ES2441765T3 - Compuestos neuroterapéuticos de azol - Google Patents

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Young-Sun Kang
Han-Ju Yi
Hyun-Seok Lee
Bon-Chul Ku
Eun-Ho Lee
Dae-Joong Im
Yu-Jin Shin
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Abstract

Un azol de la fórmula **Fórmula** o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en donde, G es un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperonilo, indanilo, naftilo, fenilo y fenoxi metilo cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, perfluoroalquilo, fenoxi, fenil-alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono o fenoxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la fracción fenilo del fenoxi, fenoxialquilo y fenilalquiloxi está sustituida o no sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo, o perfluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; m es un entero de 0 a 6; Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; n es un entero de 0 a 6; A es un grupo azol representado por la siguiente fórmula estructural (X-1) o (X-2): **Fórmula**

Description

Compuestos neuroterapeuticos de azol
Campo de la invencion
La presente invencion esta dirigida a compuestos de azol neuroterapeuticos que contienen un grupo carbamoilo que 5 son utiles como agentes anticonvulsivos.
Estado del arte
Se han divulgado muchos reportes que indican que se utilizan en forma efectiva compuestos de azol de arilalquilo como agentes anticonvulsivos, antimicrobianos e hipoglicemicos. Una de las clases estructuralmente distinta de farmacos antiepilepticos es la de los (arilalquil) imidazoles.
10 J. Med. Chem., 24, 67 (1981) y J. Med. Chem., 24, 727 (1981) divulgan Nafimidona (2- (1H- imidazol- 1-il)- 1- (2- naftalenil) etanona) y letra griega alfa denzimol (a-(4-(2-feniletil)fenil)-1H-imidazol-1-etanol) que son dos representantes descubiertos en forma independiente de este grupo y protegen a los ratones y a las ratas contra convulsiones tonicas maximas inducidas por electrochoque o pentilentetrazol pero no antagonizan convulsiones clonicas inducidas por pentilentetrazol, estricnina, bicucullina, o picrotoxina. Esto indica que el denzimol y la
15 nafimidona poseen un perfil de actividad similar a aquel de la fenitoina o carbamazepina pero distinto de aquel de los barbituratos o el acido valproico. Ademas, ambos agentes muestran proporciones terapeuticas e indice de proteccion aceptables. Aunque no se han reportado aun cuentas formales de ensayos clinicos cuidadosamente controlados, comunicaciones preliminares indican que estos farmacos son efectivos en pacientes epilepticos. Los estudios que relacionan la estructura con la actividad muestran que las propiedades anticonvulsivas de este grupo
20 estan asociadas con la presencia de un pequeno grupo funcional con oxigeno (tal como sustituyentes carbonilo, dioxido de etileno, metoxi, aciloxi, e hidroxi) en el puente de alquileno ademas del anillo de imidazol y la porcion de arilo lipofilico que facilita la penetracion de la barrera hematoencefalica.
La patente de los Estados Unidos No. 3.415.840 divulga la preparacion de nuevos carbamatos y esteres de carbamato del pirazol-1-etanol.
25 J. Med. Chem., 24, 67 (1981) divulga derivados anticonvulsivos de 1-(naftilalquil)-1H-imidazol representados por las siguientes formulas estructurales generales (I) y (II) :
en donde, A es O, -OCH2CH2O-, - OCH2CH2CH2O-, - OCH(CH3)CH2CH2O-, - OCH2C(CH3)2CH2O-, (OCH3)2, -SCH2CH2S-, -SCH2CH2CH2S-, (SCH3)2, (SC2H5)2, (S-n-C3H7)2, (S-i-C3H7)2, (S-i-C4H9)2, (SC6H5)2, (SCH2C6H5)2, o
30 (H)2; La cadena alquilo esta sustituida en la posicion 1 o 2 del anillo naftalenico; � es H, 6- Cl, 6- �r, 6- CH3, 6- C2H5, 6, 7-(CH3)2, 6- OCH3, 1- CH3, 7- CH3, 7- C3H5, 4- CH(CH3)2, o 6, 7- (OCH3)2; y n es un entero de 0 a 2;
35 en donde, X es OH, OCH3, OC3H5, O-n-C4H9, OC6H5, p-OC6H4Cl, o-OCHCH, OCOC2H5, OCOC6H5, SCH3, SOCH3, o SO2CH3;
la cadena de alquilo esta sustituida en la posicion 1 o 2 del anillo naftalenico;
� es H, 6- Cl, 6-�r, 6- CH3, 6- C2H5, 6, 7-(CH3)2, 6- OCH3, 1-CH3, 7- CH3, 7- C3H5, 4- CH (CH3)2, o 6, 7-(OCH3)2; y n es un entero de 1 a 2.
J. Med. Chem., 24, 727 (1981) divulga la actividad anticonvulsiva de N-(benzoilalquil) imidazoles y N- (w-fenil-whidroxialquil) imidazoles representados por las siguientes formulas estructurales generales (III) y (IV)
en donde, � es 3, 4- (HO)2, 4- HO, 4- NO2, 4- NH2, 4- CH3 CONH, 4- CH3SO2NH, 4- C6 H5O, 4- (t- C4H9), 4- (s-C4H9), 4- (c- C6H11), 2- C6H5, 3-C6H5, o 4-C6H5CH2CH2; y
X es CH2, CHCH3, CH3CCH3, CH2CH2, o CH (CH3) CH2;
en donde, � es 3, 4-(HO)2, 4-HO, 4- NO2, 4- NH2, 4- CH3CONH, 4-CH3SO2NH, 4- C6H5 O, 4- (t-C4H9), 4- (s-C4H9), 4- (c- C6H11), 2- C6H5, 3-C6H5, o 4-C6H5CH2CH2; y
X es CH2, CHCH3, CH3CCH3, CH2CH2, o CH (CH3) CH2.
J. Med. Chem., 29, 1577 (1986) divulga relaciones estructura-actividad de anticonvulsivos de (arilalquil)imidazoles 15 representados por las siguientes formulas estructurales generales (V) y (VI):
en donde, Ar es benzo [b1 tien-2-ilo, benzo [b1 tien- 3- ilo, benzofuran-2- ilo, fenantren-2-ilo, 9, 10dihidrofenantren-2- ilo, 9, 10- dihidrofenantren- 3-ilo, naftalen- 2- ilo, o naftalen- 3- ilo; y
X es O o (H, OH);
en donde, X es O, (H, OH), (H, OCOPh), (CH3, OH), -SCH2CH2S-, -OCH 2CH2O-, -OCH2CH2CH2O-, -OCH(CH3) CH2O-, - OCH2C (CH3)2CH2O-, o (H, H); La cadena de alquilo esta sustituida en la posicion 1, 2 o 4 del anillo de fluorenilo; 1 es H, 9- CH3, 7- CH3, 7-C2H5 o 7- OCH3, 7- (CH3)2CH, o 7- �r; 25 2 es H o 9- CH3; 3 es H, a- CH3, o a- C2H5;
4 es H, 2- CH3, 2- C2H5, 4- CH3, o 4- C6H5; y
n es un entero de 1 a 3.
Esta serie de anticonvulsivos de imidazol era altamente selectiva; mientras que muchos compuestos mostraron una potente actividad antielectrochoque, se observo poca o ninguna actividad contra convulsiones clonicas inducidas por
5 pentilenotetrazol o en el ensayo de seleccion horizontal por asfixia. Todos los compuestos activos que fueron analizados en esta serie, asi como denzimol y nafimidona, potenciaron el tiempo de sueno inducido por hexobarbital en ratones, probablemente por inhibicion mediada por imidazol del citocromo P-450.
Eur. J. Med. Chem., 28, 749 (1993) divulga la actividad anticonvulsiva de 1-(4-metilfenil)-2-(1H-imidazol-1-il) etanol.
Eur. J. Med. Chem., 36, 421 (2001) divulga algunos derivados de 1- (2- naftil)-2-(imidazol-1- il) etanona oxima y eter
10 oxima de la siguiente formula estructural general (VII) y sales farmaceuticamente aceptables de las mismas que poseen tanto actividad anticonvulsiva como antimicrobiana:
en donde, se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno, metilo, etilo, propilo, alilo, ciclohexilo, bencilo, 4clorobencilo, y 2,4-diclorobencilo.
15 La patente de los Estados Unidos No. 3.415.840 divulga derivados de pirazol-1-etanol de la siguiente formula estructural general (VIII) que posee efectos farmacologicos utiles como agentes hipoglicemicos y anticonvulsivos:
en donde, representa un miembro del grupo que consiste de hidrogeno y metilo, 1 representa un miembro del grupo que consiste de fenilo y fenoximetilo mientras que 2 representa un miembro del grupo que consiste de
20 hidrogeno y fenilo; y las sales de adicion acida no toxicas de los mismos.
Se han hecho esfuerzos activos y continuos de investigacion y desarrollo dirigidos a la aplicacion de compuestos de azol que contienen un grupo carbamoilo para el tratamiento de trastornos del CNS tales como ansiedad, depresion, convulsion, epilepsia, migrana, trastorno bipolar, abuso de drogas, tabaquismo, ADHD, obesidad, trastornos del sueno, dolor neuropatico, deterioro cognitivo, derrame cerebral, neurodegeneracion y espasmo muscular.
25 Divulgacion de la invencion
Solucion tecnica
Esta invencion esta dirigida a compuestos de azol que contienen un grupo carbamoilo que tiene la formula (IX) y sus sales farmaceuticamente aceptables:
en donde, G es un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperonilo, indanilo, naftilo, fenilo y fenoxi metilo cuyo anillo puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno, alcoxi que contiene de 1 a 8 atomos de carbono, tioalcoxi que contiene de 1 a 8 atomos de carbono, hidroxi, perfluoroalquilo, fenoxi, fenil-alcoxi de 1 a 8 atomos de carbono o fenoxialquilo de 1 a 8 atomos de carbono, en donde la fraccion fenilo del fenoxi, fenoxialquilo y fenilalquiloxi esta sustituida o no sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo inferior de 1 a 8 atomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo, o perfluoroalquilo de 1 a 8 atomos de carbono;
m es un entero de 0 a 6;
Y se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno, halogeno, y alquilo de 1 a 8 atomos de carbono;
n es un entero de 0 a 6;
A es un grupo azol representado por la siguiente formula estructural (X-1) o (X-2):
en donde, A1 se selecciona del grupo que consiste de un atomo de nitrogeno y CH;
Q se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno, perfluoroalquilo, halogeno, amino, alquilamino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, amido, alquilo lineal o ramificado de 1 a 8 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, arilalquilo, morfolino, piperidino, pirrolidino, tioalcoxi de 1 a 8 atomos de carbono, benciltio, tienilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, estirilo, carboxilico, piridilo, fenilo no sustituido y fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo inferior de 1 a 8 atomos de carbono, arilalquilo, halogeno, alcoxi que contiene 1 a 8 atomos de carbono, fenoxi, amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, nitro, hidroxi, tioalcoxi, furanilo, sulfonamido, y perfluoroalquilo;
1 y 2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, C (=O) NH2, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, fenilo sustituido o no sustituido, y fenilalquilo sustituido o no sustituido de 1 a 8 atomos de carbono, o tomados junto con un nitrogeno enlazado forman un imidazol, piperazina o un anillo de fenil piperazina o un anillo de amina ciclica representada por la siguiente formula estructural (XI) :
en donde, A2 se selecciona del grupo que consiste de un atomo de nitrogeno y un atomo de carbono;
E y U pueden y se selecionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, hidroxi y O-carbamoilo o tomados juntos forman oxo;
W se selecciona de un anillo que consiste de piperonilo, indanilo, naftilo, tetrazolilo, triazolilo, piridilo y fenilo cuyo anillo puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno, alcoxi que contiene de 1 a 8 atomos de carbono, tioalcoxi que contiene de 1 a 8 atomos de carbono, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 atomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 atomos de carbono, en donde la fraccion fenilo de fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo esta sustituida o no sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo, hidroxi, o perfluoroalquilo de 1 a 8 atomos de carbono;
j es un entero de 0 a 4; y
t es un entero de 0 a 4, preferiblemente de 0 a 2.
En una forma de realizacion, el compuesto que contiene un grupo carbamoilo tiene la siguiente formula estructural (XVII):
en donde, X1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno, alcoxi que contiene 1 a 8 atomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 atomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1
5 a 8 atomos de carbono, o fenoxialquilo de 1 a 8 atomos de carbono en donde la fraccion fenilo de fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo esta sustituida o no sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo de1 a 8 atomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo, o perfluoroalquilo de 1 a 8 atomos de carbono;
X2 y X3 pueden ser iguales con o diferentes entre si y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno, alcoxi que contiene 1 a 8 atomos de carbono, tioalcoxi que 10 contiene 1 a 8 atomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 atomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 atomos de carbono en donde la fraccion fenilo de fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo esta sustituida o no sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo,
o per-fluoroalquilo de 1 a 8 atomos de carbono;
m es un entero de 0 a 6;
15 Y se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno y alquilo inferior de 1 a 8 atomos de carbono;
n es un entero de 0 a 6;
A es un grupo azol representado por la siguiente formula estructural (X-1) o (X-2):
en donde, A1 se selecciona del grupo que consiste de un atomo de nitrogeno y CH; 20 Q es como anteriormente; y 1 y 2 son como anteriormente.
En otra forma de realizacion, un compuesto azolico que contiene un grupo carbamoilo tiene la siguiente formula (XVIII):
25 en donde, X4 y X6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno, alcoxi que contiene de 1 a 8 atomos de carbono, tioalcoxi que contiene de 1 a 8 atomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 atomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 atomos de carbono en donde la fraccion fenilo de fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo esta sustituida o no sustituida con amino, amino mono
o disustituido con alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo, o perfluoroalquio de 1 a 8 30 atomos de carbono;
X5 y X7 pueden ser iguales o diferentes entre si y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno, alcoxi que contiene de 1 a 8 atomos de carbono, tioalcoxi que contiene de 1 a 8 atomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 atomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 atomos de carbono en donde la fraccion fenilo de fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo esta sustituida o no sustituida con, amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo, o per-fluoroalquilo de 1 a 8 atomos de carbono;
m es un entero de 0 a 6;
1 es un entero de 1 a 6;
A es un grupo azol representado por la siguiente formula estructural (X-1) o (X-2):
en donde, A1 se selecciona del grupo que consiste de un atomo de nitrogeno y CH; y Q, 1 y 2 son como anteriormente. En otra forma de realizacion, el compuesto azolico que contiene un grupo carbamoilo tiene la siguiente formula
estructural (XIX):
en donde, X8 y X9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno, alcoxi que contiene 1 a 8 atomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 atomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 atomos de carbono o fenoxialquilo de 1 a 8 atomos de carbono en donde la fraccion fenilo de fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo esta sustituida o no sustituida con, amino, amino mono o
20 disustituido con alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo, o per-fluoroalquilo de 1 a 8 atomos de carbono;
m es un entero de 0 a 6;
Y se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno y alquilo inferior de 1 a 8 atomos de carbono;
n es un entero de 0 a 6; y
25 A, �1 y 2 son como anteriormente.
En otra forma de realizacion, el compuesto azolico que contiene un grupo carbamoilo tiene la siguiente formula estructural (XX):
en donde, Ph es fenilo, piperonilo, indanilo o naftilo que pueden estar sustituidos con uno o mas sustituyentes
30 identicos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno, alcoxi que contiene de 1 a 8 atomos de carbono, tioalcoxi que contiene de 1 a 8 atomos de carbono, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 atomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 atomos de carbono, en donde la fraccion
fenilo de fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo esta sustituida o no sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo, hidroxi, o per-fluoroalquilo de 1 a 8 atomos de carbono;
1 es un entero de 1 a 6; y
en donde, G, m, Y, n y A son como anteriormente. Los dos metodos para la preparacion de los compuestos de alcohol representados por la formula estructural general
(XII) seran descritos a continuacion en forma mas detallada.
Metodo I �eaccion de un epoxido de la siguiente formula estructural general (XIII);
en donde, G, m e Y son como anteriormente con el azol de la formula (XIV) ;
en donde, A1 y Q son como anteriormente para sintetizar los compuestos de alcohol enriquecidos racemica o enantiomericamente representados por la formula estructural general (XII) :
en donde, G, Y, A, m y n son como anteriormente.
Debe observarse que la estereoquimica del producto representado por la formula general (IX) depende de aquel del material de partida representado por la formula estructural general (XIII) y los compuestos intermedios representados por la formula estructural general (XII); un material de partida representado por la formula estructural general (XIII) con una configuracion (�) produce unicamente un compuesto de alcohol representado por la formula estructural general (XII) con configuracion (� ) y un material de partida representado por la formula estructural general (XIII) con una configuracion (S) produce unicamente un compuesto intermedio representado por la formula estructural general (XII) con configuracion (S). En la preparacion de compuestos de azol que contienen un grupo carbamoilo representado por la formula estructural general (IX) (Esquema de reaccion 1 y 2), compuestos intermedios de alcohol representados por la formula estructural general (XII) con una configuracion (� ) producen unicamente un producto representado por la formula estructural general (IX) con configuracion (� ) y compuestos intermedios de alcohol representados por la formula estructural general (XII) con una configuracion (S) producen unicamente un producto representado por la formula estructural general (IX) con configuracion (S).
Los detalles de las condiciones de reaccion descritas en el Metodo I son los siguientes. A una solucion de un derivado de azol de la formula estructural general (XIV) (0,5 - 10 equiv.) y una base tal como hidruro de sodio, metoxido de sodio, etoxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de litio (0 -100 equiv.), piridina, dietil amina, diisopropiletil amina, y trietilamina en solvente organico tal como alcohol metilico, alcohol etilico, alcohol isopropilico, DMSO, acetonitrilo, DMF, NMP, acetona, cloruro de metileno,
cloroformo, MI�,, DME, acetato de etilo, THF, 1,4-dioxano, benceno, tolueno, xilenoe, hexano, heptano y ciclohexano (0 ∼ 10000 eq.), se anadio lentamente un derivado de epoxido racemico o enantiomericamente enriquecido de la formula estructural general (XIII). Se calento la reaccion a 40 -189°C durante 0,1 ∼ 240 horas y luego se enfrio a 25°C. Se anadio un solvente organico tal como acetato de etilo, eter dietilico, benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno, cloroformo, heptano, ciclohexano y hexano a esta mezcla y se lavo la capa organica con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Este residuo consistia de dos regio-isomeros, uno es un compuesto azol-1 ilo (de ahra en adelante denominado como quot;1N- azolquot; y otro es un compuesto azol- 2ilo (de ahora en adelante denominado como quot;2N- azolquot;. Estos se separaron por medio de cromatografia en columna, eluyendo con una proporcion creciente de acetato de etilo en hexano.
Metodo II
La reaccion del haluro de alquilo representado por las siguientes formulas estructurales generales (XV);
en donde, G, Y y m son como anteriormente;
n es un entero de 0 a 6; y
X es halogeno tal como Cl, �r y I;
con el azol representadod por la formula estructural general (XIV) y luego tratarlo con borohidruro de sodio para sintetizar compuestos de alcohol representados por la formula estructural general (XII).
Los detalles de las condiciones de reaccion descritos en Metodo II son los siguientes. A una solucion de un derivado de azol de la formula estructural general (XIV) (0,5 ∼ 10 equiv.) y una base tal como hidruro de sodio, metoxido de sodio, etoxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de litio (0 ∼ 100 equiv.), piridina, dietil amina, diisopropiletil amina, y trietilamina en solvente organico tal como alcohol metilico, alcohol etilico, alcohol isopropilico, DMSO, acetonitrilo, DMF, NMP, acetona, cloruro de metileno, cloroformo, MI�,, DME, acetato de etilo, THF, 1,4-dioxano, benceno, tolueno, xilenoe, hexano, heptano y ciclohexano (0 ∼ 10000 eq.), se le anadio lentamente un derivado de haluro de alquilo de la formula estructural general (XV). Se calento la reaccion a 40 -189°C durante 0,1 -240 horas y luego se enfrio a 25°C. Se anadio un solvente organico tal como acetato de etilo, eter dietilico, benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno, cloroformo, heptano, ciclohexano y hexano a esta mezcla y se lavo la capa organica con salmuera. Se disolvio el producto sin procesar en alcohol metilico (1 - 10000 equiv.) y luego se anadio lentamente borohidruro de sodio (1 - 100 equiv.) a esta solucion. Despues de 0,1 ∼ 24 horas de agitacion a temperatura ambiente, se concentro la mezcla de reaccion al vacio. Se anadio un solvente organico tal como acetato de etilo, eter dietilico, benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno, cloroformo, heptano, ciclohexano y hexano a esta mezcla y se lavo la capa organica con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Este residuo consistia de 1N- azol y 2N- azol. Estos se separaron por medio de cromatografia en columna, eluyendo con una proporcion creciente de acetato de etilo en hexano.
Existen varias rutas para introducir un grupo carbamoilo a compuestos de alcohol tales como 1,1'carbonildiimidazol-amina, cianato de sodio - acido, cloruro de carbamoilo, isocianato de clorosulfamoilo -agua, carbonato de disuccimidilo -amina, fosgeno -amina, trifosgeno -amina, cloroformato -amina, cloruro de tricloroacetilo -amina, tricloroactilisocianato, trimetilsililisocianato, 1-clorocarbonilbenzotriazol -amina etc. Algunas de las rutas para preparar compuestos de azol que contienen un grupo carbamoilo representados por la formula estructural general (IX) se resumen como se expone en el esquema de reaccion 1 y el Esquema de reaccion 2 a continuacion.
en donde, G, Y, A, �1, �2, m y n son como anteriormente.
Los compuestos de azol que contienen un grupo carbamoilo representado por la formula estructural general (IX) se prepararon por reaccion de compuestos de alcohol representados por la formula estructural general (XII) con 1,1'carbonildiimidazol y luego con base de amina representados por la formula estructural general (XVI);
5 1 2 NH (XVI)
en donde,
1 y 2 son como anteriormente.
Los detalles de las condiciones de reaccion descritos en el esquema de reaccion I son los siguientes. Para la conversion de los compuestos de alcohol racemicos o enantiomericamente enriquecidos de la formula estructural 10 general (XII) en los compuestos de azol racemicos o enantiomericamente enriquecidos que contienen un grupo carbamoilo de la formula estructural general (IX), la concentracion de los compuestos de alcohol de la formula estructural general (XII) es aproximadamente de 0,005 a 0,1 moles con 1,1'-carbonildiimidazol en el intervalo de aproximadamente 1,0 a 3.5 equivalentes. Esta reaccion preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura de -10 a 66 °C. Sin purificacion, se trata el compuesto intermedio resultante con 1 a 1.000 equivalentes de base de amina
15 representado por la formula estructural general (XVI) a una temperatura de -10 a 30°C para producir el compuesto representado por la formula estructural general (IX). Para esta carbamoilacion, se pueden utilizar un solvente etereo tal como eter dietilico y tetrahidrofurano, un solvente hidrocarbonado halogenado tal como diclorometano y cloroformo, o la mezcla de los mismos.
20 en donde, G, Y, A, �1, �2, m y n son como anteriormente.
Los detalles de las condiciones de reaccion descritos en el Esquema de reaccion 2 son los siguientes. Para la conversion de los compuestos de alcohol racemicos o enantiomericamente enriquecidos representados por la formula estructural general (XII) en los compuestos de azol racemicos o enantiomericamente enriquecidos que contienen un grupo carbamoilo representados por la formula estructural general (IX), la concentracion de los 25 compuestos de alcohol representados por la formula estructural general (XII) es aproximadamente de 0,005 a 0,1 moles con cianato de sodio en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 4,0 equivalents y de acido en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 4,0 equivalents. Esta reaccion se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de -10 a 66 °C para producir el compuesto representado por la formula estructural general (IX). Para esta carbamoilacion, se pueden utilizar un solvente etereo tal como eter dietilico y tetrahidrofurano, un disolvente hidrocarbonado
30 halogenado tal como diclorometano y cloroformo, o la mezcla de los mismos.
Entre las formas de realiacion preferidas de los compuestos de formula (IX) se incluyen los compuestos de la formula:
en donde, Y es como anteriormente;
A3, A4 y A5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de CH o N, con al menos uno de A3, A4 y A siendo CH; y al menos uno de los otros de A3, A4 y A5 siendo N;
6 y 7 se seleccionan del grupo que consiste de hidrogeno, halogeno, per-fluoroalquilo, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, tioalcoxi, y alcoxi;
3 y 4 son alquilo, hidrogeno,
, o tomados junto
con el atomo de nitrogeno enlazado forman un anillo de imidazol, o de fenil piperazina; y 10 y es un entero de 0 a 4, preferiblemente de 0 a 2 o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos;
un compuesto de la formula:
en donde �3, �4, �6, �7, Y, y, A3, A4 y A5 son como anteriormente; y p es un entero de 0 a 1; 15 o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; y un compuesto de la formula:
en donde �8 y 9 tomados junto con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos forman un sustituyente de la formula:
20 en donde E, U, A2, A3, A4 y A5 son como anteriormente;
k y v son un entero de 0 a 1;
Z es un fenilo, fenoxi, alquilo o fenilalquiloxi sustituido donde la fraccion fenilo de dicho sustituyente esta sustituida o
no sustituida con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halogeno, alquilo, per
fluoroalquilo o alcoxi; Y es un hidrogeno, halogeno o alquilo; y es un entero de 0 a 1;
6 y 7 se seleccionan del grupo que consiste de hidrogeno, halogeno, per- fluoroalquilo, tioalcoxi, alcoxi y alquilo. Otro grupo de compuestos preferidos son los siguientes:
en donde A1 es como anteriormente; 8 y 9 son hidrogeno, halogeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi, triflurometilo, amino, mono o dialquil amino inferior, nitro o 8 y 9 cuando estan sustituidos sobre atomos de carbono adyacentes y cuando 10 es hidrogeno pueden tomarse juntos para formar un anillo cicloalquilo inferior, 10 fenilo o heterocicloalquilo inferior; 10 es alcoxi inferior, feniloxi, fenilalcoxi, hidrogeno, cicloalquilo inferior, halogeno, hidroxi, alquilo inferior, nitro, trifluorometilo, mono o dialquil amino inferior o amino; 11 es hidrogeno, alquilo inferior, fenilo o fenilalquilo inferior en donde el grupo fenilo puede estar no sustituido o mono o disustituido con un alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, o halo; 12 es hidrogeno o alquilo inferior o 12 tomados junto con 11 y el atomo de nitrogeno al cual estan unidos forman un anillo heteroaromatico de 4 a 6 miembros que contiene a lo sumo 3
15 heteroatomos de nitrogeno adicionales; 14 es hidrogeno, amino carbonilo o alquilo inferior; 13 es hidrogeno, alquilo inferor, amino, mono o dialquilamino inferior hetero aromatico, amino carbonilo o fenilo donde el grupo fenilo puede estar no sustituido o mono o disustituido con un alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, o halo; y o y p son enteros de 0 a 1.
es un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene a lo sumo 1 heteroatomo de nitrogeno adicional; A1 es como anteriormente; 8, 9 , 10, 13 y 14 son como anteriormente; 0, z y p son enteros de 0-1; 16 es fenilo, fenil carbonilo, un anillo heteroaromatico de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos de nitrogeno, en
25 donde dichos anillos fenilo y heteroaromatico pueden estar no sustituidos o mono o disustituidos con hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno, fenilo o triflorometilo.
en donde A1 es como anteriormente; 11, 12 y 13 son como anteriormente; y '15 y '16 cuando se toman junto con los atomos de carbono a los cuales estan unidos forman un anillo cicloalquilo o fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogeno o trifluorometilo.
