MX2007013197A - Compuestos de azol neuroterapeuticos. - Google Patents

Compuestos de azol neuroterapeuticos.

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Choon-Gil Kim
Young-Sun Kang
Han-Ju Yi
Hyun-Seok Lee
Bon-Chul Ku
Eun-Ho Lee
Dae-Joong Im
Yu-Jin Shin
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Abstract

Se describen compuestos de azol que contienen un grupo carbamoilo y sales farmaceuticamente utiles de los mismos; los compuestos son anticonvulsivos efectivos que se utilizan en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, especialmente como la ansiedad, depresion, convulsion, epilepsia, migrana, trastorno bipolar, abuso de farmacos, fumar ADHD, obesidad, trastorno del sueno, dolor neuropatico, apoplejia, disminucion cognoscitiva, neurodegeneracion, apoplejia y espasmo muscular.

Description

COMPUESTOS DE AZOL NEUROTERAPEUT8COS CAMPO TÉCNICO La presente invención está dirigida a compuestos de azol neuroterapéuticos que contienen un grupo carbamoilo, que son útiles como agentes anticonvulsivos.
TÉCNICA ANTECEDENTE Muchos reportes han descrito que los compuestos de arilalquil azol son utilizados de manera efectiva como agentes anticonvulsivos, antimicrobianos e hipoglucémicos. Una de las clases estructuralmente distintas de los fármacos antiepilépticos es la de los (arilalquil)imidazoles. La J. Med. Chem., 24, 67 (1981) y la J. Med. Chem., 24, 727 (1981), describen que la Nafimidona, (2-(1 H-imidazol-1-il)-1-(2-naftalen¡l)etanona) y el denzimol, ( -(4-(2-feniletil)fenil)-1 H-imidazol-1 -etanol), son dos representantes descubiertos de manera independiente de este grupo, y protegen a los ratones y ratas contra las convulsiones tónicas inducidas por electrochoque máximo o pentilentetrazol, pero no antagonizan las convulsiones clónicas inducidas por el pentilentetrazol, estricnina, bicuculina o picrotoxina. Esto indicó que el denzimol y la nafimidona poseen un perfil de actividad similar a aquél de la fenitoína o la carbamazepina, pero diferente de aquéllos de los barbituratos o del ácido valproico. Además, ambos agentes muestran relaciones terapéuticas e índices protectores aceptables. Aunque no se han reportado cuentas formales de ensayos clínicos controlados cuidadosamente, las comunicaciones preliminares indican que estos fármacos son efectivos en pacientes epilépticos. Los estudios de la relación estructura-actividad, muestran que las propiedades anticonvulsivas de este grupo están asociadas con la presencia de un pequeño grupo funcional de oxígeno (tales como sustituyentes de carbonilo, etilen dioxi, metoxi, aciloxi e hidroxi) en el puente de alquileno, además del anillo de imidazol y la porción de arilo lipofílica que facilita la penetración de la barrera sangre-cerebro. La J. Med. Chem., 24, 67 (1981 ), describe derivados anticonvulsivos del 1-(naftilalqu¡l)-1 H-imidazol, representados por la siguiente fórmula estructural general (I) y (II): 5 * (!) en donde, A es O, -OCH2CH20-, -OCH2CH2CH20-, -OCH(CH3)CH2CH20-, -OCH2C(CH3)2CH20-, (OCH3)2, -SCH2CH2S-, -SCH2CH2CH2S-, (SCH3)2, (SC2H5)2, (S-n-C3H7)2, (S-i-C3H7)2, (S-i-C4H9)2, (SC6H5)2, (SCH2C6H5)2 o (H)2; La cadena de alquilo está sustituida en la posición 1 ó 2 del anillo de naftaleno; R es H, 6-CI, 6-Br, 6-CH3, 6-C2H5, 6,7-(CH3)2, 6-OCH3, 1 -CH3, -CH3, 7-C3H5, 4-CH(CH3)2 o 6,7-(OCH3)2; y n es un entero de 0 a 2; en donde, X es OH, OCH3, OC3H5, O-n-C4H9, OC6H5, p-OC6H4CI, o-OC6H4CH3, OCOC2H5, OCOC6H5, SCH3, SOCH3 o SO2CH3; La cadena de alquilo está sustituida en la posición 1 ó 2 del anillo de naftaleno; R es H, 6-CI, 6-Br, 6-CH3, 6-C2H5, 6,7-(CH3)2, 6-OCH3, 1 -CH3, 7-CH3, 7-C3H5, 4-CH(CH3)2 o 6,7-(OCH3)2; y n es un entero de 1 a 2. La J. Med. Chem., 24, 727 (1981 ), describe la actividad anticonvulsiva de los N-(benzoilalquil)imidazoles y de los N-(?-fenil-?-hidroxialquil)imidazoles representados por la siguiente fórmula estructural general (lll) y (IV): (ISi) en donde, R es 3,4-(HO)2, 4-HO, 4-NO2, 4-NH2, 4-CH3CONH, -CH3SO2NH, 4-C6H50, 4-(t-C4H9), 4-(s-C4H9), 4-(c-C6H11), 2-C6H5, 3-C6H5 o -C6H5CH2CH2; y X es CH2, CHCH3, CH3CCH3, CH2CH2 o CH(CH3)CH2; en donde, R es 3,4-(HO)2, 4-HO, 4-NO2, 4-NH2, 4-CH3CONH, 4-CH3SO2NH, 4-C6H5O, 4-(t-C4H9), 4-(s-C4H9), 4-(c-C6H11), 2-C6H5, 3-C6H5 o 4-C6H5CH2CH2; y X es CH2, CHCH3, CH3CCH3, CH2CH2 o CH(CH3)CH2. La J. Med. Chem., 29, 1577 (1986), describe las relaciones estructura-actividad de los (arilalquil)imidazoles anticonvulsívos representados por la siguiente fórmula estructural general (V) y (VI): en donde, Ar es benzo[b]tien-2-ilo, benzo[b]tien-3-ilo, benzofuran-2-ilo, fenantren-2-ílo, 9, 10-dihidrofenantren-2-ilo, 9, 10-dihidrofenantren-3-ilo, naftalen-2-ilo o naftalen-3-ilo; y X es O o (H, OH); en donde, X es O, (H, OH), (H, OCOPh), (CH3, OH), -SCH2CH2S-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2CH20-, -OCH(CH3)CH20-, -OCH2C(CH3)2CH2O- o (H, H); La cadena de alquilo está sustituida en la posición 1 , 2 ó 4 del anillo de fluorenilo; R1 es H, 9-CH3, 7-CH3, 7-C2H5 o 7-OCH3, 7-(CH3)2CH o 7-Br; R2 es H o 9-CH3; R3 es H, a-CH3 o a-C2H5; R4 es H, 2-CH3, 2-C2H5, 4-CH3 o 4-C6H5; y n es un entero de 1 a 3. Esta serie de anticonvulsivos de imídazol es altamente selectiva; mientras que muchos compuestos mostraron una potente actividad antielectrochoque, se observó poca o ninguna actividad contra los ataques clónicos inducidos por pentilentetrazol o en la prueba de la pantalla horizontal para la ataxia. Todos los compuestos activos que probamos en esta serie, así como el denzimol y la nafimidona, potenciaron el tiempo de sueño inducido por hexobarbital en ratones, probablemente medíante la inhibición mediada por el imídazol del citocromo P-450.
La Eur J Med Chem , 28, 749 (1993), describe la actividad anticonvulsiva del 1-(4-met?lfen?l)-2-(1 H-?m?dazol-1-?l)etanol La Eur J Med Chem , 36, 421 (2001), describe algunos derivados de la oxima y el éter de oxima de la 1-(2-naft?l)-2-(?m?dazol-1-?l)etanona de la siguiente fórmula estructural general (Vil) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividades anticonvulsivas y antimicrobianas (Vil) en donde, R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, aillo, ciclohexilo, bencilo, 4-clorobenc?lo y 2,4-d?clorobenc?lo La Patente de E U A No 3,415,840, describe derivados de p?razol-1 -etanol de la siguiente fórmula estructural general (VIII), que poseen efectos farmacológicos útiles como agentes hipoglucémicos y agentes anticonvulsivos (VI!) en donde R significa un miembro del grupo que consiste de hidrógeno y metilo, R1 significa un miembro del grupo que consiste de fenilo y fenoximetilo, mientras R2 representa un miembro del grupo que consiste de hidrógeno y fenilo; y las sales de adición de ácido no tóxicas de los mismos. Se han hecho esfuerzos activos de investigación y desarrollo y continúan dirigiéndose a la aplicación de los compuestos de azol que contienen un grupo carbamoilo para el tratamiento de los trastornos del CNS tales como ansiedad, depresión, convulsión, epilepsia, migraña, trastorno bipolar, abuso de fármacos, fumar, ADHD, obesidad, trastorno del sueño, dolor neuropático, disminución cognoscitiva, apoplejía, neurodegeneración y espasmo muscular.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Solución técnica Esta invención está dirigida a compuestos de azol que contienen un grupo carbamoilo que tienen la fórmula (IX) y sus sales farmacéuticamente aceptables: (IX) en donde, G es un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperonilo, ¡ndanilo, naftilo, fenilo y fenoximetilo, anillo en cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo infepor de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxí que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, perfluoroalquílo, fenoxi, fenilalquiloxí de 1 a 8 átomos de carbono o fenoxialquílo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenoxialquilo y fenilalquiloxi está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo infepor de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; m es un entero de 0 a 6; Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, y alquilo infepor de 1 a 8 átomos de carbono; n es un entero de 0 a 6; A es un grupo azol representado por la siguiente fórmula estructural (X-1 ) o (X-2): (X-1) (X-2) en donde, A1 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno y CH; Q se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, perfluoroalquilo, halógeno, amino, alquilamino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amido, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono lineal o ramificado, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilalquilo, morfolino, píperidino, pirrolidino, tioalcoxí de 1 a 8 átomos de carbono, bencíltio, tienilo, aminoalquílo, hidroxialquilo, estirilo, carboxílico, piridilo, fenilo no sustituido y fenil sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilalquílo, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, fenoxi, amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, hídroxi, tioalcoxi, furanilo, sulfonamido y perfluoroalquilo; Ri y R2 se seleccionan de manera independíente del grupo que consiste de hidrógeno, C(=0)NH2, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo no sustituido o sustituido y fenilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono no sustituido o sustituido, o tomados junto con el nitrógeno unido forman un anillo de imídazol, piperacina o de fenilpiperacína o un anillo de amina cíclica representado por la siguiente fórmula estructural (XI): (XI) en donde A2 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno y un átomo de carbono; E y U pueden, y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, hídroxi y O-carbamoilo o tomados juntos forman oxo; W se selecciona de un anillo que consiste de piperonilo, indanilo, naftilo, tetrazolilo, triazolilo, piridilo y fenilo, anillo en cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxí que contiene 1 a 8 átomos de carbono, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o dísustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo, hidroxi o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; j es un entero de 0 a 4; y t es un entero de 0 a 4, de manera preferida de 0 a 2. En una modalidad, el compuesto que contiene el grupo carbamoilo tiene la siguiente fórmula estructural (XVII): (XVII) en donde Xi se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, o fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; X2 y X3 pueden ser los mismos o diferentes uno del otro, y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; m es un entero de 0 a 6; Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono; n es un entero de 0 a 6; A es un grupo azol representado por la siguiente fórmula estructural (X-1 ) o (X-2): (X-1) (X-2) en donde AT se selecciona del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno y CH; Q es como anteriormente; y Ri y R2 son como anteriormente. En otra modalidad, el compuesto de azol que contiene un grupo carbamoilo tiene la siguiente fórmula (XVIII): (XVIII) en donde X4 y e se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; X5 y X7 pueden ser los mismos o diferentes uno del otro y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo esta no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, m es un entero de 0 a 6, I es un entero de 1 a 6, A es un grupo azol representado por la siguiente fórmula estructural (X-1) o (X-2) (X-1) (X-2) en donde A se selecciona del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno y CH, y Q, Ri y R2 son como anteriormente En otra modalidad, el compuesto de azol que contiene un grupo carbamoilo tiene la siguiente fórmula estructural (XIX) en donde X8 y X9 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono o fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; m es un entero de 0 a 6; Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono; n es un entero de 0 a 6; y A, R1 y R2 son como anteriormente. En otra modalidad, el compuesto de azol que contiene un grupo carbamoilo tiene la siguiente fórmula estructural (XX): (XX) en donde Ph es fenilo, piperonilo, indanilo o naftilo, el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo, hidroxi o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; I es un entero de 1 a 6; y A, R-i y R2 son como anteriormente. En otra modalidad, el compuesto que contiene un grupo carbamoilo es de fórmula estructural (XXI): en donde, E, U, W, A2, A, G, j y t son como anteriormente, y I es un entero de 1 a 4; y sales farmacéuticamente útiles del mismo. Los compuestos de esta invención incluyen todos los isómeros ópticos y estereoisómeros, incluyendo las mezclas de racematos, así como también los enantíómeros sustancialmente puros, tales como los enantiómeros R y S. Con respecto a los enantiómeros puros, de manera preferida, la pureza óptica de estos enantiómeros que contienen el grupo carbonilo, representado por la siguiente fórmula estructural general (IX) y sus sales farmacéuticamente aceptables es mayor que 60%ee, de manera más preferida, mayor que 95%ee, y de manera más preferida mayor que 98%ee- El término "ee" significa un exceso enantiomérico. Por ejemplo, un enantiómero de un compuesto específico está presente en una mezcla de los enantiómeros para que un compuesto esté en una cantidad relativa mayor que el otro enantíómero. Una forma enantioméricamente enriquecida puede incluir una mezcla de enantiómeros de un compuesto específico, en la cual la concentración de un enantiómero sencillo de este compuesto es mayor que 50%, de manera más típica mayor que 60%, 70%, 80% o 90%, o superior (por ejemplo, >95%, >97%, >99%, >99.5%), con relación al otro enantíómero de este compuesto. Estos compuestos representados por la fórmula (IX) son activos como agentes anticonvulsivos. Tales agentes se utilizan en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, particularmente, como la ansiedad, depresión, convulsión, epilepsia, migraña, trastorno bipolar, abuso de fármacos, fumar, ADHD, obesidad, trastorno del sueño, dolor neuropático, disminución cognoscitiva, apoplejía, neurodegeneracíón y espasmo muscular que actúa centralmente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, el compuesto representado por la fórmula general (IX) y sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo, pueden prepararse mediante los siguientes pasos, iniciando a partir de los compuestos alcohólicos racémicos o enriquecidos enantioméricamente, representados por la siguiente fórmula estructural general (XII): en donde G, m, Y, n y A son como anteriormente. Los dos métodos para preparar los compuestos alcohólicos representados por la fórmula estructural general (XII), se describirán a continuación en detalle.
Método I Hacer reaccionar un epóxido de la siguiente fórmula estructural general (Xlll); en donde G, m y Y son como anteriormente con el azol de la fórmula (XIV); N NH W Q en donde A y Q son como anteriormente, para sintetizar los compuestos alcohólicos racémicos o enriquecidos enantioméricamente representados por la fórmula estructural general (XII): en donde G, Y, A, m y n son como anteriormente. Deberá notarse que la estereoquímica del producto representado por la fórmula general (IX), depende de la materia prima representada por la fórmula estructural general (Xlll) y los intermediarios representados por la fórmula estructural general (XII); una materia prima representada por la fórmula estructural general (Xlll) con una configuración (R) proporciona únicamente un compuesto alcohólico representado por la fórmula estructural general (XII) con una configuración (R) y una materia prima representada por la fórmula estructural general (Xlll) con una configuración (S), proporciona únicamente un intermediario representado por la fórmula estructural general (XII) con una configuración (S). En la preparación de los compuestos de azol que contienen el grupo carbamoilo representado por la fórmula estructural general (IX) (Esquema de Reacción 1 y 2), los intermediarios alcohólicos representados por la fórmula estructural general (XII) con una configuración (R) proporcionan únicamente un producto representado por la fórmula estructural general (IX) con una configuración (R) y los intermediarios alcohólicos representados por la fórmula estructural general (XII) con una configuración (S) proporcionan únicamente un producto representado por la fórmula estructural general (IX) con una configuración (S). Los detalles de las condiciones de reacción descritas en el Método I son como sigue. A una solución del derivado de azol de la fórmula estructural general (XIV) (0.5-10 equivalentes) y una base tal como hidruro de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de litio (0-100 equivalentes), piridina, dietilamina, diísopropiletilamina y trietílamina en un solvente orgánico tal como alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico, DMSO, acetonitrilo, DMF, NMP, acetona, cloruro de metíleno, cloroformo, MIBK, DME, acetato de etilo, THF, 1 ,4-dioxano, benceno, tolueno, xileno, hexano, heptano y ciciohexano (0-10000 equivalentes), se le agrega lentamente un derivado de epóxido racémico o enantíoméricamente enriquecido de la fórmula estructural general (Xlll). La reacción se calienta a 40~189°C durante 0.1-240 horas y a continuación se enfría a 25°C. Se agrega un solvente orgánico tal como acetato de etilo, éter dietílico, benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno, cloroformo, heptano, ciciohexano y hexano a esta mezcla, y la capa orgánica se lava con salmuera. La capa orgánica resultante se seca y se concentra in vacuo. Este residuo consiste de dos regioisómeros, uno es el compuesto de azol-1-ilo (de aquí en adelante referido como el M N-azol" y el otro es un compuesto de azol-2-ilo (de aquí en adelante referido como el "2N-azol". Estos se separaron mediante cromatografía en columna, eluyendo con una relación incrementada de acetato de etilo en hexano.
Método II Hacer reaccionar el haluro de alquilo representado por la siguiente fórmula estructural general (XV); en donde G, Y y m son como anteriormente; n es un entero de 0 a 6; y X es halógeno tal como Cl, Br y I; con el azol representado por la fórmula estructural general (XIV), y a continuación se trata con borohidruro de sodio para sintetizar los compuestos alcohólicos representados por la fórmula estructural general (XII). Los detalles de las condiciones de reacción descritas en el Método II son como sigue. A una solución del derivado de azol de la fórmula estructural general (XIV) (0.5-10 equivalentes) y una base tal como hidruro de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de litio (0-100 equivalentes), piridina, dietilamina, diisopropíletilamina y trietilamina en un solvente orgánico tal como alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropilico, DMSO, acetonitrilo, DMF, NMP, acetona, cloruro de metileno, cloroformo, MIBK, DME, acetato de etilo, THF, 1 ,4-dioxano, benceno, tolueno, xíleno, hexano, heptano y ciciohexano (0-10000 equivalentes), se le agrega lentamente un derivado de haluro de alquilo de la fórmula estructural general (XV). La reacción se calentó a 40-189°C durante 0.1-240 horas y a continuación se enfrió a 25°C. Se agrega un solvente orgánico tal como acetato de etilo, éter dietílico, benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno, cloroformo, heptano, ciciohexano y hexano a esta mezcla, y la capa orgánica se lava con salmuera. El producto crudo se disolvió en alcohol metílico (1-10000 equivalentes) y a continuación se agregó lentamente borohidruro de sodio (1-100 equivalentes) a esta solución. Después de 0.1-24 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. Se agrega un solvente orgánico tal como acetato de etilo, éter dietilico, benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno, cloroformo, heptano, ciciohexano y hexano a esta mezcla y la capa orgánica se lava con salmuera. La capa orgánica resultante se seca y se concentra in vacuo. Este residuo consiste del 1 N-azol y el 2N-azol. Estos se separaron mediante cromatografía en columna, eluyendo con una relación incrementada de acetato de etilo en hexano. Hay varias trayectorias para introducir un grupo carbamoilo a los compuestos alcohólicos tales como la 1 ,1 '-carbonildiimidazol-amina, ácido-cianato de sodio, cloruro de carbamoilo, isocianato de clorosulfamoilo-agua, carbonato de dísuccimidilo-amína, fosgeno-amina, trifosgeno-amína, cloroformiato-amina, cloruro de tricloroacetilo-amina, isocianato de tricloroacetilo, isocíanato de trimetilsililo, 1-clorocarbonilbenzotriazol-amina y asi sucesivamente. Algunas de las trayectorias para preparar los compuestos de azol que contienen un grupo carbamoilo representado por la fórmula estructural general (IX) se resumen como se expone en el Esquema de Reacción 1 y el Esquema de Reacción 2 siguientes.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1 (XID) en donde G, Y, A, R^ R2, m y n son como anteriormente. Los compuestos de azol que contienen un grupo carbamoilo rreepresentados por la fórmula estructural general (IX), se prepararon haciendo reaccionar los compuestos alcohólicos representados por la fórmula estructural general (XII) con el 1 ,1 '-carbonildiimidazol, y a continuación con una base de amina representada por la fórmula estructural general (XVI); R^NH (XVi) en donde, Ri y R2 son como anteriormente. Los detalles de las condiciones de reacción descritas en el Esquema de Reacción I son como sigue. Para la conversión de los compuestos alcohólicos racémicos y enriquecidos enantioméricamente de la fórmula estructural general (XII) a los compuestos de azol racémicos o enriquecidos enantioméricamente que contienen un grupo carbamoilo de la fórmula estructural general (IX), la concentración de los compuestos alcohólicos de la fórmula estructural general (XII) es de aproximadamente 0.005 a 0.1 moles con el 1 ,1 '-carbonildiimidazol que varia de aproximadamente 1 .0 a 3.5 equivalentes. Esta reacción es, de manera preferida, llevada a cabo a una temperatura de -10 a 66°C. Sin purificación, el intermediario resultante se trató con 1 a 1 ,000 equivalentes de una base de amina representada por la fórmula estructural general (XVI) a una temperatura de -10 a 30°C para proporcionar el compuesto representado por la fórmula estructural general (IX). Para esta carbamoilación, puede utilizarse un solvente etéreo tal como éter dietilico y tetrahidrofurano, un solvente de hidrocarbono halogenado tal como diclorometano y cloroformo, o una mezcla de los mismos.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 (XII) en donde G, Y, A, R1, R2l m y n son como anteriormente. Los detalles de las condiciones de reacción descritas en el Esquema de Reacción 2 son como sigue. Para la conversión de los compuestos alcohólicos racémicos y enriquecidos enantiomérícamente representados por la fórmula estructural general (XII) a los compuestos de azol racémicos o enriquecidos enantioméricamente que contienen un grupo carbamoilo representado por la fórmula estructural general (IX), la concentración de los compuestos alcohólicos representados por la fórmula estructural general (XII) es de aproximadamente 0.005 a 0.1 moles con cianato de sodio que varia de aproximadamente 0.5 a 4.0 equivalentes y ácido que varía de aproximadamente 0.5 a 4.0 equivalentes. Esta reacción es, de manera preferida, llevada a cabo a una temperatura de -10 a 66°C para proporcionar el compuesto representado por la fórmula estructural general (IX). Para esta carbamoilación, pueden utilizarse un solvente etéreo tal como éter dietílico y tetrahidrofurano, un solvente de hidrocarbono halogenado tal como diclorometano y cloroformo, o la mezcla de los mismos.
