MXPA00007911A - Inhibicion selectiva de la agrecanasa en el tratamiento de la osteoartritis. - Google Patents

Inhibicion selectiva de la agrecanasa en el tratamiento de la osteoartritis.

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Abstract

Esta invencion se refiere a un metodo de tratamiento de la osteoartritis que implica inhibidores de agrecanasa que presenta una IC50 de menos de 20 nM y que demuestran una potencia diferencial frente a las metaloproteinasas de la matriz (MMP) y una desintegrina y metaloproteinasas (ADAM o reprolisinas); esta invencion tambien se refiere a los compuestos, metodos de tratamiento y composicion de formula I: o una sal terapeuticamente aceptable de los mismos, en donde X es carbono o nitrogeno; R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrogeno, hidroxi y metilo, en donde al menos uno de R1 y R2 es metilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrogeno, hidroxi y metilo o R3 y R4 pueden estar unidos formando un grupo carbonilo; y R5 y R6 son sustituyentes independientes en las posiciones orto, meta o para y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrogeno, halogeno, ciano, metilo y etilo; con las condiciones de que: cuando X es carbono, entonces R7 y R8 son ambos hidrogeno y al menos uno de R1, R2, R3 y R4 es hidroxi; cuando X es carbono y R5 es para-halogeno, entonces al menos uno de R6, R3 y R4 no es hidrogeno; cuando X es nitrogeno, entonces R8 no esta presente y R7 es hidrogeno o un grupo de formula: en donde Y es ¦ CH2-NH2 o ¦NH-CH3; y cuando X es nitrogeno y R7 es H, entonces R3 y R4 estan unidos formando un grupo carbonilo.

Description

INHIBICION SELECTIVA DE LA AGRECANASA EN EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOARTRITIS CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a derivados de hidroxiamida de ácido carboxílico que son potentes inhibidores de la actividad proteolítica de la agrecanasa y que inhiben otras enzimas implicadas en la enfermedad articular, en particular metaloproteinasas de la matriz (MMP) y la desintegrina a y metaloproteinasas (ADAM o reprolisinas). La presente invención también se refiere a precursores sintéticos de los inhibidores de hidroxiamidas de ácido carboxílico, a composiciones farmacéuticas y a métodos de tratamiento, especialmente el tratamiento de la osteoartritis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La osteoartritis se caracteriza por la destrucción enzimática progresiva del colágeno del tipo II y agrecano, los cuales son los dos componentes principales de la matriz de cartílago. El colágeno de tipo II es esencial para la resistencia a la tensión del cartílago y su degradación produce la progresión de la osteoartritis. El agrecano está compuesto de una proteína nuclear de aproximadamente 2400 aminoácidos. La molécula consta de varios dominios estructurales y funcionales (Falnnery et al., Matrix Biology 16, 1998, 507-51 1 ). Se definen tres dominios en el lado N-termlnal: (1 ) el G1 , (2) el ¡nterglobular y (3) el dominio G2. El lado C-terminal del agrecano comprende dos dominios ricos en glucosaminoglucano. Como se muestra en la siguiente representación del agrecano, el dominio G1 está separado de un segundo dominio globular, G2, por aproximadamente 150 aminoácidos, conocido como el dominio interglobular. Desde el dominio G2 hasta el extremo terminal C existe una región grande constituida por dos dominios ricos en glucosaminoglucano. El primero es rico es queratán sulfato, mientras que el que le sigue es rico en condroitín sulfato.
Agrecano Extremo N terminal Extremo C terminal dominio interglobular dominios ricos en gluco- . samnoglucano El dominio G1 del agrecano se une a polímeros grandes de ácido hialurónico, formando así agregados multimoleculares que inmovilizan eficazmente el agrecano dentro de la trama fibrilar del colágeno. Los dominios de glucosaminoglucano proporcionan presión osmótica, que permite al cartílago resistir la compresión. Las terapias actuales para la osteoartritis (por ejemplo, los antiinflamatorios no esteroideos o AINE) tienen un beneficio sintomático limitado y solamente tienen un efecto modesto, si es que lo tienen, en la ralentización de la destrucción del cartílago en las articulaciones osteoartríticas. Los AINE, tales como el acetaminofeno, actúan inhibiendo la síntesis de citoquinas, como las prostaglandinas responsables del dolor y la inflamación. Así, los AINE no impiden directamente la destrucción del cartílago, mientras que los inhibidores de las enzimas que degradan el cartílago bloquearán el colágeno del cartílago y la degradación del agrecano, bloqueando o ralentizando de este modo la progresión de la osteoartritis. Así, la inhibición de las enzimas debería tener un efecto más directo y específico en la degradación del cartílago que la inhibición de la citoquina. La pérdida de agrecano contribuye a la progresión de la osteoartritis. En la osteoartritis y en la artritis reumatoide, el agrecano es uno de los principales componentes de la matriz de cartílago que experimenta una pérdida considerable (Mankin et al., J. Bone Joint Surg. 52A, 424-434 (1970)). En la artritis humana, la degradación del agrecano está asociada a la escisión de los aminoácidos dentro del dominio interglobular, en el sitio Asn -Phe o en el sitio Glu -Ala . Los estudios in vitro han demostrado que el enlace Asn^-Phe342 del agrecano se puede escindir por varias colagenasas incluyendo la colagenasa-1 y la colagenasa-3 (Fonsang ef al., FEBS Lett. 380:17-20, 1996a), sin embargo, la digestión del agrecano con varias de estas proteasas purificadas no ha producido la escisión en el sitio Glu373-Ala374 (Fonsang ef al., J. Biol. Chem. 267, 19740-19074, (1992); Flannery et al. J. Biol. Chem. 267, 1008-1014 (1992)).
Recientemente, se ha identificado una enzima que muestra actividad proteolítica de agrecanasa, es decir, que escinde el sitio Glu373-Ala374, pero no el sitio Asn^-Phe342 del agrecano (Arner et al., publicación PCT WO 99/05291 ; Arner et al., J. Biol. Chem. 274(10) 6594-6601 (1999); y Tortorella et 5 al., Science 284, 1664-1666 (1999)). La enzima se denominó metaioproteasa degradante de agrecano (ADMP) o ADAMTS-4. En el documento WO 99/05291 se muestra que la forma zimógena de la ADMP aislada y purificada consta de un dominio propéptido que contiene un sitio de escisión de furina, un dominio metaioproteasa, un dominio í o del tipo desintegrina a y un dominio homólogo a trombospondina (es decir, la región de la molécula que contiene una o más repeticiones de trombospondina del tipo 1 (TSP1 )). La ADAMTS-4 ["a disintegrin and metalloproteinase" (ADAM o reprolisina)] está incluida dentro de la subfamilia de las metazincinas (Rawlings 15 eí al., Methods ¡n Enzymology 248, 183-228 (1995) y Stocker et al., Protein Science 4, 823-840 (1996)). Las ADAM representan una nueva familia de genes que muestran una significativa similitud en la secuencia con la metaloproteinasa y desintegrina del veneno de serpiente (Hite eí al. Biochemistry 31 , 6203-6211 (1992); Wolfberg et al., J. Cell Bio. 131 , 275-278 20 (1995)). Algunas ADAM producen la liberación de citoquinas inflamatorias y frecuentemente los niveles de estas ADAM perjudiciales aumentan en la enfermedad articular. Por ejemplo, la ADAM-17, también conocida como la enzima convertidora del factor de necrosis tumoral alfa (TACE), es la responsable de la escisión del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) asociado a células. El TNF-a está implicado en muchas enfermedades autoinmunes (W. Friers, FEBS letters 285, 199 (1991 )). Existen dos formas de TNF-a, una 5 proteína de membrana de tipo II de masa molecular relativa 26 kD y una forma soluble de 17 Kd generada a partir del TNF-a unido a células por escisión proteolítica específica de la TACE. La forma de 17 Kd del TNF-a se libera por la célula y está asociada a los efectos secundarios deletéreos del TNF-a. Así, los inhibidores de la TACE evitan la formación del TNF-a soluble y así evitan sus io efectos secundarios tóxicos. Por otro lado, existen casos en los que se prefieren los compuestos que inhiben las enzimas degradantes de la matriz, como MMP-13 y agrecanasa, pero que no tienen una fuerte acción inhibitoria de la TACE. Otras ADAM incluyen la ADAMTS-1 (Kuno et ai, J. Biol. Chem. 15 272, 556-562 (1997) y Tang et al., FEBS Letters 445, 223, 1999) y ADAM 10, 12 y 15 (Wu er a/., Biochem. Biophys. Res. Comm. 235, 437-442 (1997)). La destrucción del colágeno por la subfamilia MMP de las metaloendopeptidasas del zinc es característica de algunas enfermedades articulares como la osteoartritis. La subfamilia MMP contiene diecisiete 20 miembros identificados (MMP-1 , MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 , MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19, MMP-20). Se sabe que las MMP regulan el recambio de las proteínas de la matriz extracelular y, como tales, juegan un importante papel en los procesos fisiológicos normales, como la reproducción, desarrollo y diferenciación. Pero las MMP también se expresan en muchas situaciones patológicas en las cuales se produce un recambio del tejido conectivo anormal. Se conocen tres metaloproteinasas de matriz que degradan el colágeno de tipo II, la MMP-1 , MMP-8 y MMP-13, denominadas en la presente como colagenasa 1 , 2 y 3 respectivamente. La colagenasa 1 (MMP-1 ) se expresa en una amplia gama de tejidos conectivos en todo el organismo (por ejemplo, en la piel, cartílago, encías, menisco, tendón y ligamento) (Mitchell et al., J. Clin. Invest. 97, 761-768 (1996) y Wolfe eí al., Arthritis Rheum. 36, 1540-1547 (1993)). La colagenasa 2 (MMP-8) es expresada fundamentalmente por los neutrófilos, pero hay niveles de m-RNA de MMP-8 y de proteína presentes en el cartílago humano. Se ha sugerido que esta enzima podría participar en la degradación del agrecano (Chubinskaya et al., Lab. Invest. 74, 232-240 (1993) y Colé et al., J. Biol. Chem. 27 , 11023-11026 (1996)). La colagenasa 3 (MMP-13) (Freije et al., J. Biol. Chem. 269, 16766-16773 (1994) se encuentra casi exclusivamente en el cartílago. Se ha visto que esta enzima degrada significativamente el colágeno de tipo II estando presentes además en mayores cantidades en el cartílago osteoartrítico humano (Mitchell et al., J. Clin. Invest. 97, 761-768 (1996)). En la bibliografía son bien conocidos los inhibidores de las metaloproteinasas de matriz y de la reprolisina. Específicamente, la publicación de patente Europea 606.046, publicada el 13 de julio de 1994, se refiere a determinados inhibidores heterocíclicos de las MMP. La Patente de los E.U.A. 5,861 ,510, presentada el 19 de enero de 1999, se refiere a ácidos arilsulfonilamino hidroxámicos cíclicos que son útiles como inhibidores de las MMP. La publicación PCT WO 98/34918, publicada el 13 de agosto de 1998, se refiere a ácidos hidroxámicos heterocíclicos que incluyen determinados compuestos dialquil sustituidos que son útiles como inhibidores de las MMP. Las publicaciones PCT WO 96/27583 y WO 98/07697, publicada el 7 de marzo de 1996 y 26 de febrero de 1998, respectivamente, se refieren a ácidos arilsulfonil hidroxámicos. La publicación PCT WO 98/03516, publicada el 29 de enero de 1998, se refiere a fosfinatos con actividad MMP. La publicación PCT 98/33768, publicada el 6 de agosto de 1998, se refiere a ácidos arilsulfonilamino hidroxámicos N no sustituidos. La publicación PCT WO 98/08825, publicada el 5 de marzo de 1998, se refiere a determinados inhibidores de las MMP. Cada una de las publicaciones y solicitudes anteriormente citadas se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Se sabe que los inhibidores de la colagenasa no selectivos, es decir, los inhibidores de una amplia gama de colagenasas, bloquean la destrucción del colágeno in vivo (Nixon et al., Int. J. Tiss. React. 13, 237-243 (1991 ); Mitchell et al., Annals. New York Acad. Sci. 732, 395-397 (1994); y Mort et al., Matrix 13, 95-102 ( 993)). Véanse también, las publicaciones PCT WO 96/33172 y WO 96/27583 que dan a conocer ácidos hidroxámicos que inhiben ampliamente las MMP y la WO 98/58925 que da a conocer inhibidores de las M P del tipo barbiturato. Los inhibidores de las metaloproteinasas de matriz selectivos y de la reprolisina se describen en el documento EP 935963, publicado el 18 de agosto de 1999 y en la solicitud de patente no provisional estadounidense "Inhibidores de la TACE", presentado el 12 de agosto de 1999, que se refiere a determinados compuestos de ácido hidroxámico heterocíclicos con selectividad diferencial para las MMP-13, MMP-1 , TACE y agrecanasa (los cuales se incorporan en la presente como referencia). Véase también la solicitud de patente no provisional estadounidense "Pirimidina 2,4',6-trionas inhibidores de metaloproteasas", presentada el 12 de agosto de 1999 (incorporada en la presente como referencia). Aunque los inhibidores no selectivos de la colagenasa son agentes terapéuticos potenciales, pueden producir toxicidad sistémica en el tejido conectivo. Por ejemplo, un inhibidor tanto de la colagenasa 3 como de la colagenasa 1 , reveló unos efectos secundarios en el tejido conectivo significativamente relacionados con la dosis (Proceedings of ASCO, 15, 490 (1996)). Dicha toxicidad sobre el tejido conectivo limita significativamente la utilidad terapéutica de los inhibidores de la MMP no selectivos. Se ha propuesto que la toxicidad de los inhibidores de la colagenasa no selectivos es consecuencia de la supresión del recambio normal del colágeno del tejido conectivo por la colagenasa 1. Los inhibidores de la colagenasa sin actividad colagenasa 1 deberían por consiguiente no tener toxicidad o tenerla reducida sobre el tejido conectivo.
Las enfermedades en las cuales la inhibición de alta potencia de la agrecanasa debería proporcionar un efecto terapéutico beneficioso son: osteoartritis, lesión articular, artritis reactiva, artritis aguda por depósito de cristales de pirofosfato, artritis psoriática y artritis reumatoide. Por supuesto, se desean compuestos inhibidores de alta potencia porque dosis más bajas pueden ser eficaces. Asimismo, ya que se reconoce que determinadas combinaciones y concentraciones de enzimas patológicas se expresan en diferentes enfermedades articulares, se desean compuestos que inhiban varias de las proteasas relacionadas con la inflamación además de la agrecanasa.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Los presentes inventores ahora han descubierto compuestos que son potentes inhibidores de las metaloendopeptidasas de zinc. Concretamente, los compuestos son inhibidores potentes y selectivos de la actividad proteolítica de la agrecanasa, TACE y las metaloproteinasas de matriz 13 (MMP-13). En otra modalidad, los compuestos son inhibidores potentes y selectivos de la actividad proteolítica de la agrecanasa y de las metaloproteinasas de matriz 13 (MMP-13) que no inhiben significativamente la TACE. Preferentemente, los compuestos no inhiben significativamente la colagenasa-1. Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de fórmula I o una sal terapéuticamente aceptable de los mismos, en donde X es carbono o nitrógeno; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi y metilo, siendo al menos uno de R1 y R2 es metilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi y metilo o R3 y R4 pueden estar unidos formando un grupo carbonilo; y R y R son sustituyentes independientes en las posiciones orto, meta o para y se seleccionan independientemente del grupo consituido por hidrógeno, halógeno, ciano, metilo y etilo; con las condiciones de que: 7 8 cuando X es carbono, entonces R y R son ambos hidrógeno y al menos uno de R1, R2, R3 y R4 es hidroxi; cuando X es carbono y R5 es para-halógeno, entonces al menos uno de R6, R3 y R4 no es hidrógeno; cuando X es nitrógeno, entonces R8 no está presente y R7 es hidrógeno o un grupo de la fórmula: en donde Y es -CH2-NH2 o -NH-CH3; y cuando X es nitrógeno y R7 es H, entonces R3 y R4 están unidos para formar un grupo carbonilo. La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente mencionados de esta invención, son aquellos que forman sales de adición, de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, como las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,V-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. La invención también se refiere a las sales de adición de base de fórmula I. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar las sales de base farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida, son aquellas que forman sales de base no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales de base no tóxicas incluyen, pero no se limitan a aquellas derivadas de cationes farmacológicamente aceptables, como los cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y los cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de amina solubles en agua como N-metilglucamina-(meglumina) y alcanolamonio inferior y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. La invención en cuestión también incluye compuestos marcados isotópicamente que son idénticos a los citados en la fórmula I, pero con el hecho de que uno o más átomos están sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o del número másico existente habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los cuales se incorporan isótopos radiactivos, como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o tejidos de sustrato. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono 14, es decir, 4C, son especialmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, como deuterio, es decir, 2H, pueden constituir determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida más larga in vivo o unos requerimientos de dosificación reducidos y, por consiguiente, pueden preferirse en determinadas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula I de esta invención y los profármacos de los mismos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o ejemplos y preparaciones siguientes, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente de fácil disposición. Los compuestos de fórmula I pueden tener centros quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas enantioméricas. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos, diasterómeros, atropisómeros, estereoisómeros y tautómeros de los compuestos de fórmula I y mezclas de los mismos y a los intermedios sintéticos descritos en la presente. El anillo heterocíclico de fórmula I se numera de la siguiente forma: 4 El término "alquilo", tal y como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, incluye radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que tienen porciones lineales, ramificadas o cíclicas o combinaciones de los mismos. El término "alcoxi", tal y como se utiliza en la presente, incluye grupos O-alquilo, en los que "alquilo" se define más arriba. El término "arilo", tal y como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, como fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por flúor, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi (C1-C6), ariloxi (C6-C10), tnfluorometoxi, difluorometoxi y alquilo (C1-C6). El término "heteroátomo", tal y como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, se refiere a N, S u O. El término "carbonilo", tal y como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, se refiere a un radical de fórmula general RCOR', en donde R y R' son independientemente alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo o arilalquiloxi y los términos "alquilo" y "arilo" son como se ha definido más arriba. R o R' también pueden ser -NRR'. O R y R' pueden estar unidos como -(CH2)n- formando un anillo en donde n=3-5. En los casos en los que R y R1 están unidos formando un anillo, pueden estar presentes uno o más heteroátomos divalentes en el anillo.
Una "molécula pequeña", tal y como se utiliza en la presente, se refiere a moléculas que no son ADN, ARN, polipéptidos o anticuerpos monoclonales con un peso molecular inferior a 2000 gramos/mol. Las moléculas pequeñas preferidas son derivados de hidroxiamida de ácido carboxílico y derivados de barbiturato. Las moléculas pequeñas más preferidas poseen un grupo de ácido hidroxámico (-(C=0)(NH)OH), un grupo heterocíclico, un grupo sulfonamida y/o un grupo arilo. Según la presente invención, un estereoisómero (es decir, un isómero geométrico, diastereómero y enantiómero) puede tener propiedades favorables sobre otro. Así, cuando se describen y reivindican los compuestos de la invención, también se describen y reivindican los estereoisómeros en forma estereoisomérica esencialmente pura. Los términos isómero geométrico, diastereómero y enantiómero, como se citan en la presente, tienen los significados estándar y reconocidos (véase, Hawley's condensed Chemical dictionary, 1 1a edición). Una modalidad preferida de la invención son los compuestos de fórmula I que presentan IC50S de agrecanasa de menos de aproximadamente 20 nM, preferentemente menos de aproximadamente 10 nM, medida mediante un ensayo con condrocito agrecanasa. Más preferentemente, los compuestos presentan además IC50S de colagenasa-1 de más de aproximadamente 200 nM, incluso más preferentemente superior a aproximadamente 1000 nM, medida mediante un ensayo con colagenasa-1 recombinante. Más preferentemente, los compuestos de fórmula I presentan además una IC50S de colagenasa-3 de menos de aproximadamente 20 nM, preferentemente menos de aproximadamente 10 nM, medida mediante un ensayo con colagenasa-3 recombinante. En otra modalidad preferida, la invención comprende compuestos de fórmula I que presentan: IC50S de agrecanasa de menos de aproximadamente 20 nM; ICsos de colagenasa-1 de más de aproximadamente 200 nM; IC50S de colagenasa-3 de menos de aproximadamente 20 nM y presentan además IC50S de la TACE de menos de aproximadamente 40 µ?, preferentemente menos de aproximadamente 10 µ?, medida mediante un ensayo con TACE de sangre total. En otra modalidad, la invención comprende compuestos de fórmula I que presentan: IC50S de agrecanasa de menos de aproximadamente 20 nM; IC50S de colagenasa-1 de más de aproximadamente 200 nM; IC50S de colagenasa-3 de menos de aproximadamente 20 nM y presentan además IC50S de la TACE de más de aproximadamente 40 µ?. La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno médico del tipo que se caracteriza por la destrucción del cartílago articular, preferentemente, lesión articular, artritis reactiva, artritis aguda por depósito de cristales de pirofosfato (pseudogota), artritis psoriática o artritis reumatoide juvenil, más preferentemente osteoartritis, en un sujeto mamífero, preferentemente un sujeto humano, método el cual comprende la administración al sujeto que tiene dicho trastorno de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto representado por la fórmula I.