Los compuestos de IX-A, IX-�, IX-C, IX-D, IX-E y IX-F constituyen formas de realizacion preferidas del compuesto de formula IX. Las formas de realizacion particularmente preferidas de los compuestos de formula IX-A, IX-�, IX-C, IX-D, IX-E y IX-F son aquellos compuestos donde el anillo que contiene nitrogeno es un anillo tetrazol o triazol. Los triazoles son aquellos compuestos donde uno de A1, A3, A4 y A es nitrogeno y los otros son CH. Los tetrazoles de los compuestos de formula IX-A, IX �, IX-C, IX-D, IX-E y IX-F son aquellos compuestos donde dos de A1, A3, A4 y A son nitrogeno y el otro es CH. Generalmente, entre los triazoles y tetrazoles de los compuestos de formula IX-A, IX-� y IX-C estan aquellos compuestos donde 6 y 7 se seleccionan del grupo que consiste de hidrogeno, halogeno, perfluoroalquilo, alquilo y alcoxi. Donde 1 y 2 en el compuesto de formula IX, son fenilo sustituido o fenilalquilo sustituido, la fraccion fenilo puede estar sustituida en una o mas posiciones, preferiblemente de una a tres posiciones con amino, alquilamino mono o di-sustituido, amido, alquilo, alcoxi y nitro.
Los compuestos de formula IX, IX-A, IX-�, IX-C, IX-D, IX-E y IX-F incluyen todas las formas de estos compuestos incluyendo estas formas estereo isomericas, geometricas y opticas. Los compuestos de formula IX, IX-A, IX-�, IX-C, IX-D, IXE y IX-F pueden existir como un racemato, asi como cualquier mezcla de estas formas estereo isomericas, geometricas u opticas. De acuerdo con una forma de realizacion preferida de esta invencion, los compuestos de IX, IX-A, IX-�, IX-C, IX-D, IX-E y IX-F existen en forma isomerica pura sustancialmente libre de estas otras formas isomericas. Por sustancialmente libre, se entiende, que el isomero especifico existe en su forma isomerica pura tal como un enantiomero puro con al menos 95% en peso con a lo sumo 5% en peso de las otras formas isomericas tal como su otro enantiomero.
Como se utiliza en la memoria descriptiva, el termino quot;alquiloquot;, solo o en combinacion, significa un grupo alquilo hidrocarbonado saturado monovalente de cadena recta o ramificada que contiene de uno a ocho atomos de carbono, preferiblemente alquilo inferior que contiene de uno a seis atomos de carbono, tal como metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.
El termino quot;alcoxiquot; significa un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada formado a partir de alquilo que contiene de uno a ocho atomos de carbono, preferiblemente de uno a seis atomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi y similares.
El termino quot;arilquot; significa un anillo hidrocarbonado aromatico no sustituido monovalente mono o biciclico tal como fenilo o naftilo, con fenilo siendo el preferido.
El termino quot;per-fluoroalquilo inferiorquot; significa cualquier grupo alquilo inferior en donde todos los hidrogenos del grupo alquilo inferior estan sustituidos o reemplazados por fluor. Entre los grupos per-fluoroalquilo inferior preferidos estan trifluorometilo, pentafluroetilo, heptafluoropropilo, etc., con triflurometilo siendo especialmente preferido.
El termino quot;cicloalquiloquot; significa un sustituyente cicloalquilo inferior que designa un anillo hidrocarbonado carbociclico saturado de 3 a 6 miembros no sustituido monovalente. Entre los sustituyentes cicloalquilo preferidos estan ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, etc.
El termino quot;heterocicloalquiloquot; se refiere a un anillo monociclico saturado de 4 a 6 miembros que contiene de 3 a 4 atomos de carbono y de uno a tres heteroatomos de nitrogeno u oxigeno.
El termino quot;anillo heteroaromaticoquot; se refiere a un anillo heteroaromatico monociclico monovalente de 4 a 6 miembros que contiene de 4 a 5 atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos de nitrogeno.
El termino quot;sales farmaceuticamente aceptablesquot; se refiere a sales de adicion basica o sales de adicion acida convencionales que retienen la efectividad biologica y las propiedades de los compuestos de las formulas IX, IX-A,
IX-�, IX-C, IX-D, IX-E y IX-F se forman a partir acidos organicos o inorganicos, o bases organicas o inorganicas, no toxicos adecuados. Las muestras de sales de adicion acida incluyen aquellas derivadas de acidos inorganicos tales como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido yodhidrico, acido sulfurico, acido sulfamico, acido fosforico y acido nitrico, y aquellos derivados de acidos organicos tales como acido p-toluenosulfonico, acido salicilico, acido 5 metanosulfonico, acido oxalico, acido succinico, acido citrico, acido malico, acido lactico, acido fumarico, y similares. Las muestras de sales de adicion basica incluyen aquellas derivadas de hidroxidos de amonio, potasio, sodio y, de hidroxidos de aminio cuaternario, tales como por ejemplo, hidroxido de tetrametilamonio. La modificacion quimica de un compuestos farmaceutico (es decir, un farmaco) en una sal es una tecnica bien conocida para que los quimicos farmaceuticos obtengan una mejor estabilidad, higroscopicidad, fluidez y solubilidad fisica y quimica de los
10 compuestos. Vease, por ejemplo, H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6ta Ed. 1995) en las paginas 196 y 1456 - 1457.
Los ejemplos representativos de los compuestos de azol racemicos o enantiomericamente enriquecidos que contienen un grupo carbamoilo representados por la formula estructural general (IX) se seleccionan del grupo que consiste de
Tabla 1 (continuacion) (continuacion) (continuacion)
#
Nombre del compuesto
1
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
2
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
3
Ester de 1-(4-metoxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
4
Ester de 1-fenilo-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
5
Ester de 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
6
Ester de 1-(4-metoxi-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
7
Ester de 1-fenilo-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
8
Ester de 1-p-tolil-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
9
Ester de 1-(3-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
10
Ester de 1-(4-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
11
Ester de 2-tetrazol-2-il-1-p-tolil-etilo del acido carbamico
12
Ester de 1-o-tolil-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
13
Ester de 1-(4-nitro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
14
Ester de 1-(4-nitro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
15
Ester de 1-(4-fluoro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
16
Ester de 1-(4-fluoro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
17
Ester de 1-(3-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
18
Ester de 1-m-tolil-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
19
Ester de 2-tetrazol-2-il-1-m-tolil-etilo del acido carbamico
20
Ester de (�)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
21
Ester de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
22
Ester de (�)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
23
Ester de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
24
Ester de 2-tetrazol-2-il-1-o-tolil-etilo del acido carbamico
25
Ester de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
26
Ester de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
27
Ester de 2-tetrazol-2-il-1-(3-trifluorometil-fenil)-etilo del acido carbamico
28
Ester de 2-[1,2,31triazol-2-il-1-(3-trifluorometil-fenil)-etilo del acido carbamico
29
Ester de 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
30
Ester de 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
31
Ester de 2-tetrazol-2-il-1-(4-trifluorometil-fenil)-etilo del acido carbamico
32
Ester de 2-[1,2,31triazol-2-il-1-(4-trifluorometil-fenil)-etilo del acido carbamico
33
Ester de (�)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
34
Ester de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
35
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
36
Ester de (�)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-1-il-etilo del acido carbamico
37
Ester de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-1-il-etilo del acido carbamico
38
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-1-il-etilo del acido carbamico
39
Ester de 2-[1,2,31triazol-2-il-1-(2-trifluorometil-fenil)-etilo del acido carbamico
40
Ester de 2-cloro-1-fenilo-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
41
Ester de (S)-1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
42
Ester de (�)-1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
43
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-metil-tetrazol-2-il)-etilo del acido carbamico
#
Nombre del compuesto
44
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-metil-tetrazol-1-il)-etilo del acido carbamico
45
Ester de (�)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido metil-carbamico
46
Ester de (�)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido etil-carbamico
47
Ester de (�)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido fenil-carbamico
48
Ester de (�)-2-tetrazol-2-il-1-(2-trifluorometil-fenil)-etilo del acido carbamico
49
Ester de (S)-2-tetrazol-2-il-1-(2-trifluorometil-fenil)-etilo del acido carbamico
50
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenilo-tetrazol-2-il)-etilo del acido carbamico
51
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenilo-tetrazol-2-il)-etilo del acido metil-carbamico
52
Ester de (�)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido ciclopropil-carbamico
53
Ester de (�)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenilo-tetrazol-2-il)-etilo del acido carbamico
54
Ester de (�)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenilo-tetrazol-2-il)-etilo del acido metil-carbamico
55
Ester de 1-fenil-3-tetrazol-2-il-propilo del acido carbamico
56
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-tetrazol-2-il1-etilo del acido carbamico
57
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-tetrazol-2-il1 -etilo del acido metil-carbamico
58
Ester de 1-(4-hidroxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
59
Ester de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenilo-tetrazol-2-il)-etilo del acido carbamico
60
Ester de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-etilo del acido metil-carbamico
61
Ester de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-1-il)-etilo del acido carbamico
62
Ester de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-1-il)-etilo del acido metil-carbamico
63
Ester de 1-fenil-3-tetrazol-1-il-propilo del acido carbamico
64
Ester de 1-fenil-3-tetrazol-1-il-propilo del acido carbamico
65
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-tetrazol-1-il1-etilo del acido carbamico
66
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-tetrazol-1-il1 -etilo del acido metil-carbamico
67
Ester de 1-(3-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propilo del acido carbamico
68
Ester de 1-(3-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propilo del acido metil-carbamico
69
Ester de 1-(3-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-propilo del acido carbamico
70
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-3-[1,2,31triazol-2-il-propilo del acido carbamico
71
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-piridin-2-il-tetrazol-2-il)-etilo del acido carbamico
72
Ester de 2-(5-amino-tetrazol-2-il)-1-(2-cloro-fenil)-etilo del acido carbamico
73
Ester de 1-(3-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-propilo del acido carbamico
74
Ester de 1-(3-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-propilo del acido metil-carbamico
75
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-piridin-2-il-tetrazol-2-il)-etilo del acido etil-carbamico
76
Ester de 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propilo del acido carbamico
77
Ester de 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propilo del acido metil-carbamico
78
Ester de 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-propilo del acido carbamico
79
Ester de 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-propilo del acido metil-carbamico
80
Ester de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propilo del acido carbamico
81
Ester de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propilo del acido metil-carbamico
82
Ester de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-propilo del acido carbamico
83
Ester de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-propilo del acido metil-carbamico
84
Ester de 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
85
Ester de (S)-1-(4-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
86
Ester de (�)-1-(4-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
87
Ester de (S)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
88
Ester de (�)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
89
Ester de 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
90
Ester de 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
91
Ester de (�)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
92
Ester de (�)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-1-il-etilo del acido carbamico
93
Ester de 1-(4-fenoxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
94
Ester de 1-(4-fenoxi-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
95
Ester de 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
96
Ester de (S)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
97
Ester de (S)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
98
Ester de 1-(2,6-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
99
Ester de 1-(2,6-dicloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
100
Ester de 1-(2,6-dicloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-1-il-etilo del acido carbamico
101
Ester de 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
102
Ester de 1-naftalen-2-il-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
103
Ester de (�)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
#
Nombre del compuesto
104
Ester de 1-naftalen-2-il-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
105
Ester de 2-tetrazol-2-il-1-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-etilo del acido carbamico
106
Ester de 2-tetrazol-1-il-1-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-etilo del acido carbamico
107
Ester de 2-tetrazol-2-il-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etilo del acido carbamico
108
Ester de 1-benzo[1,31dioxol-5-il-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
109
Ester de 1-benzo[1,31dioxol-5-il-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
110
Ester de 1-(4-dimetilamino-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
111
Ester de 2-tetrazol-2-il-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-etilo del acido carbamico
112
Ester de 2-tetrazol-1-il-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-etilo del acido carbamico
113
Ester de (S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
114
Ester de (S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
115
Ester de (�)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
116
Ester de 2-fenil-1-tetrazol-2-ilmetil-etilo del acido carbamico
117
Ester de 2-fenil-1-tetrazol-1-ilmetil-etilo del acido carbamico
118
Ester de 1-(4-tert-butil-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
119
Ester de 1-(4-tert-butil-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
120
Ester de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
121
Ester de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-[1,2,31triazol-1-il-etilo del acido carbamico
122
Ester de (S)-1-(2,6-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
123
Ester de (�)-1-(2,6-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
124
Ester de 1-indan-5-il-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
125
Ester de 1-indan-5-il-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
126
Ester de (�)-1-(2,6-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
127
Ester de (S)-1-(2,6-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
128
Ester de 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etilo del acido carbamico
129
Alofanato de O-1-(2-Cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il etilo
130
Ester de (�)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-1-il-etilo del acido carbamico
131
Ester de 1-fenil-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
132
Ester de 1-(3,4-difluoro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
133
Ester de 1-(3,4-difluoro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
134
Ester de 1-(3,4-difluoro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
135
Ester de 1-(3,4-difluoro-fenil)-2-[1,2,31triazol-1-il-etilo del acido carbamico
136
Ester de 1-(2-fluoro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
137
Ester de 1-(2-fluoro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
138
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-bencil-piridin-1-carboxilico
143
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-fenil-piperazin-1-carboxilico
144
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido 4-fenil-piperazin-1-carboxilico
145
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-carboxilico
146
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido 4-bencil-piperidin-1-carboxilico
147
1-�encil-4-[1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etoxicarbonil1-piperazin-1-io
148
Ester de 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etilo del acido carbamico
149
Ester de 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-1-tetrazol-1-ilmetil-etilo del acido imidazol-1-carboxilico
150
Ester de 2-(4-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-1-ilmetil-etilo del acido carbamico
151
Ester de 2-(4-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-1-ilmetil-etilo del acido imidazol-1-carboxilico
152
Ester de 2-(4-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etilo del acido carbamico
153
Ester de 1-fenil-2-tetrazol-1-il-etilo del acido 4-bencil-piperidin-1-carboxilico
154
Ester de 1-fenil-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-bencil-piperidin-1-carboxilico
155
Ester de 2-(2-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etilo del acido carbamico
156
Ester de 2-(2-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etilo del acido 4-bencil-piperidin-1-carboxilico
157
Ester de 2-(2-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-1-ilmetil-etilo del acido carbamico
158
Ester de 2-(2-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-1-ilmetil-etilo del acido 4-bencil-piperidin-1-carboxilico
161
Ester de 1-(2,4-difluoro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
162
Ester de 1-(2,4-difluoro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
163
Ester de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,31 triazol-2-il-etilo del acido 4-bencil-piperidin-1-carboxilico
164
Ester de (�)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-bencil-piperidin-1-carboxilico
165
Ester de 1-(2,4-dimetil-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
166
Ester de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-bencil-piperidin-1-carboxilico
167
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido [2-(3,4-dihidroxi-fenil)-etil1-carbamico
168
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido [2-(3,4-dihidroxi-fenil)-etil1-carbamico
169
Ester de (�)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,31 triazol-2-il-etilo del acido 4-bencil-piperidin-1-carboxilico
#
Nombre del compuesto
170
Ester de 2-(4-cloro-fenoxi)-1-[1,2,31triazol-2-ilmetil-etilo del acido carbamico
171
Ester de 2-(4-cloro-fenoxi)-1-[1,2,31triazol-1-ilmetil-etilo del acido carbamico
172
Ester de 2-(4-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etilo del acido 4-bencil-piperidin-1-carboxilico
173
Ester de 2-(4-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-1-ilmetil-etilo del acido 4-bencil-piperidin-1-carboxilico
174
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-(4-metoxi-bencil)-piperidin-1-carboxilico
175
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1-carboxilico
176
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-piridin-4-ilmetil-piperidin-1-carboxilico
177
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-(4-fluoro-bencil)-piperidin-1-carboxilico
178
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 3-(4-fluoro-bencil)-piperidin-1-carboxilico
179
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-carboxilico
180
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 3-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-1-carboxilico
181
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 3-fenetil-pirrolidin-1-carboxilico
182
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-[1,2,31triazol-2-ilmetil-piperidin-1-carboxilico
183
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 3-tetrazol-2-ilmetil-piperidin-1-carboxilico
184
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 3-[1,2,31triazol-2-ilmetil-piperidin-1-carboxilico
185
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-benzoil-piperidin-1-carboxilico
186
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-(4-cloro-benzoil)-piperidin-1-carboxilico
187
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-(4-metoxi-benzoil)-piperidin-1-carboxilico
188
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-[1,2,31triazol-1-ilmetil-piperidin-1-carboxilico
189
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-tetrazol-2-ilmetil-piperidin-1-carboxilico
190
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-[1,2,31triazol-2-il-piperidin-1-carboxilico
191
Ester de 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1-carboxilico
192
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-(5-fenil-tetrazol-2-il)-piperidin-1-carboxilico
193
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-[1,2,31triazol-1-il-piperidin-1-carboxilico
194
Ester de 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1-carboxilico
195
Ester de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1-carboxilico
196
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 3-(4-cloro-bencil)-pirrolidin-1-carboxilico
197
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-piperidin-1-carboxilico
198
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 3-(5-metil-tetrazol-2-ilmetil)-piperidin-1-carboxilico
199
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-(5-metil-tetrazol-2-ilmetil)-piperidin-1-carboxilico
200
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,31 triazol-2-il-etilo del acido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1-carboxilico
201
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1-carboxilico
202
Ester de 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 3-fenetil-pirrolidin-1-carboxilico
203
Ester de 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 3-fenetil-pirrolidin-1-carboxilico
204
Ester de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 3-fenetil-pirrolidin-1-carboxilico
205
Ester de 2-(2-cloro-fenoxi)-1-[1,2,31 triazol-2-ilmetil-etilo del acido 3-fenetil-pirrolidin-1-carboxilico
206
Ester de 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-1-[1,2,31 triazol-2-ilmetil-etilo del acido 3-fenetil-pirrolidin-1-carboxilico
207
Ester de 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-1-[1,2,31 triazol-2-ilmetil-etilo del acido 3-fenetil-pirrolidin-1-carboxilico
208
Ester de 2-(2,5-dicloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etilo del acido 3-fenetil-pirrolidin-1-carboxilico
209
Ester de 2-(2-cloro-fenoxi)-1-[1,2,31triazol-2-ilmetil-etilo del acido carbamico
210
Ester de 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-1-[1,2,31triazol-2-ilmetil-etilo del acido carbamico
211
Ester de 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-1-[1,2,31triazol-2-ilmetil-etilo del acido carbamico
212
Ester de 2-(2,5-dicloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etilo del acido carbamico
213
Ester de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-carboxilico
214
Ester de 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-carboxilico
215
Ester de 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-carboxilico
216
Ester de 2-(2-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etilo del acido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1-carboxilico
217
Ester de 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-tetrazol-2-ilmetil-etilo del acido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1-carboxilico
218
Ester de 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etilo del acido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1-carboxilico
219
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil1-pirrolidin-1-carboxilico
220
Ester de 1-fenil-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1-carboxilico
221
Ester de 1-(4-benciloxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
222
Ester de 1-(4-benciloxi-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
223
Ester de -1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido metil-carbamico
224
Ester de (S) -1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido metil-carbamico
225
Ester de-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,31 triazol-2-il-etilo del acido 4-bencil-piperidin-1-carboxilico
226
Ester de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,31 triazol-2-il-etilo del acido 4-bencil-piperidin-1-carboxilico
En la utilizacion de los compuestos de la invencion representados por la formula estructural general (IX) para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, en particular el tratamiento de la ansiedad, la depresion, convulsiones, epilepsia, migrana, trastorno bipolar, abuso de drogas, tabaquismo, ADHD, obesidad, trastorno del sueno, dolor neuropatico, deterioro cognitivo, accidente cerebrovascular y espasmo muscular, se prefiere administrar los compuestos por via oral. Para la administracion oral, los compuestos de formula (IX) se combinan preferiblemente con un portador farmaceutico. La relacion del portador con un compuesto de formula (IX) no es critica para alcanzar los efectos deseados sobre el sistema nervioso central del huesped que requiere tal tratamiento, y puede variar considerablemente, dependiendo de si la composicion es para el llenado en capsulas o para formar tabletas. En formacion de comprimidos, por lo general es deseable emplear al menos tanto portador farmaceutico como los ingredientes farmaceuticamente activos. Se pueden utilizar diversos portadores farmaceuticos o mezclas de los mismos. Los portadores adecuados, por ejemplo, comprenden mezclas de lactosa, fosfato de calcio dibasico y almidon de maiz. Se pueden anadir otros ingredientes farmaceuticamente aceptables adicionales, incluyendo lubricantes tales como estearato de magnesio.
Los compuestos de formula (IX) se pueden formular, utilizando materiales adyuvantes farmaceuticos inertes convencionales, en formas de dosificacion que son adecuadas para administracion parenteral u oral. Tales formas de dosificacion incluyen tabletas, suspensiones, soluciones, y similares. Ademas, los compuestos de la invencion se pueden administrar en forma de capsulas blandas o duras. Ejemplos de materiales adyuvantes inertes apropiados que se pueden utilizar en la formulacion de los compuestos de formula (IX) en formas de dosificacion oral y parenteral seran inmediatamente evidentes para los expertos en la tecnica. Estos materiales adyuvantes incluyen, por ejemplo, agua, gelatina, lactosa, almidon, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, gomas, polialquilenglicoles, y similares Por otra parte, se pueden incorporar conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, sales para alterar la presion osmotica, reguladores del pH, y similares, si se desea, en dichas formulaciones.
El uso terapeutico de los compuestos racemicos o enantiomericamente enriquecidos de formula estructural general
(IX) y sus sales farmaceuticamente utiles se ha establecido de acuerdo a los siguientes ensayos.
Metodos de ensayo de caja de luz - oscuridad
Se utilizo el ensayo de caja de luz - oscuridad (LD�), uno de los ensayos de conflicto no condicionado, para investigar la actividad anxiolitica para diferentes farmacos tales como Diazepam, uspirona, etc. (Allikmets et al., 1996; elzung y Griebel, 2001; Cutler y Aitken, 1991; Leyre et al., 2004). En el presente estudio, se investigo el efecto anxiolitico de compuestos de azol que contienen un grupo carbamoilo representado por la formula estructural general (IX) en el ensayo LD� en ratones.
Los animales fueron tratados con el compuesto 30 min antes del ensayo. La caja de luz -oscuridad consiste de un aparato de plexiglas que mide 45 cm x 7 cm x 7 cm (Largo x Ancho x Alto), y se dividio en dos compartimientos, uno completamente opaco (compartimiento oscuro elaborado con plexiglas negro: 18 cm de longitud total del aparato), mientras que el segundo estaba iluminado desde el techo del compartimiento por una bombilla de 100 W. Una pequena abertura (7 x 7 cm) en la pared divisoria permitio el peaso libre entre los compartimientos de luz y oscuridad.
Los animales fueron colocados en el primer compartimiento iluminado, y se controlo y analizo el estado de latencia para escapar a la oscuridad en el LD� durante 5 min despues de la primera entrada en la caja oscura. El animal, cuyo estado de latencia fue superior a 2 min, fue excluido del ensayo. Se tomo el tiempo total gastado en el compartimiento de luz. Se controlo el movimiento del animal a traves de la camara TVCCD por parte de un observador experimentado que no conocia las condiciones del experimento. Un raton cuyas cuatro patas estuvieron en la nueva caja se considero que cambio de caja.
Los compuestos con un valor de duracion en % mas alto en la caja de luz son mas potentes como anxioliticos.
Metodos de ensayo de convulsiones tonicas inducidas por choques electricos maximos
El ensayo de quot;choque electrico maximo (MES)quot; es un metodo de seleccion farmacologica bien establecido para anticonvulsivos contra convulsiones tonicas -clonicas. El procedimiento empleado en el ensayo MES para anticonvulsivos es el siguiente. Los compuestos que van a ser analizados se disolvieron en PEG400 al 30% y se administraron en forma intraperitoneal y por via oral a los animales. Despues del numero designado de horas, se aplico un choque electrico maximo (50 mA, 60 Hz, 0,2 segundos) a los animales a traves de electrodos en la cornea usando un generador de choques IITC Life Science modelo 11A. La actividad anticonvulsiva se demostro por medio de la proteccion contra la extension tonica de las extremidades posteriores inducida por MES. Se determinaron los niveles de dosis de eficacia media (ED50) usando tres niveles de dosis diferentes con al menos 8 ratones en cada grupo. Los compuestos con valores menores de ED50 y mayor tasa de proteccion son mas potentes como anticonvulsivos.
