KR101662699B1 - 페녹시메틸 헤테로고리 화합물 - Google Patents

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Abstract

적어도 하나의 포스포디에스테라아제 10을 억제하는 페녹시메틸 화합물들이 개시되며, 이러한 화합물들을 포함하는 약학 조성물들, 이를 필요로 하는 환자에게 상기의 화합물들을 투여함으로써 다양한 CNS 장애들을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

페녹시메틸 헤테로고리 화합물{PHENOXYMETHYL HETEROCYCLIC COMPOUNDS}
본 발명은 페녹시메틸 헤테로고리 화합물에 관한 것이다.
고리형 포스포디에스테라아제(phosphodiesterase)는 세포내 효소로서 고리형 뉴클레오티드들인 cAMP 및 cGMP의 가수분해를 통해 G-단백질 결합 리셉터(receptor)들의 신호 캐스케이드(cascade) 내의 2차 전달자로 작용하는 이러한 모노 포스페이트 뉴클레오티드들의 레벨을 조절한다. 뉴런 내에서, PDE들은 시냅스 전송 및 항상성 조절과 연관된 단백질들을 인산화시키는 하류 cGMP 및 cAMP 의존성 키나아제를 조절하는 역할도 수행한다. 현재까지, 11개의 다른 PDE 족들이 식별되어 21개의 유전자들에 의해 인코딩된다. 상기 PDE들은 가변 N-말단 조절 도메인 및 고도로 보존된 C-말단 촉매 도메인을 함유하며 기질 특이성, CNS를 포함하는 세포 및 조직 부위에서의 발현 및 위치에서 차이를 보인다.
신규한 PDE 족인 PDE10의 발견이 1999년 세 그룹들에 의해 동시에 보고되었다(Soderling et al. "Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10A" Proc. Natl Sci. 1999, 96, 7071-7076; Loughney et al. "Isolation and characterization of PDE10A, a novel human 3', 5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase" Gene 1999, 234, 109-117; Fujishige et al. "Cloning and characterization of a novelhuman phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE10A)" J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-1844). 인간 PDE 서열은 래트(rat) 및 마우스(mouse) 변이체 양쪽과 전체적으로 95%의 아미노산 동일성 및 촉매 영역에서 보존되는 98% 동일성을 갖는다.
PDE10은 주로 뇌(미상핵 및 피각)에서 발현되며 기저핵으로의 주요 투입물인, 선조체의 MSN(Medium Spiny Neuron) 내에서 고도로 국소화된다. 이러한 PDE10의 국소화는 다양한 정신성 및 신경퇴화성 장애들의 병리학적 측면에서 역할을 수행하는 도파민성 및 글루타메이트성 경로들에 영향을 미친다고 추측되어 왔다.
PDE10은 cAMP(Km=0.05μM) 및 cGMP(Km=3μM) 모두를 가수분해시킨다(Soderling et al. "Isolation and Characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10." Proc . Natl Sci . USA 1999, 96(12), 7071-7076). 추가적으로, PDE10은 cAMP에 대해서보다 cGMP에 대해서 5배의 Vmax를 갖는다. 이러한 생체외 동역학적 데이타들은 PDE10이 생체 내에서 cAMP-억제성 cGMP 포스포디에스테라아제로 작용할 수 있다는 추측을 불러 일으켰다(Soderling and Beavo "Regulation of cAMP and cGMP signaling: New phosphodiesterases and new functions," Curr. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 174-179).
PDE10은 또한 이들의 N-말단에 탠덤(tandem) GAF 도메인을 함유하는 5개의 포스포디에스테라아제 멤버들 중의 하나이다. 이는 최근의 데이터는 cAMP의 PDE10의 GAF 도메인에의 강한 결합을 지시하고 있는 반면, PDE들(PDE2, 5, 6 및 11)을 함유하는 다른 GAF는 cGMP와 결합한다는 사실에 의해 차별화된다(Handa et al. "Crystalstructure of the GAF-B domain from human phosphodiesterase 10A complexed with its ligand, cAMP" J. Biol. Chem. 2008, May 13th, ePub).
PDE10 억제자들은 파킨슨 질환, 정신 분열증, 헌팅턴 질환, 망상 장애, 약물유도성 정신질환, 강박 신경증 및 공황 장애를 포함하 다양한 신경성 및 정신성 장애들의 치료를 위해 개시되어 왔다(미국 특허 출원 제 2003/0032579호). 래트를 이용한 연구들(Kostowski et. al "Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in the brain of the rat"Pharmacol. Biochem. Behav. 1976, 5, 15-17)은 선택적 PDE10 억제자인 파파베린(papaverine)이 아포모르핀(apomorphine) 유도 스테레오타입들 및 래트 뇌의 도파민 레벨을 감소시키고 할로페리돌 유도 강경증(haloperidol induced catalepsy)을 증가시키는 것을 보여주고 있다. 유사한 경향이 공지되어 시판되는 항정신성약들에서 보여지므로 상기의 실험은 PDE10 억제자를 항정신성약으로 사용할 수 있음을 지지하고 있다.
항정신성 약물 투여는 정신 분열증 치료의 주요한 단계이다. 할로페리돌로 대표되는 종래의 고전적인 항정신성 약물은 1950년대 중반에 도입되었으며, 정신 분열증의 치료에 있어서 최근 반세기에 걸친 추적 기록을 가지고 있다. 이러한 약물들은 양성 및 정신성의 정신 분열증 증상에 대해서는 효과적인 반면, 이들은 음성 증상 혹은 상기 질환들과 연관된 인지 손상을 완화하는데는 거의 효과를 보여주지 못하고 있다. 추가적으로, 할로페리돌과 같은 약물들은 이들의 특이적 도파민 D2 리셉터 상호작용에 기인하여 추체외로 증상(extrapyramidal symptoms, EPS)과 같은 극단적인 부작용을 갖는다. 지연성 운동장애(tardive dyskinesia)로 알려진 상당한, 연장된, 비이상적인 모터 동작으로 특징되는 더욱 심한 증상들이 연장된 종래의 항정신성 약물 치료와 함께 나타날 수 있다.
1990년대에는 비전형 항정신병 약물로 언급되며, 리스페리돈(risperidone) 및 올란자핀(olanzapine) 및 가장 효과적으로는 클로자핀(clozapine)으로 정형화되는, 정신 분열증에 대한 일부 새로운 약물들이 발전되었다. 이러한 비전형 항정신병 약물은 일반적으로 정신 분열증과 연관된 양성 및 음성 증상 모두에 효과를 가지나, 인지 결함에 대해서는 효과가 거의 없는 것으로 특징지워지며, 지속적인 인지 손상은 심각한 공중 건강의 문제로 남아있다(Davis, J.M et al. "Dose response and dose equivalence of antipsychotics." Journal of Clinical Psychopharmacology, 2004, 24 (2), 192-208 Friedman, J.H. et al "Treatment of psychosis in Parkinson's disease: Safety considerations." Drug Safety, 2003, 26 (9), 643-659). 추가적으로, 상기 비전형 항정신병 약물은 정신 분열증의 양성 증상 및 일부 정도에 있어서 음성 증상을 치료하는데 효과적인 반면, 상당한 부작용을 갖는다. 예를 들면, 임상적으로 가장 효과적인 항정신병 약물들 중의 하나인 클로자핀은 무과립구증(agranulocytosis)을 유발할 수 있으며, 관측되는 이러한 부작용에 기인하여 대략 1.5%의 환자들이 사망하였다. 다른 비전형 항정신병 약물들은 대사 부작용(타입 2 당뇨병, 상당한 체중 증가 및 이상지질혈증), 불감증, 진정(sedation) 및 잠재적인 심장 혈관 부작용들을 포함하는 이들의 임상적인 효과를 상쇄하는 상당한 부작용들을 갖는다. 대체적으로, 최근에 공개된 NIH 후원의 CATIE 연구(Lieberman et al "The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizophrenia Trial: clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome." Schizophrenia Research, 2005, 80 (1), 9-43)에서, 74%의 환자들이 미약한 수용성 혹은 불완전한 효과등의 다수의 요인들을 이유로 18개월 내에 그들의 항정신성 약물들의 투여를 중단하였다. 그러므로, 잠재적으로 PDE10 억제자의 사용을 통해 보다 효과적이고 수용성이 좋은 항정신병 약물들에 대한 상당한 임상적 요구가 여전히 존재한다.
본 출원은 포스포디에스테라아제 10의 억제자들인 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 출원은 중추신경계(central nervous system: CNS) 장애 및 CNS 기능에 영향을 미칠 수 있는 다른 질환들을 갖는 인간을 포함하는 포유동물들의 치료를 위한 공정, 약학 조성물, 약학적 조제물 및 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 출원은 또한, 비제한적인 예로서 인지 장애 혹은 정신 분열 증상 등의 장애를 포함하는 신경성, 신경퇴행성 및 정신성 장애들의 치료를 위한 방법들에 관한 것이다.
본 출원에 의하면, 적어도 하나의 포스포디에스테라아제 10의 억제자들인 화학식 (I)의 화합물들이 개시된다.
Figure 112011093743495-pct00001
...........(I)
상기의 화학식 (I)에서,
HET는 하기의 화학식 A29, A31 및 A39 로부터 선택되는 헤테로고리이다.
Figure 112011093743495-pct00002
Figure 112011093743495-pct00003