Preferentemente el compuesto de fórmula I presenta una IC50 de agrecanasa de menos de aproximadamente 20 nM; más preferentemente de menos de aproximadamente 10 nM, medida mediante un ensayo con condrocito agrecanasa. En una versión preferida de este método de tratamiento, el compuesto también presenta una IC50 de colagenasa-1 de más de aproximadamente 200 nM, más preferentemente de más de aproximadamente 1000 nM, medida mediante un ensayo con colagenasa-1 recombinante. E incluso en una variante más preferida de esta modalidad, el compuesto de fórmula I presenta además una IC50 de colagenasa-3 de menos de aproximadamente 20 nM, preferentemente menos de aproximadamente 10 nM, medida mediante un ensayo con colagenasa-3 recombinante. En otra versión de este método de tratamiento, el compuesto de fórmula I presenta: una IC50 de agrecanasa de menos de aproximadamente 20 nM; IC50 de colagenasa-1 de más de aproximadamente 200 nM; IC50 de colagenasa-3 de menos de aproximadamente 20 nM y presenta además una IC50 de la TACE de menos de aproximadamente 40 µ?, más preferentemente menos de aproximadamente 10 µ?, medida mediante un ensayo con TACE de sangre total. En otra modalidad de este método de tratamiento, el compuesto de fórmula I presenta: una IC50 de agrecanasa de menos de aproximadamente 20 nM; IC50 de colagenasa-1 de más de aproximadamente 200 nM; IC50 de colagenasa-3 de menos de aproximadamente 20 nM y presentan además una IC50 de la TACE de más de aproximadamente 40 µ?. Otra modalidad de la invención comprende un método para el tratamiento de un trastorno médico del tipo que se caracteriza por la destrucción del cartílago articular, preferentemente, lesión articular, artritis reactiva, artritis aguda por depósito de cristales de pirofosfato (pseudogota), artritis psoriática o artritis reumatoide juvenil, más preferentemente osteoartritis, en un sujeto mamífero, preferentemente un sujeto humano, método el cual comprende la administración al sujeto que tiene dicho trastorno de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por: Hidroxiamida del ácido (2R,3R) 1-[4-(2,4-dicloro-bencilox¡)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (2R.5R) 1-[4-(2,4-dicloro-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-3,3-dimetil-piperi}din-2-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (2R,3S) 1-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-aminocetil-3-metil-piperazin-2-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (2R,3S) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-metil-5-oxo-piperazin-2-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (2R.3S) 4-[4-(2-etil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-metil-4-carboximetilamida-piperazin-2-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (2R.3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidrox¡-3-metil-piperidin-2-carboxíl¡co; Hidroxiamida del ácido (2R.5R) 1-[4-(2-cloro-4-fluoro-bencilox¡)- bencenosulfon¡l]-5-hidrox¡-3,3-d¡metil-p¡perid¡n-2-carboxíl¡co; Hidroxiamida del ácido (2R.3S) 4-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-metil-4-carboximetilamida- piperazin-2-carboxílico; Hidroxiamida del ácido {2R,3R) 1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (2R,3R) 1 -[4-(2-fluoro-4-cloro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (2R,5R) 1 -[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-2-carboxilico; Hidroxiamida del ácido (2R.3S) 1-[4-(2-metil-5-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-metil-5-oxo-piperazin-2-carboxífico; Hidroxiamida del ácido (2 ?,3S) 1-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (2R,5R) 1 -[4-(4-fluoro-2-metil-bencilox¡)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-2-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (2R,5R) 1 -[4-(2-metil-3-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-2-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (2R,3R) 1 -[4-(2-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (2R,3R) 1 -[4-(2-cloro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (2R,3R) 1-[4-(2-metil-3-fluorobenciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (2R,5R) 1-[4-(2-metil-5-cloro-benciloxi)- bencenosulfonil]-5-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-2-carboxíl¡co; Hidroxiamida del ácido (2f?,3S) 1-[4-(2-metil-benc¡loxi)- bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; 5 Hidroxiamida del ácido (2R,3R) 1-[4-(2,4-difluoro-benciloxi)- bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (2R,5R) 1 -[4-(2-fluoro-5-cloro-bencilox¡)- bencenosulfonil]-5-h¡droxi-3,3-dimetil-piperidin-2-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (2f?,3f?) 1-[4-(2-metil-5-fluoro-benciloxi)-o bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (2R,5R) 1-[4-(2-bromo-benciloxi)- bencenosulfonil]-5-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-2-carboxílico; y Hidroxiamida del ácido (2 .3S) 4-[4-(2,4-difluoro-benciloxi)- bencenosulfonil]-3-metil-4-carboximetilamida-piperazin-2-carboxílico. 5 Otra modalidad de la invención se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno médico del tipo que se caracteriza por la destrucción del cartílago articular, preferentemente, lesión articular, artritis reactiva, artritis aguda por depósito de cristales de pirofosfato (pseudogota), artritis psoriática o artritis reumatoide juvenil, más preferentemente osteoartritis, 0 en un sujeto mamífero, preferentemente un sujeto humano, método que comprende la administración al sujeto que tiene dicho trastorno de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto hidroxiamida de ácido benciloxi-aril- sulfonil-piperidin-carboxílico de fórmula: o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi y metilo, en donde al menos uno de R y R2 es metilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi y metilo; R5 y R6 son sustituyerites independientes en las posiciones orto, meta o para y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, metilo y etilo; y el compuesto presenta una IC50 de agrecanasa de menos de aproximadamente 20 nM, midiéndose dicha CI50 de agrecanasa mediante un ensayo con condrocito agrecanasa; con las condiciones de que: al menos uno de R1, R2, R3 y R4 sea hidroxi; y cuando R5 es para-halógeno, entonces al menos uno de R6, R3 y R4 no es hidrógeno. Tal y como se utiliza en la presente, los derivados de hidroxiamida de ácido benciloxi-aril-sulfonil-piperidin-carboxílico incluyen los derivados sustituidos y análogos. Una modalidad preferida de la invención son los derivados de hidroxiamida de ácido benciloxi-aril-sulfonil-piperidin-carboxílico, con la fórmula anterior, que presentan IC50S de agrecanasa de menos de aproximadamente 10 nM. Más preferentemente, los compuestos hidroxiamida de ácido benciloxi-aril-sulfonil-piperidin-carboxílico presentan además ICsos de colagenasa-1 de más de aproximadamente 200 nM, incluso más preferentemente, superior a aproximadamente 1000 nM, medida mediante un ensayo con colagenasa-1 recombinante. Más preferentemente, los compuestos hidroxiamida de ácido benciloxi-aril-sulfonil-piperidin-carboxílico presentan además IC50S de colagenasa-3 de menos de aproximadamente 20 nM, preferentemente de menos de aproximadamente 10 nM, medida mediante un ensayo con colagenasa-3 recombinante. En otra modalidad preferida, los compuestos hidroxiamida de ácido benciloxi-aril-sulfonil-piperidin-carboxílico presentan: IC50S de colagenasa-1 de más de aproximadamente 200 nM; IC50S de colagenasa-3 de menos de aproximadamente 20 nM; y presentan además IC50S de la TACE de menos de aproximadamente 40 µ?, preferentemente menos de aproximadamente 10 µ?, medida mediante un ensayo con TACE de sangre total. En otra modalidad preferida, los compuestos hidroxiamida de ácido benciloxi-aril-sulfonil-piperidin-carboxílico presentan: IC50S de colagenasa-1 de más de aproximadamente 200 nM; IC50S de colagenasa-3 de menos de aproximadamente 20 nM; y presentan además IC50S de la TACE de más de aproximadamente 40 µ?. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno médico del tipo que se caracteriza por la destrucción del cartílago articular, preferentemente, lesión articular, artritis reactiva, artritis aguda por depósito de cristales de pirofosfato (pseudogota), artritis psoriática o artritis reumatoide juvenil, más preferentemente osteoartritis, en un sujeto mamífero, preferentemente un sujeto humano, método que comprende la administración al sujeto que tiene dicho trastorno de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto hidroxiamida de ácido benciloxi-aril-sulfonil-piperazin-carboxílico representado por la fórmula: o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi y metilo, en donde al menos uno de R y R2 es metilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi y metilo; o R3 y R4 pueden estar unidos formando un grupo carbonilo; R5 y R6 son sustituyentes independientes en las posiciones orto, meta o para y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, metilo y etilo; y R7 es hidrógeno o un grupo de fórmula: en donde Y es -CH2-NH2 o -NH-CH3; y el compuesto presenta una IC50 de agrecanasa de menos de aproximadamente 20 nM, midiéndose dicha IC50 de agrecanasa mediante un ensayo con condrocito agrecanasa; con la condición de que cuando R7 es hidrógeno, entonces R3 y R4 están unidos formando un grupo carbonilo. Tal y como se utiliza en la presente, los derivados hidroxiamida del ácido benciloxi-aril-sulfonil-plperazin-carboxílico incluyen los derivados sustituidos y análogos. En una modalidad preferida de la Invención, los compuestos hidroxiamida de ácido benciloxl-aril-sulfonil-piperazin-carboxíllco, con la fórmula anterior, presentan IC50S de agrecanasa de menos de aproximadamente 10 nM. Más preferentemente los compuestos hidroxiamida de ácido benciloxi-aril-sulfonil-piperazin-carboxílico presentan además IC50S de colagenasa-1 de más de aproximadamente 200 nM, incluso más preferentemente mayor de aproximadamente 1000 nM, medida mediante un ensayo con colagenasa-1 recomblnante. Más preferentemente, los compuestos hidroxiamida de ácido benciloxi-aril-sulfonil-piperazin-carboxílico presentan además IC50S de colagenasa-3 de menos de aproximadamente 20 nM, más preferentemente menos de aproximadamente 10 nM, medida mediante un ensayo con colagenasa-3 recombinante. En otra modalidad los compuestos hidroxiamida de ácido benciloxi-aril-sulfonil-piperazin-carboxílico presentan: IC50S de colagenasa-1 de más de aproximadamente 200 nM; IC50S de colagenasa-3 de menos de aproximadamente 20 nM; y presentan además IC50S de la TACE de menos de aproximadamente 40 µ?, preferentemente menos de aproximadamente 10 µ?, medida mediante un ensayo con TACE de sangre total. En otra modalidad preferida, los compuestos hidroxiamida de ácido benciloxi-aril-sulfonil-piperazin-carboxílico presentan: IC50S de colagenasa-1 de más de aproximadamente 200 nM; IC50S de colagenasa-3 de menos de aproximadamente 20 nM; y presentan además IC50S de la TACE superior a aproximadamente 40 µ?. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno médico del tipo caracterizado por la destrucción del cartílago articular, preferentemente, lesión articular, artritis reactiva, artritis aguda por depósito de cristales de pirofosfato (pseudogota), artritis psoriática, osteoartritis o artritis reumatoide juvenil, más preferentemente osteoartritis, en un sujeto mamífero, preferentemente un sujeto humano, comprendiendo el método la administración al sujeto que tiene dicho trastorno de una cantidad terapéuticamente eficaz de una molécula pequeña, presentando dicha molécula pequeña una IC50 de agrecanasa de menos de aproximadamente 20 nM, preferentemente menos de aproximadamente 10 nM, medida mediante un ensayo con condrocito agrecanasa, más preferentemente un compuesto de fórmula I. Una molécula pequeña, tal y como se usa en la presente, se refiere a moléculas que no son ADN, ARN, polipéptidos o anticuerpos monoclonales con un peso molecular inferior a 2000 gramos/mol. Las moléculas pequeñas preferidas son derivadas de hidroxiamida de ácido carboxílico y derivados de barbiturato. La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo constituido por enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de distrés respiratorio agudo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de órgano, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, cáncer (tal como invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cáncer de tumores sólidos, incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata y enfermedades hematopoyéticas malignas (incluyendo leucemias y linfomas), ulceración de tejidos, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, relajación de implantes articulares artificiales, aterosclerosis (incluyendo la ruptura de placa aterosclerótica), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, exacerbación nootrópica o cognoscitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, cicatrización de heridas anormal, quemaduras, diabetes, cicatrices corneales, escleritis, SIDA, sepsis y choque séptico en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de dicho trastorno. Los derivados de hidroxiamida de ácido carboxílico preferidos contienen un anillo de piperidina, tal como, los derivados de hidroxiamida de ácido piperidin-2-carboxílico; preferentemente, los derivados de hidroxiamida de ácido aril-sulfonil-piperidin-2-carboxíiico e incluso más preferentemente los derivados de hidroxiamida de ácido benciloxi-aril-sulfonil-piperidin-2-carboxílico. Otros derivados de hidroxiamida de ácido carboxílico preferidos contienen un anillo de piperazina, como los derivados de hidroxiamida de ácido piperazin-2-carboxílico, más preferentemente los derivados de hidroxiamida de ácido aril-sulfonil-piperazin-2-carboxílico y más preferentemente los derivados de hidroxiamida de ácido benciloxi-aril-sulfonil-piperazin-2-carboxílico. De acuerdo con el método anterior de tratamiento con una molécula pequeña, la molécula pequeña presenta: una IC50 de colagenasa-1 de más de aproximadamente 200 nM, más preferentemente superior a aproximadamente 1000 nM, medida mediante un ensayo con colagenasa-1 recombinante; e incluso más preferentemente, la molécula pequeña presenta además una IC50 de colagenasa-3 de menos de aproximadamente 20 nM, preferentemente menos de aproximadamente 10 nM, medida mediante un ensayo con colagenasa-3 recombinante. En otra versión del método anterior de tratamiento con una molécula pequeña, la molécula pequeña presenta: una IC50 de agrecanasa de menos de aproximadamente 20 nM; una IC50 de colagenasa-1 de más de aproximadamente 200 nM; una IC50 de colagenasa-3 de menos de aproximadamente 20 nM, y además, la molécula pequeña presenta una IC50 de la TACE de menos de aproximadamente 40 µ?, preferentemente menos de aproximadamente 10 µ?, medida mediante un ensayo con TACE de sangre total. En otra modalidad del método anterior de tratamiento con una molécula pequeña, la molécula pequeña presenta: una IC50 de agrecanasa de menos de aproximadamente 20 nM; una IC50 de colagenasa-1 de más de aproximadamente 200 nM; una IC50 de colagenasa-3 de menos de aproximadamente 20 nM, y además, la molécula pequeña presenta una IC50 de la TACE de más de aproximadamente 40 µ?. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno del tipo caracterizado por la destrucción del cartílago articular, preferentemente, lesión articular, artritis reactiva, artritis aguda por depósito de cristales de pirofosfato (pseudogota), artritis psoriática o artritis reumatoide juvenil, más preferentemente osteoartritis, en un sujeto mamífero, preferentemente un sujeto humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en dichos tratamientos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo constituido por enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de distrés respiratorio agudo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de órgano¿ caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, cáncer (tal como invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cáncer de tumores sólidos, incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata y enfermedades hematopoyéticas malignas (incluyendo leucemias y linfomas), ulceración de tejidos, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, relajación de implantes articulares artificiales, aterosclerosis (incluyendo la ruptura de placa aterosclerótica), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativas (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, exacerbación nootrópica o cognoscitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, cicatrización de heridas anormal, quemaduras, diabetes, cicatrices corneales, escleritis, SIDA, sepsis y choque séptico en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en dichos tratamientos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por la actividad de metaloproteinasas (preferentemente, MMP-13) y otras enfermedades caracterizadas por actividad de reprolisina de mamífero (preferentemente actividad de TACE o agrecanasa) en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en dichos tratamientos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para la inhibición de (a) una(s) metaloproteinasa(s) de la matriz u otras metaloproteinasas implicadas en la degradación de la matriz o (b) una reprolisina de mamífero (como la agrecanasa o ADAM TS-1 , 10, 12, 15 y 17, más preferentemente ADAM-17) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también incluye los intermedios químicos útiles para la preparación de los compuestos de fórmula I. Un intermedio de este tipo es un compuesto de fórmula XII: XII en donde X es carbono y R7 y R8 son hidrógeno y R1, R2, R3 y R4 se seleccionan entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi y metilo y R y R son sustituyentes independientes en las posiciones orto, meta o para y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, metilo y etilo. Otro intermedio de este tipo es el compuesto XIII representado por la fórmula: XIII en donde X es carbono, R7 y R8 son hidrógeno, y R1, R2, R3 y R4 se seleccionan entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi y metilo y R5 y R6 son sustituyentes independientes en las posiciones orto, meta o para y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, metilo y etilo. Otro intermedio útil para la síntesis de los compuestos de fórmula I es el compuesto XIX representado por la fórmula: XIX en donde X es carbono, R7 y R8 son hidrógeno, R , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi y metilo. Otro intermedio es un compuesto XXVIII representado por la fórmula: XXVIII en donde X es carbono y R7 y R8 son hidrógeno y R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi y metilo y P6 es hidrógeno o un grupo sililo. Preferentemente, uno de R1, R2, R3 y R4 es hidroxi y uno de R , R2, R3 y R4 es alquilo, preferentemente metilo. Como alternativa, uno de R1 y R4 es hidroxi y uno de R y R4 es alquilo, preferentemente metilo. En otra modalidad del intermedio XXVIII, uno de R2 y R3 es hidroxi y uno de R2 y R3 es alquilo, preferentemente metilo. Como alternativa, uno de R3 y R4 es hidroxi y uno de R3 y R4 es alquilo, preferentemente metilo. En otra modalidad del intermedio XXVIII, uno de R1 y R2 es alquilo, preferentemente metilo y uno de R y R2 es hidroxi. Otro intermedio es un compuesto representado por la fórmula: en donde X es carbono, R7 y R8 son hidrógeno, R , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi y metilo y R5 y R6 son sustituyentes independientes en las posiciones orto, meta o para y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, metilo y etilo.
Otro intermedio útil para la síntesis de los compuestos de fórmula I es el compuesto XXXV representado por la fórmula: XXXV 10 11 en donde Ar es fenilo o fenilo sustituido con uno o más grupos y R y R se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, arilo y alquilo (C-i-Cs). Preferentemente uno de R10 y R11 es hidrógeno y uno de R 0 y R11 es metilo y Ar es fenilo. Otros intermedios útiles son los dos compuestos representados por las fórmulas siguientes: XXXVI XXXVIII Otro intermedio útil para la síntesis de los compuestos de fórmula compuesto XXXIX representado por la fórmula: XXXIX en donde R5 y R6 son sustituyentes independientes en las posiciones orto, meta o para y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, metilo y etilo. Otros intermedios, útiles para la preparación de los compuestos 5 de fórmula I se describen en la sección de Métodos Generales para la preparación de los compuestos de fórmula I. Todos los intermedios descritos en la presente se pueden preparar en forma marcada isotópicamente, siendo los intermedios idénticos a los citados anteriormente, pero con el hecho de que uno o más átomos están 10 reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o del número másico existente habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los intermedios de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 15 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los intermedios sintéticos de la presente invención también pueden estar relacionados con los profármacos de los compuestos de fórmula I. Es decir, los intermedios descritos en la presente se pueden sustituir con otros grupos o grupos protectores o sus síntesis se pueden alterar según una forma 20 bien conocida por aquellos expertos en la técnica para llegar al profármaco de fórmula I deseado. Un experto en la técnica también apreciará que cuando se usan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención se pueden administrar conjuntamente con diversos agentes terapéuticos existentes utilizados para esa enfermedad. Para el tratamiento de la artritis reumatoide, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes, como los inhibidores del TNF-a, como los anticuerpos monoclonales anti-TNF (como Remicade®) y moléculas de inmunoglobulinas del receptor del TNF (como Enbrel®), metotrexato a dosis bajas, lefunimida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral. Los compuestos de la invención también se pueden usar con los agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Los compuestos apropiados que se pueden usar con los compuestos de la invención, incluyen pero no se limitan a compuestos antiinflamatorios no esteroideos estándar, como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos, como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, quetoprofeno e ibuprofeno; fenamatos, como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas, como fenilbutazona, salicilatos, como aspirina; inhibidores de la COX-2, como celecoxib, valdecoxib, paracoxib y rofecoxib; analgésicos, LTD-4, LTB-4 e inhibidores de 5-LO, inhibidores de la quinasa p38 y terapias intraarticulares, como corticosteroides y ácidos hialurónicos, como hialgan y sinvisc. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes anticancerígenos, como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos, como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxótero y alcaloides, como vincristina y antimetabolitos, como metotrexato. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes cardiovasculares, como bloqueadores de los canales de calcio, agentes que disminuyen los lípidos, tales como, estatinas, fibratos, beta-bloqueantes, inhibidores de la ACE, antagonistas del receptor de la angiotensina 2 e inhibidores de la agregación plaquetaria. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes del SNC, como antidepresivos (del tipo sertralina), fármacos antiparkinsonianos (como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de la MAOB, tales como selegilina y rasagilina; inhibidores de la comP, como Tasmar, inhibidores A-2, inhibidores de la recaptación de serotonina, antagonistas del NMDA, agonistas de la nicotina, inhibidores de la NK-1 , agonistas de la dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal) y fármacos anti enfermedad de Alzheimer, como donepezil, tacrina, inhibidores de la COX-2, propentofilina o metrifonato. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes para la osteoporosis, como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores, como FK-506 y rapamicina. Estas y otras características, aspectos y ventajas de la presente invención se entenderán mejor con respecto a la siguiente descripción detallada, reivindicaciones adjuntas y dibujos acompañantes.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A menos que se especifique de otra forma, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 en los esquemas de reacción y en la discusión y ejemplos que siguen, son como se ha definido anteriormente.
