MXPA00008348A - 2-fluronucleosidos. - Google Patents

2-fluronucleosidos.

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MXPA00008348A
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Abstract

Se describen compuestos 2'-fluoronucleosidos, los cuales con utiles en el tratamiento de la infeccion de la hepatitis B, infeccion de la hepatitis C, VIH y proliferacion de celulas anormales, incluyendo tumores y cancer. Los compuestos tienen las formula generales (I), (II), (III), (IV) donde la base una base de purinica o de pirimidica, R1 es OH, H, OR 3, n3, CN, halogeno, incluyendo F o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino (inferior) o alcoxi y la base se refiere a una base de purica o pirimidica; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profarmaco de fosfato estabilizado, acilo u otro grupo saliente farmaceuticamente aceptable, el cual cuando se administre in vivo, sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; ester de sulfonato incluyendo alquil o arilalquil sulfonilo, incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se describe en la definicion del arilo dada anterirmente, un lipido, un aminoacido, peptido o colestereol, y R2 es acilo, alquilo, fosfato u otro grupo saliente farmaceuticamente aceptable, el cual cuando se administra in vivo puede ser escindido al compuesto original o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

2' -FLUORONUCLEOSIDOS CAMPO DE LA INVENCION La invención está en el área de la química farmacéutica, y ^ en particular, incluye 2'-fluoronucleósidos y métodos para su preparación y uso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los nucleósidos sintéticos tales como 5-yodo-2' -desoxiuridina y 5-fluoro-2' -desoxiuridina han sido utilizados para el tratamiento del cáncer y virus de herpes durante un numero de años. Desde 1980, los nucleósidos sintéticos también han sido foco de interés para el tratamiento de los virus VIH, hepatitis, e Epstein-Barr . En 1981, el síndrome de inmuno deficiencia adquirida (SIDA) fue identificado como una enfermedad que compromete severamente el sistema inmune humano, y que casi sin excepción conduce a la muerte. En 1983, se determinó que la causa etiológica del SIDA era el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . En 1985, se reportó que el nucleósido sintético 3' -ácido-3' desoxitimidina (AZT) inhibe la reproducción del virus de la inmunodeficiencia humana. Desde entonces, han sido probados un número de otros nucleósidos sintéticos, incluyendo la 2' , 3' -didesoxinosina ( DDI ) y 2', 3'-didesoxicitidina (DDC) , y 2' , 3' -didesoxi-2' , 3' -didehidrotimidina (D4T) , efectivos contra el VIH. Después de la fosforilación celular al 5' -trifosfato por cinasa celulares, esos nucleósidos sintéticos son incorporados en una cepa en crecimiento de ADN viral, causando la terminación de la cadena debido a la ausencia del grupo 3' -hidroxilo. Ellos también pueden inhibir la transcriptasa invertida de la enzima viral. El éxito de varios nucleósidos sintéticos para inhibir la reproducción de VIH in vivo o in vitro ha conducido a un número de investigadores a diseñar y probar nucleósidos que sustituyen un heteroátomo por el átomo de carbono en la posición 3' del nucleósido. La publicación de la Solicitud de patente Europea No. 0 337 713 y Patente U.S. No. 5,041,449, otorgada a BioChem Pharma, Inc., Describe 1, 3-dioxolanos sustituidos en la posición 4, sustituidos en la posición 2 racémico, exhiben la actividad viral. La Patente U.S. 5,047,407 y la Solicitud de Patente Europea No. 0 382 526, designada a BioChem Pharma, Inc., describe que un número de nucleósidos de 1, 3-oxatiolanos sustituidos en la posición 5, sustituidos en la posición 2, racémicos tienen actividad antiviral, y específicamente reporta que la mezcla racémica de 2-hidroximetil-5- (citosina-l-il) -1, 3-oxatiolano (al que se hace referencia más adelante como BCH-189) tiene aproximadamente la misma actividad contra el VIH que la AZT, con poca toxicidad, el (-)-enantiómero del racemato de BCH-189, conocido como 3TC, el cual es cubierto por la Patente U.S. No. 5,539,116, a Liotta et al, es actualmente vendido para el tratamiento del VIH en combinación con AZT en humano en los Estados Unidos. También se ha descrito que cis-2-hidroximetil-5- (5-fluorocitosin-l-il) -1, 3-oxatiolano ("FTC") tiene una potente actividad contra el VIH. Schinazi, et al., "Inhibición Selectiva de Virus de la Inmunodeficiencia Humana por Racematos y Enantiómeros de cis-5-Fluoro-l- [2-(Hidroximetil) -1, 3-Oxitolano^5-il] Citosina" Antimicrobial Agents and Che otherapy, Noviembre 1992, pp. 2423-2431. También véase la Patente U.S. No. 5,210,085; WO 91/11186, y WO 92/14743. Otro virus que causa un problema de salud humano serio es el virus de la hepatitis B (al que se hace referencia más adelante como "BHV") . El BHV es segundo solo al tabaco como causa de cáncer humano. El mecanismo por el cual el BHV induce cáncer es desconocido. Se postuló que puede disparar directamente el desarrollo del tumor o disparar indirectamente el desarrollo del tumor a través de inflamación crónica, cirrosis, y regeneración celular asociada con la infección.
Después de un periodo de incubación de 2 a 6 meses en el cual el huésped está inconsciente de la infección, la infección por BHV puede conducir a hepatitis aguda y daño hepático, que causa dolor abdominal, ictericia, y niveles elevados en sangre de ciertas enzimas. El BHV puede causar hepatitis fulminante, una forma rápidamente progresiva, con frecuencia fatal de la enfermedad en la cual son destruidas secciones masivas del hígado. El paciente típicamente se recupera de la hepatitis aguda. En algunos pacientes, sin embargo, persisten altos niveles de antígeno viral en la sangre durante un periodo prolongado, o indefinido, causando una infección crónica. Las infecciones crónicas pueden conducir a hepatitis persistente crónica. Los pacientes infectados con HBV persistente crónica son más comunes en los países desarrollados. A mediados de 1991, habían aproximadamente 225 millones de portadores crónicos de BHV en Asia únicamente, y alrededor del mundo, casi 300 millones de portadores. La. hepatitis persistente crónica puede causar fatiga, cirrosis hepática, y carcinoma heptocelular, como cáncer hepático primario. En los países industrializados occidentales, los grupos de alto riesgo de infección por BHV incluyen a aquellos que están en contacto con portadores del BHV o sus muestras de sangre. La epidemiología del BHV es muy similar a la del síndrome de inmunodeficiencia adquirida, lo cual explica porque la infección por BHV es común entre pacientes infectados con VIH o SIDA. Sin embargo, el BHV es más contagioso que el VIH. Tanto el FTC como el 3TC exhibe una actividad contra BHV. Furman, et al., "Las Actividades del Anti- Virus de la Hepatitis lB, Citotoxicidades, y Perfiles "Anabólicos de los Enantiómeros (-) y (+) de la cis-5- Fluoro-1- [2- (Hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il] -citosina" Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Diciembre 1992, pp. 2686-2692; y Cheng, et al., Journal of Biological Chemestry, Volumen 267(20), pp 13938-13942 (1992). Ha sido desarrollada una vacuna derivada de suero humano para inmunizar pacientes contra el BHV. Aunque se ha encontrado que esta es efectiva, la producción de la vacuna es problemática debido al suministro de suero humano de portadores humanos crónicos es limitados, y el procedimiento de purificación es largo y carb. Además, cada lote de vacuna preparada de diferentes sueros debe ser probada en chimpancés para asegurar su seguridad. También han sido producido vacunas a través de la ingeniería genética. Los tratamientos diarios con interferon, una proteína diseñada genéticamente, también han mostrado ser prometedores.
El virus de la hepatitis C ("VHC") es el agente principal posterior a la transfusión de la hepatitis no A, no B esporádica (Alter, H.J. (1990) J.Gastro. Hepatol. 1:78-94; Dienstag, J. L. (1983) Gastro 85:439-462). A pesar del tamiz mejorado, el VHC sigue aún contribuyendo a al menos el 25% de la hepatitis viral aguda en muchos países (Alter, H.J. (1990) supra; Dienstag, J.L. (1983) supra; Alter M. J. et al (1990a) J.A.M.A. 26 : 2231-2235; Alter M.J. et al (1992) N.Engl. J. Med. 327:1899-1905; Alter, M.J. et al (1990b) N. Engl J. Med. 321:1494-1500) . La infección por VHC es insidiosa y una alta proporción de los portadores infectados crónicamente (e infecciosos) quienes pueden no experimentar síntomas clínicos durante muchos años. El alto porcentaje de progreso de la infección aguda a infección crónica (70-100%) y enfermedad hepática (>50%), su distribución en todo el mundo y falta de una vacuna hacen al VHC una causa significativa de morbidez y mortalidad. Un tumor es una proliferación no regulada, desorganizada del crecimiento celular. Un tumor es maligno, o canceroso, si tiene las propiedades de invasividad y metástasis. La invasividad se refiere a la tendencia de un tumor a entrar al tejido circundante, irrumpir a través de las láminas básales que definen los límites de los tejidos, entrando por lo tanto con frecuencia al sistema circulatorio corporal. La metástasis se refiere a la tendencia de un tumor a migrar otras áreas del cuerpo y establecer áreas de proliferación lejos del sitio de aparición inicial. El cáncer es ahora la segunda causa lider de muerte en los Estados Unidos. Más de 8,000,000 de personas en los Estados Unidos han sido diagnosticadas con cáncer, con 1,208,000 nuevos diagnósticos esperados en 1994. Más de 5000,000 mueren anualmente de la enfermedad en este país. El cáncer no es completamente comprendido a nivel molecular. Se sabe que la exposición de una célula a un carcinogénico tal como ciertos virus, ciertos producto químicos p radiación, conduce a una alteración del ADN que inactiva un gen "supresor" u "oncogen". Los genes supresores son genes reguladores del crecimiento, los cuales después de una mutación, no pueden controlar ya el crecimiento celular. Los oncogenes son inicialmente genes normales (llamados prooncogenes) qüe por mutación o contexto alterado de los genes transformantes. Los productos de los genes transformantes causan un crecimiento celular inapropiado. Más de veinte genes celulares diferentes pueden convertirse en oncogenes por alteración genética. Las células transformadas difieren de las células normales de muchas maneras, incluyendo la morfología celular, interacciones célula a célula, contenido de membrana, estructura del citoesqueleto, secreción de proteína, expresión del gen y mortalidad (las células transformadas pueden crecer indefinidamente) . Todos los diferentes tipos de células del cuerpo pueden ser transformados en células tumorales benignas o malignas. El sitio de tumores más frecuentes es el pulmón, seguido ' por el colorrectal, de mama, próstata, vejiga, páncreas y a continuación el ovario. Los tipos prevalecientes de cáncer incluyen la leucemia, cánceres del sistema nervioso central, incluyendo el cáncer de cerebro, melanoma, linfoma, eritroleucemia, cáncer uterino, y cáncer de cabeza y cuello. El cáncer es ahora tratado principalmente con una o una combinación de terapias de tres años: cirugía, radiación y quimioterapia .. La cirugía implica la remoción del volumen de tejido enfermo. Aunque la cirugía es algunas veces efectiva para remover tumores localizados en ciertos sitios, por ejemplo en la mama, colon, y la piel, no puede utilizarse en el tratamiento de tumores localizados en otras áreas, tal como en el esqueleto, en el tratamiento de condiciones neoplásticas diseminadas tales como la leucemia. La quimioterapia incluye la disrupción de la reproducción celular o metabolismo celular. Esta se usa con mayor frecuencia en el tratamiento de la leucemia, así como en el cáncer de mama, pulmonar y testicular. Existen cinco clases principales de agentes quimioterapéuticos comúnmente en uso para el tratamiento del cáncer: productos naturales y sus derivados; antaciclinas; agentes alquilantes; antiproliferativos (también llamados antimetabolitos) ; y agentes hormonales. Los agentes quimioterapéuticos son referidos con frecuencia como agentes antineuplásticos . Se cree que los agentes alquilantes actúan alquilando y reticulando la guanidina y posiblemente otras bases en el ADN, contrarrestando la división celular. Los agentes alquilantes típicos incluyen a las mostazas nitrogenadas, compuestos de etilenimina, sulfatos de alquilo, cisplatina, y varias nitrosoureas . Una desventaja con esos compuestos es que no únicamente atacan a las células malignas, sino también a otras células malignas las cuales se dividen de manera natural, tales como aquellas de la médula ósea, piel, mucosa gastrointestinal y tejido fetal. Los antimetabolitos son típicamente inhibidores enzimáticos reversibles o irreversibles, o compuestos que en otras circunstancias interfieren con la reproducción, traducción o transcripción de los ácidos nucleicos.
Han sido identificados varios nucleósidos sintéticos que exhiben actividad anticáncer. Un derivado nucleosídico bien conocido con fuerte actividad anticáncer es el 5-fluorouracilo. El 5-fluorouracilo ha sido utilizado clínicamente en el tratamiento de tumores malignos, incluyendo, por ejemplo, carcinomas, sarcomas, cáncer de piel, cáncer de los órganos digestivos, y cáncer de mama. El 5-fluorouracilo, sin embargo, causa reacciones adversas serias tales como nauseas, alopecia, diarrea, estomatitis, trombocitopemia leucocítica, anorexia, pigmentación y edema. Los derivados del 5-fluorouracilo con actividad anticáncer han sido descritos en la Patente Estadounidense No. 4,336,381, y las publicaciones de Patentes Japonesas Nos. 50-50383, 50-50384, 50-64281, 51-146482, y 53-84981. La Patente U.S. No. 4, 000,137 describe que el producto de oxidación peroxidado de la inosina, adenosina, o citidina con metanol o etanol tiene actividad contra la leucemia linfocitica. El arabinósido de citosina (también referido como Citarabin, araC, y Citosar) es una análogo nuclesídico de la desoxicitidina que fue sintetizado por primera vez en 1950 e introducido en la medicina clínica en 1963. Este actualmente es un fármaco importante en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. También tiene actividad contra la leucemia linfocitica aguda, y en menor grado, es útil en la leucemia mielocitica crónica y en el linfoma no Hodgkin. La acción principal del araC es la inhibición de la síntesis de ADN nuclear. Handschumacher, R. y Cheng, Y., "Antimetabolitos de Purina y Pirimidina", Cáncer Medicina , Capítulo XV-1, 3ra edición, Editado por J. Holland, et al., Lea y Febigol, publicistas. La 5-azacitidina es un análogo de la citidina que se utiliza principalmente en el tratamiento de la leucemia mielocitica aguda y el síndrome mielodisplástico. El 2-fluoroadenosin-5' -fosfato (Fludara, también conocido como FaraA) es uno de los agentes más activos en el tratamiento de la leucemia linfocitica crónica. El compuesto actúa inhibiendo la síntesis de ADN. El tratamiento de las células con F-araA está asociado con la acumulación de células en el límite de la fase Gl/S y en la fase S; de este modo, este es un fármaco específico de la fase S del ciclo celular. La incorporación del metabolito activo, F-araATP, retarda el alargamiento de la cadena de ADN. El F-araA es también un potente inhibidor de la ribonucleótido reductasa, la enzima clave responsable de la formación del dATP.
La 2-clorodesoxiadenosina es útil en el tratamiento de neoplasmas de células B de grado bajo tales como la leucemia linfocitica crónica, no Hodkins, y leucemia de células filiadas. En el diseño de nuevos nucleósidos biológicamente' activos, han existido un número de intentos por incorporar un sustituyente flúor en el anillo de carbohidrato tíel nucleósido. El flúor ha sido sugerido como un sustituyente debido a que puede servir como un imitador isopolar e isostérico de un grupo hidroxilo puesto que la longitud del enlace C-F (1.35 A) similar a la longitud del enlace C-0 (1.43 A) y debido a que el flúor es un receptor de enlaces de hidrógeno. El flúor es capaz de producir cargas electrónicas significativas en una molécula con perturbación estérica misma. La sustitución de flúor por otro grupo en una molécula puede causar cambios en el metabolismo del sustrato debido a la alta resistencia del enlace C-F (116 kcal/mol contra C-H = 100 kcla/mol) . Un numero de referencias han reportado la síntesis y uso de 2 ' -arabinofluoro nucleósidos (es decir, nucleósidos en los cuales un grupo 2' -flúor está en configuración "superior") . Han existido varios reportes de nucleósidos de 2-fluoro- ß-D-arabinofuranosilo que exhiben actividad contra la hepatitis B y el herpes.
Véase, por ejemplo, la Patente U.S. No. 4,666,892 de Fox, et al.; Patente U.S. No. 4,211,773 de López, et al., Nucleosides . 136, "Síntesis y Efectos Antivirales de Varios 1- (2-desoxi-2-fluro- -D-arabinofuranosil) -5-alquiluracilo" . "Algunas Relaciones Estructura-Actividad", J. Med. Chem., 1986, 29, 151-154; Borthwick, et al., "Síntesis y Resolución Enzimática de 2'-Ara-fluoro-guanosina carbocíclica : un Nuevo Agente Antiherpético Potente A", J. Chem. Soc. , Chem. Commun, 1988; Wantanabe, et al., "Síntesis y Actividad Anti VIH de Análogos 2' -"Superiores"-flúor de nucleósidos 3' -azido-3' -desoxitimidina (AZT) y 2' , 3' -didesoxicitidina (DDC) Antisida Activo", J. Med. Chem. 1990, 33, 2145-2150; Mart-in, et al., "Síntesis y Actividad Antiviral de Análogos Monofluoro y Difluoro de Desoxirribonucleósidos de Pirimidina contra el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1), "J. Med. Chem. 1990, 33, 2137-2145; Sterzycki, et al., "Síntesis y Actividad Anti VIH de Varios Nucleósidos de Pirimidina que Contienen Flúor en la Posición 2'", J. Med. Chem. 1990, así como la EPA 0 316 017 también presentada por Sterzycki, et al.; y Montgomery, et al., "9- (2-desoxi-2-fluoro-p-D-arabinofuranosil) guanina: un análogo Citotóxico Metabólicamente estable de la 2' -desoxiguanosina" . La Patente U.S. No. 5,246,924 describe un método para tratar una infección por hepatitis que incluye la administración de 1 (2' -desoxi-2' -fluoro-p-D-arabinofuranosil) -3-etilouracilo) , también conocido como "FEAU". La patente U.S. No. 5,034, 518 describe nucleósidos de 2-fluoro-9- (2-deoxi-2-fluoro-p-D-arabino-furanosil) adenino los cuales exhiben la actividad anticáncer alterando el metabolismo de nucleósidos de adenina mediante la reducción de la capacidad del compuesto para servir como sustrato para la adenosina. La EPA 0 292 023 describe ciertos p-D-2'-fluoroarabinonucleósidos activos contra infecciones virales . La Patente U.S. No. 5,128,458 describe ß-?-2'-3' -didesoxi- ' -tiorribonucleósidos conocidos como agentes antivirales. La Patente U.S. No. 5,446,029 describe que los 2' , 3' -didesoxi-3' -fluoronucleósidos tienen actividad antihepatitis. La Solicitud de Patente Europea No. 0 409 227 A2 describe ciertos pirimidinas y purinas ß-D sustituidos en la posición 3' para el tratamiento de la hepatitis B. El L-FMAU (2' -fluoro-5-metil- -L-arabinofuranosiluracilo) es un potente agente antiBHV y anti-EBV. Véase Chu, et al., "Uso del 2' -Fluoro-5-metil-ß-L-arabinofuranosiluracilo como un Agente Antiviral Novedoso para el virus de la Hepatitis B y el Virus Epstein-Barr" Antimicrobial Agents and Chemoterapy, Abril 1995 páginas, 979-981; Balakrishna, et al., "Inhibición del Virus de la Hepatitis B por un L-Nucleósido Novedoso, 2' -fluoro-5-metil-p-L-arabinofuranosil Uracilo" Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Febrero 1996, páginas 380-356; Patentes U.S. Nos. 5,587,362; 5,567,688; y 5,565,438. Las Patentes U.S. Nos. 5,426,183 y 5,424,416 describen procesos para preparar 2' -desoxi-2' , 2' -difluoronucleósidos y 2' -desoxi-2' - fluoro nucleósidos. Véase también "Estudios Cinéticos de 2', 2'-difluorodesoxicitidina (Gemcitabina) con Desoxicitidina Cinasa Humana Purificada y Citidina Deaminasa", BioChemical Pharmacology, Vol. 45 (No. 9) páginas 4857-1861, 1993. La Patente U.S. No. 5, 446, 026 de Erikson, et al, describe que ciertos 2' , 3' -didesoxi-3' -fluoronucleósidos tienen actividad contra la hepatitis B. La Patente U.S. 5,128,458 describe ciertos 2', 3'-didesoxi-4' -tiorribonucleósidos donde el sustituyente en la posición 3' es H, azida o flúor. La WO 94/14831 describe ciertos nucleósidos de 3'-fluoro-dihidropirimidina . La WO 92/08727 describe nucleósidos de ~L-2' -desoxi-3' -fluoro-5-uridina sustituida para el tratamiento del herpes simple 1 y 2.
La Publicación EPA No. 0 352 248 describe un amplio género de nucleósidos de L-ribofuranosil purina para el tratamiento del VIH, herpes y hepatitis. Aunque ciertos nucleósidos de purina fluorados en la posición 2' caen dentro del género, no existe información dada en la especificación de como hacer esos compuestos en la especificación, no se encuentran entre los descritos en éste o la lista preferida de nucleósidos en la especificación. La especificación no describe como producir nucleósidos fluorados de 3' -ribofuranocilo. Una especificación similar se encuentra en la O 88/09001, presentada por Aktiebolaget Astra. La Solicitud de Patente Europea 0 357 571 describe un amplio grupo de ß-D y oc-D pirimidin nucleósidos para el tratamiento del SIDA, los cuales entre la clase más genérica incluye nucleósidos que pueden estar sustituidos en la posición 2' o 3' como un grupo flúor. Entre esta amplia clase, sin embargo, no existe descripción especifica de nucleósidos fluorados en la posición 2' o un método para su producción . La EPA 0 463 470 describe un proceso para la preparación de (5S) -3-fluro-tetrahidro-5- [ (hidroxi) metil] -2- (3H) -furanona, un intermediario conocido en la manufactura de , 2' -fluoro-2' , 3' -didesoxinucleosidos tales como la 2' -fluoro-2' , 3' -didesoxicitidina . La U.S.S.N. 07/556,713 describe ß-?-2'-fluoroarabinofuranosil nucleósidos, y un método para su producción, los cuales son intermediarios en la síntesis de 2' , 3' -didesoxi-2' -fluoroarabinosil nucleósidos. La Patente U.S. No. 4,656,020 describe un método para producir derivados de l-halo-2-desoxi-2-fluoroarabinosilo que contiene grupos éster protectores de 1, 3, 5-tri-O-acilo-ribofuranosa . Parece existir una ausencia de la descripción de p-L-2' -flupro-ribonfuranosil nucleósidos para usos médicos, incluyendo para el VIH, hepatitis, (B o C) o condiciones proliferativas . Al menos con respecto a los 2' -ribofuranosil nucleósidos, esto puede deberse a la dificultad previamente percibida en la colocación del grupo flúor en la configuración del 2' -ribofuranosilo . Con respecto a los nucleósidos de L-2' -fluoro-2' , 3' -purina insaturada, esto puede deberse a que los nucleósidos de purina son inestables en medio ácidos, dando como resultado la escisión del enlace glicosilo. A la luz del hecho de que el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida VIH, el complejo relacionado con el SIDA, y los virus de la hepatitis B y C han alcanzado niveles epidemiológicos mundiales, y tiene efectos trágicos sobre el paciente infectado, sigue existiendo la fuerte necesidad de proporcionar nuevos agentes farmacéuticos efectivos para tratar esas enfermedades, que tengan baja toxicidad al huésped. Además, existe la necesidad de proporcionar nuevos agentes antiproliferativos . Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un método y una composición para el tratamiento de pacientes humanos infectados con hepatitis B o C. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método y una composición para el tratamiento de pacientes humanos infectados con VIH. Un objeto más de la presenté invención es proporcionar nuevos agentes proliferativos . Otro objeto aun más de la presente invención es proporcionar un proceso novedoso para la preparación de 2' -fluoro-ribofuranosil nucleósidos. Otro objeto más de la presente invención es proporcionar un proceso novedoso para la preparación de 2' , 3' -didesoxi-2' , 3r -dideshidro-2' -fluoro-L-glicero-pent-2-eno-furanosil nucleósidos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En una modalidad de la invención, . se proporciona un 2' -a-fluoro-nucleósido de la estructura: donde La base es una base purinica o pirimidinica como se define aquí más adelante; R1 es OH, H, OR3, N3 CN, halógeno, incluyendo F, o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, di ( inferior) alquiloamino, o alcoxi, y base se refiere a una base púrica o pirimidinica; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado; acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonil, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente substituido con uno o más sustituyentes como se define en la definición del arilo dada anteriormente como un lípido, incluyendo un fosfolipido, un aminoácido, péptido, o colesterol; y R es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original. En una segunda modalidad, se proporciona un 2'-fluoronucleósido de la fórmula: Y=0, S, CH2 CHF donde los sustituyentes son como se definieron anteriormente . En una tercera modalidad, se proporciona un 2'-fluoronucleósido de la fórmula X= S, CH2 donde los sustituyentes son como se definieron anteriormente . En una cuarta modalidad, se proporciona un 2'-fluoronucleósido de la estructura: X = S, CH2 donde los sustituyentes son como se define anteriormente. Los 2 ' -fluoronucleósidos pueden estar ya sea en la configuración ß-L o ß-D. Se prefiere la configuración ß-L. Los 2' -fluoronucleósidos son moléculas biológicamente activas las cuales son útiles en el tratamiento de la hepatitis B, hepatitis C o VIH. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de la proliferación celular anormal, incluyendo tumores y cáncer. Puede determinarse fácilmente el espectro de actividad evaluando el compuesto en ensayos descritos aquí o con otros ensayos confirmatorios. En otra modalidad, para el tratamiento de la hepatitis o VIH, el compuesto activo o su derivado o sal pueden administrarse en combinación o de manera alternativa con otro agente antiviral, tal como un agente anti-VIH o agente antihepatitis, incluyendo aquéllos de las fórmulas anteriores. En general, en la terapia combinada, se administra una dosis efectiva de dos o más agente juntos, mientras que durante la terapia alternativa, se administra una dosis efectiva de cada agente en serie. Las dosis dependerán de las velocidades de absorción, la activación y excreción del fármaco, así como de otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica. Deberá notarse que los valores de la dosis también variarán con la severidad de la condición a ser aliviada. Debe comprendérse, además, que para cualquier objeto particular, los regímenes y programas de dosificación específicos deberán ser ajustados con el tiempo de acuerdo a las necesidades individuales y a juicio profesional de la persona que administre o supervise la administración de las composiciones. Los ejemplos no limitantes de agentes antivirales que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos descritos aquí incluyen al 2-hidroximetil-5- (5-fluorocitosin-l-il) -1, 3-oxatiolano (FTC) ; el enantiómero (-) del 2-hidroximetil-5- (5-citosin-l-il) -1, 3-oxatiolano (3TC) ; carbovir, aciclovir, interferón, famciclovir, penciclovir, AZT, DDI, DDC, D4T, abacavir, L-(-)-FMAU, profármacos de fosfato de L-DDA y de ß-D-dioxolan nucleósidos tales como la ß-D-dioxolanil-guanina (DG), p-D-dioxolanil-2, 6-diaminopurina (DAPD), y ß-D-dioxolanil-6-cloropurina (ACP) , inhibidores de RT no nucleosídicos tales como la nevirapina, M C-4432, DMP-266 (sustiva) y también inhibidores de la proteasa tales como el indinavir, saquinavir, AZT, DMP-450 y otros. Los compuestos también pueden ser utilizados para tratar el virus de la anemia infecciosa equina (EIAV) , virus de la inmunodeficiencia felina, y virus de la inmunodeficiencia simia. (Wang, S., Montelaro, R. , Schinazi, R.F., Jagerski, B., y Mellors, J. . : "Actividad de inhibidores de la trañscriptasa invertida nucleosídica y no nucleosídica (NNRTI) contra el virus de la anemia infecciosa equina (EIAV)"; First National Conference on Human Retro viruses and Related Infections, Washington, DC, Diciembre 12-16, 193; Sellon D.C., "Anemia Infecciosa Equina", Vet. Clin. North Am. Equine Pract. Estados Unidos, 9: 321-336, 1993; Philpott, M.S., Ebner, J.P., Hoover, E.A., "Evaluación de la 9- (2-fosfonilmetoxietil) adenina para el virus de la inmunodeficiencia felina utilizando una reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa", Vet. Immunol. Immunopathol. 35:155166, 1992) . Se proporciona un método novedoso y completamente diastereoselectivo para la introducción de flúor un anillo de azúcar no carbohidratado . El método incluye hacer reaccionar un precursor anular de azúcar no carbohidratado, quiral (4S) -5- (oxiprotegido) -pentan-4-olida, el cual puede ser preparado a partir de ácido L-glutámico, con una fuente electrofílica de flúor, incluyendo pero sin limitarse a N-fluoro- (bis) -bencensulfonimida, para producir la fluorolactona 6 intermediaria clave. La fluorolactona es reducida a lactol y acetilada para dar un acetato anomérico y a continuación utilizada para la síntesis de un número de ß- -a-2' -fluoronucleósidos novedosos. El enantiómero D correspondiente también puede ser sintetizado utilizando ácido D-glutámico como material inicial. En una modalidad alternativa, se prepara el glical fluorado el cual es deshidrogenado y a continuación convertido a 2' , 3' -didesoxi-2' , 3' -didehidro-2' -fluoronucleósido o a ß-L o ß-D arabinosil-2' -fluoronucleósido, como se discute más adelante. Un método para facilitar la preparación de 2' , 3' -didesoxi-2' , 3' -didehidro-2' -fluoronucleósidos que incluye la condensación directa de 6-cloropurina sililada con un intermediario de clave, la cual se prepara a partir de L-2, 3-0-isopropiliden gliceraldehido .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención como se describe aquí es un compuesto, un método y una composición para el tratamiento del VIH, hepatitis (B o C) , o proliferación celular anormal, en humanos u otros animales huésped, que incluye administrar una cantidad efectiva de 2'-fluoro-nucleósido, un derivado farmacéuticamente aceptable, incluyendo un compuesto el cual ha sido alquilado o acilado en la posición 5' o sobre la purina o pirimidina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable. El compuesto de esta invención posee actividad antiviral (es decir, anti-VIH-1, ahti-VIH-2, o anti-hepatitis (B o C) ) , o activación antiproliferativa, o son metabolizados a un compuesto que exhibe tal actividad. En resumen, la presente invención incluye las siguientes características: (a) ß-L o ß-?-2' -fluoronucleósidos, como se describe aquí, y derivados farmacéuticamente aceptables y sales de los mismos; (b) ß-L o p-D-2' -fluoronucleósidos, como se describe aquí, y derivados farmacéuticamente aceptables y sales de los mismos para utilizarse en terapia médica, por ejemplo para el tratamiento o profilaxis de un VIH o infección de hepatitis (B o C) o para el tratamiento de la proliferación celular anormal; (c) 2' , 3' -didesoxi-2' ,3' -didehidro-2' -fluoro-L-glicero-pen-2-eno-furanosil nucleósidos, y derivados farmacéuticamente aceptables y sales de los mismos para utilizarse en terapia médica, por ejemplo para el tratamiento o profilaxis de una infección por VIH o hepatitis (B o C) o para el tratamiento de la proliferación celular anormal (d) el uso de esos 2' -fluoronucleósidos, y derivados farmacéuticamente aceptables y sales de los mismos en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección por VIH ? hepatitis o para el tratamiento de la proliferación celular anormal; (e) formulaciones farmacéuticas que comprenden los 2' -fluoronucleósidos o un derivado farmacéuticamente aceptable o sal del mismo junto con un portador o diluente farmacéuticamente aceptable; (f) procesos para la preparación de ß-L o ß-D-2 ' -fluoronucleósidos, como se describe con mayor detalle más adelante, y (c) procesos para la preparación de 2', 3'-didesoxi-2' , 3' -didehidro-2' -fluoro-L-glicero-pen-2-eno-furanosil nucleósidos.