가장 좌측의 라디칼은 X와 연결된다.
X는 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택된다.
Z는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
각 R2는 독립적으로 C1-C4 알킬에서 선택되며, 혹은 두 R2 들이 이들이 부착된 탄소원자와 함께 3원 시클로알킬 고리를 형성한다.
일 실시예에 있어서, 알킬기들은 완전히 포화되어 그들 자체로 존재하거나 다른 작용기의 부분으로 존재한다(예를 들면, 알킬아미노 또는 알콕시).
특정 실시예들에 있어서, 치환기들은 더 치환되지 않는다.
다양한 실시예들에 있어서, 선택적으로 치환되었다고 정의된 임의의 작용기는 일 치환 또는 독립적으로 선택적으로 다중 치환될 수 있다.
일 실시예에 있어서, HET는 화학식 A29 및 A31 중에서 선택된다.
다른 실시예에 있어서, HET는 화학식 A29이다.
다른 실시예에 있어서, HET는 화학식 A31이다.
일 실시예에 있어서, X는 고리 헤테로원자들의 수가 4 이하이며 상기 헤테로원자들 중 하나 이하가 산소(O) 혹은 황(S)이며, 탄소(C), 산소, 황 및 질소(N)로부터 선택된 5개의 고리 원자들을 갖는 모노사이클릭(monocyclic) 헤테로아릴, 및 3 이하의 고리 원자들이 질소이며, 탄소 및 질소로부터 선택된 6개의 원자들을 갖는 모노사이클릭 방향족 고리이다. 상기 고리는 선택적으로, 독립적으로 C1-C4 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, C1-C4 알콕시, CF3, 카르복시, 알콕시알킬, C1-C4 시클로알킬알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 티오알킬, 할로겐, 시아노, 알킬술포닐 및 니트로 중에서 선택된 2 이하의 작용기들로 치환될 수 있다. 비제한적인 예로서, 1H-피롤릴(1H-pyrrolyl), 퓨라닐(furanyl), 티오페닐(thiophenyl), 이미다졸일(imidazolyl), 피라졸일(pyrazolyl), 이소티아졸일(isothiazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 1,2,3-트리아졸릴(triazolyl), 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴(thiadiazolyl), 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴(tetrazolyl), 1,2,3,4-옥사트리아졸릴(oxatriazolyl), 1,2,3,5-옥사트리아졸릴, 1,2,3,4-티아트리아졸릴(thiatriazolyl), 1,2,3,5-티아트리아졸릴, 1,2,3-트라아지닐(triazinyl), 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 피리디닐(pyridinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl) 및 피리미디닐(pyrimidinyl)을 들 수 있다.
추가적인 실시예에 있어서, X는 3 이하의 고리 원자들이 질소 원자이며, 탄소 및 질소 중에서 선택된 6개의 고리 원자들을 갖는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 상기 고리는 선택적으로, 독립적으로 C1-C4 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, C1-C4 알콕시, CF3, 카르복시, 알콕시알킬, C1-C4 시클로알킬알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 티오알킬, 할로겐, 시아노, 알킬술포닐 및 니트로 중에서 선택된 2 이하의 작용기들로 치환될 수 있다. 비제한적인 예로서, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐을 들 수 있다.
추가적인 실시예에 있어서, X는 고리 헤테로원자들의 수가 4 이하이며 상기 헤테로원자들 중 하나 이하가 산소 혹은 황 원자이며, 탄소, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 5개의 고리 원자들을 갖는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 상기 고리는 선택적으로, 독립적으로 C1-C4 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, C1-C4 알콕시, CF3, 카르복시, 알콕시알킬, C1-C4 시클로알킬알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 티오알킬, 할로겐, 시아노, 알킬술포닐 및 니트로 중에서 선택된 2 이하의 작용기들로 치환될 수 있다. 비제한적인 예로서, 1H-피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 이미다졸일, 피라졸일, 이소티아졸일, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3,4-옥사트리아졸릴, 1,2,3,5-옥사트리아졸릴, 1,2,3,4-티아트리아졸릴, 1,2,3,5-티아트리아졸릴 을 들 수 있다.
추가적인 실시예에 있어서, X는 C1-C4 알킬, 시클로프로필, 시클로프로필옥시, 시클로프로필메틸, C1-C4 알콕시, CF3, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티오알킬, 할로겐, 알킬술포닐 및 시아노 중에서 선택된 하나의 작용기로 선택적으로 치환될 수 있다.
추가적인 실시예에 있어서, X는 4-피리디닐이다.
다른 실시예에 있어서, X는 제한된 페닐로부터 선택된다.
추가적인 일실시예에 있어서, X는 3,4-이치환 페닐, 4-치환 페닐 및 4-피리디닐 중에서 선택된다.
추가적인 실시예에 있어서, X는 3,4-이치환 페닐 및 4-치환 페닐 중에서 선택된다.
추가적인 실시예에 있어서, X는 4-피리디닐 및 4-치환 페닐 중에서 선택된다.
추가적인 일 실시예에 있어서, X는 4-치환 페닐이다.
추가적인 일 실시예에 있어서, X는 4-메톡시페닐이다.
다른 실시예에 있어서, X는 4-클로로페닐이다.
다른 실시예에 있어서, X는 4-시아노페닐이다.
일 실시예에 있어서, Z는 헤테로아릴이나, 퀴놀리닐(quinolinyl) 혹은 피리딜(pyridyl)은 아니다.
일 실시예에 있어서, Z는 헤테로아릴이나, 퀴놀리닐은 아니다.
일 실시예에 있어서, Z는 헤테로아릴이나 피리딜은 아니다.
일 실시예에 있어서, Z는 피리딘-2-일(pyridin-2-yl)이 아니다.
일 실시예에 있어서, Z는 피리디닐이 아니다.
다른 실시예에 있어서, Z는 피리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl), 이미다조[1,2-b]피리다진-2-일(imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl) 및 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일(imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl) 중에서 선택되며, 이들 모두 독립적으로 C1-C4 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, C1-C4 알콕시, CF3, 카르복시, 알콕시알킬, C1-C4 시클로알킬알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 티오알킬, 할로겐, 시아노, 알킬술포닐 및 니트로 중에서 선택된 2 이하의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있다.
추가적인 일 실시예에 있어서, Z는 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-2-일 및 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일 중에서 선택되며, 이들 모두 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬술포닐 및 시아노 중에서 선택된 2 이하의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있다.
추가적인 일 실시예에 있어서, Z는 3,5-이치환-피리딘-2-일 이며, 각 치환기는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬술포닐 및 시아노 중에서 선택된다.
Figure 112011093743495-pct00004
추가적인 일 실시예에 있어서, Z는 5-치환-피리딘-2-일 이며, 각 치환기는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬술포닐 및 시아노 중에서 선택된다.
Figure 112011093743495-pct00005
추가적인 일 실시예에 있어서, Z는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬술포닐 및 시아노 중에서 선택되는 2 이하의 치환기들로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일 이다.
추가적인 일 실시예에 있어서, Z는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬술포닐 및 시아노 중에서 선택되는 2 이하의 치환기들로 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진-2-일 이다.
추가적인 일 실시예에 있어서, Z는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬술포닐 및 시아노 중에서 선택되는 2 이하의 치환기들로 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일 이다.
추가적인 일 실시예에 있어서, Z 치환기는 비치환될 수 있다.
일 실시예에 있어서, R2는 C1-C4 알킬이다.
다른 실시예에 있어서, R2는 메틸이다.
다른 실시예에 있어서, 두 개의 R2가 함께 3원 시클로알킬 고리를 형성한다.
본 출원에 개시된 화합물들은 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 서로 다른 거울상 이성질체(enantiomer) 혹은 부분입체 이성질체(diastereomer) 또는 이들의 조합 형태로 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 모든 거울상 및 부분입체 이성질체들은 본 실시예 범위에 포함된다.
본 출원에 개시된 화합물들은 약학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable) 염 형태일 수 있다. "약학적으로 허용가능한"이란 용어는 무기 및 유기 염기들과 무기 및 유기산들을 포함하는 약학적으로 허용가능한 비독성 염기들 및 산들로부터 제조된 염들을 지칭한다. 무기 염기들로부터 생성된 염들은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 아연을 포함한다. 유기 염기들로부터 생성된 염들은 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민, 및 아미노산들을 포함한다. 무기산들로부터 생성된 염들은 황산(sulfuric), 염산(hydrochloric), 인산(phosphoric), 브롬산(hydrobromic) 염 등을 포함한다. 유기산들로부터 생성된 염들은 아세트산(acetic acid), 프로프리온산(proprionic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 숙신산(succinic acid), 타르타르산(tartaric acid), 아디프산(adipic acid) 및 시트르산(citric acid)과 같은 C1-6 알킬 카르복실산, 디-카르복실산 및 트리카르복실산, 및 메탄설폰산(methanesulphonic)과 같은 알킬술폰산, 및 파라-톨루엔 술폰산 및 벤젠 술폰산과 같은 아릴 술폰산을 포함한다.
본 출원에 개시된 화합물들은 용매화물(solvate) 형태일 수 있다. 이는 화학식 (I)의 화합물이 용매와 에너지적으로 유리한 상호작용을 가지며, 결정 격자 내부로 용매 분자들을 병합하는 방식으로 결정화하거나, 고체 혹은 액체 상태로 용매 분자들과 착체(complex)를 형성할 때 발생한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예로서 물(수화물), MeOH, EtOH, iPrOH 및 아세톤을 들 수 있다.
본 출원에 개시된 화합물들은 다형체(polymorph)로 알려진 서로 다른 결정 형태로 존재할 수 있다. 다형성(Polymorphism)은 결정 격자 내의 분자들의 서로 다른 배열 및/또는 입체형태들을 갖는 2 이상의 결정상으로 존재할 수 있는 물질의 능력이다.
본 출원에 개시된 화합물들은 동위원소 표지된 화학식 (I)의 화합물로서 존재할 수 있다. 이 때, 일 이상의 원자들이 동일한 원자번호를 가지나 천연상에 우세하게 존재하는 원자량과 다른 원자량을 갖는 원자들로 치환될 수 있다. 동위원소의 비제한적인 예로서, 수소 동위원소(중수소(deuterium), 삼중수소(tritium)), 탄소 동위원소(11C, 13C, 14C) 및 질소 동위원소(13N, 15N)들을 들 수 있다. 예를 들면, 중수소(2H)와 같은 무거운 동위원소로의 치환은 특정한 치료상의 이점을 갖는다. 이는 포유류 혹은 인간에 있어서 바람직하며, 연장된 생체내 반감기 혹은 투여량 감소를 유도하는 보다 강한 대사 안정성으로부터 연유한다.
화학식 (I)에 의해 구현되는 화합물의 전구약물(prodrug)들 또한 본 출원의 범위안에 있다. 그 자체로 무시할수 있는 약리학적 활성을 갖는 화학식 (I)의 화합물들의 특정 유도체들은 포유류나 인간에 투여되었을 때, 원하는 생물학적 활성을 갖는 화학식 (I)의 화합물들로 전환될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 본 출원에 개시된 화합물들에 의해 치료되는 CNS 장애들 및 조건들은 헌팅턴 병(Huntington's disease), 정신 분열증(schizophrenia) 및 분열 정동형 증상(schizo-affective conditions), 망상 장애(delusional disorders), 약물 유도 정신병(drug-induced psychoses), 공황 및 강박 관념 장애(panic and obsessive compulsive disorder), 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 연령-관련 인지 감퇴(age-related cognitive decline), 주의력 결핍 과잉행동 장애(attention deficit/hyperactivity disorder), 조울증(bipolar disorder), 편집성 인격 장애(personality disorders of the paranoid type), 정신분열 타입의 인격 장애(personality disorders of the schizoid type), 알콜 유도 정신병(psychosis induced by alcohol), 암페타민, 페니실리딘, 오피오이드 환각제 또는 다른 약물 유도 정신병, 도파민 길항제, 도파민 치료에 의해 유도되는 운동 장애를 포함하는 운동 장애(dyskinesia) 혹은 무도병 증상(choreiform conditions), 파킨슨 병과 연관된 정신병, 알츠하이머 병을 포함하는 다른 신경퇴행성 장애와 연관된 정신병 질환, 원발성 이긴장증(idiopathic dystonia), 약물 유도 근긴장이상(dystonia), 염전성 근긴장이상(torsion dystonia)과 같은 근긴장이상, 지연성 운동장애(tardive dyskinesia), 주요우울증(major depressive episode), 뇌졸증 후 우울증(post-stroke depression), 경미한 우울증(minor depressive disorder), 월경전 불쾌 장애(premenstrual dysphoric disorder)를 포함하는 감정 장애, 비제한적인 예로서 다경색 치매(multi-infarct dementia), 에이즈-연관 치매 및 신경퇴행성 치매를 포함하는 치매 등을 포함한다,
다른 실시예에 있어서, 본 출원에 개시된 화합물들은 섭식 장애(eating disorder), 비만, 강박성 도박, 성적 장애, 기면증(narcolepsy), 수면 장애 치료 뿐만 아니라 금연 치료에도 사용될 수 있다.
추가적인 일 실시예에 있어서, 본 출원에 개시된 화합물들은 비만, 정신 분열증, 분열 정동형 증상, 헌팅턴 병, 근긴장이상 증상 및 지연성 운동장애의 치료에 사용될 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 본 출원에 개시된 화합물들은 정신 분열증, 분열 정동형 증상, 헌팅턴 병 및 비만 치료에 사용될 수 있다.
추가적인 일 실시예에 있어서, 본 출원에 개시된 화합물들은 정신 분열증 및 분열 정동형 증상 치료에 사용될 수 있다.
추가적인 일 실시예에 있어서, 본 출원에 개시된 화합물들은 헌팅턴 병 치료에 사용될 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 본 출원에 개시된 화합물들은 비만 및 대사 증후군의 치료에 사용될 수 있다.
본 출원에 개시된 화합물들은 포유 동물 및 인간에 대해, 비제한적인 예로서 클로자핀(Clozapine), 올란자핀(Olanzapine), 리스페리돈(Risperidone), 지프라지돈(Ziprasidone), 할로페리돌(Haloperidol), 아리피프라졸(Aripiprazole), 서틴돌(Sertindole) 및 쿠에티아핀(Quetiapine)을 포함하는 종래의 항정신성 약물과 결합하여 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 보조 치료 투약량의 상술한 종래의 항정신성 약물과 조합하여 사용하는 경우 개선된 부작용 프로파일 및 투약 요구량의 감소를 포함하는 특정한 치료 이점들을 제공할 수 있다.
본 출원에 따른 포스포디에스테라아제 10의 억제자들인 화합물을 이용하여 중추신경계(central nervous system: CNS) 장애 및 CNS 기능에 영향을 미치는 정신성 장애에 대한 효과적인 치료 약물을 제공할 수 있다.
용어의 정의
알킬은 선형 혹은 분지형(branched)의 포화 또는 불포화 지방족 C1-C8 탄화수소를 가리키며, 선택적으로 3 이하의 불소 원자들로 치환될 수 있으며, 특정한 다른 작용기들로 치환될 수 있다. 이중 혹은 삼중 탄소-탄소 결합 형태의 불포화는 내부에 혹은 말단에 존재할 수 있으며, 이중 결합의 경우에는 시스 및 트랜스 이성질체 모두 포함된다. 알킬기들의 비제한적인 예로서 메틸, 삼불화메틸, 에틸, 삼불화에틸, 이소부틸, 네오펜틸, 시스 및 트랜스 2-부테닐, 이소부테닐, 프로파르질(propargyl) 등을 들 수 있다. C1-C4 알킬은 총 4개의 탄소원자로 제한된 알킬의 부분집합이다.
고리 혹은 사슬 내의 원자들의 수에 대한 사이즈 범위가 개시된 각 경우에 있어서, 모든 부분집합들이 개시된다. 따라서, Cx-Cy는 모든 부분집합들을 포함한다. 예를 들면 C1-C4는 C1-C2, C2-C4, C1-C3 등을 포함한다.
아실은 알킬-C(O)- 작용기를 나타내며, 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 아실기들의 예로서 아세틸 및 프로프리오닐을 들 수 있다.
알콕시는 알킬-O- 기를 나타내며, 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. C1-C4 알콕시는 알킬의 부분집합이 총 4개까지의 탄소 원자들에 제한된 알킬-O 작용기의 부분집합이다. 알콕시기의 예로서, 메톡시, 삼불화메톡시, 에톡시, 삼불화에톡시 및 프로폭시를 들 수 있다.
알콕시알킬은 알킬-O-(C1-C4 알킬)- 기를 나타내며, 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 알콕시알킬의 예로서, 메톡시메틸 및 에톡시메틸을 들 수 있다.
알콕시알킬옥시는 알콕시-알킬-O- 기를 나타내며, 알콕시 및 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 알콕시알킬옥시 작용기의 예로서, 메톡시메틸옥시(CH3OCH2O-) 및 메톡시에틸옥시(CH3OCH2CH2O-)를 들 수 있다.
알킬티오는 알킬-S- 기를 나타내며, 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 알킬티오는 C1-C4 알킬티오를 포함한다.
알킬술포닐은 알킬-SO2- 를 나타내며, 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 알킬술포닐은 C1-C4 알킬술포닐을 포함한다.
알킬아미노는 알킬-NH- 를 나타내며, 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 알킬아미노는 C1-C4 알킬아미노를 포함한다.
디알킬아미노는 (알킬)2-N- 를 나타내며, 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
아미도는 H2NC(O)- 를 나타낸다.
알킬아미도는 (알킬)-NHC(O)- 를 나타내며, 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
디알킬아미도는 (알킬)2-NC(O)- 를 나타내며, 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
방향족은 헤테로아릴 혹은 아릴이며, 헤테로아릴 및 아릴은 하기에 정의되는 바와 같다.
아릴은 페닐 혹은 나프틸기이다. 아릴기들은 선택적으로 및 독립적으로 할로겐, CF3, CN, NO2, OH, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 알콕시알킬옥시, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, -OCH2CH2OCH3, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NHRa, -OC(O)N(Ra), -SRa, -S(O)Ra, -NH2, -NHRa, -N(Ra)(Rb), -NHC(O)Ra, -N(Ra)C(O)Rb, -NHC(O)ORa, -N(Ra)C(O)ORb, -N(Ra)C(O)NH(Rb), -N(Ra)C(O)NH(Rb)2, -C(O)NH2, -C(O)NHRa, -C(O)N(Ra)(Rb), -CO2H, -CO2Ra, -CORa 중에서 선택된 3개 이하의 기들로 치환될 수 있다. Ra 및 Rb는 독립적으로 알킬, 알콕시알킬, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬알킬 중에서 선택될 수 있으며, 이들 각각은 선택적으로 및 독립적으로 오로지 할로겐, Me, Et, iPr, tBu, 비치환 시클로프로필, 비치환 시클로부틸, CN, NO2, NH2, CF3, NHMe, NMe2, OMe, OCF3 중에서 선택된 3개 이하의 기들로 치환되며, 이들 각각은 탄소-탄소 혹은 탄소-질소 혹은 탄소-산소 단일 결합들을 통해 부착된다. 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 원자(들)과 함께 5-6원 고리를 형성한다.
아릴알킬은 아릴-알킬- 기를 나타내며, 아릴 및 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
아릴옥시는 아릴-O- 기를 나타내며, 아릴은 상기에 정의된 바와 같다.
아릴알콕시는 아릴-(C1-C4 알킬)-O- 기를 나타내며 아릴은 상기에 정의된 바와 같다.
카르복시는 CO2H 혹은 CO2Rc 기를 나타내며, Rc는 독립적으로 알킬, C1-C4 알킬, 시클로알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, CF3 및 알콕시알킬 중에서 선택되며, 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
시클로알킬은 단일 결합을 함유하는 C3-C7 비방향족 탄화수소를 나타내며, 선택적으로 및 독립적으로 알킬, 알콕시, 히드록실 및 옥소 중에서 선택된 3개 이하의 기들로 치환된다. 시클로알킬기들의 예로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐 및 시클로헥사노닐을 들 수 있다.
시클로알킬옥시는 시클로알킬-O- 기를 나타내며, 시클로알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 시클로알킬의 예로서, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시 및 시클로펜틸옥시를 들 수 있다. C3-C6 시클로알킬옥시는 시클로알킬-O- 의 부분집합이며, 시클로알킬은 3-6의 탄소원자를 포함한다.
시클로알킬알킬은 시클로알킬-(C1-C4 알킬)- 기를 나타낸다. 시클로알킬알킬의 예로서, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헥실에틸을 들 수 있다.
시클로알킬알콕시는 시클로알킬-(C1-C4 알킬)-O- 기이며, 시클로알킬 및 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 시클로알킬알콕시의 예로서, 시클로프로필메톡시, 시클로펜틸메톡시 및 시클로헥실메톡시를 들 수 있다.
할로겐은 F. Cl, Br 또는 I 를 나타낸다.
헤테로아릴은 테트라졸(tetrazole), 1,2,3,4-옥사트리아졸(oxatriazole), 1,2,3,5-옥사트리아졸, 모노 혹은 바이사이클릭(bicyclic) 방향족 고리 시스템, 또는 임의의 단일 고리 내에 3개 이하의 고리 원자들이 탄소 이외의 원자이며 독립적으로 탄소, 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 5 내지 10개의 고리 원자들을 포함하는 하나의 방향족 고리를 갖는 헤테로바이사이클릭 고리 시스템이다. 헤테로아릴기들의 비제한적인 예로서, 티오페닐(thiophenyl), 퓨라닐(furanyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소옥사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 1,3,4-옥사디아졸릴, 피라졸릴(pyrrazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 1,2,3-트리아졸릴(triazolyl), 1,3,4-트리아졸릴, 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 인돌릴(indolyl), 퀴놀릴(quinolyl), 테트라히드로퀴놀릴(tetrahydroquinolyl), 이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴(tetrahydroisoquinolyl), 인다졸릴(indazolyl), 벤즈티아디아졸로릴(benzthiadiazololyl), 벤즈옥사디아졸릴(benzoxadiazolyl) 및 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl)을 들 수 있다. 헤테로아릴기들은 선택적으로 및 독립적으로 할로겐, CF3, CN, NO2, OH, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 알콕시알킬옥시, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, -OCH2CH2OCH3, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NHRa, -OC(O)N(Ra), -SRa, -S(O)Ra, -NH2, -NHRa, -N(Ra)(Rb), -NHC(O)Ra, -N(Ra)C(O)Rb, -NHC(O)ORa, -N(Ra)C(O)ORb, -N(Ra)C(O)NH(Rb), -N(Ra)C(O)NH(Rb)2, -C(O)NH2, -C(O)NHRa, -C(O)N(Ra)(Rb), -CO2H, -CO2Ra, -CORa 중에서 선택된 3개 이하의 치환기들로 치환될 수 있다. 상기에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 알킬, 알콕시알킬, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬알킬 중에서 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 및 독립적으로 오로지 할로겐, Me, Et, iPr, tBu, 비치환 시클로프로필, 비치환 시클로부틸, CN, NO2, NH2, CF3, NHMe, NMe2, OMe, OCF3 중에서 선택된 3개 이하의 기들로 치환되며, 이들 각각은 탄소-탄소 혹은 탄소-질소 혹은 탄소-산소 단일 결합들을 통해 부착된다. 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 원자(들)과 함께 5-6원 고리를 형성한다.
헤테로아릴알킬은 헤테로아릴-(C1-C4 알킬)- 기를 나타내며, 헤테로아릴 및 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 헤테로아릴알킬기들의 예로서, 4-피리디닐메틸 및 4-피리디닐에틸을 들 수 있다.
헤테로알아릴옥시는 헤테로아릴-O 기를 나타내며, 헤테로아릴은 상기에 정의된 바와 같다.
헤테로아릴알콕시는 헤테로아릴-(C1-C4 알킬)-O- 기를 나타내며, 헤테로아릴 및 알콕시는 상기에 정의된 바와 같다. 헤테로아릴알콕시기들의 예로서, 4-피리디닐메톡시 및 4-피리디닐에톡시를 들 수 있다.
헤테로바이사이클릭(heterobicyclic) 고리 시스템은 임의의 단일 고리 내의 3개 이하의 고리 원자들이 탄소 이외의 원자이며, 고리들 중에 적어도 하나가 방향족이며, 독립적으로 탄소, 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 8 내지 10개의 원자들을 갖는 고리 시스템이다. 상기 바이사이클릭 고리는 선택적으로 및 독립적으로 알킬, 알콕시, 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬, 할로겐, 니트로, 알킬술포닐(alkylsulfonyl) 및 시아노 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 치환될 수 있다. 8 내지 10원 헤테로바이사이클릭 고리 시스템들의 비제한적인 예로서, 1,5-나프티리딜(naphthyridyl), 1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딜 1,6-나프티리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1,6-나프티리딜 1,7-나프티리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1,7-나프티리디닐 1,8-나프티리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딜, 2,6-나프티리딜, 2,7-나프티리딜, 시놀릴(cinnolyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 테르라히드로이소퀴놀리닐, 프탈라질(phthalazyl), 퀴나졸릴(quinazolyl), 1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸리닐, 퀴놀릴(quinolyl), 테트라히드로귀놀리닐, 퀴녹살릴(quinoxalyl), 테트라히드로퀴녹살리닐(tetrahydroquinoxalinyl), 벤조[d][1,2,3]트라아질, benzo[e][1,2,4]트리아질, 피리도[2,3-b]피라질, 피리도[2,3-c]피리다질, 피리도[2,3-d]피리미딜, 피리도[3,2-b]피라질, 피리도[3,2-c]피리다질, 피리도[3,2-d]피리미딜, 피리도[3,4-b]피라질, 피리도[3,4-c]피리다질, 피리도[3,4-d]피리미딜, 피리도[4,3-b]피라질, 피리도[4,3-c]피리다질, 피리도[4,3-d]피리미딜, 퀴나졸릴(quinazolyl), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아조일, 1H-벤조[d]이미다조일, 1H-인다조일(indazoyl), 1H-인도일(indoyl), 2H-벤조[d][1,2,3]트리아조일, 2H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 2H-피라졸로[4,3-b]피리디닐, [1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 벤조[b]티에닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아질, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[d]이소티아조일, 벤조[d]이속사조일(isoxazoyl), 벤조[d]옥사조일, 벤조[d]티아조일, 벤조퓨릴(benzofuryl), 이미다조[1,2-a]피라질, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미딜, 이미다조[1,2-b]피리다질, 이미다조[1,2-c]피리미딜, 이미다조[1,5-a]피라질, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리미딜, 이미다조[1,5-b]피리다질, 이미다조[1,5-c]피리미딜, 인돌리질(indolizyl), 피라졸로[1,5-a]피라질, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미딜, 피라졸로[1,5-b]피리다진(pyridazine), 피라졸로[1,5-c]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피라진, 피롤로[1,2-a]피리미딜, 피롤로[1,2-b]피리다질, 피롤로[1,2-c]피리미딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 1H-이미다조[4,5-c]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 1H-피라졸로[4,3-b]피리디닐, 1H-피라졸로[4,3-c]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 2H-인다조일(indazoyl), 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-c]피리디닐, 벤조[c]이소티아질, 벤조[c]이속사질(isoxazyl), 퓨로[2,3-b]피리디닐, 퓨로[2,3-c]피리디닐, 퓨로[3,2-b]피리디닐, 퓨로[3,2-c]피리디닐, 이소티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이소티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이소티아졸로[5,4-b]피리디닐, 이소티아졸로[5,4-c]피리디닐, 이속사졸로[4,5-b]피리디닐, 이속사졸로[4,5-c]피리디닐, 이속사졸로[5,4-b]피리디닐, 이속사졸로[5,4-c]피리디닐, 옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 옥사졸로[4,5-c]피리디닐, 옥사졸로[5,4-b]피리디닐, 옥사졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티에노(thieno)[2,3-b]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐 및 티에노[3,2-c]피리디닐을 들 수 있다.
헤테로시클로알킬은 비방향족, 모노사이클릭 혹은 바이사이클릭의 포화 혹은 부분 불포화 고리 시스템으로서, 임의의 단일 고리 내에 2개 이하의 고리 원자들이 탄소 이외의 원자이며, 탄소, 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 5-10개의 고리 원자들을 포함한다. 헤테로시클로알킬기가 질소 원자를 포함하는 경우, 상기 질소 원자는 알킬, 아실, -C(O)O-알킬, -C(O)NH(알킬) 또는 -C(O)N(알킬)2 기로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬기들은 선택적으로 및 독립적으로 히드록시, 알킬 및 알콕시기들로 치환될 수 있으며, 2 이하의 옥소기들을 포함할 수 있다. 헤테로시클로알킬기들은 탄소 또는 질소 고리 원자들 중 어느 하나를 통해 분자의 나머지와 연결될 수 있다. 헤테로시클로알킬기들의 예로서, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로-2H-피란, 테트라히드로-2H-티오피라닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 숙신이미딜(succinimidyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), N-메틸피페라지닐, 모폴리닐(morpholinyl), 모폴린-3-온, 티오모폴리닐, 티오모폴린-3-온, 2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥타닐, 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진, 3-티아-6-아자바이시클로[3.1.1]헵탄 및 3-옥사-6-아자바이시클로[3.1.1]헵타닐을 들 수 있다.
헤테로시클로알킬알킬은 헤테로시클로알킬-(C1-C4 알킬)- 기를 나타내며, 헤테로시클로알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
헤테로시클로알킬옥시는 헤테로시클로알킬-O- 기를 나타내며, 헤테로시클로알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
헤테로시클로알킬알킬옥시는 헤테로시클로알킬-(C1-C4 알킬)-O- 기를 나타내며, 헤테로시클로알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
옥소는 -C(O)- 기를 나타낸다.
페닐은 선택적으로 및 독립적으로 할로겐, CF3, CN, NO2, OH, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 알콕시알킬옥시, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, -OCH2CH2OCH3, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NHRa, -OC(O)N(Ra), -SRa, -S(O)Ra, -NH2, -NHRa, -N(Ra)(Rb), -NHC(O)Ra, -N(Ra)C(O)Rb, -NHC(O)ORa, -N(Ra)C(O)ORb, -N(Ra)C(O)NH(Rb), -N(Ra)C(O)NH(Rb)2, -C(O)NH2, -C(O)NHRa, -C(O)N(Ra)(Rb), -CO2H, -CO2Ra, -CORa 중에서 선택된 3개 이하의 기들로 치환될 수 있는 벤젠 고리이다. 상기에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 알킬, 알콕시알킬, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬알킬 중에서 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 및 독립적으로 오로지 할로겐, Me, Et, iPr, tBu, 비치환 시클로프로필, 비치환 시클로부틸, CN, NO2, NH2, CF3, NHMe, NMe2, OMe, OCF3 중에서 선택된 3개 이하의 기들로 치환되며, 이들 각각은 탄소-탄소 혹은 탄소-질소 혹은 탄소-산소 단일 결합들을 통해 부착된다. 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 원자(들)과 함께 5-6원 고리를 형성한다.
제한된 페닐은 선택적으로 및 독립적으로 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 알콕시알킬옥시, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, -OCH2CH2OCH3, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)N(Ra), -N(Ra)(Rb), -NHC(O)Ra, -N(Ra)C(O)Rb, -NHC(O)ORa, -N(Ra)C(O)ORb, -C(O)N(Ra)(Rb), -CORa 중에서 선택되는 3개 이하의 기들로 치환될 수 있는 벤젠 고리이다. 상기에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 알킬, 알콕시알킬, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬알킬 중에서 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 및 독립적으로 오로지 할로겐, Me, Et, iPr, tBu, 비치환 시클로프로필, 비치환 시클로부틸, CN, NO2, NH2, CF3, NHMe, NMe2, OMe, OCF3 중에서 선택된 3개 이하의 기들로 치환되며, 이들 각각은 탄소-탄소 혹은 탄소-질소 혹은 탄소-산소 단일 결합들을 통해 부착된다. 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 원자(들)과 함께 5-6원 고리를 형성한다.
약어들에 대한 예들이 하기에 제공된다.
Ac 아실(Acyl, Me-C(O)-)
AcN 아세토니트릴(Acetonitrile)
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸binaphthyl
(2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl)
Bn 벤질(Benzyl)
Celite 규조토(Diatomaceous earth)
DBU 1,8-디아자바이시클로[5,4,0]운데카-7-엔
(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)
DCC N.N', 디시클로헥실카르보디이미드
(N.N', Dicyclohexylcarbodiimide)
DCM 디클로로메탄(Dichloromethane)
DIEA 디-이소프로필에틸 아민(Di-isopropylethyl amine)
DIPEA 디-이소프로필에틸 아민(Di-isopropylethyl amine)
DMAP 4-디메틸아미노피리딘(4-Dimethylaminopyridine)
DMF 디메틸포름아마이드(Dimethylformamide)
DMP Dess Martin Periodinane
DMSO 디메틸 술폭사이드(Dimethyl sulfoxide)
Dppf 1,4-비스(디페닐포스피노)페로센
(1,4-Bis(diphenylphosphino) ferrocene)
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Hydrochloride)
Et3N 트리에틸아민(Triethylamine)
g 그램(gram(s))
h 시간(Hour(s))
hr 시간(Hour(s))
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(2-(7-Aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl uronium hexafluorophosphate)
HMDS 헥사메틸디실라자이드(Hexamethyldisilazide)
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸(1-Hydroxybenzotriazole)
HPLC 고압 액체 크로마토그래피(High Pressure Liquid Chromatography)
HRMS 고성능 질량분광기
i.v. 정맥의, 정맥주사의(Intravenous)
KHMDS 칼륨 헥사메틸디실라자이드(Potassium Hexamethydisilazide)
LDA 리튬 디-이소프로필아미드(Lithium Di-isopropylamide)
m 다중선(Multiplet)
m- meta
MEM 메톡시에톡시메틸(Methoxyethoxymethyl)
MeOH 메틸알콜 혹은 메탄올(Methyl Alcohol or Methanol)
min 분(Minute(s))
mmol 밀리몰(millimoles)
mmole 밀리몰(millimoles)
Ms 메실레이트(Mesylate)
MS 질량 분광기(Mass Spectrometry)
MW 몰질량(Molecular Weight)
NBS N-브로모숙신아미드(N-Bromosuccinamide)
NIS N-요오도숙신아미드(N-Iodosuccinamide)
NMR 핵자기공명(Nuclear Magnetic Resonance)
NMM N-메틸 모폴린(N-Methyl Morpholine)
NMP N-메틸-2-피롤리돈(N-Methyl-2-pyrrolidone)
o 오쏘(ortho)
o/n 하룻밤(overnight)
p 파라(para)
PCC 피리디늄 클로로크로메이트(Pyridinium Chlorochromate)
PEPPSI 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리덴)( 3-클로로피리디닐) 팔라듐(II) 디클로라이드 (1,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazolidene) (3-chloropyridinyl) palladium(II) dichloride)