Entre las modalidades preferidas de los compuestos de fórmula (IX), están incluidos los compuestos de fórmula: en donde Y es como anteriormente; A3, A4 y A5 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de CH o N, con al menos uno de A3, A4 y A5 siendo CH; y al menos uno del otro de A3, A4 y A5 siendo N; R6 y R7 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, perfluoroalquilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi y alcoxi; R3 y R4 son alquilo, hidrógeno, -C-NH2 I I O o tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de imidazol o fenilpiperacina; y y es un entero de 0 a 4, de manera preferida de 0 a 2, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; un compuesto de fórmula: en donde R3, R4, R6, R7, Y, y, A3, A y A5 son como anteriormente; y p es un entero de 0 a 1 ; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y un compuesto de fórmula: en donde R8 y R9 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un sustituyente de fórmula: Z en donde E, U, A2, A3, A y A5 son como anteriormente; k y v son un entero de 0 a 1 ; Z es un fenilo, fenoxi, alquilo o fenilalquiloxi sustituido, en donde la porción fenilo del sustituyente está no sustituida o sustituida con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, perfluoroalquilo o alcoxi; Y es un hidrógeno, halógeno o alquilo; y es un entero de 0 a 1 ; Rß y R7 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, perfluoroalquilo, tioalcoxi, alcoxi y alquilo. Otro grupo de compuestos preferidos son los siguientes: en donde A-i es como anteriormente; R8 y Rg son hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi, trifluorometilo, amino, mono o dialquilamino inferior, nitro o R8 y R9 cuando está sustituido en los átomos de carbono adyacentes y cuando R10 es hidrógeno, pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo inferior, anillo de fenilo o heterocícloalquilo inferior; R10 es alcoxi inferior, feniloxí, fenilalcoxi, hidrógeno, cicloalquilo inferior, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, nitro, trifluorometilo, mono o dialquilamino inferior o amino, Rn es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo o fenilalquilo inferior, en donde el grupo fenilo puede estar no sustituido o mono o disustituido con un alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o halo, R?2 es hidrógeno o alquilo inferior o R?2 tomado junto con Rn y su átomo de nitrógeno unido, forman un anillo heteroaromático de 4 a 6 miembros que contiene al menos 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales, R1 es hidrógeno, aminocarbonilo o alquilo inferior R13 es hidrógeno, alquilo inferior, amino, mono o dialquilamino inferior heteroaromático, aminocarbonilo o fenilo, en donde el grupo fenilo puede estar no sustituido o mono o disustituido con un alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o halo, y o y p son enteros de 0-1 en donde un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene al menos 1 heteroátomo de nitrógeno adicional, A-i es como anteriormente, R8, R , Río, R-I3 y R? son como anteriormente O, z y p son enteros de 0-1 , Rie es fenilo, fenilcarbonilo, un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos nitro, en donde el fenilo y los anillos heteroaromáticos pueden estar no sustituidos o mono o disustituidos con hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, fenilo o trifluorometilo. en donde Ai es como anteriormente; Rn , R12 y R13 son como anteriormente; y R'15 y R'16 cuando se toman junto con sus átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o fenilo, que puede estar no sustituido o sustituido con halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o trifluorometilo. Los compuestos de IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E y IX-F, constituyen las modalidades preferidas de los compuestos de fórmula IX. Las modalidades particularmente preferidas de los compuestos de fórmula IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E y IX-F son aquellos compuestos en donde el anillo que contiene el nitrógeno es un anillo de tetrazol o triazol. Los triazoles son aquellos compuestos en donde uno de A-i, A3, A4 y A5 es nitrógeno y los otros son CH. Los tetrazoles de los compuestos de fórmula IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E y IX-F son aquellos compuestos en donde dos de A-i , A3, A4 y A5 son nitrógeno y el otro es CH De manera general, entre los tpazoles y tetrazoles de los compuestos de fórmula IX-A, IX-B y IX-C, son aquellos compuestos en donde Rß y R7 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, perfluoroalquilo, alquilo y alcoxi En donde Ri y R2 en el compuesto de fórmula IX son fenilo sustituido o fenilalquilo sustituido, la porción fenilo puede estar sustituida en una o más posiciones, de manera preferida de una a tres posiciones con amino, alquilamino mono o disustituido, amido, alquilo, alcoxi y nitro Los compuestos de formula IX, IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E y IX-F incluyen todas las formas de estos compuestos, incluyendo estas formas estéreo, geométricas y ópticamente isoméricas Los compuestos de fórmula IX, IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E y IX-F pueden existir como un racemato, asi como cualquier mezcla de estas formas estéreo, geométrica u ópticamente isoméricas De acuerdo con una modalidad preferida de estas invención, los compuestos de IX, IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E y IX-F, existen en forma isomérica pura, sustanclalmente libre de otras formas isoméricas Por sustanclalmente libre se entiende que el isómero específico existe en su forma isomérica pura, tal como un enantiómero puro con al menos 95% en peso con casi el 5% en peso de otras formas isoméricas tales como otro enantiómero Como se utiliza en la especificación, el término "alquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de hidrocarbono monovalente, de cadena lineal o ramificada, saturado, que contiene de uno a ocho átomos de carbono, de manera preferida, alquilo inferior que contiene de uno a seis átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo y lo similar. El término "alcoxi" significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada formado a partir de un alquilo que contiene de uno a ocho átomos de carbono, de manera preferida de uno a seis átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ter-butoxi y lo similar. El término "arilo" significa un anillo de hidrocarbono aromático monovalente mono o bicíclico no sustituido tal como fenilo o naftilo, con el fenilo siendo preferido. El término "perfluoroalquilo inferior" significa cualquier grupo alquilo inferior, en donde todos los hidrógenos del grupo alquilo inferior están sustituidos o reemplazados con flúor. Entre los grupos perfluoroalquilo inferior preferidos, están el trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, etc., con el trifluorometilo siendo especialmente preferido. El término "cicloalquílo" significa un sustituyente cicloalquilo inferior, el cual designa un anillo de hidrocarbono carbocíclico monovalente no sustituido de 3 a 6 miembros, saturado. Entre los sustituyentes cicloalquilo preferidos están el ciclopropilo, ciclobutilo, ciciohexilo, etc. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros, que contiene de 3 a 4 átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos de nitrógeno u oxígeno.
El término "anillo heteroaromático" se refiere a un anillo monocíclico heteroaromático monovalente de 4 a 6 miembros que contiene de 4 a 5 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno El término "sales farmacéuticamente aceptables", se refiere a sales de adición de ácido o sales de adición de base convencionales que mantienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de fórmulas IX, IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E y IX-F, que están formados a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos adecuados, o bases orgánicas o inorgánicas Las muestras de sales de adición de ácido incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidpco, ácido yodhídpco, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellos derivados de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido succinico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y lo similar Las muestras de sales de adición de base incluyen aquéllas derivadas de amonio, potasio, sodio e hidróxidos de amonio cuaternario, tales como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, un fármaco) en una sal, es una técnica bien conocida por un químico farmacéutico para obtener compuestos de estabilidad física y química, higroscopicidad, capacidad de flujo y solubilidad mejoradas Véase, por ejemplo, H Ansel et al , Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a Ed 1995), en las páginas 196 y 1456-1457 Los ejemplos representativos de los compuestos de azol racémicos o enriquecidos enantioméricamente que contienen un grupo carbamoilo representado por la fórmula estructural general (IX), se seleccionan del grupo que consiste de CUADRO 1 Al utilizar los compuestos de la invención representados por la fórmula estructural general (IX) para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, particularmente el tratamiento de ansiedad, depresión, convulsión, epilepsia, migraña, trastorno bipolar, abuso de fármacos, fumar, ADHD, obesidad, trastorno del sueño, dolor neuropático, disminución cognoscitiva, apoplejía y espasmo muscular, se prefiere administrar compuestos oralmente. Para la administración oral, los compuestos de fórmula (IX) se combinan de manera preferida con un portador farmacéutico. La relación del portador al compuesto de fórmula (IX) no es crítica para lograr los efectos deseados en el sistema nervioso central del hospedero que requiere tal tratamiento, y puede variar de manera considerable, dependiendo de si la composición se va a llenar en cápsulas o formarse en tabletas Con el tableteado, es usualmente deseable emplear al menos tanto portador farmacéutico como los ingredientes farmacéuticamente activos Varios portadores farmacéuticos o mezclas de los mismos pueden utilizarse Los portadores adecuados, por ejemplo, comprenden mezclas de lactosa, fosfato de calcio dibasico y almidón de maíz Otros ingredientes farmacéuticamente aceptables pueden agregarse además, incluyendo lubricantes tales como estearato de magnesio Los compuestos de fórmula (IX) pueden formularse, utilizando materiales adyuvantes farmacéuticos comercialmente inertes, en formas de dosificación que son adecuadas para la administración oral o parenteral Tales formas de dosificación incluyen tabletas, suspensiones, soluciones y lo similar Además, los compuestos de la invención pueden administrarse en la forma de cápsulas duras o blandas Los ejemplos de materiales adyuvantes inertes adecuados que pueden utilizarse en la formulación de los compuestos de fórmula (IX) en formas de dosificación oral y parenteral, serán inmediatamente evidentes para las personas con experiencia en la técnica Estos materiales adyuvantes incluyen, por ejemplo, agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, gomas, pohalquilenglicoles y lo similar Además, pueden incorporarse conservadores, estabilizantes agentes humectantes, agentes emulsificantes, sales para alterar la presión osmótica, amortiguadores y lo similar, si se desea, en tales formulaciones. El uso terapéutico de los compuestos racémicos o enriquecidos enantioméricamente de la fórmula estructural general (IX) y sus sales farmacéuticamente útiles se ha establecido mediante las siguientes pruebas.
Métodos de prueba con la caja con luz-oscuridad La prueba de la Caja con Luz-Oscuridad (LDB), una de las pruebas de conflicto no condicionado, se utilizó para investigar la actividad ansiolítica de varios fármacos tales como Diazepam, Buspirona, etc. (Allikmets et al, 1996; Belzung y Gríebel, 2001 ; Cutler y Aitken, 1991 ; Leyre et al, 2004). En el presente estudio, el efecto ansiolítico de los compuestos de azol que contienen el grupo carbamoilo representado por la fórmula estructural general (IX), se investigó en la prueba de LDB en ratones. Los animales se trataron con el compuesto 30 minutos antes de la prueba. La caja con luz-oscuridad, consistió de un aparato de plexiglás que mide 45 cm x 7 cm x 7 cm (L x W x H), y se colocó en dos compartimientos, uno completamente opaco (compartimiento oscuro hecho de plexiglás negro: 18 cm de longitud total del aparato), mientras que el segundo fue iluminado desde el techo del compartimiento mediante un bulbo de 100 W. Una pequeña abertura (7 x 7 cm) en la pared de división, permitió el paso libre entre los compartimientos de luz y oscuridad.
Los animales se colocaron en el compartimiento iluminado primero, y la latencia para escapar hacia la oscuridad se verificó y probó en la LDB durante 5 minutos después de la primera entrada hacia la caja oscura. El animal cuya latencia fue de más de 2 minutos, se excluyó de la prueba. El tiempo total pasado en el compartimiento de la luz se contabilizó. El movimiento del animal se verificó a través de una cámara de TV-CCD por un observador experimentado sin conocimiento de las condiciones del experimento. Un ratón cuyas cuatro patas están en la nueva caja, se consideró como que ha cambiado de caja. Los compuestos con un valor del % de la duración más alto en la caja con luz son más potentes como ansiolíticos.
Métodos de prueba del ataque tónico inducido por electrochoque máximo La prueba de "Electrochoque Máximo (MES)" es un método de selección farmacológico bien establecido para anticonvulsivos contra los ataques tónicos-clónicos. El procedimiento empleado en la prueba MES para anticonvulsivos es como sigue. Los compuestos a ser probados se disolvieron en PEG400 al 30% y se administraron ip y po a los anímales. Después de un número de horas designado, el electrochoque máximo (50 mA, 60 Hz, 0.2 segundos), se aplicó a los animales vía electrodos corneales utilizando un aparato para choques modelo 1 1A de IITC Life Science. La actividad anticonvulsíva se demostró mediante la protección contra la extensión tónica del miembro posterior inducido por MES. Los niveles de la dosis de eficacia media (ED50), se determinaron utilizando tres diferentes niveles de dosis con al menos 8 ratones en cada grupo. Los compuestos con un valor de ED50 más pequeño y la proporción más alta, son más potentes como anticonvulsivos.
Métodos de prueba del ataque clónico inducido por pentilentetrazol La prueba de "Pentilentetrazol (PTZ)" para la actividad anticonvulsiva y antiansiedad también se llevó a cabo. Los compuestos que antagonizan los efectos de los ataques clónicos inducidos por PTZ subcutáneo, son conocidos por elevar el umbral del ataque, por lo tanto, son generalmente útiles para evitar ataques de ausencia. El procedimiento empleado en la prueba de PTZ es como sigue. Los compuestos a ser probados se disolvieron en PEG400 al 30% y se administraron ip y po a los animales. Después de un número designado de horas, cada animal se inyectó subcutáneamente con 100 mg/kg de PTZ (dosis CD97), y se observaron durante hasta 30 minutos para la presencia o ausencia de espasmos clónicos durante 5 segundos. Los niveles de la dosis de eficacia media (ED50) se determinaron utilizando tres diferentes niveles de dosis con 8 ratones en cada grupo. Los compuestos con un valor de ED50 más pequeño y la proporción de protección más alta, son más potentes como anticonvulsivos y ansiolítícos.
Métodos de prueba de nado forzado La "prueba de nado Forzado (FST)" para la actividad antidepresiva, también se llevó a cabo. El procedimiento empleado en la FST para el antidepresivo es como sigue. Los compuestos a ser probados se disolvieron en PEG400 al 30% y se administraron ip y po a los animales. 30 minutos más tarde, el tiempo de inmovilidad durante los 4 minutos posteriores del tiempo del experimento de 6 minutos se midieron. Los compuestos con un valor más alto del % de reducción de la inmovilidad son más potentes como antidepresivos.
Métodos de prueba de unión al receptor GABA-A (sitio TBPS) Los compuestos de la invención se probaron para la unión específica al sitio TBPS (biciclofosforotionato de t-butilo), un sitio del modulador alostéríco del receptor GABA-A como se modificó por G. Maksay y M. Simonyi, Eur. J. Pharmacol. 1985, 1 17(2), 275, y Gee, K. W. et al., J.
Pharm. Exp. Ther. 1988, 246, 803. Este ensayo de unión se realizó utilizando [35S] TBPS como radioligando en homogenado lavado de membranas crudas de cerebro de rata. Las preparaciones de la membrana se llevaron a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito a continuación. Ratas Sprague-Dawley (SD) que pesan 230 g se sacrificaron por decapitación y sus cerebros completos se retiraron complemente y sus cerebelos se excluyeron. Los cerebros disecados se homogeneizaron durante 30 segundos en 10 volúmenes (Peso?/olumen) de Sacarosa 0.32 M enfriado con hielo y amortiguador de Tris-citrato 50 mM, pH 7.4, utilizando homogenado de vidrio. El homogenado se centrifugó a 2,000 x g durante 5 minutos a 4°C. Y el sobrenadante se recentrifugó a 50,000 x g durante 20 minutos a 4°C. El sobrenadante se descartó y las pelotillas resultantes se resuspendieron en 10 volúmenes (Peso?/olumen) de amortiguador de Tris-citrato 50 mM enfriado con hielo, pH 7.4. Y a continuación la pelotilla suspendida se centrifugó a 50,000 x g durante 20 minutos a 4°C. Las pelotillas resultantes se suspendieron nuevamente en 32 volúmenes (Peso/Volumen) de amortiguador de Tris-citrato 50 mM enfriado con hielo, pH 7.4 con Tritón X-100 al 0.05%, y a continuación se incubaron a 37°C durante 60 minutos, utilizando un baño de agua. La suspensión incubada se centrifugó a 50,000 x g durante 20 minutos a 4°C. El paso de resuspensíón y centrifugación de los granulos restantes se repitió dos veces de la manera, y los granulos finales se resuspendieron en 10 volúmenes (Peso?/olumen) de amortiguador de Tris-citrato 50 mM enfriado con hielo, pH 7.4, para permitir la distribución de una alícuota de 2 ml en un tubo para centrífuga, que se utilizó inmediatamente o se mantuvo a -80°C durante no más de 1 mes antes de utilizarse. Para el ensayo de unión al sitio TBPS, 50 D del compuesto probado se agregaron a 100 D de la proteína de membrana suspendida en 0.15 ml de amortiguador de Tris-citrato 50 mM con NaCI 200 mM, pH 7.4, en la presencia de [35S] TBPS 2 nM. La incubación de las mezclas se llevó a cabo durante 1 .5 horas a 25°C y a continuación se filtraron rápidamente sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C, seguido por dos enjuagues de 4.5 ml con amortiguador de incubación enfriado con hielo. Los filtros se colocaron en viales de conteo y 4 ml de solución de centelleo. Los viales se contaron en un contador de centelleo Beckman. La unión no especifica se determinó en paralelo en las incubaciones con picrotoxina 100 µM. Los valores de CI50 para el ensayo de unión al sitio TBPS se calcularon utilizando Graphpad PRISM v. 3.00. Los compuestos con un valor de CI50 más pequeño o un % de inhibición más alto, son más potentes como un modulador alostérico de GABA.
Métodos de ensayo de transporte de la dopamina (medición de la captación de dopamina) El ensayo de "Transporte de Dopamina (DAT)" para la inhibición de la captación de dopamina también se llevó a cabo. Con el fin de probar la inhibición de la captación de dopamina, los compuestos de la invención se probaron como se modificó por Zhaoping Liu et. al., Neuropharmacology, 2001 , 41 , 464. Las células CHO cultivadas se infectaron con el plásmido recombinante DAT-pCDNA3, que codifica el transportador de dopamina de rata. Varias subclonas se seleccionaron y probaron para la captación de [3H] dopamina. La clona con la captación más alta, designada D8, se eligió para el ensayo de transporte de Dopamina de los compuestos.
Para el ensayo de transporte de la Dopamina, las células D8 se cultivaron en una placa de 48 pozos utilizando RMPI 1640 que contiene FCS al 10%. Las células D8, cultivadas a 60,000 células por pozo, cada pozo se enjuagó una vez con suero fisiológico amortiguado con fosfato (PBS) y se preincubó en 100 D de solución salina equilibrada de Hank (HBSS) durante 10 minutos a temperatura ambiente. El amortiguador se cambió entonces a 50 D de HBSS que contienen los compuestos probados y 350 D de HBSS que contienen los componentes de reacción ([3H] dopamina, ácido ascórbíco y pargilina). Las concentraciones finales de [3H] dopamina, ácido ascórbico y pargilina son 151 nM, 100 µM y 100 µM, respectivamente. Las células se incubaron durante 20 minutos a temperatura ambiente y la reacción se terminó por la aspiración del amortiguador y se lavó tres veces con 1 ml de PBS frío. Las células se solubílizaron entonces en NaOH 2N y una alícuota se midió mediante conteo de centelleo líquido para cuantifícar la captación de [3H] dopamina. Los compuestos con un % de inhibición más alto son más potentes como inhibidores de la captación de la dopamína. Los resultados de prueba obtenidos de los compuestos de la fórmula estructural general (IX) y las sales farmacéuticamente útiles de la invención, se exponen en el Cuadro 2.
CUADRO 2 Oí n o mpk: mg/kg N.S: No significativo (p > 0.05) N.T: No probado.