I. Compuesto Activo, y Derivados Fisiológicamente Aceptables y Sales de los Mismos . Se proporciona un 2' -a-fluoro-nucleósido de la estructura : en la cual R1 es H, OH, OR3, N3, CN, halógeno, incluyendo F, o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino (inferior) , o alcoxi, y base se refiere a una base purinica o pirimidinica . R2 es H, fosfato, incluyendo el monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado; acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable el cual cuando se administra in vivo, es capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato, éster de sulfonato incluyendo al alquil o aralquilsulfonilo incluyendo el metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describió en la definición del arilo dada anteriormente, un lipido, un aminoácido, péptido, o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original. En una segunda modalidad, se proporciona un 2-fluoronucleósido de la fórmula: Y= 0, S; CH2, CHF En una tercera modalidad, se proporciona fluoronucleósido de la formula: X = S, ChL En una cuarta modalidad, se proporciona un 2-fluoronucleósido de la estructura: X = S, CH2 El término alquilo, como se utiliza aquí, a menos que se especifique otra cosa, se refiere a hidrocarburo de Ci a Cío saturado, lineal, ramificado o cíclico, primario, secundario o terciario e incluye específicamente al metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, y 2, 3-dimetilbutiló . El grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido como una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, o fosfonato, ya sean sin proteger, o protegidos según sea necesario, como es sabido por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991, incorporada aquí como referencia. El término alquilo inferior, como se utiliza aquí, y al menos que se especifique otra cosa, se refiere a un grupo alquilo de Ci a C4 saturado, lineal, ramificado, o si es apropiado un grupo alquilo cíclico, (por ejemplo, el ciclopropilo) . El término alquilamino o arilamino se refiere a un grupo amino que tiene uno o dos ustituyentes alquilo o arilo, respectivamente. El término "protegido" como se utiliza aquí y a menos que se defina otra cosa, se refiere a un grupo que es agregado a un átomo de oxigeno, nitrógeno o fósforo para prevenir su reacción adicional o para otros propósitos. La variedad de grupos protectores de oxigeno y nitrógeno son conocidos por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. El término arilo, como se utiliza aquí, a menos que se especifique otra cosa, se refiere a fenilo, bifenilo, o naftilo, y de manera preferible fenilo. El grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido propiónico, fosfato, o fosfonato, ya sean sin proteger, o protegidos según sea necesario, como es sabido por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthe'sis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991. El término alcarilo o arilo se refiere a un grupo alquilo con un sustituyente arilo. El término aralquilo o arilalquilo se refiere a un grupo arilo con un sustituyente alquilo. El término halo, como se utiliza aquí, incluye al cloro, bromo, yodo y flúor. El término ' base purínica o pirimidínica incluye, pero no se limita a la adenina, N6-alquilpurinas, N6-acilpurinas (donde el acilo es C (0) (alquilo, arilo, alquilarilo, o arilalquilo) , N6-bencilpurina, N6-halopurina, N5-vinilpurina, purina N6-acetilénica, N6-acil purina, N6-hidroxialquil purina, N6-tioalquil purina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, timina, citosina, 5-fluorocitocina, 5-metilcitosina, 6-azapirimidina, incluyendo 6-azacitocina, 2- y/o 4-mercaptopirimidina, uracilo, 5-halouracilo, incluyendo al 5-fluorouracilo, C-alquilpirimidinas, C5-bencilpirimidinas, C5-halopirimidinas, C5-vinilpirimidin, pirimidina .C5-acetilénica, C5-acil pirimidina, C5-hidroxialquil pirimidina, C5-amido pirimidina, C5-cianopirimidina, C5-nitropirimidinas, C5-aminopirimidina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, y pirazolopirimidinilo. Las bases purinicas incluyen, pero no se limitan a, guanina, adenina, hipoxantina, 2,6-diaminopurina, y 6-cloropurina . Los grupos oxígeno y nitrógeno funcionales sobre la base pueden ser protegidos según sea necesario o se desee. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, e incluyen al trimetilsililo, dimetilhexilsililo, t-butildimetilsililo, y t-butildifenilsililo, tritilo, grupos alquilo, grupos acilo tales como el acetilo y propionilo, metansulfonilo y p-toluensulfonilo . Un compuesto activo puede ser administrado como cualquier derivado que tras la administración al receptor, sea capaz de proporcionar directa o indirectamente, el compuesto original o que exhiba actividad .en sí. Los ejemplos no limitantes son sales farmacéuticamente aceptables (conocidos de manera alternativa como "sales fisiológicamente aceptables") , y un compuesto que ha sido alquilado o acilado en la posición 5' o en la base purinica o pirimidínica (de manera alternativa conocidos como "derivados farmacéuticamente aceptables") . Además, las modificaciones pueden afectar la actividad biológica del compuesto, en algunos casos incrementando la actividad sobre el compuesto original. Esto puede ser evaluado fácilmente preparando el derivado y probando su actividad antiviral de acuerdo a los métodos descritos aqui, u otro método conocido por aquellos expertos en la técnica. El término acilo se refiere a un éster de ácido carboxílico en el cual la porción no carbonílica del grupo éster se selecciona de alquilo o alquilo inferior lineal, rimificado o cíclico, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, aralquilo incluyendo al bencilo, ariloxialquilo tal como el fenoximetilo, arilo, incluyendo al fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C¡ a C< o alcoxi de Ci a C4, ésteres de sulfonato tales como el alquilo o aralquil sulfonilo incluyendo al metansulfonilo, el éster de mono, di o trifosfato, tritilo o monometoxitritilo, bencilo sustituido, trialquilsililo (por ejemplo dimetil-t-butilsililo) o difenilmetilsililo. Los grupos arilo en los ésteres comprenden 1 de manera óptima a un grupo fenilo. Como se utiliza aquí, el término "sustancialmente libre de" o "sustalmente en ausencia de" se refiere a una composición nucleosidica que incluye al menos 95% a 98%, o de manera más preferible, 99% a 100%, del enantiómero designado de ese nucleósido.
Formulaciones de Profármacos Nucleotídicos Cualquiera de los nucleósidos descritos aquí pueden ser administrados como un profármaco nucleotidico para incremenar la actividad, biodisponibilidad, estabilidad o de otro modo alterar las propiedades del nucleósido. Se conocen un número de ligandos de profármacos nucleotídicos. En general, la alquilación, acilación u otra modificación lipofílica del mono, di o trifosfato del nucleósido incrementará la estabilidad del nucleótido. Los ejemplos de grupos sustituyentes que pueden reemplazar uno o más hidrógenos sobre la porción fosfato son el alquilo, arilo, esteroides, carbohidratos, incluyendo azúcares, 1, 2-diacilglicerol y alcoholes. Muchos se describen en R¿ Jones y N. Bischofberger, Antiviral Research, 21 (1995) 1-17. Cualquiera de esos pueden ser utilizados en combinación con los nucleósidos descritos aquí para lograr un efecto deseado. El nucleósido activo también puede proporcionarse como un lípido de 5' -fosfoéter, lípidos de 5' -éter, como se describe en la siguientes referencias, las cuales se incorporan aquí como referencia: Kucera, L.S., N. Iyer, E. Leake, A. Raben, Modest E. ., D.L.W., y C. Piantadosi. 1990. "Análogos lipidíeos de éter interactivos con la membrana novedosos que inhiben la producción de VIH-1 infeccioso e inducen formación de virus defectuosos". AIDS Res. Hum. Retro Viruses. 6:491-501/ Piantadosi, C, J. Marasco C.J., S.L. Morris-Natschke, K.L. Meyer, F. Gumus, J.R. Surles, K.S. lshaq, L.S. Kucera, N. Iyer, C.A. Wallen, S. Piantadosi, y E.J. Modest. 1991. "Síntesis y evaluación de conjugados de nucleósido y lípidos etéreos novedosos para la actividad anti-VIH" J. Med. Chem. 34:1408.1414; Hosteller, K.Y., D. D. Richman, D.A. Carson, L.M. Stuhmiller, G.M. T. van ijk, y H. van den Bosch. 1992. 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Los ejemplos no limitantes de Patentes Estadounidenses que describen sustituyentes lipofílicos adecuados que pueden ser incorporados, lentamente en el nucleósido, de manera preferible en la posición 5' -OH del nucleósido o preparaciones lipofílicas, incluyen a las Patentes Estadounidenses Nos. 5,149,794 (Septiembre 22, 1992, Yatvin et al.); 5,194,654 (Marzo 16, 1993, Hostetler et al., 5,223,263 (Junio 29, 1993, Hostetler et al.); 5,256,641 (Octubre 26, 1993, Yatvin et al.); 5,411,947 (Mayo 2, 1995, Hostetler et al.); 5,463,092 (Octubre 31, 1995, Hostetler et al.); 5,543,389 (Agosto 6, 1996, Yatvin et al.); 5,543,390 (Agosto 6, 1996, Yatvin et al.); 5,543,391 (Agosto 6, 1996, Yatvin et al.); y 5,554,728 (Septiembre 10, 1996; Basava et al.), todas las cuales se incorporan aquí como referencia. Las solicitudes de patente extrajeras que describen sustituyentes lipofílicos que pueden ser anexadas a los nucleósidos de la presente invención, o preparaciones lipofilicas, incluyen a las WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, W096/15132, EP 0350 287, EP 93917054.4, y WO 91/19721. Los ejemplos no limitantes de profármacos nucleotidicos se describen en las siguientes referencias: Ho, D.H.W. (1973) "Distribución de la Cinasa y deaminasa de ?ß-D-arabinouranosil en tejidos de humano y ratón" Cáncer Res. 33, 2816-2820; Holy, A. (1993). "Análogos nucleotidicos modificados con fósforo, isopolares," En: De Clercq (Ed.), Advances in Aritiviral Drug Design, Vol. 1, JAI Press, PP 179-231; Hong, C.I., Nechaev, A., y West, C.R.. (1979a) "Síntesis y actividad antitumoral de conjugados de ?-ß-D-arabino-furanosilcitocina de cortisol y cortisona" Biochem. Biophys. Rs. Commun. 88, 1223-1229; Hong, C.I., Nechaev, A., Kirisits, A.J. Buchheit, D.J. y West, C.R. 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II . Terapia Combinada y Alternada Se ha reconocido que pueden emerger variantes del VIH y BHV resistentes a los fármacos después del tratamiento prolongado con agentes antivirales. La resistencia a los fármacos más típicamente ocurre por mutación de un gen que codifica para una enzima utilizada en una reproducción viral, y de manera más típica en el caso del VIH, la transcriptasa invertida, proteasa, o ADN polimerasa, y en el caso del VHB, la ADN polimerasa. Recientemente, se ha demostrado que la eficiencia de un fármaco contra la infección por el VIH puede ser prolongada, aumentada, o restablecida mediante la administración del compuesto en combinación o de manera alternada con un segundo, y quizá un tercer, compuesto antiviral que induzca una mutación diferente de la causada por el fármaco principal. De manera alternativa, la farmacinética, biodistribució , u otros parámetros del fármaco pueden ser alterados por tal terapia combinada o alternada. En general, la terapia combinada es típicamente preferida sobre la terapia alternada debido a que induce esfuerzos simultáneos múltiples sobre el virus. El segundo agente antiviral para el tratamiento del VIH, en una modalidad, puede ser un inhibidor de la transcriptasa invertida (un "RTI") el cual puede ser un nucleósido sintético (un "NNRTI") o un compuesto no nucleosidico (un "NRTI") . En una modalidad alternativa, en el caso del VIH, un segundo (o tercer) agente antiviral puede ser un inhibidor de la proteasa. En otras modalidades, el segundo (o tercer) compuesto puede ser un análogo del pirofosfato, o un inhibidor de la unión por fusión. Una lista que recopila datos de resistencia recolectados in vitro y in vivo para un número de compuestos antivirales se encuentra en Schinazi, et al, Mutaciones en genes retrovirales asociados con resistencia a fármacos, Intenational Antiviral News, 1997. Los compuestos preferidos para la terapia combinada o alternada para el tratamiento del VHB incluyen al 3TC, FTC, L-FMAU, interferón, ß-D-dioxolanil-guanina (DXG) , p-D-dioxolanil-2, 6-diaminopurina (DAPD), y (3-D-dioxolanil-6-cloropurina (ACP) , famciclovir, penciclovir, BMS-200475, bis pom PMEA (adefovir-, dipivoxil) ; lobucavir, ganciclovir, y ribavarin. Los ejemplos preferidos de agentes antivirales que pueden ser utilizados de manera combinada o alternada con los compuestos descritos aquí para la terapia del VIH incluyen al cis-2-hidroximetil-5- ( 5-fluorocitosin-l-il) -1, 3-oxatiolano (FTC) ; el enantiómero (-) del 2-hidroximetil-5- (citosin-l-il) -1, 3-oxatiolana (3TC) ; carbovir, aciclovir, fpscarnet, interferón, AZT, DDI, DDC, D4T, CS-87 (3' -azido-2' , 3' -didesoxi-uridina) , y nucleósidos de ß-D-dioxolano tales como la ß-D-dioxolanil-guaninA (DXG), p-D-dioxolanil-2, 6-diaminopurina (DAPD), y P-D-dioxolanil-6-cloropurina (ACP), MKC-442 ( 6-bencil-l- ( etoximetil ) -5-isopropil uracilo . Los inhibidores de proteasa preferidos incluyen al crixivan (Merck), nelfinavir (Agouron) , ritonavir (Abbon), saquinavir. (Roche), DMP-266 (Sustiva) y DMP-450 (DuPont Merck) . Una lista más completa de compuestos que pueden ser administrados en combinaciones de manera alternada con cualquiera de los nucleósidos descritos incluyen al succinato de ( 1S, R) 4- [2-amino-6-ciclopropil-amino) -9H-3' -desoxitimidina (Bristol-Myers-Squibb) ; ddC; 2', 3'-didesoxicitidina (Roche); ddl: 2' , 3' -dideosxiinosina (Bristol-Myers-Squibb) ; DMP-266: a 1, -dihidro-2H-3f 1-benzoxazin-2-ona; D P450: { [4R~ (4-a, 5-a, 6-b, 7-b) ] -hexahidro-5, ß-bis (hidroxi) -1, 3-bis (3-amino) fenil]metil) -4, 7-bis (fenilmetil) -2H-1, 3-diacepin-2-one}-bismesilato (Avid) ; DXG: (-) -ß-D-dioxolanguanosina (Triangle) ; EBU-dM: 5-etil-l-etoximetil-6- (3, 5-dimetilbencil) uracilo; E-EBU: 5-etil-l-etoximetil-6-benciluracilo; DS: sulfato de dextrano; E-EPSeU: 1- (etoximetil) - (6-fenil-tio) -5-etiluracilo; E-EPU: 1 - (etoximetil) - (6-phenil-tio) -5-etiluracil; FTC : ß-2' , 3' -didesoxi-5-fluoro-3' -tiacitidina (Triangle) ; HBY09 : S4-isopropoxicarbonil-6-metoxi-3- (metiltio-metil) -3, -dihidroquinoxalin-2 ( 1H) -H) -tiona/ HEPT: 1 - [ (2-hidroxietoxi) metil] -6- (feniltio) timina; MIV-1: virus tipo 1 de la inmunodeficiencia humana; JM2763: 1, 1' - (1, 3-propandiil) -bis-1, 4,8, 11-tetraazaciclotetra-decano (Johnson Marthey) ; JM3100: 1, 1' - [1, -fenilenbis-(metilen) ] -bis-14, 8, 11-tetraazaciclotetradecano (Johnson Matthey) ; KNI-272: ácido (2S, 3S) -3-amino-2 -hidroxi-4-fenilbutírico que contiene tripéptido; L-697,5a93; 5-etil-6-metil-3- (2-pfhtalimido-etil) piridin-2 (1H) -ona; L-735,524: inhibidor de la proteasa HIV-1 hidroxi-aminopentan amida (Merck); L-697,661: 3- { [ (- , 7-dicloro-li3-benzoxazol-2-il) metil] amino }-5-etil-6-metilpiridin-3' -desoxitimidina (Bristol-Myers-Squibb) ; ddC; 2', 3'-didesoxicitidina (Roche); ddl: 2' , 3' -dideosxiinosina (Bristol-Myers-Squibb) ; DMP-266: a 1, -dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona; DMP450: { [4R~ (4-a, 5-a, 6-b, 7-b) ] -hexahidro-5, 6-bis (hidroxi) -1, 3-bis (3-amino) fenil]metil) -4, 7-bis (fenilmetil) -2H-1, 3-diacepin-2-one } -bismesilato (Avid) ; DXG: (-) -ß-D-dioxolanguanosina (Triangle) ; EBU-dM: 5-etil-l-etoximetil-6- (3, 5-dimetilbencil) uracilo; E-EBU: 5-etil-l-etoximetil-6-benciluracilo; DS: sulfato de dextrano; E-EPSeU: 1- (etoximetil) - (6-fenil-tio) -5-etiluracilo; E-EPU: 1 - (etoximetil) - (6-phenil-tio) -5-etiluracil; FTC : ß-2' , 3' -dideoxi-5-fluoro-3' -tiacitidina (Triangle) ; HBY097 : S4-isopropoxicarbonil-6-metoxi-3- (metiltio-metil) -3, 4-dihidroquinoxalin-2 (1H) -H) -tiona; HEPT: 1 - [ (2-hidroxietoxi) metil ] -6- (feniltio) timina; MIV-l:virus tipo 1 de la inmunodeficiencia humana; JM2763: 1, 1' - (1, 3-propandiil) -bis-1, 4,8, 11-tetraazaciclotetra-decano (Johnson Marthey) ; JM3100: 1, 1' - [1, 4-fenilenbis-(metilen) ] -bis-14, 8, 11-tetraazaciclotetradecano (Johnson Matthey) ; KNI-272: ácido (2S, 3S) -3-amino-2 -hidroxi-4-fenilbutirico que contiene tripéptido; L-697,5a93; 5-etil-6-metil-3- (2-pfhtalimido-etil) piridin-2 (1H) -ona; L-735,524: inhibidor de la proteasa HIV-1 hidroxi-aminopentan . amida (Merck); L-697, 661: 3- { [ (- , 7-dicloro-li3-benzoxazol-2-il) metil] amino} -5-etil-6-metilpiridin-2(lH)ona; L-FDDC: (-) -ß-L-S-fluoro-2' , 3' -didesoxicitidina; L-FDDC: (-) -p-L-5-fluoro-dioxolan citosina; M C442 : 6-bencil-l-etoximetil-5-isopropiluracilo (I-EBU; Triangle/Mitsubishi) ; Nevirapina : 11-ciclopropil-5,11 dihidro-4-metil-6H-dipiridol [3, 2-b: 2' , 3' -e] diacepin-6-ona (Boehringer-Ingelheim) ; NSC648400 : 1-benciloximetil-5-etil-6-(alfa-piridiltio)uracilo (E-BPTU) ; P9941: [2-piridilacetil-IlePheAla-i (CHOH) ] 2 (Dupont Merck) ; PFA: fosfonoformiato (foscarnet; Astra) ; PMEA: 9- (2-fosfonilmetoxietil) adenina (Gilead) ; PMPA: (R)-9-{2-fosfonilmetoxipropil) adenina (Gilead) Ro 31-8959: inhibidor de la proteasa VIH-1 derivado de hidroxietilamina (Roche); RPI-312: inhibidor de la peptidil proteasa, 1 - [ (3s) -3- (n-alfa-benciloxicarbonil) -1-asparaginil) -amino-2-hidroxi-4-fenilbutiril ] -n-ter-butil-l-prolin ¦ amida; 2720: 6-cloro-3, 3-dimetil-4-(isopropeniloxicarbonil) -3, 4-dihidro-quinoxalin-2 (1H) tiona; SC-52151: inhibidor de proteasa isóstero de hidroxietilurea (Searle) ; SC-55389A: inhibidor de proteasa isóstero de hidroxietilurea (Searle) ; TIBO R82150 : (+) - ( 5S) , 5, 6, 7 -tetrahidro-5-metil-6- ( 3-metil-2-butenil) imidazo [4,5, 1-j k] [1, 4 J -benzodiacepin-2 (1H) tiona ( Janssen) ; TIBO 82913: ( +) - (5S) 4 , 5, 6, 7 , -tetrahidro-9-cloro-5-metil-6- (3-metil-2-butenil) imidazo [4 , 5,ljk]-[l,4] benzo-diacepin-2 (1H) -tiona (Janssen); TSAO-m3T: [2' , 5' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -3' -espiro-S' - (4' -amino-1, 2' -oxatiol-2' , 2' -dióxido) ] -b-D-pentofuranosil-N3-metil-timina; U90 152 : 1- [3- [ ( 1-metiletil) -amino] -2-piridinil] -4- [ [5- [ (metilsulfonil) -amino] -lH-indol-2-il] carbonil) -piperacina; UC: derivados de tiocarboxanilidas (Uniroyal); UC-781 = N- [4-cloro-3- (3-metil-2-buteniloxi) fenil] -2-metil-3-furancarbotioamida; UC-82 N- [4-cloro-3- (3-metil-2-buteniloxi) fenil] -2-metil-3-tiofenecarbotioamida; VB 11,328: inhibidor de la proteasa hidroxietil-sulfonamida (Vértex); VX-478: inhibidor de proteasa de hidroxietilsulfonamida (Vértex); XM 323: inhibidor de la proteasa de urea cíclica (Dupont Merck) .
