JP2000516197A - インテグリンレセプターアンタゴニスト - Google Patents

インテグリンレセプターアンタゴニスト

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パーキンズ，ジエイムズ・ジエイ
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ハント，セシリア・エイ
クラウス，アミー・イー
イール，ネイザン・シー
アスキユー，ベニイ・シー
ハツチンソン，ジヨン
ブラシア，カレン・エム
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メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）、例えば（ａ）を有するフィブリノーゲンレセプタ−アンタゴニストは、フィブリノーゲンと血小板との結合の阻害及び血小板凝集の阻害に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 インテグリンレセプターアンタゴニスト発明の背景 本発明は概して、細胞接着の調節、フィブリノーゲンや他のタンパク質と血小 板との結合の阻害、及びｇｐIIb／IIIaフィブリノーゲンレセプター部位への特 異的血小板凝集の阻害に関する。フィブリノーゲンは血漿中に存在する糖タンパ ク質であり、血小板の凝集及びフィブリンの形成に関与する。血小板は、全ての 哺乳動物の血液中に認められる細胞様無核フラグメントであり、血液凝固に関与 する。フィブリノーゲンとIIｂ／IIIａレセプター部位との相互作用が正常な血 小板機能に不可欠であることは公知である。 血管が怪我や他の要因により傷害を受けると、破壊された内皮下表面に血小板 が接着する。次いで、接着した血小板は生物学的に活性な成分を放出して、凝集 反応を起こす。凝集反応は、トロンビン、エピネフリン又はＡＤＰなどのアゴニ ストが特異的血小板膜レセプターに結合することによって開始される。ア ゴニストにより活性化されると、血小板表面に潜伏していたフィブリノーゲンレ セプターが露出し、フィブリノーゲンが糖タンパク質IIｂ／IIIａレセプター複 合体に結合する。 天然及び合成のペプチドを用いて接着及び血小板凝集機構を解明しようとする 試みがなされた。例えば、Ｒｏｕｓｌａｈｔｉ及びＰｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ は、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３８，４９１−４９７（１９８７）において、細胞外マ トリックス及び血液中に存在するフィブロネクチン、ビトロネクチン、オステオ ポンチン、コラーゲン、トロンボスポンジン、フィブリノーゲン及びフォン・ビ ルブラント因子などの接着タンパク質を記載している。接着タンパク質は、その 糖タンパク質IIｂ／IIIａ認識部位としてトリペプチド、アルギニン−グリシン −アスパラギン酸（ＲＧＤ）を含んでいる。これらのアルギニン−グリシン−ア スパラギン酸含有トリペプチドは、２つの膜構成サブユニットを有するヘテロダ イマータンパク質である構造関連レセプター、インテグリンファミリーの少なく とも１種のメンバーにより認識される。該著者らは、個々のタンパク質中のトリ ペプチド配列のコンホメーションが認識特異性に対して臨界的であり得ると述べ ている。 ＣｈｅｒｅｓｈはＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ． ８４，６４７１−６４７５，（１９８７）において、構造は血小板のIIｂ／III ａ複合体に類似しているが、抗原及び機能が異なるヒト内皮細胞で発現させたＡ ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ接着レセプターを記載している。このレセプターは、内皮 細胞と、フィブリノーゲン、フォン・ビルブラント因子及びビトロネクチンとの 結合に直接関与している。 Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ及びＲｏｕｓｌａｈｔｉはＪ．ｏｆ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．，２６２，（３６），１７２９４−１７２９８（１９８７）において 、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列だけでレセプターの認識及び結合に関して十分な シグナルであり、従って、トリペプチド配列のコンホメーションが決定因であろ うと仮定した。種々の合成ペプチドが製造されたが、該著者らは、Ａｒｇ−Ｇｌ ｙ−Ａｓｐの立体化学コンホメーションは、該配列に対するエナンチオマー置換 又は付加により影響を受けると、レセプター−リガンド相互作用も有意に影響さ れるとの結論を下した。該著者らはさらに、非末端残基Ｐｅｎ及びＣｙｓの間で ジスルフィド架橋を形成してデカペプチドを環化すると、フィブリノーゲンへの 結合を抑制する該ペプチド の効力が低下することを証明した。 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８１，５９８５− ５９８８（１９８４）において、Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ及びＲｏｕｓｌａ ｈｔｉは、結合促進活性を保有するフィブロネクチンの細胞認識部位のテトラペ プチド変異体を記載している。テトラペプチド認識部位を有するペプチドは、米 国特許第４，５８９，８８１号及び同第４，６１４，５１７号に記載されている 。フィブロネクチンの細胞結合ドメイン中の多くの大型ポリペプチドフラグメン トは細胞結合活性を有している。例えば、米国特許第４，５１７，６８６号、同 第４，６６１，１．１１号及び同第４，５７８，０７９号を参照されたい。 ＲｕｇｇｅｒｉらはＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ ．，８３，５７０８−５７１２（１９８６）において、ＲＧＤ、及びフィブリノ ーゲンと血小板との結合を阻害するＲＧＤのアスパラギン酸残基に結合したバリ ンを含む１６残基の長さに設計された一連の合成ペプチドを検討している。Ｋｏ ｃｚｅｗｉａｋら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２３，１７６７−１７７４（１９８４） ；Ｇｉｎｓｂｅｒｇら，Ｊ．Ｂｉｏ ｌ．Ｃｈｅｍ．，２６０（７），３９３１−３９３６（１９８５）；及びＨａｖ ｅｒｓｔｉｃｋら，Ｂｌｏｏｄ，６６（４），９４６−９５２（１９８５）も参 照されたい。他の阻害剤は、ヨーロッパ特許出願第２７５，７４８号及び同第２ ９８，８２０号に開示されている。 ヘビ毒から数種の低分子量ポリペプチド因子が単離された。これらの因子は明 らかにｇｐIIｂ／IIIａ複合体に対して高い親和性を有している。例えば、Ｈｕ ａｎｇら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６２，１６１５７−１６１６３（１９ ８７）；Ｈｕａｎｇら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８，６６１−６６６（１ ９８９）は、ＲＧＤサブユニットを含む７２個のアミノ酸からなるポリペプチド であるヘビ毒トリグラミン（trigramin）の一次構造を記載している。エキスタ チン（echistatin）は、ｇｐIIｂ/IIIａ複合体に対して高い親和性を有する別の 化合物である。このポリペプチドは４９個のアミノ酸を含み、ＲＧＤサブユニッ ト及び種々のジスルフィド架橋を有している。Ｇａｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ ｍ．，２６３，１９８２７−１９８３２（１９８８）参照。さらに、Ｄｅｎｎｉ ｓら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ， ８７，２４７１−２４７５（１９８８）も参照されたい。しかし、これらのヘビ 毒因子は、ビトロネクチンやフィブロネクチンレセプターを含めた接着タンパク 質レセプターファミリーの他のメンバーに対しても高い親和性を有しており、従 ってｇｐIIｂ／IIIａ複合体選択的ではない。 トリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐは、フィブロネクチンやビトロネク チンの細胞接着促進作用を再現又は抑制し得る特定のポリペプチド中に存在する ことは公知であるが、該トリペプチド、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐは活性が低い。 現在のところ、この配列に結合した他のアミノ酸が結合特異性にいかなる影響を 与えているかについては殆ど解明されていない。Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎ ｃ．に譲渡された米国特許第５，０２３，２３３号は、配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ ｓｐを含み、有用な血小板疑集阻害剤である小型環状ヘキサペプチドを開示して いる。米国特許第５，０３７，８０８号は、フィブリノーゲン及び／又は細胞外 マトリックスタンパク質と血小板ｇｐIIｂ／IIIａレセプターとの相互作用を拮 抗させることにより作用すると考えられるインドリル血小板凝集阻害剤の使用を 開示している。該特許は、血小板凝集を阻害するＡｓｐ残基を保有するグ アニジノペプチド擬（mimetic）化合物を開示している。特許出願ＰＣＴ／ＵＳ ９０／０２７４６号は、抗体−ポリペプチド複合体の使用を記載しており、該ポ リペプチドはＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）配列を含んでいる。 特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／００５６４号は、血小板凝集阻害剤であるプロリ ン残基に挟まれたＲＧＤを含む大型環状ペプチドの使用を開示している。特許出 願ＰＣＴ／ＵＳ９０／０３７８８号は、トリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ ｐと環中にチオエーテル結合を含む合成環状ペンタペプチドである小型環状血小 板疑集阻害剤を開示している。１９９１年５月２日に公開された特許出願ＰＣＴ ／ＵＳ９０／０５３６７号も、哺乳動物血液中の血小板凝集及び血栓形成を阻害 するペプチド及びＮ−アミジノ−ピペリジン−３−カルボキシルグリシル−Ｌ− アスパルチル−Ｌ−バリンなどの擬ペプチドを開示している。ヨーロッパ特許出 願第９１１０３４６２．７号は、内部ピペラジニル又はピペリジニル誘導体を含 み得る直鎖状化合物を開示している。Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．に譲渡 され、１９９１年７月１７日に公開されたヨーロッパ特許出願第９１３００１７ ９．８号は、直鎖状ポリペプチドフィブリノーゲンレ セプターアンタゴニストを開示している。ヨーロッパ特許出願第９０１０１４０ ４．３号は、式Ｒ1−Ａ−（Ｗ）a−Ｘ−（ＣＨ2）b−（Ｙ）c−Ｂ−Ｚ−ＣＯＯ Ｒ（式中、Ｒ1はグアニジノ又はアミジノ部分であり、Ａ及びＢは特定のモノ置 換アリール又は複素環式部分から選択される）の化合物を開示している。 フィブリノーゲンと血小板との結合を阻害することにより血小板凝集を阻害す ると考えられる多くの化合物又はペプチド類似体が公知となっているが、本発明 は、有意な結合活性を有し、従って、本明細書に記載した理由から有用である新 規なフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストを提供する。極めて重大な病気 及び疾患の多くは高血栓性合併症を伴い、血管内血栓及び塞栓へと導く。心筋梗 塞、卒中、静脈炎、及び他の多くの重大な状態は、新規且つ有効なフィブリノー ゲンレセプターアンタゴニストを必要とする。発明の要旨 本発明は、式： 〔式中、Ｘは、 ５員若しくは６員単環式芳香環系（該芳香環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される ０、１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含み、置換されていないか、又はＲ1 若しくはＲ2で置換されている）、又は ９員若しくは１０員多環式環系（ここで、該環の１つ以上は、Ｎ、Ｏ及びｓから 選択される０、１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む芳香環であって、置 換されていないか又はＲ1若しくはＲ2で置換されている）であり、 ここで、Ｒ1及びＲ2は独立に、 水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 Ｃ1-10アルキル、 Ｃ3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-3アシルアミノ、 Ｃ1-3アシルアミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノ、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-4アルコキシ、 Ｃ1-4アルコキシＣ1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1-6アルキル、 Ｃ1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ1-3アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル、 カルボキシＣ1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、及び ヒドロキシＣ1-6アルキル からなる群から選択され； Ｙは、（ここで、Ｚは、Ｏ、ＮＲ8又はＳであり；Ｒ8は上記Ｒ1についての定義の通り である） であり； Ｒ3及びＲ4は独立に、 水素、 ５員若しくは６員単環式若しくは多環式芳香環系（該芳香環系は、窒素、酸素及 び硫黄から選択される０、１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含み、置換さ れていないか、又はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3 アルコキシ、Ｃ1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル 、Ｃ1-5アルキル、アミノＣ1-5アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカ ルボニルＣ1-5アルキル若しくはヒドロキシカルボニルＣ1-5アルコキシから選択 される１個以上の基で置換されている）、 −（ＣＨ2）n−アリール（ここで、ｎ＝１〜４であり、アリールは、窒素、酸素 及び硫黄から選択される０、１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含み、置換 されていないか、又はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、 Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニ ル、Ｃ1-5アルキル、アミノＣ1-5アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシ カルボニルＣ1-5アルキル、若しくはヒドロキシカルボニルＣ1-5アルコキシから 選択される１個以上の基で置換されている５員若しくは６員単環式若しくは多環 式芳香環系であると定義される）、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 Ｃ1-5アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ1-5アルコキシ、 Ｃ1-5アルコキシカルボニル、 アミノカルボニル、 Ｃ1-5アルキルアミノカルボニル、 Ｃ1-5アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ3-8シクロアルキル、 オキソ、 アミノ、 Ｃ1-3アルキルアミノ、 アミノＣ1-3アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ1-5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニル−Ｃ1-4アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ1-5アルキル、 Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキ シル、Ｃ1-5アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アル コキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5 アルキルカルボニルオキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、オキソ、アミノ、Ｃ1-3アル キルアミノ、アミノＣ1-3アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ1-5 アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ1-4アル キル、ヒドロキシカルボニル若 しくはヒドロキシカルボニルＣ1-5アルキルから選択される１個以上の基で置換 されており、但し、Ｒ3及びＲ4が結合している炭素原子はヘテロ原子１個しか有 していない）、 −（ＣＨ2）mＣ≡ＣＨ、 −（ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−Ｃ1-6アルキル、 −（ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−Ｃ3-7シクロアルキル、 −（ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−アリール、 −（ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−Ｃ1-6アルキルアリール、 −（ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨ2、 −（ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨＣ1-6アルキル、 −（ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨ−Ｃ3-7シクロアルキル、 −（ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨアリール、 −（ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨＣ1-6アルキルアリール、 −（ＣＨ2）mＳＯ2Ｃ1-6アルキル、又は、 −（ＣＨ2）mＳＯ2Ｃ1-6アルキルアリール であり； Ｒ5は、 水素、 フッ素、 Ｃ1-8アルキル、 ヒドロキシル、 ヒドロキシＣ1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルオキシ、 Ｃ3-8シクロアルキル、 アリールＣ1-6アルキルオキシ、 アリール、 アリールＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、 アミノ、 アミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノ、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノ、 アリールアミノＣ1-6アルキル、 アリールＣ1-6アルキルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、 Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルオキシカルボニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、 アリールＣ1-8アルキルオキシカルボニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールＣ1-6アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルスルホニル、 Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、 アリールスルホニルＣ1-6アルキル、 アリールＣ1-6アルキルスルホニル、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルカルボニル、 Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、 アリールカルボニルＣ1-6アルキル、 アリールＣ1-6アルキルカルボニル、 アリールＣ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールＣ1-6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノカルボニルＣ1-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニル、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキル、 アリールアミノカルボニルＣ1-6アルキル、 アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニル、又は アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキル （ここで、アルキル基とアリール基は、置換されていないか、又はＲ1及びＲ2か ら選択される１個以上の置換基で置換されていてよい） であり； Ｒ6及びＲ7は独立に、 水素、 Ｃ1-8アルキル、 アリール、 アリールＣ1-8アルキル、 ヒドロキシ、 Ｃ1-8アルキルオキシ、 アリールオキシ、 アリールＣ1-6アルキルオキシ、 Ｃ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシ、 アリールＣ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシ、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルメチレンオキシ、又は Ｃ1-8ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシ であり； ｍ及びｎは０〜６の整数である〕 の化合物及びその医薬上許容し得る塩である。 本発明の１つの化合物群は、式： 〔式中、Ｘは、 （ここで、ｎは２〜４であり、ｎ’は２又は３であり、Ｒ1及びＲ2は独立に、 水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 Ｃ1-10アルキル、 Ｃ3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-3アシルアミノ、 Ｃ1-3アシルアミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノ、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-4アルコキシ、 Ｃ1-4アルコキシＣ1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1-6アルキル、 Ｃ1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ1-3アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル、 カルボキシＣ1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、及び ヒドロキシＣ1-6アルキル からなる群から選択される） であり； Ｒ5は、 水素、 フッ素、 Ｃ1-8アルキル、 ヒドロキシル、 ヒドロキシＣ1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルオキシ、 Ｃ3-8シクロアルキル、 アリールＣ1-6アルキルオキシ、 アリール、 アリールＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、 アミノ、 Ｃ1-6アルキルアミノ、 アミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノ、 アリールアミノＣ1-6アルキル、 アリールＣ1-6アルキルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、 Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールスルホニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルオキシカルボニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、 アリールＣ1-8アルキルオキシカルボニルアミノ、 アリールオキシカルボニルアミノ、 アリールオキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、 アリールＣ1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールカルボニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、 アミノカルボニルアミノ、 アミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノスルホニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノスルホニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルスルホニル、 Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、 アリールスルホニル、 アリールスルホニルＣ1-6アルキル、 アリールアルキルスルホニル、 アリールＣ1-6アルキルスルホニル、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルカルボニル、 Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、 アリールカルボニルＣ1-6アルキル、 アリールカルボニル、 アリールＣ1-6アルキルカルボニル、 アリールＣ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノカルボニルＣ1-6アルキル、 アミノカルボニル、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニル、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキル、 アリールアミノカルボニルＣ1-6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニル、又は アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキル （ここで、アルキル基とアリール基は、置換されていないか、又はＲ1及びＲ2か ら選択される１個以上の置換基で置換されていてよい） であり； Ｒ6及びＲ7は独立に、 水素、 Ｃ1-8アルキル、 アリールＣ1-8アルキル、 ヒドロキシ、 Ｃ1-8アルキルオキシ、 アリール、 アリールＣ1-6アルキルオキシ、 Ｃ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシ、 アリールＣ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシ、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルメチレンオキシ、又は Ｃ1-8ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシ であり； ｍ及びｎは０〜６の整数である〕 の化合物及びその医薬上許容し得る塩である。 上記化合物群のサブクラスは、式： 〔式中、Ｘは、 （ここで、ｎ’は２又は３であり、且つ Ｒ1及びＲ2は独立に、 水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 Ｃ1-10アルキル、 Ｃ3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-3アシルアミノ、 Ｃ1-3アシルアミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノ、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-4アルコキシ、 Ｃ1-4アルコキシＣ1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1-6アルキル、 Ｃ1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ1-3アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル、 カルボキシＣ1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、及び ヒドロキシＣ1-6アルキル からなる群から選択される） であり； Ｙは、 （ここで、Ｚは、Ｏ、ＮＲ8又はＳであり；Ｒ8は上記Ｒ1についての定義の通り である） であり； Ｒ3及びＲ4は独立に、 水素、 ５員若しくは６員単環式若しくは多環式芳香環系（該芳香環系は、窒素、酸素及 び硫黄から選択される０、１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含み、置換さ れていないか、又はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3 アルコキシ、Ｃ1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル 、Ｃ1-5アルキル、アミノＣ1-5アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカ ルボニルＣ1-5アルキル若しくはヒドロキシカルボニルＣ1-5アルコキシから選択 される１個以上の基で置換されている）、 −（ＣＨ2）n−アリール（ここで、ｎ＝１〜４であり、アリールは、窒素、酸素 及び硫黄から選択される０、１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含み、置換 されていないか、又はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、 Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5アルコキシカ ルボニル、Ｃ1-5アルキル、アミノＣ1-5アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒド ロキシカルボニルＣ1-5アルキル、若しくはヒドロキシカルボニルＣ1-5アルコキ シから選択される１個以上の基で置換されている５員若しくは６員単環式若しく は多環式芳香環系であると定義される）、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 Ｃ1-5アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ1-5アルコキシ、 Ｃ1-5アルコキシカルボニル、 アミノカルボニル、 Ｃ1-5アルキルアミノカルボニル、 Ｃ1-5アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ3-8シクロアルキル、 オキソ、 アミノ、 Ｃ1-3アルキルアミノ、 アミノＣ1-3アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ1-5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル−Ｃ1-4アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ1-5アルキル、 Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキ シル、Ｃ1-5アルキルカルボ二ルアミノ、アリールＣ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アル コキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5 アルキルカルボニルオキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、オキソ、アミノ、Ｃ1-3アル キルアミノ、アミノＣ1-3アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ1-5 アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシカ ルボニル若しくはヒドロキシカルボニルＣ1-5アルキルから選択される１個以上 の基で置換されており、但し、Ｒ3及びＲ4が結合している炭素原子はヘテロ原子 １個しか有していない）、 −（ＣＨ2）mＣ≡ＣＨ、 −（ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−Ｃ1-6アルキル、 −（ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−Ｃ3-7シクロアルキル、 −（ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−アリール、 −（ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−Ｃ1-6アルキルアリール、 −（ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨ2、 −（ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨＣ1-6アルキル、 −（ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨ−Ｃ3-7シクロアルキル、 −（ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨアリール、 −（ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨＣ1-6アルキルアリール、 −（ＣＨ2）mＳＯ2Ｃ1-6アルキル、又は、 −（ＣＨ2）mＳＯ2Ｃ1-6アルキルアリール であり； Ｒ5は、 水素、 フッ素、 Ｃ1-8アルキル、 ヒドロキシル、 ヒドロキシＣ1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルオキシ、 Ｃ3-8シクロアルキル、 アリールＣ1-6アルキルオキシ、 アリールＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、 アミノＣ1-6アルキル、 アミノ、 Ｃ1-6アルキルアミノ、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノ、 アリールＣ1-6アルキルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、 アリール、 アリールＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、 Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールスルホニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルオキシカルボニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルオキシカルボニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールカルボニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノカルボニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノスルホニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、アリールアミノスルホニ ルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノスルホニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルスルホニル、 Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、 アリールスルホニルＣ1-6アルキル、 アリールスルホニル、 アリールＣ1-6アルキルスルホニル、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルカルボニル、 Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、 アリールカルボニルＣ1-6アルキル、 アリールカルボニル、 アリールＣ1-6アルキルカルボニル、 アリールＣ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノカルボニルＣ1-6アルキル、 アミノカルボニル、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニル、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキル、 アリールアミノカルボニルＣ1-6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニル、又は アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキル（ここで、アルキル基 とアリール基は、置換されていないか、又はＲ1及びＲ2から選択される１個以上 の置換基で置換されていてよい） であり； Ｒ6及びＲ7は独立に、 水素、 Ｃ1-8アルキル、 アリール、 アリールＣ1-8アルキル、 ヒドロキシ、 Ｃ1-8アルキルオキシ、 アリールオキシ、 アリールＣ1-6アルキルオキシ、 Ｃ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシ、 アリールＣ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシ、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルメチレンオキシ、又は Ｃ1-8ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシ であり； ｍ及びｎは０〜６の整数である〕 の化合物及びその医薬上許容し得る塩である。 該サブクラス群には、式：〔式中、Ｘは、 （ここで、Ｒ1及びＲ2は独立に、 水素、 アミノ、又は アミノＣ1-8アルキル からなる群から選択される） であり； Ｙは、 であり； Ｒ8は、水素又はアリールＣ0-8アルキルであり； Ｒ3は、 水素、 ６員単環式芳香環系（該芳香環系は、置換されていないか、 又はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオ ロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5アルコキ シカルボニル、Ｃ1-5アルキル、アミノＣ1-5アルキル、ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ1-5アルキル若しくはヒドロキシカルボニルＣ1-5アルコ キシから選択される１個以上の基で置換されている）、 −（ＣＨ2）n−アリール（ここで、ｎ＝１〜４であり、アリールは、置換されて いないか、又はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3 アルコキシ、Ｃ1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5 アルキル、アミノＣ1-5アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボ ニルＣ1-5アルキル、若しくはヒドロキシカルボニルＣ1-5アルコキシから選択さ れる１個以上の基で置換された６員単環式芳香環系であると定義される）、 Ｃ3-8シクロアルキル、又は Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、置換されていないか、又はＣ3-8シクロアルキル で置換されている） であり； Ｒ4は、 水素、 −（ＣＨ2）n−アリール（ここで、ｎ＝０〜４であり、アリールは、置換され ていないか、又はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1- 3 アルコキシ、Ｃ1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、 Ｃ1-5アルキル、アミノＣ1-5アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ0-5アルキル、 若しくはヒドロキシカルボニルＣ1-5アルコキシから選択される１個以上の基で 置換されている６員単環式芳香環系であると定義される）、 Ｃ1-6アルキル、又は −（ＣＨ2）0-4Ｃ≡ＣＨ であり； Ｒ5は、 水素、 アリールスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールスルホニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールスルホニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノスルホニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノスルホニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルスルホニル、 Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、 アリールスルホニルＣ1-6アルキル、 アリールスルホニル、 アリールＣ1-6アルキルスルホニル、又は アリールＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル （ここで、アルキル基とアリール基は、置換されていないか、又はＲ1及びＲ2か ら選択される１個以上の置換基で置換されていてよい） であり； Ｒ6は、 水素、 Ｃ1-8アルキル、 アリール、又は アリールＣ1-8アルキル であり； ｍは０〜６から選択される整数であり；且つ ｎは０〜６から選択される整数である〕 を有する化合物が含まれる。 上記群のサブグループには、式： 〔式中、Ｘは、であり； Ｙは、 であり； Ｒ3は、 水素、 メチル、 、又は であり； Ｒ4は、 水素、 メチル、であり； Ｒ5は、 水素、又は であり； Ｒ6は、 水素、 メチル、 エチル、又は ｔ−ブチル であり； ｍは０〜６から選択される整数であり；且つ ｎは０〜６から選択される整数である〕 を有する化合物又はその医薬上許容し得る塩が含まれる。 