処方の容易さ及びその他の理由により他のものでない１つの塩を好んでもよいこ
とが理解されている。かかる塩類の決定及び最適化は当業者の実施の範囲内であ
る。 「生加水分解性アミド」は本化合物の阻害活性を妨げない、又は動物、好まし
くは哺乳類、より好ましくはヒト被験者によって容易に生体内で転化されて活性
メタロプロテアーゼ阻害物質を与えるヒドロキサム酸含有（すなわち、式（Ｉ）
におけるＲ１は−ＮＨＯＨ）メタロプロテアーゼ阻害物質のアミドである。かか
るアミド誘導体の例は、式（Ｉ）のヒドロキサム酸のヒドロキシル水素はアルキ
ル部分で置換されたアルコキシアミド類、及びヒドロキシ水素はアシル部分（す
なわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）で置換されたアシルオキシアミド類である。
【００３１】 「生加水分解性ヒドロキシイミド」はこれらの化合物のメタロプロテアーゼ阻
害活性を妨げない、又は動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト被験者に
よって容易に生体内で転化され、活性メタロプロテアーゼ阻害物質を与えるヒド
ロキサム酸含有メタロプロテアーゼ阻害物質のイミドである。かかるイミド誘導
体の例は式（Ｉ）のヒドロキサム酸のアミノ水素がアシル部分（すなわち、Ｒ−
Ｃ（＝Ｏ）−）で置換されたものである。
【００３２】 「生加水分解性エステル」はこれらの化合物のメタロプロテアーゼ阻害活性を
妨げない、又は動物によって容易に転化されて活性メタロプロテアーゼ阻害物質
を与えるカルボン酸含有（すなわち、式（Ｉ）におけるＲ１は−ＯＨ）メタロプ
ロテアーゼ阻害物質のエステルである。かかるエステル類としては低級アルキル
エステル類、低級アシルオキシ−アルキルエステル類（アセトキシメチル、アセ
トキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル及びピ
バロイルオキシエチルエステル類など）、ラクトニルエステル類（フタリジル及
びチオフタリジルエステル類など）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエス
テル類（メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル及
びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル類）、アルコキシアルキルエ
ステル類、コリンエステル類及びアルキルアシルアミノアルキルエステル類（ア
セトアミドメチルエステル類）が挙げられる。
【００３３】 「溶媒和物」は溶液（例えばメタロプロテアーゼ阻害物質）及び溶媒（例えば
水）の組み合わせによって形成される複合体である。Ｊ．ホニグ（J. Honig）ら
、バン・ノストランド化学辞典（The Van Nostrand Chemist's Dictionary）、
６５０ページ、（１９５３年）を参照のこと。本発明によって使用される製薬上
許容可能な溶媒としてはメタロプロテアーゼ阻害物質の生物活性を妨げないもの
（例えば、水、エタノール、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び当業者に
既知の、又は容易に決定されるその他のもの）が挙げられる。 用語「光学異性体」、「立体異性体」、及び「ジアステレオマー」は標準的な
業界で認められる意味を有する（例えばホーリーの縮合化学辞典（Hawley's Con
densed Chemical Dictionary）、１１版を参照のこと）。本発明の化合物の特定
の保護形態及びその他の誘導体の説明は限定されるようなものではない。その他
の有用な保護基、塩形体、などの適用は当業者の能力の範囲内である。
【００３４】 ＩＩ．化合物： 本発明対象は式（Ｉ）化合物に関係する：
【００３５】
【化７】
【００３６】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｇ、Ｇ’、Ｍ及びＺは上記の意味を有
する。以下は特に好ましい部分の記述を提供するが、請求項の範囲を制限するよ
うなものではない。 Ｒ1は−ＯＨ及び−ＮＨＯＨ、好ましくは−ＯＨから選択される。 Ｒ2は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアル
キル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアル
キル及びヘテロアリールアルキル；好ましくは水素又はアルキルから選択され、
より好ましくは水素である。
【００３７】 Ｒ3はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリール
アルキル；好ましくはアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキ
ル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルから選択される。 ｎは０から約４、好ましくは０又は１、より好ましくは０である。 Ａは、３から８個までの環原子（そのうち１から３個までがヘテロ原子である
）を有する置換型又は非置換型単環式へテロシクロアルキルである。好ましくは
Ａは５から８個の環原子、より好ましくは６又は８個の環原子を含有する。Ａは
好ましくは置換型又は非置換型ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ
チオピラン又はパーヒドロアゾシン；より好ましくはピペリジン、テトラヒドロ
ピラン又はテトラヒドロチオピランである。あるいはＡ及びＲ２は一緒になって
３から８個（好ましくは５から８個、より好ましくは６又は８個）の環原子及び
１から３個の環へテロ原子を有する置換型又は非置換型単環式ヘテロシクロアル
キルを形成することができる。好ましいのはＡがＲ2と連結して環を形成しない
場合に記載されたようなそれらの環である。
【００３８】 Ｅは共有結合、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ4）−、−ＳＯ2−、又は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ4）−から選択され
る。好ましい実施形態においてＥは結合、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ4）−、又は−ＳＯ2−から選択され、よ
り好ましくはＥはＣ1〜Ｃ2アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、又は
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ4）−である。 Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアル
キル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル；好ましくは水素又は低級アルキル
から選択される。
【００３９】 Ｘは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアル
キル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択される。Ｘは好ましくは水
素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル；最も好
ましくはアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ール又はヘテロアリールアルキルである。あるいは、Ｘ及びＲ4は結合して、３
から８個までの環原子（そのうち１から３個までがヘテロ原子である）を有する
置換型又は非置換型、単環式へテロシクロアルキルを形成する。Ｘ及びＲ4が環
を形成する場合、好ましいのは１又は２個のヘテロ原子を伴う５から７員環であ
る。
【００４０】 Ｇは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ（Ｒ5）＝Ｃ（Ｒ5'）−、−Ｎ＝Ｃ
（Ｒ5）−及び−Ｎ＝Ｎ−から選択され；好ましい実施態様においてＧは−Ｓ−
又は−Ｃ（Ｒ5）＝Ｃ（Ｒ5'）−である。Ｒ5及びＲ5'はそれぞれ、水素、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シ
クロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、好ましくはＲ 5 及びＲ5'の少なくとも１個は水素原子であり、より好ましくは両方が水素原子
である。 Ｇ’は−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）＝Ｃ（Ｒ6'）−、−Ｎ＝
Ｃ（Ｒ6）−及び−Ｎ＝Ｎ−から選択され；好ましい実施態様においてＧ’は−
Ｓ−又は−Ｃ（Ｒ6）＝Ｃ（Ｒ6'）−である。Ｒ6及びＲ６’はそれぞれ、水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、好まし
くはＲ6及び6'の少なくとも１個は水素原子であり、より好ましくは両方が水素
原子である。 Ｍは−ＣＨ−及び−Ｎ−から選択され；好ましくはＭは−ＣＨ−である。
【００４１】 Ｚは−（ＣＲ7Ｒ7'）a−Ｌ−Ｒ8であり、式中ａは０から約４、好ましくは０
又は１である。Ｒ7及びＲ7'はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシから独立し
て選択され；好ましくはＲ7はそれぞれ水素であり、及びＲ7'はそれぞれ独立し
て水素又は低級アルキルである。 Ｌは共有結合、−Ｏ−、−ＳＯb−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）
−、−Ｎ（Ｒ9）−及び−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；好ましくはＬは
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9）−及び−
Ｎ（Ｒ9）Ｃ（＝Ｏ）−であり、より好ましくはＬは−Ｏ−又は−Ｓ−である。
ｂは０から２である。Ｒ9は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル及びハロアルキルから選択され；Ｒ9は好ましくは水素、低級
アルキル又はアリールである。あるいはＲ7及びＲ9は結合して、それらが結合し
ている原子と一緒になって、そのうち１から３個（好ましくは１又は２個）がヘ
テロ原子である５から８個（好ましくは５又は６個）の原子を含有する任意に置
換された複素環式環を形成する。
【００４２】 Ｒ8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヘテロアルキル
、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロ
アルキルから選択され；好ましくはＲ8はハロゲン、低級アルキル、低級ヘテロ
アルキル又はアリールである。あるいはＲ8及びＲ9は結合して、それらが結合し
ている原子と一緒になって、そのうち１から３個（好ましくは１又は２個）がヘ
テロ原子である５から８個（好ましくは５又は６個）の原子を含有する任意に置
換された複素環式環を形成する。
【００４３】 ＩＩＩ．化合物調製： 本発明の化合物は多様な方法を使用して調製できる。本発明の化合物の調製に
用いられる出発原料は既知であり、既知の方法で製造されるか、又は市販品とし
て入手可能である。とりわけ好ましい合成を以下の一般的な反応スキームに記載
する。（反応スキームを例示するのに使用したＲ基は式Ｉの化合物の多様な様態
を記載するために使用したそれぞれのＲ基と本質的に相関関係にない。つまり、
例えば式（Ｉ）のＲ1はここでのＲ1と同じ部分には相当しない。）本発明の化合
物を製造するための具体的な例が以下の段落ＶＩＩに明示される。
【００４４】
【化８】
【００４５】 スキーム１において、ケトンＳ１ａは市販品として入手可能な物質である。ホ
スホネートＳ１ｂとの反応において、それは非常に良好な収率で不飽和エステル
Ｓ１ｃに転化され得る。標準的な条件下での本物質の水素化分解によってアミノ
エステルＳ１ｄが提供される。この段階において、還元アミノ化、続くスルホニ
ル化、又はその逆、スルホニル化、続くスルホンアミド基のアルキル化を使用す
ることにより置換基Ｒ1及びＲ2を導入することができる。 アミノエステルＳ１ｆを提供する当業界で適切に確立された条件下で、スルホ
ンアミドＳ１ｅのＢｏｃ保護基を除去することができる。この化合物のメチルエ
ステル基を標準的な条件下で加水分解してアミノ酸Ｓ１ｇを製造することができ
る。この段階において、様々な条件下でピペラジン窒素原子のＲ3置換基を導入
することができる。このように、還元アミノ化、アシル化、アリール化、カルバ
モイル化、スルホン化及び尿素形成の反応全てが目的物カルボン酸エステルＳ１
ｉの良好な収率を結果的に導く。
【００４６】 あるいは標準的な条件下で置換基Ｒ3をメチルエステルＳ１ｆの段階で導入し
て完全に官能化された化合物Ｓ１ｈを製造することができる。Ｓ１ｈのエステル
官能基の標準的な加水分解は、目的のカルボン酸Ｓ１ｉを導く。