ESQUEMA 3 (continuación) ESQUEMA 4 XXXVII ESQUEMA 5 (continuación) ESQUEMA 6 El esquema 1 describe la metodología general para preparar los compuestos de fórmula I, en donde X es carbono y R3, R4, R7 y R8 son cada uno de ellos hidrógeno y R , R2, R5 y R6 son como se ha citado más arriba.
Un experto en la técnica comprenderá que los compuestos de fórmula I poseen centros quirales y los compuestos de fórmula II se pueden preparar en cualquier forma estereoisomérica deseada o pureza de acuerdo con el método de Ageno, G. et. al., V. Tetrahedron, 1995, 29, 8121 y las referencias citadas allí (incorporado en la presente como referencia). En referencia al esquema 1 , en el paso 1 , un compuesto de fórmula III, en donde P es un grupo protector, preferentemente un grupo alquiloxi carbonilo, más preferentemente butiloxicarbonilo, se puede preparar tratando un compuesto de fórmula II, en donde P1 es como se ha definido más tarde, con un ácido fuerte apropiado, tal como un ácido sulfónico, preferentemente ácido p-toluenosulfónico en un disolvente alcohólico, tal como metanol a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 50°C, preferentemente a una temperatura de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C, preferentemente aproximadamente 23°C, durante un período de tiempo suficiente para efectuar la conversión. De acuerdo con el paso 2 del esquema 1 , un compuesto de fórmula IV, en donde P2 es un grupo protector, preferentemente un grupo sililo sustituido con grupos arilo o alquilo, más preferentemente terc-butildifenil silano, se puede preparar tratando un compuesto de fórmula III con un agente sililante, preferentemente cloruro de terc-butildifenilsililo (TBDPS-CI) en presencia de na amina, preferentemente imidazol, en un disolvente aprótico apolar, preferentemente dimetilformamida a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 50°C, preferentemente a una temperatura de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C, preferentemente aproximadamente 23°C, durante un período de tiempo suficiente para efectuar el consumo de un compuesto de fórmula III. Como se muestra en el paso 3, un compuesto de fórmula V se puede preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula IV con un ácido apropiado, por ejemplo cuando P1 es t-butiloxi carbonilo, se usa ácido trifluoroacético en un disolvente apropiado, como un disolvente aprótico, preferentemente cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 20°C, hasta aproximadamente 25°C, preferentemente aproximadamente 23°C, durante 1 hora hasta aproximadamente 6 horas. De acuerdo con el paso 4, un compuesto de fórmula VI, en donde P3 es un grupo protector, preferentemente metilén arilo, más preferentemente bencilo, se puede preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula V con aproximadamente 2 hasta aproximadamente 2.5 equivalentes de un halogenuro de benciloxiarilsulfonilo. El halogenuro de benciloxi sulfonilo es preferentemente de acuerdo con la fórmula siguiente. en donde el grupo L es un halogenuro seleccionado entre cloro y bromo y R9 es H o metilo, en un disolvente polar, preferentemente dimetilformamida a aproximadamente -10°C hasta aproximadamente 23°C durante aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 horas. Dichos halogenuros de benciloxiarilsulfonilo están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante métodos bien conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, la publicación PCT WO 98/07697. Como podrá apreciar fácilmente un experto en la técnica, en el paso 4, el halogenuro de benciloxiarilo puede ser también de acuerdo con la fórmula: en donde R5 y R6 son como se muestra más arriba. Como podrá reconocer un experto en la técnica, el uso de este intermedio, en donde los grupos R y R son como se desea en el producto final, obvia los pasos 7 y 8. Como se muestra en el paso 5, un compuesto de fórmula VII se puede preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula VI con un halogenuro alílico apropiado, preferentemente bromuro de alilo, en presencia de una base fuerte apropiada, como una base carbonato, preferentemente carbonato de cesio, en un disolvente polar, preferentemente en un disolvente aprótico, más preferentemente dimetilformamida a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 100°C, preferentemente a una temperatura de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C, preferentemente aproximadamente 23°C durante un período de tiempo necesario para efectuar la conversión completa. En caso necesario, se puede añadir una sal de haiogenuro metálico, como una sal yoduro, preferentemente yoduro potásico. De acuerdo con el paso 6, un compuesto de fórmula VIII se puede preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula VII con una cantidad catalítica de un catalizador de rutenio, preferentemente dicloruro de bis(triciclohexilfosfin)benzilidina rutenio (IV) en un disolvente no polar, tal como cloruro de metileno, en presencia de una cantidad estequiométrica de éter de dialilo a una temperatura de aproximadamente 23°C hasta aproximadamente 80°C, más preferentemente aproximadamente 50°C durante aproximadamente 24 horas. De acuerdo con el paso 7, un compuesto de fórmula IX se puede preparar por desprotección de un compuesto de fórmula VIII. Cuando P3 es metilén arilo, la desprotección se realiza preferentemente con gas hidrógeno a una presión entre ambiente y aproximadamente 552 kPa (80 psi), en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbón vegetal, en un disolvente polar, preferentemente metanol o etanol, a una temperatura de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C, preferentemente aproximadamente 23°C durante un período de tiempo suficiente para efectuar la conversión. De acuerdo con el paso 8 del esquema 1 , un compuesto de fórmula X se puede preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula IX con un halogenuro de bencilo apropiadamente sustituido de acuerdo con la fórmula: 5 6 en donde R y R son como se muestra más arriba, L es un grupo saliente, preferentemente Cl o Br, en presencia de una base fuerte apropiada, como una base carbonato, preferentemente carbonato de cesio, en un disolvente polar, preferentemente un disolvente aprótico, más preferentemente dimetilformamida a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 100°C, preferentemente aproximadamente 23°C. Como se muestra en el paso 9, un compuesto de fórmula X se convierte en un compuesto de fórmula XI por eliminación del grupo protector P2. Cuando P2 es un grupo sililo, la desprotección se realiza preferentemente con una fuente de fluoruro activado, como un fluoruro de tetraalquilamonio, preferentemente fluoruro de tetrabutilamonio (1-3 equivalentes) en un disolvente aprótico polar, preferentemente tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 25°C, preferentemente aproximadamente 23°C durante aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 horas. De acuerdo con el paso 10, un compuesto de fórmula XII se puede preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula XI con una cantidad catalítica de trióxido de cromo y una cantidad estequiométrica de ácido peryódico como se ha descrito por Zhao, M. et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5323. De acuerdo con el paso 11 , un compuesto de fórmula XIII, en donde X es carbono y R3, R4, R7 y R8 son cada uno de ellos hidrógeno, se puede preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula XII con un éter de hidroxilamina, preferentemente O-alilhidroxilamina, en presencia de un agente de acoplamiento, preferentemente una carbodiimida, más preferentemente clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiim¡da (EDC) o hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano o cloruro de metileno, preferentemente tetrahidrofurano a aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 40°C, preferentemente aproximadamente 25°C durante aproximadamente 2 hasta aproximadamente 48 horas. Finalmente, en el paso 12 del esquema 1 , un compuesto de fórmula I, en donde X es carbono y R3, R4, R7 y R8 son cada uno de ellos hidrógeno, se puede preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula XIII con un agente reductor, tal como formiato de trietilamonio y una cantidad catalítica de una sal de paladio [0], preferentemente tetraquisfenilfosfina de paladio en un disolvente polar, preferentemente 20% de agua en acetonitrilo, a aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 110°C, preferentemente aproximadamente 80°C durante aproximadamente 15 hasta aproximadamente 90 minutos. El esquema 2 describe un método de preparación para un compuesto de fórmula XXI, en donde X es carbono, R3, R4, R7 y R8 son hidrógeno, uno de R1 y R2 es hidroxi, uno de R1 y R2 es metilo y R5 y R6, son como se muestra más arriba. Un compuesto de fórmula XXI se puede convertir en un compuesto de fórmula I, en donde X es carbono, R3, R4, R7 y R8 son hidrógeno, uno de R1 y R2 es hidroxi, uno de R y R2 es metilo y R5 y R6 son como se ha definido más arriba, por tratamiento de un compuesto XXI de acuerdo con los pasos 11 y 12 del esquema 1. Esta metodología es más conveniente que la del esquema 1 , sin embargo, esta metodología no es apropiada para la preparación de compuestos (2R.3R)- fórmula I, en donde R2 es hidroxi, R1 es metilo y uno de R5 o R6 es alquilo. Con referencia al esquema 2, un compuesto de fórmula XV, en donde el grupo protector P4 es preferentemente metilén arilo, más preferentemente bencilo sustituido con R9, siendo R9 hidrógeno o metilo, se prepara de acuerdo con el paso 13 por tratamiento de la sal clorhidrato del éster tere butílico de glicina (XIV) con un halogenuro de benciloxiarilo. Preferentemente, el halogenuro de benciloxiarilo es de acuerdo con la fórmula: estando estos compuestos disponibles comercialmente o pudiéndose preparar mediante métodos bien conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, publicación PCT WO 98/07697 (incorporada en la presente como referencia) y una base en presencia de un disolvente. El grupo L es un halogenuro seleccionado entre cloro y bromo y R9 es H o metilo. Las bases apropiadas incluyen trialquilamina o piridina y los disolventes apropiados incluyen N,N-dimetilformamida o diclorometano. La reacción anteriormente citada se realiza durante un período de tiempo desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 20 horas, preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3 horas, a una temperatura desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 50°C. Como resultará evidente para un experto en la técnica, en el paso 13, el halogenuro de benciloxiarilo también puede ser de acuerdo con la fórmula: en donde R5 y R6 son como se ha citado anteriormente. Como podrá reconocer un experto en la técnica, el uso de este intermedio, en donde los grupos R5 y R6 son como se desea en el producto final, obvia los pasos 17 y 18. De acuerdo con el paso 14, un compuesto de fórmula XVI se puede preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula XV con el halogenuro de alquileno apropiado, preferentemente 5-bromo-1 -penteno, en presencia de una base y disolvente apropiado. La base es preferentemente un carbonato de metal, tal como, carbonato de cesio. También, una sal de halogenuro metálico, como un yoduro, preferentemente yoduro potásico, se puede incluir en la mezcla de reacción. El disolvente es preferentemente un disolvente aprótico polar, tal como dimetilformamida y la temperatura de reacción está entre aproximadamente 23°C y aproximadamente el punto de ebullición del disolvente, preferentemente aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 70°C durante un tiempo de reacción de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 48 horas. De acuerdo con el paso 15, un compuesto de fórmula XVII se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula XVI en condiciones de oxidación de Wacker. Así, un compuesto de fórmula XVI se trata con un oxidante apropiado, como gas oxígeno, en presencia de una cantidad estequiométrica de una sal de cobre, preferentemente cloruro cuproso y un catalizador de paladio, tal como un catalizador de paladio II, preferentemente cloruro de paladio (II) en un disolvente apropiado, tal como un disolvente polar, más preferentemente una mezcla de dimetilformamida y agua a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 80°C, preferentemente aproximadamente 23°C durante aproximadamente 2 hasta aproximadamente 48 horas. De acuerdo con el paso 16, un compuesto de fórmula XVIII, en donde uno de R1 y R2 es metilo, se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XVII por reacción con una base apropiada, tal como un alcóxido de sodio o potasio o una dialquilamida de litio, sodio o potasio, preferentemente, íerc-butóxido potásico. Preferentemente, la reacción anteriormente mencionada se realiza en presencia de un disolvente, tal como un éter de dialquilo, tolueno, alcoholes (tales como, aquellos correspondientes a la base alcóxido) o tetrahidrofurano, preferentemente tetrahidrofurano. La reacción anteriormente mencionada se realiza a una temperatura desde -78°C hasta aproximadamente el punto de ebullición del disolvente, preferentemente desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 23°C, durante un período de tiempo desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 24 horas. Como se señala en el paso 17 y 18, un grupo (R5,R6)-bencilo puede reemplazar a otro grupo (R5,R6)-bencilo, de forma que se facilite la preparación de análogos adicionales. En el paso 17, un compuesto de fórmula XIX se puede preparar por desprotección de un compuesto de fórmula XVIII. Cuando P4 es metilén arilo, la desprotección se realiza preferentemente tratando XVIII con gas hidrógeno a una presión entre la temperatura ambiente y aproximadamente 552 kPa (80 psi) en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbón vegetal, en un disolvente polar, como metanol o etanol, preferentemente una mezcla 1 :1 de metanol y acetato de etilo, a una temperatura desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C, preferentemente aproximadamente 23°C durante un período de tiempo necesario para efectuar la reacción completa (por ejemplo, aproximadamente 2 horas).
Mediante el método señalado en el paso 18 del esquema 2, se puede preparar un compuesto de fórmula XX por tratamiento de un compuesto de fórmula XIX con el halogenuro de bencilo apropiadamente sustituido de acuerdo con la fórmula: en donde L es preferentemente Cl o Br, en presencia de una base fuerte o apropiada, tal como una base carbonato, preferentemente carbonato de cesio, en un disolvente polar, preferentemente un disolvente aprótico, más preferentemente dimetilformamida a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 100°C. Como se muestra en el Paso 19, se prepara un compuesto de fórmula XXI a partir de un compuesto de fórmula XX por reacción 5 con un ácido apropiado, tal como ácido trifluoroacético, en un disolvente apropiado, tal como un hidrocarburo clorado, preferentemente cloruro de metileno a una temperatura desde aproximadamente -20°C hasta aproximadamente el punto de ebullición del disolvente, preferentemente aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 23°C durante un período desde o aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 4 horas. Los compuestos XXI se pueden convertir a continuación en los compuestos de fórmula I, en donde X es carbono, R3, R4, R7 y R8 son hidrógeno y uno de R1 y R2 es hidroxi y uno de R1 y R2 es metilo y, R5 y R6 son como se ha citado anteriormente, de acuerdo con los pasos 11 y 12 del esquema I. El esquema 3 ilustra un método alternativo para la preparación de un compuesto de fórmula XXX, en donde X es carbono, R3, R4, R7 y R8 son hidrógeno y uno de R1 y R2 es hidroxi (de otra forma R1 y R2 son como se ha definido más arriba). El grupo protector P es preferentemente un grupo silano tetra sustituido, más preferentemente fercbutildifenilsilano. Un compuesto de fórmula XXX se puede convertir en un compuesto de fórmula I, en donde X es carbono, R3, R4, R7 y R8 son hidrógeno, R2 es hidroxi y R1, R5 y R6 son como se ha definido más arriba, mediante tratamiento de un compuesto XXX de acuerdo con los pasos 8 a 12 del esquema 1. En referencia al esquema 3, el epóxido c/s XXII se puede preparar, en forma estereoisomérica o como el racemato, de acuerdo con el método de Sharpless et al. J. Amer. Chem. Soc, 1987, 109, 5765. En el paso 20, un compuesto de fórmula XXIII, en donde P5 es un grupo protector, preferentemente metilén arilo, más preferentemente bencilo, se puede preparar tratando el compuesto de fórmula XXII con un isocianato, tal como un isocianato de alquilo o arilo, preferentemente isocianato de bencilo, en un disolvente inerte, tal como cloruro de metileno, en presencia de una base amina terciaria, tal como una base trialquilamina, preferentemente trietilamina, entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 50°C, preferentemente aproximadamente 23°C durante un período de tiempo suficiente para efectuar la conversión completa, típicamente aproximadamente 2 hasta aproximadamente 24 horas.
En el paso 21 , un compuesto de fórmula XXIV, en donde R2 es hidroxi, se puede preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula XXIII con una base fuerte apropiada, tal como una base hidruro o una base alcóxido, preferentemente hidruro sódico en un disolvente apropiado, tal como un disolvente aprótico, preferentemente tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C durante aproximadamente 2 hasta aproximadamente 24 horas. En el paso 22 del esquema 3, un compuesto de fórmula XXV sé puede preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula XXIV con una base fuerte apropiada, tal como una base hidróxido, preferentemente hidróxido potásico, en un disolvente polar, tal como una mezcla de un alcohol y agua, preferentemente una mezcla de etanol y agua, a una temperatura de entre aproximadamente 50°C y aproximadamente el punto de ebullición de la mezcla, preferentemente aproximadamente 120°C durante aproximadamente 4 hasta aproximadamente 24 horas. En el paso 23 del esquema 3, un compuesto de fórmula XXVI se puede preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula XXV con un oxidante apropiado, tal como ozono, en un disolvente apropiado, preferentemente una mezcla de metanol y cloruro de metileno, que contiene un equivalente de un ácido fuerte apropiado, tal como ácido sulfúrico o clorhídrico, preferentemente ácido clorhídrico, a una temperatura de entre aproximadamente 0°C hasta aproximadamente -80°C, preferentemente aproximadamente -78°C, durante aproximadamente 5 hasta aproximadamente 60 minutos. La mezcla se trata a continuación con un gran exceso de un agente reductor apropiado, como un sulfuro de alquilo, preferentemente sulfuro de metilo, y se calienta a aproximadamente 0°C durante un período de tiempo necesario para efectuar la reducción completa del ozónido. Tras la concentración y aislamiento por extracción, el material se trata con un agente reductor apropiado, tal como un borohidruro, preferentemente triacetoxiborohidruro sódico, en un disolvente apropiado, tal como un disolvente polar, preferentemente diclorometano, a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente el punto de ebullición del disolvente, preferentemente aproximadamente 23°C durante aproximadamente 1 hasta aproximadamente 24 horas. En el paso 24 del esquema 3, un compuesto de fórmula XXVII, en donde el grupo protector P6 es preferentemente un grupo sililo, más preferentemente íerc-butildimetilsililo se puede preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula XXVI con un agente sililante apropiado y una base amina, preferentemente imidazol, en un disolvente aprótico polar, preferentemente dimetilformamida, a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 40°C, preferentemente aproximadamente 23°C durante aproximadamente 1 hasta aproximadamente 24 horas. En el paso 25 del esquema 3, un compuesto de fórmula XXVIII se puede preparar por eliminación del grupo protector P5 de un compuesto de fórmula XXVII. Si P5 es metilén arilo, entonces un compuesto de fórmula XXVII se desprotege preferentemente con gas hidrógeno a una presión entre la presión atmosférica y aproximadamente 5.624 Kg/cm2 en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbón vegetal, en un disolvente polar, preferentemente metanol o etanol a una temperatura desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C, preferentemente aproximadamente 23°C durante un período de tiempo necesario para efectuar la conversión. En el paso 26 del esquema 3, un compuesto de fórmula XXIX, en donde P7 es un grupo protector, preferentemente un grupo metilenarilo, más preferentemente un grupo bencilo o un grupo metilbencilo, se puede preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula XXVIII con un halogenuro de benciloxiarilo. Preferentemente, el halogenuro de benciloxi arilo es de acuerdo con la fórmula: estando los compuestos disponibles comercialmente o pudiéndose preparar mediante métodos bien conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, la publicación PCT WO 98/07697 y una base en presencia de un disolvente. El grupo L es un halogenuro seleccionado entre cloro y bromo y R9 es H o metilo. Las bases apropiadas incluyen trialquilamina o una base piridina. Los disolventes apropiados incluyen A/,/V-dimetilformamida o diclorometano. La reacción anteriormente mencionada se realiza durante un período de tiempo desde . aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 20 horas, preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3 horas, a una temperatura desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 50°C. Como es fácilmente evidente para el experto en la técnica, en el paso 26, el halogenuro de benciloxiarilo también puede ser de acuerdo con la fórmula: en donde R y R son como se cita más arriba. El experto en la técnica apreciará que el uso de este intermedio, en donde los grupos R y R son como se desea en el producto final, obvia los pasos 27 y un paso de bencilación posterior. En el paso 27 del esquema 3, un compuesto de fórmula XXX, que es similar en estructura al intermedio IX, se puede preparar por eliminación del grupo protector P7 de un compuesto de fórmula XXIX. Cuando P7 es metilén arilo, la desprotección se realiza preferentemente tratando XXX con gas hidrógeno a una presión entre la presión atmosférica y aproximadamente 552 kPa (80 psi) en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbón vegetal, en un disolvente polar, preferentemente metanol o etanol a una temperatura desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 25°C, preferentemente aproximadamente 23°C durante un período de tiempo necesario para efectuar la conversión. Los compuestos de fórmula XXX se pueden convertir en compuestos de fórmula I, en donde X es carbono, R3, R4, R7 y R8 son hidrógeno, y uno de R y R2 es hidroxi (de otra forma R1 y R2 son como se ha definido más arriba) y R5 y R6 son como se ha citado más arriba, mediante los métodos generales señalados en el esquema 1 (es decir, los pasos 8-12). El esquema 4 se refiere a la preparación de los compuestos 3,3-dimetil de fórmula XL, en donde X es carbono; R7 y R8 son hidrógeno; R y R2 son metilo; uno de R3 y R4 es hidroxi (de otra forma R3 y R4 tienen los significados citados más arriba); y R5 y R6 son como se ha citado más arriba. Un compuesto de fórmula XL se puede convertir en un compuesto de fórmula I, en donde X es carbono; R3, R7 y R8 son hidrógeno; R1 y R2 son metilo; R4 es hidroxi; y R5 y R6 son como se ha definido más arriba, mediante el tratamiento del compuesto de fórmula XL de acuerdo con el paso 12 del esquema 1. En referencia al esquema 4, paso 28, un compuesto de fórmula XXXII se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XXXI (disponible comercialmente por ejemplo en Aldrich Chemical Corporation) por reacción con una amina bencílica apropiada de configuración (R)- o (S)- apropiada en el centro bencílico, preferentemente (R)- o (S)-a-metilbencilamina, en presencia de una cantidad estequiométrica de una sal cianuro, preferentemente cianuro potásico, en un disolvente polar, tal como un disolvente alcohólico, preferentemente metanol, a una temperatura desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 40°C, preferentemente aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 23°C durante aproximadamente 4 hasta aproximadamente 48 horas. El XXXII ópticamente puro se obtiene por cristalización. De acuerdo con el esquema 4, paso 29, un compuesto de fórmula XXXIII se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula XXXII con una cantidad catalítica de tetróxido de osmio u osmiato potásico en presencia de un oxidante estequiométrico, como ferricianuro potásico en presencia de una base fuerte apropiada, tal como carbonato potásico en un disolvente prótico polar, como una mezcla 1 :1 de alcohol terc-butílico-agua. Si se desea, se puede usar una cantidad catalítica de un ligando alcaloide de cinchona para proporcionar una mayor estereoselectividad (aproximadamente 80% de). Por ejemplo, se puede usar el ligando (DHQD)2PYR (hidroquinidina 2,5-difenil-4,6-pirimidindiilo diéter, Aldrich Chemical Corporation) para preparar los compuestos 5(R)-hidroxi-fórmula I. Estas técnicas llamadas "Sharpless Asymmetric Dihydroxilation" son familiares para los expertos en la técnica (por ejemplo, Kolb, H.C. ét al. Chem. Rev. 1994, 2483, incorporada como referencia en la presente). De acuerdo con el esquema 4, paso 30, un compuesto de fórmula XXXIV se puede preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula XXXIII con un ácido fuerte apropiado, tal como ácido clorhídrico, en un disolvente prótico polar, tal como agua, a una temperatura de aproximadamente 23°C hasta aproximadamente el punto de ebullición del disolvente, preferentemente aproximadamente 100°C durante aproximadamente 4 hasta aproximadamente 12 horas. Como se muestra en el paso 31 , un compuesto de fórmula XXXV se puede preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula XXXIV con un compuesto de fórmula: y una base en presencia de un disolvente. El grupo L es un halogenuro seleccionado entre cloro y bromo. Las bases apropiadas incluyen una trialquilamina o una base piridina. Los disolventes apropiados incluyen diclorometano. La reacción anteriormente mencionada se realiza durante un período de tiempo desde aproximadamente 12 hasta aproximadamente 48 horas, preferentemente aproximadamente 46 horas a una temperatura desde aproximadamente 0°C hasta 50°C. El compuesto XXXV se aisla en una forma ópticamente pura por recristalización. De acuerdo con el paso 32, un compuesto de fórmula XXXVI se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula XXXV con gas hidrógeno a una presión entre la atmosférica y aproximadamente 5.624 kg/cm2 en un disolvente apropiado, tal como un disolvente alcohólico, preferentemente metanol, en presencia de un catalizador de paladio, tal como paladio sobre carbón vegetal o hidróxido de paladio (II) sobre carbón vegetal (el llamado catalizador de Pearlman), preferentemente paladio sobre carbón vegetal a una temperatura de aproximadamente 23°C hasta aproximadamente 50°C, preferentemente aproximadamente 23°C durante aproximadamente 4 hasta aproximadamente 24 horas. En el paso 33 del esquema 4, un compuesto de fórmula XXXVII, en donde P8 es un grupo protector, preferentemente un grupo metilenarilo, más preferentemente un grupo bencilo o un grupo metil bencilo, se prepara preferentemente por tratamiento de un compuesto de fórmula XXXVI con un halogenuro de benciloxiarilo. Preferentemente, el halogenuro de benciloxiarilo es de acuerdo con la fórmula: estando estos compuestos disponibles comercialmente o pudiéndose preparar mediante métodos bien conocidos para un experto en la técnica, por ejemplo, la publicación PCT WO 98/07697 y una base en presencia de un disolvente. El grupo L es un halogenuro seleccionado entre cloro y bromo y R9 es H o metilo. Los disolventes apropiados incluyen A/,A -dimetilformamida o diclorometano. La reacción anteriormente mencionada se realiza durante un período de tiempo desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 20 horas, preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3 horas, a una temperatura desde aproximadamente 0°C hasta 50°C.
