MX2007013197A - Compuestos de azol neuroterapeuticos. - Google Patents
Compuestos de azol neuroterapeuticos.Info
- Publication number
- MX2007013197A MX2007013197A MX2007013197A MX2007013197A MX2007013197A MX 2007013197 A MX2007013197 A MX 2007013197A MX 2007013197 A MX2007013197 A MX 2007013197A MX 2007013197 A MX2007013197 A MX 2007013197A MX 2007013197 A MX2007013197 A MX 2007013197A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- phenyl
- ester
- ethyl
- carbon atoms
- tetrazol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Se describen compuestos de azol que contienen un grupo carbamoilo y sales farmaceuticamente utiles de los mismos; los compuestos son anticonvulsivos efectivos que se utilizan en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, especialmente como la ansiedad, depresion, convulsion, epilepsia, migrana, trastorno bipolar, abuso de farmacos, fumar ADHD, obesidad, trastorno del sueno, dolor neuropatico, apoplejia, disminucion cognoscitiva, neurodegeneracion, apoplejia y espasmo muscular.
Description
COMPUESTOS DE AZOL NEUROTERAPEUT8COS
CAMPO TÉCNICO
La presente invención está dirigida a compuestos de azol neuroterapéuticos que contienen un grupo carbamoilo, que son útiles como agentes anticonvulsivos.
TÉCNICA ANTECEDENTE
Muchos reportes han descrito que los compuestos de arilalquil azol son utilizados de manera efectiva como agentes anticonvulsivos, antimicrobianos e hipoglucémicos. Una de las clases estructuralmente distintas de los fármacos antiepilépticos es la de los (arilalquil)imidazoles. La J. Med. Chem., 24, 67 (1981) y la J. Med. Chem., 24, 727
(1981), describen que la Nafimidona, (2-(1 H-imidazol-1-il)-1-(2-naftalen¡l)etanona) y el denzimol, ( -(4-(2-feniletil)fenil)-1 H-imidazol-1 -etanol), son dos representantes descubiertos de manera independiente de este grupo, y protegen a los ratones y ratas contra las convulsiones tónicas inducidas por electrochoque máximo o pentilentetrazol, pero no antagonizan las convulsiones clónicas inducidas por el pentilentetrazol, estricnina, bicuculina o picrotoxina. Esto indicó que el denzimol y la nafimidona poseen un perfil de actividad similar a aquél de la fenitoína o la carbamazepina, pero diferente de aquéllos de los barbituratos o del ácido valproico. Además, ambos agentes muestran relaciones terapéuticas e índices protectores aceptables. Aunque no se han reportado cuentas formales de ensayos clínicos controlados cuidadosamente, las comunicaciones preliminares indican que estos fármacos son efectivos en pacientes epilépticos. Los estudios de la relación estructura-actividad, muestran que las propiedades anticonvulsivas de este grupo están asociadas con la presencia de un pequeño grupo funcional de oxígeno (tales como sustituyentes de carbonilo, etilen dioxi, metoxi, aciloxi e hidroxi) en el puente de alquileno, además del anillo de imidazol y la porción de arilo lipofílica que facilita la penetración de la barrera sangre-cerebro. La J. Med. Chem., 24, 67 (1981 ), describe derivados anticonvulsivos del 1-(naftilalqu¡l)-1 H-imidazol, representados por la siguiente fórmula estructural general (I) y (II):
5 * (!) en donde, A es O, -OCH2CH20-, -OCH2CH2CH20-, -OCH(CH3)CH2CH20-, -OCH2C(CH3)2CH20-, (OCH3)2, -SCH2CH2S-, -SCH2CH2CH2S-, (SCH3)2, (SC2H5)2, (S-n-C3H7)2, (S-i-C3H7)2, (S-i-C4H9)2, (SC6H5)2, (SCH2C6H5)2 o (H)2; La cadena de alquilo está sustituida en la posición 1 ó 2 del anillo de naftaleno;
R es H, 6-CI, 6-Br, 6-CH3, 6-C2H5, 6,7-(CH3)2, 6-OCH3, 1 -CH3, -CH3, 7-C3H5, 4-CH(CH3)2 o 6,7-(OCH3)2; y n es un entero de 0 a 2;
en donde, X es OH, OCH3, OC3H5, O-n-C4H9, OC6H5, p-OC6H4CI, o-OC6H4CH3, OCOC2H5, OCOC6H5, SCH3, SOCH3 o SO2CH3; La cadena de alquilo está sustituida en la posición 1 ó 2 del anillo de naftaleno; R es H, 6-CI, 6-Br, 6-CH3, 6-C2H5, 6,7-(CH3)2, 6-OCH3, 1 -CH3, 7-CH3, 7-C3H5, 4-CH(CH3)2 o 6,7-(OCH3)2; y n es un entero de 1 a 2. La J. Med. Chem., 24, 727 (1981 ), describe la actividad anticonvulsiva de los N-(benzoilalquil)imidazoles y de los N-(?-fenil-?-hidroxialquil)imidazoles representados por la siguiente fórmula estructural general (lll) y (IV):
(ISi) en donde, R es 3,4-(HO)2, 4-HO, 4-NO2, 4-NH2, 4-CH3CONH, -CH3SO2NH, 4-C6H50, 4-(t-C4H9), 4-(s-C4H9), 4-(c-C6H11), 2-C6H5, 3-C6H5 o -C6H5CH2CH2; y X es CH2, CHCH3, CH3CCH3, CH2CH2 o CH(CH3)CH2;
en donde, R es 3,4-(HO)2, 4-HO, 4-NO2, 4-NH2, 4-CH3CONH, 4-CH3SO2NH, 4-C6H5O, 4-(t-C4H9), 4-(s-C4H9), 4-(c-C6H11), 2-C6H5, 3-C6H5 o 4-C6H5CH2CH2; y X es CH2, CHCH3, CH3CCH3, CH2CH2 o CH(CH3)CH2. La J. Med. Chem., 29, 1577 (1986), describe las relaciones estructura-actividad de los (arilalquil)imidazoles anticonvulsívos representados por la siguiente fórmula estructural general (V) y (VI):
en donde, Ar es benzo[b]tien-2-ilo, benzo[b]tien-3-ilo, benzofuran-2-ilo, fenantren-2-ílo, 9, 10-dihidrofenantren-2-ilo,
9, 10-dihidrofenantren-3-ilo, naftalen-2-ilo o naftalen-3-ilo; y X es O o (H, OH);
en donde, X es O, (H, OH), (H, OCOPh), (CH3, OH),
-SCH2CH2S-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2CH20-, -OCH(CH3)CH20-, -OCH2C(CH3)2CH2O- o (H, H); La cadena de alquilo está sustituida en la posición 1 , 2 ó 4 del anillo de fluorenilo; R1 es H, 9-CH3, 7-CH3, 7-C2H5 o 7-OCH3, 7-(CH3)2CH o 7-Br; R2 es H o 9-CH3; R3 es H, a-CH3 o a-C2H5; R4 es H, 2-CH3, 2-C2H5, 4-CH3 o 4-C6H5; y n es un entero de 1 a 3. Esta serie de anticonvulsivos de imídazol es altamente selectiva; mientras que muchos compuestos mostraron una potente actividad antielectrochoque, se observó poca o ninguna actividad contra los ataques clónicos inducidos por pentilentetrazol o en la prueba de la pantalla horizontal para la ataxia. Todos los compuestos activos que probamos en esta serie, así como el denzimol y la nafimidona, potenciaron el tiempo de sueño inducido por hexobarbital en ratones, probablemente medíante la inhibición mediada por el imídazol del citocromo P-450.
La Eur J Med Chem , 28, 749 (1993), describe la actividad anticonvulsiva del 1-(4-met?lfen?l)-2-(1 H-?m?dazol-1-?l)etanol La Eur J Med Chem , 36, 421 (2001), describe algunos derivados de la oxima y el éter de oxima de la 1-(2-naft?l)-2-(?m?dazol-1-?l)etanona de la siguiente fórmula estructural general (Vil) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividades anticonvulsivas y antimicrobianas
(Vil) en donde, R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, aillo, ciclohexilo, bencilo, 4-clorobenc?lo y 2,4-d?clorobenc?lo La Patente de E U A No 3,415,840, describe derivados de p?razol-1 -etanol de la siguiente fórmula estructural general (VIII), que poseen efectos farmacológicos útiles como agentes hipoglucémicos y agentes anticonvulsivos
(VI!) en donde R significa un miembro del grupo que consiste de hidrógeno y metilo, R1 significa un miembro del grupo que consiste de fenilo y fenoximetilo, mientras R2 representa un miembro del grupo que consiste de hidrógeno y fenilo; y las sales de adición de ácido no tóxicas de los mismos. Se han hecho esfuerzos activos de investigación y desarrollo y continúan dirigiéndose a la aplicación de los compuestos de azol que contienen un grupo carbamoilo para el tratamiento de los trastornos del CNS tales como ansiedad, depresión, convulsión, epilepsia, migraña, trastorno bipolar, abuso de fármacos, fumar, ADHD, obesidad, trastorno del sueño, dolor neuropático, disminución cognoscitiva, apoplejía, neurodegeneración y espasmo muscular.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Solución técnica Esta invención está dirigida a compuestos de azol que contienen un grupo carbamoilo que tienen la fórmula (IX) y sus sales farmacéuticamente aceptables:
(IX) en donde, G es un anillo seleccionado del grupo que consiste de
piperonilo, ¡ndanilo, naftilo, fenilo y fenoximetilo, anillo en cual puede estar
sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados
del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo infepor de 1 a 8 átomos de
carbono, halógeno, alcoxí que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi que
contiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, perfluoroalquílo, fenoxi, fenilalquiloxí de 1 a 8 átomos de carbono o fenoxialquílo de 1 a 8 átomos de
carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenoxialquilo y fenilalquiloxi
está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con
alquilo infepor de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; m es un entero de 0 a 6;
Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, y alquilo infepor de 1 a 8 átomos de carbono; n es un entero de 0 a 6;
A es un grupo azol representado por la siguiente fórmula estructural (X-1 ) o (X-2):
(X-1) (X-2) en donde, A1 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno y CH;
Q se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, perfluoroalquilo, halógeno, amino, alquilamino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amido, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono lineal o ramificado, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilalquilo, morfolino, píperidino, pirrolidino, tioalcoxí de 1 a 8 átomos de carbono, bencíltio, tienilo, aminoalquílo, hidroxialquilo, estirilo, carboxílico, piridilo, fenilo no sustituido y fenil sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilalquílo, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, fenoxi, amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, hídroxi, tioalcoxi, furanilo, sulfonamido y perfluoroalquilo; Ri y R2 se seleccionan de manera independíente del grupo que consiste de hidrógeno, C(=0)NH2, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo no sustituido o sustituido y fenilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono no sustituido o sustituido, o tomados junto con el nitrógeno unido forman un anillo de imídazol, piperacina o de fenilpiperacína o un anillo de amina cíclica representado por la siguiente fórmula estructural (XI):
(XI) en donde A2 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno y un átomo de carbono;
E y U pueden, y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, hídroxi y O-carbamoilo o tomados juntos forman oxo; W se selecciona de un anillo que consiste de piperonilo, indanilo, naftilo, tetrazolilo, triazolilo, piridilo y fenilo, anillo en cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxí que contiene 1 a 8 átomos de carbono, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o dísustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo, hidroxi o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; j es un entero de 0 a 4; y t es un entero de 0 a 4, de manera preferida de 0 a 2. En una modalidad, el compuesto que contiene el grupo carbamoilo tiene la siguiente fórmula estructural (XVII):
(XVII) en donde Xi se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, o fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; X2 y X3 pueden ser los mismos o diferentes uno del otro, y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a
8 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; m es un entero de 0 a 6; Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono; n es un entero de 0 a 6; A es un grupo azol representado por la siguiente fórmula estructural (X-1 ) o (X-2): (X-1) (X-2) en donde AT se selecciona del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno y CH; Q es como anteriormente; y Ri y R2 son como anteriormente. En otra modalidad, el compuesto de azol que contiene un grupo carbamoilo tiene la siguiente fórmula (XVIII):
(XVIII) en donde X4 y e se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono;
X5 y X7 pueden ser los mismos o diferentes uno del otro y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo esta no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, m es un entero de 0 a 6, I es un entero de 1 a 6, A es un grupo azol representado por la siguiente fórmula estructural (X-1) o (X-2)
(X-1) (X-2) en donde A se selecciona del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno y CH, y Q, Ri y R2 son como anteriormente En otra modalidad, el compuesto de azol que contiene un grupo carbamoilo tiene la siguiente fórmula estructural (XIX) en donde X8 y X9 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono o fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; m es un entero de 0 a 6; Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono; n es un entero de 0 a 6; y A, R1 y R2 son como anteriormente. En otra modalidad, el compuesto de azol que contiene un grupo carbamoilo tiene la siguiente fórmula estructural (XX):
(XX) en donde Ph es fenilo, piperonilo, indanilo o naftilo, el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo, hidroxi o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; I es un entero de 1 a 6; y A, R-i y R2 son como anteriormente. En otra modalidad, el compuesto que contiene un grupo carbamoilo es de fórmula estructural (XXI):
en donde, E, U, W, A2, A, G, j y t son como anteriormente, y I es un entero de 1 a 4; y sales farmacéuticamente útiles del mismo. Los compuestos de esta invención incluyen todos los isómeros ópticos y estereoisómeros, incluyendo las mezclas de racematos, así como también los enantíómeros sustancialmente puros, tales como los enantiómeros R y S. Con respecto a los enantiómeros puros, de manera preferida, la pureza óptica de estos enantiómeros que contienen el grupo carbonilo, representado por la siguiente fórmula estructural general (IX) y sus sales farmacéuticamente aceptables es mayor que 60%ee, de manera más preferida, mayor que 95%ee, y de manera más preferida mayor que 98%ee- El término "ee" significa un exceso enantiomérico. Por ejemplo, un enantiómero de un compuesto específico está presente en una mezcla de los enantiómeros para que un compuesto esté en una cantidad relativa mayor que el otro enantíómero. Una forma enantioméricamente enriquecida puede incluir una mezcla de enantiómeros de un compuesto específico, en la cual la concentración de un enantiómero sencillo de este compuesto es mayor que 50%, de manera más típica mayor que 60%, 70%, 80% o 90%, o superior (por ejemplo, >95%, >97%, >99%, >99.5%), con relación al otro enantíómero de este compuesto. Estos compuestos representados por la fórmula (IX) son activos como agentes anticonvulsivos. Tales agentes se utilizan en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, particularmente, como la ansiedad, depresión, convulsión, epilepsia, migraña, trastorno bipolar, abuso de fármacos, fumar, ADHD, obesidad, trastorno del sueño, dolor neuropático, disminución cognoscitiva, apoplejía, neurodegeneracíón y espasmo muscular que actúa centralmente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con la presente invención, el compuesto representado por la fórmula general (IX) y sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo, pueden prepararse mediante los siguientes pasos, iniciando a partir de los compuestos alcohólicos racémicos o enriquecidos enantioméricamente, representados por la siguiente fórmula estructural general (XII):
en donde G, m, Y, n y A son como anteriormente. Los dos métodos para preparar los compuestos alcohólicos representados por la fórmula estructural general (XII), se describirán a continuación en detalle.
Método I Hacer reaccionar un epóxido de la siguiente fórmula estructural general (Xlll);
en donde G, m y Y son como anteriormente con el azol de la fórmula (XIV);
N NH
W Q
en donde A y Q son como anteriormente, para sintetizar los compuestos alcohólicos racémicos o enriquecidos enantioméricamente representados por la fórmula estructural general (XII):
en donde G, Y, A, m y n son como anteriormente. Deberá notarse que la estereoquímica del producto representado por la fórmula general (IX), depende de la materia prima representada por la fórmula estructural general (Xlll) y los intermediarios representados por la fórmula estructural general (XII); una materia prima representada por la fórmula estructural general (Xlll) con una configuración (R) proporciona únicamente un compuesto alcohólico representado por la fórmula estructural general (XII) con una configuración (R) y una materia prima representada por la fórmula estructural general (Xlll) con una configuración (S), proporciona únicamente un intermediario representado por la fórmula estructural general (XII) con una configuración (S). En la preparación de los compuestos de azol que contienen el grupo carbamoilo representado por la fórmula estructural general (IX) (Esquema de Reacción 1 y 2), los intermediarios alcohólicos representados por la fórmula estructural general (XII) con una configuración (R) proporcionan únicamente un producto representado por la fórmula estructural general (IX) con una configuración (R) y los intermediarios alcohólicos representados por la fórmula estructural general (XII) con una configuración (S) proporcionan únicamente un producto representado por la fórmula estructural general (IX) con una configuración (S). Los detalles de las condiciones de reacción descritas en el Método I son como sigue. A una solución del derivado de azol de la fórmula estructural general (XIV) (0.5-10 equivalentes) y una base tal como hidruro de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de litio (0-100 equivalentes), piridina, dietilamina, diísopropiletilamina y trietílamina en un solvente orgánico tal como alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico, DMSO, acetonitrilo, DMF, NMP, acetona, cloruro de metíleno, cloroformo, MIBK, DME, acetato de etilo, THF, 1 ,4-dioxano, benceno, tolueno, xileno, hexano, heptano y ciciohexano (0-10000 equivalentes), se le agrega lentamente un derivado de epóxido racémico o enantíoméricamente enriquecido de la fórmula estructural general (Xlll). La reacción se calienta a 40~189°C durante 0.1-240 horas y a continuación se enfría a 25°C. Se agrega un solvente orgánico tal como acetato de etilo, éter dietílico, benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno, cloroformo, heptano, ciciohexano y hexano a esta mezcla, y la capa orgánica se lava con salmuera. La capa orgánica resultante se seca y se concentra in vacuo. Este residuo consiste de dos regioisómeros, uno es el compuesto de azol-1-ilo (de aquí en adelante referido como el M N-azol" y el otro es un compuesto de azol-2-ilo (de aquí en adelante referido como el "2N-azol". Estos se separaron mediante cromatografía en columna, eluyendo con una relación incrementada de acetato de etilo en hexano.
Método II Hacer reaccionar el haluro de alquilo representado por la siguiente fórmula estructural general (XV);
en donde G, Y y m son como anteriormente; n es un entero de 0 a 6; y X es halógeno tal como Cl, Br y I; con el azol representado por la fórmula estructural general (XIV), y a continuación se trata con borohidruro de sodio para sintetizar los compuestos alcohólicos representados por la fórmula estructural general (XII). Los detalles de las condiciones de reacción descritas en el Método II son como sigue. A una solución del derivado de azol de la fórmula estructural general (XIV) (0.5-10 equivalentes) y una base tal como hidruro de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de litio (0-100 equivalentes), piridina, dietilamina, diisopropíletilamina y trietilamina en un solvente orgánico tal como alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropilico, DMSO, acetonitrilo, DMF, NMP, acetona, cloruro de metileno, cloroformo, MIBK, DME, acetato de etilo, THF, 1 ,4-dioxano, benceno, tolueno, xíleno, hexano, heptano y ciciohexano (0-10000 equivalentes), se le agrega lentamente un derivado de haluro de alquilo de la fórmula estructural general (XV). La reacción se calentó a 40-189°C durante 0.1-240 horas y a continuación se enfrió a 25°C. Se agrega un solvente orgánico tal como acetato de etilo, éter dietílico, benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno, cloroformo, heptano, ciciohexano y hexano a esta mezcla, y la capa orgánica se lava con salmuera. El producto crudo se disolvió en alcohol metílico (1-10000 equivalentes) y a continuación se agregó lentamente borohidruro de sodio (1-100 equivalentes) a esta solución. Después de 0.1-24 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. Se agrega un solvente orgánico tal como acetato de etilo, éter dietilico, benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno, cloroformo, heptano, ciciohexano y hexano a esta mezcla y la capa orgánica se lava con salmuera. La capa orgánica resultante se seca y se concentra in vacuo. Este residuo consiste del 1 N-azol y el 2N-azol. Estos se separaron mediante cromatografía en columna, eluyendo con una relación incrementada de acetato de etilo en hexano. Hay varias trayectorias para introducir un grupo carbamoilo a los compuestos alcohólicos tales como la 1 ,1 '-carbonildiimidazol-amina, ácido-cianato de sodio, cloruro de carbamoilo, isocianato de clorosulfamoilo-agua, carbonato de dísuccimidilo-amína, fosgeno-amina, trifosgeno-amína, cloroformiato-amina, cloruro de tricloroacetilo-amina, isocianato de tricloroacetilo, isocíanato de trimetilsililo,
1-clorocarbonilbenzotriazol-amina y asi sucesivamente. Algunas de las trayectorias para preparar los compuestos de azol que contienen un grupo carbamoilo representado por la fórmula estructural general (IX) se resumen como se expone en el Esquema de Reacción 1 y el Esquema de Reacción 2 siguientes.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1
(XID)
en donde G, Y, A, R^ R2, m y n son como anteriormente. Los compuestos de azol que contienen un grupo carbamoilo rreepresentados por la fórmula estructural general (IX), se prepararon haciendo reaccionar los compuestos alcohólicos representados por la fórmula estructural general (XII) con el 1 ,1 '-carbonildiimidazol, y a continuación con una base de amina representada por la fórmula estructural general (XVI);
R^NH (XVi)
en donde, Ri y R2 son como anteriormente. Los detalles de las condiciones de reacción descritas en el
Esquema de Reacción I son como sigue. Para la conversión de los compuestos alcohólicos racémicos y enriquecidos enantioméricamente de la fórmula estructural general (XII) a los compuestos de azol racémicos o enriquecidos enantioméricamente que contienen un grupo carbamoilo de la fórmula estructural general (IX), la concentración de los compuestos alcohólicos de la fórmula estructural general (XII) es de aproximadamente 0.005 a 0.1 moles con el 1 ,1 '-carbonildiimidazol que varia de aproximadamente 1 .0 a 3.5 equivalentes. Esta reacción es, de manera preferida, llevada a cabo a una temperatura de -10 a 66°C. Sin purificación, el intermediario resultante se trató con 1 a 1 ,000 equivalentes de una base de amina representada por la fórmula estructural general (XVI) a una temperatura de -10 a 30°C para proporcionar el compuesto representado por la fórmula estructural general (IX). Para esta carbamoilación, puede utilizarse un solvente etéreo tal como éter dietilico y tetrahidrofurano, un solvente de hidrocarbono halogenado tal como diclorometano y cloroformo, o una mezcla de los mismos.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2
(XII)
en donde G, Y, A, R1, R2l m y n son como anteriormente. Los detalles de las condiciones de reacción descritas en el Esquema de Reacción 2 son como sigue. Para la conversión de los compuestos alcohólicos racémicos y enriquecidos enantiomérícamente representados por la fórmula estructural general (XII) a los compuestos de azol racémicos o enriquecidos enantioméricamente que contienen un grupo carbamoilo representado por la fórmula estructural general (IX), la concentración de los compuestos alcohólicos representados por la fórmula estructural general (XII) es de aproximadamente 0.005 a 0.1 moles con cianato de sodio que varia de aproximadamente 0.5 a 4.0 equivalentes y ácido que varía de aproximadamente 0.5 a 4.0 equivalentes. Esta reacción es, de manera preferida, llevada a cabo a una temperatura de -10 a 66°C para proporcionar el compuesto representado por la fórmula estructural general (IX). Para esta carbamoilación, pueden utilizarse un solvente etéreo tal como éter dietílico y tetrahidrofurano, un solvente de hidrocarbono halogenado tal como diclorometano y cloroformo, o la mezcla de los mismos.