【００４７】
【化９】
【００４８】 スキーム２において、ケトンＳ２ａは市販品として入手可能は物質である。ホ
スホネートＳ２ｂとの反応において、それは非常に良好な収率で不飽和エステル
Ｓ２ｃに転化される。ヘテロ原子Ｘ（Ｘ＝Ｓ）の酸化は達成されてＸ＝ＳＯ2を
提供することができる。この物質の標準的な条件下における水素化分解は、アミ
ノエステルＳ２ｄを提供する。この段階において、還元アミノ化、続くスルホニ
ル化、又はその逆、スルホニル化、続くスルホンアミド基のアルキル化を使用す
ることにより置換基Ｒ1及びＲ2を導入することができる。次いで、標準的なエス
テル加水分解条件を使用してスルホンアミドＳ２ｆを所望のカルボン酸Ｓ２ｇへ
と転換させることができる。
【００４９】
【化１０】
【００５０】 スキーム３において、アミノ酸Ｓ３ａは市販品として入手可能な物質である。
Ｓ３ａを相当するメチルエステルＳ３ｂに転化するために標準的な条件を使用す
ることができる。この段階で、置換基Ｒ1がスルホン化反応において導入され、
簡便な中間体Ｓ３ｃとなる。もし必要ならば、より複雑なＲ1置換基を連続する
幾つかの合成段階に導入する。次いで、標準的なアルキル化条件を介して置換基
Ｒ2を導入し、中間体Ｓ３ｄを製造することができる。 当該技術分野で十分確立された条件下でスルホンアミドＳ３ｄのＢｏｃ保護基
を除去し、アミノエステルＳ３ｅを提供することができる。標準的な条件下でこ
の化合物のエステル基を加水分解し、アミノ酸Ｓ３ｆを製造することができる。
この段階において、様々な条件下でピペラジン窒素原子のＲ3置換基を導入する
ことができる。このように、還元的なアミノ化、アシル化、アリール化、カルバ
モイル化、スルホン化及び尿素形成の反応全てが目的のカルボン酸エステルＳ３
ｇの良好な収率を結果的に導く。Ｓ３ｇのエステル官能性の標準的な加水分解は
、目的のカルボン酸Ｓ３ｈを導く。
【００５１】 メチルエステルＳ３ｇはヒドロキサム酸Ｓ３ｈの合成における簡便な中間体と
して役割を果たす。このようにメタノール中ヒドロキシアミンの塩基性溶液によ
るＳ３ｇの処理は、相当するヒドロキサム酸を一段階で提供する。あるいは、１
）ヒドロキシルアミンのＯ−保護型とのカップリング化、及び２）保護基の除去
を伴なう二段階の転換を通してカルボン酸Ｓ３ｈをヒドロキサム酸へと転換させ
ることができる。当業界で周知の保護基（例えば、ベンジル、第三−ブチル、第
三−ブチルジメチルシリル）をこの転換に使用できる。 これらの段階は所望の生成物の収率を増加させるために変更してもよい。当業
者は、いずれの合成の成功にも、反応物質、溶媒、及び温度の賢明な選択が重要
な要素であることを認識するであろう。最適な条件などの決定は決まりきった手
順である。このように当業者は上記スキームの手引きを使用して多様な化合物を
製造できる。
【００５２】 有機化学業界の当業者は更に指示がなくても有機化合物の標準的な取り扱いを
容易に行えることは認識されており；つまりかかる取り扱いの実行は当業者の範
囲及び実施内である。これらには、カルボニル化合物の相当するアルコール類へ
の還元、ヒドロキシル及びその他同種類の酸化、アシル化、芳香族置換、親電子
的及び求核的、エーテル化、エステル化及びけん化及びその他が挙げられるが、
これに限定されるものではない。これらの取り扱いの例はマーチ（March）、前
進有機化学（Advanced Organic Chemistry）（ウィリー（Wiley））、カレー及
びサンドバーグ（Carey and Sundberg）、前進有機化学（第２巻）に記載されて
おり、及び当業者が認識しているその他の技法である。 当業者はまた、ある反応は分子のその他の可能性のある反応性官能基がマスク
あるいは保護された場合に最良に実行され、従っていずれかの望ましくない副反
応を避け、及び／又は反応の収率を増加させることを容易に認識するだろう。当
業者は、そのような収率の向上を達成するか、又は望ましくない反応を避けるた
めに、しばしば保護基を利用する。これらの反応は文献中に記載があり、当業者
の範疇内である。このような取り扱いの多くの例は、例えば、Ｔ．グリーン（Gr
eene）、有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）
に見られる。もちろん、反応性側鎖を伴う出発物質として使用されるアミノ酸は
好ましくは望ましくない副反応を防御するためにブロックされる。
【００５３】 本発明の化合物は１つまたはそれ以上のキラル中心を有してもよい。その結果
、例えばキラル出発原料、触媒又は溶媒により、ジアステレオマー及びエナンチ
オマーを包含する１種の光学異性体を他から選択的に調製してもよく、両立体異
性体又はジアステレオマー及びエナンチオマーを包含する両光学異性体を一度に
調製してもよい（ラセミ混合物）。本発明の化合物はラセミ混合物、ジアステレ
オマー及びエナンチオマーを包含する光学異性体の混合物、又は立体異性体とし
て存在してもよく、キラル塩、キラルクロマトグラフィー及びその他などの既知
の方法を用いて分離されてもよい。 加えて、ジアステレオマー及びエナンチオマーを包含する一方の光学異性体、
又は立体異性体が、他方より好ましい性質を有する可能性があることが認識され
ている。従って、本発明を開示し特許請求する際に、一種のラセミ混合物が開示
されている場合は、他のものを実質的に含まない、ジアステレオマー及びエナン
チオマーを包含する両方の光学異性体、又は立体異性体が同様に開示及び特許請
求されるものと明らかに考えられる。
【００５４】 ＩＶ．使用方法： 身体に見られるメタロプロテアーゼ（ＭＰｓ）は、部分的に、細胞外タンパク
質及び糖タンパクを含む細胞外マトリックスを分解することによって機能する。
メタロプロテアーゼの阻害物質は、かかるタンパク質及び糖タンパクの分解が少
なくとも部分的には原因となる疾病の治療に有用である。これらのタンパク質及
び糖タンパクは身体の組織の大きさ、形、構造及び安定度を維持するのに重要な
役割を果たす。このように、ＭＰｓは完全に組織の改変に包含される。 この活性の結果として、ＭＰｓは（１）眼病；関節炎、多発硬化症およびその
他などの退行性疾病；及び身体の組織の転移又は移動を包含した組織の分解；又
は（２）心臓病、繊維症、挫創、良性増殖及び同類のものを包含した組織の改変
のいずれかを包含する多くの疾患において活性であると言われてきた。
【００５５】 本発明の当該化合物は望ましくない又は活性の増加したＭＰｓを特徴とする疾
患、疾病及び／又は望ましくない状態を予防又は治療する。例えば、構造タンパ
ク質（即ち、組織の安定性及び構造を維持するタンパク質）を破壊し；サイトカ
イン増加機構及び／又はサイトカインプロセッシング及び／又は肉芽腫生成、組
織分解及び他の病気において関係するものを包含する細胞間／内のシグナリング
を妨害し［モーラー（Mohler）ＫＭ等、ネーチャー（Nature）３７０（１９９４
）２１８−２２０、ギアリング（Gearing）ＡＪＨ等、ネーチャー（Nature）３
７０（１９９４）５５５−５５７、マクギーハン（McGeehan）ＧＭ等、ネーチャ
ー（Nature）３７０（１９９４）５５８−５６１］；及び治療される対象におい
て望ましくないプロセス、例えば***成熟及び卵子受精等のプロセスを促進する
ＭＰｓを阻害するために、この化合物を使用することができる。
【００５６】 １．本明細書で使用する時、「ＭＰ関連疾患」又は「ＭＰ関連疾病」は疾病又
は疾患の生物学的な徴候において；疾患を導く生物学的カスケードにおいて；又
は疾患の症状などにおいて望ましくない又は高められたＭＰ活性を包含するもの
である。ＭＰの「介入」としては以下のものが挙げられる。 ２．疾患又は生物学的な徴候の「原因」としての望ましくない又は高められた
ＭＰ活性（この活性は感染により、自己免疫、外傷、生物力学原因、生活様式（
例えば肥満）により、又は幾つかの他の原因により高められる）。 ３．疾病又は疾患の識別できる徴候の一部としてのＭＰ。即ち、疾病又は疾患
は、増加したＭＰ活性の点で測定可能である。臨床の観点から、望ましくない又
は高められたＭＰレベルは疾病を示すが、しかしながらＭＰｓは疾病又は疾患の
「顕著な特徴」である必要はない。あるいは ４．望ましくない又は高められたＭＰ活性は生化学的又は細胞的カスケードの
一部であり、これは疾病又は疾患を結果としてもたらすか、又はそれらに関連す
る。この点においてＭＰ活性の阻害はカスケードを中断し、従って疾病を制御す
る。
【００５７】 用語「治療」は、本明細書において、最低限、本発明の化合物の投与が哺乳類
の対象、好ましくはヒトにおける好ましくない又は増加したＭＰ活性に関連する
疾患を緩和することを意味する。この様に、用語「治療」は：特に哺乳類が疾病
にかかりやすいが、疾病とは診断されていないときの哺乳類におこるＭＰ−媒介
疾病の予防；ＭＰ媒介疾病の阻害；及び／又はＭＰ−媒介疾病の軽減又は後退を
包含する。本発明の方法の好ましくないＭＰ活性に関連する疾患状態の予防に関
する範囲では、用語「予防する」は疾病状態を完全に妨げれることを要求しない
ことが理解されている。（ウェブスター第９大学辞典（Webster’s Ninth Colle
giate Dictionary）を参照のこと。）むしろ、本明細書で使用する時、用語予防
は、本発明の化合物の投与が疾病が始まる以前に行われてもよいＭＰ−関連疾患
の疑わしい集団を識別する当業者の能力を言う。本用語は疾病状態が完全に避け
られることを意味するものではない。例えば、変形性関節症（ＯＡ）は５５歳よ
り高齢のヒトの８０％において、放射線によって検出される関節の変化を伴う最
も一般的なリウマチ疾病である。ファイフ（Fife）Ｒ．Ｓ．、「変形性関節症の
短い歴史」、関節炎：診断及び医療／外科的治療技術、Ｒ．Ｗ．モスコウィッツ
（Moskowitz）、Ｄ．Ｓ．ホーウェル（Howell）、Ｖ．Ｍ．ゴールドバーグ（Gol
dberg）及びＨ．Ｊ．マンキン（Mankin）編、１１〜１４ページ（１９９２年）
。ＯＡの発生を増加させる一般的な危険因子は、関節の外傷性の損傷である。膝
損傷による半月板の外科的な除去は、Ｘ線撮影によって検出できるＯＡの危険性
を増大させ及びこの危険性は時間と共に増大する。ルース（Roos）Ｈら、「半月
板切除後の変形性膝関節症：対照と比較した２１年後のＸ線撮影の変化による有
病率」慢性関節リウマチ（Arthritis Rheum.）、第４１巻、６８７〜６９３ペー
ジ；ルースら、「十字靭帯又は半月板への損傷後の膝の変形性関節症：時間及び
年齢の影響」変形性関節症（Osteoarthritis Cartilege.）、第３巻、２６１〜
２６７ページ（１９９５年）このように、この患者集団は識別が可能であり及び
疾病の進行の前に本発明の化合物の投与を受けるべきである。このように、かか
る個人のＯＡの進行は「予防される」である。
【００５８】 都合のよいことに、多くのＭＰｓは身体に均一には分布されない。このように
、多様な組織で発現するＭＰｓの分布はしばしばそれらの組織に特有である。例
えば、関節の組織の分解に影響を与えるメタロプロテアーゼの分布は他の組織に
見られるメタロプロテアーゼの分布と同じではない。活性あるいは効果に必須で
はないが、ある疾病、疾患、及び望ましくない状態は、好ましくは身体の影響を
受けた組織あるいは範囲に見られる特定のＭＰｓに作用する化合物で治療する。
例えば、関節（例えば、軟骨細胞）に見られるＭＰに対して高いレベルの親和性
及び阻害を示す化合物はそれほど特有でない他の化合物よりそれらに見られる疾
病、疾患、又は望ましくない状態の治療に好ましい。 加えて、ある阻害物質はその他のものよりある組織に対して生物学的利用が可
能である。ある組織に対してより生物学的利用が可能であり及びその組織に見ら
れる特定のＭＰｓに作用するＭＰ阻害物質の選択によって、疾病、疾患、あるい
は好ましくない状態の特定の治療が提供される。例えば、本発明の化合物は中枢
神経系に浸透するそれらの性能において変化する。この様に、化合物は特に中枢
神経系の外部に見られるＭＰｓに媒介される効果を生成するために選択してもよ
い。
【００５９】 特定のＭＰの阻害物質の特異性の決定は、その分野における当業者の範囲内で
ある。適切な検査条件を文献に見ることができる。とりわけ、ストロメリシン及
びコラゲナーゼについての検査は既知である。例えば、米国特許４，７４３，５
８７号はカウストン（Cawston）ら、分析生化学（Anal Biochem）（１９７９年
）９９：３４０〜３４５の手順を参照している。また、ナイト（Knight）Ｃ．Ｇ
．ら、「マトリックスメタロプロテアーゼの高感度連続検査のための新規なクマ
リン標識ペプチド（A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Contin
uous Assays of the Matrix Metalloproteases）」ＦＥＢＳ（通信）Letters、
第２９６巻、２６３〜２６６ページ（１９９２年）を参照のこと。検査における
合成基質の使用がバインガーテン（Weingarten）Ｈ．ら生化学生物物理研究委員
会（１９８４年）１３９：１１８４−１１８７に記載されている。ＭＰｓによる
構造タンパク質の分解を分析するいずれかの標準的な方法がもちろん使用できる
。メタロプロテアーゼ活性を阻害する本発明の化合物の性能は、もちろん文献に
見られる検査、又はそれらの変型において試験することができる。分離メタロプ