Terapia Combinada para el Tratamiento de Condiciones Froliferati as En otra modalidad, los compuestos, cuando se utilizan como un proliferativo, pueden ser administrados en combinación con otro compuesto que incremente la efectividad de la terapia, incluyendo pero sin limitarse a antifolato, una 5-fluoropirimidina (incluyendo el 5-fluorouracilo) , un análogo de la citidina tal como la ß- L-l, 3-dioxolanil citidina o ß-L-l, 3-dioxolanil 5-fluorocitidina, antimetabolitos (incluyendo antimetabolitos de purina, citarabina, fudarabina, floxuridina, 6-mercaptopurina, metotrexato, y 6-tioguanina) , hidroxiurea, inhibidores mitóticos (incluyendo el CPT-11, Etopósido (VP-21), taxol, y alcaloides de vinca tales como la vincristina y vinblastina, un agente alquilante (incluyendo pero sin limitarse al busulfan, clorambucil, ciclofosfamida, ifofamida, mecloretamina, malfalan, y tiotepa), agentes alquilantes no clásicos, compuestos que contengan platino, bleomicina, 1 antibióticos anti-tumor, una antraciclina tal como la doxorrubicina y dannomicina, una antracendiona, inhibidores de la topoisomerasa II, agentes hormonales (incluyendo pero, sin limitarse a corticosteroides (dexametasona, prednisona, y matilprednisona) , andrógenos tales como fluoximesterona y matiltestosterona, . astrógenos tales como el dietilestilbesterol, antiestrógenoss tales como el tamoxifen, análogos de la LHRH tales como la leuprolida, antiandrógenos tales como la flutamida, aminoglutetimida, acetato de megestrol, y medroxiprogesterona) , asparaginasa, carmostina, lomustina, hexametil-melamina, dacarbazina, mitotano, estreptomicina, cisplatin, carboplatin, levamasol, y leucovorin. Los compuestos de la presente invención también pueden ser utilizados en combinación con agentes de terapia enzimática y moduladores del sistema inmune tales como un interferón, interleucina, factor de necrosis tumoral, factor estimulador de la colonia de los macrófagos y factor estimulador de colonia.
III . Proceso para la Preparación de Compuestos Activos En una modalidad de la invención, se proporciona una reacción diasteroselectiva para efectuar la introducción de un flúor en la porción del azúcar del nucleósido novedoso. Esta síntesis puede ser utilizada para producir derivados tanto de purina como de pirimidina. El paso clave en la ruta sintética es la fluoración de un precursor del anillo del azúcar no carbohidratado, quiral (4S)-5-(oxi protegido) -pentan-4-olida, por ejemplo, (4S) -5- ( t-butildifenilsiloxi) -pentan-4-olida 4 utilizando una fuente de flúor electrofílico, incluyendo, pero sin limitarse a, W-(bis)-bencensulfonamida 5. Esta clase relativamente nueva de reactivos de N-fluorosulfonimida fue originalmente desarrollada por Barnett en 1984 y desde entonces ha sido visto mucho más refinada y utilizada como una fuente conveniente y altamente reactiva de flúor electrofílico (Barnette, W. E. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 452.; Davis, F. A.; Han; W., Murphy, C. . J. Org. Chem. 1995, 60, 4730; Snieckus, V.; Beaulieu, F. ; Mohri, K.; Han, W. ; Murphy, C. K. ; Davis, F. A. Tetrahedron Lett. 1994, 35(21), 3465). De manera más frecuente, esos reactivos son utilizados para liberar flúor de nucleófilos tales como los enolatos y compuestos aromáticos metalados (Davis, F. A.; Han; W., Murphy, C. K. J. Org. Chem. 1995, 60, 4730) . Específicamente, la W-fluoro-(bis) bencenesulfbnimida (NFSi) es un sólido estable al aire, fácilmente manejable con suficiente volumen estérico para fluorar estereoselectivamente el enolato de lactona protegida con sililo 4. Como un ejemplo no limitante de este proceso, la síntesis de fluorolactona 6 y su uso como intermediario común en la síntesis de un número de a-2'-fluoro nucleósidos novedosos se describe con detalle más adelante. Dada esta descripción, un experto en la técnica puede modificar de manera rutinaria el proceso- según lo desee para lograr el objetivo deseado y para preparar un compuesto de interés. Puede ser utilizada cualquier fuente de flúor electrofílico que fluore al precursor (4S)-5-(oxi protegido) -pentan-4-olida, por ejemplo, (4S) -5- ( t-butil-difenilsiloxi) -pentan-4-olida . Las fuentes alternativas de flúor electrofílico incluyen a los N-fluorosulfamos (Differding, at al, Tet. Lett. Vol. 29, No. 47 PP 6087-6090 (1988); Chemical Reviews, 1992, Vol 92, No. 4 (517)), N-fluoro-O-bencendisulfonimida (Tet. Lett. Vol. 35, páginas 3456-3468 (1994) , Tet. Lett. Vol 35. No. 20, páginas 3263-3266 (1994)); J. Org. Chem. 1995, 60, 4730-4737), 1-fluoroeteno y equivalentes sintéticos (Matthews, Tet. Lett. Vol. 35, No. 7, páginas 1027-1030 (1994); Agentes fluorantes de Accufluor vendidos por Allied Signal, Inc., Buffalo Research Laboratory, Buffalo, New York (NFTh (1-fluoro-4-hidroxi-l, 4-diazoa-biciclo [2.2.2]-octan bis (tetrafluoroborato) ) , NFPy (piridin heptafluorodiborato de N-fluoropiridinio) , y NFSi (N-fluorobencenasulfonimida) ; reactivos fluorantes electrofilicos vendidos por Aldrich Chemical Company, Inc., incluyendo las sales de N-fluoropiridinio ( (triflato de 1-fluoro-2, , 6-trimetilpiridinio, triflato de 3, 5-dicloro-l-fluoropiridinio, triflato de 1-fluoropiridinio, tetrafluoroborato de 1-fluoropiridinio, y piridin heptafluorodiborato de 1-fluoropiridinio) , véase también J. Am. Chem. Soc, Vol 112, No. 23 1990); Nfluorosulfonimidas y amidas (N-fluoro-N-metil-p-toluensulfonamida, N-fluoro-N-propil-p-toluensulfonamida, y N-fluorobencensulfonimida) ; fluoruro de N-fluoro-quinuclidinio (J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1988, 2805-2811) perfluoro-2, 3, , 5-tetrahidropiridina y perfluoro- (1-metilpirrolidina) , Banks, Chang, y Haszeldine, Heterocyclic Polyfluoro-Compounds Pan II (1964); 1-fluoro-2-piridona, J. Org. Chem.. 1983 48, 761-762; centros estereogénicos cuaternarios que poseen un átomo fluorado (J. Chem. Soc. Perkin Trans. paginas 221-227 (1992)); triflato de N-fluoro-2, , 6-piridinio, Shimizu, Tetrahedron Vol 50(2), páginas 487-495 (1994); piridin eptafluorodiborato de N-fluoropiridinio, J. Org. Chem. 1991, 56, 5962-5964,· Umemoto, at al., Bull. Che . Soc. Jpn., 64 1081-1092 (1991); N-fluoroperfluoroalquilsulfonimidas, J. A . Chem. Soc, 1987, 109, 7194-7196; Purrington, et al., Fluoraciones Mediadas por Acidos de Lewis de Sustratos Aromáticos, J. Org. Chem. 1991, 56, 142-145. Una ventaja significativa de esta metodología es la capacidad de tener acceso por separado a enantiómeros "naturales" (la) D o "no naturales" (Ib) L de los nucleósidos mediante la elección apropiada del material . inicial de ácido L- o D-glutámico, respectivamente . 1a 1 b La lactona 4 se sintetizó por la ruta mostrada en el Esquema 1 a partir de ácido L-glutámico de acuerdo a lo descrito por Ravid at al. (Tetrahedron 1978, 34, 1449) y Taniguchi at al. (Tetrahedron 1974, 30,3547).
Esquema 1 El anolato de lactina 4, preparado a -78 °C con LiHMDS en THF, se sabe que es estable. Se han efectuado varias síntesis utilizando este enolato, incluyendo la adición de electrófilos tales como el difenilselenuro, difenilsulfuro y haluros de alquilo con alto rendimiento (Liotta, D.C.; Wilson, L. J. Tetrahedron Lett. 1990, 31(13), 1815; Chu, C. K. ; Babu, J. R. ; Beach, J. W. ; Ahn, S. K.; Huang, H.; Jeong, L. S.; Lee, S. J. J. Org. Chem. , 1990, 55, 1418; awakami, H.; Ebata, T.; Koseki, K. ; Matsushita, H.; Naoi, Y.; Itoh, K. Chem. Lett. 1990, 1459) . Sin embargo, la adición de una solución de THF de 5 al enolato de 4 da pobre rendimiento del producto monofluorado deseado 6. Se formaron numerosos subproductos incluyendo los que se resumen son una lactona difluorada que es inseparable de otras impurezas. Por esta razón, el orden de adición de los reactivos fue alterado de modo que la lactona 4 y el NFSi 5 fuesen disueltos juntos en THF y enfriados a -78°C. La adición lenta de LiHMDS dio como resultado una reacción que produjo 6 como el único producto además de una pequeña cantidad de material inicial sin reacción (ec. 1) .
Ecuación 1 ? 6 F 2.UHMDS La fluorolactona 6 podría ser obtenido con un rendimiento de 50-70% después de una cromatografía en columna de gel de sílice y cristalización. Esta reacción produjo un solo disterómero de 6, presumiblemente debido a la interacción del grupo TBDPS estéricamente voluminoso y el reactivo fluorante voluminoso 5. La identificación de la. fluorolactona 6 como el isómero de flúor a "inferior" se logró comparando los datos de MN publicados anteriormente y por la determinación de la estructura del cristal por rayos X de su enantiómero 20. La lactona 6 fue transformada, en el acetato anomérico 8 como se muestra en el Esquema 2. Es de interés hacer notar que el lactol 7 existe exclusivamente como el enanómero ß y que el acetato 8 no muestra al número ce detectable por MN, de acuerdo a lo reportado por Niihata et al. (Bull. Chem. Soc, Jpn, 1995 , 68, 1509) .
Esquema 2 El acoplamiento de 8 con bases pirimidinicas sililadas se efectúo por la metodología de Vorbruggen estándar ( Tetra edron Lett. 1978 , 15, 1339) utilizando triflato de TMS como el ácido de Lewis. De manera alternativa, pueden ser utilizados cualesquier otros ácidos de Lewis que se sepa son útiles para condensar una base con carbohidrato para formar un nucleósido, incluyendo los compuestos de cloruro de estaño, cloruro de titano y otros de estaño o titanio. Se acoplaron un número de bases exitosamente con altos rendimientos que fluctuaron del 72%-100% después de la cromatografía en columna (eq 2, Tabla 1) .
Ecuación 2 F 1 F 8 ß:a = 2:1 9, 10, 11, 12, 13 Tabla 1. Glicosilación de Pirimidinas Sustituidas con 8 Compuesto i Rendimiento 9 F~ OH 871 10 F NH2 99% 11 H NHAc 91% 12 H NH2 72% 13 CH3 OH 89% La MN del protón indicó que la relación de anómeros de nucleósido ß a a fue aproximadamente de 2:1 en todos los casos en los anómeros separados. Sin embargo, después de la desprotección del oxigeno de la posición 5' con NH4F en metanol (eq 3), los anómeros a y ß pudieron ser fácilmente separados y los resultados se resumen en la Tabla 2.
Ecuación 3 TBDPSO ß:a = 2:1 14a, 15a, 16a, 17a, 18a 14b, 15b, 16b, 17b, 18b 9,10,11,12,13 Tabla 2. Desprotección de Nucleósidos Ri R2 a rendimiento b rendimiento F OH 14a 19% 14b 48% F NH3 15a 27% 15b 51% H NHAc 16a 17% 16b 31% H NH2 17a 17b CH3 OH 18a 12% 18b 33% La clasificación de los nucleósidos libres como a o ß se basó en la desviación química del protón anomérico (Tabla 3) y sobre la polaridad de los nucleósidos de acuerdo a lo observado por cromatografía en capa fina. Se observó una tendencia para todos los pares a/ß de los nucleósidos libre en la que el compuesto menos polar de los dos tuvo una desviación química del protón anomérico que fue notablemente superior a la del compuesto más polar.
Tabla 3. Desviación Química del Protón Anomérico (ppm) Compuesto <? ß 14 a,b 6.11 5.89 15 a,b 6.08 5.92 16 a,b 6.09 5.90 17 a,b _ 6.05 5.92 18 a,b 6.11 5.93 La correlación entre la . desviación química del protón anomérico y la estructura absoluta fue verificada mediante la comparación de 18a (Niihata, S.; Ebata, T./ Kawakami, H.; Matsushida, H. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995, 68, 1509) y 18b (Aerschot, A.V.; Herdewijn, P.; Balzarini, J. ; Pauwels, R.; De Clercq, E.J. Med. Che. 1989, 32, 1743) con datos espectrales previamente publicados y a través de la determinación de la estructura del cristal por rayos X de 14b y 15b. Este descubrimiento es el opuesto a la tendencia usual de los nucleósidos en los cuales el anómero a es normalmente el menos polar de los dos . Presumiblemente en los nucleósidos fluorados en la posición 2' "inferior", el fuerte bipolo del enlace C-F se opone al dipolo del enlace anomérico C-N en el isómero ß que reduce el dipolo molecular total. Por. el contrario, el anómero a tiene una geometría que permite el refuerzo de dipolo molecular a través de la adición de los dipolos de los enlaces C-F y C-N. De este modo, el anómero a es más polar que el anómero ß en el caso de los a-2'-fluoro nucleósidos. Los anómeros a y ß 17a y 17b pudieron no ser separados por cromatografía debido a que el grupo amino libre hizo que los nucleósidos se perdieran en el gel de sílice. Por lo tanto, fue necesario utilizar N4-acetil citosina para prepara 11 y a continuación resolver 16a y 16b. el grupo N4-acetiio fue removido cuantitativamente con una solución saturada de amoniaco en metanol para obtener 17a y 17b separados. Cuando se utilizó la 5-fluorocitosina como la base (compuesto 10) , los anómeros 15a y 15b fueron fácilmente separados y no se observaron rayos sobre el gel de sílice. De los diez nucleósidos listados en la Tabla 2, parece ser que únicamente 17b (Martin, J.A.; Bushnell, D.J.; Duncan, I.B.; Dunsdon, S.J.; Hall, M.J.; Machín, P.J.; Merrett, J.H.; Parkes, K.E.B.; Roberts, N.A.; Thomas, G.J.; Galpin, S.A.; inchington, D.J.. Med. Chem. 1990, 33(8), 2137; Zenchoff, G.B.; Sun, R: ; Okabe, M.J. Org. Chem. 1991, 56, 4392), 18a (Niihata, S.; Ebata, T . ; kawami H.; Matsushida, H. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995, 68, 1509), y (Aerschot, A.V.; Herdewijn, P.; Balzarini, J.; Pau els, R, ; DeCleccq, E.J. Med. Chem. 1989, 32, 1743) han sido sintetizados anteriormente. Ellos, al igual que los números análogos de 2'-ß o "superior" fluoro nucleósidos 14 han sido sintetizados de precursores naturales (es decir, que están en la configuración de ß-D) . Parece ser que no han sido identificados p-L-2' -fluororibofuranosil nucleósidos en la literatura antes de esta invención. El flúor se introduce usualmente en esas moléculas a través de ataque nucleofilico sobre un anhidro-nucleósido (Mengel, R.; Guschlbauer, W. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1978, 17,525) o a través del reemplazo o inversión de un grupo hidroxilo esteroquimicamente fijo con trifluoruro de dietilamino azufre (DAST) (Herdewijn, P. Aerschot, A.V.; erremans, L. Nucleosides Nucleotides 1989, 8(1).65). Una ventaja de la presente metodología es que no es necesario un grupo hidroxilo para la introducción del flúor. De este modo, el proceso no se limita a los nucleósidos o azúcares naturales como materiales de partida, y proporciona fácil acceso a los enantímeros no naturales de los 2'-fluoronucleósidos . En consecuencia, se sintetizaron varios nucleósidos no naturales sintetizando esta ruta sintética con ácido D-glutámico 19 como el material inicial (Esquema 3) . El anillo cíe azúcar precursor 20 se floró e la forma descrita anteriormente y se acopló con varias bases sililadas (Tabla 4) .
Esquema 3 26b.27b,28b Rendimientos de Análogos de Nucleosidos No Naturales compuesto endi- Ri R2 a Rendi- b Rendimiento miento miento (23-25) 23 87% CH OH" 26a 24% 26b 61% 24 85% F OH 27a 35% 27b 51% 25 99% F NH2 28a 34% 28b 52% Esquema 4 TEDPSO 7 La síntesis exitosa de 29, como se muestra en el esquema 4, permite el acceso a dos categorías de nucleosidos. La primera es la clase de compuestos conocidos como 2' , 3' -didesoxi-2' , 3' -dideshidro-2-2' -fluoro-nucleósidos, 30, y la segunda es el de los análogos "superior"-fluoro o arabino, 31, de los nucleósidos descritos en el Esquema 5 a continuación.
Esquema 5 31 Los compuestos 30 y 31 pueden ser sintetizados a partir de un intermediario común 32, en el cual se puede tener acceso a través de la selenilación del Esquema 6 fluoroglical 29.
El compuesto selenilado 32 puede se transformado en el análogo de flúor "superior" 31 . a través de la reducción con niquel Raney. De manera alternativa, la oxidación del selionuro 32 con NalOí, o peróxido de hidrógeno seguida por eliminación térmica del intermediario selenóxido conduce a 30. Ambas de esas transformaciones sobre los sistemas no fluorados están bien documentadas y han sido reportadas (Wuster, J.A.; Ph.D. Thesis, Emory University, 1995; Wilson, L.J.; Ph.D. Thesis, Emory University, 1992) . Además, la síntesis de los enantiómeros de los nucleósido's 30 y 31 también es posible puesto que surgen del enantiómero de 29. Una ruta alternativa para la preparación de los compuestos del tipo representados por 30, los 2', 3'-didesoxi-2' , 3' -dideshidro-2' -fluoro-nucleósidos, se muestran en el Esquema 7. Esta ruta proporciona un acceso simple, directo a esta clase de compuestos utilizando una amplia gama de bases sililadas y ha sido completada de manera exitosa.
Esquema 7 30 39 35 La formación de silil ceten acetal a partir de 6 seguida por la adición estereoselectiva de bromuro de fenil selenio para generar el compuesto 36 como un isómero sencillo. La reducción y acetilación de este compuesto procede suavemente y el alto rendimiento sobre dos pasos a 37. La orientación a del grupo fenil selenilo seguida por estereoseleccion en el paso de glicosilación posterior, y la síntesis del isómero ß del nucleósido 38 está acompañada de un buen rendimiento. El compuesto 38 puede ser oxidado con peróxido de hidrógeno en diclorometano para dar la eliminación del producto 39, pero en nuestra experiencia, es meramente necesario para adsorber 38 en gel de sílice y permitir durante unas cuantas horas, tiempo después del cual 39 puede ser eluído de la columna llena cerca de un rendimiento casi cuantitativo. Se remueve el grupo protector de 39 para obtener el compuesto final 30 como se describió anteriormente y da como resultado un buen rendimiento (81%) del producto de nucleosido.
Esquema 8 21 33 34 35 La misma serie de transformaciones químicas que se utilizaron para la síntesis de 30 y 31 también puede ser utilizada de la síntesis de 34 y 35.
Sección Experimental Procedimientos Generales: La W-fluoro- (bis) bencensulfonimida 5 se obtuvo de Allied Signal, y se utilizó sin mayor purificación. Todos los otros reactivos se obtuvieron de Aldrich Chemical Company y se utilizaron sin mayor purificación. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato de punto de fusión capilar Thomas Hoover y no se corrigieron. Los espectros IR se obtuvieron en un espectrómetro FT-IR Nicolet Impact 400. Los espectros de XH RMN y 13C R N se registraron en cualquiera de un espectrómetro NT - 360 o Varían 400 Hz. Las placas de CCF (Cromatografía en Capa Fina) fueron de gel de sílice 60 25 (0.25 mm de espesor) compradas de EM Science. La cromatografía instantánea se llevó a cabo con gel de sílice 60 (ASTM malla 231-400) de EM Science. Todas las reacciones se efectuaron en recipientes secados a la llama bajo una atmósfera de argón seco. Los solventes se removieron por evaporación giratoria. Los análisis elementales fueron efectuados por Atlantic Microlab, Ind, Atlanta, GA. (2S, 4R) -5- ( t-butildifenilsiloxi) -2-fluoropentan -4-olida (20). A un matraz se agregó (4i?)-5-(t-butildifenilsiloxi) -pentan-4-olida (20.0 g, 0.0564 mol, 1.0 esquemática.) y N-fluoro- (bis) -bencensulfonimida (NFSi) 5 (17.80 g, 0.0564 mol, 1.0 esquemática.) en 250 mL de THF anhidro. La solución se enfrió a -78 C y se agregaron por goteo 68.0 mL (0.0680 mol, 1.2 equivalentes) de una solución de LiHMDS 1.0 M en THF durante un periodo de 1 hora. Esta se dejó agitar a -78°C durante 2 horas adicionales y a continuación se calentó a temperatura ambiente para agitar durante 1 hora. Después de concluir, la reacción se detuvo con 10 mL de solución saturada de NH4C1. La mezcla se diluyó con tres volúmenes de éter dietílico y se vertió sobre un volumen igual de NaHCOa saturado. La capa orgánica se lavó una segunda vez con NaHC03 saturado y una vez con NaCl saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró hasta un aceite amarillo claro. El aceite se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un sistema de solvente de1 30% de éter dietílico/70% de hexanos. El sólido blanco resultante se cristalizó entonces de hexanos calientes para dar 13.04 g (rendimiento del 62%) de un sólido cristalino transparente: Rf (éter dietílico al 30%/hexanos al 70%) = 0.26; p. f. 115-116°C. H RMN (360 MHz, CDC13) d 7.63 -7.60 (m, 4H), 7.45 - 7.35 (m, 6H) , 5.49 (dt, J = 52.9 y 7.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 9.36 Hz, 1H) , 3.91 (d, J = 11.5 Hz), 3.60 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 2.72-2.40 (m. 2H) , 1.05 (s, 9H); 13C RMN (100 MHz, CDC13) d 172.1 (d, J = 20.5 Hz), 135.5, 135.4, 132.3, 131.7, 130.1, 128.0, 127.9, 85.6 (d, J = 186.6Hz), 77.3 (d, J= 5.3Hz), 65.0, 31.8 (d, J = 20.5 Hz), 26.7, 19.1; IR (capa delgada) 2958, 1796, 1252, 1192, 1111, 1016 cnf1; RMEH calculado para [M + Li] C21H25O3FSÍLÍ : 379.1713. Encontrado; 379.1713. Análisis Calculado CHAFFS: C, 67.71; H, 6.76. Encontrado: C, 67.72; H, 6.78. 5-0- (t—butildifenilsilil) -2 , 3-didesoxi-2-fluoro - (L) -eritron-pentofuranosa (21). ? un matraz se agregó lactona 20 (12.12 g, 0.0325 mol, 1.0 eq.) y 240 mL de THF anhidro. La solución se enfrió a -78 °C y se le agregaron 65 mL (0.065 mol, 2.0 eq.) de una solución 1.0 M de DIBALH en hexanos por goteo durante un periodo de 30 minutos. Esto se dejó agitar a -78 °C durante 3 horas, tiempo después del cual "la reacción se detuvo mediante la adición lenta de 2.93 mL (0.163 mol, 5.0 eq.) de agua. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, tiempo después del cual se formó una solución gelatinosa clara en todo el frasco. La mezcla de reacción se diluyó con dos volúmenes de éter dietilico y se vertió cobre un volumen igual de solución acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio en un matraz Erlenmeyer. Esta se agitó durante 20 minutos, hasta que la emulsión se rompió. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo tres veces con 250 mL de éter dietilico. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSOa, se filtraron, y concentraron hasta un aceite amarillo claro. El producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un sistema de solvente de hexanos/acetato de etilo 6:1. El aceite claro resultante se cristalizó de hexanos en ebullición para dar 11.98 g (rendimiento del 98%) de un sólido cristalino blanco: Rf (30% de éter dietílico/70% de hexanos) = 0.33; pf 66-67 CC. H RMN (360 MHz, CDC13) d 7.68-7.66 (m, 4H) , 7.55-7.38 (m, 6H) , 5.39 (t, J = 7.6Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 52.2 y 4.3 Hz, 1H) , 4.52 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 10.8 y 2.5 Hz, 1H) , 3.65 (d, J = 7.9Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 7.9 y 1.8 Hz, 1H) , 2.44-2.07 (m, 2H), 1.07 (s, 9H) ; 13C RMN (100 MHz, CDC13) d 135.7, 135.5, 132.2, 132.1, 130.2, 130.0, 129.8, 127.9, 127.7, 99.8 (d, J = 31.1 Hz), 96.6 (d, J = 178.3Hz), 79.4, 64.8, 29.9 (d, J=21.2 Hz), 26.8, 19.2; IR (capa delgada) 3423, 2932, 1474, 1362, 1113 cm"1; RMEH calculado para [M + Li] C21H27O3FSÍLÍ : 381.1874. Encontrado: 381.1877. Análisis Calculado. C2iH2703FSi: C, 67.35; H, 7.27. Encontrado: C, 67.42; H, 7.31. l-O-Acetil-5-?- ( t-butildifenilsilil) -2 , 3-di-desoxi-2-fluoro- (L) -eritron-pentofuranosa (22). A un matraz se agregó lactona 21 (8.50 g, 0.0227 mol, 1.0 eq. ) y 170 mL de CH2CI2 anhidro. A continuación se agregó DMAP (0.277 g, 0.00277 mol, 0.1 eq.) y anhídrido acético (13.5 mL, 0.143 mol, 6.3 eq.) a temperatura ambiente durante la noche. Tras completar, la reacción se vertió sobre solución saturada de NaHC03. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo tres veces con cloroforno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO^, se filtraron, y el solvente se removió para dar un aceite amarillo claro. El aceite se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un sistema de solventes de hexanos/acetato de etilo 8:1 para dar 9.85 g (99% de rendimiento) de un aceite incoloro claro: Rf (30% éter dietílico/70% de hexanos) = 0.44; XH RMN (360 MHz , CDC13) d 7.69-7.67 (m, 4H) , 7.43-7.38 (m, 6H) , 6.30 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 54.9 Hz, 1H) , 4.53 (m, 1H) , 3.81 (dd, J = 10.8 y 4.13 Hz, 1H) , 3.72 (dd, J = 10.8 y 4.3 Hz, 1H), 2.38-2.12 (m, 2H) , 1.89 (s, 3H) , 1.07 (s, 911); 13C RMN (100 MHz, CDC13) d 169.4, 135.6, 135.5, 133.2, 133.1, 129.8, 129.7, 127.8, 127.7, 99.3 (d, J = 34.1 Hz), 95.5(d, J = 178.2 Hz), 81.4, 65.3, 31.6 (d, J = 20.5 Hz), 26.8, 21.1, 19.3; IR (capa delgada) 3074, 2860, 1750, 1589, 1229, 1113 cnf1; RMEH calculado para [M-OCOCH3) C21H26O2FS 1 : 357.1686. Encontrado: 357.1695.
Análisis Calculado. C2,H2904FSi : C, 66.32; H, 7.02.
