MX2007011856A - Compuestos novedosos. - Google Patents

Compuestos novedosos.

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MX2007011856A
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MX
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MX2007011856A
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James Francis Callahan
Zehong Wan
Anthony William James Cooper
Jeffrey C Boehm
Stefano Livia
Neysa Nevins
Beth A Norton
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

Compuestos y composiciones novedosos que contienen la 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona trisustituida en las posiciones 2,4,8 y su uso en la terapia como inhibidores de la cinasa CSBP/RK/p38.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con compuestos novedosos y su uso como productos farmacéuticos, particularmente como inhibidores de la cinasa p38, para el tratamiento de ciertas enfermedades y condiciones.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La transducción de la señal intracelular es el medio mediante el cual las células responden a los estímulos extracelulares. Sin importar la naturaleza del receptor de la superficie celular (por ejemplo, proteína tirosina cinasa o acoplado a la proteína G de transmembrana siete), las proteínas cinasas y las fosfatasas, junto con las fosfolipasas son la maquinaria esencial mediante la cual la señal se transmite adicionalmente dentro de la célula [Marshall, J. O Cell, 80, 179-278 (1995)]. Las proteínas cinasas pueden clasificarse en cinco clases, con las dos clases principales siendo las tirosina cinasas y las serina/treonina cinasas, dependiendo de si la enzima fosforila su sustrato en los residuos específicos de tirosina o de serina/treonina [Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p. 3, Hunter, T.¡ Sefton, B. M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991].
Se entiende ahora que tres trayectorias ¡ntracelulares relacionadas principales, las cinasas activadas por el mitógeno, o MAPK, transducen las señales de muchos estímulos extracelulares, tales como agresión ambiental, agentes infecciosos, citocinas y factores de crecimiento. Las MAPK modulan la actividad de numerosas funciones celulares tales como la translocación y la activación de los factores de transcripción que controlan la transcripción de las moléculas efectoras tales como las citocinas, COX-2, ¡NOS; la actividad de las cinasas corriente abajo que afectan la traducción de los ARNm; y las trayectorias del ciclo celular a través de la transcripción o modificación de enzimas. Una de estas tres trayectorias principales es la trayectoria de la MAPK p38, que se refiere en la mayoría de los tipos celulares al isoformo p38a, que se expresa de manera ubicua. El papel de p38 en una multitud de funciones, relacionadas particularmente con la respuesta inflamatoria, se ha elucidado utilizando inhibidores selectivos de p38 en numerosos estudios in vitro e in vivo. Estas funciones se han revisado de manera extensa y un resumen puede encontrarse en Nature Reviews [Kumar, S. Nature Rev. Drug Discovery, 2:717 (2003)]. Los estímulos extracelulares, tales como aquéllos descritos anteriormente, son generados en varias enfermedades crónicas que se entiende ahora que tienen una patofisiología subyacente común, denominada inflamación. Una agresión ambiental o el daño de una célula local activa las trayectorias de respuesta celular, incluyendo, de manera no exclusiva a p38; las células locales generan entonces citocinas y quimiocinas, reclutando a su vez, linfocitos tales como neutrófilos y otros granulocitos. En una respuesta secundaria, las consecuencias incluyen el reclutamiento de linfocitos adicionales tales como células fagocíticas o linfocitos T citotóxicos adicionales, y finalmente, la respuesta inmune adaptativa se inicia a través de la activación de los linfocitos T. Actualmente, no está completamente entendido cómo esta respuesta inflamatoria aguda se vuelve una respuesta crónica que conduce a enfermedades tales como artritis reumatoide (RA), aterosclerosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), etc. Sin embargo, se reconoce que las características de la inflamación contribuyen a un gran número de enfermedades crónicas y se acepta que las trayectorias tales como la trayectopa de p38 contribuyen al inicio de las enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, la aterosclerosis se considera como una enfermedad inflamatoria crónica, que se desarrolla en respuesta a la lesión de la pared del vaso y está caractepzada por el desarrollo complejo de un ateroma oclusor y protrombótico. La patogénesis de esta lesión involucra generalmente la disfunción endotelial (NO biodisponíble reducido), expresión de la molécula de adhesión, adhesión y filtración de leucocitos, generación de citocina y factor del crecimiento, acumulación de células de espuma, expansión de los lípidos y la matriz extracelular, activación de las metaloproteasas de la matriz (MMP) y proliferación de las células vasculares del músculo liso.
El descubrimiento de p38 (inicialmente denominado CSBP, ahora p38; los isoformos p38a y p38ß son los objetivos de los compuestos descritos) proporcionó un mecanismo de acción de una clase de compuestos antiinflamatorios para los cuales SK&F 86002 fue el ejemplo prototípico. Estos compuestos inhiben la síntesis de IL-1 y TNF en los monocítos humanos a concentraciones en el intervalo de uM bajo [Lee, et al., Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835(1988)] y exhiben actividad en modelos anímales que son refractarios a los inhibidores de la ciclooxigenasa [Lee; et al., Annals N. Y. Acad. Sci., 696, 149(1993)]. El mecanismo mediante el cual las señales de la agresión (incluyendo infección bacteriana y viral, citocinas proinflamatorias, oxidantes, luz UV y agresión osmótica) activan a p38, es a través de la activación de las cinasas corriente arriba de p38, que a su vez fosforilan a p38 en la treonina 180 y la tirosina 182, resultando en la activación de p38. La cinasa-2 MAPKAP y la cinasa-3 MAPKAP se han identificado como los sustratos corriente abajo de CSBP/p38, que a su vez, fosforilan la proteína de choque por calor Hsp27 y otros sustratos. Los sustratos corriente abajo adicionales conocidos por ser fosforilados por p38 incluyen las cinasas (Mnk1/2, MSK1/2 y PRAK) y los factores de transcripción (CHOP, MEF2, ATF2 y CREB). Mientras que muchas de las trayectorias de señalización requeridas para la transducción de los estímulos de la agresión permanecen desconocidas, parece claro que muchos de los sustratos para p38 listados anteriormente están involucrados. [Cohén, P. Trends Cell Biol., 353-361(1997) y Lee, J. C. et al., Pharmacol. Ther. vol. 82, nos. 2-3, pp. 389-397, 1999]. También hay evidencia que surge de que p38 está involucrada en la modulación de la actividad de la trayectoria de señalización de NF-kB a través de un papel en la fosforilación o acetilación de la histona, o a través de la reducción de la competencia de la transcripción del complejo NF-kB [Saccini, S. Nature Immunol., 3: 69-75, (2002); Cárter, AB et al J Biol Chem 274: 30858-63 (1999)]. Finalmente, se ha descrito un papel para p38 en la generación de la respuesta a IFN a través de la activación por el receptor de IFN del Tipo I [Platanias, Pharmacol. Therap. 98:129-142 (2003)]. La activación de p38 se involucra en la regulación transcripcional de los genes sensibles a IFN a través de la modificación de los factores de transcripción específicos que se unen a los elementos del promotor en estos genes. La fosforilación directa de STAT por p38 no se ha demostrado de manera concluyente. Además de inhibir la sobrerregulación de IL-1 y TNF en respuesta a los estímulos inflamatorios, los inhibidores de la cinasa p38 (por ejemplo, SK&F 86002 y SB-203580) son efectivos en varios diferentes tipos celulares en la disminución de la síntesis de una amplía variedad de proteínas proinflamatorias, incluyendo IL-6, IL-8, GM-CSF, RANTES y COX-2. Los inhibidores de la cinasa p38 también han mostrado suprimir la expresión inducida por TNF de VCAM-1 en las células endoteliales, la fosforilación inducida por TNF y la activación de PLA2 citosólico y la síntesis estimulada por IL-1 de colagenasa y estromelisina. Estos datos y otros adicionales demuestran que p38 está involucrada no sólo en la síntesis de la citocina en respuesta a la agresión, sino también en la propagación de la señalización consecuente de la cítocína [CSBP/cinasa P38 revisada en Cohén, P. Trends Cell Biol., 353-361(1997)]. La interleucina-1 (IL-1 ) y el Factor de Necrosis del Tumor (TNF) son importantes citocinas inflamatorias producidas por una variedad de células, tales como monocitos, macrófagos y células del músculo liso. Se ha demostrado que IL-1 media una variedad de actividades biológicas que se piensa son importantes en la inmunorregulación y otras condiciones fisiológicas tales como la inflamación [Véase, por ejemplo, Dinarello et al., Rev. Infecí. Disease, 6, 51 (1984)]. La multitud de actividades biológicas conocidas de la IL-1 incluye la activación de los linfocitos T auxiliares, inducción de fiebre, estimulación de la producción de prostaglandina o colagenasa, quimiotaxis de los neutrófilos, inducción de proteínas de la fase aguda y la supresión de los niveles de hierro en plasma. Hay muchos estados de enfermedad en los cuales la producción de IL-1 excesiva o no regulada está implicada en la exacerbación y/o la causa de la enfermedad. Estos incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, otros estados de enfermedad inflamatoria aguda o crónica tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina o la enfermedad inflamatoria del intestino; tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis soriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubéola y sinovitis aguda. La evidencia también relaciona la actividad de IL-1 con la diabetes y las células pancreáticas ß [revisión de las actividades biológicas que se han atribuido a la IL-1 Dinarello, J. Clinical Immunology. 5 (5), 287-297 (1985)]. La producción de TNF excesiva o no regulada se ha implicado en la mediación o exacerbación de varías enfermedades, incluyendo artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas; sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de dificultad respiratoria en adulto, paludismo cerebral, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesión por reperfusión, reacción de injerto vs. hospedero, rechazo de aloinjertos, fiebre y mialgías debidas a infección, tales como influenza, caquexia secundaria a una infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de deficiencia inmune adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), formación de queloides, formación de tejido cicatrizal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa o piresis. Las enfermedades inflamatorias también están marcadas por incrementos en IL-6 y la proteína reactiva C (CRP), ambas de las cuales son sensibles a la inhibición por los inhibidores de p38. La estimulación de IL-6 de la producción de CRP es inhibida directamente por los inhibidores de p38 en las células endoteliales vasculares humanas y la CRP se produce por los hepatocitos en respuesta a IL-6. La CRP se considera un factor de riesgo principal para la enfermedad cardiovascular [Circulation 2003.107:363-369] y puede ser un factor de riesgo independiente significativo para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica [Circulation 2003. 