PhNTf2 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드(1,1,1-trifluoro-N-phenyl-N-(trifluoromethylsulfonyl) methanesulfonamide)
POPd 이수소 디클로로비스(디-터트-부틸포스피니도-kp)팔라데이트 (2-) (Dihydrogen dichlorobis(di-tert-butylphosphinito-kp) palladate (2-))
p.s.i. Pounds per square inch
PPA 폴리인산(Polyphosphoric acid)
PPAA 1-프로판포스폰산 시크릭 안하이드라이드
(1-Propanephosphonic Acid Cyclic Anhydride)
PTSA p-톨루엔술폰산(p-Toluenesulfonic acid)
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(Benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate)
RT(rt) 상온(room temperature) (약 20-25℃)
s 단일선(Singlet)
sat. 포화(Saturated)
t 삼중선(Triplet)
TBAF 테트라-부틸 암모늄 플루오라이드(Tetra-butyl ammonium fluoride)
TEA 트리에틸아민(Triethylamine)
TFA 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic Acid)
THF 테트라히드로퓨란(Tetrahydrofuran)
TLC 박막 크로마토그래피(Thin layer chromatography)
TMS 트리메틸실릴(Trimethylsilyl)
Tf 트리플레이트(Triflate)
Tof-MS 비행시간형 질량 분석기(Time of Flight Mass Spectrometry)
Ts 토실레이트(Tosylate)
v/v 부피/부피(volume/volume)
wt/v 중량/부피(weight/volum)
화학식 (I)의 1,2 이치환된 헤테로고리 화합물들은 상업적으로 이용가능한 개시 물질들로부터 유기 합성 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 정립된 유기 합성 과정을 사용하여 다단계 유기 합성 경로를 통해 조제될 수 있다. 상업적으로 이용불가능한 페닐 아세트산은 유기 합성 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법들을 통해 상업적으로 이용가능한 개시 물질들로부터 만들어질 수 있다. 이러한 방법들은 디아조메탄을 이용하는 Wolff 재배열 반응을 통해 대응하는 아릴 산들로부터의 합성을 포함한다.
HET가 A29 및 A31인 본 출원에 개시된 화합물들은 일반적으로 하기의 반응경로 1-8에 따라 조제될 수 있다.
HET가 A29이며, X는 페닐 혹은 헤테로아릴(각각 선택적으로 치환된)이고, 따라서 일반식 LIV로 표시되는 본 출원에 개시된 화학식 (I)의 화합물들은 일반적으로 반응경로 1에 따라 조제될 수 있다.
[반응경로 1]
Figure 112011093743495-pct00006
이와는 달리, HET가 A29이며, X는 페닐 혹은 헤테로아릴(각각 선택적으로 치환된)이고, 따라서 일반식 LIV로 표시되는 본 출원에 개시된 화학식 (I)의 화합물들은 또한 일반적으로 반응경로 2에 따라 조제될 수 있다.
[반응 경로 2]
Figure 112011093743495-pct00007
화학식 LXIII의 중간체는 대체적인 방법으로서 반응 경로 3에 따라 합성될 수 있다.
[반응 경로 3]
Figure 112011093743495-pct00008
HET가 A31이며, 전술한 바와 같이 X는 페닐 혹은 헤테로아릴(각각 선택적으로 치환된)이고, 따라서 일반식 LXXIV로 표시되는 본 출원에 개시된 화학식 (I)의 화합물들은 일반적으로 반응경로 4에 따라 조제될 수 있다.
[반응경로 4]
Figure 112011093743495-pct00009
Z가 이미다조[1,2-a]피리디-2-일(imidazo[1,2-a]pyrid-2-yl)에 대응하는 헤테로시클릭 클로라이드 중간체들(Z-CH2-Cl)의 일반적 합성법은 반응경로 5에 도시된다.
[반응경로 5]
Figure 112011093743495-pct00010
Z가 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일(imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)에 대응하는 헤테로시클릭 클로라이드 중간체들(Z-CH2-Cl)의 일반적 합성법은 반응경로 6에 도시된다.
[반응경로 6]
Figure 112011093743495-pct00011
Z가 이미다조[1,2-b]피리다진-2-일(imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)에 대응하는 헤테로시클릭 클로라이드 중간체들(Z-CH2-Cl)의 일반적 합성법은 반응경로 7에 도시된다.
[반응경로 7]
Figure 112011093743495-pct00012
Z가 5-치환-피리딘-2-일 혹은 3,5-이치환-피리딘-2-일 중 어느 하나에 대응하는 헤테로시클릭 클로라이드 중간체들(Z-CH2-Cl)의 일반적 합성법은 반응경로 8에 도시된다.
[반응경로 8]
Figure 112011093743495-pct00013
상술한 과정들에 관여하지 않는 반응성 작용기들은 반응이 진행되는 동안 당해 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자들에게 공지된 표준적인 보호기들로 보호되고 표준적 과정(T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience)에 의해 제거될 수 있다. 현재 바람직한 보호기들은 히드록실 잔기에 대한 메틸, 벤질, MEM, 아세테이트 및 테트라히드로피라닐, 및 아미노 잔기에 대한 BOC, Cbz, 트리플루오로아세트아미드 및 벤질, 카르복실산 잔기에 대한 메틸, 에틸, 터트-부틸 및 벤질에스테르들을 포함한다. 당해 기술분야의 숙련자라면 일부 특정 반응들의 순서를 변형할 수도 있음을 인식할 것이다. 당해 기술분야의 숙련자라면 또한, 대안적인 시약 및 조건들이 다양한 화학적 단계들에 존재함을 알 수 있을 것이다.
실험 과정들
N-메톡시-N-메틸카르복스아미드(N-methoxy-N-methylcarboxamide)들의 대응되는 카르복실산으로부터의 합성은 당해 기술분야의 통상의 기술을 가진 자에게 알려져 있다.
Figure 112011093743495-pct00014
중에서 선택되며, 대표적인 과정은 하기와 같다.
Figure 112011093743495-pct00015
DCM (50 mL)에 카르복실산(1 eq., 3 mmol)의 교반된 용액에 HATU(1.5 eq , 4.5 mmol), N-메톡시 메틸아민(1.5eq, 4.5 mmol) 및 TEA(3 eq., 9 mmol)를 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 3시간동안 교반하였다. 수득된 반응 혼합물을 물로 희석하고 수용액층이 DCM(3 X 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물들을 물(50mL), 염수(brine, 20mL)로 세척하고 Na2SO4 무수물로 건조한 후, 감압하여 여과 및 증발시켜 대응하는 N-메톡시-N-메틸카르복스아미드를 수득하였다.
HPLC 조건들
조건-A: 컬럼: Acquity BEH C-18 (50x2.1mm, 1.7μ)
컬럼 온도: 25℃
이동상 A/B: 아세토니트릴(0.025% TFA) 및 물
유량: 0.50mL/Min
4-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일)벤조니트릴
(4-(5,5-dimethyl-4-oxo-4,5-dihydrofuran-2-yl)benzonitrile)
Figure 112011093743495-pct00016
THF 내의 NaH(0.9g)의 서스펜션에 상온에서, 3-히드록시-3-메틸-2-부타논(1g) 및 에틸 메틸 4-시아노벤조에이트(1.58g)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 하룻밤동안 환류하였고, 상기의 반응은 12N HCl(6mL)로 켄칭되었다. 과량의 MgSO4가 유기상이 명확히 보일 때까지 첨가되었다. 고체들은 여과에 의해 제거되고 여과물은 감압 조건에서 농축되었다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 4-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일)벤조니트릴(0.63g)을 수득하였다.
4-(4-히드록시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(4-(4-Hydroxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-2,2-dimethylfuran-3(2H)-one)의 합성
4-메톡시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드
(4-Methoxy-N-methoxy-N-methylbenzamide)
Figure 112011093743495-pct00017
DCM(50 mL) 내의 4-메톡시벤조익 산(10.0 g, 65.70 mmol)의 교반 용액에 상온의 질소분위기 하에서 EDCI(18.90 g, 98.60 mmol), HOBT(10.0 g, 65.70 mmol), N-메톡시 메틸아민(13.0 g, 131.40 mmol) 및 DIPEA(34.3 mL, 197.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 수용성 층을 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물들을 물(2 x 100mL), 염수(brine, 2 x 50mL)로 세척하고 Na2SO4 무수물로 건조한 후, 감압하여 여과 및 증발시켜 원액 물질을 얻었다. 상기 원액 물질을 헥산 내 20% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 Mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 용액의 N,4-디메톡시-N-메틸벤즈아미드(11.0 g, 86 %)를 수득하였다.
4-히드록시-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸펜트-2-인-1-온
(4-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-4-methylpent-2-yn-1-one)
Figure 112011093743495-pct00018
건조된 THF(80mL) 내의 2-메틸부트-3-인-2-올(2-methylbut-3-yn-2-ol)(2.15g, 25.6mmol)의 교반 용액에 -20℃의 불활성 기체 분위기에서 10분 동안 n-BuLi(24.0 mL, 38.7 mmol, 1.6 M in hexane) 적하하였다. -20℃에서 30분 동안 교반한 후, 건조된 THF(10 mL) 내의 N,4-디메톡시-N-메틸벤즈아미드(2.5 g, 12.8 mmol) 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 -20℃에서 3시간 동안 추가적인 교반을 지속하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EtOAc(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(100 mL), 염수(40 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후, 진공에서 여과 및 농축하여 4-히드록시-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸펜트-2-인-1-온(2.25 g, 81 %)을 무색 용액으로 수득하였다.
5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온
(5-(4-Methoxyphenyl)-2, 2-dimethylfuran-3(2H)-one)
Figure 112011093743495-pct00019
4-히드록시-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸펜트-2-인-1-온(10 g, 45.8 mmol)에 상온에서 메타놀릭 암모니아(methanolic ammonia, 50 mL)를 첨가하고, 하룻밤동안 반응 혼합물을 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 조건하에서 농축하고 50% 아세트산 수용액이 첨가되었다. 얻어진 혼합물을 4시간 동안 환류하며 가열하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액을 이용하여 pH는 8로 조절하고 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기물을 물 및 염수 용액으로 세척하고 소듐 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 하에서 농축하였으며, 헵탄으로 세척하여 5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(8.6 g, 86%)을 흰색 고체로 수득하였다(1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 7.99 (d, 2 H), 7.15 (d, 2 H), 6.20 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H).1.42 (s, 6 H); MS: [M + H]+: m/z = 218.1).
4-브로모-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온
(4-Bromo-5-(4-methoxyphenyl)-2, 2-dimethylfuran-3(2H)-one)
Figure 112011093743495-pct00020
CHCl3(100 mL) 내의 5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(5.5g, 0.025 mol)의 교반 용액에, 상온에서 NBS(6.733 g, 0.038 mol)를 적하하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 DCM(100 mL)로 희석하고, 물(50mL), 염수(50mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조 및 여과한 후, 진공에서 농축하여 원액 물질을 얻었다. 상기 원액 물질을 헥산 내 25% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 Mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-브로모-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(4.6 g, 65 %)을 고체 형태로 수득하였다.
4-(4-(벤질옥시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온
(4-(4-(Benzyloxy)phenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-2,2-dimethylfuran-3(2H)-one)
Figure 112011093743495-pct00021
톨루엔(25mL) 내의 4-브로모-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(2 g, 6.7 mol), 2-(4-(벤질옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤레인(2.43 g, 0.0067 mol) 및 Cs2CO3(11g, 0.034mol)과 물(8mL)을 혼합하여 탈기하였다. Pd(dppf)Cl2(1.1g, 0.0013mol)를 불활성 기체하에 첨가하고 상기 혼합물을 다시 탈기하였다. 3시간 동안 환류하며 가열하고 반응 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하였다. 상기 여과물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 물(50mL), 염수(50mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조 및 여과 이후, 진공에서 농축하여 원료 물질을 얻었다. 상기 원료 물질을 헥산 내의 30% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 Mesh), Rf=0.30 을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체의 4-(4-(벤질옥시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(2.3g, 73%)를 수득하였다(1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.06-7.99 (m, 2 H), 7.95 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.72 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 2 H); 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.89 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H).1.42 (s, 6 H); MS: [M + H]+: m/z = 452.1; [M+Na]+: m/z= 474).
4-(4-히드록시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온
(4-(4- Hydroxyphenyl )-5-(4- methoxyphenyl )-2,2- dimethylfuran -3(2H)- one )
Figure 112011093743495-pct00022
탄소(7.0g) 상의 5% 팔라듐을 상온의 질소 분위기 하에서 메탄올(25mL) 내의 4-(4-(벤질옥시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(19g, 42.1 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 질소 분위기를 수소 분위기로 변화시켰다. 반응 혼합물을 4시간 동안 상온 및 수소 분위기 하에서 교반하였다(상기 반응은 TLC로 모니터링하였다). 상기 반응 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 헵탄으로 슬러리화하였다. 얻어진 고체는 여과 및 진공에서 건조하여 옅은 노란색 고체의 4-(4-히드록시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(14.0g, 95%)을 수득하였다(1H NMR, 500MHz, DMSO-d6: δ 9.5 (bs, 1H), 7.55 (d,2H), 7.05 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 3.8 (s,3H), 1.4 (s, 6H); MS: [M + H]: m/z = 311.2; HPLC: (98.8%, Eclipse XDB- C18, 150 X 4.6 mm, 5um. 이동상: 0.1 % TFA in Water. (A).ACN (B), 유량: 1.5ml/min)
5-(4-히드록시페닐)-2,2-디메틸-4-(피리딘-4-일) 퓨란-3(2H)-온 (5-(4-Hydroxyphenyl)-2, 2-dimethyl-4-(pyridin-4-yl)furan-3(2H)-one)의 합성
트리메틸 (2-메틸부트-3-인-2-일옥시) 실란
(Trimethyl (2-methylbut-3-yn-2-yloxy) silane)
Figure 112011093743495-pct00023
HMDS(42.3 g, 0.261 mol) 내의 2-메틸부트-3-인-2-올(20 g, 0.23 mol)의 교반 용액에 상온에서 LiClO4(38.03 g, 0.35 mol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 추가적으로 30분 동안 교반하고, 물(100mL)로 희석한 후, 에테르(3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 에테르 층을 물(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조 후 여과하였다. 에테르를 80℃에서 증류 제거하여 오일 형태의 트리메틸 (2-메틸부트-3-인-2-일옥시) 실란(25g)을 수득하였다.
4-메틸-1-(피리딘-4-일)-4-(트리메틸실릴옥시)펜트-2-인-1-온
4-Methyl-1-(pyridin-4-yl)-4-(trimethylsilyloxy)pent-2-yn-1-one
Figure 112011093743495-pct00024
건조된 THF(150mL) 내의 트리메틸 (2-메틸부트-3-인-2-일옥시) 실란(5.0g, 0.03 mol)의 예비 냉각된 -78℃ 교반 용액에 n-BuLi(23.82 mL, 0.03 mol, 1.6M in hexane)을 불활성 기체 분위기에서 10분 동안 적하하였다. -78℃에서 30분 동안 더 교반하며 반응을 진행시키고, 반응 용액에 건조된 THF(30mL) 내의 N-메톡시-N-메틸이소니코틴아미드(N-methoxy-N-methylisonicotinamide)(6.34g, 0.03mol)를 첨가하고, -78℃에서 40분 동안 추가적으로 교반을 진행하였다. 상기 반응 용액을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc(2 x 100 mL)를 이용하여 추출하였다. 조합된 유기층들을 물(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물은 헥산 내의 5% EtOAc로 녹인 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제되어 오일 형태의 4-메틸-1-(피리딘-4-일)-4-(트리메틸실릴옥시)펜트-2-인-1-온(2.2g, 27%)을 수득하였다.
4-히드록시-4-메틸-1-(피리딘-4-일)펜트-2-인-1-온
(4-Hydroxy-4-methyl-1-(pyridin-4-yl) pent-2-yn-1-on)
Figure 112011093743495-pct00025
DCM(10mL) 내의 4-메틸-1-(피리딘-4-일)-4-(트리메틸실릴옥시)펜트-2-인-1-온(0.5g, 1.915mmol) 교반 용액에 상온에서 PTSA(0.47g, 2.49mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM(50mL)로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축하여 4-히드록시-4-메틸-1-(피리딘-4-일)펜트-2-인-1-온(0.35g, 96%)를 오일 형태로 수득하였다.
2,2-디메틸-5-(피리딘-4-일)퓨란-3(2H)-온
(2, 2-Dimethyl-5-(pyridin-4-yl) furan-3(2H)-one)
Figure 112011093743495-pct00026
에탄올(15mL) 내의 4-히드록시-4-메틸-1-(피리딘-4-일)펜트-2-인-1-온(1.49g, 0.007mol)의 교반 용액에, 에탄올(15mL) 내의 디에틸아민(0.511g, 0.007mol)을 상온에서 적하하였다. 혼합물을 추가적으로 40분 동안 교반하였다. 에탄올을 증발시키고 상기 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석하였다. 유기 층들을 물(50mL) 및 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축하여 2,2-디메틸-5-(피리딘-4-일)퓨란-3(2H)-온(1.4g)을 수득하였다.
4-브로모-2,2-디메틸-5-(피리딘-4-일)퓨란-3(2H)-온
(4-Bromo-2, 2-dimethyl-5-(pyridin-4-yl) furan-3(2H)-one)
Figure 112011093743495-pct00027
CHCl3(20mL) 내의 2,2-디메틸-5-(피리딘-4-일)퓨란-3(2H)-온(0.81g, 4.28mmol)의 교반 용액에, NBS(1.3g, 7.28mmol)을 상온에서 부분 적하하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 DCM(100mL)으로 희석하였다. 유기 층들을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축하여 원료 물질을 얻었다. 상기 원료 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-브로모-2,2-디메틸-5-(피리딘-4-일)퓨란-3(2H)-온(0.25g, 21%)을 고체 형태로 수득하였다.
4-(4-(벤질옥시)페닐)-2,2-디메틸-5-(피리딘-4-일)퓨란-3(2H)-온
(4-(4-(Benzyloxy)phenyl)-2,2-dimethyl-5-(pyridin-4-yl)furan-3(2H)-one)
Figure 112011093743495-pct00028
톨루엔(100mL) 및 물(50mL) 내의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(피리딘-4-일)퓨란-3(2H)-온(10.0g, 37.2mmol), 2-(4-(벤질옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤레인(dioxaborolane)(13.8g, 44.7mmol) 및 Cs2CO3(36.27g, 111.6mmol) 용액을 탈기시켰다. 불활성 기체 분위기에서 디클로로[1,1`-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(2.7g, 3.7mmol)을 첨가하고 다시 탈기시켰다. 이어서, 상기 반응을 3시간 동안 환류시키고 TLC에 의해 모니터링되었다. 개시 물질들이 완전히 소진되었을 때, 반응 혼합물을 Celite 베드를 통해 에틸 아세테이트로 세척하여 여과하였다. 유기 층들을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 감압 조건에서 농축하였다. 잔류물은 230-400 메쉬 실리카 겔 상에서 20% 에틸 아세테이트의 헥산 용액을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 4-(4-(벤질옥시)페닐)-2,2-디메틸-5-(피리딘-4-일)퓨란-3(2H)-온(8.3g, 60.2%)을 옅은 노란색 고채 형태로 수득하였다(1H NMR, 500MHz, DMSO-d6: δ 8.2 (d,2H), 7.85 (d,2H), 7.6 (d,4H), 7.4 (t, 1H), 7.15 (d,2H), 7.05 (d,2H), 5.1 (s,2H), 1.45 (s,6H); MS: [M + H]+: m/z = 396.0; HPLC: (97.5%, 컬럼: Eclipse XDB- C18, 150 X 4.6 mm, 5um. 이동상: 0.1 % TFA in Water. (A).ACN (B), 유량: 1.5ml/min)
5-(4-히드록시페닐)-2,2-디메틸-4-(피리딘-4-일)퓨란-3(2H)-온
(5-(4-Hydroxyphenyl)-2, 2-dimethyl-4-(pyridin-4-yl) furan-3(2H)-one)
Figure 112011093743495-pct00029
MeOH(15mL) 내의 5-(4-(벤질옥시)페닐)-2,2-디메틸-4-(피리딘-4-일) 퓨란-3(2H)-온(620mg, 0.001mmol) 교반 용액에 상온의 불활성 기체 분위기에서 Pd(OH)2 (120mg, 0.85mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 수소 분위기에서 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 Celite 베드를 통해 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 원료 물질을 얻었다. 상기 원료 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 5-(4-히드록시페닐)-2,2-디메틸-4-(피리딘-4-일)퓨란-3(2H)-온(280mg, 60%)을 고체 형태로 수득하였다.
4-(3-(4-히드록시페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일)벤조니트릴(4-(3-(4-Hydroxyphenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-4,5-dihydrofuran-2-yl) benzonitrile)의 합성
4-시아노-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드
(4-Cyano-N-methoxy-N-methylbenzamide)
Figure 112011093743495-pct00030
DCM(75mL) 내의 4-시아노벤조산(5.0g, 34.0mmol) 교반 용액에 HATU(19.40g, 51.0mmol), N-메톡시,N-메틸아민(4.90g, 51.0mmol) 및 TEA(14.30mL, 102.0mmol)을 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반하고 물로 희석한 후, 수용액 층을 DCM(3 x 100mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물(60mL) 및 염수(30mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 조건에서 여과 및 증발시켜 4-시아노-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(6.2g, 96%)를 노란색 오일 형태로 수득하였다.
4-(4-메틸-4-(트리메틸실릴옥시) 펜트-2-인오일)벤조니트릴
(4-(4-Methyl-4-(trimethylsilyloxy) pent-2-ynoyl) benzonitrile)
Figure 112011093743495-pct00031
건조된 THF(45mL) 내의 -78℃의 트리메틸(2-메틸부트-3-인-2-일옥시) 실란(3.3 g, 20.00 mmol) 교반 용액에, n-BuLi(4.1mL, 9.00mmol, 1.6M in hexane)을 10분 동안 불활성 분위기에서 적하하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 건조된 THF(15mL) 내의 4-시아노-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(2.0g, 10.00mmol) 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가 후 -78℃에서 1시간 동안 추가적으로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축하여 원료 물질을 얻었다. 상기 원료 물질을 헥산 내 15% EtOAc로 용해된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-(4-메틸-4-(트리메틸실릴옥시) 펜트-2-인오일)벤조니트릴(3.8g, 68%)을 노란 오일 형태로 수득하였다.
4-(4-히드록시-4-메틸펜트-2-인오일) 벤조니트릴
(4-(4-Hydroxy-4-methylpent-2-ynoyl) benzonitrile)
Figure 112011093743495-pct00032
DCM(15mL) 내의 4-(4-메틸-4-(트리메틸실릴옥시) 펜트-2-인오일)벤조니트릴(1.7g, 5.00mmol) 교반 용액에 PTSA(1.70g, 8.90mmol)을 상온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석시키고 DCM (2 x 50mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 포화 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, 여과 후 진공에서 농축하여 4-(4-히드록시-4-메틸펜트-2-인오일) 벤조니트릴(1.20g)을 노란 오일 형태로 수득하였다.
4-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일) 벤조니트릴
4-(5, 5-Dimethyl-4-oxo-4, 5-dihydrofuran-2-yl) benzonitrile
Figure 112011093743495-pct00033
에탄올(12mL) 내의 원료 4-(4-히드록시-4-메틸펜트-2-인오일) 벤조니트릴(1.2g, 5.60mmol)의 교반 용액에 EtOH(5mL) 내의 디에틸아민(0.58mL, 5.60mmol) 용액을 상온에서 적하하였다. 반응 혼합물을 추가적으로 1시간 동안 교반하였다. 에탄올이 제거되고 상기 반응 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석시켰다, 조합된 유기 층들을 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축하여 원료 4-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일) 벤조니트릴(1.2g)을 옅은 녹색 반고체 형태로 얻었으며, 추가적인 정제과정 없이 다음 단계를 진행하였다.
4-(3-브로모-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일) 벤조니트릴
(4-(3-Bromo-5, 5-dimethyl-4-oxo-4, 5-dihydrofuran-2-yl) benzonitrile)
Figure 112011093743495-pct00034
CHCl3(12mL) 내의 4-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일) 벤조니트릴(1.2g, 5.60mmol)의 교반 용액에, NBS(1.1g, 6.00mmol)를 상온에서 부분 적하하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, DCM(100mL)으로 희석하였다. 조합된 유기 층들을 물(30mL) 및 염수(30mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축하여 원료 물질을 얻었다. 상기 원료 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-(3-브로모-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일) 벤조니트릴(0.50g, 31%)을 오프 화이트(off white) 색의 고체 형태로 수득하였다.
4-(3-(4-(벤질옥시)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일)벤조니트릴
(4-(3-(4-(benzyloxy)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-4,5-dihydrofuran-2-yl)benzonitrile)
Figure 112011093743495-pct00035
톨루엔(200mL) 및 물(50mL) 내의 4-(3-브로모-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일) 벤조니트릴(29.0g, 107.4mmol), 2-(4-(벤질옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤레인(34.7g, 118.8mmol) 및 Cs2CO3(104.7g, 322.2mmol) 용액을 탈기시켰다. 디클로로[1,1`-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II)(8.5g, 10mmol)을 불활성 분위기에서 첨가하고 상기 용액을 다시 탈기시켰다. 반응을 3시간 동안 환류시키고 TLC를 통해 반응 완료를 모니터링하였다. 개시 물질이 완전히 소진되었을 때, 반응 혼합물을 Celite 베드를 통해 에틸 아세테이트로 세척하여 여과하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 감압 조건에서 농축하였다. 잔류물은 230-400 메쉬 실리카 겔(Rf=0.3) 상에서 20% 에틸 아세테이트의 n-헥산 용액을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 4-(3-(4-(벤질옥시)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일)벤조니트릴(31.5g, 74.25%)을 고체 형태로 얻었다(1H NMR: 500MHz, DMSO-d6: δ 7.95 (d,2H), 7.75 (d,2H), 7.5 (d,4H), 7.35 (t, 1H), 7.15 (d,2H), 7.05 (d,2H), 5.1 (s,2H), 1.45 (s,6H); MS: [M + H]+: m/z = 396.0; HPLC: (99.5%, Eclipse XDB- C18, 150 X 4.6mm, 5um. 이동상: 0.1 % TFA in Water. (A).ACN (B), 유량: 1.5ml/min)).
4-(3-(4-히드록시페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일) 벤조니트릴
4-(3-(4-Hydroxyphenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-4,5-dihydrofuran-2-yl) benzonitrile
Figure 112011093743495-pct00036
0℃에서 DCM 내의 4-(3-(4-(벤질옥시)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일)벤조니트릴(2.5g, 6.3mmol) 용액에 보론 트리브로마이드(3.4g, 15.8mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하며, 반응을 TLC를 통해 모니터링하였다. 개시 물질이 완전히 소진되었을 때, 상기 혼합물을 냉각수로 켄칭시키고 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기물질들을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 조건에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(3-(4-히드록시페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일) 벤조니트릴(1.8g, 93.2%)을 노란색 고체 형태로 수득하였다(1H NMR: 500MHz, CDCl3: δ 9.6 (s, 1H), 7.95 (d,2H), 7.75 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 1.5 (s, 6H)).
2,3,5-트리메틸피리딘 1-옥사이드
(2,3,5-Trimethylpyridine 1-oxide)
Figure 112011093743495-pct00037
0℃에서 DCM 내의 2,3,5-트리메틸피리딘(10g, 82.1mmol) 용액에 3-클로로 퍼 벤조산(3-Chloro per benzoic acid)(10g, 164.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 상온에서 교반하였다(반응은 TLC에 의해 모니터링되었다). 상기 반응을 소듐 바이카보네이트 용액으로 켄칭시키고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 조건에서 농축하여 2,3,5-트리메틸피리딘 1-옥사이드(6.5g, 58.0%)를 갈색 고체 형태로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, CDCl3: δ 8.15 (s, 1H), 7.15 (s,1H), 2.55 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); MS: [M + H]+: m/z = 311.2).
2-(클로로메틸)-3,5-디메틸피리딘
(2-(Chloromethyl)-3,5-dimethylpyridine)
Figure 112011093743495-pct00038
DCM(60mL) 내의 2,3,5-트리메틸피리딘 1-옥사이드(6.0g, 43.7mmol) 및 트리에틸아민(6.6g, 65.6mmol) 용액에 토실 클로라이드(tosyl chloride)(12.5g, 65.6mmol)를 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 가열되어 환류되고, 상기 환류는 4시간 동안 지속되었다(반응 TLC에 의해 모니터링되었다). 상기 반응을 물로 켄칭시키고 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기물들은 소듐 설페이트로 건조되고, 여과 및 감압 조건에서 농축되었다. 잔류물은 n-헥산 내 10% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 Mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 2-(클로로메틸)-3,5-디메틸피리딘(4.5g, 66.1%)을 갈색의 짙은 시럽 형태로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, CDCl3: δ 8.15 (s, 1H), 7.45 (s,1H), 4.75 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); MS: [M + H]+: m/z = 156.3)
4-(4-((3,5-디메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온
(4-(4-((3,5-dimethylpyridin-2-yl)methoxy)phenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-2,2-dimethylfuran-3(2H)-one)
Figure 112011093743495-pct00039
세슘 카보네이트(12.6g, 38.6mmol) 및 DMF(1000mL)의 혼합물에 4-(4-히드록시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(3.0g, 9.6mmol)을 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2-(클로로메틸)-3,5-디메틸피리딘(2.25g, 14.5mmol)을 첨가하면서 30분 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 가열하였다(반응은 TLC를 통해 모니터링하였다). 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물들을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 조건에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산 내의 15% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-((3,5-디메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(3.2g, 65.3%)을 오프 화이트 색의 고체로 수득하였다(1H NMR: 500MHz, DMSO-d6: δ 8.2 (s,1H),7.65 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.3 (s, 3H),1.45 (s,6H); MS: [M + H]+: m/z = 430.4; HPLC (96.3%, Condition-A)).
4-(4-((3,5-디메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온 메탄술포네이트
(4-(4-((3,5-dimethylpyridin-2-yl)methoxy)phenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-2,2-dimethylfuran-3(2H)-one methanesulfonate)
Figure 112011093743495-pct00040
DCM(3mL) 및 디에틸에테르(150mL) 내의 4-(4-((3,5-디메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(2.01g, 4.6mmol) 용액에 메탄술폰산(445.0mg, 4.6mmol)을 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하고 여과를 통해 고체물질을 제거하였다. 상기 고체를 디에틸 에테르 내의 20% DCM으로 세척하고 진공에서 건조시켜 4-(4-((3,5-디메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온 메탄술포네이트(2.1g, 87%)를 흰 고체 형태로 수득하였다(1H NMR: 500MHz, DMSO-d6: δ 8.2 (s,1H), 7.65 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.3 (s, 3H),1.45 (s,6H); HPLC: (98.9%, Condition-A)).
2-(클로로메틸) 이미다조 [1, 2-a] 피리딘
(2-(Chloromethyl) imidazo [1, 2-a] pyridine)
Figure 112011093743495-pct00041