Metodos de ensayo de convulsiones clonicas inducidas porpentilenotetrazol El ensayo de quot;Pentilenotetrazol (PTZ)quot; para anticonvulsivos y actividad antiansiedad tambien fue llevado a cabo. Los compuestos que antagonizan los efectos de convulsines clonicas inducidas por PTZ subcutaneo son conocidos para evaluar el umbral de la convulsion, por lo tanto son generalmente utiles en la prevencion de las crisis de ausencia.
El procedimiento empleado en el ensayo PTZ es el siguiente. Los compuestos que van a ser analizados fueon disueltos en PEG400 al 30% y administrados en forma intraperitoneal y por via oral a los animales. Despues del numero designado de horas, se inyecto cada animal en forma subcutanea con 100 mgIkg de PTZ (dosis CD97) y se observo hasta 30 minutos por la presencia o la ausencia de espasmos clonicos por encima de 5 segundos. Se determinaron los niveles de dosis de eficacia media (ED50) usando tres niveles de dosis diferentes con 8 ratones en cada grupo. Los compuestos con valores menores de ED50 y mayor tasa de proteccion son mas potentes como anticonvulsivos y anxioliticos.
Metodos de ensayo de natacion forzada
El quot;ensayo de natacion forzada (FST)quot; para la actividad antidepresiva tambien fue llevado a cabo. El procedimiento empleado en el FST para antidepresivos es el siguiente. Los compuestos que van a ser analizados se disolvieron en PEG400 al 30% y se administraron en forma intraperitoneal y por via oral a los animales. 30 min despues, se midio en tiempo de inmovilidad pasados 4 minutos de los 6 minutos del tiempo del experimento. Los compuestos con un valor mayor en % de reduccion de la inmovilidad son mas potentes como antidepresivos.
Metodos de ensayo de enlazamiento del receptor de GA�A tipo A (sitio T �PS)
Los compuestos de las invenciones fueron analizados por el enlazamiento especifico al sitio de T �PS (t-butil biciclofosforotionato), un sitio del modulador alosterico del receptor de GA�A tipo A como los modificados e G. Maksay y M. Simonyi, Eur. J. Pharmacol. 1985, 117(2), 275, y Gee, ,.W. et al., J. Pharm. Exp. Ther. 1988, 246, 803.
Este ensayo de enlazamiento se llevo a cabo utilizando [35S1 T �PS como radioligando en homogeneizado de membrana sin procesar lavada de cerebros de rata. Las preparaciones de membrana se realizaron de acuerdo con el procedimiento descrito a continuacion. Se sacrificaron por decapitacion ratas Sprague-Dawley (SD) con un peso de 230 g y sus cerebros enteros fueron rapidamente removidos y sus cerebelos fueron excluidos. Los cerebros disecados fueron homogenizados durante 30 segundos en 10 volumenes (PIV) de sacarosa 0,32 M enfriada en hielo y amortiguador de citrato de Tris 50 mM pH 7,4 usando homogeneizado de vidrio. Se centrifugo el homogeneizado a
2.000 x g durante 5 min a 4°C. Y se centrifugo nuevamente el sobrenadante a 50.000 x g durante 20 min a 4°C. Se descarto el sobrenadante y se resuspendio el sedimento resultante en 10 volumenes (PIV) de amortiguador de citrato de Tris 50 mM enfriado en hielo pH 7,4. Y luego, se centrifugo el sedimento en suspension a 50.000 x g durante 20 min a 4°C. Se suspendio nuevamente el sedimento resultante en 32 volumenes (PIV) de amortiguador de citrato de Tris 50 mM enfriado en hielo pH 7,4 con Triton X-100 al 0,05% y luego se incubo a 37 °C durante 60 min usando un bano de agua. Se centrifugo la suspension incubada a 50.000 x g durante 20 min a 4 °C. Se repitio dos veces la etapa de resuspension y centrifugacion del sedimento restante en la misma forma y se resuspendio el sedimento final en 10 volumenes (PIV) de amortiguador de citrato de Tris 50 mM enfriado con hielo pH 7,4 para permitir la distribucion de una alicuota de 2 ml en un tubo de microcentrifuga, que fue utilizado inmediatamente o mantenido a -80°C durante no mas de 1 mes antes de usarlo.
proteina de membrana suspendida en 0,15 ml de amortiguador de citrato de Tris 50 mM con NaCl 200 mM pH 7,4 en presencia de 2 nM de [35S1 T �PS. La incubacion de las mezclas se llevo a cabo durante 1,5 horas a 25 °C y luego filtradas rapidamente sobre filtros de fibra de vidrio GFIC marca Whatman, seguido por enjuagues de 4,5 ml dos veces con amortiguador de incubacion enfriado en hielo. Se colocaron los filtros en viales de recuento y 4 ml de solucion de centelleo. Se hizo el recuento de los viales enun contador de centelleo marca eckman. Se determino un enlazamiento no especifico en incubaciones paralelas con picrotoxina 100 mM.
Los valores de IC50 para en ensayo de enlazamiento al sitio de T �PS se calcularon utilizando Grafpad P�ISM
v.3.00. Los compuestos con un valor mas pequeno de IC50 o mayor % de inhibicion son mas potentes como moduladoes alostericos de GA �A.
Metodos de ensayo de transporte de dopamina (medicion de la incorporacion de dopamina)
Tambien se llevo a cabo el ensayo de quot;transporte de dopamina (DAT)quot; para la inhibicion de la incorporacion de dopamina. Con el proposito de analizar la inhibicion de la incorporacion de dopamina, se analizaron los compuestos de las invenciones como los modificados de Zhaoping Liu et. al., Neurofarmacology, 2001, 41, 464.
Se infectaron celulas CHO cultivadas con plasmido recombinante, DAT-pCDNA3, que codifican al transportador de
de
܆ del compuesto ensayadofueron anadidos a100
܆ Para el ensayode enlazamiento alsitiode T�PS, 50
dopamina de rata. Se seleccionaron varios subclones y ensayaron para la incorporacion de [3H1 dopamina. El clon con la incorporacion mas alta, denominado D8, fue escogido para el ensayo de transporte de dopamina de los compuestos.
Para el ensayo de transporte de dopamina, se cultivaron celulas D8 en placas de 48 pozos utilizando MPI1640 que contenia FCS al 10%. Las celulas D8, se desarrollaron hasta 60.000 celulas por pozo, cada uno de los pozos fue
de
܆ ܆ enjuagadouna vezcon solucion salina amortiguada con fosfato(P�S) e incubadas previamente en100
solucion salina balanceada de Hank (H�SS) durante 10 min a temperatura ambiente. Se cambio luego el
que contenia los
܆ ܆ que contenia los compuestosdelensayoyH�SS 350
܆ ܆ amortiguadorpor H�SS 50
componentes de la reaccion ([3H1 dopamina, acido ascorbico y pargilina). Las concentraciones finales de [3H1
10 dopamina, acido ascorbico y pargilina son 151 nM, 100 �M y 100 �M, respectivamente. Se incubaron las celulas durante 20 min a temperatura ambiente y se termino la reaccion por aspiracion del amortiguador y se lavo tres veces con 1 ml de P�S frio. Se solubilizaron luego las celulas en NaOH 2 N y se midio una alicuota por recuento de centelleo liquido para cuantificar la incorporacion de [3H1 dopamina. Los compuestoscon mayor % de inhibicion son mas potentes como inhibidores de la incorporacion de dopamina.
15 Los resultados del ensayo obtenidos con los compuestos de formula estructural general (IX) y sales farmaceuticamente utiles se exponen en la Tabla 2.
Tabla 2 (continuacion)
Compuesto#
% de ratones en laLD� Duracion en la caja de luz MES de ratonesED50 o % de proteccion (mpkI tiempo maximo) PTZ de ratones ED50 o % de proteccion (mpkI tiempo maximo) FST de ratones�educcion del % deinmovilizacion T �PS % de inhibicion (a 100 �M) DAT % deinhibicion (a 10 �M)
1
N.T 10,7I0,5 h 24,5I0,5 h N,S 18,3% 47,3%
2
180% 8,6I 0,5 h 5-9I0,5 h N,S 11,2% N.T
4
N.T 66,7% (30I 0,5 h) N.T 40-3% -2,3% 41,5%
5
N.T 18,4I0,5 h N.T 71,7% 14,5% N.T
7
N.T 26,2I0,5 h N.T N.T 3,5% -21,1%
10
N.T 21,3I0,5 h N.T 45,1% 35,9% N.T
20
285% 4,24I0,5 h 3,76I0,5 h -24,3% 25,1% 7,1%
21
N.T 14,2I0,5 h 28,8I0,5 h N.T 12,6% 20,9%
25
N.T 100% (50I0,5,1, 4 h) N.T 94,1% 74,8% 70,7%
26
N.T 100% (50I 0,5, 1, 2, 4 h) N.T 97-5% 66,3% 88,2%
29
288,5% 14,4I1 h 16,8I1 h N,S IC50 = 8,1 mM -27,5%
30
143,6% 14,9I1 h 12,2I1 h N,S 74,9% 15,1%
33
N,S 9,72I0,5 h 8,1I0,5 h 26,2% 48,2% N.T
39
N.T 12,5I0,5 h N.T N.T N.T N.T
42
N.T 18,2I0,5 h N.T 44,1% N.T N.T
45
N,S 4,88I0,5 h 5,81I0,5 h N.T N.T -58,1%
80
N.T 33,3% (30I 2,4 h) N.T 50,6% 64,8% N.T
86
N.T 21,4I 0,5 h N.T N,S 18,9% N.T
87
N,S 14,8I0,5 h N.T 92,5% 50,1% 93,8%
88
N.T 19,1I0,5 h N.T 88,4% 52,8% N.T
89
167,4% 6,15I1 h 14,5I1 h N,S 27,6% N.T
91
N.T 16,0I0,5 h N.T 94,0% N.T N.T
96
N.T 10,4I0,5 h N.T 95,8% N.T 98,4%
98
N.T 6,03I0,5 h 11,6I0,5 h 31,5% 29,9% N.T
99
N.T 11,6I0,5 h 100% (30I0,5, 2 h) N,S 23,6% N.T
103
277,8% 19,2I1 h 5,14I1 h N,S IC50 = 13-4 mM N.T
113
-172% 13,0I1 h 20,7I1 h N,S N.T
114
172,5% 33,9I1 h 16,9I1 h N,S IC50 = 107-4 mM N.T
115
245% (10 mpk, ip) 12,7I0,25 h �-43I1 h N,S IC50 = 4,3 mM N.T
116
N.T 100% (30I0,5, 1 h) 33,3% (30I0,5, 1, 2 h) 30,0% N.T N.T
126
241,5% 2,7I0,5 h 5,06I0,5 h 72,0% 0,3% N.T
129
N.T 13,7I0,5 h 100% (30I1 h) N,S 5,6% N.T
130
N,S 24,0I0,5 h 8,0I0,5 h 8,8% 42,8% N.T
138
N.T 100% (30I2 h) 66,7% (30I4 h) 35,9% 49,6% N.T
148
N.T 100% (30I0,5 h) 66,7% (30I0,5, 4 h) N,S 76,1% N.T
175
N.T 20,2I 0,5 h 66,7% (30I4 h) N,S N.T N.T
Compuesto#
% de ratones en laLD� Duracion en la caja de luz MES de ratonesED50 o % de proteccion(mpkI tiempo maximo) PTZ de ratones ED50 o % de proteccion(mpkI tiempo maximo) FST de ratones�educcion del % de inmovilizacion T �PS % de inhibicion (a 100 �M) DAT % deinhibicion (a 10 �M)
181
N.T 12,1I 0,5 h 33,3% (30I1, 2, 4 h) 30,6% N.T N.T
191
N.T 66,7% (30I0,5, 1, 2, 4 h) � 30 50,6% N.T N.T
194
N.T 11,9I0,5 h 33,3% (30I 2 h) 53,4% N.T N.T
195
N.T 15,3I0,5 h 33,3% (30I0,5, 1 h) 31,9% N.T N.T
196
N.T 15,3I0,5 h 33,3% (30I2,4 h) N,S N.T N.T
197
N.T 6,3I 0,5 h 100% (30I0,5, 4 h) N,S N.T N.T
200
N.T 100% (30I0,5, 4 h) N.T 25,9% N.T N.T
201
N.T 100% (30I1, 2, 4 h) N.T 54,0% N.T N.T
202
N.T 11,4I0,5 h 33,3% (30I1, 4 h) 81,2% N.T N.T
203
N.T 100% (30I0,5, 1, 2, 4 h) N.T 44,0% N.T N.T
204
N.T 100% (30I0,5, 1, 2 h) N.T 51,2% N.T N.T
206
N.T 100% (30I0,5, 1, 2, 4 h) 66,7% (30I2,4 h) 51,4% N.T N.T
207
N.T 100% (30I0,5,1, 4 h) N.T 43,4% N.T N.T
208
N.T 100% (30I0,5,1, 4 h) 33,3% (30I 4 h) 48,2% N.T N.T
El % de proteccion se evaluo usando 3 ratones, mpk: mgIkgN.S: No significativo (p � 0,05)N.T: No analizado
Como se describio aqui anteriormente, se observo que los compuestos de azol racemicos o enantiomericamente enriquecidos que contienen un grupo carbamoilo representados por la formula estructural general (IX) y las sales farmaceuticamente utiles de los mismos de la presente invencion tenian actividad anxiolitica y anticonvulsiva en el ensayo de la LD�, el ensayo de MES, el ensayo de PTZ y el ensayo de T �PS. Los compuestos que muestran actividad relacionada con GA�A pueden ser aplicados al tratamiento del trastorno del sueno o espasmos musculares. Ademas, se observo tambien que los compuestos de azol racemicos o enantiomericamente enriquecidos que contienen un grupo carbamoilo representados por la formula estructural general (IX) y las sales farmaceuticamente utiles de los mismos de la presente invencion tienen actividad antidepresiva y afinidad para la inhibicion de la incorporacion de dopamina. Tambien se pueden desarrollar los compuestos que actuan como inhibidores de la reincorporacion de dopamina para el tratamiento de ADHD, obesidad o sindromes de abuso de drogas o tabaquismo. Tambien se pueden utilizar los compuestos con actividad anticonvulsiva yIo antiepileptica para el tratamiento de trastornos bipolares, profilaxis de la migrana, y dolor neuropatico como sus indicaciones adicionales. Por lo tanto, los compuestos de azol racemicos o enantiomericamente enriquecidos que contienen un grupo carbamoilo representados por la formula estructural general (IX) y las sales farmaceuticamente utiles de los mismos de la presente invencion pueden ser usados en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, especialmente como ansiedad, depresion, convulsion, epilepsia, migrana, trastorno bipolar, abuso de drogas, tabaquismo, ADHD, obesidad, trastornos el sueno, dolor neuropatico, deterioro cognitivo, derrame cerebral, neurodegeneracion y espasmo muscular.
La cantidad de un compuesto de formula estructural general (IX) y de sales farmaceuticamente utiles del mismo, que esta presente en cualquiera de las formas de dosificacion anteriormente descritas, es variable. En el tratamiento sistemico de enfermedades del SNC con una cantidad activa de compuestos de la formula estructural general (IX) y de sales farmaceuticamente utiles del mismo, la dosis es tipicamente aproximadamente de 0,02 mg hasta
12,5 gIdiaenunpeso tipico de un humano de50 kg)endosis aproximadamente250 mgIkgIdia (0,001
individuales o divididas, independientemente de la via de administracion. Un intervalo de dosis mas preferido es de aproximadamente 0,15 mgIkgIdia hasta aproximadamente 250 mgIkgIdia. Desde luego, dependiendo del compuesto exacto y de la naturaleza exacta de la enfermedad del individuo, se pueden prescribir dosis por fuera de este intervalo por parte del medico tratante.
Los ejemplos, que se presentan a continuacion, ilustran la invencion. Todas las partes son en peso y todas las temperaturas son en grados centigrados, a menos que se diga otra cosa. Ademas, a menos que se establezca otra cosa, se obtuvieron los espectros de �MN a 200 MHz.
Modalidad de la invencion
Se puede obtener una mejor comprension de la presente invencion a la luz de los siguientes ejemplos que se exponen para ilustracion, pero no para constituirse en una limitantes, de la presente invencion.
Preparacion de compuestos de azol que contienen un grupo carbamoilo de la formula estructural general (IX).
Ejemplo�1
Ester de 1- (2- cloro-fenil)- 2-[1, 2, 31 triazol-2-il-etilo del acido carbamico
A una solucion de 2-bromo-2'-cloroacetofenona (2 mmoles) y carbonato de sodio (4 mmoles) en tolueno (100 ml), se le anadio 1H-1,2,3-triazol (4 mmoles). Se sometioa reflujo la reaccion durante 4 h y luego se enfrio a 25°C. Se concentro luego esta solucion en un evaporador rotatorio y se diluyo con acetato de etilo. Se lavo esta mezcla con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se disolvio en metanol el producto sin procesar (50 ml) y se le anadio lentamente borohidruro de sodio (8 mmoles) a 0 °C para producir un compuesto de alcohol representado por la formula general (XII) en donde, G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrogeno, n es 0 y A is 2N1,2,3-triazol. Despues de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, se concentro esta solucion en un evaporador rotatorio y se diluyo con acetato de etilo. Se lavo esta mezcla con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se disolvio este compuesto de alcohol en cloruro de metileno (50 ml) y se anadio diimidazol 1,1'-carbonilo (8 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 4 h, seguido por la adicion de hidroxido de amonio en exceso (50 ml). Despues de agitacion durante 4 h a temperatura ambiente, se aislo y lavo con salmuera la capa organica. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se purifico el residuo por medio de cromatografia en columna (acetato de etilo : hexano = 1 : 2) y produjo ester de 1-(2-clorofenil)-2- [1, 2, 31 triazol- 2-il-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (CDCl3) 5 7.62 (s, 1H), 7.21 - 7.38 (m, 4H), 6.55 (m, 1H), 5.09 (br, 2H), 4.8 (m, 2H)
Ejemplo�2
Ester de 1- (4- metoxi- fenil)- 2- [1,2,31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 1 usando 2-bromo-4'- metoxiacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo-2'-cloroacetofenona, para producir ester de 1-(4-metoxi- fenil)-2- [1, 2, 31 triazol- 2- il-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.65 (s, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.15 (m, 1H), 5.75 - 6.1 (br, 2H), 4.7 (m, 2H), 3.81 (s, 3H)
Ejemplo 3
Ester de 1- fenil- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 1 usando 2-bromo acetofenona como reactivo, en vez de 2-bromo2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- fenil- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (CDCl3) 5 7.62 (s, 1H), 7.37 (br, 5H), 6.21 (m, 1H), 4.98 (br, 2H), 4.8 (m, 2H)
Ejemplo 4
Ester de 1- (3- cloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2-il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 1 usando 2- bromo-3'- cloroacetofenona como reactivo, en vez de 2bromo-2'-cloroacetofenona, para producir ester de 1-(3-cloro-fenil)-2- [1, 2, 31 triazol-2- il-etilo del acido carbamico
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.67 (s, 2H), 7.6 -7.2 (m, 4H), 6.25 (m, 1H), 6.15 (br, 2H), 4.81 (m, 2H)
Ejemplo 5
Ester de 1- (4- nitro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 1 usando 2-bromo-4'-nitroacetofenona como reactivo, en vez de 2bromo-2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1-(4- nitro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol-2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (DMSO- d6) 5 8.15 (s, 2H), 7.5 (m, 4H), 6.19 (m, 3H), 4.6 -4.95 (m, 2H)
Ejemplo 6
Ester de 1- (4- fluoro-fenil)- 2-[1, 2, 31 triazol-2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 1 usando 2- bromo-4'- fluoroacetofenona como reactivo, en vez de 2bromo-2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (4- fluoro-fenil)-2- [1, 2, 31 triazol- 2-il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.66 (s, 2H), 7.2- 7.5 (m, 4H), 6.3 (m, 1H), 5.8 - 6.6 (br, 2H), 4.7 (m, 2H)
Ejemplo 7
Ester de 1- m- tolil- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 1 usando 2- bromo- 3'- metilacetofenona como reactivo, en vez de 2bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- m- tolil- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.67 (s, 2H), 7.1 -7.35 (m, 4H), 6.2 (m, 1H), 5.7 - 6.3 (br, 2H), 4.7 (m, 2H)
Ejemplo 8
Ester de 1- (3, 4- dicloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 1 usando 2-bromo- 3', 4'- dicloroacetofenona como reactivo, en vez
de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (3, 4- dicloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.67 (s, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 5.9 - 6.3 (br, 2H), 4.8 - 4.9 (m, 2H)
Ejemplo 9
Ester de 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- l- (3-trifluorometil- fenil)- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 1 usando 2- bromo-3'-(trifluorometil) acetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 2-[1, 2, 31 triazol- 2- il- 1- (3- trifluorometil- fenil)-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.67 (m, 6H), 6.30 (m, 1H), 5.9 - 6.4 (br, 2H), 4.87 (m, 2H)
Ejemplo 10
Ester de 1- (2, 4- dicloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 1 usando 2-bromo- 2', 4'- dicloroacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (2, 4- dicloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.68 (s, 2H), 7.5 (m, 3H), 6.50 (m, 1H), 5.9 -6.4 (br, 2H), 4.8 (m, 2H)
Ejemplo 11
Ester de 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- 1- (4- trifluorometil- fenil)- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 1 usando 2- bromo-4'-(trifluorometil) acetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 2-[1, 2, 31 triazol- 2- il- 1- (3- trifluorometil- fenil)-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.72 (m, 6H), 6.29 (m, 1H), 5.8 - 6.8 (br, 2H), 4.8 (m, 2H)
Ejemplo 12
Ester de 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- 1- (2- trifluorometil- fenil)- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 1 usando 2- bromo-2'-(trifluorometil) acetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 2-[1, 2, 31 triazol- 2- il- 1- (2- trifluorometil- fenil)-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.7 (m, 6H), 6.64 (m, 1H), 5.7 - 6.4 (br, 2H), 4.75 (m, 2H)
Ejemplo 13
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 3- [1, 2, 31 triazol- 2-il- propilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 1 usando ester de 3- (2-cloro-fenil)-3- hidroxipropilo del acido metanosulfonico como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (2- cloro- fenil)3-[1, 2, 31 triazol- 2- il- propilo del acido carbamico sin reduccion del carbonilo.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.87 (d, 2H), 8 - 7 (m, 4H), 6.27 (br, 2H), 6.00 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 2.4 (m, 2H)
Ejemplo 14
Ester de 1- (3- cloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2-il- propilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 1 usando 2- bromo-1- (3- cloro- fenil)- propan- 1- ona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (3-cloro-fenil)-2- [1, 2, 31 triazol-2- il- propilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.09 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.3 (m, 4H), 5.9 -6.6 (br, 2H), 6.07 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 1.57 (d, 3H)
Ejemplo 15
Ester de 1- (3- cloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2-il- propilo del acido metil-carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 14 utilizando metilamina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1-(3-cloro-fenil)-2- [1, 2, 31 triazol-2-il-propilo del acido metil-carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.06 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.3 (m, 4H), 6.5 (br, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 2.66 (m, 3H),
1.54 (d, 3H)
Ejemplo 16
Ester de 1- (2, 5- dicloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 1 usando 2-bromo- 2', 5'- dicloroacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (2, 5- dicloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.69 (s, 2H), 7.46 (m, 3H), 6.35 (m, 1H), 5.9 - 6.58 (br, 2H), 4.84 (m, 2H)
Ejemplo 17
Ester de 1- (2, 6- dicloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 1 usando 2-bromo- 2', 6'- dicloroacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (2, 6- dicloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.68 (s, 2H), 7.37- 7.6 (m, 3H), 6.9 (m, 1H), 5.8 -6.25 (br, 2H), 4.96 (m, 2H)
Ejemplo 18
Ester de 1- (4- cloro- 3- trifluorometil- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 1 usando 2- bromo-4'-cloro-3'- (trifluorometil) acetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (4-cloro-3- trifluorometil-fenil)-2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.9 -7.6 (m, 5H), 6.26 (m, 1H), 6.2 (br, 2H), 4.88 (m, 2H)
Ejemplo 19
Ester de 1- (2, 4- dimetil- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 1 usando 2-bromo- 2'- 4'-dimetilacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (2, 4- dimetil- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.93 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 5.35 (br, 2H), 5.0 (m, 1H), 4.55 (m, 2H),
2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
Ejemplo 20
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido 4- (3, 4- dicloro- bencil)- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 1 usando 4- (3, 4- dicloro- bencil)- piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- clorofenil)-2-[1, 2, 31 triazol- 2- iletilo del acido 4- (3, 4- dicloro- bencil)- piperidin- 1-carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.9 (s, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.07 (d, 2H), 3.15 (t, 2H),
2.68 (d, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.33 (m, 4H)
Ejemplo 21
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 1-il- etilo del acido carbamico
A una solucion de 2- bromo-2'- cloroacetofenona (2mmol) y carbonato de sodio (4 mmoles) en tolueno (100 ml), se le anadio 1H- 1, 2, 3- triazol (4 mmoles). Se sometio a reflujo la reaccion durante 4 h y luego se enfrio a 25 DC. Se concentro luego esta solucion en un evaporador rotatorio y se diluyo con acetato de etilo. Se lavo esta mezcla con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se disolvio en metanol el producto sin procesar (50 ml) y se le anadio lentamente borohidruro de sodio ( 8 mmoles) a 0°C para producir un compuesto de alcohol representado por la formula general (XII) en donde, G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrogeno, n es 0 y A es 1N-1 2, 3- triazol. Despues de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, se concentro esta solucion en un evaporador rotatorio y se diluyo con acetato de etilo. Se lavo esta mezcla con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se disolvio este compuesto de alcohol en cloruro de metileno (50 ml) y se anadio diimidazol 1,1'-carbonilo (8 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 4 h, seguido por la adicion de hidroxido de amonio en exceso (50 ml). Despues de agitacion durante 4 h a temperatura ambiente, se aislo y lavo con salmuera la capa organica. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante.