Encontrado: C, 66.30; H, 7.04. Procedimiento representativo para el acoplamiento de una base sililada con 22: (L) -5' -O- (fc-butilfenilsilil) -2' , 3-didesoxi-2' -fluoro-5-fluorocitidina (25) . A un matraz equipado con un cabezal de destilación de trayectoria corta se agregó 5-fluorocitidina (2.01 g, 15.6 mmol, 5.0 eq) , 35 mL de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano, y una cantidad catalítica (~1 mg) de (NH4)2S0 . La suspensión blanca fue calentada hasta ebullición durante 1 hora hasta que la base fue sililada y la reacción fue una solución clara. El exceso de HMDS se destiló y el residuo oleoso restante se colocó bajo vacio durante 1 hora para remover las últimas trazas de HMDS. Resultó una solución blanca la cual se disolvió, bajo argón, en 5 mL de 1, 2-dicloroetano anhidro. A esta solución clara se agregó una solución de acetato 22 (1.30 g, 3.12 mmol, 1.0 eq.1) en 5 mL de 1 , 2-dicloroetano anhidro. A esa se agregó, a temperatura ambiente, triflorometansulfonato de trimetilsililo (3.32 mL, 17.2 mmol, 5.5 eq.). La reacción se verificó por CCF (10% de metanol/90% de CH2C12) y se observó hasta completarse en 4 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre NaHCC>3 saturado. La capa orgánica se separó entonces, la capa acuosa se extrajo tres veces con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y el solvente se removió para dar una espuma blanca. El compuesto fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un sistema de solvente en forma de gradiente de 100% de CH2C12 hasta 10% de metanol en CH2CI2. El compuesto fue aislado con 1.51 g (99% de rendimiento) como una espuma blanca: mezcla de anómeros Rf (100% de EtOAc) = 0.36; pf 74-80°C. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.84 (s amplio, 1H) , 8.04 (d, J = 6.4 Hz, 0.67H), 7.67-7.63 (m, 4H) , 7.51-7.39 (m, 6.33H), 6.11 (d, J = 20 Hz, 0.33H), 5.98 (d, J = 16.4 Hz, 0.67H), 5.88 (s amplio, 1H) , 5.41 (d, J = 52.4 Hz, 0.33H), 5.23 (dd, J = 50.4 y 4 Hz, 0.67H), 4.56 (m, 0.33H), 4.45 (m 0.67H), 4.23 (dd, J = 12.0 y 1.6 Hz, 0.67H), 3.89 (dd, J = 11.2 y 3.2Hz, 0.33 H) , 3.74-3.66 (m, 1H), 2.45-1.96 (m, 2H) , 1.09 (s, 6H) , 1.06 (s, 3H) ; 13C RMN (100 MHz, CDC13) d 158.6 (d, J = 14.4 Hz) , 158.4 (d, J = 14.4 Hz), 153.9/ 153.8, 136.6 (d, J = 240.5 Hz) , 136.3 (d, J = 239.7 Hz) , 135.6, 135.56, 135.5, 135.4, 133.1, 132.9, 132.5, 132.4, 130.1, 130.0, 129.9, 127.9, 127.8, 125.8 (d, J = 33.4 Hz) , 124.6 (d, J = 32.6 Hz), 96.5 (d, J = 182.0 Hz) , 91.7 (d, J = 185.1), 90.7 (d, J = 35.6Hz), 87.7 (d, J = 15.2 Hz) , 81.5, 79.5, 64.9, 63.0, 33.5 (d, J = 20.5 Hz), 30.6 (d, J = 20.4 Hz) , 26.9, 26.8, 19.22, 19.18; IR (capa delgada) 3300, 2960, 1682, 1608, 1513, 1109 cm"1; RMEH calculado para [M + Li] C25H29N3O3SÍ F2LÍ : 492.2106. Encontrado: 492.2085. Análisis calculado C25H29 303SiF2 1/2 H20 : C, 60.71; H, 6.11; N, 8.50. Encontrado: C, 60.67; H, 6.03 ; N, 8.44. Procedimiento representativo para la desprotección de nucleós dos protegidos con sililo: a- y ß- 2' ,3' -didesoxi-2' -fluoro-5-fluoro citidina (28a y 28b): El nucleósido 25 (1.098 g, 2.26 mmol, 1.0 eq. ) se disolvió en 15 mL de metanol al cual se agregó fluoruro de amonio (0.838 g, 22.6 mmol, 10.0 eq.). Este se agitó vigorosamente durante 24 horas, después de lo cual la CCF (15% de etanol / 85% de acetato de atilo) reveló que la reacción fue completa. La mezcla de reacción se diluyó con tres volúmenes de acetato de etilo y se filtró a través de un pequeño tapón de gel de sílice (1 cm) . El tapón se enjuagó con 200 mL de un sistema de solventes de 15% de etanol/85% de acetato de etilo el cual también efectúa la separación 1 de los anómeros a y ß. El rendimiento de uno como una espuma blanca fue de 0.190 g (0.768 mmol, 34% de rendimiento) y el rendimiento de ß como una espuma blanca fue de 0.290 g (1.17 mmol, 52% del rendimiento): (28a) Rf (15% EtOH, 85% de EtOAc) = 0.22; pf 199-203 °C (descomposición) . XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.78 (d, J- = 6.8 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 19.2 Hz, 1H) , 5.37 (d, J = 54.0 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H) , 3.80 (dd, J = 12.0 y 3.2 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 12.4 y 4.4 Hz, 1H) , 2.40-2.00 (m, 2H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) d 157.7 (d, J = 13.6 Hz), 153.2, 135.9 (d, J = 239.0 Hz), 126.2 (d, J = 31.1 Hz), 92.4 (d, J = 183.6Hz), 86.7 (d, J = 15.2Hz), 79.6, 62.7, 33.3 (d, J = 20.5 Hz) ; IR (KBr) 3343.3100, 1683, 1517, 1104 cm"1' ; RMEH calculado para [M + Li] C9H11N3O3F2LÍ : 254.0929. Encontrado: 254.0919. Análisis Calculado. C9H11N3O3F2 1/2 H20: C, 42.19; H, 4.72; N, 16.40. Encontrado: C, 42.44; H, 4.56; N, 16.56. (28b) RE (15% de EtOH, 85% de EtOAc)= 0.37; pf 182-186°C (descomposición). LH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (s amplio, 1H) ; 7.53 (s amplio, 1H) , 5.81 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 5.37 (t, J = 4.8 Hz) , 5.18 (dd, J = 51.6 y 3.2 Hz, 1H) , 4.32(m, 1H) , 3.88(dd, J = 12.0 y 2.8 Hz, 1H) , 3.59 (dd, J = 12.4 y 2.4 Hz, 1H) , 2.20-1.99 (m, 2H) ; 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) d 157.7 (d, J = 13.7 Hz), 153.2, 136.1 (d, J = 237.4 Hz) , 125.3 (d, J = 33.4 Hz), 97.3 (d, J' = 176.8 Hz) , 89.9 (d, J = 35.7 Hz), 81.6, 60.2, 30.3 (d, J = 19.7 Hz) ; IR (KBr) 3487, 2948, 1678, 1509, 1122 cm"1; RMEH calculado para [M + Li] C9H11N3O3F2LÍ : 254.0929. Encontrado: 254.0935. Análisis Calculado. C9HuN303F2 : C, 43.73; H, 4.49; N, 17.00. Encontrado: C, 43.69; H, 4.53; N, 16.92. (D)-5'-0-(t-butildifenilsili)-2' , 3' -didesoxi- 2' -fluoro-5-fluorouridina (9). Mezcla de anómeros Rf (1:1 hexanos / EtOAc) = 0.48; pf 65-70°C. XH RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.0 (m amplio, 1H) , 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 0.63H), 7.65 (m, 4H) , 7.42 (m, 6.37H), 6.12 (dd, J = 18.0 y 1.6 Hz, 0.37H), 6.00 (d, J = 16 Hz, 0.63H), 5.37 (dd, J = 54.6 y 2.4 Hz, 0.37H), 5.22 (dd, J = 50.4 y 4 Hz, 0.63H), 4.57 (m, 0.37H), 4.44 (m, 0.63H), 4.22 (dd, J = 12.2 y 2.0 Hz, 0.63H), 3.92 (dd, J = 11.2 y 3.2 Hz, 0.37H), 3.70 (m, 1H) , 2.22 (m, 2H) , 1.09 (s, 5.67H), 1.074 (s, 3.33H); 13C RMN (100 MHz, CDC13) d 157.2 (d, J = 31.7 Hz), 157.1 (d, J = 25.8 Hz), 149.1, 148.8, 140.4 (d, J = 236.6 Hz), 140.1 (d, J = 235.2 Hz) , 135.6, 135.5, 135.4, 132.9, 132.7, 132.4, 132.3, 130.1, 130.0, 129.9, 127.9, 127.8, 125.1 (d, J = 34.9 Hz), 123.6 (d, J = 34.1 Hz), 96.4 (d, J = 182.0 Hz), 92.0 (d, J = 185.9 Hz) , 90.2 (d, J = 37.2 Hz), 87.0 (d, J = 15.2 Hz) , 81.7, 79.8, 64.8, 63.0, 33.3 (d, J = 21.2 Hz) , 31.0 (d, J = 21.2 Hz) , 26.9, 26.8, 19.2; IR (cafpa delgada) 3185, 1722, 1117 cnf ; RMEH calculado para [M + 1] C25H29N2OaSiF2 : 487.1866. Encontrado: 487.1853. Análisis Calculado C25H29N204SiF2 : C, 61.71; H, 5.80; N, 5.76. Encontrado: C, 61.72; H, 5.86; N, 5.72. (D) -5' -O- (1-butildifenilsilil) -2' , 3' -didesoxi-2' -fluoro-5-fluorocitidina (10). Mezcla de anómeros Rf (100% de EtOAc) = 0.36; pf 75-81 °C. lR RMN (400 MHz, CDC13) d 8.50 (m amplio, 1H) , 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 0.67H), 7.67-7.63 (m, 4H) , 7.51-7.39 (m, 6.33H), 6.10 (d, J = 20 Hz, 0.33H), 5.98 (d, J = 16.4 Hz, 0.67H), 5.62 (m amplio, 1H) , 5.41 (d, J = 52.4 Hz, 0.33H), 5.23 (dd, J = 51.6 y 4 Hz, 0.67H), 4.57 (m, 0.33H), 4.48 (m, 0.67H), 4.24 (dd, J = 12.4 y 2.0 Hz. 0.67H), 3.89 (dd, J = 11.2 y 3.2 Hz, 0.33 H) , 3.74-3.66 (m, 1H) , 2.39-1.95 (m, 2H) , 1.09 (s, 6H) , 1.06 (s, 3H) ; 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 158.4 (d, J = 14.4 Hz) , 158.3 (d, J = 15.2 Hz) , 153.8, 153.7, 136.5 (d, J = 240.5 Hz) , 136.2 (d, J = 241.8 Hz) , 135.59, 135.56, 135.4, 133.0, 132.9, 132.5, 132.4, 130.1, 130.0, 129.9, 127.9, 127.8, 124.8 (d, J = 31.9 Hz, 96.5 (d, J = 181.3 Hz), 91.8 (d, J = 175.2 Hz) , 90.7 (d, J = 24.9 Hz), 87.8 (d, J = 21.2 Hz) , 81.6, 79.6, 64.9, 63.0, 33.5 (d, J = 19.7 Hz) , 30.6 (d, J = 21.3 Hz) . 26.9, 26.8, 19.2, 14.2; IR (capa delgada) 3304, 2959, 1680, 1621, 1508, 1105 cm"1; R EH calculado para [M + Li] C25H29N3O3SÍF2LÍ : 492.2106*. Encontrado: 492.2110. Análisis calculado C25H29N3O3S1 F2 : 61.84; H, 6.02; , 8.65. Encontrado: C, 61.86; H, 6.09; N, 8.55. (Dj-N^-acetil-S'-O-ít-butildifenilsiliD-a' ,3' -didesoxi-2' -fluoro-citidina (11). Mezcla de anómeros Rf (15% de EtOH, 85% de EtOAc) = 0.75; pf 81-86 °C. XH RMN (400 MHz, . CDCI3) d 10.58 (s amplio, 1H) , 8.40 (d, J = 7.2 Hz, 0.61H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 0.38H), 7.67-7.65 (m, 4H) , 7.51-7.41 (m, 6H) , 7.27(d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.12(t, J=15.8 HZ, 1H), 5.51 (d, J = 52.6 Hz, 0.38H), 5.21 (dd, J = 50.8 y 2.9 Hz, 0.61H), 4.62 (m, 0.38H), 4.54 (m, 0.61H), 4.28 (d, J = 11.5 Hz, 0.61H), 3.95(ddf J = 11.9 y 3.2 Hz, 0.38H), 3.79-3.70 (m, 1H) , 2.46-2.04 (m, 8H) , 1.12 (s, 5.49H), 1.07 (s, 3.42H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 171.5, 171.3, 163.4, 154.9, 144.9, 144.1, 135.5, 135.4, 133.0, 132.8, 132.5, 132.2, 130.2, 130.1, 129.9, 128.0, 127.8, 96.8 (d, J = 91.1 Hz) , 96.2 (d, J = 147.9 Hz), 92.3, 91.2 (d, J = 35.7 Hz) , 90.5, 88.5 (d, J = 15.9 Hz), 81.9, 80.1, 64.7, 62.9, 33.5 (d, J = 20.5 Hz), 30.5 (d, J = 20.5 Hz) , 26.9, 26.8, 24.9, 24.8, 19.3, 19.2; IR (capa delgada) 3237, 2932, 1722, 1671, 1559, 1493, 1107 cm"1; RMEH calculado para [M + Li] C27H32N3O4FSÍLÍ: 516.2306. Encontrado: 516.2310. Análisis Calculado. C27H32N3O4 FS1 : C, 63.63; H, 6.33; N, 8.24. Encontrado: C, 63.45; H, 6.42; N, 8.09. (D) ) -5' -O- ( t-butilfenilsilil) 2' , 3' -didesoxi-2' -fluoro-citidina (12) . Mezcla de anómeros Rf (15% de EtOH, 85% de EtOAc) = 0.50; pf 98-104 °C. aH RMN (360 MHz, CDCI3) d 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 0.64H, H-6) , 7.65 (m, 4H) , 7.47-7.38 (m, 6.36H), 6.15 (d, J = 20.5 Hz, 0.36H), 6.05 (d, J = 16.6 Hz, 0.64H), 5.83 (d, J = 7.9 Hz, 0.36H), 5.46 (d, J. = 7.2 Hz, 0.64H), 5.30 - 5.10 (m, 1H) , 4.55 (m, 0.36H), 4.44 (m, 0.64H), 4.22 (d, J = 9.7 Hz, 0.64H), 3.88-3.63 (m, 1.36H), 2.38-1.95 (m, 2H) , 1.09 (s, 5.76H), 1.06 (s, 3.24H); 13C RMN (100 MHz, CDC13) d 166.1, 155.8, 141.5, 140.5, 135.6, 135.4, 133.1, 132.9, 132.8, 132.4, 130.1, 130.0, 129.8, 128.0, 127.9, 127.8, 96.7 (d, J = 181.3 Hz), 93.4 (d, J = 140.3 Hz) , 94.5, 90.8 (d, J = 35.6 Hz), 90.8, 87.8 (d, J = 15.9 Hz) , 81.2, 79.4, 65.0, 63.2, 33.7 (d, J = 21.2 Hz) , 30.8 (d, J = 20.4 Hz) , 26.9, 26.8, 19.3, 19.2; IR (capa delgada) 3470.3339, 1644, 1487, 1113 cm"1; RMEH calculado para [M + Li] C25H30N3O2FS ÍLÍ : 474.2201. Encontrado: 474.2198. Análisis Calculado. C25H30N3O3FS 1 : C, 64.21; H, 6.47; N, 8.99 Encontrado: C, 64.04 ; H, 6.58 ; N, 8.76. a- (D) -2' ,3' -Didesoxi-2' -fluoro-S-fluorouridina (14a). Rf (100% de EtOAc) = 0.38; pf 153-155°C. 1H RMN (360 Mhz, CD3OD) d 7.80 (d, J = 18.7 Hz, 1H) , 5.35 (d, J = 52.9, 1H), 4.59 (m, 1H) , 3.81 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 3.57 (dd, J = 12.6 y 3.6 Hz, 1H) , 2.36-2.15 (m, 211); 13C RMN (100 MHz, CD3OD) d 159.6 (d, J = 25.8 Hz) , 150.7, 141.5 (d, J = 230.6 Hz) , 127.0 (d, J = 34.9 Hz) , 93.9 (d, J = 185.1 Hz), 88.5 (d, J = 15.1 Hz) , 81.8, 64.3, 34.3 (d, J = 20.5 Hz); IR (KBr)3421, 3081, 1685, 1478, 1111 cm"1; RMEH calculado para [M + Li] C9Hi0N2O4F2Li : 255.0769. Encontrado: 255.0778. Análisis Calculado. C9Hio 204 F2 : C, 43.56; ?,·4.06;?, 11.29. Encontrado: C, 43.59; H, 4.11; N, 11.17. ß- (D) -2' ,3' -Didesoxi-2' -fluoro-5-fluorouridina (14b). R£ (100% de EtOAc) = 0.54; pf 152-154°C. :H RMN (360 MHz, CD3OD) d 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.89(d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 51.5 y 3.6 Hz, 1H) , 4.41 (m, 1H) , 4.00 (d, J - 12.6 Hz, 1H) , 3.67 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.25-2.09 (m, 211); 13C RMN (100 MHz, CD3OD) d 159.7 (d, J = 25.8 Hz), 150.7, 141.8 (d, J = 229.8 Hz) , 126.3 (d, J=36.4 Hz), 98.3 (d, J = 179 Hz) , 91.9(d, J = 37.1 Hz), 83.6, 61.9, . 31.9(d, J = 20. S Hz) ; IR (KBr) 3417, 3056, 1684, 1474, 1105 cm"1; RMEH calculado para [M + Li] C9H10 2O4 F2LÍ : 255.0769. Encontrado: 255.0764. Análisis calculado. CgHioN204F2 : C, 43.56; H, 4.06; N, 11.29. Encontrado: C, 43.37; H, 3.98; N, 11.22. a- (D) -2' ,3' -Didesoxi-2' -fluoro-5-fluoro-oitidine (15a). Rf (15% EtOH, 85% de EtOAc) = 0.22; pf 198-202 °C (descomposición). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 18.8 Hz, 1H) , 5.37 (d, J = 54.0 Hz, 1H) , 4.59 (m, 1H) , 3.80 (dd, J = 12.0 y 3.2 Hz, 1H) , 3.57 (dd, J = 12.4 y 4.4 Hz, 1H) , 2.38-2.14 (m, 2H); 13C RMN (100 MHz, CD3OD) d 159.9 (d, J = 13.6 Hz), 156.5, 138.3 (d, J = 240.4 Hz) , 127.5 (d, J = 33.4 Hz), 93.6 (d, J = 184.3 Hz), 89.5 (d, J = 15.9 Hz) , 81.8, 64.4, 34.5 (d, J = 20.5 Hz) ; IR ( Br) 3486, 3098, 1681, 1519, 1108 cm"1' ; RMEH calculado para [M + Li] C9H11N3O3F2LÍ : 254.0929. Encontrado: 254.0929. Análisis Calculado. C9HU 303F2 . 1/2 H20: C, 42.19; H, 4.72; N, 16.40. Encontrado: C, 41.86; H, 4.75; N, 16.36. ß- (D) -2' , 3' -Didesoxi-2' -fluoro-5-fluorocitidina (15b). Rf (15% De EtOH, 85% de EtOAc) = 0.37; pf 181-183 °C (descomposición). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.92 (dd, J = 16.2 y 1.2 Hz, 1H) , 5.18 (dd, J = 50.8 y 4.0 Hz, 1H) , 4.46 (m, 1H) , 4.05 (dd, J = 12.4 y 2.4 Mi 1H) , 3.72 (dd. J = 12.8 y 2.4 Hz, 1H) , 2.27-2.05 (m, 2H) ; 13C RMN (100 MHz, CD3OD) d 159.9 (d, J = 13.6 Hz), 156.5, 138.5 (d, J = 240.5 Hz) , 126.9 (d, J = 33.4 Hz), 98.4 (d, J = 179.0 Hz) , 92.5 (d, J = 36.4 Hz) , 83.6, 61.9, 31.6 (d, J = 20.5 Hz) ; IR (KBr) 3494, 2944. 1689, 1522, 1106 era1; RMEH calculado para [M + Li] C9H11N3O3F2LÍ : 254.0929. Encontrado: 254.0936. Análisis Calculado. C9H11N3O3F2: C, 43.73; H, 4.49; N, 17.00. Encontrado: C, 43.84; H, 4.47; N, 17.05. ce- (D) -N-acetil-2' ,3' -Didesoxi-2' -fluoro-citidina (16a). Rf (15% De EtOH, 85% de EtOAc) = 0.40; pf 208-212 °C. *H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d (10.91, s amplio, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.08 (dd, J = 19.1 y 2.9 Hz, 1H) , 542 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.97 (s amplio, 1H) , 4.54 (m, 1H) , 3.63 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 2.35-2.15 (m, 2H) , 2.11 (s, 311); 13C R N (100 MHz, DMSO-d6) d 171.0, 162.6, 154.3, 145.7, 94.9, 92.0 (d, J = 183.6 Hz) , 87.5 (d, J = 15.9 Hz), 80.2, 62.6, 33.3 (d, J = 19.7 Hz) , 24.4; IR (KBr) 3436, 3227, 1702, 1661, 1442, 1102cm"1; RMEH calculado para [M + Li] CiiHi4N304FLi : 278.1128. Encontrado: 278.1136. Análisis Calculado. C11H4N3O4F : C, 48.71; H, 5.20; N, 15.49. Encontrado: C, 48.73; H, 5.23; N, 15.52. ß- (D) -N4-acetil-2' ,3' -didesoxi-2' -fluoro-citidina (16b). Rf (15% de EtOH, 85% de EtOAc) = 0.50; pf 174-178 °C. lH RMN (360 MHz, DMSO-d6) d (10.90, s amplio, 1H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.18(d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.90 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.27(d, J = 52.9 Hz, 1H) , 5.27 (s amplio, 1H) , 4.39 (m, 1H) , 3.88 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 3.61 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 2.09 (s, 3H) , 2.20-1.85 (m, 2M) ; 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) d 171.0, 162.6, 154.4, 144.7, 97.0 (d, J = 177.5 Hz) , 95.0, 90.7 (d, J = 36.6 Hz), 82.2, 60.3, 30.3 (d, J = 19.7 Hz), 24.3; IR (KBr) 3447, 3245, 1703, 1656, 1497, 1122 cm"1' ; MRMS calculado para [? + Li] C11H14N3O4 FLÍ : 278.1128. Encontrado: 278.1133. Análisis Calculado. CiiHi4 304F : C, 48.71; H, 5.20; N, 15.49. Encontrado: C, 48.65; H, 5.22; N, 15.46. a- (D) -2' ,3' -Didesoxi-2' -fluoro-citidina (17a) .
Rf (15% de EtOH, 85% de EtOAc) = 0.08; pf 234-237°C (descomposición). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (m amplio, 2H) , 6.05 (dd, J = 20.4 y 3.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.28 (d, J = 52.4 Hz, 1H) , 4.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.45 (m, 1H) , 3.58 (m, 1H) , 3.43 (m, 1H) , 2.26-2.13 (m, 2H) ; 13C RMN (100 MHz, DMSO-ds) d 165.8, 155.0, 141.6, 93.3, 92.2(d, J = 182.8 Hz), 86.6 (d, J = 15.1 Hz) , 79.4, 62.8, 33.3 (d, J = 19.7 Hz); IR (KBr) 3366, 3199, 1659, 1399, 1122 cm"1; RMEH calculado para [M + Li] C9H12N3O3FLÍ : 236.1023. Encontrado: 236.1014. Análisis Calculado. C9H12N3O3F : C, 47.16; H, 5.28;N, 18.33. Encontrado: C, 47.40; H, 5.34; N, 18.51. ß- (D) -2' ,3' -Didesoxi-2' -fluoro-citidina (17b) .
El nucleósido 25 (0.160 g, 0.59 mmol) se disolvió en 10 mL de amoniaco metanólico saturado. Después de agitar durante 5 minutos, la reacción fue completa. El amoniaco metanólico fue removido y el sólido blanco resultante fue colocado bajo vacio y calentado suavemente en un baño de agua a 60CC durante 2 horas para remover el subproducto y acetamida por sublimación. El sólido blanco fue cristalizado de 5% de metanol/95% de cloruro de metileno para dar un rendimiento cuantitativo de un sólido cristalino blanco. RE (15% de EtOH, 85% de EtOAc)= 0.18; pf 191-195 °C (descomposición) . H RMN (360 MHz, CD3OD) d 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 17.3 Hz, 1H) , 5.82 (d, J = 7..6 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 50.0 Hz, 1H) , 4.39 (m, 1H), 3.97 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 3.68 (dd, J = 13.0 y 2.5 Hz, 1H), 2.21-2.00 (m, 211); 13C RMN (100 MHz, CD3OD) d 165.9, 155.0, 140.8, 97.3 (d, J = 176.8 Hz) , 93.6, 90.3 (d, J = 35.6UZ), 81.3, 60.7, 31.0(d, J = 20.SHz); IR (KBr) 3397, 3112, 1680, 1400, 1178, 1070 era"1; RMEH calculado para [M + Li] C9H12N3O3FLÍ : 236.1024. Encontrado: 236.1028. Análisis Calculado. C9H12N3O3F : C, 47.16; H, 5.28; N, 18.33. Encontrado: C, 47.01; H, 5.21;N, 18.29. (L) -5' -O- ( t-butildifenilsilil) -2' ,3' -Didesoxi-2' -fluoro-timidina (23). Mezcla de anómeros Rf (10% de MeOH/90% de CH2C12) = 0.56; pf 61-65 °C. XH RMN (360, MHz, CDC13) d 9.48 (s amplio, 1H) , 7.67 (m, 4H) , 7.45-7.37 (m, 7H), 6.15 (dd, J = 20.2 y 3.2 Hz, 0.36H), 5.99 (d, J = 18.4 Hz, 0.64H), 5.34 (d, J = 51.8 Hz, 0.36H), 5.24 (dd, J = 52.2 y 4.3 Hz, 0.64H), 4.59 (m, 0.36H), 4.45 (ra, 0.64H), 4.17 (dd, J = 12.2 y 2.5 Hz, 0.64H), 3.91 (dd, J = 11.9 y 2.9 Hz, 0.36H), 3.81 (dd, J = 11.5 y 2.9 Hz, 0.64H), 3.68 (dd, J = 10.8 y 3.6 Hz, 0.36H), 2.40-2.12 (m, 2H) , 1.94 (s, 1.08H), 1.61 (s, 1.92H)i l.lO (s, 5.76H), 1.07 (s, 3.24H); 13C RMN (100 MHz, CDC13) d 164.1, 164.0, 150.4, 150.2, 136.4, 135.6, 135.5, 135.4, 135.3, 135.2, 133.0, 132.8, 132.6, 130.1, 130.0, 129.9, 127.94, 127.90, 127.8, 110.8, 109.8, 96.4 (d, J = 181.3 Hz), 92.1 (d, J = 185.8 Hz) , 90.7 (d, J = 36.4 Hz) , 86.6 (d, J = 15.2 Hz), 80.9, 79.4, 64.9, 63.6, 33.4 (d, J = 20.5 Hz), 32.0 (d, J = 21.2 Hz) , 27.0, 26.8, 19.4, 19.2, 12.6, 12.2; IR (capa delgada) .3183, 3050, 1696, 1506, 1188cm"1; RMEH calculado para (M + Li] C26H31 2O4SÍF: 489.2197. Encontrado: 489.2175. Análisis Calculado C26H3iN204SiF: C, 64.71; H, 6.47; N, 5.80. Encontrado: C, 64.88; H, 6.56; N, 5.76. (L) -5' -O- (t-butildifenilsilil) -2' ,3' -didesoxi-2' fluoro-5-fluorouridina (24) . Mezcla de anómeros Rf (1:1 hexanos / EtOAc) = 0.48; pf 65-71 °C. *H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.08 (s amplio, 0.4H), 9.00 (s amplio, 0.6H) 8.01 (d, J = 5.4 Hz, 0.6H), 7.65 (m, 4H) , 7.42 (m, 6.4H), 6.10 (dd, J = 20.2 y 1.4 Hz, 0.4H), 6.00 (d, J = 16.0 Hz, 0.6H), 5.35 (dd, J = 52.4 y 1.6 Hz, 0.4H), (5.22, dd, J = 51.2 y 4 Hz, 0.6H), 4.57 (m, 0.4H), 4.44 (m. 0.6H), 4.22 (dd, J = 12.4 y 2.0 Hz, 0.6H), 3.91 (dd, J = 11.2 y 2.9 Hz, 0.4H), 3.70 (m, 1H) , 2.45-2.00 (m,2H), 1.09 (s, 5.4H), 1.07 (s, 3.ÓH); ,3CRMN(100 MHz, CDC13) d 156.9 (d, J = 26.5 Hz) , 148.8, 148.6, 140.3 (d,. J = 236.7 Hz), 140.1 (d, J = 235.1 Hz) , 135.6, 135.5, 135.4, 132.9, 132.7, 132.4, 132.3, 130.2, 130.1, 129.9, 127.9, 127.8, 125.1 (d, J = 34.9 Hz) , 123.6 (d, J = 34.2 Hz) , 96.4 (d, J = 182.9 Hz), 92.0 (d, J = 186.6 Hz) , 90.2 (d, J = 36.0 Hz), 86.9 (d, J = 15.1 Hz) , 81.7, 79.8, 64.8, 63.0, 33.2 (d, J = 20.5 Hz), 30.9 (d, J = 20.4 Hz) , 26.9, 26.8, 19.2; IR (capa delgada) 3191, ' 1719, 1113 cnf1; RMEH calculado para [M + Li] C25H28N2O4S Í F2LÍ : 493.1946. Encontrado: 493.1952. Análisis Calculado C25H2BN204SÍF2 : C, 61.71; H, 5.80; N, 5.76. Encontrado: C, 61.73; H, 5.83; N, 5.77. a-(L)-2' ,3' -Didesoxi-2' -fluoro-timidina (26a).