107:1514-1519]. La IL-6 también está sobrerregulada en la endometriosis [Bedaiwy et al., 2002, Human Reproduction 17:426-431 ; Witz, 2000, Fertility and Sterility 73: 212-214]. La interleucina-8 (IL-8) y RANTES son factores quimiotácticos producidos por varios tipos celulares, incluyendo las células mononucleares, fibroblastos, células endoteliales, células epiteliales, neutrófilos y linfocitos T. La producción de quimiocina se induce por los estímulos proinflamatorios tales como IL-1 , TNF o lípopolisacárido (LPS) infección viral. IL-8 estimula varias funciones in vitro. Ha mostrado tener propiedades quimioatrayentes por los neutrófilos, línfocitos T y basófilos. Además, induce la liberación de histamína de los basófilos de individuos normales y atópicos, así como la liberación de la enzima lísozomal y la ráfaga respiratoria de los neutrófilos. La IL-8 también ha mostrado incrementa la expresión superficial de Mac-1 (CD11 b/CD18) en neutrófilos sin la síntesis de proteína de novo, que puede contribuir a la adhesión incrementada de los neutrófílos a las células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades están caracterizadas por la infiltración masiva de neutrófilos. Condiciones tales como la enfermedad obstructiva crónica asociada con un incremento en la producción de IL-8 se beneficiarían por los compuestos que son supresores de la producción de IL-8. RANTES se produce por las células tales como las células epiteliales y el músculo liso de las vías aéreas, en respuesta a la infección o estimulación por las citocínas. Su principal quimioatracción es por los subtipos de los linfocitos T y los monocítos transportados por la sangre. IL-1 , TNF y otras citocinas afectan una amplia variedad de células y tejidos y estas citocinas, así como otras citocinas derivadas de los leucocitos son importantes como mediadores inflamatorios críticos de una amplía variedad de estados y condiciones de enfermedad. La inhibición de estas citocinas es de beneficio para controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados de enfermedad. Además de la implicación de la señalización de p38 en la producción de IL-1 , TNF, IL-8, IL-6, GM-CSF, COX-2, colagenasa y estromelisina, la transducción de la señal vía CSBP/p38 se requiere para las funciones efectoras de varias de estas mismas proteínas proinflamatorias más muchas otras. Por ejemplo, los factores de crecimiento tales como VEGF, PDGF, NGF señalizan a través de los receptores superficiales, que a su vez, activan las trayectorias de señalización celular que incluyen la MAPK p38 [Ono, K. y Han, J., Cellular Signalling, 12 1-13 (2000); Kyriakis, JM y Avruch, J. Physiol Rev 81 : 807-869 (2001 )]. TGFx, una molécula clave en el control de la respuesta inflamatoria, también activa a p38 como una consecuencia del acoplamiento del receptor TGFß. La implicación de CSBP/p38 en múltiples trayectorias de transducción de la señal inducida por la agresión proporciona una razón adicional para la utilidad potencial de CSBP/p38 en el tratamiento de enfermedades que resultan de la activación excesiva y destructiva del sistema inmune o inflamación crónica. Esta expectativa es apoyada por las potentes y diversas actividades descritas para los inhibidores de la cinasa CSBP/p38 [Badger, et al, J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3):1453-1461 , (1996); Griswold, et al., Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996); Jackson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 687- 692 (1998); Underwood, et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 281-288 (2000); Badger, et al., Arthritis Rheum. 43, 175 -183 (2000)]. La inflamación crónica también está caracterizada por la remodelacíón y reparación en curso del tejido afectado, conduciendo en algunos casos a un exceso de tejido fíbrótíco. Un papel de la MAPK p38 en la fibrosis es apoyado pro los hallazgos de que esta enzima media la señalización de la transformación del factor de crecimiento beta (TGF-ß) en los marcadores y las proteínas de la fibrosis. Por ejemplo, se ha mostrado que el TGF-ß incrementa la actividad de la cinasa de MAPK p38 a través de la cinasa TAK-1 activada por TGF-ß (Hanafusa et al., 1999, J. Biol. Chem. 274:27161-27167). Además, el inhibidor de p38 SB-242235 inhibió los incrementos inducidos por TGF-ß en la fibronectina y la trombospondina (Laping et al., 2002, Molec. Pharmacol. 62:58-64). Estos resultados muestran que la MAPK p38 es un intermediario de señalización clave para el efecto de la citocína profíbrótica TGF-ß en los componentes de la matriz extracelular y los marcadores de la fibrosis. P38 también juega un papel en dirigir la supervivencia y la apoptosís de las células en respuesta a varios estímulos. Tanto la supervivencia como la apoptosis puede ser regulada por p38 dependiendo de los estímulos y el tipo celular [Morin y Huot, Cáncer Research. 64:1893-1898 (2004)]. Por ejemplo, TGF-beta puede estimular la apoptosis en hepatocitos murinos a través de la activación de gadd45b, una proteína involucrada en el control del ciclo celular, en un proceso mediado por p38 [Yoo et al, J. Biol. Chem. 278:43001-43007, (2003)]. En una trayectoria de respuesta diferente, la agresión UV puede activar a p38 y desencadenar la apoptosis de una célula dañada. P38 también ha mostrado fomentar la supervivencia de los linfocitos en respuesta a la agresión, incluyendo los neutrófilos y los linfocitos T CD8+. Existe una necesidad por un tratamiento, en este campo, para los compuestos que son fármacos antiinflamatorios supresores de la citocina, es decir, compuestos que son capaces de inhibir la cinasa CSBP/p38/RK. La presente invención está dirigida a tales compuestos novedosos que son inhibidores de la cinasa p38.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con los compuestos novedosos de Fórmula (I) y (la), (II) y (lia), (lll) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (Vla-Vli), (Vlll), (Villa), (IX), (IXa), (A), (A1 ), (B) y (B1 ), y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales de los mismos; y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de (I) y (la), (II) y (lia), (lll) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (Vla-Vli), (Vlll), (Villa), (IX), (IXa), (A), (A1 ), (B) y (B1 ), y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención se relaciona con un método para tratar una enfermedad mediada por la cinasa CSBP/RK/p38 en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) y (la), (II) y (lia), (lll) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (Vla-Vli), (Vlll), (Villa), (IX), (IXa), (A), (A1 ), (B) y (B1 ). Esta invención se relaciona con un método para inhibir las citocinas y el tratamiento de una enfermedad mediada por la citocina, en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) y (la), (II) y (lia), (lll) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (Vla-Vli), (Vlll), (Villa), (IX), (IXa), (A), (A1 ), (B) y (B1 ). Esta invención se relaciona con un método para inhibir la producción de IL-1 en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) y (la), (II) y (lia), (lll) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (Vla-Vli), (Vlll), (Villa), (IX), (IXa), (A), (A1 ), (B) y (B1 ). Esta invención se relaciona con un método para inhibir la producción de IL-6 en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) y (la), (II) y (lia), (lll) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (Vla-Vli), (Vlll), (Villa), (IX), (IXa), (A), (A1 ), (B) y (B1 ).
Esta invención se relaciona con un método para inhibir la producción de IL-8 en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) y (la), (II) y (lia), (lll) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (Vla-Vli), (Vlll), (Villa), (IX), (IXa), (A), (A1 ), (B) y (B1 ). Esta invención se relaciona con un método para inhibir la producción de TNF en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) y (la), (II) y (lia), (lll) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (Vla-Vli), (Vlll), (Villa), (IX), (IXa), (A), (A1 ), (B) y (B1 ). En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) y (la), que tiene la estructura: en donde d y G2 son de manera independiente nitrógeno; G3 es CH2; G es CH; Ri es C(Z)N(R?o-)(CR?0R2o)vRb, C(Z)O(CR10R2o)vRb, N(R10-)C(Z)(CR?0R2o)vRb, N(R10-)C(Z)N(R?ff)(CR10R2?)vRb o N(R10 )OC(Z)(CR10R2o)vRb; Rr se selecciona de manera independíente en cada aparición de halógeno, alquilo de C - , alquilo de C?- sustituido con halo, ciano, nitro, (CR?oR2o)vNRdRd-I (CR?0R20)vC(O)R12, SR5, S(0)R5l S(O)2R5 o (CR?oR2?)v'OR?3; Rb es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquílo de C3- , cicloalquil de C3-7alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de C-MO, heteroarilo, heteroarilalquilo de C-no, heterocíclica o heterociclilalquilo de C-MO, porciones las cuales, excluyendo el hidrógeno, pueden todas estar sustituidas opcionalmente; X es R2, OR2-, S(O)mR2-, (CH2)n N(R?0 )S(O)mR2 , (CH2)n-N(R?o-)C(0)R2-, (CH2)n NR4R14, (CH2)n N(R2 )(R2.) o N(R?o-)RhNH-C(=N-CN)NRqRq-; X, es N(Rn), O, S(0)m o CR10R20; Rh se selecciona de un alquilo de d.-io sustituido opcionalmente, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10 CH2-CH2-, -CH2-N(R10 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10 )-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-C(O)-CH2-; Rq y Rq' se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquílo de C3-7, cicloalquil de C3- alquilo de C-MO, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de Cs-7-alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de C?.10l heteroarilo, heteroarilalquilo de C1-10, heterocíclica o heterociclilalquilo de C?-10, en donde todas las porciones, excepto hidrógeno, están sustituidas opcionalmente, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es hidrógeno, una porción alquilo de C?-10, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de C-MO, heteroarilo, heteroarilalquilo de C-?-10, heterocíclica o heterociclilalquílo de C?-10, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R2 es la porción (CR10R2o)q'X?(CR?oR2o)qC(A?)(A2)(A3) o (CR10R2?)q C(A1)(A2)(A3); R2' es hidrógeno, una porción alquilo de C1-10, cicloalquilo de C3- , cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de C?-10, heteroarilo, heteroarilalquílo de C1-10, heterocíclica o heterociclilalquilo de C?-10, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R2- es hidrógeno, una porción alquilo de C-MO, cicloalquílo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de C?-10, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1-10, heterocíclica o heterociclilalquílo de C-MO, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar opcionalmente (sic); o en donde R2» es la porción (CR10R2o)tX?(CR?0R2o)qC(A1)(A2)(A3); Ai es un alquilo de C-MO sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de C- O heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, arilo o arilalquilo de CM 0; A2 es un alquilo de d.10 sustituido opcionalmente, una porción heterocíclica, alquilo de C- O heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CI¬ TO, arilo o arilalquilo de CM O; A3 es hidrógeno o es un alquilo de C-MO sustituido opcionalmente; R3 es una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de C1-10, arilo, arilalquilo de Ci.io, heteroarilo, heteroarilalquilo de C?-?o, heterocíclica o heterociclilalquilo de C-MO, y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; R4 y R-I4 se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C1- , cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de C?- , arilo, arilalquilo de C1- , heterocíclica, alquilo de C-?-4 heterocíclico, heteroarilo o un heteroarilalquilo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R4 y R-? junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcíonalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R* y R1 se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno y alquilo de C?- , o R ' y R? ' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclíco de 5 a 7 miembros, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NRg ; R5 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?-4, alquenilo de C2.4, alquinilo de C2.4 o NR4'R14', excluyendo las porciones SR5, siendo SNR4 R-?4', S(O)2Rs siendo SO2H y S(O)R5 siendo SOH; R9 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, o alquilo de C?- ; R-io y R20 se seleccionan de manera independíente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- ; R10 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- ; R11 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- ; R12 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C?-4, alquilo de C?-4 sustituido con halo, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, cicloalquílo de C3- , cícloalquil de C3-7alquilo de C?- , cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5.7alquilo de C1-4, arilo, arilalquilo de C -4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C?-4, heterociclilo o heterociclilalquílo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R13 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C?- , alquilo de C?- sustituido con halo, alquenilo de C2.4, alquinilo de C2-4, cicloalquílo de C3- , cícloalquil de C3-7alquílo de C-?-4, cicloalquenílo de C5-7, cícloalquenil de C5- alquilo de C?- ) arilo, arilalquilo de C?