Entre las modalidades preferidas de los compuestos de fórmula
(IX), están incluidos los compuestos de fórmula:
en donde Y es como anteriormente;
A3, A4 y A5 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de CH o N, con al menos uno de A3, A4 y A5 siendo CH; y al
menos uno del otro de A3, A4 y A5 siendo N;
R6 y R7 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, perfluoroalquilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi y
alcoxi;
R3 y R4 son alquilo, hidrógeno,
-C-NH2 I I O
o tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos,
forman un anillo de imidazol o fenilpiperacina; y
y es un entero de 0 a 4, de manera preferida de 0 a 2, o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos;
un compuesto de fórmula:
en donde R3, R4, R6, R7, Y, y, A3, A y A5 son como anteriormente; y p es un entero de 0 a 1 ; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y un compuesto de fórmula:
en donde R8 y R9 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un sustituyente de fórmula:
Z en donde E, U, A2, A3, A y A5 son como anteriormente; k y v son un entero de 0 a 1 ; Z es un fenilo, fenoxi, alquilo o fenilalquiloxi sustituido, en donde la porción fenilo del sustituyente está no sustituida o sustituida con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, perfluoroalquilo o alcoxi; Y es un hidrógeno, halógeno o alquilo; y es un entero de 0 a 1 ; Rß y R7 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, perfluoroalquilo, tioalcoxi, alcoxi y alquilo. Otro grupo de compuestos preferidos son los siguientes:
en donde A-i es como anteriormente; R8 y Rg son hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi, trifluorometilo, amino, mono o dialquilamino inferior, nitro o R8 y R9 cuando está sustituido en los átomos de carbono adyacentes y cuando R10 es hidrógeno, pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo inferior, anillo de fenilo o heterocícloalquilo inferior; R10 es alcoxi inferior, feniloxí, fenilalcoxi, hidrógeno, cicloalquilo inferior, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, nitro, trifluorometilo, mono o dialquilamino inferior o amino, Rn es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo o fenilalquilo inferior, en donde el grupo fenilo puede estar no sustituido o mono o disustituido con un alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o halo, R?2 es hidrógeno o alquilo inferior o R?2 tomado junto con Rn y su átomo de nitrógeno unido, forman un anillo heteroaromático de 4 a 6 miembros que contiene al menos 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales, R1 es hidrógeno, aminocarbonilo o alquilo inferior R13 es hidrógeno, alquilo inferior, amino, mono o dialquilamino inferior heteroaromático, aminocarbonilo o fenilo, en donde el grupo fenilo puede estar no sustituido o mono o disustituido con un alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o halo, y o y p son enteros de 0-1
en donde
un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene al menos 1 heteroátomo de nitrógeno adicional, A-i es como anteriormente, R8, R , Río, R-I3 y R? son como anteriormente O, z y p son enteros de 0-1 , Rie es fenilo, fenilcarbonilo, un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos nitro, en donde el fenilo y los anillos heteroaromáticos pueden estar no sustituidos o mono o disustituidos con hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, fenilo o trifluorometilo.
en donde Ai es como anteriormente; Rn , R12 y R13 son como anteriormente; y R'15 y R'16 cuando se toman junto con sus átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o fenilo, que puede estar no sustituido o sustituido con halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o trifluorometilo. Los compuestos de IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E y IX-F, constituyen las modalidades preferidas de los compuestos de fórmula IX. Las modalidades particularmente preferidas de los compuestos de fórmula IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E y IX-F son aquellos compuestos en donde el anillo que contiene el nitrógeno es un anillo de tetrazol o triazol. Los triazoles son aquellos compuestos en donde uno de A-i, A3, A4 y A5 es nitrógeno y los otros son CH. Los tetrazoles de los compuestos de fórmula IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E y IX-F son aquellos compuestos en donde dos de A-i , A3, A4 y A5 son nitrógeno y el otro es CH De manera general, entre los tpazoles y tetrazoles de los compuestos de fórmula IX-A, IX-B y IX-C, son aquellos compuestos en donde Rß y R7 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, perfluoroalquilo, alquilo y alcoxi En donde Ri y R2 en el compuesto de fórmula IX son fenilo sustituido o fenilalquilo sustituido, la porción fenilo puede estar sustituida en una o más posiciones, de manera preferida de una a tres posiciones con amino, alquilamino mono o disustituido, amido, alquilo, alcoxi y nitro Los compuestos de formula IX, IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E y IX-F incluyen todas las formas de estos compuestos, incluyendo estas formas estéreo, geométricas y ópticamente isoméricas Los compuestos de fórmula IX, IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E y IX-F pueden existir como un racemato, asi como cualquier mezcla de estas formas estéreo, geométrica u ópticamente isoméricas De acuerdo con una modalidad preferida de estas invención, los compuestos de IX, IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E y IX-F, existen en forma isomérica pura, sustanclalmente libre de otras formas isoméricas Por sustanclalmente libre se entiende que el isómero específico existe en su forma isomérica pura, tal como un enantiómero puro con al menos 95% en peso con casi el 5% en peso de otras formas isoméricas tales como otro enantiómero Como se utiliza en la especificación, el término "alquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de hidrocarbono monovalente, de cadena lineal o ramificada, saturado, que contiene de uno a ocho átomos de carbono, de manera preferida, alquilo inferior que contiene de uno a seis átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo y lo similar. El término "alcoxi" significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada formado a partir de un alquilo que contiene de uno a ocho átomos de carbono, de manera preferida de uno a seis átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ter-butoxi y lo similar. El término "arilo" significa un anillo de hidrocarbono aromático monovalente mono o bicíclico no sustituido tal como fenilo o naftilo, con el fenilo siendo preferido. El término "perfluoroalquilo inferior" significa cualquier grupo alquilo inferior, en donde todos los hidrógenos del grupo alquilo inferior están sustituidos o reemplazados con flúor. Entre los grupos perfluoroalquilo inferior preferidos, están el trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, etc., con el trifluorometilo siendo especialmente preferido. El término "cicloalquílo" significa un sustituyente cicloalquilo inferior, el cual designa un anillo de hidrocarbono carbocíclico monovalente no sustituido de 3 a 6 miembros, saturado. Entre los sustituyentes cicloalquilo preferidos están el ciclopropilo, ciclobutilo, ciciohexilo, etc. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros, que contiene de 3 a 4 átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos de nitrógeno u oxígeno.
El término "anillo heteroaromático" se refiere a un anillo monocíclico heteroaromático monovalente de 4 a 6 miembros que contiene de 4 a 5 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno El término "sales farmacéuticamente aceptables", se refiere a sales de adición de ácido o sales de adición de base convencionales que mantienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de fórmulas IX, IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E y IX-F, que están formados a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos adecuados, o bases orgánicas o inorgánicas Las muestras de sales de adición de ácido incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidpco, ácido yodhídpco, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellos derivados de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido succinico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y lo similar Las muestras de sales de adición de base incluyen aquéllas derivadas de amonio, potasio, sodio e hidróxidos de amonio cuaternario, tales como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, un fármaco) en una sal, es una técnica bien conocida por un químico farmacéutico para obtener compuestos de estabilidad física y química, higroscopicidad, capacidad de flujo y solubilidad mejoradas Véase, por ejemplo, H Ansel et al , Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a Ed 1995), en las páginas 196 y 1456-1457 Los ejemplos representativos de los compuestos de azol racémicos o enriquecidos enantioméricamente que contienen un grupo carbamoilo representado por la fórmula estructural general (IX), se seleccionan del grupo que consiste de
CUADRO 1
Al utilizar los compuestos de la invención representados por la fórmula estructural general (IX) para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, particularmente el tratamiento de ansiedad, depresión, convulsión, epilepsia, migraña, trastorno bipolar, abuso de fármacos, fumar, ADHD, obesidad, trastorno del sueño, dolor neuropático, disminución cognoscitiva, apoplejía y espasmo muscular, se prefiere administrar compuestos oralmente. Para la administración oral, los compuestos de fórmula (IX) se combinan de manera preferida con un portador farmacéutico. La relación del portador al compuesto de fórmula (IX) no es crítica para lograr los efectos deseados en el sistema nervioso central del hospedero que requiere tal tratamiento, y puede variar de manera considerable, dependiendo de si la composición se va a llenar en cápsulas o formarse en tabletas Con el tableteado, es usualmente deseable emplear al menos tanto portador farmacéutico como los ingredientes farmacéuticamente activos Varios portadores farmacéuticos o mezclas de los mismos pueden utilizarse Los portadores adecuados, por ejemplo, comprenden mezclas de lactosa, fosfato de calcio dibasico y almidón de maíz Otros ingredientes farmacéuticamente aceptables pueden agregarse además, incluyendo lubricantes tales como estearato de magnesio Los compuestos de fórmula (IX) pueden formularse, utilizando materiales adyuvantes farmacéuticos comercialmente inertes, en formas de dosificación que son adecuadas para la administración oral o parenteral Tales formas de dosificación incluyen tabletas, suspensiones, soluciones y lo similar Además, los compuestos de la invención pueden administrarse en la forma de cápsulas duras o blandas Los ejemplos de materiales adyuvantes inertes adecuados que pueden utilizarse en la formulación de los compuestos de fórmula (IX) en formas de dosificación oral y parenteral, serán inmediatamente evidentes para las personas con experiencia en la técnica Estos materiales adyuvantes incluyen, por ejemplo, agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, gomas, pohalquilenglicoles y lo similar Además, pueden incorporarse conservadores, estabilizantes agentes humectantes, agentes emulsificantes, sales para alterar la presión osmótica, amortiguadores y lo similar, si se desea, en tales formulaciones. El uso terapéutico de los compuestos racémicos o enriquecidos enantioméricamente de la fórmula estructural general (IX) y sus sales farmacéuticamente útiles se ha establecido mediante las siguientes pruebas.
Métodos de prueba con la caja con luz-oscuridad La prueba de la Caja con Luz-Oscuridad (LDB), una de las pruebas de conflicto no condicionado, se utilizó para investigar la actividad ansiolítica de varios fármacos tales como Diazepam, Buspirona, etc. (Allikmets et al, 1996; Belzung y Gríebel, 2001 ; Cutler y Aitken, 1991 ; Leyre et al, 2004). En el presente estudio, el efecto ansiolítico de los compuestos de azol que contienen el grupo carbamoilo representado por la fórmula estructural general (IX), se investigó en la prueba de LDB en ratones. Los animales se trataron con el compuesto 30 minutos antes de la prueba. La caja con luz-oscuridad, consistió de un aparato de plexiglás que mide 45 cm x 7 cm x 7 cm (L x W x H), y se colocó en dos compartimientos, uno completamente opaco (compartimiento oscuro hecho de plexiglás negro: 18 cm de longitud total del aparato), mientras que el segundo fue iluminado desde el techo del compartimiento mediante un bulbo de 100 W. Una pequeña abertura (7 x 7 cm) en la pared de división, permitió el paso libre entre los compartimientos de luz y oscuridad.
Los animales se colocaron en el compartimiento iluminado primero, y la latencia para escapar hacia la oscuridad se verificó y probó en la LDB durante 5 minutos después de la primera entrada hacia la caja oscura. El animal cuya latencia fue de más de 2 minutos, se excluyó de la prueba. El tiempo total pasado en el compartimiento de la luz se contabilizó. El movimiento del animal se verificó a través de una cámara de TV-CCD por un observador experimentado sin conocimiento de las condiciones del experimento. Un ratón cuyas cuatro patas están en la nueva caja, se consideró como que ha cambiado de caja. Los compuestos con un valor del % de la duración más alto en la caja con luz son más potentes como ansiolíticos.
Métodos de prueba del ataque tónico inducido por electrochoque máximo La prueba de "Electrochoque Máximo (MES)" es un método de selección farmacológico bien establecido para anticonvulsivos contra los ataques tónicos-clónicos. El procedimiento empleado en la prueba MES para anticonvulsivos es como sigue. Los compuestos a ser probados se disolvieron en PEG400 al 30% y se administraron ip y po a los anímales. Después de un número de horas designado, el electrochoque máximo (50 mA, 60 Hz, 0.2 segundos), se aplicó a los animales vía electrodos corneales utilizando un aparato para choques modelo 1 1A de IITC Life Science. La actividad anticonvulsíva se demostró mediante la protección contra la extensión tónica del miembro posterior inducido por MES. Los niveles de la dosis de eficacia media (ED50), se determinaron utilizando tres diferentes niveles de dosis con al menos 8 ratones en cada grupo. Los compuestos con un valor de ED50 más pequeño y la proporción más alta, son más potentes como anticonvulsivos.
Métodos de prueba del ataque clónico inducido por pentilentetrazol La prueba de "Pentilentetrazol (PTZ)" para la actividad anticonvulsiva y antiansiedad también se llevó a cabo. Los compuestos que antagonizan los efectos de los ataques clónicos inducidos por PTZ subcutáneo, son conocidos por elevar el umbral del ataque, por lo tanto, son generalmente útiles para evitar ataques de ausencia. El procedimiento empleado en la prueba de PTZ es como sigue. Los compuestos a ser probados se disolvieron en PEG400 al 30% y se administraron ip y po a los animales. Después de un número designado de horas, cada animal se inyectó subcutáneamente con 100 mg/kg de PTZ (dosis CD97), y se observaron durante hasta 30 minutos para la presencia o ausencia de espasmos clónicos durante 5 segundos. Los niveles de la dosis de eficacia media (ED50) se determinaron utilizando tres diferentes niveles de dosis con 8 ratones en cada grupo. Los compuestos con un valor de ED50 más pequeño y la proporción de protección más alta, son más potentes como anticonvulsivos y ansiolítícos.
Métodos de prueba de nado forzado La "prueba de nado Forzado (FST)" para la actividad antidepresiva, también se llevó a cabo. El procedimiento empleado en la FST para el antidepresivo es como sigue. Los compuestos a ser probados se disolvieron en PEG400 al 30% y se administraron ip y po a los animales. 30 minutos más tarde, el tiempo de inmovilidad durante los 4 minutos posteriores del tiempo del experimento de 6 minutos se midieron. Los compuestos con un valor más alto del % de reducción de la inmovilidad son más potentes como antidepresivos.
Métodos de prueba de unión al receptor GABA-A (sitio TBPS) Los compuestos de la invención se probaron para la unión específica al sitio TBPS (biciclofosforotionato de t-butilo), un sitio del modulador alostéríco del receptor GABA-A como se modificó por G. Maksay y M. Simonyi, Eur. J. Pharmacol. 1985, 1 17(2), 275, y Gee, K. W. et al., J.
Pharm. Exp. Ther. 1988, 246, 803. Este ensayo de unión se realizó utilizando [35S] TBPS como radioligando en homogenado lavado de membranas crudas de cerebro de rata. Las preparaciones de la membrana se llevaron a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito a continuación. Ratas Sprague-Dawley (SD) que pesan 230 g se sacrificaron por decapitación y sus cerebros completos se retiraron complemente y sus cerebelos se excluyeron. Los cerebros disecados se homogeneizaron durante 30 segundos en 10 volúmenes (Peso?/olumen) de Sacarosa 0.32 M enfriado con hielo y amortiguador de Tris-citrato 50 mM, pH 7.4, utilizando homogenado de vidrio. El homogenado se centrifugó a 2,000 x g durante 5 minutos a 4°C. Y el sobrenadante se recentrifugó a 50,000 x g durante 20 minutos a 4°C. El sobrenadante se descartó y las pelotillas resultantes se resuspendieron en 10 volúmenes (Peso?/olumen) de amortiguador de Tris-citrato 50 mM enfriado con hielo, pH 7.4. Y a continuación la pelotilla suspendida se centrifugó a 50,000 x g durante 20 minutos a 4°C. Las pelotillas resultantes se suspendieron nuevamente en 32 volúmenes (Peso/Volumen) de amortiguador de Tris-citrato 50 mM enfriado con hielo, pH 7.4 con Tritón X-100 al 0.05%, y a continuación se incubaron a 37°C durante 60 minutos, utilizando un baño de agua. La suspensión incubada se centrifugó a 50,000 x g durante 20 minutos a 4°C. El paso de resuspensíón y centrifugación de los granulos restantes se repitió dos veces de la manera, y los granulos finales se resuspendieron en 10 volúmenes (Peso?/olumen) de amortiguador de Tris-citrato 50 mM enfriado con hielo, pH 7.4, para permitir la distribución de una alícuota de 2 ml en un tubo para centrífuga, que se utilizó inmediatamente o se mantuvo a -80°C durante no más de 1 mes antes de utilizarse. Para el ensayo de unión al sitio TBPS, 50 D del compuesto probado se agregaron a 100 D de la proteína de membrana suspendida en 0.15 ml de amortiguador de Tris-citrato 50 mM con NaCI 200 mM, pH 7.4, en la presencia de [35S] TBPS 2 nM. La incubación de las mezclas se llevó a cabo durante 1 .5 horas a 25°C y a continuación se filtraron rápidamente sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C, seguido por dos enjuagues de 4.5 ml con amortiguador de incubación enfriado con hielo. Los filtros se colocaron en viales de conteo y 4 ml de solución de centelleo. Los viales se contaron en un contador de centelleo Beckman. La unión no especifica se determinó en paralelo en las incubaciones con picrotoxina 100 µM. Los valores de CI50 para el ensayo de unión al sitio TBPS se calcularon utilizando Graphpad PRISM v. 3.00. Los compuestos con un valor de CI50 más pequeño o un % de inhibición más alto, son más potentes como un modulador alostérico de GABA.
Métodos de ensayo de transporte de la dopamina (medición de la captación de dopamina) El ensayo de "Transporte de Dopamina (DAT)" para la inhibición de la captación de dopamina también se llevó a cabo. Con el fin de probar la inhibición de la captación de dopamina, los compuestos de la invención se probaron como se modificó por Zhaoping Liu et. al., Neuropharmacology,
2001 , 41 , 464. Las células CHO cultivadas se infectaron con el plásmido recombinante DAT-pCDNA3, que codifica el transportador de dopamina de rata. Varias subclonas se seleccionaron y probaron para la captación de [3H] dopamina. La clona con la captación más alta, designada D8, se eligió para el ensayo de transporte de Dopamina de los compuestos.
Para el ensayo de transporte de la Dopamina, las células D8 se cultivaron en una placa de 48 pozos utilizando RMPI 1640 que contiene FCS al 10%. Las células D8, cultivadas a 60,000 células por pozo, cada pozo se enjuagó una vez con suero fisiológico amortiguado con fosfato (PBS) y se preincubó en 100 D de solución salina equilibrada de Hank (HBSS) durante 10 minutos a temperatura ambiente. El amortiguador se cambió entonces a 50 D de HBSS que contienen los compuestos probados y 350 D de HBSS que contienen los componentes de reacción ([3H] dopamina, ácido ascórbíco y pargilina). Las concentraciones finales de [3H] dopamina, ácido ascórbico y pargilina son 151 nM, 100 µM y 100 µM, respectivamente. Las células se incubaron durante 20 minutos a temperatura ambiente y la reacción se terminó por la aspiración del amortiguador y se lavó tres veces con 1 ml de PBS frío. Las células se solubílizaron entonces en NaOH 2N y una alícuota se midió mediante conteo de centelleo líquido para cuantifícar la captación de [3H] dopamina. Los compuestos con un % de inhibición más alto son más potentes como inhibidores de la captación de la dopamína. Los resultados de prueba obtenidos de los compuestos de la fórmula estructural general (IX) y las sales farmacéuticamente útiles de la invención, se exponen en el Cuadro 2.
CUADRO 2
Oí
n o
mpk: mg/kg N.S: No significativo (p > 0.05) N.T: No probado.
Como se describió aquí anteriormente, se observó que los compuestos de azol racémicos o enriquecidos enantioméricamente que contienen el grupo carbamoílo representado por la fórmula estructural general (IX) y las sales farmacéuticamente útiles de los mismos de la presente invención, tienen actividad ansiolítica y anticonvulsiva en la prueba LDB, la prueba MES, la prueba PTZ y el ensayo TBPS. Los compuestos que muestran actividades relacionadas con GABA pueden aplicarse al tratamiento del trastorno del sueño o espasmos musculares. Además, también se observó que los compuestos de azol racémicos o enriquecidos enantioméricamente que contienen el grupo carbamoílo, representados por la fórmula estructural general (IX) y las sales farmacéuticamente útiles de los mismos de la presente invención, tienen actividad antidepresiva y afinidad por la inhibición de la captación de la dopamína. También, los compuestos que actúan como inhibidores de la recaptación de dopamina pueden desarrollarse para el tratamiento de ADHD, obesidad o síndromes de abuso de fármacos o fumar. Los compuestos con las actividades anticonvulsivas y/o antiepilépticas también pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos bipolares, profilaxis de la migraña y el dolor neuropático, como sus indicaciones adicionales. En consecuencia, los compuestos de azol racémicos o enriquecidos enantioméricamente que contienen el grupo carbamoilo, representados por la fórmula estructural general (IX) y las sales farmacéuticamente útiles de los mismos de la presente invención, pueden utilizarse en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, especialmente ansiedad, depresión, convulsión, epilepsia, migraña, trastorno bipolar, abuso de fármacos, fumar, ADHD, obesidad, trastorno del sueño, dolor neuropático, disminución cognoscitiva, apoplejía, neurodegeneración y espasmo muscular. La cantidad de un compuesto de fórmula estructural general (IX) y las sales farmacéuticamente útiles del mismo, que está presente en cualquiera de las formas de dosificación descritas anteriormente, es variable. En el tratamiento sistémico de las enfermedades del CNS con una cantidad activa de los compuestos de la fórmula estructural general (IX) y las sales farmacéuticamente útiles de los mismos, la dosificación es típicamente de aproximadamente 0.02 mg a aproximadamente 250 mg/kg/día (0.001 ~12.5g/día en un humano típico que pesa 50 kg) en una sola dosis o en dosis separadas, sin importar la ruta de administración. Un intervalo de dosificación más preferido es de aproximadamente 0.15 mg/kg/día a aproximadamente 250 mg/kg/día. Por supuesto, dependiendo del compuesto exacto y de la naturaleza exacta de la enfermedad individual, pueden prescribirse dosis fuera de este intervalo, por el médico que atiende. Los ejemplos que siguen a continuación, ilustran la invención. Todas las partes están en peso y todas las temperaturas están en grados centígrados, a menos que se mencione de otra manera. Además, a menos que se indique de otra manera, los espectros de RMN se obtuvieron a 200 MHz.
MODALIDADES PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN
Un mejor entendimiento de la presente invención puede obtenerse a la luz de los siguientes ejemplos que se exponen para ilustrar, pero no se consideran como una limitante, la presente invención. Preparación de los compuestos de azol que contienen un grupo carbamoilo de la fórmula estructural general (IX).
EJEMPLO 1 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,3ltriazol-2-il-etílico del ácido carbámñco
A una solución de 2-bromo-2'-cloroacetofenona (2 mmoles) y carbonato de sodio (4 mmoles) en tolueno (100 ml), se le agregó 1 H-1 ,2,3-triazol (4 mmoles). La reacción se sometió a reflujo durante 4 horas y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El producto crudo se disolvió en metanol (50 ml) y se agregó lentamente con borohidruro de sodio (8 mmoles) a 0°C, para proporcionar el compuesto alcohólico representado por la fórmula general (XII), en donde G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 2N-1 ,2,3-triazol. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, esta solución se concentró en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml), y se le agregó 1 ,1'-carbon?l dnmidazol (8 mmoles) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, seguido por la adición de un exceso de hidróxido de amonio (50 ml) Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y se lavó con salmuera La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo hexano = 1 2), y proporcionó el éster 1-(2-cloro-fen?l)-2-[1 ,2,3]tr?azol-2-?l-etil?co del ácido carbámico 1H RMN (CDCI3) d 7 62 (s, 1 H), 7 21-7 38 (m, 4H), 6 55 (m, 1H),
5 09 (amplio, 2H), 4 8 (m, 2H)
EJEMPLO 2 Ester 1-(4-metoxi-fenil)-2-f1 ,2,31triazoi-2-i8-etilico deB ácido carbároico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-4'-metox?acetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-metox?-fen?l)-2-[1 ,2,3]tpazol-2-?l-etíl?co del ácido carbámico 1H RMN (Acetona-d6) d 7 65 (s, 2H), 7 35 (d, 2H), 6 92 (d, 2H),
6 15 (m, 1 H), 5 75-6 1 (amplio, 2H), 4 7 (m, 2H), 3 81 (s, 3H) EJEMPLO 3 Ester 1-fen¡l-2-|f1 ,2,3]jtriazol-2-il-etílico del ácido caubáméco
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo acetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-fenil-2-[1 ,2,3]tríazol-2-¡l-etíl¡co del ácido carbámico. 1H RMN (CDCI3) d 7.62 (s, 1H), 7.37 (amplio, 5H), 6.21 (m, 1 H), 4.98 (amplío, 2H), 4.8 (m, 2H).