Como se describió aquí anteriormente, se observó que los compuestos de azol racémicos o enriquecidos enantioméricamente que contienen el grupo carbamoílo representado por la fórmula estructural general (IX) y las sales farmacéuticamente útiles de los mismos de la presente invención, tienen actividad ansiolítica y anticonvulsiva en la prueba LDB, la prueba MES, la prueba PTZ y el ensayo TBPS. Los compuestos que muestran actividades relacionadas con GABA pueden aplicarse al tratamiento del trastorno del sueño o espasmos musculares. Además, también se observó que los compuestos de azol racémicos o enriquecidos enantioméricamente que contienen el grupo carbamoílo, representados por la fórmula estructural general (IX) y las sales farmacéuticamente útiles de los mismos de la presente invención, tienen actividad antidepresiva y afinidad por la inhibición de la captación de la dopamína. También, los compuestos que actúan como inhibidores de la recaptación de dopamina pueden desarrollarse para el tratamiento de ADHD, obesidad o síndromes de abuso de fármacos o fumar. Los compuestos con las actividades anticonvulsivas y/o antiepilépticas también pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos bipolares, profilaxis de la migraña y el dolor neuropático, como sus indicaciones adicionales. En consecuencia, los compuestos de azol racémicos o enriquecidos enantioméricamente que contienen el grupo carbamoilo, representados por la fórmula estructural general (IX) y las sales farmacéuticamente útiles de los mismos de la presente invención, pueden utilizarse en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, especialmente ansiedad, depresión, convulsión, epilepsia, migraña, trastorno bipolar, abuso de fármacos, fumar, ADHD, obesidad, trastorno del sueño, dolor neuropático, disminución cognoscitiva, apoplejía, neurodegeneración y espasmo muscular. La cantidad de un compuesto de fórmula estructural general (IX) y las sales farmacéuticamente útiles del mismo, que está presente en cualquiera de las formas de dosificación descritas anteriormente, es variable. En el tratamiento sistémico de las enfermedades del CNS con una cantidad activa de los compuestos de la fórmula estructural general (IX) y las sales farmacéuticamente útiles de los mismos, la dosificación es típicamente de aproximadamente 0.02 mg a aproximadamente 250 mg/kg/día (0.001 ~12.5g/día en un humano típico que pesa 50 kg) en una sola dosis o en dosis separadas, sin importar la ruta de administración. Un intervalo de dosificación más preferido es de aproximadamente 0.15 mg/kg/día a aproximadamente 250 mg/kg/día. Por supuesto, dependiendo del compuesto exacto y de la naturaleza exacta de la enfermedad individual, pueden prescribirse dosis fuera de este intervalo, por el médico que atiende. Los ejemplos que siguen a continuación, ilustran la invención. Todas las partes están en peso y todas las temperaturas están en grados centígrados, a menos que se mencione de otra manera. Además, a menos que se indique de otra manera, los espectros de RMN se obtuvieron a 200 MHz.
MODALIDADES PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN Un mejor entendimiento de la presente invención puede obtenerse a la luz de los siguientes ejemplos que se exponen para ilustrar, pero no se consideran como una limitante, la presente invención. Preparación de los compuestos de azol que contienen un grupo carbamoilo de la fórmula estructural general (IX).
EJEMPLO 1 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,3ltriazol-2-il-etílico del ácido carbámñco A una solución de 2-bromo-2'-cloroacetofenona (2 mmoles) y carbonato de sodio (4 mmoles) en tolueno (100 ml), se le agregó 1 H-1 ,2,3-triazol (4 mmoles). La reacción se sometió a reflujo durante 4 horas y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El producto crudo se disolvió en metanol (50 ml) y se agregó lentamente con borohidruro de sodio (8 mmoles) a 0°C, para proporcionar el compuesto alcohólico representado por la fórmula general (XII), en donde G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 2N-1 ,2,3-triazol. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, esta solución se concentró en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml), y se le agregó 1 ,1'-carbon?l dnmidazol (8 mmoles) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, seguido por la adición de un exceso de hidróxido de amonio (50 ml) Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y se lavó con salmuera La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo hexano = 1 2), y proporcionó el éster 1-(2-cloro-fen?l)-2-[1 ,2,3]tr?azol-2-?l-etil?co del ácido carbámico 1H RMN (CDCI3) d 7 62 (s, 1 H), 7 21-7 38 (m, 4H), 6 55 (m, 1H), 5 09 (amplio, 2H), 4 8 (m, 2H) EJEMPLO 2 Ester 1-(4-metoxi-fenil)-2-f1 ,2,31triazoi-2-i8-etilico deB ácido carbároico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-4'-metox?acetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-metox?-fen?l)-2-[1 ,2,3]tpazol-2-?l-etíl?co del ácido carbámico 1H RMN (Acetona-d6) d 7 65 (s, 2H), 7 35 (d, 2H), 6 92 (d, 2H), 6 15 (m, 1 H), 5 75-6 1 (amplio, 2H), 4 7 (m, 2H), 3 81 (s, 3H) EJEMPLO 3 Ester 1-fen¡l-2-|f1 ,2,3]jtriazol-2-il-etílico del ácido caubáméco El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo acetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-fenil-2-[1 ,2,3]tríazol-2-¡l-etíl¡co del ácido carbámico. 1H RMN (CDCI3) d 7.62 (s, 1H), 7.37 (amplio, 5H), 6.21 (m, 1 H), 4.98 (amplío, 2H), 4.8 (m, 2H).
EJEMPLO 4 Ester 1-(3-cloro-fenil)-2-P,2,31tríazol°2-il-et¡Bico del ácido carbámñco El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-3'-cloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(3-cloro-feníl)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etilico del ácido carbámíco. H RMN (Acetona-de) d 7.67 (s, 2H), 7.6-7.2 (m, 4H), 6.25 (m, 1 H), 6.15 (amplío, 2H), 4.81 (m, 2H).
EJEMPLO 5 Ester 1-(4-nitro-fenii)-2-f1,2,3]tnazoí-2-il-etítico dei ácido carbáppióco El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-4'-nitroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-nitro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etilico del ácido carbámico. 1H RMN (DMSO-de) d 8.15 (s, 2H), 7.5 (m, 4H), 6.19 (m, 3H), 4.6-4.95 (m, 2H).
EJEMPLO 6 Ester 1-(4-fluoro-fenil)-2-p,2,31triazol-2-il-et?lico dei ácido carbám El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-4'-fluoroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-fluoro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.66 (s, 2H), 7.2-7.5 (m, 4H), 6.3 (pn, 1 H), 5.8-6.6 (amplio, 2H), 4.7 (m, 2H).
EJEMPLO 7 Ester 1-m-tolil-2-f1,2,3]triazol-2-i¡-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-3'-metilacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-m-tolil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.67 (s, 2H), 7.1-7.35 (m, 4H), 6.2 (m, 1H), 5.7-6.3 (amplio, 2H), 4.7 (m, 2H).
EJEMPLO 8 Ester 1-(3,4-dic¡oro-fenil)-2°[1,2,31tr¡azol°2-¡l-etílBC? del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-3',4'-dicloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(3,4-dicloro-feníl)-2-[1,2,3]triazol-2-íl-etílico del ácido carbámico. H RMN (Acetona-d6) d 7.67 (s, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.36 (m, 1 H), 6.19 (m, 1H), 5.9-6.3 (amplio, 2H), 4.8-4.9 (m, 2H).
EJEMPLO 9 Ester 2-í1,2,31triazol-2-il-1-(3-tri luorometil-fenil)-etil5co del ác carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-3'-(tpfluorometil)acetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-[1 ,2,3]triazol-2-il-1-(3-trifluorometil-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.67 (m, 6H), 6.30 (m, 1H), 5.9-6.4 (amplio, 2H), 4.87 (m, 2H).
EJEMPLO 10 Ester 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-ri,2,3ltriazoB-2-il-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-2',4'-dicloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-íl-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.68 (s, 2H), 7.5 (m, 3H), 6.50 (m, 1 H), 5.9-6.4 (amplio, 2H), 4.8 (m, 2H).
EJEMPLO 11 Ester 2-ri,2,31triazol-2-i¡-1-(4-trifluorometilrfenil|-etiHeo del ác carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-4'-(trifluorometil)acetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-[1 ,2,3]triazol-2-il-1-(3-trifluorometil-fenil)-etíl¡co del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.72 (m, 6H), 6.29 (m, 1 H), 5.8-6.8 (amplio, 2H), 4.8 (m, 2H).
EJEMPLO 12 Ester 2-ri,2,31triazol-2-il-1-(2-trifluorometil-fen¡l|-etí¡ico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-2'-(tpfluorometil)acetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-[1 ,2,3]triazol-2-il- 1-(2-trifluorometíl-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.7 (m, 6H), 6.64 (m, 1 H), 5.7-6.4 (amplio, 2H), 4.75 (m, 2H).
EJEMPLO 13 Ester 1-(2-cloro-fenil)-3-f1,2,3]triazol-2-il-propílico dei ácido carbámóco El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando el éster 3-(2-cloro-feníl)-3-hidroxí-propíl¡co del ácido metansulfónico como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-feníl)-3-[1 ,2,3]triazol-2-il-propílico del ácido carbámico sin reducción del carbonilo. 1H RMN (Acetona-de) d 7.87 (d, 2H), 8-7 (m, 4H), 6.27 (amplio, 2H), 6.00 (m, 1 H), 4.64 (m, 2H), 2.4 (m, 2H).
EJEMPLO 14 Ester 1-(3-cloro-fenilí-2-[ ,2,3]triazol-2°il-propíHco dei ácido carbámnco El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando la 2-bromo-1-(3-cloro-fenil)-propan-1-ona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(3-cloro-feníl)-2-[1 ,2,3]tpazol-2-il-propílico del ácido carbámico. ? RMN (Acetona-de) d 8.09 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.3 (m, 4H), 5.9-6.6 (amplio, 2H), 6.07 (m, 1 H), 5.2 (m, 1 H), 1.57 (d, 3H).
EJEMPLO 15 Ester 1-(3-cloro-fenil)-2-f1,2,31triazol-2-il-propílico del ácido metilcarbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 14 se siguió utilizando un exceso de metilamina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 1-(3-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-propílíco del ácido metilcarbámíco. 1H RMN (Acetona-de) d 8.06 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.3 (m, 4H), 6.5 (amplio, 1 H), 6.05 (m, 1 H), 5.2 (m, 1 H), 2.66 (m, 3H), 1.54 (d, 3H).
EJEMPLO 16 Ester 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-f1,2,31triazol-2-il-etílico del ácido carbároieo El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-2',5'-dicloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-[1 ,2,3]tpazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.69 (s, 2H), 7.46 (m, 3H), 6.35 (m, 1 H), 5.9-6.58 (amplio, 2H), 4.84 (m, 2H).
EJEMPLO 17 Ester 1-(2,6-d¡e)oro-fenil)-2-ri,2,31triazol-2-¡l-etilico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-2',6'-dicloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2,6-dicloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-íl-etílico del ácido carbámico. H RMN (Acetona-de) d 7.68 (s, 2H), 7.37-7.6 (m, 3H), 6.9 (m, 1 H), 5.8-6.25 (amplio, 2H), 4.96 (m, 2H).
EJEMPLO 18 Ester 1-(4-c¡oro-3-trifluorometil-fenii)-2-ri.2,31triazol-2-ii-@tílico dei ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-4'-cloro-3'-(trifluorometíl)acetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-íl-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.9-7.6 (m, 5H), 6.26 (m, 1 H), 6.2 (amplio, 2H), 4.88 (m, 2H).
EJEMPLO 19 Ester 1-(2,4-dimetil-fenil)-2-p,2,31triazofl-2-il-etiiico dei ácido earbároeco El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-2'-4'-dimetilacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2,4-dimetil-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-íl-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.93 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.1 (m, 2H), 5.35 (amplio, 2H), 5.0 (m, 1 H), 4.55 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
EJEMPLO 20 Ester 1-(2-cloro-fenin-2-n ,2,3ltriazol-2-il-etílico deB ácido 4-.3,4-dicioro- bepcil)-páper¡din-1 -carboxíBico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando un exceso de 4-(3,4-dicloro-bencil)-pipepdina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etíl¡co del ácido 4-(3,4-dicloro-bencíl)-pipepdin-1-carboxílíco. H RMN (Acetona-d6) d 7.9 (s, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.36 (s, 1 H), 7.22 (d, 2H), 7.02 (s, 1 H), 4 07 (d, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.68 (d, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.33 (m, 4H).
EJEMPLO 21 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-?1 ,2,31triazol-1-il-etilico del ácido carbámico A una solución de 2-bromo-2'-cloroacetofenona (2 mmoles) y carbonato de sodio (4 mmoles) en tolueno (100 ml), se le agregó 1 H-1 ,2,3-triazol (4 mmoles). La reacción se sometió a reflujo durante 4 horas y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El producto crudo se disolvió en metanol (50 ml) y se agregó lentamente con borohidruro de sodio (8 mmoles) a 0°C, para proporcionar el compuesto alcohólico representado por la fórmula general (XII), en donde, G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 1 N-1 ,2,3-triazol. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, esta solución se concentró en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se le agregó 1 , 1 '-carbonil diimidazol (8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, seguido por la adición de un exceso de hidróxido de amonio (50 ml). Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo.
El procedimiento de preparación del 1 N-azol es igual a aquél del 2N-azol en el Ejemplo 1 , excepto por la relación de la fase móvil de la cromatografía en columna. El 1 N-azol es más polar que el 2N-azol en una condición cromatográfica, y se separó eluyendo con una relación incrementada de acetato de etilo en hexano después de la elución del 2N-azol para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-1-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (CDCI3) d 7.57 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.05-7.35 (m, 4H), 6.20 (m, 1 H), 5.64 (amplio, 2H), 4.66 (m, 2H).
EJEMPLO 22 Ester 1-(2,6-dicloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-1-il-etíi¡co del ácido carbáppico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21 se siguió utilizando 2-bromo-2',6'-dicloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2,6-dícloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-1-il-etíl¡co del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.05 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.40-7.89 (m, 3H), 6.97 (m, 1 H), 5.82-6.64 (amplio, 2H), 5.58-5.52 (m, 2H).
EJEMPLO 23 Ester 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-í1.2.31triazoi-1-il-etóüco dei ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21 se siguió utilizando 2-bromo-4'-cloro-3'-(trifluorometil)acetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-cloro-3-trifluorometíl-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-1 -il-etilico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.99 (d, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.68-7.65 (m, 3H), 6.20 (m, 3H), 4.93 (dd, 2H).
EJEMPLO 24 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-iB-etílico del ácido carbámico A una solución de 2-bromo-2'-cloroacetofenona (2 mmoles) y carbonato de sodio (4 mmoles) en tolueno (100 ml), se le agregó 1 H-tetrazol (4 mmoles). La reacción se sometió a reflujo durante 4 horas y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El producto crudo se disolvió en metanol (50 ml) y se agregó lentamente con borohidruro de sodio (8 mmoles) a 0°C, para proporcionar el compuesto alcohólico representado por la fórmula general (XII), en donde G es 2-clorofenílo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 2N-tetrazol. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, esta solución se concentró en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se le agregó 1 ,1'-carboníl diímidazol (8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, seguido por la adición de un exceso de hidróxido de amonio (50 ml). Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etílo:hexano = 1 :2), y proporcionó el éster 1-(2-cloro-feníl)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.71 (s, 1 H), 7.32-7.51 (m, 4H), 6.56 (m, 1 H), 6.18 (amplio, 2H), 5.09 (m, 2H).
EJEMPLO 25 Ester 1-(4-metoxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-4'-metoxiacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-metoxi-feníl)-2-tetrazol-2-íl-etílico del ácido carbámico.
H RMN (Acetona-de) d 8.45 (s, 1 H), 7.30 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), .18 (m, 1 H), 4.18-5.19 (m, 4H), 3.83 (s, 3H).
EJEMPLO 26 Ester 1-fenil-2-tetrazol-2-ii-etilico dei ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo acetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-fen¡l-2-tetrazol-2-¡l-etilico del ácido carbámico. H RMN (Acetona-de) d 8.55 (s, 1 H), 7.41 (s, 5H), 6.15 (m, 1 H), 4.9-5.1 (m, 2H), 4.7-4.95 (amplio, 2H).
EJEMPLO 27 Ester 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-4'-cloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.73 (s, 1 H), 7.47 (m, 4H), 6.3 (m, 1 H), 5.8-6.3 (amplio, 2H), 5.13 (m, 2H).
EJEMPLO 28 Ester 2-tetrazoi-2-iB-1-p-tolii-etílico del ácido cairbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-4'-metilacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-tetrazol-2-il-1-p-tolil-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.54 (s, 1 H), 7.15-7.4 (m, 4H), 6.19 (m, 1 H), 4.95 (m, 2H), 4.6-5.2 (amplio, 2H), 2.38 (s, 3H).
EJEMPLO 29 Ester 1-(4-nitro-fenil)-2-tetrazoB-2-il-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-4'-n¡troacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-nitro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.77 (s, 1 H), 8.3 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 6.4 (m, 1 H), 6.0-6.6 (amplio, 2H), 5.23 (m, 2H).
EJEMPLO 30 Ester 1-(4-ff1uoro-fenil)-2-tetrazol-2-ii-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-4'-fluoroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-fluoro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.72 (s, 1 H), 7.51 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.35 (m, 1 H), 5.8-6.4 (amplio, 2H), 5.13 (m, 2H).
EJEMPLO 31 Ester 1-(3-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilico deB ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-3'-cloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(3-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.47 (s, 1 H), 7.12-7.38 (m, 4H), 6.15 (m, 1 H), 5.2-5.4 (amplio, 2H), 4.9 (m, 2H).
EJEMPLO 32 Ester 2-tetrazol-2-5l-1-m-tolil-etilico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-3'-metilacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-tetrazol-2-il-1-m-tolíl-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.50 (s, 1 H), 7.16-7.29 (m, 4H), 6.18 (m, 1 H), 4.8-5.2 (amplio, 2H), 4.90 (m, 2H).
EJEMPLO 33 Ester 2-tetrazol-2-il-1-o-tolil-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-2'-metilacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-tetrazol-2-il-1-o-tolil-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (CDCI3) d 8.55 (s, 1 H), 7.25-7.43 (m, 4H), 7.05 (amplio, 2H), 6.66 (m, 1 H), 5.25 (m, 2H).
EJEMPLO 34 Ester 1-(3,4-dicloro-feniQ-2-tetrazol-2-il-etílico deB ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-3',4'-dicloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. H RMN (Acetona-de) d 8.78 (s, 1 H), 7.38-7.68 (m, 3H), 6.25 (m, 1 H), 5.89-6.62 (amplio, 2H), 5.18 (m, 2H).
EJEMPLO 35 Ester 2-tetrazol°2-ii-1-(3-trifluorometil-fenil)-etílico dei ácido carbámpiico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-3'-trifluorometílacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-tetrazol-2-il-1-(3-trifluorometil-fenil)-etílíco del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.78 (s, 1 H), 7.58-7.80 (m, 4H), 6.38 (m, 1 H), 5.78-6.52 (amplio, 2H), 5.20 (m, 2H).
EJEMPLO 36 Ester 1-(2,4-dicloro-femi)-2-tetrazol-2-il-et»lico dei ácido carbá El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-2',4'-dicloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.74 (s, 1 H), 7.5 (m, 3H), 6.53 (m, 1 H), 5.9-6.5 (amplio, 2H), 5.12 (m, 2H).
EJEMPLO 37 Ester 2-tetrazol-2-il-1-(4-trifluorometil-fenil)-etílico del ácido carbá mico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-4'-trifluorometilacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-tetrazol-2-il-1-(4-trifluorometil-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.69 (s, 1 H), 7.20-7.49 (m, 4H), 6.36 (m, 1 H), 5.90-6.5 (amplio, 2H), 4.95 (m, 2H).
EJEMPLO 38 Ester 1-fenil-3-tetrazo8-2-il-prop¡lico dei ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 3-cloropropiofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-fenil-3-tetrazol-2-il-propilico del ácido carbámico. H RMN (Acetona-de) d 8.73 (s, 1 H), 7.44-7.31 (m, 5H), 6.66 (amplío, 2H), 5.75 (c, 1 H), 4.80 (m, 2H), 2.55 (m, 2H).
EJEMPLO 39 Ester 1-(4-hidroxi-fenil)°2-tetrazoi-2-iB-et¡lico dei ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-4'-hidroxiacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-hidroxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.04 (s, 1 H), 7.28 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 5.92 (m, 1 H), 5.65-6.25 (amplio, 2H), 4.74 (m, 2H), 3.05 (amplio, 1 H).
EJEMPLO 40 Ester 1-(2-cioro-fenil)-3-tetrazol-2-il-propílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando el éster 3-(2-cloro-fenil)-3-hidroxí-propílico del ácido metansulfónico como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-3-tetrazol-2-il-propílico del ácido carbámico sin reducción del carbonilo. 1H RMN (Acetona-de) d 8.74 (s, 1 H), 7.56-7.30 (m, 4H), 6.20 (amplio, 2H), 6.00 (m, 1 H), 4.93 (m, 2H), 2.55 (m, 2H).
EJEMPLO 41 Ester 1-(3-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propílico deB ácido carbá ieo El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-1-(3-cloro-fenil)-propan-1-ona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(3-cloro-feníl)-2-tetrazol-2-íl-propilíco del ácido carbámíco. 1H RMN (Acetona-de) d 8.74 (s, 1 H), 7.4 (m, 4H), 6.08 (m, 1 H), 5.6-6.2 (amplio, 2H), 5.5 (m, 1 H), 1.52 (d, 3H).
EJEMPLO 42 Ester 1-(3-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-iB-propílico del ácido metilcarbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de metilamína como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(3-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-íl-propílíco del ácido metilcarbámíco. 1H RMN (Acetona-de) d 8.73 (s, 1 H), 7.45 (m, 4H), 6.2 (m, 1 H), 5.8-6.1 (amplío, 1H), 5.5 (m, 1 H), 2.58 (d, 3H), 1.52 (d, 3H).
EJEMPLO 43 Ester -(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il°propílico dei ácido carbápmiso El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-1-(4-cloro-fenil)-propan-1-ona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propílico del ácido carbámico. H RMN (Acetona-d6) d 8.75 (s, 1 H), 7.45 (m, 4H), 6.10 (d, 1 H), 6.08 (amplio, 2H), 5.52 (m, 1 H), 1.51 (d, 3H).
EJEMPLO 44 Ester 1-(4-cloro-fenil])-2-tetrazol-2-iB-propil¡co deB ácido metilcarbáippiico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 43 se siguió utilizando un exceso de metilamina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propilico del ácido metilcarbámico. H RMN (Acetona-de) d 8.76 (s, 1 H), 7.8-7 (m, 4H), 6.35 (amplio, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 5.51 (m, 1 H), 2.58 (d, 3H), 1.50 (d, 3H).
EJEMPLO 45 Ester 1-(3,4-dicloro-fenilí-2-tetrazoN2-iB-propilico defl ácido carbároico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-1-(3,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propílico del ácido carbámico. H RMN (Acetona-d6) d 8.75 (s, 1 H), 7.8-7.2 (m, 3H), 6.12 (d, 1 H), 6.1 (amplio, 2H), 5.57 (m, 1 H), 1.57 (d, 3H).