R£ (100% de EtOAc) = 0.25; pf 147-149°C. XH RMN (360 MHz, CD3OD) d 7.45 (s, 1H), 6.11 (dd, J = 19.4 y 2.9 Hz, 1H) , 5.30 (d, J = 53.6 Hz, 1H) , 4.58 (m, 1H) , 3.79 (dd, J = 12.2 y 2.2 Hz, 1H) , 3.55 (dd, J = 12.2 y 3.6 Hz, 1H) , 2.40-2.15 (m, 2H) , 1.87 (s, 8H) ; 13C RMN (100 MHz, CD3OD) d 166.6, 152.3, 138.6, 110.5, 93.9(d, J = 185.1 Hz) , 88.3 (d, 1= 15.1 Hz), 81.7, 64.4, 34.5 (d, J = 20.5 Hz) , 12.6; IR (KBr) 3436, 3166, 1727, 1667, 1362, 1186cm-1; RMEH calculado para [M + Li] C10H13N2O4 FLÍ : 251.1019. Encontrado: 251.1014. Análisis Calculado. C10H13N2O4 F : C, 49.18; H, 5.37;N, 11.47. Encontrado; C, 49.32; H, 5.40; N, 11.29. ß- (L) -2' ,3' -Didesoxi-2' -fluoro-timidina (26b) .
Rf (100% de EtOAc) = 0.38; pf 186-188 °C. *H RMN (360 MHz, CD3OD) d 7.94 (s, 1H), 5.93 (d, J = 17.6 Hz, 1H) , 5.20 (d, J = 51.8 Hz, 1H) , 4.40 (m, 1H) , 3.98 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.68(d, J = 13.0 Hz, 1H) , 2.37-2.10 (m, 2H) , 1.83 (s, 3H) ; 13C RMN (100 MHz, CD3OD) d 166.7, 152.3, 138.2, 111.0, 98.4 (d, J = 178.3 Hz) , 92.1 (d, J = 36.4 Hz), 83.1, 62.4, 32.5 (d, J = 20.5 Hz) , 12.6; IR (KBr) 3478, 3052, 1684, 1363, 1192, 1005 cnf1; Análisis Calculado C10H13N2O4F: C, 49.18; H, 5.37; N, 11.47. Encontrado: C, 49.29;H, 5.44;N, 11.36. a- (L) -2' ,3' -didesoxi-2' -fluoro-5-fluorouridina (27a). Rf (100% de EtOAc) = 0.38; pf 155-157°C). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.13 (d, J = 20.0 Hz, 1H) , 5.35 (d, J = 54.4 Hz, 1H) , 4.63 (m, 1H) , 3.81 (dd, J = 11.9 y 3.2 Hz, 1H) , 3.58 (dd. J = 12.4 y 2.0 Hz, 1H), 2.41-2.15 (m, 2H) ; 13C RMN (100 MHz, CD3OD) d 159.6 (d. J = 25.8 Hz), 150.7, 141.5 (d, J =230.6 Hz) , 127.0 (d, J = 34.9 Hz) , 93, 9 (d, J = 184.3 Hz) , 88.5 (d, J = 15.1 Hz), 81.9, 64.3, 34.3 (d, J = 20.5 Hz) ; IR (KBr) 3401, 3098, 1661, 1458, 1018 cnf1; RMEH calculado para [M + Li] C9H10N2O4F2Li: 255.0769. Encontrado: 255.0771. Análisis Calculado: C9H10N2O4F2 : C, 43.56; H, 4.06; N, 11.29. Encontrado: C, 43.70; M, 4.17; N, 11.15. ß- (L) -2' ,3' -didesoxi-2' -fl oro-5-fluorouridina (27b). Rf (100% de EtOAc) - 0.54; pf 153-156°C. lH R N (400 MHz, CD3OD) d 8.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.94 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 51.6 y 4.0 Hz, 1H) , 4.41 (m, 1H) , 4.05 (dd, J = 12.8 y 2.4 Hz, 1H) , 3.72 (dd, J = 124 y 2.4 Hz, 1H), 2.34-2.09 (m, 2H) ; 13C RMN (100 MHz, CD3OD) d 159.7 (d, J = 25.8 Hz) , 150.7, 141.8 (d, J = 230.6 Hz) , 126.3 (d, J = 35.7 Hz) , 98.3 (d, J = 184.6 Hz) , 91.9 (d, J = 36.4 Hz), 83.6, 61.9, 31.9 (d, J = 20.5 Hz) ; IR (KBr) 3482, 3037, 1702, 1654, 1402, 1103 cm"1; RMEH calculado para [M + Li] C9H10 2O4F2LÍ : 255.0769. Encontrado: 255.0764. Análisis Calulado: C9HioN204F2 : C, 43.56; H, 4.06; N, 11.29. Encontrado: C, 43.59; H, 4.06; N, 11.17.
PREPARACION DE L-2' -FLUORO-2' , 3' -NUCLEOSIDOS INSATURADOS También ha sido logrado y se describe más adelante una segunda síntesis fácil de 2'-fluoronucleósidos insaturados. La síntesis implica hacer reaccionar una base pirimidínica o purínica protegida con el intermediario clave 309 en presencia de un ácido de Lewis, como se escribe de manera general en el Esquema 9 más adelante. Los compuestos representativos hechos de acuerdo a esta síntesis se describen en las Tablas 5-6. Esquema 9 308 Reactivos: (i) 2-metoxipropeno, DMF, p-TsOH (ii) NaI04/ H20 (iii) (EtO)2P(0)CHFC02Et, NaHMDS, THF,-78°C (iv) c-HC1, EtOH (v) TBDMSC1, imidazol, CH2C12 (vi) DIBAL-H, CH2C12,-78°C (vii) Ac20, piridina, CH2C12.
Esquema 9 Reactivos: uracilo sililado, TMSOTI, DCE (ii) timina sililada, TMSOTI, DCE (iii) N4-Bz-citosina sililada, TMSOTI, CH3CN (iv) 5-F-citosina, TMSOTI, CH3CN (v) TBAF, CH3CN (vi) NH3/MeOH Esquema 9 Reactivos: (i) 6-Cl purina sililada, TMSOTI, DCE (ii) 6-Cl-2-F-purina sililada, TMSOTI, DCE (iii) TBAF, CH3CN (iv) NH3/DME (v) NH3/MeOH, 90°C (vi) HSCH2CH2OH, NaOMe, MeOH, reflujo.
Tabla 2 No. H-l' H-3 H-4' H-5 r otros 10a 6.88 (m) 5.72 (m) 4.97 (m). 4.68 (m) 3. 80 (m) 8 02 (s, NH), 7.94 (d, H-6, J = 8 Hz) , 7.18 (d, H-5, J = 8 Hz) , 0 92 (s, ^u), 0.90 (s, ^u), 0 10, 0.09, 0.085, 0.074 (4s, 4 X CH3) 11a 6.96 (s), 6.87 (m) 5.73 (s). 5.65 (s) 4.98 (m). 4.84 (m) 3. 76 (m) 8 15 (s, NH), 7.38 (s, H-6), 1 94 (s, 5-CH3), 0.92 (s, ^u) , 0 90 (s, ^u), 0.10, 0.09, 0 085, 0.074 (4s, 4 x CH3) 12a 7.12 (s) 5.61 (s) 4.94 (s) 3. 88 (m) 8 41 (d, H-6, J = 7.2 Hz), 7.71 (m, 6H, H-5, Ph-H), 0.94 (s, LBu), 0.13, 0.12 (2s, s x CH3) Tabla 2 (continuación) No. H-1' H-3' H-4' H-5 otros 13a •7.08 (ps 1) 5.75 (s) 5 05 (ps t, J = 3 76 (m) 7.91 (d, H-6, J = 6 Hz), 7.57 4 4, 4.8 Hz) (m. 6H, H-5, Ph-H) , 0.91 (s. ^u). 0.09, 0.08, 0.07 (3s, 2 x CH3) 14a 15a 16b 6.77 (s) 6.01 (s) 4.81 (s) 3 58 (m) 11.5 (s, -NH), 7.99 (s, H-6, J = 8 Hz), 5.71 (d, H-5, J = 8 HZ) , 5.13 (t, J = 5.2 Hz, OH) 17b 6.77 (t, J = 4.4 Hz) 6.02 (d, J = 1.2 5 01 (ps t, J = 4, 3 50 (m) 11.5 (s, -NH), 7.56 (s, H-6, J Hz) 4 4 Hz) = 8 Hz), 5.70 (d, H-5, J = 8 Hz) , 4.94 (t, OH, J = 6 Hz, OH) Tabla 2 (continuación) No. H-l' H-3' H-4' H-5 otros 18b 6.77 (s) 6 00 (s) 4.80 (s) 3. 60 (s) 11.5 (s, -NH), 7.89 (s, H-6) , 5.17 (t, J = 5.2 Hz, OH) . 1.76 (s, 3H, CH3-6) 19b 6 78 (ps t, J = 4, 6 01 (s) 5 .05 (t, J = 4 Hz) 3. 51 (m) 11.5 (s, -NH) , 7.37 (s. H-6), 4 4 Hz) 4.94 (t, J = 6 Hz, OH) . 1.81 (s, 3H, CH3-6) 20b 7.01 (s) 5 71 (s) 4.99 (s) 3. 88 (m) 8.21 (d, J = 8 Hz, H-6) , 7.71 (m, H-5, Ph-H) 21b 7 16 (ps, t, J = 5 74 (s) 5. 13 (ps t, J = 3. 79 (m) 7.92 (d, J = 7.2 Hz, H-6) , 7.57 3 6, 4.4 Hz) 3. 2, 4.8 Hz) (m, H-5, Ph-H) Tabla 2 (continuación) No. H-l' H-3' H-4' H-5 r otros 22b 6.85 (s) 5.94 (d, J = 1.2 4.76 (s) 3 .56 (s) 7 .86 (d, J = 7.2 Hz, H-6), Hz) 7 .36, 7.32 (2s, NH2), 5.77 (d, J = 7.2 Hz, H-5), 5.07 (t. . J = 5 .2 Hz, OH) 23b 6.86 (ps t, J = 4.4, 5.94 (s, J = 1.6 4.94 (m) 3 .49 (m) 7 .47 (d, J = .7.6 Hz, H-6), 4.8 Hz) Hz) ) 7 .35, 7.32 (2s, NH2), 5.80 (d, J = 7.2 Hz, H-5) JCDC13, "DMSO-d" Tabla 3 No. H-1 H-3' H-4' H-5 otros 24a 25a 26a 7.01 (s), 6 .93 (t, J 5.85 (s), 5.78 (s) 5.18 (ps t, J = 4, 3 85 (m) 8.79, 8. 78 (2s, H-8), 8.60, = 4.4 Hz) 4.4 Hz), 5.02 (s) 8.21 (2s, H-2), 1.94 (s, 5-CH3) , 0.92, 0. 91 (2s, lBu), 0 .111, 0.105, 0 .097, 0.095 (4s, 4 x CH3) 27a 6.88 (s) 5.77 (s) 5.02 (s) 3 88 (m) 8.60 (s, H-8), 0.91 (s, 'Bu) , 0.112, 0. 105 (2s, 2 x CH3) 28a 6.81 (m) 5.84 (s) 5.19 (m) 3 81 (ra) 8.17 (s, H-8), 0.92 (s, 'Bu) , 0.103, 0. 089 (2s, 2 x CH3) 29a Tabla 3 (continuación) No. H-1r H-3f H-4' H-5' otros 30a 7.00 (m) 5.86 (s) 5.29 (m) 3 87 (m) 8. 78 (s, H-8), 8 22 (s, H-2) 31a 6.81 (m) 5.73 (d, J = 1.6 4.96 (d, J = 2.8 3 85 (m) 8. 19 (s, H-8), 0.91 (s, 'Bu), Hz) Hz) 0. 09, 0.084 (2s, 2 x CH3) 32a 6.78 (m) 5.75 (s) 4.95 (m) 3 81 (m) 8. 14 (s, H-8), 5.11 (s, NH2), 0. 89 (s, 'Bu) , 0. 076 (s, CH3) 33a 6.76 (m) 5.80 (s) 5.13 (ps t, J = 3 78 (m) 7. 64 (s, H-8), 0.91 (s, 'Bu), 4.4, 4.6 Hz) 0. 093, 0.08 (2s, 2 x CH3) 34a 6.73 (ps t. J = 4.4, 5.80 (s) 5.09 (m) 3 78 (m) 7. 84 (s, H-8), 5.12 (s, NH2), 4.8 Hz) 0. 91 (s, 'Bu), 0 .096, 0.082 (s, CH3) 35b 6.90 (s) 6.08 (s) 4.91 (s) 3 63 (m) 8. 40 (s, H-8), 8.17 (s, H-2), 7. 40 (s, NH2), 5 .22 (t, J = 5.6 Hz, OH) Tabla 3 (continuación) No. H-l' H-3' H-4' H-5' otros 36b 6.89 (t, J = 4 Hz) 6.06 (s) 5.14 (ps t, J = 3 57 (m) 8.31 (s. H-8), 8.17 (s. H -2), 3.6, 4 Hz) 7.36 (s. NH2), 4.97 (t, J = 6 Hz, OH) 37b 6.94 (m) 6.15 (t, J = 1.6 4.98 (s) 3 67 (m) 12.57 (s amplio, NH) , 8. 43 (s, Hz) H-8), 8. 17 (s, H-2), 5. 17 (s, OH) 38 6.87 (ps t, J =. 3.5, 6.08 (s) 5.13 (t, J = 3.6 3 56 (m) 8.26 (s, H-8), 8.09 (s, H -2) 4.4 Hz) Hz) JCDC13, DDMSO-d6 Tabla 4 No. H-1 H-3' H-4 H-5f otros 39b 6.80 (s) 6.09 (ps t, J 4.90 (s) 3 62 (m) 8.38 (s, H-8), 7.99, 7.92 (2s 1.2, 1.6 Hz) amplio, NH2) , 5.09 (t, J = 5.6 Hz, OH) 40b 6.82 (s) 6.07 (d, J = 1.2 5.12 (m) 3 56 (m) 8.30 (s, H-8), 7.96 (2s, NH2) Hz) 41b 6.76 (s) 6.09 (s= 4.91 (s) 3 60 (m) 8.38 (s, H-8), 7.07 (s, NH2) , 5.10 (s, OH) 42b 6.72 (t, J = 4 Hz) 6.06 (d, J = 1. 2 5.16 {ps t, J = 3 60 (m) 8.30 (s, H-8), 7.04 (s, NH2) , Hz) 3.6, 4 Hz) 4.98 (t, J - 6 Hz, OH) 43b 6.60 (s) 6.03 (d, J = 1. 2 4.86 (s) 3 59 (s) 10.74 (s amplio, NH) , 8.95 (s, Hz) H-8), 6.57 (s, NH2), 5.08 (t, J = 5.2 Hz, OH) Tabla 4 (continuación) DMSO-d Tabla 5 no. pf °C (solv)a [ ]D, grados fórmula análisis 10 jarabe C15H23FN204Si C, H, N 11 jarabe Ci6H25FN204Si C, H, N 12 144-146 (A) -20.47 (c 0.36, C22H2SFN304Si C, H, N CHC13) 13 139-141 (A) +157.68 (c 0.31, C22H2BFN304Si C, H, N CHCI3) 14 jarabe C, H, N 15 jarabe C, H, N 16 161-162 (C) -13.412 (c, 0.20, C9H9FN2O40.3H20 C, H, N MeOH) 17 136-137 (E) +138.55 (c 0.14, C9H9FN2O40.2H20 C, H, N MeOH) 18 149-151 (D) -30.44 (c 0.20, C16H15FN205 C, H, N MeOH) 19 116-118 (E) +132.42 (c 0.25, Ci6Hl3FN205 C, H, N MeOH) 20 200-202-desc -54.89 (c 0.39, C16H14FN204 C, H, N (C) CHCI3) 21 170-172 ÍC) +136.38 (c 0.45, C16H14FN3O40.3H20 C, H, N CHCI3) Tabla 5 (continuación) no. pf °C (solv)a [a]D( grados fórmula análisis 22 198-200 desc -21.31 (c 0.25, C9Hi0FN3O34H2O C, H, N (B) MeOH) 120-121 (E) +159.15 (c 0.21, C9Hi0FN3O3 C, H, N MeOH ) j árabe C, H, N jarabe C, H, N j árabe C Hzz CINsOjSi C, H, N espuma + 9.80 (s 0.20, C16H22F2Cl 402Si C, H, N CHC13) 28 jarabe +139.67 (c 0.18, C16H2iF2ClN404Si C, H, N CHC13) 29 C, H, N 30 espuma C, H, N 31 180-182 (A) +13.33 (c 0.54, CieH22F2N5O2Si0.2 C, H, N CHC13) acetona 32 129-130 (A) +90.22 (c 0.23, Ci6H23FClN502S CHC13) 33 184-186 (A) +116.53 (c 0.13, Ci6H22F2 5O2Si0.3 C, H, N CHC13) acetona Tabla 5 (continuación) no. pf °C (solv)a [a]Df grados fórmula análisis 34 128-130 (A) +89.87 (c 0.15, C16H23 CIN5O2SÍ C, H, N CHC13) 35 188-189 (C) -54.91 {c 0.17, Ci0H10FN5O20.2H20 C, H, N MeOH) 36 169-171 (C) +160.62 (c 0.19, C10H10F 5O20.3MeOH C, H, N MeOH) 37 128-130 (E) -50.21 (c 0.20, C10H9FN,O30.2H20 C, H, N MeOH) 38 >200 desc (C) +169.60 (c 0.20, C10H9FN,O30.3H20 C, H, N MeOH) 39 185-188 desc -56.16 (c 0.16, C, H, N (B) MeOH) 40 180 desc (B) +178.22 (c 0.10 C, H, N MeOH) 41 155-156 desc +10.64 (c 0.17, C, H, N (B) MeOH) 42 150-152 (B) +142.49 (c 0.17, C, H, N MeOH) 43 >200 desc (B) +24.42 (c 0.10, C, H, N DMF) 44 >210 desc (B) +58,68 (c 0.10, C, H, N DMF) aSolventes; ?; EtOAc-hexanos, B; CH2Cl2-MeOH, C; CHC13-MeOH, D; THF-ciclohexano, E; liofilizado Previamente, la síntesis de D-nucleósidos insaturados en las posiciones 2', 3' ha sido lograda vía una reacción de eliminación partiendo de análogos nucleosidicos fácilmente disponibles, la cual implica una modificación de la longitud de los nucleósidos individuales. Varios grupos reportaron ser D-2'-fluoro-2' , 3' -pirimidin nucleósidos insaturados por la eliminación de análogos de nucleósido fluorado en la posición 2' adecuados (Martin, J. A., et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 2137-2145; Stezycki, R. Z., et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 2150-2157). Esta estrategia para la síntesis de L-Fd4N, sin embargo, estuvo acompañada por dificultades adicionales en la preparación de L-nucleósidos como el material de partida. Existen pocos ejemplos de síntesis de purina insaturados en las posiciones 2' y 3' por condensación directa debido a la capacidad de la porción de azúcar insaturada en las posiciones 2 y 3 bajo las condiciones de acoplamiento en presencia de ácidos de Lewis, excepto un caso del análogo de pi-rimidina que utiliza intermediario tiofenilo (Abdel_Medied, A. .-S., et al. , Synthesis 1991, 313-317; Sujino K. , et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6133-6136) . En contraste con la porción de azúcar insaturada en las posiciones 2 y 3, la 2-fluoro-2, 3-azúcar insaturada, que contiene mayor estabilidad del enlace de glicosilo durante la condensación con un heterociclo, se esperaba que fuera más adecuada para la reacción de acoplamiento directo. De este modo, la {R)-2-fluorobutenolida 506, como una precursora para el intermediario clave 508, fue la elegida, la cual se preparó a partir de acetólido de L-gliceraldehído 501. Partiendo de acetónido de L-gliceraldehído, se obtuvo una mezcla de (£) -502/ (Z) -2 (9:1 por XH RMN) vía la reacción de Horner-Emmons en presencia de a-fluorofosfonoacetato de trietilo y bis (trimetilsilil) amida de sodio en THF (Thenappan, A., et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 4639-4642; orikawa, T., et al., Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 3189-3193; Patrick, T. B., et al., J. Org. Chem 1994, 59, 1210-1212). Debido a la dificultad en la separación de los isómeros (£) -502/ (Z) -502, las mezclas fueron utilizadas en las siguiente reacciones de ciclización bajo condiciones ácidas para dar la lactona deseada 503 y el diol no ciclizado 504. La mezcla resultante fue convertida a silil lactona 506 sometida a reducción con DIBAL-H en CH2C12 a 78°C pata dar el lactol 507. El lactol 507 fue tratado con anhídrido acético para dar el intermediario clave 508, el cual se condensó con 6-cloropurina sililada bajo las condiciones de Vorburggen para dar mezclas anoméricas 509. El tratamiento de 509 con TBAF en THF dio los nucleósidos libres 510 y 511, los cuales se separaron fácilmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Los análogos de la adenina 512 y 513 se obtuvieron mediante el tratamiento del compuesto 510 y 511 con me-rcaptoetanol y NaOMe en una bomba de acero a 90 °C, respectivamente. El tratamiento de los compuestos 510 y 511 con mercaptoetanol y NaOMe dio los análogos de inosina 514 y 515, respectivamente. La asignación estequiomérica de esos compuestos se basó en la espectroscopia de NOESY (pico transversal entre H-l' y H-4' en el isómero B 512) .
