JP2009528976A - ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体 - Google Patents

ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体 Download PDF

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Abstract

下記一般式（Ｉ）で示される化合物：
Figure 2009528976

［式（Ｉ）中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、ｎ、Ｙ及びＲ３は、明細書中に記載された意味を表す。］はシグマ受容体に対するアフィニティーを有し、中枢神経系疾患の治療に有用である。

Description

本願は２００５年９月２３日出願のアメリカ合衆国仮出願、出願番号６０／７２０，０６４、発明の名称「ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体」、に基づく優先権を主張し、その開示全体を引用により本明細書の一部とする。
本発明は、新規１，４−ピペリジン及びピペラジン誘導体に関し、該新規誘導体の製造方法に関し、該製造方法に有用な新規中間体に関し、該誘導体を含有する医薬組成物に関し、及び、中枢神経系疾患の治療における該誘導体の使用に関する。
従来、ある種の中枢神経系疾患はシグマ受容体機能のモジュレーターを用いて治療することができるかもしれないとの見解が、科学文献に開示されていた。シグマリガンドに対するアフィニティーを有することが知られている化合物のうちには、ある種のピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体がある。
ＷＯ９１／０９５９４には、シグマ受容体に対するアフィニティーを有する化合物が開示されており、その中にはピペリジン誘導体又はピペラジン誘導体も存在し、そして、精神***病や他の精神病の治療に有用であることが開示されている。
米国特許番号５，７３６，５４６には、置換基を持たない一つのフェニル基と、二つのアルコキシ基を置換基として持つもう一つのフェニル基とを有する、１，４−（ジフェニルアルキル）ピペラジンが開示されている。開示されている化合物の中には、１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンがある。この化合物は科学文献において、ＳＡ４５０３とも称される。ＵＳ５，７３６，５４６に開示されている化合物は、痴呆、鬱病、精神***病、不安神経症、異常免疫反応に伴う疾患、内分泌過多（ｃｒｙｐｔｏｒｒｈｅａ）、及び、消化性潰瘍（ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ ｕｌｃｅｒ）の治療に有用であるとされている。
ＷＯ２００４／１１０３８７には、シグマリガンド、とくにＳＡ４５０３、は、虚血性脳血管障害、外傷性脳損傷、又は、脊髄損傷等のような神経変性疾患の発症の後における神経再生を促進するための、患者の治療にもまた有用であることが開示されている。
米国特許番号５，３８９，６３０には、脳保護作用を有するある種のジアミン化合物が開示されている。実施例５０の化合物はピペラジン誘導体であるが、例示されている大多数の化合物はホモピペラジン誘導体である。該化合物の作用機序は示されていない。
ＷＯ９１／０９５９４ ＵＳ５，７３６，５４６ ＷＯ２００４／１１０３８７ ＵＳ５，３８９，６３０
これに対し、ある種の新規１，４−ピペリジン及びピペラジン誘導体は、シグマ受容体、特に、シグマ−１受容体、に対する高いアフィニティーを有することがいまや見出された。
本発明の一態様によれば、本発明は下記一般式（Ｉ）：
Figure 2009528976
［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、及び、炭素数１〜４のハロアルコキシ基からなる群から独立に選択される一つ、二つ、又は三つの置換基を有するか又は有していないフェニル基を表し、
ｍは２、３、４又は５であり、
ＸはＣＨ又はＮであり、
ｎは０、１、２、３、４又は５であり、ただし、ＸがＮの場合、ｎは２、３、４又は５であり、
ＹはＯ、ＮＲ２、又はＳであり、
Ｒ２は水素、炭素数１〜４のアルキル基若しくはフェニル（炭素数１〜４）アルキル基、又は、Ｒ３において定義される基であり、そして
Ｒ３は、いずれも非芳香環炭素原子に水酸基を置換基として有していてもよい、インダン−１−イル基、インダン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル基、若しくは１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル基；炭素数３〜６のシクロアルキル基；又は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、シアノ基からなる群から独立に選択される一つ、二つ、又は三つの置換基を有するか又は有していないフェニル基；フェニル基、イミダゾリル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、又は炭素数１〜４のハロアルコキシ基を表す。］で表される化合物
または薬理学的に許容されるその塩である。
本願発明の化合物はシグマ受容体、なかでもシグマ−１受容体、に対する高いアフィニティーを有することが見出された。
本明細書中、断らないかぎり、ハロゲン原子はフッ素、塩素、及び臭素を含む。
炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基は、メチレンジオキシ基、及びエチレンジオキシ基を含む。
炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基が挙げられ、それ以外にも、エチル基、プロピル基、２−プロピル基、ブチル基、２−ブチル基、及びｔ−ブチル基が挙げられる。
炭素数１〜４のハロアルキル基は、トリフルオロメチル基等のパーフルオロアルキル（炭素数１〜４）基を含む。
炭素数１〜４のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基が挙げられ、それ以外にも、エトキシ基、プロポキシ基、及び２−プロポキシ基が挙げられる。
炭素数１〜４のハロアルコキシ基としては、例えば、トリフルオロメトキシ基等のパーフルオロアルコキシ（炭素数１〜４）基が挙げられる。
炭素数３〜６のシクロアルキル基としては、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
式（Ｉ）において、Ｒ１の具体例としては、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、及び、３−トリフルオロメトキシフェニルが挙げられる。
Ｒ１の例としてとくに、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、及び、２−トリフルオロメトキシフェニルが挙げられる。
式（Ｉ）においてＲ１が３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、又は、３，４，５−トリメトキシフェニルである化合物がとくに言及される。
ｍの例としては、２及び３である。ｍの例としてとくに２が挙げられる。
ｎの例としては、２及び３である。ｎの例としてとくに２が挙げられる。
Ｒ２の具体例としては、水素が挙げられる。
Ｙの例として、とくにＯ及びＮＨが挙げられる。
Ｒ３の具体例としては、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ビフェニル、４−（１−イミダゾリル）フェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、及び、４−トリフルオロメトキシフェニルが挙げられる。
Ｒ３の例として、とくにフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−シアノフェニル、３，４，５−トリメトキシ基、及び、２−トリフルオロメチルフェニルが挙げられる。
式（Ｉ）においてＲ３が４−フルオロフェニルである化合物がとくに言及される。
式（Ｉ）で表される化合物のある種のものは不斉中心を含んでいる。これらの化合物は、従って、立体異性体の態様で存在し及び単離されてもよい。本発明は式（Ｉ）で表される化合物の如何なる立体異性体であってもよい。
また、式（Ｉ）で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩は溶媒和物の態様で単離されてもよく、従って、如何なるこのような溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
式（Ｉ）で表される化合物のうちある種のものはまた、シグマ−２受容体に対するよりもシグマ−１受容体に対して良好な選択性を有することが見出された。このことは、シグマ−２受容体が、ラットにおいて、シグマ受容体が関与する頸部ジストニアにおいて重要な役割を果たすことが示されている（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ ＲＲら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ．３６、１５１−１５５、１９９６）ことから、とくに望ましいことである。例えば、ＤＴＧ（１，３−ジ−２−トリル−グアニジン。シグマ−１受容体及びシグマ−２受容体の両方に対するアゴニスト。）のマイクロインジェクションはラットに頸部ジストニアを誘起したが、一方、ＳＡ−４５０３（選択的シグマ−１アゴニスト）のインジェクションは効果がなかった（Ｎａｋａｚａｗａ Ｍら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ．６２、１２３−１２６、１９９９）。さらに、シグマ−２受容体は細胞増殖の調節に関与していると考えられている。細胞毒性効果がシグマ−２受容体リガンドと関連づけられている（Ｖｉｌｎｅｒ ａｎｄ Ｂｏｗｅｎ、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｅｃｔ ２４４、１９９−２０１、１９９３）。シグマ−２選択的ドラッグはアポトーシスや細胞内カルシウム放出を伴ってもよい機構をとおして腫瘍細胞の増殖を阻害することができる（Ａｙｄａｒ Ｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６４、５０２９−５０３５、２００４）。これらの化合物は従ってとくに好ましい。
他の態様によれば、従って、本発明は
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン、
１−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン、
４−（２−（２−フルオロフェノキシ）エチル）−１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペリジン、
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−（３−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−（４−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−（２−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−（３，４−ジフルオロフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−フェネチル−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペラジン、