このサブグループの特定の例としては、以下の化合物： ４−（２−アミノチアゾル−４−イル）ブタノイル−グリシル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホンアミド−β−アラニンｔ−ブチルエステル； ４−（２−アミノチアゾル−４−イル）ブタノイル−グリシル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホンアミド−β−アラニン； ４−（２−アミノチアゾル−４−イル）ブタノイル−グリシ ル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニンメチルエステル； ４−（２−アミノチアゾル−４−イル）ブタノイル−グリシル−３（Ｒ）−（ ２−フェネチル）−β−アラニントリフルオロアセテート塩； ５−（２−ピリジルアミノ）ペンタノイルグリシル−２（Ｓ）−フェニルスル ホンアミド−β−アラニンエチルエステル； ５−（２−ピリジルアミノ）ペンタノイルグリシル−２（Ｓ）−フェニルスル ホンアミド−β−アラニントリフルオロアセテート塩； ４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−サルコシン− ３（Ｒ）−［（２−インドル−３−イル）エチル］−β−アラニンエチルエステ ル； ４−（２−アミノピリジン−６−イル）ブタノイル−サルコシン−３（Ｒ）− ［（２−インドル−３−イル）エチル］−β−アラニン； ４−（２−Ｂｏｃ−アミノピリジン−６−イル）ブタノイル−グリシル−２（ Ｓ）−フェニルスルホンアミド−β−アラニンｔ−ブチルエステル； ４−（２−アミノピリジン−６−イル）ブタノイル−グリシル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホンアミド−β−アラニン； ４−（ピリジン−４−イル）ブタノイル−サルコシン−３（Ｒ）−［２−（イ ンドル−３−イル）エチル］−β−アラニンエチルエステル； ４−（ピリジン−４−イル）ブタノイル−サルコシン−３（Ｒ）−［２−（イ ンドル−３−イル）エチル］−β−アラニン； ４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプ ロピルグリシル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニンエチルエステル ； ４−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロピルグ リシル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニンエチルエステルヒドロク ロリド； ４−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロピルグ リシル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン； ４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプ ロピルグリシル−３（Ｒ）−［（２−インド ル−３−イル）エチル］−β−アラニン； ４−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロピルグ リシル−３（Ｒ）−［（２−インドル−３−イル）エチル］−β−アラニン； ４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプ ロピルグリシル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニンエチルエステル； ４−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロピルグ リシル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニンエチルエステル； ４−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロピルグ リシル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン； ４−（ピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−（２−フェニルエチル）グリシ ル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニンエチルエステル； ４−（ピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−（２−フェニル）グリシル−３ （Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン； ４−（２−ＢＯＣ−アミノピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−（２−フェ ネチル）グリシル−３（Ｒ）−メチル−β− アラニンベンジルエステル； ４−（２−ＢＯＣ−アミノピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−（２−フェ ネチル）グリシル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン； ４−（２−アミノピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−（２−フェネチル） グリシル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン； ４−（ピリジルオキシ）ブチレート−Ｎ−（２−フェネチル）グリシル−３（ Ｒ）−２−フェネチル−β−アラニンエチルエステル； ４−（ピリジルオキシ）ブチレート−Ｎ−（２−フェネチル）グリシル−３（ Ｒ）−２−フェネチル−β−アラニン； ３−［（Ｎ−メチル）−Ｎ−（４−ピリジル）］アミノプロピオニル−サルコ シン−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニンエチルエステル； ３−［（Ｎ−メチル）−Ｎ−（４−ピリジル）］アミノプロピオニル−サルコ シン−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン； Ｎ−｛Ｎ’−［３−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペリジニル）ベン ゾイル］グリシル｝−３（Ｒ）−メチル−β −アラニンベンジルエステル； Ｎ−［Ｎ’−［３−（１−ピペラジニル）ベンゾイル］グリシル］−３（Ｒ） −メチル−β−アラニントリフルオロ酢酸塩； Ｎ−［Ｎ’−［３−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ベン ゾイル］グリシル］−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニンメチルエス テル； Ｎ−［Ｎ’−［３−（１−ピペラジニル）ベンゾイル］グリシル］−３（Ｒ） −（２−フェネチル）−β−アラニントリフルオロ酢酸塩； Ｎ−［Ｎ’−［３−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ベン ゾイル］−Ｎ’−（２−フェネチル）グリシル］−３（Ｒ）−（２−フェネチル ）−β−アラニンメチルエステル； Ｎ−［Ｎ’−［３−（１−ピペラジニル）ベンゾイル］−Ｎ’−（２−フェネ チル）グリシル］−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニントリフルオロ 酢酸塩； ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）ブ タノイル−グリシル−β−アラニンｔ−ブチルエステル； ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）ブ タノイル−グリシル−β−アラニン； ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）ブ タノイル−グリシル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニンエチルエス テル； ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）ブ タノイル−グリシル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン； エチル Ｎ−ピリジン−４−イルイソニペコチル−Ｎ−シクロプロピルグリシ ン−３（Ｓ）−エチニル−β−アラニン； Ｎ−ピリジン−イルイソニペコチル−Ｎ−シクロプロピルグリシン−３（Ｓ） −エチニル−β−アラニン； エチル Ｎ−ピリジン−４−イルニペコチル−Ｎ−シクロプロピルグリシン− ３（Ｓ）−エチニル−β−アラニン； Ｎ−ピリジン−４−イルニペコチル−Ｎ−シクロプロピルグリシン−３（Ｓ） −エチニル−β−アラニン； ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−５−イル）ブ タノイル−Ｎ−（シクロプロピル）グリ−３（Ｓ）−エチニル−β−アラニンエ チルエステル； ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−５−イル）ブ タノイル−Ｎ−（シクロプロピル）グリシル−３（Ｓ）−エチニル−β−アラニ ン； ３−｛２−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル−アミノ）−ペンタノ イルアミノ］−アセチルアミノ｝−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオン 酸； 並びにその医薬上許容し得る塩、例えば、トリフルオロアセテート塩及び塩酸塩 が含まれる。 本発明の化合物は哺乳動物の破骨細胞の骨吸収活性の阻害にも有用である。哺 乳動物の破骨細胞活性を阻害するような活性を必要とする患者に本発明の化合物 を薬理上有効な量投与する。 本発明の化合物は哺乳動物の腫瘍増殖の抑制にも有用である。薬理上有効量の 本発明化合物又はその医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与して腫瘍増殖を抑制 する。腫瘍増殖は血液供給に依存し、血液供給は腫瘍部への新血管の増殖に依存 する。新血管は腫瘍が分泌する因子により活性化される。動物では、血管形成を 阻害すると腫瘍の退行が生じ得る。 本発明の化合物は、哺乳動物の糖尿病性網膜症の治療及び予防にも有用である 。薬理上有効量の本発明の化合物又はその医 薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与して糖尿病性網膜症を抑制する。 該化合物は血管の再発狭窄症の予防にも有用である。 用語「骨吸収活性」とは、破骨細胞が骨の無機質を可溶化し、骨基質を分解す る酵素の活性を高める作用を意味する。 本発明の化合物は、フィブリノーゲンと血小板との結合の阻害、及び血小板凝 集の阻害に有用である。上記化合物は、フィブリノーゲンレセプターに作用を及 ぼす方法に用い得、該方法は、治療上有効且つ無毒性量の該化合物を哺乳動物、 好ましくはヒトに投与することを含む。医薬上許容し得る担体と該担体中に分散 された有効且つ無毒性量の該化合物を含む医薬組成物は本発明の別の態様を構成 する。 本発明はさらに、哺乳動物の、血小板凝集の阻害、血小板性血栓症の予防、血 栓塞栓症の予防又は再閉塞の予防のための薬剤の製造における、本発明の化合物 又はその医薬上許容し得る塩の使用を包含する。発明の詳細な説明 式Ｉのフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト化合物は、 フィブリノーゲンと血小板との結合を阻害し、血小板凝集を抑制する方法に有用 である。本発明のフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストは、上記式を有す る化合物により示される。 以下の化合物をテストし、該化合物が、約０．０１〜１００μＭのＩＣ50値を 以て血小板疑集を抑制することが知見された。 ４−（２−アミノチアゾル−４−イル）ブタノイル−グリシル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホンアミド−β−アラニンｔ−ブチルエステル； ４−（２−アミノチアゾル−４−イル）ブタノイル−グリシル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホンアミド−β−アラニン； ４−（２−アミノチアゾル−４−イル）ブタノイル−グリシル−３（Ｒ）−（ ２−フェネチル）−β−アラニンメチルエステル； ４−（２−アミノチアゾル−４−イル）ブタノイル−グリシル−３（Ｒ）−（ ２−フェネチル）−β−アラニントリフルオロアセテート塩； ５−（２−ピリジルアミノ）ペンタノイルグリシル−２（Ｓ）−フェニルスル ホンアミド−β−アラニンエチルエステル； ５−（２−ピリジルアミノ）ペンタノイルグリシル−２（Ｓ）−フェニルスル ホンアミド−β−アラニントリフルオロアセテート塩； ４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−サルコシン− ３（Ｒ）−［（２−インドル−３−イル）エチル］−β−アラニンエチルエステ ル； ４−（２−アミノピリジン−６−イル）ブタノイル−サルコシン−３（Ｒ）− ［（２−インドル−３−イル）エチル］−β−アラニン； ４−（２−Ｂｏｃ−アミノピリジン−６−イル）ブタノイル−グリシル−２（ Ｓ）−フェニルスルホンアミド−β−アラニンｔ−ブチルエステル； ４−（２−アミノピリジン−６−イル）ブタノイル−グリシル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホンアミド−β−アラニン； ４−（ピリジン−４−イル）ブタノイル−サルコシン−３（Ｒ）−［２−（イ ンドル−３−イル）エチル］−β−アラニンエチルエステル； ４−（ピリジン−４−イル）ブタノイル−サルコシン−３（Ｒ）−［２−（イ ンドル−３−イル）エチル］−β−アラニン； ４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプ ロピルグリシル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニンエチルエステル ； ４−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロピルグ リシル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニンエチルエステルヒドロク ロリド； ４−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロピルグ リシル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン； ４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプ ロピルグリシル−３（Ｒ）−［（２−インドル−３−イル）エチル］−β−アラ ニン； ４−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロピルグ リシル−３（Ｒ）−［（２−インドル−３−イル）エチル］−β−アラニン； ４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイ ル−Ｎ−シクロプロピルグリシル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニンエチルエス テル； ４−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロピルグ リシル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニンエチルエステル； ４−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロピルグ リシル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン； ４−（ピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−（２−フェニルエチル）グリシ ル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニンエチルエステル； ４−（ピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−（２−フェニル）グリシル−３ （Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン； ４−（２−ＢＯＣ−アミノピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−（２−フェ ネチル）グリシル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニンベンジルエステル； ４−（２−ＢＯＣ−アミノピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−（２−フェ ネチル）グリシル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン； ４−（２−アミノピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−（２ −フェネチル）グリシル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン； ４−（ピリジルオキシ）ブチレート−Ｎ−（２−フェネチル）グリシル−３（ Ｒ）−２−フェネチル−β−アラニンエチルエステル； ４−（ピリジルオキシ）ブチレート−Ｎ−（２−フェネチル）グリシル−３（ Ｒ）−２−フェネチル−β−アラニン； ３−［（Ｎ−メチル）−Ｎ−（４−ピリジル）］アミノプロピオニル−サルコ シン−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニンエチルエステル； ３−［（Ｎ−メチル）−Ｎ−（４−ピリジル）］アミノプロピオニル−サルコ シン−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン； Ｎ−｛Ｎ’−［３−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペリジニル）ベン ゾイル］グリシル｝−３（Ｒ）−メチル−β−アラニンベンジルエステル； Ｎ−［Ｎ’−［３−（１−ピペラジニル）ベンゾイル］グリシル］−３（Ｒ） −メチル−β−アラニントリフルオロ酢酸塩； Ｎ−［Ｎ’−［３−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ベン ゾイル］グリシル］−３（Ｒ）−（２−フェ ネチル）−β−アラニンメチルエステル； Ｎ−［Ｎ’−［３−（１−ピペラジニル）ベンゾイル］グリシル］−３（Ｒ） −（２−フェネチル）−β−アラニントリフルオロ酢酸塩； Ｎ−［Ｎ’−［３−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ベン ゾイル］−Ｎ’−（２−フェネチル）グリシル］−３（Ｒ）−（２−フェネチル ）−β−アラニンメチルエステル； Ｎ−［Ｎ’−［３−（１−ピペラジニル）ベンゾイル］−Ｎ’−（２−フェネ チル）グリシル］−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニントリフルオロ 酢酸塩； ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）ブ タノール−グリシル−β−アラニンｔ−ブチルエステル； ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）ブ タノイル−グリシル−β−アラニン； ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）ブ タノイル−グリシル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニンエチルエス テル； ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）ブ タノイル−グリシル−３（Ｓ）ピリジン−３−イル−β−アラニン； エチル Ｎ−ピリジン−４−イルイソニペコチル−Ｎ−シクロプロピルグリシ ル−３（Ｓ）−エチニル−β−アラニン； Ｎ−ピリジン−イルイソニペコチル−Ｎ−シクロプロピルグリシル−３（Ｓ） −エチニル−β−アラニン； エチル Ｎ−ピリジン−４−イルニペコチル−Ｎ−シクロプロピルグリシル− ３（Ｓ）−エチニル−β−アラニン； Ｎ−ピリジン−４−イルニペコチル−Ｎ−シクロプロピルグリシル−３（Ｓ） −エチニル−β−アラニン； ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−５−イル）ブ タノイル−Ｎ−（シクロプロピル）グリシル−３（Ｓ）エチニル−β−アラニン エチルエステル； ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−５−イル）ブ タノイル−Ｎ−（シクロプロピル）グリシル−３（Ｓ）−エチニル−β−アラニ ン。 フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト活性の評価に用いる１つのテスト は、ＡＤＰ活性化血小板の阻害の評価に基づ く。凝集反応が生起するためには、フィブリノーゲンが血小板のフィブリノーゲ ンレセプター部位に結合し、該部位を占拠することが必要である。フィブリノー ゲン結合阻害剤は凝集反応も阻害する。本発明にクレームされている化合物に関 連する阻害の定量に用いられるＡＤＰ活性化血小板凝集アッセイにおいては、ヒ ト血小板を新鮮血から単離し、分画遠心し、次いで、２％ウシ血清アルブミンを 含む二価イオンフリータイロード緩衝液（ｐＨ７．４）中のセファロース２Ｂ上 でゲル濾過して酸性クエン酸塩／デキストロース中に回収する。 血小板凝集反応は、Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ凝集検出計を用い３７℃で測定する。 反応混合物はゲル濾過したヒト血小板（１ｍｌ当たり２×１０8個）、フィブリ ノーゲン〔１ｍｌ当たり１００μｇ（μｇ／ｍｌ）〕、Ｃａ2+（１ｍＭ）及びテ スト対象化合物を含む。先ず１０ｍＭのＡＤＰを加え、１分後に他の成分を加え て、凝集反応を開始させる。次いで、少なくとも２分間反応を進行させる。凝集 阻害度を阻害剤不在下に観察された凝集率の百分率として表す。ＩＣ50は、特定 の化合物を欠く対照による凝集反応を５０％阻害する特定の化合物の濃度である 。 用語「医薬上許容し得る塩」とは、一般に遊離塩基と適当な有機又は無機酸と を反応させて製造する本発明の化合物の無毒性塩を意味する。代表的な塩には以 下の塩が含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、 硫酸水素塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシラ ート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデ ト酸塩、エジシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプター ト、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾ ルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、 ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ 酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、臭化メチル、硝酸メチル、硫 酸メチル、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パ モエート、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラ クトウロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、 タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシラート、三エチオ化物（triethio dide）、トリフルオロ酢酸塩及び吉草酸塩。 本発明の化合物はキラルである。本発明の化合物の範囲内には、一般処方のラ セミ混合物及び分割エナンチオマーが包含される。さらに、一般処方のＥ異性体 、Ｚ異性体を含めた全てのジアステレオマーも本発明の範囲内に包含される。ま た、一般処方の水和物並びに無水組成物及び多形も本発明の範囲内に包含される 。 記載されている化合物のエステル誘導体などのプロドラッグは、温血動物の血 流中に吸収されると、開裂して剤形を放出し、薬剤の治療効能を高め得る化合物 誘導体である。 用語「医薬上有効量」とは、研究者又は臨床医が求めている組織、系又は動物 の生物学的又は医学的応答を誘発させる薬剤又は医薬物質の量を意味する。用語 「抗凝血剤」には、ヘパリンやワルファリンが含まれる。用語「血栓溶解剤」に は、ストレプトキナーゼや組織プラスミノーゲンアクチベーターなどの作用薬が 含まれる。用語「血小板抗凝集剤」には、アスピリンやジピリダモールなどの作 用薬が含まれる。 用語「アルキル」とは、１〜約１０個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖ア ルカン、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、 イソブチル、ｓ−ブチル、 ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル及びオクチル基など、２〜約１０ 個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖アルケン、例えば、プロピレニル、ブテ ン−１−イル、イソブテニル、ペンテニレン−１−イル、２，２−メチルブテン −１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、ヘプテン−１ −イル及びオクテン−１−イル基など、又は２〜約１０個の炭素原子を含む直鎖 若しくは分枝鎖アルキン、例えば、エチニル、プロピニル、ブチン−１−イル、 ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、３−メチルブチ ン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル 及び３，３−ジメチルブチン−１−イル基などを意味する。 用語「アリール」とは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０、１又は２個のヘテロ 原子を含む５員又は６員芳香環を意味する。アリールの例としては、フェニル、 ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサ ゾール、チアゾール並びにそのアミノ置換誘導体及びハロゲン置換誘導体が挙げ られる。 用語「アルキルオキシ」又は「アルコキシ」には、アルキル が上記定義の通りであるアルキル部分が含まれる。アルコキシの例としては、メ チルオキシ、プロピルオキシ及びブチルオキシが挙げられる。 用語「アリールアルキル」及び「アルキルアリール」には、アルキルが上記定 義の通りであるアルキル部分及びアリールが上記定義の通りであるアリール部分 が含まれる。Ｃ0-n又はＣ1-n（ここで、ｎはそれぞれ１〜１０又は２〜１０の整 数であってよい）という呼称は、アリールアルキル又はアルキルアリール単位の アルキル成分を指す。アリールアルキルの例には、ベンジル、フルオロベンジル 、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチ ル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル及びチエニルプロ ピルが含まれる。アルキルアリールの例としては、トルエン、エチルベンゼン、 プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジン、ブチ ルピリジン、ブテニルピリジン及びペンテニルピリジンが挙げられる。 用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、ヨウ素及び臭素が含まれる。 用語「オキシ」とは酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「チオ」 とは硫黄（Ｓ）原子を意味する。本明細書全体に用いれられている標準命名法で は、先ず呼称されている側鎖の末端部が記載され、次に結合箇所に向かって隣接 する官能基が記載される。例えば、Ｃ1-5アルキル−カルボニルアミノで置換さ れたＣ1-6アルキルは、 に対応する。 Ｘが５員単環式芳香環系、例えば、チアゾール系である本発明の化合物は、該 環のアルキルエステル誘導体、例えば、４−（２−アミノチアゾル−４−イル） ブタン酸メチルを形成し、ＨＣｌを用いて対応酸を形成し、次いでアミンと反応 させて最終生成物を形成することにより製造し得る。 Ｘが６員単環式芳香環系、例えばピリジン系である本発明の化合物は、２−ア ミノピリジン、２−アミノピコリン、４−ビニルピリジンなどを用い、図式３、 ４及び１０に記載のようにして製造し得る。 Ｘが９員多環式芳香族縮合環系である本発明の化合物は、２−アミノ−３−ブ ロモチオフェン、２−ニトロ−３−ブロモチ オフェン、２−アミノ−３−ブロモピロール及び２−アミノ−３−ブロモフラン などの置換５員環出発物質と適切な化合物とを適当な閉環条件下に反応させて、 ９員縮合環系を形成することにより製造し得る。 Ｘが１０員多環式芳香環系である本発明の化合物は、ナフチリジン（Ｙ．Ｈａ ｍａｄａら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．，１９７１，１９（９ ），１８５７−１８６２）などの出発物質を用いるか、又は、アミノアルデヒド ピリジンと適当なケトンとを適当な閉環条件下に反応させて、１０員縮合環系を 形成することにより製造し得る。 実施例は、Ｙが−（ＣＨ2）0-4、−Ｏ−、及び−Ｎ（Ｒ8）−である本発明の 化合物の製造手順を示している。Ｙが−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−である化合物を製 造する場合、化合物１〜４などの酸をクルチウス反応にかけてアミンを形成し、 次いで縮合して、最終生成物を得ることができる。 以下の図式及び実施例において、種々の試薬の記号は以下の意味を有する： ＢＯＣ （又はＢｏｃ）： ｔ−ブトキシカルボニル Ｐｄ−Ｃ： パラジウム−活性炭触媒 ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＣＢＺ カルボベンジルオキシ ＣＨ2Ｃｌ 塩化メチレン ＣＨＣｌ3 クロロホルム ＥｔＯＨ： エタノール ＭｅＯＨ： メタノール ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル ＨＯＡｃ： 酢酸 ＢＯＰ： ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジ メチルアミノ）ホスホニウム，ヘキサフルオロホスフェ ート ＥＤＣ： １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ チルカルボジイミドヒドロクロリド オキソン： ペルオキシ一硫酸カリウム ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミド ＰＹＣＬＵ： クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメチレン）ホ ルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート 本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性若 しくは持効性製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンク油、葱 濁剤、シロップ剤及び乳剤のような経口形態で投与し得る。また、該化合物は静 脈内（濃縮塊又は浸剤）、腹腔内、皮下又は筋肉内形態でも投与し得、いずれの 場合も、医薬の当業者には周知の形態を用いる。有効且つ無毒性量の所望の化合 物を抗凝集剤として用い得る。 本発明の化合物は、フィブリノーゲンと血小板膜糖タンパク質複合体IIｂ／II Iａレセプターとの結合を阻害して血栓症を予防することが望ましい患者に投与 し得る。該化合物は、末梢動脈の手術（動脈移植術、頸動脈の内膜切除術）や、 動脈や器官の処置及び／又は血小板と人工表面との相互作用が血小板の凝集や消 費を導く心血管手術において有用である。凝集した血小板は、血栓症や血栓塞栓 症を起こし得る。本発明の化合物をこれらの手術を受ける患者に投与して、血栓 症や血栓塞栓症を予防することができる。 心血管手術の場合、血液に酸素付加するために通常体外循環が用いられる。血 小板は体外回路の表面に接着する。接着は、血小板膜上のｇｐIIｂ／IIIａと回 路表面に吸着されたフィブリノーゲンとの相互作用によつて起こる。〔Ｇｌｕｓ ｚｋｏら， Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２５２（Ｈ），６１５−６２１（１９８７） 〕。人工表面から除去した血小板は、止血機能不全を示す。本発明の化合物を投 与して接着を防止することができる。 本発明の化合物の他の用途には、血栓溶解療法の間及び後の血小板性血栓症、 血栓塞栓症及び再閉塞の防止や、血管形成又は冠動脈バイパス手術後の血小板性 血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞の防止が含まれる。該化合物は、心筋梗塞の予防 に用いることもできる。 本発明の化合物を用いる投薬計画は、患者の体格、種、年令、体重、性別及び 医学的状態；治療すべき状態の重篤度；投与経路；患者の腎肝機能；及び用いら れる特定の化合物又はその塩を含めた種々の要因に応じて選択する。通常の技術 を有する医師又は獣医であれば、状態の進行の予防、阻止又は抑制に要する薬剤 の有効量は容易に決定・処方し得るであろう。 上記効果を得るために用いられる本発明の化合物の経口投薬量は、１日につき 、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１００（ｍｇ／ｋｇ／日）、好ましくは０． ０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、例 えば、０． １ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５．０ｍｇ／ｋｇ／日又は１０ｍｇ ／ｋｇ／日の範囲である。静脈内投与する場合、最も好ましい投薬量は、定速注 入の間約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物を１日に２回 、３回又は４回に分けて投与するのが有利である。さらに、本発明に好ましい化 合物は、適当な鼻腔内媒体を局所的に用いた鼻腔内形態で投与することもできる し、当業者には周知の経皮スキンパッチ形態を用いて経皮経路を介して投与する こともできる。経皮送達系の形態で投与する場合、投薬は、投薬計画全体を通し て間欠的であるよりも連続的であるのは勿論である。 本発明の方法において、本明細書に詳細に記載されている化合物は有効成分を 構成し得、典型的には、意図する投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エ リキシル剤、シロップ剤などに関して適当に選択され且つ通常の医薬慣行に一致 した適当な医薬稀釈剤、賦形剤又は担体（本明細書では「担体」物質と総称する ）と混合して投与する。 例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与する場合、有効薬剤成分は、医 薬上許容し得る無毒性の経口不活性担体、例えば、ラクトース、スターチ、スク ロース、グルコース、メチ ルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウ ム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせ得る。液体形態で経口投与す る場合、経口薬剤成分は、医薬上許容し得る無毒性の任意の経口不活性担体、例 えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせ得る。さらに、所望又は 必要な場合には、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に混和す ることもできる。適当な結合剤には、スターチ、ゼラチン、天然糖類（例えば、 グルコース又はβ−ラクトース）、コーン甘味剤、天然及び合成ゴム類（例えば 、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセル ロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの剤形に用いら れる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン 酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが 含まれる。崩壊剤としては、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト 、キサンタンガムなどが含まれるが、それらには限定されない。 本発明の化合物は、小さな一枚膜リポソーム、大きな一枚膜リポソーム及び多 層膜リポソームなどのリポソーム送達系形態 で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又 はホスファチジルコリンなどの多様なリン脂質から形成し得る。 本発明の化合物は、個別担体として化合物分子が結合したモノクローナル抗体 を用いて投与してもよい。本発明の化合物は、標的化薬剤担体として可溶性ポリ マーとカップリングさせてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリド ン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノ ール、ポリヒドロキシ−エチル−アスパルタミド−フェノール、又はパルミトイ ル残基で置換したポリエチレンオキシド−ポリリシンを包含し得る。さらに、本 発明の化合物は、薬剤を制御放出する際に有用な生物分解性ポリマー群、例えば 、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポ リエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ アセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架 橋又は両性ブロックコポリマーとカップリングさせてもよい。 本発明の化合物は、適当な抗凝血剤又は血栓溶解剤、例えばプラスミノーゲン ・アクチベーター又はストレプトキナーゼと 同時投与して、種々の血管病理学の治療において相乗作用を得ることもできる。 本発明の化合物は、ヘパリン、アスピリン又はワルファリンと組み合わせてもよ い。 本発明の新規な化合物を以下の実施例の手順に従って製造した。本発明の最も 好ましい化合物は、これらの実施例に特定的に記載されている全ての化合物であ る。しかし、これらの化合物は、本発明として考慮される唯１つの種を構成する のではなく、該化合物又は該化合物の部分の任意の組み合わせ自体も種を構成し 得る。以下の実施例により、本発明の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。 当業者には、以下の製造手順の条件及びプロセスの既知変異形を用いてこれらの 化合物を製造し得ることは容易に理解されよう。特に断りの無い限り、温度は全 て℃である。反応図式１ 反応図式１（続き） ６−ブロモ−５−オキソヘキサン酸メチル（１−２） ５−オキソヘキサン酸（１−１、５ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ ８４ｍ Ｌに溶かし、冷却して０℃とした。Ｂｒ2（２．２ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を滴下 し、反応物を室温で終夜攪拌した。ロータリーエバポレータによってＭｅＯＨを 留去した後、残留物をエーテルに溶かし、水、飽和ＮａＨＣＯ3およびブライン で洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラ フィー（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、臭化物エステル１− ２ を黄色油状物と して得た。 ＴＬＣ Ｒf０．０９（シリカ、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ3）：δ３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．６ ７（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝７Ｈ Ｚ、２Ｈ）、１．９４（ｑｎ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ） ４−（２−アミノチアゾール−４−イル）ブタン酸メチル（１−３） 臭化物１−２（３．４５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．４ｇ、 １８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ ７７ｍＬ中で混合し、加熱還流した。１−２が消失 した後、ＥｔＯＨをロータリーエバポレータによって留去し、残留物をＥｔＯＡ ｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮 した。水相のｐＨを７に調節し、溶液をＥｔＯＡｃで再度抽出した（２回）。そ の有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し、最 初の有機残留物と合わせてから、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、Ｅｔ ＯＡｃ）によって精製して、アミノチアゾール１−３を白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．５（シリカ、ＥｔＯＡｃ） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ６．０９（ｓ、１Ｈ）、５．１ ９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｑｎ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ） ４−（２−アミノチアゾール−４−イル）ブタン酸塩酸塩（１−４） エステル１−３（１．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ３２ｍＬに溶か した。終夜撹拌後、得られた懸濁液を濃縮して、酸１−４を白色固体として得た 。 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ９．１２（ｂｒｓ、１Ｈ） 、６．５１（ｓ、１Ｈ）、３．５０（ｂｒｓ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２ Ｈ）、２．２４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７（ｑｎ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ ） Ｎ−Ｂｏｃ−グリシル−２（Ｓ）−フェニルスルホンアミド−β−アラニン ｔ −ブチルエステル（１−６） Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（２５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ ７．４ ｍＬに溶かし、冷却して−１５℃とし、ＮＭＭ（１７９μＬ、１．６ｍｍｏｌ） およびクロルギ酸イソブチル（２１１μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。２０分 後、アミン１−５（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と追加のＮＭＭ（４２２μＬ 、３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を昇温させて室温とし、終夜経過させた。Ｅ ｔＯＡｃで希釈後、混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ3、１０％ＫＨＳＯ4およびブラ インで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、アミド１−６を白色 固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．