ロテアーゼ酵素は本化合物の活性の阻害を確認するのに使用でき、又は組織分解
の可能な範囲の酵素を含有する粗抽出物を使用できる。
【００６０】 本発明の化合物は予防又は急性期治療にも有用である。それらは薬剤又は薬理
学の分野における当業者が望むであろういずれかの方法で投与される。投与の好
ましい経路は治療する疾病の状態及び選択する剤形に依存するだろうということ
は当業者に即座に明らかである。全身投与の好ましい経路としては経口又は非経
口投与が挙げられる。 しかし、当業者はＭＰ阻害物質の多くの疾病、疾患、あるいは望ましくない状
態の影響を受けた範囲への直接的な投与の利益を即座に認識する。例えばＭＰ阻
害物質を、外科的な外傷（例えば血管形成術）、傷跡、炎症（例えば、皮膚に対
して局部的なもの）により影響を受けた領域、又は眼及び歯周の兆候に関する領
域のような疾病、疾患又は好ましくない条件の領域に直接投与することは有利で
ある。
【００６１】 骨の改変にはＭＰｓが包含されるので、本発明の化合物はプロテーゼのゆるみ
を避けるのに有用である。長期間にわたるプロテーゼの緩みは苦痛を伴い、及び
更に結果的に骨を損傷し、この様に、代替物を損傷するかもしれないことは当業
界において既知である。プロテーゼなどの代替物として必要なものとしては、関
節代替物（例えば、臀部、ひざ及び肩代替物）、義歯、ブリッジ及び上あご及び
／又は下あごに固定されるプロテーゼを包含する歯科補綴物におけるものなどが
挙げられる。 ＭＰｓはまた、心臓血管系（例えば、うっ血性心不全における）の改変におい
て活性を有する。血管形成が、予想される長期の機能不全率（時間経過後の再閉
塞）より高い機能不全率を有する理由の１つは、血管の基底膜が「損傷」として
身体に認識されるかもしれない反応においてＭＰ活性が望ましくない又は増加す
ることであるということが提唱されてきた。拡張性心筋症、うっ血性心不全、ア
テローム性動脈硬化、プラーク破裂、再還流障害、虚血、慢性閉塞性肺疾患、血
管形成レテノシス及び大動脈瘤などの適応におけるＭＰ活性の調整はいずれの他
の治療を長期間成功させてもよく、又はそれ自体が治療であってもよい。
【００６２】 皮膚ケアにおいて、ＭＰｓは皮膚の改変又は「転換」に影響を与える。結果と
して、ＭＰｓの調整は、これに限定されないが、しわの修復、紫外線に誘発され
る皮膚損傷の調整及び予防及び修復を包含する皮膚状態の治療を改善する。かか
る治療としては予防的な治療又は生理学的な徴候が明かになる前の治療が挙げら
れる。例えば、ＭＰは紫外線による損傷を予防する暴露前の治療として及び／又
は暴露後の損傷を予防する又は最低限にする暴露の間又は後の治療として適用し
てもよい。加えて、ＭＰｓは表皮水泡、乾癬、及びアトピー性皮膚炎など、メタ
ロプロテアーゼ活性を包含する異常な転換の結果としての異常な組織に関連する
皮膚疾患及び疾病に影響を与える。本発明の化合物はまた挫創又は例えば、火傷
後の組織の「萎縮」を包含する皮膚の「通常」の損傷の結果を治療するのに有用
である。ＭＰ阻害はまた、挫創の予防のため皮膚を包含する外科的な手順におい
て、及び肢の再装着及び難治性の外科手術（レーザー又は切開のいずれによるも
のでも）などの適用のおいて包含される通常の組織成長の促進において有用であ
る。
【００６３】 加えて、ＭＰｓは耳硬化症及び／又は骨粗しょう症における骨、又は肝硬変及
び繊維肺疾病における特定の器官などのその他の組織の異常な改変を包含する疾
患に関連する。多発性硬化症などと同様に、ＭＰｓは血液脳関門及び／又は神経
組織のミエリン鞘の異常な形成に包含される。このように、ＭＰ活性の調整はか
かる疾病の治療、予防、及び制御の方法として使用してもよい。 ＭＰｓはまた、サイトメガロウィルス［ＣＭＶ］；レチニチス；ＨＩＶ、及び
結果的なエイズ症候群を包含する多くの感染症に包含されると考えられている。 ＭＰｓは周囲の組織が破壊され、新しい血管が血管繊維症及び血管腫なる過剰
な血管化に包含されるかもしれない。 ＭＰｓは細胞外マトリックスを破壊するので、これらの酵素の阻害物質を受胎
調節、例えば***の予防、卵子の細胞外環境への***の浸透の予防、受精した卵
子の着床の予防及び***の成熟の予防に使用できることが考えらる。
【００６４】 加えてそれらは未熟分娩及び早産を予防又は防止するのに有用であると考えら
れる。 ＭＰｓは炎症反応及び細胞***の過程に関係しているので、当該化合物は炎症
防止剤としても有用であり、炎症性腸疾患、クローン疾患、潰瘍性大腸炎、膵炎
、憩室炎、喘息又は関連肺疾患、慢性関節リウマチ、痛風及びライター症候群を
包含する炎症が一般的に起こる疾病に有用である。 自己免疫は疾患の原因であり、免疫反応はしばしばＭＰ及び細胞***活性を標
的とする。かかる自己免疫疾患の治療におけるＭＰｓの調節は有用な治療方針で
ある。ＭＰ阻害物質は肺紅斑症、強直性脊椎炎、及び自己免疫角膜炎を包含する
疾患の治療に使用できる。時おり自己免疫治療の副作用が結果としてＭＰｓに媒
介されるその他の状態の悪化をまねき、ここで、ＭＰ阻害物質治療は例えば自己
免疫治療誘発繊維症に有効である。 加えて、肺疾患、気管支炎、肺気腫、嚢包性繊維症、急性呼吸窮迫症候群（と
りわけ急性反応）を包含するその他の繊維症疾病にこの種の治療が使用される。
【００６５】 Ｍｐｓが外因性薬剤による望ましくない組織の分解に包含される場合、これら
はＭＰ阻害物質で治療できる。例えば、ガラガラヘビにかまれた時の解毒剤とし
て、アレルギー性炎症、敗血症及び外傷の治療に水疱予防剤として有効である。
加えて、それらは駆虫薬（例えば、マラリア）及び抗感染薬として有用である。
例えば、ヘルペス、「かぜ」（例えば、ライノウィルス感染）、髄膜炎、肝炎、
ＨＩＶ感染及びエイズを包含するウィルス感染を治療又は予防するのに有用だと
考えられる。 ＭＰ阻害物質はアルツハイマー症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＳＬ）、筋ジスト
ロフィー、糖尿病の結果としての又は糖尿病から生じる合併症、とりわけ組織生
存能力の欠失を包含する疾病、凝固、移植片対宿主病、白血病、カヘキシー、神
経性無食欲病、蛋白尿、及びおそらく毛髪成長の制御の治療に有用であると考え
られている。 ある疾病、状態又は疾患においてＭＰ阻害は好ましい治療方法であると予想さ
れる。かかる疾病、状態又は疾患としては、関節炎（変形性関節症及び慢性関節
リウマチを包含する）、癌（とりわけ腫瘍成長及び転移の予防又は抑止）、眼疾
患（とりわけ角膜潰瘍、角膜回復の欠失、黄斑変性及び翼状片）、及び歯肉疾患
（とりわけ歯周病、および歯肉炎）が挙げられる。
【００６６】 関節炎（変形性関節症及び慢性関節リウマチを包含する）の治療に好ましい化
合物は、マトリックスメタロプロテアーゼ及び分解メタロプロテアーゼから選択
されるものであるが、これらに限定されない。 癌（とりわけ腫瘍成長及び転移の予防又は抑止）の治療に好ましい化合物は、
好ましくはゼラチナーゼ又はＩＶ型コラゲナーゼを阻害するそれらの化合物であ
るが、これに限定されない。 眼疾患（とりわけ角膜潰瘍、角膜回復の欠失、黄斑変性及び翼状片）の治療に
好ましい化合物は広くメタロプロテアーゼを阻害するそれらの化合物であるが、
これに限定されない。好ましくはこれらの化合物は局所的に、より好ましくはド
ロップ又はジェルとして投与する。 歯肉疾患（とりわけ歯周病、および歯肉炎）の治療に好ましい化合物は好まし
くコラゲナーゼを阻害するそれらの化合物であるが、これに限定されない。
【００６７】 Ｖ．組成物 本発明の組成物は： （ａ）安全且つ有効な量の本発明の化合物、及び （ｂ）製薬上許容可能なキャリアを含む。 上記の様に、多くの疾病が過剰な及び好ましくないメタロプロテアーゼ活性に
媒介されることが既知である。これらは腫瘍転移、変形性関節症、慢性関節リウ
マチ、皮膚炎症、潰瘍、特に角膜、感染に対する反応、歯周炎及びその他が包含
される。この様に、本発明の化合物はこの好ましくない活性を包含する状態に関
する治療に有用である。
【００６８】 本発明の化合物は、これらの状態の治療又は予防に使用される医薬品組成物に
配合されることができる。レミントンズ・ファーマシューティカルサイエンス（
Remington’s Pharmaceutical Sciences）メルク出版社（Mack Publishing Comp
any）、米国ペンシルバニア州、イーストン、最新版に開示されているもののよ
うな、標準的な医薬調製技術が用いられる。 式（Ｉ）化合物の「安全且つ有効な量」は過度の不利な副作用（毒性、刺激、
又はアレルギー反応など）のない動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト
被験者において活性部位でメタロプロテアーゼを阻害するのに効果的な、本発明
の方法に使用した時妥当な損益比である量である。具体的な「安全且つ有効な量
」は、治療する特別な条件、治療する患者の身体的条件、治療期間、併用療法の
性質（あるとしたら）、使用する特定の剤形、使用するキャリア、それらにおけ
る式（Ｉ）化合物の溶解度、及び組成物の望ましい投与養生法によって明かに変
化する。
【００６９】 主題化合物に加えて、主題発明の組成物は製薬上許容可能なキャリアを含有す
る。本明細書で使用する時、用語「製薬上許容可能なキャリア」は、動物、好ま
しくは哺乳類、より好ましくはヒトに投与するのに好適な、１つ以上の適合する
固体又は液体の充てん希釈剤又はカプセル化物質を意味する。本明細書で使用す
る時、用語「適合性のある」は、本組成物の医薬品添加剤が、通常の使用状態に
おいてこの化合物の医薬的有効性を実質的に減少するような相互作用がない状態
で、本主題化合物と互いに混ざり合うことができることを意味する。製薬上許容
可能なキャリアはもちろん動物、好ましくは哺乳類、より好ましくは治療するヒ
トへの投与に好適であるように十分に純度が高く及び十分に低毒性でなければな
らない。
【００７０】 製薬上許容可能なキャリア又はその成分として働き得る物質の幾つかの例には
、乳糖、ブドウ糖及びショ糖等の糖類；コーンスターチ及び馬鈴薯デンプン等の
デンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び
メチルセルロース等のセルロース及びその誘導体；粉末状トラガカント；麦芽；
ゼラチン；タルク；ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム等の、固体の滑
沢剤；硫酸カルシウム；ピーナッツオイル、綿実油、ゴマ油、オリーブオイル、
コーン油、及びカカオ油等の、植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソ
ルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール等のポリオール類；ア
ルギン酸；ＴＷＥＥＮ（登録商標）等の乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウム等の湿
潤剤；着色剤；芳香剤；打錠剤；安定剤；酸化防止剤；保存剤；発熱物質を含ま
ない水；等張食塩水；及びリン酸緩衝液がある。
【００７１】 主題化合物と共に使用される製薬上許容可能なキャリアの選択は、基本的には
該化合物が投与される方法によって決定される。 もし主題化合物を注射するなら、好ましい製薬上許容可能なキャリアは血液適
合性懸濁剤を伴う滅菌、生理学的塩水で、そのｐＨは約７．４に調整する。 特に、全身投与のための製薬上許容可能なキャリアとしては、糖類、デンプン
類、セルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植
物油、合成油、ポリオール類、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張食塩水
、及び発熱物質を含まない水が挙げられる。非経口投与に好ましいキャリアとし
ては、プロピレングリコール、エチルオレエート、ピロリドン、エタノール、及
びゴマ油が挙げられる。非経口投与用組成物において、製薬上許容可能なキャリ
アは、好ましくは全組成物の質量の少なくとも約９０％を占める。
【００７２】 本発明の組成物は、好ましくは、単位剤形で提供される。本明細書で使用する
時、「単位剤形」は優れた医療の実行において１回の投薬で、動物、好ましくは
哺乳類、より好ましくはヒト被験者に対する好適な量の式（Ｉ）の化合物含有す
る本発明の組成物である。これらの組成物は好ましくは約５ｍｇ（ミリグラム）
から約１０００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇから約５００ｍｇ、より好まし
くは約１０から約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する。 本発明の組成物は、（例えば）経口投与、直腸投与、局所適用、経鼻投与、眼
球投与、又は非経口投与に好適な、さまざまな形態のいずれでもあり得る。所望
される投与の個々の経路によって、当業界で周知の製薬上許容可能なキャリアを
使用することができる。これらキャリアとしては、固体又は液体の充てん剤、希
釈剤、ヒドロトロープ、界面活性剤、及びカプセル化物質が挙げられる。式（Ｉ
）の化合物の阻害活性を実質的に妨げない、任意の薬学的活性物質を包含しても
よい。式（Ｉ）の化合物と共に使用されるキャリアの量は、式（Ｉ）の化合物の