EJEMPLO 46 Ester 1-(3,4-dicloro-fenii)-2-tetrazol-2-il-propiiico del ácido metilcarbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 45 se siguió utilizando un exceso de metilamína como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propílico del ácido metilcarbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.74 (s, 1 H), 7.8-7.2 (m, 3H), 6.35 (amplio, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.55 (m, 1 H), 2.60 (d, 3H), 1.55 (d, 3H).
EJEMPLO 47 Ester 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico deB ácido carbám?co El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-3',4'-dimetoxiacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.04 (s, 1 H), 7.35-8.15 (m, 3H), 6.7 (m, 1 H), 6.2 (amplio, 2H), 4.92 (m, 2H), 1.35 (m, 6H).
EJEMPLO 48 Ester 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-teftrazol-2-il-etilico dei ácido carbáprnico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-2',5'-dicloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámíco. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.74 (s, 1 H), 7.25-7.63 (m, 3H), 6.53 (m, 1 H), 5.8-6.57 (amplío, 2H), 5.15 (m, 2H).
EJEMPLO 49 Ester 1-(4-fenoxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-4'-fenoxiacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-fenoxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.73 (s, 1 H), 7.49 (m, 4H), 6.95-7.25 (m, 5H), 6.26 (m, 1 H), 5.8-6.39 (amplio, 2H), 5.12 (m, 2H).
EJEMPLO 50 Ester 1-(2,6-dicloro-fenil -2-tetrazol-2-il-etilico deB ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-2',6'-dícloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2,6-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. H RMN (Acetona-de) d 7.99 (s, 2H), 7.2-7.7 (m, 3H), 6.95 (m, 1 H), 5.8-6.4 (amplio, 2H), 4.86 (m, 2H).
EJEMPLO 51 Ester 1-naftalen-2-»l-2-tetrazoi-2-ii-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-2'-acetonaftona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-naftalen-2-il-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.75 (s, 1 H), 7.91-7.98 (m, 4H), 7.52-7.65 (m, 3H), 6.47 (c, 1 H), 6.19 (amplio, 2H), 5.21 (m, 2H).
EJEMPLO 52 Ester 2-tetrazoB-2-iB-1-(2,3.4-trimetoxi-fenil)-etilico del ácido carbároico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-2',3',4'-trimetoxiacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-tetrazol-2-il-1-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.70 (s, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.41 (m, 1 H), 6.00 (amplio, 2H), 5.07 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
EJEMPLO 53 Ester 2-tetrazol-2-il-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etilico del ácido carbámñco El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-3',4',5'-tpmetoxiacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-tetrazol-2-il-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.73 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.21 (m, 1 H), 6.07 (amplio, 2H), 5.03 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.74 (s, 3H).
EJEMPLO 54 Ester 1 -benzof 1,3ldioxol-5-il-2-tetrazol-2-ii-etílico deB ácido carbáppiico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-benzo[1 ,3]dioxol-5-íl-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.72 (s, 1 H), 6.99-6.86 (m, 3H), 6.18 (m, 1 H), 6.12 (amplio, 2H), 6.04 (s, 2H), 5.09 (m, 2H).
EJEMPLO 55 Ester 1-(4-dimetilamino-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilico del ácido carbároñco El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-4'-(dimetilamíno)acetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-dimetilamíno-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.86 (s, 1 H), 6.78-7.34 (m, 4H), 6.12 (m, 1 H), 5.7-6.25 (amplio, 2H), 5.02 (m, 2H), 1.35 (s, 6H).
EJEMPLO 56 Ester 2-tetrazol-2-iH-(2,4,6 rimetil-fenil)-etil¡co deB ácido carbápmico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-2',4',6'-trimetilacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-tetrazol-2-il-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.79 (s, 1 H), 7.56 (s, 2H), 6.25 (m, 1 H), 5.66-6.39 (amplio, 2H), 5.04 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
EJEMPLO 57 Ester 1-(4-ter-butil-fenil)-2-tetrazol-2-il-etíl¡co del ácido carbáppico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-4'-ter-butilacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-ter-butil-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.07 (s, 1 H), 7.44 (m, 4H), 6.25 (m, 1H), 5.75-6.2 (amplio, 2H), 4.96 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).
EJEMPLO 58 Ester 1-indan-5-il-2-tetrazol-2-il-etílico deB ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-1-indan-5-il-etanona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-indan-5-il-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.72 (s, 1 H), 7.31-7.22 (m, 3H), 6.21 (t, 1 H), 6.01 (amplio, 2H), 5.06 (m, 2H), 2.17-1.75 (m, 6H).
EJEMPLO 59 Ester 1-(3,4-difluoro-fenii)-2-tetrazol-2-il-etílico deB ácido carbámñco El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-3',4'-difluoroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(3,4-difluoro-feníl)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.78 (s, 1 H), 7.46 (m, 3H), 5.50-6.34 (amplio, 3H), 5.13 (m, 2H).
EJEMPLO 60 Ester 1-(2-fluoro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilico dei ácido carbámñco El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-2'-fluoroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2-fluoro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.74 (s, 1 H), 7.44 (m, 4H), 5.60-5.81 (m, 1 H), 5.13 (amplio, 2H), 4.97 (m, 2H).
EJEMPLO 61 Ester 1-(2-cloro-fenii)-2-tetrazol-2-il-etílico dei ácido [email protected] carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-bencilpiperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-bencil-piperidin-1-carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d 7.86 (s, 1 H), 7.08-7.34 (m, 9H), 4.1 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.267 (m, 4H).
EJEMPLO 62 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazoi-2-il-etilico del ácido 4-fepil-piperaci?p?-1- carboxíiico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-fenilpiperacina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido 4-feníl-piperacín-1-carboxílico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.77 (s, 1 H), 7.54-6.82 (m, 9H), 6.63 (t, 1 H), 5.19 (d, 2H), 3.73-2.89 (d, 8H).
EJEMPLO 63 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-i)-etílico del ácido 4-f4-fBuoro-be?pzoi»- piperidin-1 -carboxilico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-(4-fluoro-benzoil)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hídróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-carboxílico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.75 (s, 1 H), 8.18-7.30 (m, 8H), 6.61 (t, 1 H), 5.19 (d, 2H), 4.29 (m, 1 H), 4.03 (m, 2H), 3.68 (m, 1H) 2.01-1.18 (m, 5H).
EJEMPLO 64 1 -Bencij-4-| 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazoi-2-il-etoxicarboniB1-piperacip-1 -io El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-bencil-píperacina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-feníl)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-bencil-piperacin-1 -carboxílíco. Este compuesto se disolvió en cloruro de metileno y se le agregó HCl gaseoso para proporcionar el 1-bencil-4-[1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etoxicarbonil]-piperacin-1-io. 1H RMN (CDCI3) d 8.50 (s, 1H), 7.6-7.2 (m, 9H), 6.58 (m, 1 H), 5.087 (d, 2H), 2.47 (m, 4H), 1.73 (m, 6H).
EJEMPLO 65 Ester 1-fenil-2-tetrazoi-2-il-etílico deB ácido 4-beneiB-piperidin-1- carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 26 se siguió utilizando un exceso de 4-bencilpiperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hídróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-fenil-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-bencil-piperidin-1-carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.74 (s, 1 H), 7.47-7.20 (m, 12H), 6.26 (m, 1 H), 5.14 (m, 2H), 4.07 (m, 1 H), 2.55 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.10 (m, 3H).
EJEMPLO 66 Ester 1-(2,4-difluoro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etíBico dei ácido carbámñco El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-2',4'-difluoroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2,4-difluoro-feníl)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido carbámíco. 1H RMN (Acetona-de) d 9.13 (s, 1 H), 7.5 (s, 1 H), 7.05 (m, 2H), 5.6-6.2 (amplío, 2H), 5.45 (m, 1 H), 4.82 (m, 2H).
EJEMPLO 67 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazoB-2-il-etilico dei ácido Ií2-?l3,4-dihidroai- ffeniQ-etirj -carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 2-(3,4-dihídroxi-feníl)-etilamína como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilico del ácido [2-(3,4-dihidroxi-fenil)-etíl]-carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.76 (s, 1H), 7.50-6.60 (m, 7H), 6.50 (t, 1 H), 5.09 (d, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.60 (t, 2H).
EJEMPLO 68 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilico del ácido 4-(4-metoxi-be?p)cil - piperidin-1 -carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-(4-metoxi-bencíl)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido 4-(4-metoxi-bencil)-piperidín-1-carboxílico. H RMN (Acetona-de) d 7.96 (s, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.17 (m, 3H), 7.08 (m, 1 H), 6.92 (m, 3H), 4.08 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 2.57 (d, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.37 (m, 4H).
EJEMPLO 69 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilico dei ácido 4-(3,4-dicloro-be?nciBl>- piperidin- -carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1-carboxílíco. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.91 (s, 1 H), 7.5 l(m, 3H), 7.36 (s, 1 H), .25 (m, 2H), 7.02 (s, 1 H), 4.05 (d, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.65 (d, 2H), 1.75 (m, H), 1.35 (m, 4H).
EJEMPLO 70 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-iB-etilico del ácido 4-piHdin-4-iBro®ftiB- piperidin-1 -carboxilico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-pirídin-4-ílmetil-piperid¡na como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-feníl)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-piridin-4-ilmetil-piperidin-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.50 (d, 2H), 7.91 (s, 1 H), 7.26 (m, 6H), 4.05 (d, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.66 (d, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.36 (m, 4H).
EJEMPLO 71 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2 -il-etílico del ácido 4-(4-f8uoro piperidin-1 -earboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-(4-fluoro-bencil)-piperidína como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2- cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(4-fluoro-bencil)-piperidin-1-carboxilíco. 1H RMN (Acetona-de) d 7.91 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.28 (m, 6H), 7.02 (s, 1 H), 4.06 (d, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.62 (d, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.35 (m, 4H).
EJEMPLO 72 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol°2-ii-etílico del ácido 3-(4"fluoro-be?p?ciB)- piperidin-1 -carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 3-(4-fluoro-bencil)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 3-(4-fluoro-bencil)-píperidín-1-carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.88 (s, 1 H), 6.99-7.32 (m, 8H), 3.95 (d, 2H), 3.06 (t, 1 H), 2.95 (t, 1 H), 2.61 (d, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.31 (m, 6H).
EJEMPLO 73 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(4-cloro-be?p?ciBl>- piperidim-1 -carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-(4-cloro-bencil)-piperidína como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(4-cloro-bencil)-píperidin-1-carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.92 (s, 1 H), 7.31 (m, 6H), 7.04 (s, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.61 (d, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.33 (m, 4H).
EJEMPLO 74 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-ii-etílico dei ácido 3-(I4-cioro-fe?p?ifl)- pirrolidin-1 -carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 3-(4-cloro-fenil)-pirrolidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-íl-etílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.09 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.42 (m, 6H), 7.01 (s, 1 H), 4.05 (t, 1 H), 3.84 (d, 2H), 3.68 (m, 6H), 2.4 (m, 1 H).
EJEMPLO 75 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-i¡-etílico dei ácido 3-fenetiB-pirroDi m-1- carboxíiico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 3-fenetil-pirrolidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilíco del ácido 3-fenetil-pirrolidín-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.06 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.24 (m, 7H), 7.01 (s, 1 H), 3.86 (t, 1 H), 3.68 (d, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.25 (m, 3H), 1.82 (m, 6H).
EJEMPLO 76 Ester 1-(2-cioro-fenil)-2-tetrazoB-2-il-etílico deB ácido 4-p,2,31triazoD-2- iimetiB-piperidin-1 -carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilico del ácido 4-[1 ,2,3]triazol-2-¡lmet¡l-piperid¡n-1-carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.92 (s, 1 H), 7.7 l(s, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.15 (t, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.33 (m, 4H).
EJEMPLO 77 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilico del ácido 3-tetrazol-2-iilnp? piperidin-1 -carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 3-tetrazol-2-ilmetil-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-feníl)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 3-tetrazol-2-ilmetil-piperidin-1-carboxílíco. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.78 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.35 (s, 2H), 7.01 (s, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.97 (d, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.4 (m, 6H).
EJEMPLO 78 Ester 1-(2-cBoro-fenil)-2-tetrazol-2-ii-etílico dei ácido 3-p .2.31triazoll-2- iímetii-piperídin- -carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 3-[1 ,2,3]triazol-2-ílmetil-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 3-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-piperidin-1-carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.89 (s, 1 H), 7.70 (s, 2H), 7.30 (s, 2H), .0 (s, 2H), 4.45 (d, 2H), 3.9 (d, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.3 (m, 6H).
EJEMPLO 79 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazoi-2-il-etílico dei ácido 4-benzoil-pipe?ri i?p?- - carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-benzoil-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-feníl)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido 4-benzoil-piperídin-l -carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.1 (m, 2H), 7.95 (s, 1 H), 7.63 (m, 3H), 7.42 (s, 2H), 7.0 (s, 2H), 4.11 (d, 2H), 3.85 (m, 1 H), 3.38 (t, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.83 (m, 4H).
EJEMPLO 80 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazoi-2-il-etílico deB ácido 4-(4-cloro-be piperidin-1 -carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-(4-cloro-benzoil)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 1-(2- cloro-fen?l)-2-tetrazol-2-?l-et?l?co del acido 4-(4-cloro-benzo?l)-p?per?d?n-1-carboxílico 1H RMN (Acetona-de) d 8 11 (m, 2H), 7 95 (s, 1H), 7 59 (m, 2H), 7 41 (s, 2H), 7 03 (s, 2H), 4 11 (d, 2H), 3 85 (m, 1 H), 3 38 (t, 2H), 2 09 (m, 2H), 2 07 (m, 2H), 1 83 (m, 4H) EJEMPLO 81 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazoi-2-il-etílico dei ácido 4-(4-metoxi-bß?p?zo¡l)- piperidin-1 -carboxilico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-(4-metox?-benzo?l)-p?per?d?na como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fen?l)-2-tetrazol-2-?l-etíl?co del ácido 4-(4-metox?-benzo?l)-p?pepd?n-1-carboxílico 1H RMN (Acetona-d6) d 8 06 (m, 2H), 7 95 (s, 1 H), 7 41 (m, 2H), 7 05 (d, 4H), 4 15 (d, 2H), 3 92 (s, 3H), 3 87 (m, 1 H), 3 35 (t, 2H), 203 (m, 2H), 1 98 (m, 2H), 1 81 (m 4H) EJEMPLO 82 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazoi-2-iB-etílico deB ácido 4- 2.31triazol]-1- iimet¡B-piperidin-1-carboxi8ico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-[1 ,2,3]triazol-1-ílmetil-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-íl-etílico del ácido 4-[1 ,2,3)triazol-1-ilmetil-piperidin-1-carboxílico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.0 (s, 2H), 7.96 (s, 1 H), 7.71 (s, 2H), 7.39 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 4.05 (d, 2H), 3.89 (m, 1 H), 3.15 (t, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.86 (m, 4H).
EJEMPLO 83 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-ii-etílico del ácido 4°tetrazol-2-iBro<sti8" piperidin°1 -carboxilico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-tetrazol-2-ilmetil-piperídina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-tetrazol-2-ilmetíl-piperidin-1-carboxílíco. 1H RMN (Acetona-de) d 7.97 (s, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.42 (s, 2H), .09 (s, 2H), 4.96 (d, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.14 (m, H), 1.97 (m, 4H).
EJEMPLO 84 Ester 1-(2-cloro-fenii)-2-tetrazol-2-il-etíl¡co deB ácido 4-í1 ,2,31triazoB-2-i¡- piperidin-1 -carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-[1 ,2,3]tríazol-2-il-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-[1 ,2,3]triazol-2-il-piperidin-1-carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.99 (s, 1 H), 7.73 (s, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.05 (s, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 2.04 (m, 4H).
EJEMPLO 85 Ester 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-tetrazoB-2-iB-etílico deB ácido 4-(3,4-dicBoro- bencii)-piperidin-1 -carboxíBico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 48 se siguió utilizando un exceso de 4-(3,4-dicloro-bencíl)-piperídina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1 -(2,5- dicloro-feníl)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1-carboxílico. H RMN (Acetona-de) d 7.9 (s, 1 H), 7.47 (d, 2H), 7.37 (s, 1 H), 7.23 (d, 2H), 7.02 (s, 1 H), 4.05 (d, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.65 (d, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.35 (m, 4H).
EJEMPLO 86 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazo¡-2-il-etíBico dei ácido 4-(§-ffenil-tetrazoB-2- il)-piperidin-1 -carboxilico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-(5-fenil-tetrazol-2-il)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido 4-(5-fenil-tetrazol-2-il)-piperid¡n-1-carboxílico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.18 (m, 2H), 8.1 (s, 1 H), 7.57 (m, 6H), 7.07 (s, 1 H), 5.3 (m, 1 H), 4.25 (d, 2H), 3.56 (t, 1 H), 2.45 (m, 6H), 1.31 (m, 2H).
EJEMPLO 87 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-iB-et»lico del ácido 4-n ,2,31tríazoP-1-iB- piperidin-1 -carboxilico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-[1 ,2,3]triazol-1-il-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-íl-etílico del ácido 4-[1 ,2,3]triazol-1-il-piperidin-1-carboxilico. ? RMN (Acetona-de) d 8.09 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.7 l(s, 1 H), 7.45 (s, 2H), 7.05 (s, 2H), 4.98 (m, 1 H), 4.25 (d, 2H), 3.4 (t, 1 H), 2.25 (m, 6H), 1.31 (m, 2H).
EJEMPLO 88 Ester 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilico del ácido 4-(3,4-die0ore>- beneiO-piperidin-1 -carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 36 se siguió utilizando un exceso de 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1-carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.9 (s, 1 H), 7.49 (d, 2H), 7.35 (s, 1 H), .25d, 2H), 7.01 (s, 1 H), 4.06 (d, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.65 (d, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.35 (m, 4H).
EJEMPLO 89 Ester 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico deB ácido 4-(3,4-dicDoro- bencil)-piperidin-1 -carboxilico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 34 se siguió utilizando un exceso de 4-(3,4-dicloro-bencíl)-piperídina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el ácido 1 -(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1-carboxilíco. 1H RMN (Acetona-de) d 7.9 (s, 1 H), 7.49 (d, 2H), 7.36 (s, 1 H), 7.26 (d, 2H), 7.02 (s, 1 H), 4.10 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.65 (d, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.35 (m, 4H).
EJEMPLO 90 Ester 1-(2-cSoro-fenil)-2-tetrazoB-2-il-etílico dei ácido 3-f4-cloro-be?r. B)- pirroiidin-1 -carboxíiico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 3-(4-cloro-bencil)-pírrolidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 3-(4-cloro-bencil)-pirrolidin-1-carboxílíco. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.0 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.34 (m, 6H), 6.99 (s, 1 H), 3.42 (t, 1 H), 2.84 (d, 2H), 2.61 (m, 3H), 2.09 (m, 6H).
EJEMPLO 91 Ester 1-(2-c)oro-feniD-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(3,5-bis- trifluorometil-bencil)-piperidin- -carboxilico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió uíilizando un exceso de 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(3,5-bis-trifluoromet¡l-bencil)-piperidin-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.95 (s, 1 H), 7.90 (m, 4H), 7.37 (s, 2H), 7.02 (s, 1 H), 4.1 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.91 (d, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.48 (m, 4H).
EJEMPLO 92 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-ii-etílico dei ácido 4-(5-metil-tetrazo8-2- 5lmetil)-piperidin-1 -carboxíBico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-(5-metil-tetrazol-2-ílmetil)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-íl-etilico del ácido 4-(5-metil-tetrazol-2-ilmetil)-piperidin-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.9 (s, 1 H), 7.37 (s, 2H), 7.01 (s, 2H), 4.6 (d, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.73 (m, 4H), 1.52 (m, 4H).
EJEMPLO 93 Ester 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2 -il-etílico deB ácido 3-fense.- pirrolidin-1 -carboxilico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 48 se siguió utilizando un exceso de 3-fenetil-pírrolidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2,5-dicloro-feníl)-2-tetrazol-2-íl-etílíco del ácido 3-fenetil-pirrolidin-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.05 (s, 1 H), 7.52 (s, 1H), 7.28 (m, 6H), 7.00 (s, 1 H), 3.8 (t, 1 H), 3.34 (d, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.15 (m, 3H), 1.70 (m, 6H).
EJEMPLO 94 Ester 1-(2,4-dicloro-fenBl)-2-tetrazoi-2-il-etilico dei ácido 3-fene e- pirrolidin-1-carboxíiieo El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 36 se siguió utilizando un exceso de 3-fenetil-pirrolidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 3-fenetil-p¡rrolid¡n-1-carboxíl¡co. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.05 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.28 (m, 6H), 7.01 (s, 1 H), 3.75 (t, 1 H), 3.34 (d, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.20 (m, 3H), 1.75 (m, 6H).
EJEMPLO 95 Ester l-Q dicloro-fenüKZ-tetrazol-S-il-etílico del ácido 3-fenetil- pirrolidin-1 -carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 34 se siguió utilizando un exceso de 3-fenetíl-pirrolidína como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 3-fenetil-pirrolidin-1 -carboxílíco. 1H RMN (Acetona-de) d 8.05 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.27 (m, 6H), 7.00 (s, 1 H), 3.76 (t, 1 H), 3.35 (d, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.20 (m, 3H), 1.75 (m, 6H).
EJEMPLO 96 Ester 1-(2°cloro-fenil)-2-tetrazol°2-ii-etílico del ácido 3-r2-(4-metoxi-feniQ- etill-pirrolidin-l-carboxSiico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-pírrolidína como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 1 -(2- cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido 3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-pírrolid¡n-1-ca rbox i I ico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.05 (s, 1 H), 7.51 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.86 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (d, 2H), 3.32 (t, 1 H), 2.65 (t, 2H), 2.36 (m, 3H), 1.71 (m, 6H).