Como es fácilmente evidente para un experto en la técnica, en el paso 33, el halogenuro de benciloxiarilo también puede ser de acuerdo con la fórmula: en donde R5 y R6 son como se han definido anteriormente. El experto en la técnica apreciará que cuando se usa este intermedio, en donde los grupos R5 y R6 son como se desea en el producto final, se obvian los pasos 34 y 25. De acuerdo con el paso 34, un compuesto de fórmula XXXVIII se puede preparar por eliminación de P8 a partir de un compuesto de fórmula XXXVII. Cuando P8 es metilén arilo, la desprotección se realiza preferentemente por tratamiento de un compuesto de fórmula XXXVII con gas hidrógeno a una presión entre la atmosférica y aproximadamente 5.624 kg/cm2 en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbón vegetal, en un disolvente polar, preferentemente metanol o etanol a una temperatura desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C, preferentemente aproximadamente 23°C durante un período de tiempo necesario para efectuar la reacción completa. Como se muestra en el paso 35, se puede preparar un compuesto de fórmula XXXIX por tratamiento de un compuesto de fórmula XXXVIII con el halogenuro de bencilo apropiadamente sustituido de acuerdo con la fórmula: en donde R5 y R6 son como se ha citado más arriba y L es preferentemente Cl o Br, en presencia de una base fuerte apropiada, tal como una base carbonato, preferentemente carbonato potásico, en un disolvente polar, preferentemente un disolvente aprótico, más preferentemente dimetilformamida o acetonitrilo a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 100°C, preferentemente aproximadamente 23°C hasta aproximadamente 50°C. Finalmente, un compuesto de fórmula XL se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XXXIX por reacción con una hidroxilamina apropiadamente protegida, preferentemente O-alilhidroxilamina en presencia de un compuesto de trialquil aluminio, tal como trimetilaluminio en un disolvente aprótico no polar, tal como un disolvente hidrocarburo, preferentemente tolueno a una temperatura de entre aproximadamente 50°C y aproximadamente el punto de ebullición del disolvente, preferentemente aproximadamente 85°C durante aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 4 horas. Un compuesto de fórmula XL se puede convertir en un compuesto de fórmula I, en donde X es carbono; R7 y R8 son hidrógeno; R y R2 son metilo; uno de R3 y R4 es hidroxi (de otra forma R3 y R4 son como se han definido más arriba); y R5 y R6 son como se han definido más arriba mediante tratamiento del compuesto de fórmula XL de acuerdo con el paso 12 del esquema 1. El esquema 5 describe la preparación de los compuestos de fórmula I, en donde X es nitrógeno, R8 no está presente y R7 es un grupo de fórmula: en donde, Y es -NHCH3 y R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados citados más arriba. Los aminoácidos protegidos de fórmula XLI, en donde P9 es un grupo protector, tal como, metoxi carbonilo, etoxi carbonilo, f-butoxi carbonilo, benciloxi carbonilo, trialquilsilil carbonilo, más preferentemente trioxabiciclooctano, más preferentemente el grupo 4-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]octilo (comúnmente conocido como OBO), están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante métodos conocidos, tales como los procedimientos descritos en: preparación 2, por Williams en "Synthesis of Optically Active a-Amino Acids", Baldwin, J. E., Ed., Pergamon Press, Oxford, 1989; Coppola and Schuster en "Asymmetric Synthesis. Construction of Chiral Molecules Using Amino Acids", John Wiley & Son; Nueva York, 1987; Corey, E.J., Raju, N., Tetrahedron Lett., 1983, 5571 ; o Blaskovich, M. A., Lajoie, G.A., Tetrahedron Lett, 1993, 3837 y las referencias citadas en ellas, todas las cuales se incorporan en la presente como referencia.
Como se señala en el paso 37 del esquema 5, un compuesto de fórmula XLII, en donde R5 y R6 son como se ha definido más arriba, se puede preparar por reacción de un aminoácido protegido de fórmula XLI, en donde P9 es un grupo protector, preferentemente metoxi carbonilo, etoxi carbonilo, t-butoxi carbonilo, benciloxi carbonilo, trialquilsilil carbonilo, más preferentemente trioxabiciclooctano, más preferentemente el grupo 4-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]octilo (comúnmente conocido como OBO), con un cloruro de sulfonilo de fórmula: en donde R5 y R6 son como se ha definido más arriba, en presencia de una base y un disolvente inerte. Los disolventes apropiados incluyen cloruro de metileno, tetrahidrofurano, ?/,/V-dimetilformamida, una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua o una mezcla de acetato de etilo y agua. Las bases apropiadas incluyen trietilamina, diisopropiletilamina o un carbonato o hidróxido alcalinotérreo. El cloruro de metileno es el disolvente preferido y la diisopropiletilamina es la base preferida. La reacción se agita a una temperatura ambiente entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 25°C, preferentemente a aproximadamente 0°C, durante un período de tiempo entre aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 1 día, preferentemente aproximadamente 12 horas. De acuerdo con el paso 38 del esquema 5, un compuesto de fórmula XLIII que contiene un anillo de aziridina se prepara a partir de un compuesto de fórmula XLII por activación del grupo hidroxilo, seguido de ciclización intramolecular. Preferentemente, esta activación se consigue mediante la conversión del alcohol en el correspondiente éster sulfonato (se prefiere el sulfonato de metilo comúnmente conocido como mesilo) o mediante un complejo generado por mezcla de una trialquilfosfina y un azodicarboxilato de dialquilo (preferentemente se prefieren trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo) en un disolvente apropiado como tetrahidrofurano. En el caso anterior del sulfonato, el anillo de aziridina se forma preferentemente por tratamiento posterior con una base, tal como diisopropiletilamina o ferc-butóxido potásico. En el último caso, la secuencia preferida implica la adición de un compuesto de fórmula XLII a un complejo preformado de la trialquilfosfina y un azodicarboxilato de dialquilo. La reacción se agita a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 25°C, preferentemente a aproximadamente 0°C durante un período de tiempo desde aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 4 horas, seguido de un período de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 23°C. El paso 39 se refiere a la preparación de un compuesto de fórmula XLIV por reacción de un compuesto de fórmula XLIII con un compuesto de fórmula: en donde M es halógeno o hidroxi y R3 y R4 tienen los significados que se han definido más arriba. Preferentemente, la reacción se realiza en un disolvente apropiado, tal como cloroformo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, metanol o benceno (se prefiere el metanol). En algunos casos, se puede incluir un ácido de Lewis, por ejemplo, cloruro de zinc, cloruro de magnesio o trifluoruro de boro eterato (se prefiere trifluoruro de boro eterato). La reacción se agita a una temperatura desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente el punto de ebullición del disolvente, preferentemente en metanol a aproximadamente 60°C durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 4 días, preferentemente aproximadamente 2 días. Como se ha señalado en el paso 40 del esquema 5, un compuesto de fórmula XLV, se prepara a partir de un compuesto de fórmula XLIV por métodos de delación intramolecular del anillo específicos de la naturaleza del grupo M. Es decir, en los casos en los que M es cloro o bromo, el anillo se puede formar espontáneamente o con tratamiento con una base apropiada, tal como diisopropiletilamina o un carbonato de metal alcalinotérreo. Preferentemente, el cierre del anillo se realiza en un disolvente, tal como tetrahidrofurano, benceno, cloroformo o /V,A/-dimet¡lformamida (se prefiere tetrahidrofurano). La reacción se agita preferentemente a una temperatura desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C, preferentemente aproximadamente 23°C hasta aproximadamente el punto de ebullición del disolvente durante un período de tiempo desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 24 horas (se prefiere aproximadamente 12 horas). En los casos en los que M es hidroxi, el grupo hidroxilo se activa preferentemente mediante un complejo generado por mezcla de una trialquilfosfina y un azodicarboxilato de dialquilo (se prefieren trifenilfosfina y azodicarboxilato de dimetilo) en un disolvente apropiado, como tetrahidrofurano. La secuencia preferida implica la adición de XLIV al complejo preformado de la trialquilfosfina y un azodicarboxilato de dialquilo La reacción se agita a una temperatura desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 25°C, preferentemente a aproximadamente 0°C durante un período de tiempo desde aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 4 horas, seguido de un período de aproximadamente 16 horas a aproximadamente 23°C. De acuerdo con el paso 41 del esquema 5, un compuesto de fórmula XLVI, en donde el anillo de piperazina es 4-sustituido se prepara por reacción de un compuesto de fórmula XLV con el isocianato o cloruro de carbamoílo apropiado. cloruro da carbamoílo isocianato de metilo Para los compuestos de fórmula I, en donde Y es NH-CH3, el agente reactivo acilante preferido, para la reacción con XLV, es el isocianato de metilo, pero los cloruros de carbamoílo apropiados también se pueden usar como agentes acilantes. Cuando el isocianato de metilo es el agente acilante, se añade isocianato de metilo a una solución de diclorometano enfriada de XLV, a continuación se agita a una temperatura de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C, preferentemente aproximadamente 23°C, seguido de procesamiento. Por otro lado, cuando el agente acilante es un cloruro de carbamoílo, preferentemente cloruro de metil carbamoílo, un compuesto de fórmula XLVI se prepara por adición estándar del cloruro de carbamoílo apropiado a una solución de un compuesto de fórmula XLV en cloroformo o cloruro de metileno, desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 25°C, preferentemente aproximadamente 23°C, seguido de un período de agitación (generalmente aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2 horas). De acuerdo con el paso 42 del esquema 5, un compuesto de fórmula XLVII se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XLVI por eliminación del grupo protector P9 para formar el ácido carboxílico. En el caso de que el grupo protector P9 sea í-butoxi carbonilo, esta conversión se realiza con un ácido fuerte apropiado, tal como el ácido clorhídrico o el ácido trifluoroacetico (se prefiere ácido trifluoroacético). Preferentemente, esta reacción se realiza en un disolvente, tal como acetato de etilo, 1 ,4-dioxano o cloruro de metileno (se prefiere cloruro de metileno). En los casos en los que el grupo protector P9 sea metoxi carbonilo o etoxi carbonilo, la conversión se lleva a cabo por saponificación con una fuente apropiada de hidróxldo, tal como hidróxido sódico o de litio (se prefiere hidróxido de litio). Preferentemente la saponificación se realiza con agitación, en una mezcla de disolventes acuosos, tal como tetrahidrofurano-metanol-agua o 1 ,4-dioxano-metanol-agua a una temperatura entre aproximadamente 0°C hasta cerca del punto de ebullición del sistema de disolventes (se prefiere aproximadamente 60°C). En los casos en los que el grupo protector P9 es trialquilsililo carbonilo, el grupo sililo se puede eliminar por tratamiento con ácido acuoso diluido, tal como ácido clorhídrico diluido, en metanol acuoso o calentando en metanol a reflujo. En los casos en los que el grupo protector P9 es benciloxi carbonilo, la conversión se realiza por hidrogenolisis del grupo bencilo. La hidrogenolisis se lleva a cabo en un disolvente apropiado, tal como etanol, metanol o acetato de etilo en una atmósfera de hidrógeno, en presencia de un catalizador, tal como paladio al 10% sobre carbón vegetal. En los casos en los que el grupo protector P9 es un trioxabiciclooctano, la conversión se realiza por la acción de un ácido apropiado, tal como el ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en diclorometano o dicloroetano acuoso a una temperatura desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente el punto de ebullición del disolvente (se prefiere ácido trifluoroacético en diclorometano a aproximadamente 23°C) durante un período de entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 8 horas (se prefiere menos de 1 hora). La reacción va seguida de tratamiento con una base apropiada, como hidróxido de sodio o litio o carbonato de cesio en mezclas acuosas de tetrahidrofurano o un disolvente alcohólico, como metanol con agitación a una temperatura desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente el punto de ebullición del disolvente (se prefiere carbonato de cesio en metanol-agua a aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 60°C. Generalmente, las reacciones que implican la eliminación del grupo protector P9 se realizan durante períodos de tiempo desde aproximadamente 30 5 minutos hasta aproximadamente 8 horas, preferentemente aproximadamente 4 horas. A menos que se indique de otra manera, las reacciones anteriormente mencionadas se realizan a una temperatura desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 25°C, preferentemente aproximadamente 23°C. Finalmente, en el paso 43 del esquema 5, las hidroxiamidas de í o ácido piperazín carboxílico 4-sustituidas de fórmula I, en donde Y es NN-CH3, se preparan a partir de un compuesto de fórmula XLVII por activación del resto del ácido carboxílico seguido por tratamiento con una hidroxilamina o una hidroxilamina protegida que a continuación se desprotege para formar el ácido hidroxámico. La activación del grupo carboxilo de XLVII se consigue mediante 15 la acción de un agente activador apropiado, tal como dialquil carbodiimidas, sales de benzotriazol-1-iloxil-tris(dialquilamino)-fosfonio, o cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalítica de A/,A/-dimetilformamida. Preferentemente, el agente activador es hexafluorofosfato de benzotriazol-1 - iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio. Generalmente, la hidroxilamina o hidroxilamina 20 protegida se genera in situ a partir de la correspondiente sal, tal como clorhidrato de hidroxilamina, en presencia de una base amina, tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Las hidroxilaminas protegidas apropiadas incluyen O-terc-butilhidroxilamina, O-alilhidroxilamina, O-terc- butildimetilsililhidroxilamina, O-trimetilsililetilhidroxilamina, O-bencilhidroxilamina, o ?,?-bis trimetilsililhidroxilamina. Cuando se utiliza O-bencilhidroxilamina, la desprotección se realiza por hidrogenolisis (paladio al 5% sobre sulfato de bario es el catalizador preferido). Por otro lado, cuando se use O-terc- 5 butilhidroxilamina u O-trimetilsililetilhidroxilamina, la desprotección se consigue por tratamiento con un ácido fuerte, como el ácido trifluoroacético. Y cuando se utiliza O-alilhidroxilamina, el grupo alilo se elimina por tratamiento con formiato de amonio en presencia de una cantidad catalítica de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) en acetonitrilo acuoso a aproximadamente í o 60°C o por tratamiento con piperidina en presencia de una cantidad catalítica de dímero de cloruro de alilpaladio y difenilfosfinetano en tetrahidrofurano a aproximadamente 23°C. En el caso de que se use N,0-bis- trimetilsililhidroxilamina (preferentemente generada ¡n situ a partir de cloruro de trimetilsililo y clorhidrato de hidroxilamina en piridina a aproximadamente 0°C), 15 se eliminan los grupos protectores de sililo por tratamiento con ácido acuoso diluido, tal como ácido clorhídrico 1 N. Los disolventes apropiados para la activación anteriormente mencionada y reacción de la hidroxilamina incluyen cloruro de metileno, A/,A/-dimetilformamida o tetrahidrofurano, preferentemente cloruro de metileno. La activación anteriormente mencionada y las reacciones 20 de la hidroxilamina se realizan a temperaturas desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 60°C (se prefiere aproximadamente 23°C) durante períodos de tiempo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 20 horas (se prefiere aproximadamente 4 horas).
Si se desea, se puede preparar el intermedio general de fórmula XLVIII.
Un compuesto de fórmula XLVIII se puede preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula XLVI con gas hidrógeno a una presión entre la presión atmosférica y aproximadamente 5.624 kg/cm2 en presencia de un catalizador, como paladio sobre carbón vegetal, en un disolvente polar, preferentemente metanol o etanol a una temperatura de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 25°C, preferentemente aproximadamente 23°C durante un período de tiempo necesario para efectuar la conversión. El compuesto de fórmula XLVIII se puede convertir en compuestos de fórmula I de acuerdo con los métodos de los pasos 42 y 43. El esquema 6 describe la preparación de los compuestos de fórmula I en donde X es nitrógeno, R8 no está presente y R7 es un grupo de fórmula: en donde Y es CH2-NH2 y R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados definidos más arriba. En referencia al esquema 6, en el paso 45, un compuesto de fórmula XLIX se puede preparar mediante acoplamiento estándar de un aminoácido protegido, en donde P 0 representa el grupo protector, preferentemente un aminoácido protegido con butiloxicarbonilo, en donde P10 es preferentemente butiloxicarbonilo, con un compuesto de fórmula XLV (como se ha preparado en el esquema 5). La reacción se realiza por adición de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; una amina, preferentemente diisopropilamina; : un agente de acoplamiento carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida, preferentemente clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodümida y el aminoácido N protegido apropiado, preferentemente /V-f-butoxicarbonilglicina, a una solución de uri compuesto de fórmula XLV en cloroformo o cloruro de metileno desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C, preferentemente aproximadamente 23°C, seguido por un período de agitación (generalmente aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2 horas). Un compuesto de fórmula XLIX se puede convertir a continuación en un compuesto de fórmula L de acuerdo con los pasos 46 y 47. Los procedimientos de los pasos 46 y 47 corresponden a los procedimientos de los pasos 42 y 43, del esquema 5, descrito anteriormente.