単位投与量当りの投与について、物質の実質量を提供するのに十分である。本発
明の方法において有用な剤形を製造する技術及び組成物は、以下の参考書に記載
されており、全てを参考として本明細書に組み入れる：現代薬学（Modern Pharm
aceutics）、第９及び１０節、バンカー（Banker）及びローズ（Rhodes）著、（
１９７９）；リーベルマン（Lieberman）ら、薬学的剤形：錠剤（Pharmaceutica
l Dosage Forms: Tablets）（１９８１）；及び、アンセル（Ansel）、薬学的剤
形概論（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）、第２版、（１９７
６）。
【００７３】 錠剤、カプセル、顆粒剤及び混合散剤等の固体形態などの、種々の経口剤形を
用いることができる。これらの経口形態は、安全かつ有効な量、通常少なくとも
約５％、及び好ましくは約２５％から約５０％の式（Ｉ）の化合物を含む。錠剤
は、好適な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、芳香剤、流動誘発剤、及
び融解剤を含有し、圧縮、錠剤微粉化、腸溶コーティング、糖コーティング、フ
ィルムコーティング、又は繰り返し（multiple）圧縮することが可能である。液
体経口剤形としては、好適な溶剤、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、
溶融剤、着色剤及び芳香剤を含有する、水溶液、エマルション、懸濁液、非気泡
性顆粒から再構築される溶液及び／又は懸濁液、及び気泡性顆粒から再構築され
る気泡性製剤が挙げられる。
【００７４】 経口投与用の単位剤形の調製に好適な、製薬上許容可能なキャリアは、当業界
で周知である。錠剤は、典型的には、不活性希釈剤として、炭酸カルシウム、炭
酸ナトリウム、マンニトール、乳糖及びセルロース等の従来の薬学的に適合する
補助剤；デンプン、ゼラチン及びショ糖等の結合剤；デンプン、アルギン酸及び
クロスカルメロース等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及び
タルク等の滑沢剤を含む。粉体混合物の流動特性を改良するために、二酸化ケイ
素等の直打用滑沢剤を用いることができる。外観のために、ＦＤ＆Ｃ染料等の着
色剤を添加することができる。チュワブル錠には、アスパルテーム、サッカリン
、メントール、ペパーミント、及びフルーツフレバー等の、甘味料及び芳香剤が
有用な補助剤である。カプセルは典型的には上記で開示された１つ以上の固体希
釈剤を含む。キャリア成分の選択は、味、コスト、及び保存安定性のような二次
的な考慮に依存し、これらは主題発明の目的に決定的ではなく、当業者は容易に
選択することができる。
【００７５】 経口組成物としては液体溶液、エマルション、懸濁液、及びその他が挙げられ
る。このような組成物の製造に好適な製薬上許容可能なキャリアは、当業界にお
いて周知である。シロップ剤、エリキシル剤、エマルション及び懸濁剤のキャリ
アの代表的成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。
懸濁液に用いる代表的な懸濁剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、アビセル“ＲＣ−５９１、トラガカント及びアルギン酸
ナトリウムが挙げられ；代表的な湿潤剤としては、レシチン、ポリソルベート８
０が挙げられ；代表的な防腐剤としては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウ
ムが挙げられる。経口液状組成物は、上記に開示した甘味料、芳香剤及び着色剤
等の１つ以上の成分も含んでいてもよい。
【００７６】 このような組成物はまた、従来の方法でコーティングされていてもよく、代表
的には、主題化合物が所望の局所適用の付近の消化管内で、又は所望の作用を及
ぼす種々の時間に放出されるような、ｐＨ又は時間依存性コーティングでコーテ
ィングされていてもよい。このような剤形としては、代表的には、１つ以上の、
セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ユードラギット（
Eudragit）コーティング剤、ワックス類及びセラックが挙げられるが、これらに
限定されない。 主題発明の組成物は任意に他の薬剤活性物質を包含してもよい。 主題化合物を全身送達するのに有用な、その他の組成物としては、舌下、バッ
カル、及び鼻腔用の剤形が挙げられる。このような組成物は、代表的には、ショ
糖、ソルビトール及びマンニトール等の可溶性充てん剤物質；及びアラビアゴム
、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース等の結合剤を、１種以上含む。上記に開示した直打用滑沢剤、滑沢
剤、甘味料、着色剤、酸化防止剤及び芳香剤も包含されていてもよい。
【００７７】 本発明の組成物は、例えば対象の表皮又は上皮組織への組成物の直接的な塗布
又は拡散によって、又は経皮的に「貼付剤」によって、患者に局所的に投与する
こともできる。かかる組成物としては、例えばローション、クリーム、溶液、ジ
ェル及び固体が挙げられる。これらの局所的な組成物は、好ましくは安全かつ有
効な量、通常少なくとも約０．１％、及び好ましくは約１％から約５％の式（Ｉ
）の化合物を含む。局所的な投与に好適なキャリアは好ましくは連続的なフィル
ムのように皮膚の部位に残存し、そして発汗や水中への浸漬で剥がれない。一般
的に、キャリアは特性において有機性であり及び式（Ｉ）の化合物を分散又は溶
解することができる。キャリアは製薬上許容可能な皮膚軟化剤、乳化剤、増粘剤
、溶媒及びその他を包含してもよい。
【００７８】 ＶＩ．投与方法： 本発明は安全且つ有効な量の式（Ｉ）の化合物の対象への投与により、ヒト又
は他の動物の対象における過剰な又は望ましくないメタロプロテアーゼに関連し
た疾患の治療又は予防法を提供する。本明細書で使用する時。「過剰な又は望ま
しくないメタロプロテアーゼに関連した疾患」はタンパク質マトリックスの分解
に特徴付けられるいずれかの疾患である。本発明の方法は上記疾患の治療又は予
防に有用である。 本発明の組成物は局所的又は全身的に投与することができる。全身適用は身体
の組織への式（Ｉ）の化合物のいずれかの導入法、例えば、関節内（とりわけ慢
性関節リウマチの治療において）、包膜内、硬膜外、筋内、経皮、静脈内、腹膜
内、皮下、舌下、直腸、及び経口投与を包含する。本発明の式（Ｉ）の化合物は
好ましくは経口的に投与される。
【００７９】 投与する阻害物質の特定の投与量、並びに治療期間、及び治療が局所的である
か又は全身的であるかということは、相互に依存する。投与及び治療養生法は使
用する特定の式（Ｉ）の化合物、治療の方針、阻害するメタロプロテアーゼの部
位において最小阻害濃度に達する式（Ｉ）の化合物の性能、対象の個人的性状（
体重など）、治療法の遵守、及び治療のいずれかの副作用の存在及び重篤さなど
の因子に依存する。 典型的には、成人（体重およそ７０キログラム）には、式（Ｉ）の化合物を、
１日当たり約５ｍｇから約３０００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇから約１００
０ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇから約１００ｍｇ、全身投与する。これらの
投与量範囲は単なる例であり、一日の投与量は上に列挙した要因によって調節可
能であることが理解される。 慢性関節リウマチの治療用の好ましい投与法は経口又は関節内の注射による非
経口である。当業界で既知であり及び実行されている様に非経口投与のための全
ての処方は無菌でなければならない。哺乳類、とりわけヒト（およそ体重７０キ
ログラムと仮定する）には約１０ｍｇから約１０００ｍｇの個々の投与が好まし
い。
【００８０】 全身投与の好ましい方法は経口である。約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ま
しくは約１０ｍｇから約３００ｍｇの個々の投与が好ましい。 局所的な投与を全身的に式（Ｉ）の化合物を送達するのに、又は対象を局部的
に治療するのに使用できる。局所的に投与する式（Ｉ）の化合物の量は皮膚の感
応性、治療する組織の種類及び位置、投与する組成物及びキャリア（あるならば
）、投与する特定の式（Ｉ）化合物、並びに治療する特定の疾患及び全身的な（
局部的と区別するように）効果が望まれる範囲に依存する。 本発明の阻害物質は標的配位子を使用することによって、メタロプロテアーゼ
が蓄積される特定の局部を目標とすることができる。例えば、腫瘍に含有される
メタロプロテアーゼに阻害物質を集中させるために、阻害物質は一般的に免疫毒
素の調製において理解されているような腫瘍マーカーと免疫反応性である抗体又
はそれらのフラグメントと結合させる。標的配位子は腫瘍に存在する受容体に好
適な配位子であることもできる。特に目的組織のマーカーと反応するいずれの標
的配位子も使用できる。本発明の化合物の標的配位子との結合法は周知であり及
びキャリアとの結合に関する以下に記載する方法と同様である。抱合体は上記の
様に処方及び投与される。
【００８１】 局部的な状態では局所的な投与が好ましい。例えば、角膜潰瘍の治療のための
影響を受けた眼への直接的な適用には、目薬又はエアゾールなどの処方を使用し
てもよい。角膜の治療用に、本発明の組成物をジェル、滴剤又は軟膏として処方
することができ、又はコラーゲン又は親水性ポリマー保護物に混合することがで
きる。本物質はコンタクトレンズ又は貯蔵器官又は副結膜処方として挿入するこ
とができる。皮膚の炎症の治療において、当該化合物はジェル、ペースト、膏薬
又は軟膏として局部的及び局所的に適用する。口腔の疾病の治療において、当該
化合物はジェル、ペースト、うがい薬、又は移植組織として局部的に適用しても
よい。治療の方法はこのように状態の特性を考慮し及びいずれかの選択した経路
に好適な処方を当業界で利用できる。
【００８２】 前述のすべてにおいて、当然、本発明の化合物は単体又は混合物として投与す
ることができ、その組成物は更に適応症にふさわしいその他の薬剤又は溶媒を含
み得る。 本発明のいくつかの化合物は細菌性メタロプロテアーゼを阻害する。ある細菌
性メタロプロテアーゼは阻害物質の立体化学にあまり依存しないかもしれないが
、ところが、哺乳類プロテアーゼを不活性化するそれらの性能においてジアステ
レオマー間で実質的な差が見られる。このように、哺乳類及び細菌性酵素を区別
するのに活性のこのパターンが使用できる。
【００８３】 （実施例） ＶＩＩ．実施例−化合物調製 以下の略語を本明細書で使用する：
【００８４】
【表１】
【００８５】 化合物例を例示するのに使用したＲ基は式（Ｉ）の多様な部分を記載するため
に使用したそれぞれのＲ基と相関関係はない。つまり、例えば、発明の概要段落
及び詳細な記述の段落ＩＩにおいて式（Ｉ）を記載するのに使用されたＲ1及び
Ｒ2は段落ＶＩＩにおけるＲ1及びＲ2と同じ部分には相当しない。
【００８６】 実施例１〜１６ 以下の図表は実施例１〜１６に記載した手順によって製造される化合物の構造
を示す。これらの実施例において、式（Ｉ）のＡはピペリジン環を表す。
【００８７】
【化１１】
【００８８】
【表２】
【００８９】 実施例１ ［（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−［
１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル]−酢酸 ａ）４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メトキシカルボニル−メチレン
）−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル。０℃まで冷却した４−Ｂ
ｏｃ−ピペリジン（３０ｇ）及びホスホネート（５０ｇ）のジクロロメタン（１
００ｍＬ）溶液に、ジアザビシクロウンデカン（３２．１６ｇ）を滴下する。得
られる混合物を室温で５日間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、そして混合物を
ＥｔＯＡｃに溶解する。有機抽出物を水、続いて食塩水で洗浄し、その後乾燥（
Ｎａ2ＳＯ4）する。溶媒の蒸発後得られる粗生成物を３／２へキサン／ＥｔＯＡ
ｃを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、白色固体として所望
の生成物を提供する。 ｂ）４−（アミノ−メトキシカルボニル−メチル）−ピペリジン−１−カルボ
ン酸第三ブチルエステル。４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メトキシカ
ルボニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（４９
．１ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、そして１０％パラジウム−カー
ボン担体（２．３６ｇ）を加える。フラスコに水素を流し及び反応混合物を室温
で１２時間攪拌する。反応混合物をセライト栓で濾過し及び溶媒を減圧下で蒸発