４−（２−（４−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）エチルオキシ）ベンゾニトリル、
及び薬理学的に許容されるその塩、から選択される化合物である。
これらの化合物はいずれもシグマ−１受容体に対してシグマ−２受容体に対してよりも良好な選択性を有することが見出された。
一般式（Ｉ）で表される化合物は常法により製造することができる。
別の態様によれば、従って、本発明は
ａ）下記一般式（ＩＩ）：
Figure 2009528976
の化合物を還元剤で還元するか、
ｂ）式（Ｉ）においてＸがＮの化合物の場合には、下記一般式（ＩＩＩ）：
Figure 2009528976
の化合物（式（ＩＩＩ）中、Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に脱離原子又は脱離基を表す。）を、下記一般式（ＩＶ）：
Figure 2009528976
の化合物、若しくは、そのＲ１上の一つ若しくは二つの置換基が保護されている対応する化合物と反応させるか、又は、
ｃ）式（Ｉ）においてＸがＮの化合物の場合には、下記一般式（Ｖ）：
Figure 2009528976
の化合物を下記一般式（ＶＩ）：
Figure 2009528976
の化合物（式（ＶＩ）中、Ｚ３は脱離原子又は脱離基を表す。）と反応させ；
次に、すべての保護基を除去し、そして、所望により、薬理学的に許容される塩を形成させる、
、過程を含む、一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩を製造する方法である。
上記工程ａ）において、還元剤としては、ボラン（ＢＨ３）、ホウ水素化物還元剤、例えば、ホウ水素化ナトリウム、又は、アルカリ金属水素化アルミニウム、例えば、リチウムアルミニウムヒドリド、等が挙げられる。還元は、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテルの存在下に好適に行うことができる。還元の温度としては、−２５〜１００℃の範囲内で、例えば、−１０〜４０℃において好適に行うことができる。
一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩ）：
Figure 2009528976
の化合物（式中、Ｚ４はｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離原子又は脱離基を表す。）と一般式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2009528976
の化合物とを反応させて得ることができる。
一般式（ＶＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＸ）：
Figure 2009528976
の対応する化合物から、例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロライド等のスルホニルハライドとの反応によって得ることができる。
一般式（ＩＸ）の化合物は、一般式（Ｘ）：
Figure 2009528976
の化合物を、一般式（ＸＩ）：
Figure 2009528976
の化合物又はその反応性誘導体と、標準的なアミド結合カップリング条件を用いて、反応させることにより得ることができる。
または、一般式（ＩＩ）の化合物を、一般式（ＶＩＩ）：
Figure 2009528976
の化合物を、一般式（ＸＩ）の化合物又はその反応性誘導体と、標準的なアミド結合カップリング条件を用いて、反応させることにより得ることができる。
一般式（ＸＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2009528976
の化合物（式中、Ｐ１はｔ−ブトキシカルボニル基等のアミノ基保護基を表す。）を脱保護することにより得ることができる。
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は、対応する一般式（ＸＩＶ）：
Figure 2009528976
の化合物から、一般式（ＩＩ）の化合物を一般式（ＩＸ）の化合物から製造した方法に従って、得ることができる。
上記工程ｂ）において、Ｚ１及びＺ２で表される脱離原子又は脱離基としては、例えば、ハイドロカルビルスルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシ若しくはｐ−トルエンスルホニルオキシ、又は、ハロゲン原子、例えば、塩素原子が挙げられる。
反応は好ましくは０〜１００℃の範囲内、例えば、５０〜９０℃にて行う。好ましい溶媒としては、例えば、有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミドが挙げられる。反応は好ましくは塩基、例えば、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、の存在下に行われる。反応はヨウ化ナトリウム等の触媒の存在下に行ってもよい。
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、対応する一般式（ＸＶ）：
Figure 2009528976
の化合物から、例えば、チオニルクロライドとの反応により、一般式（ＩＩＩ）中のＺ１とＺ２が塩素原子である化合物を得ることができる。
一般式（ＸＶ）の化合物は、一般式（ＸＶＩ）：
Figure 2009528976
の化合物を一般式（ＸＶＩＩ）：
Figure 2009528976
の化合物（式中、Ｚ５はホウ素原子等のハロゲン原子等の脱離原子又は脱離基を表す。）と反応させることにより得ることができる。
上記工程ｃ）において、Ｚ３で表される脱離原子又は脱離基としては、例えば、ハイドロカルビルスルホニニオキシ基、例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシが挙げられる。好ましい溶媒としては、例えば、アセトン等のケトンが挙げられる。反応は０〜１００℃の範囲内で好適に行うことができる。
薬理学的に許容される塩は、常法により生成することができ、例えば、式（Ｉ）で表される化合物を塩酸等の薬理学的に許容される酸と反応させて得られる。
ある種の中間体、例えば、式（ＩＩ）の化合物は新規化合物である。本発明は、本願明細書に開示するすべての新規中間体でもある。
本発明の化合物は、どのような適切な経路で投与してもよく、例えば、消化管（例えば、直腸、口腔）内、鼻腔内、肺内、筋肉内、若しくは血管内へ、又は、経皮的に、投与することができる。該化合物は、いかなる適切な投与剤型であってもよく、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、座剤、ゲル剤、エマルション剤、パッチ剤等が挙げられる。このような組成物は薬剤に通常使用される成分、例えば、希釈剤、キャリア剤、ｐＨ調節剤、甘味剤、増量剤、及びその他の活性成分、等を含有することができる。非経口投与が望ましい場合は、組成物は注射又は点滴に適した滅菌した溶液又は懸濁液形態とすればよい。このような組成物は、本発明の別の態様である。
本発明の他の態様によれば、本発明は医薬組成物であって、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくは薬理学的に許容されるその塩、及び、薬理学的に許容される希釈剤又はキャリア剤を含有してなる。
別の態様によれば、本発明は、治療に使用するための、式（Ｉ）で表される化合物若しくは薬理学的に許容されるその塩である。
別の態様によれば、本発明は、シグマ受容体機能のモジュレーターに反応する疾患の治療に使用する医薬製造のための、式（Ｉ）で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩、の使用である。
他の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩、の有効量を患者に投与することからなる、シグマ受容体機能のモジュレーターに反応する病気の治療方法である。
治療対象の患者としては、ヒトでもよく、ヒト以外の動物でもよく、例えば、ネコ、イヌ、馬、牛、羊等の動物でもよい。
シグマ受容体のモジュレーターに反応する病気としては、例えば、シグマ受容体に関連付けられる神経学的疾患又は精神医学的疾患等の中枢神経系疾患が挙げられる。神経学的疾患としては、例えば、心臓バイパス・グラフト手術後の脳欠陥、脳虚血（例えば、脳梗塞又は心臓停止に伴うもの）；脊髄外傷；頭部外傷；多発性硬化症、アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；ＡＩＤＳにより誘起される痴呆症；筋痙攣；ひきつけ；薬剤への耐性、禁断症、及び中断（すなわち、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、コカンイ、又はエタノールに対するもの）；眼の損傷及び網膜症；認知障害；特発性及び薬剤起因性パーキンソン病；痛み；及び遅発性ジスキネジア等の運動障害が挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物で治療される精神医学的疾患の例としては、精神***病、不安及び関連神経症（例えば、パニック発作、ストレス関連障害）、鬱病、双極性障害、精神病、及び強迫神経症が挙げられる。
本発明の化合物は、特に、神経保護薬としての使用、並びに、神経変性疾患、特に、脳梗塞、外傷性脳損傷、脊髄損傷、及び多発性硬化症、の発症の後における神経再生と機能回復を促進するための患者の治療における使用、に有用である。
式（Ｉ）で表される化合物の投与量は、治療する症状の性質や重篤さ、投与経路、及び投与対象の大きさや種に依る。一般には、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量が投与される。
本明細書中、「治療」とは予防的使用も含む。「有効量」とは治療される疾患の症状の進行を、低減するか阻止するのに有効な、式（Ｉ）で表される化合物の量をいう。
本発明の化合物は、単独で、又は、異なる作用機序の他の治療薬と併用して、投与してもよい。
化合物のシグマ受容体に結合する能力は以下の一つ又はそれ以上の試験により示すことができる。
シグマ−１（σ１）及びシグマ−２（σ２）受容体結合アッセイはＨＥＫ−２９３（ヒト胎児腎臓由来）細胞の細胞膜を用いて行われる。
膜の調製
コンフルエントなＨＥＫ−２９３細胞をＰＢＳ／５ｍＭ ＥＤＴＡ中で採集する。それを２０００ｒｐｍで５分間遠心し、その後、ＰＢＳで２回洗う。細胞は５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ及び０．５μｇ／ｍｌロイペプチン含有２０ｍＭ トリスＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）中で、ダウンス型ホモジェナイザー（Ｄｏｕｎｃｅ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）を用いて均質化し、５分間超音波処理する。
核破片及び無傷細胞を３０００ｒｐｍ、１０分間、４℃で遠心して除去する。上清を１２０００ｒｐｍで３０分間遠心し、生じるペレットを２５ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、２５ｍＭ Ｍｇ２Ｃｌ、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ含有１０%スクロース、２ｍＭ ＡＥＢＳＦ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１３０μＭベスタチン、１４μＭ Ｅ−６４、１μＭロイペプチン及び０．３ｍＭアプロチニンに再懸濁する。