De acuerdo con el paso 48, un compuesto de fórmula L se puede desproteger dando el correspondiente compuesto de fórmula I. Cuando el 10 grupo protector P es butiloxicarbonilo, la desprotección se puede realizar por tratamiento con una solución de diclorometano de ácido trifluoroacético dando la sal del ácido trifluoroacético. En el paso final, la sal del ácido trifluoroacético se puede convertir en el compuesto de fórmula I mediante procedimientos estándar de neutralización, tales como el tratamiento con bicarbonato sódico acuoso. El esquema 7 se refiere a la preparación de un compuesto de la fórmula LIV que se puede convertir en un compuesto de fórmula I, en donde X es nitrógeno; R8 no está presente; R7 es hidrógeno; R3 y R4 están unidos formando un grupo carbonilo; y R , R , R y R tienen los significados como se han definido anteriormente de acuerdo con los pasos 42 y 43 del esquema 5. En referencia al esquema 7, un compuesto de fórmula XLIII se puede preparar de acuerdo con la metodología descrita en el esquema 5. Como se muestra en el paso 49, un compuesto de fórmula Ll se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XLIII (como se ha preparado en el esquema 5) mediante tratamiento con amoníaco o una alquilamína. El grupo protector P9 (como se define en el esquema 5), se selecciona de tal forma que el ataque sobre la aziridina se produce preferencial mente en el átomo de carbono que lleva Ri,R2. Preferentemente P9 es un grupo protector ortoéster, tal como un grupo 4-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]octilo (comúnmente citado como OBO). De acuerdo con el paso 49, XLIII se trata con la alquilamína apropiada o amoníaco en presencia de un disolvente polar, tal como un disolvente alcohólico, preferentemente metanol, en un vaso sellado a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 80°C, preferentemente aproximadamente 50°C durante un período de aproximadamente 1 hasta 5 aproximadamente 24 horas, preferentemente aproximadamente 15 horas. Como se muestra en el paso 50, un compuesto de fórmula Lll se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula Ll mediante tratamiento con un agente acilante apropiado, tal como cloroformiato de bencilo, en un disolvente polar, tal como una mezcla de dioxano y agua, preferentemente una í o mezcla 2:1 de 1 ,4-dioxano y agua, en presencia de una base apropiada, tal como una amina o una base hidróxido, preferentemente trietilamina, a una temperatura desde aproximadamente el punto de congelación del disolvente y aproximadamente 40°C, preferentemente aproximadamente 0°C durante aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 horas, preferentemente 15 aproximadamente 3 horas. De acuerdo con el paso 51 , un compuesto de fórmula LUI se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula Lll por tratamiento con el agente alquilante apropiado, tal como un éster de ácido a-haloacético, preferentemente bromoacetato de metilo en un disolvente aprótico polar, tal 20 como dimetilformamida, en presencia de una base apropiada, tal como una base carbonato, preferentemente carbonato de cesio, a una temperatura de entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 50°C, preferentemente aproximadamente 23°C.
Finalmente en el esquema 7, paso 52, un compuesto de fórmula LIV se prepara mediante tratamiento de un compuesto de fórmula LUI con una cantidad catalítica de catalizador de paladio, preferentemente paladio al 10% sobre carbón vegetal, en presencia de una cantidad estequiométrica de una base amina terciaria, tal como trietilamina, en un disolvente polar, tal como un disolvente alcohólico, preferentemente etanol, a presión positiva de gas hidrógeno, preferentemente presión atmosférica, durante aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 6 horas, preferentemente aproximadamente 2 horas a una temperatura de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C, preferentemente aproximadamente 23°C. Después de aislamiento por filtración y concentración del filtrado, el material se disuelve en una mezcla de disolvente polar, preferentemente una mezcla de tolueno y metanol y se agita a aproximadamente 50°C hasta aproximadamente el punto de ebullición del disolvente, preferentemente a reflujo (aproximadamente 120°C) durante aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 horas, más preferentemente aproximadamente 1.5 horas y a continuación se concentra hasta obtener el producto. Un compuesto de fórmula LIV se puede convertir en un compuesto de fórmula I, en donde X es nitrógeno; R8 no está presente; R7 es hidrógeno; R3 y R4 están unidos formando un grupo carbonilo; y R , R2, R5 y R6 tienen los significados como se ha definido más arriba por tratamiento de LIV en las condiciones de los pasos 42 y 43 del esquema 5. La preparación de las sales de adición de ácido y base es bien conocida en la técnica. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente mencionados de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. La invención también se refiere a las sales de adición de base de fórmula I. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar las sales de base farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida son aquellas que forman sales de base no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales de base no tóxicas incluyen, pero no se limitan a aquellas derivadas de cationes farmacológicamente aceptables, tales como los cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de adición de ácido de amonio o de amina soluble en agua, tales como N-metilglucamina-(meglumina) y de alcanolamonio inferior y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. La capacidad de los compuestos de fórmula I o sus sales terapéuticamente aceptables para inhibir la agrecanasa, colagenasa-1 , colagenasa-3 y TACE, y consecuentemente demostrar su eficacia para el tratamiento de enfermedades en las que están involucradas estas enzimas, se demuestra mediante los siguientes ensayos in vitro. Las IC50S para la actividad proteolítica de la agrecanasa se determinaron con un ensayo de condrocito agrecanasa; las IC50S de la colagenasa-1 se midieron con un ensayo de colagenasa-1 recombinante; las IC50S de la colagenasa-3 se determinaron con un ensayo de colagenasa-3 recombinante y las IC50S de la TACE se determinaron con un ensayo de sangre total de la TACE. Obsérvese que el ensayo de sangre total de la TACE, en general, da valores aproximadamente 1000 veces superiores a los de los ensayos con la colagenasa recombinante. Así, un compuesto con una CI50 de la TACE de 1000 nM (es decir, 1 µ?) es aproximadamente equipotente a una IC50 de colagenasa de 1 nM. Estos ensayos se describen a continuación en la Sección de Ensayos Biológicos.
Ensayos biológicos utilizados en la invención Inhibición de la colagenasa-1 humana (ensayo con la colagenasa-1 recombinante) Este ensayo se usa en la invención para medir la potencia (IC50S) de los compuestos para la colagenasa-1. La colagenasa-1 humana recombinante se activa con tripsina. La cantidad de tripsina se optimiza para cada lote de colagenasa-1 , pero una reacción típica utiliza la siguiente proporción: 5 mg de tripsina por 100 mg de colagenasa. La tripsina y la colagenasa se incuban a aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C, preferentemente aproximadamente 23°C, durante aproximadamente 10 minutos y a continuación se añade un exceso de cinco veces (50 mg/10 mg de tripsina) de inhibidor de tripsina de soja. Se preparan las soluciones madre (10 mM) de inhibidores en dimetilsulfóxido y a continuación se diluyen utilizando el siguiente esquema: 10 mM > 120 µ? --> 12 µ? — -> 1.2 µ? > 0.12 µ? A continuación se añaden 25 microlitros de cada concentración por triplicado a los pocilios apropiados de una placa Microflúor de 96 pocilios. La concentración final del inhibidor será una dilución 1:4 después de la adición de la enzima y del substrato. Los controles positivos (enzima, sin inhibidor) se disponen en los pocilios D7-D12 y los controles negativos (sin enzima, sin inhibidores) en los pocilios D1-D6. La colagenasa-1 se diluye hasta 240 ng/ml y se añaden a continuación 25 mi a los pocilios apropiados de la placa Microflúor. La concentración final de la colagenasa en el ensayo es de 60 ng/ml. El substrato (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) se preparan como una solución madre 5 mM en dimetilsulfóxido y se diluye a continuación hasta 20 µ? en tampón de ensayo. El ensayo se inicia con la adición de 50 µ? de substrato por pocilio de la placa Microflúor dando una concentración final de 10 µ?. Las lecturas de la fluorescencia (excitación a 360 nm, emisión a 460 nm) se toman en el tiempo 0 y a continuación aproximadamente a intervalos de 20 minutos. El ensayo se realiza a una temperatura de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 25°C, preferentemente aproximadamente 23°C con un tiempo de ensayo típico de aproximadamente 3 horas. A continuación se representa gráficamente la fluorescencia frente al tiempo tanto para el blanco como para las muestras que contienen colagenasa (se hace la media de los datos que proceden de las determinaciones por triplicado). Se elige un tiempo que proporcione una buena señal (al menos cinco veces superior al blanco) y que esté sobre la parte lineal de la curva (habitualmente aproximadamente 120 minutos) para determinar los valores IC50. El tiempo cero se utiliza como blanco para cada compuesto para cada concentración y estos valores se restan de los datos de 120 minutos. Los datos se representan gráficamente como concentración del inhibidor frente a % del control (fluorescencia del inhibidor dividida por la fluorescencia de la colagenasa sóla x 100). Se determinan las IC50S a partir de la concentración del inhibidor que da una señal que es 50% del control. Si las IC50S son menores de 0.03 mM, entonces se ensayan los inhibidores en unas concentraciones de 0.3 µ?, 0.03 µ? y 0.003 µ?. Utilizando este ensayo se obtuvieron los siguientes datos para el derivado hidroxámico siguiente: Inhibición de la colaqenasa-3 humana (ensayo con colaqenasa-3 recombinante) Este ensayo se usa en la invención para medir la potencia (IC50) de los compuestos para la colagenasa-3. La colagenasa-3 humana recombinante se activa con APMA (acetato p-aminofenil mercúrico) 2 mM durante desde aproximadamente 2.0 horas hasta aproximadamente 37°C y se diluye hasta aproximadamente 240 ng/ml en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7.5, cloruro sódico 200 mM, cloruro cálcico 5 mM, cloruro de zinc 20 mM, BRIJ-35 0,02%). Se añaden 25 microlitros de enzima diluida por pocilio de una placa Microflúor de 96 pocilios. La enzima se diluye a continuación en una proporción 1 :4 por adición del inhibidor y substrato dando una concentración final en el ensayo de 60 ng/ml. Se preparan las soluciones madre (10 mM) de inhibidores en dimetilsulfóxido y a continuación se diluyen en tampón de ensayo como para el esquema de dilución del inhibidor para la inhibición de la colagenasa-1 humana, se añaden 25 microlitros de cada concentración por triplicado a la placa de microflúor. Las concentraciones finales en el ensayo son: 30 µ?, 3 µ?, 0.3 µ? y 0.03 µ?. El substrato (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) se prepara como para la inhibición de la colagenasa humana (colagenasa-1 ) y se añaden 50 mi a cada pocilio dando una concentración del ensayo final de 10 µ M. Las lecturas de fluorescencia (excitación a 360 nm; emisión a 450 nm) se toman en el tiempo 0 y aproximadamente cada 5 minutos durante aproximadamente 1 hora. Se establecen los controles positivos y los controles negativos por triplicado como se ha señalado en el ensayo de colagenasa-1. Se determinan las IC50S como para la inhibición de la colagenasa humana (colagenasa-1 ). Si las IC50S obtenidas son menores de 0.03 rnlVI, entonces los inhibidores se ensayan en unas concentraciones finales de 0.3 µ?, 0.03 µ?, 0.003 µ? y 0.0003 µ?. Todos los compuestos que se ensayaron tenían una IC50 de menos de 30 nM. Los compuestos preferidos de la invención tenían una IC50 de menos de aproximadamente 10 nM. Utilizando este ensayo, se obtuvieron los siguientes datos para el derivado hidroxámico siguiente.
Ensayo con condrocito aqrecanasa Este ensayo se usa en la invención para medir la potencia (IC50) de los compuestos respecto a la agrecanasa. Se aislan condrocitos primarios porcinos a partir del cartílago articular mediante digestión secuencial con tripsina y colagenasa, seguido de digestión con colagenasa durante la noche y se transfieren a placa a razón de 2 x 105 células por pocilio en placas de 48 pocilios con 5 µ??/??? de azufre 35S (1000 Ci/mmol) en placas recubiertas de colágeno de tipo I. Se deja que las células incorporen el marcador en su matriz de proteglucanc (aproximadamente 1 semana) a 37°C, en una atmósfera de CO2 al 5%. La noche antes de iniciar el ensayo, se lavan las capas de condrocito dos veces en DMEM/1% PSF/G y a continuación se las deja incubar en DMEM fresco/1 % FBS durante la noche. A la siguiente mañana los condrocitos se lavan una vez en DMEM/1 %PSF/G. El lavado final se deja que se deposite sobre las placas en el incubador a la vez que se hacen las diluciones. Los medios y las diluciones se pueden preparar como se describe en la cuadro I siguiente.
CUADRO 1 Medios de control DMEM sólo (medios de control) Medios IL-1 DMEM + IL-1 (5 ng/ml) Diluciones del Preparar todas las soluciones madre de los compuestos en una fármaco concentración de 10 mM en DMSO. Preparar una solución madre 100 ? de cada compuesto en DMEM en placas de 96 pocilios. Mantener en el congelador durante la noche. Al día siguiente realizar diluciones seriadas en DMEM con IL-1 hasta 5 M, 500 nM y 50 nM. Aspirar el lavado final de los pocilios y añadir 50 µ? del compuesto a partir de las diluciones anteriores hasta 450 µ? de medios IL-1 en pocilios apropiados de placas de 48 pocilios. Las concentraciones del compuesto final son igual a 500 nM, 50 nM y 5 nM. Todas las muestras se completaron por triplicado con el control y las muestras con sólo IL-1 en cada placa.
Las placas se marcaron y sólo se utilizaron los 24 pocilios interiores de la placa. En una de las placas, se designan varias columnas como IL-1 (sin fármaco) y Control (sin IL-1 , sin fármaco). Se hace un recuento periódico de estas columnas de control para controlar la liberación de proteglucano 35S. Se añaden a los pocilios medios de control e IL-1 (450 µ?) seguido del compuesto (50 µ?) de forma que se inicie el ensayo. Las placas se incuban a 37°C con una atmósfera de CO2 al 5%. Con una liberación del 40-50% (cuando las CPM de los medios IL-1 es 4-5 veces las de los medios de control), determinada por recuento de centelleo líquido (LSC) de las muestras de medios, el ensayo se termina (aproximadamente 9 hasta aproximadamente 12 horas). Los medios se retiran de todos los pocilios y se colocan en tubos de centelleo. Se añade el líquido de centelleo y se registran las cuentas radiactivas (LSC). Para solubilizar las capas celulares, se añaden a cada pocilio 500 µ? de tampón de digestión de papaína (Tris 0.2 M, pH 7.0, EDTA 5 mM, DTT 5 mM y 1 mg/ml de papaína). Se incuban las placas con solución de digestión a 60°C durante la noche. La capa celular se elimina de las placas al día siguiente y se coloca en tubos de centelleo. Se añade el líquido de centelleo y se hace el recuento de las muestras (LSC). Se determina el porcentaje de las cuentas liberadas del presente total en cada pocilio. Se calculan los promedios de los triplicados, restando el fondo del control de cada pocilio. El porcentaje de la inhibición del compuesto está basado en las muestras IL-1 como inhibición 0% (100% de las cuentas totales).
Utilizando este ensayo, se obtuvieron los siguientes datos para el derivado hidroxámico siguiente.
Inhibición de la producción de TNF-g soluble (ensayo con TACE de sangre total) Este ensayo se usa en la invención para medir la potencia de los compuestos respecto a la TACE. La capacidad de los compuestos o de las sales terapéuticamente aceptables de los mismos para inhibir la liberación celular de TNF- y, consecuentemente, demostrar su eficacia para el tratamiento de enfermedades que implican la desregulación del TNF-a soluble se observa mediante el siguiente ensayo in vitro: Se aislan células mononucleares humanas a partir de sangre humana anticoagulada utilizando una técnica de separación Ficoll-hipaque de un paso. (2) Las células mononucleares se lavan tres veces en solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) con cationes divalentes y se resuspenden hasta . una densidad de 2 x 106/ml en HBSS que contiene 1 % de BSA. Se determinan las cuentas de diferencia utilizando el analizador Cell Dyn 3500 de Abbot, que indicó que los monocitos oscilaban entre el 17 y el 24% de las células totales en estas preparaciones. De la suspensión celular, se añadieron alícuotas de 180 µ? en placas de 96 pocilios de fondo plano (Costar). La adición de los compuestos y LPS (100 ng/ml concentración final) da un volumen final de 200 µ?. Todos los casos se realizan por triplicado. Después de aproximadamente una incubación de cuatro horas a aproximadamente 37°C en un incubador de CO2 humificado, las placas se retiran y se centrifugan (aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 250 x g) y los sobrenadantes se retiran y se ensayan para el TNF-a utilizando el kit R&D ELISA. Utilizando este ensayo, se obtienen los siguientes datos para el derivado hidroxámico siguiente.
El cuadro 2 siguiente presenta una lista de algunos ejemplos de los compuestos identificados y sintetizados de acuerdo con los ensayos y la metodología sintética descritos más arriba.
CUADRO 2 Estructura Nombre Agg MMP-13 MMP-1 TACE ++ Hidroxiamida del m ++ ácido (2R,3S) l-[4- (2-metil-benciloxi)— bencenosulfonil]-4- amÍnoaeetil-3-metil- piperazin-2-carboxilico ++ Indica que el compuesto tiene una IC50 < 10 nM para la agrecanasa, MMP-13 o MMP-1 , mientras que para la TACE, ++ corresponde a + Indica que el compuesto tiene un valor de IC50 dentro del intervalo de 10 nM < IC50 < 20 nM para la agrecanasa, MMP-13 o MMP-1 , mientras que para la TACE, + indica que el compuesto tiene un valor IC50 en el intervalo de 10 µ? < IC5o < 20 µ?. m indica que el compuesto tiene un valor IC50 dentro del intervalo de 200 nM > IC50 > 20 nM para la agrecanasa, MMP-13 o MMP-1 , mientras que para la TACE, m indica que el compuesto tiene un valor IC50 en el intervalo de 20 µ? < IC5o < 40 µ? para la TACE) - Indica que el compuesto tiene un valor IC50 dentro del intervalo de 1000 nM > IC50 > 200 nM para la agrecanasa, MMP-13 o MMP-1 , mientras que para la TACE - indica que el compuesto tiene una IC50 > 40 µ?. - Indica que el compuesto tiene una IC50 > 1000 nM para la agrecanasa, MMP-13 o MMP-1. Agg es agrecanasa.
CUADRO 2 (CONTINUACION) Estructura Agg MMP-13 MMP-1 TACE Nombre ++ ++ ++ Hidroxiamida del ácido {2R,3S)-4-[4- (5-fluoro-2-metil- benciloxi ) - bencenosu1foni1] -3- metil-4-carboxi- metilamida-piperazin- 2-cairboxílico Hidroxiamida del ++ ++ m ácido (2R,3R l-[4- (2-fluoro-4-cloro- benciloxi ) - bencenosulfoni1]-3- hidroxi-3-met l- piperidin-2- carboxilico OH Hidroxiamida del ++ ++ m + ácido (2R,5R) l-[4- (4-fluoro-benciloxi)- bencenosulfonil ] -5- hidroxi-3 ,3- dimetil-piperidin 2-carboxílico Hidroxiamida del ++ ++ + ácido (2R,3R) l-[4- (2-cloro-4-fluoro- benciloxi)- bencenosulfonil] -3- hidroxi-3-metil- piperidin-2- carboxílico Un experto de la técnica ordinario apreciará que los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de una serie diversa de enfermedades en mamíferos, tales como humanos, especialmente enfermedades caracterizadas por inflamación articular y destrucción del cartílago articular, tales como: osteoartritis, lesión articular, artritis reactiva, artritis aguda por depósito de cristales de pirofosfato, artritis psoriática y artritis reumatoide. Para la administración a mamíferos, incluido el ser humano, se pueden usar una variedad de rutas convencionales que incluyen la vía oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, bucal, anal y tópica. En general, los compuestos de la invención (en lo sucesivo también conocidos como los compuestos activos) se administrarán en dosificaciones para alcanzar una inhibición máxima de la colagenasa-3 y agrecanasa, sin efectos secundarios significativos, especialmente efectos secundarios como consecuencia de la inhibición sistémica de la colagenasa-1. Preferentemente el compuesto activo se administrará por vía oral o parenteral. Por supuesto, será necesaria determinada variación en la dosificación dependiendo del trastorno del sujeto que va a ser tratado. La persona responsable de la administración determinará la dosis apropiada para el sujeto individual. Los compuestos activos se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, en general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en dichas formas farmacéuticas en unos niveles de dosis entre aproximadamente 0.1 y 25 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, preferentemente desde aproximadamente 0.3 hasta 5 mg/kg, pero será necesario cierta variación en la dosificación dependiendo del trastorno del sujeto a tratar. La persona responsable de la administración determinará la dosis apropiada para el sujeto individual. Para la administración oral, se pueden emplear comprimidos, que contengan diversos excipientes, tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos desintegrantes, tales como almidón (preferentemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y determinados silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación, como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco son frecuentemente muy útiles para comprimir. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden utilizar como carga en las cápsulas de gelatina; los materiales preferidos también incluyen lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para la administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes, y si así se desea, agentes emulsionantes o suspensores junto con diluyentes, tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. Para la administración parenteral (uso intramuscular, intraperitoneal, subcutánea e intravenosa) se suele preparar una solución inyectable estéril del ingrediente activo. También se pueden emplear las soluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención tanto en aceite de sésamo como de cacahuete en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deberán ajustarse y tamponarse apropiadamente. Estas soluciones acuosas son apropiadas para inyecciones intraarticulares, intramusculares y subcutáneas. La preparación de estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. En el caso de los animales, los compuestos se pueden administrar por vía intramuscular o subcutánea en una dosis única o hasta en 3 dosis divididas. Los compuestos activos también se pueden formular en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases para supositorios convencionales, tales como manteca de coco u otros glicéridos. Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos se pueden administrar mediante un administrador de goteo estándar. Asimismo, los compuestos activos se pueden dispensar convenientemente en forma de una solución o suspensión a partir de un envase nebulizador con bomba que es apretado o impelido por el paciente o en forma de un nebulizador de aerosol desde un envase presurizado o nebulizador, utilizándose el propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula que dispense una cantidad medida. El envase presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para su uso como inhalador o insuflador se pueden formular de forma que contengan una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo apropiada, tal como, lactosa o almidón. Aunque la presente invención se ha descrito con considerable detalle en referencia a determinadas modalidades preferidas, son posibles otras modalidades. Por consiguiente, el espíritu y alcance de las reivindicaciones acompañantes no estarán limitados por la descripción de las modalidades preferidas contenidas en la presente.