El procedimiento de preparacion de 1N- azol es el mismo que aquel del 2N- azol en el ejemplo 1 excepto la relacion de la fase movil de la cromatografia en columna. 1N-azol es mas polar que el 2N- azol en una condicion cromatografica y se separa por elucion con una relacion creciente de acetato de etilo en hexano despues de la elucion del 2N- azol para producir ester de 1- (2- clorofenil)-2- [1, 2, 31 triazol-1- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (CDCl3) 5 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.05 - 7.35 (m, 4H), 6.20 (m, 1H), 5.64 (br, 2H), 4.66 (m, 2H)
Ejemplo 22
Ester de 1- (2, 6- dicloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 1- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 21 utilizando 2-bromo-2', 6'- dicloroacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (2, 6-dicloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 1- il-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.05 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 -7.89 (m, 3H), 6.97 (m, 1H), 5.82 -6.64 (br, 2H), 5.58 -5.52 (m, 2H)
Ejemplo 23
Ester de 1- (4- cloro- 3- trifluorometil- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 1- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 21 utilizando 2-bromo-4'- cloro- 3'- (trifluorometil) acetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (4-cloro-3- trifluorometil-fenil)-2- [1, 2, 31 triazol- 1- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.99 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 3H), 6.20 (m, 3H), 4.93 (dd, 2H)
Ejemplo 24
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2- il- etilo del acido carbamico
A una solucion de 2- bromo-2'- cloroacetofenona (2mmol) y carbonato de sodio (4 mmoles) en tolueno (100 ml), 1Htetrazole (4 mmoles) was added. Se sometio a reflujo la reaccion durante 4 h y luego se enfrio a 25 DC. Se concentro luego esta solucion en un evaporador rotatorio y se diluyo con acetato de etilo. Se lavo esta mezcla con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se disolvio en metanol el producto sin procesar (50 ml) y se le anadio lentamente borohidruro de sodio (8 mmoles) a 0°C para producir un compuesto de alcohol representados por la formula general (XII) en donde, G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrogeno, n es 0 y A es 2Ntetrazol. Despues de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, se concentro esta solucion en un evaporador rotatorio y se diluyo con acetato de etilo. Se lavo esta mezcla con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se disolvio este compuesto de alcohol en cloruro de metileno (50 ml) y se anadio diimidazol 1,1'-carbonilo (8 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 4 h, seguido por la adicion de hidroxido de amonio en exceso (50 ml). Despues de agitacion durante 4 h a temperatura ambiente, se aislo y lavo con salmuera la capa organica. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se purifico el residuo por medio de cromatografia en columna (acetato de etilo : hexano = 1 : 2) y produjo ester de 1-(2- clorofenil)- 2- tetrazol-2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.71 (s, 1H), 7.32 - 7.51 (m, 4H), 6.56 (m, 1H), 6.18 (br, 2H), 5.09 (m, 2H)
Ejemplo 25
Ester de 1- (4- metoxi- fenil)- 2- tetrazol-2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo- 4'- metoxiacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (4- metoxi- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.45 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.18 (m, 1H), 4.18 - 5.19 (m, 4H), 3.83 (s, 3H)
Ejemplo 26
Ester de 1- fenil- 2- tetrazol- 2-il- etilo del acido carbamico Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo acetofenona como reactivo, en vez de 2bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- fenil- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.55 (s, 1H), 7.41 (s, 5H), 6.15 (m, 1H), 4.9 -5.1 (m, 2H), 4.7 -4.95 (br, 2H)
Ejemplo 27
Ester de 1- (4- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo- 4'- cloroacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (4- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2-il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.73 (s, 1H), 7.47 (m, 4H), 6.3 (m, 1H), 5.8 -6.3 (br, 2H), 5.13 (m, 2H)
Ejemplo 28
Ester de 2- tetrazol- 2- il- 1- p- tolil- etilo del acido carbamico Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo-4'- metilacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 2- tetrazol- 2- il- 1- p- tolil- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.54 (s, 1H), 7.15 - 7.4 (m, 4H), 6.19 (m, 1H), 4.95 (m, 2H), 4.6 - 5.2 (br, 2H), 2.38 (s, 3H) Ejemplo 29 Esrer�de�1-(4-�itrro-�eeitl)-�2-�rerra�ol-2-�tl-�ertlodel�actdocarbamtco Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo- 4'-nitroacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (4- nitro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.77 (s, 1H), 8.3 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 6.4 (m, 1H), 6.0 -6.6 (br, 2H), 5.23 (m, 2H)
Ejemplo 30
Ester de 1- (4- fluoro-fenil)- 2-tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo- 4'- fluoroacetofenona como reactivo, en vez de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para producir ester de 1-(4-fluoro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.72 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.35 (m, 1H), 5.8 - 6.4 (br, 2H), 5.13 (m, 2H)
Ejemplo 31
Ester de 1- (3- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2- il- etilo del acido carbamico Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo- 3'- cloroacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (3- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2-il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.47 (s, 1H), 7.12 - 7.38 (m, 4H), 6.15 (m, 1H), 5.2 - 5.4 (br, 2H), 4.9 (m, 2H)
Ejemplo 32
Ester de 2- tetrazol- 2- il- 1- m-tolil- etilo del acido carbamico Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo-3'- metilacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 2- tetrazol-2-il-1- m-tolil-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.50 (s, 1H), 7.16 - 7.29 (m, 4H), 6.18 (m, 1H), 4.8 - 5.2 (br, 2H), 4.90 (m, 2H)
Ejemplo 33
Ester de 2- tetrazol- 2- il- 1- o- tolil- etilo del acido carbamico Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo 2'- metilacetofenona como reactivo, en vez de 2-bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 2- tetrazol- 2- il- 1- o- tolil- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (CDCl3) 5 8.55 (s, 1H), 7.25 - 7.43 (m, 4H), 7.05 (br, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.25 (m, 2H)
Ejemplo 34
Ester de 1- (3, 4- dicloro-fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2-bromo-3', 4'- dicloroacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1-(3, 4- dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.78 (s, 1H), 7.38 - 7.68 (m, 3H), 6.25 (m, 1H), 5.89 - 6.62 (br, 2H), 5.18 (m, 2H)
Ejemplo 35
Ester de 2- tetrazol- 2- il- 1- (3- trifluorometil- fenil)-etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo- 3'- trifluorometilacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 2- tetrazol-2- il- 1- (3- trifluorometil- fenil)-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.78 (s, 1H), 7.58 - 7.80 (m, 4H), 6.38 (m, 1H), 5.78 - 6.52 (br, 2H), 5.20 (m, 2H)
Ejemplo 36
Ester de 1- (2, 4- dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo 2', 4'- dicloroacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1-(2, 4- dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.74 (s, 1H), 7.5 (m, 3H), 6.53 (m, 1H), 5.9 -6.5 (br, 2H), 5.12 (m, 2H)
Ejemplo 37
Ester de 2- tetrazol- 2- il- 1- (4- trifluorometil- fenil)-etilo del acido carbamico Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo- 4'- trifluorometilacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 2-tetrazol- 2-il-1-(4- trifluorometil- fenil)-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.69 (s, 1H), 7.20 - 7.49 (m, 4H), 6.36 (m, 1H), 5.90 - 6.5 (br, 2H), 4.95 (m, 2H)
Ejemplo� 38
Ester de 1- fenil- 3- tetrazol- 2-il- propilo del acido carbamico Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 3- cloropropiofenona como reactivo, en vez de 2-bromo2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- fenil- 3- tetrazol- 2- il- propilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.73 (s, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 5H), 6.66 (br, 2H), 5.75 (q, 1H), 4.80 (m, 2H), 2.55 (m, 2H)
Ejemplo� 39
Ester de 1- (4- hidroxi- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo- 4'- hidroxiacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (4- hidroxi- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.04 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.87 (m, 2h), 5.92 (m, 1H), 5.65 - 6.25 (br, 2H), 4.74 (m, 2H), 3.05 (br, 1H)
Ejemplo� 40
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 3- tetrazol-2- il- propilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando ester de 3-(2-cloro-fenil)-3-hidroxipropilo del acido metanosulfonico como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (2- cloro- fenil)3-tetrazol- 2- il- propilo del acido carbamico sin reduccion del carbonilo.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.74 (s, 1H), 7.56 - 7.30 (m, 4H), 6.20 (br, 2H), 6.00 (m, 1H), 4.93 (m, 2H), 2.55 (m, 2H)
Ejemplo� 41
Ester de 1- (3- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2- il- propilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo- 1- (3- cloro- fenil)- propan- 1- ona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (3- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il-propilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.74 (s, 1H), 7.4 (m, 4H), 6.08 (m, 1H), 5.6 -6.2 (br, 2H), 5.5 (m, 1H), 1.52 (d, 3H)
Ejemplo� 42
Ester de 1- (3- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2- il- propilo del acido metil-carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando metilamina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (3- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2-il- propilo del acido metilcarbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.73 (s, 1H), 7.45 (m, 4H), 6.2 (m, 1H), 5.8 -6.1 (br, 1H), 5.5 (m, 1H), 2.58 (d, 3H), 1.52 (d, 3H)
Ejemplo� 43
Ester de 1- (4- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2- il- propilo del acido carbamico Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo- 1- (4- cloro- fenil)- propan- 1- ona como
reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (4- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il-propilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.75 (s, 1H), 7.45 (m, 4H), 6.10 (d, 1H), 6.08 (br, 2H), 5.52 (m, 1H), 1.51 (d, 3H)
Ejemplo� 44
Ester de 1- (4- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2- il- propilo del acido metil-carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 43 utilizando metilamina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (4- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2-il- propilo del acido metilcarbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.76 (s, 1H), 7.8 -7 (m, 4H), 6.35 (br, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.51 (m, 1H), 2.58 (d, 3H), 1.50 (d, 3H)
Ejemplo� 45
Ester de 1- (3, 4- dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- propilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2-bromo-1-(3, 4-dicloro- fenil)-propan-1-ona como reactivo, en vez de 2- bromo-2'-cloroacetofenona, para producir ester de 1- (3, 4- dicloro- fenil)-2-tetrazol-2-ilpropilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.75 (s, 1H), 7.8 -7.2 (m, 3H), 6.12 (d, 1H), 6.1 (br, 2H), 5.57 (m, 1H), 1.57 (d, 3H)
Ejemplo� 46
Ester de 1- (3, 4- dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- propilo del acido metil-carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 45 utilizando metilamina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (3, 4- dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- propilo del acido metilcarbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.74 (s, 1H), 7.8 -7.2 (m, 3H), 6.35 (br, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.55 (m, 1H), 2.60 (d, 3H), 1.55 (d, 3H)
Ejemplo� 47
Ester de 1- (3, 4- dimetoxi- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2-bromo-3', 4'-dimetoxiacetofenona como reactivo, en vez de 2-bromo-2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1-(3, 4-dimetoxi- fenil)-2-tetrazol- 2- il-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.04 (s, 1H), 7.35 - 8.15 (m, 3H), 6.7 (m, 1H), 6.2 (br, 2H), 4.92 (m, 2H), 1.35 (m, 6H)
Ejemplo� 48
Ester de 1- (2, 5- dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2-bromo-2', 5'- dicloroacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1-(2, 5- dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.74 (s, 1H), 7.25 - 7.63 (m, 3H), 6.53 (m, 1H), 5.8 - 6.57 (br, 2H), 5.15 (m, 2H)
Ejemplo� 49
Ester de 1- (4- fenoxi- fenil)- 2-tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2-bromo-4'-fenoxiacetofenona como reactivo, en vez
de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (4- fenoxi- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.73 (s, 1H), 7.49 (m, 4H), 6.95 - 7.25 (m, 5H), 6.26 (m, 1H), 5.8 -6.39 (br, 2H), 5.12 (m, 2H)
Ejemplo� 50
Ester de 1- (2, 6- dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2-bromo-2', 6'- dicloroacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1-(2, 6- dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.99 (s, 2H), 7.2 -7.7 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 5.8 -6.4 (br, 2H), 4.86 (m, 2H)
Ejemplo� 51
Ester de 1- naftalen- 2- il- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo- 2'- acetonaftona como reactivo, en vez de 2bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- naftalen- 2- il- 2-tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.75 (s, 1H), 7.91 -7.98 (m, 4H), 7.52 -7.65 (m, 3H), 6.47 (q, 1H), 6.19 (br, 2H), 5.21 (m, 2H).
Ejemplo� 52
Ester de 2- tetrazol- 2- il- 1- (2, 3, 4- trimetoxi- fenil)- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo- 2', 3', 4'-trimetoxiacetofenona como reactivo, en vez de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para producir ester de 2-tetrazol-2-il-1-(2, 3, 4-trimetoxifenil)-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.70 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.00 (br, 2H), 5.07 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)
Ejemplo� 53
Ester de 2- tetrazol- 2- il- 1- (3, 4, 5- trimetoxi- fenil)- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo- 3', 4', 5'-trimetoxiacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo-2'- cloroacetofenona, para producir ester de 2- tetrazol-2- il- 1-(3, 4, 5-trimetoxi-fenil)- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.73 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.21 (m, 1H), 6.07 (br, 2H), 5.03 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.74 (s, 3H)
Ejemplo� 54
Ester de 1- benzo [1, 31 dioxol- 5- il- 2- tetrazol- 2-il- etilo del acido carbamico Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando como reactivo, en vez de 2- bromo-2'cloroacetofenona, para producir ester de 1- benzo [1, 31 dioxol- 5- il- 2-tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.72 (s, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 3H), 6.18 (m, 1H), 6.12 (br, 2H), 6.04 (s, 2H), 5.09 (m, 2H)
Ejemplo� 55
Ester de 1- (4- dimetilamino- fenil)- 2- tetrazol- 2-il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo-4'-(dimetilamino) acetofenona como reactivo, en vez de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para producir ester de 1-(4-dimetilamino-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.86 (s, 1H), 6.78 - 7.34 (m, 4H), 6.12 (m, 1H), 5.7 - 6.25 (br, 2H), 5.02 (m, 2H), 1.35 (s, 6H)
Ejemplo� 56
Ester de 2- tetrazol- 2- il- 1- (2, 4, 6- trimetil- fenil)- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo- 2', 4', 6'- trimetilacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 2- tetrazol-2- il- 1- (2, 4, 6- trimetil-fenil)-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.79 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 6.25 (m, 1H), 5.66 -6.39 (br, 2H), 5.04 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)
Ejemplo� 57
Ester de 1- (4- tert- butil- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo- 4'- tert- butilacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (4- tert- butil- fenil)-2- tetrazol-2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.07 (s, 1H), 7.44 (m, 4H), 6.25 (m, 1H), 5.75 - 6.2 (br, 2H), 4.96 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)
Ejemplo� 58
Ester de 1- indan- 5- il- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo- 1- indan- 5- il- etanona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'-cloroacetofenona, para producir ester de 1- indan- 5- il- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.72 (s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 6.21 (t, 1H), 6.01 (br, 2H), 5.06 (m, 2H), 2.17 - 1.75 (m, 6H)
Ejemplo� 59
Ester de 1- (3, 4- difluoro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo- 3', 4'- difluoroacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1-(3, 4-difluoro-p henil)-2- tetrazol-2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 58.78 (s, 1H), 7.46 (m, 3H), 5.50 - 6.34 (br, 3H), 5.13 (m, 2H)
Ejemplo� 60
Ester de 1- (2- fluoro-fenil)- 2-tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo- 2'- fluoroacetofenona como reactivo, en vez de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para producir ester de 1-(2-fluoro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 58.74 (s, 1H), 7.44 (m, 4H), 5.60- 5.81 (m, 1H), 5.13 (br, 2H), 4.97 (m, 2H)
Ejemplo� 61
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2- il- etilo del acido 4- bencil- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 4- bencil piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etilo del acido 4-bencilpiperidin-1- carboxilico.
�MN 1H (CDCl3) 5 7.86 (s, 1H), 7.08 -7.34 (m, 9H), 4.1 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.267 (m, 4H)
Ejemplo� 62
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2- il- etilo del acido 4- fenil- piperazin-1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 4- fenilo piperazina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etilo del acido 4-fenilpiperazin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.77 (s, 1H), 7.54 - 6.82 (m, 9H), 6.63 (t, 1H), 5.19 (d, 2H), 3.73 - 2.89 (d, 8H)
Ejemplo� 63
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2- il- etilo del acido 4- (4- fluoro- benzoil)- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 4- (4- fluoro- benzoil)- piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1-(2-cloro-fenil)- 2- tetrazol-2-il- etilo del acido 4- (4- fluoro- benzoil)- piperidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.75 (s, 1H), 8.18 -7.30 (m, 8H), 6.61 (t, 1H), 5.19 (d, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.68 (m, 1H) 2.01 -1.18 (m, 5H) Ejemplo� 64 1-�eeictl-�4-� 1-(2-�cloro-�eeitl)-�2-�rerra�ol-2-�tl-�eroxtcarboitl]-�ptpera�ti-�1-�to
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 4- bencil-piperazina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2- il-etilo del acido 4- bencilpiperazin- 1-carboxilico. Se disolvio este compuestos en cloruro de metileno y se anadio HCl gaseoso para producir 1- bencil- 4- [1- (2- clorofenil)-2- tetrazol- 2- il- etoxicarbonil1-piperazin- 1- io.
�MN 1H (CDCl3) 5 8.50 (s, 1H), 7.6 -7.2 (m, 9H), 6.58 (m, 1H), 5.087 (d, 2H), 2.47 (m, 4H), 1.73 (m, 6H)
Ejemplo� 65
Ester de 1- fenil- 2- tetrazol- 2-il- etilo del acido 4- bencil- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 26 utilizando 4- bencil piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1-fenil- 2-tetrazol-2- il- etilo del acido 4- bencil- piperidin-1carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.74 (s, 1H), 7.47 -7.20 (m, 12H), 6.26 (m, 1H), 5.14 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 2.55 (m, 2H),
1.70 (m, 3H), 1.10 (m, 3H)
Ejemplo� 66
Ester de 1- (2, 4- difluoro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo- 2', 4'- difluoroacetofenona como reactivo, en vez de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para producir ester de 1-(2, 4-difluoro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.13 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 5.6 -6.2 (br, 2H), 5.45 (m, 1H), 4.82 (m, 2H)
Ejemplo� 67
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido [2- (3, 4- dihidroxi- fenil)- etil1- carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- (3, 4-dihidroxi- fenil)- etil amina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- clorofenil)-2- tetrazol- 2- il- etilo del acido [2- (3, 4- dihidroxi- fenil)- etil1-carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.76 (s, 1H), 7.50 - 6.60 (m, 7H), 6.50 (t, 1H), 5.09 (d, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.60 (t, 2H)
Ejemplo� 68
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 4- (4- metoxi- bencil)- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 4- (4-metoxi- bencil)- piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- clorofenil)-2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 4- (4- metoxi- bencil)- piperidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.96 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 6.92 (m, 3H), 4.08 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 2.57 (d, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.37 (m, 4H)
Ejemplo� 69
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 4- (3, 4- dicloro- bencil)- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 4- (3, 4- dicloro- bencil)- piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1-(2-cloro- fenil)- 2- tetrazol-2-il- etilo del acido 4- (3, 4- dicloro- bencil)- piperidin-1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.91 (s, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.09 (t, 2H),
2.65 (d, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.35 (m, 4H)
Ejemplo� 70
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2- il- etilo del acido 4- piridin- 4- il-metil-piperidin-1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 4- piridin-4- il-metil- piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- cloro- fenil)-2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 4piridin- 4-il-metil- piperidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.50 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.26 (m, 6H), 4.05 (d, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.66 (d, 2H), 1.75 (m, 4H),
1.36 (m, 4H)
Ejemplo� 71
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2- il- etilo del acido 4- (4- fluoro- bencil)- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 4- (4- fluoro-bencil)-piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 4- (4- fluoro- bencil)- piperidin-1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.91 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (m, 6H), 7.02 (s, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.62 (d, 2H),
1.75 (m, 4H), 1.35 (m, 4H)
Ejemplo� 72
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2- il- etilo del acido 3- (4- fluoro- bencil)- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 3- (4- fluoro-bencil)-piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- cloro-fenil)-2- tetrazol- 2-il- etilo del acido 3- (4- fluoro- bencil)-piperidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.88 (s, 1H), 6.99 -7.32 (m, 8H), 3.95 (d, 2H), 3.06 (t, 1H), 2.95 (t, 1H), 2.61 (d, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.31 (m, 6H)
Ejemplo� 73
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 4- (4- cloro- bencil)- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 4- (4- cloro- bencil)- piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- cloro- fenil)-2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 4(4- cloro- bencil)- piperidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.92 (s, 1H), 7.31 (m, 6H), 7.04 (s, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.61 (d, 2H), 1.75 (m, 4H),
1.33 (m, 4H)
Ejemplo� 74
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2- il- etilo del acido 3- (4- cloro- fenil)- pirrolidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 3- (4- cloro- fenil)- pirrolidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2-clorofenil)-2-tetrazol- 2-il-etilo del acido 3(4- cloro- fenil)- pirrolidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.09 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (m, 6H), 7.01 (s, 1H), 4.05 (t, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.68 (m, 6H),
2.4 (m, 1H)
Ejemplo� 75
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 3- fenetil- pirrolidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 3- fenetil- pirrolidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2- il-etilo del acido 3- fenetilpirrolidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona- d6) 5 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.24 (m, 7H), 7.01 (s, 1H), 3.86 (t, 1H), 3.68 (d, 2H), 2.71 (t, 2H),
2.25 (m, 3H), 1.82 (m, 6H)
Ejemplo� 76
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2- il-etilo del acido 4- [1, 2, 31 triazol- 2-il-metil- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 4-[1, 2, 31 triazol-2-ilmetil- piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 4- [1, 2, 31 triazol- 2- il-metil- piperidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.92 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.15 (t, 2H),
1.75 (m, 4H), 1.33 (m, 4H)
Ejemplo� 77
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2- il- etilo del acido 3- tetrazol-2- il-metil-piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 3-tetrazol- 2-il-metil- piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- clorofenil)-2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 3- tetrazol- 2- il-metil- piperidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.78 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.01 (s, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.97 (d, 2H), 3.15 (m, 2H),
1.82 (m, 2H), 1.4 (m, 6H)
Ejemplo� 78
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2- il- etilo del acido 3- [1, 2, 31 triazol-2- il-metil-piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 3- [1, 2, 31 triazol-2- il-metil- piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 3- [1, 2, 31 triazol- 2- il-metil- piperidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.89 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.0 (s, 2H), 4.45 (d, 2H), 3.9 (d, 2H), 3.15 (m, 2H),
1.85 (m, 2H), 1.3 (m, 6H)
Ejemplo� 79
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2- il- etilo del acido 4- benzoil- piperidin- 1- carboxilico Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 4-benzoil-piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il- etilo del acido 4benzoil- piperidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.1 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.42 (s, 2H), 7.0 (s, 2H), 4.11 (d, 2H), 3.85 (m, 1H),
3.38 (t, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.83 (m, 4H)
Ejemplo� 80
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 4- (4- cloro- benzoil)- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 4- (4- cloro-benzoil)-piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- clorofenil)-2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 4- (4- cloro- benzoil)- piperidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.11 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 4.11 (d, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.38 (t, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.83 (m, 4H)
Ejemplo� 81
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 4- (4- metoxi- benzoil)- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 4- (4- metoxi- benzoil)- piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1-(2-cloro- fenil)- 2- tetrazol-2-il- etilo del acido 4- (4- metoxi- benzoil)-piperidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona- d6) 5 8.06 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.05 (d, 4H), 4.15 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 3.35 (t, 2H), 203 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.81 (m, 4H)
Ejemplo� 82
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2- il-etilo del acido 4- [1, 2, 31 triazol- 1-il-metil- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 4- [1, 2, 31 triazol-1- il-metil- piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 4- [1, 2, 31 triazol- 1- il-metil- piperidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.0 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.89 (m, 1H),
3.15 (t, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.86 (m, 4H)
Ejemplo� 83
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2- il- etilo del acido 4- tetrazol-2- il-metil-piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 4-tetrazol- 2-il-metil- piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- clorofenil)-2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 4- tetrazol- 2- il-metil- piperidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.97 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.09 (s, 2H), 4.96 (d, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.18 (t, 2H),
2.17 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.97 (m, 4H)
Ejemplo� 84
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4- [1, 2, 31 triazol- 2- il- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 4- [1, 2, 31 triazol- 2- il- piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- clorofenil)-2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 4- [1, 2, 31 triazol- 2- il- piperidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.99 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.05 (s, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.14 (m, 4H),
2.04 (m, 4H)
Ejemplo� 85
Ester de 1- (2, 5- dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 4- (3, 4- dicloro- bencil)- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 48 utilizando 4- (3, 4- dicloro- bencil)- piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2,5- dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- iletilo del acido 4- (3, 4- dicloro- bencil)- piperidin- 1-carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.9 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.05 (t, 2H),
2.65 (d, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.35 (m, 4H)
Ejemplo� 86
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2- il- etilo del acido 4- (5- fenil- tetrazol-2- il)- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 4- (5- fenil- tetrazol- 2- il)-piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1-(2- cloro-fenil)- 2- tetrazol-2-il- etilo del acido 4- (5- fenil- tetrazol- 2- il)- piperidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.18 (m, 2H), 8.1 (s, 1H), 7.57 (m, 6H), 7.07 (s, 1H), 5.3 (m, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.56 (t, 1H),
2.45 (m, 6H), 1.31 (m, 2H)
Ejemplo� 87
Ester de 1- (2- cloro-fenil)- 2- tetrazol-2- il- etilo del acido 4- [1, 2, 31 triazol- 1- il- piperidin-1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 4- [1, 2, 31 triazol- 1- il- piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- clorofenil)-2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 4- [1, 2, 31 triazol- 1- il- piperidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.05 (s, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.25 (d, 2H),
3.4 (t, 1H), 2.25 (m, 6H), 1.31 (m, 2H)
Ejemplo� 88
Ester de 1- (2, 4- dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 4- (3, 4- dicloro- bencil)- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 36 utilizando 4- (3, 4- dicloro- bencil)- piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2,4- dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- iletilo del acido 4- (3, 4- dicloro- bencil)- piperidin- 1-carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.9 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.25d, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.10 (t, 2H),
2.65 (d, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.35 (m, 4H)
Ejemplo� 89
Ester de 1- (3, 4-dicloro-fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 4- (3, 4- dicloro- bencil)- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 34 utilizando 4- (3, 4- dicloro- bencil)- piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (3,4- dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- iletilo del acido 4- (3, 4- dicloro- bencil)- piperidin- 1-carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.9 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.1 (t, 2H),
2.65 (d, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.35 (m, 4H)
Ejemplo� 90
Ester de 1- (2- cloro-fenil)- 2- tetrazol-2- il- etilo del acido 3- (4- cloro- bencil)- pirrolidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 3- (4- cloro- bencil)- pirrolidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2-clorofenil)-2-tetrazol- 2-il-etilo del acido 3(4- cloro- bencil)- pirrolidin- 1-carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.0 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (m, 6H), 6.99 (s, 1H), 3.42 (t, 1H), 2.84 (d, 2H), 2.61 (m, 3H),
2.09 (m, 6H)
Ejemplo� 91
Ester de 1- (2- cloro-fenil)- 2- tetrazol-2-il- etilo del acido 4- (3, 5- bis- trifluorometil- bencil)- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 4- (3, 5- bis- trifluorometil- bencil)- piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- iletilo del acido 4- (3, 5- bis- trifluorometil- bencil)- piperidin-1-carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.95 (s, 1H), 7.90 (m, 4H), 7.37 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.1 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.91 (d, 2H),
1.77 (m, 4H), 1.48 (m, 4H)
Ejemplo� 92
Ester de 1- (2- cloro-fenil)- 2- tetrazol-2-il- etilo del acido 4- (5- metil- tetrazol- 2- ilmetil)-piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 4- (5- metil- tetrazol-2- ilmetil)-piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- iletilo del acido 4- (5- metil- tetrazol- 2- il-metil)-piperidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.9 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.01 (s, 2H), 4.6 (d, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.48 (s, 3H),
1.73 (m, 4H), 1.52 (m, 4H)
Ejemplo� 93
Ester de 1- (2, 5-dicloro-fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 3- fenetil- pirrolidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 48 utilizando 3- fenetil- pirrolidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1-(2, 5- dicloro-fenil)-2-tetrazol-2- il- etilo del acido 3fenetil- pirrolidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.05 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.28 (m, 6H), 7.00 (s, 1H), 3.8 (t, 1H), 3.34 (d, 2H), 2.72 (t, 2H),
2.15 (m, 3H), 1.70 (m, 6H)
Ejemplo� 94
Ester de 1- (2, 4-dicloro-fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 3- fenetil- pirrolidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 36 utilizando 3- fenetil- pirrolidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1-(2, 4- dicloro-fenil)-2-tetrazol-2- il- etilo del acido 3fenetil- pirrolidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.05 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (m, 6H), 7.01 (s, 1H), 3.75 (t, 1H), 3.34 (d, 2H), 2.74 (t, 2H),
2.20 (m, 3H), 1.75 (m, 6H)
Ejemplo� 95
Ester de 1- (3, 4- dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 3- fenetil- pirrolidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 34 utilizando 3- fenetil- pirrolidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1-(3, 4- dicloro-fenil)-2-tetrazol-2- il- etilo del acido 3fenetil- pirrolidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.05 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (m, 6H), 7.00 (s, 1H), 3.76 (t, 1H), 3.35 (d, 2H), 2.72 (t, 2H),
2.20 (m, 3H), 1.75 (m, 6H)
Ejemplo� 96
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2-il- etilo del acido 3- [2- (4- metoxi- fenil)- etil1- pirrolidin- 1- carboxilico Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 3- [2-(4- metoxi- fenil)-etil1- pirrolidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 3- [2- (4-metoxi- fenil)- etil1- pirrolidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.05 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.86 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (d, 2H),
3.32 (t, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.36 (m, 3H), 1.71 (m, 6H)
Ejemplo� 97
Ester de 1- fenil- 2- tetrazol- 2-il- etilo del acido 4- (3, 4- dicloro- bencil)- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 26 utilizando 4- (3, 4- dicloro- bencil)- piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1-fenil- 2- tetrazol-2- il- etilo del acido 4(3, 4- dicloro- bencil)-piperidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.9 (s, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.07 (d, 2H), 3.15 (t, 2H),
2.66 (d, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.38 (m, 4H)
Ejemplo� 98
Ester de 1- (4- benciloxi- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 24 utilizando 2- bromo- 4'- benciloxiacetofenona como reactivo, en vez de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para producir ester de 1-(4-benciloxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.7 (s, 1H), 7.46 (m, 7H), 7.05 (m, 2H), 6.23 (m, 1H), 5.85 -6.4 (br, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.08 (m, 2H)
Ejemplo� 99
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol-1- il- etilo del acido carbamico
A una solucion de 2- bromo-2'- cloroacetofenona (2 mmoles) y carbonato de sodio (4 mmoles) en tolueno (100 ml), se le anadio 1H-tetrazol (4 mmoles). Se sometio a reflujo la reaccion durante 4 h y luego se enfrio a 25 DC. Se concentro luego esta solucion en un evaporador rotatorio y se diluyo con acetato de etilo. Se lavo esta mezcla con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se disolvio en metanol el producto sin procesar (50 ml) y se le anadio lentamente borohidruro de sodio (8 mmoles) a 0°C para producir un compuesto de alcohol representado por la formula general (XII) en donde, G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrogeno, n es 0 y A es 1Ntetrazol. Despues de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, se concentro esta solucion en un evaporador rotatorio y se diluyo con acetato de etilo. Se lavo esta mezcla con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se disolvio este compuesto de alcohol en cloruro de metileno (50 ml) y se anadio diimidazol 1,1'-carbonilo (8 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 4 h, seguido por la adicion de hidroxido de amonio en exceso (50 ml). Despues de agitacion durante 4 h a temperatura ambiente, se aislo y lavo con salmuera la capa organica. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante.