７３（シリカ、ＥｔＯＡｃ） 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．８４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２ Ｈ）、７．５９（ＡＢＸｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ＡＢｘｔ、Ｊ＝７ Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８（ｂｒｍ） １Ｈ）、５．５８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３． ９０〜３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、 １．４８（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ） グリシル−２（Ｓ）−フェニルスルホンアミド−β−アラニンｔ−ブチルエステ ル・トリフルオロアセテート塩（１−７ ） 保護されたアミド１−６（５７６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2 ６ ．３ｍＬに溶かし、冷却して−１５℃とし、ＴＦＡ（６．３ｍＬ）を加えた。２ ５分後、反応物を濃縮して、アミン１−７を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．３６（シリカ、９：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡ ｃ） ４−（２−アミノチアゾール−４−イル）ブタノイル−グリシ ル−２（Ｓ）−フェニルスルホンアミド−β−アラニン ｔ−ブチルエステル（ １−８） 酸１−４（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、アミン１−７（６００ｍｇ、１ ．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（ ４４５μＬ、４．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １３ｍＬ中で混合し、冷却して−１ ５℃とし、ＥＤＣ（３１０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を昇温さ せて室温とし、終夜攪拌し、ＥｔＯＡＣで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ3および ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシュタロ マトグラフィー（シリカ、２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって、１−８を黄 色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．５５（シリカ、２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣｌ3）：δ７．８０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２ Ｈ）、７５５（ＡＢＸｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ＡＢＸｔ、Ｊ＝８Ｈ ｚ、２Ｈ）、７．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０４（ｂｒｍ、１Ｈ）、６．１２ （ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０５〜３．９５（ｍ、３Ｈ）、 ３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．７０ 〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｑｎ、Ｊ＝７Ｈｚ 、２Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ） ４−（２−アミノチアゾール−４−イル）ブタノイル−グリシル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホンアミド−β−アラニン（１−９） エステル１−８（３６５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（３．５ｍＬ ）に溶かし、次にＴＦＡ（３．５ｍＬ）を加えた。５時間後、反応混合物を濃縮 し、トルエンと共沸させ、順次のフラッシュ．クロマトグラフィーを行って（シ リカ、２２：２０：１：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ；次にシリ カ、４：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ；次に７：１：１ ＣＨ2Ｃ ｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）、１−９を白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．３３（シリカ、７：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡ ｃ） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ７．８６（ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ＡＢＸｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（Ａ ＢＸｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ＡＢｄ、Ｊ＝ １７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ＡＢｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ＡＢｄｄ、１Ｈ）、３．４１（ＡＢｄｄ、１Ｈ ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、１ ．９５（ｍ、２Ｈ） Ｎ−フェニルスルホニル−Ｌ−アスパラギン（１−１ａ） Ｌ−アスパラギン（Aldrich）（１０ｇ、７６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（３．４ ｇ、８５ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）およびジオキサン（５０ｍＬ）の溶液 を０℃で攪拌し、それにＰｈＳＯ2Ｃｌ（１０．６ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を加え た。１分後、ＮａＯＨ（３．４ｇ）の水溶液（Ｈ2Ｏ ５０ｍＬ）を加え、反応 混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮してジオキサンを除去し、Ｅｔｏ ＡＣで洗浄した。水相を冷却して０℃とし、濃ＨＣｌでｐＨ５．０の酸性とし、 生成物を沈殿させた。得られた固体を濾取し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、減 圧下に５０℃で乾燥して、Ｎ−フェニルスルホニル−Ｌ−アスパラギン（１−１ ａ ）を白色固体として得た。 Ｒf０．４０（シリカ、１０：１：１ エタノール／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ） 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）δ７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ 、３Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ ） ３−アミノ−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノプロピオン酸（１−２ｂ） ＮａＯＨ（１５．６ｇ、０．４ｍｏｌ）の水溶液（Ｈ2Ｏ ７０ｍＬ）を氷浴 で冷却しながら攪拌し、それに臭素（３．６ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）を滴下した 。５分後、Ｎ−フェニルスルホニル−Ｌ−アスパラギン１−１ａ（１４．６ｇ、 ５４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４．３ｇ、０．１ｍｏｌ）の冷水溶液（Ｈ2Ｏ ５０ｍＬ）を一時に加えた。溶液を０℃で２０分間、次に９０℃で３０分間攪 拌した。反応混合物を再度冷却して０℃とし、濃ＨＣｌを滴下してｐＨを７に調 節した。生成した白色沈殿を濾取し、乾燥して、（１−２ｂ）を白色固体として 得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）δ８．００、７．５０（ｍ、５Ｈ）、３ ．８８（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ） ３−アミノ−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノプロピオン酸エチル・塩酸塩 （３−４） アミノ酸１−２ａ（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ ２０ｍＬに懸濁 させ、冷却して０℃とし、ＳＯＣｌ2（１．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を滴下した 。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、Ｅｔ2Ｏで磨砕し（２回）、乾燥して、３−４ （１．２６ｇ）を吸湿性黄色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ８．３０（ｂｒｓ）、７ ．７９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ ２Ｈ）、７．７０〜７．６０（ｍ、３Ｈ）、４．２１ （ｔ、ＪＨｚ、１Ｈ）、３．９０〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ＡＢＸｄ ｄ、Ｊ＝１３，６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ＡＢＸｄｄ、Ｊ＝１３，８Ｈｚ、２ Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ） ３−アミノ−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチ ル・塩酸塩（１−５） フィッシャー−ポーター管（Fischer-Porter tube）中、１−２ａ（１０．２ ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１５０ｍＬ）の混合物を、Ｈ2ＳＯ4（６．４ ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）で処理し、冷却して−７８℃とし、次に凝縮させたイソ ブチレン（７５ｍＬ）で処理した。冷却浴を外した。２４時間後、氷／水（２５ ０ｍＬ）を加え、次にエーテルで洗浄した（２回）。水相を６Ｎ ＮａＯＨ水溶 液で塩基性とし、ＮａＣｌで飽和させ、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合 わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｍｇ−ＳＯ4）、濃縮して、白色固 体を得た。それをＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、１Ｎ ＨＣｌ／エーテル（２２ｍＬ）で 処理し、濃縮して、１−５をガラス状黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２５〜８．００（ｍ、４Ｈ） 、７．８５〜７．５８（ｍ、５Ｈ）、４．０８（ｍ、 １Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｓ、９Ｈ） 反応図式２ ４−（２−アミノチアゾール−４−イル）ブタノイル−グリシル−３（Ｒ）−（ ２−フェネチル）−β−アラニン メチルエステル（２−２） 酸１−４（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、アミン２−１（４０５ｍｇ、１ ．３５ｍｍｏｌ）（ドゥガン（Duggan）らの米国特許５２６４４２０号に記載の 方法に従って製造）、ＨＯＢＴ（２１９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ （４４５μＬ、４．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ７ｍＬ中で混合し、冷却して−１ ５℃とし、ＥＤＣ（３１０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を昇温し て室温とし、終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ3およびブ ラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマ トグラフィー（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって、２−２を黄色 油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．３２（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．８２（ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．１０ （ｍ、５Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、４ ．３１（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ＡＢＸｄｄ、Ｊ＝１７，６Ｈｚ、１Ｈ）、３． ８９（ＡＢＸｄｄ、Ｊ＝１７，５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．６ ８〜２．５４（ｍ）、２．３２〜２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜１．８０（ ｍ） ４−（２−アミノチアゾール−４−イル）ブタノイル−グリシル−３（Ｒ）−２ −フェネチル）−β−アラニン・トリフルオロアセテート塩（２−３） エステル２−２（２２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１ ．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ ５ｍＬ中で混合した。３日後、反応混 合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９：１：１ ＣＨ2Ｃ ｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）と次に分取ＨＰＬＣ（Ｃ18、０．１％ＴＦＡ含有Ｃ Ｈ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、凍結乾燥後に、２−３ を白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．５４（シリカ、４：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡ ｃ） 1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ）ＣＤ3ＯＤ）：δ７．２６〜７．１０（ｍ）５ Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ＡＢｄ、Ｊ＝ １７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ＡＢｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２〜２． ５５（ｍ、４Ｈ）、２．５１．（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝ ７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９〜１．７５（ｍ、４Ｈ）反応図式３ 反応図式３（続き） ５−（２−ピリジルアミノ）ペンタン酸エチル（３−２） ２−アミノピリジン（３−１、１．９７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ ０ｍＬ）溶液を、０℃に冷却したＮａＨ（６０％オイル分散品、１．００ｇ、２ ５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）懸濁液に加えた。昇温させて室温とし、４５ 分間経過させてから、５−ブロモペンタン酸エチル（４．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ ）を滴下した。その混合物を加熱して７５℃とし、終夜経過させ、次に冷却して 室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）、飽和ＮａＨＣＯ3およびブライン で洗浄し、脱水し （ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、 ５０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−２を黄色油状物として 得た。 ＴＬＣ Ｒf０．５５（シリカ、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） 1Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．０７（ｄｄ、Ｊ＝５，１Ｈ ｚ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２ Ｈ）、３．２９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ） 、１．８０〜１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ） ５−（２−ピリジルアミノ）ペンタン酸（３−３） エステル３−２（０．４１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ １８ｍＬに溶 かし、１Ｎ ＮａＯＨ（４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜攪 拌した。１Ｎ ＨＣｌで溶液のｐＨを７に調節し、濃縮して、酸３−３およびＮ ａＣｌを含む白色固体を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．０６（シリカ、１９：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯ Ａｃ） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）：δ７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ ）、１．７２〜１．５０（ｍ、４Ｈ） Ｎ−Ｃｂｚ−グリシル−２（Ｓ）−フェニルスルホンアミド−β−アラニン エ チルエステル（３−５） Ｎ−Ｃｂｚ−グリシン（３３９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ ８ｍ Ｌに溶かし、冷却して−１５℃とし、ＮＭＭ（１９６μＬ、１．８ｍｍｏｌ）お よびクロルギ酸イソブチル（２３０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後 、この混成無水物溶液を、アミン３−４（０．５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＥ ｔＯＡｃ（５ｍＬ）懸濁液に加え、反応物を昇温させて室温とし、９０分間経過 させた。ＥｔＯＡｃで希釈後、混合 物を水、飽和ＮａＨＣＯ3、５％ＫＨＳＯ4およびブラィンで洗浄し、脱水し（Ｍ ｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、７５ ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、アミド３−５を無色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．２９（シリカ、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．６５〜７．４５（ｍ、３Ｈ ）、７．４０〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．６８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、５ ．８３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１ ５（ｓ、２Ｈ）、４．０４〜３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．８９〜３．８５（ｍ、 ２Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７ Ｈｚ、３Ｈ） グリシル−２（Ｓ）−フェニルスルホンアミド−β−アラニンエチルエステル（ ３−６） 保護されたアミン３−５（０．４７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ １０ ｍＬに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（９４ｍｇ） を加え、反応物をＨ2風船下に攪拌した。４時間後、追加の１０％Ｐｄ／Ｃ（９ ４ｍｇ）を加え、反応を３日間継続した。混合物をセライト濾過し、濃縮し、Ｃ ＨＣｌ3と共沸させて、アミン３−６をガム状物として得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．９５（ｍ）、７．８６（ｄ 、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０〜７．４５（ｍ、３Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ ＝５，６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０〜３．５ ５（ｍ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ） ５−（２−ピリジルアミノ）ペンタノイルグリシル−２（Ｓ）−フェニルスルホ ンアミド−β−アラニン エチルエステル（３−７） 酸３−３（１８．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、アミン３−６（１５０ｍｇ、 ０．４６ｍｍｏｌ），ＮＭＭ（０．２０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（ ３０２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ３ｍＬ中で混合した。５日後、ＤＭ Ｆをロータ リーエバポレータで留去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ3 およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシ ュクロマトグラフィー（シリカ、２５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＥｔｏＡｃ）によって、３−７ を無色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．３０（シリカ、２５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃ） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．０５（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１ Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ） 、７．５５〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｂｒｔ 、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝６，４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｍ、１Ｈ）、 ６．３９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ＡＢＸ ｄｄ、Ｊ＝１７，７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８〜３．９５（ｍ）、３．８５〜３． ７５（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０〜２．３２（ ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１． １０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ） ５−（２−ピリジルアミノ）ペンタノイルグリシル−２（Ｓ）−フェニルスルホ ンアミド−β−アラニン・トリフルオロアセテート塩（３−８） エステル３−７（５９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １ｍＬに溶かし、 １Ｎ ＬｉＯＨ（０．２９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌後、反 応物を濃縮し、混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２ ２：２０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）と次に分取ＨＰ ＬＣ（Ｃ−１８、０．１％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）および凍結乾燥によって 、３−８を白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．２６（シリカ、２２：２０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）：δ７．８３〜７．７５（ｍ、３Ｈ）、 ７．７０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）．７． ５８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、 ６．９６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３． ８６〜３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝１４，４Ｈｚ、１Ｈ）、３ ．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝１４，８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、４Ｈ）反応図式４ 反応図式４（続き） ４−（２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピリジン−４−イル）ブタン酸（４−１） 保護されたピコリン（９０ｇ、０．４３ｍｏｌ）をＮ2下にＴＨＦ ３リット ルに溶かし、冷却して−７８℃とし、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、６７５ｍＬ、１ ．０８ｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。混合物を昇温させて室温とし、１時間 経過させ、 得られた橙赤色懸濁液を冷却して−７８℃とした。３−ブロモプロピオン酸メチ ル（７９ｇ、０．４７ｍｏｌ）を２分間かけて加えた。１５分後、冷却浴を外し 、混合物を昇温させて−２０℃とし、その温度でＨＯＡｃ（６０ｍＬ）のＴＨＦ （２５０ｍＬ）溶液によって反応停止を行った。溶液をＥｔＯＡｃ ２リットル で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ4 ）。水層をＥｔＯＡｃで再度抽出し（２回）、その有機層を濾過し、濃縮し、Ｅ ｔＯＨ １．５リットルおよび１Ｎ ＮａＯＨ １．５リットル（１．５ｍｏｌ ）に溶かした。１時間後、反応物を１／３まで濃縮し、ＥｔＯＡｃ ４リットル で希釈し、水層を除去した。１０％ＫＨＳＯ4によって水層のｐＨを４〜５に調 節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３リットルで２回）。これらのＥｔＯＡｃ層をブ ラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、４−１を黄色油状 物として得た。 ４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−サルコシン エ チルエステル（４−２） 酸４−１（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｈ−Ｓａｒ−ＯＥｔ・ＨＣｌ（ １３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（３１４μＬ、２．９ｍｍｏｌ）およ びＢＯＰ（３７８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ５ｍＬ中で混合した。終 夜攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（５回）、飽和ＮａＨＣＯ3お よびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシュ クロマトグラフィー（シリカ、５０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によっ て、４−２を無色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．５４（シリカ、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：アミド回転異性体の４：１混合物 、主成分の回転異性体δ８．１２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１ Ｈ）、７．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１ ９（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、 ２．６８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２． ０２（ｑｎ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、 １．５３（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ） ４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−ピリジン−４−イル）ブタノイル−サルコシン（４ −３） エステル４−２（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ２．４ｍＬに溶か し、１Ｎ ＮａＯＨ（０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、 混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＫＨＳＯ4およびブラインで洗浄 し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、再度濃縮して、酸４−３をガラス状物とし て得た。 ＴＬＣ Ｒf０．１８（シリカ、１８：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯ Ａｃ） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：アミド回転異性体の１：１混合物 δ８．０３〜７．８２（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１５／３ ．９６（ｓ、２Ｈ）、３．０６／３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．７５〜２．６５（ ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．００（ｍ、２Ｈ）、 １．５３（ｓ、９Ｈ） ４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−ピリジン−４−イル）ブタノイル−サルコシン−３ （Ｒ）−［２−（インドール−３−イル）エチル］−β−アラニン エチルエス テル（４−５） 酸４−３（８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、アミン４−４（ドゥガンらの米国 特許５２６４４２０号参照）（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１０４ μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１２７ｍg、０．２９ｍｍｏｌ）を、 ＣＨ3ＣＮ ２．４ｍＬ中で混合した。終夜攪拌後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈 し、水（４回）、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）によって 、４−５を無色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．６６（シリカ、２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：アミド回転異性体の４：１混合物 、主成分の回転異性体δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１ Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、 １Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝５，１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１ Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１６〜４．０５（ｍ、３Ｈ）、４．００（Ａ Ｂｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ＡＢｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、３． ０４（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ） 、２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．０２〜１．９０（ｍ、４ Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ） ４−（２−アミノピリジン−４−イル）ブタノイル−サルコシン−３（Ｒ）−［ ２−（インドール−３−イル）エチル］−β−アラニン（４−６） エステル４−５（２０ｍｇ、３４μｍｏｌ）をＥｔＯＨ ３５０μＬに溶かし 、１Ｎ ＮａＯＨ（８５μＬ、８５μｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応物をＥ ｔＯＡｃで希釈し、１０％ＫＨＳＯ4およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳ Ｏ4）、濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2 １ｍＬに溶かし、ＴＦＡ １ ｍＬで１時問処理し、濃縮し、トルエンによる共沸を行った。フラッシュクロマ トグラフィー（シリカ、５０：１：１、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）によって 、４−６をオフホワイト固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．５５（シリカ、２０：１：１、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ ） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）アミド回転異性体の２：１混合物δ ７．７２／７．６７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７〜６．９０（ｍ、４Ｈ）、 ６．５５／６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、４．３６〜 ４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１４〜３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．０６／２．９３ （ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５〜２．４５（ｍ、 ４Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５〜１．８４（ｍ）反応図式５ 反応図式５（続き） ２−（Ｂｏｃ−アミノ）−６−メチルピリジン（５−２） ２−アミノ−６−ピコリン（５．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ2Ｏ （１１．１ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン１５０ｍＬ中で混合した。 ６時間加熱還流後、追加のＢｏｃ2Ｏ（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、反 応物を終夜加熱した。濃縮後、反応混合物についてフラッシュクロマトグラフィ ー（シリカ、ＣＨ2Ｃｌ2）を行って、５−２をロウ状固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．２１（シリカ、ＣＨ2Ｃｌ2）1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．７０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８ ０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ） ２−Ｂｏｃ−アミノ−６−（４−ブテニル）ピリジン（５−３） メチルピリジン５−２（４．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ４０ｍＬに 溶かし、冷却して−２３℃とし、ＬＤＡ（２Ｍ、２４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を滴 下した。３０分後、混合物を冷却して−７８℃とし、臭化アリル（２．４９ｍＬ 、２．８８ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに１５分後、飽和ＮＨ4Ｃｌによって反 応を停止し、昇温させて室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をブラインで洗 浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）、濾過および濃縮後、フラッシュクロマトグラフィ ーによって５−３を黄色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．４０（シリカ、７５％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン）1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８ ０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｄｍ、Ｊ＝１ ７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄｍ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝ ７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｑｍ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ） ２−（Ｂｏｃ−アミノ）−６−（４−ヒドロキシブチル）ピリジン（５−４） アルケン５−３（５５８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を 、９−ＢＢＮ（０．５ＭのＴＨＦ溶液、４．９５ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶 液に滴下した。終夜攪拌後、追加の９−ＢＢＮ（０．５Ｍ、１．１ｍＬ、０．５ ５ｍｍｏｌ）を加え、反応をさらに１時間続けた。ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）、６ Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）および３０％Ｈ2Ｏ2（１．０ｍＬ、発熱的）をその 順で加えることで反応停止し、５０℃まで 加熱して１時間経過させた。冷却した混合物をＫ2ＣＯ3で飽和させ、ＥｔＯＡｃ と水の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで再度抽出し、合わせた有機相をブライ ンで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグ ラフィー（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、アルコール５−４ を無色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．２６（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８ ０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７（ｑｎ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｍ 、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ） ４−（２−Ｂｏｃ−アミノピリジン−６−イル）ブタン酸（５−５） アルコール５−４（２４７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のアセ トン（５ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、ジョーンズ試薬の溶液を滴下した。反 応物の色が褐色から緑に変わったので、ＴＬＣによって上記アルコールが検出さ れなくなるまで、追加のジョーンズ試薬を加えた（３．５時間）。ｉ−ＰｒＯＨ で反応停止した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＫＨＳＯ4およびブライ ンで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、５−５をオフホワイト のロウ状固体として得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ９．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７ ．