아세토니트릴(200mL) 내의 2-아미노 피리딘(10g, 106.3mmol) 용액에 1,3-디클로로아세톤(22.9g, 180.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 14시간동안 환류하며 가열하였다(반응은 TLC에 의해 모니터링하였다). 반응이 완료되었을 때, 감압 조건에서 휘발성분들을 제거하였다. 잔류물을 물로 희석시키고 소듐 바이카보네이트 용액으로 pH를 7.5로 조절하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물들을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 조건에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산 내의 12% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(클로로메틸) 이미다조 [1, 2-a] 피리딘(8.0g, 47.9%)을 옅은 노란색 고체로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, CDCl3: δ 8.15 (d, 1H), 7.6 (dd,2H), 7.1 (t, 1H), 6.8 (t, 1H), 4.75 (s, 2H); MS: [M + H]+: m/z = 167.2)
4-(4-(이미다조 [1,2-a] 피리딘-2-일메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온
(4-(4-(Imidazo [1,2-a] pyridin-2-ylmethoxy) phenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-2,2-dimethylfuran-3(2H)-one)
Figure 112011093743495-pct00042
세슘 카보네이트(10.5g, 32.2mmol) 및 DMF(20mL) 혼합물에 4-(4-히드록시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-one(2.5 g, 8.06mmol)을 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2-(클로로메틸) 이미다조 [1,2-a] 피리딘(2.4g, 12.0mmol)을 첨가하면서 30분 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다(반응은 TLC를 통해 모니터링하였다). 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물들을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 조건에서 농축하였다. 잔류물은 n-헥산 내의 20% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 4-(4-(이미다조 [1,2-a] 피리딘-2-일메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(2.8g, 77.7%)을 오프 화이트 색의 고체 형태로 수득하였다(1H NMR: 500MHz, DMSO-d6: δ 8.55 (d, 1H), 8.0 (s,1H), 7.55 (Ar, 3H), 7.3-6.85 (Ar, 8H), 5.15 (s, 2H) 3.85 (s, 3H), 1.25 (s,6H); MS: [M + H]+: m/z = 441.2. HPLC: (97.3%, Condition-A)).
4-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온 메탄술포네이트
(4-(4-(Imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy) phenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-2,2-dimethylfuran-3(2H)-one methanesulfonate)
Figure 112011093743495-pct00043
DCM(5mL) 및 디에틸 에테르(150mL) 내의 4-(4-(이미다조 [1,2-a] 피리딘-2-일메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(2.5g, 5.5mmol) 용액에 메탄술폰산(531mg, 5.5mmol)을 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 추가적으로 4시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 고체물질들을 수집하고, 디에틸 에테르 내의 20% DCM으로 세척하고 진공에서 건조하여 4-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온 메탄술포네이트(2.4g, 82.7%)를 흰색 고체로 수득하였다(1H NMR: 500MHz, DMSO-d6: δ 8.75 (d, 1H), 8.1 (s,1H), 7.65 (Ar, 3H), 7.3-6.85 (Ar, 8H), 5.2 (s, 2H) 3.85 (s, 3H), 1.25 (s,6H); HPLC: (98.8%, Condition-A)).
6-클로로이미다조[1, 2-b] 피리다진
(6-Chloroimidazo[1, 2-b] pyridazine)
Figure 112011093743495-pct00044