El procedimiento de preparacion de 1N- azol es igual a aquel del 2N- azol en el ejemplo excepto la relacion de fase movile de la cromatografia en columna. El 1N- azol es mas polar que el 2N- azol en condicion cromatografica y se separan eluyendo con una relacion creciente de acetato de etilo en hexano despues e la elucion del 2N- azol para producir ester de 1- (2- clorofenil)-2- tetrazol- 1- il- etilo del acido carbamico
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.13 (s, 1H), 7.3 -7.54 (m, 4H), 6.41 (m, 1H), 5.9 -6.8 (br, 2H), 5.01 (m, 2H)
Ejemplo� 100
Ester de 1- fenil- 3- tetrazol- 1-il- propilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 99 utilizando 3- cloropropiofenona como reactivo, en vez de 2-bromo2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- fenil- 3- tetrazol- 1- il- propilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.13 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 6.08 (br, 2H), 5.71 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 2.53 (m, 2H)
Ejemplo� 101
Ester de 1- (3- cloro- fenil)- 2- tetrazol-1- il- propilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 99 utilizando 2- bromo- 1- (3- cloro- fenil)- propan- 1- ona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (3- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 1- il-propilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.1 (s, 1H), 7.1 - 7.4 (m, 4H), 5.95 -6.5 (br, 2H), 6.0 (m, 1H), 5.3 (m, 1H), 1.65 (d, 3H)
Ejemplo� 102
Ester de 1- (4- cloro- fenil)- 2- tetrazol-1- il- propilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 99 utilizando 2- bromo- 1- (4- cloro- fenil)- propan- 1- ona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (4- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 1- il-propilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.20 (d, 1H), 7.6 - 7 (m, 4H), 6.4 (br, 2H), 6.05 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 1.66 (m, 3H)
Ejemplo� 103
Ester de 1- (4- cloro- fenil)- 2- tetrazol-1- il- propilo del acido metil-carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 102 utilizando metilamina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (4- cloro- fenil)- 2- tetrazol-1-il- propilo del acido metilcarbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.17 (d, 1H), 7.6 - 7 (m, 4H), 6.72 (br, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 2.67 (m, 3H), 1.65 (m, 3H)
Ejemplo� 104
Ester de 1- (3, 4- dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 1- il- propilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 99 utilizando 2-bromo-1-(3, 4-dicloro- fenil)-propan-1-ona como reactivo, en vez de 2- bromo-2'-cloroacetofenona, para producir ester de 1- (3, 4- dicloro- fenil)-2-tetrazol-1-ilpropilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.12 (d, 1H), 7.7 - 7.1 (m, 3H), 6.354 (br, 2H), 6.03 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 1.7 (m, 3H)
Ejemplo� 105
Ester de 1- (2, 5- dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 1- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 99 utilizando 2-bromo-2', 5'- dicloroacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1-(2, 5- dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 1- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.17 (s, 1H), 7.25 - 7.63 (m, 3H), 6.37 (m, 1H), 5.8 - 6.7 (br, 2H), 5.03 (m, 2H)
Ejemplo� 106
Ester de 1- (4- fenoxi- fenil)- 2-tetrazol- 1- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 99 utilizando 2-bromo-4'-fenoxiacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (4- fenoxi- fenil)- 2- tetrazol- 1- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.09 (s, 1H), 7.42 (m, 4H), 6.90 -7.22 (m, 5H), 6.14 (m, 1H), 5.92 -6.45 (br, 2H), 4.97 (m, 2H)
Ejemplo� 107
Ester de 1- (2, 4- dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 1- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 99 utilizando 2-bromo-2', 4'- dicloroacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1-(2, 4- dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 1- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (CDCl3) 5 9.16 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.36 (m, 3H), 5.02 (m, 2H)
Ejemplo� 108
Ester de 1- naftalen- 2- il- 2- tetrazol- 1- il- etilo del acido carbamico Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 99 utilizando 2- bromo- 2'- acetonaftona como reactivo, en vez de 2bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- naftalen- 2- il- 2-tetrazol- 1- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.10 (s, 1H), 7.88 - 7.98 (m, 4H), 7.53 - 7.58 (m, 3H), 6.31 (t, 1H), 6.28 (br, 2H), 5.09 (d, 2H)
Ejemplo� 109
Ester de 2- tetrazol- 1- il- 1- (2, 3, 4- trimetoxi- fenil)- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 99 utilizando 2- bromo- 2', 3', 4'-trimetoxiacetofenona como reactivo, en vez de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para producir ester de 2-tetrazol-1-il-1-(2, 3, 4-trimetoxifenil)-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.04 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.25 (t, 1H), 6.20 (br, 2H), 4.90 (d, 2H), 4.00 (s, 3H),
3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)
Ejemplo� 110
Ester de 1- benzo [1, 31 dioxol- 5- il- 2- tetrazol- 1-il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 99 utilizando 1- benzo [1, 31 dioxol- 5- il-2- bromo- etanona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1-benzo [1, 31 dioxol-5- il- 2- tetrazol-1-iletilo del acido carbamico
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.06 (s, 1H), 6.85 - 6.91 (m, 3H), 6.17 (br, 2H), 6.03 (s, 2H), 6.02 (m, 1H), 4.94 (m, 2H)
Ejemplo� 111
Ester de 2- tetrazol- 1- il- 1- (2, 4, 6- trimetil- fenil)- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 99 utilizando 2- bromo- 2', 4', 6'- trimetilacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 2- tetrazol-1- il- 1- (2, 4, 6- trimetil-fenil)-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.14 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 6.18 (ml 1H), 5.65 -6.40 (br, 2H), 5.10 (m, 2H), 1.35 (s, 9H)
Ejemplo� 112
Ester de 1- (4- tert- butil- fenil)- 2- tetrazol- 1- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 99 utilizando 2- bromo- 4'- tert- butilacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo-2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- (4- tert- butil- fenil)-2- tetrazol-1- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.74 (s, 1H), 7.46 (m, 4H), 6.11 (m, 1H), 5.80 - 6.2 (br, 2H), 5.10 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
Ejemplo� 113
Ester de 1- indan- 5- il- 2- tetrazol- 1- il- etilo del acido carbamico Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 99 utilizando 2- bromo- 1- indan- 5- il- etanona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'-cloroacetofenona, para producir ester de 1- indan- 5- il- 2- tetrazol- 1- il- etilo del acido carbamico
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.05 (s, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 6.08 (m, 3H), 4.95 (m, 2H), 2.1 -2.03 (m, 6H)
Ejemplo� 114
Ester de 1- fenil- 2- tetrazol- 1-il- etilo del acido carbamico Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 99 utilizando 2- bromo acetofenona como reactivo, en vez de 2bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1- fenil- 2- tetrazol- 1- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.04 (s, 1H), 7.44 (m, 3H), 6.07 (m, 1H), 5.57 - 6.45 (br, 2H), 5.03 (m, 2H)
Ejemplo� 115
Ester de 1- (3, 4- difluoro- fenil)- 2- tetrazol- 1- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 99 utilizando 2- bromo- 3', 4'- difluoroacetofenona como reactivo, en vez de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para producir ester de 1-(3, 4-difluoro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.04 (s, 1H), 7.44 (m, 3H), 5.57 - 6.45 (br, 3H), 5.03 (m, 2H)
Ejemplo� 116
Ester de 1- (2- fluoro-fenil)- 2-tetrazol- 1- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 99 utilizando 2- bromo- 2'- fluoroacetofenona como reactivo, en vez de 2- bromo- 2'- cloroacetofenona, para producir ester de 1-(2- fluoro-fenil)- 2- tetrazol-1- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.14 (s, 1H), 7.29 (m, 4H), 5.6 - 6.17 (br, 2H), 5.32 (m, 1H), 4.84 (m, 2H)
Ejemplo� 117
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol-1- il- etilo del acido 4- fenil- piperazin-1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 99 utilizando 4- fenil- piperazina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- cloro-fenil)-2-tetrazol- 1-il-etilo del acido 4-fenilpiperazin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.24 (s, 1H), 7.85 - 7.38 (m, 9H), 6.54 (t, 1H), 5.10 (d, 2H), 4.28 - 3.55 (d, 8H)
Ejemplo� 118
Ester de 1- fenil- 2- tetrazol- 1-il- etilo del acido 4- bencil- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 114 utilizando 4-bencil-piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1-fenil- 2- tetrazol- 1- il- etilo del acido 4- bencil- piperidin1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.06 (s, 1H), 7.45 -7.20 (m, 12H), 6.19 (t, 1H), 5.01 (d, 2H), 4.05 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.10 (m, 3H)
Ejemplo� 119
Ester de 1- (2, 4- difluoro- fenil)- 2- tetrazol- 1- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 99 utilizando 2- bromo- 2', 4'- difluoroacetofenona como reactivo, en vez de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para producir ester de 1-(2, 4-difluoro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.12 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 5.85 (br, 2H), 5.41 (m, 1H), 4.8 (m, 2H)
Ejemplo� 120
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 1- il- etilo del acido [2- (3, 4- dihidroxi- fenil)- etil1- carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 99 utilizando 2- (3, 4-dihidroxi- fenil)- etil amina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1-(2-clorofenil)-tetrazol-1- il-etilo del acido [2- (3, 4- dihidroxi- fenil)- etil1-carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.14 (s, 1H), 7.50 - 6.56 (m, 7H), 5.53 (t, 1H), 5.07 (d, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.57 (m 2H)
Ejemplo� 121
Ester de 1- (4- benciloxi- fenil)- 2- tetrazol- 1- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 99 utilizando 2- bromo- 4'- benciloxiacetofenona como reactivo, en vez de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para producir ester de 1-(4-benciloxi-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.05 (s, 1H), 7.42 (m, 7H), 7.04 (m, 2H), 6.09 (m, 1H), 5.9 -6.3 (br, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.04 (m, 2H)
Ejemplo� 122
Ester de 1- (2- cloro-fenil)- 2- tetrazol-1- il- etilo del acido 4- (3, 4- dicloro- bencil)- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 99 utilizando 4- (3, 4- dicloro- bencil)- piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1-(2- cloro-fenil)- 2- tetrazol-1-il- etilo del acido 4- (3, 4- dicloro- bencil)- piperidin-1- carboxilico.
�MN 1H (CDCl3) 5 7.92 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.07 (d, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.67 (d, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.34 (m, 4H)
Ejemplo� 123
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- (5- metil- tetrazol- 2- il)- etilo del acido carbamico
A una solucion de 2- bromo-2'- cloroacetofenona (2 mmoles) y carbonato de sodio (4 mmoles) en tolueno (100 ml), se le anadio 5-metil-1H- tetrazol (4 mmoles). Se sometio a reflujo la reaccion durante 7 h y luego se enfrio a 25°C. Se concentro luego esta solucion en un evaporador rotatorio y se diluyo con acetato de etilo. Se lavo esta mezcla con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se disolvio en metanol el producto sin procesar (50 ml) y se le anadio lentamente borohidruro de sodio (2,4 mmoles) a 0 °C para producir un compuesto de alcohol representado por la formula general (XII) en donde, G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrogeno, n es 0 y A es 2N- 5- metil tetrazol. Despues de 2 h de agitacion a temperatura ambiente, se concentro esta solucion en un evaporador rotatorio y se diluyo con acetato de etilo. Se lavo esta mezcla con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se disolvio este compuesto de alcohol en cloruro de metileno (50 ml) y se anadio diimidazol 1,1'-carbonilo (8 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a tempertura ambiente durante 0,5 h, seguido por la adicion de hidroxido de amonio en exceso (50 ml). Despues de agitacion durante 4 h a temperatura ambiente, se aislo y lavo con salmuera la capa organica. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se purifico el residuo por medio de cromatografia en columna (acetato de etilo : hexano = 1 : 2) y se produjo ester de 1-(2cloro- fenil)- 2- (5- metil- tetrazol-2-il)-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.37 - 7.61 (m, 4H), 6.58 (m, 1H), 6.15 (br, 2H), 4.97 (m, 2H), 2.47 (s, 3H)
Ejemplo� 124
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- (5- fenil- tetrazol-2- il)-etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 123 utilizando 5- fenil- 1H- tetrazol como reactivo, en vez de 5-metil1H- tetrazol, para producir ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- (5- fenil-tetrazol- 2- il)- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.0 -8.4 (m, 2H), 7.2 -7.8 (m, 7H), 6.67 (t, 1H), 6.2 (br, 2H), 5.14 (d, 2H)
Ejemplo� 125
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- (5- fenil- tetrazol- 2- il)-etilo del acido metil-carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 124 utilizando metilamina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil- tetrazol-2-il)- etilo del acido metil-carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.1 -8.25 (m, 2H), 7.3 - 7.7 (m, 7H), 6.7 (t, 1H), 6.55 (br, 1H), 5.12 (d, 2H), 2.65 (d, 3H)
Ejemplo� 126
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- [5- (2, 3- dicloro- fenil)-tetrazol- 2- il1- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 123 utilizando 5- (2, 3- diclorofenil)- 1 H- tetrazol como reactivo, en vez de 5-metil- 1H-tetrazol, para producir ester de 1-(2-cloro-fenil)-2- [5-(2, 3-dicloro-fenil)-tetrazol-2-il1-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.38 - 7.85 (m, 7H), 6.63 (t, 1H), 6.24 (br, 2H), 5.21 (d, 2H)
Ejemplo� 127
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- [5- (2, 3- dicloro- fenil)-tetrazol- 2- il1- etilo del acido metil-carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 126 utilizando metilamina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- cloro-fenil)- 2- [5- (2, 3- dicloro-fenil)- tetrazol-2-il1etilo del acido metil-carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.35 - 7.85 (m, 7H), 6.68 (t, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.20 (d, 2H), 2.68 (d, 3H)
Ejemplo� 128
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- (5- piridin- 2- il- tetrazol- 2- il)- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 123 utilizando 5- piridin- 2-il- 1H- tetrazol como reactivo, en vez de 5metil- 1H-tetrazol, para producir ester de 1-(2- cloro- fenil)- 2- (5- piridin- 2- il- tetrazol- 2- il)- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.28 (s, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.62 - 7.40 (m 5H), 6.64 (m, 1H), 6.25 (br, 2H), 5.18 (d, 2H)
Ejemplo� 129
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- (5- pyridin- 2- il- tetrazol-2- il)-etilo del acido etil-carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 128 utilizando etilamina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- (5- pyridin- 2- il- tetrazol- 2- il)- etilo del acido etilcarbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.28 (s, 1H), 8.75 (dd, 1H), 8.41 (m, 1H), 7.62 - 7.40 (m, 5H), 6.66 (t, 1H), 6.58 (br, 1H), 5.17 (d, 2H), 2.07 (m, 3H)
Ejemplo� 130
Ester de 2- (5- amino- tetrazol-2- il)-1- (2- cloro- fenil)- etilo del acido carbamico Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 123 utilizando 5-amino- 1H-tetrazol como reactivo, en vez de 5metil- 1H- tetrazol, para producir ester de 2- (5- amino- tetrazol- 2- il)-1- (2- cloro- fenil)- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.20 - 7.76 (m, 4H), 6.5 (m, 1H), 6.12 (br, 2H), 5.46 (br, 2H), 4.75 (m, 2H)
Ejemplo� 131
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- (5- metil- tetrazol- 1- il)- etilo del acido carbamico
A una solucion de 2- bromo-2'- cloroacetofenona (2 mmoles) y carbonato de sodio (4 mmoles) en tolueno (100 ml), se le anadio 5-metil-1H- tetrazol (4 mmoles). Se sometio a reflujo la reaccion durante 7 h y luego se enfrio a 25°C. Se concentro luego esta solucion en un evaporador rotatorio y se diluyo con acetato de etilo. Se lavo esta mezcla con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se disolvio en metanol el producto sin procesar (50 ml) y se le anadio lentamente borohidruro de sodio (2,4 mmoles) a 0 °C para producir un compuesto de alcohol representado por la formula general (XII) en donde, G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrogeno, n es 0 y A es 1N- 5- metil tetrazol. Despues de 2 h de agitacion a temperatura ambiente, se concentro esta solucion en un evaporador rotatorio y se diluyo con acetato de etilo. Se lavo esta mezcla con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se disolvio este compuesto de alcohol en cloruro de metileno (50 ml) y se anadio diimidazol 1,1'-carbonilo (8 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 0,5 h, seguido por la adicion de hidroxido de amonio en exceso (50 ml). Despues de agitacion durante 4 h a temperatura ambiente, se aislo y lavo con salmuera la capa organica. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante.
El procedimiento de preparacion del 1N- azol es igual que aquel del 2N- azol en el ejemplo excepto la relacion de fase movil de la cromatografia en columna. El 1N- azol es mas polar que el 2N- azol en condiciones cromatograficas y se separan eluyendo con una relacion creciente de acetato de etilo en hexano despues de la elucion del 2N- azol para producir ester de 1- (2- clorofenil)-2-(5- metil- tetrazol-1- il)- etilo del acido carbamico
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.35 - 7.59 (m, 4H), 6.44 (m, 1H), 5.99 -6.4 (br, 2H), 4.82 (m, 2H), 2.537 (s, 3H)
Ejemplo� 132
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- [5- (2, 3- dicloro- fenil)-tetrazol- 1- il1- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 131 utilizando 5- (2, 3- diclorofenil)- 1 H- tetrazol como reactivo, en vez de 5-metil- 1H-tetrazol, para producir ester de 1-(2-cloro-fenil)-2- [5-(2, 3-dicloro-fenil)-tetrazol-1-il1-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.37 - 7.95 (m, 7H), 6.26 (t, 1H), 6.20 (br, 2H), 4.79 (d, 2H)
Ejemplo� 133
Ester de 1- (2- cloro- fenil)- 2- [5- (2, 3- dicloro- fenil)-tetrazol- 1- il1- etilo del acido metil-carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 132 utilizando metilamina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 1- (2- cloro-fenil)- 2- [5- (2, 3- dicloro-fenil)- tetrazol-1-il1etilo del acido metil-carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.36 - 7.94 (m, 7H), 6.47 (br, 1H), 6.29 (t, 1H), 4.79 (d, 2H), 2.65 (d, 3H)
Ejemplo� 134
Ester de (�)- (+)- 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2-il- etilo del acido carbamico
A una solucion de 1H-tetrazol (2,4 mmol) y carbonato de litio (4,8 mmoles) en DMF (100 ml), se le anadio lentamente oxido de ( )-2-cloroestireno (2 mmoles) para producir un compuesto de alcohol configurado enantiomericamente como (�) representado por la formula general (XII) en donde, G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrogeno, n es 0 y A es 2N- tetrazol. Se agito la reaccion durante 4 h a 120°C y luego se enfrio a 25°C. Se concentro luego esta solucion en un evaporador rotatorio y se diluyo con acetato de etilo. Se lavo esta mezcla con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se disolvio este compuesto de alcohol en cloruro de metileno (50 ml) y se anadio diimidazol 1,1'-carbonilo (8 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 3 h, seguido por la adicion de hidroxido de amonio en exceso (50 ml). Despues de agitacion durante 5 h a temperatura ambiente, se aislo la capa organica y se lavo con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se purifico el residuo por medio de cromatografia en columna (acetato de etilo : hexano = 1 : 2) y recristalizo a partir de diclorometano y eter etilico (1 : 1) para producir ester de (�)- 1- (2- clorofenil)-2- tetrazol- 2-il- etilo del acido carbamico.
La pureza optica fue superior al 98% ee. La pureza optica se midio por medio de HPLC (columna Chiracel OD-H, Fase movil = acetonitrilo + agua con acido trifluoroacetico al 0,1 %).
[a1D = +16,0°
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.74 (s, 1H), 7.38 - 7.54 (m, 4H), 6.59 (m, 1H), 6.16 (br, 2H), 5.09 (m, 2H)
Ejemplo� 135
Ester de (S)- (- )- 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2-il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 134 utilizando oxido de (S)- 2-cloroestireno como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2- cloroestireno, para producir ester de (S)-1- (2- cloro-fenil)- 2- tetrazol-2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.74 (s, 1H), 7.39 - 7.52 (m, 4H), 6.57 (m, 1H), 6.18 (br, 2H), 5.11 (m, 2H)
Ejemplo� 136
Ester de (S)- 1- (4- cloro-fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 134 utilizando oxido de (S)- 4-cloroestireno como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2- cloroestireno, para producir ester de (S)-1- (4- cloro-fenil)- 2- tetrazol-2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (CDCl3) 5 8.54 (s, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 4H), 6.21 (m, 1H), 6.04 (br, 2H), 4.87 (m, 2H)
Ejemplo� 137
Ester de (�)- 1- (4- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 134 utilizando oxido de (�)- 4- cloroestireno como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2- cloroestireno, para producir ester de (� )- 1-(4-cloro- fenil)-2- tetrazol- 2-il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (CDCl3) 5 8.54 (s, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 4H), 6.21 (m, 1H), 6.04 (br, 2H), 4.87 (m, 2H)
Ejemplo� 138
Ester de (�)- 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido metil-carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 134 utilizando metilamina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de (�)- 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido metilcarbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.75 (s, 1H), 7.2 -7.8 (m, 4H), 6.65 (dd, 1H), 6.5 (br, 1H), 5.1 (m, 2H), 2.65 (d, 3H)
Ejemplo� 139
Ester de (�)- 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido etil-carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 134 utilizando etilamina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de (�)- 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido etil-carbamico.