EJEMPLOS Métodos generales para preparar los compuestos de fórmula I A menos que se especifique de otra manera, los materiales de partida se adquirieron en Aldrich Chemical Corporation. El aislamiento y purificación se realizó mediante métodos bien conocidos, tales como, cromatografía, cristalización y destilación. Todos los productos se caracterizaron mediante métodos convencionales, tales como RMN- H y espectroscopia de masas. Los excesos enantioméricos, cuando se determinaron, se obtuvieron mediante HPLC de fase quiral. Todos los compuestos de fórmula I, preparados de acuerdo con los siguientes esquemas, tenían purezas ópticas de al menos un exceso enantiomérico (ee) del 85%. Los compuestos de la invención pueden tener uno o más centros quirales. Por consiguiente, se pueden preparar selectivamente los diastereómeros o los enantiomeros. Por ejemplo, mediante el uso de materiales de partida quirales o catalizadores. Asimismo, los compuestos de la invención pueden existir como mezclas de diastereómeros o enantiomeros, pudiéndose separar y aislar los estereoisómeros individuales en forma ópticamente pura, mediante métodos bien conocidos, tales como cromatografía quiral (por ejemplo, cromatografía de gases en fase quiral o en fase líquida), cristalización selectiva o el uso de complejos de sales quirales.
EJEMPLO 1 Preparación de un compuesto de fórmula I, en donde X es carbono, R3, R4, R7 y R8 son cada uno de ellos hidrógeno y R1, R2, R5 y R6 son como se ha definido más arriba, de acuerdo con el esquema general 1 Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula III. paso I, esquema 1 Ester terc-butílico del ácido (2-hidrox¡-1-hidroximetil-2-metil-but-3-enil)-carbámico A una solución del éster terc-butílico del ácido 4-(1-hidroxi-1-metil-alil)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico (compuesto de fórmula II, 3.3 g, 12.1 mmoles, preparado como se describe en Ageno, G.; Banfi, L; Cascio, G; Guanti, G.; Manghisi, E.; Riva, R.; Rocca, V. Tetrahedron, 1995, 29, 8121 ) en 100 mi de metanol, se añadió monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (0.215 g, 1.1 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos a una temperatura de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C, la mezcla se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo 3 veces en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío dando 2.8 g del éster terc-butílico del ácido (2-hidroxi-1-hidroximetil-2-metil-but-3-enil)-carbámico (compuesto de fórmula III) como un jarabe incoloro.
Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula VI, pasos 2,3 y 4, esquema 1 4-Benciloxi-/\/-[1-(terc-butil-difenil-silanilox¡metil)-2-hidroxi-2-met¡l-but-3-enill-bencenosulfonamida A una solución del éster terc-butílico del ácido (2-hidroxi-1-hidroximetil-2-metil-but-3-enil)-carbámico (compuesto de fórmula III, 3 g, 13 mmoles) en 13 ml de dimetilformamida anhidra se añadió imidazol (1.63 g, 24 mmoles) y terc-butil difenilclorosilano (3.4 ml, 3.6 g, 13 mmoles). Después de agitar a una temperatura desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C, durante aproximadamente 24 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con agua, dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró dando el compuesto de estructura IV. El residuo se disolvió en 20 ml de cloruro de metileno y se trató con 10 ml de ácido trifluoroacético a aproximadamente 0°C. Después de agitar durante aproximadamente 1.5 horas, la mezcla se concentró dando un compuesto de fórmula V. El compuesto de fórmula V se disolvió en 65 ml de cloruro de metileno y se trató con trietilamina (7.4 ml, 52 mmoles) y cloruro de 4-benciloxi-bencenosulfonilo (3.7 g, 13 mmoles). Después de agitar durante aproximadamente 24 horas a una temperatura desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con ácido clorhídrico 1M, dos veces con bicarbonato sódico acuoso saturado, dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío. La purificación usando un sistema Flash 40 (cartucho de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano) dio 3.5 g de 4-benciloxi-A/-[1-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-2-hidroxi-2-metil-but-3-enil]-bencenosulfonam¡da (compuesto de fórmula VII) como un jarabe incoloro.
Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula VII, paso 5, esquema 1 N-Alil-4-bencilox¡-/V-[1-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-2-hidroxi-2-metil-but-3-enin-bencenosulfonamida A una solución de 4-benciloxi-/V-[1-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-2-hidroxi-2-metil-but-3-enil]-bencenosulfonamida (compuesto de fórmula VI, 1.6 g, 2.6 mmoles) en 5 mi de dimetilformamida se añadió carbonato de cesio (1.7 g, 5.2 mmoles) y bromuro de alilo (0.63 g, 5.2 mmoles). Después de agitar a una temperatura desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C, durante aproximadamente 24 horas, se añadieron 0.4 g adicionales de carbonato de cesio y 0.2 mi de bromuro de alilo y la mezcla se agitó a una temperatura desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 24 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cuatro veces con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío dando 1.75 g de N-alil-4-benciloxi-N-[1-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-2-hidroxi-2-metil-but-3-eni bencenosulfonamida (compuesto de fórmula VII) como un jarabe incoloro.
Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula VIII, paso 6, esquema 1 1-(4-Benciloxi-bencenosulfonil)-2-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-3-metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-3-ol Una mezcla de /V-alil-4-benciloxi-/V-[1-(ferc-butil-difenil-silaniloximetil)-2-hidroxi-2-metil-but-3-enil]-bencenosulfonamida (compuesto de fórmula VII, 4.0 g, 6.1 mmoles), éter dialilico (0.82 mi, 0.66 g, 6.7 mmoles), diclorhidrato de bis(triciclohexilfosfina)bencilidina rutenio (IV) (0.34 g, 0.4 mmoles) y cloruro de metileno (116 mi), se agitó a reflujo durante aproximadamente 3 horas. La mezcla se concentró a vacío y se purificó usando un sistema Flash 40 (cartucho de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano) dando 2.8 g de 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-2-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-3-metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-3-ol (compuesto de fórmula VII) como un sólido incoloro.
Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula IX, paso 7, esquema 1 2-(terc-Butil-difenil-silan¡loximetil)-1-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-3-metil-piperidin-3-ol Una mezcla de 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-2-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-3-metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-3-ol (compuesto de fórmula VIII, 0.40 g, 0.64 mmoles), paladio al 10% sobre carbón vegetal (0.1 g) y 30 mi de metanol, se agitó durante aproximadamente 16 horas a aproximadamente 1 atmósfera de gas hidrógeno. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite®. La concentración del filtrado dio 0.35 g de 2-(terc-butil-difenil-s'ilaniloximetil)-1-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-3-metil-piperid¡n-3-ol (compuesto de fórmula IX) como un sólido incoloro.
Procedimiento general para la preparación de un compuesto de fórmula XI, pasos 8 y 9, esquema 1 Una mezcla de 2-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-1-(4-hidroxi-bencenosulfoni¡)-3-metil-piperidin-3-ol (compuesto de fórmula IX, 0.35 g, 0.64 mmoles), el halogenuro de bencilo apropiado (0.77 mmoles), carbonato de cesio (0.42 g, 1.28 mmoles) y dimetilformamida (1.3 mi) se agitó a una temperatura desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C, durante aproximadamente 24 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1 M, bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró dando el compuesto de fórmula X. El compuesto de fórmula X se suspendió en 4 mi de tetrahidrofurano y se trató con 1 mi de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano. Después de agitar durante aproximadamente 6 horas a una temperatura desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en gel de sílice dio un compuesto de fórmula XI como un jarabe incoloro.
Procedimiento general para la preparación de un compuesto de fórmula XII, paso 10, esquema 1 Se preparó de la siguiente forma una solución madre de ácido peryódico y trióxido de cromo en acetonitrilo: se disolvieron 1 .14 g de ácido peryódico y 5 mg de óxido de cromo (VI) en 1 1.4 mi de 0.75% de agua-acetonitrilo. A una solución de un compuesto de fórmula XI (0.16 g, 0.38 mmol) en 1.88 mi de acetonitrilo, se añadieron 2.14 mi de una solución de ácido peryódico/ácido crómico a aproximadamente 0°C. Después de agitar durante aproximadamente 5 hasta aproximadamente 20 minutos, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó una vez con agua y dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, dando un compuesto de fórmula XII como un jarabe incoloro.
Procedimiento general para la preparación de un compuesto de fórmula I, en donde X es carbono, y R3, R4, R7 y R8, son cada uno de ellos hidrógeno y R1, R2, R5 y R6, como se ha definido anteriormente, pasos 1 1 y 12, esquema 1 A una solución de un ácido carboxílico de fórmula XII (0.62 mmoles) en cloruro de metileno (3.1 mi) se añadió hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.13 g, 0.94 mmoles), diisopropiletilamina (0.22 mi, 0.16 g, 1.24 mmoles), O-alilhidroxilatmina (0.10 g, 0.94 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.18 g, 0.94 mmoles). Después de agitar durante aproximadamente 24 horas a una temperatura desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó una vez con ácido clorhídrico 1 M, dos veces con una solución de bicarbonato sódico saturado y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a vacío dando un compuesto de fórmula XIII. El residuo se disolvió en 6 mi de agua al 20% en acetonitrilo y se trató con 2.5 g de ácido fórmico:trietilamina 5:2 y 80 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). Después de agitar a aproximadamente 85°C hasta aproximadamente 95°C durante aproximadamente 1 hora, la mezcla se enfrió a aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C, se diluyó con éter y se extrajo 4 veces en hidróxido sódico 1 M. Las capas acuosas combinadas se lavaron 4 veces con éter, se acidificaron hasta pH < 3 con ácido clorhídrico 6M y se extrajeron 3 veces en acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto correspondiente de fórmula I [hidroxiamida del ácido (2R,3R) 1-[4-(4-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3- metil-piperidin-2-carboxílico], en donde la identidad del halogenuro de bencilo, utilizado anteriormente, define los sustituyentes R5 y R6, como un sólido incoloro ópticamente puro, después de trituración en cloruro de metileno-hexano o éter isopropílico-hexano.
Ejemplo de preparación de un compuesto de fórmula I, en donde X es carbono y R3, R4. R7 y R8 son cada uno de ellos hidrógeno. R1 es hidroxi, 2 5 6 R es metilo. R es hidrógeno v R es metilo de acuerdo con los pasos 8-1 1 . esguema 1 Hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-3-metil-1 -r4-(2-metil-benciloxi)- bencenosulfonill-piperidin-2-carboxilico Siguiendo el procedimiento general anterior de los pasos 8 y 9 para la alquilación y desililación de 2-(íerc-butil-difenil-silan¡loximetil)-1 -(4- hidroxi-bencenosulfonil)-3-met¡l-piperid¡n-3-ol, se alquiló el compuesto de fórmula IX (0.40 g, 0.74 mmoles) con bromuro de 2-metilbencilo dando 310 mg o de 2-hidroximetil-3-metil-1 -[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidin-3-ol (compuesto de fórmula XI) como un jarabe incoloro. Este material tratado de acuerdo con el procedimiento general del paso 10, dio 0.31 g del ácido 3-hidroxi-3-metil-1-[4-(2-metil-benciloxi)- bencenosulfonil]-p¡perid¡n-2-carboxílico (compuesto de fórmula XII) como un jarabe incoloro. Este ácido carboxílico de fórmula XIX se convirtió en el correspondiente ácido hidroxámico siguiendo el procedimiento general de los pasos 11 y 12, dando 150 mg de hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-3-metil-1-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piper¡din-2-carboxílico EJEMPLO 2 Preparación de un compuesto de fórmula I. de acuerdo con el esquema general 2. en donde X es carbono. R3, R4, R7 y R8 son hidrógeno, R1 es hidroxi y R2, R5 y R6 son como se ha definido más arriba Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula XV, paso 13, esquema 2 Ester ferc-butílico del ácido [4-benciloxibencenosulfonilaminol-acético A una mezcla de sal diclorhidrato del éster tere butil ico de glicina (compuesto de fórmula XIV, 50 g, 300 mmoles) y dimetilformamida (400 mi) a aproximadamente 0°C se añadió trietilamina (127 mi, 885 mmoles) y cloruro de 4-benciloxibencenosulfonilo (102 g, 357 mmoles). Después de agitar durante aproximadamente 1 hora, la mezcla se calentó hasta una temperatura desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C y se agitó durante aproximadamente 12 horas más. La mezcla se diluyó con ácido clorhídrico 1 M, se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. La trituración del residuo con éter-hexano dio 91 g del éster íerc-butílico del ácido [4-benc¡loxibencenosulfonilamino]-acético (compuesto de fórmula XV) como un sólido incoloro.
Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula XVI, paso 14, esquema 2 Éster terc-butílico del ácido f4-benciloxibencenosulfonil)-pent-4-enil-aminol-acético A una mezcla de éster tere butílico del ácido [4-benciloxibencenosulfonilamino]-acético (compuesto de fórmula XV, 91 g, 240 mmoles), carbonato de cesio (86 g, 264 mmoles) y dimetilformamida (240 mi) se añadió 4-bromopenteno (39 g, 264 mmoles) y yoduro potásico (39 g). Después de agitar a aproximadamente 23°C durante aproximadamente 24 horas, la mezcla se calentó hasta aproximadamente 55°C. Después de agitar durante aproximadamente 4 horas, la mezcla se trató con más 4-bromopentano (39.4 g, 26.4 mmoles) y carbonato de cesio (8.61 g, 26.4 mmoles) y se agitó a aproximadamente 65°C durante aproximadamente 12 horas. La mezcla se enfrió hasta aproximadamente 23°C, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó tres veces con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío dando 89 g de éster terc-butílico del ácido [(4-benciloxibencenosulfonil)-pent-4-enil-am¡no]-acético (compuesto de fórmula XVI) como un jarabe incoloro.
Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula XVII, paso 15, esquema 2 Éster ferc-butílico del ácido f(4-benciloxi-bencenosulfonil)-(4-oxo-pentiD-aminol-acético Una mezcla de éster tere butílico del ácido [(4-benciloxi-bencenosulfonil)-pent-4-enil-amino]-acético (compuesto de fórmula XVI, 89 g, 200 mmoles), cloruro cuproso (19.8 g, 200 mmoles), cloruro de paladio (II) (6.9 g, 39 mmoles), dimetilformamida (541 mi) y agua (293 mi), se trató con oxígeno gaseoso agitando vigorosamente. Después de agitar aproximadamente 24 horas, se añadieron otros 4 g de cloruro cuproso y 2 g de cloruro de paladio (II), y se mantuvo la agitación durante 2 días. La mezcla se diluyó con ácido clorhídrico 1 M, se extrajo 3 veces con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó 5 veces con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, dando 83 g de éster terc-butílico del ácido [(4-benciloxi-bencenosulfonil)-(4-oxo-pentil)-amino]-acético (compuesto de fórmula XVII) como un jarabe incoloro.
Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula XVIII, paso 16, esquema 2 Ester terc-butílico del ácido 1-f(4-benciloxi)-bencenosulfonill-3-h¡droxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico A una solución del éster terc-butílico del ácido [(4-benciloxi-bencenosulfonil)-(4-oxo-pentil)-amino]-acético (compuesto de fórmula XVII, 25 g, 56 mmoles) en 200 mi de tetrahidrofurano se añadió terc-butóxido potásico (24 mi de una solución 1M en tetrahidrofurano, 24 mmoles). Después de agitar durante aproximadamente 24 horas a una temperatura de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C, la mezcla se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1 y se extrajo 3 veces en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. Los estereoisómeros se separaron por HPLC preparativa en una columna Chiralpak AD® eluyendo con 2-propanol-hexano, dando aproximadamente 4 g de cada estereoisómero del éster terc-butílico del ácido 1-[4-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico (compuesto de fórmula XVIII) como un aceite incoloro.
Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula XIX, paso 7, esquema 2 Ester terc-butilíco del ácido 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-3-met¡l-piperidin-2-carboxílico Una mezcla del éster terc-butílico del ácido 1-[4-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxilico (compuesto de fórmula XVIII, 2.4 g), metanol (100 mi), acetato de etilo (100 mi) y paladio al 10% sobre carbón vegetal (0.47 g) se agitó bajo aproximadamente 3.515 kg/cm2 de hidrógeno gaseoso durante aproximadamente 24 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite y se concentró a vacío dando el éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-3-metil-piperidin-2-carboxílico (compuesto de fórmula XIX) como un sólido incoloro.
- Procedimiento general para la preparación de un compuesto de fórmula XII, en donde X es carbono, R3, R4, R7 y R8 son hidrógeno, R1 es hidroxi y R2, R5 y R6 son como se han definido más arriba, pasos 18 y 19. esquema 2 Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-1-(4-hidrox¡-bencenosulfonil)-3-metil-piperidin-2-carboxílico (XIX, 0.20 g, 0.54 mmoles), el halogenuro de alquilo apropiado (0.81 mmoles), carbonato de cesio (0.35 g, 1.1 mmoles) y dimetilformamida (1 mi) se agitó a aproximadamente 23°C durante aproximadamente 24 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó 5 veces con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La trituración del residuo en éter isopropílico-hexano dio el correspondiente éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-1-(4-arilmetox¡-bencenosulfonil)-3-metil-piperidin-2-carboxílico (compuesto de fórmula XX) como un sólido incoloro. Este material se disolvió en 2 mi de una solución de ácido trifluoroacético en cloruro de metileno 1 :1 (v/v) y se agitó durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 23°C. La concentración de la mezcla dio el correspondiente ácido 3-hidroxi-1-(4-arilmetoxi-bencenosulfon¡l)-3-metil-piperidin-2-carboxílico (compuesto de fórmula XII), como un sólido incoloro. Este material se convirtió a continuación en el ácido hidroxámico correspondiente de fórmula I de acuerdo con los métodos descritos en los pasos 11 y 12 del esquema 1 descritos en el ejemplo 1.
EJEMPLO 3 Preparación de un compuesto de fórmula I, de acuerdo con el esquema general 4, en donde X es carbono, R3, R7 y R8 son hidrógeno, R y R2 son hidrógeno; R4 es hidroxi; y R5 y R6 son como se ha definido más arriba Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula XXXII, paso 28, esquema 4 (2f?)-3,3-dimetil-2-(1-(f?)fenil-etilamino)-hex-5-enenitrilo A una solución de clorhidrato de ?- -metilbencilam¡na (14 g, 89 mmoles) y cianuro potásico (5.8 g, 89 mmoles) en 90 mi de metanol a aproximadamente 0°C se añadió una solución de 2,2-dimetil-4-pentenal (compuesto de fórmula XXXI, 10 g, 89 mmoles) en 10 mi de metanol. La mezcla resultante se calentó desde una temperatura de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C y se agitó durante aproximadamente 48 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. La cristalización en metanol-agua 3:1 dio 10.7 g de R,R-3,3-dimetil-2-(1-fenil-etilamino)-hex-5-enen¡trilo (compuesto de fórmula XXXII) como un sólido incoloro.