EJEMPLO 97 Ester 1-fenil-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(3.4-dicloro-bencil)- piperidin-1-carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 26 se siguió utilizando un exceso de 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hídróxido de amonio, para proporcionar el éster 1 -fenil-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(3,4-dicloro-bencíl)-piperidin-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.9 (s, 1 H), 7.48 (m, 4H), 7.36 (s, 1 H), 7.24 (m, 2H), 7.01 (s, 1 H), 4.07 (d, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.66 (d, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.38 (m, 4H).
EJEMPLO 98 Ester -(4-bencilox»-fenil)°2°tetrazol-2-ii-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-4'-benciloxiacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-benciloxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.7 (s, 1 H), 7.46 (m, 7H), 7.05 (m, 2H), 6.23 (m, 1 H), 5.85-6.4 (amplio, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.08 (m, 2H).
EJEMPLO 99 Ester 1-(2°cloro-fenil)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico A una solución de 2-bromo-2'-cloroacetofenona (2 mmoles) y carbonato de sodio (4 mmoles) en tolueno (100 ml), se le agregó 1 H-tetrazol (4 mmoles). La reacción se sometió a reflujo durante 4 horas y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El producto crudo se disolvió en metanol (50 ml) y se agregó lentamente con borohídruro de sodio (8 mmoles) a 0°C, para proporcionar el compuesto alcohólico representado por la fórmula general (XII), en donde G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 1 N-tetrazol. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, esta solución se concentró en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se le agregó 1 ,1'-carbonil diimidazol (8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, seguido por la adición de un exceso de hidróxído de amonio (50 ml). Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El procedimiento de preparación del 1 N-azol es igual a aquél del 2N-azol en el Ejemplo, excepto por la relación de la fase móvil de la cromatografía en columna. El 1 N-azol es más polar que el 2N-azol en la condición cromatográfica y se separó eluyendo con una relación que se incrementa de acetato de etilo en hexano después de la elución del 2N-azol para proporcionar el éster 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.13 (s, 1 H), 7.3-7.54 (m, 4H), 6.41 (m, 1 H), 5.9-6.8 (amplio, 2H), 5.01 (m, 2H).
EJEMPL0 100 Ester 1-fenil-3°tetrazol-1-il-propílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 3-cloropropiofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1 -fenil-3-tetrazol-1 -il-propílico del ácido carbámico. H RMN (Acetona-de) d 9.13 (s, 1 H), 7.38-7.32 (m, 5H), 6.08 (amplio, 2H), 5.71 (m, 1 H), 4.63 (m, 2H), 2.53 (m, 2H).
EJEMPLO 101 Ester 1"(3°cloro°fenil)°2 efrrazol°1-il-prop?lico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-1-(3-cloro-fenil)-propan-1-ona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(3-cloro-feníl)-2-tetrazol-1-íl-propílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.1 (s, 1 H), 7.1-7.4 (m, 4H), 5.95-6.5 (amplio, 2H), 6.0 (m, 1 H), 5.3 (m, 1 H), 1.65 (d, 3H).
EJEMPLO 102 Ester 1-(4-cloro°fenil)°24etrazoi-1 -¡¡-propílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-1 -(4-cloro-fenil)-propan-1 -ona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-propílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.20 (d, 1 H), 7.6-7 (m, 4H), 6.4 (amplio, 2H), 6.05 (m, 1 H), 5.35 (m, 1 H), 1.66 (m, 3H).
EJEMPLO 103 Ester 1-(4-cloro-fenil)°2-tetrazoH-il-propílico del ácido metilcarbáppiico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 102 se siguió utilizando un exceso de metilamina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(4-cloro-feníl)-2-tetrazol-1-il-propílico del ácido metilcarbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.17 (d, 1 H), 7.6-7 (m, 4H), 6.72 (amplio, 1 H), 6.07 (m, 1 H), 5.34 (m, 1 H), 2.67 (m, 3H), 1.65 (m, 3H).
EJEMPLO 104 Ester 1°(314°d¡cloro°fen88)°24etrazol°1°¡l-propílico del ácido carbápmico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-1-(3,4-dicloro-feníl)-propan-1-ona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1 -(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-propílico del ácido carbámíco. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.12 (d, 1 H), 7.7-7.1 (m, 3H), 6.354 (amplio, 2H), 6.03 (m, 1 H), 5.38 (m, 1 H), 1.7 (m, 3H).
EJEMPLO 105 Ester 1°(2,5-dicloro-fenil)-24etrazol-1°il-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-2',5'-dicloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2,5-dicloro-feníl)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.17 (s, 1 H), 7.25-7.63 (m, 3H), 6.37 (m, 1 H), 5.8-6.7 (amplio, 2H), 5.03 (m, 2H).
EJEMPLO 106 Ester 1-(4-fenoxi-feni8)-2-tetrazol-1-¡l-etílico dei ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-4'-fenoxiacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-fenoxi-fenil)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.09 (s, 1 H), 7.42 (m, 4H), 6.90-7.22 (m, 5H), 6.14 (m, 1 H), 5.92-6.45 (amplio, 2H), 4.97 (m, 2H).
EJEMPLO 107 Ester 1-(2,4-dicloro-feni¡)-24etrazol-1°il-etílico del ácido carbám?co El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-2',4'-dicloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol- -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (CDCI3) d 9.16 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 6.36 (m, 3H), 5.02 (m, 2H).
EJEMPLO 108 Ester 1-naftalen-2-il-24etrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-2'-acetonaftona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-naftalen-2-¡l-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. H RMN (Acetona-d6) d 9.10 (s, 1 H), 7.88-7.98 (m, 4H), 7.53-7.58 (m, 3H), 6.31 (t, 1 H), 6.28 (amplio, 2H), 5.09 (d, 2H).
EJEMPLO 109 Ester 24etrazol-1-il°1-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-etílico del ácido carbáppiico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-2',3',4'-trimetoxiacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-tetrazol-1 -il-1-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.04 (s, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.25 (t, 1 H), 6.20 (amplio, 2H), 4.90 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
EJEMPLO 110 Ester 1-benzoP,31dioxol°5°il°24etrazoB-1-il-etilico dei ácido carbáippiico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 1 -benzo[1 ,3]dioxol-5-il-2-bromo-etanona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.06 (s, 1 H), 6.85-6.91 (m, 3H), 6.17 (amplio, 2H), 6.03 (s, 2H), 6.02 (m, 1 H), 4.94 (m, 2H).
EJEMPLO 111 Ester 24etrazol-1-il-1-(2,4,64rimet¡l-fen¡l)-etípco del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-2',4',6'-trimetílacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-tetrazol-1 -il-1-(2,4,6-trimetíl-fenil)-etíl¡co del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.14 (s, 1 H), 7.59 (s, 2H), 6.18 (m, 1 H), 5.65-6.40 (amplio, 2H), 5.10 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
EJEMPLO 112 Ester 1°(4-ter-butil-fenil)-24etrazoi-1-il-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-4'-ter-butilacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-ter-butil-fenil)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.74 (s, 1 H), 7.46 (m, 4H), 6.11 (m, 1 H), 5.80-6.2 (amplio, 2H), 5.10 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
EJEMPLO 113 Ester 1°indan-5-il-2-tetrazol°1°¡l-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-1-indan-5-il-etanona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-indan-5-íl-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámíco. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.05 (s, 1 H), 7.25-7.16 (m, 3H), 6.08 (m, 3H), 4.95 (m, 2H), 2.1-2.03 (m, 6H).
EJEMPLO 114 Ester 1-fenil-24etrazol-1-il-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo acetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1 -fenil-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.04 (s, 1 H), 7.44 (m, 3H), 6.07 (m, 1 H), 5.57-6.45 (amplio, 2H), 5.03 (m, 2H).
EJEMPLO 115 Ester 1°(314-difluoro-fenil)°24etrazol°1°i8-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-3',4'-difluoroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1 -(3,4-difluoro-fenil)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.04 (s, 1 H), 7.44 (m, 3H), 5.57-6.45 (amplio, 3H), 5.03 (m, 2H).
EJEMPLO 116 Ester 1-(2-fluoro-fenil)-24etrazol°1°il°etílicp del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-2'-fluoroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2-fluoro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilíco del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.14 (s, 1 H), 7.29 (m, 4H), 5.6-6.17 (amplio, 2H), 5.32 (m, 1 H), 4.84 (m, 2H).
EJEMPLO 117 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido 4-fe?p¡l-piperacB?p?-1- carboxilico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando un exceso de 4-fenil-píperacina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-feníl)-2-tetrazol- -il-etílíco del ácido 4-fenil-píperacin-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.24 (s, 1 H), 7.85-7.38 (m, 9H), 6.54 (t, 1 H), 5.10 (d, 2H), 4.28-3.55 (d, 8H).
EJEMPLO 118 Ester 1-fenil-2-tetrazol-1-iB-etílico del ácido 4-bencil°piperidin-1- carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 114 se siguió utilizando un exceso de 4-bencil-píperidína como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-fenil-2-tetrazol-1-il-etílico del ácido 4-bencil-p¡peridin-1 -carboxílíco. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.06 (s, 1 H), 7.45-7.20 (m, 12H), 6.19 (t, 1 H), 5.01 (d, 2H), 4.05 (m, 1 H), 2.55 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.10 (m, 3H).
EJEMPLO 119 Ester 1-(2,4-difluoro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etíiico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-2',4'-difluoroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1 -(2,4-dífluoro-fenil)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.12 (s, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.05 (m, 2H), 5.85 (amplio, 2H), 5.41 (m, 1 H), 4.8 (m, 2H).
EJEMPLO 120 Ester 1°(2-cloro-fenil)-24etrazoB-1 -il-etílico del ácido í2-(3,4°dihidro>xi- feniB)-et¡n°carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando un exceso de 2-(3,4-dihídroxi-fenil)-etilam¡na como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fen¡l)-2-tetrazol-1 -¡I-etílico del ácido [2-(3,4-dihídroxi-fenil)-et¡l]-carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.14 (s, 1 H), 7.50-6.56 (m, 7H), 5.53 (t, 1 H), 5.07 (d, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.57 (m, 2H).
EJEMPLO 121 Ester 1-(4-benciloxi-fenil)-2-tetrazol-1-il-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-4'-benciloxiacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1 -(4-benciloxi-fenil)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.05 (s, 1 H), 7.42 (m, 7H), 7.04 (m, 2H), 6.09 (m, 1 H), 5.9-6.3 (amplio, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.04 (m, 2H).
EJEMPLO 122 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etíiico del ácido 4-(3,4°dicloro-bepcil)- piperidin-1 -carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando un exceso de 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hídróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1-carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d 7.92 (s, 1 H), 7.48 (m, 3H), 7.37 (s, 1 H), 7.25 (d, 2H), 7.03 (s, 1 H), 4.07 (d, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.67 (d, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.34 (m, 4H).
EJEMPLO 123 Ester 1°(2-cloro-fenil)-2-(5° etil4etrazol-2-il)-etílico del ácido carbáumico A una solución de 2-bromo-2'-cloroacetofenona (2 mmoles) y carbonato de sodio (4 mmoles) en tolueno (100 ml), se le agregó 5-metil-1 H-tetrazol (4 mmoles). La reacción se sometió a reflujo durante 7 horas y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El producto crudo se disolvió en metanol (50 ml) y se agregó lentamente con borohidruro de sodio (2.4 mmoles) a 0°C, para proporcionar el compuesto alcohólico representado por la fórmula general (XII), en donde G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 2N-5-metiltetrazol. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, esta solución se concentró en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml), y se le agregó 1 ,1 '-carbonil diimidazol (8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, seguido por la adición de un exceso de hidróxido de amonio (50 ml). Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1 :2), y proporcionó el éster 1 -(2-cloro-fenil)-2-(5-metil-tetrazol-2-il)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.37-7.61 (m, 4H), 6.58 (m, 1 H), 6.15 (amplio, 2H), 4.97 (m, 2H), 2.47 (s, 3H).
EJEMPLO 124 Ester 1-(2-cloro-1fenil)-2-(5-feniB-tetrazol-2-il)-etílico del ácido carbármico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 123 se siguió utilizando 5-fenil-1 H-tetrazol como un reactivo en lugar de 5-metil-1 H-tetrazol, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.0-8.4 (m, 2H), 7.2-7.8 (m, 7H), 6.67 (t, 1 H), 6.2 (amplio, 2H), 5.14 (d, 2H).
EJEMPLO 125 Ester 1-(2-cloro-fen¡l)-2-(5-fenil-tetrazo8-2°il)-etílico del ácido metilcarbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 124 se siguió utilizando un exceso de metilamina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-etílico del ácido metilcarbámíco. 1H RMN (Acetona-de) d 8.1-8.25 (m, 2H), 7.3-7.7 (m, 7H), 6.7 (t, 1 H), 6.55 (amplio, 1 H), 5.12 (d, 2H), 2.65 (d, 3H).
EJEMPLO 126 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-r5°(2,3-dicloro-fenil)4etrazol°2°ip°etilico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 123 se siguió utilizando 5-(2,3-diclorofenil)-1 H-tetrazol como un reactivo en lugar de 5-metil-1 H-tetrazol, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-tetrazol-2-íl]-etílíco del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.38-7.85 (m, 7H), 6.63 (t, 1 H), 6.24 (amplio, 2H), 5.21 (d, 2H).
EJEMPLO 127 Ester 1-(2°cloro-fenil)-2-f5-(2,3-dicloro-fenil)-tetrazol°2-ill°etílico del ácido metilcarbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 126 se siguió utilizando un exceso de metilamina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-tetrazol-2-il]-etílico del ácido metilcarbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.35-7.85 (m, 7H), 6.68 (t, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 5.20 (d, 2H), 2.68 (d, 3H).
EJEMPLO 128 Ester 1°(2-cloro-fenil)-2-(5-pir¡din-2-il-tetrazol°2-il)°et8Íico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 123 se siguió utilizando 5-pirídin-2-íl-1 H-tetrazol como un reactivo en lugar de 5-metil-1 H-tetrazol, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-píridin-2-il-tetrazol-2-il)-etílico del ácido carbámico. H RMN (Acetona-de) d 9.28 (s, 1 H), 8.75 (m, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 7.62-7.40 (m, 5H), 6.64 (m, 1 H), 6.25 (amplio, 2H), 5.18 (d, 2H).
EJEMPLO 129 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-p¡ridin-2-il-tetrazol°2-i8)°etí85co del ácido etilcarbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 128 se siguió utilizando un exceso de etilamina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1 -(2-cloro-fenil)-2-(5-piridín-2-il-tetrazol-2-il)-etílico del ácido etilcarbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.28 (s, 1 H), 8.75 (dd, 1 H), 8.41 (m, 1 H), 7.62-7.40 (m, 5H), 6.66 (t, 1 H), 6.58 (amplio, 1 H), 5.17 (d, 2H), 2.07 (m, 3H).
EJEMPLO 130 Ester 2-(5°amino-tetrazol-2-il)-1-(2-cloro°fenil)-etíiico del ácido carbámpiico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 123 se siguió utilizando 5-amino-1 H-tetrazol como un reactivo en lugar de 5-metil-1 H-tetrazol, para proporcionar el éster 2-(5-amino-tetrazol-2-il)-1-(2-cloro-fenil)-etílico del ácido carbámíco. 1H RMN (Acetona-de) d 7.20-7.76 (m, 4H), 6.5 (m, 1 H), 6.12 (amplío, 2H), 5.46 (amplio, 2H), 4.75 (m, 2H).
EJEMPLO 131 Ester 1-(2°cloro-fenil)°2°(5-metil4etrazol-1-il)-etílico de8 ácido carbároico A una solución de 2-bromo-2'-cloroacetofenona (2 mmoles) y carbonato de sodio (4 mmoles) en tolueno (100 ml), se le agregó 5-metil-1 H-tetrazol (4 mmoles). La reacción se sometió a reflujo durante 7 horas y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El producto crudo se disolvió en metanol (50 ml) y se agregó lentamente con borohidruro de sodio (2.4 mmoles) a 0°C, para proporcionar el compuesto alcohólico representado por la fórmula general (XII), en donde G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 1 N-5-metiltetrazol. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, esta solución se concentró en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se le agregó 1 ,1 '-carbonil diimidazol (8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, seguido por la adición de un exceso de hidróxido de amonio (50 ml). Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El procedimiento de preparación del 1 N-azol es igual a aquél del 2N-azol en el Ejemplo, excepto por la relación de la fase móvil de la cromatografía en columna. El 1 N-azol es más polar que el 2N-azol en la condición cromatográfica, y se separó eluyendo con una relación incrementada de acetato de etilo en hexano después de la elución del 2N-azol para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-metil-tetrazol-1-il)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.35-7.59 (m, 4H), 6.44 (m, 1 H), 5.99-6.4 (amplio, 2H), 4.82 (m, 2H), 2.537 (s, 3H).
EJEMPLO 132 Ester 1-(2-cloro-fen¡l)-2-r5-(2,3-dicloro-fenil)-tetrazol-1°»p-etlilico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 131 se siguió utilizando 5-(2,3-diclorofenil)-1 H-tetrazol como un reactivo en lugar de 5-metil-1 H-tetrazol, para proporcionar el éster 1 -(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-tetrazol-1-il]-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.37-7.95 (m, 7H), 6.26 (t, 1 H), 6.20 (amplío, 2H), 4.79 (d, 2H).
EJEMPLO 133 Ester 1-(2°cioro-fenil)-2-r5-(2,3-dicloro-fenil)-tetrazol-1°in°eilílico del ácido metilcarbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 132 se siguió utilizando un exceso de metilamina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3-dicloro-feníl)-tetrazol-1-il]-etílíco del ácido metilcarbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.36-7.94 (m, 7H), 6.47 (amplio, 1 H), 6.29 (t, 1 H), 4.79 (d, 2H), 2.65 (d, 3H).
EJEMPLO 134 Ester (R)-(+)-1°(2-cloro-fenil)-24etrazol°2-il-etílico deB ácido carbámico A una solución de 1 H-tetrazol (2.4 mmoles) y carbonato de litio (4.8 mmoles) en DMF (100 ml), se le agregó lentamente óxido de (R)-2-cloroestireno (2 mmoles) para proporcionar el compuesto alcohólico enantioméricamente configurado (R) representado por la fórmula general (XII), en donde G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 2N-tetrazol. La reacción se agitó durante 4 horas a 120°C y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml), y se le agregó 1 ,1 '-carbonil diimidazol (8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, seguido por la adición de un exceso de hidróxído de amonio (50 ml). Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etílo:hexano = 1 :2), y se recristalizó a partir de diclorometano y éter etílico (1 :1 ), para proporcionar el éster (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico.
La pureza óptica fue más del 98%ee. La pureza óptica se midió mediante HPLC (columna OD-H Chiracel, Fase móvil = acetonítrilo + agua con ácido trifluoroacético al 0.1 %). [a]D = +16.0° 1H RMN (Acetona-d6) d 8.74 (s, 1 H), 7.38-7.54 (m, 4H), 6.59 (m, 1 H), 6.16 (amplio, 2H), 5.09 (m, 2H).
EJEMPLO 135 Ester (SH-)°1-(2-cloro-fenil)°2-tetrazoS°2-il°etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando óxido de (S)-2-cloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.74 (s, 1 H), 7.39-7.52 (m, 4H), 6.57 (m, 1 H), 6.18 (amplio, 2H), 5.11 (m, 2H).
EJEMPLO 136 Ester (S)-1-(4-cloro-fenil)-24etrazol-2-il-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando óxido de (S)-4-cloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (S)-1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-¡l-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (CDCI3) d 8.54 (s, 1 H), 7.29-7.41 (m, 4H), 6.21 (m, 1 H), 6.04 (amplio, 2H), 4.87 (m, 2H).
EJEMPLO 137 Ester (R)-1°(4-cloro-fenil)-24etrazol-2-il-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando óxido de (R)-4-cloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (R)-1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (CDCI3) d 8.54 (s, 1 H), 7.29-7.41 (m, 4H), 6.21 (m, 1 H), 6.04 (amplio, 2H), 4.87 (m, 2H).
EJEMPLO 138 Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico deB ácido metilcarbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando un exceso de metilamína como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-íl-etílico del ácido metilcarbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.75 (s, 1 H), 7.2-7.8 (m, 4H), 6.65 (dd, 1 H), 6.5 (amplio, 1 H), 5.1 (m, 2H), 2.65 (d, 3H).
EJEMPLO 139 Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)°24etrazol-2-il-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando un exceso de etilamina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster (R)-1-(2-cloro-feníl)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido etilcarbámico. 1H RMN (CDCI3) d 8.57 (s, 1 H), 8.15-8.47 (m, 4H), 5.12 (m, 1 H), 3.40 (m, 2H), 3.0-3.2 (amplio, 1 H), 1.22 (t, 3H), 1.09 (t, 2H).
EJEMPLO 140 Ester (R)-1-(2-cloro-fen8l)-2-tetrazoB-2-il-etílico del ácido fenilcarbámpico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando un exceso de fenilamina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido fenilcarbámico. 1H RMN (CDCI3) d 7.17-8.53 (m, 10H), 6.55 (m, 1 H), 6.42-6.86 (amplio, 1 H), 5.12 (m, 2H).
EJEMPLO 141 Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etíiico del ácido ciclopropilcarbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando un exceso de ciclopropílamina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido ciclopropilcarbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.75 (s, 1 H), 7.45-8.24 (m, 4H), 6.51 (m, 1 H), 6.20-6.65 (amplio, 1 H), 4.85 (m, 2H), 1.6-1.84 (m, 5H).
EJEMPLO 142 Ester (R)-24etrazol°2-il°1°(2-trifluorometil°feni8)-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando óxido de (R)-2-trifluoroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (R)-2-tetrazol-2-il-1-(2-trifluorometil-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.72 (s, 1 H), 7.10-7.83 (m, 4H), 6.67 (m, 1 H), 6.05-6.87 (amplio, 2H), 4.86 (m, 2H).