�MN 1H (CDCl3) 5 8.57 (s, 1H), 8.15 -8.47 (m, 4H), 5.12 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.0 -3.2 (br, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.09 (t, 2H)
Ejemplo� 140
Ester de (�)- 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido fenil-carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 134 utilizando fenilamina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de (�)- 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2- il- etilo del acido fenilcarbamico.
�MN 1H (CDCl3) 5 7.17 - 8.53 (m, 10H), 6.55 (m, 1H), 6.42 -6.86 (br, 1H), 5.12 (m, 2H)
Ejemplo� 141
Ester de (�)- 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido ciclopropil-carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 134 utilizando ciclopropilamina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de ( �)- 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol-2-il- etilo del acido ciclopropil-carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.75 (s, 1H), 7.45 -8.24 (m, 4H), 6.51 (m, 1H), 6.20 -6.65 (br, 1h), 4.85 (m, 2H), 1.6 -1.84 (m, 5H)
Ejemplo� 142
Ester de (�)- 2- tetrazol- 2- il- 1- (2- trifluorometil- fenil)- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 134 utilizando oxido de (�)- 2- trifluoroestireno como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2- cloroestireno, para producir ester de (�)-2- tetrazol- 2- il- 1- (2- trifluorometil- fenil)- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.72 (s, 1H), 7.10 - 7.83 (m, 4H), 6.67 (m, 1H), 6.05 - 6.87 (br, 2h), 4.86 (m, 2H)
Ejemplo� 143
Ester de (S)- 2- tetrazol- 2- il-1- (2- trifluorometil- fenil)- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 134 utilizando oxido de (S)-2-trifluoroestireno como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2-cloroestireno, para producir ester de (S)-2- tetrazol-2-il- 1-(2-trifluorometil- fenil)- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.74 (s, 1H), 7.10 - 7.85 (m, 4H), 6.58 (m, 1H), 6.15 - 6.80 (br, 2h), 4.87 (m, 2H)
Ejemplo� 144
Ester de (�)- 1- (3, 4- dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 2-il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 134 utilizando oxido de (�)- 3, 4- dicloroestireno como reactivo, en vez de oxido de ( )-2-cloroestireno, para producir ester de ( )-1-(3, 4- dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.73 (s, 1H), 7.8 -7.2 (m, 3H), 6.25 (m, 1H), 6.2 (br, 2H), 5.18 (m, 2H)
Ejemplo� 145
Ester de (S)- 1- (3, 4-dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 2-il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 134 utilizando oxido de (S)- 3, 4- dicloroestireno como reactivo, en vez de oxido de ( )-2-cloroestireno, para producir ester de (S)-1-(3, 4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.73 (s, 2H), 7.8 -7.2 (m, 3H), 6.26 (m, 1H), 6.23 (br, 2H), 5.17 (m, 2H)
Ejemplo� 146
Ester de (�)- 1- (2, 4- dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 2-il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 134 utilizando oxido de (�)- 2, 4- dicloroestireno como reactivo, en vez de oxido de ( )-2-cloroestireno, para producir ester de ( )-1-(2, 4- dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.74 (s, 1H), 7.47 - 7.63 (m, 3H), 6.53 (m, 1H), 6.24 (br, 2H), 5.13 (m, 2H)
Ejemplo� 147
Ester de (S)- 1- (2, 4-dicloro- fenil)- 2- tetrazol- 2-il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 134 utilizando oxido de (S)- 2, 4- dicloroestireno como reactivo, en vez de oxido de ( )-2-cloroestireno, para producir ester de (S)-1-(2, 4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.74 (s, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 3H), 6.53 (t, 1H), 6.27 (br, 2H), 5.13 (m, 2H)
Ejemplo� 148
Ester de 2- fenil- 1- tetrazol- 2-il-metil- etilo del acido carbamico Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 134 utilizando 2- bencil- oxirano como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2-cloroestireno, para producir ester de 2- fenil-1- tetrazol- 2- ilmetil- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (CDCl3) 5 8.52 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 5H), 5.42 (m, 1H), 4.81 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 2.98 (m, 2H)
Ejemplo� 149
Ester de 2- (2, 4- dicloro- fenoxi)- 1- tetrazol- 2- ilmetil- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 134 utilizando 2-(2, 4- dicloro-fenoximetil)- oxirano como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2- cloroestireno, para producir ester de 2- (2, 4-dicloro- fenoxi)- 1- tetrazol-2-il-metil-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.76 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 5.03 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.71 -5.01 (br, 2H), 4.31 (m, 2H)
Ejemplo� 150
Ester de 2- (3, 4- dicloro- fenoxi)- 1- tetrazol- 2- il-metil- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 134 utilizando 2-(3, 4- dicloro-fenoximetil)- oxirano como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2- cloroestireno, para producir ester de 2- (3, 4-dicloro- fenoxi)- 1- tetrazol-2-il-metil-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.75 (s, 1H), 7.53 - 7.02 (m, 3H), 6.07 (br, 2H), 5.56 (t, 1H), 5.15 (d, 2H), 4.35 (m, 2H)
Ejemplo� 151
Ester de 2- (4- cloro- fenoxi)- 1- tetrazol-2- il-metil- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 134 utilizando 2- (4-cloro- fenoximetil)- oxirano como reactivo, en vez de oxido de ( )-2-cloroestireno, para producir ester de 2-(4-cloro- fenoxi)-1-tetrazol-2-il-metil-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.76 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.07 (br, 2H), 5.56 (t, 1H), 5.15 (d, 2H), 4.35 (m, 2H)
Ejemplo� 152
Ester de 2- (2- cloro- fenoxi)- 1- tetrazol-2- il-metil- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 134 utilizando 2- (2-cloro- fenoximetil)- oxirano como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2- cloroestireno, para producir ester de 2- (2- cloro-fenoxi)- 1- tetrazol- 2- ilmetil- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.76 (s, 1H), 7.47 - 6.98 (m, 4H), 6.07 (br, 2H), 5.60 (t, 1H), 5.20 (d, 2H), 4.39 (m, 2H)
Ejemplo� 153
Ester de 2- (2- cloro-fenoxi)- 1- tetrazol-2- il-metil- etilo del acido 4- bencil- piperidin- 1- carboxilico Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 152 utilizando 4-bencil-piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 2-(2- cloro- fenoxi)- 1- tetrazol-2- il-metil-etilo del acido 4bencil- piperidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.77 (s, 1H), 7.48 -6.99 (m, 11H), 5.30 (t, 1H), 5.25 (d, 2H), 4.44 (d, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.54 (m, 3H), 1.66 (m, 3H), 1.04 (m, 2H)
Ejemplo� 154
Ester de (�)- 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 4- bencil- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 134 utilizando 4-bencil-piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de ( )- 1- (2-cloro-fenil)- 2- tetrazol-2- il- etilo del acido 4bencil- piperidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.91 (s, 1H), 7.28 (m, 7h), 7.03 (s, 2H), 4.0 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.6 ( d, 2H), 1.74 (m, 4H),
1.33 (m, 4H)
Ejemplo� 155
Ester de (S)- 1- (2- cloro-fenil)- 2- tetrazol- 2- il- etilo del acido 4- bencil- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 135 utilizando 4-bencil-piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de (S)- 1- (2- cloro- fenil)-2- tetrazol-2- il-etilo del acido 4bencil- piperidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.90 (s, 1H), 6.95 - 7.5 (m, 7h), 7.02 (s, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.63 ( d, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.35 (m, 4H)
Ejemplo� 156
Ester de 2- (4- cloro-fenoxi)- 1- tetrazol-2- ilmetil-etilo del acido 4- bencil- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 151 utilizando 4-bencil-piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 2-(4- cloro- fenoxi)- 1- tetrazol- 2-ilmetil- etilo del acido 4bencil- piperidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.92 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (m, 7H), 7.03 (s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.59 (d, 2H),
2.06 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.35 (m, 4H)
Ejemplo� 157
Ester de 2- (2, 5- dicloro- fenoxi)- 1- tetrazol- 2- ilmetil- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 134 utilizando 2-(2, 5- dicloro-fenoximetil)- oxirano como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2- cloroestireno, para producir ester de 2- (2, 5- dicloro- fenoxi)- 1- tetrazol-2- ilmetil-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.76 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.08 (br, 2H), 5.62 (m, 1H), 5.21 (d, 2H), 4.46 (m, 2H)
Ejemplo� 158
Ester de 2- (2, 5-dicloro-fenoxi)- 1- tetrazol- 2- ilmetil- etilo del acido 3- fenetil-pirrolidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 157 utilizando 3- fenetil- pirrolidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 2- (2, 5- dicloro-fenoxi)- 1-tetrazol-2- ilmetil- etilo del acido 3- fenetil- pirrolidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.29 (m, 6H), 7.02 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.37 (d, 2H), 2.99 (d, 2H),
2.71 (t, 2H), 2.2 (m, 3H), 1.77 (m, 6H)
Ejemplo� 159
Ester de 2- (2- cloro- fenoxi)- 1- tetrazol-2- ilmetil-etilo del acido 4- (3, 4- dicloro-bencil)- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 152 utilizando 4-(3, 4- dicloro- bencil)-piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 2-(2-cloro-fenoxi)- 1- tetrazol- 2-ilmetiletilo del acido 4- (3, 4- dicloro- bencil)- piperidin- 1-carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.9 (s, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.1 (t, 2H),
2.65 (d, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.3 (m, 4H)
Ejemplo� 160
Ester de 2- (2, 4-dicloro- fenoxi)- 1- tetrazol- 2-il-metil-etilo del acido 4- (3, 4-dicloro- bencil)-piperidin-1carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 149 utilizando 4-(3, 4- dicloro- bencil)-piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 2- (2,4-dicloro- fenoxi)- 1- tetrazol- 2ilmetil- etilo del acido 4- (3, 4-dicloro-bencil)- piperidin- 1-carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.91 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.08 (t, 2H),
2.66 (d, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.37 (m, 4H)
Ejemplo� 161
Ester de 2- (3, 4- dicloro- fenoxi)- 1- tetrazol- 2-ilmetil- etilo del acido 4- (3, 4- dicloro- bencil)- piperidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 150 utilizando 4-(3, 4- dicloro- bencil)-piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 2- (3,4-dicloro- fenoxi)- 1- tetrazol- 2ilmetil- etilo del acido 4- (3, 4-dicloro-bencil)- piperidin- 1-carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.91 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.10 (t, 2H),
2.65 (d, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.3 (m, 4H)
Ejemplo� 162
Ester de (�)- 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 1- il- etilo del acido carbamico
A una solucion de 1H- tetrazol (2,4 mmoles) y carbonato de litio (4,8 mmoles) en DMF (100 ml), se le anadio lentamente oxido de ( )-2-cloroestireno (2 mmoles) para producir un compuesto de alcohol configurado enantiomericamente como (�) representado por la formula general (XII) en donde, G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrogeno, n es 0 y A es 1N- tetrazol. Se agito la reaccion durante 4 h a 120 °C y luego se enfrio a 25°C. Se concentro luego esta solucion en un evaporador rotatorio y se diluyo con acetato de etilo. Se lavo esta mezcla con salmuera. Se seco la capa organica resultante y concentro al vacio. Se disolvio este compuestos de alcohol en cloruro de metileno (50 ml) y se anadio diimidazol 1,1'-carbonilo (8 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 3 h, seguido por la adicion de hidroxido de amonio en exceso (50 ml). Despues de agitacion durante 5 h a temperatura ambiente, se aislo la capa organica y se lavo con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante.
El procedimiento de preparacion del 1N- azol es igual a aquel del 2N- azol en el ejemplo excepto por la relacion de la fase movil de la cromatografia en columna. El 1N- azol es mas polar que el 2N- azol en condiciones cromatograficas y se separan eluyendo con una relacion creciente deacetato de etilo en hexano despues de la elucion del 2N- azol para producir ester de (�)- 1- (2-cloro- fenil)-2- tetrazol- 1- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 9.14 (s, 1H), 7.31 - 7.59 (m, 4H), 6.42 (m, 1H), 6.0 - 6.75 (br, 2H), 5.03 (m, 2H)
Ejemplo� 163
Ester de (S)- 1- (2- cloro-fenil)- 2- tetrazol- 1- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 162 utilizando oxido de (S)- 2-cloroestireno como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2- cloroestireno, para producir ester de (S)- 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol-1- il- etilo del acido carbamico.
MN 1H (CDCl3) l� 8.75 (s, 1H), 7.10-7.4 (m, 4H), 6.35 (m, 1H), 5.67 (br, 2H), 4.83 (m, 2H) Ejemplo� 164 Esrer�de�(S)-�1-�(3�� 4-�dtcloro-eeitl)-�2-�rerra�ol-�1-tl-�ertlo� del�actdo�carbamtco� Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 162 utilizando (S)- 3, 4- dicloroestireno oxide como reactivo, en vez de oxido de ( )-2-cloroestireno, para producir ester de (S)-1-(3, 4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico.
MN 1H (Acetona-d6) l� 9.16 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 6.39 (br, 2H), 6.17 (t, 1H), 5.05 (d, 2H) Ejemplo� 165 Esrer�de�2-eeitl-�1-�rerra�ol-1-�tlmertl-�ertlo�del �actdo�carbamtco� Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 162 utilizando 2-bencil-oxirane como reactivo, en vez de (�)- 2cloroestireno oxide, para producir ester de 2- fenil-1- tetrazol- 1- ilmetil- etilo del acido carbamico.
MN 1H (CDCl3) l� 8.62 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 5H), 5.29 (m, 1H), 4.78 (br, 2H), 4.60 (m, 2H), 2.90 (m, 2H) Ejemplo� 166 Esrer�de�(S)-�1-�(2�� 6-�dtcloro-eeitl)-�2-�rerra�ol-�1-tl-�ertlo� del�actdo�carbamtco�
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 162 utilizando (S)- 2, 6- dicloroestireno oxide como reactivo, en vez de oxido de ( )-2-cloroestireno, para producir ester de (S)-1-(2, 6-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico.
MN 1H (CDCl3) l� 8.8 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 3H), 6.72 (m, 1H), 5.29-4.87 (m, 2H), 5.08 (br, 2H) Ejemplo� 167 Esrer�de�2-(4-�cloro-�eeioxt)-1-�rerra�ol-�1-tlmertl-�ertlo�del�actdo�carbamtco Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 162 utilizando 2-(4- cloro- fenoxymetil)- oxirane como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2- cloroestireno, para producir ester de 2-(4- cloro- fenoxi)- 1- tetrazol-1- ilmetil- etilo del acido carbamico.
MN 1H (Acetona-d6) l� 9.17 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.18 (br, 2H), 5.44 (t, 1H), 5.00 (d, 2H), 4.22 (d, 2H) Ejemplo� 168 Esrer�de�2-(2-�cloro-�eeioxt)-1-�rerra�ol-�1-yhmertl-�ertlo� del�actdo�carbamtco� Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 162 utilizando 2-(2- cloro- fenoxymetil)- oxirane como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2- cloroestireno, para producir ester de 2-(2- cloro- fenoxi)- 1- tetrazol-1- ilmetil- etilo del acido carbamico.
MN 1H (Acetona-d6) l� 9.20 (s, 1H), 7.47- 6.98 (m, 4H), 6.19 (br, 2H), 5.50 (t, 1H), 5.05 (d, 2H), 4.30 (m, 2H)
Ejemplo� 169
4-�eeictl-ptpertdti-�1-�carboxiltco� esrer de� 2-�(2-�cloro-�eeioxt)-�1-�rerra�ol-1-tlmertl-�ertlo� del� actdo carbamtco
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 168 utilizando excess 4- bencil- piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir 4-bencil-piperidin-1-carboxilico ester de 2-(2-clorofenoxi)- 1- tetrazol- 1-ilmetil- etilo del acido carbamico.
MN 1H (Acetona-d6) l� 9.26 (s, 1H), 7.36- 7.01 (m, 11H), 5.52 (t, 1H), 5.05 (d, 2H), 4.41 (m, 2H), 3.14-1.22 (m, 9.H)
Ejemplo� 170
4-�eeictl-ptpertdti-�1-�carboxiltco� esrer de� 2-�(4-�cloro-�eeioxt)-�1-�rerra�ol-1-tlmertl-�ertlo� del� actdo carbamtco
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 167 utilizando excess 4- bencil- piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir 4-bencil-piperidin-1-carboxilico ester de 2-(4-clorofenoxi)- 1- tetrazol- 1-ilmetil- etilo del acido carbamico.
MN 1H (Acetona-d6) l� 8.02 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (m, 7H), 7.01 (s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.63 (d, 2H),
2.07 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.34 (m, 4H)
Ejemplo� 171
Esrer�de�(R)-�1-�(2-�cloro-�eeitl)-�2-� 1� �2�� 3]�rrta�ol-�2-�tl-�ertlo�del� actdo carbamtco�
A una solucion de 1H-1, 2, 3-triazole (2.4mmol) y carbonato de litio(4.8mmol) in DMF (100 ml), (�)-2-cloroestireno oxide (2mmol) was slowly added para producir un compuesto de alcohol configurado enantiomericamente como ( ) representados por la formula general (XII) en donde, G is 2-clorofenilo, m is 0, Y is hidrogeno, n is 0 and A is 2N-�1, 2, 3-triazole. Se agito la reaccion durante 4 h a 120 DC y luego se enfrio a 25 DC. Se concentro luego esta solucion en un evaporador rotatorio y se diluyo con acetato de etilo. Se lavo esta mezcla con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se disolvio este compuesto de alcohol en cloruro de metileno (50 ml) and was added 1, 1'-carbonil diimidazole (8mmol). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 3 h, seguido por la adicion de hidroxido de amonio en exceso (50 ml). Despues de agitacion durante 5 h a temperatura ambiente, se aislo la capa organica y se lavo con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se purifico el residuo por medio de cromatografia en columna (acetato de etilo : hexano = 1 : 2) y recristalizo a partir de diclorometano y eter etilico(1 : 1) para producir ester de (�)- 1- (2- cloro-fenil)-2-[1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico.
MN 1H (Acetona-d6) l� 7.69 (s, 2H), 7.6- 7.2 (m, 4H), 6.59 (dd, 1H), 6.11 (br, 2H), 4.78 (d, 2H)
Ejemplo� 172
Esrer�de�(S)-�1-�(2-�cloro-�eeitl)-�2-� 1� �2�� 3]�rrta�ol-�2-�tl-�ertlo�del� actdo carbamtco�
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 171 utilizando oxido de (S)- 2-cloroestireno como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2- cloroestireno, para producir ester de (S)- 1-(2-cloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.71 (s, 2H), 7.7 -7.1 (m, 4H), 6.60 (dd, 1H), 6.14 (br, 2H), 4.79 (d, 2H)
Ejemplo� 173
Ester de (S)- 1- (4- cloro-fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 171 utilizando oxido de (S)- 4-cloroestireno como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2- cloroestireno, para producir ester de (S)- 1-(4-cloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.68 (s, 2H), 7.41 (m, 4H), 6.23 (m, 1H), 6.15 (br, 2H), 4.82 (m, 2H)
Ejemplo� 174
Ester de (�)- 1- (4- cloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 171 utilizando oxido de (�)- 4- cloroestireno como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2- cloroestireno, para producir ester de (�)- 1-(4-cloro- fenil)-2- [1, 2, 31 triazol- 2-il-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.67 (s, 2H), 7.41 (m, 4H), 6.22 (m, 1H), 6.09 (br, 2H), 4.80 (m, 2H)
Ejemplo� 175
Ester de (S)- 1- (3, 4-dicloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 171 utilizando oxido de (S)- 3, 4- dicloroestireno como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2- cloroestireno, para producir ester de (S)- 1- (3, 4- dicloro-fenil)- 2-[1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.67 (s, 2H), 7.7 -7.2 (m, 3H), 6.19 (m, 1H), 6.16 (br, 2H), 4.84 (m, 2H)
Ejemplo� 176
Ester de (�)- 1- (3, 4- dicloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 171 utilizando oxido de ( )- 3, 4- dicloroestireno como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2-cloroestireno, para producir ester de (�)- 1- (3, 4- dicloro- fenil)- 2-[1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8 - 7 (m, 5H), 6.18 (m, 1H), 6.16 (br, 2H), 4.84 (m, 2H)
Ejemplo� 177
Ester de (S)- 1- (2, 4-dicloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 171 utilizando oxido de (S)- 2, 4- dicloroestireno como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2- cloroestireno, para producir ester de (S)- 1- (2, 4- dicloro-fenil)- 2-[1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.68 (s, 2H), 7.60 - 7.44 (m, 3H), 6.51 (t, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.79 (d, 2H)
Ejemplo� 178
Ester de (�)- 1- (2, 4- dicloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 171 utilizando oxido de (�)- 2,4 -dicloroestireno como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2-cloroestireno, para producir ester de (�)- 1- (2, 4- dicloro- fenil)- 2-[1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.68 (s, 2H), 7.55 - 7.4 (m, 3H), 6.51 (dd, 1H), 6.12 (br, 2H), 4.81 (d, 2H)
Ejemplo� 179
Ester de (S)- 1- (2- cloro-fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido 4- bencil- piperidin- 1-carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 172 utilizando 4-bencil-piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1, 2, 31triazol-2- il-etilo del acido 4- bencil- piperidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.91 (s, 2H), 7.3 (m, 7h), 7.03 (s, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.08 ( t, 2H), 2.63 ( d, 2H), 1.74 (m, 4H),
1.35 (m, 4H)
Ejemplo� 180
Ester de (�)- 1- (2- cloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 2- il- etilo del acido 4- bencil- piperidin- 1-carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 171 utilizando 4-bencil-piperidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de ( )-1-(2-cloro-fenil)-2-[1, 2, 31triazol-2-il-etilo del acido 4- bencil- piperidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.98 (s, 2H), 7.2 -7.55 (m, 7h), 7.08 (s, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.02 ( t, 2H), 2.59 ( d, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.29 (m, 4H)
Ejemplo� 181
Ester de 2- (4- cloro- fenoxi)- 1- [1, 2, 31 triazol-2- ilmetil- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 171 utilizando 2- (4-cloro- fenoximetil)- oxirano como reactivo, en vez de oxido de ( )-2-cloroestireno, para producir ester de 2-(4-cloro-fenoxi)-1-[1, 2, 31 triazol-2-il-metil-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.70 (s, 2H), 7.3 (d, 2h), 7.0 (d, 2H), 5.7 - 6.3 (br, 2H), 5.5 (t, 1H), 4.83 (d, 2H), 4.22 (m, 2H)
Ejemplo� 182
Ester de 2- (2- cloro- fenoxi)- 1- [1, 2, 31 triazol-2- ilmetil- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 171 utilizando 2- (2-cloro- fenoximetil)- oxirano como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2- cloroestireno, para producir ester de 2-(2- cloro- fenoxi)- 1- [1, 2, 31 triazol- 2- ilmetil- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.71 (s, 2H), 7.25 (m, 4H), 6.0 (br, 2H), 5.56 (m, 1H), 4.9 (d, 2H), 4.3 (m, 2H)
Ejemplo� 183
Ester de 2- (2- cloro- fenoxi)- 1- [1, 2, 31triazol-2-ilmetil-etilo del acido 3- fenetil- pirrolidin- 1-carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 182 utilizando 3- fenetil- pirrolidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 2-(2-cloro-fenoxi)-1-[1, 2, 31 triazol-2-ilmetil-etilo del acido 3- fenetil- pirrolidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona- d6) 5 8.06 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (m, 7H), 7.01 (s, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.34 (d, 2H), 3.01 (d, 2H),
2.7 (t, 2H), 2.15 (m, 3H), 1.82 (m, 6H)
Ejemplo� 184
Ester de 2- (2, 4- dicloro- fenoxi)- 1- [1, 2, 31 triazol-2- ilmetil- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 171 utilizando 2-(2, 4- dicloro-fenoximetil)- oxirano como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2-cloroestireno, para producir ester de 2- (2, 4- dicloro- fenoxi)- 1- [1, 2, 31 triazol-2-ilmetil-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.71 (s, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.01 (br, 2H), 5.55 (m, 1H), 4.88 (d, 2H),
4.32 (m, 2H)
Ejemplo� 185
Ester de 2- (2, 4-dicloro-fenoxi)- 1- [1, 2, 31 triazol-2- ilmetil-etilo del acido 3- fenetil- pirrolidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 184 utilizando 3- fenetil- pirrolidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 2- (2, 4- dicloro- fenoxi)- 1- [1,2, 31 triazol- 2- ilmetil- etilo del acido 3- fenetil- pirrolidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.05 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (m, 6H), 7.01 (s, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.35 (d, 2H), 3.03 (d, 2H),
2.73 (t, 2H), 2.15 (m, 3H), 1.79 (m, 6H)
Ejemplo� 186
Ester de 2- (3, 4- dicloro- fenoxi)- 1- [1, 2, 31 triazol-2- ilmetil- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 171 utilizando 2-(3, 4- dicloro-fenoximetil)- oxirano como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2-cloroestireno, para producir ester de 2- (3, 4- dicloro- fenoxi)- 1- [1, 2, 31 triazol-2-ilmetil-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.71 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.03 (br, 2H), 5.56 (m, 1H), 4.89 (m, 2H), 4.35 (m, 2H)
Ejemplo� 187
Ester de 2- (3, 4-dicloro-fenoxi)- 1- [1, 2, 31 triazol-2- ilmetil-etilo del acido 3- fenetil- pirrolidin- 1- carboxilico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 186 utilizando 3- fenetil- pirrolidina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de 2- (3, 4- dicloro- fenoxi)- 1- [1,2, 31 triazol- 2- ilmetil- etilo del acido 3- fenetil- pirrolidin- 1- carboxilico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.06 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.28 (m, 6H), 7.01 (s, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.35 (d, 2H), 3.02 (d, 2H),
2.7 (t, 2H), 2.16 (m, 3H), 1.78 (m, 6H)
Ejemplo� 188
Ester de (�)- 1- (2- cloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 1- il- etilo del acido carbamico
A una solucion de 1H- 1, 2, 3-triazol (2,4 mmoles) y carbonato de litio (4,8 mmoles) en DMF (100 ml), se le anadio lentamente oxido de (�)- 2-cloroestireno (2 mmoles) para producir un compuesto de alcohol configurado enantiomericamente como (�) representado por la formula general (XII) en donde, G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrogeno, n es 0 y A es 1N- 1, 2, 3- triazol. Se agito la reaccion durante 4 h a 120 DC y luego se enfrio a 25 DC. Se concentro luego esta solucion en un evaporador rotatorio y se diluyo con acetato de etilo. Se lavo esta mezcla con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se disolvio este compuesto de alcohol en cloruro de metileno (50 ml) y se anadio 1,1'-carbonil diimidazol (8 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 3 h, seguido por la adicion de hidroxido de amonio en exceso (50 ml). Despues de agitacion durante 5 h a temperatura ambiente, se aislo la capa organica y se lavo con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante.