Esquema 10: Síntesis de L-2' -Fluoro-d4Adenina e Hipoxantina poz Condensación Directa 15 : -OH(75%) Reactivos: (i) (EtO) 2P (0) CHFC02Et, [ (CH3) 3Si) 2] Na, THF, -78 °C (ii) HCl/EtOH (iii) TBDMSC1, imidazol, CH2C12 (iv) DIBAL 1M-H en CH2C12/ CH2C12-78°C (v) Ac20, pir., CH2C12 (vi) 6-C1 purina sililada, TMSOTf, DCE (vii) TBAF, CH3CN (viii) NH3/MeOH, 90°C (ix) HS(CH2)2OH, NaoMe/MeOH, reflujo. m Tabla 7. Concentración Efectiva Media (CE50) e Inhibidora (CI50) de L-2' -Fluoro-d4 adenina e Hipoxantina contra el VIH-1 y el PBM Compuesto CE50 (µ?) CE90 (µ?) Citotoxicidad No. (Células (Células PBM) PBM) Células Células Células PCB Vero CEM ci50 CI50 CI50 (µ?) (µ?) (µ?) 512 1.5 15.1 >100 >100 >100 513 47.6 332 >100 >100 >100 514 >100 >100 >100 >100 >100 515 >100 >100 >100 >100 >100 316 (ß) >100 >100 >100 >100 >100 317 (a) >100 >100 >100 >100 >100 318 (ß) >100 >100 >100 >100 >100 319 (a) >100 >100 >100 >100 >100 Tabla 7. Concentración Efectiva Media (CE50) e Inhibidora (CI50) de L-2' -Fluoro-d4 adenina e Hipoxantina contra el VIH-1 y el PBM (continuación) Compuesto CE50 (µ?) CE90 (µ?) Citotoxicidad No. (Células (Células PBM) PBM) Células Células Células PCB Vero CEM CIso CI5o CI50 (µ?) (µ?) (µ?) 322 (ß) 0.51 4.3 >100 >100 >100 323 (a) >100 >100 >100 >100 >100 335 (ß) 1.5 15.1 >100 >100 >100 336 ( ) 47.6 332 >100 >100 >100 337 (ß) >100 >100 >100 >100 >100 338 (a) >100 >100 >100 >100 ??? 0.004 0.04 >100 29.0 14.3 Sección Experimental Los puntos de fusión se determinaron en un dispositivo de laboratorio Mel-temp II y no se corrigieron. Los espectros de resonancia magnética nuclear se registraron en espectrómetros Bruker 250 y AMX400 de 400 MHz con tetrametilsililano como la referencia interna; las desviaciones químicas (d) se reportaron en partes por millón (ppm) , y las señales se describieron como s (simplete) , d (doblete) , t (triplete) , c (cuadruplete) , s amplio (simplete amplio), dd (doble doblete) , y m (multiplete) . Los espectros de UV se obtuvieron en un espectrofotometro beckman DU 650. Las rotaciones ópticas se midieron en un Polarímetro Digital DIP-370. Los espectros de masas se midieron en espectrómetros de EM de sector de enfoque de doble resolución (EBE) Micromass Inc. Los espectrómetros infrarrojos se registraron en un espectrómetro Nicolet 510 FT-IR. Los análisis elementales fueron efectuados por Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GA. Todas las reacciones fueron verificadas utilizando cromatografía en capa fina sobre placas GF de gel de sílice de 200 mm, Analtech. El 1, 2-dicloroetano, diclorometano y acetonitrilo secos se obtuvieron por destilación a partir de CaH2 antes de utilizarse. El THF seco se obtuvo por destilación de Na y benzofenona cuando la solución se tornó púrpura. Acetónido de L- (S) -gliceraldehido (302). Una solución de L-gluconic-y-lactona (175 g, 0.98 mol) en DMF (1 L) se enfrió a 0°C y se le agregó ácido p-toluensulfónico (1.1 g, 5.65 mmol) en porciones con agitación. A la solución resultante, se agregó por goteo 2-metoxipropeno (87,7 g, 0.92 mol) a través de un embudo gotero a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas adicionales. Después de completar la reacción, se agregó carbonato de sodio (124 g) y la suspensión resultante fue agitada vigorosamente durante 3 horas. Esta se filtró entonces sobre un filtro de vidrio y el filtrado se evaporó bajo vacío. Al residuo amarillo, se agregó tolueno (170 mL) después de lo cual ocurrió la cristalización. El sólido fue filtrado por succión, lavado con hexanos/etanol (9:1; 1L) , y secado para dar el sólido amarillo 301 (99.1, 65%). A una suspensión con agitación de 5,6-0-isopropiliden-L-gulono-1, 4-lactona (70.0 g, 0.32 mol) en agua (270 mL) , se agregó metaperyodato de sodio (123 g, 0.58 mol), en porciones, a 0°C durante 30 minutos manteniendo el pH en 5.5 (ajustado por la adición de NaOH 2 N) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, a continuación se saturó con cloruro de sodio y se filtró. El pH del filtrado se ajustó a 6.5-7.0 y se extrajo con diclorometano (300 mL 5 veces) y acetato de etilo (300 mL 5 veces) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida (<20°C) . Y a continuación el residuo resultante se destiló para dar 302 (23.2 g, 69%) como un aceite incoloro; p.f. 49-51 °C/16 Torr [oc]D25-66.4 (c 6.3, benceno). (E) / (Z) -Etil-3 [ (R) -2,2, -dimetil-1 , 3-dioxolan-4-il] -2-fluoroacrilato (E-303 y Z-303) . Una solución de 2-fluorfosfonoacetato (39.2 g, 162 mmoles) en THF (70 mi) se enfriaron a -78°C y se le agregó por goteo una solución de bis (trimetilsilil) amida de sodio (solución 1.0 M en THF, 162 mL, 162 mmoles). La mezcla se mantuvo durante 30 minutos a -78 °C, a continuación se le agregó una solución de 303 (19.14 g, 174 mmoles) en THF (70 mL) . Después de ser agitada durante 1 h a -78°C, la mezcla de reacción se trató con NH4C1 acuoso y se extrajo con éter. La fase etérea se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para dar E-303 y Z-303 (9:1 por aH RMN) como un aceite amarillo pálido (34.6 g, 97.9%) XH RMN (CDCL3) d 1.34, 1.36 (2t, J = 8 Hz, -CH2CH3) , 1.40, 1.45 (2s, -CH3) , 3.69 (m, Ha-5), 4.28 (m, Hb-5,-CH2CH3) , 5.02 (m, H-4), 5.40 (M, H-4), 5.40 (m, H-4), 6.02 (dd, J = 8, 20 Hz, H-3) , 6.18 (dd, J= 8, 32 Hz, H-3) .
(R) - (+) -4- [ (ter-Butildimetilsililoxi)metil] -2-fluoro-2-buten-4-olide(307> . Una solución de E-303 y Z-303 (19.62 g, 89.89 mmoles) en 110 mL de EtOH anhidro se trató con 30 mL de concentrado de HC1 y se agitó a temperatura ambiente durante 2 r. El solvente fue removido al vacio y el residuo fue evapora con Tolueno (3*300 mL) para dar la lactona 304 y un éster no ciclizado 305. El jarabe amarillento resultante fue utilizado para la siguiente reacción sin mayor purificación. Se agregó cloruro de t-Butildimetilsilil (27.1 g, 180 mmoles) a una mezcla de 304, 305 e imidazol (12.3 g, 180 mmoles) en CH2C12 (250 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con agua, se secó (MgS04), se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo fue aislado por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 4% de EtOAc-hexanos como eluyente para dar 307 (28.0 g, 70.2% del compuesto 302) como un sólido cristalino blanco, pf 40-50°C; [a] 28D + 105.3(c 1.60, CHC13) ; H RMN (CDC13) d 0.07, 0.08 (2s, 2 x CH3), 0.88 (s, *??), 3.88 (m, 2H, H-5) , 5.01 (m, 1H, H-4), 6.73 (ps t, 1H, J = 4 Hz) ; Análisis Calculado para Ci0H19FO3Si: C, 53.63; H, 7.77. Encontrado: C, 53.70; H, 7.75. l-Acetil-4- [ (tert-butildimetilsililoxi)metil] -2-fluoro-2-buten-4-olida (309). La lactona 307 (20.58 g, 83.54 inmoles) se disolvió en 200 mL de CH2CI2 bajo una atmósfera de nitrógeno, a continuación la mezcla se enfrió a -78 °C y se le agregó una solución 1.0 de DIBAL-H en CH2C12 (125 mL) . La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a -78°C. La mezcla fría se trató con ácido nítrico diluido, se lavó con agua y se secó (Na2S04) . La evaporación del solvente dio los anómeros 308 como un aceite amarillo pálido (16.16 g, rendimiento crudo del 80%) , lo cual se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación. Se agregó Ac20 (25 mL, 0.27 mmoles) a una solución de 308 y piridina (22 mL, 0.27 moles) en CH2C12 (200 mL) a 0°C y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con HCl diluido, solución saturada de NaHC03, y salmuora. La capa orgánica combinada se secó, se filtró, y concentró hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en columna (6.5% EtOAc/hexanos) para dar 309 (12.6 g, 65%) como un aceite incoloro.
Procedimiento general para la condensación del acetato 309 con bases pirimidinicas . Una mezcla de uracilo (420 mg, 3.75 mmoles) , hexametildisilizano (15 mL) y sulfato de amonio (20 mg) se sometió a reflujo durante 3 horas bajo nitrógeno. La solución transparente obtenida se concentró hasta sequedad in vacuo. Se agregó TMSOTf (0.7 mL, 3.14 mmoles) a la solución de azúcar 309 (728 mg, 2.50 mmoles) y la base sililada en DCE seco (20 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas bajo nitrógeno, se vertió en una solución saturada, fría, de NaHCÜ3 (30 mL) y se agitó durante 15 minutos. La mezcla resultante fue lavada, secada (Na2S04), filtrada, y concentrada in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (3% de MeOH/CHCl3) para dar 310 (0.960 g, 2.73 mmoles, 73%) como una mezcla anomérica inseparable, la cual se utilizó en el siguiente paso sin separación. 1- [5-0- (ter-Butildimetilsilil) -2 , 3-didesoxi-2-fluoro-L-glicero-pent-2-enofuranosil] uracilo (310) . UV (CHC13) ax 257.5 nm.; Análisis ( C15H23 F 2O4 S Í ) C, H, N. 1- [5^0- (ter-Butildimetilsilil) -2 , 3-didesoxi-2-fluoro-L-glicero-pent-2-enofuranosil] imina (311) . La timina sililada (242 mg, 1.92 mmoles), 307 (500 mg, 1.72 mmoles), y TMSOTf (0.5 mL, 2.25 mmoles) se hicieron reaccionar durante 2 h para dar una mezcla de 311, la cual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (3% de MeOH/CHCl3) como una mezcla anomérica inseparable (0.392 g, 1.10 moles, 64%). UV (CHC13) max 262.0 nm. Anal. ( C16H25F 2O4 SÍ ) C, H, N.
N6-Benzoil-l- [5-0- (ter-butildimetilsili) -2 , 3-didesoxi-2-fluoro- (a,b) -L-glicero-pent-2-enofuranosil] citosina (312 y 313) . La N6-benzoil citosina sililada (790 mg, 3.67 mmoles), 307 (470 mg, 1.62 mmoles), y TMSOTf (0.5 mL, 2.25 mmoles) se hicieron reaccionar durante 2 h para dar las mezclas 312 y 313, las cuales se purificaron por columna de gel de sílice (30% de EtOAc/hexano) para dar el anómero ß 312 (0.34 g,0.76 mmoles, 47.1%) como un sólido blanco y el anómero a 313 por cromatografía (0.23 g, 0.52 mmoles, 31.8%) como un sólido blanco. 312: UV (CHCI3) ?p,3? 260.5 nm.; Análisis ( C22H28FN3O4 S Í ) C, H, N; 513: UV (CHCI3) max 260.5 nm. ; Análisis (C22H28FN304Si) C, H, N. 5-fluoro-1 [5-0- (ter-butildimetilsilil) -2 , 3-didesoxi-2-fluor- (a,b-L-glicero-pent-2-enofuranosilo] citosina (314 y 315) . La 5-fluoro citosina sililada (300 mg, 2.32 mmoles), 309 (360 mg, 1.24 mmoles) , y TMSOTf (0.4 mL, 2.86 mmoles) se hicieron reaccionar durante 2 h para dar la mezclas 314 y 315, la cual se purificación por columna de gel de sílice (3% de MeOH/CH2Cl2) para dar el anómero P 314 como un sólido blanco (168 mg, 37.8%) y el anómero a 315 (121 mg, 27.1%) como un sólido blanco. 314: UV (MeOH) 281.5 nm. ; 1- (2 , 3-Didesoxi-2-fluor- (a, ß) -L-glicero-pent-2-eno-£uranosil)uracilo (316 y 317) . Se agregó tetrafluoruro de tetra-n-butilamonio (0.6 mL, 0.6 mmoles) a una mezcla de 310 (177 mg, 0.52 mmoles) en THF (15 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El solvente fue removido y el solvente fue purificado por cromatografía de gel de sílice (2% de eOH/CH2Cl2) para dar el anómero ß 316 (52.8 mg, 0.23 mmoles, 44.5%) y el anómero a 317 (3.15 mg, 0.15 mmoles, 29.6%). 316: UV (H20) 261.0 nm (pH 7); Anal. (C9H9FN2O4O.3H20) C, H, N; 317: UV (H20) ??? 261.0 nm (pH 7); Anal. (C9H9FN2O4O.2H2O) C, H, N. 1- (2 , 3-Didesoxi-2-fluoro- (a,ß) -L-glicero-pent-2-eno-furanosil) timina (318 y 319) . Se agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio (0.8 mL, 0.8 mmoles) a una mezcla de 311 (240 mg, 0.67 mmoles) en THF (10 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (40% de THF/ciclohexano) para dar el anómero ß 318 (66.5 mg, 0.28 mmoles, 41%) y el anómero a 319 (52.8 mg, 0.23 mmoles, 26%). 318: UV (H20) A™ax 265.5 nm (pH 7); Anal.
( C10H11FN2O4O.4H2O) C, H, N; 319: UV (H20) 261.0 nm (pH 7); Anal. (C9H9FN2O40.3H20) C, H, N.
N6-benzoil-l- (2 , 3-didesoxi-2-fluoro-p-L-glicero-pent-2-enofuranosil) citosina (320). Se agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio (1M en THF) (1 mL, 1 mmoles) a una solución del anómero ß 312 (280 mg, 0.63 mmoles) en THF (10 mL) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por columna de gel de sílice utilizando 2.5% MeOH/CHCl3) para dar 320 (218. Mg, 0.66 mmoles, 75%) como un sólido blanco. UV (MeOH) m* 260.5 nm; Anal. (Ci6Hi4FN304) C, H, N.
N6-benzoil-l- (2 , 3-didesoxi-2-fluoro-a-L-glicero-pent-2-enofuranosil) citosina (321) . Se agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio (1M en THF) (1 mL, 1 mmoles) a una solución del anómero a 313 (280 mg, 0.63 mmoles) en THF (10 mL) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 2.5% MeOH/CHCl3) para dar 321 (145.8 mg, 0.44 mmoles, 69%) como un sólido blanco. UV (MeOH) max 260.5 nm; Anal. (Ci6Hi FN30«) C, H, N. 1- (2 , 3-didesoxi-2-fluoro-p-L-glicero-pent-2-enofuranosil) citosina (322). Una solución del anómero ß (67.60 mg, 0.204 mmoles) en MeOH (5 mL) se hizo reaccionar con NH3MeOH (10 mL de solución saturada) y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente hasta que se observó la desaparición del material inicial (10 h) . La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por CCF preparativo utilizando 12% de MeOH(CH2Cl2 como eluyente. El material obtenido de la placa dio 322 (43 mg, 93.1%) como una solución tras la trituración con hexanos y éter dietílico. UV (H20) max 266.5 nm (pH 7); Anal. (C9H10FN3O40.4H20) C, H, N. 1- (2 , 3-didesoxi-2-fluoro-a-L-glicero-pent-2-enofuranosil) citosina (323) . Una solución del anómero a (65.90 mg, 0.199 inmoles) en MeOH (5 mL) se trató con NH3MeOH (10 mL de solución saturada) y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente hasta que se observó la desaparición del material inicial (16 h) . La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por CCF preparativo utilizando 12% de MeOH/CH2Cl2 como eluyente. El material obtenido de la placa dio 322 (42.5 mg, 94.5%) como un sólido tras la trituración con hexanos y éter dietílico. UV (H20) max 276.0 nm (pH 2); Anal. (C9H10F 3O3) C, H, N. 5-fluoro-1- (2 , 3-didesoxi-2-fluoro-p-L-glicero-pent-2-enofuranosil) citosina (324). Se agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio (1M en THF) a una solución del anómero ß 314 en acetonitrilo y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por columna de gel de sílice instantánea utilizando 12% MeOH/CHCl3) para dar 324. 5-fluoro-1- (2 , 3-didesoxi-2-fluoro-a-L-glicero-pent-2-enofuranosil) citosina (325) . Se agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio (1M en THF) a una solución del anómero ß 315 en acetonitrilo y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por columna de gel de sílice instantánea utilizando 12% MeOH/CHCl3) para dar 325.
Procedimiento general para la condensación de acetato 309 con bases purinicas. Una mezcla de 6-cloropurina (1.20 g, 7.75 mmoles), hexametildisilasano (25 mL) y sulfato de amonio (cantidad catalítica) se sometió a reflujo durante 4 horas bajo nitrógeno. La solución clara obtenida se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en DCE seca (10 mL) y se hizo reaccionar con una solución de 307 (1.50g, 5.17 mmoles) en DEC (40 mL) y triflato de trimetilsilil (1.5 mL, 7.75 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla durante una hora a temperatura ambiente bajo nitrógeno, la solución de reacción se vertió entonces en una solución saturada, enfriada en hielo de NaHC03 (20 mL) y se agitó durante 15 minutos. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04. Los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se separó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 12.5% de EtOAC/hexanos para dar una mezcla anomérica 326 (1.25 g, 62.9%) como un jarabe. 6-cloro-9- [5-0 (ter-butildimetilsilil) -2 , 3-didesoxi-2-fluoro-L-glicero-pent-2-enofuranosil] urina (326) 326: UV (MeOH) 265.0 nm ; Anal. (C16H22CIFN4O2) C, H, N. 6-cloro-2-fluoro-9- [5-0 (ter-butildimetilsilil) -2 , 3-didesoxi-2-fluoro- (a,ß) -L-glicero-pent-2-enofuranosil] purina (327 y 328) .
Una mezcla de 2-fluoro-6-cloropurina sililada [preparada a partir de 1.170 g (6.78 mmoles) de 2-fluoro-6-cloropurina y DCE seca (40 mL) se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después de trabajar de manera similar a la de 326, la purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (12% EtAc/hexanos) dio el anómero ß 327 (685 mg, 1.70 mmoles, 30.0%) como la espuma blanca y el anómero a 328 (502 mg, 1.25 mmoles, 22.1%) como un jarabe amarillento. 327: UV ( eOH) * 268.5 nm ; Anal. (C16H2iF2ClN402Si) C, H, . , 328: UV (MeOH) a* 268.5 nm; Anal. (Ci6H2iF2ClN402Si) C, H, N. 6-cloro-9- (2 , 3-didesoxi-2-flucro- (a, ß) -L-glicero-pent-2-enofuranosil) purina (329 y 330) . Una solución de 326 (1.2 g, 3.12 mmoles) en CH3CN seco (20 mL) se trató con TBAF (solución 1 M de THF) (3.2 mL, 3.2 mmoles) y se agitó durante 1 h. Después de la evaporación del solvente, hasta sequedad se purificó por cromatografía en columna (3% de MeOH/CHCL.3 ) para obtener el anómero ß 329 (296 mg, 35%) como un sólido blanco y anómero a 330 (380 mg, 45%) como una espuma. 329: UV (MeOH) mail 265.0 nm; 330: UV (MeOH) Xmax 265.0 nm; (332) . 6-amino-2-fluoro-9- [5-0- (ter-butildimetilsilil) -2 , 3-didesoxi-2-fluoro-p-L-glicero-pent-2-enofuranosil] purina (331) y 6-cloro-2-amino-9- [5-0- (ter-butildimetilsilil) -2 , 3-didesoxi-2-fluoro-p-L-glicero-pent-2-enofuranosil] purina (332) Se burbujeó amoniaco seco en una solución con agitación de 327 (420 mg, 1.04 mmoles) en DME seca (35 mL) a temperatura ambiente durante la noche. Las sales fueron removidas por filtración y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (25% de EtOAc/hexanos) para dar dos compuestos, 331 (114 mg, 0.30 mmoles) como un sólido blanco y 332 (164 mg, 0.41 mmoles) como un sólido blanco. 331: UV (MeOH) 268.5 nm. Anal. ( C16H23F2 5O2S Í O .2 acetona) C, H, N., 332: UV (MeOH) max 307.5 nm. Anal. (Ci6H23FN502ClSi) C, H, N, Cl . 6-amino-2-fluoro-9- [5-0- (ter-butildimetilsilil) -2 , 3-didesoxi-2-fluoro-a-L-glicero-pent-2-enofuranosil] purina (333) y 6-cloro-2-amino-9- [5-O-ter-butildimetilsilil) -2 , 3-didesoxi-2-fluoro-a-L-glicero-pent-2-enofuranosil] purina (332) Se burbujeó amoniaco seco en una solución con agitación de 333 (420 mg, 1.04 mmoles) en DME seca (35 mL) a temperatura ambiente durante la noche. Las sales fueron removidas por filtración y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (25% de EtOAc/hexanos) para dar dos compuestos, 332 (150 mg, 0.38 mmoles) como un sólido blanco y 333 (69.3 mg, 0.18 mmoles) como un sólido blanco. 333: UV (MeOH) raax 269.0 nm. Anal. ( C16H23F2N5O2SÍO .3 acetona) C, H, N, 334: UV (MeOH) 309.5 nm. Anal.
(C16H23FCIN5O2SÍ) C, H, N. 9- (2 , 3-didesoxi-2-fluoro-p-L-glicero-pent-2-enofuranosil) adenina (335). Una solución de 329 (100 mg, 0.369 mmoles) y H3 eOH saturado (50 mL) se calentó a 90 °C en una bomba de acero durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida y el jarabe residual se purificó por cromatografía en columna utilizando 6% de MeOH/CHCl3, como un eluyente para dar 335 (70 mg, 75%) como un sólido blanco. 335: UV (H20) ^ax 258 nm (e 18.800) (pH 7), 258.5 nm (e 18,800) (pH 7), 285.5 nm (e 19,100) (pH 11). Anal. (Ci0HioF 502 0.2H2O) C, H, N. 9- (2 , 3-didesoxi-2-fluoro-a-L-glicero-pent-2-enofuranosil) adenina (336) . Una solución de 330 (99 mg, 0.366 mmoles) y NH3/MeOH saturado (50 mL) se calentó a 90°C en una bomba de acero durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida y el jarabe residual se purificó por cromatografía en columna utilizando 6% de MeOH/CHCl3, como un eluyente para dar 336 (72 mg, 78%) como un sólido blanco. 336: UV (H20) ?-,3? 258 nm (e 21,100) (pH 2), 259 nm (e 21,500) (pH 7), 259 nm (e 22,600) (pH 11). Anal. ( C10H10F 5O2 0.3MeOH) C, H, N. 9- (2 , 3-didesoxi-2-fluoro-p-L-glicero-pent-2-enofuranosil) hipoxantina (337) . Una mezcla de 329 (100 mg, 0.369 mmoles) y NaOMe (solución 05 M en MeOH)(2.94 mL, 1.46 mmoles) y HSCH2CH2OH (0.1 mL, 1.46 mmoles) en MeOH (20 mL) se sometió a reflujo durante 4 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió, se neutralizó con AcOH glacial y se evaporó hasta sequedad bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (10% MeOH/CHCl3) para dar 337 (74 mg, 80%) como un sólido blanco. 337: UV (H20) Xmax 247 nm (e 12, 400) (pH 2), 247.5 nm (e 13, 000) (pH 7), 253 nm (e 13,100) (pH 11). Anal. (Ci0H9FN4O2 0.3 eOH) C, H, N. 9- (2 , 3-didesoxi-2-fluoro-a-L-glicero-pent-2-enofuranos±l)h±poxantina (338) . Una mezcla de 330 (100 mg, 0.369) y NaOMe (solución 05 M en MeOH) (2.94 mL, 1.46 mmoles) y HSCH2CH2OH (0.1 mL, 1.46 mmoles) en MeOH (20 mL) se sometió a reflujo durante 4 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió, se neutralizó con AcOH glacial y se evaporó hasta sequedad bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (10% MeOH/CHCl3) para dar 338 (70 mg, 80%) como un sólido blanco. 338: UV (H20) Xraax 247.5 nm (e 12, 700) ( H 2), 247.5 nm (e 13,700) (pH 7) , 252.5 nm ¦ (e 13,100) (pH 11) . Anal. (CioH9F 403 0.3H2O) C, H, N. 2-fluoro-6-amino-9- (2 , 3-didesoxi-2-fluoro-p-L-glicero-pent-2-enofuranosil)purina (339) . Una solución de 331 (101 mg, 0.26 mmoles) en acetonitrilo seco (165 mL) se trató con TBAF (solución 1 M en THF) (0.35 mL. 0.35 mmoles) y se agitó durante 30 minutos. Después de la evaporación del solvente, el producto seco se purificó por cromatografía en columna (9% CH2Cl2/MeOH) para obtener 339 (64.7 mg, 0.24 mmoles, 92.3%) como un sólido cristalino blanco. UV (H20) max 269.0 nm (pH 7) . 2-fluoro-6-amino-9- (2 , 3-didesoxi-2-fluoro-oc-L-glicero-pent-2-enofuranosil)purina (340) . Una solución de 333 (73.4 mg, 0.19 mmoles) en acetonitrilo seco (10 mL) se trató con TBAF (solución 1 M en THF) (0.25 mL. 0.25 mmoles) y se agitó durante 30 minutos. Después de la evaporación del solvente, el producto seco se purificó por cromatografía en columna (9% CH2Cl2/MeOH) para obtener 340 (46.2 mg, 0.17 mmoles, 90.3%) como un sólido cristalino blando. UV (H20) 269.0 nm (pH 7). 2-amino-6-cloro-9- (2 , 3-didesoxi-2-fluoro-p-L-glicero-pent-2-enofuranosil)purina (341) . Una solución de 332 (143.5 mg, 0.40 mmoles) en acetonitrilo seco (15 mL) se trató con TBAF (solución 1 M en THF) (0.6 mL, 0.60 mmoles) y se agitó durante 30 minutos. Después de la evaporación del solvente, el producto seco se purificó por cromatografía en columna (5% CH2Cl2/MeOH) para obtener 341 (109 mg, 0.382 mmoles, 95.5%) como un sólido cristalino blanco. UV (H20) 308.5 nm (pH 7). 2-amino-6-cloro-9- (2 , 3-didesoxi-2-fluoro-a-L-glicero-pent-2-enofuranosil)purina (342) . Una solución de 334 (145 mg, 0.36 mmoles) en acetonitrilo seco (10 mL) se trató con TBAF (solución 1 M en THF) (0.5 mL, 0.50 mmoles) y se agitó durante 30 minutos. Después de la evaporación del solvente, el producto seco se purificó por cromatografía en columna (9% CH2Cl2/MeOH) para obtener 342 (99.9 mg, 0.35 mmoles, 96.4%) como un sólido cristalino blanco. UV (H20) max 309.0 nm (pH 7). 9- (2 , 3-didesoxi-2-fluoro-p-L-glicero-pent-2-enofuranosil) guanina (343). Una mezcla de 341 (63.3 mg, 0.223 mmoles), 2-mercaptoetanol (0.06 mL, 0.89 mmol) y 1 N NaO e (0.89 mL, 0.89 mmoles) en MeOH (10 mL) se sometió a reflujo durante 5 h bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió, se neutralizó con AcOH glacial y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (12% de (¾?¾/?ß??) para obtener 343 (30.1 mg, 0.113 mmoles, 50.7%) como un sólido blanco. UV (H20) 353.5 nm (pH 7) . 9- (2 , 3-didesoxi-2-fluoro-a-L-glicero-pent-2-enofuranosil) guanina (344). Una mezcla de 342 (59.3 mg, 0.208 mmoles), 2-mercaptoetanol (0.07 mL, 1.04 mmol) y 1 N NaOMe (1.04 mL, 1.04 mmoles) en MeOH (10 mL) se sometió a reflujo durante 5 h bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió, se neutralizó con AcOH glacial y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (12.5% de CH2CL2/MeOH) para obtener 344 (28.0 mg, 0.105 mmoles, 50.5%) como un sólido blanco. UV (H20) Xna* 253.0 nm (pH 7) .
Síntesis de nucleósidos de citosina d4 cis- (±) -carbociclicos y sus 5' -trifosfatos . Refiriéndose ahora al Esquema 11, partiendo del dialilmalonato de dietilo (701), se sintetizó el 4-carbetoxi-1, 6-heptadieno (702) con un rendimiento del 78% ( .A. Nugent. J. Am. Chem. Soc. , 1995, 117, 8992-8998). El compuesto 703 fue sintetizado a partir del compuesto 702 con un rendimiento de 71% (L.E. Martínez, J: Org. Chem., 1996, 61, 7963-7966), el compuesto 705 fue sintetizado a partir del compuesto 704 con un rendimiento de 43% (D. M. Hodgsooon. J. Chem. Soc. Perkin Traes. I, 1994, 3373-3378). El intermediario clave cis-(±)-3-acetoxi-5- (acetoximetil) ciclopentano (708) puede ser sintetizado de manera alternativa a partir del ciclopentadieno y formaldehído en ácido^ acético utilizando una reacción de Prins (E. A. Saville-Stones, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1991, 2603-2604) aunque sufre de problemas de bajo rendimiento e inseparables; o de lactona bicíclica la cual fue sintetizada por pasos múltiples a través de cuatro pasos (F. Burlina, Bioorg.