９０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８ ５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｑｎ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４（ｓ 、９Ｈ） Ｎ−Ｃｂｚ−グリシル−２（Ｓ）−フェニルスルホンアミド−β−アラニン ｔ −ブチルエステル（５−６） アミン１−５（０．４２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ− Ｇｌｙ−ＯＨ（２８８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．５５ｍＬ、５． ０ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（８２９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ６ｍＬ 中で混合した。終夜攪拌後、溶媒を留去し、残留物をＥｔＯＡｃに取り、有機溶 液を水（２回）、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3およひフラインで洗浄し、脱 水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリ カ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、５−６を白色ガラス状物として得 た。 ＴＬＣ Ｒf０．２７（シリカ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)：（５７．８３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、 ２Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ ）、７．４２〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５９（ ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、 ３．９５〜３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ ） グリシル−２（Ｓ）−フェニルスルホンアミド−β−アラニンｔ−ブチルエステ ル（５−７） ５−６（０．５４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１１ｍＬ）溶液に１ ０％Ｐｄ／Ｃ（１０８ｍｇ）を加え、Ｈ2風船下に終夜攪拌した。追加の１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、５時間水素化を行った後、混合物をセライト濾 過し、濃縮して、５−６を白色ガラス状物として得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ７．８４（ｄｍ、Ｊ＝８Ｈｚ、 ２Ｈ）、７．６１（ｔｍ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔｍ、Ｊ＝８Ｈｚ、 ２Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝８，５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝１４ ，５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ） ４−（２−Ｂｏｃ−アミノピリジン−６−イル）ブタノイル−グリシル−２（Ｓ ）−フェニルスルホンアミド−β−アラニンｔ−ブチルエステル（５−８） 酸５−５（１４４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、アミン５−７ （２０２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２２６μＬ、２．１ｍｍｏｌ）お よびＢＯＰ（２４１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ ２．６ｍＬ中で混合 した。終夜攪拌後、溶媒を留去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水、飽和Ｎａ ＨＣＯ3、５％ＫＨＳＯ4およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過 し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％ＣＨＣｌ3／Ｅ ｔＯＡｃ）によって、５−８をオフホワイトガラス状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．２２（シリカ、１０％ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ９．５３（ｓ、１Ｈ）、８ ．２３（ｂｒｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７ ．９１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６ ５〜７．５３（ｍ、５Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｂ ｒｓ、１Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０〜３．１０（ｍ、 ２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ ）、１．８５（ｑｎ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．１８（ ｓ、９Ｈ） ４−（２−アミノピリジン−６−イル）ブタノイル−グリシル−２（Ｓ）−フェ ニルスルホンアミド−β−アラニン（５−９） ５−８（１３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液を冷却 して０℃とし、ＴＦＡ １ｍＬで処理し、昇温して室温として５時間経過させた 。濃縮およびトルエンとの共沸の後、残留物についてフラッシュクロマトグラフ ィー（シリカ、１２：２０：１：１、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ ）による精製を行って、５−９を無色ガラス状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．３４（シリカ、１２：２０：１：１、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）：δ７．７６（ｄｍ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ ）、７．５５〜７．４８（ｍ、４Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６ ．５７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５５ （ｄｄ、Ｊ＝８，５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１３，８Ｈｚ、 １Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３，８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７Ｈ ｚ、２Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｑｎ、Ｊ＝７Ｈｚ 、２Ｈ） 反応図式６ 反応図式６（続き） ４−（ピリジン−４−イル）ブタノイル−サルコシン エチルエステル（６−１ ） ４−（４−ピリジル）ブタン酸１０−５（１００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｈ −Ｓａｒ−ＯＥｔ・ＨＣｌ（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（９６５ｍ ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（７００μＬ、６．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ９ｍＬ中で混合した。終夜攪拌後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（４回）、 飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮 した。フラッシュタロマトグラフィー（シリカ、 ８０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、６−１を無色油状物とし て得た。 ＴＬＣ Ｒf０．４４（シリカ、２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：アミド回転異性体の４：１混合物 、主成分の回転異性体δ８．５０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ） 、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｑｎ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ ＝７Ｈｚ、３Ｈ） ４−（ピリジン−４−イル）ブタノイル−サルコシン（６−２） エステル６−１（３２４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ ６ｍＬに溶か し、１Ｎ ＮａＯＨ（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌後、混 合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで再度希釈し、１０％ＫＨＳＯ4に抽出し、濃縮して 、無機塩とともに酸６−２を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．１６（シリカ、４：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡ ｃ） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：アミド回転異性体の１：１混合物 δ８．４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、４．００／３．９０（ｓ 、２Ｈ）、３．０５／２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．７７〜２．６７（ｍ、２Ｈ） 、２．４８／２．３７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．００〜１．９０（ｍ、２ Ｈ） ４−（ピリジン−４−イル）ブタノイル−サルコシン−３（Ｒ）−［２−（イン ドール−３−イル）エチル］−β−アラニン エチルエステル（６−３） 酸６−２（２８８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、アミン４−４（３１８ｍｇ、１ ．２２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（６４７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４６ ２μＬ、４．２ｍｍｏｌ） をＤＭＦ ６ｍＬ中で混合した。終夜攪拌後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水 （４回）、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾 過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃと次に５ ％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって、６−３を橙赤色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．４（２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：アミド回転異性体の４：１混合物 、主成分の回転異性体δ８．４７（ｂｒｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｂ ｒｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝１６，８Ｈｚ、１Ｈ）、７． ３４（ｄｄ、Ｊ＝８，４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．０３（ｍ、３Ｈ）、７． ０１（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ） 、４．１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３ Ｈ）、２．９０〜２．４５（ｍ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０ ２〜１．７０（ｍ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ） ４−（ピリジン−４−イル）ブタノイル−サルコシン−３（Ｒ）−［２−（イン ドール−３−イル）エチル］−β−アラニン（６−４） エステル６−３（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ ４ｍＬに溶か し、１Ｎ ＮａＯＨ（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、混合 物を１Ｎ ＨＣｌ（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）で中和し、濃縮して油状物を 得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５０：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ2 Ｏ／ＮＨ4ＯＨと次に１２：１０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4 ＯＨ）によって６−４を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．１７（シリカ、１２：１０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：アミド回転異性体の２：１混合物 δ８．３８〜８．２８（ｍ、２Ｈ）、７．５４ 〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２１〜７．１ ９（ｍ、１Ｈ）、７．０７〜６．９２（ｍ、３Ｈ）、４．３６〜４．２７（ｍ、 １Ｈ）、４．０３〜３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．０６／２．９３（ｓ、３Ｈ）、 ２．８６〜２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５２〜２．３２（ｍ）、２．０５〜１． ８５（ｍ） 反応図式７ 反応図式７（続き） 反応図式７（続き） Ｎ−シクロプロピルグリシン エチルエステル（７−２） シクロプロピルアミン（１２．１ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４２ ｍＬ、）３８５ｍｍｏ１）を０℃でＣＨ2Ｃｌ2中にて混合し、ブロモ酢酸エチル （１９．４ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を昇温して室温とし、３ 時間経過さ せ、追加のＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し 、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。 フラッシュ濾過（シリカ、30％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、７−２を明黄 色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．７０（シリカ、ＥｔＯＡｃ）1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ４．２０（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｔｔ、Ｊ＝６，３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２ ９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．３６（ｍ、２Ｈ） ４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−ピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロ ピルグリシン エチルエステル（７−３） 酸４−１（０．８６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、アミン７−２（０．４８ｇ、３． ４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．３５ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（２． ０４ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １５ｍＬ中で混合した。終夜攪拌後、混 合物 を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、水、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3および ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマ トグラフィー（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、７−３を無色 油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．２９（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．１４（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１ Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ ＝５，１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２ Ｈ）、２．８０（ｔｔ、Ｊ＝７，４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、 ２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｑｎ、Ｊ＝７Ｈｚ、２ Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ ｍ、２Ｈ）、０．７２（ｍ、２Ｈ） ４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−ピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロ ピルグリシン（７−４） エステル７−３（１．０７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ ２６ｍＬに溶 かし、１Ｎ ＮａＯＨ（６．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）で処理した。終夜攪拌後 、反応物を濃縮し、水に再溶解し、１０％ＫＨＳＯ4でｐＨを１に調節し、Ｅｔ ＯＡｃで抽出した（５回）。，水相をＮａＯＨ水溶液でｐＨ３に調節し、ＥｔＯ Ａｃで再度抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｍ ｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、７−４を白色泡状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．２４（シリカ、１９：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯ Ａｃ） 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ９．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７ ．９７（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ ＝５，１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、２．８１（ｔｔ、Ｊ＝７，３Ｈ ｚ、１Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、 ２Ｈ）、２．０４（ｑｎ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、０．８ ５（ｍ、２Ｈ）、０．７６（ｍ、 ２Ｈ） ４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−ピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロ ピルグリシル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン エチルエステル （７−６） 酸７−４（４１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、アミン塩酸塩７−５（原料として Ｂｏｃ−Ｇｌｙ（ＯＥｔ）を用いるＥＰ４７８３６２号に記載の手順参照）（２ ８４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．４８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）および ＢＯＰ（７２９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ５ｍＬ中で混合した。終夜 攪拌後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、水、５％ＫＨＳＯ4、飽和Ｎ ａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。 フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）によって、７−６を無色 ロウ状固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．３９（シリカ、ＥｔＯＡｃ） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ９．６６（ｓ、１Ｈ）、８ ．１１（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６ ８（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ２Ｈ）、７．２０〜７．１２（ｍ、 ３Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝５，１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ 、２Ｈ）、３．９１（ＡＢｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ＡＢｄ、Ｊ＝ １６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜 ２．４０（ｍ）、１．８６〜１．７７（ｍ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．１４ （ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．７７〜０．７０（ｍ、４Ｈ） ４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロピルグリ シル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン エチルエステル・塩酸塩 （７−７） ７−６（５３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４．６ｍＬ）溶液を 冷却して０℃とし、ＴＦＡ ４．６ｍＬを加え、１時間後に昇温して室温として ９０分間経過させた。濃縮およびトルエンとの共沸の後、残留物についてフラッ シュクロマトグラフィー（シリカ、１０：１ ＥｔＯＡｃ：ＮＨ3飽和ＥｔＯＨ ）による精製を行った。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＨＣｌのエーテル 溶液で処理し、濃縮し、アセトニトリル水溶液から凍結乾燥して、７−７をガラ ス状固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．２５（１０：１ ＥｔＯＡｃ：ＮＨ3飽和ＥｔＯＨ） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ７．９４（ｂｒｓ、１Ｈ） 、７．８６〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７． ２０〜７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．８０〜６．７５（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ＡＢｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）１ Ｈ）、３．８５（ＡＢｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｑｎ、１Ｈ）、２ ．６５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５ ５〜２．４０（ｍ）、１．８２（ｑｎ、Ｊ＝：７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０〜１． ７０（ｍ、 ２Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０〜０．７０（ｍ、４Ｈ） ４−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロピルグリ シル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン（７−８） エステル７−７−(１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ)をＴＨＦ ４ｍＬに溶かし 、１Ｎ ＬｉＯＨ（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）で処理した。終夜攪拌後、混 合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー精製して（シリカ、１５：２０： １：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）、７−８を白色固体として 得た。 ＴＬＣ Ｒf０．３６（シリカ、１５：２０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ７．８１ （ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ 、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０〜７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ ＝５，１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４ ．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ＡＢｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（Ａ Ｂｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．５０（ｍ ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、 １．８２〜１．６０（ｍ）、０．７７〜０．６８（ｍ、４Ｈ）反応図式８ ４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−ピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロ ピルグリシル−３（Ｒ）−［２−（インドール−３−イル）エチル］−β−アラ ニン エチルエステル（８−１） 酸７−４（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、アミン４−４（１３０ｍｇ、０ ．５０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１８３μＬ、１．７ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（２５ ３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ５ｍＬ中で混合した。終夜攪拌後、反応 物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、水（３回）、１０％ＫＨＳＯ4、飽和Ｎａ ＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フ ラッシュクロマトグラフィー（シリカ、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって 、８−１をガラス状固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．３４（シリカ、ＥｔＯＡｃ） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．１０〜８．００（ｍ、２Ｈ ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７ ．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝ ８Ｈｚ）１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、 １Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．０９ （ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、２．８５〜２．７０（ｍ、 ４Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ ）、２．５１（ｍ）、２．０５〜１．８７（ｍ、４Ｈ）．１．５３（ｓ、９Ｈ） 、１．２１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０〜０．７５（ｍ、４Ｈ） ４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−ピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロ ピルグリシル−３（Ｒ）−［２−（インドール−３−イル）エチル］−β−アラ ニン（８−２） エステル８−１（２２３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ ４ｍＬに溶か し、１Ｎ ＮａＯＨ（０．９０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。数時間後、 反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出し、１０％ＫＨＳＯ4で水相のｐＨを１ に調節した。 水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水 し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、８−２を油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．６４（シリカ、９：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡ ｃ） ４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロピルグリ シル−３（Ｒ）−［２−（インドール−３−イル）エチル］−β−アラニン（８ −３） 酸８−２（１４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2 ３ｍＬに溶かし、 アニソール（１２０μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた 。約１時間後、反応物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１ ８：１０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ、２回）によって 、８−３を白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．２９（シリカ、１８：１０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ4ＯＨ） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）：δ７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜7．１０（ｍ、３Ｈ）、６．６ ９（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ 、２Ｈ）、２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ ）、２．４４（ｍ）、２．１０〜１．８２（ｍ）、０．８８〜０．７２（ｍ、４ Ｈ）反応図式９ ４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−ピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−シタロプロ ピルグリシル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン エチルエステル（９−２） 酸７−４（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、アミン塩酸塩９−１（米国特許 ５２８１５８５参照）（４９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１１７μＬ、 １．１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １ ．３ｍＬ中で混合した。３日後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、水（ ２回）、５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｍ ｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、Ｅｔ ＯＡｃ）によって、９−２を無色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．２７（シリカ、ＥｔＯＡｃ） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．１０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１ Ｈ）、８．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ ＝５，１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３ （ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ 、２Ｈ）、４．０２（ＡＢｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ＡＢｄ、Ｊ＝ １５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ） 、２．６２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、 ２Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０ （ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８〜０．７８（ｍ、４Ｈ） ４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロピルグリ シル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン エチルエステル（９−３） ９−２（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液を０℃と し、それをＴＦＡ １ｍＬで処理した。３時間後、混合物を昇温させて室温とし て１時間経過させ、濃縮し、トルエンと共沸させた。フラッシュクロマトグラフ ィー（シリカ、１５％ＮＨ3飽和ｉ−ＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃ）およびアセ トニトリル水溶液からの凍結乾燥によって、９−３を半固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．１９（シリカ、１５％ＮＨ3飽和ｉ−ＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃ） 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ７．７８（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ 、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、Ｊ＝５，１Ｈ ｚ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｂｒｓＮ、１Ｈ）、４．０９（ ｍ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ＡＢ ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ＡＢｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７ ３（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ＡＢＸｄｄ、 Ｊ＝１５，７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｑｎ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．７６〜０． ６７（ｍ、４Ｈ） ４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロピルグリ シル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン（９−４） エステル９−３−（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １．１ｍＬに溶 かし、１Ｎ ＬｉＯＨ（０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌 後、反応混合物を直接フラッシュクロマトグラフィーカラムに負荷して（シリカ 、７：２０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）、９−４を白 色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．６２（シリカ、７：２０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ Ｈ２Ｏ／ＮＨ4ＯＨ） 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２０）：δ７．７２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ ）、６．９０〜６．８０（ｍ、２Ｈ）、４．１６（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ） 、４．０４（ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｔｔ、Ｊ＝７，４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０ 〜２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ＡＢＸｄｄ、Ｊ＝１４，６Ｈｚ、１Ｈ）、 ２．３１（ＡＢＸｄｄ、Ｊ＝１４，７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｑｎ、Ｊ＝７１ Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｍ、２Ｈ）、０ ．８０（ｍ、２Ｈ）反応図式１０ 反応図式１０（続き） ２−（メトキシカルボニル）−４−（ピリジン−４−イル）酪酸メチル（１０− ３） 金属ナトリウム（２０ｇ、８４０ｍｍｏｌ）およびＣＨ3ＯＨ（６００ｍＬ） の攪拌溶液に、マロン酸ジメチル１０−１（１３５ｍＬ、１１２０ｍｍｏｌ）を 加えた。５分後、４−ビニルピリジン１０−２（１５．３ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ ）を加え、溶液を加熱して５０℃として１８時間経過させた。反応物をＥｔＯＡ ｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、脱水し （ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、６０％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ジエーテル１０−３（１９．１ｇ）を黄色油状 物として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．４３（シリカ、ＥｔＯＡｃ） 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ )、７．１２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、６Ｈ）、３．３８（ｔ 、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、２ Ｈ） ４−（ピリジン−４−イル）酪酸メチル（１０−４） ジエーテル１０−３（１９．０ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（１．４５ｍ Ｌ、８０．１ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（１０．５ｇ、１６０．２ｍｍｏｌ）および ＤＭＦの溶液を加熱して１７０℃とし、１８時間経過させた。反応物をＥｔＯＡ ｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮 した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） によって、エステル１０−４を褐色油状物 として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．