EJEMPLO 4 Ester 1-(3-cloro-fenil)-2-P,2,31tríazol°2-il-et¡Bico del ácido carbámñco
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-3'-cloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(3-cloro-feníl)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etilico del ácido carbámíco. H RMN (Acetona-de) d 7.67 (s, 2H), 7.6-7.2 (m, 4H), 6.25 (m, 1 H), 6.15 (amplío, 2H), 4.81 (m, 2H).
EJEMPLO 5 Ester 1-(4-nitro-fenii)-2-f1,2,3]tnazoí-2-il-etítico dei ácido carbáppióco
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-4'-nitroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-nitro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etilico del ácido carbámico. 1H RMN (DMSO-de) d 8.15 (s, 2H), 7.5 (m, 4H), 6.19 (m, 3H), 4.6-4.95 (m, 2H).
EJEMPLO 6 Ester 1-(4-fluoro-fenil)-2-p,2,31triazol-2-il-et?lico dei ácido carbám
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-4'-fluoroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-fluoro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.66 (s, 2H), 7.2-7.5 (m, 4H), 6.3 (pn, 1 H), 5.8-6.6 (amplio, 2H), 4.7 (m, 2H).
EJEMPLO 7 Ester 1-m-tolil-2-f1,2,3]triazol-2-i¡-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-3'-metilacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-m-tolil-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.67 (s, 2H), 7.1-7.35 (m, 4H), 6.2 (m, 1H), 5.7-6.3 (amplio, 2H), 4.7 (m, 2H).
EJEMPLO 8 Ester 1-(3,4-dic¡oro-fenil)-2°[1,2,31tr¡azol°2-¡l-etílBC? del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-3',4'-dicloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(3,4-dicloro-feníl)-2-[1,2,3]triazol-2-íl-etílico del ácido carbámico. H RMN (Acetona-d6) d 7.67 (s, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.36 (m, 1 H), 6.19 (m, 1H), 5.9-6.3 (amplio, 2H), 4.8-4.9 (m, 2H).
EJEMPLO 9 Ester 2-í1,2,31triazol-2-il-1-(3-tri luorometil-fenil)-etil5co del ác carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-3'-(tpfluorometil)acetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-[1 ,2,3]triazol-2-il-1-(3-trifluorometil-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.67 (m, 6H), 6.30 (m, 1H), 5.9-6.4 (amplio, 2H), 4.87 (m, 2H).
EJEMPLO 10 Ester 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-ri,2,3ltriazoB-2-il-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-2',4'-dicloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-íl-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.68 (s, 2H), 7.5 (m, 3H), 6.50 (m, 1 H), 5.9-6.4 (amplio, 2H), 4.8 (m, 2H).
EJEMPLO 11 Ester 2-ri,2,31triazol-2-i¡-1-(4-trifluorometilrfenil|-etiHeo del ác carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-4'-(trifluorometil)acetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-[1 ,2,3]triazol-2-il-1-(3-trifluorometil-fenil)-etíl¡co del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.72 (m, 6H), 6.29 (m, 1 H), 5.8-6.8 (amplio, 2H), 4.8 (m, 2H).
EJEMPLO 12 Ester 2-ri,2,31triazol-2-il-1-(2-trifluorometil-fen¡l|-etí¡ico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-2'-(tpfluorometil)acetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-[1 ,2,3]triazol-2-il- 1-(2-trifluorometíl-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.7 (m, 6H), 6.64 (m, 1 H), 5.7-6.4
(amplio, 2H), 4.75 (m, 2H).
EJEMPLO 13 Ester 1-(2-cloro-fenil)-3-f1,2,3]triazol-2-il-propílico dei ácido carbámóco
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando el éster 3-(2-cloro-feníl)-3-hidroxí-propíl¡co del ácido metansulfónico como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-feníl)-3-[1 ,2,3]triazol-2-il-propílico del ácido carbámico sin reducción del carbonilo. 1H RMN (Acetona-de) d 7.87 (d, 2H), 8-7 (m, 4H), 6.27 (amplio, 2H), 6.00 (m, 1 H), 4.64 (m, 2H), 2.4 (m, 2H).
EJEMPLO 14 Ester 1-(3-cloro-fenilí-2-[ ,2,3]triazol-2°il-propíHco dei ácido carbámnco
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando la 2-bromo-1-(3-cloro-fenil)-propan-1-ona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(3-cloro-feníl)-2-[1 ,2,3]tpazol-2-il-propílico del ácido carbámico. ? RMN (Acetona-de) d 8.09 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.3 (m, 4H), 5.9-6.6 (amplio, 2H), 6.07 (m, 1 H), 5.2 (m, 1 H), 1.57 (d, 3H).
EJEMPLO 15 Ester 1-(3-cloro-fenil)-2-f1,2,31triazol-2-il-propílico del ácido metilcarbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 14 se siguió utilizando un exceso de metilamina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 1-(3-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-propílíco del ácido metilcarbámíco. 1H RMN (Acetona-de) d 8.06 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.3 (m, 4H), 6.5 (amplio, 1 H), 6.05 (m, 1 H), 5.2 (m, 1 H), 2.66 (m, 3H), 1.54 (d, 3H).
EJEMPLO 16 Ester 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-f1,2,31triazol-2-il-etílico del ácido carbároieo
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-2',5'-dicloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-[1 ,2,3]tpazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.69 (s, 2H), 7.46 (m, 3H), 6.35 (m, 1 H), 5.9-6.58 (amplio, 2H), 4.84 (m, 2H).
EJEMPLO 17 Ester 1-(2,6-d¡e)oro-fenil)-2-ri,2,31triazol-2-¡l-etilico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-2',6'-dicloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2,6-dicloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-íl-etílico del ácido carbámico. H RMN (Acetona-de) d 7.68 (s, 2H), 7.37-7.6 (m, 3H), 6.9 (m, 1 H), 5.8-6.25 (amplio, 2H), 4.96 (m, 2H).
EJEMPLO 18 Ester 1-(4-c¡oro-3-trifluorometil-fenii)-2-ri.2,31triazol-2-ii-@tílico dei ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-4'-cloro-3'-(trifluorometíl)acetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-íl-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.9-7.6 (m, 5H), 6.26 (m, 1 H), 6.2 (amplio, 2H), 4.88 (m, 2H).
EJEMPLO 19 Ester 1-(2,4-dimetil-fenil)-2-p,2,31triazofl-2-il-etiiico dei ácido earbároeco
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando 2-bromo-2'-4'-dimetilacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2,4-dimetil-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-íl-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.93 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.1 (m, 2H), 5.35 (amplio, 2H), 5.0 (m, 1 H), 4.55 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
EJEMPLO 20 Ester 1-(2-cloro-fenin-2-n ,2,3ltriazol-2-il-etílico deB ácido 4-.3,4-dicioro- bepcil)-páper¡din-1 -carboxíBico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 1 se siguió utilizando un exceso de 4-(3,4-dicloro-bencil)-pipepdina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etíl¡co del ácido 4-(3,4-dicloro-bencíl)-pipepdin-1-carboxílíco. H RMN (Acetona-d6) d 7.9 (s, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.36 (s, 1 H), 7.22 (d, 2H), 7.02 (s, 1 H), 4 07 (d, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.68 (d, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.33 (m, 4H).
EJEMPLO 21 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-?1 ,2,31triazol-1-il-etilico del ácido carbámico
A una solución de 2-bromo-2'-cloroacetofenona (2 mmoles) y carbonato de sodio (4 mmoles) en tolueno (100 ml), se le agregó 1 H-1 ,2,3-triazol (4 mmoles). La reacción se sometió a reflujo durante 4 horas y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El producto crudo se disolvió en metanol (50 ml) y se agregó lentamente con borohidruro de sodio (8 mmoles) a 0°C, para proporcionar el compuesto alcohólico representado por la fórmula general (XII), en donde, G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 1 N-1 ,2,3-triazol. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, esta solución se concentró en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se le agregó 1 , 1 '-carbonil diimidazol (8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, seguido por la adición de un exceso de hidróxido de amonio (50 ml). Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo.
El procedimiento de preparación del 1 N-azol es igual a aquél del 2N-azol en el Ejemplo 1 , excepto por la relación de la fase móvil de la cromatografía en columna. El 1 N-azol es más polar que el 2N-azol en una condición cromatográfica, y se separó eluyendo con una relación incrementada de acetato de etilo en hexano después de la elución del 2N-azol para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-1-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (CDCI3) d 7.57 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.05-7.35 (m, 4H), 6.20 (m, 1 H), 5.64 (amplio, 2H), 4.66 (m, 2H).
EJEMPLO 22 Ester 1-(2,6-dicloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-1-il-etíi¡co del ácido carbáppico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21 se siguió utilizando 2-bromo-2',6'-dicloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2,6-dícloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-1-il-etíl¡co del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.05 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.40-7.89 (m, 3H), 6.97 (m, 1 H), 5.82-6.64 (amplio, 2H), 5.58-5.52 (m, 2H).
EJEMPLO 23 Ester 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-í1.2.31triazoi-1-il-etóüco dei ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21 se siguió utilizando 2-bromo-4'-cloro-3'-(trifluorometil)acetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-cloro-3-trifluorometíl-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-1 -il-etilico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.99 (d, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.68-7.65 (m, 3H), 6.20 (m, 3H), 4.93 (dd, 2H).
EJEMPLO 24 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-iB-etílico del ácido carbámico
A una solución de 2-bromo-2'-cloroacetofenona (2 mmoles) y carbonato de sodio (4 mmoles) en tolueno (100 ml), se le agregó 1 H-tetrazol (4 mmoles). La reacción se sometió a reflujo durante 4 horas y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El producto crudo se disolvió en metanol (50 ml) y se agregó lentamente con borohidruro de sodio (8 mmoles) a 0°C, para proporcionar el compuesto alcohólico representado por la fórmula general (XII), en donde G es 2-clorofenílo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 2N-tetrazol. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, esta solución se concentró en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se le agregó 1 ,1'-carboníl diímidazol (8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, seguido por la adición de un exceso de hidróxido de amonio (50 ml). Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etílo:hexano = 1 :2), y proporcionó el éster 1-(2-cloro-feníl)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.71 (s, 1 H), 7.32-7.51 (m, 4H), 6.56 (m, 1 H), 6.18 (amplio, 2H), 5.09 (m, 2H).
EJEMPLO 25 Ester 1-(4-metoxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-4'-metoxiacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-metoxi-feníl)-2-tetrazol-2-íl-etílico del ácido carbámico.
H RMN (Acetona-de) d 8.45 (s, 1 H), 7.30 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), .18 (m, 1 H), 4.18-5.19 (m, 4H), 3.83 (s, 3H).
EJEMPLO 26 Ester 1-fenil-2-tetrazol-2-ii-etilico dei ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo acetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-fen¡l-2-tetrazol-2-¡l-etilico del ácido carbámico. H RMN (Acetona-de) d 8.55 (s, 1 H), 7.41 (s, 5H), 6.15 (m, 1 H), 4.9-5.1 (m, 2H), 4.7-4.95 (amplio, 2H).
EJEMPLO 27 Ester 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-4'-cloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.73 (s, 1 H), 7.47 (m, 4H), 6.3 (m, 1 H), 5.8-6.3 (amplio, 2H), 5.13 (m, 2H).
EJEMPLO 28 Ester 2-tetrazoi-2-iB-1-p-tolii-etílico del ácido cairbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-4'-metilacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-tetrazol-2-il-1-p-tolil-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.54 (s, 1 H), 7.15-7.4 (m, 4H), 6.19 (m, 1 H), 4.95 (m, 2H), 4.6-5.2 (amplio, 2H), 2.38 (s, 3H).
EJEMPLO 29 Ester 1-(4-nitro-fenil)-2-tetrazoB-2-il-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-4'-n¡troacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-nitro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.77 (s, 1 H), 8.3 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 6.4 (m, 1 H), 6.0-6.6 (amplio, 2H), 5.23 (m, 2H).
EJEMPLO 30 Ester 1-(4-ff1uoro-fenil)-2-tetrazol-2-ii-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-4'-fluoroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-fluoro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.72 (s, 1 H), 7.51 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.35 (m, 1 H), 5.8-6.4 (amplio, 2H), 5.13 (m, 2H).
EJEMPLO 31 Ester 1-(3-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilico deB ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-3'-cloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(3-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.47 (s, 1 H), 7.12-7.38 (m, 4H), 6.15 (m, 1 H), 5.2-5.4 (amplio, 2H), 4.9 (m, 2H).
EJEMPLO 32 Ester 2-tetrazol-2-5l-1-m-tolil-etilico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-3'-metilacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-tetrazol-2-il-1-m-tolíl-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.50 (s, 1 H), 7.16-7.29 (m, 4H), 6.18 (m, 1 H), 4.8-5.2 (amplio, 2H), 4.90 (m, 2H).
EJEMPLO 33 Ester 2-tetrazol-2-il-1-o-tolil-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-2'-metilacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-tetrazol-2-il-1-o-tolil-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (CDCI3) d 8.55 (s, 1 H), 7.25-7.43 (m, 4H), 7.05 (amplio, 2H), 6.66 (m, 1 H), 5.25 (m, 2H).
EJEMPLO 34 Ester 1-(3,4-dicloro-feniQ-2-tetrazol-2-il-etílico deB ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-3',4'-dicloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. H RMN (Acetona-de) d 8.78 (s, 1 H), 7.38-7.68 (m, 3H), 6.25 (m, 1 H), 5.89-6.62 (amplio, 2H), 5.18 (m, 2H).
EJEMPLO 35 Ester 2-tetrazol°2-ii-1-(3-trifluorometil-fenil)-etílico dei ácido carbámpiico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-3'-trifluorometílacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-tetrazol-2-il-1-(3-trifluorometil-fenil)-etílíco del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.78 (s, 1 H), 7.58-7.80 (m, 4H), 6.38 (m, 1 H), 5.78-6.52 (amplio, 2H), 5.20 (m, 2H).
EJEMPLO 36 Ester 1-(2,4-dicloro-femi)-2-tetrazol-2-il-et»lico dei ácido carbá
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-2',4'-dicloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.74 (s, 1 H), 7.5 (m, 3H), 6.53 (m, 1 H), 5.9-6.5 (amplio, 2H), 5.12 (m, 2H).
EJEMPLO 37 Ester 2-tetrazol-2-il-1-(4-trifluorometil-fenil)-etílico del ácido carbá mico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-4'-trifluorometilacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-tetrazol-2-il-1-(4-trifluorometil-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.69 (s, 1 H), 7.20-7.49 (m, 4H), 6.36 (m, 1 H), 5.90-6.5 (amplio, 2H), 4.95 (m, 2H).
EJEMPLO 38 Ester 1-fenil-3-tetrazo8-2-il-prop¡lico dei ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 3-cloropropiofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-fenil-3-tetrazol-2-il-propilico del ácido carbámico. H RMN (Acetona-de) d 8.73 (s, 1 H), 7.44-7.31 (m, 5H), 6.66 (amplío, 2H), 5.75 (c, 1 H), 4.80 (m, 2H), 2.55 (m, 2H).
EJEMPLO 39 Ester 1-(4-hidroxi-fenil)°2-tetrazoi-2-iB-et¡lico dei ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-4'-hidroxiacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-hidroxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.04 (s, 1 H), 7.28 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 5.92 (m, 1 H), 5.65-6.25 (amplio, 2H), 4.74 (m, 2H), 3.05 (amplio, 1 H).
EJEMPLO 40 Ester 1-(2-cioro-fenil)-3-tetrazol-2-il-propílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando el éster 3-(2-cloro-fenil)-3-hidroxí-propílico del ácido metansulfónico como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-3-tetrazol-2-il-propílico del ácido carbámico sin reducción del carbonilo. 1H RMN (Acetona-de) d 8.74 (s, 1 H), 7.56-7.30 (m, 4H), 6.20 (amplio, 2H), 6.00 (m, 1 H), 4.93 (m, 2H), 2.55 (m, 2H).
EJEMPLO 41 Ester 1-(3-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propílico deB ácido carbá ieo
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-1-(3-cloro-fenil)-propan-1-ona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(3-cloro-feníl)-2-tetrazol-2-íl-propilíco del ácido carbámíco. 1H RMN (Acetona-de) d 8.74 (s, 1 H), 7.4 (m, 4H), 6.08 (m, 1 H), 5.6-6.2 (amplio, 2H), 5.5 (m, 1 H), 1.52 (d, 3H).
EJEMPLO 42 Ester 1-(3-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-iB-propílico del ácido metilcarbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de metilamína como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(3-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-íl-propílíco del ácido metilcarbámíco. 1H RMN (Acetona-de) d 8.73 (s, 1 H), 7.45 (m, 4H), 6.2 (m, 1 H), 5.8-6.1 (amplío, 1H), 5.5 (m, 1 H), 2.58 (d, 3H), 1.52 (d, 3H).
EJEMPLO 43 Ester -(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il°propílico dei ácido carbápmiso
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-1-(4-cloro-fenil)-propan-1-ona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propílico del ácido carbámico. H RMN (Acetona-d6) d 8.75 (s, 1 H), 7.45 (m, 4H), 6.10 (d, 1 H), 6.08 (amplio, 2H), 5.52 (m, 1 H), 1.51 (d, 3H).
EJEMPLO 44 Ester 1-(4-cloro-fenil])-2-tetrazol-2-iB-propil¡co deB ácido metilcarbáippiico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 43 se siguió utilizando un exceso de metilamina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propilico del ácido metilcarbámico. H RMN (Acetona-de) d 8.76 (s, 1 H), 7.8-7 (m, 4H), 6.35 (amplio, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 5.51 (m, 1 H), 2.58 (d, 3H), 1.50 (d, 3H).
EJEMPLO 45 Ester 1-(3,4-dicloro-fenilí-2-tetrazoN2-iB-propilico defl ácido carbároico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-1-(3,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propílico del ácido carbámico. H RMN (Acetona-d6) d 8.75 (s, 1 H), 7.8-7.2 (m, 3H), 6.12 (d, 1 H), 6.1 (amplio, 2H), 5.57 (m, 1 H), 1.57 (d, 3H).
EJEMPLO 46 Ester 1-(3,4-dicloro-fenii)-2-tetrazol-2-il-propiiico del ácido metilcarbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 45 se siguió utilizando un exceso de metilamína como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propílico del ácido metilcarbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.74 (s, 1 H), 7.8-7.2 (m, 3H), 6.35 (amplio, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.55 (m, 1 H), 2.60 (d, 3H), 1.55 (d, 3H).
EJEMPLO 47 Ester 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico deB ácido carbám?co
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-3',4'-dimetoxiacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.04 (s, 1 H), 7.35-8.15 (m, 3H), 6.7 (m, 1 H), 6.2 (amplio, 2H), 4.92 (m, 2H), 1.35 (m, 6H).
EJEMPLO 48 Ester 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-teftrazol-2-il-etilico dei ácido carbáprnico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-2',5'-dicloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámíco. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.74 (s, 1 H), 7.25-7.63 (m, 3H), 6.53 (m, 1 H), 5.8-6.57 (amplío, 2H), 5.15 (m, 2H).
EJEMPLO 49 Ester 1-(4-fenoxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-4'-fenoxiacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-fenoxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.73 (s, 1 H), 7.49 (m, 4H), 6.95-7.25 (m, 5H), 6.26 (m, 1 H), 5.8-6.39 (amplio, 2H), 5.12 (m, 2H).
EJEMPLO 50 Ester 1-(2,6-dicloro-fenil -2-tetrazol-2-il-etilico deB ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-2',6'-dícloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2,6-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. H RMN (Acetona-de) d 7.99 (s, 2H), 7.2-7.7 (m, 3H), 6.95 (m, 1 H), 5.8-6.4 (amplio, 2H), 4.86 (m, 2H).
EJEMPLO 51 Ester 1-naftalen-2-»l-2-tetrazoi-2-ii-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-2'-acetonaftona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-naftalen-2-il-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.75 (s, 1 H), 7.91-7.98 (m, 4H), 7.52-7.65 (m, 3H), 6.47 (c, 1 H), 6.19 (amplio, 2H), 5.21 (m, 2H).
EJEMPLO 52 Ester 2-tetrazoB-2-iB-1-(2,3.4-trimetoxi-fenil)-etilico del ácido carbároico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-2',3',4'-trimetoxiacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-tetrazol-2-il-1-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.70 (s, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.41 (m, 1 H), 6.00 (amplio, 2H), 5.07 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
EJEMPLO 53 Ester 2-tetrazol-2-il-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etilico del ácido carbámñco
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-3',4',5'-tpmetoxiacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-tetrazol-2-il-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.73 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.21 (m, 1 H), 6.07 (amplio, 2H), 5.03 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.74 (s, 3H).
EJEMPLO 54 Ester 1 -benzof 1,3ldioxol-5-il-2-tetrazol-2-ii-etílico deB ácido carbáppiico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-benzo[1 ,3]dioxol-5-íl-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.72 (s, 1 H), 6.99-6.86 (m, 3H), 6.18 (m, 1 H), 6.12 (amplio, 2H), 6.04 (s, 2H), 5.09 (m, 2H).
EJEMPLO 55 Ester 1-(4-dimetilamino-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilico del ácido carbároñco
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-4'-(dimetilamíno)acetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-dimetilamíno-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.86 (s, 1 H), 6.78-7.34 (m, 4H), 6.12 (m, 1 H), 5.7-6.25 (amplio, 2H), 5.02 (m, 2H), 1.35 (s, 6H).
EJEMPLO 56 Ester 2-tetrazol-2-iH-(2,4,6 rimetil-fenil)-etil¡co deB ácido carbápmico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-2',4',6'-trimetilacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-tetrazol-2-il-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.79 (s, 1 H), 7.56 (s, 2H), 6.25 (m, 1 H), 5.66-6.39 (amplio, 2H), 5.04 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
EJEMPLO 57 Ester 1-(4-ter-butil-fenil)-2-tetrazol-2-il-etíl¡co del ácido carbáppico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-4'-ter-butilacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-ter-butil-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.07 (s, 1 H), 7.44 (m, 4H), 6.25 (m, 1H), 5.75-6.2 (amplio, 2H), 4.96 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).
EJEMPLO 58 Ester 1-indan-5-il-2-tetrazol-2-il-etílico deB ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-1-indan-5-il-etanona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-indan-5-il-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.72 (s, 1 H), 7.31-7.22 (m, 3H), 6.21 (t, 1 H), 6.01 (amplio, 2H), 5.06 (m, 2H), 2.17-1.75 (m, 6H).
EJEMPLO 59 Ester 1-(3,4-difluoro-fenii)-2-tetrazol-2-il-etílico deB ácido carbámñco
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-3',4'-difluoroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(3,4-difluoro-feníl)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.78 (s, 1 H), 7.46 (m, 3H), 5.50-6.34 (amplio, 3H), 5.13 (m, 2H).
EJEMPLO 60 Ester 1-(2-fluoro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilico dei ácido carbámñco
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-2'-fluoroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2-fluoro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.74 (s, 1 H), 7.44 (m, 4H), 5.60-5.81 (m, 1 H), 5.13 (amplio, 2H), 4.97 (m, 2H).
EJEMPLO 61 Ester 1-(2-cloro-fenii)-2-tetrazol-2-il-etílico dei ácido [email protected] carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-bencilpiperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-bencil-piperidin-1-carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d 7.86 (s, 1 H), 7.08-7.34 (m, 9H), 4.1 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.267 (m, 4H).
EJEMPLO 62 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazoi-2-il-etilico del ácido 4-fepil-piperaci?p?-1- carboxíiico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-fenilpiperacina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido 4-feníl-piperacín-1-carboxílico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.77 (s, 1 H), 7.54-6.82 (m, 9H), 6.63 (t, 1 H), 5.19 (d, 2H), 3.73-2.89 (d, 8H).
EJEMPLO 63 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-i)-etílico del ácido 4-f4-fBuoro-be?pzoi»- piperidin-1 -carboxilico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-(4-fluoro-benzoil)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hídróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-carboxílico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.75 (s, 1 H), 8.18-7.30 (m, 8H), 6.61 (t, 1 H), 5.19 (d, 2H), 4.29 (m, 1 H), 4.03 (m, 2H), 3.68 (m, 1H) 2.01-1.18 (m, 5H).