Med. Chem. Lett., 1997 , 7, 247-250). La metodología final dio 708 quiral [anantiómero (-) ] , aunque necesite ser sintetizado una lactona bicíclica quiral. La N -acetil-5-fluorocitosina fue sintetizada a partir de 5-fluorocitosina y acetato de p-nitrofenil (A. S. Steinfeld, J. Chem, Research (M) , 1979, 1437-1450).
Esquema 11 710X *F, R = 711 Xs H, R Parte Experimental Generalidades. Todos los reactivos se utilizaron como se recibieron a menos que se establezca otra cosa. Los solventes anhidros fueron comprados de Aldrich Chemical Co. Los puntos de fusión (P.f.) se determinaron en un aparato de punto de fusión digital electrotérmico y no se corrigieron. Los espectros de 1H y 13C RMN se tomaron en un espectrómetro Varían Unity Plus 400 a temperatura ambiente y se reportaron en ppm campo abajo del tetrametilsilano interno. 4-Carbetoxi-l , 6-heptadieno (702) . Una mezcla de dialilmalonato de dietilo (701: 50 g, 208 mmol) , cianuro de sodio (20.7 g, 422 mmol) y D SO (166 mL) se calentó a 166 °C durante 6 horas. Después de ser enfriado a t.a., la mezcla se agregó a 400 mL de agua y el producto se extrajo en hexano (4 x 100 mL) . Después de la evaporación del solvente a presión reducida, el residuo fue destilado (42-43°C/l Torr) para dar 27.34 g (78%) de 702 como un líquido incoloro. lti RMN (400 MHz, CDC13) d 5.80-5.70 (m, 2H, 2 Ctf=CH2) , 5.10-5.02 (m, 4H, CH=C¾) , 4.14 (c, 2H, J = 7.2 Hz, OCH2), 2.54-2.48 (m, 1H, CH) , 2.41-2.34, 2.29-2.23 (2m, 4H, 2 CH2) , 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CH3) . Acido (±) -3-ciclopentencarboxilico, Etil Ester (703) . Un matraz de 500 mL secado a la llama se cargó con 2 , 6-dibromofenol (1.20 g, 4.76 mmol) , oxicloruro de tungsteno (0.813 g, 2.38 iranol), y tolueno anhidro (25 mL) . La suspensión resultante se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 1 hora, y a continuación el solvente se evaporó in vacuo. El residuo sólido se rompió con una espátula y se secó in vacuo durante 30 minutos. Al residuo se agregaron tolueno (160 mL) , Et4Pb (1.54 g, 76 mL) , y 702 (22 g, 131.0 mmol). La mezcla fue calentada a 90 °C bajo nitrógeno durante 1.5 horas. Después de ser enfriada a t.a., la mezcla se filtró a través de una celita, y la celita fue enjuagada con t-BuOMe. Los filtrados combinados se lavaron con solución de NaOH l 1%, agua, y salmuera, y se concentraron por evaporación a presión reducida. El residuo fue destilado (37-38°C/l Torr) para dar 13.06 g (71%) de 703 como un liquido incoloro. H RMN (400 MHz, CDC13) d 5.67 (s, 2H, CH=CH) , 4.14 (c, 2H, J = 7.2 Hz, OCH2) , 3.11 (pentuplete, J = 7.6 Hz, 1H, CH) , 2.65 (d, J = 7.6 Hz, 2 CH2) , 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CH3) . (±)-l-(Hidroximetil)-3-ciolopenteno (704). A una solución fría (-78CC) de 703 (7 g, 50 mmol) en THF seco (150 mL) se agregó L1AIH4 (solución 1M en THF, 25 mL, 25 mmol), y la solución de reacción se agitó a -78°C bajo argón durante 4 horas. A continuación la solución de reacción se dejó calentar a 0°C, y se le agregaron de manera secuencial 2.25 mL de agua, 2.5 mL de NaOH al 15%, y 7.5 mL de agua. Después de calentar a t.a., los precipitados fueron filtrados a través de una celita y la celita fue lavada con EtOAc caliente. Los filtrados combinados se lavaron con NaOH 0.1 N, y salmuera, se secaron (MgSOí) , se filtraron, se concentraron y se concentraron con in vacuo para dar 4.294 g (84%) de 704 como un liquido amarillo pálido. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 5.68 (s, 2H, 2 CH=CH), 3.57 (df J = 6.0 Hz, 2H, C¾OH) , 2.54-2.48 (m, 3H, CH + CH2) , 2.15-2.10 (m, 2 H, CH2) . cis- (±) -4- (hidroximetil) -1 , 2-epoxiciclopentano (705). A la solución de 704 (930 mg, 9.1 mmol), y acetilacetonato de vanadilo (10 mg) CH2CI2 anhidro (20 mL) se agregó t-Bu02H [solución 3 M en CH2C12, preparada a partir de una mezcla de t-Bu02H (70% en peso en agua, 41 mL, 0.3 mmol) y CH2C12 (59 mL) secando (2 x MgS04) y almacenando sobre un tamiz molecular de 4Á, 10 mL, ~30 mmol] por goteo. Después de agitar a t.a. durante 24 horas, se agregó Na2S03 acuoso (solución al 15%, 60 mL) , y la mezcla se agitó a t.a. durante 6 horas. La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCC>3 saturado, y salmuera y se concentró. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (2:1) para dar 460 mg (43%) de 705 como un líquido incoloro. H R N (400 MHz, CDC13) d 3.54 (s, 2H, (CH)20), 3.49 (t, J = 4.0 Hz, 2H, C¾OH) , 2.95 (s amplio, 1H, OH), 2.44-2.40 (m, 1H, CH) , 2.05-2.02 (m, 4 H, 2 CH2) . 13C RMN (100 MHz, CDCI13) d 66.9 (d, (CH)20), 59.2 (t, CH2OH), 36.5 (d, CH) , 31.4 (t, 2 CH2) . cis- (±) -3-Acetoxi-5- (acetoxime il) ciclopentano (708). A una solución de diselenuro de difenilo (2.70 g, 8.65 mmol) en EtOH anhidro (100 mL) se agregó NaBH4 en porciones. La solución fue agitada hasta que el color amarillo se tornó incoloro, y a continuación se agregó una solución de 705 (1.70 g, 14.4 mmol) en THF anhidro (10 mL) . La solución de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora bajo nitrógeno, y a continuación se evaporó el solvente in vacuo. Al residuo se agregó EtOAc (80 mL) y agua (30 mL) . La . fase orgánica fue separada, lavada con salmuera, secada (MgS04), filtrada, concentrada y secada in vacuo. El (±) -l-hidroxi-4-(hidroximetil) -2- (fenilselenil) -ciclopentano obtenido (706; aceite amarillo claro) se utilizó para la siguiente reacción directamente sin mayor purificación. Al producto crudo 706 se agregaron CH2C12 anhidro (60 mL) , Et3N (30 mL, 216 mmol) , y DMAP (50 mg) . La solución resultante fue enfriada a 0°C, y se le agregó por goteo Ac20 (14.7 g, 144 mmol). Después de seguir agitando a t.a. bajo argón durante la noche, la evaporación del solvente proporcionó el (+) -l-acetoxi-4- (acetoximetil) -2- (fenilselenil) -ciclopentano (707; aceite amarillo claro) . A una solución fría (0°C) de 707 en CH2C12 (50 mL) que contenía 3 gotas de piridina se agregó una solución de H202 al 30% (20 mL) durante un periodo de 5 minutos. Después de ser agitada a 0°C durante 30 minutos a t.a. durante otros 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó mediante la adición de CH2C12 (50 mL) . La fase orgánica fue separada, lavada con agua, NaHC03 saturado, y salmuera, secada (MgSÜ4) , filtrada y concentrada por evaporación in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-10% en hexano para dar 2.254 g (79%, para los tres pasos) de 708 como un líquido marrón pálido. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 6.01-6.00, 5-92-5.90 (2m, 2H, CH=CH) , 5.66-5.64 (m, 1H, H-3) , 4.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H, C¾0) , 2.98-2.92 (m, 1H, H-5) , 2.53-2.46 (m, 1H, H-4a) , 2.08, 2.04 (2s, 6H, 2 CH3) , 1.60-1.54 (m, 2H, H-4b) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) d 171.1. 170.9 (2s, 2 C=0) , 137.0, 131.4 (2d, CH=CH) , 79.2 (d, C-3), 67.4 (t, CH20) , 43.7 (d, C-5) , 33.4 (t, C-4), 21.3, 20.9 (2c, 2 CH3). cis- (±) -5' -O-acetil-2' ,3' -dideshidro-2' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina Carbociclica (709) . Una suspensión de 5-fluorocitosina (258 mg, 2 mmol) y NaH (58 mg, 2.4 mmol) en DMSO anhidro (15 mL) se calentó en un baño de aceite precalentado a 70°C durante 30 minutos. La solución resultante fue enfriada a t.a. y se agregaron, respectivamente, Pd(PPh3)4 (73 mg, 0.063 mmol) y una solución de 708 (298 mg, 1.5 mmol) en THF anhidro. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C bajo argón durante 3 días. Después de la remoción del solvente por evaporación in vacuo, el residuo fue tratado con CH2CI2 (50 mL) . Los precipitados fueron filtrados a través de una celita, y la celita fue lavada con CH2CI2. Los filtrados combinados fueron concentrados, y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-5% en CH2C12 para dar 40 mg (10%) de 709 como un sólido marrón claro. La recristalización de MeOH CH2Cl2 hexano proporcionó un producto puro como polvos blancos. P.f. 182-184°C. H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H, H-6) , 6.18-6.16 (m, 1H, H-3' ) , 5.83-5.81 (m, 1H, H-2'), 5.73-5.71 (m, 1H, H-l?), 4.23-4.21, 4.08-4.04 (2m, 2H, CH20) , 3.14-3.12 (m, 1H, H-4'), 2.92-2.84 (m, 1H, ?-6'a), 2.08 (s, 3H, CH3) , 1.41-1.35 (m, 1H, ?-6'b) . cis- (±) -N4, 5' -O-diacetil-2 ' , 3' -dideshidro-2' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina carbocíclico (710). En una forma análoga al procedimiento de 709, se preparó el compuesto 710 del título a partir de 708 (560 mg, 2.828 mmol) y A^-acetil-S-fluorocitosina (726 mg, 4.24 mmol); 560 mg (64% de aceite marrón) . Este producto crudo se usó directamente para la siguiente reacción son mayor purificación. cis- (±) -N*,5' -O-diacetil-2' ,3' -dideshidro-2' , 3' -didesoxicitidina carbociclica (711). En una forma análoga al procedimiento de 709, se preparó el compuesto 711 del título a partir de 708 (272 mg, 1.37 mmol) y N4-acetil-5-fluorocitosina (316 mg, 2.06 mmol); 108 mg (27%) de polvos blancos. P.f. 169.5-171.5°C . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.80 (s amplio, 1H, NH) , 7.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H, H-6), 7.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H, H-5) , 6.19-6.17 (m, 1H, H-3'), 5.86-5.81 (m, 1H, H-2' ) , 5.77-5.75 (m, 1H, H-1'), 4.17-4.13, 4.07-4.02 (2m, 2H, CH20) , 3.18-3.10 (m, 1H, H-4'), 2.96-2.88 (m, 1H, ?-6'a), 2.27, 2.06 (2s, 6H, 2 CH3) , 1.43-1.37 (m, 1H, ?-6'b), 13C RMN (100 MHz, CDCI3) , d 170.8 (s, 2 C=0) , 162.0 (s, C-4), 155.6 (s, C-2), 145.3 (d, C-6) , 139.2 (d, C-3' ) , 130.0 (d, C-2'), 96.8 (d, C-5), 66.3 (t, C-5' ) , 62.8 (d, C-l' ) , 44.2 (d, C-4'), 34.7 (t, C-6'), 25.0, 20.9 (2c, 2 CH3) . cis(±)-2' ,3' -dideshidro-2' , 3' -didesoxi-5-fluorocitina carbocilica (712) . ? un matraz que con un contenido de 709 (33 mg, 0.12 mmol) se agregó NaOMe (solución 0.5 M en MeOH, 0.5 mL) . La solución de reacción se agitó a t.a. durante 1 hora, y a continuación el solvente se evaporó in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con CH2CI2 para dar 17 mg (61%) de 712 como un sólido marrón claro. La recristalización de MeOH/CH2Cl2/hexano proporcionó el producto puro como polvos blancos. P.f. 205.5-206.0°C. LH RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H, H-6) , 7.60, 7.40 (2a amplio, 2H, NH2) , 6.06-6.05 (m, 1H, H-3' ) , 5.68-5.65 (m, 1H, H-2'), 5.53-5.50 (m, 1H, H-l'), 4.77-4.75 (m, 1H, H-4'), 3.50-3,48, 3.42-3.37 (2m, 2H, H-5' ) , 2.79-2.77 (m, 1H, ?-6'a), 1.34-1.27 (m, 1H, ?-6'b). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 5 157.0 (d, Dc-F = 11.9 Hz, C-4), 154.0 (s, C-2), 139.2 (d, C-3'), 135.8 (d, Jc-F = 241.3 Hz, C-5) , 130.2 (d, V-2'), 126.8 (d, JC.F - 11.8 Hz, C-6) , 63.5 (t, C-5'), 61.3 (d, C-l'), 47.2 (d. C-4'), 33.3 (t, C-6'), EM (VAR) «i/e. Análisis ( C10H12FN3O2 ) calculado C 53.33, H 5.37, N 18.66; encontrado C 53.10, H 5.40, N 18.44. En una forma análoga al procedimiento anterior, también se preparó el compuesto 712 del título a partir de 710 (750 mg, 2.42 mmol) ; 320 mg (59%, polvos blancos). cis-(±)-2' , 3' -dideshidro-2' , 3' -didesoxicitina carbociclica (713) . En una forma análoga al procedimiento de 712, se preparó el compuesto 713 del título a partir de 711 (75 mg, 0.257 mmol) : 48 mg (90%, sólido blanco). P.f. 200-201°C. :H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H-6), 7.03, 6.95 (2s amplio, 2H, NH2) , 6.07-6.05 (m, 1H, H-3'), 5.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H-5) , 5.65-5.64 (m, 1H, H-2' ) , 5.55-5.52 (m, 1H, H-l' ) , 4.71-4.68 (m, 1H, H-4'), 3.43-3.36 (2m, 2H, H-5'), 2.78-2.76 (m, 1H, ?-6'a), 1.24-1.18 (m, 1H, ?-6'b). 13C RMN (100 MHz, DMSO-dg) d 165.5 (s, C-4), 155.8 (s, C-2), 142.2 (d, C-6), 138.6 (d, C-3'), 130.5 (d, C-2'), 93.7 (d, C-5) , 63.9 (t, C-5'), 60.8 (d. C-l'), 47.3 (d, C-4'), 34.0 (t, C-6'). EM (VAR) Jti/e 208 (MH+) . Análisis (C10Hi3N3O2) calculado D 57.96, H 6.32, N 20.28; encontrado C 57.35, H 6.27, N 20.22. HRMS (VAR) calculado para (C10H1 N3O2) : 208.1086; encontrado 208.1088. 5' -trifosfato de cis- (±) -2' , 3' -dideshidro- 2' , 3' -didesoxi-5-fluorocitidina carbociclica , sal de trietilhidroamonio (714). A una solución de 712 (10 mg) en DMF anhidro (0.3 mi) y piridina (0.1 mL) se agregó una solución 1 M de 2-cloro-4íf-l, 3, 2-benzodioxafosforin-4-ona en 1,4-dioxano anhidro (0.05 mL) . La solución de reacción fue agitada a t.a. durante 15 minutos. A continuación, se agregó de manera secuencial una solución de ácido pirofosfórico-Bu3N 1 M en DMF anhidro (0.12 mL) , y Bu3N (0.05 mL) . Después de agitar a t.a. durante otros 15 minutos, se agregó una solución de l2/H20/piridina/THF a la solución anterior, por goteo, hasta que persistió el color yodo (aproximadamente 5 mL) , y a continuación la mezcla se concentró por evaporación in vacuo. El residuo fue disuelto en agua (2 mL) , lavado con CH2CI2 (3 x 1 mL) , filtrado, y purificado por CLAR (columna: HiLoad 26/10 Q Sephaerose Fast Flow; amortiguador A; Et3 HC03 0.01 M; amortiguador B: Et3NHC03 0.7 M; velocidad de flujo: 10 mL/minuto; gradiente: incremento del amortiguador B del 0% al inicio hasta el 10% a los 4 minutos, a continuación hasta el 100% a los 64 minutos) . La recolección y liofilización de las fracciones apropiadas dio 714 como un jarabe incoloro. La CLAP [columna: intercambio iónico Rainin Hydropore SAX de 100 x 4.6 mm; amortiguador A: NH4H2P04 10 m en MeOH al 10%/H2O (pH 5.5); amortiguador B: NH4H2P04 125 mM en MeOH al 10%/H2O (pH 5.5); velocidad de flujo: 1.0 mL/minuto; gradiente: empezando del 0% hasta el 100% a los 25 minutos] tiempo de retención: 11.9 minutos. EM (VAR) m/e 464 ([M-H]+). 5'-Fosfato de cis- {±) -2' , 3' -dideshidro-2' , 3' -dldesoxicitidina carbociclica (715) . En una forma análoga al procedimiento para 714, se preparó el compuesto 715 del titulo a partir de 713. CLAP (mismas condiciones anteriores), tiempo de retención: 12.1 minutos. EM (VAR). M/e 446 ( [M-H]+) .
Efecto inhibidor (±) -carboxi-D4FC-trifosfato contra la transcriptasa inversa del VIH-1. Se efectuaron ensayos de extensión utilizando un cebador del patrón homopolimérico r (I)n. (dC) 12-I8 (Pharmacia, Piscataway, NJ) y la transcriptasa inversa p66/51 heterodimérica de VIH-1 (RT, Biotechnology General, Rehovat, Israel) . La mezcla de reacción estándar (100 µ?) contenía clorhidrato de Tris 100 mM (pH 8.0), KC1 50 mM, MgCl2 2 mM, 0.05 unidades/ml de r (I) n. (dC) 12-18, DTT 5 mM; 100 µg/ml de Seroalbúmina Bovina y 3H-dCTP 1 µ? (23 Ci/mmol) . El 3TCTP (0.001-50 µ?) fue el control positivo. Los compuestos se incubaron 1 hora a 37 °C en la mezcla de reacción con una unidad de RT de VIH-1. La reacción se detuvo con la adición de un volumen igual de 10% de TCA/0.05% de fosfato de sodio y se incubó durante 30 minutos a 4°C. Los ácidos nucleicos precipitados fueron cosechados sobre papel filtró de fibra de vidrio utilizando un cosechador manual de Packard (Meriden, CT) . La absorción de marca radiactiva en conteos por minuto se determinó utilizando un contador Packard 9600 Direct Beta.
IV. Actividad anti-VIH En una modalidad, los compuestos descritos o sus derivados o sales farmacéuticamente aceptables o formulaciones farmacéuticamente aceptables que contenían esos compuestos son útiles en la prevención y tratamientos de las infecciones por VIH y otras condiciones relacionadas tales como el complejo relacionado con el SIDA (ARC) , linfadenopatía generalizada persistente (PGL), condiciones neurológicas relacionadas con el SIDA, anticuerpo anti-VIH positivo y condiciones positivas del VIH, sarcoma de Kaposi, púrpura trombocitopénica e infecciones oportunistas. Además, esos compuestos o formulaciones pueden ser utiliazadas profilácticamente para prevenir o retardar el progreso de la enfermedad clínica en individuos que son positivos al anticuerpo anti-VIH o antígeno VIH o que se han expuesto al VIH. La capacidad de los nucleósidos para inhibir el VIH puede ser medida por varias técnicas experimentales. Una técnica, descrita en detalle más adelante, es la inhibición de la reproducción viral en células mononucleares periféricas humanas (PB ) estimuladas con fitohemaglutinina (pH) infectadas con VIH-1 (cepa LAV) . La cantidad de virus producido se determina midiendo la enzima transcriptasa inversa codificada por el virus. La cantidad de enzima producida es proporcional a la cantidad de virus producido. Ensayos antivirales y de citotoxicidad: La actividad anti-VIH-1 de los compuestos se determinó en células mononucleares sanguíneas periféricas humanas (PBM) como se describió anteriormente (Schinazi, R.F.; McMillan, A., Cannon, D. ; Mathis, R.; Lloyd, R. M. Jr.; Peck, A.; Sommadossi, J.-P.; St. Clair, M.; Wilson, J. ; Furman, P. A.; Painter, G.; Choi, W.-B.; Liotta, D. C. Antimicrob Agents Chemother 1992, 36, 2423; Schinazi, R. F.; Sommadossi, J.P.; Saalmánn, V.; Cannon, D. ; Xie, M.-Y.; Hart, G.; Smith, G. ; Hahn, E. Antimicrob Agents Chemother, 1990, 34, 1061) . Se prepararon soluciones patrón (20-40 mM) en DMSO estéril y a continuación se diluyeron en la concentración deseada en medio completo. La soluciones patrón de 3' -azido-3' -desoxitimidina (AZT) se hicieron en agua. Las células se infectaron con el VIH-1 LAI prototipo a una multiplicidad de 0.01. Los virus obtenidos del sobrenadante celular se cuantificaron 6 días después de la infección por un ensayo de transcriptasa inversa utilizando poli (rA) n. oligo (dT) i2-ie como cebador del patrón. El DMSO presente en la solución diluida {< 0.1%) no debe tener efectos sobre el rendimiento del virus. La toxicidad de los compuestos puede ser evaluada en células PBM, CEM y Vero humanas. La CE5o antiviral y la citotoxicidad CI50 se obtuvieron de la curav de concentración-respuesta utilizando el método efectivo mediano descrito por Chow y Talalay (Adv. Enzyme Regul. 1981, 22, 27) .
Células PBm estimuladas con fitohemaglutinina de tres días de edad (106 células/ml) de donadores con hepatitis B y sanos seronegativos al VIH-1 se infectaron con VIH-1 (cepa LAV) a una concentración de la menos 100 veces la dosis infecciosa del 50% del cultivo tisular (TICD 50) por mi y se cultivaron en presencia y ausencia de varias concentraciones de compuestos antivirales. Aproximadamente una hora después de la infección, el medio, con el compuesto a ser probado (2 veces la concentración final en el medio) o sin compuesto, se agregó a los matraces (5 mi; volumen final de 10 mi) . Se utilizó AZT como un control positivo. Las células se expusieron al virus (aproximadamente 2 x 105 dpm/ml, de acuerdo a lo determinado por el ensayo de la transcriptasa inversa) y a continuación se colocaron en un incubador de CO2. El VIH-1 (cepa LAV) se obtuvo del centro de control de enfermedades, Atlanta, Georgia. Los métodos utilizados para cultivar las células PBM, cosechar el virus y determinar la actividad de la transcriptasa inversa son aquéllos descritos por McDougal et al (J: Immun. Meth. 76, 171-183, 1985) y Spira et al. (J. Clin. Meth. 25, 97-99, 1987), excepto que no se incluyó fungizona en el medio (véase Schinazi, et al., Antimicrob. Agents Chemother. 32, 1784-1787 (1988); Id., 34:1061-1067 (1990) ) . El día 6, las células y el sobrenadante se transfirieron a un tubo de 15 mi y se centrifugaron a aproximadamente 900 g durante 10 minutos. Se removieron cinco mi de sobrenadante y el virus se concentró por centrifugación a 40,000 rpm por 30 minutos (rotor Beckman 70.1 Ti). El sedimento de virus solubilizado se procesó para determinar los niveles de transcriptasa inversa. Los resultados se expresaron en dpm/ml del sobrenadante muestreado. Los virus de volúmenes más pequeños de sobrenadante (1 mi) también pueden ser concentrados por centrifugación antes de la solubilización y determinación de los niveles de transcriptasa inversa. Las concentraciones efectivas promedio (EC50) se determinaron por el método del efecto medio (Antimicrob. Agents Chemother, 30, 491-498 (1986). De manera breve, el porciento de inhibición del virus, de acuerdo a lo determinado de las mediciones de la transcriptasa inversa, se gráfico contra la concentración intramolecular del compuesto. La EC50 es la concentración del compuesto a la cual existe una inhibición del 50% del crecimiento viral. Las células PBM humanas no infectadas estimuladas con mitógeno (3.8 x 105 células mi) pueden cultivarse en presencia y ausencia de fármacos bajo condiciones similares a aquéllas utilizadas para el ensayo antiviral descrito anteriormente. Las células son contadas seis días después utilizando un hemacitómetro y el método de exclusión de azul de tripán, de acuerdo a lo descrito por Schinazi et al., Antimicrobia1 Agents and Chemoterapy, 22(3), 499 (1982). El Ec5o es la concentración de compuesto que inhibe el 50% del crecimiento celular normal. La Tabla 7 proporciona datos sobre la actividad anti-VIH de compuestos seleccionados. Utilizando este ensayo, se determinó que la (±)-D4FC-TP carboxíclica (2' , 3' -5-fluorocitidina insaturada) exhibió una EC50 de 0.4 µ?, y que (+)-D4FC-TP carboxíclica (2',3' citidina insaturada) exhibe una EC50 de 38 µ?.
V. Actividad anti-hepatitis B La capacidad de los compuestos activos para inhibir el crecimiento del virus de la hepatitis en células de cultivos celulares 2.2.15 (células HepG2 transformadas con virión de la hepatitis) puede evaluarse como se describe a detalle a continuación. Un resumen y descripción del ensayo para los efectos antivirales de este sistema de cultivo y el análisis de ADN del BHV que ha sido descrito (Korba y Milman, 1991, Antiviral Res., 15:217). Las evaluaciones antivirales se efectuaron de manera óptima en dos fases de células por separado. Todos los pozos, todas las placas, se sembraron a la misma densidad y al mismo tiempo. Debido a las variaciones inherentes en los niveles de ADN de BHV tanto intracelular como extracelular, sólo las depresiones mayores de 3.5 veces (para el ADN del virión de BHV) o 3.0 veces (para los intermediarios de reproducción del ADN de BHV) de los niveles promedio de esas formas de ADN de BHV en las células sin tratar se consideraron significativamente estadísticas (P<0.05). Los niveles de ADN de BHV integrado en cada preparación de ADN celular (los cuales permanecen constante en una base por células en esos experimentos) , se utilizaron para calcular los niveles de formas de ADN de BHV intracelulares, asegurando por lo tanto que se compararon cantidades iguales de ADN celular entre muestras separadas. Los valores típicos para el ADN del virión de BHV extracelular en células sin tratar fluctúa de 50 a 150 pg/ml de medio de cultivo (promedio de aproximadamente 76 pg/ml) . Los intermediarios de reproducción de ADN de BHV intracelulares en células sin tratar fluctuaron de 50 a 100 g/pg de ADN celular (promedio aproximado de 74 g/µg de ADN celular) . En general, depresiones en los niveles de ADN de BHV intracelular debido al tratamiento con compuestos antivirales son menos pronunciadas, y ocurren más lentamente, que las depresiones en los niveles de ADN de virion de BHV (Korba y Milman, 1991 Antiviral Res., 15:217) . La forma en la cual pueden efectuarse los análisis de hibridación para esos experimentos dieron como resultado una equivalencia de aproximadamente 1.0 pg de ADN de BHV intracelular a 2-3 copias genómicas por célula y 1.0 pg/ml de ADN de BHV extracelular a 3 x 105 particular virales/ml. Se efectuaron análisis de toxicidad para evaluar si cualesquier efectos antivirales observados se deben a un efecto general sobre la viabilidad celular. Los métodos utilizados aquí son la medición de la absorción de tinte rojo neutro, un estándar y un ensayo ampliamente utilizado para la viabilidad celular en una variedad de sistemas huéspedes de virus, incluyendo el VHS y VIH. Los análisis de toxicidad se efectuaron en placas de cultivo tisular de fondo plano de 96 pozos. Las células para los análisis de toxicidad se cultivaron y trataron con compuestos de prueba con el mismo programa que se describe para las evaluaciones antivirales más adelante. Cada uno de los compuestos se probó a 4 concentraciones, cada una en cultivos por triplicado (pozos "A", "B", y "C") . La absorción de tinte rojo neutro se utilizó para determinar el nivel relativo de toxicidad. La absorbencia del tinte internalizado a 510 nm (Asin) se utilizó para el análisis cuantitativo. Los valores se representaron como un porcentaje de los valores de ?3±? promedio de 9 cultivos por separado de células sin tratar mantenidas sobre la misma placa de 96 pozos, como los compuestos de prueba.