EJEMPLO 143 Ester (S)-2-tetrazol°2-il-1 -(2-trif luorometil-feniD-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando óxido de (S)-2-trifluoroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (S)-2-tetrazol-2-il-1 -(2-trifluorometil-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.74 (s, 1 H), 7.10-7.85 (m, 4H), 6.58 (m, 1 H), 6.15-6.80 (amplio, 2H), 4.87 (m, 2H).
EJEMPLO 144 Ester (R)-1-(3,4-dicloro-fen¡l)-2-tetrazol-2-ii-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando óxido de (R)-3,4-dícloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-íl-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.73 (s, 1 H), 7.8-7.2 (m, 3H), 6.25 (m, 1 H), 6.2 (amplío, 2H), 5.18 (m, 2H).
EJEMPLO 145 Ester (S)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando óxido de (S)-3,4-dícloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestíreno, para proporcionar el éster (S)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.73 (s, 2H), 7.8-7.2 (m, 3H), 6.26 (m, 1 H), 6.23 (amplio, 2H), 5.17 (m, 2H).
EJEMPLO 146 Ester (R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-i8-etílico del ácido carbápmico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando óxido de (R)-2,4-dicloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.74 (s, 1 H), 7.47-7.63 (m, 3H), 6.53 (m, 1 H), 6.24 (amplío, 2H), 5.13 (m, 2H).
EJEMPLO 147 Ester (S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando óxido de (S)-2,4-dicloroestíreno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. H RMN (Acetona-de) d 8.74 (s, 1 H), 7.58-7.42 (m, 3H), 6.53 (t, 1 H), 6.27 (amplio, 2H), 5.13 (m, 2H).
EJEMPLO 148 Ester 2-fenil-1-tetrazol°2°ilmetil-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando 2-bencil-oxirano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-fenil-1-tetrazol-2-ilmetil-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (CDCI3) d 8.52 (s, 1 H), 7.34-7.27 (m, 5H), 5.42 (m, 1 H), 4.81 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 2.98 (m, 2H).
EJEMPLO 149 Ester 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-14etrazol-2-ilmetil-etílico del ácido carbápmico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando 2-(2,4-dicloro-fenoximetil)-oxirano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-(2,4-dicloro-fenox¡)-1-tetrazol-2-¡lmetil-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.76 (s, 1 H), 7.38 (m, 3H), 5.03 (m, 2H), 4.89 (m, 1 H), 4.71-5.01 (amplio, 2H), 4.31 (m, 2H).
EJEMPLO 150 Ester 2°(3,4°dicloro°fenoxi)°14etrazol°2°ilmetil°etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando 2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-oxirano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-(3,4-dícloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetíl-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.75 (s, 1 H), 7.53-7.02 (m, 3H), 6.07 (amplio, 2H), 5.56 (t, 1 H), 5.15 (d, 2H), 4.35 (m, 2H).
EJEMPLO 151 Ester 2-(4-cloro-fenoxi)-14etrazol-2-ilmetil-etilico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando 2-(4-cloro-fenoximetil)-oxirano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestíreno, para proporcionar el éster 2-(4-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetíl-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.76 (s, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 6.07 (amplio, 2H), 5.56 (t, 1 H), 5.15 (d, 2H), 4.35 (m, 2H).
EJEMPLO 152 Ester 2-(2-cloro-fenoxi)°14etrazol-2°ilmetil-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando 2-(2-cloro-fenoxímetil)-oxirano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-(2-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etílíco del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.76 (s, 1 H), 7.47-6.98 (m, 4H), 6.07 (amplio, 2H), 5.60 (t, 1 H), 5.20 (d, 2H), 4.39 (m, 2H).
EJEMPLO 153 Ester 2-(2-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-¡lmetil-etílico del ácido 4-benciB- piperidin-1-carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 152 se siguió utilizando 4-bencil-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 2-(2-cloro-fenoxi)-1 -tetrazol-2-ilmetil-etílico del ácido 4-bencil-p¡perid¡n-1-carboxíl¡co. 1H RMN (Acetona-de) d 8.77 (s, 1 H), 7.48-6.99 (m, 11 H), 5.30 (t, 1 H), 5.25 (d, 2H), 4.44 (d, 2H), 3.95 (m, 1 H), 2.54 (m, 3H), 1.66 (m, 3H), 1.04 (m, 2H).
EJEMPLO 154 Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazoB-2-il-etílico del ácido 4-benciB- piperidi?p-1-carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando un exceso de 4-bencil-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-bencil-piperidin-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.91 (s, 1 H), 7.28 (m, 7H), 7.03 (s, 2H), 4.0 (d, 2H), 3.12( t, 2H), 2.6 (d, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.33 (m, 4H).
EJEMPLO 155 Ester (S)-1°(2-cloro-fenil)°24etrazol-2-il-etílico del ácido 4-bencil- piperidin-l-carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 135 se siguió utilizando un exceso de 4-bencil-piperídina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-benc¡l-p¡perid¡n-1 -carboxílíco. 1H RMN (Acetona-de) d 7.90 (s, 1 H), 6.95-7.5 (m, 7H), 7.02 (s, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.63 (d, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.35 (m, 4H).
EJEMPLO 156 Ester 2°(4-cloro-fenoxi)°14etrazol-2°ilmetii-e,tilico del ácido 4°benciB° pipe ridin-1 -carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 151 se siguió utilizando un exceso de 4-bencil-píperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hídróxido de amonio, para proporcionar el éster 2-(4-cloro-fenox¡)-1 -tetrazol-2-ilmetil-etílico del ácido 4-bencil-piperídin-l -carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.92 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.28 (m, 7H), 7.03 (s, 1 H), 4.05 (d, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.59 (d, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.35 (m, 4H).
EJEMPLO 157 Ester 2-(2,5-dicioro-fenoxi)-14etrazol-2-ilmeti8°etíiico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando 2-(2,5-dicloro-fenoximetil)-oxírano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-(2,5-dicloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetíl-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.76 (s, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.08 (amplio, 2H), 5.62 (m, 1 H), 5.21 (d, 2H), 4.46 (m, 2H).
EJEMPLO 158 Ester 2-(2,5-dicloro-fenoxi)-1-tetrazoB-2-ilmetii-etíBico del ácido 3-ffeneSil- pirrolidin-1 -carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 157 se siguió utilizando un exceso de 3-fenetil-pírrolidína como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 2-(2,5-dicloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etílico del ácido 3-fenetil-pirrolidín-1 -carboxílíco. 1H RMN (Acetona-de) d 8.06 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.29 (m, 6H), 7.02 (s, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.37 (d, 2H), 2.99 (d, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.2 (m, 3H), 1.77 (m, 6H).
EJEMPLO 159 Ester 2-(2-cloro°fenoxi)-14etrazol-2-ilmetil-etílico del ácido 4-(3,4-dicloro- bencil)-piperidin- -carboxilico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 152 se siguió utilizando un exceso de 4-(3,4-dicloro-bencíl)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 2-(2-cloro-fenoxí)-1-tetrazol-2-ilmetil-etílíco del ácido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.9 (s, 1 H), 7.47 (m, 3H), 7.36 (s, 1 H), 7.22 (m, 2H), 7.02 (s, 1 H), 4.05 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.3 (m, 4H).
EJEMPLO 160 Ester 2-(2,4-dicloro°fenoxi)-14etrazol-2-ilmetiB°etílico del ácido 4-13,4° dicloro-bencii)-piperidin-1 -carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 149 se siguió utilizando un exceso de 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-1 -tetrazol-2-ilmetil-etílico del ácido 4-(3,4-dicloro-bencíl)-píperidin-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.91 (s, 1 H), 7.50 (m, 2H), 7.36 (s, 1 H), .23 (m, 2H), 7.02 (s, 1 H), 4.05 (d, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.66 (d, 2H), 2.08 (m, H), 1.76 (m, 4H), 1.37 (m, 4H).
EJEMPLO 161 Ester 2°(3,4-d¡cloro-fenoxi)-14etrazol°2-ilmetil-etílico del ácido 4-(3.4- dicloro-bencil)-piperidin-1°carboxíl?co El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 150 se siguió utilizando un exceso de 4-(3,4-dicloro-bencil)-píperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etílico del ácido 4-(3,4-dicloro-bencil)-píperidin-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.91 (s, 1 H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (s, 1 H), 7.23 (m, 2H), 7.02 (s, 1 H), 4.08 (d, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.65 (d, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.3 (m, 4H).
EJEMPLO 162 Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-24etrazol-1-il-etílico del ácido carbámico A una solución de 1 H-tetrazol (2.4 mmoles) y carbonato de litio (4.8 mmoles) en DMF (100 ml), se le agregó lentamente óxido de (R)-2-cloroestireno (2 mmoles) para proporcionar el compuesto alcohólico configurado enantioméricamente (R) representado por la fórmula general (XII), en donde G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 1 N-tetrazol. La reacción se agitó durante 4 horas a 120°C y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml), y se le agregó 1 ,1 '-carbonil diimidazol (8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, seguido por la adición de un exceso de hidróxido de amonio (50 ml). Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El procedimiento de preparación del 1 N-azol es igual a aquél del 2N-azol en el Ejemplo, excepto por la relación de la fase móvil de la cromatografía en columna. El 1 N-Azol es más polar que el 2N-azol en una condición cromatográfica, y se separó eluyendo con una relación incrementada de acetato de etilo en hexano después de la elución del 2N-azol para proporcionar el éster (R)-1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.14 (s, 1 H), 7.31-7.59 (m, 4H), 6.42 (m, 1 H), 6.0-6.75 (amplio, 2H), 5.03 (m, 2H).
EJEMPLO 163 Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)°24etrazol-1-il-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 162 se siguió utilizando óxido de (S)-2-cloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etílíco del ácido carbámico. 1H RMN (CDCI3) d 8.75 (s, 1 H), 7.10-7.4 (m, 4H), 6.35 (m, 1 H), 5.67 (amplio, 2H), 4.83 (m, 2H).
EJEMPLO 164 Ester (S)-1-(3,4-dicloro-fenil)-24etrazol-1-ii-etíBico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 162 se siguió utilizando óxido de (S)-3,4-dícloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (S)-1 -(3,4-dicloro-feníl)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.16 (s, 1 H), 7.59 (m, 2H), 7.35 (dd, 1 H), 6.39 (amplio, 2H), 6.17 (t, 1 H), 5.05 (d, 2H).
EJEMPLO 165 Ester 2-fenil-1-tetrazoi-1-¡lmetil-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 162 se siguió utilizando 2-bencil-oxirano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-fenil-1 -tetrazol-1 -ilmetil-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (CDCI3) d 8.62 (s, 1 H), 7.39-7.27 (m, 5H), 5.29 (m, 1 H), 4.78 (amplio, 2H), 4.60 (m, 2H), 2.90 (m, 2H).
EJEMPLO 166 Ester (S.-1-(2,6-diclor?"fenSI)°2-tetrazol°1°iB-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 162 se siguió utilizando óxido de (S)-2,6-dicloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (S)-1-(2,6-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (CDCI3) d 8.8 (s, 1 H), 7.4-7.2 (m, 3H), 6.72 (m, 1 H), 5.29-4.87 (m, 2H), 5.08 (amplio, 2H).
EJEMPLO 167 Ester 2-(4-cloro-fenoxi)°14etrazol-1-ilmetil-eti¡ico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 162 se siguió utilizando 2-(4-cloro-fenoximetil)-oxirano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-(4-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-1 -ilmetil-etílíco del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.17 (s, 1 H), 7.32 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.18 (amplio, 2H), 5.44 (t, 1 H), 5.00 (d, 2H), 4.22 (d, 2H).
EJEMPLO 168 Ester 2-(2-cloro-fenoxi)°14etrazol-1°ilmetil°etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 162 se siguió utilizando 2-(2-cloro-fenoximetil)-oxirano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-(2-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-1-ilmetil-etílíco del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.20 (s, 1 H), 7.47-6.98 (m, 4H), 6.19 (amplio, 2H), 5.50 (t, 1 H), 5.05 (d, 2H), 4.30 (m, 2H).
EJEMPLO 169 Ester 2-(2-cloro-fenoxi)°1°tetrazol°1°ilmet¡l-etílico del ácido 4-bencii- piperidin-1 -carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 168 se siguió utilizando un exceso de 4-bencil-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 2-(2-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-1-ilmet¡l-etílico del ácido 4-bencíl-piperídin-1 -carboxílíco. 1H RMN (Acetona-de) d 9.26 (s, 1 H), 7.36-7.01 (m, 11 H), 5.52 (t, 1 H), 5.05 (d, 2H), 4.41 (m, 2H), 3.14-1.22 (m, 9.H).
EJEMPLO 170 Ester 2-(4-cloro-fenoxi)-14etrazoB-1-i¡metii-etíBico del ácido 4-bencil- p5perid5n°1-carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 167 se siguió utilizando un exceso de 4-bencil-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 2-(4-cloro-fenoxi)-1 -tetrazol-1 -ilmetil-etílico del ácido 4-bencil-p¡peridin-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.02 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.29 (m, 7H), 7.01 (s, 1 H), 4.05 (d, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.63 (d, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.34 (m, 4H).
EJEMPLO 171 Ester (R)-1-(2-cloro-fen¡l)-2-ri ,2,31triazol-2-il-etílico del ácido carbámico A una solución de 1 H-1 ,2,3-triazol (2.4 mmoles) y carbonato de litio (4.8 mmoles) en DMF (100 ml), se le agregó lentamente óxido de (R)-2-cloroestireno (2 mmoles) para proporcionar el compuesto alcohólico configurado enantioméricamente (R), representado por la fórmula general (XII), en donde G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 2N-1 ,2,3-triazol. La reacción se agitó durante 4 horas a 120°C y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se le agregó 1 ,1 '-carbonil diimidazol (8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, seguido por la adición de un exceso de hidróxido de amonio (50 ml). Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etílo:hexano = 1 :2) y se recristalizó a partir de diclorometano en éter etílico (1 :1 ), para proporcionar el éster (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.69 (s, 2H), 7.6-7.2 (m, 4H), 6.59 (dd, 1 H), 6.11 (amplio, 2H), 4.78 (d, 2H).
EJEMPLO 172 Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3ltriazol-2-il-etílico del ácido carbánnico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 171 se siguió utilizando óxido de (S)-2-cloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestíreno, para proporcionar el éster (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílíco del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.71 (s, 2H), 7.7-7.1 (m, 4H), 6.60 (dd, 1 H), 6.14 (amplio, 2H), 4.79 (d, 2H).
EJEMPLO 173 Ester (S)-1-(4-cloro-feniD-2"[1 ,2,31triazol-2-il-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 171 se siguió utilizando óxido de (S)-4-cloroestíreno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (S)-1-(4-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.68 (s, 2H), 7.41 (m, 4H), 6.23 (m, 1 H), 6.15 (amplio, 2H), 4.82 (m, 2H).
EJEMPLO 174 Ester (R)-1-(4-cloro-fenil)-2°[1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 171 se siguió utilizando óxido de (R)-4-cloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (R)-1-(4-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]tríazol-2-íl-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.67 (s, 2H), 7.41 (m, 4H), 6.22 (m, 1 H), 6.09 (amplio, 2H), 4.80 (m, 2H).
EJEMPLO 175 Ester (S)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-ri ,2,31triazol-2-il-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 171 se siguió utilizando óxido de (S)-3,4-dicloroestíreno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (S)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.67 (s, 2H), 7.7-7.2 (m, 3H), 6.19 (m, 1 H), 6.16 (amplio, 2H), 4.84 (m, 2H).
EJEMPLO 176 Ester (R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-f1 ,2,3ltriazol-2-il-etíiico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 171 se siguió utilizando óxido de (R)-3,4-dicloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-íl-etílico del ácido carbámíco. 1H RMN (Acetona-de) d 8-7 (m, 5H), 6.18 (m, 1 H), 6.16 (amplio, 2H), 4.84 (m, 2H).
EJEMPLO 177 Ester (S)-1°(2,4-d¡cloro°fenil)-2-ri ,2,31triazol°2-il-etílico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 171 se siguió utilizando óxido de (S)-2,4-dicloroestíreno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (S)-1-(2,4-dicloro-feníl)-2- [1 ,2,3]triazol-2-íl-etílíco del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.68 (s, 2H), 7.60-7.44 (m, 3H), 6.51 (t, 1 H), 6.18 (s, 2H), 4.79 (d, 2H).
EJEMPLO 178 Ester (R)-1-(2,4-dicloro-feniiµ2-f1,2.31triazoi°2-ii-etílico dei ác carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 171 se siguió utilizando óxido de (R)-2,4-dicloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílíco del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.68 (s, 2H), 7.55-7.4 (m, 3H), 6.51 (dd, 1 H), 6.12 (amplio, 2H), 4.81 (d, 2H).
EJEMPLO 179 Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-ri,2,31triazol-2-il-etilico dei ácido 4-beroiB- piperidin-1 -carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 172 se siguió utilizando un exceso de 4-bencil-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílíco del ácido 4-bencil-p¡perid¡n-1-carboxíl¡co. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.91 (s, 2H), 7.3 (m, 7H), 7.03 (s, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.63 (d, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.35 (m, 4H).
EJEMPLO 180 Ester (R)-1-(2-cloro-fenm-2-ri.2,31triazol-2-il-et¡lico deB ácido 4- piperidin-1 -carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 171 se siguió utilizando un exceso de 4-bencil-piperídina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido 4-bencil-piperídin-l -carboxílíco. 1H RMN (Acetona-de) d 7.98 (s, 2H), 7.2-7.55 (m, 7H), 7.08 (s, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.59 (d, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.29 (m, 4H).
EJEMPLO 181 Ester 2-(4-cloro-fenoxi)-1-r 2<31triazol-2°ilmetil-etílieo del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 171 se siguió utilizando 2-(4-cloro-fenoximetil)-oxirano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-(4-cloro-fenoxi)-1- [1 ,2,3]tríazol-2-¡lmetil-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.70 (s, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.7-6.3 (amplio, 2H), 5.5 (t, 1 H), 4.83 (d, 2H), 4.22 (m, 2H).
EJEMPLO 182 Ester 2-(2-cioro-fenoxiH-ri ,2,3]triazol-2-ilmetil-etílSco dei ác carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 171 se siguió utilizando 2-(2-cloro-fenoxímetíl)-oxirano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-(2-cloro-fenoxi)-1 -[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.71 (s, 2H), 7.25 (m, 4H), 6.0 (amplio, 2H), 5.56 (m, 1 H), 4.9 (d, 2H), 4.3 (m, 2H).
EJEMPLO 183 Ester 2-(2-cloro°fenoxi)-1-p ,2,31triazol-2-ilmetil-etílico deB ácido 3-fenetil- pirrolidin-1-carboxíiico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 182 se siguió utilizando un exceso de 3-fenetil-pirrolidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 2-(2-cloro-fenoxi)-1 -[1 ,2,3]triazol-2-ílmetil-etílico del ácido 3-fenetil-pirrolidin-1-carboxílíco. 1H RMN (Acetona-de) d 8.06 (s, 2H), 7.51 (s, 1 H), 7.25 (m, 7H), 7.01 (s, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.34 (d, 2H), 3.01 (d, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.15 (m, 3H), 1.82 (m, 6H).
EJEMPLO 184 Ester 2-(2,4-dicloro-fenox8)-1-í1,2,31triazoi-2-i¡met8l-etíBico deí ác carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 171 se siguió utilizando 2-(2,4-dicloro-fenoximetil)-oxírano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-1-[1 ,2,3]tríazol-2-ilmetíl-etilico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.71 (s, 2H), 7.5 (s, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.01 (amplio, 2H), 5.55 (m, 1 H), 4.88 (d, 2H), 4.32 (m, 2H).
EJEMPLO 185 Ester 2-(2,4-dicloro-fenox¡ -1-[1,2,3ltriazol-2-ilmetii-etílieo del ácido 3- feneti8-pirrolidin-1 -carboxílico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 184 se siguió utilizando un exceso de 3-fenetil-pírrolidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-1-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-etílico del ácido 3-fenetil-pirrolidin-1-carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.05 (s, 2H), 7.51 (s, 1 H), 7.28 (m, 6H), 7.01 (s, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 3.35 (d, 2H), 3.03 (d, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.15 (m, 3H), 1.79 (m, 6H).
EJEMPLO 186 Ester 2-(3,4-dicíoro-fenoxil-i -p ,2,31triaz?!-2-i6met:l-e ri ico del ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 171 se siguió utilizando 2-(3,4-dicloro-fenoxímetil)-oxirano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-(3,4-dicloro-fenox¡)-1-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-etilico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.71 (s, 2H), 7.50 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.03 (amplio, 2H), 5.56 (m, 1 H), 4.89 (m, 2H), 4.35 (m, 2H).
EJEMPLO 187 Ester 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-1-M.2,31triazol-2-ilmetii-et¡Bico del ácido 3- fenetil-pirrolidin-1 -carboxilico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 186 se siguió utilizando un exceso de 3-fenetil-pírrolidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-1-[1 ,2,3]triazol-2-ílmetil-etílico del ácido 3-fenetil-pirrolidin-1-carboxílíco. 1H RMN (Acetona-de) d 8.06 (s, 2H), 7.52 (s, 1 H), 7.28 (m, 6H), 7.01 (s, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.35 (d, 2H), 3.02 (d, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.16 (m, 3H), 1.78 (m, 6H).
EJEMPLO 188 Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-ri,2,3ltriazol-1-il-etiiico del ácido carbáppico A una solución de 1 H-1 ,2,3-triazol (2.4 mmoles) y carbonato de litio (4.8 mmoles) en DMF (100 ml), se le agregó lentamente óxido de (R)-2-cloroestireno (2 mmoles) para proporcionar el compuesto alcohólico configurado enantioméricamente (R), representado por la fórmula general (XII), en donde G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 1 N-1 ,2,3-triazol. La reacción se agitó durante 4 horas a 120°C y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se le agregó 1 ,1 '-carbonil diimidazol (8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, seguido por la adición de un exceso de hidróxido de amonio (50 ml). Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El procedimiento de preparación del 1 N-azol es igual a aquél del 2N-azol en el Ejemplo, excepto por la relación de la fase móvil de la cromatografía en columna. El 1 N-azol es más polar que el 2N-azol en una condición cromatográfica, y se separó eluyendo con una relación incrementada de acetato de etilo en hexano después de la elución del 2N-azol para proporcionar el éster (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-1-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (CDCI3) d 7.61 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.20-7.38 (m, 4H), 6.35 (m, 1 H), 5.38 (amplio, 2H), 4.75 (m, 2H).