タンパクはバイオラッド プロテイン アッセイ ダイ試薬を用いて測定し、膜標品は等分し−８０℃で冷凍する。
σ１受容体結合アッセイ
結合アッセイは９６穴プレートで行う。
σ１受容体はσ１選択的プローブ（＋）−［３Ｈ］ペンタゾシンを用いて標識する（ボーエン ＷＤら、Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ３、１１７−１２６、１９９３）。
全結合は５０μｇのＨＥＫ−２９３細胞膜と１０ｎＭ（＋）−［３Ｈ］−ペンタゾシン（パーキン−エルマー、３５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及びアッセイバッファー（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝８．３）とを全量２００μｌにてインキュベートして測定する。非特異的結合は１０μＭ無標識ペンタゾシンの存在下で測定する。競合試験は、５０μｌの競合化合物を８つの異なる濃度で添加して行う。インキュベーションは１２０分間３７℃で行う。アッセイの停止は氷冷１０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝８．３で希釈し、モレキュラーデバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）社のスキャトロン（Ｓｋａｔｒｏｎ）セルハーベスターを用いてグラスファイバーで減圧濾過して行う。フィルターは３回洗浄し、マイクロベータ（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）シンチレーションカウンターで膜結合放射能を測定する。
フィルターは、使用する前に０．５％ポリエチレンイミンに１時間浸漬する。
特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いて求める。ＩＣ５０値（［３Ｈ］−ペンタゾシンの結合を５０％阻害するのに必要な競合リガンド濃度）はグラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）ソフトウェアを用いて非線形回帰分析により解析する。
σ２受容体結合アッセイ
結合アッセイは９６穴プレートで行う。
σ２受容体は［３Ｈ］ＤＴＧ（ジ−ｏ−トリルグアニジン）により、σ１受容体がσ１選択的化合物であるペンタゾシンによりマスクされる条件下で、標識する（ヘレウェル ＳＢら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２６８、９−１８、１９９４）。
全結合は５０μｇのＨＥＫ−２９３細胞膜と、１０μＭペンタゾシンの存在下の１０ｎＭ［３Ｈ］−ＤＴＧ（パーキン−エルマー、５８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及びアッセイバッファー（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝８．３）とを全量２００μｌにてインキュベートして測定する。非特異的結合は１０μＭ無標識ＤＴＧの存在下で測定する。競合試験は、５０μｌの競合化合物を８つの異なる濃度で添加して行う。インキュベーションは１２０分間３７℃で行う。アッセイの停止は氷冷１０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝８．３で希釈し、モレキュラーデバイス社のスキャトロンセルハーベスターを用いてグラスファイバーで減圧濾過して行う。フィルターは３回洗浄し、マイクロベータシンチレーションカウンターで膜結合放射能を測定する。
フィルターは、使用する前に０．５％ポリエチレンイミンに１時間浸漬する。
特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いて求める。ＩＣ５０値（［３Ｈ］−ＤＴＧの結合を５０％阻害するのに必要な競合リガンド濃度）はグラフパッドプリズムソフトウェアを用いて非線形回帰分析により解析する。
本明細書において例示される化合物はすべてσ１受容体結合アッセイにおいてＩＣ５０値が７００ｎＭより小さいことが判明した。
以下の例により本発明を具体的に説明する。
実施例１
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペリジン
工程１：２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］エタノン（Ａ）
Figure 2009528976
３，４−ジメトキシフェニル酢酸（７．６０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；１１．４ｇ、９３ｍｍｏｌ）、及び４−ピペリジン−エタノール（５ｇ、３９ｍｍｏｌ）のドライジクロロメタン（ＤＣＭ；８０ｍＬ）氷***液中に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＡＣ・ＨＣｌ；９．６５ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を１度に添加した。冷却槽を取り除き、反応混合物を室温まで温めた。５時間後、ＨＰＬＣ分析により３，４−ジメトキシフェニル酢酸が消費されたことが判明した。反応混合物は１ＮＨＣｌ（ａｑ）（９０ｍＬ）によって１度洗い、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフし、粘り気のある油状物として目的化合物を得た（Ａ；１０．６７ｇ、収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．９１（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．０４（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．４４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ），１．６４（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．９２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３.６４（ｍ，４Ｈ），３.８４(ｓ，３Ｈ)，３.８４（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｂｒ ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ ３０８［Ｍ＋１］＋。
工程２：トルエン−４−スルホニックアシド２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセチル］ピペリジン−４−イル｝−エチルエステル（Ｂ）
Figure 2009528976
Ａ（１０．６７ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のドライＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ；７．５ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却した。ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１０．０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を５分間撹拌した。冷却槽を外し、１２時間撹拌しつつ反応混合物を室温まで温めた。ＴＬＣ分析により反応はほぼ完了したことが判明した。反応混合物を１ＮＨＣｌ（ａｑ）（１００ｍＬ）にて１度洗い、減圧して濃縮し、クロマトグラフィで精製し、目的化合物（Ｂ；１４．２ｇ、収率８８％）を油状物として得た。ｍ／ｚ４６２［Ｍ＋１］＋
工程３：１−｛４−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エタノン（Ｃ）
Figure 2009528976
マグネチックスターラー付き２０ｍＬ反応容器中にて、Ｂ（１．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ドライＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１１ｍＬ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３；１．２６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェノール（０．７８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を１５時間７５℃に温めた。出発物質はＬＣ分析により消費が示された。反応混合物を窒素気流下に加熱して濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗った。有機層を窒素気流下に加熱して濃縮し、残渣をクロマトグラフし、目的化合物（Ｃ；１．２２ｇ、収率９６％）を油状物として得た。ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋１］＋
工程４：１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペリジン
Figure 2009528976
マグネチックスターラー付き２０ｍＬ反応容器中にて、Ｃ（１．２２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をドライテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；６．７ｍＬ）中に撹拌しながら溶解した。溶液を０℃に冷却し、１．０Ｍボラン（ＢＨ３）ＴＨＦ溶液（８．８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１０分後、冷却槽を外し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣ分析によりＣの完全消費が示された。メタノールをガス発生が止むまでゆっくりと加えた（３−６ｍＬ）。反応混合物を窒素気流下に加熱して濃縮した。残渣をクロマトグラフィにかけて目的化合物（０．１７ｇ、１５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５−１．９（ｍ，７Ｈ），２．６−３．０（ｍ，８Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋１］＋。
以下の化合物を実施例１に記載の方法と同様にして製造した。
実施例２
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン
Figure 2009528976
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４７−１．７（ｍ，８Ｈ），２．７−３．１（ｍ，７Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，ｓ，３Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋１］＋。
実施例３