３２（シリカ、ＥｔＯＡｃ） 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．４０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｔ 、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２ Ｈ） ４−（ピリジン−４−イル）酪酸（１０−５） エステル１０−４（１０．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（８４ｍＬ 、８４ｍｍｏｌ）およびＣＨ3ＯＨ（２００ｍＬ）の溶液を室温で１．０時間攪 拌した。濃ＨＣｌ（７．０ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を加え、その後濃縮した。残留 物をＣＨＣｌ3に溶かし、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、酸１０−５を黄色固 体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．４１（シリカ、１０：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ａｃ ＯＨ）1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．４０（ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝ ８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ） Ｎ−２−フェネチル）グリシン メチルエステル（１０−８） アミンメチルエステル１０−６（１．０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、臭化物１０ −７ （１．０９ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ3（３．３３ｍＬ、２３．９ ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２５ｍＬ）の溶液を加熱して６０℃とし、１６時間 経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ3、ブライ ンで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー （シリカ、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、エステル１０−８を黄色油 状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．２９（シリカ、ＥｔＯＡｃ） 1Ｈ ＮＭＲ（４０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．２９（ｍ、 ２Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ） 、２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ） ４−（ピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−（２−フェネチル）グリシン メ チルエステル（１０−９） 酸１０−５（３４２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（９１０μＬ、８．２ ８ｍｍｏｌ）およびＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）の溶液を攪拌しながら、それにＢＯ Ｐ試薬（１．０１ｇ）２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、アミン１０−８ （４００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、さらに１８時間攪拌を続けた。反応 物をＥｔＯＡｃで希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、脱水し（ ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ ）によって、エステル１０−９を黄色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．２３（シリカ、ＥｔＯＡｃ）1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）８．３９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４〜７ ．２９（ｍ、７Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．５８ （ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｔ 、Ｊ＝８Ｈｚ、０．５６Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１．４４Ｈ）、２． ２８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、０．５６Ｈ）、２．１０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１．４４Ｈ ） ４−（ピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−（２−フェネチル）グリシル（１ ０−１０） エステル１０−９（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍ Ｌ,、２ｍｍｏｌ）およびＣＨ3ＯＨ（５ｍＬ）の溶液を室温で２．０時間攪拌し た。濃ＨＣｌ（１６７μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えてから濃縮した。残留物を ＣＨＣｌ3に溶かし、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、酸１０−１０を 白色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、５Ｈ）、４．０２（ｓ、１．４４Ｈ ）、３．９６（ｓ、０．５６Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、０．５６Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）１ ．４４Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、０．５６Ｈ）、２．１４（ｔ、Ｊ＝７ Ｈｚ、１．４４Ｈ）、１．９４（ｍ、０．５６Ｈ）、１．７９（ｍ、１．４４Ｈ ） ４−（ピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−（２−フェニルエチル）グリシル −３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン エチルエステル（１０−１１ ） 酸１０−１０（１６０ｍｇ、０．４９０３ｍｍｏｌ）、アミン７−５（１６４ ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２１６ μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（２３９ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）お よびＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）の溶液を室温で１８時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡ ｃで希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、 濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）によって、エ ステル１０−１１を無色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．２１（シリカ、ＥｔＯＡｃ） 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２４ （ｍ、１２Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ 、２Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、６Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝ ７Ｈｚ、０．５６Ｈ）、２．１６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１．４４Ｈ）、１．８３（ ｍ、０．５６Ｈ）、１．８１（ｍ、１．４４Ｈ）、１．９１（ｍ、３Ｈ） ４−（ピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−（２−フェニル）グリシル−３（ Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン（１０−１２） エステル１０−１１（２００ｍｇ、０．３７７８ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ （０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＣＨ3ＯＨの溶液を室温で１．５時間攪 拌してから濃縮した。粗酸をＨ2Ｏに溶かし、濃ＨＣｌで酸性とし、濃縮し、次 にトルエンと共沸させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２０：２０ ：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）によって、酸１０−１２ （１００ｍｇ）を白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．１８（２０：２０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ4Ｏ Ｈ／Ｈ2Ｏ） 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１．３６ Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、０．６４Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、 ０．６４Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１．３６Ｈ）、７．２０（ｍ、１０ Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、１．３６Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ ＝６Ｈｚ、０．６４Ｈ）、３．５１（ｂｔ、１．３６Ｈ）、３．４３（ｍ、０． ６４Ｈ）、２．７３（ｍ、３Ｈ）、２．６０ （ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１．３６Ｈ）、２．５３（ｍ、３．６４Ｈ）、２．１８（ｔ 、Ｊ＝７Ｈｚ、０．６４Ｈ）、１．７８（ｍ、５．３６Ｈ）反応図式１１ 反応図式１１（続き） Ｎ−（２−フェネチル）グリシン エチルエステル（１１−３） アミン１１−１（２０．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ3（４７ｍＬ、３３ ０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液を０℃とし、それを臭素１１−２（２２．４ｍＬ 、１８２ｍｍｏｌ）で処理し、次に冷却浴を外した。１．０時間後、溶液を飽和 ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュ クロマトグラフィー（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、エステ ル１１−３を黄色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．２５（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） 1Ｈ ＮＭＲ （１００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）７．２５（ｍ、５Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７Ｈ ｚ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、４Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ ＝７Ｈｚ、３Ｈ） ［４−（２−Ｂｏｃ−アミノピリジン−４−イル）ブタノイル］−Ｎ−（２−フ ェネチル）グリシン エチルエステル（１１−４） 酸４−１（１．５ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、アミン１１−３（１．６６ｇ、８ ．０３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（２．６１ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（３ ．０ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）およびＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）の溶液を室温で１ ８時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、次にＨ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3、１ ０％ＫＨＳＯ4、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシ ュクロマトグラフィー（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから８０％ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサン）によって、エステル１１−４を黄色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．３５（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１２（ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．１０ （ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ 、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、０．６４Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１ ．３６Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９ Ｈ）、１．２７（ｍ、３Ｈ） ［４−（２−Ｂｏｃ−アミノピリジン−４−イル）ブタノイル］Ｎ−（２−フェ ネチル）グリシン（１１−５） エステル１１−４（１．８ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、１ＮＮａＯＨ（６ｍＬ、 ６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。溶 液を１０％ＫＨＳＯ4で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相をブラ インで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、酸１１−５を黄色 固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．８０（シリカ、２０：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ａｃ ＯＨ） 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１７ 〜７．２９（ｍ、７Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、 ２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、０．６４Ｈ）、２ ．６３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１．３６Ｈ）、２．３５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、０．６４ Ｈ）、２．１４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１．３６Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１． ５７（ｓ、９Ｈ） ４−（２−ＢＯＣ−アミノピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−（２−フェネ チル）グリシル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン ベンジルエステル（１１− ７） 酸１１−５（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、アミン１１ −６ （セルジーン（Celgene）から市販）(２８５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ)、Ｂ ＯＰ試薬（４４０ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５０２μＬ、３．６３ ｍｍｏｌ）およびＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）の溶液を室温で１８時間攪拌した。溶 液をＥｔＯＡｃで希釈し、次にＨ2ＯＮ飽和ＮａＨＣＯ3、１０％ＫＨＳＯ4、ブ ラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフ ィー（シリカ、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ベンジルエステル１１ −７ を黄色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．４９（シリカ、ＥｔＯＡｃ） 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ ）、７．７（ｓ、０．３２Ｈ）、７．６８（ｓ、０．６８Ｈ）、７．０９〜７． ３６（ｍ、１０Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、１．３６Ｈ）、５ ．０８（ｓ、０．６４Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、３ ．５１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５ ０〜２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、０．６４Ｈ）、２．０ ９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１．３６Ｈ）、１．７３〜１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．５ １（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ） ４−（２−ＢＯＣ−アミノピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−（２−フェネ チル）グリシル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン（１１−８） ベンジルエステル１１−７（３８０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、１Ｎ Ｎａ ＯＨ（１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）の溶液を室温で１． ０時間攪拌した。溶液を１０％ＫＨＳＯ4で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。 ＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、酸１１− ８ を黄色油状物として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１５ 〜７．３５（ｍ、７Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、３． ５８（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、２．６４Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、 １．３６Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、０．６４Ｈ）、２．１４（ｔ、Ｊ ＝７Ｈｚ、１．３６Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）、１． １９（ｍ、３Ｈ） ４−（２−アミノピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−（２−フェネチル）グ リシル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン（１１−９） 酸１１−８（３２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。１．０時間後、溶液を濃縮し、トルエンと共沸さ せた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０：１０：１：１ ＥｔＯＡ ｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）によって、アミン１１−１０（２１０ｍｇ） を白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．２８（シリカ、５：５：０．５：０．５ ＥｔＯＡｃ／Ｅ ｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ） 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．７１（ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．６２〜６．６９（ ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、０．６ ４Ｈ）、２．３１〜２．５１（ｍ、３．３６Ｈ）、２．１２（ｔｄ、Ｊ＝３Ｈｚ ，７Ｈｚ、１．３６Ｈ）、１．８９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、９．６４Ｈ）、１．７９ （ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｍ、３Ｈ）反応図式１２ 反応図式１２（続き） ４−（４−ピリジルオキシ）酪酸エチル（１２−２） ４−ヒドロキシピリジン（１０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸エチル１２−１ （１５．０ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ3（３４．２ｇ、１ ０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を室温で２４時間攪拌した。反 応物を濾過し、濾液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬで４ 回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、 溶媒留去した。得られた油状物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（３％ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、１２−２を無色ガラス状物として得た 。 ＴＬＣ Ｒf０．４５（シリカ、５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2） 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、 ２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、 ２．８１（ｔＪ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ） ４−（４−ピリジルオキシ）酪酸カリウム（１２−３） エステル１２−１（２．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １０ｍＬに溶か し、０．５Ｎ ＫＯＨ（２４ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ ）で処理した。得られた溶液を室温で７８時間攪拌し、次に減圧下に溶媒留去し て、１２−２を白色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）δ８．１９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、 ２Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈ ｚ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ） ４−（４−ピリジルオキシ）ブチレート−Ｎ−（２−フェヘチル）グリシン エ チルエステル（１２−４） アルコキシピリジン１２−３（２９８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびアミン１１−３ （４５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＥＤＣ（２６０ｍｇ、１３６ｍｍ ｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０８ ｍｇ、１３６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３０ｍＬ）中で混合し、室温で１６時間攪拌 した。溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍ Ｌで２回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ2 ＳＯ4）、濾過し、溶媒留去し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフ ィー精製（３％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を行って、１２−４を無色ガラス状物 として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、 ２Ｈ）、７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、６１ ．２３（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．６３ （ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｍ、 ３Ｈ） ４−（４−ピリジルオキシ）ブチレート−Ｎ−（２−フェネチル）グリシン カ リウム塩（１２−５） エステル１２−４（３６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を０．５ Ｎ ＫＯＨ（１．９４ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）中で加水分解して、カリウム塩１２−５ を白色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈ ｚ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、 ４．０１６ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、２．６ ８（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ） ４−（ピリジルオキシ）ブチレート−Ｎ−（２−フェネチル）グリシル−３（Ｒ ）−２−フェネチル−β−アラニン エチルエステル（１２−６） 酸塩１２−５（３５２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびアミノエステル７−５ （２４０ｍｇ、１９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ） 、ＥＤＣ（１９８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３０μ Ｌ、０．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かし、室温で１８ 時間攪拌した。溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水 およびブライン（それぞれ１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮 して、無色油状物を得た。 シリカゲルでのクロマトグラフィーによって、１２−６を無色ガラス状物として 得た。 ＴＬＣ Ｒf０．５０（シリカ、３％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2） 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、 ２Ｈ）、７．２５（ｍ、１０Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７ ．２５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、 ２Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ） 、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２． ０８（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｍ、３Ｈ） ４−（４−ピリジルオキシ）ブチレート−Ｎ−（２−フェネチル）グリシル−３ （Ｒ）−２−フェネチル−アラニン（１２−７） エステル１２−６（１２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０．５Ｎ ＫＯＨで加 水分解し、分取逆相クロマトグラフィーによって、酸をそれのＴＦＡ塩として単 離した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．６３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、 ２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１０Ｈ）、４ ．４１（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、Ｚ４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８ １（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ 、２Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ ）反応図式１３ 反応図式１３（続き） ３−Ｎ−メチルアミノプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３−１） アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＮＨ2で飽 和させたメタノール溶液（３００ｍＬ）に加え、室温で１６時間攪拌した。溶液 の溶媒留去を行って、１３−１を無色液体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２．８１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ２Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ） ３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）］アミノプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブ チル（１３−２） ４−クロロピリジン塩酸塩（１０ｇ、７５ｍｍｏｌ）、１３−１（１２ｇ、７ ５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（９．１ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ）の Ｎ−メチルピロリジノン（１００ｍＬ）中混合物を１２０℃で１６時間加熱した 。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水 （５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を水およびブライン（各５０ｍＬ）で洗浄 し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒留去した。シリカゲルでのフラッシュ クロマトグラフィー（５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって、エステル１３− ２ を無色ガラス状物として単離した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．３０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、 ２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈ ｚ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、 １．４１（ｓ、９Ｈ） ３−［（Ｎ−メチル−Ｎ’−（４−ピリジル）］アミノプロピオン酸塩酸塩（１ ３−３） １３−２（２．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の脱水ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）溶液を 冷却して０℃とし、ＨＣｌガスで１０分間処理した。溶液を昇温させて室温とし 、攪拌した。１６時間後、得られた固体を濾過して、１３−３を吸湿性黄色固体 として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈ ｚ、２Ｈ）、７．０（ｂｒｄ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ） 、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ） ３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）］アミノプロピオニル−サルコシン エチルエステル（１３−４） 前述のＥＤＣ／ＨＯＢＴ法に従って、酸１３−３（３８３ｍｇ、１．５ｍｍｏ ｌ）をサルコシン エチルエステル塩酸塩（２５３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）と カップリングさせて、１３−４を無色ガラス状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．４５（シリカ、３％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2） 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、 ２Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈ ｚ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、 ３．０９（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．ＯＨ ｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ） ３−［（Ｎ−メチル）−Ｎ’−（４−ピリジル）］アミノプロピオニル−サルコ シン カリウム塩（１３−５） １３−４（３５３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、０． ５Ｎ ＫＯＨ（２．５２ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（５ｍＬ）で処 理し、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、カリウム塩１３−５ を白色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈ ｚ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝７Ｈ ｚ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３ Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ） ３−［（Ｎ−メチル）−Ｎ’−（４−ピリジル）］アミノプロピオニル−サルコ シン−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン エチルエステル（１３− ６） ＥＤＣ／ＨＯＢＴ法下に、酸１３−５を７−５（２２９ｍｇ、０．８８ｍｍｏ ｌ）とカップリングさせて、クロマトグラフィ−（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／Ｎ Ｈ2ＯＨ ９０：８：２）後に１３−６を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、 ２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６． ５１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、６１．１８（ｍ、 ２Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３． ０６（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｍ、３ Ｈ） ３−［（Ｎ−メチル）−Ｎ’−（４−ピリジル）］アミノプロピオニル−サルコ シン−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン（１３−７） エステル１３−６（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を ０．５Ｎ ＫＯＨ（３２０ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（５ｍＬ）で 処理した。得られた溶液を室温で７．５時間攪拌してから、減圧下に溶媒留去し た。得られた残留物を逆相にて精製することで白色粉末を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈ ｚ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、 ６．８３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ 、２Ｈ）、３．８１（ｔ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、１ ．８６（ｍ、２Ｈ）反応図式１４ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）グリシン エチ ルエステル（１４−１） アミン１１−３（１．１１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）および（ＢＯＣ）2Ｏ（１ ．２８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をアルゴン下に４８時間 攪拌した。減圧下に溶媒を除去することで黄色油状物を得て、それをクロマトグ ラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）によって精製して、１４− １ を無色油状物として得た。 Ｒf（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）０．４１ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）グリシン（１４ −２） エステル１４−１（１．７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、１ＮＬｉＯＨ １１．１ｍ ＬおよびＭｅＯＨ １１ｍＬの溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物を水／Ｅ ｔＯＡｃに投入し、１ＮＨＣｌでｐＨ約３の酸性とした。ＥｔＯＡｃで抽出した 後（２回）、有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、溶 媒留去して、１４−２を泡状物として得た。これをそのまま次の段階で使用した 。 Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）グリシ ル−３（Ｒ）−（２−フェニルエチル）−β−アラニン メチルエステル（１４ −５） 酸１４−５（５０２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、３（Ｒ）−(２−フェニルエチ ル)−β−アラニン メチルエステル塩酸塩１４−４（米国特許５２８１５８５ 号参照）（４８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２６７ｍｇ、２．０ｍｍ ｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（５１５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホ リン（０．２２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １０ｍＬ中でアルゴン下に１ ６時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ／１０％クエン酸（水溶液）に投入した後、 混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳ Ｏ4）、溶媒を減圧下に除去した。残留黄色油状物について、カラムク ロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）を行って、１４− ５ を無色油状物として得た。 Ｒf（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）０．