El procedimiento de preparacion del 1N- azol es igual a aquel del 2N- azol en el ejemplo excepto por la relacion de la fase movil de la cromatografia en columna. El 1N- azol es mas polar que el 2N- azol en condiciones cromatograficas y se separan eluyendo con una relacion creciente de acetato de etilo en hexano despues de la elucion del 2N- azol para producir ester de (�)- 1- (2-cloro- fenil)-2- [1, 2, 31 triazol- 1- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (CDCl3) 5 7.61 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.20 - 7.38 (m, 4H), 6.35 (m, 1H), 5.38 (br, 2H), 4.75 (m, 2H)
Ejemplo� 189
Ester de (S)- 1- (2- cloro-fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 1- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 188 utilizando oxido de (S)- 2-cloroestireno como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2- cloroestireno, para producir ester de (S)- 1-(2-cloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 1- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (CDCl3) 5 7.53 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.92 - 7.37 (m, 4H), 6.17 (m, 1H), 5.72 (br, 2H), 4.65 (m, 2H)
Ejemplo� 190
Ester de (�)- 1- (3, 4- dicloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 1- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 188 utilizando oxido de (�)- 3, 4- dicloroestireno como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2-cloroestireno, para producir ester de (�)- 1- (3, 4- dicloro- fenil)- 2-[1, 2, 31 triazol- 1- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.98 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.8 - 7.1 (m, 3H), 6.34 (br, 2H), 6.12 (m, 1H), 4.90 (d, 2H)
Ejemplo� 191
Ester de (�)- 1- (2, 4- dicloro- fenil)- 2- [1, 2, 31 triazol- 1- il- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 188 utilizando oxido de (�)- 2,4 -dicloroestireno como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2-cloroestireno, para producir ester de (�)- 1- (2, 4- dicloro- fenil)- 2-[1, 2, 31 triazol- 1- il- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.78 (s, 1H), 7.46 (m, 3H), 5.98 (m, 1H), 5.50- 6.34 (br, 2H), 5.13 (m, 2H)
Ejemplo� 192
Ester de 2- (4- cloro- fenoxi)- 1- [1, 2, 31 triazol-1- ilmetil- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 188 utilizando 2- (4-cloro- fenoximetil)- oxirano como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2- cloroestireno, para producir ester de 2-(4- cloro- fenoxi)- 1- [1, 2, 31 triazol- 1- ilmetil- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.0 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.34 (d, 2h), 7.0 (d, 2H), 5.9 - 6.4 (br, 2H), 5.41 (t, 1H), 4.86 (d, 2H),
4.16 (m, 2H)
Ejemplo� 193
Ester de (�)- 1- (2- cloro- fenil)- 2- (5- fenil- tetrazol- 2- il)- etilo del acido carbamico
A una solucion de 5- fenil- 1H-tetrazol (2,4 mmoles) y carbonato de litio (4,8 mmoles) en DMF (100 ml), se la anadio lentamente oxido de (�)- 2-cloroestireno (2 mmoles) para producir un compuesto de alcohol configurado enantiomericamente como (�) representado por la formula general (XII) en donde, G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrogeno, n es 0 y A es 2N- 5-fenil- tetrazol. Se agito la reaccion durante 4 h a 120 DC y luego se enfrio a 25 DC. Se concentro luego esta solucion en un evaporador rotatorio y se diluyo con acetato de etilo. Se lavo esta mezcla con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se disolvio este compuesto de alcohol en cloruro de metileno (50 ml) y se anadio 1,1'-carbonil diimidazol (8 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 3 h, seguido por la adicion de hidroxido de amonio en exceso (50 ml). Despues de agitacion durante 5 h a temperatura ambiente, se aislo la capa organica y se lavo con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se purifico el residuo por medio de cromatografia en columna (acetato de etilo: hexano = 1 : 2) y recristalizo a partir de diclorometano y eter etilico (1 : 1) para producir ester de (�)- 1- (2- clorofenil)- 2- (5-fenil- tetrazol- 2- il)- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.1 -8.3 (m, 2H), 7.2 -7.8 (m, 7H), 6.67 (t, 1H), 6.25 (br, 2H), 5.14 (d, 2H)
Ejemplo� 194
Ester de (S)- 1- (2- cloro-fenil)- 2- (5- fenil- tetrazol- 2- il)- etilo del acido carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 193 utilizando oxido de (S)- 2-cloroestireno como reactivo, en vez de oxido de (�)- 2- cloroestireno, para producir ester de (S)- 1-(2- cloro- fenil)- 2-(5- fenil- tetrazol-2- il)- etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.11 (dd, 2H), 7.57 - 7.40 (m, 7H), 6.65 (t, 1H), 6.24 (br, 2H), 5.13 (d, 2H)
Ejemplo� 195
Ester de (�)- 1- (2- cloro- fenil)- 2- (5- fenil- tetrazol- 2- il)- etilo del acido metil-carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 193 utilizando metilamina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de (�)- 1- (2- cloro- fenil)- 2- (5- fenil- tetrazol-2- il)- etilo del acido metil-carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.05 - 8.25 (m, 2H), 7.3 - 7.7 (m, 7H), 6.7 (t, 1H), 6.55 (br, 1H), 5.13 (d, 2H), 2.64 (d, 3H)
Ejemplo� 196
Ester de (S)- 1- (2- cloro-fenil)- 2- (5- fenil- tetrazol- 2- il)- etilo del acido metil-carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 194 utilizando metilamina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de (S)- 1- (2-cloro- fenil)- 2- (5- fenil- tetrazol- 2- il)- etilo del acido metil-carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 8.14 (m, 2H), 7.59 - 7.39 (m, 7H), 6.67 (t, 1H), 6.54 (br, 1H), 5.14 (m, 2H), 2.64 (d, 3H)
Ejemplo� 197
Ester de (S)- 1- (2- cloro-fenil)- 2- (5- fenil- tetrazol- 1- il)- etilo del acido carbamico
A una solucion de 5- fenil- 1H-tetrazol (2,4 mmoles) y carbonato de litio (4,8 mmoles) en DMF (100 ml), se le anadio lentamente (S)- 2-cloroestireno (2 mmoles) para producir un compuesto de alcohol configurado enantiomericamente como (S) representado por la formula general (XII) en donde, G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrogeno, n es 0 y A es 1N- 5- fenil- tetrazol. Se agito la reaccion durante 4 h a 120 DC y luego se enfrio a 25 DC. Se concentro luego esta solucion en un evaporador rotatorio y se diluyo con acetato de etilo. Se lavo esta mezcla con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se disolvio este compuesto de alcohol en cloruro de metileno (50 ml) y se anadio 1,1'-carbonil diimidazol (8 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 3 h, seguido por la adicion de hidroxido de amonio en exceso (50 ml). Despues de agitacion durante 5 h a temperatura ambiente, se aislo la capa organica y se lavo con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante.
El procedimiento de preparacion del 1N- azol es igual a aquel del 2N- azol en el ejemplo excepto por la relacion de la fase movil de la cromatografia en columna. El 1N- azol es mas polar que el 2N- azol en condiciones cromatograficas y se separan eluyendo con una relacion creciente de acetato de etilo en hexano despues de la elucion del 2N- azol para producir ester de (S)-1- (2-cloro- fenil)-2- (5- fenil- tetrazol- 1- il)-etilo del acido carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.75 - 7.60 (m, 4H), 7.36 (s, 3H), 7.44 (m, 1H), 6.18 (br, 2H), 4.96 (t, 2H).
Ejemplo� 198
Ester de (S)- 1- (2- cloro-fenil)- 2- (5- fenil- tetrazol- 1- il)- etilo del acido metil-carbamico
Se siguio el procedimiento dado en el Ejemplo 197 utilizando metilamina en exceso como reactivo, en vez de hidroxido de amonio en exceso, para producir ester de (S)- 1- (2-cloro- fenil)- 2- (5- fenil- tetrazol- 1- il)- etilo del acido metil-carbamico.
�MN 1H (Acetona-d6) 5 7.75 - 7.60 (m, 4H), 7.34 (m, 3H), 6.45 (m, 1H), 6.38 (br 1H), 4.97 (m, 2H), 2.63 (d, 3H)
Ejemplo� 199
Alofanato de O- 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il etilo
A una solucion de 1H- tetrazol (2,4 mmoles) y carbonato de litio (4,8 mmoles) en DMF (100 ml), se le anadio lentamente oxido de 2- cloroestireno (2 mmoles) para producir un compuesto de alcohol representado por la formula general (XII) en donde, G es 2-clorofenilo, m es 0, Y es hidrogeno, n es 0 y A es 2N- tetrazol. Se agito la reaccion durante 4 h a 120 DC y luego se enfrio a 25 DC. Se concentro luego esta solucion en un evaporador rotatorio y se diluyo con acetato de etilo. Se lavo esta mezcla con salmuera. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se disolvio este compuesto de alcohol en cloruro de metileno (50 ml) y se anadio lentamente acido metanosulfonico (20 mmoles) y cianato de sodio (20 mmoles) a 0°C. Despues de 5 h de agitacion a temperatura ambiente, se anadio salmuera para terminar la reaccion. Se seco y concentro al vacio la capa organica resultante. Se purifico el residuo por medio de cromatografia en columna (acetato de etilo : hexano = 1 : 1) para producir alofanato de O- 1- (2- cloro- fenil)- 2- tetrazol- 2- il etilo.
�MN 1H (DMSO- d6) 5 8.75 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 748 (m, 3H), 6.67 (m, 1H), 5.59 - 6.55 (br, 2H), 5.46 (m, 2H).
Estructura IUPAC
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
(continuacion) Estructura IUPAC
Ester de 1-(4-metoxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-fenil-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(4-metoxi-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-fenil-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-p-tolil-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(3-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(4-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 2-tetrazol-2-il-1-p-tolil-etilo del acido carbamico
Ester de 1-o-tolil-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(4-nitro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
(continuacion) Estructura IUPAC
Ester de 1-(4-nitro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(4-fluoro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(4-fluoro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(3-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-m-tolil-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 2-tetrazol-2-il-1-m-tolil-etilo del acido carbamico
Ester de (�)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de (�)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
Ester de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
(continuacion)
Estructura IUPAC
Ester de 2-tetrazol-2-il-1-o-tolil-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 2-tetrazol-2-il-1-(3-trifluorometil-fenil)-etilo del acido carbamico
Ester de 2-[1,2,31triazol-2-il-1-(3-trifluorometil-fenil)-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 2-tetrazol-2-il-1-(4-trifluorometil-fenil)-etilo del acido carbamico
Ester de 2-[1,2,31triazol-2-il-1-(4-trifluorometil-fenil)-etilo del acido carbamico
Estructura (continuacion)
IUPAC
Ester de (�)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
Ester de (�)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-1-il-etilo del acido carbamico
Ester de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-1-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-1-il-etilo del acido carbamico
Ester de 2-[1,2,31triazol-2-il-1-(2-trifluorometil-fenil)-etilo del acido carbamico
Ester de 2-cloro-1-fenil-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
Ester de (S)-1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
(continuacion)
Estructura IUPAC
Ester de (�)-1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-metil-tetrazol-2-il)-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-metil-tetrazol-1-il)-etilo del acido carbamico
Ester de (�)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido metil-carbamico
Ester de (�)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido etil-carbamico
Ester de (�)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido fenil-carbamico
Ester de (�)-2-tetrazol-2-il-1-(2-trifluorometil-fenil)-etilo del acido carbamico
Ester de (S)-2-tetrazol-2-il-1-(2-trifluorometil-fenil)-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-etilo del acido carbamico
(continuacion)
Estructura IUPAC
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-etilo del acido metil-carbamico
Ester de (�)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido ciclopropilcarbamico
Ester de (�)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-etilo del acido carbamico
Ester de (�)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-etilo del acido metilcarbamico
Ester de 1-fenil-3-tetrazol-2-il-propilo del acido carbamico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-tetrazol-2-il1-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-tetrazol-2-il1-etilo del acido metil-carbamico
(continuacion)
Estructura IUPAC
Ester de 1-(4-hidroxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-etilo del acido carbamico
Ester de (S)-1-(2-clorofenil)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-etilo del acido metilcarbamico
Ester de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-1-il)-etilo del acido carbamico
Ester de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-1-il)-etilo del acido metilcarbamico
Ester de 1-fenil-3-tetrazol-1-il-propilo del acido carbamico
Ester de 1-fenil-3-tetrazol-1-il-propilo del acido carbamico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-tetrazol-1-il1-etilo del acido carbamico
(continuacion)
Estructura IUPAC
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-tetrazol-1-il1-etilo del acido metil-carbamico
Ester de 1-(3-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propilo del acido carbamico
Ester de 1-(3-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propilo del acido metil-carbamico
Ester de 1-(3-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-propilo del acido carbamico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-3-[1,2,31triazol-2-il-propilo del acido carbamico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-pyridin-2-il-tetrazol-2-il)-etilo del acido carbamico
Ester de 2-(5-amino-tetrazol-2-il)-1-(2-cloro-fenil)-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(3-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-propilo del acido carbamico
Ester de 1-(3-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-propilo del acido metil-carbamico
(continuacion)
Estructura IUPAC
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-pyridin-2-il-tetrazol-2-il)-etilo del acido etilcarbamico
Ester de 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propilo del acido carbamico
Ester de 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propilo del acido metil-carbamico
Ester de 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-propilo del acido carbamico
Ester de 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-propilo del acido metil-carbamico
Ester de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propilo del acido carbamico
Ester de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propilo del acido metil-carbamico
Ester de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-propilo del acido carbamico
Ester de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il- propilo del acido metil-carbamico
Ester de 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de (S)-1-(4-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
Estructura
(continuacion)
IUPAC
Ester de (�)-1-(4-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de (S)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de (�)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
Ester de (�)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de (�)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-1-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(4-fenoxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(4-fenoxi-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
(continuacion)
Estructura IUPAC
Ester de 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de (S)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de (S)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(2,6-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(2,6-dicloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(2,6-dicloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-1-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-naftalen-2-il-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de (�)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
(continuacion)
Estructura IUPAC
Ester de 1-naftalen-2-il-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
Ester de 2-tetrazol-2-il-1-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-etilo del acido carbamico
Ester de 2-tetrazol-1-il-1-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-etilo del acido carbamico
Ester de 2-tetrazol-2-il-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etilo del acido carbamico
Ester de 1-benzo[1,31dioxol-5-il-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-benzo[1,31dioxol-5-il-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(4-dimetilamino-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 2-tetrazol-2-il-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-etilo del acido carbamico
Ester de 2-tetrazol-1-il-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-etilo del acido carbamico
(continuacion)
Estructura IUPAC
Ester de (S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de (S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de (�)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 2-fenil-1-tetrazol-2-ilmetil-etilo del acido carbamico
Ester de 2-fenil-1-tetrazol-1-ilmetil-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(4-tert-butil-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(4-tert-butil-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-[1,2,31triazol-1-il-etilo del acido carbamico
(continuacion)
Estructura IUPAC
Ester de (S)-1-(2,6-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
Ester de (�)-1-(2,6-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-indan-5-il-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-indan-5-il-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de (�)-1-(2,6-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de (S)-1-(2,6-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etilo del acido carbamico
Alofanato de 0-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il etilo
Ester de (�)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-1-il-etilo del acido carbamico
(continuacion)
Estructura IUPAC
Ester de 1-fenil-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(3,4-difluoro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(3,4-difluoro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(3,4-difluoro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(3,4-difluoro-fenil)-2-[1,2,31triazol-1-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(2-fluoro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(2-fluoro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-bencil-piperidin-1carboxilico
Ester de 7-nitro-2-tetrazol-2-il-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo del acido carbamico
Ester de 5,7-dimetil-2-tetrazol-2-il-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo del acido carbamico
(continuacion)
Estructura IUPAC
Ester de 7-nitro-2-tetrazol-1-il-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo del acido carbamico
Ester de 5,7-dimetil-2-tetrazol-1-il-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1- ilo del acido carbamico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-fenil-piperazin-1carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido 4-fenil-piperazin-1carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il- etilo del acido 4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido 4-bencil-piperidin-1carboxilico
(continuacion)
Estructura IUPAC
1-bencil-4-[1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etoxicarbonil1-piperazin-1-io
Ester de 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-il-metil-etilo del acido carbamico
Ester de 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-1-tetrazol-1-il-metil-etilo del acido imidazol-1carboxilico
Ester de 2-(4-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-1-ilmetil-etilo del acido carbamico
Ester de 2-(4-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-1-ilmetil-etilo del acido imidazol-1carboxilico
Ester de 2-(4-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etilo del acido carbamico
Ester de 1-fenil-2-tetrazol-i-il-etilo del acido 4-bencil-piperidin-1-carboxilico
Ester de 1-fenil-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-bencil-piperidin-1-carboxilico
Ester de 2-(2-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etilo del acido carbamico
(continuacion)
Estructura IUPAC
Ester de 2-(2-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etilo del acido 4-bencil-piperidin1-carboxilico
Ester de 2-(2-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-1-ilmetil-etilo del acido carbamico
Ester de 2-(2-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-1-ilmetil-etilo del acido 4-bencil-piperidin1-carboxilico
Ester de 2-tetrazol-2-il-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo del acido carbamico
Ester de 2-tetrazol-1-il-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-1-ilo del acido carbamico
Ester de 1-(2,4-difluoro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(2,4-difluoro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
Ester de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido 4-bencilpiperidin-1-carboxilico
Ester de (�)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-bencil-piperidin-1carboxilico
(continuacion)
Estructura IUPAC
Ester de 1-(2,4-dimetil-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido carbamico
Ester de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-bencil-piperidin-1carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il- etilo del acido [2-(3,4-dihidroxi-fenil)etil1 carbamico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il- etilo del acido [2-(3,4-dihidroxi-fenil)etil1 carbamico
Ester de (�)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido 4-bencilpiperidin-1-carboxilico
Ester de 2-(4-cloro-fenoxi)-1-[1,2,31triazol-2-il-metil-etilo del acido carbamico
Ester de 2-(4-cloro-fenoxi)-1-[1,2,31triazol-1-il-metil-etilo del acido carbamico
Ester de 2-(4-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-il-metil-etilo del acido 4-bencilpiperidin-1-carboxilico
(continuacion)
Estructura IUPAC
Ester de 2-(4-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-1-il-metil-etilo del acido 4-bencilpiperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-(4-metoxi-bencil)piperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-(3,4-dicloro-bencil)piperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-piridin-4-il-metilpiperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-(4-fluoro-bencil)piperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 3-(4-fluoro-bencil)piperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-(4-cloro-bencil)piperidin-1-carboxilico
(continuacion)
Estructura IUPAC
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 3-(4-cloro-fenil)pirrolidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 3-fenetil-pirrolidin-1carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etilo del acido 4-[1,2,31triazol-2-ilmetil-piperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il- etilo del acido 3-tetrazol-2-il-metilpiperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etilo del acido 3-[1,2,31triazol-2-ilmetil-piperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-benzoil-piperidin-1carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il- etilo del acido 4-(4-cloro-benzoil)piperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il- etilo del acido 4-(4-metoxi-benzoil)piperidin-1-carboxilico
(continuacion)
Estructura IUPAC
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etilo del acido 4-[1,2,31triazol-1-ilmetil-piperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il- etilo del acido 4-tetrazol-2-ilmetilpiperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il- etilo del acido 4-[1,2,31triazol-2-ilpiperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etilo del acido 4-(3,4-diclorobencil)-piperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2- il-etilo del acido 4-(5-fenil-tetrazol-2-il)piperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il- etilo del acido 4-[1,2,31triazol-1-ilpiperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etilo del acido 4-(3,4-diclorobencil)-piperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol- 2-il-etilo del acido 4-(3,4-diclorobencil)-piperidin-1-carboxilico
(continuacion)
Estructura IUPAC
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il- etilo del acido 3-(4-cloro-bencil)pirrolidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etilo del acido 4-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-piperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etilo del acido 3-(5-metil-tetrazol-2ilmetil)-piperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etilo del acido 4-(5-metil-tetrazol-2ilmetil)-piperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,31 triazol-2-il-etilo del acido 4-(3,4-diclorobencil)-piperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1- il-etilo del acido 4-(3,4-dicloro-bencil)piperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 3-fenetil-pirrolidin-1carboxilico
(continuacion)
Estructura IUPAC
Ester de 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 3-fenetil-pirrolidin-1carboxilico
Ester de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 3-fenetil-pirrolidin-1carboxilico
Ester de 2-(2-cloro-fenoxi)-1-[1,2,31triazol-2- ilmetil-etilo del acido 3-fenetilpirrolidin-1-carboxilico
Ester de 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-1-[1,2,31triazol-2- ilmetil-etilo del acido 3-fenetilpirrolidin-1-carboxilico
Ester de 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-1-[1,2,31triazol-2- ilmetil-etilo del acido 3-fenetilpirrolidin-1-carboxilico
Ester de 2-(2,5-dicloro-fenoxi)-1-tetrazol-2- ilmetil-etilo del acido 3-fenetilpirrolidin-1-carboxilico
Ester de 2-(2-cloro-fenoxi)-1-[1,2,31triazol-2-ilmetil-etilo del acido carbamico
Ester de 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-1-[1,2,31triazol-2-ilmetil-etilo del acido carbamico
Ester de 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-1-[1,2,31triazol-2-ilmetil-etilo del acido carbamico
(continuacion)
Estructura IUPAC
Ester de 2-(2,5-dicloro-fenoxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etilo del acido carbamico
Ester de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2- il-etilo del acido 4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2- il-etilo del acido 4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2- il-etilo del acido 4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-1-carboxilico
Ester de 2-(2-cloro-fenoxi)-1-tetrazol-2- ilmetil-etilo del acido 4-(3,4-diclorobencil)-piperidin-1-carboxilico
Ester de 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-1- tetrazol-2-ilmetil-etilo del acido 4-(3,4dicloro-bencil)-piperidin-1-carboxilico
Ester de 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-1- tetrazol-2-ilmetil-etilo del acido 4-(3,4dicloro-bencil)-piperidin-1-carboxilico
Ester de 1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etilo del acido 3-[2-(4-metoxi-fenil)etil1-pirrolidin-1-carboxilico
Ester de 1-fenil-2-tetrazol-2-il-etilo del acido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-1carboxilico
Ester de 1-(4-benciloxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido carbamico
(continuacion)
Estructura IUPAC
Ester de 1-(4-benciloxi-fenil)-2-tetrazol-1-il-etilo del acido carbamico
Ester de -1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido metil-carbamico
Ester de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etilo del acido metil-carbamico
Ester de-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido 4-bencil-piperidin1-carboxilico
Ester de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,31triazol-2-il-etilo del acido 4-bencilpiperidin-1-carboxilico

Claims (66)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un azol de la formula
    o sales farmaceuticamente aceptables del mismo en donde, G es un anillo seleccionado del grupo que consiste de
    5 piperonilo, indanilo, naftilo, fenilo y fenoxi metilo cuyo anillo puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno, alcoxi que contiene de 1 a 8 atomos de carbono, tioalcoxi que contiene de 1 a 8 atomos de carbono, hidroxi, perfluoroalquilo, fenoxi, fenil-alcoxi de 1 a 8 atomos de carbono o fenoxialquilo de 1 a 8 atomos de carbono, en donde la fraccion fenilo del fenoxi, fenoxialquilo y fenilalquiloxi esta sustituida o no sustituida con amino, amino
    10 mono o disustituido con alquilo inferior de 1 a 8 atomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo, o perfluoroalquilo de 1 a 8 atomos de carbono;
    m es un entero de 0 a 6;
    Y se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno, halogeno, y alquilo de 1 a 8 atomos de carbono;
    n es un entero de 0 a 6;
    15 A es un grupo azol representado por la siguiente formula estructural (X-1) o (X-2):
    en donde, A1 se selecciona del grupo que consiste de un atomo de nitrogeno y CH;
    Q se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno, perfluoroalquilo, halogeno, amino, alquilamino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, amido, alquilo lineal o ramificado de 1 a 8 atomos de carbono, 20 cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, arilalquilo, morfolino, piperidino, pirrolidino, tioalcoxi de 1 a 8 atomos de carbono, benciltio, tienilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, estirilo, carboxilico, piridilo, fenilo no sustituido y fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo inferior de 1 a 8 atomos de carbono, arilalquilo, halogeno, alcoxi que contiene 1 a 8 atomos de carbono, fenoxi, amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, nitro, hidroxi, tioalcoxi, furanilo,
    25 sulfonamido, y perfluoroalquilo;
    1 y 2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, C(=O)NH2, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, fenilo sustituido o no sustituido, y fenilalquilo sustituido o no sustituido de 1 a 8 atomos de carbono, o tomados junto con un nitrogeno enlazado forman un imidazol, piperazina o un anillo de fenil piperazina o un anillo de amina ciclica representada por la siguiente formula estructural (XI) :
    en donde, A2 se selecciona del grupo que consiste de un atomo de nitrogeno y un atomo de carbono;
    E y U pueden y se selecionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, hidroxi y O-carbamoilo o tomados juntos forman oxo;
    W se selecciona de un anillo que consiste de piperonilo, indanilo, naftilo, tetrazolilo, triazolilo, piridilo y fenilo cuyo anillo puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno, alcoxi que contiene de 1 a 8 atomos de carbono, tioalcoxi que contiene de 1 a 8 atomos de carbono, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 atomos de carbono,
    5 fenoxialquilo de 1 a 8 atomos de carbono, en donde la fraccion fenilo de fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo esta sustituida o no sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo, hidroxi, o perfluoroalquilo de 1 a 8 atomos de carbono;
    j es un entero de 0 a 4; y
    t es un entero de 0 a 4.