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（ｐ−トリルオキシ）エチル）ピペリジン
Figure 2009528976
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４−１．９（ｍ，７Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．６−３．０（ｍ，８Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３８４［Ｍ＋１］＋。
実施例４
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−イソプロピルフェノキシ）エチル）ピペリジン
Figure 2009528976
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１３（ｄ，６Ｈ），１．５−１．９（ｍ，８Ｈ），２．６−３．０（ｍ，８Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋１］＋。
実施例５
４−（２−（２−フルオロフェノキシ）エチル）−１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペリジン
Figure 2009528976
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４−１．９（ｍ，８Ｈ），２．６−３．０（ｍ，７Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋１］＋。
実施例６
４−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペリジン
Figure 2009528976
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５４−１．８９（ｍ，７Ｈ），２．５８−２．６６（ｔ，１Ｈ），２．８０−３．０３（ｍ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．１３（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋１］＋。
実施例７
４−（２−（２−トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペリジン
Figure 2009528976
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４−１．９（ｍ，８Ｈ），２．６−３．０（ｍ，７Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ４３８［Ｍ＋１］＋。
実施例８
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
Figure 2009528976
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４−１．９（ｍ，８Ｈ），２．６−３．０（ｍ，７Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３７０［Ｍ＋１］＋。
実施例９
１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
Figure 2009528976
目的化合物を実施例１に記載のものと類似の合成ルートを用いて、ただし、３，４−ジメトキシフェニル酢酸の代わりにメチレンジオキシフェニル酢酸を用いて、製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５−１．９９（ｍ，８Ｈ），２．７−３．０（ｍ，７Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３５４［Ｍ＋１］＋。
以下の化合物を実施例１に記載の方法と同様にして製造することができる：
４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）エチル］−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン、
４−（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペリジン−４−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル、
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン、
４−［２−（ビスフェニル−４−イルオキシ）エチル］−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン、
４−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）エチル］−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペリジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（４−イミダゾール−１−イルフェノキシ）エチル］ピペリジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（２−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン、
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）エチル］−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン及び
４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン。
実施例１０
Ｎ−（２−（１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペリジン−４−イル）エチル）ベンゼンアミン
Figure 2009528976
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、工程３における４−クロロフェノールをアニリンに代えることにより、目的化合物を製造した：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４−１．９（ｍ，８Ｈ），２．６−３．０（ｍ，９Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｔ，１Ｈ），６．５１（ｄ，２Ｈ），６．７３９（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３６９［Ｍ＋１］＋。
以下の化合物を実施例１０に記載の方法と同様にして製造することができる：
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（４−フルオロフェニル）アミン、
（４−クロロフェニル）−（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝エチル）アミン、
４−（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチルアミノ）ベンゾニトリル、
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（４−メトキシフェニル）アミン、
ビフェニル−４−イル−（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）アミン、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）アミン、
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（４−（トリフルオロメチルフェニル）アミン、
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−ｐ−トリルアミン、
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（４−イソプロピルフェニル）アミン、
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）アミン、
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミン、
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（２−フルオロフェニル）アミン、
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（２−メトキシフェニル）アミン、
（２−クロロ−フェニル）−２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）アミン、
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミン、
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アミン、
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミン、
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミン、
（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）アミン 及び
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）アミン。
実施例１１
１−（２−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
工程１：４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシリックアシドｔ−ブチルエステル（Ｄ）
Figure 2009528976
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジン−エタノール（５．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４．６ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）のドライＤＣＭ（１０ｍＬ）氷***液中に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（６．２５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加後、室温に温め、撹拌しつつ２０時間反応させた。反応混合物を水（４０ｍＬ）、１０％（ｗｔ／ｖ）クエン酸（ａｑ）（４０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（４０ｍＬ）で洗った。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮し、淡黄色の油状物を得、クロマトグラフしして目的化合物（７．４７ｇ、収率８９％）を無色透明の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．０２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，５Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｂｒ ｔ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ）。