させ、精製しないで以下の反応に使用する所望の生成物を与える。
【００９０】 ｃ）４−［（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−メトキ
シカルボニル−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル。４
−（アミノ−メトキシカルボニル−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三
ブチルエステル（５．４２ｇ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液にトリエチル
アミン（３．０５ｇ）を加え、その後４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホ
ニルクロリド（６．１９ｇ）を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌し、１Ｎ塩
酸、水、５％重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で順番に洗浄し、その後乾燥す
る（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒の蒸発後得られる粗生成物を３／２へキサン／ＥｔＯＡ
ｃを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、無色の固体として所
望の生成物を提供する。 ｄ）（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−ピペリジン−
４−イル−酢酸メチルエステルＴＦＡ塩。４−［（４’−メトキシ−ビフェニル
−４−スルホニルアミノ）−メトキシカルボニル−メチル］−ピペリジン−１−
カルボン酸第三−ブチルエステルＴＦＡ塩（６．７ｇ）のジクロロメタン（６０
ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３時
間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、静置下で固体化した粗生成物を更なる精製
をせずに次の段階で使用する。 ｅ）（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−［１−（モル
ホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸メチルエステル。（
４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−ピペリジン−４−イル
］−酢酸メチルエステルＴＦＡ塩（５．０２ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）
溶液にトリエチルアミン（２．５ｍＬ）それに続いてモルホリンカルバモイルク
ロリド（１．４ｇ）を加え及び反応混合物を室温で４時間攪拌する。溶媒を減圧
下で除去し及び残渣を酢酸エチルで希釈し及び１Ｎ塩酸、水、及び食塩水で次々
に洗浄し、その後乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。溶媒の蒸発後得られる粗生成物をメ
タノールにおける結晶化によって精製し無色固体として所望の生成物を与える。
【００９１】 ｆ）［（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］
−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸メチ
ルエステル。（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−［１−
（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸メチルエステ
ル（１．０４ｇ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に無水炭酸セシウム（
０．７５ｇ）、次いでヨウ化メチル（０．８５ｍＬ）を添加し、そして反応混合
物を室温で一晩撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、そして残渣を塩化メチレンで
希釈し、そして水、食塩水で十分洗浄し、次いで乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒
の蒸発後得られる粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製し無色の固体として
所望の生成物を与える。 ｇ）［（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］
−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸。［
（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−［１−
（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸メチルエステ
ル（３２３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に５０％水酸化ナトリ
ウム（３ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を室温で２時間撹拌する。減圧下で
溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチルで希釈し、そして水、食塩水で次々に洗
浄し、次いで乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒の蒸発後得られる粗生成物をＲＰ−
ＨＰＬＣを使用して精製し無色の固体として所望の生成物を与える。
【００９２】 実施例２ ［ベンジル−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−
［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸 ａ）［ベンジル−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ
］−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸メ
チルエステル。（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−［１
−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸メチルエス
テル（４９３ｍｇ）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に無水炭酸セシウム
（３００ｍｇ）、次いで臭化ベンジル（３５３ｍｇ）を添加し、そして反応混合
物を室温で３日間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチルで
希釈し、そして水、食塩水で次々に洗浄し、次いで乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。溶
媒の蒸発後得られる粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製し無色の固体とし
て所望の生成物を与える。 ｂ）［ベンジル−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ
］−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸。
［ベンジル−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−［
１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸メチルエ
ステル（１９６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、５０％水酸化
ナトリウム（４ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌する。減圧
下で溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチルで希釈し、そして水、食塩水で次々
に洗浄し、次いで乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒の蒸発後得られる粗生成物をＲ
Ｐ−ＨＰＬＣを使用して精製し無色の固体として所望の生成物を与える。
【００９３】 実施例３ 実施例１ｅから実施例１に記載の工程に従って、そして段階１ｆにおいてヨウ
化エチルを使用することにより実施例３を調製する。
【００９４】 実施例４ 実施例１ｂから実施例１に記載の工程に従って、そして段階１ｃにおいて塩化
ブロモビフェニルスルホニルを使用することにより実施例４を調製する。
【００９５】 実施例５ 実施例１ｄから実施例１に記載の工程に従って、そして段階１ｅにおいてメト
キシエチルクロロカーボネートを使用することにより実施例５を調製する。
【００９６】 実施例６ 実施例１ｄから実施例１に記載の工程に従って、そして段階１ｅにおいてメト
キシエチルクロロカーボネート及び段階１ｆにおいてヨウ化エチルを使用するこ
とにより実施例６を調製する。
【００９７】 実施例７ 実施例１ｄから実施例１に記載の工程に従って、そして段階１ｅにおいてメト
キシエチルクロロカーボネート及び段階１ｆにおいてヨウ化ｎ−ブチルを使用す
ることにより実施例７を調製する。
【００９８】 実施例８ 実施例１ｄから実施例１に記載の工程に従って、そして段階１ｅにおいてメト
キシエチルクロロカーボネート及び段階１ｆにおいて塩化２−メトキシエチルを
使用することにより実施例８を調製する。
【００９９】 実施例９ 実施例１ｄから実施例１に記載の工程に従って、そして段階１ｅにおいてメト
キシエチルクロロカーボネート及び段階１ｆにおいて臭化ベンジルを使用するこ
とにより実施例９を調製する。
【０１００】 実施例１０ 実施例１ｄから実施例１に記載の工程に従って、そして段階１ｅにおいてメト
キシエチルクロロカーボネート及び段階１ｆにおいて臭化フェニルエチルを使用
することにより実施例１０を調製する。
【０１０１】 実施例１１ 実施例１ｄから実施例１に記載の工程に従って、そして段階１ｅにおいてメト
キシエチルクロロカーボネート及び段階１ｆにおいて塩化２−ピコリルを使用す
ることにより実施例１１を調製する。
【０１０２】 実施例１２ 実施例１ｄから実施例１に記載の工程に従って、そして段階１ｅにおいてメト
キシエチルクロロカーボネート及び段階１ｆにおいて塩化３−ピコリルを使用す
ることにより実施例１２を調製する。
【０１０３】 実施例１３ 実施例１ｃから実施例１２に記載の工程に従って、そして段階１ｆにおいて４
−（２−クロロエチル）モルホリンを使用することにより実施例１３を調製する
。
【０１０４】 実施例１４ 実施例１ｂから実施例１に記載の段階１ｃ、１ｆ及び１ｇに従って、そして段
階１ｃにおいて塩化フルオロビフェニルスルホニルを使用することにより実施例
１４を調製する。
【０１０５】 実施例１５ 実施例１ｄから実施例１に記載の工程に従って、そして段階１ｅにおいて塩化
ベンジルスルホニルを使用することにより実施例１５を調製する。
【０１０６】 実施例１６ ［（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−（
１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−酢酸 ａ）（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−（１−フェネ
チル−ピペリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル：（４’−メトキシ−ビフ
ェニル−４−スルホニルアミノ）−ピペリジン−４−イル−酢酸メチルエステル
ＴＦＡ塩（１ｄ）（５．０２ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）
攪拌溶液にフェニルアセトアルデヒド（１．８０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及びピ
ペリジン（１ｍＬ）を添加する。次いでボランピリジン錯体（８ＭＢＨ３、２ｍ
Ｌ）を滴下し、この溶液を室温で撹拌する。(４時間後、更なるＢＨ３−ピリジ
ン錯体０．５ｍＬを添加し、そして反応を一晩撹拌したままにする。溶媒を減圧
下で除去し、そして得られた白色固体を酢酸エチル中に取り、１Ｎ塩酸及び水で
洗浄する。酢酸エチルへ１Ｎ水酸化ナトリウムを添加することにより白色沈殿剤
の形成が生じ、これを濾過し、エチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し
て所望の生成物を得る。 ｂ）［（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］