４４ Ｎ−［Ｎ’−（２−フェネチル）グリシル］−３（Ｒ）−（２−フェネチル）− β−アラニン メチルエステル塩酸塩（１４−７） １４−５（７１９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液を、 ＨＣｌ（ガス）で飽和するまで処理した。３０分後、溶媒を減圧下に除去し、残 留物をエーテルで磨砕したところ、１４−１０が白色固体として結晶化した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．８７（２Ｈ、ｍ）、２．５〜２．８（４Ｈ、 ｍ）、３．０５（２Ｈ、ｍ）、３．２８（２Ｈ、ｍ）、３．６２（３Ｈ、ｓ）、 ３．７８（１Ｈ、ｄ）、３．８４（１Ｈ、ｄ）、４．２６（１Ｈ、ｍ）、７．１ 〜７．４（１０Ｈ、ｍ） Ｎ−［Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシル］−３（Ｒ）−（２−フェネ チル）−β−アラニン メチルエステル（１４−６） １４−５の製造について記載の手順に従って、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル ）グリシン１４−３（Aldrich）を１４−４とカップリングさせた。カラムクロ マトグラフィーによって（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）、標題化合 物１４−６を精製した。 Ｒf（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）０．２２ Ｎ−グリシル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン メチルエステル 塩酸塩（１４−８） １４−７の製造について記載の手順に従って、化合物１４−６を１４−８に変 換した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．８８（２Ｈ、ｍ）、２．５〜２．８（４Ｈ、 ｍ）、３．６４（５Ｈ、ｓ）、４．２５（１Ｈ、ｍ）、７．１〜７．３（５Ｈ、 ｍ） 反応図式１５ Ｎ−［Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシル］−３（Ｒ）−メチル−β− アラニン ベンジルエステル（１５−１） Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルグリシン）１４−３（Aldrich)を、１４−５の 製造について記載の手順に従って、３（Ｒ）−メチル−β−アラニン ベンジル エステル・０．５Ｈ2ＳＯ4 １１−７（Celgene）とカップリングさせた。カラム クロマトグラフィーによって（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：３）、標題 生成物１５−１を得た。 Ｒf（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）０．３ Ｎ−（グリシル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン ベンジルエステル塩酸塩（ １５−２） １４−７の製造についての手順に従って、化合物１５−１を１５−２に変換し 、それを白色固体として単離した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２２（３Ｈ、ｄ）、２．５８（２Ｈ、ｍ）、 ３．５３（１Ｈ、ｄ）、３．６３（１Ｈ、ｄ）、６．３（２Ｈ、ｓ）、７．３５ （５Ｈ、ｍ）反応図式１６ 反応図式１６（続き） ３−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペリジニル）安息香酸（１６−３） ３−アミノ安息香酸エチル１６−１（Aldrich、２４．３ｇ、０．１４７ｍｏ ｌ）およびビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩１６−２（Aldrich、２６． ３ｇ、０．１４７ｍｏｌ）をｎ−ブタノール ５００ｍＬ中で２４時間加熱還流 した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ3水 溶液と次にブラインの順で洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を除去し、得 られた黒色油状物についてクロマトグラフィーを行って（シリカ、ＥｔＯＡｃ、 次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ１：１、次にＭｅＯＨ）、相当するピペリジン誘導体 を、エチルエステルとブチルエステルの混合物として得た。 このピペラジン（１７．８ｇ、７６ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ2Ｃｌ2５００ｍＬに 溶かし、Ｅｔ3Ｎ（１３．３ｍＬ、９５．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を冷 却して−５℃とし、それに（ＢＯＣ）2Ｏ（１７．４ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）の 脱水ＣＨ2Ｃｌ2（４５ｍＬ）溶液を加え、攪拌を続けて、反応を完結させた（Ｔ ＬＣでモニタリングして確認）。溶液を１０％クエン酸溶液に投入し、有機層を 水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および ブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ4で脱水後、溶媒を減圧下に除去して、褐色油状 物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１)によ って、ＢＯＣ保護ピペラジンをエチルエステルとブチルエステルの混合物として 得た。 ＢＯＣ保護ピペラジン（２２．１ｇ）を１Ｎ ＬｉＯＨ １５０ｍＬおよび純 粋エタノール６００ｍＬに溶かし、その溶液を１６時間加熱還流した。エタノー ル除去後、ＥｔＯＡｃおよび１０％クエン酸溶液を加えた。有機層を１Ｎ Ｎａ ＯＨで洗浄し、水層を１Ｎ ＨＣｌによって再度酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し た。このＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し て、１６−３を白色固体として得た。 Ｒf（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）０．２２ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４９（９Ｈ、ｓ）、３．２１（４Ｈ、ｂｒｔ ）、３．６１（４Ｈ、ｂｒｔ）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（１Ｈ、ｔ ）、７．６４（２Ｈ、ｍ） Ｎ−｛Ｎ’−３−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペリジニル）ベンゾイ ル）グリシル｝−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン ベンジルエステル（１６− ４） １４−５の製造について記載した手順に従って、酸１６−３を１５−２とカッ プリングすることで、１６−４を得た。 Ｒf（シリカ、ＥｔＯＡｃ）０．４５ Ｎ−｛Ｎ’−［３−（１−ピペラジニル）ベンゾイル］グリシル｝−３（Ｒ）− メチル−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩（１６−６） エステル１６−４（４５２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ ４ｍＬに溶 かし、１Ｎ ＬｉＯＨ（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、４８時間攪拌 した。溶媒を減圧下に除去し、残留物に１Ｎ ＨＣｌ １０ｍＬを加えた。１０ 分後、溶液を濃縮し、残留物について分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＨ2 Ｏ／ＣＨ3ＣＮ、勾配溶離）による精製を行って、１６−６を得た。 ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｚ＝３４９（ｍ＋１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２２（３Ｈ、ｄ）、２．４３（１Ｈ、ｄｄ） 、２．５７（１Ｈ、ｄｄ）、３．３８（４Ｈ、ｍ）、３．４６（４Ｈ、ｍ）、３ ．９６（１Ｈ、ｄ）、４．０４（１Ｈ、ｄ）、４．３０（１Ｈ、６重線）、７． ２５（１Ｈ、ｍ）、７．４（２Ｈ、ｍ）、７．５（１Ｈ、ｍ） Ｎ−［Ｎ’−［３−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ベンゾ イル］グリシル］−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン メチルエス テル（１６−５） １４−５の製造について記載した手順に従って、酸１６−３を１４−８とカッ プリングすることで、１６−５を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４９（９Ｈ、ｓ）、１．９０（２Ｈ、ｍ）、 ２．５８（２Ｈ、ｄ）、２．６３（２Ｈ、ｍ）、３．１５（６Ｈ、ｍ）、３．５ ５（４Ｈ、ｍ）、３．６２（３Ｈ、ｓ）、４．１０（２Ｈ、ｄ）、４．３２（１ Ｈ、ｍ）、７．０〜７．５（９Ｈ、ｍ） Ｎ−［Ｎ’−［３−（１−ピペラジニル）ベンゾイル］グリシル］−３（Ｒ）− ２−フェネチル）−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩（１６−７） １６−６の製造について記載した手順に従って、１６−５を１６−７に変換し た。 ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｚ＝４３９（ｍ＋１） 元素分析：Ｃ24Ｈ30Ｎ4Ｏ4・１．３５ＴＦＡ・１．０Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５２．５３；Ｈ、５．５１；Ｎ、９．１８ 実測値：Ｃ、５２．５７；Ｈ、５．４４；Ｎ、９．２６ Ｎ−［Ｎ’−［３−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ベンゾ イル］−Ｎ’−（２−フェネチル）グリシル］−３（Ｒ）−（２−フェネチル） −β−アラニン メチルエステル（１６−８） １４−５の製造について記載した手順に従って、酸１６−３を１４−７とカッ プリングすることで、１６−８を得た。 Ｒf（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２：１）０．３７ Ｎ−［Ｎ’−［３−（１−ピペラジニル）ベンゾイル］−Ｎ’−（２−フェネチ ル）グリシル］−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン トリフルオロ 酢酸塩（１６−９） １６−６の製造について記載した手順に従って、１６−８を１６−９に変換し た。 ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｚ＝５４３（ｍ＋１） 元素分析：Ｃ32Ｈ38Ｎ4Ｏ4・１．８ＴＦＡ・０．８Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５６．０９；Ｈ、５．４７；Ｎ、７．３５ 実測値：Ｃ、５６．０９；Ｈ、５．４１：Ｎ、７．７４反応図式１７ ３−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ベンゾイルグリシン（ １７−１） 酸１６−３をグリシンエチルエステルとカップリングさせ、 前述の化学反応を用いて、得られたエステルの加水分解を行って、１７−１を得 た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ１．４８（９Ｈ、ｓ）、３．２２ （４Ｈ、ｍ）、３．５９（４Ｈ、ｍ）、４．０８（２Ｈ、ｓ）、７．２２（１Ｈ 、ｍ）、７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｓ） Ｎ−［Ｎ’−［３−（１−ピペラジニル）ベンゾイル］グリシル］−３（Ｓ）− エチニル−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩（１７−４） 標準的なペプチドカップリング条件を用いて、酸１７−１を ３（Ｓ）−エチニル−β−アラニンエチルエステル塩酸塩（Zablocki et al.，J .Med.Chem.，1995，38，2378-2394）とカップリングさせた。次に、前述の方法 を用いて生成物を完全に脱保護して、逆相クロマトグラフィーによって、トリフ ルオロ酢酸塩として１７−４を得た。 ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋１） 元素分析：Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ4・１．１０ＴＦＡ・０．３０Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４９．５９；Ｈ、４．８８；Ｎ、１１．４５ 実測値：Ｃ、４９．５８；Ｈ、４．８０；Ｎ、１１．５７ Ｎ−｛Ｎ’−［３−（１−ピペラジニル）ベンゾイル］グリシル｝−３（Ｓ）− （３−ピリジル）−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩（１７−５） 標準的なペプチドカップリング条件を用いて、酸１７−１を３（Ｓ）−（３− ピリジル）−β−アラニンエチルエステル塩酸塩（Rico et al.，J.Org.Chem.， 1993，vol.58，p.7948）と カップリングさせた。次に、前述の方法を用いて生成物を完全に脱保護して、逆 相クロマトグラフィーによって、トリフルオロ酢酸塩として１７−５を得た。 ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋１） 元素分析：Ｃ21Ｈ25Ｎ5Ｏ4・２．５５ＴＦＡ・０．７５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４３．８０；Ｈ、４．０９；Ｎ、９．７９ 実測値：Ｃ、４３．７６；Ｈ、３．９８；Ｎ、１０．１５ 反応図式１８ 反応図式１８（続き） ５−アミノ−２−フルオロ安息香酸１８−２ ２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸１８−１（Aldrich）を、Ｈ2雰囲気下、Ｍ ｅＯＨ中１０％Ｐｄ−Ｃ触媒を用いて還元して、触媒濾去および溶媒除去後に、１８−２ を固体として得た。 Ｒf＝０．５４１（シリカ、１０：１：１ ＥｔＯＨ・ＮＨ4ＯＨ・Ｈ2Ｏ） Ｎ−（５−アミノ−２−フルオロベンゾイル）グリシン メチルエステル１８− ３ 標準的なペプチドカップリング条件を用いて、酸１８−２をグリシンメチルエ ステルとカップリングして、１８−３を得た。 Ｒf＝０．６５（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１） ５−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペリジニル）−２−フルオロベンソ イルグリシン１８−４ １６−３の製造について記載の手順に従って、アニリン１８−３をピペラジン 酸１８−４に変換した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ１．４６（９Ｈ、ｓ）、３．１１ （４Ｈ、ｍ）、３．５８（４Ｈ、ｍ）、４．１２（２Ｈ、ｓ）、７．０５〜７． ２１（２Ｈ、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｍ） Ｎ−｛Ｎ’−［２−フルオロ−５−（１−ピペラジニル）ベンゾイル］グリシル ｝−３（Ｓ）−エチニル−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩１８−５ １７−４の製造について記載の手順に従って、化合物１８−４を１８−５に変 換した。 ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋１） 元素分析：Ｃ18Ｈ21Ｎ4Ｏ4Ｆ・１．３０ＴＦＡ・０．５０ Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４６．３７；Ｈ、４．４０；Ｎ、１０．５０ 実測値：Ｃ、４６．３４；Ｈ、４．３７；Ｎ、１０．５８ Ｎ−｛Ｎ’−［２−フルオロ−５−（１−ピペラジニル）ベンゾイル］グリシル ｝−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩１８−６ １７−５の製造について記載の手順に従って、化合物１８−４を１８−６に変 換した。 ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋１） 元素分析：Ｃ21Ｈ24Ｎ5Ｏ4Ｆ・２．６５ＴＦＡ・０．９０Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４２．２４；Ｈ、３．８３；Ｎ、９．３７ 実測値：Ｃ、４２．２５；Ｈ、３．８１；Ｎ、９．７１反応図式１９ 反応図式１９（続き） ４−（１，８−ナフチリジン−２−イル）ブタン酸エチル（１９−３） アミノアルデヒド１９−１（２．０２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、Het.1993，36， 2513の方法に従って製造）、ケトン１９−２（５．３ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ） およびＬ−プロリン（０．４８ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ ７５ｍＬ中 で混合した。 終夜加熱還流後、反応物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、 ＥｔＯＡｃ）によって、１９−３をオフホワイト結晶固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．２３（シリカ、ＥｔＯＡｃ） 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ９．０９（ｄｄ、Ｊ＝４，２Ｈ ｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝８，２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８，４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝ ８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝８Ｈ ｚ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｑｎ、Ｊ＝８Ｈｚ 、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ） ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）ブタ ン酸エチル（１９−４） １９−３（２．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液を１０ ％Ｐｄ／Ｃ（２３０ｍｇ）および水素風船で処理した。４日後、反応物をセライ ト濾過し、濃縮し、フラッ シュクロマトグラフィー（シリカ、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製 して、１９−４を黄色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．４０（シリカ、ＥｔＯＡｃ） 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．０５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１ Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１ ２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、 ２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ） ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）ブタ ン酸塩酸塩（１９−５） エステル１９−４（１．８ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（３６ｍＬ ）に入れ、５０℃で４時間加熱し、次に濃縮して、１９−５を黄色固体として得 た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ７．５９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１ Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、 ３．５０（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２． ７４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２ 〜１．９０（ｍ、４Ｈ） Ｎ−Ｃｂｚ−グリシル−β−アラニン ｔ−ブチルエステル（１９−７） Ｎ−ＣＢｚ−グリシン（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、アミン１９−６（０ ．９１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２．１ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）およ びＢＯＰ（３．１７ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ １５ｍＬ中で混合した 。終夜攪拌後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ3、 水、５％ＫＨＳＯ4およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃 縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ）によって、１９−７を無色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．２４（シリカ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ７．８９ （ｂｒｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｂｒｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７． ４０〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝６Ｈ ｚ、２Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、 ２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ） グリシル−β−アラニン ｔ−ブチルエステル塩酸塩（１９−８） １９−７（１．５１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液を 、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３０ｇ）およびＨ2風船で処理した。水素雰囲気下に終 夜攪拌後、追加の１０％Ｐｄ／Ｃ ２００ｍｇを加え、水素化を４時間続けてか ら、セライト濾過および濃縮を行って、遊離アミンを無色油状物として得た。ア ミンをＥｔ2Ｏに溶かし、過剰の１Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏを加えた。濃縮すること で、１９−８をロウ状固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離アミン、４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ８．３１（ｂ ｒｓ、１Ｈ）、５．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、 ３．２９（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ） ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）ブタ ノイル−グリシル−β−アラニン ｔ−ブチルエステル（１９−９） １９−５（６２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１９−８（６９ｍｇ、０．２９ｍ ｍｏｌ）、ＮＭＭ（１３０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１６０ｍｇ、 ０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ２ｍＬ中の混合物を終夜攪拌した。ＥｔＯＡｃ で希釈後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3、水（５回）およびブラインで洗浄し、脱 水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、１９−９を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．７９（シリカ、２５％ＮＨ3飽和ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ） 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．５０（ｂｒｔ、１Ｈ）、７ ．０８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｂｒｔ、 １Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３． ９９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３ （ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ 、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２ Ｈ）、２．０５〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ） ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）ブタ ノイル−グリシル−β−アラニン（１９−１０） エステル１９−９（６９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ2ＣＬ2 １ｍＬに０ ℃で溶かし、ＴＦＡ １ｍＬを加え、反応物を昇温させて室温として６時間経過 させた。濃縮およびトルエンとの共沸後、フラッシュクロマトグラフィー（シリ カ、７：２０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）によって、１９−１０ を白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．３８（シリカ、７：２０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ） 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）：δ７．５３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ） 、６．５９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝ ６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（見かけのｑ、 Ｊ＝７Ｈｚ、４Ｈ）、２．００（ｑｎ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｑｎ、 Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）反応図式２０ ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）ブタ ノイル−グリシン（２０−１ａ） １９−５（１．０２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、グリシンベンジルエステル（０． ８０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．７６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびＢＯ Ｐ（２．０３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）中混合物を終夜 攪拌した。反応物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏの間で分配した。有機 層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、脱水し(Ｍ ｇＳＯ4)、濾過し、濃縮して黄色油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラ フィー（シリカ、１：１ アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、無色ガム 状物としてエステルを得た。 このエステル（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を １気圧で１８時間水素化した。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈して生 成物を溶かし、濾過し、濃縮して固体を得て、それをエーテル（１００ｍＬ）と ともに超音波処理して、２０−１ａを無色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０．３５（シリカ、ＥｔＯＨ／ＮＨ3） 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ７．５０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２ Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）ブタ ノイル−グリシル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン エチルエス テル（２０−２） ２０−１ａ(１６４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ)、２０−１(Rico et al．，J.Org .Chem.，1993，58，7948)（１５８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２６０ μＬ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ(３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ)のＣＨ3 ＣＮ溶液(３００ｍＬ)を室温条件下で４８時間攪拌した。反応物を濃縮して黄 色ガム状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９：１ Ｃ Ｈ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ・ＮＨ3）によって精製して、２０−２を無色ガム状物とし て得た。 Ｒf０．２１（シリカ、９：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ・ＮＨ3） 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ８．５３（ｂｓ、１Ｈ）、８． ４２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９ （ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ，５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６ ．３６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０ ７（ｑ、ｄ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝６Ｈ ｚ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２． ５１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９ （ｍ、 ４Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）ブタ ノイル−グリシル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン（２０−３） ２０−２（１９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（２．１ｍ Ｌ、２．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）を、室温条件下に１８時間 攪拌した。反応物を濃縮して乾固させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、得られ た溶液を濃縮してガム状物を得た。それについてクロマトグラフィー（シリカ、 ３８／１／１ ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）を行って固体を得た。その固体を 、ＶｙＯＡＣ Ｃ18半分取カラムを用いる勾配溶離［９５：５（９９．９：０． １ Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）／（９９．９：０．１ＣＨ3ＣＮ／ＴＦＡ）→５０：５０（ ９９．９：０．１ Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）／（９９．９：０．１ＣＨ3ＣＮ／ＴＦＡ） ８０分間］でのＨＰＬＣによって精製して、２０−３を吸湿性固体の２トリフル オロ酢酸塩として得た。 Ｒf０．３６（シリカ、３８：１：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ８．７９（ｂｓ、１Ｈ）、８． ６５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、 １Ｈ）、５．４４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、４Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．４８ （ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｔ 、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．９ ６（ｍ、４Ｈ）反応図式２１ 反応図式２１（続き） Ｎ−ピリジン−４−イルイソニペコチン酸エチル（２１−１） イソニペコチン酸エチル（６．０ｇ、３８．６６ｍｍｏｌ）、４−クロロピリ ジン塩酸塩（５．９ｇ、３８．６６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（９ ．３ｍＬ、８５．０ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（５０ｍＬ）に溶かし 、得られた溶液を１００℃で４８時間加熱した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物 を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、水およびブライン（１００ｍＬで２回） で洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒留去した。得られた残留物をフラッシュ クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、２１−１ を結晶固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、 ２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈ ｚ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、１ Ｈ）２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝ ７．０Ｈｚ、３Ｈ） Ｎ−ピリジン−４−イルイソニペコチン酸（２１−２） エステル２１−１（１０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を １Ｎ ＬｉＯＨ（４７ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（５０ｍＬ）で処 理した。得られた溶液を濃縮し、水系残留物を冷却して０℃とし、１Ｎ ＨＣｌ でｐＨ６に調節し、得られた固体２１−２を濾取した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）δ７．９５（ｄ、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、 ６．７３（ｄ、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ） 、２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１２．８ Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ） ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−シクロプロピルグリシン（２１−３） シクロプロピルアミン（１０．０ｇ、１７５．１ｍｍｏｌ） およびトリエチルアミン（４．９ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ ０ｍＬ）中混合物を冷却して０℃とし、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．２５ ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃で２時間攪拌し、 １．５時間還流し、次に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し（各 ５０ｍＬ）、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒留去して、２１−３を無色油状物とし て得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．３５（ｓ、２Ｈ）、２．１９ （ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、０．４７（ ｍ、２Ｈ）、０．３８（ｍ、２Ｈ） ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ピリジン−４−イルイソニペコチル−Ｎ−シクロプロピ ルグリシン（２１−４） 酸２１−２（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、エステル２１−４（４０４ｍ ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、６フッ化リン酸クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ ペンタメチレン）ホルム アミジニウム（ＰＹＣＬＵ）(８５１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ)およびジイソプロ ピルエチルアミン（３０５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５０ｍＬ） 溶液を室温で１８時間攪拌し、減圧下に濃縮して、黄色残留物を得た。シリカゲ ルでのクロマトグラフィー（１：１ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって、２１− ４ を結晶固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．１２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、 ２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１２．８ Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、 ２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ） 、０．４７（ｍ、２Ｈ）、０．３８（ｍ、２Ｈ） Ｎ−ピリジン−４−イルイソニペコチル−Ｎ−シクロプロピルグリシル（２１− ５） エステル２１−５（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ ）に懸濁させ、冷却して０℃とし、ＨＣｌガ スで１５分間処理した。得られた溶液を０℃で３．５時間攪拌し、溶媒留去して 、２１−５を黄色ガラス状物として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、 ２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１２．８ Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、 ２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｍ、２Ｈ） 、０．７５（ｍ、２Ｈ） Ｎ−ピリジン−４−イルイソニペコチル−Ｎ−シクロプロピルグリシル−３（Ｓ ）−エチニル−β−アラニン エチルエステル（２１−７） 酸２１−５（２３２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、エステル２１−６（１２１ｍ ｇ、０．６８ｍｏｍｌ）（米国特許５２７２１６２号に記載の方法に従って製造 した２１−６） 、ＰＹＣＬＵ（２４５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびジイソ プロピルエチルアミン（１７６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ （５０ｍＬ）溶液を室温で１８時間攪拌し、減圧下に濃縮して、黄色残留物を得 た。分取逆相クロマトグラフィー精製によって、エステル２１−７をそれのＴＦ Ａ塩として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．４８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、 １Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈ ｚ、２Ｈ）、５．０１（ｍ、Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、 ４．１２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、１ Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、 １．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ 、２Ｈ）、０．