工程２：４−（２−フェノキシエチル）−ピペリジン−１−カルボキシリックアシドｔ−ブチルエステル（Ｅ）
Figure 2009528976
Ｄ（８．２４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のドライＤＭＦ（８５ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３；８．９ｇ、６４ｍｍｏｌ）及びフェノール（４．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間７０〜７５℃に加熱し、室温に冷却し、そして水（３００ｍＬ）中に投入した。混合物をエチルアセテート（３×１００ｍＬ）で抽出した。エチルアセテート抽出物を合わせ、０．２５ＭＫ２ＣＯ３（ａｑ）（１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた油状物をシリカカラムに通して高極性物質を取り除き、目的化合物とフェノールとの混合物（７．９５ｇ）を分離した。この物質を、さらに精製することなしに次の工程にかけた。ｍ／ｚ２０５［Ｍ−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３］＋。
工程３：４−（２−フェノキシエチル）−ピペリジン塩酸塩（Ｆ）
Figure 2009528976
Ｅとフェノール（Ｅの理論値７．９５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を徐々に加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。出発物質の消費はＴＬＣ分析で確かめた。反応混合物を水（１１０ｍＬ）で洗い、水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）に戻し抽出した。合わせたＤＣＭ層を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油状物（７．３２ｇ）を得た。油状物の一部（６．６０ｇ）をＥｔＯＡｃ（１１０ｍＬ）に溶かした。撹拌しながら２ＭＨＣｌのＥｔ２Ｏ（アルドリッチ；１３．５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を１．５時間撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗い、そして減圧下に乾燥してＦ（４．０ｇ、収率８５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｂｒ ｄ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
工程４：２−（２−メトキシフェニル）−１−［４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−１−イル］エタノン（Ｇ）
Figure 2009528976
Ｆ（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、（２−メトキシフェニル）酢酸（０．２６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．５５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．５ｍＬ）溶液中にＥＤＡＣ・ＨＣｌ（０．３６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ＨＰＬＣ分析によりＦの完全消費が示された。反応混合物を１ＮＨＣｌ（ａｑ）（２×５ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、窒素気流下に加熱して濃縮し、目的化合物を得た。この物質を、さらに精製することなしに次の工程にかけた。ｍ／ｚ３５４［Ｍ＋１］＋。
工程５：１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジンハイドロクロライド
Figure 2009528976
粗残渣Ｇ（理論値１．３ｍｍｏｌ）のドライＴＨＦ（３ｍＬ）氷***液中に、１．０ＭＢＨ３のＴＨＦ（アルドリッチ；４．１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。添加後すぐに反応混合物を室温まで温め１９時間撹拌を続けた。ＨＰＬＣ分析によりＧの完全消費が示された。メタノールをガス発生が止むまでゆっくりと加えた（１−３ｍＬ）。反応混合物を窒素気流下に加熱して濃縮した。残渣をクロマトグラフィして目的化合物（０．３５ｇ、工程４から７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５−１．７（ｍ，８Ｈ），２．８−３．０（ｍ，７Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．９５（ｍ，５Ｈ），７．１３−７．２７（ｍ，４Ｈ）。
ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋１］＋。
下記の化合物を実施例１１に記載の方法と同様にして製造した。
実施例１２
１−（３−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
Figure 2009528976
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４０−１．８０（ｍ，７Ｈ），２．１０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｔ，１Ｈ），２．８９−３．１８（ｍ，６Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ）），６．７６−６．９７（ｍ，６Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，３Ｈ）。
ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋１］＋。
実施例１３
１−（４−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
Figure 2009528976
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０−１．９０（ｍ，９Ｈ），２．７０−３．１０（ｍ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，３Ｈ）），７．１３（ｔ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋１］＋。
実施例１４
１−フェネチル−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
Figure 2009528976
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５−１．９（ｍ，９Ｈ），２．８−３．１（ｍ，６Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），７．２−７．３（ｍ，７Ｈ）。
ｍ／ｚ３１０［Ｍ＋１］＋。
実施例１５
１−（３−（トリフルオロメチル）フェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
Figure 2009528976
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４−１．９（ｍ，８Ｈ），２．６−３．７（ｍ，７Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７，５１−７，６１（ｍ，４Ｈ）。
ｍ／ｚ３７８［Ｍ＋１］＋。
実施例１６
１−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
Figure 2009528976
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４−１．７（ｍ，８Ｈ），２．６−３．１（ｍ，７Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，２Ｈ），７．６４（ｔ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３７８［Ｍ＋１］＋。
実施例１７
１−（２−（トリフルオロメチル）フェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
Figure 2009528976
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４−１．７（ｍ，８Ｈ），２．７−３．２（ｍ，７Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７，４４（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ３７８［Ｍ＋１］＋。
以下の化合物を実施例１１に記載の方法と同様にして製造することができる：
１−［２−（２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン、
４−（２−フェノキシエチル）−１−［２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）エチル］ピペリジン、
１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン、
１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン、
１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン、
１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン、
４−（２−フェノキシエチル）−１−（２−ｍ−トリルエチル）ピペリジン、
１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン、
１−［２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン、
４−（２−フェノキシエチル）−１−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］ピペリジン
４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン、
４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）エチル］ピペリジン、
４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン、
４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−１−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］ピペリジン、
１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン、及び、