-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1- , heterociclilo o heterociclilalquilo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; Rd y Rd- se seleccionan cada una de manera independiente de hidrógeno, una porción alquilo de C?- , cicloalquilo de C3-6, cicloalquil de C3-6alquilo de C?- , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R y R ' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9'¡ g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 ó 4; n' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona de manera independíente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Z se selecciona de manera independíente en cada aparición de oxígeno o azufre; y una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a compuestos novedosos de (I) y (la), (II) y (Ha), (lll) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (Vla-Vli), (Vlll), (Villa), (IX), (IXa), (A), (A1 ), (B) y (B1 ) y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional de los mismos. Como se reconocerá fácilmente, la diferencia entre los compuestos de Fórmula (I) y (la) cae en la insaturación del sistema anular. La diferencia entre el compuesto de Fórmula (I) y (la) y los compuestos de Fórmula (II) y (lia), (lll) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI) y (Vla-Vli), etc., cae en la sustitución del anillo en la porción arílo o heteroarilo del sustituyente Ri, y la posición del anillo de los nitrógenos para la porción piridilo o pírimidina en donde sea aplicable. Los términos R-i, R2, Rx, X y R3, etc., respectivos, son los mismos para ambos grupos dentro de las fórmulas mismas, por ejemplo, en la Fórmula (I) y (la), y excepto para los términos G5/G6/G7/G8 adicionales, aplicables a través de todas las fórmulas en la presente. Para los propósitos de la presente, siempre que sea aplicable para la Fórmula (I) también es aplicable para la Fórmula (la), a menos que se indique de otra manera, y para los compuestos restantes de Fórmula (II) y (lia), etc., a menos que se especifique de otra manera. Se reconocerá que para los compuestos de Fórmula (I) y (la), en donde G3 y G son ambos carbono, y Gi y G2 son ambos nitrógeno, el núcleo del sistema anular se considera una 2,4,8-trisustituida-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona. Los compuestos de Fórmula (I) y (la) están representados adicionalmente por la estructura: en donde G-\ y G2 son de manera independiente nitrógeno; G3 es CH2; G4 es CH; Ri es C(Z)N(R?s)(CR10R2o)vRb, C(Z)O(CR10R2o)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R2o)vRb, N(R1ff)C(Z)N(R1ff)(CR10R2o)vRb o N(R10 )OC(Z)(CR10R2o)vRb; Rr se selecciona de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de C-?-4, alquilo de C?- sustituido con halo, ciano, nitro, (CR10R2?)vNRdRd', (CR10R2o)vC(0)Ri2, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR?oR2?)v'OR?3; X es R2, OR2 , S(0)mR2-, (CH2)n N(R?s)S(O)mR2., (CH2)n N(R?o )C(O)R2 , (CH2)n NR4Ri4, (CH2)n-N(R2 (R2.) o X, es N(Rn), O, S(O)m o CR?0R20; Rh se selecciona de un alquilo de C1-10 sustituido opcionalmente, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R?s)CH2-CH2-, -CH2-N(R10 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR?s)-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-C(O)-CH2-; Rq y Rq' se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CM O, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de C-MO, cicloalquenilo de C - , cicloalquenil de C5-7-alquilo de CM O, arilo, arilalquilo de C?-10, heteroarilo, heteroarilalquílo de C?-?o, heterocíclica o heterociclilalquilo de C- O, y en donde todas las porciones, excepto hidrógeno, están sustituidas opcionalmente, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre; Ai es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de CMO heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, arilo o arilalquilo de CMO; A2 es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de CM O heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM O- arilo o arilalquilo de C1-10; A3 es hidrógeno o es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente; R2 es hidrógeno, una porción alquilo de C1.10, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilalquilo de C3- , arilo, arilalquilo de C?-?o, heteroarilo, heteroarilalquílo de C?.?o, heterocíclica o heterociclilalquilo de C-MO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente 1 a 4 veces, de manera independiente en cada aparición con alquilo de CMO, alquilo de CMO sustituido con halo, alquenilo de C2-?o, alquinilo de C2-?o, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM O, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5.7alquilo de C O, halógeno, -C(O), ciano, nitro, arilo, arilalquilo de C O, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM0, heterocíclíco, heterociclilalquílo de CM O, (CR10R2o)nOR6, (CR?0R2o)nSH, (CR10R2o)nS(O)mR7, (CR10R2o)nN(R?s)S(O)2R7, (CR10R2o)nNReRe', (CR?0R2o)nNReRe'alquil de (CR?0R20)nCN, (CR?0R2?)nS(O)2NReRe', (CR10R2?)nC(Z)R6, (CR10R2o)nOC(Z)R6, (CR?oR o)nC(Z)OR6, (CR10R2o)nC(Z)NReRe', (CR?0R2o)nN(R?o-)C(Z)R6, (CR?0R2?)nN(R?o-)C(=N(R?s))NRßRe-, (CR10R2o)nC(=NOR6)NReRe', (CR?0R2?)nOC(Z)NReRe', (CR10R2?)nN(R?o')C(Z)NReRe' o (CR10R20)pN(R?o')C(Z)OR7; O en donde R2 es la porción (CR?0R2o)q X?(CR?oR2o)qC(A1)(A2)(A3) o (CR?0R2?)q C(A1 )(A2)(A3); R2 es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquílo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcíonalmente 1 a 4 veces, de manera independíente con alquilo de C O, alquilo de CMO sustituido con halo, alquenilo de C2-?0, alquinilo de C2-?0, cicloalquilo de C3. , cicloalquil de C3-7alquilo de CMO, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de CMO, halógeno, -C(O), ciano, nitro, arilo, arilalquilo de C O, heterocíclico, alquilo de C O heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, (CR?0R2o)nOR6, (CR?0R2o)nSH, (CR10R2o)nS(O)mR7, (CR10R2o)nN(R?s)S(0)2R7, (CR?oR2o)nNReRe , (CR10R2o)nNReRe alquil de (CR10R20)nCN, (CR10R2?)pS(O)2NReRe', (CR10R2?)nC(Z)R6, (CR10R2?)nOC(Z)R6, (CR?oR2o)nC(Z)OR6, (CR10R2o)nC(Z)NReRe', (CR10R2?)nN(R?s)C(Z)Rßl (CR10R2o)pN(R?o-)C(=N(R1o )NRßRß-. (CR10R2o)nC(=NOR6)NReRe', (CR?oR2o)nOC(Z)NReRe', (CR10R2o)nN(R?o')C(Z)NReRe' o (CR10R2o)nN(R?0')C(Z)OR7; R2- es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3- , cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquílo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente 1 a 4 veces, de manera independiente en cada aparición con alquilo de CMO, alquilo de CMO sustituido con halo, alquenilo de C2-?o, alquinilo de C2.10, cicloalquilo de C3- , cicloalquil de C3-7alquílo de CMO, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de CMO, halógeno, -C(O), ciano, nitro, arilo, arilalquilo de C O, heterocíclico, alquilo de C O heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de C O, (CR?oR2o)pOR6, (CR?oR20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nN(R?o')S(O)2R7, (CR?0R20)nNReRe , (CR?0R2o)nNReRe'alquil de C1-4NReRe', (CR10R2o)nCN, (CR10R2o)nS(O)2NReRe', (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R2o)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R2?)nC(Z)NReRe', (CR10R2o)nN(R?o-)C(Z)Rß, (CR?oR2o)nN(R?o-)C(=N(R?s))NRßRß', (CR10R2o)nC(=NOR6)NReRe', (CR10R2o)nOC(Z)NReRe', (CR10R2?)nN(R1o,)C(Z)NRßRß- o (CR10R2o)nN(R10')C(Z)OR7; o en donde R2- es la porción (CR?0R2o)tX?(CR?0R2o)qC(A?)(A2)(A3); R3 es una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilalquílo de C3-7, arilo, arilalquilo de C?-10> heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de C O, y en donde estas porciones está todas sustituidas opcionalmente una o más veces, de manera independiente en cada aparición con hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de CMO, alquilo de CMO sustituido con halo, alquenilo de C2.?o, alquinilo de C2.10, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CMO, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5- alquilo de CMO, (CR10R2o)nOR6, (CR10R2o)nSH, (CR10R2o)nS(O)mR7, (CR10R2?)nN(R?s)S(O)2R7, (CR10R2o)nNR?6R26, (CR10R2o)nCN, (CR10R2?)nS(O)2NR16R26, (CR10R2o)nC(Z)R6, (CR10R2o)nOC(Z)R6, (CR10R2o)nC(Z)OR6, (CR10R2o)nC(Z)NR16R26> (CR10R2?)nN(R10')C(Z)R6, (CR10R2?)nN(R?o')C=N(R1o'))NR16R26, (CR?0R2?)nOC(Z)NR16R26, (CR10R2o)nN(R10')C(Z)NR16R26 o (CR10R2o)nN(R10')C(Z)OR7; R4 y R se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de CM0, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de C?-4, arilo, arilalquilo de C1-4, heterocíclico, alquilo de C?- heterocíclico, heteroarilo o heteroarilalquilo de C-?- ; o R y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros no sustituido o sustituido, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; y en donde las porciones alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3.7alquilo de C1-4, arilo, arilalquilo de C?-4, heteroarilo y heteroarilalquilo de C1.4, y R4 y R del anillo ciclizado, están sustituidas opcionalmente 1 a 4 veces, de manera independiente en cada aparición, con halógeno; hídroxi; alquilo de CMO sustituido con hídroxi; alcoxi de CM0; alcoxi de CM O sustituido con halo; alquilo de C O; alquilo de CMO sustituido con halo; SR5; S(O)R5; S(O)2R5; C(O)Rj¡ C(O)OR,; C(O)NR4'Ru'; (CR10R2o)nN(R10 )C(Z)OR7; (CR10R20)nN(R10')C(Z)NRdRd.; NR4 C(O)alquilo de CMO; NR4'C(O)ar¡lo; NR4 R1 '; ciano; nitro; cicloalquilo de C3- ; cicloalquil de C3-7alquilo de CM O; un arilo no sustituido o sustituido, o arilalquilo de C-?-4; un heterocíclico no sustituido o sustituido, o un alquilo de C?-4 heterocíclico; un heteroarilo no sustituido o sustituido, o heteroalquilo de C?- , y en donde estas porciones que contienen arilo, heterocíclíco y heteroarilo están sustituidas una o dos veces de manera independiente en cada aparición con halógeno; alquilo de C?-4, hidroxi; alquilo de C-?- sustituido con hidroxi; alcoxi de C?-4; S(O)malquilo; amino, alquilamíno de C?-4 mono y disustituido o CF3; R4' y Ru' se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno y alquilo de C?-4, O R4' y R14' pueden ciclizarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NRg ; R4- y R " se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C , o R4» y Ru- junto con el nitrógeno al cual están unidos, ciclizarse para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9'¡ R5 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?-4, alquenílo de C2- , alquínilo de C2-4 o NR4 Ru , excluyendo las porciones SR5 siendo SNR4 R1 ', S(O)2R5 siendo SO2H y S(O)R5 siendo SOH; R6 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, heterociclilo, heterociclilalquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CM O, heteroarilo o heteroarilalquilo de CMO, en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, están sustituidas opcíonalmente; R7 se selecciona de manera independiente en cada aparición de una porción alquilo de C1-6, arilo, arilalquilo de C?-6, heterocíclica, heterociclilalquilo de C1-6, heteroarilo o heteroarilalquilo de C?-6, y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; Re se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C?-4, alquilo de C?- sustituido con halo, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C - alquilo de C?- , arilo, arilalquílo de C?-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C?-4, heterociclilo o heterociclílalquilo de C?-4> y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R9 se selecciona de manera independíente en cada aparición de hidrógeno, C(Z)R6, alquilo de CM O sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo de C?- sustituido opcionalmente; Rg se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; R-io y R2o se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C-?- ; R-io' se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- ; R-11 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- ; R-?2 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1- , alquilo de C?- sustituido con halo, alquenilo de C2- , alquinilo de C2.4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de C-1.4, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de Cs^alquilo de C?- , arilo, arilalquilo de C?-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C?-4, heterociclilo o heterociclilalquilo de C1- , y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R13 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C1.4, alquilo de C?- sustituido con halo, alquenilo de C2- , alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de C?-4, cicloalquenílo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de C?-4, arilo, arilalquilo de C?-4, heteroarilo, heteroarilalquílo de C?