    10 2. El azol de la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto tiene la formula:
    en donde, X1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno, alcoxi que contiene 1 a 8 atomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 atomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 atomos de carbono, o fenoxialquilo de 1 a 8 atomos de carbono en donde la fraccion fenilo de fenoxi,
    15 fenilalquiloxi y fenoxialquilo esta sustituida o no sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo de1 a 8 atomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo, o perfluoroalquilo de 1 a 8 atomos de carbono;
    X2 y X3 pueden ser iguales con o diferentes entre si y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno, alcoxi que contiene 1 a 8 atomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 atomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 atomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 20 atomos de carbono en donde la fraccion fenilo de fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo esta sustituida o no sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo,
    o per-fluoroalquilo de 1 a 8 atomos de carbono;
    m es un entero de 0 a 6;
    Y se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno y alquilo inferior de 1 a 8 atomos de carbono;
    25 n es un entero de 0 a 6;
    A es un grupo azol representado por la siguiente formula estructural (X-1) o (X-2):
    en donde, A1 se selecciona del grupo que consiste de un atomo de nitrogeno y CH; Q es como anteriormente; y 30 1 y 2 son como anteriormente; o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
  2. 3. El azol de la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto tiene la formula:
    en donde, X4 y X6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno, alcoxi que contiene de 1 a 8 atomos de carbono, tioalcoxi que contiene de 1 a 8 atomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 atomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 atomos de carbono en 5 donde la fraccion fenilo de fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo esta sustituida o no sustituida con amino, amino mono
    o disustituido con alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo, o perfluoroalquio de 1 a 8 atomos de carbono;
    X5 y X7 pueden ser iguales o diferentes entre si y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno, alcoxi que contiene de 1 a 8 atomos de carbono, tioalcoxi
    10 que contiene de 1 a 8 atomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 atomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 atomos de carbono en donde la fraccion fenilo de fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo esta sustituida o no sustituida con, amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo, o per-fluoroalquilo de 1 a 8 atomos de carbono;
    m es un entero de 0 a 6;
    15 1 es un entero de 1 a 6;
    A es un grupo azol representado por la siguiente formula estructural (X-1) o (X-2):
    en donde, A1 se selecciona del grupo que consiste de un atomo de nitrogeno y CH; y Q, 1 y 2 son como anteriormente.
    20 4. El azol de la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto tiene la formula:
    en donde, X8 y X9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno, alcoxi que contiene 1 a 8 atomos de carbono, tioalcoxi que contiene 1 a 8 atomos de carbono, hidroxi, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 atomos de carbono o fenoxialquilo de 1 a 8 atomos de carbono en donde la
    25 fraccion fenilo de fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo esta sustituida o no sustituida con, amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo, o per-fluoroalquilo de 1 a 8 atomos de carbono;
    m es un entero de 0 a 6;
    Y se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno y alquilo inferior de 1 a 8 atomos de carbono;
    30 n es un entero de 0 a 6; y
    A, �1 y 2 son como anteriormente.
  3. 5. El azol de la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto tiene la formula:
    en donde, Ph es fenilo, piperonilo, indanilo o naftilo que pueden estar sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono,
    5 halogeno, alcoxi que contiene de 1 a 8 atomos de carbono, tioalcoxi que contiene de 1 a 8 atomos de carbono, fenoxi, fenilalquiloxi de 1 a 8 atomos de carbono, fenoxialquilo de 1 a 8 atomos de carbono, en donde la fraccion fenilo de fenoxi, fenilalquiloxi y fenoxialquilo esta sustituida o no sustituida con amino, amino mono o disustituido con alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxilo, hidroxi, o per-fluoroalquilo de 1 a 8 atomos de carbono;
    10 1 es un entero de 1 a 6; y
    A, �1 y 2 son como anteriormente.
  4. 6. El azol de la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto tiene la formula:
    en donde, E, U, W, A2, A, G, j y t son como anteriormente y 15 1 es un entero de 1 a 4;
    y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
  5. 7. El azol de la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto tiene la formula:
    en donde, Y es como anteriormente; 20 A3, A4 y A5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de CH o N, con al menos uno de A3, A4 y A5 siendo CH; y al menos uno de los otros de A3, A4 y A5 siendo N; 6 y 7 se seleccionan del grupo que consiste de hidrogeno, halogeno, per-fluoroalquilo, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, tioalcoxi conteniendo 1 a 8 atomos de carbono; 3 y 4 son alquilo o hidrogeno,
    o tomados junto con el atomo de nitrogeno al cual estan enlazados forman un anillo de imidazol, o de fenil piperazina; o
    y es un entero de 0 a 4.
  6. 8.
    El azol de la reivindicacion 7, en el que uno de A3 , A4 y A5 son CH y los otros son N.
  7. 9.
    El azol de la reivindicacion 8, en el que �6 y 7 son independientemente hidrogeno, halogeno o perfluoroalquilo.
  8. 10.
    El azol de la reivindicacion 9, en el que dicho compuesto es el ester de 1 -(2 -cloro -fenil) -2 -tetrazol -2 -il � etio del acido carbamico.
  9. 11.
    El azol de la reivindicacion 10, en el que dicho compuesto es el ester de ( ) -(+) -1 -(2 -cloro -fenil) -2 tetrazol -2 -il-etilo del acido carbamico libre de su enantiomero (S) y dicho enantiomero (�) esta presente en una cantidad hasta de al menos el 95 %.
  10. 12.
    El azol de la reivindicacion 10, en el que dicho compuesto es el ester de (S) -(-) -1 -(2 -cloro -fenil) -2 tetrazol -2 -il-etilo del acido carbamico libre de su enantiomero (�) y dicho enantiomero (S) esta presente en una cantidad hasta de al menos el 95 %.
  11. 13.
    El azol de la reivindicacion 9, en el que dicho compuesto es ester de 1 - (2 - cloro - fenil) - 2 - tetrazol - 2 - il - etilo del acido metil-carbamico.
  12. 14.
    El azol de la reivindicacion 13, en el que dicho compuesto es el ester de (�) -1 -(2 - cloro -fenil) -2 -tetrazol - 2 -il-etilo del acido metil-carbamico libre de su enantiomero (S) y dicho enantiomero (�) esta presente en una cantidad hasta de al menos el 95 %.
  13. 15.
    El azol de la reivindicacion 13, en el que dicho compuesto es el ester de (S) -1 -(2 - cloro -fenil) -2 - tetrazol - 2
    -il -etilo del acido metil-carbamico libre de su enantiomero (�) y dicho enantiomero (S) esta presente en una cantidad hasta de al menos el 95 %.
  14. 16.
    El azol de la reivindicacion 9, en el que dicho compuesto es el ester de 1 -(2, 4 -dicloro -fenil) -2 -tetrazol -2il-etilo del acido carbamico.
  15. 17.
    El azol de la reivindicacion 16, en el que dicho compuesto es el ester de (�) -1 -(2 ,4 -dicloro - fenil) -2 tetrazol -2 -il-etilo del acido carbamico libre de su enantiomero (S) y dicho enantiomero (�) esta presente en una cantidad hasta de al menos el 95 %.
  16. 18.
    El azol de la reivindicacion 16, en el que dicho compuesto es el ester de (S) - 1 - (2,4 - dicloro - fenil) - 2 - tetrazol
    -2 -il-etilo del acido carbamico libre de su enantiomero (�) y dicho enantiomero (S) esta presente en una cantidad hasta de al menos el 95 %.
  17. 19.
    El azol de la reivindicacion 9, en el que dicho compuesto es el ester de 1 -(3 , 4 - dicloro -fenil) - 2 -tetrazol -2 il -etilo del acido carbamico.
  18. 20.
    El azol de la reivindicacion 19, en el que dicho compuesto es el ester de (�) -1 -(3 , 4 -dicloro -fenil) -2 tetrazol -2 -iletilo del acido carbamico libre de su enantiomero (S) y dicho enantiomero (�) esta presente en una cantidad hasta de al menos el 95 %.
  19. 21.
    El azol de la reivindicacion 19, en el que dicho compuesto es el ester de (S) -1 -(3 , 4 -dicloro -fenil) -2 tetrazol -2 -il-etilo del acido carbamico libre de su enantiomero (�) y dicho enantiomero (S) esta presente en una cantidad hasta de al menos el 95 %.
  20. 22.
    El azol de la reivindicacion 9, en el que dicho compuesto es el ester de 1 -(2 , 6 - dicloro -fenil) -2 -tetrazol -2 il-etilo del acido carbamico.
  21. 23.
    El azol de la reivindicacion 9, en el que dicho compuesto es el ester de 1 -(3 , 4 - dicloro -fenil) - 2 -tetrazol -2 il-propilo del acido carbamico.
  22. 24.
    El azol de la reivindicacion 7, en el que uno de A3, A4 y A5 es N y los otros son CH.
  23. 25.
    El azol de la reivindicacion 24, en el que 6 y 7 son independientemente hidrogeno, halogeno o perfluoroalquilo.
  24. 26.
    El azol de la reivindicacion 25, en el que dicho compuesto es el ester de 1 - (2 - cloro -fenil) - 2 - [1 , 2 , 31 triazol
    - 2 - il - etilo del acido carbamico.
  25. 27. El azol de acuerdo con la reivindicacion 26, en el que dicho compuesto es el ester de ( ) - 1 - (2 - cloro - fenil) - 2
    -
    [1, 2 , 31 triazol -2 -il -etilo del acido carbamico libre de su enantiomero (S) y dicho enantiomero (�) esta presente 5 en una cantidad hasta de al menos el 95 %.
  26. 28. El azol de acuerdo con la reivindicacion 26, en el que dicho compuesto es el ester de (S) - 1 - (2 - cloro -fenil) -2
    -
    [1 , 2 , 31 triazol -2 -il -etilo del acido carbamico libre de su enantiomero (�) y dicho enantiomero (S) esta presente en una cantidad hasta de al menos el 95 %.
  27. 29. El azol de la reivindicacion 25, en el que dicho compuesto es el ester de 1 -(2 , 4 -dicloro -fenil) -2 -[1 , 2 , 31 10 triazol - 1 - il-etilo del acido carbamico.
  28. 30.
    El azol de acuerdo con la reivindicacion 29, en el que dicho compuesto es el ester de (�) -1 -(2 , 4 -dicloro fenil) -2 -[1 , 2 , 31 triazol -2 -il -etilo del acido carbamico libre de su enantiomero (S) y dicho enantiomero (�) esta presente en una cantidad hasta de al menos el 95 %.
  29. 31.
    El azol de acuerdo con la reivindicacion 29, en el que dicho compuesto es el estser de (S) -1 -(2 , 4 -dicloro
    15 fenil) -2 -[1 , 2 , 31 triazol -2 -il -etilo del acido carbamico libre de su enantiomero (�) y dicho enantiomero (S) esta presente en una cantidad hasta de al menos el 95 %.
  30. 32.
    El azol de la reivindicacion 25, en el que dicho compuesto es el ester de 1 -(3 , 4 -dicloro -fenil) -2 -[1 , 2 , 31 triazol - 2 - il-etilo del acido carbamico.
  31. 33.
    El azol de acuerdo con la reivindicacion 32, en el que dicho compuesto es el ester de (�) -1 -(3 , 4 -dicloro
    20 fenil) -2 -[1 , 2 , 31 triazol -2 -il -etilo del acido carbamico libre de su enantiomero (S) y dicho enantiomero (�) esta presente en una cantidad hasta de al menos el 95 %.
  32. 34. El azol de acuerdo con la reivindicacion 32, en el que dicho compuesto es el ester de (S) -1 -(3 , 4 -dicloro fenil) -2 -[1 , 2 , 31 triazol -2 -il -etilo del acido carbamico libre de su enantiomero (�) y dicho enantiomero (S) esta presente en una cantidad hasta de al menos el 95 %.
    25 35. El azol de la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto tiene la formula:
    en donde, Y es como anteriormente; A3, A4 y A5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de CH o N, con al menos uno de A3, A4 y A5 siendo CH y al menos uno de los otros de A3, A4 y A5 siendo N; 30 6 y 7 se seleccionan del grupo que consiste de hidrogeno, halogeno, per-fluoroalquilo, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, tioalcoxi; 3 y 4 son alquilo o hidrogeno,
    o tomados junto con el atomo de nitrogeno al cual estan enlazados forman un anillo de imidazol, o de fenil 35 piperazina;
    y es un entero de 0 a 4; y p es un entero de 0 a 1.
  33. 36.
    El azol de la reivindicacion 35, en el que 6 y 7 son independientemente hidrogeno, halogeno o perfluoroalquilo.
  34. 37.
    El azol de la reivindicacion 36, en el que dicho compuesto es el ester de 2 -(3, 4 -dicloro-fenoxi) -1 - tetrazol-2 il-metiletilo del acido carbamico.
    5 38. El azol de la reivindicacion 36, en el que dicho compuesto es el ester de 2 -(2 -cloro-fenoxi) -1 -tetrazol-2 -ilmetil etilo del acido carbamico.
  35. 39.
    El azol de la reivindicacion 35, en el que uno de A3, A4 y A5 es N y los otros son CH.
  36. 40.
    El azol de la reivindicacion 39, en el que 6 y 7 son independientemente hidrogeno, halogeno o perfluoroalquilo.
  37. 41. El azol de la reivindicacion 40, en el que dicho compuesto es el ester de 2 -(2, 4 -dicloro-fenoxi) -1 -[1, 2, 31 10 triazol-2 �il-metil etilo del acido carbamico.
  38. 42. El azol de la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto es:
    en donde �8 y 9 tomados junto con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos forman un sustituyente de la formula:
    15 en donde E, U y A2 son como anteriormente; k y v son un entero de 0 a 1; Z es un fenilo, fenoxi, alquilo o fenilalquiloxi sustituido donde la fraccion fenilo de dicho sustituyente esta sustituida o
    no sustituida con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halogeno, alquilo, perfluoroalquilo o alcoxi de 1 a 8 atomos de carbono; 20 A3, A4 y A5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de CH o N, con al menos uno de A3, A4 y A5 siendo CH y al menos uno de los otros de A3, A4 y A5 siendo N; Y es un hidrogeno, halogeno o alquilo; y es un entero de 0 a 1; 6 y 7 se seleccionan del grupo que consiste de hidrogeno, halogeno, per- fluoroalquilo, tioalcoxi de 1 a 8 atomos 25 de carbono, alcoxi de 1 a 8 atomos de carbono y alquilo de 1 a 8 atomos de carbono; o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
  39. 43.
    El azol de la reivindicacion 42, en el que uno de A3, A4 y A5 son CH y los otros son N.
  40. 44.
    El azol de la reivindicacion 43, en el que 6 y 7 son independientemente hidrogeno, halogeno o perfluoroalquilo.
  41. 45. El azol de la reivindicacion 44, en el que dicho compuesto es ester de 1 -(2, 4 -dicloro-fenil) -2 -tetrazol -2 -il30 etilo del acido 4 - (3, 4 - dicloro-bencil) - piperidin-1 - carboxilico.
  42. 46.
    El azol de la reivindicacion 44, en el que dicho compuesto es ester de 1 -(3, 4 -dicloro-fenil) -2 -tetrazol -2 -iletilo del acido 4 - (3, 4 - dicloro-bencil) - piperidin-1 - carboxilico.
  43. 47.
    El azol de la reivindicacion 44, en el que dicho compuesto es ester de 1 - (2 - cloro-fenil) - 2 - tetrazol - 2 - il - etilo del acido 4 - (3, 5 - bis-trifluorometil-bencil) - piperidina-1 - carboxilico.
    5 48. El azol de la reivindicacion 44, en el que dicho compuesto es ester de 1 -(2 , 5 -dicloro-fenil) - 2 -tetrazol -2 -iletilo dl acido 3 - fenetil - pirrolidin -1 - carboxilico.
  44. 49.
    El azol de la reivindicacion 42, en el que uno de A3, A4 y A5 es N y los otros son CH.
  45. 50.
    El azol de la reivindicacion 49, en el que 6 y 7 son independientemente hidrogeno, halogeno o perfluoroalquilo.
  46. 51. El azol de la reivindicacion 50, en el que dicho compuesto es ester de 1 - (2 - cloro - fenil) - 2 - [1 , 2 , 31 triazol -2 10 - il -etilo del acido 4 - bencil- piperidin - 1 - carboxilico.
  47. 52.
    El azol de acuerdo con la reivindicacion 51 en el que dicho compuesto es ester de (�) -1 -(2 -cloro -fenil) -2 [1 , 2 , 31 triazol -2 -il -etilo del acido 4 -bencil- piperidin -1 -carboxilico libre de su enantiomero (S) y dicho enantiomero (�) esta presente en una cantidad hasta de al menos el 95 %.
  48. 53.
    El azol de acuerdo con la reivindicacion 51 en el que dicho compuesto es es ester de (S) - 1 - (2 - cloro -fenil) -2
    15 -[1 , 2 , 31 triazol -2 -il -etilo del acido 4 -bencil-piperidin -1 -carboxilico libre de su enantiomero (�) y dicho enantiomero (S) esta presente en una cantidad hasta de al menos el 95 %.
  49. 54. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene la formula:
    en donde A1 es como anteriormente; 8 y 9 son hidrogeno, halogeno, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, hidroxi,
    20 triflurometilo, amino, mono o dialquil amino de 1 a 8 atomos de carbono, nitro o 8 y 9 cuando estan sustituidos sobre atomos de carbono adyacentes y cuando 10 es hidrogeno pueden tomarse juntos para formar un anillo cicloalquilo de 1 a 8 atomos de carbono, fenilo o heterocicloalquilo de 1 a 8 atomos de carbono; 10 es fenoxi, fenilalcoxi, hidrogeno, cicloalquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno, hidroxi, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, nitro, trifluorometilo, mono o dialquil amino de 1 a 8 atomos de carbono o amino; 11 es hidrogeno, alquilo
    25 de 1 a 8 atomos de carbono, fenilo o fenilalquilo de 1 a 8 atomos de carbono en donde el grupo fenilo puede estar no sustituido o mono o disustituido con un alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, hidroxi, o halo; 12 es hidrogeno o alquilo de 1 a 8 atomos de carbono o 12 tomado junto con 11 y el atomo de nitrogeno al cual estan unidos forman un anillo heteroaromatico de 4 a 6 miembros que contiene a lo sumo 3 heteroatomos de nitrogeno adicionales; 14 es hidrogeno, amino carbonilo o alquilo de 1 a 8 atomos de carbono; 13 es hidrogeno, alquilo de 1 a 8 atomos de
    30 carbono, amino, mono o dialquilamino de 1 a 8 atomos de carbono hetero aromatico, amino carbonilo o fenilo donde el grupo fenilo puede estar no sustituido o mono o disustituido con un alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, hidroxi, o halo; y o y p son enteros de 0 a 1.
  50. 55.
    El compuesto de la reivindicacion 54 en el que p es 0 y o es 1.
  51. 56.
    El compuesto de la reivindicacion 54 en el que o es 0 y p es 1.
    35 57. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto tiene la formula: es un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene a lo sumo 1 heteroatomo de nitrogeno adicional; A1 es
    5 como anteriormente; 8 y 9 son hidrogeno, halogeno, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, hidroxi, triflurometilo, amino, mono o dialquil amino de 1 a 8 atomos de carbono, nitro o 8 y 9 cuando estan sustituidos sobre atomos de carbono adyacentes y cuando 10 es hidrogeno pueden tomarse juntos para formar un anillo cicloalquilo de 1 a 8 atomos de carbono, fenilo o heterocicloalquilo de 1 a 8 atomos de carbono; 10 es feniloxi, fenilalcoxi, hidrogeno, halogeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, nitro, trifluorometilo, mono o dialquil amino de 1 a 8 atomos
    10 de carbono o amino; 14 es hidrogeno, amino carbonilo o alquilo de 1 a 8 atomos de carbono; 13 es hidrogeno, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, amino, mono o dialquilamino de 1 a 8 atomos de carbono hetero aromatico, amino carbonilo o fenilo donde el grupo fenilo puede estar no sustituido o mono o disustituido con un alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, hidroxi, o halo; y o, z y p son enteros de 0-1; 16 es fenilo, fenil carbonilo, un anillo heteroaromatico de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos de nitrogeno, en donde dichos anillos
    15 fenilo y heteroaromatico pueden estar no sustituidos o mono o disustituidos con hidroxi, hidroxialquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno, fenilo o triflorometilo.
  52. 58.
    El compuesto de la reivindicacion 57 en donde o es 0 y p es igual a 1.
  53. 59.
    El compuesto de la reivindicacion 57 en donde p es 0 y o es 0.
  54. 60.
    Un compuesto de azol de la formula:
    en donde A1 se selecciona del grupo que consiste de un atomo de nitrogeno y CH; 11 es hidrogeno, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, amino carbonilo, fenio o fenilalquilo de 1 a 8 atomos de carbono en donde el grupo fenilo puede estar no sustituido o mono o disustituido con un alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, hidroxi, halo, cicloalquilo de 1 a 8 atomos de carbono; �12 es hidrogeno o alquilo de 1 a 8 atomos de carbono; o �12 tomado junto con 11 y su atomo 25 de nitrogeno al cual estan unidos forman un anillo heteroaromatico de 4 a 6 miembros que contiene a lo sumo 3 heteroatomos de nitrogeno adicionales; 13 es hidrogeno, amino, mono o dialquilamino de 1 a 8 atomos de carbono hetero aromatico, amino carbonilo o fenilo donde el grupo fenilo puede estar no sustituido o mono o disustituido con un alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, hidroxi, o halo; y '15 y '16 cuando se toman junto con los atomos de carbono a los cuales estan unidos forman un anillo cicloalquilo o fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con
    30 halo, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, hidroxi, halogeno o trifluorometilo.
  55. 61.
    Una composicion farmaceutica para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, que comprende
    como ingrediente activo una cantidad efectiva para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central de un compuesto de formula estructural general estructural (IX) tal como se define en la reivindicacion 1 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
  56. 62.
    Una composicion farmaceutica para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, que comprende como ingrediente activo una cantidad efectiva para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central de un compuesto de formula estructural general estructural (XVII) tal como se define en la reivindicacion 2 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
  57. 63.
    Una composicion farmaceutica para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, que comprende como ingrediente activo una cantidad efectiva para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central de un compuesto de formula estructural general estructural (XVIII) tal como se define en la reivindicacion 3 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
  58. 64.
    Una composicion farmaceutica para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, que comprende como ingrediente activo una cantidad efectiva para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central de un compuesto de formula estructural general estructural (XIX) tal como se define en la reivindicacion 4 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
  59. 65.
    Una composicion farmaceutica para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, que comprende como ingrediente activo una cantidad efectiva para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central de un compuesto de formula estructural general estructural (XX) tal como se define en la reivindicacion 5 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
  60. 66.
    Una composicion farmaceutica para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, que comprende como ingrediente activo una cantidad efectiva para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central de un compuesto de formula estructural general estructural (XXI) tal como se define en la reivindicacion 6 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
  61. 67.
    La composicion farmaceutica de la reivindicacion 61, en la que los trastornos del sistema nervioso central son ansiedad, depresion, convulsiones, epilepsia, migrana, trastorno bipolar, abuso de drogas, tabaquismo, ADHD, obesidad, trastornos del sueno, derrame cerebral, dolor neuropatico, deterioro cognitivo, neurodegeneracion y espasmo muscular.
  62. 68.
    La composicion farmaceutica de la reivindicacion 62, en la que los trastornos del sistema nervioso central son ansiedad, depresion, convulsiones, epilepsia, migrana, trastorno bipolar, abuso de drogas, tabaquismo, ADHD, obesidad, trastornos del sueno, derrame cerebral, dolor neuropatico, deterioro cognitivo, neurodegeneracion y espasmo muscular.
  63. 69.
    La composicion farmaceutica de la reivindicacion 63, en la que los trastornos del sistema nervioso central son ansiedad, depresion, convulsiones, epilepsia, migrana, trastorno bipolar, abuso de drogas, tabaquismo, ADHD, obesidad, trastornos del sueno, derrame cerebral, dolor neuropatico, deterioro cognitivo, neurodegeneracion y espasmo muscular.
  64. 70.
    La composicion farmaceutica de la reivindicacion 64, en la que los trastornos del sistema nervioso central son ansiedad, depresion, convulsiones, epilepsia, migrana, trastorno bipolar, abuso de drogas, tabaquismo, ADHD, obesidad, trastornos del sueno, derrame cerebral, dolor neuropatico, deterioro cognitivo, neurodegeneracion y espasmo muscular.
  65. 71.
    La composicion farmaceutica de la reivindicacion 65, en la que los trastornos del sistema nervioso central son ansiedad, depresion, convulsiones, epilepsia, migrana, trastorno bipolar, abuso de drogas, tabaquismo, ADHD, obesidad, trastornos del sueno, derrame cerebral, dolor neuropatico, deterioro cognitivo, neurodegeneracion y espasmo muscular.
  66. 72.
    La composicion farmaceutica de la reivindicacion 66, en la que los trastornos del sistema nervioso central son ansiedad, depresion, convulsiones, epilepsia, migrana, trastorno bipolar, abuso de drogas, tabaquismo, ADHD, obesidad, trastornos del sueno, derrame cerebral, dolor neuropatico, deterioro cognitivo, neurodegeneracion y espasmo muscular.
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