cHBr(7.2mL) 수용액에 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈(36.5g, 216mmol)을 첨가하고 가열하여 30분 동안 환류시켰다. 혼합물은 에탄올(236mL), 소듐 바이카보네이트(8.09g, 95mmol) 및 6-클로로피리다진-3-아민(4g, 30mmol)을 첨가하면서 0℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물은 3시간 동안 80℃로 가열 후에(반응은 TLC에 의해 모니터링되었다), 상온으로 냉각되었다. 상기 혼합물은 감압 조건에서 농축되고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물들을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과되어 감압 조건에서 농축시켰다. 잔류물은 n-헥산 내의 15% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 6-클로로이미다조[1, 2-b] 피리다진(4.0g, 85.2%)을 오프 화이트 색의 고체 형태로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, CDCl3: δ 7.4-7.2 (Ar, 4H), 3.85 (q,1H), 3.4 (q, 1H), 3.2 (q, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.1 (t, 3H); MS: [M + H]+: m/z = 154.3)
메틸이미다조[1, 2-b] 피리다진-6-카르복실레이트
(Methylimidazo[1, 2-b] pyridazine-6-carboxylate)
Figure 112011093743495-pct00045
스틸 봄베 내의 메탄올(75mL) 및 아세토니트릴(75mL) 용액에 6-클로로이미다조[1, 2-b] 피리다진(5.0g, 32mmol)을 상온의 질소 버블링 하에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물에 트리에틸아민(4.0g, 39.4mmol), BINAP(2.0g, 3.0mmol) 및 비스아세토니트릴 팔라듐 디클로라이드(0.854g, 3.0mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃로 가열하여 대략 10시간 동안 유지하였다(반응은 TLC를 통해 모니터링되었다). 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 세척하며 Celite 베드를 통해 여과되었다. 유기물들은 물 및 염수로 세척하고 소듐 설페이트로 건조시키고 감압 조건에서 농축되었다. 잔류물은 n-헥산 내의 10% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸이미다조[1, 2-b] 피리다진-6-카르복실레이트(2.5g, 43%)를 오프 화이트 색의 고체 형태로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, DMSO-d63: δ 8.55 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 3.95 (s, 3H); MS: [M + H]+: m/z = 177.9)
이미다조[1, 2-b] 피리다진-6-일메탄올
(Imidazo[1, 2-b] pyridazin-6-ylmethanol)
Figure 112011093743495-pct00046
THF(35mL) 및 메탄올(2.5mL) 내의 메틸이미다조[1, 2-b] 피리다진-6-카르복실레이트(2.4g, 15.5mmol) 용액에 상온에서 소듐 보로하이드라이드(1.1g, 31.1mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 감압 조건에서 농축시키면서 2시간 동안 상온에서 교반되었다(반응은 TLC를 통해 모니터링되었다). 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물들은 소듐 설페이트로 건조되고, 여과 및 감압 조건에서 농축되어 이미다조[1, 2-b]피리다진-6-일메탄올(1.6g, 81%)을 흰 색의 고체 형태로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, DMSO-d6: δ 8.5 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.6 (d, 2H); MS: [M + H]+: m/z = 311.2)
6-(클로로메틸) 이미다조[1, 2-b] 피리다진
(6-(Chloromethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazine)
Figure 112011093743495-pct00047
20℃의 이미다조[1, 2-b]피리다진-6-일메탄올(1.5g, 9.0mmol)에 상온의 질소 분위기에서 티오닐 클로라이드(10mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 조건에서 휘발성 물질들을 제거하면서 3시간 동안 환류시키며 교반하였다(반응은 TLC를 통해 모니터링하였다). 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물들을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 조건에서 농축시켰다. 잔류물은 n-헥산 내의 15% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 6-(클로로메틸) 이미다조[1, 2-b] 피리다진(1.2g, 69%)을 오프 화이트 색의 고체 형태로 수득하였다(1H NMR, 200MHz, DMSO-d6: δ 8.35 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.95 (s, 2H); MS: [M + H]+: m/z = 149.9)
4-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온
(4-(4-(Imidazo[1,2-b]pyridazin-6-ylmethoxy)phenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-2,2-dimethylfuran-3(2H)-one)
Figure 112011093743495-pct00048
세슘 카보네이트(3.7g, 11.6mmol) 및 DMF(25mL)의 혼합물에 4-(4-히드록시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(1.2g, 3.8mmol)을 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물에 6-(클로로메틸) 이미다조[1, 2-b] 피리다진(0.96g, 5mmol)을 첨가하면서 상온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 가열하였다(반응은 TLC를 통해 모니터링되었다). 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물들을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 조건에서 농축하였다. 잔류물은 n-헥산 내의 30% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 4-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(0.8g, 47%)을 오프 화이트 색의 고체로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, DMSO-d6: δ 8.35 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.3 (s, 2H) 3.9 (s, 3H), 1.45 (s, 6H); MS: [M + H]+: m/z = 442.1; HPLC: (95.8%, Condition-A)).
4-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온 메탄술포네이트
(4-(4-(Imidazo[1,2-b]pyridazin-6-ylmethoxy)phenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-2,2-dimethylfuran-3(2H)-one methanesulfonate)
Figure 112011093743495-pct00049
DCM(2mL) 및 디에틸 에테르(20mL) 내의 4-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(250mg, 0.5mmol) 용액에 메탄술폰산(54mg, 0.5mmol)을 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하고 상기 혼합물을 여과하고, 고체 물질들을 디에틸 에테르 내의 20% DCM으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 4-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온 메탄술포네이트(240mg, 80.0%)를 오프 화이트 색의 고체 형태로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, DMSO-d6: δ 8.55 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 78.1 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.35 (s, 2H) 3.9 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.45 (s, 6H); HPLC: (98.3%, Condition-A)).
6-클로로-2-(클로로메틸) 이미다조[1,2-b]피리다진
(6-Chloro-2-(chloromethyl) imidazo[1,2-b]pyridazine)
Figure 112011093743495-pct00050
아세토니트릴(200mL) 내의 6-클로로피리다진-3-아민(10g, 77.2mmol) 용액에 1,3-디클로로아세톤(21.4g, 168.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 환류하며 가열하였다(반응은 TLC를 통해 모니터링되었다). 휘발성 물질들은 감압 조건에서 제거되고 반응 혼합물은 물로 희석되었다. 소듐 바이카보네이트 용액으로 pH를 ~7.5로 조절하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물들을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 조건에서 농축하였다. 잔류물은 n-헥산 내의 14% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-2-(클로로메틸) 이미다조[1,2-b]피리다진(6.0g, 64.1%)을 흰 색 고체 형태로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, CDCl3: δ 8.0 (s, 1H), 7.9 (d,1H), 7.1 (d, 1H), 4.75 (s, 2H); MS: [M + H]+: m/z = 202.8)
4-(4-((6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온
(4-(4-((6-Chloroimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)methoxy)phenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-2,2-dimethylfuran-3(2H)-one)
Figure 112011093743495-pct00051
세슘 카보네이트(838mg, 2.5mmol) 및 DMF(5mL)의 혼합물에 4-(4-히드록시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(200mg, 0.64mmol)을 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 6-클로로-2-(클로로메틸) 이미다조[1,2-b]피리다진(196mg, 9.6mmol)을 첨가하면서 상온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물은 4시간 동안 80℃에서 가열되었다(반응은 TLC를 통해 모니터링되었다). 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물들을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 조건에서 농축하였다. 유기 잔류물은 n-헥산 내의 30% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 4-(4-((6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(180mg, 63.0%)를 오프 화이트 색의 고체로 수득하였다(1H NMR, 500MHz, DMSO-d6: δ 8.45 (s, 1H), 8.2 (d,1H), 7.55 (d, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.25 (s, 2H) 3.8 (s, 3H), 1.25 (s,6H); MS: [M + H]+: m/z = 476.7; HPLC: (96.7%, Condition-A)).
4-(4-(이미다조 [1, 2-b] 피리다진-2-일메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2, 2-디메틸퓨란-3(2H)-온
(4-(4-(Imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-ylmethoxy) phenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-2, 2-dimethylfuran-3(2H)-one)
Figure 112011093743495-pct00052
메탄올(25mL) 내의 4-(4-((6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(180mg, 0.37mmol) 및 디에틸 아민(28mg, 0.37) 용액에 팔라듐 히드록사이드(36mg)를 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 상기 질소 분위기는 수소로 교환되고 2시간 동안 상온에서 교반하였다(반응은 TLC를 통해 모니터링되었다). 화합물은 Celite 베드를 통해 메탄올로 세척하며 여과되었다. 여과물은 감압하에서 농축되어 4-(4-(이미다조 [1, 2-b] 피리다진-2-일메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(160mg, 96.7%)을 흰 색 고체로 수득하였다(1H NMR: 500MHz, DMSO-d6: δ 8.45 (s, 1H), 8.4 (s, 1H) 8.15 (d,1H), 7.55 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.25 (s, 2H) 3.8 (s, 3H), 1.25 (s,6H); MS: [M + H]+: m/z = 442.3; HPLC: (97.4%, Condition-A)).
4-(4-(이미다조 [1, 2-b] 피리다진-2-일메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2, 2-디메틸퓨란-3(2H)-온 메탄술포네이트
(4-(4-(Imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-ylmethoxy) phenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-2, 2-dimethylfuran-3(2H)-one methanesulfonate)
Figure 112011093743495-pct00053
DCM(3mL) 및 디에틸 에테르(15mL) 내의 화합물 4-(4-(이미다조 [1, 2-b] 피리다진-2-일메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(160mg, 0.36mmol) 용액에 메탄술폰산(34.8mg, 0.36mmol)을 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하고, 상기 혼합물을 여과시키고 고체 물질들은 디에틸 에테르 내의 20% DCM으로 세척하였다. 상기 고체 물질들은 진공에서 건조시켜 4-(4-(이미다조 [1, 2-b] 피리다진-2-일메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온 메탄술포네이트(110mg, 56%)를 흰 색 고체 형태로 수득하였다(1H NMR: 500MHz, DMSO-d6: δ 8.45 (s, 1H), 8.4 (s, 1H) 8.15 (d,1H), 7.55 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.25 (s, 2H) 3.8 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.25 (s,6H); HPLC: (98.5%, Condition-A)).
4-(3-(4-((3,5-디메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일)벤조니트릴
(4-(3-(4-((3,5-dimethylpyridin-2-yl)methoxy)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-4,5-dihydrofuran-2-yl)benzonitrile)
Figure 112011093743495-pct00054
카보네이트(6.3g, 19.6mmol) 및 DMF(100mL) 혼합물에 4-(3-(4-히드록시페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일)벤조니트릴(1.5g, 4.9mmol)을 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2-(클로로메틸)-3,5-디메틸피리딘(1.14g, 7.3mmol)을 첨가하면서 상온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다(반응은 TLC를 통해 모니터링되었다). 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물들을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 조건에서 농축하였다. 잔류물은 n-헥산 내의 22% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 mesh)을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 4-(3-(4-((3,5-디메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일)벤조니트릴(0.70g, 35%)을 노란 고체로 수득하였다(1H NMR, 200MHz, CDCl3: δ 7.45-6.8 (Ar, 11H), 4.9 (d,1H), 4.6 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.2 (d, 2H) 3.1 (q, 1H), 2.5 (q,1H) 0.95 (t, 6H); MS: [M + H]+: m/z = 425.2; HPLC: (96.3%, Condition-A)).
4-(3-(4-((3,5-디메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일)벤조니트릴 메탄술포네이트
(4-(3-(4-((3,5-Dimethylpyridin-2-yl)methoxy)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-4,5-dihydrofuran-2-yl)benzonitrile methanesulfonate)
Figure 112011093743495-pct00055
DCM(0.5mL) 및 디에틸 에테르(15mL) 내의 화합물 4-(3-(4-((3,5-디메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일)벤조니트릴(700mg, 1.6mmol) 용액에 메탄술폰산(158mg, 1.6mmol)을 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하고, 상기 혼합물을 여과하고, 고체 물질들을 디에틸 에테르 내의 20% DCM으로 세척하고 진공에서 건조시켜 4-(3-(4-((3,5-디메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일)벤조니트릴 메탄술포네이트(2.1g, 75%)를 흰 색 고체로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, CDCl3: δ 8.2 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.3-6.8 (Ar, 9H) 5.1 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.8 (s, 3H); HPLC:(97.1%, Condition-A)).
4-(3-(4-(이미다조 [1, 2-a] 피리딘-2-일메톡시)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4, 5-디히드로퓨란-2-일) 벤조니트릴
(4-(3-(4-(Imidazo [1, 2-a] pyridin-2-ylmethoxy) phenyl)-5, 5-dimethyl-4-oxo-4, 5-dihydrofuran-2-yl) benzonitrile)
Figure 112011093743495-pct00056
세슘 카보네이트(13.4g, 41.3mmol) 및 DMF(100mL)의 혼합물에 4-(3-(4-히드록시페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일)벤조니트릴(3.15g, 10.3mmol)을 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2-(클로로메틸) 이미다조[1,2-a]피리딘(2.0g, 12.3mmol)을 첨가하면서 상온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다(반응은 TLC를 통해 모니터링하였다). 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물들은 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 조건에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산 내 20% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 Mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(3-(4-(이미다조 [1, 2-a] 피리딘-2-일메톡시)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일) 벤조니트릴(2.7g, 60%)을 오프 화이트 색의 고체로 수득하였다(1H NMR: 500MHz, DMSO-d6: δ 8.55 (d, 1H), 8.0 (s,1H), 7.55 (Ar, 3H), 7.3-6.85 (Ar, 8H), 5.15 (s, 2H), 1.25 (s,6H); MS: [M + H]+: m/z = 436.2; HPLC: (97.3%, Condition-A)).
4-(3-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일)벤조니트릴 메탄술포네이트
(4-(3-(4-(Imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-4,5-dihydrofuran-2-yl)benzonitrile methanesulfonate)
Figure 112011093743495-pct00057
DCM(5mL) 및 디에틸 에테르(30mL) 내의 화합물 4-(3-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일)벤조니트릴(1.4g, 3.2mmol) 용액에 메탄술폰산(309mg, 3.2mmol)을 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하고, 여과하여 고체 물질들을 디에틸 에테르 내의 20% DCM으로 세척하고 진공에서 건조시켜 4-(3-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일)벤조니트릴 메탄술포네이트(1.1g, 64%)를 흰 색 고체로 수득하였다(1H NMR: 500MHz, DMSO-d6: δ 8.55 (d, 1H), 8.0 (s,1H), 7.55 (Ar, 3H), 7.3-6.85 (Ar, 8H), 5.15 (s, 2H) 2.15 (s, 3H), 1.25 (s,6H); HPLC: (98.5%, Condition-A)).
3-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘
(3-Chloro-2-(chloromethyl)imidazo[1,2-a]pyridine)
Figure 112011093743495-pct00058
DCM(15mL) 내의 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(450mg, 2.2mmol) 용액에 N-클로로 숙신이미드(329g, 2.46mmol)를 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 교반을 2시간 동안 지속하고(반응은 TLC를 통해 모니터링되었다), 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 조건에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산 내의 10% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(400mg, 76%)을 오프 화이트 색 고체로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, CDCl3: δ 8.4 (d, 1H), 7.7 (d,1H), 7.5 (t, 1H), 7.1 (t, 1H), 4.85 (s, 2H); MS: [M + H]+: m/z = 201.8; HPLC: (98.3%, Condition-A)).
4-(4-((3-클로로이미다조 [1, 2-a] 피리딘-2-일)메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온
(4-(4-((3-Chloroimidazo [1, 2-a] pyridin-2-yl) methoxy) phenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-2, 2-dimethylfuran-3(2H)-one)
Figure 112011093743495-pct00059
세슘 카보네이트(843mg, 2.5mmol) 및 DMF(20mL) 혼합물에 4-(4-히드록시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(200mg, 0.64mmol)을 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(183mg, 0.77mmol)을 첨가하면서 30분 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하고(반응은 TLC를 통해 모니터링되었다), 상기 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물들을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 조건에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산 내의 18% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-((3-클로로이미다조 [1, 2-a] 피리딘-2-일)메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(250mg, 81%)을 오프 화이트 색의 고체로 수득하였다(1H NMR: 500MHz, DMSO-d6: δ 8.4 (d, 1H), 7.7 (d,1H), 7.55 (Ar, 3H), 7.7-6.9 (Ar, 10H), 5.2 (s, 2H) 3.8 (s, 3H), 1.4 (s,6H); MS: [M + H]+: m/z = 470.7; HPLC: (97.2%, Condition-A)).
4-(4-((3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온 메탄술포네이트
(4-(4-((3-Chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methoxy)phenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-2,2-dimethylfuran-3(2H)-one methanesulfonate)
Figure 112011093743495-pct00060
DCM(2.5mL) 및 디에틸 에테르(25mL) 내의 4-(4-((3-클로로이미다조 [1, 2-a] 피리딘-2-일)메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(250mg, 0.52mmol) 용액에 메탄술폰산(50.5mg, 0.52mmol)을 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하고, 화합물을 여과하고, 디에틸 에테르 내의 20% DCM으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 4-(4-((3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온 메탄술포네이트(260mg, 86%)를 흰 색 고체로 수득하였다(1H NMR: 500MHz, DMSO-d6: δ 8.55 (d, 1H), 8.0 (s,1H), 7.65 (Ar, 3H), 7.3-6.85 (Ar, 7H), 5.2 (s, 2H) 3.85 (s, 3H), 2.15(s,3H) 1.25 (s,6H); HPLC: (98.8%, Condition-A)).
메틸 5-메틸피콜리네이트
(Methyl 5-methylpicolinate)
Figure 112011093743495-pct00061
스틸 봄베 내의 메탄올(75mL) 및 아세토니트릴(75mL) 용액에 2-클로로-5-메틸피리딘(10g, 78mmol)을 상온의 질소 버블링 하에서 첨가하고, 트리에틸아민(11.8g, 117mmol), BINAP(970mg, 1.5mmol) 및 비스아세토니트릴 팔라듐 디클로라이드(0.4g, 1.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 상기 온도는 하룻밤 동안 지속되었다(반응은 TLC를 통해 모니터링되었다). 반응 혼합물을 Celite 베드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층은 감압하에서 농축되고 n-헥산 내의 10% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 5-메틸피콜리네이트(6.5g, 55%)를 오프 화이트 색의 고체로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, CDCl3: δ 8.6 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.4 (s, 3H); MS: [M + H]+: m/z = 151.9).
(5-메틸피리딘-2-일) 메탄올
((5-Methylpyridin-2-yl) methanol)
Figure 112011093743495-pct00062
THF(60mL) 및 메탄올(6mL) 내의 메틸 5-메틸피콜리네이트(6.0g, 39.5mmol) 용액에 소듐 보로하이드라이드(4.5g, 115mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다(반응은 TLC를 통해 모니터링되었다). 혼합물을 감압 조건에서 농축하고, 잔류물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물들을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 조건에서 농축하였다. 유기층을 진공에서 농축하여 (5-메틸피리딘-2-일) 메탄올(3.5g, 72.9%)을 오프 화이트 색의 고체로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, CDCl3: δ 8.5 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.0 (s, 3H), 3.4 (s, 3H); MS: [M + H]+: m/z = 124.0).
2-(클로로메틸)-5-메틸피리딘
(2-(Chloromethyl)-5-methylpyridine)
Figure 112011093743495-pct00063
(5-메틸피리딘-2-일) 메탄올(3.0g, 24.3mmol)에 티오닐 클로라이드(30mL)를 20℃의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하여 교반하였다(반응은 TLC를 통해 모니터링되었다). 상기 반응 혼합물을 감압 조건에서 농축하고, 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물들을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 조건에서 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산 내의 6% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(클로로메틸)-5-메틸피리딘(2.5g, 73%)을 오프 화이트 색의 고체로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, CDCl3: δ 8.4 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 2.3 (s, 3H); MS: [M + H]+: m/z = 142.2).
5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)퓨란-3(2H)-온
(5-(4-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-4-(4-((5-methylpyridin-2-yl)methoxy)phenyl)furan-3(2H)-one)
Figure 112011093743495-pct00064
세슘 카보네이트(10.5g, 32.2mmol) 및 DMF(50mL)의 혼합물에 4-(4-히드록시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-one(2.0g, 6.5 mmol)을 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2-(클로로메틸)-5-메틸피리딘(1.36g, 9.6mmol)을 첨가하면서, 상온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다(반응은 TLC를 통해 모니터링되었다). 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물들을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 조건에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산 내의 20% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)퓨란-3(2H)-온(2.0g, 76.9%)을 오프 화이트 색 고체로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, DMSO-d6: δ 8.4 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.2 (s, 2H) 3.8 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.45 (s, 6H); MS: [M + H]+: m/z = 415.2; HPLC: (97.5%, Condition-A)).
5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)퓨란-3(2H)-온 메탄술포네이트
(5-(4-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-4-(4-((5-methylpyridin-2-yl)methoxy)phenyl)furan-3(2H)-one methanesulfonate)
Figure 112011093743495-pct00065
DCM(5mL) 및 디에틸 에테르(50mL) 내의 5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)퓨란-3(2H)-온(2.0g, 4.8mmol) 용액에 메탄술폰산(462mg, 4.8mmol)을 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하고, 고체 물질들을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 내의 20% DCM으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)퓨란-3(2H)-온 메탄술포네이트(2.0g, 90.9%)를 흰 색 고체로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, DMSO-d6: δ 8.5 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.2 (s, 2H) 3.8 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.45 (s, 6H); HPLC: (99.3%, Condition-A)).
4-(5,5-디메틸-3-(4-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일)벤조니트릴
(4-(5,5-Dimethyl-3-(4-((5-methylpyridin-2-yl)methoxy)phenyl)-4-oxo-4,5-dihydrofuran-2-yl)benzonitrile)
Figure 112011093743495-pct00066
세슘 카보네이트(1.7g, 5.2mmol) 및 DMF(20mL)의 혼합물에 4-(3-(4-히드록시페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일)벤조니트릴(0.4g, 1.3mmol)을 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2-(클로로메틸)-5-메틸피리딘(306mg, 1.9mmol)을 첨가하면서 상온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다(반응은 TLC를 통해 모니터링되었다). 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물들을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 조건에서 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산 내의 25% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(5,5-디메틸-3-(4-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일)벤조니트릴(160mg, 30.1%)을 오프 화이트 색의 고체로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, DMSO-d6: δ 8.4 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.45 (s, 6H); MS: [M + H]+: m/z = 411.2; HPLC: (97.3%, Condition-A)).
4-(5,5-디메틸-3-(4-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일)벤조니트릴 메탄술포네이트
4-(5,5-Dimethyl-3-(4-((5-methylpyridin-2-yl)methoxy)phenyl)-4-oxo-4,5-dihydrofuran-2-yl)benzonitrile methanesulfonate
Figure 112011093743495-pct00067
DCM(5mL) 및 디에틸 에테르(50mL) 내의 4-(5,5-디메틸-3-(4-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일)벤조니트릴(150mg, 0.3mmol) 용액에 메탄술폰산(36mg, 0.3mmol)을 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하고, 고체 물질들을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 내의 20% DCM으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 4-(5,5-디메틸-3-(4-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)-4-옥소-4,5-디히드로퓨란-2-일)벤조니트릴 메탄술포네이트(120mg, 67.0%)를 흰 색 고체로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, DMSO-d6: δ 8.5 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.45 (s, 6H); HPLC: (98.3%, Condition-A)).
메틸 2-옥소부타노에이트
Methyl 2-oxobutanoate
Figure 112011093743495-pct00068
2,2-디메톡시프로판(90mL) 및 메탄올(20mL) 내의 2-옥소부타노익 산(10.0g, 98.0mmol)의 교반 용액에 트리메틸실릴 클로라이드(1.06g, 9.8mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고(반응은 TLC를 통해 모니터링되었다), 상기 혼합물을 감압 조건에서 농축하여 원료 메틸 2-옥소부타노에이트(8.0g)를 갈색액체로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, CDCl3: δ 3.85 (s, 3H), 2.9 (q,2H), 1.15 (t, 1H), 6.8 (t, 1H), 4.75 (s, 2H)).
메틸 3-브로모-2-옥소부타노에이트
Methyl 3-bromo-2-oxobutanoate
Figure 112011093743495-pct00069
에틸 아세테이트(150mL) 및 클로로포름(100mL) 내의 메틸 2-옥소부타노에이트(8.0g, 68.9mmol) 용액에 구리 브로마이드(copper bromide)(30.0g, 137mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하여 18시간 동안 교반하였다(반응은 TLC를 통해 모니터링되었다). 상기 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물은 진공에서 농축되어 원료 메틸 3-브로모-2-옥소부타노에이트(6.5g)를 무색 액체로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, CDCl3: δ 5.2 (q, 1H), 3.9 (s, 3H), 1.8 (d, 3H)).
메틸 3-메틸이미다조 [1, 2-a] 피리딘-2-카르복실레이트
(Methyl 3-methylimidazo [1, 2-a] pyridine-2-carboxylate)
Figure 112011093743495-pct00070
아세토니트릴(100mL) 내의 2-아미노피리딘(4.0g, 42.5mmol) 교반 용액에 메틸 3-브로모-2-옥소부타노에이트(6.5g, 34.3mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하여 14시간 동안 가열하였다(반응은 TLC를 통해 모니터링되었다). 상기 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물로 희석시키고 소듐 바이카보네이트 용액으로 pH를 7.5로 조절하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물들을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 조건에서 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산 내의 8% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-메틸이미다조 [1, 2-a] 피리딘-2-카르복실레이트(2.0g, 25.1%)를 옅은 노란색 고체로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, CDCl3: δ 7.95 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.8 (t, 1H), 4.0 (s, 3H), 2.8 (s, 3H); MS: [M + H]+: m/z = 191.1).