-4, heterociclilo o heterociclilalquilo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R15 y R25 se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquíl de C3-7alquilo de C?-4, arilo o arilalquilo de C?-4, heterocíclica, alquilo de C?-4, heteroarilo o heteroarilalquilo de C1.4, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R5 y R25 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclíco de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NRg; y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, están sustituidas opcionalmente 1 a 4 veces, de manera independiente en cada aparición con halógeno; hídroxi; alquilo de CM O sustituido con hidroxi; alcoxi de CM 0; alcoxi de CM O sustituido con halo; alquilo de C?-4; alquilo de C?- sustituido con halo; SR5, S(O)R5, S(O)2R5; C(O)R,; C(O)OR,; C(O)NR4 R14'; NR C(O)alquilo de CM0; NR4 C(O)arílo; NR4 Ru'; ciano; nitro; alquilo de CM0; cicloalquilo de C3-7; cicloalquil de C3.7alquilo de CM0; alquilo de CMO sustituido con halo; arilo, arilalquilo de C1- , heterocíclíco, alquilo de C?- heterocíclico, heteroarilo o heteroalquilo de C?-4, y en donde estas porciones que contienen arilo, heterocíclico y heteroarilo también pueden estar sustituidas de una a dos veces de manera independiente en cada aparición con halógeno, alquilo de C?-4, hidroxi, alquilo de C?- sustituido con hidroxi, alcoxi de CMO, S(O)malquílo de C?- , amino, alquilamino de C?_4 mono y disustituido, alquilo de C?- o CF3; Ríe y R26 se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; o R 6 y R26 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico no sustituido o sustituido de 4 a 7 miembros, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9 ; R21 y R31' se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C1-4, o R r y R31' junto con el nitrógeno al cual están unidos, se ciclizan para formar un anillo de 5 a 7 miembros, el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9'¡ Rb es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de C O, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM O, heterocíclica o un heterociclilalquilo de CM0; porciones las cuales pueden estar todas sustituidas opcionalmente 1 a 4 veces de manera independiente en cada aparición con halógeno; hidroxi; alquilo de CMO sustituido con hidroxi; alquilo de C O; alcoxí de C -10; alcoxi de CMO sustituido con halo; OR8, SR5, S(0)R5, S(O)2R5; C(0)RJ; C(O)ORJ; C(O)NR15R25; ciano; nitro; NR15R25; -Z'-(CR10R2o)s-Z'-, cicloalquilo de C3-7; cicloalquil de C3-7alquilo de CMO; alquilo de CMO sustituido con halo; un arilo o arilalquilo sustituido opcionalmente, un heteroarilo y heteroarilalquilo de C O sustituido opcionalmente, y un heterocíclico y alquilo de CMO heterocíclico sustituido opcionalmente, y en donde estas porciones que contienen arilo, heteroarilo y heterocíclico también pueden estar sustituidas una a dos veces de manera independiente en cada aparición con halógeno, hidroxi, alquilo sustituido con hidroxi, alcoxi de C O, S(O)malquilo de C?- , amino, alquilamino de C1-4 mono o disustituido, alquilo de C-?-4 o CF3; Rd y Rd se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?-4, cicloalquílo de C3-6, cícloalquil de C3.6alquilo de C?. , o Rd y Rd junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros sustituido opcíonalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9 ; y en donde las porciones Rd y Rd' que son alquilo de C?- , cicloalquilo de C3-6, cicloalquil de C3-6alquílo de C?-4, y las Rd y Rd' del anillo cíclizado están sustituidas 1 a 4 veces, de manera independiente en cada aparición con halógeno, alquilo de C-?-4 sustituido con halo, hidroxí, alquilo de C1-4 sustituido con hidroxi, alcoxi de C?- , alcoxi de C?- sustituido con halo, S(O)mRf, C(0)R„ C(O)OR„ C(O)NR4 Ru', NR4 C(O)alqu¡lo de C?-4, S(O)2NR4 R14 alquilo de C?-4, NR4 R14 S(O)2alquilo de C?-4, o NR4'Ru; Re y Re' se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C1- , cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C^alquilo de C?- , arilo, arilalquilo de C1-4, heteroarilo o heteroarilalquilo de C?-4; o Re y Re' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas 1 a 4 veces, de manera independiente en cada aparición con halógeno; hidroxi; alquilo de CMO sustituido con hidroxi; alcoxi de CM0; alcoxí de CM O sustituido con halo; amino, alquilamino de C?-4 mono o disustituido, S(0)mRr; C(O)Rj; C(O)ORj; (CR10R20)nN(R? )C(Z)OR7; (CR10R2o)nN(R1o )C(Z)NRdRd'; C(O)NR4 R14'; NR4 C(O)alquilo de CM0; NR C(O)arilo; ciano; nitro; alquilo de CM 0; cicloalquilo de C3- ; cicloalquil de C3-7alquilo de CMO; alquilo de CMO sustituido con halo; arilo, arilalquilo de C?-4, heterocíclico, alquilo de C1-4 heterocíclico, heteroarilo, o heteroalquilo de C - , y en donde estas porciones que contienen arilo, heterocíclíco y heteroarilo pueden estar sustituidas opcíonalmente una o dos veces de manera independiente en cada aparición con halógeno, alquilo de C?-4, hidroxi, alquilo de C-?-4 sustituido con hidroxi, alcoxi de CMO, S(O)malquilo, amino, alquilamino de C-?-4 mono o disustituido, alquilo de C?-4 o CF3; Rf se selecciona de manera independiente en cada aparición de una porción alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de C?-4, heterocíclica o un alquilo de C?-4 heterocíclico, y en donde estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; Rj se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C- , arilo, arilalquilo de C1.4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C , heterocíclica o un alquilo de C1.4 heterocíclico, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; g es 0, o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 ó 4; n se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; n' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es O o un entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; s se selecciona de manera independíente en cada aparición de un entero que tiene un valor de 1 , 2 ó 3; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6; Z se selecciona de manera independiente en cada aparición de oxígeno o azufre; Z' se selecciona de manera independiente en cada aparición de oxígeno, nitrógeno o azufre; y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional de los mismos. De manera adecuada, para los compuestos de Fórmula (I), y (la), y las fórmulas restantes descritas en la presente, Ri es C(Z)N(R10 )(CR10R2o)vRb, C(Z)O(CR10R2o)vRb, N(R?s)C(Z)(CR?oR2o)vRb, N(R10-)C(Z)N(R10-)(CR1oR2o)vRb o N(R10')OC(Z)(CR10R2o)vRb. En una modalidad de la invención, Ri es C(Z)N(R10-)(CR?0R2o)vRb o N(R10 )C(Z)(CR10R2o)vRb- En otra modalidad de la invención, RT es C(Z)N(R?0 )(CR10R2o)vRb. De manera adecuada, R se selecciona de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de C?- , alquilo de C?- sustituido con halo, ciano, nitro, (CR?0R2o) NRdRd , (CR?0R2o)vC(O)R?2, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR10R2o)vOR13 En una modalidad, Ri se selecciona de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de C?- o alquilo de C?-4 sustituido con halo En otra modalidad, Ri se selecciona de manera independiente en cada aparición de flúor, cloro, metilo o CF3 De manera adecuada, g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 ó 4 En una modalidad de la invención, g es 0, 1 ó 2 Para los compuestos de Fórmula (I) y (la), cuando Ri está sustituido en un anillo de fenilo en la posición orto, y una segunda porción Ri también está sustituida en el anillo, entonces de manera preferida, la segunda sustitución no esta en la otra posición orto De manera adecuada, el anillo de fenilo esta sustituido en la posición 2, y si un segundo sustituyente está presente en la posición 3 con la porción Ri en la posición 5 De manera alterna, la porción R^ puede estar en la otra posición orto 2, y la porción R, en la posición 3, lo cual cambiara la numeración de la posición del anillo De manera adecuada, Rd y Rd se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de Ci 4, cicloalquilo de C3 5, cicloalquil de C3-5alqu?lo de Ci , o Rd y Rd junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíchco de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9 , y en donde las porciones R y Rd que son alquilo de C-i 4, cicloalquilo de C3 6, cicloalquil de C3-6alquilo de C?- , y Rd y Rd' del anillo ciclizado, están sustituidas opcíonalmente 1 a 4 veces, de manera independiente en cada aparición con halógeno; alquilo de C1- sustituido con halo; hidroxi; alquilo de C?- sustituido con hidroxi; alcoxi de C- ; alquilo de C-M; alcoxi de C?- sustituido con halo; S(O)mRf; C(O)R,; C(O)OR,; C(O)NR4 Ru, NR4 C(O)alquilo de C?- ; S(O)2NR4'Ru'alquilo de C?.4; NR4 R14S(O)2alquilo de C?-4; o NR4 R14'. De manera adecuada, Rg' se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4. De manera adecuada, Z se selecciona de manera independiente en cada aparición de oxígeno o azufre. De manera adecuada, v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 2. De manera adecuada, v' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2. De manera adecuada, Río y R2o se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- . De manera adecuada, R-?0' se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C-?-4. De manera adecuada, R?2 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?-4, alquilo de C1- sustituido con halo, alquenilo de C2- , alquinilo de C2-4, cicloalquílo de C3-7, cicloalquil de C3- alquilo de C?- , cicloalquenilo de C5-7, cícloalquenil de C5-7alquilo de C?- , arilo, arilalquilo de C?-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C?-4, heterociclilo o heterociclilalquilo de C?-4, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente. De manera adecuada, R-?3 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C?-4, alquilo de C?-4 sustituido con halo, alquenilo de C2- , alquinilo de C2. , cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de C?- , cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de Cs^alquílo de C?-4, arilo, arilalquilo de C1- , heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterocíclilo o heterociclilalquílo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente 1 a 4 veces de manera independiente en cada aparición con halógeno; alquilo de C?-4 sustituido con halo; alquilo de C?-4; hidroxi; alquilo de C?- sustituido con hidroxi; alcoxi de C?-4; alcoxí de C1-4 sustituido con halo; S(O)malquilo de C?-4; -C(O), C(O)alquilo de C?-4; o NR2rR3r. De manera adecuada, R y R3r se seleccionan cada una de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C1-4, o R2r y R3 junto con el nitrógeno al cual están unidos, se ciclizan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O/N/S. De manera adecuada, Rb es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, cicloalquíl de C3-7alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM0, heterocíclica o heterociclilalquilo de CM O, porciones las cuales, excluyendo hidrógeno, están todas sustituidas opcionalmente.
Las porciones Rb, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente, una o más veces, de manera preferida 1 a 4 veces de manera independiente en cada aparición con halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi; alquilo de CM O sustituido con hidroxí; alcoxi de CMO, tal como metoxi o etoxi; alcoxi de CMO sustituido con halo; ORs, tal como metoxi, etoxi o fenoxi; SR5, S(O)R5, S(O)2R5, tal como metiltio, metiisulfinilo o metiisulfonilo; C(O)Rj; C(O)OR,; C(O)NR4"Ru"; ciano; nitro; NR15R25; -Z'-(CR?oR2o)s-Z'-; alquilo CM0; cicloalquílo de C3- o un grupo cicloalquil de C3-7alquilo de CMO, tal como ciclopropilo, o ciclopropilmetilo, o ciclopropiletilo, etc.; alquilo de CMO sustituido con halo, tal como CF2CF2H, CH2CF3 o CF3; un arilo sustituido opcíonalmente, tal como fenilo, o un arilalquilo de CM O sustituido opcionalmente, tal como bencilo o fenetilo; un heterocíclico o alquilo de CMO heterocíclico sustituido opcionalmente, o un heteroarilo o heteroarilalquilo de CMO sustituido opcionalmente, y en donde este arilo, heteroarilo y heterocíclico contienen porciones que también pueden estar sustituidas una a dos veces de manera independiente en cada aparición con halógeno, hidroxi, alquilo sustituido con hidroxi, alcoxi de CMO, S(O)malquilo, amíno, alquilamino de C1-4 mono y disustituido, alquilo de C?-4 o CF3. La porción -Z'-(CR?0R2o)s-Z' forma un anillo cíclico, tal como un anillo de dioxalano. De manera adecuada, Z' se selecciona de manera independiente en cada aparición de oxígeno o azufre.