１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン。
実施例１８
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジヒドロクロライド
工程１：２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミノ］−エタノール（Ｈ）
Figure 2009528976
２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）エタノール（３２ｇ、３１０ｍｍｏｌ）、１−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（５１ｇ、２５６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７０ｇ、５１２ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中の反応混合物を一晩環流し、濃縮し、そして水とエチルアセテートとの間に分層した。有機層を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、目的化合物を得た（４５ｇ、７８％）。
工程２：ビス−（２−クロロエチル）−（２−フェノキシエチル）アミンハイドロクロライド（Ｉ）
Figure 2009528976
２−［（２−ヒドロキシエチル）−（２−フェノキシエチル）−アミノ］エタノール（Ｈ；４３．９ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１４０ｍＬ）氷***液中に、チオニルクロライド（ＳＯＣｌ２；１１４．８ｇ、９６５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物はつぎに１．５時間環流させ、そして濃縮した。残渣をつぎにエチルアセテートとイソプロピルエーテルとの混合物中に懸濁した。沈殿物を濾過し、バキュームオーブン中で乾燥し、目的化合物を淡褐色結晶として定量的に得た。この産物をさらに精製することなしに使用した。
工程３：１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジヒドロクロライド
Figure 2009528976
ビス−（２−クロロエチル）−（２−フェノキシエチル）アミン（０．８９５ｇ、３ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン（０．５４８ｇ、３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３；１．２７７ｇ、９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（ＮａＩ；０．８９９ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の反応混合物を７０−８０℃で５時間撹拌し、水でクエンチし、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を６ＮＨＣｌａｑ（ｐＨ＝３−４）中に懸濁し、濾過した。濾過ケーキをつぎにエチルアセテートとエタノールで洗浄し、乾燥して目的化合物を青白色固体として得た（３３０ｍｇ、２３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．０８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８４（ｍ，１６Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），６．８５−７．０５（ｍ，６Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３７１［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
以下の化合物を実施例１８に記載の方法と同様にして製造した。
実施例１９
１−（２−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジヒドロクロライド
Figure 2009528976
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．１３（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５−３．９（ｍ，１３Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），６．９０−７．０６（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，４Ｈ）。
ｍ／ｚ３４１［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
実施例２０
１−（３−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジヒドロクロライド
Figure 2009528976
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．１２（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．９５（ｍ，１３），４．４４（ｔ，２Ｈ），６．８３−６．９１（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，３Ｈ）。
ｍ／ｚ３４１［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
実施例２１
１−（４−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジヒドロクロライド
Figure 2009528976
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．０８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６−３．０（ｍ，１３Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３４１［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
実施例２２
１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジヒドロクロライド
Figure 2009528976
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．０５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．６−３．９（ｍ，１０Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄｄ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３５５［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
実施例２３
１−（２−フルオロフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジヒドロクロライド
Figure 2009528976
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．２１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６−３．９（ｍ，１０Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，４Ｈ）。
ｍ／ｚ３２９［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
実施例２４
１−（３，４−ジフルオロフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジヒドロクロライド
Figure 2009528976
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．１４（ｍ，２Ｈ），３．５１（９ｍ，２Ｈ），３．６−３．９（ｍ，１０Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．３５（ｍ，５Ｈ）。
ｍ／ｚ３４７［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
実施例２５
１−（３−（トリフルオロメチル）フェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジヒドロクロライド
Figure 2009528976
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７−３．９（ｍ，１０Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６９（ｍ，４Ｈ）。
ｍ／ｚ３７９［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
実施例２６
１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジヒドロクロライド
Figure 2009528976
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋ＣＤＣｌ３）：δ３．２２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．６−３．８（ｍ，１０Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ３９５［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
実施例２７
１−フェネチル−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジヒドロクロライド
Figure 2009528976
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋ＣＤＣｌ３）：δ３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７−４．０（ｍ，１０Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，７Ｈ）。
ｍ／ｚ３１１［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
以下の化合物を実施例１８に記載の方法と同様にして製造することができる：
１−［２−（２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−（２−フェノキシエチル）−４−［２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−（２−フェノキシエチル）−４−（２−ｍ−トリルエチル）ピペラジン、
１−（２−フェノキシエチル）−４−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］ピペラジン、
１−（２−フェノキシエチル）−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ピペラジン、