EJEMPLO 64 1 -Bencij-4-| 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazoi-2-il-etoxicarboniB1-piperacip-1 -io
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-bencil-píperacina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-feníl)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-bencil-piperacin-1 -carboxílíco. Este compuesto se disolvió en cloruro de metileno y se le agregó HCl gaseoso para proporcionar el 1-bencil-4-[1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etoxicarbonil]-piperacin-1-io. 1H RMN (CDCI3) d 8.50 (s, 1H), 7.6-7.2 (m, 9H), 6.58 (m, 1 H), 5.087 (d, 2H), 2.47 (m, 4H), 1.73 (m, 6H).
EJEMPLO 65 Ester 1-fenil-2-tetrazoi-2-il-etílico deB ácido 4-beneiB-piperidin-1- carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 26 se siguió utilizando un exceso de 4-bencilpiperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hídróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-fenil-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-bencil-piperidin-1-carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.74 (s, 1 H), 7.47-7.20 (m, 12H), 6.26 (m, 1 H), 5.14 (m, 2H), 4.07 (m, 1 H), 2.55 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.10 (m, 3H).
EJEMPLO 66 Ester 1-(2,4-difluoro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etíBico dei ácido carbámñco
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-2',4'-difluoroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2,4-difluoro-feníl)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido carbámíco. 1H RMN (Acetona-de) d 9.13 (s, 1 H), 7.5 (s, 1 H), 7.05 (m, 2H), 5.6-6.2 (amplío, 2H), 5.45 (m, 1 H), 4.82 (m, 2H).
EJEMPLO 67 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazoB-2-il-etilico dei ácido Ií2-?l3,4-dihidroai- ffeniQ-etirj -carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 2-(3,4-dihídroxi-feníl)-etilamína como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilico del ácido [2-(3,4-dihidroxi-fenil)-etíl]-carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.76 (s, 1H), 7.50-6.60 (m, 7H), 6.50 (t,
1 H), 5.09 (d, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.60 (t, 2H).
EJEMPLO 68 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilico del ácido 4-(4-metoxi-be?p)cil - piperidin-1 -carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-(4-metoxi-bencíl)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido 4-(4-metoxi-bencil)-piperidín-1-carboxílico. H RMN (Acetona-de) d 7.96 (s, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.17 (m, 3H),
7.08 (m, 1 H), 6.92 (m, 3H), 4.08 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 2.57 (d, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.37 (m, 4H).
EJEMPLO 69 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilico dei ácido 4-(3,4-dicloro-be?nciBl>- piperidin- -carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1-carboxílíco.
1H RMN (Acetona-d6) d 7.91 (s, 1 H), 7.5 l(m, 3H), 7.36 (s, 1 H), .25 (m, 2H), 7.02 (s, 1 H), 4.05 (d, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.65 (d, 2H), 1.75 (m, H), 1.35 (m, 4H).
EJEMPLO 70 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-iB-etilico del ácido 4-piHdin-4-iBro®ftiB- piperidin-1 -carboxilico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-pirídin-4-ílmetil-piperid¡na como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-feníl)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-piridin-4-ilmetil-piperidin-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.50 (d, 2H), 7.91 (s, 1 H), 7.26 (m, 6H), 4.05 (d, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.66 (d, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.36 (m, 4H).
EJEMPLO 71 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2 -il-etílico del ácido 4-(4-f8uoro piperidin-1 -earboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-(4-fluoro-bencil)-piperidína como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2- cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(4-fluoro-bencil)-piperidin-1-carboxilíco. 1H RMN (Acetona-de) d 7.91 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.28 (m, 6H), 7.02 (s, 1 H), 4.06 (d, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.62 (d, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.35 (m, 4H).
EJEMPLO 72 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol°2-ii-etílico del ácido 3-(4"fluoro-be?p?ciB)- piperidin-1 -carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 3-(4-fluoro-bencil)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 3-(4-fluoro-bencil)-píperidín-1-carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.88 (s, 1 H), 6.99-7.32 (m, 8H), 3.95 (d, 2H), 3.06 (t, 1 H), 2.95 (t, 1 H), 2.61 (d, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.31 (m, 6H).
EJEMPLO 73 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(4-cloro-be?p?ciBl>- piperidim-1 -carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-(4-cloro-bencil)-piperidína como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(4-cloro-bencil)-píperidin-1-carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.92 (s, 1 H), 7.31 (m, 6H), 7.04 (s, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.61 (d, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.33 (m, 4H).
EJEMPLO 74 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-ii-etílico dei ácido 3-(I4-cioro-fe?p?ifl)- pirrolidin-1 -carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 3-(4-cloro-fenil)-pirrolidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-íl-etílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.09 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.42 (m, 6H),
7.01 (s, 1 H), 4.05 (t, 1 H), 3.84 (d, 2H), 3.68 (m, 6H), 2.4 (m, 1 H).
EJEMPLO 75 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-i¡-etílico dei ácido 3-fenetiB-pirroDi m-1- carboxíiico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 3-fenetil-pirrolidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilíco del ácido 3-fenetil-pirrolidín-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.06 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.24 (m, 7H), 7.01 (s, 1 H), 3.86 (t, 1 H), 3.68 (d, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.25 (m, 3H), 1.82 (m, 6H).
EJEMPLO 76 Ester 1-(2-cioro-fenil)-2-tetrazoB-2-il-etílico deB ácido 4-p,2,31triazoD-2- iimetiB-piperidin-1 -carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilico del ácido 4-[1 ,2,3]triazol-2-¡lmet¡l-piperid¡n-1-carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.92 (s, 1 H), 7.7 l(s, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.15 (t, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.33 (m, 4H).
EJEMPLO 77 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilico del ácido 3-tetrazol-2-iilnp? piperidin-1 -carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 3-tetrazol-2-ilmetil-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-feníl)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 3-tetrazol-2-ilmetil-piperidin-1-carboxílíco. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.78 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.35 (s, 2H),
7.01 (s, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.97 (d, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.4 (m, 6H).
EJEMPLO 78 Ester 1-(2-cBoro-fenil)-2-tetrazol-2-ii-etílico dei ácido 3-p .2.31triazoll-2- iímetii-piperídin- -carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 3-[1 ,2,3]triazol-2-ílmetil-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 3-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-piperidin-1-carboxílico.
1H RMN (Acetona-de) d 7.89 (s, 1 H), 7.70 (s, 2H), 7.30 (s, 2H), .0 (s, 2H), 4.45 (d, 2H), 3.9 (d, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.3 (m, 6H).
EJEMPLO 79 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazoi-2-il-etílico dei ácido 4-benzoil-pipe?ri i?p?- - carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-benzoil-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-feníl)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido 4-benzoil-piperídin-l -carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.1 (m, 2H), 7.95 (s, 1 H), 7.63 (m, 3H), 7.42 (s, 2H), 7.0 (s, 2H), 4.11 (d, 2H), 3.85 (m, 1 H), 3.38 (t, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.83 (m, 4H).
EJEMPLO 80 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazoi-2-il-etílico deB ácido 4-(4-cloro-be piperidin-1 -carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-(4-cloro-benzoil)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 1-(2- cloro-fen?l)-2-tetrazol-2-?l-et?l?co del acido 4-(4-cloro-benzo?l)-p?per?d?n-1-carboxílico 1H RMN (Acetona-de) d 8 11 (m, 2H), 7 95 (s, 1H), 7 59 (m, 2H), 7 41 (s, 2H), 7 03 (s, 2H), 4 11 (d, 2H), 3 85 (m, 1 H), 3 38 (t, 2H), 2 09 (m, 2H), 2 07 (m, 2H), 1 83 (m, 4H)
EJEMPLO 81 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazoi-2-il-etílico dei ácido 4-(4-metoxi-bß?p?zo¡l)- piperidin-1 -carboxilico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-(4-metox?-benzo?l)-p?per?d?na como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fen?l)-2-tetrazol-2-?l-etíl?co del ácido 4-(4-metox?-benzo?l)-p?pepd?n-1-carboxílico 1H RMN (Acetona-d6) d 8 06 (m, 2H), 7 95 (s, 1 H), 7 41 (m, 2H), 7 05 (d, 4H), 4 15 (d, 2H), 3 92 (s, 3H), 3 87 (m, 1 H), 3 35 (t, 2H), 203 (m, 2H), 1 98 (m, 2H), 1 81 (m 4H)
EJEMPLO 82 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazoi-2-iB-etílico deB ácido 4- 2.31triazol]-1- iimet¡B-piperidin-1-carboxi8ico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-[1 ,2,3]triazol-1-ílmetil-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-íl-etílico del ácido 4-[1 ,2,3)triazol-1-ilmetil-piperidin-1-carboxílico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.0 (s, 2H), 7.96 (s, 1 H), 7.71 (s, 2H),
7.39 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 4.05 (d, 2H), 3.89 (m, 1 H), 3.15 (t, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.86 (m, 4H).
EJEMPLO 83 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-ii-etílico del ácido 4°tetrazol-2-iBro<sti8" piperidin°1 -carboxilico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-tetrazol-2-ilmetil-piperídina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-tetrazol-2-ilmetíl-piperidin-1-carboxílíco.
1H RMN (Acetona-de) d 7.97 (s, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.42 (s, 2H), .09 (s, 2H), 4.96 (d, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.14 (m, H), 1.97 (m, 4H).
EJEMPLO 84 Ester 1-(2-cloro-fenii)-2-tetrazol-2-il-etíl¡co deB ácido 4-í1 ,2,31triazoB-2-i¡- piperidin-1 -carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-[1 ,2,3]tríazol-2-il-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-[1 ,2,3]triazol-2-il-piperidin-1-carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.99 (s, 1 H), 7.73 (s, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.05 (s, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 2.04 (m, 4H).
EJEMPLO 85 Ester 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-tetrazoB-2-iB-etílico deB ácido 4-(3,4-dicBoro- bencii)-piperidin-1 -carboxíBico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 48 se siguió utilizando un exceso de 4-(3,4-dicloro-bencíl)-piperídina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1 -(2,5- dicloro-feníl)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1-carboxílico. H RMN (Acetona-de) d 7.9 (s, 1 H), 7.47 (d, 2H), 7.37 (s, 1 H), 7.23 (d, 2H), 7.02 (s, 1 H), 4.05 (d, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.65 (d, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.35 (m, 4H).
EJEMPLO 86 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazo¡-2-il-etíBico dei ácido 4-(§-ffenil-tetrazoB-2- il)-piperidin-1 -carboxilico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-(5-fenil-tetrazol-2-il)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido 4-(5-fenil-tetrazol-2-il)-piperid¡n-1-carboxílico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.18 (m, 2H), 8.1 (s, 1 H), 7.57 (m, 6H), 7.07 (s, 1 H), 5.3 (m, 1 H), 4.25 (d, 2H), 3.56 (t, 1 H), 2.45 (m, 6H), 1.31 (m, 2H).
EJEMPLO 87 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-iB-et»lico del ácido 4-n ,2,31tríazoP-1-iB- piperidin-1 -carboxilico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-[1 ,2,3]triazol-1-il-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-íl-etílico del ácido 4-[1 ,2,3]triazol-1-il-piperidin-1-carboxilico. ? RMN (Acetona-de) d 8.09 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.7 l(s, 1 H),
7.45 (s, 2H), 7.05 (s, 2H), 4.98 (m, 1 H), 4.25 (d, 2H), 3.4 (t, 1 H), 2.25 (m, 6H), 1.31 (m, 2H).
EJEMPLO 88 Ester 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilico del ácido 4-(3,4-die0ore>- beneiO-piperidin-1 -carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 36 se siguió utilizando un exceso de 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1-carboxílico.
1H RMN (Acetona-de) d 7.9 (s, 1 H), 7.49 (d, 2H), 7.35 (s, 1 H), .25d, 2H), 7.01 (s, 1 H), 4.06 (d, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.65 (d, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.35 (m, 4H).
EJEMPLO 89 Ester 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico deB ácido 4-(3,4-dicDoro- bencil)-piperidin-1 -carboxilico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 34 se siguió utilizando un exceso de 4-(3,4-dicloro-bencíl)-piperídina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el ácido 1 -(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1-carboxilíco. 1H RMN (Acetona-de) d 7.9 (s, 1 H), 7.49 (d, 2H), 7.36 (s, 1 H), 7.26 (d, 2H), 7.02 (s, 1 H), 4.10 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.65 (d, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.35 (m, 4H).
EJEMPLO 90 Ester 1-(2-cSoro-fenil)-2-tetrazoB-2-il-etílico dei ácido 3-f4-cloro-be?r. B)- pirroiidin-1 -carboxíiico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 3-(4-cloro-bencil)-pírrolidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 3-(4-cloro-bencil)-pirrolidin-1-carboxílíco. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.0 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.34 (m, 6H), 6.99 (s, 1 H), 3.42 (t, 1 H), 2.84 (d, 2H), 2.61 (m, 3H), 2.09 (m, 6H).
EJEMPLO 91 Ester 1-(2-c)oro-feniD-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(3,5-bis- trifluorometil-bencil)-piperidin- -carboxilico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió uíilizando un exceso de 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(3,5-bis-trifluoromet¡l-bencil)-piperidin-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.95 (s, 1 H), 7.90 (m, 4H), 7.37 (s, 2H),
7.02 (s, 1 H), 4.1 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.91 (d, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.48 (m, 4H).
EJEMPLO 92 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-ii-etílico dei ácido 4-(5-metil-tetrazo8-2- 5lmetil)-piperidin-1 -carboxíBico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 4-(5-metil-tetrazol-2-ílmetil)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-íl-etilico del ácido 4-(5-metil-tetrazol-2-ilmetil)-piperidin-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.9 (s, 1 H), 7.37 (s, 2H), 7.01 (s, 2H), 4.6 (d, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.73 (m, 4H), 1.52 (m, 4H).
EJEMPLO 93 Ester 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2 -il-etílico deB ácido 3-fense.- pirrolidin-1 -carboxilico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 48 se siguió utilizando un exceso de 3-fenetil-pírrolidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2,5-dicloro-feníl)-2-tetrazol-2-íl-etílíco del ácido 3-fenetil-pirrolidin-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.05 (s, 1 H), 7.52 (s, 1H), 7.28 (m, 6H),
7.00 (s, 1 H), 3.8 (t, 1 H), 3.34 (d, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.15 (m, 3H), 1.70 (m, 6H).
EJEMPLO 94 Ester 1-(2,4-dicloro-fenBl)-2-tetrazoi-2-il-etilico dei ácido 3-fene e- pirrolidin-1-carboxíiieo
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 36 se siguió utilizando un exceso de 3-fenetil-pirrolidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 3-fenetil-p¡rrolid¡n-1-carboxíl¡co. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.05 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.28 (m, 6H), 7.01 (s, 1 H), 3.75 (t, 1 H), 3.34 (d, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.20 (m, 3H), 1.75 (m, 6H).
EJEMPLO 95 Ester l-Q dicloro-fenüKZ-tetrazol-S-il-etílico del ácido 3-fenetil- pirrolidin-1 -carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 34 se siguió utilizando un exceso de 3-fenetíl-pirrolidína como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 3-fenetil-pirrolidin-1 -carboxílíco. 1H RMN (Acetona-de) d 8.05 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.27 (m, 6H), 7.00 (s, 1 H), 3.76 (t, 1 H), 3.35 (d, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.20 (m, 3H), 1.75 (m, 6H).
EJEMPLO 96 Ester 1-(2°cloro-fenil)-2-tetrazol°2-ii-etílico del ácido 3-r2-(4-metoxi-feniQ- etill-pirrolidin-l-carboxSiico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando un exceso de 3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-pírrolidína como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 1 -(2- cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido 3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-pírrolid¡n-1-ca rbox i I ico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.05 (s, 1 H), 7.51 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.86 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (d, 2H), 3.32 (t, 1 H), 2.65 (t, 2H), 2.36 (m, 3H), 1.71 (m, 6H).
EJEMPLO 97 Ester 1-fenil-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(3.4-dicloro-bencil)- piperidin-1-carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 26 se siguió utilizando un exceso de 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hídróxido de amonio, para proporcionar el éster 1 -fenil-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(3,4-dicloro-bencíl)-piperidin-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.9 (s, 1 H), 7.48 (m, 4H), 7.36 (s, 1 H),
7.24 (m, 2H), 7.01 (s, 1 H), 4.07 (d, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.66 (d, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.38 (m, 4H).
EJEMPLO 98 Ester -(4-bencilox»-fenil)°2°tetrazol-2-ii-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 24 se siguió utilizando 2-bromo-4'-benciloxiacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-benciloxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.7 (s, 1 H), 7.46 (m, 7H), 7.05 (m, 2H), 6.23 (m, 1 H), 5.85-6.4 (amplio, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.08 (m, 2H).
EJEMPLO 99 Ester 1-(2°cloro-fenil)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico
A una solución de 2-bromo-2'-cloroacetofenona (2 mmoles) y carbonato de sodio (4 mmoles) en tolueno (100 ml), se le agregó 1 H-tetrazol
(4 mmoles). La reacción se sometió a reflujo durante 4 horas y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El producto crudo se disolvió en metanol (50 ml) y se agregó lentamente con borohídruro de sodio (8 mmoles) a 0°C, para proporcionar el compuesto alcohólico representado por la fórmula general (XII), en donde G es
2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 1 N-tetrazol. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, esta solución se concentró en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se le agregó
1 ,1'-carbonil diimidazol (8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, seguido por la adición de un exceso de hidróxído de amonio (50 ml). Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El procedimiento de preparación del 1 N-azol es igual a aquél del
2N-azol en el Ejemplo, excepto por la relación de la fase móvil de la cromatografía en columna. El 1 N-azol es más polar que el 2N-azol en la condición cromatográfica y se separó eluyendo con una relación que se incrementa de acetato de etilo en hexano después de la elución del 2N-azol para proporcionar el éster 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.13 (s, 1 H), 7.3-7.54 (m, 4H), 6.41 (m, 1 H), 5.9-6.8 (amplio, 2H), 5.01 (m, 2H).
EJEMPL0 100 Ester 1-fenil-3°tetrazol-1-il-propílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 3-cloropropiofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1 -fenil-3-tetrazol-1 -il-propílico del ácido carbámico. H RMN (Acetona-de) d 9.13 (s, 1 H), 7.38-7.32 (m, 5H), 6.08 (amplio, 2H), 5.71 (m, 1 H), 4.63 (m, 2H), 2.53 (m, 2H).
EJEMPLO 101 Ester 1"(3°cloro°fenil)°2 efrrazol°1-il-prop?lico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-1-(3-cloro-fenil)-propan-1-ona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(3-cloro-feníl)-2-tetrazol-1-íl-propílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.1 (s, 1 H), 7.1-7.4 (m, 4H), 5.95-6.5 (amplio, 2H), 6.0 (m, 1 H), 5.3 (m, 1 H), 1.65 (d, 3H).
EJEMPLO 102 Ester 1-(4-cloro°fenil)°24etrazoi-1 -¡¡-propílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-1 -(4-cloro-fenil)-propan-1 -ona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-propílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.20 (d, 1 H), 7.6-7 (m, 4H), 6.4 (amplio, 2H), 6.05 (m, 1 H), 5.35 (m, 1 H), 1.66 (m, 3H).
EJEMPLO 103 Ester 1-(4-cloro-fenil)°2-tetrazoH-il-propílico del ácido metilcarbáppiico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 102 se siguió utilizando un exceso de metilamina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(4-cloro-feníl)-2-tetrazol-1-il-propílico del ácido metilcarbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.17 (d, 1 H), 7.6-7 (m, 4H), 6.72 (amplio, 1 H), 6.07 (m, 1 H), 5.34 (m, 1 H), 2.67 (m, 3H), 1.65 (m, 3H).
EJEMPLO 104 Ester 1°(314°d¡cloro°fen88)°24etrazol°1°¡l-propílico del ácido carbápmico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-1-(3,4-dicloro-feníl)-propan-1-ona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1 -(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-propílico del ácido carbámíco. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.12 (d, 1 H), 7.7-7.1 (m, 3H), 6.354 (amplio, 2H), 6.03 (m, 1 H), 5.38 (m, 1 H), 1.7 (m, 3H).
EJEMPLO 105 Ester 1°(2,5-dicloro-fenil)-24etrazol-1°il-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-2',5'-dicloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2,5-dicloro-feníl)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.17 (s, 1 H), 7.25-7.63 (m, 3H), 6.37 (m, 1 H), 5.8-6.7 (amplio, 2H), 5.03 (m, 2H).
EJEMPLO 106 Ester 1-(4-fenoxi-feni8)-2-tetrazol-1-¡l-etílico dei ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-4'-fenoxiacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-fenoxi-fenil)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.09 (s, 1 H), 7.42 (m, 4H), 6.90-7.22 (m, 5H), 6.14 (m, 1 H), 5.92-6.45 (amplio, 2H), 4.97 (m, 2H).
EJEMPLO 107 Ester 1-(2,4-dicloro-feni¡)-24etrazol-1°il-etílico del ácido carbám?co
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-2',4'-dicloroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol- -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (CDCI3) d 9.16 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 6.36 (m, 3H), 5.02 (m, 2H).
EJEMPLO 108 Ester 1-naftalen-2-il-24etrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-2'-acetonaftona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-naftalen-2-¡l-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. H RMN (Acetona-d6) d 9.10 (s, 1 H), 7.88-7.98 (m, 4H), 7.53-7.58 (m, 3H), 6.31 (t, 1 H), 6.28 (amplio, 2H), 5.09 (d, 2H).
EJEMPLO 109 Ester 24etrazol-1-il°1-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-etílico del ácido carbáppiico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-2',3',4'-trimetoxiacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-tetrazol-1 -il-1-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.04 (s, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.25 (t, 1 H), 6.20 (amplio, 2H), 4.90 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
EJEMPLO 110 Ester 1-benzoP,31dioxol°5°il°24etrazoB-1-il-etilico dei ácido carbáippiico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 1 -benzo[1 ,3]dioxol-5-il-2-bromo-etanona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.06 (s, 1 H), 6.85-6.91 (m, 3H), 6.17 (amplio, 2H), 6.03 (s, 2H), 6.02 (m, 1 H), 4.94 (m, 2H).
EJEMPLO 111 Ester 24etrazol-1-il-1-(2,4,64rimet¡l-fen¡l)-etípco del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-2',4',6'-trimetílacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 2-tetrazol-1 -il-1-(2,4,6-trimetíl-fenil)-etíl¡co del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.14 (s, 1 H), 7.59 (s, 2H), 6.18 (m, 1 H), 5.65-6.40 (amplio, 2H), 5.10 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
EJEMPLO 112 Ester 1°(4-ter-butil-fenil)-24etrazoi-1-il-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-4'-ter-butilacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(4-ter-butil-fenil)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.74 (s, 1 H), 7.46 (m, 4H), 6.11 (m, 1 H), 5.80-6.2 (amplio, 2H), 5.10 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
EJEMPLO 113 Ester 1°indan-5-il-2-tetrazol°1°¡l-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-1-indan-5-il-etanona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-indan-5-íl-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámíco. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.05 (s, 1 H), 7.25-7.16 (m, 3H), 6.08 (m, 3H), 4.95 (m, 2H), 2.1-2.03 (m, 6H).
EJEMPLO 114 Ester 1-fenil-24etrazol-1-il-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo acetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1 -fenil-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.04 (s, 1 H), 7.44 (m, 3H), 6.07 (m, 1 H), 5.57-6.45 (amplio, 2H), 5.03 (m, 2H).
EJEMPLO 115 Ester 1°(314-difluoro-fenil)°24etrazol°1°i8-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-3',4'-difluoroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1 -(3,4-difluoro-fenil)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.04 (s, 1 H), 7.44 (m, 3H), 5.57-6.45 (amplio, 3H), 5.03 (m, 2H).