De manera adecuada, s se selecciona de manera independiente en cada aparición de un entero que tiene un valor de 1 , 2 ó 3. De manera adecuada, R5 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?- , alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4 o NR Ru', excluyendo las porciones SR5 siendo SNR4 R14 , S(O)2R5 siendo SO2H y S(O)R5 siendo SOH. De manera adecuada, R ' y R14' se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C , O R4' y R 1 pueden cíclizarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional de oxígeno, azufre o De manera adecuada, cuando R ' y R14r se ciclizan para formar un anillo sustituido opcionalmente, tales anillos incluyen, de manera no exclusiva, pirrolidina, piperidina, piperacina, morfolina y tiomorfolina (incluyendo la oxidación del azufre). De manera adecuada, R - y R14" se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de CMO, O R » y Ru- pueden cíclizarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9. De manera adecuada, cuando R4- y Ru- se ciclizan para formar un anillo sustituido opcionalmente, tales anillos incluyen, de manera no exclusiva, pirrolidina, piperidina, píperacina, morfolina y tiomorfolina (incluyendo la oxidación del azufre). De manera adecuada, Rf se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C O, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de C O, heterocíclica o un alquilo de CMO heterocíclico, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente. De manera adecuada, R se selecciona de manera independíente en cada aparición de una porción alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de C O, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o un alquilo de CMO heterocíclíco, y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente. De manera adecuada, cuando Rb es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente, la porción incluye, de manera no exclusiva, un metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, n-butilo, isobutilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, heptilo, 2-metilpropilo; un alquilo sustituido con halo, tal como 2,2,2-trifiuroetilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo; un alquilo sustituido con ciano, tal como cianometilo, cíanoetilo; un alcoxí, alquilo sustituido con tio o hidroxi, tal como 2-metoxi-etilo, 2-hídroxípropilo o serinol, o un etiltioetilo. En una modalidad alterna, cuando Rb es un alquilo de C O sustituido opcionalmente, la porción es un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, n-butilo o 2,2-dimetilpropilo o 2-hídroxipropilo.
De manera adecuada, cuando Rb es un heteroarilo o heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, la porción que contiene el heteroarilo incluye, de manera no exclusiva, furilo, piranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, oxatiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo y uracilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolicinilo, azaindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinolinilo, purinilo y ftalacinilo. En una modalidad, cuando Rb es un heteroarilo sustituido opcionalmente, éste es un 1 ,3-tiazol-2-ilo o 5-metil-1 ,3-tiazol-2-ilo, isoquinolinilo, tiofeno, por ejemplo, un 3-tiofeno, indol-5-ilo, piridinilo, por ejemplo, un piridin3-ilo o piridin-4-ilo, indazolilo, benzotíazolilo, 2-metil-1 ,3-benzotiazol-5-ilo, 1 H-imidazol-4-il o 1 H-imidazol-4-iletilo. Además de esto, el anillo de heteroarilo es un anillo de tiazolilo, piridilo o tiofeno sustituido opcíonalmente. De manera preferida, Rb es un 1 ,3-tiazol-2-ilo sustituido opcionalmente. De manera adecuada, cuando R es un heterocíclico o alquilo heterocíclico sustituido opcíonalmente, la porción que contiene el heterocíclico incluye, de manera no exclusiva, tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno (incluyendo las versiones oxidadas de la porción de azufre), azepina, diazepina, aziridinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-oxo-l -pirrolidinilo, 3-oxo-1 -pirrolidinilo, 1 ,3-benzdioxol-5-ilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, indolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, píperidinilo, piperacinilo, morfolino y tiomorfolino (incluyendo las versiones oxidadas de la porción de azufre). En una modalidad, el grupo heterocíclico, alquilo heterocíclico es pirazol-3-ilo, 4-morfolino, 2-furanilo no sustituido y sustituido, 2-furanilmetílo, 2-tienilo, 2-tienilmetilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo, tetrahidro-2-furanilo o tetrahidro-2-furanilmetilo. De manera adecuada, cuando R es una porción arilo o arilalquilo sustituido opcionalmente, la porción que contiene el arilo está no sustituida o sustituida de manera independiente en cada aparición una o más veces con halógeno, alquilo, daño, OR8, SR5, S(O)2R5, C(O)R,, C(O)OR,, -Z'-(CR?oR2o)s-Z', alquilo de CMO sustituido con halo, o un arilo sustituido opcionalmente. En una modalidad, Rb es un fenilo, o naftileno, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2, 4-d ¡fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 6-metilfenilo, 2-metilfenilo, 3-aminofenilo, 3,4-dimetilfenilo, 4-metil-3-fluorofenilo, 4-trifluorofenilo, 4-etoxifenílo, 4-metoxífenilo, 3-cianofenilo, 4-cíanofenilo, 4-tiometilfenilo, 4-acetilfenilo, 4-dimetílamínofenilo, bencilo, fenetilo, fenilpropilo, 2,3-difluoro-bencilo, 3,5-difluoro-bencilo, bifenilo, 4'-fluorobifenilo, 4-sulfonamido-2-metilfenilo o 3-feniloxifenílo, 4-feniloxífenilo, 4-(1-piperidinílsulfonil)-fenilo o 3-(aminocarbonil)fenilo.
En otra modalidad, Rb es un fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenílo, 3,5-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-metil-3-fluorofenilo, 4-trifluorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-etoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4-tiometilfenilo, 4-acetilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, bifenilo, 4'-fluorobifenilo, 4-sulfonamido-2-metilfenilo, 3-feniloxifenilo, bencilo, o fenetilo. Además a esto, R es un 4-fluorofenilo. De manera adecuada, cuando Rb es una porción cicloalquilo o cicloalquilalquilo sustituido opcionalmente, la porción es un cíclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopropilmetilo o un ciclopentilmetilo. En otra modalidad, R es un grupo ciclopropilo o ciclopropilmetilo. En otra modalidad, Rb es alquilo de C O, heteroarilo o arilo, todos sustituidos opcionalmente. En otra modalidad, R es hidrógeno, o un alquilo sustituido opcíonalmente. En una modalidad de la invención Rb es una porción alquilo, tal como propilo o isopropilo; heteroarilo, tal como tiazolilo; un arilo, tal como fenilo, o 4-F fenilo; un arilalquilo, o un cicloalquilalquilo, todos sustituidos opcíonalmente. En otra modalidad, Rb es alquilo, heteroarilo o arilo, todos sustituidos opcionalmente. En otra modalidad, Rb es alquilo de CMO, heteroarilo o arilo, todos sustituidos opcionalmente.
De manera adecuada, m se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2. Para cada una de las variables enteras en donde sea apropiado, por ejemplo, n, n', m, q', s, t, o v', etc., éstas se eligen de manera independiente en cada aparición. De manera adecuada, Rb se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C , alquilo de C sustituido con halo, alquenilo de C2- , alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de C?- , cicloalquenilo de Cs-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de C?- , arilo, arilalquilo de C?-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C , heterociclilo o heterociclilalquilo de C?-4, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente 1 a 4 veces con halógeno; alquilo de C?-4 sustituido con halo; alquilo de C?-4; cícloalquilo de C3-5; cicloalquil de C3-5alquilo de C?- ; alquilo de C sustituido con halo; hidroxi; alquilo de C?-4 sustituido con hidroxi; alcoxi de C?-4; alcoxi de C?- sustituido con halo; S(O)malquílo de C?-4; -C(O), C(O)alquílo de C?- ; NR2 R3r; o un arilo o arilalquilo, y en donde estas porciones que contienen arilo también pueden estar sustituidas de manera independiente en cada aparición, una o dos veces con halógeno, hidroxi, alquilo sustituido con hidroxí, alcoxi de C , S(O)malquilo de C , amino, alquílamino de C mono y disustituido, alquilo de C1- o CF3. De manera adecuada, R-|5 y R25 se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C , cicloalquílo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de C?- , arilo, o arilalquilo de C , heteroarilo o heteroarilalquilo de CM, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno pueden estar sustituidas opcíonalmente; o R?5 y R25 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9; y en donde estas porciones están sustituidas opcionalmente 1 a 4 veces, de manera independiente en cada aparición con halógeno; hidroxi; alquilo de CMO sustituido con hidroxí; alcoxi de CMO; alcoxi de CMO sustituido con halo alquilo de C1-4; SR5, S(0)R5, S(O)2R5; C(O)RJ; C(O)ORJ; C(O)NR4 Ru' NR4 C(O)alquilo de CMO; NR4 C(O)arilo; NR4 R '; ciano; nitro; alquilo de CMO cicloalquilo de C3.7; cicloalquil de C3-7alquilo de CM O; alquilo de C O sustituido con halo; arilo, arilalquilo de C , heterocíclico o alquilo de C heterocíclico, heteroarilo, o heteroalquilo de CM, y en donde estas porciones que contienen arilo, heterocíclico y heteroarilo, también pueden estar sustituidas una a dos veces de manera independiente en cada aparición con halógeno, alquilo de C1-4, hidroxi, alquilo de CM sustituido con hidroxi, alcoxi de CM O, S(O)malquílo, amíno, alquilamino de C?-4 mono y disustituido, alquilo de C?- o CF3. De manera adecuada, R4 y R14 se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de CMO sustituido opcionalmente, cicloalquilo de C3.7 sustituido opcionalmente, cicloalquil de C3-7alquilo de CM sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o arilalquilo de CM sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo de CM sustituido opcionalmente, heterocíclico sustituido opcionalmente, o alquilo de C heterocíclico sustituido opcionalmente, o R y R1 junto con el nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno. Las porciones R4 y Ru, excluyendo hidrógeno, de las porciones alquilo de CMO, cicloalquilo de C3- , cicloalquil de C3-7alquilo de C , arilo, arilalquilo de C , heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterocíclico o alquilo de C heterocíclico, y R4 y Ru del anillo ciclizado, pueden estar todas sustituidas opcíonalmente, una o más veces, de manera preferida 1 a 4 veces, de manera independiente en cada aparición, con halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi; alquilo de CM0 sustituido con hidroxi; alcoxi de CMO, tal como metoxi o etoxi; alquilo de C O, alcoxi de CMO sustituido con halo; SR5; S(O)R5; S(O)2Rs, tal como metiltio, metiisulfinilo o metilsulfonilo; C(O)Rj; C(O)ORj; C(O)NR4 R14 ; (CR?0R2o)nN(R10')C(Z)OR7; (CR10R2o)nN(R?o )C(Z)NRdRd'; NR4 C(O)alquilo de CMO; NR4 C(O)arilo; NR4 Ru; ciano; nitro; alquilo de CMO, tal como metilo, etilo, n-propilo, t-butilo, etc.; cicloalquilo de C3-7 y cicloalquil de C3-7alquilo de CMO, tal como ciclopropilo, ciclopropílmetilo o ciclopropiletilo, etc.; alquilo de CMO sustituido con halo, tal como CF2CF2H, CH2CF3 o CF3; alquilo de CMO sustituido una o más veces con un arilo sustituido opcíonalmente; arilo sustituido opcionalmente, tal como fenilo, o un arilalquilo de C?- sustituido opcionalmente, tal como bencilo o fenetilo; un heteroarilo o heteroalquilo de CM no sustituido o sustituido, un heterocíclico o alquilo de C heterocíclico no sustituido o sustituido, y en donde estas porciones que contienen arilo, heteroarilo y heterocíclico, también pueden estar sustituidas de manera independiente en cada aparición, una a dos veces, , con halógeno, alquilo de O , hidroxi, alquilo de C sustituido con hidroxi, alcoxi de CM, S(O)malquilo, amino, alquilamíno de C mono y disustituido o CF3. De manera adecuada, cuando R4 y Ru junto con el nitrógeno se ciclizan para formar un anillo sustituido opcionalmente, tal como se describió anteriormente, tales anillos incluyen, de manera no exclusiva, pirrolidina, piperidína, píperacína, morfolina y tiomorfolina (incluyendo la oxidación del azufre). De manera adecuada, R6 se selecciona de manera independíente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, heterociclilo, heterociclilalquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo o heteroarilalquilo de CMO, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno pueden estar sustituidas opcionalmente de manera independiente en cada aparición, una o más veces, de manera adecuada 1 a 2 veces, con halógeno; hidroxi; alquilo de CMO sustituido con hidroxi; alcoxi de CMO; alcoxi de CMO sustituido con halo; S(O)malquilo; C(O); NR4 R1 '; alquilo de CM OÍ cicloalquilo de C3-7; cicloalquil de C3-7alquilo de CMO; alquilo de CMO sustituido con halo; arilo o arilalquilo de C1-4 no sustituido, un heteroarilo o heteroarilalquilo de CM no sustituido o sustituido, un heterocíclico o alquilo de CM heterocíclico no sustituido o sustituido; y en donde estas porciones que contienen arilo, heterocíclico o heteroarilo, también pueden estar sustituidas de manera independiente en cada aparición, una o dos veces con halógeno, hidroxi, alquilo sustituido con hidroxi, alcoxi de CM O, S(O)malquilo, amino, alquilamino de C mono y disustituido, alquilo de C O CF3. De manera adecuada, R9 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, C(Z)Rd, alquilo de CMO sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o arilalquilo de C1- sustituido opcionalmente. Estas porciones alquilo, arilo y arilalquilo pueden estar sustituidas opcionalmente 1 ó 2 veces, de manera independiente en cada aparición con halógeno; hidroxi; alquilo de CMO sustituido con hidroxi; alcoxi de CMO; alcoxi de CM O sustituido con halo; S(O)malquilo; -C(O); NR4'Ru; alquilo de CMO, cicloalquílo de C3- ; cicloalquil de C3-7alquilo de C1-10; alquilo de CMO sustituido con halo; un arilo o arilalquilo de C1-4, y en donde estas porciones que contienen arilo, pueden estar sustituidas también una o dos veces de manera independiente en cada aparición con halógeno, hidroxi, alquilo sustituido con hidroxí, alcoxi de C O, S(O)malquilo de C , amino, alquílamino de C mono y disustituido, alquilo de CM O CF3. De manera adecuada, R3 es una porción alquilo de C O, cicloalquilo de C3. , cicloalquíl de C3-7alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclico o alquilo de C?-10 heterocíclico, porciones las cuales pueden estar sustituidas opcionalmente una o más veces, de manera adecuada 1 a 4 veces, de manera independiente en cada aparición con hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de CMO, alquilo de CMO sustituido con halo, alquenilo de C2-?o, alquinílo de C2-?o, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CMO, cícloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de CMO, (CR10R o)nOR6, (CR10R2o)nSH, (CR?0R2o)nS(O)mR7, (CR?0R2o)nN(R?o )S(O)2R7, (CR10R20)nNR16R26, (CR?0R2o)nCN, (CR?0R20)nS(O)2NR16R26, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R2o)nC(Z)NR16R26, (CR10R2o)nN(R10')C(Z)R6, (CR10R2o)nN(R10 )C(=N(R?0 ))NR16R26, (CR10R2o)nOC(Z)NR16R26, (CR10R2o)nN(R10 )C(Z)NR16R26 o (CR10R20)nN(R?o )C(Z)OR7. En una modalidad, las porciones R3 están sustituidas opcionalmente 1 a 4 veces, de manera independiente en cada aparición con halógeno, nitro, alquilo de CM, alquilo de CM sustituido con halo, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2- , cicloalquilo de C3-6, cicloalquil de C3-6alquilo de C1- , cicloalquenilo de C5-6, cicloalquenil de Cs-ßalquilo de C , (CR?0R2o)nOR6, (CR?0R2o)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNHS(O)2R7, (CR?oR2?)nS(O)2NRi6R26, (CR?oR2?)nNR-|6R26, (CR?oR2?)nCN, (CR10R2o)nC(Z)R6, (CR10R2o)nOC(Z)R6, (CR10R2o)nC(Z)OR6, (CR10R2?)nN(R?0')C(Z)R6 o (CR10R2o)nC(Z)NR16R26. En una modalidad, las porciones R3 están sustituidas de manera independiente opcionalmente, una o más veces, de manera adecuada 1 a 4 veces, de manera independíente en cada aparición con el sustituyente R3 opcional seleccionado de manera independiente de halógeno, alquilo de CM O, (CR?oR2o)nOR6, (CR?0R2o)nNR-?6R26, o alquilo de CMO sustituido con halo.