(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올
((3-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methanol)
Figure 112011093743495-pct00071
THF(50mL) 및 메탄올(2.5mL) 내의 메틸 3-메틸이미다조[1, 2-a]피리딘-2-카르복실레이트(2.0g, 10.5mmol) 용액에 소듐 보로하이드라이드(1.5g, 41.6mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고(반응은 TLC를 통해 모니터링되었다), 상기 혼합물을 감압 조건에서 농축하였다. 잔류물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물들을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 감압 조건에서 농축하여 (3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(0.8g, 47.05%)을 오프 화이트 색의 고체로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, CDCl3: δ 7.45 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.2 (t, 1H), 6.8 (t, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); MS: [M + H]+: m/z = 162.9).
2-(클로로메틸)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘
(2-(Chloromethyl)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridine)
Figure 112011093743495-pct00072
(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(0.8g, 4.9mmol)에 티오닐 클로라이드(10mL)를 20℃의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하여 3시간 동안 교반하였다(반응은 TLC를 통해 모니터링되었다). 상기 혼합물을 감압 조건에서 농축시키고, 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물들을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 조건에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산 내의 6% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-(클로로메틸)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(400mg, 45.4%)을 오프 화이트 색의 고체로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, CDCl3 :8.15 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.75 (s, 2H); MS: [M + H]+: m/z = 181.3)
5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸-4-(4-((3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)페닐)퓨란-3(2H)-온
(5-(4-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-4-(4-((3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methoxy)phenyl)furan-3(2H)-one)
Figure 112011093743495-pct00073
세슘 카보네이트(0.52g, 1.62mmol) 및 DMF(20mL) 혼합물에 4-(4-히드록시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(0.1g, 0.32mmol)을 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2-(클로로메틸)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(87mg, 0.48mmol)을 첨가하면서 상온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 가열하였다(반응은 TLC를 통해 모니터링되었다). 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물들을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 조건에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산 내 20% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸-4-(4-((3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)페닐)퓨란-3(2H)-온(2.8g, 77%)을 오프 화이트 색의 고체로 수득하였다(1H NMR, 500MHz, DMSO-d6: δ 8.25 (d, 1H), 7.45 (d, 3H), 7.25 (t, 1H), 7.15-6.95 (Ar, 7H), 5.2 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.45 (s, 6H); MS: [M + H]+: m/z = 455.3; HPLC: (96.3%, Condition-A)).
2-(클로로메틸)-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘
(2-(Chloromethyl)-5-methylimidazo[1,2-a]pyridine)
Figure 112011093743495-pct00074
아세토니트릴(200mL) 내의 6-메틸피리딘-2-아민(10g, 92.5mmol) 용액에 1,3-디클로로아세톤(17.6g, 138.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 환류하여 14시간 동안 가열되었다(반응은 TLC를 통해 모니터링되었다). 상기 혼합물을 감압 조건에서 농축하고, 잔류물을 물로 희석하고, 소듐 바이카보네이트 용액으로 pH를 7.5로 조절하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기물들을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 조건에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산 내의 10% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-(클로로메틸)-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(7.0g, 70.7%)을 옅은 노란색 고체로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, CDCl3: δ 8.15 (s, 1H), 7.6 (dd,2H), 7.1 (t, 1H), 6.8 (t, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.6 (s, 3H); MS: [M + H]+: m/z = 181.5)
5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸-4-(4-((5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)페닐)퓨란-3(2H)-온
(5-(4-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-4-(4-((5-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methoxy)phenyl)furan-3(2H)-one)
Figure 112011093743495-pct00075
세슘 카보네이트(1.05g, 3.22mmol) 및 DMF(20mL) 혼합물에 4-(4-히드록시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(250 mg, 0.8 mmol)을 상온 및 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2-(클로로메틸)-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(218mg, 1.2mmol)을 첨가하면서 상온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 가열하고(반응은 TLC를 통해 모니터링되었다), 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물들을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 조건에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산 내 15% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸-4-(4-((5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)페닐)퓨란-3(2H)-온(280mg, 77.7%)을 옅은 노란색 고체로 수득하였다(1H NMR: 500MHz, DMSO-d6: δ 7.95 (s, 1H), 7.6 (d,2H), 7.4 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.2 (d, 3H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.8 (d, 1H), 5.2 (s, 2H) 3.85 (s, 3H), 2.6 (s,3H), 1.25 (s,6H); MS: [M + H]+: m/z = 455.6; HPLC: (97.3%, Condition-A)).
5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸-4-(4-((5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)페닐)퓨란-3(2H)-온 메탄술포네이트
(5-(4-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-4-(4-((5-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methoxy)phenyl)furan-3(2H)-one methanesulfonate)
Figure 112011093743495-pct00076
DCM(2.5mL) 및 디에틸 에테르(50mL) 내의 5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸-4-(4-((5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)페닐)퓨란-3(2H)-온(250g, 0.5mmol) 용액에 메탄술폰산(53.1mg, 0.5mmol)을 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하고, 고체 물질들을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 내의 20% DCM으로 세척하고, 진공에서 건조하여 5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸-4-(4-((5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)페닐)퓨란-3(2H)-온 메탄술포네이트(240mg, 82.7%)를 흰색 고체로 수득하였다(1H NMR: 500MHz, DMSO-d6: δ 7.95 (s, 1H), 7.6 (d,2H), 7.4 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.2 (d, 3H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H),6.8 (d, 1H), 5.2 (s, 2H) 3.85 (s, 3H), 2.6 (s,3H), 2.5 (s, 3H), 1.25 (s,6H); HPLC: (98.4%, Condition-A)).
6-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘
(6-Chloro-2-(chloromethyl)imidazo[1,2-a]pyridine)
Figure 112011093743495-pct00077
아세토니트릴(100mL) 내의 5-클로로피리딘-2-아민(5.0g, 38.9mmol) 용액에 1,3-디클로로아세톤(7.4g, 58.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하여 14시간 동인 가열하였다(반응은 TLC를 통해 모니터링하였다). TLC에 의해 반응 완료가 확인되었을 때, 상기 혼합물을 감압 조건에서 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고, pH를 소듐 바이카보네이트로 7.5로 조절하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물들을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 조건에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산 내 10% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 6-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(1.5g, 30%)을 옅은 노란색 고체로 수득하였다(1H NMR: 200MHz, CDCl3: δ 8.0 (d, 1H), 7.6 (dd,2H), 6.8 (d, 1H), 4.75 (s, 2H); MS: [M + H]+: m/z = 201.9)
4-(4-((6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온
(4-(4-((6-Chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methoxy)phenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-2,2-dimethylfuran-3(2H)-one)
Figure 112011093743495-pct00078
세슘 카보네이트(1.05g, 3.8mmol) 및 DMF(20mL) 혼합물에 4-(4-히드록시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(300mg, 0.96mmol)을 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 6-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(201mg, 1.4mmol)을 첨가하면서 30분 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다(반응은 TLC를 통해 모니터링되었다). TLC에 의해 반응 완료가 확인될 때, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물들을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 조건에서 농축하였다. 잔류물은 n-헥산 내 20% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔(230-400 mesh)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-(4-((6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(180mg, 39.3%)을 흰색 고체로 수득하였다(1H NMR, 500MHz, DMSO-d6: δ 8.85 (s, 1H), 8.0 (s,1H), 7.6 (d, 3H), 7.3 (d, 1H), 7.15 (d,2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.15 (s, 2H) 3.8 (s, 3H), 1.4 (s,6H); MS: [M + H]+: m/z = 475; HPLC: (98.0%, Condition-A)).
4-(4-((6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온 메탄술포네이트
(4-(4-((6-Chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methoxy)phenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-2,2-dimethylfuran-3(2H)-one methanesulfonate)
Figure 112011093743495-pct00079
DCM(2.5mL) 및 디에틸 에테르(50mL) 내의 화합물 4-(4-((6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온(250g, 0.5mmol) 용액에 메탄술폰산(53.1mg, 0.5mmol)을 상온의 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하고, 고체 물질들을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 내의 20% DCM으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 4-(4-((6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸퓨란-3(2H)-온 메탄술포네이트(240mg, 82%)를 흰 색 고체로 수득하였다(1H NMR: 500MHz, DMSO-d6: δ 8.8 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.0 (s,1H), 7.6 (d, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.15 (d,2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H) 5.35 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.3 (s, 3H),1.4 (s,6H); HPLC: (99.3%, Condition-A)).
하기의 표에서, 특정한 실시예가 복수의 R2를 포함하는 경우, 이들은 표에서 콤마로 구분된다(예를 들면, Me, Me 또는 Et, Me). R2의 열이 특정 "--group--"으로 표시되는 경우, 예를 들면, "--시클로프로필(cyclopropyl)--"을 포함하는 경우, 두 개의 R2가 함께 스피로(spiro) 고리를 형성한다.
추가적인 측면에 있어서, 본 출원에 개시되는 화합물들은 화학식 (I)로부터 얻어진 하기 표에 열거된 특정한 실시예들에 의해 구현된다.
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제형 및 투약
본 출원은 신경성 장애를 갖는 개체를 치료하기 위한 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 캐리어 혹은 희석액을 포함하는 약학 조성물을 개시한다.
상기 약학 조성물은 다양한 제형으로 투여될 수 있다. 상기 투약 형태의 비제한적인 예들은 고체 투약 형태, 액상 투약 형태, 경구 투약 형태, 비경구 투약 형태, 비강내 투약 형태, 좌약, 로젠지(lozenge), 트로키(troche), 구강, 방출 조절 투약 형태, 펄스 방출 투약 형태, 즉시 방출 투약 형태, 정맥 주사 용액, 서스펜션 혹은 이들을 조합을 포함한다. 상기 제형은 방출 조절 투약 형태인 경구 투약 형태일 수 있다. 상기 경구 투약 형태는 태블릿 혹은 캐플릿일 수 있다. 상술한 화합물들은 예를 들면, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하의, 경피의, 공기(에어로졸)를 통해, 직장의, 질부의, 국부의(구강 및 설하를 포함) 경로를 포함하는 경구 혹은 비경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 화합물들 또는 이를 포함하는 상기 약학 조성물들은 원하는 뇌와 같은 원하는 지점에 션트(shunt)를 통한 지속적 주사에 의해 전달될 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 상기 화합물은 정맥 주사(intravenous: IV) 투여와 같이 비경구적으로 투여될 수 있다. 투여를 위한 제형은 일반적으로 약학적으로 허용가능한 캐리어에 용해된 화학식 (I)의 화합물 용액을 포함할 수 있다. 채용할 수 있는 허용 가능한 전달수단 및 용매들 중에서, 물 및 링거액, 등장성 소듐 클로라이드가 있다. 추가적으로, 살균 고정된 오일이 용매 혹은 서스펜딩 매체로 일반적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 혹은 디글리세리드를 포함하는 임의의 배합 고정된 오일이 사용될 수도 있다. 추가적으로, 올레산과 같은 지방산들이 유사하게 주사용 제형에 사용될 수 있다. 이러한 용액들은 살균되고 일반적으로 원하지않는 물질들이 제거되어 있다. 이러한 제형들은 종래의 공지된 살균 기술들에 의해 살균될 수 있다. 상기 제형들은, 예를 들면 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 소듐 락테이트 등의 pH 조절제 및 완충제, 독성 조절제들과 같은 적절한 생리적 조건에 요구되는 약학적으로 허용가능한 보조 물질들을 함유할 수 있다. 상기 제형들에 있어서 화학식 (I)의 화합물의 농도는 다양하게 변화될 수 있으며, 환자의 요구 및 선택된 특정 투약 모드에 따라 유체 부피, 점도, 체중 등에 주로 기초하여 선택될 수 있다. 정맥 주사를 위해, 상기 제형은 살균 주사 수용액 혹은 유성 서스펜션과 같은 살균 주사 제제일 수 있다. 이러한 서스펜션은 적절한 분산 혹은 웨팅 제제 및 서스펜딩 제제들을 사용하는 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다. 상기 살균 주사 제제는 또한 1,3-부탄디올과 같은 비독성 비경구-허용가능 희석액 혹은 용매 내의 살균 주사용액 또는 서스펜션일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 개체의 중추신경계, 예를 들면 뇌척수액 내부로의 도입에 의해 투여될 수 있다. 투여를 위한 제형들은 약학적으로 허용가능한 캐리어에 용해된 상기 화학식 (I)의 화합물 용액을 포함할 수 있다. 특정한 측면들에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 척수강내로, 예를 들면 뇌실, 요추 영역 혹은 대뇌조 내부로 도입될 수 있다. 다른 측면에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 안구내로 도입되어 망막신경절 세포와 접촉할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 제형들은 쉽게 수용성 전달체 내에 서스펜딩될 수 있으며, 종래의 피하 주사를 통해 혹은 약물 주입 펌프를 사용하여 도입될 수 있다. 도입 전에, 상기 제형들은 바람직하게는 감마선 혹은 전자빔 살균 등을 통해 살균될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 상기 약학 조성물은 척수강내로 개체에 투여될 수 있다. 본 출원에 사용되는 용어 "척수강내 투여(intrathecal administration)"는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 버홀(burrhole) 혹은, 뇌조 혹은 요추 천자 등을 통한 측부의 뇌실 주사를 포함하는 기술들에 의해 개체의 뇌척수액 내부로 직접 전달되는 것을 포함한다. (본 출원에 참조로 병합되는 Lazorthes et al. Advances in Drug Delivery Systems and Applications in Neurosurgery, 143-192 및 Omaya et al., Cancer Drug Delivery, 1: 169-179 에 개시됨). 용어 "요부(lumbar region)"는 제3 및 제4 요추(등 하부) 척추뼈 사이의 영역을 포함한다. 용어"대뇌조(cisterna magna)"는 두개골 단부 및 척수가 후두부에서 시작되는 영역을 포함한다. 용어"뇌실(cerebral ventricle)"은 척수의 중심관과 연속적인 뇌 내부의 캐비티들(cavities)들을 포함한다. 상기에 언급한 지점들로의 화학식 (I)의 화합물의 투여는 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 상기 약학 조성물의 직접 주사 또는 약물 주입 펌프들을 사용하여 수행될 수 있다. 주사를 위해, 상기 약학 조성물은 바람직하게는 행크용액 혹은 링거액과 같은 생리학적으로 허용가능한 완충액 내의 용액으로 조제될 수 있다. 추가적으로, 상기 약학 조성물은 고체형태로 조제되고 사용 직전에 다시 용해되거나 서스펜딩될 수 있다. 동결건조된 형태 역시 사용될 수 있다. 주사는, 예를 들면 약학 조성물의 볼러스(bolus) 주사 혹은 지속 주입(예를 들면, 약물 주입 펌프를 사용) 형태일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 상기 약학 조성물은 개체의 뇌 내부로의 측 뇌실 주사에 의해 투여될 수 있다. 상기 주사는, 예를 들면 개체의 두개골 내에 형성된 버홀을 통해 수행될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 캡슐화된 치료 제제가 개체의 뇌실 내부의 외과적으로 삽입된 션트를 통해 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 주사는 보다 작은 제3 및 제4 뇌실 내부로의 주사도 가능하나 보다 큰 측부 뇌실로도 가능하다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 약학 조성물은 개체의 대뇌조 혹은 요부 내부로의 주사에 의해 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 상기 화합물들은 일반적으로 태블릿, 알약, 당의정, 로젠지 혹은 캡슐의 단위 투약 형태, 파우더 혹은 그래뉼 형태, 또는 수용액, 서스펜션, 액상, 겔, 시럽, 슬러리 등 환자의 섭취에 적당한 형태로 제공될 수 있다. 경구 사용을 위한 태블릿들은 비활성 희석제, 붕해제, 바인딩제, 윤활제, 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제들과 같은 약학적으로 허용가능한 부형제들과 혼합된 활성 성분들을 포함할 수 있다. 적절한 비활성 희석제들은 소듐 및 칼슘 카보네이트, 소듐 및 칼슘 포스페이트 및 락토오스를 포함하며, 옥수수 녹말 및 알긴산은 붕해제로서 적절하다. 바인딩제들은 녹말 및 젤라틴을 포함할 수 있으며, 상기 윤활제가 포함된다면, 마그네슘 스타아레이트, 스테아르산 혹은 탈크일 수 있다. 필요에 따라서, 상기 태블릿들은 글리세릴 모노스테아레이트 혹은 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 코팅되어 위장관에서의 흡수를 지연시킬 수 있다.
경구 사용을 위한 약학적 제제들은 고체 부형제와 화학식 (I)의 화합물의 조합에 의해 얻어질 수 있으며, 필요하다면 선택적으로 적절한 추가 화합물들을 첨가한 후 얻어지는 혼합물을 그라인딩하고 그래뉼 혼합물을 가공하여 태블릿 혹은 당의정 코어들을 조제할 수 있다. 전술한 물질들에 첨가되는 적절한 고체 부형제들은 비제한적인 예로서 락토오스, 수크로오스, 만니톨 혹은 소르비톨을 포함하는 당(sugar); 옥수수, 밀, 쌀, 감자 혹은 다른 식물들로부터 얻어지는 녹말; 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 혹은 소듐 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스; 및 아라빅(arabic) 및 트래거캔스(tragacanth)를 포함하는 검(gum), 또한 젤라틴 및 콜라겐과 같은 단백질 등을 포함하는 탄수화물 혹은 단백질 필러들이다. 필요한 경우, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가(agar), 알긴산 혹은 소듐 알기네이트(alginate)와 같은 이들의 염 등과 같은 붕해 혹은 용해제들이 첨가될 수 있다.
경구 사용을 위한 캡슐은 활성 성분이 고체 희석제와 혼합된 하드 젤라틴 캡슐 및 활성 성분이 물 또는 피넛 오일, 액상 파라핀 혹은 올리브 오일과 같은 오일과 혼합된 소프트 젤라틴 캡슐들을 포함한다. 당의정 코어는 적절한 코팅과 함께 제공된다. 이러한 목적을 위해, 검 아라빅(gum arabic), 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴(carbopol) 젤, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커(lacquer) 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유하는 농축된 당 용액들이 사용될 수 있다. 염료 및 색소들이 식별 또는 활성 화합물 도오즈의 서로 다른 조합을 표시하기 위해 태블릿 또는 당의정 코팅에 부가될 수 있다.
경점막(구강, 직장, 비강, 안구 등) 투여를 위해, 침투될 배리어에 적절한 침투제들이 제형에 사용될 수 있다. 이러한 침투제들은 일반적으로 당해 기술 분야에 알려져 있다.
직장 투여를 위한 제형들은 예를 들면, 코코아 버터 혹은 살리실레이트(salicylate)를 포함하는 적절한 베이스를 갖는 좌약으로 존재할 수 있다. 질내 투여를 위한 적절한 제형들은 활성 성분에 부가하여 당해 기술 분야에 알려진 적절한 캐리어를 함유하는 페서리(pessary), 탐폰(tampon), 크림, 젤, 페이스트, 폼 혹은 스프레이 제형들로 존재할 수 있다. 근육 내, 복강 내, 피하의, 정맥 내로의 사용을 위해, 상술한 화합물들은 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 살균 수용액 또는 서스펜션으로 제공될 수 있다. 적절한 수용성 전달체들은 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드를 포함한다. 수용성 서스펜션은 셀룰로오스 유도체, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈 및 트래거캔스 검과 같은 서스펜딩제 및 레시틴과 같은 웨팅제를 포함할 수 있다. 수용성 서스펜션을 위한 적절한 보존제는 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트를 포함한다.
약물의 직장 투여를 위한 좌약은 상기 약물을 상온에서 고체이며 직장 내 온도에서는 액체이므로 직장 내에서 녹아 상기 약물을 방출할 수 있는 무자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질로서 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
상기의 화합물들은 애플리케이터 봉, 용액, 서스펜션, 에멀젼, 젤, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 파우더 혹은 에어로졸 형태로 제형되어 국부 경로에 의해 경피적으로 전달될 수 있다.
상기 화합물들은 또한 수용성 혹은 리포좀 제형으로 존재할 수 있다. 수용성 서스펜션은 수용성 서스펜션의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 화학식 (I)의 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 부형제들은 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 검 및 아카시아 검과 같은 서스펜딩제 및 천연 발생 포스파티드(예를 들면, 레시틴), 알킬렌 옥사이드의 지방산과의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드의 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물(예를 들면, 헵타데카에틸렌 옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드의 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올리에이트) 혹은 에틸렌 옥사이드의 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트)과 같은 분산제 혹은 웨팅제를 포함한다. 상기 수용성 서스펜션은 또한 에틸 혹은 n-프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 일 이상의 보존제, 일 이상의 착색제, 일 이상의 방향제 및 수크로오스, 아스파르탐 혹은 사카린과 같은 일 이상의 감미제를 함유할 수 있다. 제형들은 오스몰 농도에 대해서 조절될 수 있다.
오일 서스펜션은 화학식 (I)의 화합물을 땅콩 오일, 올리브 오일, 참기름 혹은 코코넛 오일과 같은 야채 오일, 또는 액상 파라핀과 같은 미네랄 오일 또는 이들의 혼합물 내에 서스펜딩시킴으로써 조제될 수 있다. 상기 오일 서스펜션들은 밀랍, 하드 파라핀 혹은 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 글리세롤, 소르비톨 혹은 수크로오스와 같은 감미제가 첨가되어 미감이 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 제형들은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다. 주사가능한 오일 전달체의 예로서, "Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 199"을 참고할 수 있다. 약학적 제형들은 또한 오일-인-물(oil-in-water) 에멀젼 형태일 수 있다. 오일 상은 상술한 야채 오일 혹은 미네랄 오일 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 에멀젼화제들은 아카시아 검 및 트래거캔스 검과 같은 천연-발생 검, 콩 레시틴과 같은 천연 발생 포스파티드, 소르비탄 모노-올리에이트와 같은 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 혹은 부분 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올리에이트와 같은 상기의 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물을 포함할 수 있다. 상기 에멀젼은 또한 시럽 및 엘릭시르(elixir) 형태에서와 같이 감미제 및 방향제를 함유할 수 있다, 이러한 제형들은 또한 진통제, 보존제 혹은 착색제를 함유할 수 있다.
전술한 제형들에 부가하여, 상기 화합물들은 또한 데포(depot) 제제로 제형될 수 있다. 이러한 장기간 활성을 갖는 제형들은 임플랜테이션 혹은 경피 전달(예를 들면, 피하 또는 근육 내), 근육 내 주사 혹은 경피성 패치에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 상기 화합물들은 적절한 고분자성 혹은 소수성 물질들(예를 들면, 허용가능한 오일 내의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지 혹은 난용성 유도체, 예를 들면 난용성 염으로서 제형될 수 있다.
상기 약학 조성물들은 또한 적절한 고체 혹은 젤 상의 캐리어 혹은 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 캐리어 및 부형제들의 비제한적인 예로서, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당들, 녹말, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 고분자들을 들 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 상기 화합물들은 압축 팩 혹은 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 주입의 형태로 적절한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 혹은 다른 적절한 기체의 사용과 함께 용이하게 전달될 수 있다. 압축된 에어로졸의 경우, 투약 단위는 측정된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 혹은 취입기에 사용을 위한, 예를 들면 젤라틴의 캡슐 및 카트리지들이 상기 화합물의 파우더 믹스 및 락토오스 혹은 녹말과 같은 적절한 파우더 베이스를 함유하여 제형될 수 있다.
일반적인 적절한 도오즈는 일 단위로 수령자의 체중 킬로그램 당 0.01 내지 100mg 범위이며, 바람직하게는 0.1 내지 10mg이다. 원하는 투약량은 매일 1회에 투여될 수 있으나, 1일 마다 적절한 간격으로 2, 3, 4, 5, 6 혹은 그 이상의 서브-투약량으로 투여될 수도 있다.
상기 화합물들은 활성 성분 단독으로 혹은 다른 공지된 신경성 장애의 치료에 유익한 치료제들과 조합하여 투여될 수 있다. 어느 경우에라도, 투여하는 의사는 치료되어야 할 장애의 일 이상의 증상들(예를 들면, 표준 임상 스케일 혹은 평가에 의해 측정된 동기 혹은 인지 기능)의 관찰에 근거하여 약물 투여의 양과 시간을 조절함으로써 치료 혹은 예방을 위한 치료 방법을 제공할 수 있다. 제형 및 투여에 대한 상세한 기술들은 과학 및 특허 문헌들에 기술되어 있으며, 예를 들면 Remington's Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co, Easton Pa)의 최신판을 참조할 수 있다. 약학 조성물이 적절한 캐리어로 제형된 이후, 이는 적절한 용기에 위치되고 지시된 증상 치료를 위해 라벨링될 수 있다. 상기의 화학식 (I)의 화합물들의 투여를 위해, 이러한 라벨링은, 예를 들면 양, 주기 및 투여 방법에 대한 지시들을 포함할 수 있다.
생물학적 실시예
생체내( In Vivo ) 방법들
1) 개체
수컷 C57BL/6J 마우스들(mice) (Charles River; 20-25 g)이 DBA/2N 마우스들(Charles River, 20-25g)을 사용하는 선행자극 억제(prepulse inhibition: PPI) 분석을 제외하고 모든 분석들을 위해 사용되었다. 모든 연구에 있어서, 동물들은 자유량으로 음식 및 물을 섭취하고 12 시간의 명/암 주기로 케이지 당 5 개체씩 배치되었다.
2) 조절된 회피 반응(Conditioned avoidance responding)
테스트는 상업적으로 이용가능한 회피 박스들(Kinder Scientific, Poway CA) 내에서 수행되었다. 상기 박스들은 아치웨이(archway)에 의해 두 부분으로 분리되었다. 챔버의 각 측면은 사지충격(footshock)을 부여하기 위해 구비되는 전자 그리드 플로어 및 천정등(overhead light)을 갖는다. 트레이닝은 광(조절된 자극) 및 이에 이어지는 충격(비조절된 자극)의 반복되는 쌍으로 구성되었다. 각 시도마다, 상기 광은 5초간 제공되고, 이어서 0.5mA의 충격이 이어지며 이는 마우스가 다른 챔버로 이동할 때 혹은 10초 후에 중단된다. 시도들 사이의 간격은 20초로 조절되었다. 각 트레이닝 및 테스트 세션은 4분의 둔감 주기 및 이어지는 30회의 시도로 구성되었다. 회피(avoidance, 광 제공 동안 다른 쪽으로 이동하는 마우스), 도주(escape, 충격 도입 동안 다른 쪽으로 이동하는 마우스) 및 실패(failure, 전체 시도 주기 동안 이동하지 않는 마우스)의 숫자들이 컴퓨터에 의해 기록되었다. 연구에 포함되기 위해, 두 연속적인 테스트 세션동안 적어도 80%의 회피에 상당하는 기준에 도달해야 한다.
3) PPI
마우스들이 개별적으로 테스트 챔버(StartleMonitor, Kinder Scientific, Poway CA) 내부에 배치되었다. 상기 동물들은 전체 테스트 세션 동안 유지되는 배경 소음 레벨이 65 데시벨(db)로 조절된 상태에서 상기 테스트 챔버에 5분의 순응 주기가 주어졌다. 순응기에 이어서, 4회의 연속적인 시도가 120dB의 펄스로 40msec 동안 수행되었다. 그러나, 이러한 시도들은 데이터 분석에 포함되지 않았다. 상기 마우스들은 이어서 랜덤한 순서로 5회의 상이한 타입의 시도들에 노출되었다: 단독 펄스(40msec 동안의 120dB), 무자극 및 3회의 상이한 프리펄스(prepulse) + 펄스 시도들(프리펄스는 20msec 동안 67, 69 혹은 74dB로 조절되고, 이어서 100msec 이후에 40msec 동안 120dB 펄스). 각 동물들은 총 60회의 시도로 각 조건마다 12회의 시도를 평균 15초의 간격으로 수용하였다. PPI 퍼센트는 다음의 공식에 의해 계산되었다: (1-(프리펄스 + 펄스에 대한 깜짝 반응)/단독 펄스에 대한 깜짝 반응))X100
4) MK-801-유도 과잉행동
테스트 룸에서의 30분간의 순응 이후에, 마우스들은 개별적으로 30분의 둔감화 주기 동안 테스트 케이지 내부에 배치되었다. 테스트 케이지에 대한 둔감화에 이어서, 기저선 활동(baseline activity)이 60분간 기록되었다. 이후, 마우스들이 제거되고 테스트 화합물을 투여하고 다시 상기 테스트 케이지 내부에 즉시 배치되었다. 테스트 시간 전 5분 시점에서, 마우스들은 다시 테스트 케이지들로부터 제거되어 MK-801(0.3mg/kg, i.p. in 0.9% saline)이 투여되고, 테스트 케이지들 내부로 즉시 재배치되어 활동 레벨을 1시간 동안 기록하였다. 활동 레벨은 센티미터 단위로 이동한 거리로 측정되었다(Ethovision tracking software, Noldus Inc. Wageningen, Netherlands).
5) 강경증(Catalepsy)
쥐들은 위로 향하는 머리에 대해 60도 각도로 조절된 와이어 메쉬 스크린 상에 배치되었으며, 이동 혹은 휴식 스탠스(move or break stance)에 대한 레이턴시(latency)가 기록되었다. 동물들은 시도 마다 30초 컷오프로 시점당 3회 시도가 부여되었다.
6) 데이터 분석
One-way 혹은 Two-way ANOVA가 처리들 사이의 전체작인 차이를 평가하는데 사용되었으며, Tukey's post-hoc 테스트 혹은 Student's t-테스트가 one-way ANOVA의 처리 그룹들 사이의 차이를 평가하는데 사용되었으며, Bonferroni 테스트가 two-way ANOVA에 대해 사용되었다. 통계적 유의성의 기준은 p≤0.05로 설정되었다,
생체외( In Vitro ) 방법들
1) hPDE10A1 효소 활성
연속적으로 희석된 인간 PDE10A1 50㎕ 효소 샘플들을 20분 동안 37℃에서 [3H]-cAMP 50㎕로 배양하였다. 반응들은 Greiner 96 deep well 1ml master-block에서 수행되었다. 상기 효소는 20mM Tris.HCl pH7.4 내에서 희석되었고, [3H]-cAMP 는 10mM MgCl2, 40mM Tris.HCl pH 7.4에서 희석되었다. 상기 반응은 PDE 효소를 70℃에서 변성시킴으로써 종결되고, 이후에 [3H]-5'-AMP는 25㎕의 뱀 독 뉴클레오티드를 첨가하고 10분 동안 37℃에서 배양함으로써 [3H]-아데노신으로 전환되었다. 천연의 아데노신은 200㎕ Dowex 수지를 첨가하여 하전된 cAMP 혹은 AMP로부터 분리되었다. 샘플들을 20분 동안 흔들어 교반하고 2500rpm으로 3분 동안 원심분리하였다. 50㎕의 상등액이 제거되고 백색 플레이트(Greiner 96-well Optiplate) 내의 20㎕의 MicroScint-20에 첨가되고, Perkin Elmer TopCount Scintillation Counter 상에서 해독하기 전에 30분 동안 흔들어 교반하였다.
2) hPDE10A1 효소 억제
억제 프로파일을 체크하기 위해 11㎕의 연속적으로 희석된 억제제가 50㎕의 [3H]-cAMP 및 50㎕의 희석된 인간 PDE10A1에 첨가되고, 효소 활성 분석에서와 같이 분석되었다. 데이터는 Prism software (GraphPad Inc)를 사용하여 분석되었다. 본 출원에 개시된 대표적인 화합물들이 하기의 표에 나타난다. "A"의 값을 갖는 화합물은 10nM 이하의 IC50 값을 가졌다. "B"값을 갖는 화합물은 10nM 보다 크고, 50nM 보다 작은 IC50 값을 가졌다.
Figure 112011093743495-pct00137