EJEMPLO 116 Ester 1-(2-fluoro-fenil)-24etrazol°1°il°etílicp del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-2'-fluoroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1-(2-fluoro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilíco del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.14 (s, 1 H), 7.29 (m, 4H), 5.6-6.17 (amplio, 2H), 5.32 (m, 1 H), 4.84 (m, 2H).
EJEMPLO 117 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido 4-fe?p¡l-piperacB?p?-1- carboxilico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando un exceso de 4-fenil-píperacina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-feníl)-2-tetrazol- -il-etílíco del ácido 4-fenil-píperacin-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.24 (s, 1 H), 7.85-7.38 (m, 9H), 6.54 (t, 1 H), 5.10 (d, 2H), 4.28-3.55 (d, 8H).
EJEMPLO 118 Ester 1-fenil-2-tetrazol-1-iB-etílico del ácido 4-bencil°piperidin-1- carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 114 se siguió utilizando un exceso de 4-bencil-píperidína como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-fenil-2-tetrazol-1-il-etílico del ácido 4-bencil-p¡peridin-1 -carboxílíco. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.06 (s, 1 H), 7.45-7.20 (m, 12H), 6.19 (t,
1 H), 5.01 (d, 2H), 4.05 (m, 1 H), 2.55 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.10 (m, 3H).
EJEMPLO 119 Ester 1-(2,4-difluoro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etíiico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-2',4'-difluoroacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1 -(2,4-dífluoro-fenil)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.12 (s, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.05 (m, 2H), 5.85 (amplio, 2H), 5.41 (m, 1 H), 4.8 (m, 2H).
EJEMPLO 120 Ester 1°(2-cloro-fenil)-24etrazoB-1 -il-etílico del ácido í2-(3,4°dihidro>xi- feniB)-et¡n°carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando un exceso de 2-(3,4-dihídroxi-fenil)-etilam¡na como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fen¡l)-2-tetrazol-1 -¡I-etílico del ácido [2-(3,4-dihídroxi-fenil)-et¡l]-carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.14 (s, 1 H), 7.50-6.56 (m, 7H), 5.53 (t, 1 H), 5.07 (d, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.57 (m, 2H).
EJEMPLO 121 Ester 1-(4-benciloxi-fenil)-2-tetrazol-1-il-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando 2-bromo-4'-benciloxiacetofenona como un reactivo en lugar de la 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para proporcionar el éster 1 -(4-benciloxi-fenil)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.05 (s, 1 H), 7.42 (m, 7H), 7.04 (m, 2H), 6.09 (m, 1 H), 5.9-6.3 (amplio, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.04 (m, 2H).
EJEMPLO 122 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etíiico del ácido 4-(3,4°dicloro-bepcil)- piperidin-1 -carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 99 se siguió utilizando un exceso de 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hídróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1-carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d 7.92 (s, 1 H), 7.48 (m, 3H), 7.37 (s, 1 H), 7.25
(d, 2H), 7.03 (s, 1 H), 4.07 (d, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.67 (d, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.34 (m, 4H).
EJEMPLO 123 Ester 1°(2-cloro-fenil)-2-(5° etil4etrazol-2-il)-etílico del ácido carbáumico
A una solución de 2-bromo-2'-cloroacetofenona (2 mmoles) y carbonato de sodio (4 mmoles) en tolueno (100 ml), se le agregó 5-metil-1 H-tetrazol (4 mmoles). La reacción se sometió a reflujo durante 7 horas y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El producto crudo se disolvió en metanol (50 ml) y se agregó lentamente con borohidruro de sodio (2.4 mmoles) a 0°C, para proporcionar el compuesto alcohólico representado por la fórmula general (XII), en donde G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 2N-5-metiltetrazol. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, esta solución se concentró en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml), y se le agregó 1 ,1 '-carbonil diimidazol (8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, seguido por la adición de un exceso de hidróxido de amonio (50 ml). Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1 :2), y proporcionó el éster 1 -(2-cloro-fenil)-2-(5-metil-tetrazol-2-il)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.37-7.61 (m, 4H), 6.58 (m, 1 H), 6.15 (amplio, 2H), 4.97 (m, 2H), 2.47 (s, 3H).
EJEMPLO 124 Ester 1-(2-cloro-1fenil)-2-(5-feniB-tetrazol-2-il)-etílico del ácido carbármico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 123 se siguió utilizando 5-fenil-1 H-tetrazol como un reactivo en lugar de 5-metil-1 H-tetrazol, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.0-8.4 (m, 2H), 7.2-7.8 (m, 7H), 6.67 (t, 1 H), 6.2 (amplio, 2H), 5.14 (d, 2H).
EJEMPLO 125 Ester 1-(2-cloro-fen¡l)-2-(5-fenil-tetrazo8-2°il)-etílico del ácido metilcarbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 124 se siguió utilizando un exceso de metilamina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-etílico del ácido metilcarbámíco.
1H RMN (Acetona-de) d 8.1-8.25 (m, 2H), 7.3-7.7 (m, 7H), 6.7 (t, 1 H), 6.55 (amplio, 1 H), 5.12 (d, 2H), 2.65 (d, 3H).
EJEMPLO 126 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-r5°(2,3-dicloro-fenil)4etrazol°2°ip°etilico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 123 se siguió utilizando 5-(2,3-diclorofenil)-1 H-tetrazol como un reactivo en lugar de 5-metil-1 H-tetrazol, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-tetrazol-2-íl]-etílíco del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.38-7.85 (m, 7H), 6.63 (t, 1 H), 6.24 (amplio, 2H), 5.21 (d, 2H).
EJEMPLO 127 Ester 1-(2°cloro-fenil)-2-f5-(2,3-dicloro-fenil)-tetrazol°2-ill°etílico del ácido metilcarbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 126 se siguió utilizando un exceso de metilamina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-tetrazol-2-il]-etílico del ácido metilcarbámico.
1H RMN (Acetona-de) d 7.35-7.85 (m, 7H), 6.68 (t, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 5.20 (d, 2H), 2.68 (d, 3H).
EJEMPLO 128 Ester 1°(2-cloro-fenil)-2-(5-pir¡din-2-il-tetrazol°2-il)°et8Íico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 123 se siguió utilizando 5-pirídin-2-íl-1 H-tetrazol como un reactivo en lugar de 5-metil-1 H-tetrazol, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-píridin-2-il-tetrazol-2-il)-etílico del ácido carbámico. H RMN (Acetona-de) d 9.28 (s, 1 H), 8.75 (m, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 7.62-7.40 (m, 5H), 6.64 (m, 1 H), 6.25 (amplio, 2H), 5.18 (d, 2H).
EJEMPLO 129 Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-p¡ridin-2-il-tetrazol°2-i8)°etí85co del ácido etilcarbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 128 se siguió utilizando un exceso de etilamina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1 -(2-cloro-fenil)-2-(5-piridín-2-il-tetrazol-2-il)-etílico del ácido etilcarbámico.
1H RMN (Acetona-de) d 9.28 (s, 1 H), 8.75 (dd, 1 H), 8.41 (m, 1 H), 7.62-7.40 (m, 5H), 6.66 (t, 1 H), 6.58 (amplio, 1 H), 5.17 (d, 2H), 2.07 (m, 3H).
EJEMPLO 130 Ester 2-(5°amino-tetrazol-2-il)-1-(2-cloro°fenil)-etíiico del ácido carbámpiico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 123 se siguió utilizando 5-amino-1 H-tetrazol como un reactivo en lugar de 5-metil-1 H-tetrazol, para proporcionar el éster 2-(5-amino-tetrazol-2-il)-1-(2-cloro-fenil)-etílico del ácido carbámíco. 1H RMN (Acetona-de) d 7.20-7.76 (m, 4H), 6.5 (m, 1 H), 6.12 (amplío, 2H), 5.46 (amplio, 2H), 4.75 (m, 2H).
EJEMPLO 131 Ester 1-(2°cloro-fenil)°2°(5-metil4etrazol-1-il)-etílico de8 ácido carbároico
A una solución de 2-bromo-2'-cloroacetofenona (2 mmoles) y carbonato de sodio (4 mmoles) en tolueno (100 ml), se le agregó 5-metil-1 H-tetrazol (4 mmoles). La reacción se sometió a reflujo durante 7 horas y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El producto crudo se disolvió en metanol (50 ml) y se agregó lentamente con borohidruro de sodio (2.4 mmoles) a 0°C, para proporcionar el compuesto alcohólico representado por la fórmula general (XII), en donde G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 1 N-5-metiltetrazol. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, esta solución se concentró en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se le agregó 1 ,1 '-carbonil diimidazol (8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, seguido por la adición de un exceso de hidróxido de amonio (50 ml). Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El procedimiento de preparación del 1 N-azol es igual a aquél del 2N-azol en el Ejemplo, excepto por la relación de la fase móvil de la cromatografía en columna. El 1 N-azol es más polar que el 2N-azol en la condición cromatográfica, y se separó eluyendo con una relación incrementada de acetato de etilo en hexano después de la elución del 2N-azol para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-metil-tetrazol-1-il)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.35-7.59 (m, 4H), 6.44 (m, 1 H), 5.99-6.4
(amplio, 2H), 4.82 (m, 2H), 2.537 (s, 3H).
EJEMPLO 132 Ester 1-(2-cloro-fen¡l)-2-r5-(2,3-dicloro-fenil)-tetrazol-1°»p-etlilico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 131 se siguió utilizando 5-(2,3-diclorofenil)-1 H-tetrazol como un reactivo en lugar de 5-metil-1 H-tetrazol, para proporcionar el éster 1 -(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-tetrazol-1-il]-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.37-7.95 (m, 7H), 6.26 (t, 1 H), 6.20 (amplío, 2H), 4.79 (d, 2H).
EJEMPLO 133 Ester 1-(2°cioro-fenil)-2-r5-(2,3-dicloro-fenil)-tetrazol-1°in°eilílico del ácido metilcarbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 132 se siguió utilizando un exceso de metilamina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3-dicloro-feníl)-tetrazol-1-il]-etílíco del ácido metilcarbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.36-7.94 (m, 7H), 6.47 (amplio, 1 H),
6.29 (t, 1 H), 4.79 (d, 2H), 2.65 (d, 3H).
EJEMPLO 134 Ester (R)-(+)-1°(2-cloro-fenil)-24etrazol°2-il-etílico deB ácido carbámico
A una solución de 1 H-tetrazol (2.4 mmoles) y carbonato de litio (4.8 mmoles) en DMF (100 ml), se le agregó lentamente óxido de (R)-2-cloroestireno (2 mmoles) para proporcionar el compuesto alcohólico enantioméricamente configurado (R) representado por la fórmula general (XII), en donde G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 2N-tetrazol. La reacción se agitó durante 4 horas a 120°C y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml), y se le agregó 1 ,1 '-carbonil diimidazol (8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, seguido por la adición de un exceso de hidróxído de amonio (50 ml). Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etílo:hexano = 1 :2), y se recristalizó a partir de diclorometano y éter etílico (1 :1 ), para proporcionar el éster (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico.
La pureza óptica fue más del 98%ee. La pureza óptica se midió mediante HPLC (columna OD-H Chiracel, Fase móvil = acetonítrilo + agua con ácido trifluoroacético al 0.1 %). [a]D = +16.0° 1H RMN (Acetona-d6) d 8.74 (s, 1 H), 7.38-7.54 (m, 4H), 6.59 (m,
1 H), 6.16 (amplio, 2H), 5.09 (m, 2H).
EJEMPLO 135 Ester (SH-)°1-(2-cloro-fenil)°2-tetrazoS°2-il°etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando óxido de (S)-2-cloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.74 (s, 1 H), 7.39-7.52 (m, 4H), 6.57 (m,
1 H), 6.18 (amplio, 2H), 5.11 (m, 2H).
EJEMPLO 136 Ester (S)-1-(4-cloro-fenil)-24etrazol-2-il-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando óxido de (S)-4-cloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (S)-1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-¡l-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (CDCI3) d 8.54 (s, 1 H), 7.29-7.41 (m, 4H), 6.21 (m, 1 H), 6.04 (amplio, 2H), 4.87 (m, 2H).
EJEMPLO 137 Ester (R)-1°(4-cloro-fenil)-24etrazol-2-il-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando óxido de (R)-4-cloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (R)-1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (CDCI3) d 8.54 (s, 1 H), 7.29-7.41 (m, 4H), 6.21 (m, 1 H), 6.04 (amplio, 2H), 4.87 (m, 2H).
EJEMPLO 138 Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico deB ácido metilcarbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando un exceso de metilamína como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-íl-etílico del ácido metilcarbámico.
1H RMN (Acetona-de) d 8.75 (s, 1 H), 7.2-7.8 (m, 4H), 6.65 (dd, 1 H), 6.5 (amplio, 1 H), 5.1 (m, 2H), 2.65 (d, 3H).
EJEMPLO 139 Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)°24etrazol-2-il-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando un exceso de etilamina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster (R)-1-(2-cloro-feníl)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido etilcarbámico. 1H RMN (CDCI3) d 8.57 (s, 1 H), 8.15-8.47 (m, 4H), 5.12 (m, 1 H), 3.40 (m, 2H), 3.0-3.2 (amplio, 1 H), 1.22 (t, 3H), 1.09 (t, 2H).
EJEMPLO 140 Ester (R)-1-(2-cloro-fen8l)-2-tetrazoB-2-il-etílico del ácido fenilcarbámpico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando un exceso de fenilamina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido fenilcarbámico. 1H RMN (CDCI3) d 7.17-8.53 (m, 10H), 6.55 (m, 1 H), 6.42-6.86 (amplio, 1 H), 5.12 (m, 2H).
EJEMPLO 141 Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etíiico del ácido ciclopropilcarbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando un exceso de ciclopropílamina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido ciclopropilcarbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.75 (s, 1 H), 7.45-8.24 (m, 4H), 6.51 (m, 1 H), 6.20-6.65 (amplio, 1 H), 4.85 (m, 2H), 1.6-1.84 (m, 5H).
EJEMPLO 142 Ester (R)-24etrazol°2-il°1°(2-trifluorometil°feni8)-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando óxido de (R)-2-trifluoroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (R)-2-tetrazol-2-il-1-(2-trifluorometil-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.72 (s, 1 H), 7.10-7.83 (m, 4H), 6.67 (m,
1 H), 6.05-6.87 (amplio, 2H), 4.86 (m, 2H).
EJEMPLO 143 Ester (S)-2-tetrazol°2-il-1 -(2-trif luorometil-feniD-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando óxido de (S)-2-trifluoroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (S)-2-tetrazol-2-il-1 -(2-trifluorometil-fenil)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.74 (s, 1 H), 7.10-7.85 (m, 4H), 6.58 (m, 1 H), 6.15-6.80 (amplio, 2H), 4.87 (m, 2H).
EJEMPLO 144 Ester (R)-1-(3,4-dicloro-fen¡l)-2-tetrazol-2-ii-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando óxido de (R)-3,4-dícloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-íl-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.73 (s, 1 H), 7.8-7.2 (m, 3H), 6.25 (m, 1 H), 6.2 (amplío, 2H), 5.18 (m, 2H).
EJEMPLO 145 Ester (S)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando óxido de (S)-3,4-dícloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestíreno, para proporcionar el éster (S)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.73 (s, 2H), 7.8-7.2 (m, 3H), 6.26 (m, 1 H), 6.23 (amplio, 2H), 5.17 (m, 2H).
EJEMPLO 146 Ester (R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-i8-etílico del ácido carbápmico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando óxido de (R)-2,4-dicloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.74 (s, 1 H), 7.47-7.63 (m, 3H), 6.53 (m, 1 H), 6.24 (amplío, 2H), 5.13 (m, 2H).
EJEMPLO 147 Ester (S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando óxido de (S)-2,4-dicloroestíreno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. H RMN (Acetona-de) d 8.74 (s, 1 H), 7.58-7.42 (m, 3H), 6.53 (t, 1 H), 6.27 (amplio, 2H), 5.13 (m, 2H).
EJEMPLO 148 Ester 2-fenil-1-tetrazol°2°ilmetil-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando 2-bencil-oxirano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-fenil-1-tetrazol-2-ilmetil-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (CDCI3) d 8.52 (s, 1 H), 7.34-7.27 (m, 5H), 5.42 (m, 1 H), 4.81 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 2.98 (m, 2H).
EJEMPLO 149 Ester 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-14etrazol-2-ilmetil-etílico del ácido carbápmico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando 2-(2,4-dicloro-fenoximetil)-oxirano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-(2,4-dicloro-fenox¡)-1-tetrazol-2-¡lmetil-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.76 (s, 1 H), 7.38 (m, 3H), 5.03 (m, 2H), 4.89 (m, 1 H), 4.71-5.01 (amplio, 2H), 4.31 (m, 2H).
EJEMPLO 150 Ester 2°(3,4°dicloro°fenoxi)°14etrazol°2°ilmetil°etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando 2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-oxirano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-(3,4-dícloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetíl-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.75 (s, 1 H), 7.53-7.02 (m, 3H), 6.07 (amplio, 2H), 5.56 (t, 1 H), 5.15 (d, 2H), 4.35 (m, 2H).
EJEMPLO 151 Ester 2-(4-cloro-fenoxi)-14etrazol-2-ilmetil-etilico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando 2-(4-cloro-fenoximetil)-oxirano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestíreno, para proporcionar el éster 2-(4-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetíl-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.76 (s, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 6.07 (amplio, 2H), 5.56 (t, 1 H), 5.15 (d, 2H), 4.35 (m, 2H).
EJEMPLO 152 Ester 2-(2-cloro-fenoxi)°14etrazol-2°ilmetil-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando 2-(2-cloro-fenoxímetil)-oxirano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-(2-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etílíco del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.76 (s, 1 H), 7.47-6.98 (m, 4H), 6.07 (amplio, 2H), 5.60 (t, 1 H), 5.20 (d, 2H), 4.39 (m, 2H).
EJEMPLO 153 Ester 2-(2-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-¡lmetil-etílico del ácido 4-benciB- piperidin-1-carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 152 se siguió utilizando 4-bencil-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 2-(2-cloro-fenoxi)-1 -tetrazol-2-ilmetil-etílico del ácido 4-bencil-p¡perid¡n-1-carboxíl¡co. 1H RMN (Acetona-de) d 8.77 (s, 1 H), 7.48-6.99 (m, 11 H), 5.30 (t, 1 H), 5.25 (d, 2H), 4.44 (d, 2H), 3.95 (m, 1 H), 2.54 (m, 3H), 1.66 (m, 3H), 1.04 (m, 2H).
EJEMPLO 154 Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazoB-2-il-etílico del ácido 4-benciB- piperidi?p-1-carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando un exceso de 4-bencil-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-bencil-piperidin-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.91 (s, 1 H), 7.28 (m, 7H), 7.03 (s, 2H), 4.0 (d, 2H), 3.12( t, 2H), 2.6 (d, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.33 (m, 4H).
EJEMPLO 155 Ester (S)-1°(2-cloro-fenil)°24etrazol-2-il-etílico del ácido 4-bencil- piperidin-l-carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 135 se siguió utilizando un exceso de 4-bencil-piperídina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-benc¡l-p¡perid¡n-1 -carboxílíco. 1H RMN (Acetona-de) d 7.90 (s, 1 H), 6.95-7.5 (m, 7H), 7.02 (s, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.63 (d, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.35 (m, 4H).
EJEMPLO 156 Ester 2°(4-cloro-fenoxi)°14etrazol-2°ilmetii-e,tilico del ácido 4°benciB° pipe ridin-1 -carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 151 se siguió utilizando un exceso de 4-bencil-píperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hídróxido de amonio, para proporcionar el éster 2-(4-cloro-fenox¡)-1 -tetrazol-2-ilmetil-etílico del ácido 4-bencil-piperídin-l -carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.92 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.28 (m, 7H),
7.03 (s, 1 H), 4.05 (d, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.59 (d, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.35 (m, 4H).
EJEMPLO 157 Ester 2-(2,5-dicioro-fenoxi)-14etrazol-2-ilmeti8°etíiico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 134 se siguió utilizando 2-(2,5-dicloro-fenoximetil)-oxírano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-(2,5-dicloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetíl-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.76 (s, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.08 (amplio, 2H), 5.62 (m, 1 H), 5.21 (d, 2H), 4.46 (m, 2H).
EJEMPLO 158 Ester 2-(2,5-dicloro-fenoxi)-1-tetrazoB-2-ilmetii-etíBico del ácido 3-ffeneSil- pirrolidin-1 -carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 157 se siguió utilizando un exceso de 3-fenetil-pírrolidína como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 2-(2,5-dicloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etílico del ácido 3-fenetil-pirrolidín-1 -carboxílíco. 1H RMN (Acetona-de) d 8.06 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.29 (m, 6H), 7.02 (s, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.37 (d, 2H), 2.99 (d, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.2 (m, 3H), 1.77 (m, 6H).
EJEMPLO 159 Ester 2-(2-cloro°fenoxi)-14etrazol-2-ilmetil-etílico del ácido 4-(3,4-dicloro- bencil)-piperidin- -carboxilico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 152 se siguió utilizando un exceso de 4-(3,4-dicloro-bencíl)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 2-(2-cloro-fenoxí)-1-tetrazol-2-ilmetil-etílíco del ácido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.9 (s, 1 H), 7.47 (m, 3H), 7.36 (s, 1 H),
7.22 (m, 2H), 7.02 (s, 1 H), 4.05 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.3 (m, 4H).
EJEMPLO 160 Ester 2-(2,4-dicloro°fenoxi)-14etrazol-2-ilmetiB°etílico del ácido 4-13,4° dicloro-bencii)-piperidin-1 -carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 149 se siguió utilizando un exceso de 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-1 -tetrazol-2-ilmetil-etílico del ácido 4-(3,4-dicloro-bencíl)-píperidin-1 -carboxílico.
1H RMN (Acetona-d6) d 7.91 (s, 1 H), 7.50 (m, 2H), 7.36 (s, 1 H), .23 (m, 2H), 7.02 (s, 1 H), 4.05 (d, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.66 (d, 2H), 2.08 (m, H), 1.76 (m, 4H), 1.37 (m, 4H).
EJEMPLO 161 Ester 2°(3,4-d¡cloro-fenoxi)-14etrazol°2-ilmetil-etílico del ácido 4-(3.4- dicloro-bencil)-piperidin-1°carboxíl?co
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 150 se siguió utilizando un exceso de 4-(3,4-dicloro-bencil)-píperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etílico del ácido 4-(3,4-dicloro-bencil)-píperidin-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.91 (s, 1 H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (s, 1 H), 7.23 (m, 2H), 7.02 (s, 1 H), 4.08 (d, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.65 (d, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.3 (m, 4H).
EJEMPLO 162 Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-24etrazol-1-il-etílico del ácido carbámico
A una solución de 1 H-tetrazol (2.4 mmoles) y carbonato de litio (4.8 mmoles) en DMF (100 ml), se le agregó lentamente óxido de (R)-2-cloroestireno (2 mmoles) para proporcionar el compuesto alcohólico configurado enantioméricamente (R) representado por la fórmula general (XII), en donde G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 1 N-tetrazol. La reacción se agitó durante 4 horas a 120°C y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml), y se le agregó 1 ,1 '-carbonil diimidazol (8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, seguido por la adición de un exceso de hidróxido de amonio (50 ml). Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El procedimiento de preparación del 1 N-azol es igual a aquél del 2N-azol en el Ejemplo, excepto por la relación de la fase móvil de la cromatografía en columna. El 1 N-Azol es más polar que el 2N-azol en una condición cromatográfica, y se separó eluyendo con una relación incrementada de acetato de etilo en hexano después de la elución del 2N-azol para proporcionar el éster (R)-1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.14 (s, 1 H), 7.31-7.59 (m, 4H), 6.42 (m,
1 H), 6.0-6.75 (amplio, 2H), 5.03 (m, 2H).
EJEMPLO 163 Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)°24etrazol-1-il-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 162 se siguió utilizando óxido de (S)-2-cloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etílíco del ácido carbámico. 1H RMN (CDCI3) d 8.75 (s, 1 H), 7.10-7.4 (m, 4H), 6.35 (m, 1 H), 5.67 (amplio, 2H), 4.83 (m, 2H).