En otra modalidad, los sustituyentes opcionales se seleccionan de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de CMO, hidroxi, alcoxi de CMO, ciano, nitro, amino o alquilo de CMO sustituido con halo. En otra modalidad, los sustituyentes R3 se seleccionan de manera independiente de halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo, o alquilo de CM O, tal como metilo. En una modalidad, las porciones R3 se seleccionan de un alquilo de C O sustituido opcionalmente, cicloalquilo de C3.7 sustituido opcionalmente, cicloalquilalquilo de C3-7 sustituido opcionalmente, o un arilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad, la porción R3 se selecciona de alquilo de CMO sustituido opcionalmente, o un arilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad, R3 es un fenilo sustituido opcionalmente. Además de esta modalidad, R3 es un anillo de fenilo sustituido una o más veces, de manera independiente en cada aparición con flúor, cloro, hidroxi, metoxi, amino, metilo o trifluorometilo. De manera preferida, R3 es un 2,6-difluorofenilo. De manera adecuada, en una modalidad, cuando R3 es una porción arilo, éste es un anillo de fenilo. El anillo de fenilo está sustituido opcionalmente, de manera independiente en cada aparición, una o más veces, de manera adecuada 1 a 4 veces con halógeno, alquilo de CM, O alquilo de CM sustituido con halo. El anillo de fenilo puede, de manera adecuada, estar sustituido en la posición 2, 4 ó 6, o disustituido en la posición 2,4, o la posición 2,6, tal como 2-fluoro, 4-fluoro, 2,4-difluoro, 2,6-difluoro o 2-metil-4-fluoro; o trisustituida en la posición 2,4,6, tal como 2,4,6-trifluoro.
De manera adecuada, R7 se selecciona de manera independiente en cada aparición de alquilo de C?-6, arilo, arilalquilo de C-?-6, heterocíclico, alquilo de d-6 heterocíclico, heteroarilo o heteroarilalquilo de C1-6; y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente una o dos veces de manera independiente en cada aparición con halógeno; una porción hidroxi; alquilo de CM O sustituido con hidroxi; alcoxi de CM0; alcoxi de CMO sustituido con halo; S(O)malquilo; C(O); NR Ru'; alquilo de C O; cicloalquílo de C3-7; cicloalquíl de C3- alquilo de CMO; alquilo de CMO sustituido con halo; un arilo o arilalquilo de C , y en donde estas porciones que contienen arilo también pueden estar sustituidas una o dos veces con halógeno, hidroxi, alquilo sustituido con hidroxi, alcoxi de CMO, S(O)malquilo, amino, alquilamino de CM mono o disustituido, alquilo de C O CF3. De manera adecuada, R?6 y R26 se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; o R-?6 y R26 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros no sustituido o sustituido, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o De manera adecuada, n es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 10.
De manera adecuada, X es R2, OR2 , S(O)mR2', (CH2)n-N(R10-)S(O)mR2-; (CH2)n'N(R10')C(O)R2., (CH2)n.NR4Ri4, (CH2)n'N(R2.)(R2») o N(R?s)RhNH-C(=N-CN)NRqRq'. En una modalidad de la invención, X es N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'. De manera adecuada, X1 es N(Rn), O, S(O)m o CR-ioR?o- En una modalidad de la invención, X1 es N(R-p) u O. De manera adecuada, Rb se selecciona de un alquilo de CMO sustituido opcionalmente, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R?0 )CH2-CH2-, -CH2-N(R10 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10 )-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-C(O)CH2-. De manera adecuada, Rq y Rq- se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, cicloalquil de C3-7alquilo de C O, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7-alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde todas las porciones, excepto hidrógeno, están sustituidas opcionalmente, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclíco de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre. De manera adecuada, Rn se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de CM.
De manera adecuada, R2 es hidrógeno, una porción alquilo de CM O sustituido opcionalmente, cicloalquilo de C3-7 sustituido opcionalmente, cicloalquilalquilo de C3-7 sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo de CMO sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo de CM 0 sustituido opcionalmente, heterocíclico sustituido opcionalmente, heterociclílalquílo de CMO sustituido opcionalmente; o R2 es la porción (CR?oR2o)q'X?(CR-?oR2o)qC(A?)(A2)(A3) o (CR1oR2o)q C(A1)(A2)(A3). De manera adecuada, q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6. Las porciones R , excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente una o más veces, de manera preferida 1 a 4 veces, de manera independiente en cada aparición con alquilo de CMO, alquilo de CMO sustituido con halo, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-?o, cicloalquilo de C3-7, cicloalquíl de C3-7alquilo de CM0, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de CMO, halógeno, -C(O), ciano, nitro, (CR?0R2o)pOR6, (CR?0R2o)nSH, (CR10R2o)nS(O)mR7, (CR?0R2o)nN(R?o')S(O)2R7, (CR10R2o)nNReRe', (CR10R2o)nNReRe'alquil de C?-4NReRe', (CR10R2o)nCN, (CR10R2?)nS(O)2NReRe', (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R2?)nOC(Z)R6, (CR10R20)pC(Z)OR6, (CR10R2o)nC(Z)NReRe', (CR1oR2?)nN(R1o')C(=N(R10'))NReRe', (CR10R2?)nC(=NOR6)NReRe', (CR10R2o)nOC(Z)NReRe', o (CR10R2o)nN(R10 )C(Z)OR7.
De manera adecuada, Re y Re se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C , cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM, arilo, arilalquilo de CM, heteroarilo o heteroarilalquilo de C , porciones las cuales pueden estar sustituidas opcionalmente; o Re y Re' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9; y en donde cada una de estas porciones, incluyendo el anillo ciclizado, y excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas 1 a 4 veces, de manera independiente en cada aparición con halógeno; hidroxi; alquilo de CMO sustituido con hidroxi; alcoxi de C O; alcoxi de CMO sustituido con halo; alquilo de C1-10; alquilo de C sustituido con halo; S(0)mRf; C(O)Rj; C(O)ORj; (CR10R2o)nN(R10 )C(Z)OR7; (CR?oR2o)nN(R10')C(Z)NRdRd'; C(O)NR4 Ru'; NR4 C(O)alquilo de C1-10; NR C(O)arilo; ciano; nitro; NR R14'; alquilo de CMO; cicloalquilo de 03.7; cicloalquil de C3-7alquilo de CMO; alquilo de CM O sustituido con halo; arilo, arilalquilo de C , heterocíclico, alquilo de C heterocíclíco, heteroarilo o heteroalquilo de CM, y en donde estas porciones que contienen arilo, heterocíclico o heteroarilo, también pueden estar sustituidas opcionalmente uno o dos veces de manera independiente en cada aparición con halógeno, alquilo de CM, hidroxi, alquilo de C sustituido con hidroxi, alcoxi de CMO, S(O)malquilo, amino, alquilamino de C mono y disustituido, alquilo de C O CF3.