Ejemplo de preparación de un compuesto de fórmula XXXIII, paso 29, esquema 4 /?,/?, -5,6-Dihidroxi-3,3-dimetil-2-(1-fen¡l-etilam¡no)-hexanonitrilo A una solución de f?,R-3,3-dimetil-2-(1-fenil-etilamino)-hex-5-enenitrilo (compuesto de fórmula XXXII, 14 g, 51 mmoles), en 640 mi de alcohol terc-butílico:agua 1 :1 se añadió ferricianuro potásico (50 g, 152 mmoles), carbonato potásico (21 g, 152 mmoles y hidroquinidin-9-fenantril éter (0.25 g, 0.5 mmoles). La mezcla se enfrió hasta aproximadamente 4°C y se añadió dihidrato de osmiato potásico (0.18 g, 0.5 mmoles). Después de añadir vigorosamente durante aproximadamente 16 horas, se añadieron otros 0.13 g de dihidrato de osmiato potásico y 0.25 g de hidroquinidin-9-fenantril éter. La mezcla se agitó durante aproximadamente 48 horas y se trató con sulfito sódico, se extrajo 3 veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La filtración del residuo a través de un lecho corto de gel de sílice, eluyendo primeramente con acetato de etilo al 10% en hexano, seguido de acetato de etilo al 33% en hexano dio 11.5 g de f?,R,f?,-5,6-dihidroxi-3,3-dimetil-2-(1-fenil-etilamino)-hexanonitr¡lo (compuesto de fórmula XXXIII) como un jarabe incoloro.
Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula XXXIV, paso 30, esquema 4 (3R6/?)-6-Hidroximetil-4,4-dimet¡l-3-(1-fenil-etilam¡noV-tetrahidro-piran-2-ona Una mezcla de f?,R, -5,6-dihidroxi-3,3-dimetil-2-(1-fenil-etilamino)-hexanonitrilo (compuesto de fórmula XXXIII, 1 1.5 g) y 163 mi de ácido clorhídrico acuoso concentrado (aproximadamente 12 M) se calentó a reflujo durante aproximadamente 1.5 horas. La mezcla se enfrió a una temperatura de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C y se concentró. El residuo se suspendió en agua, se lavó dos veces con acetato de etilo y la capa acuosa se alcalinizó con hidróxido sódico sólido a aproximadamente 0°C. La mezcla acuosa se extrajo 3 veces en acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando 9.3 g de (3f?,6 )-6-hidroximetil-4,4-dimetil-3-(1-fenil-etilamino)-tetrahidro-piran-2-ona (compuesto de fórmula XXXIV) como un jarabe incoloro.
Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula XXXV. paso 31. esquema 4 (1 .4ffl-8.8-D¡metil-5-(1-fenil-et¡l)-2-oxa-5-aza-b¡ciclor2.2.2loctan-3-ona A una solución de (3R,6R)-6-hidroximetil-4,4-dimetil-3-(1-fenil-etilamino)-tetrahidro-p¡ran-2-ona (compuesto de fórmula XXXIV, 1.42 g, 5.14 mmoles) en 45 mi de cloruro de metileno se añadió trietilamina (1.1 mi, 7.9 mmoles) y cloruro de p-toluenosulfonilo (1.2 g, 6.2 mmol) a aproximadamente 0°C. La mezcla se calentó a una temperatura de aproximadamente 20°G hasta aproximadamente 25°C y se agitó durante aproximadamente 46 horas. La mezcla se lavó dos veces con agua y las capas acuosas se extrajeron con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSCu, se filtraron y se concentraron. La purificación del residuo por filtración a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo primeramente con hexano seguido de acetato de etilo al 20% en hexano dio 0.4 g de (1 ?,4R)-8,8-dimetil-5-(1-fenil-etil)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona (compuesto de fórmula XXXV) como un sólido incoloro después de recristalización en metanol-agua.
Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula XXXVI, paso 32, esquema 4 (1f?.4f?)-8.8-D¡metil-2-oxa-5-aza-biciclor2.2.2loctan-3-ona A un frasco de Parr pequeño se añadió (1 R,4R)-8,8-dimetil-5-(1-fenil-etil)-2-oxa-5-aza-bic¡clo[2.2.2]octan-3-ona (compuesto de fórmula XXXV, 1.04 g, 4.01 mmoles), metanol (50 mi) y 0.12 g de paladio al 10% sobre carbón vegetal. La mezcla se agitó bajo aproximadamente 3.515 kg/cm2 de hidrógeno durante aproximadamente 19 horas. La mezcla se filtró y se concentró, dando 0.59 g de (1R,4R)-8,8-dimet¡l-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona (compuesto de fórmula XXXVI) como un sólido pelicular.
Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula XXXVII, paso 33, esquema 4 (1R.4R)-5-(4-Benciloxi-bencenosulfon¡l)-8,8-dimetil-2-oxa-5-aza-biciclof2.2.21octan-3-ona Una solución de (1R,4R)-8,8-dimet¡l-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona (compuesto de fórmula XXXVI, 10 mmoles) y dimetilformamida (20 mi) a aproximadamente 0°C se trató con trietilamina (10-20 mimóles) y cloruro de 4-benciloxibencenosulfonilo (15 mmoles). Después de agitar durante aproximadamente 1 hora, la mezcla se calienta a una temperatura de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C y se agita durante aproximadamente 12 horas. La mezcla se diluye con ácido clorhídrico 1 M, se extrae dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran a vacío dando (1R,4R)-5-(4-benc'iloxi-bencenosulfon'il)-8,8-dimetil-2-oxa-5-aza- 5 biciclo[2.2.2]octan-3-ona como un jarabe incoloro.
Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula XXXVIII. paso 34. esquema 4 í o (1 .4R)-5-(4-Hidroxi-bencenosulfonin-8.8-d¡met¡l-2-oxa-5-aza- bicicloí2.2.21octan-3-ona Una mezcla de (1R,4R)-5-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-8,8- dimetil-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona (compuesto de fórmula XXXVII, 3.7 g, 9.3 mmoles), paladio al 10% sobre carbón vegetal (0.8 g) y 470 mi de 15 acetato de etilo: metanol 1:1 se agitó durante aproximadamente 1.5 horas bajo aproximadamente 3.515 kg/cm2 de hidrógeno gaseoso. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite® La concentración del filtrado dio 2.4 g de (1R,4f?)-5-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-8,8-dimetil-2-oxa-5-aza- biciclo[2.2.2]octan-3-ona (compuesto de fórmula XXXVIII) como un sólido 20 incoloro. 1 0 Procedimiento general para la preparación de un compuesto de fórmula XXXIX, paso 35. esquema 4 Una mezcla de (1 R,4R)-5-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-8,8-dimetil-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona (compuesto de fórmula XXXVIII, 0.15 g, 0.48 mmol), el halogenuro de alquilo apropiado (0.97 mmoles), carbonato potásico (0.13 g, 0.97 mmoles) y dimetilformamida (1 mi) se agitó a aproximadamente 50°C durante aproximadamente 24 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó 4 veces con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La trituración del residuo en éter isopropílico-hexano dio la correspondiente (1 ?,4/?)-5-(4-arilmetoxi-bencenosulfonil)-8,8-dimetil-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona (compuesto de fórmula XXXIX) como un sólido incoloro.
Procedimiento general para la preparación de un compuesto de fórmula XL. en donde X es carbono; R3, R7 y R8 son hidrógeno: R1 v R2 son metilo: R4 es hidroxi; y R5 y R6 son como se ha citado más arriba v conversión posterior en el correspondiente compuesto de fórmula I, pasos 36 del esquema 4 y posterior reacción de XL en las condiciones del paso 12 del esquema 1 Se preparó una solución madre del complejo alilhidroxilamina-trimetilaluminio de la siguiente manera: a una suspensión de clorhidrato de O-alilhidroxilamina (1.6 g, 11.3 mmoles) en 24 mi de tolueno a aproximadamente 0°C se añadió trimetilaluminio (5.7 mi de una solución 2M en tolueno, 11.3 mmoles). La mezcla resultante se calentó a aproximadamente 20°C hasta • aproximadamente 25°C y se agitó hasta la homogeneidad (aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4 horas). Se trató una lactona de fórmula XXXIX preparada como se ha detallado más arriba (0.4 mmoles) con 4 mi de la solución preparada más arriba y se agitó a aproximadamente 85°C hasta aproximadamente 95°C durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla se enfrió a aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C, se diluyó con acetato de etilo y se lavó una vez con ácido clorhídrico 1 M, una vez con una solución saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a vacío dando un compuesto de fórmula XL. Un compuesto de fórmula XL se puede convertir en un compuesto de fórmula I mediante el uso del paso 12 del esquema 1. Es decir, el residuo se disolvió en 4 mi de agua al 20% en acetonitrilo y se trató con 1.6 g de ácido fórmicotrietilamina 5:2 y 44 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). Después de agitar a aproximadamente 85°C hasta aproximadamente 95°C durante aproximadamente 1 hora, la mezcla se enfrió a aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C, se diluyó con éter y se extrajo 3 veces en hidróxido sódico 1 M. Las capas acuosas combinadas se lavaron con éter, se acidificaron hasta un pH de menos de 3 con ácido clorhídrico 1M y se extrajeron 3 veces en acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío dando el producto deseado como un sólido incoloro después de la trituración en cloruro de metileno-hexano o éter ¡sopropílico-hexano dando el correspondiente compuesto de fórmula I.
Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula I, en donde X es carbono; R3, R7 y R8 son hidrógeno; R y R2 son metilo; R4 es hidroxi; R5 es flúor y R6 es trifluorometilo mediante tratamiento de un compuesto de fórmula XXXVIII de acuerdo con los pasos 35, 36, del esquema 4 y a continuación la reacción de XL en las condiciones del paso 12 del esquema 1.
Hidroxiamida del ácido (2R,5R)-1-[4-(5-fluoro-2-trifluoromet¡l-benciloxi)-bencenosulfonill-5-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-2-carboxilico. compuesto de fórmula I Siguiendo el procedimiento general anterior para la alquilación de (1 ,4R)-5-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-8,8-dimetil-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona (compuesto de fórmula XXXVIII, 0.15 g, 0.48 mmoles) utilizando bromuro de 2-trifluorometil-5-fluorobencilo como el bromuro de alquilo se obtuvieron 170 mg de (1 R,4R)-5-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-bencilox¡)-bencenosulfonil)-8,8-dimetil-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona (compuesto de fórmula XXXIX). Esta lactona se convirtió en el correspondiente ácido hidroxámico siguiendo el procedimiento general de los pasos 36 y 12 descritos anteriormente, dando 67 mg del compuesto de fórmula I hidroxiamida del ácido (2 ,5í?)-1-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-3,3-dimetil-pieridin-2-carboxílico (sólido incoloro).
EJEMPLO 4 Preparación de un compuesto de fórmula I. en donde X es nitrógeno, R8 no está presente y R7 es un grupo de fórmula: De acuerdo con el esquema general 5, en donde, Y es NH-CHg v R1, R2. R3, R4. R5 y R6 tienen los significados citados anteriormente.
Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula XLI del esguema 5 Ácido 2-benciloxicarbonilam¡no-3-hidrox¡-butír¡co A una solución de D-treonina (50.7 g, 0.426 moles) en agua (800 mi) a aproximadamente 0°C, se añadió cloroformiato de bencilo (66 mi, 0.462 moles) gota a gota durante aproximadamente 15 minutos. La reacción se dejó calentar hasta aproximadamente 23°C y se agitó a esa temperatura durante aproximadamente 18 horas. La reacción se enfrió con hielo y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, se extrajo con éter (3 veces) y las capas orgánicas se concentraron dando 110.9 g de ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-hidroxi-butírico como un aceite incoloro.
Sal de cesio del ácido 2-benciloxicarbon¡lam¡no-3-h¡droxibutirico Se diluyó el ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-hidroxibutírico (110.9 g, 0.438 moles) con agua (800 mi) y se añadió carbonato de cesio (72.8 g, 0.224 moles) lentamente por partes durante aproximadamente 15 minutos. 5 La reacción se agitó a aproximadamente 23°C durante aproximadamente 30 minutos y se concentró a continuación a vacío y se secó con una bomba de vacío durante aproximadamente 18 horas dando 155.5 g de sal de cesio del ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-hidroxibutírico como un sólido blanco. í o 3-Bromometil-3-metilo-oxetano A una solución en diclorometano (600 mi) de (3-metil-oxetan-3-il)- metanol (50 g, 0.4896 moles, preparado como se señala en Corey, E.J., Raju, N., Tetrahedron Lett., 1983, 5571 ) a aproximadamente 0°C se añadió tetrabromuro de carbono (165.35 g, 0.4986 moles) seguido de la adición de 15 trifenil fosfina (179 g, 0.683 moles) lentamente por partes durante aproximadamente 20 minutos. La reacción se dejó calentar hasta aproximadamente 23°C y se agitó a esa temperatura durante aproximadamente 1 hora, a continuación se concentró a vacío. El residuo se diluyó con éter dietílico y se enfrió hasta aproximadamente 0°C, a continuación se filtró a través 20 de Celite y la capa orgánica se concentró a vacío. El residuo se diluyó a continuación con hexanos y se filtró, a continuación se concentró a vacío y se destiló a vacío dando 124.3 g de 3-bromometil-3-metil-oxetano como un aceite incoloro.
Ester 3-metil-oxetan-3-ilmetílico del ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-hidroxibutírico A una solución de N,N-dimetilformamida (750 mi), sal de cesio del ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-hidroxi-butírico (123.9 g, 0.322 moles) a aproximadamente 23°C, se añadió 3-bromometil-3-metilo-oxetano (60 mi, 0.420 mi). La reacción se agitó a aproximadamente 23°C durante aproximadamente 18 horas y a continuación se concentró a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con bicarbonato sódico saturado, se lavó con cloruro amónico saturado y cloruro sódico saturado, se secó con sulfato sódico y se concentró dando 100 g del compuesto del título.
Ester bencílico del ácido 2-hidroxi-1-(4-metil-2,6,7-trioxa-biciclo[2.2.21oct-1-il)-propin-carbámico A una solución de diclorometano (1.5 I) de éster 3-metil-oxetan-3-ilmetílico del ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-hidroxibutírico (84.76 g, 0.251 moles) a aproximadamente 0°C se añadió dietil eterato de trifluoruro de boro (2 mi en 50 mi de diclorometano a aproximadamente 0°C). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta aproximadamente 23°C y se agitó a esta temperatura durante aproximadamente 6 horas. La reacción se trató con trietilamina (8 mi) y se agitó durante 30 minutos a aproximadamente 23°C. La mezcla de reacción se concentró a continuación a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo y a continuación se extrajo con cloruro amónico saturado, se lavó con cloruro sódico saturado, se secó con sulfato sódico y se concentró a vacío. La purificación usando cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexanos 1 :1 dio 30.45 g del compuesto del título. 1-Am¡no-1-(4-met¡l-2,6.7-trioxa-biciclor2.2.2loct-1-il)-propan-2-ol (compuesto de fórmula XLI) Una solución de éster bencílico del ácido 2-hidroxi-1-(4-metil-2,6,7-trioxa-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-prop¡l]-carbámico (38.5 g) en alcohol etílico (120 mi) se trató con paladio 10%/C (1.17 g) y se sometió a una atmósfera de hidrógeno (aproximadamente 93.5 kPa (15 psi) durante aproximadamente 35 horas. La mezcla de reacción se filtró a continuación a través de Celite® y se concentró a vacío dando 7.65 g de un compuesto de fórmula XLI.
Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula XLII. paso 37. esquema 5 4-Benc¡loxi-A/-r2-hidroxi-1-(4-metil-2.6.7-trioxa-biciclor2.2.2loct-1-il)-propill-bencenosulfonamida A una solución de 1-amino-1-(4-metil-2,6,7-trioxa-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-propan-2-ol (XLI, 7,65 g, 37.6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (85 mi) a aproximadamente 0°C se añadió trietilamina (10.6 mi, 114.3 mmoles) y cloruro de 4-benciloxi-bencenosulfonílo (10.7 g, 37.8 mmoles). La reacción se agitó a aproximadamente 23°C durante aproximadamente 4 horas antes de la adición de acetato de etilo y agua. La mezcla se lavó con agua (3 veces), salmuera (una vez) y la capa orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró a vacío dando 13.6 g de un compuesto de fórmula XLII.
Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula XLV, paso 38, esquema 5 1-(4-Bencilox¡-bencenosulfonil)-2-metil-3-(4-metil-2,6,7-trioxa-b¡ciclo[2.2.21oct-1-il)aziridina A una solución en tetrahidrofurano (400 mi) de 4-benciloxi-N-[2-hidroxi-1 -(4-metil-2,6,7-trioxa-biciclo[2.2.2]oct-1 -il)-propil]-bencenosulfonamida (compuesto de fórmula XLII, 13.62 g, 27.6 mmoles) se añadió trifenilfosfina (12.3 g, 46.9 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente 0°C y se añadió gota a gota dietilazodicarboxilato (7 mi, 44.5 mmoles), la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 18 horas a aproximadamente 23°C, a continuación se vertió en acetato de etilo y se lavó con agua (dos veces), salmuera (una vez) y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío dando 15 g de un compuesto de fórmula XLV que contiene una cantidad pequeña de impurezas debido a la trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato.
Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula XLIV, paso 39. esquema 5 1-(4-Benciloxi-N-[2-(2-hidroxi-etilamino)-1-(4-met¡l-2,6,7-trioxa-b¡ciclor2.2.2loct-1-il)-propill-bencenosulfonam¡da A una solución de 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-2-metil-3-(4-metil-2,6,7-trioxa-biciclo[2.2.2]oct-1-il)aziridina (compuesto de fórmula XLV, 9,18 g, 21.3 mmoles) en metanol (40 mi) se añadió etanolamina (20 mi). La mezcla de reacción se calentó hasta aproximadamente 62°C durante aproximadamente 18 horas, a continuación se enfrió hasta aproximadamente 23°C, se diluyó con acetato de etilo, se extrajo con agua, se lavó con salmuera y la capa orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró a vacío dando 10.8 g de un compuesto de fórmula XLIV que contiene una pequeña cantidad de impurezas debido a la trifenilfosfina y al dietilazodicarboxilato.
Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula XLV, paso 40, esquema 5 1-(4-Benciloxi-bencenosulfonil)-3-metil-2-(4-metil-2,6,7-trioxa-biciclo[2.2.21oct-1-il)-piperazina Se diluyó 4-benciloxi-A/-[2-(2-hidroxi-etilamino)-1 -(4-metil-2,6,7-trioxa-bic¡clo[2.2.2]oct-1-il)-propil]bencenosulfonamida (compuesto de fórmula XLIV, 10.6 g, 21.5 mmoles) con tetrahidrofurano (400 mi) y se enfrió hasta aproximadamente 0°C antes de la adición de trifenilfosfina (6.69 g, 25.5 mmoles) y dietilazodicarboxilato (4.2 mi, 26.7 mmoles). La mezcla se dejó agitar a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 2 horas, a continuación se concentró a vacío y se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo seguido de metanol al 10% en cloroformo que contiene 0.1 % de hidróxido amónico dio 6.8 g de un compuesto de fórmula XLV.
Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula XLIX. paso 44, esquema 5 Ester terc-butílico del ácido (2-r2-met¡l-4-í4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfon¡ll-3-(4-metil-2,6,7,-trioxa-biciclof2.2.21oct-1-il)-piperazin-1-il1-2-oxo-etil)-carbámico A una solución de diclorometano (12 mi) de 1 -(4-benciloxi-bencenosulfonil)-3-metil-2-(4-metil-2,6,7-trioxa-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-piperazina (XLV, 1.16 g, 2.37 mmoles) a aproximadamente 23°C se añadió hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (481 mg, 3.56 mmol), diisopropiletilamina (1.0 mi, 5.94 mmoles), A/-í-butoxicarbonilglicina y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimída (683 mg, 3.56 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 23°C durante aproximadamente 16 horas, a continuación se diluyó con acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo.
La capa orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró a vacío dando 1.53 g de un compuesto de fórmula XLIX.
Procedimiento general para la preparación de un compuesto de 5 fórmula XLIV, paso 41 , esquema 5 Metilamida del ácido 4-f4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonin-2- metil-3-(4-metil-2,6,7,-trioxa-biciclo[2.2.21oct-1-ilVpiperazin-1-carboxílico A una solución de diclorometano (5 mi) de 1 -[4-(2-metil-benciloxi)-o bencenosulfonil]-3-metil-2-(4-metil-2,6,7,-trioxa-biciclo[2.2.2]oct-1 -il)-piperazina (compuesto de fórmula XLV, 1.78 g, 3.64 mmoles) a aproximadamente 0°C se añadió isocianato de metilo (0.24 mi, 4.0 mmoles). La reacción se agitó durante aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 23°C, se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó con sulfato sódico y a 5 continuación se concentró dando 1.927 g de un compuesto de fórmula XLIV.
Procedimiento general para la preparación de un compuesto de fórmula XLVIII, por reacción de un compuesto de fórmula XLVI del esquema 5 en las condiciones del paso 44 del esquema 1 Metilamida del ácido 4-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-2-metil-3-(4-metil-2,6.7-trioxa-bic¡clof2.2.2loct-1-¡n-p¡perazin-1-carboxílico A una solución en etanol (15 mi) de metilamida del ácido 4-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-3-(4-metil-2,6,7-trioxa-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-piperazin-1-carboxílico (1.9 g, 3.48 mmoles) se añadió hidróxido de paladio al 10% sobre carbón vegetal (370 mg). La mezcla se agitó bajo 1.406 kg/cm2 de hidrógeno gaseoso durante aproximadamente 1.5 horas. La mezcla resultante se filtró a través de Ce|ite® y se concentró a vacío dando 1.55 g del compuesto del título (compuesto de fórmula XLV).