EJEMPLO 164 Ester (S)-1-(3,4-dicloro-fenil)-24etrazol-1-ii-etíBico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 162 se siguió utilizando óxido de (S)-3,4-dícloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (S)-1 -(3,4-dicloro-feníl)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.16 (s, 1 H), 7.59 (m, 2H), 7.35 (dd, 1 H), 6.39 (amplio, 2H), 6.17 (t, 1 H), 5.05 (d, 2H).
EJEMPLO 165 Ester 2-fenil-1-tetrazoi-1-¡lmetil-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 162 se siguió utilizando 2-bencil-oxirano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-fenil-1 -tetrazol-1 -ilmetil-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (CDCI3) d 8.62 (s, 1 H), 7.39-7.27 (m, 5H), 5.29 (m, 1 H), 4.78 (amplio, 2H), 4.60 (m, 2H), 2.90 (m, 2H).
EJEMPLO 166 Ester (S.-1-(2,6-diclor?"fenSI)°2-tetrazol°1°iB-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 162 se siguió utilizando óxido de (S)-2,6-dicloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (S)-1-(2,6-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (CDCI3) d 8.8 (s, 1 H), 7.4-7.2 (m, 3H), 6.72 (m, 1 H), 5.29-4.87 (m, 2H), 5.08 (amplio, 2H).
EJEMPLO 167 Ester 2-(4-cloro-fenoxi)°14etrazol-1-ilmetil-eti¡ico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 162 se siguió utilizando 2-(4-cloro-fenoximetil)-oxirano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-(4-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-1 -ilmetil-etílíco del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 9.17 (s, 1 H), 7.32 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.18 (amplio, 2H), 5.44 (t, 1 H), 5.00 (d, 2H), 4.22 (d, 2H).
EJEMPLO 168 Ester 2-(2-cloro-fenoxi)°14etrazol-1°ilmetil°etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 162 se siguió utilizando 2-(2-cloro-fenoximetil)-oxirano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-(2-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-1-ilmetil-etílíco del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 9.20 (s, 1 H), 7.47-6.98 (m, 4H), 6.19 (amplio, 2H), 5.50 (t, 1 H), 5.05 (d, 2H), 4.30 (m, 2H).
EJEMPLO 169 Ester 2-(2-cloro-fenoxi)°1°tetrazol°1°ilmet¡l-etílico del ácido 4-bencii- piperidin-1 -carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 168 se siguió utilizando un exceso de 4-bencil-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 2-(2-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-1-ilmet¡l-etílico del ácido 4-bencíl-piperídin-1 -carboxílíco. 1H RMN (Acetona-de) d 9.26 (s, 1 H), 7.36-7.01 (m, 11 H), 5.52 (t, 1 H), 5.05 (d, 2H), 4.41 (m, 2H), 3.14-1.22 (m, 9.H).
EJEMPLO 170 Ester 2-(4-cloro-fenoxi)-14etrazoB-1-i¡metii-etíBico del ácido 4-bencil- p5perid5n°1-carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 167 se siguió utilizando un exceso de 4-bencil-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 2-(4-cloro-fenoxi)-1 -tetrazol-1 -ilmetil-etílico del ácido 4-bencil-p¡peridin-1 -carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.02 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.29 (m, 7H),
7.01 (s, 1 H), 4.05 (d, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.63 (d, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.34 (m, 4H).
EJEMPLO 171 Ester (R)-1-(2-cloro-fen¡l)-2-ri ,2,31triazol-2-il-etílico del ácido carbámico
A una solución de 1 H-1 ,2,3-triazol (2.4 mmoles) y carbonato de litio (4.8 mmoles) en DMF (100 ml), se le agregó lentamente óxido de (R)-2-cloroestireno (2 mmoles) para proporcionar el compuesto alcohólico configurado enantioméricamente (R), representado por la fórmula general (XII), en donde G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 2N-1 ,2,3-triazol. La reacción se agitó durante 4 horas a 120°C y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se le agregó 1 ,1 '-carbonil diimidazol (8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, seguido por la adición de un exceso de hidróxido de amonio (50 ml). Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etílo:hexano = 1 :2) y se recristalizó a partir de diclorometano en éter etílico (1 :1 ), para proporcionar el éster (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.69 (s, 2H), 7.6-7.2 (m, 4H), 6.59 (dd, 1 H), 6.11 (amplio, 2H), 4.78 (d, 2H).
EJEMPLO 172 Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3ltriazol-2-il-etílico del ácido carbánnico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 171 se siguió utilizando óxido de (S)-2-cloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestíreno, para proporcionar el éster (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílíco del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.71 (s, 2H), 7.7-7.1 (m, 4H), 6.60 (dd, 1 H), 6.14 (amplio, 2H), 4.79 (d, 2H).
EJEMPLO 173 Ester (S)-1-(4-cloro-feniD-2"[1 ,2,31triazol-2-il-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 171 se siguió utilizando óxido de (S)-4-cloroestíreno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (S)-1-(4-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.68 (s, 2H), 7.41 (m, 4H), 6.23 (m, 1 H), 6.15 (amplio, 2H), 4.82 (m, 2H).
EJEMPLO 174 Ester (R)-1-(4-cloro-fenil)-2°[1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 171 se siguió utilizando óxido de (R)-4-cloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (R)-1-(4-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]tríazol-2-íl-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.67 (s, 2H), 7.41 (m, 4H), 6.22 (m, 1 H), 6.09 (amplio, 2H), 4.80 (m, 2H).
EJEMPLO 175 Ester (S)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-ri ,2,31triazol-2-il-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 171 se siguió utilizando óxido de (S)-3,4-dicloroestíreno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (S)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.67 (s, 2H), 7.7-7.2 (m, 3H), 6.19 (m, 1 H), 6.16 (amplio, 2H), 4.84 (m, 2H).
EJEMPLO 176 Ester (R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-f1 ,2,3ltriazol-2-il-etíiico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 171 se siguió utilizando óxido de (R)-3,4-dicloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-íl-etílico del ácido carbámíco. 1H RMN (Acetona-de) d 8-7 (m, 5H), 6.18 (m, 1 H), 6.16 (amplio, 2H), 4.84 (m, 2H).
EJEMPLO 177 Ester (S)-1°(2,4-d¡cloro°fenil)-2-ri ,2,31triazol°2-il-etílico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 171 se siguió utilizando óxido de (S)-2,4-dicloroestíreno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (S)-1-(2,4-dicloro-feníl)-2- [1 ,2,3]triazol-2-íl-etílíco del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.68 (s, 2H), 7.60-7.44 (m, 3H), 6.51 (t,
1 H), 6.18 (s, 2H), 4.79 (d, 2H).
EJEMPLO 178 Ester (R)-1-(2,4-dicloro-feniiµ2-f1,2.31triazoi°2-ii-etílico dei ác carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 171 se siguió utilizando óxido de (R)-2,4-dicloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílíco del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.68 (s, 2H), 7.55-7.4 (m, 3H), 6.51 (dd, 1 H), 6.12 (amplio, 2H), 4.81 (d, 2H).
EJEMPLO 179 Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-ri,2,31triazol-2-il-etilico dei ácido 4-beroiB- piperidin-1 -carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 172 se siguió utilizando un exceso de 4-bencil-piperidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílíco del ácido 4-bencil-p¡perid¡n-1-carboxíl¡co. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.91 (s, 2H), 7.3 (m, 7H), 7.03 (s, 2H),
4.05 (d, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.63 (d, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.35 (m, 4H).
EJEMPLO 180 Ester (R)-1-(2-cloro-fenm-2-ri.2,31triazol-2-il-et¡lico deB ácido 4- piperidin-1 -carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 171 se siguió utilizando un exceso de 4-bencil-piperídina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido 4-bencil-piperídin-l -carboxílíco. 1H RMN (Acetona-de) d 7.98 (s, 2H), 7.2-7.55 (m, 7H), 7.08 (s, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.59 (d, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.29 (m, 4H).
EJEMPLO 181 Ester 2-(4-cloro-fenoxi)-1-r 2<31triazol-2°ilmetil-etílieo del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 171 se siguió utilizando 2-(4-cloro-fenoximetil)-oxirano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-(4-cloro-fenoxi)-1- [1 ,2,3]tríazol-2-¡lmetil-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.70 (s, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.0 (d, 2H),
5.7-6.3 (amplio, 2H), 5.5 (t, 1 H), 4.83 (d, 2H), 4.22 (m, 2H).
EJEMPLO 182 Ester 2-(2-cioro-fenoxiH-ri ,2,3]triazol-2-ilmetil-etílSco dei ác carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 171 se siguió utilizando 2-(2-cloro-fenoxímetíl)-oxirano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-(2-cloro-fenoxi)-1 -[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.71 (s, 2H), 7.25 (m, 4H), 6.0 (amplio, 2H), 5.56 (m, 1 H), 4.9 (d, 2H), 4.3 (m, 2H).
EJEMPLO 183 Ester 2-(2-cloro°fenoxi)-1-p ,2,31triazol-2-ilmetil-etílico deB ácido 3-fenetil- pirrolidin-1-carboxíiico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 182 se siguió utilizando un exceso de 3-fenetil-pirrolidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 2-(2-cloro-fenoxi)-1 -[1 ,2,3]triazol-2-ílmetil-etílico del ácido 3-fenetil-pirrolidin-1-carboxílíco. 1H RMN (Acetona-de) d 8.06 (s, 2H), 7.51 (s, 1 H), 7.25 (m, 7H),
7.01 (s, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.34 (d, 2H), 3.01 (d, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.15 (m, 3H), 1.82 (m, 6H).
EJEMPLO 184 Ester 2-(2,4-dicloro-fenox8)-1-í1,2,31triazoi-2-i¡met8l-etíBico deí ác carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 171 se siguió utilizando 2-(2,4-dicloro-fenoximetil)-oxírano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-1-[1 ,2,3]tríazol-2-ilmetíl-etilico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.71 (s, 2H), 7.5 (s, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.01 (amplio, 2H), 5.55 (m, 1 H), 4.88 (d, 2H), 4.32 (m, 2H).
EJEMPLO 185 Ester 2-(2,4-dicloro-fenox¡ -1-[1,2,3ltriazol-2-ilmetii-etílieo del ácido 3- feneti8-pirrolidin-1 -carboxílico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 184 se siguió utilizando un exceso de 3-fenetil-pírrolidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-1-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-etílico del ácido 3-fenetil-pirrolidin-1-carboxílico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.05 (s, 2H), 7.51 (s, 1 H), 7.28 (m, 6H),
7.01 (s, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 3.35 (d, 2H), 3.03 (d, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.15 (m, 3H), 1.79 (m, 6H).
EJEMPLO 186 Ester 2-(3,4-dicíoro-fenoxil-i -p ,2,31triaz?!-2-i6met:l-e ri ico del ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 171 se siguió utilizando 2-(3,4-dicloro-fenoxímetil)-oxirano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-(3,4-dicloro-fenox¡)-1-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-etilico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.71 (s, 2H), 7.50 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.03 (amplio, 2H), 5.56 (m, 1 H), 4.89 (m, 2H), 4.35 (m, 2H).
EJEMPLO 187 Ester 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-1-M.2,31triazol-2-ilmetii-et¡Bico del ácido 3- fenetil-pirrolidin-1 -carboxilico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 186 se siguió utilizando un exceso de 3-fenetil-pírrolidina como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxido de amonio, para proporcionar el éster 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-1-[1 ,2,3]triazol-2-ílmetil-etílico del ácido 3-fenetil-pirrolidin-1-carboxílíco. 1H RMN (Acetona-de) d 8.06 (s, 2H), 7.52 (s, 1 H), 7.28 (m, 6H),
7.01 (s, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.35 (d, 2H), 3.02 (d, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.16 (m, 3H), 1.78 (m, 6H).
EJEMPLO 188 Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-ri,2,3ltriazol-1-il-etiiico del ácido carbáppico
A una solución de 1 H-1 ,2,3-triazol (2.4 mmoles) y carbonato de litio (4.8 mmoles) en DMF (100 ml), se le agregó lentamente óxido de (R)-2-cloroestireno (2 mmoles) para proporcionar el compuesto alcohólico configurado enantioméricamente (R), representado por la fórmula general (XII), en donde G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 1 N-1 ,2,3-triazol. La reacción se agitó durante 4 horas a 120°C y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se le agregó 1 ,1 '-carbonil diimidazol (8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, seguido por la adición de un exceso de hidróxido de amonio (50 ml). Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El procedimiento de preparación del 1 N-azol es igual a aquél del 2N-azol en el Ejemplo, excepto por la relación de la fase móvil de la cromatografía en columna. El 1 N-azol es más polar que el 2N-azol en una condición cromatográfica, y se separó eluyendo con una relación incrementada de acetato de etilo en hexano después de la elución del 2N-azol para proporcionar el éster (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-1-il-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (CDCI3) d 7.61 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.20-7.38 (m, 4H), 6.35 (m, 1 H), 5.38 (amplio, 2H), 4.75 (m, 2H).
EJEMPLO 189 Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,3ltriazol-1 -il-etílico del ácido carbánmico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 188 se siguió utilizando óxido de (S)-2-cloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-1-il-etilico del ácido carbámíco. 1H RMN (CDCI3) d 7.53 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 6.92-7.37 (m, 4H), 6.17 (m, 1 H), 5.72 (amplio, 2H), 4.65 (m, 2H).
EJEMPLO 190 Ester (R)-1-(3l4-dicloro-fenil)-2-p,2,31triazoi-1 -il-etílico del ác carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 188 se siguió utilizando óxido de (R)-3,4-dícloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2- [1 , 2, 3]triazol-1 -il-etílico del ácido carbámico.
1H RMN (Acetona-de) d 7.98 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.8-7.1 (m, 3H), 6.34 (amplio, 2H), 6.12 (m, 1 H), 4.90 (d, 2H).
EJEMPLO 191 Ester (R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-ri.2,3ltriazol-1-il-etilico dei ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 188 se siguió utilizando óxido de (R)-2,4-dícloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (R)-1-(2,4-dicloro-feníl)-2-[1 ,2,3]triazol-1-íl-etílíco del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.78 (s, 1 H), 7.46 (m, 3H), 5.98 (m, 1 H), 5.50-6.34 (amplio, 2H), 5.13 (m, 2H).
EJEMPL0 192 Ester 2-(4-cloro-fenoxi)-1-ri,2,31triazol-1-ilmeti8-et5l8co deB ácido carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 188 se siguió utilizando 2-(4-cloro-fenoximetíl)-oxirano como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster 2-(4-cloro-fenox¡)-1-[1 ,2,3]triazol-1 -ilmetil-etílico del ácido carbámico.
1H RMN (Acetona-de) d 8.0 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.34 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.9-6.4 (amplio, 2H), 5.41 (t, 1 H), 4.86 (d, 2H), 4.16 (m, 2H).
EJEMPLO 193 Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-etilico del ácido carbámíco
A una solución de 5-fenil-1 H-tetrazol (2.4 mmoles) y carbonato de litio (4.8 mmoles) en DMF (100 ml), se le agregó lentamente óxido de (R)-2-cloroestireno (2 mmoles) para proporcionar el compuesto alcohólico configurado (R) enantíoméricamente, representado por la fórmula general (XII), en donde G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 2N-5-fenil-tetrazol. La reacción se agitó durante 4 horas a 120°C y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se le agregó 1 ,1 '-carbonil diímidazol (8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, seguido por la adición de un exceso de hidróxido de amonio (50 ml). Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etílo:hexano = 1 :2) y se recrístalizó a partir de diclorometano y éter etílico (1 :1), para proporcionar el éster (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-feníl-tetrazol-2-il)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.1-8.3 (m, 2H), 7.2-7.8 (m, 7H), 6.67 (t, 1 H), 6.25 (amplio, 2H), 5.14 (d, 2H).
EJEMPLO 194 Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenii-tetrazol-2-8B)-etil5co deB ác carbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 193 se siguió utilizando óxido de (S)-2-cloroestireno como un reactivo en lugar del óxido de (R)-2-cloroestireno, para proporcionar el éster (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-feníl-tetrazol-2-íl)-etílico del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-d6) 68.11 (dd, 2H), 7.57-7.40 (m, 7H), 6.65 (t, 1 H), 6.24 (amplio, 2H), 5.13 (d, 2H)
EJEMPLO 195 Ester (R)-1-(2-cBoro-fenil)°2-(5-fenil-tetrazo8-2-ii)-et¡Bico del ácido metilcarbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 193 se siguió utilizando un exceso de metilamína como un reactivo en lugar de un exceso de hídróxido de amonio, para proporcionar el éster (R)-1-(2-cloro-feníl)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-etílico del ácido metilcarbámico. H RMN (Acetona-d6) d 8.05-8.25 (m, 2H), 7.3-7.7 (m, 7H), 6.7 (t, 1 H), 6.55 (amplio, 1 H), 5.13 (d, 2H), 2.64 (d, 3H)
EJEMPLO 196 Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fen¡l-tetrazol-2-ii)-€tílico deB ác metilcarbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 194 se siguió utilizando un exceso de metilamina como un reactivo en lugar de un exceso de hídróxido de amonio, para proporcionar el éster (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-feníl-tetrazol-2-il)-etílíco del ácido metilcarbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 8.14 (m, 2H), 7.59-7.39 (m, 7H), 6.67 (t, 1 H), 6.54 (amplio, 1 H), 5.14 (m, 2H), 2.64 (d, 3H).
EJEMPLO 197 Ester (S)-1-í2-cloro-feni8)-2-(5-feniB-tetrazoB-1-iB)-et¡Bieo dei ác carbámico
A una solución de 5-fenil-1 H-tetrazol (2.4 mmoles) y carbonato de litio (4.8 mmoles) en DMF (100 ml), se le agregó lentamente óxido de (S)-2-cloroestireno (2 mmoles) para proporcionar el compuesto alcohólico configurado enantioméricamente (S), representado por la fórmula general (XII), en donde G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 1 N-5-fenil-tetrazol. La reacción se agitó durante 4 horas a 120°C y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se le agregó 1 ,1 '-carbonil diimidazol (8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, seguido por la adición de un exceso de hídróxido de amonio (50 ml). Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El procedimiento de preparación del 1 N-azol es igual a aquél del 2N-azol en el Ejemplo, excepto por la relación de la fase móvil de la cromatografía en columna. El 1 N-azol es más polar que el 2N-azol en una condición cromatográfica, y se separó eluyendo con una relación incrementada de acetato de etilo en hexano después de la elución del 2N-azol para proporcionar el éster (S)-1-(2-cloro-feníl)-2-(5-fenil-tetrazol-1-il)-etíl¡co del ácido carbámico. 1H RMN (Acetona-de) d 7.75-7.60 (m, 4H), 7.36 (s, 3H), 7.44 (m,
1 H), 6.18 (amplio, 2H), 4.96 (t, 2H).
EJEMPLO 198 Ester (S)-1-(2-cloro-fenil|-2-(5-fenil-tetrazol-1-il)-et¡lico del ác metilcarbámico
El procedimiento proporcionado en el Ejemplo 197 se siguió utilizando un exceso de metilamína como un reactivo en lugar de un exceso de hidróxído de amonio, para proporcionar el éster (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-1-il)-etilíco del ácido metílcarbámico. 1H RMN (Acetona-d6) d 7.75-7.60 (m, 4H), 7.34 (m, 3H), 6.45 (m, 1 H), 6.38 (amplío, 1 H), 4.97 (m, 2H), 2.63 (d, 3H).
EJEMPLO 199 Alofanato de O-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazo8-2-ii-@tilo
A una solución de 1 H-tetrazol (2.4 mmoles) y carbonato de litio
(4.8 mmoles) en DMF (100 ml), se le agregó lentamente óxido de 2-cloroestireno (2 mmoles) para proporcionar el compuesto alcohólico representado por la fórmula general (XII), en donde G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrógeno, n es 0 y A es 2N-tetrazol. La reacción se agitó durante 4 horas a 120°C y se enfrió a continuación a 25°C. Esta solución se concentró a continuación en un evaporador giratorio y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. Este compuesto alcohólico se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se le agregó lentamente ácido metansulfóníco (20 mmoles)
y cianato de sodio (20 mmoles) a 0°C. Después de 5 horas de agitación a
temperatura ambiente, se agregó salmuera para terminar la reacción. La capa
orgánica resultante se secó y se concentró in vacuo. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1 :1 ), para
proporcionar el alofanato de O-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo.
1H RMN (DMSO-de) d 8.75 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 748 (m, 3H),
6.67 (m, 1 H), 5.59-6.55 (amplío, 2H), 5.46 (m, 2H).