−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−酢酸：（４’−メトキシ−ビフ
ェニル−４−スルホニルアミノ）−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）
−酢酸メチルエステル（５２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びヨ
ウ化メチル（１４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を４時間撹
拌し、次いで水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を一つにまと
め、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮
して白色固体の所望の生成物を得る。 ｃ）［（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］
−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル：［（４’
−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−（１−フェネ
チル−ピペリジン−４−イル）−酢酸（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（４ｍＬ）攪拌溶液に水酸化ナトリウム水溶液（５０％ｗ／ｗ、
２００μＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）を添加する。わずかににごった混合物
を一晩撹拌する。１Ｎ塩酸で反応を酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出する
。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下
で濃縮する。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製しガラス状固体とし
て所望の生成物を与える。
【０１０７】 実施例１７〜２２ 以下の図表により、実施例１７〜２２に記載された工程に従って製造された化
合物の構造を示す。この式において、式（Ｉ）のＡ及びＲ2は、環中のヘテロ原
子を表わすＡ’を含有するヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１０８】
【化１２】
【０１０９】
【表３】
【０１１０】 実施例１７ ４−［（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］
−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 以下の実施例１８と類似の方法により実施例１７を調製する。
【０１１１】 実施例１８ ４−［（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］
−１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸 ａ）４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三−ブチルエステ
ル４−メチルエステル。０℃に冷却したメタノール（１５０ｍＬ）及びテトラヒ
ドロフラン（１００ｍＬ）中の４−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸
モノ−第三−ブチルエステル（１３．９ｍｇ）の泥状物に４時間より時間をかけ
て２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液（５７ｍＬ）、それに続い
て４−ニトロフェニルスルホニルクロリド（２．０ｇ）を滴下する。溶媒を真空
状態で蒸発させ及び粗生成物を更に精製せずに次の段階に使用する。 ｂ）４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−ピペリジ
ン−１，４−ジカルボン酸１−第三−ブチルエステル４−メチルエステル。４−
アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸、１−第三−ブチルエステル４−メ
チルエステル（１５５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルア
ミン（１２５Ｌ）、次いでｐ−メトキシビフェニルスルホニルクロリド（１８７
ｍｇ）を添加する。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水及び食塩水で洗浄し、そ
の後乾燥（ＭｇＳＯ4）する。溶媒の蒸発後得られる粗生成物を４／１へキサン
／ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲル上でクロマトグラフィーで精製し、無色の固
体として所望の生成物を提供する。
【０１１２】 ｃ）４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−ピペリジ
ン−４−カルボン酸メチルエステルＴＦＡ塩：１００ｍＬフラスコにて４−（４
’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−ピペリジン−１，４−ジ
カルボン酸１−第三−ブチルエステル４−メチルエステル（３．１２ｇ、６．１
９ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）に溶解する。この溶液にシリンジでアニ
ソール（１．３５ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）、次いでトリフルオロ酢酸（１５ｍ
Ｌ）を滴下し、そしてこの混合物を２２℃で８時間撹拌する。この黄色反応混合
物を約４から５ｍＬまで濃縮し、その後エーテル／ヘキサン（２５ｍＬ／４７５
ｍＬ）の撹拌溶液に滴下する。濾過により沈殿を集め、１０：９０エーテル／ヘ
キサンで洗浄して分光学的に純粋なＴＦＡ塩を得る。 ｄ）４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−１−（モ
ルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル：２
００ｍＬ丸底フラスコにて４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル
アミノ）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルＴＦＡ塩（３１３ｍｇ、
０．６０ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）とともに撹拌する。モルホリンカ
ルボニルクロリド（８５Ｌ、０．７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１１
Ｌ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１７時間撹拌する
。反応を追加の塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（３×７５ｍＬ）
で抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして
真空下で濃縮して固体残渣を得る。酢酸エチル／ヘキサン展開溶媒を使用するシ
リカゲル上クロマトグラフィーにより、無色固体として所望の化合物を得る。
【０１１３】 ｅ）４−［（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミ
ノ］−１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチ
ルエステル：１０ｍＬコニカル反応バイアル瓶にて４−（４’−メトキシ−ビフ
ェニル−４−スルホニルアミノ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペ
リジン−４−カルボン酸メチルエステル（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ（２ｍＬ）に溶解する。この溶液にシリンジで炭酸セシウム（８２ｍｇ、０．
２５ｍｍｏｌ）、次いでヨードメタン（４０Ｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そ
してこの混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ
）で希釈し、そして水（７５ｍＬ）で４回抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して粗製固体残渣として所
望の化合物を得る。 ｆ）４−［（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミ
ノ］−１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸：５
００ｍＬ丸底フラスコにて４−［（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニ
ル）−メチル−アミノ］−１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−
４−カルボン酸メチルエステル（２１５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５
ｍＬ）に溶解する。水５ｍＬ中の水酸化リチウム一水和物（２１０ｍｇ、５．０
ｍｍｏｌ）水溶液を添加し、そしてこの混合物を油浴にて７０℃で４時間撹拌す
る。減圧下でほとんどのＴＨＦを除去した後、得られた水性層をジエチルエーテ
ルで２回洗浄する。水性層を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希
釈し、そして三角フラスコ中に入れる。撹拌しながら６ＮのＨＣｌ、次いで１Ｎ
のＨＣｌを滴下し、水性層のｐＨを２から３に達成させる。層を分離し及び水性
層を追加的な酢酸エチルで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で
乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して固体残渣を得る。分取ＨＰＬＣによる
精製により、無色固体として所望の化合物を得る。
【０１１４】 実施例１９ 実施例１８ｄから実施例１８に記載の工程に従って、段階１８ｅにおいてヨウ
化メチルの代わりに臭化ベンジル（１．５当量）を代用することにより実施例１
９を調製する。
【０１１５】 実施例２０ 実施例１８ｃから実施例１８に記載の工程に従って、段階１８ｄにおいてメト
キシエチルクロロカーボネートを使用し、そして段階１８ｅにおいて臭化ベンジ
ルを使用することにより実施例２０を調製する。
【０１１６】 実施例２１ 実施例１８ｃから実施例１８に記載の工程に従って、段階１８ｄにおいてメト
キシエチルクロロカーボネートを代用し、そして段階１８ｅにおいて臭化メトキ
シエチルを代用することにより実施例２１を調製する。
【０１１７】 実施例２２ 実施例１８ｃから実施例１８に記載の工程に従って、段階１８ｄにおいて臭化
ベンジルを使用し、そして段階１８ｅにおいて臭化ベンジルを代用することによ
り実施例２２を調製する。
【０１１８】 実施例２３〜３３ 以下の図表により、実施例２３〜３３に記載された工程に従って製造された化
合物の構造を示す。
【０１１９】
【化１３】
【０１２０】
【表４】
【０１２１】 実施例２３ Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−
メチル−アミノ］−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−
４−イル］−アセトアミド。［（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル
）−メチル−アミノ］−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−
４−イル］−酢酸メチルエステル（３１１ｍｇ）をヒドロキシルアミンのメタノ
ール溶液（１．７６Ｍ、３ｍＬ）で処理し、そして反応を１２時間室温で撹拌す
る。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し及び１Ｎ塩酸、水、食塩
水で次々に洗浄し、その後乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。溶媒の蒸発後得られる粗生
成物をＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製し無色の固体として所望の生成物を与える
。
【０１２２】 実施例２４〜３３ 実施例２４〜３３は相当するメチルエステルから実施例２３に記載した手順に
従って調製する。