Procedimiento general para la preparación de un compuesto de fórmula XLIV, por reacción de un compuesto de fórmula XLV en las condiciones del paso 8 del esquema 1 Metilamida del ácido 4-f4-(5-fluoro-2-metil-bencilox¡)-bencenosulfonill-2-metil-3-(4-met¡l-216.7,-trioxa-biciclof2.2.2loct-1-il)-piperazin-1-carboxílico A una solución en N,N-dimet¡lformamida (1.5 mi) de metilamida del ácido 4-[4-hidroxi-bencenosulfonil]-2-metil-3-(4-metil-2,6,7-trioxa- biciclo[2.2.2]oct-1-il)-piperazin-1-carboxílico (compuesto de fórmula XLV, 0.31 g, 0.7 mmoles) se añadió carbonato de cesio (0.45 g) y 2-bromometil-4-fluoro-1-metil-benceno (0.214 g, 1.05 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 45°C durante aproximadamente 16 horas y a continuación se dejó enfriar y se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró a vacío dando 0.377 g de un compuesto de fórmula XLIV.
Procedimiento general para la preparación de un compuesto de fórmula XLVI, paso 42. esquema 5 Ácido 1-r4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonill-3-metil-4-metilcarbamoil-piperazin-2-carboxílico A una solución en diclorometano (7 mi) de metilamida del ácido 4-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-3-(4-metil-2,6,7-trioxa-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-piperazin-1-carboxílico (compuesto de fórmula XLIV, 376 mg, 0.67 mmoles) a aproximadamente 23°C, se añadió agua (0.14 mi) y ácido trifluoroacético (0.14 mi). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 0.5 horas y a continuación se concentró a vacío. El residuo se diluyó con metanol (20 mi) y se añadió agua (6 mi) y carbonato de cesio (45 mi de una solución al 10% en agua) a la mezcla. La mezcla de reacción se calentó hasta aproximadamente 40°C durante aproximadamente 24 horas y a continuación se enfrió hasta aproximadamente 23°C, se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato sódico y se concentró a vacío dando 330 mg de un compuesto de fórmula XLVI.
Procedimiento general para Ja preparación de un compuesto de fórmula I. en donde X es nitrógeno, R8 no está presente y R7 es un grupo de fórmula: en donde Y es NH-CHg. R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son hidrógeno, R es metilo y R es fluoro, pasos 42 y 43 del esquema 5 Aliloxiamida del ácido 4-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonill-2-met¡l-4-carboximetilamida-p¡peraz¡n-2-carboxílico > A una solución en diclorometano (3.5 mi) del ácido 1 -[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-metil-4-metilcarbamoil-piperazin-2-carboxílico (compuesto de fórmula XLVI, 320 mg, 0.67 mmoles) a aproximadamente 23°C, se añadió clorhidrato de aliihidroxil amina (110 mg, 1.0 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (137 mg, 1.0 mmoles), düsopropiletilamina (0.30 mi, 1.68 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (193 mg, 1.0 mmoles). La mezcla se agitó durante aproximadamente 24 horas a aproximadamente 23°C, a continuación se diluyó con acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso diluido y se extrajo. La capa orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio 290 mg del compuesto de fórmula I del título.
EJEMPLO 5 Procedimiento general para la preparación de un compuesto de fórmula I. en donde X es nitrógeno, R8 no está presente, y R7 es un grupo de fórmula: O En donde Y es CH2-NH2 v R1. R2. R3, R4, R5. R6 tienen los significados definidos anteriormente de acuerdo con el esquema 6 Hidroxiamida del ácido ácido 4-f4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonill-2-metil-4-carboximetilamida-piperaz¡n-2-carboxílico A una solución en acetonitrilo:agua (4:1, 2.75 mi) de 3-(aliloxi-amida) 1-metilamida del ácido 4-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-piperazin-1 ,3-dicarboxílico (290 mg, 0.55 mmoles) se añadió formiato de trietil amonio (0.22 mi) y tetraquis trifenilfosfina paladio (63 mg). La mezcla de reacción se calentó hasta aproximadamente 85°C durante aproximadamente 30 minutos se enfrió a continuación hasta aproximadamente 23°C y se extrajo con acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso diluido. La capa orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo y a continuación 10% de metanol:acetato de etilo dio 149.8 mg del compuesto de fórmula I del título.
Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula L, en 10 donde P es butiloxicarbonilo, pasos 42 y 43, esquema 6 Ester terc-butílico del ácido (2-{3-hidroxicarbamoil-2-metil-4-r4-(2- metil-benciloxi)-bencenosulfonil1-piperazin-1-il)-2-oxo-et¡l)-carbám¡co El compuesto del título se preparó a partir del éster ferc-butílico del ácido {2-[2-metil-4-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-(4-metil-2,6,7- trioxa-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-carbámico de acuerdo con los pasos 42 y 43 del esquema 6 (es decir, el mismo procedimiento descrito o anteriormente para la 3-hidroxiamida 1-metilamida del ácido 4-[4-(5-fluoro-2- metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-piperazin-1,3-dicarboxílico.
Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula I, en donde X es nitrógeno, R8 no está presente y R7 es un grupo de fórmula: en 5 donde Y es CH2-NH2 v R1 es metilo. R5 es etilo v R2. R3. R4 v R6 son hidrógeno de acuerdo con el paso 45, esquema 6 sal trifluoroacetato de la hidroxiamida del ácido 1 -[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonill-4-aminoacet¡l-3-metil- piperazin-2-carboxílico A una solución en diclorometano (4.3 mi) de éster terc-butílico del o ácido (2-{3-hidroxicarbamoil-2-metil-4-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]- piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-carbámico (compuesto de fórmula) 4 L, 0.25 g, 0.43 mmoles) a aproximadamente 23°C se añadió ácido trifluoroacético (0.4 mi). La reacción se agitó durante aproximadamente .10 minutos, a continuación se concentró a vacío dando 180 mg del compuesto del título. Este compuesto se puede neutralizar de acuerdo con los métodos estándar dando el correspondiente compuesto de fórmula I como la amina libre.
Hidroxiamida del ácido 1-í4-(2-etil-benciloxi)-bencenosulfon¡l1-2-metil-4-am¡noacetil-piperazin-2-carboxílico. El compuesto del título se preparó utilizando los procedimientos descritos para la 3-hidroxiamida-1-metilamida del ácido 4-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfon¡l]-2-metil-piperazin-1,3-dicarboxílico (es decir, la reacción de un compuesto de fórmula XLV con 1-bromometil-2-etil-benceno en las condiciones del paso 8 del esquema 1 para obtener un compuesto de fórmula XLV con un grupo 1-bromometil-2-etil-bencilo. Los pasos 41-43 del esquema 5 proporcionaron a continuación la 3-hidroxiamida-1-metilamida del ácido 4-[4-(2-etil-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-piperazin-1 ,3-dicarboxílico, 149.8 mg (rendimiento 56%).
EJEMPLO 6 Preparación de un compuesto de fórmula I. en donde X es nitrógeno. R8 no está presente, R7 es hidrógeno; R3 Y R4 E.U.A. formando un grupo carbonilo: y R1, R2, R5 y R6 tienen los significados citados anteriormente de acuerdo con el esquema general 7 Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula Ll, paso 46. esquema 7 N-r2-Amino-1-(4-metil-2,6.7-trioxa-bic¡clor2.2.21oct-1-il)-prop¡ll-4-benciloxi-bencenosulfonamida Una solución de 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-2-metil-3-(4-metil-2,6,7-trioxa-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-aziridina (compuesto de fórmula XLV, 3.0 g, 7.0 mmoles) preparado como se ha señalado en el esquema 5, en metanol (15 mi, saturado con gas amoníaco a aproximadamente 0°C) se calentó hasta aproximadamente 50°C durante aproximadamente 24 horas. La mezcla se concentró a vacío dando 2.8 g de N-[2-amino-1-(4-metíl-2,6,7-trioxa-biciclo[2.2.2]oct-1 -il)-propil]-4-benciloxi-bencenosulfonamida (compuesto de fórmula Ll) como un sólido incoloro. 4 Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula Lll, paso 47, esquema 7 Ester bencílico del ácido r2-(4-benciloxi-bencenosulfonilaminoH-metil-2-(4-metil-2,6.7-trioxa-biciclof2.2.21oct-1-il)-etin-carbámico Una solución de la /V-[2-amino-1-(4-metil-2,6,7-trioxa-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-propil]-4-benciloxi-bencenosulfonamida (compuesto de fórmula Ll, 2.5 g, 5.6 mmoles), trietilamina (1.01 mi, 0.73 g, 7.22 mmoles) en 31 mi de 1 ,4-dioxano-agua (v/v) 2:1 se trató con cloroformiato de bencilo (1.20 mi, 1.43 g, 8.40 mmoles) a aproximadamenté 0°C. Después de agitar durante aproximadamente 3 horas a aproximadamente 0°C, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo 2:1, dando 2.0 g de éster bencílico del ácido [2-(4-benciloxi-bencenosulfonilamino)-1-metil-2-(4-metil-2,6,7-tr¡oxa-bic¡clo[2.2.2]oct-1-il)-etil]-carbámico . (compuesto de fórmula Lll) como un jarabe incoloro.
Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula LUI, paso 48, esquema 7 Ester metílico del ácido {(4-benciloxi-bencenosulfonil)-f2-benciloxicarbonilamino-1-(4-met¡l-2,6,7-trioxa-bic¡cloí2.2.21oct-1-il)-prop¡n-aminoVacético Una solución del éster bencílico del ácido [2-(4-benciloxi-bencenosulfonilamino)-1-metil-2-(4-metil-2,6,7-trioxa-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-etil]-carbámico (compuesto de fórmula Lll, 1.2 g, 2.0 mmoles) en 2 mi de dimetilformamida se trató con carbonato de cesio (1.12 g, 3.4 mmoles) y bromoacetato de metilo (0.2 mi, 0.32 g, 2.1 mmoles). Después de agitar durante aproximadamente 2 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó 5 veces con agua y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró dando 1.3 g de éster metílico del ácido {(4-benciloxi-bencenosulfonil)-[2-benciloxicarbonilamino-1-(4-metil-2,6,7-trioxa-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-propil]-amino}-acético (compuesto de fórmula LUI) como un jarabe incoloro.
Ejemplo de una preparación de un compuesto de fórmula LIV, en donde X es nitrógeno; R8 no está presente; R7 es hidrógeno; R3 y R4 están unidos formando un grupo carbonilo: v R1 es hidrógeno. R2 es metilo. R5 es hidroxi v R es hidrógeno, de acuerdo con el paso 49. esguema 7 4-(4-Hidroxi-bencenosulfonil)-6-metil-5-(4-metil-2.6.7-trioxa-bic¡cloí2.2.21oct-1-il)-p¡perazin-2-ona Una solución del éster metílico del ácido {(4-benciloxi-bencenosulfonil)-[2-benciloxicarbon¡lamino-1-(4-metil-2,6,7-trioxa-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-propil]-amino}-acét¡co (compuesto de fórmula LUI, 1.3 g, 2.0 mmoles) en 75 mi de etanol se trató con trietilamina (0.28 mi, 0.20 g, 2.0 mmoles) y 0.2 g de paladio al 10% sobre carbón vegetal. Después de agitar durante aproximadamente 2 horas en 1 atmósfera de hidrógeno, la mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite® y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 10 mi de tolueno, se diluyó con 3 mi de metanol y se calentó a reflujo durante aproximadamente 1.5 horas. La concentración de la mezcla a vacío dio 0.6 g de 4-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-6-metil-5-(4-metil-2,6,7-trioxa-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-piperazin-2-ona (compuesto de fórmula LIV). Un compuesto de fórmula Ll se puede convertir en un compuesto de fórmula LUI mediante el método del paso 42, que a su vez, se puede convertir en un compuesto de fórmula I de acuerdo con el procedimiento del paso 43.

Claims (4)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula I: \ o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde X es carbono o nitrógeno; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi y metilo, en donde al menos uno de R1 y R2 es metilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi y metilo o R3 y R4 pueden estar unidos formando un grupo carbonilo; y R5 y R6 son sustituyentes independientes en las posiciones orto, meta o para y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, metilo y etilo; con las condiciones de que: cuando X es carbono, entonces R7 y R8 son ambos hidrógeno y al menos uno de R , R2, R3 y R4 es hidroxi; cuando X es carbono y R5 es para-halógeno, entonces al menos uno de R6, R3 y R4 no es hidrógeno; cuando X es nitrógeno, entonces R8 no está presente y R7 es hidrógeno o un grupo de fórmula: en donde Y es -CH2-NH2 o -NH-CH3; y cuando X es nitrógeno y R7 es H, entonces R3 y R4 están unidos formando un grupo carbonilo.
2. - El compuesto representado por la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la X es carbono.
3. - El compuesto representado por la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la X es nitrógeno.
4. - El compuesto dé conformidad con las reivindicaciones 2 ó 3, caracterizado además porque el compuesto presenta una IC50 de la agrecanasa de menos de aproximadamente 20 nM, midiéndose dicha IC50 de agrecanasa en un ensayo con condrocito agrecanasa. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la IC50 de la agrecanasa es menor a aproximadamente 10 nM. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el compuesto presenta una IC50 de la colagenasa-1 superior a aproximadamente 200 nM, midiéndose dicha IC50 de colagenasa-1 en un ensayo con colagenasa-1 recombinante. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la IC50 de la colagenasa-1 es mayor a aproximadamente 1000 nM. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el compuesto presenta una IC50 de la colagenasa-3 de menos de aproximadamente 20 nM, midiéndose dicha IC50 de 5 la colagenasa-3 en un ensayo con colagenasa-3 recombinante. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la IC50 de la colagenasa-3 es menor a aproximadamente 10 nM. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, 10 caracterizado además porque el compuesto presenta una IC50 de la TACE de menos de aproximadamente 40 µ?, midiéndose dicha IC50 de la TACE en un ensayo con TACE de sangre total. 1 1. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque la IC50 de la TACE es menor a aproximadamente 15 10 µ?. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el compuesto presenta una IC50 de la TACE superior a aproximadamente 40 µ?, midiéndose dicha IC50 de la TACE en un ensayo con TACE de sangre total. 20 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona entre el grupo constituido por: hidroxiamida del ácido (2R,3R) 1 -[4-(2,4-dicloro-benciloxi)- bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R.5R) 1-[4-(2,4-dicloro-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-3,3-dimetil- piperidin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R.3S) 1 -[4-(2-metil-benciloxi)- bencenosulfonil]-4-aminocetil-3-metil-piperazin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R.3S) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-metil-5-oxo- piperazin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R.3S) 4-[4-(2-etil-benciloxi)- bencenosulfonil]-3-metil-4-carboximetilamida-piperazin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R.3R) 1 -[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]- 3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,5R) 1-[4-(2- cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-3,3-d¡metil-piperidin-2-0 carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R.3S) 4-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)- bencenosulfonil]-3-metil-4-carboximetilamida-piperazin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2 ,3f?) 1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]- 3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3R) 1-[4-(2- fluoro-4-cloro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-5 carboxílico; hidroxiamida del ácido (2 .5 ?) 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)- bencenosulfonil]-5-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2f?,3S) 1 -[4-(2-metil-5-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-metil-5-oxo- piperazin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2 .3S) 1 -[4-(2-metil-benciloxi)- bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido o (2R,5R) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfon¡l]-5-hidroxi-3,3-dimetil- piperidin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,5R) 1-[4-(2-metil-3-fluoro- benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R.3R) 1-[4-(2-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3- h¡drox¡-3-met¡l-piperidin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3R) 1-[4-(2-cloro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,ZR) 1-[4-(2-metil-3-fluorobenciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,5R) 1 -[4-(2-metil-5-doro-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R.3S) 1-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido {2R,3R) 1-[4-(2,4-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R.5 ) 1 -[4-(2-fluoro-5-cloro-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-3,3-dimetil-p¡peridin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,ZR) 1 -[4-(2-metil-5-fluorobenciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,5R) 1-[4-(2-bromo-bencilox¡)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-2-carboxílico; y hidroxiamida del ácido (2R.3S) 4-[4-(2,4-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-metil-4-carboximetilamida-piperazin-2-carboxílico. 14.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 o una sal aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno médico del tipo que se caracteriza por la destrucción del cartílago articular en un sujeto mamífero. 15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en el que el trastorno médico es seleccionado del grupo que consiste en osteoartritis, lesión articular, artritis reactiva, artritis aguda por depósitos de cristales de pirofosfato (pseudogota), artritis psoriática, artritis reumatoide juvenil, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de distrés respiratorio agudo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de órgano, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, cáncer, ulceración de tejidos, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, relajación de implantes articulares artificiales, aterosclerosis, aneurisma aórtico, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, exacerbación nootrópica o cognoscitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, cicatrización de heridas anormal, quemaduras, diabetes, cicatrices corneales, escleritis, SIDA, sepsis y choque séptico. 16. - El uso de una molécula pequeña, en el que la molécula pequeña presenta una IC50 de la agrecanasa de menos de aproximadamente 20 nM, midiéndose dicha IC50 de la agrecanasa en un ensayo con condrocito agrecanasa para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno médico del tipo que se caracteriza por la destrucción del cartílago articular en un sujeto mamífero. 17. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en el que la IC50 de la agrecanasa es menor a aproximadamente 10 nM. 18.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en el que la molécula pequeña presenta una IC50 de la colagenasa-1 superior a aproximadamente 200 nM, midiéndose dicha IC50 de colagenasa-1 en un ensayo con colagenasa-1 recombinante. 19.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en el que la molécula pequeña presenta una IC50 de la colagenasa-3 de menos de aproximadamente 20 nM, midiéndose dicha IC50 de la colagenasa-3 en un ensayo con colagenasa-3 recombinante. 20. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en el que la molécula pequeña presenta una IC50 de la TACE de menos de aproximadamente 40 µ?, midiéndose dicha IC50 de la TACE en un ensayo con TACE de sangre total. 21. - Un compuesto representado por la fórmula: en donde R1, R2, R3 y R4 se seleccionan entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi y metilo y R5 y R6 son sustituyentes independientes en las posiciones orto, meta, o para y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, metilo y etilo. 22.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz para tratar un trastorno médico del tipo que se caracteriza por la destrucción del cartílago articular en un sujeto mamífero de un compuesto de fórmula I siguiente: o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde X es carbono o nitrógeno; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi y metilo, en donde al menos uno de R1 y R2 es metilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi y metilo o R3 y R4 pueden estar unidos formando un grupo carbonilo; y R5 y R6 son sustituyentes independientes en las posiciones orto, meta o para y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, metilo y etilo; con las condiciones de que: cuando X es carbono, entonces R7 y R8 son ambos hidrógeno y al menos uno de R , R2, R3 y R4 es hidroxi; cuando X es carbono y R5 es para-halógeno, entonces al menos 6 3 4 8 uno de R , R y R no es hidrógeno; cuando X es nitrógeno, entonces R no está presente y R7 es hidrógeno o un grupo de fórmula: en donde Y es -CH2-NH2 o -NH-CH3; y cuando X es nitrógeno y R7 es H, entonces R3 y R4 están unidos formando un grupo carbonilo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 23.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo constituido por osteoartritis, lesión articular, artritis reactiva, artritis aguda por depósitos de cristales de pirofosfato; (pseudogota), artritis psoriática, artritis reumatoide juvenil, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de distrés respiratorio agudo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de órgano, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, cáncer, ulceración de tejidos, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, relajación de implantes articulares artificiales, aterosclerosis, aneurisma aórtico, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, exacerbación nootrópica o cognoscitiva, esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, cicatrización de heridas anormal, quemaduras, diabetes, cicatrices corneales, escleritis, SIDA, sepsis y choque séptico en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. RESUMEN DE LA INVENCION Esta invención se refiere a un método de tratamiento de la osteoartritis que implica inhibidores de agrecanasa que presentan una IC50 de menos de 20 nM y que demuestran una potencia diferencial frente a las metaloproteinasas de la matriz (MMP) y una desintegrina y metaloproteinasas (ADAM o reprolisinas); esta invención también se refiere a los compuestos, métodos de tratamiento y composición de fórmula I: \ o una sal terapéuticamente aceptable de los mismos, en donde X es carbono o nitrógeno; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi y metilo, en donde al menos uno de R1 y R2 es metilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi y metilo o R3 y R4 pueden estar unidos formando un grupo carbonilo; y R5 y R6 son sustituyentes independientes en las posiciones orto, meta o para y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, metilo y etilo; con las condiciones de que: cuando X es carbono, entonces R7 y R8 son ambos hidrógeno y al menos uno de R , R2, R3 y R4 es hidroxi; cuando X es carbono y R5 es para-halógeno, entonces al menos uno de R6, R3 y R4 no es hidrógeno; cuando X es nitrógeno, entonces R8 no está presente y R7 es hidrógeno o un grupo de fórmula: en donde Y es -CH2-NH2 o -NH-CH3; y cuando X es nitrógeno y R7 entonces R3 y R4 están unidos formando un grupo carbonilo. PFIZER/asg* P00/1068
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