Estructura Ester 1-(2-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílíco del ácido carbámico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido carbámico
Ester 1-(4-metoxí-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico
Ester 1 -fenil-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido carbámico
Ester 1 -(4-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido carbámico
Ester 1-(4-metoxi-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico
Ester 1-fenil-2-[1 ,2,3]tríazol-2-il- etílíco del ácido carbámico
Ester 1-p-tolil-2-[1 ,2,3]triazol-2- il-etílico del ácido carbámico
Ester 1-(3-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-íl-etílíco del ácido carbámico
Ester 1-(4-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]tríazol-2-il-etílico del ácido carbámico
Ester 2-tetrazol-2-il-1-p-tolil- etílico del ácido carbámico
Ester 1-o-tolil-2-[1 ,2,3]triazol-2- ¡l-etílico del ácido carbámico
Ester 1-(4-nitro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico
Ester 1 -(4-nitro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido carbámico
Ester 1-(4-fluoro-fenil)-2- tetrazol-2-íl-etílíco del ácido carbámíco
Ester 1-(4-fluoro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico
Ester 1 -(3-cloro-feníl)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido carbámico
Ester 1-m-tolíl-2-[1 ,2,3]triazol-2- ¡l-etílico del ácido carbámíco
Ester 2-tetrazol-2-íl-1-m-tolil- etílico del ácido carbámico
Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámíco
Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílíco del ácido carbámico
Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámíco
Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-1-il-etílíco del ácido carbámico
Ester 2-tetrazol-2-il-1-o-tolil- etilico del ácido carbámíco
Ester 1-(3,4-dícloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico
Ester 1-(3,4-dícloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico
Ester 2-tetrazol-2-il-1 -(3- trifluorometil-fenil)-etílico del ácido carbámico
Ester 2-[1 ,2,3]triazol-2-il-1-(3- trifluorometíl-fenil)-etílico del ácido carbámico
Ester 1 -(2,4-dicloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etilico del ácido carbámíco
Ester 1-(2,4-dícloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etilíco del ácido carbámico
Ester 2-tetrazol-2-íl-1 -(4- trifluorometíl-fenil)-etílico del ácido carbámico
Ester 2-[1 ,2,3]triazol-2-íl-1-(4- trifluorometil-fenil)-et¡lico del ácido carbámico
Ester (R)-1 -(2-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etilíco del ácido carbámíco
Ester (S)-1 -(2-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]tríazol-2-¡l-etílico del ácido carbámico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 1 -il-etílico del ácido carbámico
Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2- [1 , 2, 3]triazol-1 -¡I-etílico del ácido carbámico
Ester (S)-1 -(2-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-1-il-etílico del ácido carbámico
Ester 1-(2-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-1-íl-etílíco del ácido carbámico
Ester 2-[1 ,2,3]triazol-2-il-1-(2- trifluorometil-fenil)-etílico del ácido carbámico
Ester 2-cloro-1-fenil-2-tetrazol-1- ¡I-etílico del ácido carbámíco
Ester (S)-1-(4-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-íl-etílíco del ácido carbámico
Ester (R)-1-(4-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-(5-metil- tetrazol-2-il)-etílico del ácido carbámico
NH, Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-(5-metil- tetrazol-1-íl)-etílico del ácido t> carbámíco Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido metilcarbámico
Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido etilcarbámico
Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido fenilcarbámico
Ester (R)-2-tetrazol-2-il-1-(2- trifluorometil-fenil)-etíl¡co del ácido carbámico
Ester (S)-2-tetrazol-2-il-1-(2- trifluorometíl-fenil)-etílico del ácido carbámico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil- tetrazol-2-il)-etílico del ácido carbámico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil- tetrazol-2-il)-etílíco del ácido metilcarbámico
Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido cíclopropilcarbámíco
Ester (R)-1 -(2-cloro-fenil)-2-(5- fenil-tetrazol-2-il)-etílíco del ácido carbámico
Ester (R)-1-(2-cloro-feníl)-2-(5- fenil-tetrazol-2-il)-etílíco del ácido metílcarbámico
Ester 1-feníl-3-tetrazol-2-il- propilico del ácido carbámico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3- dicloro-feníl)-tetrazol-2-il]-etilico del ácido carbámico
Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3- dicloro-feníl)-tetrazol-2-ilj-et¡lico del ácido metilcarbámico
Ester 1-(4-hidroxi-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico
Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5- fenil-tetrazol-2-il)-etilico del ácido carbámico
Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5- fenil-tetrazol-2-il)-etílíco del ácido metilcarbámíco
Ester (S)-1 -(2-cloro-fenil)-2-(5- fenil-tetrazol-1-il)-etílico del ácido carbámico
Ester (S)-1-(2-cloro-feníl)-2-(5- fenil-tetrazol-1 -il)-etílico del ácido metilcarbámico
Ester 1-fenil-3-tetrazol-1-íl- propílíco del ácido carbámico
Ester 1-fenil-3-tetrazol-1-il- propílíco del ácido carbámico
Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3- dicloro-fenil)-tetrazol-1-il]-etílíco del ácido carbámico
Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3- dicloro-fenil)-tetrazol-1-il]-etíl¡co del ácido metilcarbámico
Ester 1 -(3-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-propílico del ácido carbámico
Ester 1 -(3-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-propílico del ácido metilcarbámico
Ester 1 -(3-cloro-fenil)-2-tetrazol- 1-il-propílico del ácido carbámíco
Ester 1-(2-cloro-fenil)-3- [1 ,2,3]triazol-2-il-propílico del ácido carbámico
Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-(5- piridín-2-il-tetrazol-2-¡l)-etílico del ácido carbámico
Ester 2-(5-amino-tetrazol-2-il)-1- (2-cloro-fenil)-etílico del ácido carbámico
Ester 1-(3-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]tríazol-2-il-propílico del ácido carbámico
Ester 1-(3-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-propilico del ácido metilcarbámico
Ester 1-(2-cloro-fenil)-2-(5- p¡ridin-2-íl-tetrazol-2-il)-etílico del ácido etilcarbámico
Ester 1 -(4-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-propílico del ácido carbámico
Ester 1 -(4-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-propílico del ácido metilcarbámico
Ester 1 -(4-cloro-fenil)-2-tetrazol- 1-il-propílico del ácido carbámico
Ester 1 -(4-cloro-fenil)-2-tetrazol- 1-il-propilíco del ácido metilcarbámico
Ester 1-(3,4-dicloro-feníl)-2- tetrazol-2-íl-propílico del ácido carbámíco
Ester 1-(3,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-propílico del ácido metilcarbámico
Ester 1-(3,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-1-íl-propilico del ácido carbámico
Ester 1-(3,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-1-il-propílico del ácido metilcarbámico
Ester 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílíco del ácido carbámico
Ester (S)-1-(4-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-íl-etílico del ácido carbámico
Ester (R)-1-(4-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico
Ester (S)-1 -(3,4-dicloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico
Ester (R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámíco
Ester 1-(2,5-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámíco
Ester 1-(2,5-dicloro-fenil)-2- tetrazol-1-il-etílico del ácido carbámico
Ester (R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-íl-etílico del ácido carbámico
Ester (R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-1-íl-etílico del ácido carbámíco
Ester 1-(4-fenoxí-fenil)-2- tetrazol-2-il-etilíco del ácido carbámico
Ester 1 -(4-fenoxí-fenil)-2- tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico
Ester 1-(2,5-dicloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámíco
Ester (S)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-íl-etílíco del ácido carbámico
Ester (S)-1 -(3,4-dícloro-fenil)-2- tetrazol-1-il-etílíco del ácido carbámico
Ester 1-(2,6-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílíco del ácido carbámico
Ester 1-(2,6-dicloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-íl-etílico del ácido carbámico
Ester 1-(2,6-dicloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-1-íl-etílico del ácido carbámico
Ester 1-(2,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico
Ester 1 -naftalen-2-il-2-tetrazol-2- il-etilíco del ácido carbámico
Ester (R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico
Ester 1-naftalen-2-il-2-tetrazol-1 il-etílíco del ácido carbámico
Ester 2-tetrazol-2-il-1 -(2,3,4- trimetoxi-fenil)-etilico del ácido carbámico
Ester 2-tetrazol-1-il-1-(2,3,4- trimetoxi-fenil)-etílico del ácido carbámico
Ester 2-tetrazol-2-il-1-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-etílico del ácido carbámico
Ester 1-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámíco
Ester 1-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-2- A tetrazol-1-il-etílíco del ácido H,N" . carbámico
Ester 1-(4-dímetilamino-fen¡l)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico
Ester 2-tetrazol-2-il-1 -(2,4,6- trimetil-fenil)-etílíco del ácido carbámíco
Ester 2-tetrazol- 1 -il- 1 -(2 ,4 , 6- trimetíl-fenil)-etílico del ácido carbámico
Ester (S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílíco del ácido carbámico
Ester (S)-1 -(2,4-dicloro-feníl)-2- [1 ,2,3]triazol-2-íl-etílíco del ácido carbámico
Ester (R)-1 -(2,4-dicloro-feníl)-2- [1 ,2,3]triazol-2-íl-etíl¡co del ácido carbámico
Ester 2-fenil-1-tetrazol-2-ilmetil- etílico del ácido carbámíco
Ester 2-fenil-1-tetrazol-1-ílmetil- etílíco del ácido carbámico
Ester 1-(4-ter-butil-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico
Ester 1-(4-ter-butíl-fenil)-2- tetrazol-1-il-etílico del ácido carbámico
Ester 1 -(4-cloro-3-trifluorometil- fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico
Ester 1 -(4-cloro-3-trifluorometil- fenil)-2-[1 ,2,3]tríazol-1-il-etílico del ácido carbámico
Ester (S)-1-(2,6-dicloro-fenil)-2- tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico
Ester (R)-1 -(2,6-dicloro-feníl)-2- tetrazol-1-il-etílíco del ácido carbámico
Ester 1 -índan-5-il-2-tetrazol- 1 -il- etílico del ácido carbámico
Ester 1 -indan-5-il-2-tetrazol-2-il- etilico del ácido carbámico
Ester (R)-1-(2,6-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico
Ester (S)-1-(2,6-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico
Ester 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-1- tetrazol-2-ilmetil-etilico del ácido carbámico
Alofanato de O-1-(2-cloro-fenil)- 2-tetrazol-2-il-etilo
Ester (R)-1-(2,4-dicloro-feníl)-2- [1 ,2,3]triazol-1-il-etílico del ácido carbámico
Ester 1-fenil-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico
Ester 1-(3,4-difluoro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico
Ester 1-(3,4-difluoro-fenil)-2- tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico
Ester 1-(3,4-difluoro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico
Ester 1-(3,4-difluoro-fenil)-2- [1 ,2,3)triazol-1-¡l-etílico del ácido carbámico
Ester 1-(2-fluoro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etilico del ácido carbámico
Ester 1-(2-fluoro-feníl)-2- tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílíco del ácido 4-bencil- piperidin-1 -carboxílico
Ester 7-nitro-2-tetrazol-2-il- 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1- ílico del ácido carbámico
Ester 5,7-dimetil-2-tetrazol-2-il- 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1- ílico del ácido carbámico
Ester 7-nitro-2-tetrazol-1-il- 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1- ílico del ácido carbámico
Ester 5,7-dimetil-2-tetrazol-1-¡ 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1- ílico del ácido carbámico
Ester 1 -(2-cloro-feníl)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 4-fenil- piperacin-1 -carboxílíco
Ester 1 -(2-cloro-feníl)-2-tetrazol- 1-il-etílico del ácido 4-fenil- piperacin-1 -carboxilico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílíco del ácido 4-(4-fluoro- benzoil)-píperidín-1 -carboxílico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 1-il-etílíco del ácido 4-bencil- piperidín-1 -carboxílíco
1-Bencil-4-[1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etoxicarboníl)- piperacin-1-io
Ester 2-(3,4-dicloro-fenox¡)-1- tetrazol-2-ilmetil-etilico del ácido carbámico
Ester 2-(3,4-dicloro-fenox¡)-1- tetrazol-1 -ilmetil-etílico del ácido imidazol-1 -carboxílico
Ester 2-(4-cloro-fenoxi)-1 - tetrazol-1 -ilmetil-etílico del ácido carbámico
Ester 2-(4-cloro-fenoxi)-1- tetrazol-1 -ilmetil-etílico del ácido imidazol-1 -carboxílico
Ester 2-(4-cloro-fenoxi)-1 - tetrazol-2-ílmetil-etilico del ácido carbámíco
Ester 1-fenil-2-tetrazol-1 -il-etílico del ácido 4-bencil-piperidin- 1 - carboxílico
Ester 1-fenil-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-bencil-piperid¡n-1- carboxílico
Ester 2-(2-cloro-fenoxi)-1 - tetrazol-2-ilmetíl-etílíco del ácido carbámico
Ester 2-(2-cloro-fenoxi)-1 - tetrazol-2-ilmetil-etílico del ácido 4-bencil-píperidín-1 -carboxílíco
Ester 2-(2-cloro-fenox¡)-1 - tetrazol-1 -ilmetil-etílico del ácido carbámico
Ester 2-(2-cloro-fenoxi)-1 - tetrazol-1-ilmetil-etilico del ácido 4-bencil-piperidin-1 -carboxílíco
Ester 2-tetrazol-2-il-1 , 2,3,4- tetrahidro-naftalen-1 -ílico del ácido carbámico
Ester 2-tetrazol-1-il-1 , 2,3,4- tetrahidro-naftalen-1-ílico del ácido carbámico
Ester 1-(2,4-difluoro-fenit)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico
Ester 1-(2,4-dífluoro-fenil)-2- tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico
Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]tríazol-2-il-etílico del ácido 4-bencil-p¡perid¡n-1 -carboxílico
Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-íl-etílico del ácido 4- bencil-píperídin-1 -carboxílico
Ester 1-(2,4-dimetil-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico
Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido 4- bencil-piperidin-1 -carboxílico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido [2-(3,4- díhidroxi-fenil)-etil]-carbámico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 1-il-etílico del ácido [2-(3,4- dihidroxi-fen¡l)-etil]-carbámico
Ester (R)-1-(2-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido 4-bencil-píperid¡n-1-carboxil¡co
Ester 2-(4-cloro-fenoxi)-1 - [1 ,2,3]triazol-2-ilmetíl-etílico del ácido carbámico
Ester 2-(4-cloro-fenoxi)-1- [1 ,2,3]triazol-1 -ilmetil-etílico del ácido carbámico
Ester 2-(4-cloro-fenox¡)-1 - tetrazol-2-ilmetil-etílico del ácido 4-bencil-piperidin-1 -carboxílico
Ester 2-(4-cloro-fenoxi)-1- tetrazol-1-ilmetíl-etílico del ácido 4-bencil-p¡peridin-1 -carboxílico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 4-(4-metox¡- bencil)-píperidín-1 -carboxílíco
Ester 1 -(2-cloro-feníl)-2-tetrazol- 2-¡l-etílico del ácido 4-(3,4- dicloro-bencil)-piperidin-1 - carboxílíco
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílíco del ácido 4-pirídin-4- ilmetil-piperídin-1 -carboxílico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 4-(4-fluoro- bencil)-piperidin-1 -carboxílico
Ester 1 -(2-cloro-feníl)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 3-(4-fluoro- bencil)-piperidin-1 -carboxílico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 4-(4-cloro- bencíl)-piper¡dín-1 -carboxi lico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 3-(4-cloro- fenil)-pírrolidín-1 -carboxílico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 3-fenetil- pirrolidin-1 -carboxílico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 4- [1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-piperidin- 1 -carboxilico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-íl-etílico del ácido 3-tetrazol-2- ¡lmetil-píperídin-1 -carboxílico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 3- [1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-piperidín- 1 -carboxílíco
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etilíco del ácido 4-benzoil- piperidin-1 -carboxílico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílíco del ácido 4-(4-cloro- benzoil)-píperidin-1 -carboxílico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 4-(4-metox¡- benzoil)-piperídin-1 -carboxílico
Ester 1 -(2-cloro-feníl)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 4- [1 ,2,3]triazol-1-ilmetil-piperídin- 1 -carboxílíco
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 4-tetrazol-2- ilmetil-piperídin-1-carboxílíco
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 4- [1 ,2,3]tríazol-2-¡l-piperid¡n-1- carboxílico
Ester 1-(2,5-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido 4- (3,4-dicloro-bencíl)-piperídin-1- carboxílico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 10 2-il-etílico del ácido 4-(5-fenil- tetrazol-2-il)-piperidin-1- carboxílico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 4- [1 ,2,3]triazol-1-il-piper¡din-1 - 15 carboxílíco
Ester 1-(2,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-íl-etílíco del ácido 4- (3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1- carboxílíco
20
Ester 1-(3,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido 4- (3,4-dícloro-bencil)-p¡peridin-1 - carboxilíco
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-¡l-etílico del ácido 3-(4-cloro- bencil)-pirrolídin-1 -carboxílico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 4-(3,5-bis- trifluorometil-bencil)-piperidin-1- carboxílico
Ester 1 -(2-cloro-feníl)-2-tetrazol- 2-il-etílíco del ácido 3-(5-metil- tetrazol-2-ilmetíl)-piperidin-1- carboxílico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etílico del ácido 4-(5-metil- tetrazol-2-ilmetil)-piperídin-1- carboxílico
CH, Ester 1-(2-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etilico del ácido 4-(3,4-dicloro-bencil)-píperid¡n- 1 -carboxílico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 1-¡l-etílico del ácido 4-(3,4- dícloro-bencil)-píperid¡n-1 - carboxilico
Ester 1-(2,5-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido 3- fenetil-pírrolidín-1 -carboxílico
Ester 1-(2,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido 3- fenetil-pírrolidín-1 -carboxílico
Ester 1-(3,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido 3- fenetil-pírrolidin-1-carboxilico
Ester 2-(2-cloro-fenoxi)-1 - [1 ,2,3]triazol-2-ilmet¡l-etílico del ácido 3-fenetil-pirrolidin-1 - carboxílico
Ester 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-1- [1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-etílíco del ácido 3-fenetil-p¡rrolid¡n-1 - carboxílico
Ester 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-1- [1 ,2,3)tríazol-2-ilmetil-etílíco del ácido 3-fenetíl-pirrolidin-1 - carboxílíco
Ester 2-(2,5-dicloro-fenox¡)-1- tetrazol-2-ilmetíl-etílico del ácido 3-fenetíl-pirrolídin-1 -carboxílico
Ester 2-(2-cloro-fenoxi)-1 - [1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-etílíco del ácido carbámico
Ester 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-1- [1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-etílico del ácido carbámico
Ester 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-1- [1 ,2,3]triazol-2-ílmetil-etílico del ácido carbámico
Ester 2-(2,5-dicloro-fenoxi)-1- tetrazol-2-ilmetil-etílico del ácido carbámíco
Ester 1-(3,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etilico del ácido 4- (4-fluoro-benzoil)-piperídin- 1 - carboxílico
Ester 1-(2,4-dícloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido 4- (4-fluoro-benzoil)-piperidín-1- carboxílico
Ester 1-(2,5-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido 4- (4-fluoro-benzoil)-piperidin- 1 - carboxílico
Ester 2-(2-cloro-fenoxi)-1 - tetrazol-2-ilmetíl-etílico del ácido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin- 1 -carboxílico
Ester 1-(4-benciloxi-fenil)-2- tetrazol-1 -il-etílico del ácido carbámico
Ester 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-íl-etílíco del ácido metilcarbámíco
Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etílico del ácido metilcarbámíco
Ester 1-(2-cloro-feníl)-2- [1 ,2,3]triazol-2-íl-etílíco del ácido 4-bencil-piperidin-1 -carboxílíco
Ester (S)-1-(2-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-íl-etílico del ácido 4-bencil-píperidin-1 -carboxílíco
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1 - Un azol que comprende un compuesto de la fórmula: (IX) en donde, G es un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperonilo, indanilo, naftilo, fenilo y fenoximetilo, anillo en cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, hídroxi, perfluoroalquílo, fenoxi, fenilalquiloxí de 1 a 8 átomos de carbono o fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenílo del fenoxi, fenoxialquílo y fenilalquiloxi está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; m es un entero de 0 a 6; Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, y alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono; n es un entero de 0 a 6, A es un grupo azol representado por la siguiente fórmula estructural (X-1 ) o (X-2): (X-1) (X-2) en donde, A-i se selecciona del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno y CH; Q se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, perfluoroalquilo, halógeno, amino, alquilamino mono o disustítuido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amido, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono lineal o ramificado, cicloalquílo de 3 a 8 átomos de carbono, arílalquilo, morfolino, piperidino, pirrolidino, tioalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, benciltio, tienilo, aminoalquílo, hidroxialquilo, estirilo, carboxílico, piridilo, fenilo no sustituido y fenil sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilalquilo, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, fenoxi, amino, amíno mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, hidroxi, tioalcoxi, furanilo, sulfonamido y perfluoroalquilo; R-i y R2 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, C(=O)NH2, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo no sustituido o sustituido y fenilalquílo de 1 a 8 átomos de carbono no sustituido o sustituido, o tomados junto con el nitrógeno unido forman un anillo de imídazol, piperacina o de fenilpiperacina o un anillo de amina cíclica representado por la siguiente fórmula estructural (XI): en donde A2 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno y un átomo de carbono; E y U se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi y O-carbamoilo o tomados juntos forman oxo; W se selecciona de un anillo que consiste de piperonilo, indanilo, naftilo, tetrazolilo, triazolilo, piridilo y fenilo, anillo en cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenílo del fenoxí, fenilalquiloxi y fenoxialquilo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo, hídroxi o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; j es un entero de 0 a 4; y t es un entero de 0 a 4. 2.- El azol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: en donde Xi se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tíoalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenílalquiloxí de 1 a 8 átomos de carbono, o fenoxialquílo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquíloxi y fenoxialquilo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamído, nitro, carboxílo o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; X2 y X3 pueden ser los mismos o diferentes uno del otro, y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxí que contiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquílo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo infepor de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo o perfluoroalquílo de 1 a 8 átomos de carbono; m es un entero de 0 a 6; Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono; n es un entero de 0 a 6; A es un grupo azol representado por la siguiente fórmula estructural (X-1) o (X-2): (X-1) (X-2) en donde Ai se selecciona del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno y CH; Q es como anteriormente; y Ri y R2 son como anteriormente; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 3.- El azol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: en donde X y X6 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxí que contiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o dísustituído con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; X5 y X7 pueden ser los mismos o diferentes uno del otro y se seleccionan de manera independíente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxí que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquiloxí y fenoxíalquilo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxílo o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; m es un entero de 0 a 6; I es un entero de 1 a 6; A es un grupo azol representado por la siguiente fórmula estructural (X-1) o (X-2): (X-1) (X-2) en donde Ai se selecciona del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno y CH; y Q, Ri y R2 son como anteriormente. 4.- El azol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: (XIX) en donde Xß y X9 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxí que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, hídroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono o fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxíalquilo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; m es un entero de 0 a 6; Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono; n es un entero de 0 a 6; y A, R1 y R2 son como anteriormente. 5 - El azol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: en donde Ph es fenilo, piperonilo, indanilo o naftilo, el cual puede estar sustituido con uno o más sustítuyentes idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 átomos de carbono, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo del fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo está no sustituida o sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo, hidroxi o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; I es un entero de 1 a 6; y A, R-i y R2 son como anteriormente. 6.- El azol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: en donde, E, U, W, A2, A, G, j y t son como anteriormente, y I es un entero de 1 a 4; y sales farmacéuticamente útiles del mismo. 7.- El azol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula: -A en donde Y es como anteriormente; A3, A4 y A5 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de CH o N, con al menos uno de A3, A4 y A5 siendo CH; y al menos uno del otro de A3, A4 y A5 siendo N; R6 y R7 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, perfluoroalquílo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi infepor, tioalcoxí; R3 y R son alquilo o hidrógeno, -C-NH. I I O o tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de imídazol o fenilpiperacina; o y es un entero de 0 a 4. 8.- El azol de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque uno de A3, A4 y A5 es CH y los otros son N. 9.- El azol de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R y R son de manera independiente hidrógeno, halógeno o perfluoroalquílo. 10.- El azol de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilíco del ácido carbámíco. 11.- El azol de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el compuesto es el éster (R)-(+)-1-(2-cloro- fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámíco sustancialmente libre de su enantíómero (S), y el enantíómero (R)- está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 12.- El azol de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el compuesto es el éster (S)-(-)-1-(2-cloro-fenil)- 2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámíco sustancialmente libre de su enantiómero (R), y el enantiómero (S) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 13 - El azol de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido metílcarbámico. 14.- El azol de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el compuesto es el éster (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido metilcarbámico sustancialmente libre de su enantíómero (S), y el enantíómero (R) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 15.- El azol de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el compuesto es el éster (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido metilcarbámico sustancialmente libre de su enantiómero (R), y el enantiómero (S) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 16 - El azol de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 17.