１−（２−フェノキシエチル）−４−［２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３−クロロ−フェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、及び、
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン。
実施例２８
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペラジンジヒドロクロライド
工程１：２−（４−クロロフェノキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（Ｊ）
Figure 2009528976
２−（４−クロロフェノキシ）エタノール（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液中にＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）と４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（ＴｓＣｌ；２．４３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を順に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、水とエチルアセテートとの間に分層した。有機層を水、５％炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）及び塩水で洗い、そして濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗い目的化合物を定量的に得た。
工程２：１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジンジヒドロクロライド（Ｌ）
Figure 2009528976
２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノール（６．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）及びチオニルクロライド（１９ｇ、１６４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中の反応混合物を４時間環流下に撹拌し、濃縮し、そして水とエチルアセテートとの間に分層した。有機層をＮａＨＣＯ３と塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して４−（２−クロロエチル）−１，２−ジメトキシベンゼン（Ｋ）を定量的に得た（６．６ｇ）。
４−（２−クロロエチル）−１，２−ジメトキシベンゼン（３．６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボキシリックアシドｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．９７ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温まで冷やして、水とエチルアセテートとの間に分層した。有機層を水と塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボキシリックアシドｔ−ブチルエステル（４．８ｇ、７６％）を得、４ＮＨＣｌのジオキサン溶液中に溶解した。溶液を室温にて４時間撹拌し、濃縮し、そして高真空オーブン中で乾燥し、目的化合物を定量的に得た。
工程３：１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペラジンジヒドロクロライド
Figure 2009528976
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジンジヒドロクロライド（５０２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロフェノキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（４６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液中にＮａＩ（４６５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩環流し、濃縮した。残渣をエチルアセテートと水の間に分層した。有機層を水と塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペラジンを得、６ＮＨＣｌａｑ（ｐＨ＝３）中に懸濁した。沈殿物を濾過、冷エタノールで洗い、そして乾燥して目的化合物を得た（３５０ｍｇ、５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９６（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，１２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｂ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ４０５［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
実施例２９
１−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジンジヒドロクロライド
Figure 2009528976
目的化合物を実施例２８に記載の方法と同様にして、ただし、２−（４−クロロフェノキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに２−（２−クロロフェノキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネートを工程１で使用して、製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９６（ｂ，２Ｈ），３．４（ｍ，１２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｂ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ４０５［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
実施例３０
４−（２−（４−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）エチルオキシ）ベンゾニトリルジヒドロクロライド
工程１：４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリル（Ｍ）
Figure 2009528976
４−ヒドロキシベイゾニトリル（１．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（９．３９ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の反応混合物を１００℃で５時間撹拌し、室温まで冷やした。反応混合物にエチルアセテートと水を加えた。有機層を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリル（１．２ｇ、５３％）を得た。
工程２：４−（２−（４−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）エチルオキシ）ベンゾニトリルジヒドロクロライド
Figure 2009528976
目的化合物を実施例２８（工程３）に記載の方法と同様にして、ただし、２−（４−クロロフェノキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリルを使用して、製造した（収率４１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９５−３．００（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．６０（ｍ，１１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．７３（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｂ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３９６［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
以下の化合物を実施例３０に記載の方法と同様にして、ただし、４−ヒドロシキベンゾニトリルを対応する置換フェノールに置き換えて、製造した。
実施例３１
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−イソプロピルフェノキシ）エチル）ピペラジンジヒドロクロライド
Figure 2009528976
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２０（ｄ，６Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１５Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９７（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｑ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ４１３［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
実施例３２
１−（２−（２−トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−４−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジンジヒドロクロライド
Figure 2009528976
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．０９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６−４．０（ｍ，１６Ｈ），４．６２（ｔ，２Ｈ），６．８５−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ４３９［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
以下の化合物を実施例２８及び３０に記載の方法と同様にして製造することができる：
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）エチル］−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
１−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）エチル］−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−（２−ｐ−トリルオキシエチル）ピペラジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−［２−（４−イミダゾール−１−イルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−［２−（２−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）エチル］−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）エチル］−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