EJEMPLO 189 Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,3ltriazol-1 -il-etílico del ácido carbánmico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 188 se siguió utilizando óxido de (S)-2-cloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-1-il-etilico del ácido carbámíco. 1H RMN (CDCI3) d 7.53 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 6.92-7.37 (m, 4H), 6.17 (m, 1 H), 5.72 (amplio, 2H), 4.65 (m, 2H).
EJEMPLO 190 Ester (R)-1-(3l4-dicloro-fenil)-2-p,2,31triazoi-1 -il-etílico del ác carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 188 se siguió utilizando óxido de (R)-3,4-dícloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2- [1 , 2, 3]triazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.98 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.8-7.1 (m, 3H), 6.34 (amplio, 2H), 6.12 (m, 1 H), 4.90 (d, 2H).
EJEMPLO 191 Ester (R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-ri.2,3ltriazol-1-il-etilico dei ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 188 se siguió utilizando óxido de (R)-2,4-dícloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (R)-1-(2,4-dicloro-feníl)-2-[1 ,2,3]triazol-1-íl-etílíco del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.78 (s, 1 H), 7.46 (m, 3H), 5.98 (m, 1 H), 5.50-6.34 (amplio, 2H), 5.13 (m, 2H).
EJEMPL0 192 Ester 2-(4-cloro-fenoxi)-1-ri,2,31triazol-1-ilmeti8-et5l8co deB ácido carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 188 se siguió utilizando 2-(4-cloro-fenoximetíl)-oxirano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-(4-cloro-fenox¡)-1-[1 ,2,3]triazol-1 -ilmetil-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.0 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.34 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.9-6.4 (amplio, 2H), 5.41 (t, 1 H), 4.86 (d, 2H), 4.16 (m, 2H).
EJEMPLO 193 Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-etilico del ácido carbámíco A una solución de 5-fenil-1 H-tetrazol (2.4 mmoles) y carbonato de litio (4.8 mmoles) en DMF (100 ml), se le agregó lentamente óxido de (R)-2-cloroestireno (2 mmoles) para proporcionar el compuesto alcohólico configurado (R) enantíoméricamente, representado por la fórmula general (XII), en donde G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 2N-5-fenil-tetrazol. La reacción se agitó durante 4 horas a 120°C y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se le agregó 1 ,1 '-carbonil diímidazol (8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, seguido por la adición de un exceso de hidróxido de amonio (50 ml). Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etílo:hexano = 1 :2) y se recrístalizó a partir de diclorometano y éter etílico (1 :1), para proporcionar el éster (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-feníl-tetrazol-2-il)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.1-8.3 (m, 2H), 7.2-7.8 (m, 7H), 6.67 (t, 1 H), 6.25 (amplio, 2H), 5.14 (d, 2H).
EJEMPLO 194 Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenii-tetrazol-2-8B)-etil5co deB ác carbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 193 se siguió utilizando óxido de (S)-2-cloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-feníl-tetrazol-2-íl)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) 68.11 (dd, 2H), 7.57-7.40 (m, 7H), 6.65 (t, 1 H), 6.24 (amplio, 2H), 5.13 (d, 2H) EJEMPLO 195 Ester (R)-1-(2-cBoro-fenil)°2-(5-fenil-tetrazo8-2-ii)-et¡Bico del ácido metilcarbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 193 se siguió utilizando un exceso de metilamína como un reactivo en lugar de un exceso de hídróxido de amonio, para proporcionar el éster (R)-1-(2-cloro-feníl)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-etílico del ácido metilcarbámico. H RMN (Acetona-d6) d 8.05-8.25 (m, 2H), 7.3-7.7 (m, 7H), 6.7 (t, 1 H), 6.55 (amplio, 1 H), 5.13 (d, 2H), 2.64 (d, 3H) EJEMPLO 196 Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fen¡l-tetrazol-2-ii)-€tílico deB ác metilcarbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 194 se siguió utilizando un exceso de metilamina como un reactivo en lugar de un exceso de hídróxido de amonio, para proporcionar el éster (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-feníl-tetrazol-2-il)-etílíco del ácido metilcarbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.14 (m, 2H), 7.59-7.39 (m, 7H), 6.67 (t, 1 H), 6.54 (amplio, 1 H), 5.14 (m, 2H), 2.64 (d, 3H).
EJEMPLO 197 Ester (S)-1-í2-cloro-feni8)-2-(5-feniB-tetrazoB-1-iB)-et¡Bieo dei ác carbámico A una solución de 5-fenil-1 H-tetrazol (2.4 mmoles) y carbonato de litio (4.8 mmoles) en DMF (100 ml), se le agregó lentamente óxido de (S)-2-cloroestireno (2 mmoles) para proporcionar el compuesto alcohólico configurado enantioméricamente (S), representado por la fórmula general (XII), en donde G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 1 N-5-fenil-tetrazol. La reacción se agitó durante 4 horas a 120°C y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se le agregó 1 ,1 '-carbonil diimidazol (8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, seguido por la adición de un exceso de hídróxido de amonio (50 ml). Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El procedimiento de preparación del 1 N-azol es igual a aquél del 2N-azol en el Ejemplo, excepto por la relación de la fase móvil de la cromatografía en columna. El 1 N-azol es más polar que el 2N-azol en una condición cromatográfica, y se separó eluyendo con una relación incrementada de acetato de etilo en hexano después de la elución del 2N-azol para proporcionar el éster (S)-1-(2-cloro-feníl)-2-(5-fenil-tetrazol-1-il)-etíl¡co del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.75-7.60 (m, 4H), 7.36 (s, 3H), 7.44 (m, 1 H), 6.18 (amplio, 2H), 4.96 (t, 2H).
EJEMPLO 198 Ester (S)-1-(2-cloro-fenil|-2-(5-fenil-tetrazol-1-il)-et¡lico del ác metilcarbámico El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 197 se siguió utilizando un exceso de metilamína como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-1-il)-etilíco del ácido metílcarbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.75-7.60 (m, 4H), 7.34 (m, 3H), 6.45 (m, 1 H), 6.38 (amplío, 1 H), 4.97 (m, 2H), 2.63 (d, 3H).
EJEMPLO 199 Alofanato de O-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazo8-2-ii-@tilo A una solución de 1 H-tetrazol (2.4 mmoles) y carbonato de litio (4.8 mmoles) en DMF (100 ml), se le agregó lentamente óxido de 2-cloroestireno (2 mmoles) para proporcionar el compuesto alcohólico representado por la fórmula general (XII), en donde G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 2N-tetrazol. La reacción se agitó durante 4 horas a 120°C y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se le agregó lentamente ácido metansulfóníco (20 mmoles) y cianato de sodio (20 mmoles) a 0°C. Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, se agregó salmuera para terminar la reacción. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1 :1 ), para proporcionar el alofanato de O-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo. 1H RMN (DMSO-de) d 8.75 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 748 (m, 3H), 6.67 (m, 1 H), 5.59-6.55 (amplío, 2H), 5.46 (m, 2H).
Estructura Ester 1-(2-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílíco del ácido carbámico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido carbámico Ester 1-(4-metoxí-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico Ester 1 -fenil-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido carbámico Ester 1 -(4-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido carbámico Ester 1-(4-metoxi-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico Ester 1-fenil-2-[1 ,2,3]tríazol-2-il- etílíco del ácido carbámico Ester 1-p-tolil-2-[1 ,2,3]triazol-2- il-etílico del ácido carbámico Ester 1-(3-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-íl-etílíco del ácido carbámico Ester 1-(4-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]tríazol-2-il-etílico del ácido carbámico Ester 2-tetrazol-2-il-1-p-tolil- etílico del ácido carbámico Ester 1-o-tolil-2-[1 ,2,3]triazol-2- ¡l-etílico del ácido carbámico Ester 1-(4-nitro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico Ester 1 -(4-nitro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido carbámico Ester 1-(4-fluoro-fenil)-2- tetrazol-2-íl-etílíco del ácido carbámíco Ester 1-(4-fluoro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico Ester 1 -(3-cloro-feníl)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido carbámico Ester 1-m-tolíl-2-[1 ,2,3]triazol-2- ¡l-etílico del ácido carbámíco Ester 2-tetrazol-2-íl-1-m-tolil- etílico del ácido carbámico Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámíco Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílíco del ácido carbámico Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámíco Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-1-il-etílíco del ácido carbámico Ester 2-tetrazol-2-il-1-o-tolil- etilico del ácido carbámíco Ester 1-(3,4-dícloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico Ester 1-(3,4-dícloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico Ester 2-tetrazol-2-il-1 -(3- trifluorometil-fenil)-etílico del ácido carbámico Ester 2-[1 ,2,3]triazol-2-il-1-(3- trifluorometíl-fenil)-etílico del ácido carbámico Ester 1 -(2,4-dicloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etilico del ácido carbámíco Ester 1-(2,4-dícloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etilíco del ácido carbámico Ester 2-tetrazol-2-íl-1 -(4- trifluorometíl-fenil)-etílico del ácido carbámico Ester 2-[1 ,2,3]triazol-2-íl-1-(4- trifluorometil-fenil)-et¡lico del ácido carbámico Ester (R)-1 -(2-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etilíco del ácido carbámíco Ester (S)-1 -(2-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]tríazol-2-¡l-etílico del ácido carbámico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 1 -il-etílico del ácido carbámico Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2- [1 , 2, 3]triazol-1 -¡I-etílico del ácido carbámico Ester (S)-1 -(2-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-1-il-etílico del ácido carbámico Ester 1-(2-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-1-íl-etílíco del ácido carbámico Ester 2-[1 ,2,3]triazol-2-il-1-(2- trifluorometil-fenil)-etílico del ácido carbámico Ester 2-cloro-1-fenil-2-tetrazol-1- ¡I-etílico del ácido carbámíco Ester (S)-1-(4-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-íl-etílíco del ácido carbámico Ester (R)-1-(4-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-(5-metil- tetrazol-2-il)-etílico del ácido carbámico NH, Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-(5-metil- tetrazol-1-íl)-etílico del ácido t> carbámíco Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido metilcarbámico Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido etilcarbámico Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido fenilcarbámico Ester (R)-2-tetrazol-2-il-1-(2- trifluorometil-fenil)-etíl¡co del ácido carbámico Ester (S)-2-tetrazol-2-il-1-(2- trifluorometíl-fenil)-etílico del ácido carbámico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil- tetrazol-2-il)-etílico del ácido carbámico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil- tetrazol-2-il)-etílíco del ácido metilcarbámico Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido cíclopropilcarbámíco Ester (R)-1 -(2-cloro-fenil)-2-(5- fenil-tetrazol-2-il)-etílíco del ácido carbámico Ester (R)-1-(2-cloro-feníl)-2-(5- fenil-tetrazol-2-il)-etílíco del ácido metílcarbámico Ester 1-feníl-3-tetrazol-2-il- propilico del ácido carbámico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3- dicloro-feníl)-tetrazol-2-il]-etilico del ácido carbámico Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3- dicloro-feníl)-tetrazol-2-ilj-et¡lico del ácido metilcarbámico Ester 1-(4-hidroxi-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5- fenil-tetrazol-2-il)-etilico del ácido carbámico Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5- fenil-tetrazol-2-il)-etílíco del ácido metilcarbámíco Ester (S)-1 -(2-cloro-fenil)-2-(5- fenil-tetrazol-1-il)-etílico del ácido carbámico Ester (S)-1-(2-cloro-feníl)-2-(5- fenil-tetrazol-1 -il)-etílico del ácido metilcarbámico Ester 1-fenil-3-tetrazol-1-íl- propílíco del ácido carbámico Ester 1-fenil-3-tetrazol-1-il- propílíco del ácido carbámico Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3- dicloro-fenil)-tetrazol-1-il]-etílíco del ácido carbámico Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3- dicloro-fenil)-tetrazol-1-il]-etíl¡co del ácido metilcarbámico Ester 1 -(3-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-propílico del ácido carbámico Ester 1 -(3-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-propílico del ácido metilcarbámico Ester 1 -(3-cloro-fenil)-2-tetrazol- 1-il-propílico del ácido carbámíco Ester 1-(2-cloro-fenil)-3- [1 ,2,3]triazol-2-il-propílico del ácido carbámico Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-(5- piridín-2-il-tetrazol-2-¡l)-etílico del ácido carbámico Ester 2-(5-amino-tetrazol-2-il)-1- (2-cloro-fenil)-etílico del ácido carbámico Ester 1-(3-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]tríazol-2-il-propílico del ácido carbámico Ester 1-(3-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-propilico del ácido metilcarbámico Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-(5- p¡ridin-2-íl-tetrazol-2-il)-etílico del ácido etilcarbámico Ester 1 -(4-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-propílico del ácido carbámico Ester 1 -(4-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-propílico del ácido metilcarbámico Ester 1 -(4-cloro-fenil)-2-tetrazol- 1-il-propílico del ácido carbámico Ester 1 -(4-cloro-fenil)-2-tetrazol- 1-il-propilíco del ácido metilcarbámico Ester 1-(3,4-dicloro-feníl)-2- tetrazol-2-íl-propílico del ácido carbámíco Ester 1-(3,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-propílico del ácido metilcarbámico Ester 1-(3,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-1-íl-propilico del ácido carbámico Ester 1-(3,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-1-il-propílico del ácido metilcarbámico Ester 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílíco del ácido carbámico Ester (S)-1-(4-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-íl-etílico del ácido carbámico Ester (R)-1-(4-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico Ester (S)-1 -(3,4-dicloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico Ester (R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámíco Ester 1-(2,5-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámíco Ester 1-(2,5-dicloro-fenil)-2- tetrazol-1-il-etílico del ácido carbámico Ester (R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-íl-etílico del ácido carbámico Ester (R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-1-íl-etílico del ácido carbámíco Ester 1-(4-fenoxí-fenil)-2- tetrazol-2-il-etilíco del ácido carbámico Ester 1 -(4-fenoxí-fenil)-2- tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico Ester 1-(2,5-dicloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámíco Ester (S)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-íl-etílíco del ácido carbámico Ester (S)-1 -(3,4-dícloro-fenil)-2- tetrazol-1-il-etílíco del ácido carbámico Ester 1-(2,6-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílíco del ácido carbámico Ester 1-(2,6-dicloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-íl-etílico del ácido carbámico Ester 1-(2,6-dicloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-1-íl-etílico del ácido carbámico Ester 1-(2,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico Ester 1 -naftalen-2-il-2-tetrazol-2- il-etilíco del ácido carbámico Ester (R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico Ester 1-naftalen-2-il-2-tetrazol-1 il-etílíco del ácido carbámico Ester 2-tetrazol-2-il-1 -(2,3,4- trimetoxi-fenil)-etilico del ácido carbámico Ester 2-tetrazol-1-il-1-(2,3,4- trimetoxi-fenil)-etílico del ácido carbámico Ester 2-tetrazol-2-il-1-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-etílico del ácido carbámico Ester 1-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámíco Ester 1-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-2- A tetrazol-1-il-etílíco del ácido H,N" . carbámico Ester 1-(4-dímetilamino-fen¡l)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico Ester 2-tetrazol-2-il-1 -(2,4,6- trimetil-fenil)-etílíco del ácido carbámíco Ester 2-tetrazol- 1 -il- 1 -(2 ,4 , 6- trimetíl-fenil)-etílico del ácido carbámico Ester (S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílíco del ácido carbámico Ester (S)-1 -(2,4-dicloro-feníl)-2- [1 ,2,3]triazol-2-íl-etílíco del ácido carbámico Ester (R)-1 -(2,4-dicloro-feníl)-2- [1 ,2,3]triazol-2-íl-etíl¡co del ácido carbámico Ester 2-fenil-1-tetrazol-2-ilmetil- etílico del ácido carbámíco Ester 2-fenil-1-tetrazol-1-ílmetil- etílíco del ácido carbámico Ester 1-(4-ter-butil-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico Ester 1-(4-ter-butíl-fenil)-2- tetrazol-1-il-etílico del ácido carbámico Ester 1 -(4-cloro-3-trifluorometil- fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico Ester 1 -(4-cloro-3-trifluorometil- fenil)-2-[1 ,2,3]tríazol-1-il-etílico del ácido carbámico Ester (S)-1-(2,6-dicloro-fenil)-2- tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico Ester (R)-1 -(2,6-dicloro-feníl)-2- tetrazol-1-il-etílíco del ácido carbámico Ester 1 -índan-5-il-2-tetrazol- 1 -il- etílico del ácido carbámico Ester 1 -indan-5-il-2-tetrazol-2-il- etilico del ácido carbámico Ester (R)-1-(2,6-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico Ester (S)-1-(2,6-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico Ester 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-1- tetrazol-2-ilmetil-etilico del ácido carbámico Alofanato de O-1-(2-cloro-fenil)- 2-tetrazol-2-il-etilo Ester (R)-1-(2,4-dicloro-feníl)-2- [1 ,2,3]triazol-1-il-etílico del ácido carbámico Ester 1-fenil-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico Ester 1-(3,4-difluoro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico Ester 1-(3,4-difluoro-fenil)-2- tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico Ester 1-(3,4-difluoro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico Ester 1-(3,4-difluoro-fenil)-2- [1 ,2,3)triazol-1-¡l-etílico del ácido carbámico Ester 1-(2-fluoro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etilico del ácido carbámico Ester 1-(2-fluoro-feníl)-2- tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílíco del ácido 4-bencil- piperidin-1 -carboxílico Ester 7-nitro-2-tetrazol-2-il- 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1- ílico del ácido carbámico Ester 5,7-dimetil-2-tetrazol-2-il- 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1- ílico del ácido carbámico Ester 7-nitro-2-tetrazol-1-il- 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1- ílico del ácido carbámico Ester 5,7-dimetil-2-tetrazol-1-¡ 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1- ílico del ácido carbámico Ester 1 -(2-cloro-feníl)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 4-fenil- piperacin-1 -carboxílíco Ester 1 -(2-cloro-feníl)-2-tetrazol- 1-il-etílico del ácido 4-fenil- piperacin-1 -carboxilico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílíco del ácido 4-(4-fluoro- benzoil)-píperidín-1 -carboxílico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 1-il-etílíco del ácido 4-bencil- piperidín-1 -carboxílíco 1-Bencil-4-[1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etoxicarboníl)- piperacin-1-io Ester 2-(3,4-dicloro-fenox¡)-1- tetrazol-2-ilmetil-etilico del ácido carbámico Ester 2-(3,4-dicloro-fenox¡)-1- tetrazol-1 -ilmetil-etílico del ácido imidazol-1 -carboxílico Ester 2-(4-cloro-fenoxi)-1 - tetrazol-1 -ilmetil-etílico del ácido carbámico Ester 2-(4-cloro-fenoxi)-1- tetrazol-1 -ilmetil-etílico del ácido imidazol-1 -carboxílico Ester 2-(4-cloro-fenoxi)-1 - tetrazol-2-ílmetil-etilico del ácido carbámíco Ester 1-fenil-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido 4-bencil-piperidin- 1 - carboxílico Ester 1-fenil-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-bencil-piperid¡n-1- carboxílico Ester 2-(2-cloro-fenoxi)-1 - tetrazol-2-ilmetíl-etílíco del ácido carbámico Ester 2-(2-cloro-fenoxi)-1 - tetrazol-2-ilmetil-etílico del ácido 4-bencil-píperidín-1 -carboxílíco Ester 2-(2-cloro-fenox¡)-1 - tetrazol-1 -ilmetil-etílico del ácido carbámico Ester 2-(2-cloro-fenoxi)-1 - tetrazol-1-ilmetil-etilico del ácido 4-bencil-piperidin-1 -carboxílíco Ester 2-tetrazol-2-il-1 , 2,3,4- tetrahidro-naftalen-1 -ílico del ácido carbámico Ester 2-tetrazol-1-il-1 , 2,3,4- tetrahidro-naftalen-1-ílico del ácido carbámico Ester 1-(2,4-difluoro-fenit)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico Ester 1-(2,4-dífluoro-fenil)-2- tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]tríazol-2-il-etílico del ácido 4-bencil-p¡perid¡n-1 -carboxílico Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-íl-etílico del ácido 4- bencil-píperídin-1 -carboxílico Ester 1-(2,4-dimetil-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido 4- bencil-piperidin-1 -carboxílico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido [2-(3,4- díhidroxi-fenil)-etil]-carbámico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 1-il-etílico del ácido [2-(3,4- dihidroxi-fen¡l)-etil]-carbámico Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido 4-bencil-píperid¡n-1-carboxil¡co Ester 2-(4-cloro-fenoxi)-1 - [1 ,2,3]triazol-2-ilmetíl-etílico del ácido carbámico Ester 2-(4-cloro-fenoxi)-1- [1 ,2,3]triazol-1 -ilmetil-etílico del ácido carbámico Ester 2-(4-cloro-fenox¡)-1 - tetrazol-2-ilmetil-etílico del ácido 4-bencil-piperidin-1 -carboxílico Ester 2-(4-cloro-fenoxi)-1- tetrazol-1-ilmetíl-etílico del ácido 4-bencil-p¡peridin-1 -carboxílico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 4-(4-metox¡- bencil)-píperidín-1 -carboxílíco Ester 1 -(2-cloro-feníl)-2-tetrazol- 2-¡l-etílico del ácido 4-(3,4- dicloro-bencil)-piperidin-1 - carboxílíco Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílíco del ácido 4-pirídin-4- ilmetil-piperídin-1 -carboxílico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 4-(4-fluoro- bencil)-piperidin-1 -carboxílico Ester 1 -(2-cloro-feníl)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 3-(4-fluoro- bencil)-piperidin-1 -carboxílico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 4-(4-cloro- bencíl)-piper¡dín-1 -carboxi lico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 3-(4-cloro- fenil)-pírrolidín-1 -carboxílico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 3-fenetil- pirrolidin-1 -carboxílico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 4- [1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-piperidin- 1 -carboxilico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-íl-etílico del ácido 3-tetrazol-2- ¡lmetil-píperídin-1 -carboxílico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 3- [1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-piperidín- 1 -carboxílíco Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etilíco del ácido 4-benzoil- piperidin-1 -carboxílico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílíco del ácido 4-(4-cloro- benzoil)-píperidin-1 -carboxílico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 4-(4-metox¡- benzoil)-piperídin-1 -carboxílico Ester 1 -(2-cloro-feníl)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 4- [1 ,2,3]triazol-1-ilmetil-piperídin- 1 -carboxílíco Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 4-tetrazol-2- ilmetil-piperídin-1-carboxílíco Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 4- [1 ,2,3]tríazol-2-¡l-piperid¡n-1- carboxílico Ester 1-(2,5-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido 4- (3,4-dicloro-bencíl)-piperídin-1- carboxílico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 10 2-il-etílico del ácido 4-(5-fenil- tetrazol-2-il)-piperidin-1- carboxílico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 4- [1 ,2,3]triazol-1-il-piper¡din-1 - 15 carboxílíco Ester 1-(2,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-íl-etílíco del ácido 4- (3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1- carboxílíco 20 Ester 1-(3,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido 4- (3,4-dícloro-bencil)-p¡peridin-1 - carboxilíco Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-¡l-etílico del ácido 3-(4-cloro- bencil)-pirrolídin-1 -carboxílico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 4-(3,5-bis- trifluorometil-bencil)-piperidin-1- carboxílico Ester 1 -(2-cloro-feníl)-2-tetrazol- 2-il-etílíco del ácido 3-(5-metil- tetrazol-2-ilmetíl)-piperidin-1- carboxílico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 4-(5-metil- tetrazol-2-ilmetil)-piperídin-1- carboxílico CH, Ester 1-(2-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etilico del ácido 4-(3,4-dicloro-bencil)-píperid¡n- 1 -carboxílico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 1-¡l-etílico del ácido 4-(3,4- dícloro-bencil)-píperid¡n-1 - carboxilico Ester 1-(2,5-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido 3- fenetil-pírrolidín-1 -carboxílico Ester 1-(2,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido 3- fenetil-pírrolidín-1 -carboxílico Ester 1-(3,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido 3- fenetil-pírrolidin-1-carboxilico Ester 2-(2-cloro-fenoxi)-1 - [1 ,2,3]triazol-2-ilmet¡l-etílico del ácido 3-fenetil-pirrolidin-1 - carboxílico Ester 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-1- [1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-etílíco del ácido 3-fenetil-p¡rrolid¡n-1 - carboxílico Ester 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-1- [1 ,2,3)tríazol-2-ilmetil-etílíco del ácido 3-fenetíl-pirrolidin-1 - carboxílíco Ester 2-(2,5-dicloro-fenox¡)-1- tetrazol-2-ilmetíl-etílico del ácido 3-fenetíl-pirrolídin-1 -carboxílico Ester 2-(2-cloro-fenoxi)-1 - [1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-etílíco del ácido carbámico Ester 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-1- [1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-etílico del ácido carbámico Ester 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-1- [1 ,2,3]triazol-2-ílmetil-etílico del ácido carbámico Ester 2-(2,5-dicloro-fenoxi)-1- tetrazol-2-ilmetil-etílico del ácido carbámíco Ester 1-(3,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etilico del ácido 4- (4-fluoro-benzoil)-piperídin- 1 - carboxílico Ester 1-(2,4-dícloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido 4- (4-fluoro-benzoil)-piperidín-1- carboxílico Ester 1-(2,5-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido 4- (4-fluoro-benzoil)-piperidin- 1 - carboxílico Ester 2-(2-cloro-fenoxi)-1 - tetrazol-2-ilmetíl-etílico del ácido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin- 1 -carboxílico Ester 1-(4-benciloxi-fenil)-2- tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-íl-etílíco del ácido metilcarbámíco Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido metilcarbámíco Ester 1-(2-cloro-feníl)-2- [1 ,2,3]triazol-2-íl-etílíco del ácido 4-bencil-piperidin-1 -carboxílíco Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-íl-etílico del ácido 4-bencil-píperidin-1 -carboxílíco