- El azol de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el compuesto es el éster (R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido carbámico sustancíalmente libre de su enantiómero (S), y el enantiómero (R) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 18.- El azol de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el compuesto es el éster (S)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámíco sustancíalmente libre de su enantiómero (R), y el enantiómero (S) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 19.- El azol de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1 -(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico. 20 - El azol de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el compuesto es el éster (R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-íl-etílico del ácido carbámico sustancialmente libre de su enantiómero (S), y el enantiómero (R) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 21 - El azol de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el compuesto es el éster (S)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico sustancialmente libre de su enantiómero (R), y el enantiómero (S) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 22 - El azol de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1 -(2,6-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il- etílico del ácido carbámico. 23.- El azol de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propílíco del ácido carbámico. 24.- El azol de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque uno de A3, A4 y A es N y los otros son CH. 25 - El azol de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque R6 y R son de manera independiente hidrógeno, halógeno o perfluoroalquílo. 26.- El azol de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-íl-etílico del ácido carbámico. 27 - El azol de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el compuesto es el éster (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico sustancialmente libre de su enantiómero (S), y el enantiómero (R) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 28 - El azol de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el compuesto es el éster (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3)triazol-2-il-etílico del ácido carbámico sustancialmente libre de su enantiómero (R), y el enantiómero (S) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 29.- El azol de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1-(2,4-dicloro-feníl)-2-[1 ,2,3]triazol-1 -il-etílico del ácido carbámico. 30.- El azol de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque el compuesto es el éster (R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1 ,2,3]tríazol-2-il-etílico del ácido carbámíco sustancialmente libre de su enantiómero (S), y el enantiómero (R) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 31.- El azol de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque el compuesto es el éster (S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico sustancialmente libre de su enantiómero (R), y el enantiómero (S) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 32.- El azol de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-[1 ,2,3]tríazol-2-il-etílico del ácido carbámíco. 33.- El azol de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque el compuesto es el éster (R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-íl-etílico del ácido carbámico sustancialmente libre de su enantiómero (S), y el enantiómero (R) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 34.- El azol de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque el compuesto es el éster (S)-1-(3,4-dícloro- feníl)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido carbámico sustancialmente libre de su enantíómero (R), y el enantíómero (S) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 35.- El azol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula: en donde Y es como anteriormente; A3, A4 y A5 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de CH o N, con al menos uno de A3, A4 y A5 siendo CH y al menos uno del otro de A3, A4 y A5 siendo N; R6 y R7 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, perfluoroalquilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxí; R3 y R4 son alquilo o hidrógeno, -C-NH2 I I O o tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de ¡midazol o fenilpíperacina; y es un entero de 0 a 4; y p es un entero de O a 1. 36.- El azol de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque R y 7 son de manera independiente hidrógeno, halógeno o perfluoroalquilo. 37 - El azol de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el compuesto es el éster 2-(3,4-dicloro-fenoxi)- 1 -tetrazol-2-ilmetil-etílico del ácido carbámico. 38 - El azol de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el compuesto es el éster 2-(2-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etilico del ácido carbámico. 39.- El azol de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque uno de A3, A4 y A5 es N y los otros son CH. 40.- El azol de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque Rß y R7 son de manera independiente hidrógeno, halógeno o perfluoroalquílo. 41 - El azol de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque el compuesto es el éster 2-(2,4-dicloro-fenoxi)- 1-[1 ,2,3]triazol-2-ílmetil-etílico del ácido carbámico. 42 - El azol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es: IX-C en donde R8 y Rg tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un sustituyente de fórmula: en donde E, U y A2, son como anteriormente; k y v son un entero de 0 a 1 ; Z es un fenilo, fenoxi, alquilo o fenilalquiloxi sustituido, en donde la porción fenilo del sustituyente está no sustituida o sustituida con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, perfluoroalquilo o alcoxi; A3, A4 y A5 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de CH o N, con al menos uno de A3, A4 y A5 siendo CH y al menos uno del otro de A3, A4 y A5 siendo N; Y es un hidrógeno, halógeno o alquilo; y es un entero de 0 a 1 ; R6 y R7 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, perfluoroalquílo, tíoalcoxi, alcoxi y alquilo; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 43 - El azol de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque uno de A3, A4 y A5 son CH y los otros son N. 44 - El azol de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque Rß y R7 son de manera independiente hidrógeno, halógeno o perfluoroalquilo. 45 - El azol de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1-(2,4-dícloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1-carboxílíco. 46 - El azol de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1-(3,4-dicloro-feníl)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido 4-(3,4-dicloro-bencil)-p¡peridin-1-carboxílico. 47 - El azol de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etílíco del ácido 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-piperidin-1-carboxílíco. 48.- El azol de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-íl-etilíco del ácido 3-fenetíl-pirrolidin-1 -carboxílico. 49.- El azol de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque uno de A3, A4 y A5 es N y los otros son CH. 50.- El azol de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque R6 y R7 son de manera independiente hidrógeno, halógeno o perfluoroalquilo. 51 - El azol de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque el compuesto es el éster 1-(2-cloro-fenil)-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etíl¡co del ácido 4-bencil-piperidin-1 -carboxílico. 52.- El azol de conformidad con la reivindicación 51 caracterizado además porque el compuesto es el éster (R)-1-(2-cloro-feníl)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido 4-bencíl-piperidin-1 -carboxílico sustancialmente libre de su enantíómero (S), y el enantiómero (R) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 53.- El azol de conformidad con la reivindicación 51 caracterizado además porque el compuesto es el éster (S)-1-(2-cloro-fenil)-2- [1 ,2,3]triazol-2-il-etílico del ácido 4-bencil-piperídín-l -carboxílico sustancialmente libre de su enantiómero (R), y el enantiómero (S) está presente al grado de al menos aproximadamente 95%. 54.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: en donde A-i es como antepormente; R8 y Rg son hidrógeno, halógeno, alcoxí inferior, alquilo inferior, hidroxi, trifluorometilo, amino, mono o dialquilamino inferior, nitro o R8 y Rg cuando está sustituido en los átomos de carbono adyacentes y cuando R^ es hidrógeno, pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo inferior, anillo de fenilo o heterocicloalquilo inferior; R10 es alcoxi inferior, feniloxi, fenilalcoxi, hidrógeno, cicloalquilo inferior, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, nitro, trifluorometílo, mono o dialquilamino inferior o amino; Rn es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo o fenilalquilo inferior, en donde el grupo fenilo puede estar no sustituido o mono o disustituido con un alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o halo; R12 es hidrógeno o alquilo inferior o R-?2 tomado junto con Rn y su átomo de nitrógeno unido, forman un anillo heteroaromático de 4 a 6 miembros que contiene al menos 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales; R-u es hidrógeno, aminocarbonilo o alquilo inferior; R?3 es hidrógeno, alquilo inferior, amino, mono o dialquilamino inferior heteroaromático, aminocarbonilo o fenilo, en donde el grupo fenilo puede estar no sustituido o mono o disustituido con un alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o halo; y o y p son enteros de 0-1. 55.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque p es 0 y o es 1. 56.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque o es 0 y p es 1. 57.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula: en donde es un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene al menos 1 heteroátomo de nitrógeno adicional; Ai es como anteriormente; R8 y Rg son hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi, trifluorometílo, amino, mono o díalquilamíno inferior, nitro o Rß y Rg cuando está sustituido en los átomos de carbono adyacentes y cuando R-io es hidrógeno, pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo inferior, anillo de fenilo o heterocicloalquilo inferior; R10 es alcoxí inferior, feniloxi, fenilalcoxi, hidrógeno, halógeno, hídroxi, alquilo inferior, nitro, trifluorometilo, mono o dialquilamino inferior o amino; R14 es hidrógeno, aminocarbonilo o alquilo inferior; R13 es hidrógeno, alquilo inferior, amino, mono o dialquilamino inferior heteroaromático, aminocarbonilo o fenilo, en donde el grupo fenílo puede estar no sustituido o mono o disustituido con un alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o halo; y o, z y p son enteros de 0-1 ; R-iß es fenilo, fenilcarbonilo, un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos nitro, en donde el fenilo y los anillos heteroaromáticos pueden estar no sustituidos o mono o disustituidos con hidroxí, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, fenilo o trifluorometilo. 58.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque o es 0 y p es ¡gual a 1. 59.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque p es 0 y o es 0. 60.- Un compuesto de azol de fórmula: en donde Ai se selecciona del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno y CH; Rn es hidrógeno, alquilo inferior, aminocarbonilo, fenilo o fenilalquilo inferior, en donde el grupo fenilo puede estar no sustituido o mono o disustítuido con un alquilo inferior, hídroxi, alcoxi inferior, halo, cicloalquílo inferior; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; o R12 tomado junto con R-n y su átomo de nitrógeno al cual está unido forman un anillo heteroaromático de 4 a 6 miembros que contiene al menos 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales; R?3 es hidrógeno, amino, mono o dialquilamino inferior heteroaromático, aminocarbonílo o fenílo, en donde el grupo fenílo puede estar no sustituido o mono o disustítuido con un alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o halo; y R'15 y R'i6 cuando se toman junto con sus átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o fenilo, que puede estar no sustituido o sustituido con halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o trifluorometilo. 61.- Una composición farmacéutica para tratar trastornos del sistema nervioso central, que comprende como un ingrediente activo una cantidad efectiva para tratar trastornos del sistema nervioso central de un compuesto de fórmula estructural general (IX) de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 62.- Una composición farmacéutica para tratar trastornos del sistema nervioso central, que comprende como un ingrediente activo una cantidad efectiva para tratar trastornos del sistema nervioso central de un compuesto de fórmula estructural general (XVII) de conformidad con la reivindicación 2 y un portador farmacéuticamente aceptable. 63.- Una composición farmacéutica para tratar trastornos del sistema nervioso central, que comprende como un ingrediente activo una cantidad efectiva para tratar trastornos del sistema nervioso central de un compuesto de fórmula estructural general (XVIII) de conformidad con la reivindicación 3 y un portador farmacéuticamente aceptable. 64.- Una composición farmacéutica para tratar trastornos del sistema nervioso central, que comprende como un ingrediente activo una cantidad efectiva para tratar trastornos del sistema nervioso central de un compuesto de fórmula estructural general (XIX) de conformidad con la reivindicación 4 y un portador farmacéuticamente aceptable. 65.- Una composición farmacéutica para tratar trastornos del sistema nervioso central, que comprende como un ingrediente activo una cantidad efectiva para tratar trastornos del sistema nervioso central de un compuesto de fórmula estructural general (XX) de conformidad con la reivindicación 5 y un portador farmacéuticamente aceptable. 66.- Una composición farmacéutica para tratar trastornos del sistema nervioso central, que comprende como un ingrediente activo una cantidad efectiva para tratar trastornos del sistema nervioso central de un compuesto de fórmula estructural general (XXI) de conformidad con la reivindicación 6 y un portador farmacéuticamente aceptable. 67 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizada además porque los trastornos del sistema nervioso central son ansiedad, depresión, convulsión, epilepsia, migraña, trastorno bipolar, abuso de fármacos, fumar, ADHD, obesidad, trastorno del sueño, apoplejía, dolor neuropátíco, disminución cognoscitiva, neurodegeneración y espasmo muscular. 68.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada además porque los trastornos del sistema nervioso central son ansiedad, depresión, convulsión, epilepsia, migraña, trastorno bipolar, abuso de fármacos, fumar, ADHD, obesidad, trastorno del sueño, apoplejía, dolor neuropátíco, disminución cognoscitiva, neurodegeneración y espasmo muscular. 69 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada además porque los trastornos del sistema nervioso central son ansiedad, depresión, convulsión, epilepsia, migraña, trastorno bipolar, abuso de fármacos, fumar, ADHD, obesidad, trastorno del sueño, apoplejía, dolor neuropático, disminución cognoscitiva, neurodegeneración y espasmo muscular. 70 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada además porque los trastornos del sistema nervioso central son ansiedad, depresión, convulsión, epilepsia, migraña, trastorno bipolar, abuso de fármacos, fumar, ADHD, obesidad, trastorno del sueño, apoplejía, dolor neuropátíco, disminución cognoscitiva, neurodegeneración y espasmo muscular. 71.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque los trastornos del sistema nervioso central son ansiedad, depresión, convulsión, epilepsia, migraña, trastorno bipolar, abuso de fármacos, fumar, ADHD, obesidad, trastorno del sueño, apoplejía, dolor neuropático, disminución cognoscitiva, neurodegeneración y espasmo muscular. 72 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 66, caracterizada además porque los trastornos del sistema nervioso central son ansiedad, depresión, convulsión, epilepsia, migraña, trastorno bipolar, abuso de fármacos, fumar, ADHD, obesidad, trastorno del sueño, apoplejía, dolor neuropático, disminución cognoscitiva, neurodegeneración y espasmo muscular.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US67453005P | 2005-04-22 | 2005-04-22 | |
PCT/KR2006/001523 WO2006112685A1 (en) | 2005-04-22 | 2006-04-21 | Neurotherapeutic azole compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MX2007013197A true MX2007013197A (es) | 2008-02-12 |
Family
ID=37115369
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MX2007013197A MX2007013197A (es) | 2005-04-22 | 2006-04-21 | Compuestos de azol neuroterapeuticos. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7598279B2 (es) |
EP (1) | EP1879873B1 (es) |
JP (1) | JP5035238B2 (es) |
KR (1) | KR101286499B1 (es) |
CN (1) | CN101228138B (es) |
AR (1) | AR053065A1 (es) |
AU (1) | AU2006237798B2 (es) |
BR (1) | BRPI0607529B8 (es) |
CA (1) | CA2606258C (es) |
DK (1) | DK1879873T3 (es) |
ES (1) | ES2441765T3 (es) |
FI (1) | FIC20210018I1 (es) |
MX (1) | MX2007013197A (es) |
MY (1) | MY148589A (es) |
NL (1) | NL301106I2 (es) |
PL (1) | PL1879873T3 (es) |
PT (1) | PT1879873E (es) |
RU (1) | RU2418792C2 (es) |
TW (1) | TWI398249B (es) |
WO (1) | WO2006112685A1 (es) |
ZA (1) | ZA200709994B (es) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7598279B2 (en) | 2005-04-22 | 2009-10-06 | Sk Holdings Co., Ltd. | Neurotherapeutic azole compounds |
CA2686547C (en) * | 2007-05-14 | 2015-12-08 | Sk Holdings Co., Ltd. | Novel carbamoyloxy aryl alkan arylpiperazine compound, pharmaceutical compositions comprising the compound and method for treating pain, anxiety and depression by administering the compound |
AU2008258599B2 (en) | 2007-06-05 | 2013-06-13 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | Disubstituted phenylpyrrolidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission |
JP5527668B2 (ja) * | 2008-06-05 | 2014-06-18 | エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド | 3−置換プロパンアミン化合物 |
BRPI0924997B1 (pt) * | 2009-06-22 | 2024-01-16 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd | Método para preparar um composto de éster do ácido 1-aril-2- tetrazoil etil carbâmico |
US8404461B2 (en) * | 2009-10-15 | 2013-03-26 | SK Biopharmaceutical Co. Ltd. | Method for preparation of carbamic acid (R)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester |
KR101783633B1 (ko) | 2009-11-06 | 2017-10-10 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 섬유근육통 증후군의 치료 방법 |
ES2447295T3 (es) | 2009-11-06 | 2014-03-11 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Métodos para el tratamiento del trastorno de déficit de atención/hiperactividad |
US8623913B2 (en) | 2010-06-30 | 2014-01-07 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating restless legs syndrome |
US9610274B2 (en) | 2010-06-30 | 2017-04-04 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating bipolar disorder |
AU2013202982C1 (en) * | 2012-01-06 | 2017-01-05 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds and methods for their use |
US9630896B2 (en) | 2013-11-22 | 2017-04-25 | Tansna Therapeutics, Inc. | 2,5-dialkyl-4-H/halo/ether-phenol compounds |
TWI655179B (zh) * | 2014-02-28 | 2019-04-01 | 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 | 胺基羰基胺基甲酸酯化合物 |
ITUA20161941A1 (it) * | 2016-03-23 | 2017-09-23 | Univ Degli Studi Di Siena | Uso di derivati dell’acido 2-amminotiofen-3- carbossilico per il trattamento delle dipendenze da cibo |
KR102421006B1 (ko) | 2016-05-19 | 2022-07-14 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 두통의 예방학적 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도 |
KR102489052B1 (ko) * | 2016-05-19 | 2023-01-16 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 섬유근육통 또는 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도 |
KR102421013B1 (ko) * | 2016-05-19 | 2022-07-14 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 삼차신경통을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도 |
CN110290788A (zh) * | 2016-12-14 | 2019-09-27 | 爱思开生物制药株式会社 | 氨基甲酸酯化合物用于预防、缓解或治疗双相障碍的用途 |
EP3556365A4 (en) * | 2016-12-14 | 2020-06-17 | SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. | USE OF A CARBAMATE COMPOUND FOR THE PREVENTION, RELIEF OR TREATMENT OF A DEMYLINATING DISEASE |
WO2018111009A1 (ko) * | 2016-12-14 | 2018-06-21 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 진전 또는 진전 증후군의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도 |
WO2018111003A1 (ko) | 2016-12-14 | 2018-06-21 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 가려움증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도 |
JP7090616B2 (ja) * | 2016-12-14 | 2022-06-24 | エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド | カルバメート化合物を含む口腔内崩壊錠 |
BR112019011914A2 (pt) * | 2016-12-14 | 2019-11-05 | Sk Biopharmaceuticals Co Ltd | formulação líquida parenteral, composição injetável, e, método para preparar uma formulação líquida parenteral. |
CN111432814B (zh) * | 2017-11-14 | 2024-05-14 | 爱思开生物制药株式会社 | 用于减轻或治疗包括脆性X染色体综合征、Angelman综合征或Rett综合征的发育障碍的氨基甲酸酯化合物的用途 |
ES2973111T3 (es) | 2017-11-14 | 2024-06-18 | Sk Biopharmaceuticals Co Ltd | Uso de un compuesto de carbamato para prevenir o tratar enfermedades asociadas con el aumento de la corriente tardía de sodio |
WO2019098633A1 (ko) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 내장통 또는 내장 질환에서 기인한 통증을 예방, 경감 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도 |
WO2019098632A1 (ko) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 근긴장증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도 |
CN111432813B (zh) | 2017-11-14 | 2024-01-09 | 爱思开生物制药株式会社 | 用于预防、减轻、或治疗精神***症的包含氨基甲酸酯化合物的共混物 |
US20200352907A1 (en) * | 2017-11-14 | 2020-11-12 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Use Of Carbamate Compound For Preventing, Alleviating Or Treating Absence Seizure Or Epilepsy Showing Absence Seizure |
TWI826531B (zh) * | 2018-09-21 | 2023-12-21 | 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 | 具有㗁二唑之化合物及包含該化合物之醫藥組合物 |
MX2021003203A (es) | 2018-09-21 | 2021-05-27 | Sk Biopharmaceuticals Co Ltd | Compuesto de carbamato y uso de la formulacion que comprende el mismo en prevenir, aliviar, o tratar trastorno de estres agudo o trastorno de estres post-traumatico. |
CN113242735A (zh) * | 2018-09-21 | 2021-08-10 | 爱思开生物制药株式会社 | 使用氨基甲酸酯化合物预防、缓解或治疗并发的癫痫发作 |
KR20210062029A (ko) | 2018-10-19 | 2021-05-28 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 카바메이트 화합물의 당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증의 예방, 완화 또는 치료를 위한 용도 |
US10611737B1 (en) | 2019-10-24 | 2020-04-07 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Method for preparing aryl 2-tetrazol-2-yl ketone with improved selectivity |
KR20220104746A (ko) * | 2019-11-22 | 2022-07-26 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 카바메이트 화합물을 포함하는 경구용 약제학적 조성물 및 그 제조방법 |
KR20230048032A (ko) | 2020-08-06 | 2023-04-10 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 카바메이트 화합물을 포함하는 경구용 고형 제제 및 이의 제조방법 |
CN114317620B (zh) * | 2020-09-29 | 2024-02-02 | 上海医药工业研究院 | 一种(r)-2-(2-氯苯基)环氧乙烷的生物制备方法 |
CN115974799A (zh) * | 2021-10-14 | 2023-04-18 | 成都百裕制药股份有限公司 | 氨基甲酸酯取代的醇衍生物及其在医药上的应用 |
ES2931000B2 (es) * | 2022-07-14 | 2023-07-07 | Univ Madrid Complutense | Proceso para la preparación de cenobamato |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3415840A (en) | 1965-10-22 | 1968-12-10 | American Home Prod | Pyrazole-1-ethanol derivatives |
DK181988A (da) | 1988-03-30 | 1989-10-01 | Dumex Ltd As | Thiocarbamidsyreester til brug som terapeutikum samt praeparat til behandling af alkoholmisbrug |
DE60222552T2 (de) * | 2001-06-25 | 2008-06-26 | Sk Corp. | Carbamate von 2-heterozyklischen 1,2-ethandiolen |
US6770659B2 (en) * | 2002-08-26 | 2004-08-03 | Sk Corporation | Benzoyl piperidine compounds |
US7598279B2 (en) | 2005-04-22 | 2009-10-06 | Sk Holdings Co., Ltd. | Neurotherapeutic azole compounds |
-
2006
- 2006-04-20 US US11/407,526 patent/US7598279B2/en active Active
- 2006-04-21 EP EP06768472.0A patent/EP1879873B1/en active Active
- 2006-04-21 AR ARP060101598A patent/AR053065A1/es active IP Right Grant
- 2006-04-21 DK DK06768472.0T patent/DK1879873T3/da active
- 2006-04-21 ES ES06768472.0T patent/ES2441765T3/es active Active
- 2006-04-21 BR BRPI0607529A patent/BRPI0607529B8/pt active IP Right Grant
- 2006-04-21 RU RU2007143073/04A patent/RU2418792C2/ru active
- 2006-04-21 KR KR1020077026985A patent/KR101286499B1/ko active IP Right Grant
- 2006-04-21 WO PCT/KR2006/001523 patent/WO2006112685A1/en active Application Filing
- 2006-04-21 MX MX2007013197A patent/MX2007013197A/es active IP Right Grant
- 2006-04-21 AU AU2006237798A patent/AU2006237798B2/en active Active
- 2006-04-21 PL PL06768472T patent/PL1879873T3/pl unknown
- 2006-04-21 TW TW095114655A patent/TWI398249B/zh active
- 2006-04-21 CA CA2606258A patent/CA2606258C/en active Active
- 2006-04-21 PT PT67684720T patent/PT1879873E/pt unknown
- 2006-04-21 JP JP2008507557A patent/JP5035238B2/ja active Active
- 2006-04-21 CN CN2006800134724A patent/CN101228138B/zh active Active
- 2006-04-24 MY MYPI20061865A patent/MY148589A/en unknown
-
2007
- 2007-11-20 ZA ZA200709994A patent/ZA200709994B/xx unknown
-
2021
- 2021-05-31 NL NL301106C patent/NL301106I2/nl unknown
- 2021-06-14 FI FIC20210018C patent/FIC20210018I1/fi unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20080005437A (ko) | 2008-01-11 |
ZA200709994B (en) | 2008-11-26 |
AR053065A1 (es) | 2007-04-18 |
TWI398249B (zh) | 2013-06-11 |
EP1879873B1 (en) | 2013-10-09 |
TW200722085A (en) | 2007-06-16 |
CA2606258C (en) | 2014-01-14 |
CA2606258A1 (en) | 2006-10-26 |
BRPI0607529B8 (pt) | 2021-05-25 |
KR101286499B1 (ko) | 2013-07-16 |
EP1879873A1 (en) | 2008-01-23 |
BRPI0607529A2 (pt) | 2009-09-15 |
CN101228138A (zh) | 2008-07-23 |
JP5035238B2 (ja) | 2012-09-26 |
RU2418792C2 (ru) | 2011-05-20 |
EP1879873A4 (en) | 2011-06-15 |
US20060258718A1 (en) | 2006-11-16 |
PL1879873T3 (pl) | 2014-03-31 |
MY148589A (en) | 2013-05-15 |
NL301106I2 (nl) | 2021-08-03 |
ES2441765T3 (es) | 2014-02-06 |
FIC20210018I1 (fi) | 2021-06-14 |
CN101228138B (zh) | 2012-11-21 |
DK1879873T3 (da) | 2013-12-09 |
US7598279B2 (en) | 2009-10-06 |
WO2006112685A1 (en) | 2006-10-26 |
AU2006237798B2 (en) | 2012-07-12 |
JP2008538557A (ja) | 2008-10-30 |
RU2007143073A (ru) | 2009-05-27 |
NL301106I1 (nl) | 2021-06-02 |
PT1879873E (pt) | 2014-01-03 |
AU2006237798A1 (en) | 2006-10-26 |
BRPI0607529B1 (pt) | 2021-05-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
MX2007013197A (es) | Compuestos de azol neuroterapeuticos. | |
US7612211B2 (en) | Benzimidazole TRPV1 inhibitors | |
CZ260295A3 (en) | Indole derivatives as 5-ht1a and/or 5-ht2 ligands | |
KR20040012851A (ko) | 멜라닌 농축성 호르몬 수용체 리간드: 치환된1-벤질-4-아릴 피페라진 유사체 | |
KR20080032188A (ko) | 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제 | |
MX2008014108A (es) | Moduladores bencimidazolicos de receptor de capsaicina (vr1). | |
LU85796A1 (fr) | Derives antipsychotiques de la 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine | |
CZ20031596A3 (cs) | Deriváty substituovaného 2-fenylaminoimidazolinfenylketonu jako IP antagonistická činidla | |
US20230257372A1 (en) | Novel compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same | |
CA2694621C (en) | Novel serotonergic modulators | |
FI68395C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma trazolfoereningar | |
JPWO2006051851A1 (ja) | 2,3,4,5−テトラヒドロ−1h−1,5−ベンゾジアゼピン誘導体、及び、医薬組成物 | |
KR101603487B1 (ko) | 3-치환된 프로판아민 화합물 | |
JP2009528976A (ja) | ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体 | |
AU752008B2 (en) | Aminoalkylphenol derivatives and related compounds | |
HU207845B (en) | Process for producing butene-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
KR102114389B1 (ko) | 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
RU2817736C1 (ru) | Новые соединения в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и фармацевтическая композиция, содержащая их | |
US8236840B2 (en) | Thiopene containing analogues of fluconazole as antifungal agents and process for their preparation | |
FR2805815A1 (fr) | Derives de polyfluoroalkylimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
JP2005298333A (ja) | 新規トリアゾール誘導体及びこれを有効成分とする抗真菌剤 | |
US20160107991A1 (en) | Processes and intermediates for preparing indole pharmaceuticals | |
EP0432719A1 (en) | Alkylamino- and alkylaminoalkyl diarylketones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
MXPA01005034A (es) | Derivados de pirrolidina que son antagonistas del receptor ccr-3 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Grant or registration | ||
GB | Transfer or rights |