【０１２３】 実施例３４〜３８ 以下の図表により、実施例３４〜３８に記載された工程に従って製造された化
合物の構造を示す。式（Ｉ）に関して、この化合物は式中、Ｒ1が−ＯＨであり
、ｎが０であり、Ｒ2がＨであり、そしてＡが以下で示されるＸ含有環である。
【０１２４】
【化１４】
【０１２５】
【表５】
【０１２６】 実施例３４ ［（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−（
テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸 ａ）ベンジルオキシカルボニルアミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルイ
デン）−酢酸メチルエステル。５０ｍＬ丸底フラスコにＮ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（１０００ｍｇ、３．０
２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を調製し、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０ウンデコ−７−エン（０．４５ｍＬ、３．０２ｍＬ）を加える
。続いて混合物を１０分間攪拌した後、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オ ン（２９９ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え及び反応混合物を２日間攪拌する。
溶液をその後ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し及び続いて１ＮＨ2ＳＯ4溶液で洗
浄する。溶液を食塩水によって洗浄し及びＭｇＳＯ4で攪拌して乾燥する。濾過
及び蒸発による濾液の濃縮後、赤茶色の油を酢酸エチル及びへキサン（１：１）
で希釈し及びシリカゲルの栓でろ過し、１：１酢酸エチル／へキサン溶離剤を使
用して過剰なホスホリルグリシンエステルを除去する。溶媒を減圧下で除去し所
望の化合物を与える。
【０１２７】 ｂ）アミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸メチルエステル。ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルイデン）−
酢酸メチルエステル（３６１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（６ｍ
Ｌ）と共にＰａｒｒ水素添加容器に加え及びその溶液を１０分間アルゴンで脱気
する。その後容器に５％パラジウム／炭素触媒を加える。溶媒を３気圧水素下に
置き及び一晩振とうする。その後触媒をセライトによる濾過で除去する。減圧下
で有機溶媒を除去し及び続いて真空乾燥することによって油状の残渣を与え、Ｎ
ＭＲ及び質量分析によって所望のエステルが調製されたことが示される。粗生成
物は更に精製せずに使用する。 ｃ）（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−（テトラヒド
ロ−ピラン−４−イル−酢酸メチルエステル。１００ｍＬ丸底フラスコ中、窒素
雰囲気下で粗アミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸メチルエステ
ル（２８８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）に溶解する。
トリエチルアミン（３３０Ｌ、２．３５ｍｍｏｌ）の添加後、ｐ−メトキシビフ
ェニルスルホニルクロリド（４９９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、そして溶
液を室温で一晩攪拌する。反応混合物を水及び食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ 4 上で乾燥する。溶媒除去後に得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィ
ー（４０：６０酢酸エチル：ヘキサン溶媒）により精製し、白色固体として所望
の生成物を得る。
【０１２８】 ｄ）［（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］
−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸メチルエステル：１００ｍＬコニ
カル反応バイアル瓶にて（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ
）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸メチルエステル（２３１ｍｇ、
０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解する。この溶液にシリンジで炭酸
セシウム（３５９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化メチル（３４３ｌ、
５．５１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６７℃で１６時間撹拌する。反応混
合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（７５ｍＬ）で４回抽出す
る。食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃
縮して粗製固体残渣として所望の化合物を得る。 ｅ）［（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］
−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸：５０ｍＬ丸底フラスコにて［（
４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−（テトラ
ヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸メチルエステル（２１５ｍｇ、０．４９ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解する。水５ｍＬ中の水酸化リチウム一水和物（
２１０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）水溶液を添加し、そしてこの混合物を油浴にて７
０℃で４時間撹拌する。回転エバポレーションによりほとんどのＴＨＦを除去し
た後、水性相をジエチルエーテルで２回洗浄する。水性層を水（５０ｍＬ）及び
酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして三角フラスコ中に入れる。撹拌しな
がら６ＮのＨＣｌ、次いで１ＮのＨＣｌを滴下し、水性層のｐＨを２から３に達
成させる。層を分離し及び水性層を追加的な酢酸エチルで抽出する。食塩水です
すぎ及びＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し及び真空下で濃縮し固体残渣を分離する。
分取ＨＰＬＣによる精製により、無色固体として所望の化合物を得る。
【０１２９】 実施例３５ 実施例３４ｃから実施例３４に記載の工程に従って、段階３４ｄにおいて臭化
ベンジルを代用することにより実施例３５を調製する。
【０１３０】 実施例３６ 実施例３４ｃから実施例３４に記載の工程に従って、段階３４ｄにおいて臭化
メトキシエチルを代用することにより実施例３６を調製する。
【０１３１】 実施例３７ 実施例３４ｃから実施例３４に記載の工程に従って、段階３４ｄにおいて臭化
３−ピコリルを代用することにより実施例３７を調製する。
【０１３２】 実施例３８ 実施例３４ｃから実施例３４に記載の工程に従って、段階３４ｄにおいて臭化
モルホリニルエチルを代用することにより実施例３８を調製する。
【０１３３】 ＶＩＩＩ．実施例−組成物及び使用法 本発明の組成物は望ましくないＭＰ活性に関連した病気の治療のための組成物
に有用である。次の組成物及び方法の実施例は本発明を限定しないが、当業者が
本発明の化合物、組成物、及び方法を準備し、使用する場合の手引きを提供する
。それぞれの場合において、本発明内のその他の化合物は同様の結果を示す実施
例の化合物で置き換えてもよい。当業者は実施例が手引きを提供し及び治療する
条件及び患者によって変化してもよいことを認知するだろう。
【０１３４】 以下の略語をこの段落で使用する： ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸 ＳＤＡ：合成変性アルコール ＵＳＰ：米国薬局方 実施例Ａ 本発明による経口投与用錠剤組成物は以下のような構成で製造される：
【０１３５】
【表６】
【０１３６】 慢性関節リウマチを患う６０ｋｇ（１３２ｌｂｓ）のヒト女性の被験者を本発
明の方法で治療する。具体的には、前記被験者に１日に３錠、２年間、経口投与
する。 治療期間の最後に、患者を検査し及び炎症の低減が見られ、及び付随する痛み
がなく移動性が改善された。
【０１３７】 実施例Ｂ 本発明による経口投与用のカプセルは、次のような構成で製造される：
【０１３８】
【表７】
【０１３９】 変形性関節症を患う体重９０ｋｇ（１９８ｌｂｓ）のヒト男性の被験者を本発
明の方法で治療する。具体的に、実施例３の化合物７０ｍｇを含有するカプセル
を５年間前記被験者に毎日投与する。 治療の最後に被験者をｘ線、関節鏡検査及び／又はＭＲＩによって試験し、及
び関節軟骨の腐食／繊維化の進行は見られなかった。
【０１４０】 実施例Ｃ 本発明による局部投与用の生理食塩水をベースとする組成物は次のような構成
で製造される：
【０１４１】
【表８】
【０１４２】 深刻な角膜剥離を有する患者に一日に２回、それぞれの眼に滴剤を適用する。
視覚的な後遺症がなく、治癒は早い。
【０１４３】 実施例Ｄ 本発明による局部投与用の局所組成物は、次のような構成で製造される：
【０１４４】
【表９】
【０１４５】 化学火傷を患う患者に包帯を代えるたびに本組成物を適用する。（一日２回）
キズは実質的に縮小した。
【０１４６】 実施例Ｅ 本発明による吸入エアゾール組成物は、次のような構成で製造される：
【０１４７】
【表１０】
【０１４８】 喘息患者にポンプ作動装置によって吸入中に口に０．０１ｍＬを噴霧する。喘
息症状が低減される。
【０１４９】 実施例Ｆ 本発明による局所眼用組成物は、次のような構成で製造される：
【０１５０】
【表１１】
【０１５１】 角膜潰瘍を患う９０ｋｇ（１９８ｌｂｓ）のヒト男性の被験者を本発明の方法
で治療する。具体的には、実施例１６の化合物１０ｍｇを含有する食塩水溶液を
２ヶ月間、１日に２回前記被験者の影響を受けた眼に投与する。
【０１５２】 実施例Ｇ 非経口投与用組成物は、次のような構成で製造される：
【０１５３】
【表１２】
【０１５４】 キャリア： 以下の成分を有するクエン酸ナトリウム緩衝液（キャリアの質量パーセントに
よる）：
【０１５５】
【表１３】
【０１５６】 上記構成成分を混合し、懸濁液を形成する。およそ２．０ｍＬの懸濁液を転移
前の腫瘍を有するヒト被験者に注射によって投与する。注射の部位は腫瘍に接近
させる。この投与はおよそ３０日間、１日に２回繰り返す。３０日後、疾病の症
状が治まり、及び投与を徐々に患者を維持する程度に低減する。
【０１５７】 実施例Ｈ うがい薬組成物を調製する。
【０１５８】
【表１４】
【０１５９】 歯肉炎を有する患者は更なる口腔の変性を予防するため１日に２回うがい薬１
ｍＬを使用する。
【０１６０】 実施例Ｉ トローチ剤組成物を調製する。
【０１６１】
【表１５】
【０１６２】 患者は上あごの移植片が緩むのを予防するためにトローチ剤を使用する。
【０１６３】 実施例Ｊ
【０１６４】
【表１６】
【０１６５】 患者は義歯の緩みを予防するために当該ガムをかむ。
【０１６６】 実施例Ｋ
【０１６７】
【表１７】
【０１６８】 組成物は初めにグリセリン８０ｋｇ及び全てのベンジルアルコールを混合し及
び６５℃に加熱し、その後メチルパラベン、プロピルパラベン、水、キサンタン
ゴム、及びグアーゴムをゆっくり加え及び一緒に混合して調製する。これらの構
成成分をシルバーソン（Silverson）並列混合器で約１２分間混合する。その後
、以下の構成成分を以下の順序で加える：残りのグリセリン、ソルビトール、泡
止め剤Ｃ、炭酸カルシウム、クエン酸、及びショ糖。別々に香料及び冷却剤を結
合させそしてその後ゆっくりとその他の構成成分に加える。約４０分間混合する
。当該患者は本処方を大腸炎の再発の予防に使用する。
【０１６９】 実施例Ｌ 変形性関節症の傾向にあると診断された肥満ヒト女性被験者に実施例Ｂに記載
したカプセルを変形性関節症の症状の予防のために投与する。具体的には、カプ
セルを被験者に毎日投与する。 被験者をｘ線、関節鏡検査及び／又はＭＲＩによって検査し、及び関節軟骨の
腐食／繊維化の進行は見られない。
【０１７０】 実施例Ｍ 運動障害を患う体重９０ｋｇ（１９８ｌｂｓ）のヒト男性被験者に変形性関節
症の症状を予防するために実施例Ｂに記載したカプセルを投与する。具体的には
、カプセルを被験者に毎日投与する。 被験者をｘ線、関節鏡検査及び／又はＭＲＩによって検査し、及び関節軟骨の