Claims (35)

  1. 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 상기 화합물의 염들.
    Figure 112015116595254-pct00138
    ..........(I)
    (상기 화학식 (I)에서, HET는 화학식 A29 또는 화학식 A31을 갖는 헤테로사이클릭 고리이고,
    Figure 112015116595254-pct00139
    Figure 112015116595254-pct00140

    가장 좌측의 라디칼은 상기 화학식 (I)의 X기와 연결되고,
    X는 피리디닐 또는 선택적으로 치환된 페닐이며, 치환기는 C1-C4 알콕시 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Z는 각각 선택적으로 치환되는 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-2-일 또는 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일이며, 치환기는 C1-C4 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    각 R2는 독립적으로 C1-C4 알킬이다.)
  2. 제 1 항에 있어서, HET는 A29인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, X는 피리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 3 항에 있어서, 피리디닐은 4-피리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서, X는 선택적으로 치환된 페닐기이며, 상기 치환기는 C1-C4 알콕시 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 삭제
  12. 제 1 항에 있어서, Z는 C1-C4 알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, Z는 C1-C4 알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, Z는 C1-C4 알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, Z는 비치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 화학식 (I)로 표시되며 하기의 표에 의해 나열되는 예들 중에서 선택되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 상기 화합물의 염:
    Figure 112015116595254-pct00141
    ..........(I)
    (상기 화학식 (I)에서, HET는 아래의 화학식으로 표시되는 A29 또는 A31이며,
    Figure 112015116595254-pct00142
    Figure 112015116595254-pct00143