V. Actividad anti-hepatitis C Los compuestos pueden exhibir actividad antihepatitis C inhibiendo la polimerasa del VHC, inhibiendo otras enzimas necesarias para el ciclo de reproducción, o por otros métodos conocidos. Han sido publicados numerosos ensayos para evaluar esas actividades. La WO 97/12033, presentada en Septiembre 27, 1996, por la Universidad de Emory, que lista a C Hagedorn y A. Reinoldus como inventores, y la cual reclama la prioridad de la U.S.S.N. 60/004,383, presentada en Septiembre 1995, describe un ensayo de polimerasa de VHC que puede ser utilizado para evalular la actividad de los compuestos descritos aquí. Esta solicitud e invención está autorizada exclusivamente a Triangle Pharmaceuticals, Inc., Durham, North Carolina. Han sido reportados otros ensayos de polimerasa de VHC por Bartholomeusz, et al., ensayo de la ARN polimerasa y el virus de la hepatitis C (VHC) utilizando proteínas no estructurales del VHC clonadas; Antiviral Therapy 996:1 (Supp 4) 18-24.
VI . Tratamiento de la proliferación anormal En una modalidad alternativa, los compuestos son utilizados para tratar la proliferación celular anormal. El compuesto puede ser evaluado para determinar su actividad probando en un tamiz de rutina, tal como el efectuado por el National Cáncer Institute, o por cualquier otro tamiz conocido, por ejemplo como se describe en la WO 96/07413. El grado de actividad anticáncer puede ser evaluado fácilmente ensayando el compuesto de acuerdo al siguiente procedimiento en una células CEM u otro ensayo de línea celular tumoral. Las células CEM son células de linfoma humano (una línea de célula T linfoblastoide que puede obtenerse del ATCC, Rockville, MD) . La toxicidad del compuesto a las células CEM proporciona información útil con respecto a la actividad del compuesto contra tumores. La toxicidad se mide como la IC50 micromolar) . La IC50 se refiere a la concentración de compuesto de prueba que inhibe el crecimiento del 50% de las células tumorales en el cultivo. A menor la IC50, más activo es el compuesto como un agente antitumor. En general, el 2'-fluoro-nucleósido exhibe actividad antitumor que puede ser utilizada en el tratamiento de la proliferación anormal de células que exhiben una toxicidad en CEM u otro linea celular tumoral inmortalizada de menos de 50 micromolar, de manera más preferible, menos de aproximadamente 10 micromolar, y de manera más preferible, menos de 1 micromolar. Las soluciones de fármaco, incluyendo la cicloheximida como un control positivo, se cultivaron por triplicado en 50 µ? de medio de crecimiento a 2 veces la concentración final y se dejaron equilibrar a 37 °C en un incubador con 5% de CO2. A las células en fase logarítmica se agregaron 50 µ? de medio de crecimiento a una concentración de 2.5.x 103 (CEM y SK- EL-28) , 5 x 103 (MMAN, MDA-MB-435s, SKMES-1, DU-145, LNCap) , o 1 x 104 (PC-3, MCF-7) células/pozo y se incubaron durante 3 (DU-145, PC-3, MMAN), 4 (MCF-7, SK-MEL-28, CEM), o 5 (SK-MES-1, MDA-MB-435s, LNCaP) días a 37°C bajo una atmósfera de aire y 5% de C02. Los pozos control incluyen medios solos (blanco) y las células más medios sin fármaco. Después de un periodo de crecimiento, se agregaron 15 µ? de solución de tinte de ensayo del equipo Cell Titer 96 (Promega, Madison, WI) a cada pozo y las placas se incubaron 8 hr a 37 °C en un incubador con 5% de CO2. Se agregó solución para detener el ensayo del equipo Cell Titer 96 de Promega a cada pozo y se incubó 4-8 hr en el incubador. La absorbancia se leyó a 570 nm, utilizando como blanco para los pozos el medio únicamente, utilizando un lector de placas de Biotek Biokinetics (Biotek, Winooski, VT) . Se calculó el porciento en la inhibición promedio del crecimiento en comparación con el control no tratado. Los valores de la pendiente y r para la IC50/ IC90 se calcularon por el método de Chou y Talalay. Chou T-C, Talalay P. análisis cuantitativo de las relaciones dosis-efecto: los efectos combinados de fármacos múltiples sobre inhibidores enzimáticos. Adv. Enzyme Regul 1984, 22:27-55. El compuesto activo puede ser administrado específicamente para tratar la proliferación celular anormal, y en particular, hiperproliferación celular. Los ejemplos de proliferación celular incluyen, pero no se limitan a: tumores benignos, incluyendo, pero sin limitarse a papiloma, adenoma, firoma, condroma, osteoma, lipoma, hemangioma, linfangioma, leoimioma, rabdomioma, meningioma, neuroma, ganglioneuroma, nervus, feocromocitoma, neurilenoma, fibroadenoma, teratoma, mola hidatidiforme, granuosateca, tumor de Brenner, arrenoblastoma, tumor de células hilares, mesenquima del cordón sexual, tumor de células intestinales, y tioma, asi como la proliferación de células del músculo liso en el curso del desarrollo de placas en tejido vascular; tumores malignos (cáncer) , incluyendo pero sin limitarse a carcinoma, incluyendo carcinoma de las células renales, adenocalcinoma prostático, carcinoma y adenocarcinoma de la vejiga, fibrosa, condrosarcoma, ostiosarcoma, liposarcoma, hemangiosarcoma, linfangiosarcoma, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, leucemia mielitica, eritroleucemia, mieloma múltiple, glioma, sarcoma meningeal, tioma, filoides de cistosarcoma, nefroblastoma, coriocarcinoma teratomático, linforna de las células T cutáneas (CTCCL) , tumores cutáneos primarios de la piel (por ejemplo, carcinoma de las células básales, carcinomas de las células escamosas, melanoma y enfermedad de Bowen) , tumores de mama y otros que se infiltran a la piel, sarcoma de Kaposi, y enfermedades premalignas y malignas de los tejidos mucosos, incluyendo enfermedades orales, de la vejiga y rectales;, lesiones preneoplásticas, fungoides de la micosis, psoriasis, dermatomiositis, artritis reumatoide, virus (por ejemplo verrugas, herpes simple y el condiloma acuminata) , molusco contagioso, enfermedades premalignas y malignas del tracto genital femenino (cérvix, vagina y vulva) . Los compuestos también pueden ser utilizados para inducir el aborto. En esta modalidad, el compuesto activo, o su sal farmacéuticamente aceptable, se administran en una cantidad efectiva para el tratamiento para hacer disminuir la hiperproliferación de las células objetivo. El compuesto activo puede ser modificado para incluir una porción dirigida que concentre el compuesto en el sitio activo. Las porciones dirigidas pueden incluir un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo que se una a una proteina sobre la superficie de la célula objetivo, incluyendo pero sin limitarse al receptor del factor del crecimiento epidérmico (EGFR) , la familia de receptores del c-Esb-2 y factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF) .
VII . Composiciones Farmacéuticas Los humanos que padecen de cualquiera de los trastornos descritos aquí pueden ser tratados administrándole al paciente una cantidad efectiva del compuesto activo o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en presencia de un portador o diluente farmacéuticamente aceptable. Los materiales activos pueden ser administrados por cualquier ruta apropiada, por ejemplo, oral, parenteral, intravenosa, intradérmica, subcutánea o tópicamente, en forma líquida o sólida. Una dosis preferida del compuesto para todas las condiciones mencionadas anteriormente estará en el intervalo de aproximadamente 1 a 50 mg/kg, de manera preferible de 1-20 mg/kg, de peso corporal por día, de manera más general de 0.1 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del receptor por día. El intervalo de dosis efectiva de los derivados farmacéuticamente aceptable puede calcularse en base al peso del nucleósido de origen a ser proporcionado. Si el derivado exhibe actividad en sí, la dosis efectiva puede estimarse como anteriormente utilizando el peso del derivado, o por otros medios conocidos por aquellos expertos en la técnica . El compuesto se administra de manera conveniente en una unidad de cualquier forma de dosificación adecuada, incluyendo pero sin limitarse a una que contenga de 7 a 3000 mg, de manera preferible de 70 a 1400 mg de' ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. Una dosis oral de 50-100 mg es usualmente conveniente. Idealmente el ingrediente activo deberá ser administrado para alcanzar concentraciones en plasma pico del compuesto activo de aproximadamente 0.2 a 70 pM, de manera preferible de aproximadamente 1.0 a 10 µ?. Esto puede lograrse, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa de una solución del 0.1 al 5% del ingrediente activo, opcionalmente en solución salina, o administrarse como un bolo del ingrediente activo. La concentración del compuesto activo en la composición de fármaco dependerá de las velocidades de adsorción, inactivación y excreción del fármaco, así como de otros factores conocidos por aquellos expertos en' la técnica. Debe comprenderse, además, que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos deberán ser ajustados con el tiempo de acuerdo a las necesidades individuales y a juicio profesional de la persona que administre o supervise la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración expuestos aquí son sólo ejemplares y no pretenden limitar el alcance o práctica de la composición reclamada. El ingrediente activo puede ser administrado una vez, o puede dividirse en un número de dosis más pequeñas a ser administradas a varios intervalos de tiempo. Un modo preferido de administración del compuesto activo es el oral. Las composiciones orales generalmente incluirán un diluyente inerte o un portador comestible. Ellas pueden colocarse en cápsulas de gelatina o comprimirse en tabletas. Para el propósito de la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede ser incorporado con excipientes y utilizado en forma de tabletas, trociscos o cápsulas. Pueden incluirse agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como la celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como el almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como el ácido alginico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como el estearato de magnesio o Sterotes; un lubricante tal como el óxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como la sucrosa o sacarina; o un agente saborizante tal como la menta piperita, salicilato de metilo o sabor naranja. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, esta puede contener, además del material del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso. Además, las formas unitarias de dosificación pueden contener otros varios materiales que modifiquen la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos de azúcar, laca selladora u otros agentes entéricos.
El compuesto puede ser administrado como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, goma de mascar o similar. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sucrosa como agente edulcorante y ciertos preservativos, tintes y colorantes y sabores. El compuesto o derivado o sales farmacéuticamente aceptables del mismo también pueden ser mezclado con otros ingredientes activos que no dañen la acción deseada, o con materiales que suplementen la acción deseada, tales como antibióticos, antimicóticos , antiinflamatorios, u otros antivirales, incluyendo otros compuestos nucleosidicos . Las soluciones o suspensiones utilizadas para la aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir los siguientes componentes: un diluente estéril tal como el agua para inyección, solución salina, aceites fijados, polietilen glicoles, glicerina, polietilen glicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como el alcohol bencílico o metilparabenos ; antioxidantes tales como el ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como el ácido etilendiaminotetraacético; amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la tonicidad, tales como el cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede ser colocada en ampolletas, jeringas desechables o frascos de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico. Si se administran intravenosamente, los portadores preferidos son solución salina fisiológica o solución salina amortiguada con fosfato (PBS) . En una modalidad preferida, los compuestos activos se preparan con portadores que protegerán el compuesto contra la rápida eliminación del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de liberación microencapsulados . Pueden ser utilizados polímeros biodegradables, biocompatibles, tales como el acetato de etilen vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de tales formulaciones serán evidentes a aquellos expertos en la técnica. Los materiales también pueden ser obtenidos comercialmente de Alza Corporation.. Las suspensiones liposómicas (incluyendo los liposomas dirigidos a células infectadas con anticuerpos monoclonales a antígenos virales) son también preferidas como portadores farmacéuticamente aceptables. Esas pueden prepararse de acuerdo a los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, como se describe en la Patente Estadounidense No. 4,522,811 (la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad) · Por ejemplo, las formulaciones liposómicas pueden prepararse disolviendo los lípidos apropiados (tal como la estearoil fosfatidil etanolamina, estearoil fosfatidil colina, aracadoil fosfatidil colina y colesterol) en un solvente inorgánico, el cual es entonces evaporado, dejando detrás una película delgada del lípido seco sobre la superficie del recipiente. Una solución acuosa del compuesto o sus derivados de monofosfato, difosfato, y/o trifosfato se introduce entonces en el recipiente. El recipiente es entonces agitado con la mano para liberar el material lipídico de los lados del recipiente para dispersar los agregados lipidíeos, formando por lo tanto la suspensión liposomal. Esta invención ha sido descrita con referencia sus modalidades preferidas. Las variantes y modificaciones de la invención, serán obvias a aquellos expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un 2 ' -a-fluoro-nucleósido de la fórmula: caracterizada porque La base es una base purinica o pirimidinica; R1 es OH, H, OR3, N3 CN, halógeno, incluyendo F, o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino (inferior) , o alcoxi; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o . un profármaco de fosfato estabilizado; acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lipido, un aminoácido, péptido, o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la base es una base purinica, R2 es H, monofosfato, difosfato, trifosfato o acilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la base purinica se selecciona del grupo que consiste de guanina, adenina, hipoxantina, 2, 6-diaminopurina, y 6-cloropurina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la base es una base pirimidinica, R2 es H, monofosfato, difosfato, trifosfato o acilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la base se selecciona del grupo que consiste de timina, citosina, 5-metilcitosina, uracilo, y 5-fluorouracilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. Una composición farmacéutica .que comprende una cantidad de tratamiento efectivo del compuesto de la fórmula: caracterizada porque La base es una base purinica o pirimidínica; R1 es OH, H, OR3, N3 CN, halógeno, incluyendo F, o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, di alquiloamino (inferior), o alcoxi; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado; acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lipido, un aminoácido, péptido, o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la base es una base purinica seleccionada del grupo que consiste de guanina, adenina, hipoxantina, 2, 6-diaminopurina y 6-cloropurina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 8. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la base es una base pirimidinica seleccionada del grupo que consiste de timina, citosina, 5-metilcitosina, uracilo, y 5-fluorouracilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. El uso de un 2' -fluoronucleósido en la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de la infección de hepatitis B en humanos, donde el 2'-fluoronucleósido tiene la fórmula: caracterizada porque La base es una base purinica o pirimidínica; R1 es OH, H, OR3, N3 CN, halógeno, incluyendo F, o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino (inferior) , o alcoxi; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado; .acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lipido, un aminoácido, péptido, o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 10. El uso de un 2' -fluoronucleósido en la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de la infección de hepatitis C en humanos, donde el 2'-fluoronucleósido tiene la fórmula: caracterizada porque La base es una base purinica o pirimidinica; R1 es. OH, H, OR3, N3 CN, halógeno, incluyendo F, o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino (inferior) , o alcoxi; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado; acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lípido, un aminoácido, péptido, o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 11. El uso de un 2' -fluoronucleósido en la manufactura de un medicamento útil para inhibir la reproducción del VIH en humanos, donde el 2'-fluoronucleósido tiene la fórmula: caracterizada porque La base es una base purinica o pirimidinica; R1 es OH, H, OR3, N3 CN, halógeno, incluyendo F, o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquiloamino inferior), o(alcoxi; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado; acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lípido, un aminoácido, péptido, o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 12. El uso de un 2' -fluoronucleósido en la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de la proliferación celular anormal en humanos, donde el 2'-fluoronucleósido tiene la fórmula: caracterizada porque La base es una base purinica o pirimidinica; R1 es OH, H, OR3, N3 CN, halógeno, incluyendo F, o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino (inferior) , o alcoxi; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado; acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lipido, un aminoácido, péptido, o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 13. Un 2' -fluoronucleósido de la fórmula: caracterizada porque La base es una base purinica o pirimidínica; R1 es OH, H, OR3, N3 CN, halógeno, incluyendo F, o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino (inferior) , o alcoxi; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado; acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lípido, un aminoácido, péptido, o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la base es una base purinica, R2 es H, monofosfato, difosfato, trifosfato o acilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la base purinica se selecciona del grupo que consiste de guanina, adenina, hipoxantina, 2, 6-diaminopurina, y 6-cloropurina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la base es una base pirimidinica, R2 es H, monofosfato, difosfato, trifosfato o acilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la base se selecciona del grupo que consiste de timina, citosina, 5-metilcitosina, uracilo, y 5-fluorouracilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. •18. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de tratamiento efectivo de un 2'-fluoro-nucleósido de la fórmula: Y= 0, S, CH2, CHF caracterizada porque La base es una base purinica o pirimidinica; R1 es OH, H, OR3, N3 CN, halógeno, incluyendo F, o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino (inferior) , o alcoxi; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, .0 un profármaco de fosfato estabilizado; acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lipido, un aminoácido, péptido, o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in · vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 19. La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque la base es una base purinica seleccionada del grupo que consiste de guanina, adenina, hipoxantina, 2 , 6-diaminopurina y 6-cloropurina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 20. La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la base es una base pirimidinica se selecciona del grupo que consiste de timina, citosina, 5-metilcitosina, uracilo', y 5-fluorouracilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 21. El uso de un 2' -fluoronucleósido en la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de la infección de hepatitis B en humanos, donde el 2'-fluoronucleósido tiene la fórmula: Y=0,S,CH2,CHF caracterizada porque La base es una base purinica o pirimidínica; ¦ R1 es OH, H, OR3, N3 CN, halógeno, incluyendo F, o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino (inferior) , o alcoxi; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado; acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lípido, un aminoácido, péptido, o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato,, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al. compuesto original, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 22. El uso de un 2' -fluoronucleósido en la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de la infección de hepatitis C en humanos, donde el 2'-fluoronucleósido tiene la fórmula: Y= 0, S, CH2, CHF caracterizada porque La base es una base pur nica o pirimidinica; R1 es OH, H, OR3, N3 CN, halógeno, incluyendo F, o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino (inferior) , o alcoxi; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado; acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lipido, un aminoácido, péptido, o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 23. El uso de un 2 ' -fluoronucleósido en la manufactura de un medicamento útil inhibir la reproducción del VIH en humanos, donde el 2'-fluoronucleósido tiene la fórmula: Y=0,S,CH2,CHF caracterizada porque La base es una base purinica o pirimidinica; R1 es OH, H, OR3, N3 CN, halógeno, incluyendo F, o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino (inferior) , o alcoxi; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado; acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lípido, un aminoácido, péptido, o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 24. El uso de un 2' -fluoronucleósido en la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de la proliferación celular anormal en humanos, donde el 2'-fluoronucleósido tiene la fórmula: caracterizada porque La base es una base purinica o pirimidinica; R1 es OH, H, OR3, N3 CN, halógeno, incluyendo F, o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino (inferior) o alcoxi; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado; acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lipido, un aminoácido, péptido, o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 25. Un 2' -fluoronucleósido de la fórmula: X = S,CH2 caracterizada porque La base es una base purinica o pirimidínica; R1 es OH, H, OR3, N3 CN, halógeno, incluyendo F, o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino (inferior) , o alcoxi R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado; acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lipido, un aminoácido, péptido o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la base es una base purinica, R2 es H, monofosfato, difosfato, trifosfato o acilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la base purínica se selecciona del grupo que consiste de guanina, adenina, hipoxantina, 2, 6-diaminopurina, y 6-cloropurina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la base es una base pirimidínica, R2 es H, monofosfato, difosfato, trifosfato o acilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la base se selecciona del grupo que consiste de timina, citosina, 5-metilcitosina, uracilo, y 5-fluorouracilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 29. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de tratamiento efectivo de un 2'-fluoro-nucleósido de la fórmula: X = S, CH2 caracterizada porque La base es una base purínica o pirimidínica; R1 es OH, H, OR3, N3, CN, halógeno, incluyendo F, o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino ( inferior) , o alcoxi; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado; acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lipido, un aminoácido, péptido, o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 30. La composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque la base es una base purinica seleccionada del grupo que consiste de guanina, adenina, hipoxantina, 2, 6-diaminopurina y 6-cloropurina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 31. La composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la base es una base pirimidinica se selecciona del grupo que consiste de timina, citosina, 5-metilcitosina, uracilo, y 5-fluorouracilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 32. El uso de un 2' -fluoronucleósido en la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de la infección de hepatitis B en humanos, donde el 2'-fluoronucleósido tiene la fórmula: X = S, CH2 caracterizada porque La base es una base purinica o pirimidinica; R1 es OH, H, OR3, N3 CN, halógeno, incluyendo F, o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino (inferior) , o alcoxi; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado; acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lípido, un aminoácido, péptido, o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 33. El uso de un 2' -fluoronucleósido en la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de la infección de hepatitis C en humanos, donde el 2'-fluoronucleósido tiene la fórmula: X = S,CH2 caracterizada porque La base es una base purinica o pirimidinica R1 es OH, H, OR3, N3 CN, halógeno, incluyendo F, o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino (inferior) , o alcoxi; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado; acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lipido, un aminoácido, péptido o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 34. El uso de un 2 ' -fluoronucleósido en la manufactura de un medicamento útil para la inhibición del HIV donde el 2' -fluoronucleósido tiene la fórmula: X = S,CH2 caracterizada porque La base es una base purinica o pirimidínica; R1 es OH, H, OR3, N3 CN, halógeno, incluyendo F, o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino (inferior) , o alcoxi; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado; acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lipido, un aminoácido, péptido, o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 35. El uso de un 2' -fluoronucleósido en la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de la proliferación celular anormal en humanos donde el 2'-fluoronucleósido tiene la fórmula: X = S,CH2 caracterizada porque La base es una base purinica o pirimidinica; R1 es OH, H, OR3, N3 CN, halógeno, incluyendo F, o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino (inferior) , o alcoxi; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado; acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lipido, un aminoácido, péptido, o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en . combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 36. Un 2' -fluoronucleósido de la fórmula: X = S, CH2 caracterizada porque La base es una base purinica o pirimidinica; R1 es OH, H, OR3, N3 CNr halógeno, incluyendo F, o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino (inferior) , o alcoxi; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado; acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lipido, un aminoácido, péptido, o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 37. El · compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la base es una base purinica, R2 es H, monofosfato, difosfato, trifosfato o acilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la base purinica se selecciona del grupo que consiste de guanina, adenina, hipoxantina, 2 , 6-diaminopurina, y 6-cloropurina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la base es una base pirimidinica, R2 es H, monofosfato, difosfato, trifosfato o acilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la base se 5 selecciona del grupo que consiste de timina, citosina, 5- metilcitosina, uracilo, y 5-fluorouracilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 41. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de tratamiento efectivo de un 2'-fluoro- G0 nucleósido de la fórmula: X = S,CH2 caracterizada porque La base es una base purinica o pirimidinica; R1 es OH, H, OR3, N3 CN, halógeno, incluyendo F, 15 o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino (inferior) , o alcoxi; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado; acilo, u otro grupo saliente 20 farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lipido, un aminoácido, péptido, o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 42. La composición de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porque la base es una base purinica seleccionada del grupo que consiste de guanina, adenina, hipoxantina, 2, 6-diaminopurina y 6-cloropurina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 43. La composición de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la base es una base pirimidinica se selecciona del grupo que consiste de timina, citosina, 5-metilcitosina, uracilo, y 5-fluorouracilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 44. El uso de un 2' -fluoronucleósido en la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de la infección de hepatitis B en humanos, donde el 2'-fluoronucleósido tiene la fórmula: X = S, CH2 caracterizada porque La base es una base purinica o pirimidinica; R1 es OH, H, OR3, N3 CN, halógeno, incluyendo F, o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino (inferior) , o alcoxi; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado; acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lípido, un aminoácido, péptido, o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 45. El uso de un 2' -fluoronucleósido en la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de la infección de hepatitis C en humanos, donde el 2'-fluoronucleósido tiene la fórmula: X = S,CH2 caracterizada porque La base es una base purinica o pirimidínica; R1 es OH, H, OR3, N3 CN, halógeno, incluyendo F o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior dialquilamino (inferior) , o alcoxi; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfat estabilizado; acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lipido, un aminoácido, péptido, o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo., opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 46. El uso de un 2 ' -fluoronucleósido en la manufactura de un medicamento útil inhibir la reproducción del VIH en humanos, donde el 2'-fluoronucleósido tiene la fórmula: X = S,CH2 caracterizada porque La base es una base purínica o pirimidinica; R1 es OH, H, OR3, N3 CN, halógeno, incluyendo F, o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino (inferior) , o alcoxi; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado; acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lipido, un . aminoácido, péptido, o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 47. El uso de un 2' -fluoronucleósido en la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de la proliferación celular anormal en humanos, donde el 2'-fluoronucleósido tiene la fórmula: X = S,CH2 caracterizada porque La base es una base purinica o pirimidinica; R1 es OH, H, OR3, N3 CN, halógeno, incluyendo F, o CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino (inferior) , o alcoxi; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado; acilo, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquilo o arilaquilo sulfonilo incluyendo metansulfonilo, bencilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lipido, un aminoácido, péptido, o colesterol; y R3 es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administre in vivo, sea capaz de ser escindido al compuesto original, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. RESUMEN DE LA INVENCION Se describen compuestos 21 -fluoronucleósidos, los cuales son útiles en el tratamiento de la infección de la hepatitis B, infección de la hepatitis C, VIH y proliferación de células anormales, incluyendo tumores y cáncer. Los tratamiento compuestos tienen las fórmulas generales (I), (II), (III), (IV) donde la Base es una base de púrinica o pirimidica, R1 es OH, H, OR3, 3, CN, halógeno, incluyendo F o C F3, alquilo inferior, amino, 'inferior, dialquilamino (inferior) o alcoxi y la base se refiere a una base de púrica o pirimidica; R2 es H, fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado; acilo u otro grupo el cual cuando se administre in vivo, sea capaz de proporcionar un compuesto donde R2 es H o fosfato; éster de sulfonato incluyendo alquil o arilalquil sulfonilo, incluyendo metansulfonilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición del arilo dada anteriormente, un lípido, un aminoácido, péptido o colesterol; y R 3 es acilo, alquilo, fosfato u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable, el cual cuando se administra in vivo puede ser escindido al compuesto original del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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