腐食／繊維化の進行は見られない。 すべての本明細書に記載した参考文献は参考のためここに本明細書に組み込ま
れる。 本発明の特定の実施例を記載したが、本発明の精神及び範囲から逸脱すること
なく、本発明に対して種々の変更や修正を行い得ることは当業者には明白である
。本発明の範囲内にあるこうした全ての変更については、添付の特許請求の範囲
にわたる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 309/06 Ｃ０７Ｄ 309/06 309/08 309/08 401/12 401/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ノーマン ユージン オーラー アメリカ合衆国 20876 メリーランド州 ジャーマンタウン グレート パーク サークル ディー12506 (72)発明者 ニール グレゴリー アルムステッド アメリカ合衆国 08823 ニュージャージ ー州 フランクリン パーク ラケル コ ート 167 (72)発明者 スティーブン カール ローリン アメリカ合衆国 41015 ケンタッキー州 テイラー ミル ナンバー 12 サンド マン ドライブ 5039 (72)発明者 マイケル ジョージ ナチュス アメリカ合衆国 45246 オハイオ州 シ ンシナティ ローレル アベニュー 1096 (72)発明者 ビスワナス デー アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シ ンシナティ コーネル ウッズ ドライブ 11269 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC02 CC04 CC08 DD01 EE01 FF04 FF16 FF19 FF20 FF28 FF32 FF38 4C062 AA15 AA27 4C063 AA01 BB09 CC12 CC54 CC78 DD10 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA07 BC21 BC73 GA02 GA07 GA08 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA96 ZB15 ZB26 ZC20

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 の構造を有する化合物であって、 式中、 （Ａ）Ｒ1は−ＯＨ及び−ＮＨＯＨから選択され； （Ｂ）Ｒ2は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハ
    ロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリー
    ルアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択されるか、又は（Ｄ）に記載さ
    れるようにＲ2はＡと結合することができ； （Ｃ）Ｒ3はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアル
    キル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル及びヘテロア
    リールアルキルから選択され； （Ｄ）Ａは、３から８個までの環原子（そのうち１から３個までがヘテロ原子
    である）を有する置換型又は非置換型単環式ヘテロシクロアルキルであるか、又
    はＡはＲ2と結合し、それらは一緒になって、３から８個までの環原子（そのう
    ち１から３個までがヘテロ原子である）を有する置換型又は非置換型単環式ヘテ
    ロシクロアルキルを形成し； （Ｅ）ｎは０から４までであり； （Ｆ）Ｅは共有結合、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−
    、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ4）−、−ＳＯ2−、又は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ4）−から選
    択され（Ｒ4は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル
    、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール
    アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択されるか；又は
    （Ｇ）（２）に記載されるようにＲ4及びＸは連結して環を形成する）； （Ｇ）（１）Ｘは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル
    、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
    ルアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されるか；又は （２）Ｘ及びＲ4は連結して、３から８個までの環原子（そのうち１から３
    個までがヘテロ原子である）を有する置換型又は非置換型単環式ヘテロシクロア
    ルキルを形成し； （Ｈ）Ｇは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ（Ｒ5）＝Ｃ（Ｒ5'）−、−
    Ｎ＝Ｃ（Ｒ5）−、及び−Ｎ＝Ｎ−から選択され（Ｒ5及びＲ5'はそれぞれ水素、
    アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリー
    ル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される）； （Ｉ）Ｇ’は−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）＝Ｃ（Ｒ6'）−、
    −Ｎ＝Ｃ（Ｒ6）−、及び−Ｎ＝Ｎ−から選択され（Ｒ6'及びＲ6'はそれぞれ水
    素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロア
    リール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される）； （Ｊ）Ｍは−ＣＨ−及び−Ｎ−から選択され；及び （Ｋ）Ｚは−（ＣＲ7Ｒ7'）a−Ｌ−Ｒ8であり； （１）ａは０から４までであり； （２）Ｒ7及びＲ7'はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
    アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロア
    ルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシから独立して選択
    され； （３）Ｌは共有結合、−Ｏ−、−ＳＯb−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）
    Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9）−及び−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（＝Ｏ）−から選択され（ｂは
    ０から２までであり、及びＲ9は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    リール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、
    ヘテロシクロアルキル及びハロアルキルから選択されるか、又はＲ7及びＲ9は、
    それらが結合している原子と一緒になって連結し、５から８個までの原子（その
    うち１から３個までがヘテロ原子である）を含有する任意に置換された複素環式
    環を形成する）；並びに （４）Ｒ8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヘテロ
    アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテ
    ロシクロアルキルから選択されるか；又はＲ8及びＲ9は、それらが結合している
    原子と一緒になって連結し、５から８個までの原子（そのうち１から３個までが
    ヘテロ原子である）を含有する任意に置換された複素環式環を形成する； 化合物あるいは式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマー又はエナンチオマー
    、あるいはそれらの製薬上許容可能な塩、又は生加水分解性アミド、エステル若
    しくはイミド。
  2. 【請求項２】 前記ＡおよびＲ2が連結して環を形成することはなく、且つ
    Ａが３から８個までの環原子及び１から３個までの環ヘテロ原子を有する置換型
    又は非置換型単環式ヘテロシクロアルキルであることを特徴とする請求項１に記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】 前記Ａ及びＲ2が一緒になって３から８個までの環原子及び
    １から３個までの環へテロ原子を有する置換型又は非置換型単環式ヘテロシクロ
    アルキルを形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 前記Ｘが水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリ
    ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル及び
    ヘテロシクロアルキルから選択されることを特徴とする請求項１、２又は３に記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】 前記Ｘ及びＲ4が連結して３から８個までの環原子及び１か
    ら３個までの環へテロ原子を有する置換型又は非置換型単環式ヘテロシクロアル
    キルを形成することを特徴とする請求項１、２又は３に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 前記Ｇが−Ｓ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選択され；Ｇ’が−
    Ｓ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選択され；及びＭが−ＣＨ−であることを特徴とす
    る請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 前記Ｅが結合、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（
    ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ4）−及び−ＳＯ2−から選択されることを特徴
    とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 前記Ｒ3がアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキ
    ルアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択されること
    を特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 前記Ｒ2が水素原子又はアルキルであり、及びｎが０又は１
    であることを特徴とする請求項１、２、４、５、６、７および８のいずれか一項
    に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 （ａ）安全且つ有効な量の請求項１〜９のいずれか一項に
    記載の化合物と、 （ｂ）製薬上許容可能なキャリアと を含むことを特徴とする医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 哺乳類の対象における望ましくないメタロプロテアーゼ活
    性に関連する疾患を治療するための薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれ
    か一項に記載の化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 前記疾患が関節炎であり、及び変形性関節症及び慢性関節
    リウマチからなる群から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の使用。
  13. 【請求項１３】 前記疾患が癌であり、及び治療が腫瘍の増殖及び転移を予
    防又は抑止することを特徴とする請求項１１に記載の使用。
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