８７（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｍ、２Ｈ） Ｎ−ピリジン−４−イルイソニペコチル−Ｎ−シクロプロピルグリシル−３（Ｓ ）−エチニル−β−アラニン（２１−８） エステル２１−７（１８０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ） 溶液を、１Ｎ ＬｉＯＨ（０．８４ｍＬ、 ０．８４ｍｍｏｌ．）で処理し、室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、残 留物を分取逆相クロマトグラフィーによって精製して、１９−８をそれのＴＦＡ 塩として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、 １Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈ ｚ、２Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ） 、３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、２． ９５（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｍ、２ Ｈ）反応図式２２ 反応図式２２（続き） Ｎ−ピリジン−４−イルニペコチン酸エチル（２２−１） ２１−１について記載の方法に従って、（±）ニペコチン酸エチル（７．０ｇ 、４４．５３ｍｍｏｌ）を４−クロロピリジン塩酸塩（６．６７ｇ、４４．５３ ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、 ２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈ ｚ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１ Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、 １．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ 、３Ｈ） Ｎ−ピリジン−４−イルニペコチン酸（２２−２） ２１−２について記載の方法と類似の方法で、２２−１（７６４ｍｇ、３．２ ５ｍｍｏｌ）から標題化合物を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈ ｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｄ、１Ｈ）、 ３．７８（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９ ５（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ） Ｎ−ピリジン−４−イルニペコチル−Ｎ−シクロプロピルグリシン ｔｅｒｔ− ブチルエステル（２２−３） ２１−４について記載の方法と類似の方法によって、２２−２（３２０ｍｇ、 １．５１ｍｍｏｌ）および２１−３（２５８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）から標題 化合物を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１２（ｄ、６．８Ｈｚ、２Ｈ ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．８５ （ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、 ２Ｈ）、１．９５ （ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、 ９Ｈ）、０．４７（ｍ、２Ｈ）、０．３８（ｍ、２Ｈ） Ｎ−ピリジン−４−イルニペコチル−Ｎ−シクロプロピルグリシン 塩酸塩（２ ２−４） エステル２２−３（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ ）に懸濁させ、冷却して０℃とし、ＨＣｌガスで１５分間処理した。得られた溶 液を３．５時間攪拌して、２２−４を白色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈ ｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１２ ．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ ｍ、１Ｈ）、１．８５ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、１Ｈ ）、０．８７（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｍ、２Ｈ） Ｎ−ピリジン−４−イルニペコチル−Ｎ−シクロプロピルグリシル−３（Ｓ）− エチニル−β−アラニン エチルエステル（２２−５） ２１−７について記載の方法と類似の方法によって、２２−４（１９５ｍｇ、 ０．６０ｍｍｏｌ）から標題化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．４９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、 １Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈ ｚ、２Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、１ Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．５〜３．３（ｍ、３ Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、 ２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７ ２（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）、０．８７（ｍ、２Ｈ） Ｎ−ピリジン−４−イルニペコチル−Ｎ−シクロプロピルグリシル−３（Ｓ）− エチニル−β−アラニン（２２−６） ２１−８について記載の方法と類似の方法によって、２２−４（２０ｍｇ、０ ．０４ｍｍｏｌ）から標題化合物を製造した。 ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋１） 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．１６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、 ２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、４． ２６（ｄ、Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、１ｈ）、３． ５〜３．３（ｍ、３Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、２． ７１（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｔ、１Ｈ）、０．８７（ｍ、２ Ｈ）反応図式２３ 反応図式２３（続き） ４−（１，８−ナフチリジン−４−イル）酪酸メチル（２３−２） ナフチリジン２３−１（Hamada，Y．et al.，Chem.Pharm．Bull.Soc.，1971， 19(9)，1857-1862）（２．２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ ）の溶液を−７８℃で攪拌しながら、それにＮａＮ（ＴＭＳ）2（１Ｍ／ＴＨＦ 、１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。−７８℃で３０分後、 ３−ブロモプロピオン酸メチルを流し込んだ。３０分後、１０％ＫＨＳＯ4５０ ｍＬで反応を停止した。混合物をＥｔ2Ｏで抽出した。残った水層を飽和ＮａＨ ＣＯ3で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し 、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、 ２％ＥｔＯＨ／ ＥｔＯＡｃ）によって、エステル２３−２（１．６１ｇ）を黄色油状物として得 た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．２７(シリカ、２％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ) 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．１４（ｍ、１Ｈ）、９．３５ （ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｑ 、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３ Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ） 、２．０９（ｍ、２Ｈ） ４−（１，８−ナフチリジン−４−イル）ブタン酸（１−３） エステル２３−２（１．６０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（７ｍＬ 、７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の溶液を室温で１．０時間攪拌した 。溶液をＥｔ2Ｏで抽出した。水層を濃ＨＣｌ（５８３μＬ、７．０ｍｍｏｌ） で中和し た。沈殿を回収し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、減圧乾燥して、カルボン酸２３−３を黄 褐色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．５９（シリカ、２０：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ａ ｃＯＨ） 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ９．０５（ｑ、Ｊ＝２Ｈ、１Ｈ） 、８．９５（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ、 １Ｈ）、７．６７（ｑ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、 ２．０３（ｍ、２Ｈ） ４−（１，８−ナフチリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−（シクロプロピル） グリシン エチルエステル（２３−４） 酸２３−３（４００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、アミン２１−３（３３１ｍｇ 、１．８４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（９７９ ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．０３ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）および ＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液を室温で２０時間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈 し、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フ ラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０：１ ＥｔＯＡｃ／ＮＨ3飽和Ｅｔ ＯＨ）によって、エステル２３−４（６００ｍｇ）を橙赤色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．１５（シリカ、１０：１ ＥｔＯＡｃ／ＮＨ3飽和ＥｔＯＨ ） 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．１２（ｍ、１Ｈ）、９．０３ （ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、８Ｈｚ，１Ｈ）、７ ．５３（ｑ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２ ０（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝８Ｈ ｚ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、２ Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．７４（ ｍ、２Ｈ） ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−５−イル）ブタ ノイル−Ｎ−（シクロプロピル）グリシン エチルエステル（２３−５） エステル２３−４(６００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ)、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ ｍｇ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気（１気圧）下に室温で ２０時間攪拌した。触媒をセライトにて濾去し、濾液を濃縮した。フラッシュク ロマトグラフィー（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ＮＨ3飽和ＥｔＯＨ）によって 、２３−５を無色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．２５（シリカ、５０：１ ＥｔＯＡｃ／ＮＨ3飽和ＥｔＯＨ ） 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．５８（ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝ ７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、 ２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、４Ｈ） 、１．２５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｍ、 ２Ｈ） ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−５−イル）ブタ ノイル−Ｎ−（シクロプロピル）グリシン（２３−６） エステル２３−５（２００ｍｇ、０．５７７４ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（ ６００μＬ、０．６００ｍｏｌ）およびＣＨ3ＯＨの溶液を室温で１．５時間攪 拌した。溶液を濃縮した。残留物を１Ｎ ＨＣｌ（６００μＬ）に溶かし、溶液 を濃縮した。 残留物をＣＨＣｌ3に溶かし、濾過し、濃縮して、カルボン酸２３−６（１１０ ｍｇ）を白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．１４（シリカ、１０：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ａ ｃＯＨ） 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．５６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｔ 、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２ Ｈ）、２．７１（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｍ、４Ｈ）、０．８２（ｍ、４Ｈ） ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−５−イル）ブタ ノイル−Ｎ−（シクロプロピル）グリシル−３（Ｓ）−エチニル−β−アラニン エチルエステル（２３−７） 酸２３−６（４０ｍｇ、０．１２５６ｍｍｏｌ）、アミン２１−６（３３ｍｇ 、０．１８８４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（７０μＬ、０．５０２４ｍｍｏｌ）および ＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）の溶 液を攪拌し、それにＢＯＰ試薬（６１ｍｇ、０．１３８２ｍｍｏｌ）を加えた。 室温で２０時間後、溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで 洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリ カ、４０：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ)によって、エステル２３ −７ を無色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．２３（シリカ、４０：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ａ ｃＯＨ）1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．５８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｑ 、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２ Ｈ）、２．７２（ｍ、１０Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７ Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｍ、２Ｈ） ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−５−イル）ブタ ノイル−Ｎ−（シクロプロピル）グリシル−３（Ｓ）−エチニル−β−アラニン （２３−８） エステル２３−７（３２ｍｇ、０．０７２５ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１ ００μＬ）およびＣＨ3ＯＨ（５００ｍＬ）の溶液を室温で１．０時間攪拌した 。溶液を濃縮した。残留物を１Ｎ ＨＣｌ（１００μＬ）に溶かし、濃縮した。 分取ＨＰＬＣ精製（Ｃ18、Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ／ＴＦＡ）によって、酸２３−８を ＴＦＡ塩として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．５０（シリカ、１０：１：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2 Ｏ） 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．４３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、 ４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、１０Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、０．８７ （ｍ、２Ｈ）、０．７９（ｍ、２Ｈ）反応図式２４ 反応図式２４（続き） 反応図式２４（続き） ３−｛２−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−アミノ）−ペンタノ イル−アミノ］−アセチルアミノ｝−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオ ン酸（２４−９）の製造 ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチルアミノ−３（Ｓ）−ピリジン−３− イル−プロピオン酸エチルエステル・２塩酸塩（２４−１ａ） ＢＯＣ−Ｇｌｙ(６４５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ)、ＮＭＭ（４５２μＬ、４．０ ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）の溶液を０℃で攪拌し、それをクロル ギ酸イソブチル（５３４μＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、２０− １ （１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を 加え、次に冷却浴を外した。２０時間後、反応混合物をＨ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3 およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマ トグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃから５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって、２４−１ を無色油状物として得た。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．３１（２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ） 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５８（ｂｓ、１Ｈ）、８．５ １（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４９ （ｍ、１Ｈ）、５．４８（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、 Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．４３ （ｓ、９Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）３−アミノアセチルアミノ−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸エチ ルエステル・２塩酸塩（２４−２） ２４−１ａ（０．８４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２４ｍＬ）溶液に 、０℃で１５分間ＨＣｌガスを吹き込み、反応混合物をさらに１５分間攪拌した 。反応混合物を濃縮し、残留物をエーテルで磨砕して、２４−２を白色固体とし て得た。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．２９（１０：１：１ エタノール／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）３−［２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタノイルアミノ）アセチル アミノ］−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸エチルエステル（２４ −３） ２４−１（７１．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２４−２（９７ｍｇ、０．３ ０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５０．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６３． ３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１３２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＣ Ｈ3ＣＮ（２０ ｍＬ）溶液を室温条件下に１８時間攪拌した。反応溶液を濃縮して黄色ガム状物 を得て、それをＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣＯ3溶液の間で分配した。ＥｔＯＡｃ層 をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、２４−３を無色 ガム状物として得た。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．４１（５０％ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン） 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５６（ｂｓ、１Ｈ）、８．５ １（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、５．４３（ｍ 、１Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．１ ２（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ 、４Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）３−［２−（５−アミノペンタノイルアミノ）−アセチルアミノ］−３（Ｓ）− ピリジン−３−イル−プロピオン酸エチルエステル・２塩酸塩（２４−４） ２４−３（１０１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン溶液 （１０ｍＬ）を室温条件下で１８時間攪拌した。溶液を濃縮して、２４−４を淡 黄色ガム状物として得て、 それ以上精製せずに次の段階で使用した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．９３（ｂｓ、１Ｈ）、８．７ ９（ｍ、１Ｈ）、８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、５．４８（ｍ 、１Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．０ ７（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ 、４Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）３−（２−｛５-［３−（２−ニトロフェニル）−チオウレイド］−ペンタノイ ルアミノ｝−アセチルアミノ）−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸 エチルエステル（２４−６） ２４−５（４０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）および２４−４（９５ｍｇ、０． ２２４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）を２時間還流し、濃縮して、黄 色ガム状物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ ＥｔＯＨ−ＮＨ3）によって精製して、２４−６を黄色ガム状物として得た。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．４１（８０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ−ＮＨ3）1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．４２ （ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、 １Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｍ、１Ｈ） 、４．０９（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、 ２Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、４Ｈ） 、１．１６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）３−（２−｛５-［３−（２−アミノフェニル）−チオウレイド］−ペンタノイ ルアミノ｝−アセチルアミノ）−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸 メチルエステル（２４−７） １０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）および２４−６（１０３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏ ｌ）を、アンモニアで飽和したメタノールに加え、混合物を１気圧で１８時間水 素化した。反応物を濾過し、濃縮して、２４−７を淡黄色ガム状物として得て、 それ以上精製せずに次の段階で用いた。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．５３（ｍ、１Ｈ）、８．４１ （ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．４０ （ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、 １Ｈ）、６．６７（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ） 、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、２． ３０（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、４Ｈ）３−｛２−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−アミノ）−ペンタノ イルアミノ］−アセチルアミノ｝−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオン 酸メチルエステル（２４−８） ２４−７（８９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、酸化第二水銀（７８．８ｍｇ、０ ．３６ｍｍｏｌ）および硫黄（１．８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のエタノール （２０ｍＬ）混合物を２時間還流させた。冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮 して半固体を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／Ｃ Ｈ2Ｃｌ2）によって精製して、２４−８を固体として得た。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．１３（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．４１ （ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．３８ （ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｍ、 １Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ） 、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、４Ｈ）３−｛２−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−アミノ）−ペンタノ イルアミノ］−アセチルアミノ｝−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオン 酸（２４−９） ２４−８（３３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の６Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を 室温条件下に１８時間攪拌した。反応物を濃縮して、粘稠ガム状物を得た。それ を分取ＨＰＬＣ（Delta-Pak C18、４０分間かけての勾配溶離、５％から５０％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０．１％ＴＦＡ）によって精製して、２４−９を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．６５ （ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、 ２Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ） 、３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、１． ７４（ｍ、４Ｈ）実施例２５ 錠剤の製造 以下の活性化合物をそれぞれ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよび１００．０ｍ ｇ含む錠剤は、以下に示す方法にて製造される。 ４−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロピルグ リシル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン； ４−（２−Ｂｏｃアミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロ ピルグリシル−３（Ｒ）−［（２−インドール−３−イル）エチル］−β−アラ ニン； ４−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロピルグ リシル−３（Ｒ）−［（２−インドール−３−イル）エチル］−β−アラニン 活性化合物２５〜１００ｍｇを含む投与形態の表 活性化合物、セルロースおよびコーンスターチの一部を全て混和し、造粒して 、１０％コーンスターチペーストを得た。得られた顆粒を篩いにかけ、乾燥し、 残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムと混合した。得られた顆 粒を打錠して、１錠当たり有効成分をそれぞれ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよ び１００．０ｍｇ含む錠剤を得た。 実施例２６ 静脈投与用製剤 上記の活性化合物の静脈投与用製剤は、以下のように製造される。 上記の量を用いて、予め調製しておいた塩化ナトリウム、クエン酸およびクエ ン酸ナトリウムの注射用水（ＵＳＰ、１９９５年度米国局方／国民医薬品集の１ ６３６頁参照;United States Pharmacopeial Convention，Inc．(Rockville，Ma ryland)出版、著作権１９９４年）溶液に、活性化合物を室温で溶解させる。実施例２７ 静脈投与用製剤 ４−（２−アミノチアゾール−４−イル）ブタノイル−グリシル−２（Ｓ）− フェニルスルホンアミド−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、クエン酸緩衝液 および塩化ナトリウムを用いて、室温で医薬組成物を調製して、４−（２−アミ ノチアゾール−４−イル）ブタノイル−グリシル−２（Ｓ）−フェニルスルホン アミド−β−アラニン ｔ−ブチルエステルの濃度を０．２５ｍｇ／ｍＬとした 。 標準的な医薬用混合容器中に水８００ｇを入れた。上記エステル０．２５ｇを その水に溶かした。クエン酸ナトリウム２．７ｇおよびクエン酸Ｏ．１６ｇを加 えて、クエン酸の最終濃度を１０ｍＭとした。塩化ナトリウム８ｇを加えた。水 ２００ｇを加えて、所望の最終成分濃度を得た。得られた水系製剤は以下の濃度 を有していた。 最終濃厚製剤は、標準的なＵＳＰ Ｉ型ホウケイ酸ガラス容器に３０〜４０℃ で保存する。化合物投与の前に、濃厚製剤を４：１の比で希釈して、最終濃度０ ．０５ｍｇ／ｍＬとし、輸液バッグに入れる。治療向け投与 本発明の化合物は、ヒトもしくは哺乳動物血小板の凝集もしくは付着を阻害す ることが望ましい患者に投与することができる。 本発明の化合物は血小板凝集の阻害に有用であり、従って、動脈および臓器の 手技および／または血小板と人工表面との相互作用によって血小板の凝集および 消費が生じる、末梢動脈に対する手術（動脈移植術、頸動脈内膜除去術）および 心血管手術に用途があり得る。凝集した血小板は、血栓を形成し、血栓塞栓症を 起こし得るものである。本発明の化合物をそれらの手術患者に投与することで、 血栓および血栓塞栓症を防止することができる。 本発明の化合物はさらに、破骨細胞付着の効果的な阻害剤でもあり、投与する ことで骨吸収を阻害することができる。それを目的とした本発明の化合物を利用 する投与方法は、患者の種 類、生物種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療すべき状態の重度；投与 経路；患者の腎機能および肝機能；使用する特定の化合物もしくはそれの塩など の各種要素に従って選択する。通常の技術を有する医帥または獣医であれば、そ の状態の進行を防止、阻止または停止するのに必要な薬剤の有効量を容易に決定 および処方することができる。 破骨細胞付着を防止するのに使用する場合、本発明の化合物の経口投与用量は 、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜 ５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であ って、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５．０ｍｇ／ｋｇ ／日または１０．０ｍｇ／ｋｇ／日である。有利には、本発明の化合物は１日２ 回、３回または４回の分割で投与することができる。静脈投与の場合、最も好ま しい用量は、定速輸液時で約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。さらに、 本発明に好ましい化合物は、好適な経鼻媒体の局所使用によって経鼻製剤で、あ るいは当業者には公知の経皮皮膚貼付剤の製剤を用いた経皮経路によって投与す ることができる。経皮投与系の製剤で投与するには当然のことながら、投与は、 投与法を通 じて間歇的ではなく連続的に行う。ＥＩＢアッセイ ドングら（Duong et al.，J.Bone Mjner.Res.，8:S378）は、ヒトインテグリ ンαvβ3を発現する系について報告している。そのインテグリンに対する抗体す なわちエキスタチン（echistatin）（欧州特許公開３８２４５１号）などのＲＧ Ｄ含有分子が骨吸収を効果的に遮断し得ることから、当該インテグリンが骨基質 への破骨細胞の付着に関与することが示唆されている。 反応混合物 １．ＴＢＳ緩衝液１７５μＬ（５０ｍＭトリス・ＨＣｌ ｐＨ７．２、１５０ ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＢＳＡ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2） ２．細胞抽出物２５μＬ（１００ｍＭのオクチルグルコシド緩衝液で希釈して 、２０００ｃｐｍ／２５μＬを得る） ３．125Ｉ−エキスタチン（２５μＬ／５００００ｃｐｍ）（ＥＰ ３８２４ ５１号参照） ４．緩衝液２５μＬ（全結合）または未標識エキスタチン（非特異的結合） 次に、反応混合物を室温で１時間インキュベーションした。未結合αvβ3と結 合αvβ3を濾過によって（Skatron Cell Harvester使用）分離した。フィルター （１．５％ポリエチレンイミン中で予め１０分間濡らしたもの）を洗浄用緩衝液 （５０ｍＭトリスＨＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2／ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．２）で洗浄 した。フィルターについて、γ−カウンターでのカウンティングを行った。 