１−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）エチル］−４−（２−フェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン、
１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−（２−フェノキシエチル）−４−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
４−（２−｛４−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル、
１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン、
１−［３−（３，４−ジメトシキ−フェニル）プロピル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−［３−（３，４−ジメトシキ−フェニル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルプロピル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルプロピル）−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［３−（４−イソプロポキシフェニル）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］ピペラジン、及び、
１−［２−（４−ｔ−ブチル−フェノキシ）エチル］−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン。

Claims (26)

  1. 下記一般式（Ｉ）：
    Figure 2009528976
     ［式（Ｉ）中、
    Ｒ１は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルコキシ基からなる群から選択される一つ、二つ、又は三つの置換基を有するか又は有していないフェニル基を表し、
    ｍは２、３、４又は５であり、
    ＸはＣＨ又はＮであり、
    ｎは０、１、２、３、４又は５であり、ただし、ＸがＮの場合、ｎは２、３、４又は５であり、
    ＹはＯ、ＮＲ２、又はＳであり、
    Ｒ２は水素、炭素数１〜４のアルキル基若しくはフェニル（炭素数１〜４）アルキル基、又は、Ｒ３において定義される基であり、そして
    Ｒ３は、いずれも非芳香環炭素原子に水酸基を置換基として有していてもよい、インダン−１−イル基、インダン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル基、若しくは１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル基；炭素数３〜６のシクロアルキル基；又は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、シアノ基からなる群から選択される一つ、二つ、又は三つの置換基を有するか又は有していないフェニル基；フェニル基、イミダゾリル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルコキシ基を表す。］で表される化合物
    または薬理学的に許容されるその塩。
  2. Ｒ１が、フェニル基、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、３−メチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２，３，４−トリメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル基、３−クロロ−４−メトキシフェニル基、４−クロロ−３−メトキシフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、又は３−トリフルオロメトキシフェニル基である請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１が、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル基、２−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基又は２−トリフルオロメトキシフェニル基である請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ１が、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、又は４−トリフルオロメトキシフェニル基である請求項１記載の化合物。
  5. ｍ若しくはｎが２であるか、又は、ｍ及びｎが２である請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
  6. Ｙが、Ｏ又はＮＨである請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
  7. Ｙが、Ｏ又はＮＨである請求項５記載の化合物。
  8. Ｒ３が、フェニル基、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、４−シアノフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ビフェニル基、４−（１−イミダゾリル）フェニル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、３−クロロ−４−メトキシフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基又は４−トリフルオロメトキシフェニル基である請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
  9. ｍ若しくはｎが２であるか、又は、ｍ及びｎが２である請求項８記載の化合物。
  10. Ｙが、Ｏ又はＮＨである請求項８記載の化合物。
  11. Ｙが、Ｏ又はＮＨである請求項９記載の化合物。
  12. Ｒ３が、フェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−シアノフェニル基又は２−トリフルオロメチルフェニル基である請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
  13. ｍ若しくはｎが２であるか、又は、ｍ及びｎが２である請求項１２記載の化合物。
  14. Ｙが、Ｏ又はＮＨである請求項１２記載の化合物。
  15. Ｙが、Ｏ又はＮＨである請求項１３記載の化合物。
  16. Ｒ３が、４−フルオロフェニル基である請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
  17. ｍ若しくはｎが２であるか、又は、ｍ及びｎが２である請求項１６記載の化合物。
  18. Ｙが、Ｏ又はＮＨである請求項１６記載の化合物。
  19. Ｙが、Ｏ又はＮＨである請求項１７記載の化合物。
  20. １−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン、
    １−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン、
    ４−（２−（２−フルオロフェノキシ）エチル）−１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペリジン、
    １−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
    １−（３−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
    １−（４−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
    １−（２−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
    １−（３，４−ジフルオロフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
    １−フェネチル−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
    １−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペラジン、
    ４−（２−（４−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）エチルオキシ）ベンゾニトリル、
    及び薬理学的に許容されるそれらの塩、から選択される請求項１記載の化合物。
  21. ａ）下記一般式（ＩＩ）：
    Figure 2009528976
     の化合物を還元剤で還元するか、
    ｂ）式（Ｉ）においてＸがＮの化合物の場合には、下記一般式（ＩＩＩ）：
    Figure 2009528976
     の化合物（式（ＩＩＩ）中、Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に脱離原子又は脱離基を表す。）を、下記一般式（ＩＶ）：
    Figure 2009528976
     の化合物、若しくは、そのＲ１上の一つ若しくは二つの置換基が保護されている対応する化合物と反応させるか、又は、
    ｃ）式（Ｉ）においてＸがＮの化合物の場合には、下記一般式（Ｖ）：
    Figure 2009528976
     の化合物を下記一般式（ＶＩ）：
    Figure 2009528976
     の化合物（式（ＶＩ）中、Ｚ３は脱離原子又は脱離基を表す。）と反応させ；
    次に、すべての保護基を除去し、そして、所望により、薬理学的に許容される塩を形成させる、過程を含む請求項１〜２０のいずれか記載の化合物の製造方法。
  22. 下記一般式（ＩＩ）：
    Figure 2009528976
     で表される化合物（式（ＩＩ）中、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｙ及びＲ３は、請求項１〜２０のいずれかにおける定義と同様である。）、またはその塩。
  23. 請求項１〜２０のいずれか記載の化合物、及び薬理学的に許容される希釈剤又はキャリアを含有する、医薬組成物。
  24. 請求項１〜２０のいずれか記載の化合物の有効量を患者に投与する、シグマ受容体機能のモジュレーターに反応する病気を治療するための方法。
  25. ヒトの患者、又は、ヒト以外の治療対象、の治療のために使用するための、請求項１〜２０のいずれか記載の化合物。
  26. シグマ受容体機能のモジュレーターに反応する病気を治療するための医薬の製造における請求項１〜２０のいずれか記載の化合物の使用。
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