De manera adecuada, Rf se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CM O, heteroarilo, heteroarilalquilo de C O, heterocíclica o un alquilo de CMO heterocíclico, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente. Cuando X es R2, y R2 es un heterocíclico o un alquilo heterocíclico sustituido opcionalmente, la porción que contiene el heterocíclico, se selecciona de manera adecuada de tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno (incluyendo las versiones oxidadas de la porción de azufre), aziridinilo, pirrolínilo, pirrolidinilo, 2-oxo-1-pirrolidinilo, 3-oxo-1 -pirrolidinilo, 1 ,3-benzdioxol-5-ilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, indolinilo, pirazolinílo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolíno y tiomorfolino (incluyendo las versiones oxidadas de la porción de azufre). En una modalidad, R2 es un anillo de piperidinilo o piperacinilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad, cuando R2 es un anillo heterocíclico o de alquilo heterocíclíco sustituido opcionalmente, el anillo está sustituido una o más veces de manera independíente por un heterocíclico, alquilo heterocíclico, arilo, arilalquilo, alquilo sustituido opcionalmente, (CR10R2o)nNReRe o (CR10R2o)nN(R?s)C(Z)OR7. El segundo anillo heterocíclíco se selecciona de manera adecuada de un tetrahidropirrol, tetrahídropirano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno (incluyendo las versiones oxidadas de la porción de azufre), aziridinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-oxo-1 -pirrolidinilo, 3-oxo-1 -pirrolidinilo, 1 ,3-benzdioxol-5-ilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, indolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, diazepina, morfolino o tiomorfolino (incluyendo las versiones oxidadas de la porción de azufre) sustituido opcionalmente. De manera adecuada, el segundo anillo heterocíclico se selecciona de morfolino, piperidina o pirrolidinilo. En una modalidad, R2 es un 4-amino-1 -piperidinilo, 1 ,1-dimetiletil)oxi]-carbonil}amino)-1 -piperidinilo, 4-metil-1 -piperacinilo, 4-etil-1 -piperacinilo, 4-propil-1 -piperacinilo, 4-butil-1 -piperacinilo, 4-(metilamino)-1-piperidinilo, 1 ,1-dimetiletil-4-piperidinil}metilcarbamato, 4-fenil-1 -piperacinilo, 1 ,4'-bipiperídin-1 '-¡lo, 4-(1 -pirrolidinil)- 1 -piperidinilo, 4-metil-1 ,4'-bipiperid¡n-1 '-ilo, 4-(4-morfolinil)-1-piperidinílo, 4-(difenilmetil)-1 -piperacinilo o 4-metilhexahídro-1 H-1 ,4-diazepin-1-ilo. De manera adecuada, R2> se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3.7, arilo, arilalquilo de C1-10, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclico o heterociclilalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente 1 a 4 veces, de manera independiente en cada aparición con alquilo de CMO, alquilo de CMO sustituido con halo, alquenilo de C2-?0, alquinilo de C2-?0, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquílo de C O, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de CMO, halógeno, -C(O), ciano, nitro, arilo, arilalquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilalquilo de C O, heterocíclico, heterociclílalquílo de CMO, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R2o)nS(O)mR7, (CR10R2o)nN(R10')S(O)2R7, (CR10R2o)nNReRe', (CR10R2o)nNRßRß'alquil de C1-4NReRe', (CR10R2o)nCN, (CR10R2?)nS(O)2NReRe', (CR10R2o)nC(Z)R6, (CR10R2o)nOC(Z)R6, (CR10R2o)nC(Z)OR6, (CR10R2o)nC(Z)NReRe', (CR10R2o)nN(R10 )C(Z)R6, (CR10R2?)nN(R1?')C(=N(R1o ))NReRe', (CR10R2?)nC( = NOR6)NReRe', (CR10R2o)nOC(Z)NReRe', (CR10R2?)nN(R?o )C(Z)NReRe' o (CR10R2o)nN(R?o )C(Z)OR7. En una modalidad, cuando X es (CH2)nN(R2 )(R2 ), uno de R2', o R2- es hidrógeno o metilo. En una modalidad, cuando R2- es un heterocíclico o alquilo de CM O heterocíclico sustituido opcionalmente, la porción que contiene el heterocíclico está sustituida una o más veces de manera independiente con alquilo de C O, arilo, heterocíclico, (CR?0R2o)nNReRe', (CR10R2o)nN(R?o )C(Z)OR7 o (CR10R2o)nC(Z)OR6. De manera más específica, metilo, etilo, NHC(O)O-CCH3, N(CH3)C(O)O-CCH3, amino, metilamino, dimetilamino, fenilo, piperidina, pirrolidina, 1-etilpropilo, 4-metil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-ilo, 1 ,4'-bipiperidin-1 '-ilo, morfolino. En una modalidad, cuando X es (CH2)nN(R2 )(R2 ), R2' es un alquilo de CM 0 sustituido opcionalmente, cicloalquilo, heterocíclico, heterociclilalquilo de CM O, heteroarilalquilo. De manera adecuada, cuando R2' es un cicloalquilo sustituido opcionalmente, es un anillo de ciciohexilo. En una modalidad, el anillo de ciciohexilo está sustituido opcionalmente una o más veces con (CR?0R2o)nNReRe . De manera adecuada, cuando R2- es un heterocíclico o un heterociclilalquilo de C O sustituido opcionalmente, en anillo se selecciona de tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno (incluyendo las versiones oxidadas de la porción de azufre), aziridinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-oxo-1 -pirrolidinilo, 3-oxo-1 -pirrolidinilo, 1 ,3-benzdioxol-5-ilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, indolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, diazepina, hexahidro-1-H-azepina, morfolino o tiomorfolino (incluyendo las versiones oxidadas de la porción de azufre). De manera preferida, el anillo es un anillo de piperidina, piperacina, pirrolidinilo, 2-oxo-1-pirrolidinilo, morfolino, hexahidro-1-H-azepina. En una modalidad, los anillos están sustituidos una o más veces, de manera adecuada 1 a 4 veces, de manera independiente con alquilo de CMO, arilo, arilalquilo, (CR?oR2o)nNReRe' o (CR?oR2o)nN(R10')C(Z)OR7. En una modalidad, (CH2)nN(R2 )(R2 ) es 1-(fenilmetil)-4-piperídinamina, 2-[4-(fenilmetil)-1-piperacinil]etilamina, 2-(1-piperidiníl)etilamina, 2-(1-metil-2-pirrolidínil)etilamina, 1-[(fenilmetil)-3-pirrolidinil]amina, 3-[(1-pirrolidinil)propil]amina, 3-[(hexahidro-1 H-azepín-1-il)propil]amina, (1-metil-4-piperídinil)amina, 3-[(4-morfolinil)propil]amina, 3-[(2-oxo-1 -pirrolidinil)propil]-amina, 2-[(4-morfolinil)etil]amina, 2-[(1 -pirrolidinil)etil]-amina o [(1-etil-2-pirrolidinil)metil]amino.
En una modalidad, cuando X es (CH2)nN(R2 )(R2 »), y R2* es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente, el alquilo está sustituido una o más veces de manera independiente con (CR?oR2o)nNReRe' o (CR?oR2?)nNReRealquil de C?-4NReRe'. En una modalidad, Re y Re' son de manera independiente, un alquilo de C sustituido opcionalmente, tal como metilo, etilo, isopropilo, n-butilo o t-butilo. De manera preferida, (CH2)nN(R2 )(R2 ) es 3-(dimetilamino)propil(metil)amina, 3-(dietilamino)propilamina, propilamina, (2,2-dimetilpropil)amina, (2-hidroxípropil)amino, 2-(dimetilamino)etilamina, 2 2--((ddiimmeettiillaammiinnoo))eettiill((mmeettiill))aammíínnaa,, 3-(dimetilamino)propilamina, 2-(dimetilamino)etil(metil)amina, 3-(dietilamino)propilamina, 2-(metilamino)etilamina, [(1-metiletil)amíno]etilamina, 3-(dietilamino)propilamina, 3-(dibutilamino)propilamina, 3-[(1 -metiletil)amino]propilamina, 3-(1 ,1-dimetiletil)aminopropilamina, 3-(dimetilamíno)-2,2-dimetilpropilamína, 4-(dietilamino)-1-metilbutilamina o 3-[[3-(dimetilamino)propil]-(metil)amino]propil(metíl)amina. De manera adecuada, R2- se selecciona de hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de C O, y en donde las porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente 1 a 4 veces, de manera independiente en cada aparición con alquilo de CMO, alquilo de C1-10 sustituido con halo, alquenilo de C2-?0, alquinilo de C2-?0, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CMO, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de CMO, halógeno, -C(O), ciano, nitro, arilo, arilalquilo de C O, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclico, heterociclilalquilo de CMO, (CR10R2o)nOR6, (CR10R2o)nSH, (CR10R2o)nS(O)mR7, (CR10R2o)nN(R?o')S(O)2R7, (CR10R2o)nNReRe', (CR?oR2o)nNReRe'alquil de C?.4NReRe', (CR10R2o)nCN, (CR10R2o)nS(O)2NReRe', (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R2o)nOC(Z)R6, (CR10R2o)nC(Z)OR6, (CR10R2o)nC(Z)NReRe', (CR10R2o)nN(R10')C(Z)R6, (CR10R2o)nN(R1o')C(=N(R1o'))NReRe', (CR10R2?)nC(=NOR6)NReRe', (CR10R2o)nOC(Z)NReRe', (CR10R2o)nN(R?o')C(Z)NReRe' o (CR10R2o)nN(R?0 )C(Z)OR7; o en donde R2 es la porción (CR10R2o)tX?(CR?oR2o)qC(A1)(A2)(A3). De manera adecuada, t es un entero que tiene un valor de 2 a 6. De manera adecuada, q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10. De manera adecuada, Ai es un alquilo de CM O sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de CMO heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquílo de C O, arilo o arilalquilo de CMO. De manera adecuada, A2 es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de C O heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de C O, arilo o arilalquilo de CMO. De manera adecuada, A3 es hidrógeno o es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente.
Las porciones Ai, A2 y A3 del alquilo de CM0 pueden estar sustituidas opcionalmente una o más veces, de manera independiente en cada aparición de manera preferida de 1 a 4 veces con halógeno, tal como cloro, flúor, bromo o yodo; alquilo de C O sustituido con halo, tal como CF3, o CHF2CF3; alquenilo de C2-?o, alquinilo de C2-?o, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM O, cicloalquenilo de Cs-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de C O, (CR-?oR2o)nOR6, (CR?oR2?)nSH, (CR?oR2?)nS(O)mR7, (CR10R2o)nN(R?o )S(O)2R7, (CR10R2o)nNR4Ru, (CR10R2o)nCN, (CR10R2?)pS(O)2NR4R14, (CR10R2o)nC(Z)R6, (CR10R2o)nOC(Z)R6, (CR10R2o)nC(Z)OR6, (CR10R2o)nC(Z)NR4R14; (CR10R2o)nN(R10')C(Z)R6, (CR?oR2o)nN(R1o')C(=N(R10'))NR4R14, (CR10R2?)nOC(Z)NR4Ru, (CR10R2o)nN(Rl 0')C(Z)NR4Ru o (CR10R2o)nN(R10')C(Z)OR7. En otra modalidad de la presente invención, X es R2, y R2 es (CR?0R2o)q X?(CR?oR2o)qC(A1)(A2)(A3) o (CR1oR2o)q'C(A1)(A2)(A3). En una modalidad adicional, q' es 0. En otra modalidad, cuando R es la porción (CR?0R2o)qX?(CR?oR2o)qC(A1)(A2)(A3), q' es 0, X1 es nitrógeno, q es 0 ó 1 , AT es un heterocíclico o alquilo heterocíclico sustituido opcionalmente, y A2 es un arilo sustituido opcionalmente. De manera más específica, R2 es 2-fenil-2-(1-pirrolidinil)etil]amino o 1-fenil-2-(1-pirrolidinil)etil]amino. En una modalidad de la invención, una o más de las porciones Ai, A2 y A3 están sustituidas con (CR-?0R2o)nOR6. En otra modalidad de la invención, el sustituyente R6 en (CR10R2o)nOR6 es hidrógeno.
En aún otra modalidad de la presente invención, X es R2, y R2 es (CR1oR2o)qC(A1)(A2)(A3), tal como CH(CH2OH)2 o C(CH3)(CH2OH)2; o en donde R2 es (CR?oR2o)q'X?(CR?oR2o)qC(A?)(A )(A3) y q' es 0, y la porción es X?(CR10R2o)qCH(CH2OH)2 o X1(CR1oR2o)qC(CH3)(CH2OH)2; en otra modalidad Xi es oxígeno o nitrógeno. En una modalidad de la presente invención, X es R2, OR , (CH2)nNR4Ri4 o (CH2)nN(R2 )(R2 ). En otra modalidad, X es S(O)mR2', (CH2)nNR4R 4 o (CH2)nN(R2 XR2 ). En aún otra modalidad, X es (CH2)nNR4R14 o (CH2)nN(R2 )(R2 ). En aún otra modalidad, X es (CH2)nNR4R14. En aún otra modalidad, X es (CH2)nN(R2 )(R2 »). En una modalidad de la presente invención, X es R2, OR2-, (CH2)nNR4R14 o (CH2)nN(R2 )(R2 ). De manera adecuada, cuando X es (CH2)nNR4Ru, entonces R y Ru son alquilo de CM0, arilo, arilalquilo de CM, heterocíclico, alquilo de CM heterocíclico, heteroarilo o heteroarilalquilo de CM. De manera adecuada, el alquilo de CM puede estar sustituido una o más veces, de manera independíente en cada aparición con halógeno, hidroxi, alcoxi, C(O)NR Ru'; o NR4 C(O)alquilo de CM0. De manera preferida, el alquilo de CM está sustituido con NR4 Ru'.