以下の化合物について調べたところ、ヒトインテグリンαvβ3に結合すること が明らかになった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 31/4409 31/4409 31/4439 31/4439 31/4523 31/4523 31/4545 31/4545 31/495 31/495 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 19/08 19/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/55 Ｃ０７Ｄ 213/55 213/56 213/56 213/73 213/73 213/74 213/74 277/40 277/40 295/14 295/14 Ａ 401/04 401/04 401/12 401/12 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ １１４ １１４Ａ １２１ １２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 パーキンズ，ジエイムズ・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ダツガン，マーク・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ハント，セシリア・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 クラウス，アミー・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 イール，ネイザン・シー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 アスキユー，ベニイ・シー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ハツチンソン，ジヨン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ブラシア，カレン・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式： 〔式中、Ｘは、 ５員若しくは６員単環式芳香環系（該芳香環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される ０、１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含み、置換されていないか、又はＲ1 若しくはＲ2で置換されている）、又は ９員若しくは１０員多環式環系（ここで、該環の１つ以上は、Ｎ、Ｏ及びＳから 選択される０、１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む芳香環であって、置 換されていないか、又はＲ1若しくはＲ2で置換されている）であり、ここで、Ｒ1 及びＲ2は独立に、 水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 Ｃ1-10アルキル、 Ｃ3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-3アシルアミノ、 Ｃ1-3アシルアミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノ、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-4アルコキシ、 Ｃ1-4アルコキシＣ1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1-6アルキル、 Ｃ1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ1-3アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル、 カルボキシＣ1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、及び ヒドロキシＣ1-6アルキル からなる群から選択され； Ｙは、 （ここで、Ｚは、Ｏ、ＮＲ8又はＳであり；Ｒ8は上記Ｒ1についての定義の通り である） であり； Ｒ3及びＲ4は独立に、 水素、 ５員若しくは６員単環式若しくは多環式芳香環系（該芳香環系は、窒素、酸素及 び硫黄から選択される０、１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含み、置換さ れていないか、又はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、 トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1- 5 アルコキシカルボニル、Ｃ1-5アルキル、アミノＣ1-5アルキル、ヒドロキシカ ルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ1-5アルキル若しくはヒドロキシカルボニル Ｃ1-5アルコキシから選択される１個以上の基で置換されている）、 −（ＣＨ2）n−アリール（ここで、ｎ＝１〜４であり、アリールは、窒素、酸素 及び硫黄から選択される０、１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含み、置換 されていないか、又はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、 Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニ ル、Ｃ1-5アルキル、アミノＣ1-5アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシ カルボニルＣ1-5アルキル、若しくはヒドロキシカルボニルＣ1-5アルコキシから 選択される１個以上の基で置換されている５員若しくは６員単環式若しくは多環 式芳香環系であると定義される）、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 Ｃ1-5アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ1-5アルコキシ、 Ｃ1-5アルコキシカルボニル、 アミノカルボニル、 Ｃ1-5アルキルアミノカルボニル、 Ｃ1-5アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ3-8シクロアルキル、 オキソ、 アミノ、 Ｃ1-3アルキルアミノ、 アミノＣ1-3アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ1-5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニニル−Ｃ1-4アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ1-5アルキル、 Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキ シル、Ｃ1-5アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アル コキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5 アルキルカルボニルオキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、オキソ、アミノ、Ｃ1-3アル キルアミノ、アミノＣ1-3アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ1-5 アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ1-4アル キル、ヒドロキシカルボニル若しくはヒドロキシカルボニルＣ1-5アルキルから 選択される１個以上の基で置換されており、但し、Ｒ3及びＲ4が結合している炭 素原子はヘテロ原子１個しか有していない）、 −（ＣＨ2）mＣ≡ＣＨ、 −（ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−Ｃ1-6アルキル、 −（ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−Ｃ3-7シクロアルキル、 −（ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−アリール、 −（ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−Ｃ1-6アルキルアリール、 −（ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨ2、 −（ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨＣ1-6アルキル、 −（ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨ−Ｃ3-7シクロアルキル、 −（ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨアリール、 −（ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨＣ1-6アルキルアリール、 −（ＣＨ2）mＳＯ2Ｃ1-6アルキル、又は、 −（ＣＨ2）mＳＯ2Ｃ1-6アルキルアリール であり； Ｒ5は、 水素、 フッ素、 Ｃ1-8アルキル、 ヒドロキシル、 ヒドロキシＣ1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルオキシ、 Ｃ3-8シクロアルキル、 アリールＣ1-6アルキルオキシ、 アリール、 アリールＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、 アミノ、 アミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノ、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノ、 アリールアミノＣ1-6アルキル、 アリールＣ1-6アルキルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、 Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルオキシカルボニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、 アリールＣ1-8アルキルオキシカルボニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールＣ1-6アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ1-6アル キル、 アミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルスルホニル、 Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、 アリールスルホニルＣ1-6アルキル、 アリールＣ1-6アルキルスルホニル、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルカルボニル、 Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、 アリールカルボニルＣ1-6アルキル、 アリールＣ1-6アルキルカルボニル、 アリールＣ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールＣ1-6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノカルボニルＣ1-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニル、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキル、 アリールアミノカルボニルＣ1-6アルキル、 アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニル、又は アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキル （ここで、アルキル基とアリール基は、置換されていないか、又はＲ1及びＲ2か ら選択される１個以上の置換基で置換されていてよい） であり； Ｒ6及びＲ7は独立に、 水素、 Ｃ1-8アルキル、 アリール、 アリールＣ1-8アルキル、 ヒドロキシ、 Ｃ1-8アルキルオキシ、 アリールオキシ、 アリールＣ1-6アルキルオキシ、 Ｃ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシ、 アリールＣ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシ、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルメチレンオキシ、又は Ｃ1-8ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシ であり； ｍ及びｎは０〜６の整数である〕 の化合物及びその医薬上許容し得る塩。 ２． 式： 〔式中、Ｘは、（ここで、ｎは２〜４であり、ｎ’は２又は３であり、Ｒ1及びＲ2は独立に、 水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 Ｃ1-10アルキル、 Ｃ3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-3アシルアミノ、 Ｃ1-3アシルアミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノ、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-4アルコキシ、 Ｃ1-4アルコキシＣ1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1-6アルキル、 Ｃ1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ1-3アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル、 カルボキシＣ1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、及び ヒドロキシＣ1-6アルキル からなる群から選択される） であり； Ｒ5は、 水素、 フッ素、 Ｃ1-8アルキル、 ヒドロキシル、 ヒドロキシＣ1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルオキシ、 Ｃ3-8シクロアルキル、 アリールＣ1-6アルキルオキシ、 アリール、 アリールＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、 アミノ、 Ｃ1-6アルキルアミノ、 アミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノ、 アリールアミノＣ1-6アルキル、 アリールＣ1-6アルキルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、 Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールスルホニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルオキシカルボニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、 アリールＣ1-8アルキルオキシカルボニルアミノ、 アリールオキシカルボニルアミノ、 アリールオキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、 アリールＣ1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールカルボニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、 アミノカルボニルアミノ、 アミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノスルホニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノスルホニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルスルホニル、 Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、 アリールスルホニル、 アリールスルホニルＣ1-6アルキル、 アリールアルキルスルホニル、 アリールＣ1-6アルキルスルホニル、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルカルボニル、 Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、 アリールカルボニルＣ1-6アルキル、 アリールカルボニル、 アリールＣ1-6アルキルカルボニル、 アリールＣ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノカルボニルＣ1-6アルキル、 アミノカルボニル、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニル、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキル、 アリールアミノカルボニルＣ1-6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニル、又は アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキル （ここで、アルキル基とアリール基は、置換されていないか、 又はＲ1及びＲ2から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい） であり； Ｒ6及びＲ7は独立に、 水素、 Ｃ1-8アルキル、 アリールＣ1-8アルキル、 ヒドロキシ、 Ｃ1-8アルキルオキシ、 アリール、 アリールＣ1-6アルキルオキシ、 Ｃ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシ、 アリールＣ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシ、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルメチレンオキシ、又は Ｃ1-8ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシ であり； ｍ及びｎは０〜６の整数である〕 を有する、請求項１に記載の化合物及びその医薬上許容し得る 塩。 ３． 式： 〔式中、Ｘは、（ここで、ｎ’は２又は３であり、且つ Ｒ1及びＲ2は独立に、 水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 Ｃ1-10アルキル、 Ｃ3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-3アシルアミノ、 Ｃ1-3アシルアミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノ、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-4アルコキシ、 Ｃ1-4アルコキシＣ1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1-6アルキル、 Ｃ1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ1-3アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル、 カルボキシＣ1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、及び ヒドロキシＣ1-6アルキル からなる群から選択される） であり； Ｙは、 （ここで、Ｚは、Ｏ、ＮＲ8又はＳであり；Ｒ8は上記Ｒ1についての定義の通り である） であり； Ｒ3及びＲ4は独立に、 水素、 ５員若しくは６員単環式若しくは多環式芳香環系（該芳香環系は、窒素、酸素及 び硫黄から選択される０、１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含み、置換さ れていないか、又はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3 アルコキシ、Ｃ1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル 、Ｃ1-5アルキル、アミノＣ1-5アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカ ルボニルＣ1-5アルキル若しくはヒドロキシカルボニルＣ1-5アルコキシから選択 される１個以上の基で置換されている）、 −（ＣＨ2）n−アリール（ここで、ｎ＝１〜４であり、アリールは、窒素、酸素 及び硫黄から選択される０、１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含み、置換 されていないか、又はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、 Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニ ル、Ｃ1-5アルキル、アミノＣ1-5アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシ カルボニルＣ1- 5 アルキル、若しくはヒドロキシカルボニルＣ1-5アルコキシから選択される１個 以上の基で置換されている５員若しくは６員単環式若しくは多環式芳香環系であ ると定義される）、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 Ｃ1-5アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ1-5アルコキシ、 Ｃ1-5アルコキシカルボニル、 アミノカルボニル、 Ｃ1-5アルキルアミノカルボニル、 Ｃ1-5アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ3-8シクロアルキル、 オキソ、 アミノ、 Ｃ1-3アルキルアミノ、 アミノＣ1-3アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ1-5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル−Ｃ1-4アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ1-5アルキル、 Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキ シル、Ｃ1-5アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アル コキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5 アルキルカルボニルオキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、オキソ、アミノ、Ｃ1-3アル キルアミノ、アミノＣ1-3アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ1-5 アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシカ ルボニル若しくはヒドロキシカルボニルＣ1-5アルキルから選択される１個以上 の基で置換されており、但し、Ｒ3及びＲ4が結合している炭素原子はヘテロ原子 １個しか有していない）、 −（ＣＨ2）mＣ≡ＣＨ、 −（ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−Ｃ1-6アルキル、 −（ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−Ｃ3-7シクロアルキル、 −（ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−アリール、 −（ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−Ｃ1-6アルキルアリール、 −（ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨ2、 −（ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨＣ1-6アルキル、 −（ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨ−Ｃ3-7シクロアルキル、 −（ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨアリール、 −（ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨＣ1-6アルキルアリール、 −（ＣＨ2）mＳＯ2Ｃ1-6アルキル、又は、 −（ＣＨ2）mＳＯ2Ｃ1-6アルキルアリール であり； Ｒ5は、 水素、 フッ素、 Ｃ1-8アルキル、 ヒドロキシル、 ヒドロキシＣ1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルオキシ、 Ｃ3-8シクロアルキル、 アリールＣ1-6アルキルオキシ、 アリールＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、 アミノＣ1-6アルキル、 アミノ、 Ｃ1-6アルキルアミノ、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノ、 アリールＣ1-6アルキルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、 アリール、 アリールＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、 Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールスルホニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルオキシカルボニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルオキシカルボニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、 Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールカルボニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノカルボニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノスルホニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノスルホニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルスルホニル、 Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、 アリールスルホニルＣ1-6アルキル、 アリールスルホニル、 アリールＣ1-6アルキルスルホニル、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルカルボニル、 Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、 アリールカルボニルＣ1-6アルキル、 アリールカルボニル、 アリールＣ1-6アルキルカルボニル、 アリールＣ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノカルボニルＣ1-6アルキル、 アミノカルボニル、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニル、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキル、 アリールアミノカルボニルＣ1-6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニル、又は アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキル （ここで、アルキル基とアリール基は、置換されていないか、又はＲ1及びＲ2か ら選択される１個以上の置換基で置換されていてよい） であり； Ｒ6及びＲ7は独立に、 水素、 Ｃ1-8アルキル、 アリール、 アリールＣ1-8アルキル、 ヒドロキシ、 Ｃ1-8アルキルオキシ、 アリールオキシ、 アリールＣ1-6アルキルオキシ、 Ｃ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシ、 アリールＣ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシ、 Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルメチレンオキシ、又は Ｃ1-8ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシ であり； ｍ及びｎは０〜６の整数である〕 を有する、請求項２に記載の化合物及びその医薬上許容し得る塩。 ４． 式：〔式中、Ｘは、 （ここで、Ｒ1及びＲ2は独立に、 水素、 アミノ、又は アミノＣ1-8アルキル からなる群から選択される） であり； Ｙは、 であり； Ｒ8は、水素又はアリールＣ0-8アルキルであり； Ｒ3は、 水素、 ６員単環式芳香環系（該芳香環系は、置換されていないか、又はヒドロキシル、 ハロゲン、シアノ、トリフルオ ロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5アルコキ シカルボニル、Ｃ1-5アルキル、アミノＣ1-5アルキル、ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ1-5アルキル若しくはヒドロキシカルボニルＣ1-5アルコ キシから選択される１個以上の基で置換されている）、 −（ＣＨ2）n−アリール（ここで、ｎ＝１〜４であり、アリールは、置換されて いないか、又はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3 アルコキシ、Ｃ1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5 アルキル、アミノＣ1-5アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボ ニルＣ1-5アルキル、若しくはヒドロキシカルボニルＣ1-5アルコキシから選択さ れる１個以上の基で置換されている６員単環式芳香環系であると定義される）、 Ｃ3-8シクロアルキル、又は Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、置換されていないか、又はＣ3-8シクロアルキル で置換されている） であり； Ｒ4は、 水素、 −（ＣＨ2）n−アリール（ここで、ｎ＝０〜４であり、アリールは、置換されて いないか、又はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3 アルコキシ、Ｃ1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5 アルキル、アミノＣ1-5アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ0-5アルキル、若 しくはヒドロキシカルボニルＣ1-5アルコキシから選択される１個以上の基で置 換されている６員単環式芳香環系であると定義される）、 Ｃ1-6アルキル、又は −（ＣＨ2）0-4Ｃ≡ＣＨ であり； Ｒ5は、 水素、 アリールスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールスルホニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールスルホニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アミノスルホニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、 Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 アリールアミノスルホニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、 アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルスルホニル、 Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、 アリールスルホニルＣ1-6アルキル、 アリールスルホニル、 アリールＣ1-6アルキルスルホニル、又は アリールＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル （ここで、アルキル基とアリール基は、置換されていないか、又はＲ1及びＲ2か ら選択される１個以上の置換基で置換されていてよい） であり； Ｒ6は、 水素、 Ｃ1-8アルキル、 アリール、又は アリールＣ1-8アルキル であり； ｍは０〜６から選択される整数であり；且つ ｎは０〜６から選択される整数である〕 を有する、請求項３に記載の化合物及びその医薬上許容し得る塩。 ５． 式： 〔式中、Ｘは、であり； Ｙは、 であり； Ｒ3は、 水素、 メチル、 、又は であり； Ｒ4は、 水素、 メチル、であり； Ｒ5は、 水素、又は であり； Ｒ6は、 水素、 メチル、 エチル、又は ｔ−ブチル であり； ｍは０〜６から選択される整数であり；且つ ｎは０〜６から選択される整数である〕 を有する、請求項４に記載の化合物及びその医薬上許容し得る塩。 ６． ４−（２−−アミノチアゾル−４−イル）ブタノイル−グリシル−２（Ｓ ）−フェニルスルホンアミド−β−アラニンｔ−ブチルエステル； ４−（２−アミノチアゾル−４−イル）ブタノイル−グリシル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホンアミド−β−アラニン； ４−（２−アミノチアゾル−４−イル）ブタノイル−グリシル−３（Ｒ）−（ ２−フェネチル）−β−アラニンメチルエステル； ４−（２−アミノチアゾル−４−イル）ブタノイル−グリシ ル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニントリフルオロアセテート塩； ５−（２−ピリジルアミノ）ペンタノイルグリシル−２（Ｓ）−フェニルスル ホンアミド−β−アラニンエチルエステル； ５−（２−ピリジルアミノ）ペンタノイルグリシル−２（Ｓ）−フェニルスル ホンアミド−β−アラニントリフルオロアセテート塩； ４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−サルコシン− ３（Ｒ）−［（２−インドル−３−イル）エチル］−β−アラニンエチルエステ ル； ４−（２−アミノピリジン−６−イル）ブタノイル−サルコシン−３（Ｒ）− ［（２−インドル−３−イル）エチル］−β−アラニン； ４−（２−Ｂｏｃ−アミノピリジン−６−イル）ブタノイル−グリシル−２（ Ｓ）−フェニルスルホンアミド−β−アラニンｔ−ブチルエステル； ４−（２−アミノピリジン−６−イル）ブタノイル−グリシル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホンアミド−β−アラニン； ４−（ピリジン−４−イル）ブタノイル−サルコシン−３ （Ｒ）−［２−（インドル−３−イル）エチル］−β−アラニンエチルエステル ； ４−（ピリジン−４−イル）ブタノイル−サルコシン−３（Ｒ）−［２−（イ ンドル−３−イル）エチル］−β−アラニン； ４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプ ロピルグリシル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニンエチルエステル ； ４−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロピルグ リシル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニンエチルエステルヒドロク ロリド； ４−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロピルグ リシル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン； ４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプ ロピルグリシル−３（Ｒ）−［（２−インドル−３−イル）エチル］−β−アラ ニン； ４−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロピルグ リシル−３（Ｒ）−［（２−インドル−３− イル）エチル］−β−アラニン； ４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプ ロピルグリシル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニンエチルエステル； ４−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロピルグ リシル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニンエチルエステル； ４−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）ブタノイル−Ｎ−シクロプロピルグ リシル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン； ４−（ピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−（２−フェニルエチル）グリシ ル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニンエチルエステル； ４−（ピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−（２−フェニル）グリシル−３ （Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン； ４−（２−ＢＯＣ−アミノピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−（２−フェ ネチル）グリシル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニンベンジルエステル； ４−（２−ＢＯＣ−アミノピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−（２−フェ ネチル）グリシル−３（Ｒ）−メチル−β− アラニン； ４−（２−アミノピリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−（２−フェネチル） グリシル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン； ４−（ピリジルオキシ）ブチレート−Ｎ−（２−フェネチル）グリシル−３（ Ｒ）−２−フェネチル−β−アラニンエチルエステル； ４−（ピリジルオキシ）ブチレート−Ｎ−（２−フェネチル）グリシル−３（ Ｒ）−２−フェネチル−β−アラニン； ３−［（Ｎ−メチル）−Ｎ−（４−ピリジル）］アミノプロピオニル−サルコ シン−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニンエチルエステル； ３−［（Ｎ−メチル）−Ｎ−（４−ピリジル）］アミノプロピオニル−サルコ シン−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン； Ｎ−｛Ｎ’−［３−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペリジニル）ベン ゾイル］グリシル｝−３（Ｒ）−メチル−β−アラニンベンジルエステル； Ｎ−［Ｎ’−］］３−（１−ピペラジニル）ベンゾイル］グリシル］−３（Ｒ ）−メチル−β−アラニントリフルオロ酢酸塩； Ｎ−［Ｎ’−［３−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ベン ゾイル］グリシル］−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニンメチルエス テル； Ｎ−［Ｎ’−［３−（１−ピペラジニル）ベンゾイル］グリシル］−３（Ｒ） −（２−フェネチル）−β−アラニントリフルオロ酢酸塩； Ｎ−［Ｎ’−［３−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ベン ゾイル］−Ｎ’−（２−フェネチル）グリシル］−３（Ｒ）−（２−フェネチル ）−β−アラニンメチルエステル； Ｎ−［Ｎ’−［３−（１−ピペラジニル）ベンゾイル］−Ｎ’−（２−フェネ チル）グリシル］−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニントリフルオロ 酢酸塩； ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）ブ タノイル−グリシル−β−アラニンｔ−ブチルエステル； ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）ブ タノイル−グリシル−β−アラニン； ４−(1，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジ ン−７−イル）ブタノイル−グリシル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−ア ラニンエチルエステル； ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）ブ タノイル−グリシル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン； エチル Ｎ−ピリジン−４−イルイソニペコチル−Ｎ−シクロプロピルグリシ ル−３（Ｓ）−エチニル−β−アラニン； Ｎ−ピリジン−イルイソニペコチル−Ｎ−シクロプロピルグリシル−３（Ｓ） −エチニル−β−アラニン； エチル Ｎ−ピリジン−４−イルニペコチル−Ｎ−シクロプロピルグリシル− ３（Ｓ）−エチニル−β−アラニン； Ｎ−ピリジン−４−イルニペコチル−Ｎ−シクロプロピルグリシル−３（Ｓ） −エチニル−β−アラニン； ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−５−イル）ブ タノイル−Ｎ−（シクロプロピル）グリシル−３（Ｓ）−エチニル−β−アラニ ンエチルエステル； ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−５−イル）ブ タノイル−Ｎ−（シクロプロピル）グリシル−３（Ｓ）−エチニル−β−アラニ ン； ３−｛２−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル−アミノ）−ペンタ． ノイルアミノ］−アセチルアミノ｝−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオ ン酸； からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物及びその医薬上許容し得る 塩。 ７． 哺乳動物における、フィブリノーゲンと血小板との結合の阻害、血小板凝 集の阻害、血栓形成若しくは塞栓形成の治療、又は血栓形成若しくは塞栓形成の 予防に用いるための、請求項１に記載の化合物。 ８． 哺乳動物におけるフィブリノーゲンと血小板との結合を阻害する組成物で あって、フィブリノーゲンの結合阻止に有効な量の請求項１に記載の化合物と医 薬上許容し得る担体とを含む前記組成物。 ９． フィブリノーゲンのそのレセプター部位での作用を遮断することにより哺 乳動物の血小板凝集を阻害する組成物であって、フィブリノーゲンの結合阻止に 有効な量の請求項１に記載の化合物と医薬上許容し得る担体とを含む前記組成物 。 １０． フィブリノーゲンのそのレセプター部位での作用を遮断することにより 哺乳動物の血小板凝集を阻害する組成物であ って、フィブリノーゲンの結合阻止に有効な量の請求項１に記載の化合物を血栓 溶解剤及び医薬上許容し得る担体と組み合わせて含む前記組成物。 １１． フィブリノーゲンのそのレセプター部位での作用を遮断することにより 哺乳動物の血小板凝集を阻害する組成物であって、フィブリノーゲンの結合阻止 に有効な量の請求項１に記載の化合物を抗凝血剤及び医薬上許容し得る担体と組 み合わせて含む前記組成物。 １２． 哺乳動物におけるフィブリノーゲンと血小板との結合を阻害する方法で あって、哺乳動物に請求項８に記載の組成物を投与することを含む前記方法。 １３． フィブリノーゲンのそのレセプター部位での作用を遮断することにより 哺乳動物の血小板凝集を阻害する方法であって、哺乳動物に請求項９に記載の組 成物を投与することを含む前記方法。 １４． フィブリノーゲンのそのレセプター部位での作用を遮断することにより 哺乳動物の血小板凝集を阻害する方法であって、哺乳動物に請求項１０に記載の 組成物を投与することを含む前記方法。 １５． フィブリノーゲンのそのレセプター部位での作用を遮断することにより 哺乳動物の血小板凝集を阻害する方法であって、請求項１１に記載の組成物を投 与することを含む前記方法。 １６． フィブリノーゲンのそのレセプター部位での作用を遮断することにより 哺乳動物の血小板凝集を阻害する組成物であって、フィブリノーゲンの結合阻止 に有効な量の請求項１に記載の化合物を、血栓溶解剤、抗凝血剤及び抗血小板剤 から選択される２種以上の作用剤並びに医薬上許容し得る担体と組み合わせて含 む前記組成物。 １７． フィブリノーゲンのそのレセプター部位での作用を遮断することにより 哺乳動物の血小板凝集を阻害する方法であって、哺乳動物に請求項１６に記載の 組成物を投与することを含む前記方法。 １８． 哺乳動物における、フィブリノーゲンと血小板との結合の阻害、血小板 凝集の阻害、血栓形成若しくは塞栓形成の治療、又は血栓若しくは塞栓の形成の 予防に用いるための、請求項５に記載の化合物。 １９． 哺乳動物におけるフィブリノーゲンと血小板との結合を阻害する組成物 であって、フィブリノーゲンの結合阻止に有 効な量の請求項６に記載の化合物と医薬上許容し得る担体とを含む前記組成物。 ２０． 哺乳動物において、フィブリノーゲンのそのレセプター部位での作用を 遮断することにより血小板凝集を阻害する組成物であって、フィブリノーゲンの 結合阻止に有効な量の請求項６に記載の化合物と医薬上許容し得る担体とを含む 前記組成物。 ２１． 哺乳動物において、フィブリノーゲンのそのレセプター部位での作用を 遮断することによりフィブリノーゲンと血小板との結合を阻害する方法であって 、哺乳動物に請求項１９に記載の組成物を投与することを含む前記方法。 ２２． 哺乳動物において、フィブリノーゲンのそのレセプター部位での作用を 遮断することにより血小板凝集を阻害する方法であって、哺乳動物に請求項２０ に記載の組成物を投与することを含む前記方法。 ２３． 哺乳動物の骨表面への破骨細胞の細胞接着を阻害する組成物であって、 請求項１に記載の化合物と医薬上許容し得る担体とを含む前記組成物。 ２４． 哺乳動物において、破骨細胞による哺乳動物の骨の無 機質の可溶化を阻害する組成物であって、請求項１に記載の化合物と医薬上許容 し得る担体とを含む前記組成物。 ２５． 哺乳動物の骨表面への破骨細胞の細胞接着を阻害する方法であって、哺 乳動物を薬理上有効量の請求項２３に記載の組成物で処置することを含む前記方 法。 ２６． 哺乳動物において、破骨細胞による哺乳動物の骨の無機質の可溶化を阻 害する方法であって、哺乳動物を薬理上有効量の請求項２４に記載の組成物で処 置することを含む前記方法。 ２７． 哺乳動物における、血小板凝集の阻害、血小板性血栓症の予防、血栓塞 栓症の予防又は再閉塞の予防のための薬剤の製造における、請求項１に記載の化 合物又はその医薬上許容し得る塩の使用。
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