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1 - Un azol que comprende un compuesto de la fórmula: (IX) en donde, G es un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperonilo, indanilo, naftilo, fenilo y fenoximetilo, anillo en cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, hídroxi, perfluoroalquílo, fenoxi, fenilalquiloxí de 1 a 8 átomos de carbono o fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenílo del fenoxi, fenoxialquílo y fenilalquiloxi está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; m es un entero de 0 a 6; Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, y alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono; n es un entero de 0 a 6, A es un grupo azol representado por la siguiente fórmula estructural (X-1 ) o (X-2): (X-1) (X-2) en donde, A-i se selecciona del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno y CH; Q se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, perfluoroalquilo, halógeno, amino, alquilamino mono o disustítuido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amido, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono lineal o ramificado, cicloalquílo de 3 a 8 átomos de carbono, arílalquilo, morfolino, piperidino, pirrolidino, tioalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, benciltio, tienilo, aminoalquílo, hidroxialquilo, estirilo, carboxílico, piridilo, fenilo no sustituido y fenil sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilalquilo, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, fenoxi, amino, amíno mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, hidroxi, tioalcoxi, furanilo, sulfonamido y perfluoroalquilo; R-i y R2 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, C(=O)NH2, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo no sustituido o sustituido y fenilalquílo de 1 a 8 átomos de carbono no sustituido o sustituido, o tomados junto con el nitrógeno unido forman un anillo de imídazol, piperacina o de fenilpiperacina o un anillo de amina cíclica representado por la siguiente fórmula estructural (XI): en donde A2 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno y un átomo de carbono; E y U se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi y O-carbamoilo o tomados juntos forman oxo; W se selecciona de un anillo que consiste de piperonilo, indanilo, naftilo, tetrazolilo, triazolilo, piridilo y fenilo, anillo en cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenílo del fenoxí, fenilalquiloxi y fenoxialquilo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo, hídroxi o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; j es un entero de 0 a 4; y t es un entero de 0 a 4. 2.- El azol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: en donde Xi se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tíoalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenílalquiloxí de 1 a 8 átomos de carbono, o fenoxialquílo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquíloxi y fenoxialquilo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamído, nitro, carboxílo o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; X2 y X3 pueden ser los mismos o diferentes uno del otro, y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxí que contiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquílo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo infepor de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo o perfluoroalquílo de 1 a 8 átomos de carbono; m es un entero de 0 a 6; Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono; n es un entero de 0 a 6; A es un grupo azol representado por la siguiente fórmula estructural (X-1) o (X-2): (X-1) (X-2) en donde Ai se selecciona del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno y CH; Q es como anteriormente; y Ri y R2 son como anteriormente; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 3.- El azol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: en donde X y X6 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxí que contiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o dísustituído con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; X5 y X7 pueden ser los mismos o diferentes uno del otro y se seleccionan de manera independíente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxí que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquiloxí y fenoxíalquilo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxílo o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; m es un entero de 0 a 6; I es un entero de 1 a 6; A es un grupo azol representado por la siguiente fórmula estructural (X-1) o (X-2): (X-1) (X-2) en donde Ai se selecciona del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno y CH; y Q, Ri y R2 son como anteriormente. 4.- El azol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: (XIX) en donde Xß y X9 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxí que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, hídroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono o fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxíalquilo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; m es un entero de 0 a 6; Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono; n es un entero de 0 a 6; y A, R1 y R2 son como anteriormente. 5 - El azol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: en donde Ph es fenilo, piperonilo, indanilo o naftilo, el cual puede estar sustituido con uno o más sustítuyentes idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo, hidroxi o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; I es un entero de 1 a 6; y A, R-i y R2 son como anteriormente. 6.- El azol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: en donde, E, U, W, A2, A, G, j y t son como anteriormente, y I es un entero de 1 a 4; y sales farmacéuticamente útiles del mismo. 7.- El azol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula: -A en donde Y es como anteriormente; A3, A4 y A5 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de CH o N, con al menos uno de A3, A4 y A5 siendo CH; y al menos uno del otro de A3, A4 y A5 siendo N; R6 y R7 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, perfluoroalquílo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi infepor, tioalcoxí; R3 y R son alquilo o hidrógeno, -C-NH. I I O o tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de imídazol o fenilpiperacina; o y es un entero de 0 a 4. 8.- El azol de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque uno de A3, A4 y A5 es CH y los otros son N. 9.- El azol de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R y R son de manera independiente hidrógeno, halógeno o perfluoroalquílo. 10.- El azol de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilíco del ácido carbámíco. 11.- El azol de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el compuesto es el éster (R)-(+)-1-(2-cloro- fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámíco sustancialmente libre de su enantíómero (S), y el enantíómero (R)- está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 12.- El azol de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el compuesto es el éster (S)-(-)-1-(2-cloro-fenil)- 2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámíco sustancialmente libre de su enantiómero (R), y el enantiómero (S) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 13 - El azol de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido metílcarbámico. 14.- El azol de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el compuesto es el éster (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido metilcarbámico sustancialmente libre de su enantíómero (S), y el enantíómero (R) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 15.- El azol de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el compuesto es el éster (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido metilcarbámico sustancialmente libre de su enantiómero (R), y el enantiómero (S) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 16 - El azol de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 17.- El azol de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el compuesto es el éster (R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido carbámico sustancíalmente libre de su enantiómero (S), y el enantiómero (R) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 18.- El azol de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el compuesto es el éster (S)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámíco sustancíalmente libre de su enantiómero (R), y el enantiómero (S) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 19.- El azol de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1 -(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 20 - El azol de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el compuesto es el éster (R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-íl-etílico del ácido carbámico sustancialmente libre de su enantiómero (S), y el enantiómero (R) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 21 - El azol de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el compuesto es el éster (S)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico sustancialmente libre de su enantiómero (R), y el enantiómero (S) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 22 - El azol de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1 -(2,6-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il- etílico del ácido carbámico. 23.- El azol de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propílíco del ácido carbámico. 24.- El azol de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque uno de A3, A4 y A es N y los otros son CH. 25 - El azol de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque R6 y R son de manera independiente hidrógeno, halógeno o perfluoroalquílo. 26.- El azol de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-íl-etílico del ácido carbámico. 27 - El azol de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el compuesto es el éster (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico sustancialmente libre de su enantiómero (S), y el enantiómero (R) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 28 - El azol de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el compuesto es el éster (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3)triazol-2-il-etílico del ácido carbámico sustancialmente libre de su enantiómero (R), y el enantiómero (S) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 29.- El azol de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1-(2,4-dicloro-feníl)-2-[1 ,2,3]triazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 30.- El azol de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque el compuesto es el éster (R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1 ,2,3]tríazol-2-il-etílico del ácido carbámíco sustancialmente libre de su enantiómero (S), y el enantiómero (R) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 31.- El azol de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque el compuesto es el éster (S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico sustancialmente libre de su enantiómero (R), y el enantiómero (S) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 32.- El azol de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-[1 ,2,3]tríazol-2-il-etílico del ácido carbámíco. 33.- El azol de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque el compuesto es el éster (R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-íl-etílico del ácido carbámico sustancialmente libre de su enantiómero (S), y el enantiómero (R) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 34.- El azol de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque el compuesto es el éster (S)-1-(3,4-dícloro- feníl)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico sustancialmente libre de su enantíómero (R), y el enantíómero (S) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 35.- El azol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula: en donde Y es como anteriormente; A3, A4 y A5 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de CH o N, con al menos uno de A3, A4 y A5 siendo CH y al menos uno del otro de A3, A4 y A5 siendo N; R6 y R7 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, perfluoroalquilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxí; R3 y R4 son alquilo o hidrógeno, -C-NH2 I I O o tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de ¡midazol o fenilpíperacina; y es un entero de 0 a 4; y p es un entero de O a 1. 36.- El azol de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque R y 7 son de manera independiente hidrógeno, halógeno o perfluoroalquilo. 37 - El azol de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el compuesto es el éster 2-(3,4-dicloro-fenoxi)- 1 -tetrazol-2-ilmetil-etílico del ácido carbámico. 38 - El azol de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el compuesto es el éster 2-(2-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etilico del ácido carbámico. 39.- El azol de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque uno de A3, A4 y A5 es N y los otros son CH. 40.- El azol de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque Rß y R7 son de manera independiente hidrógeno, halógeno o perfluoroalquílo. 41 - El azol de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque el compuesto es el éster 2-(2,4-dicloro-fenoxi)- 1-[1 ,2,3]triazol-2-ílmetil-etílico del ácido carbámico. 42 - El azol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es: IX-C en donde R8 y Rg tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un sustituyente de fórmula: en donde E, U y A2, son como anteriormente; k y v son un entero de 0 a 1 ; Z es un fenilo, fenoxi, alquilo o fenilalquiloxi sustituido, en donde la porción fenilo del sustituyente está no sustituida o sustituida con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, perfluoroalquilo o alcoxi; A3, A4 y A5 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de CH o N, con al menos uno de A3, A4 y A5 siendo CH y al menos uno del otro de A3, A4 y A5 siendo N; Y es un hidrógeno, halógeno o alquilo; y es un entero de 0 a 1 ; R6 y R7 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, perfluoroalquílo, tíoalcoxi, alcoxi y alquilo; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 43 - El azol de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque uno de A3, A4 y A5 son CH y los otros son N. 44 - El azol de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque Rß y R7 son de manera independiente hidrógeno, halógeno o perfluoroalquilo. 45 - El azol de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1-(2,4-dícloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1-carboxílíco. 46 - El azol de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1-(3,4-dicloro-feníl)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(3,4-dicloro-bencil)-p¡peridin-1-carboxílico. 47 - El azol de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-piperidin-1-carboxílíco. 48.- El azol de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-íl-etilíco del ácido 3-fenetíl-pirrolidin-1 -carboxílico. 49.- El azol de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque uno de A3, A4 y A5 es N y los otros son CH. 50.- El azol de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque R6 y R7 son de manera independiente hidrógeno, halógeno o perfluoroalquilo. 51 - El azol de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etíl¡co del ácido 4-bencil-piperidin-1 -carboxílico. 52.- El azol de conformidad con la reivindicación 51 caracterizado además porque el compuesto es el éster (R)-1-(2-cloro-feníl)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido 4-bencíl-piperidin-1 -carboxílico sustancialmente libre de su enantíómero (S), y el enantiómero (R) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 53.- El azol de conformidad con la reivindicación 51 caracterizado además porque el compuesto es el éster (S)-1-(2-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido 4-bencil-piperídín-l -carboxílico sustancialmente libre de su enantiómero (R), y el enantiómero (S) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 54.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: en donde A-i es como antepormente; R8 y Rg son hidrógeno, halógeno, alcoxí inferior, alquilo inferior, hidroxi, trifluorometilo, amino, mono o dialquilamino inferior, nitro o R8 y Rg cuando está sustituido en los átomos de carbono adyacentes y cuando R^ es hidrógeno, pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo inferior, anillo de fenilo o heterocicloalquilo inferior; R10 es alcoxi inferior, feniloxi, fenilalcoxi, hidrógeno, cicloalquilo inferior, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, nitro, trifluorometílo, mono o dialquilamino inferior o amino; Rn es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo o fenilalquilo inferior, en donde el grupo fenilo puede estar no sustituido o mono o disustituido con un alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o halo; R12 es hidrógeno o alquilo inferior o R-?2 tomado junto con Rn y su átomo de nitrógeno unido, forman un anillo heteroaromático de 4 a 6 miembros que contiene al menos 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales; R-u es hidrógeno, aminocarbonilo o alquilo inferior; R?3 es hidrógeno, alquilo inferior, amino, mono o dialquilamino inferior heteroaromático, aminocarbonilo o fenilo, en donde el grupo fenilo puede estar no sustituido o mono o disustituido con un alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o halo; y o y p son enteros de 0-1. 55.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque p es 0 y o es 1. 56.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque o es 0 y p es 1. 57.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula: en donde es un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene al menos 1 heteroátomo de nitrógeno adicional; Ai es como anteriormente; R8 y Rg son hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi, trifluorometílo, amino, mono o díalquilamíno inferior, nitro o Rß y Rg cuando está sustituido en los átomos de carbono adyacentes y cuando R-io es hidrógeno, pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo inferior, anillo de fenilo o heterocicloalquilo inferior; R10 es alcoxí inferior, feniloxi, fenilalcoxi, hidrógeno, halógeno, hídroxi, alquilo inferior, nitro, trifluorometilo, mono o dialquilamino inferior o amino; R14 es hidrógeno, aminocarbonilo o alquilo inferior; R13 es hidrógeno, alquilo inferior, amino, mono o dialquilamino inferior heteroaromático, aminocarbonilo o fenilo, en donde el grupo fenílo puede estar no sustituido o mono o disustituido con un alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o halo; y o, z y p son enteros de 0-1 ; R-iß es fenilo, fenilcarbonilo, un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos nitro, en donde el fenilo y los anillos heteroaromáticos pueden estar no sustituidos o mono o disustituidos con hidroxí, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, fenilo o trifluorometilo. 58.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque o es 0 y p es ¡gual a 1. 59.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque p es 0 y o es 0. 60.- Un compuesto de azol de fórmula: en donde Ai se selecciona del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno y CH; Rn es hidrógeno, alquilo inferior, aminocarbonilo, fenilo o fenilalquilo inferior, en donde el grupo fenilo puede estar no sustituido o mono o disustítuido con un alquilo inferior, hídroxi, alcoxi inferior, halo, cicloalquílo inferior; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; o R12 tomado junto con R-n y su átomo de nitrógeno al cual está unido forman un anillo heteroaromático de 4 a 6 miembros que contiene al menos 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales; R?3 es hidrógeno, amino, mono o dialquilamino inferior heteroaromático, aminocarbonílo o fenílo, en donde el grupo fenílo puede estar no sustituido o mono o disustítuido con un alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o halo; y R'15 y R'i6 cuando se toman junto con sus átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o fenilo, que puede estar no sustituido o sustituido con halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o trifluorometilo. 61.- Una composición farmacéutica para tratar trastornos del sistema nervioso central, que comprende como un ingrediente activo una cantidad efectiva para tratar trastornos del sistema nervioso central de un compuesto de fórmula estructural general (IX) de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 62.- Una composición farmacéutica para tratar trastornos del sistema nervioso central, que comprende como un ingrediente activo una cantidad efectiva para tratar trastornos del sistema nervioso central de un compuesto de fórmula estructural general (XVII) de conformidad con la reivindicación 2 y un portador farmacéuticamente aceptable. 63.- Una composición farmacéutica para tratar trastornos del sistema nervioso central, que comprende como un ingrediente activo una cantidad efectiva para tratar trastornos del sistema nervioso central de un compuesto de fórmula estructural general (XVIII) de conformidad con la reivindicación 3 y un portador farmacéuticamente aceptable. 64.- Una composición farmacéutica para tratar trastornos del sistema nervioso central, que comprende como un ingrediente activo una cantidad efectiva para tratar trastornos del sistema nervioso central de un compuesto de fórmula estructural general (XIX) de conformidad con la reivindicación 4 y un portador farmacéuticamente aceptable. 65.- Una composición farmacéutica para tratar trastornos del sistema nervioso central, que comprende como un ingrediente activo una cantidad efectiva para tratar trastornos del sistema nervioso central de un compuesto de fórmula estructural general (XX) de conformidad con la reivindicación 5 y un portador farmacéuticamente aceptable. 66.- Una composición farmacéutica para tratar trastornos del sistema nervioso central, que comprende como un ingrediente activo una cantidad efectiva para tratar trastornos del sistema nervioso central de un compuesto de fórmula estructural general (XXI) de conformidad con la reivindicación 6 y un portador farmacéuticamente aceptable. 67 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizada además porque los trastornos del sistema nervioso central son ansiedad, depresión, convulsión, epilepsia, migraña, trastorno bipolar, abuso de fármacos, fumar, ADHD, obesidad, trastorno del sueño, apoplejía, dolor neuropátíco, disminución cognoscitiva, neurodegeneración y espasmo muscular. 68.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada además porque los trastornos del sistema nervioso central son ansiedad, depresión, convulsión, epilepsia, migraña, trastorno bipolar, abuso de fármacos, fumar, ADHD, obesidad, trastorno del sueño, apoplejía, dolor neuropátíco, disminución cognoscitiva, neurodegeneración y espasmo muscular. 69 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada además porque los trastornos del sistema nervioso central son ansiedad, depresión, convulsión, epilepsia, migraña, trastorno bipolar, abuso de fármacos, fumar, ADHD, obesidad, trastorno del sueño, apoplejía, dolor neuropático, disminución cognoscitiva, neurodegeneración y espasmo muscular. 70 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada además porque los trastornos del sistema nervioso central son ansiedad, depresión, convulsión, epilepsia, migraña, trastorno bipolar, abuso de fármacos, fumar, ADHD, obesidad, trastorno del sueño, apoplejía, dolor neuropátíco, disminución cognoscitiva, neurodegeneración y espasmo muscular. 71.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque los trastornos del sistema nervioso central son ansiedad, depresión, convulsión, epilepsia, migraña, trastorno bipolar, abuso de fármacos, fumar, ADHD, obesidad, trastorno del sueño, apoplejía, dolor neuropático, disminución cognoscitiva, neurodegeneración y espasmo muscular. 72 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 66, caracterizada además porque los trastornos del sistema nervioso central son ansiedad, depresión, convulsión, epilepsia, migraña, trastorno bipolar, abuso de fármacos, fumar, ADHD, obesidad, trastorno del sueño, apoplejía, dolor neuropático, disminución cognoscitiva, neurodegeneración y espasmo muscular.
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