    A29 또는 A31의 가장 좌측의 라디칼은 상기 화학식 (I)의 X기와 연결된다.)
    Figure 112015116595254-pct00144

    Figure 112015116595254-pct00145

    Figure 112015116595254-pct00146

    Figure 112015116595254-pct00147

    Figure 112015116595254-pct00148

    Figure 112015116595254-pct00149

    Figure 112015116595254-pct00150

    Figure 112015116595254-pct00151

    Figure 112015116595254-pct00152

    Figure 112015116595254-pct00153

    Figure 112015116595254-pct00154

    Figure 112015116595254-pct00155

    Figure 112015116595254-pct00156

    Figure 112015116595254-pct00157

    Figure 112015116595254-pct00158

    Figure 112015116595254-pct00159

    Figure 112015116595254-pct00160

    Figure 112015116595254-pct00161

    Figure 112015116595254-pct00162

    Figure 112015116595254-pct00163

    Figure 112015116595254-pct00164

    Figure 112015116595254-pct00165

    Figure 112015116595254-pct00166

    Figure 112015116595254-pct00167

    Figure 112015116595254-pct00168

    Figure 112015116595254-pct00169

    Figure 112015116595254-pct00170

    Figure 112015116595254-pct00171

    Figure 112015116595254-pct00172

    Figure 112015116595254-pct00173

    Figure 112015116595254-pct00174

    Figure 112015116595254-pct00175

    Figure 112015116595254-pct00176

    Figure 112015116595254-pct00177

    Figure 112015116595254-pct00178

    Figure 112015116595254-pct00179
  19. 4-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메톡시)페닐)-2,2-디메틸-5-(피리딘-4-일)퓨란-3(2H)-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 삭제
  21. (i) 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    (ii) 약학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제를 포함하는,
    이를 요구하는 사람의 중추신경계(central nervous system: CNS) 장애의 치료를 위한 약학 조성물.
  22. (i) 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    (ii) 약학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제를 포함하는,
    이를 요구하는 사람의 섭식 장애, 비만, 강박성 도박, 성적 장애, 기면증, 수면 장애, 당뇨, 대사 증후군 치료 또는 금연 치료를 위한 약학 조성물.
  23. 제 21 항에 있어서, 이를 요구하는 사람의 정신분열증, 분열 정동형 증상, 헌팅턴 병, 조울증, 근긴장 이상 및 지연성 운동 장애의 치료를 위한 약학 조성물.
  24. 제 21 항에 있어서, 이를 요구하는 사람의 정신분열증 및 분열 정동형 증상의 치료를 위한 약학 조성물.
  25. 제 21 항에 있어서, 이를 요구하는 사람의 헌팅턴 병의 치료를 위한 약학 조성물.
  26. (i) 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    (ii) 약학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제를 포함하는,
    이를 요구하는 사람의 비만 및 대사 증후군의 치료를 위한 약학적 조성물.
  27. 제 21 항에 있어서, 이를 요구하는 사람의 조울증의 치료를 위한 약학적 조성물.
  28. (i) 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    (ii) 약학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제를 포함하는,
    비만 치료를 위한 약학적 조성물.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
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RU2531274C2 (ru) 2009-05-07 2014-10-20 Энвиво Фармасьютикалз, Инк. Феноксиметильные гетероциклические соединения
WO2012112946A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinolinol derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
CN104718201A (zh) 2012-06-12 2015-06-17 艾伯维公司 吡啶酮和哒嗪酮衍生物
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
ES2480341B1 (es) 2013-01-24 2015-01-22 Palobiofarma S.L Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10)
TW201512201A (zh) * 2013-03-14 2015-04-01 Forum Pharmaceuticals Inc 化合物的多晶型及鹽類
TWI634114B (zh) * 2013-05-08 2018-09-01 永恒生物科技公司 作為激酶抑制劑之呋喃酮化合物
US10039764B2 (en) 2013-07-12 2018-08-07 University Of South Alabama Treatment and diagnosis of cancer and precancerous conditions using PDE10A inhibitors and methods to measure PDE10A expression
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007077490A2 (en) 2006-01-05 2007-07-12 Pfizer Products Inc. Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2389685C (fr) * 1999-11-05 2011-07-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R) Nouveaux composes heterocycliques et leur application a titre de medicaments
US20030032579A1 (en) 2001-04-20 2003-02-13 Pfizer Inc. Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors
EP1541149A1 (en) 2002-06-26 2005-06-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitor
ATE472543T1 (de) * 2005-01-07 2010-07-15 Pfizer Prod Inc Heteroaromatische chinolinverbindungen und deren verwendung als pde10-inhibitoren
EP1845098A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-17 Ferrer Internacional, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazines, their processes of preparation and their use as GABA receptor ligands
US20090176829A1 (en) * 2006-05-02 2009-07-09 Pfizer Inc Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors
WO2008033455A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Biphenyl and heteroaryl phenyl derivatives as protein tyrosine phosphatases inhibitors
FR2928924B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
CN102131801B (zh) 2008-06-25 2015-04-08 福拉姆医药股份有限公司 1,2-二取代的杂环化合物
RU2531274C2 (ru) 2009-05-07 2014-10-20 Энвиво Фармасьютикалз, Инк. Феноксиметильные гетероциклические соединения
SG178963A1 (en) * 2009-09-03 2012-04-27 Allergan Inc Compounds as tyrosine kinase modulators
DK3311666T3 (da) * 2010-08-18 2021-06-28 Biosplice Therapeutics Inc Diketoner og hydroxyketoner som aktivatorer af catenin-signalvejen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007077490A2 (en) 2006-01-05 2007-07-12 Pfizer Products Inc. Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors

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WO2010128995A1 (en) 2010-11-11
EP2617420B1 (en) 2015-09-23
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DK2617420T3 (da) 2015-12-07

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