En una modalidad, al menos uno de R4 y R14 pueden ser hidrógeno cuando R4 y Ru no están cíclizados. En otra modalidad, ni R4 y R son hidrógeno. En una modalidad, cuando X es (CH2)nNR R1 , uno de R4 y Ru es hidrógeno, y el otro es un heteroarilalquilo de CM sustituido opcionalmente. De manera adecuada, el heteroarilalquilo sustituido opcionalmente es un imidazolil alquilo, tal como un grupo 1 H-imidazol-2-il-metilo. En otra modalidad, cuando X es (CH2)nNR4Ru y uno de R4 y Ru es una porción heteroarilalquilo de C , el anillo de heteroarilo se selecciona de un tienilo, pirrolílo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo sustituido opcionalmente. De manera adecuada, el heteroarilalquilo de CM se selecciona de un pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad cuando X es (CH2)nNR4Ru y uno de R4 y Ru es una porción alquilo de C heterocíclico, a continuación el anillo heterocíclico sustituido opcionalmente se selecciona de un tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, indolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, y morfolino sustituido opcionalmente. De manera adecuada, la porción alquilo de CM heterocíclica se selecciona de un pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo y morfolino sustituido opcionalmente.
En otra modalidad, cuando X es (CH2)nNR4Ru y R4 y Ru junto con el nitrógeno, se ciclizan para formar un anillo sustituido opcionalmente, tal como se describió anteriormente, tales anillos incluyen, de manera no exclusiva, pirrolidina, piperidina, piperacina, díazepina y morfolina. En una modalidad, cuando X es (CH2)nNR4Ru, los sustituyentes R y Ru se ciclizan para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, anillo el cual está sustituido opcionalmente como se define en la presente. Cuando los sustituyentes R4 y Ru se ciclizan para formar un anillo de 4 a 7 miembros, los sustituyentes opcionales se seleccionan de manera adecuada de un alquilo sustituido opcionalmente, un arilo sustituido opcionalmente, un heteroarilo sustituido opcionalmente, un heterocíclico sustituido opcionalmente, (CR?0R2o)nN(R? )C(Z)OR7, NR4 Ru', o un alquilo de C?-10 sustituido una o más veces con un arilo sustituido opcionalmente. Tales sustituyentes de manera más específica incluyen fenilo, pirrolidinilo, morfolino, piperacinilo, 4-metil-1 -piperacinilo, piperidinilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-1 -ilo, 5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-1 -ilo, difenilmetilo, metilo, etilo, propilo, butilo, amino, metilamino y dimetilamino. En una modalidad, el sustituyente X es un anillo de 1 ,4'-bipiperin-1 -ilo, que pueden estar sustituido opcíonalmente, tal como en 4-metil-1 ,4'-bipiperin-1 -ilo; 4-piperidinilamíno, 4-amino-1-piperidinilo, 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino, 4-metil-1 -piperacinilo, (4-morfolinil)-1 -piperidinilo, (4-metil-1 -piperacinil)-1 -piperidinilo, 4-etil-1 -piperacinilo, (2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-1 -il)-1 -piperidinilo, 5-cloro-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-1 - il)-1 -piperidinilo, 4-(1 -pirrolidinil)- 1 -piperidinilo, 4-(difenilmetil)-1 -piperacinilo, 4-metilhexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1-ilo, 4-propil-1 -piperacinilo o 4-butil-1-piperacinilo. En una modalidad adicional, el sustituyente X es un anillo de 1 ,4'-bipiperin-1 '-ilo, un 4-amino-1-piper¡d¡nilo o un 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidiníl)amino sustituido opcíonalmente. En otra modalidad, cuando X es (CH2)nN(R2 )(R2 ), y R2< es una porción alquilo de C O sustituido opcionalmente, y el alquilo está sustituido con (CR?0R2o)nNReRe', y Re y Re' son hidrógeno, o un alquilo de CM O sustituido opcionalmente. De manera adecuada, la porción X es 3-(dietílamino)propilamino, 3-(dimetilamino)propil(metil)amino, 3-(dimetilamino)propil(metil)amino, 2-(dimetilamino)etilamíno, 1-(metiletíl)amino-propilamino, (1 ,1-dimetiletil)amínopropilamino, (l-metiletil)aminoetilamino, 2-(metilamino)etilamíno, 2-aminoetil(metil)amino, o un 2-(dimetílamino)etíl(metil)amino. En otra modalidad, cuando X es (CH2)nN(R2 )(R2 ), y la porción R2' es un heteroarilalquilo de C O sustituido opcionalmente, la porción heteroarilo es de manera adecuada, un imidazol sustituido opcionalmente. En una modalidad de la invención, al menos uno de R4 y Ru pueden ser hidrógeno cuando R y Ru no están ciclizados. En una modalidad, R3 es un 2,6-difluorofenilo, R se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, flúor o metilo; g es 1 ó 2; y Ri se selecciona de C(Z)N(R?o (CR?0R2o)vRb, o C(Z)O(CR?0R2o)vRb, o N(R?o )C(Z)(CR10R2o)vRb- De manera preferida, Ri se selecciona de C(Z)N(R10 )(CR?oR2o)vRb- En otra modalidad, la porción Rb se selecciona de tiazolilo, alquilo de C1-10 o un arilo sustituido opcionalmente. En otra modalidad, la porción Rb es propilo o 4-fluorofenilo. En otra modalidad, la porción Rb es tiazolilo. En otra modalidad, X se selecciona de manera adecuada de (1 H-imidazol-2-ilmetil)amino o 4-metíl-1 ,4'-bipiperidin-1 '-ilo, 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino, 4-amino-1 -piperidinilo, 3-(dietilamino)propilamino, 3-(dimetilamino)propil(metil)amino, 3-(dimetilamino)propil(metil)amino, 2-(dimetilamino)etilamino, 1 -(metiletil)amino-propilamino, (1 ,1-dimetiletil)aminopropilamino, (l-metiletil)aminoetilamino, 2-(metilamino)etilamino, 2-aminoetil(metil)amino o 2-(dimetilamino)etil(metil)amino. En una modalidad, R3 es un 2,6-difluorofenilo, Rr se selecciona de manera independíente en cada aparición de hidrógeno, flúor o metilo; g es 1 ó 2; y Ri se selecciona de C(Z)N(R10 )(CR?0R2o)vRb, la porción Rb es alquilo de C O O un arilo sustituido opcionalmente, de manera preferida, propilo o 4-fluorofenilo, o heteroarilo sustituido opcionalmente, de manera preferida tiazolilo; X es (CH2)nN(R2 )(R2 ••), y n es 0. En otra modalidad, X es (CH2)nN(R2 )(R2 ), R2 es hidrógeno, n es 0, y R2' es un alquilo sustituido con (CR?0R2o)nNReRe . En una modalidad adicional, Re y Re' se seleccionan de manera independiente de un alquilo de CM sustituido opcionalmente, tal como metilo, etilo, isopropilo, n-butilo o t-butilo, de manera preferida, etilo.
Otra modalidad de la invención es el género de compuestos de Fórmula (le), un subgénero de compuestos de Fórmula (I) y (la), en donde Ri es C(Z)N(R10 )(CR?0R2o)vRb, y Rb es un heteroarilo sustituido opcionalmente, un heteroarilalquilo de C O sustituido opcionalmente, heterocíclico sustituido opcionalmente y alquilo de CMO heterocíclico sustituido opcionalmente. Los grupos restantes son los mismos cono se enumeraron anteriormente para la Fórmula (I) y (la). En otra modalidad para los compuestos de Fórmula (le), Ri es C(Z)N(R?o')(CR-?oR2o)vRb, y Rb es un heteroarilo sustituido opcionalmente o un heteroarilalquilo de CM O sustituido opcionalmente. De manera adecuada, las porciones heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocíclica y de heterociclilalquilo son como se definió anteriormente para la Fórmula (I) y (la). Un anillo de heteroarilo preferido es un anillo de tiazolilo sustituido opcionalmente, un anillo de piridilo o tiofeno. En una modalidad de esta invención, para los compuestos de Fórmula (I), (la), y (le), así como para las fórmulas restantes en la presente, Rr se selecciona de manera independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo de CM O alquilo de CM sustituido con halo. En otra modalidad, R se selecciona de manera independiente de hidrógeno, flúor, cloro, metilo o CF3. En una modalidad, cuando Rr está sustituido en el anillo de fenilo en la posición orto, y una segunda porción Rr también está sustituida en el anillo, a continuación de manera preferida, la segunda sustitución no es en la otra posición orto. En una modalidad de la invención, g es 1 ó 2.
De manera adecuada, en una modalidad, cuando R3 es una porción arilo, ésta es un anillo de fenilo, y el anillo de fenilo está sustituido opcionalmente, de manera independiente en cada aparición, una o más veces, de manera adecuada 1 a 4 veces con halógeno, alquilo de CM O alquilo de CM sustituido con halo. El anillo de fenilo puede, de manera adecuada, estar sustituido en la posición 2, 4 ó 6, o disustituido en la posición 2,4, tal como 2-fluoro, 4-fluoro, 2,4-difluoro, 2,6-difluoro, 6-difluoro o 2-metil-4-fluoro; o trisustituido en la posición 2,4,6, tal como 2, 4, 6-trif I uoro. De manera preferida, R3 es un 2,6-difluorofenilo. En una modalidad, R3 es un 2,6-difluorofenilo, Rr se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, flúor o metilo; g es 1 ó 2. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos de las Fórmulas (I) y (la), (II) y (lia), (lll) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (Vla-Vli), (Vlll), (Villa), (IX), (IXa), (A), (A1 ), (B) y (B1 ), también pueden incluir para el término X la porción B-Non-Ar-cyc como se describe en la US 6,809,199, la descripción de la cual se incorpora como referencia en la presente. Como se representa por la descripción en la US 6,809,199, Non-Ar-Cyc se selecciona de manera adecuada de: en donde: d es un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 ó 4; d' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 , 2 ó 3; d" es 0, o un entero que tiene un valor de 1 , 2 ó 3; e es 0, o es un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 ó 4; e' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 , 2 ó 3; e" es 0, o un entero que tiene un valor de 1 , 2 ó 3; f es 0, o es un entero que tiene un valor de 1 , 2 ó 3 ; d + e es 2, 3, 4, 5 ó 6; d' + e" = d e' + e" = m De manera adecuada, R7 , R77 y R77» se seleccionan cada uno de manera independiente de hidrógeno, un grupo alquilo de C-i-e, un grupo alquenilo de C2-6, un grupo cicloalquil de C4-6-alquílo de Co-6, un grupo N(alquil de C0-4)(alquil de C0-4)-alquil de C1-4-N(alquilo de C0-4), un grupo -N(alquil de C0-4)(alquilo de Co-4), un grupo alquil de C?-3-CO-alquilo de C0- , un grupo alquil de C0-6-O-C(O)-alquilo de Co- , un grupo alquil de C0-6-C(O)-O-alquilo de C0-4, un grupo N(alquil de C0-4)(alquilo de C0-4)-(alquil de Co-4)C(O)(alquilo de C0-4), un grupo fenil-alquilo de C0-4, un grupo piridil-alquilo de C0-4, un grupo pirimidinil-alquilo de CO-4, un grupo piraciníl-alquilo de C0-4, un grupo tiofenil-alquilo de C0-4, un grupo pirazolil-alquilo de C0-4, un grupo imidazolil-alquilo de Co-4, triazolil-alquilo de C0-4, un grupo azetidinil-alquilo de C0-4, un grupo pirrolidinil-alquilo de C0.4, un grupo isoquinolinil-alquilo de C0-4, un grupo indanil-alquilo de C0-4, un grupo benzotiazolil-alquilo de Co-4, cualquiera de los grupos sustituidos opcionalmente con 1-6 sustituyentes, cada sustituyente de manera independiente siendo -OH, -N(alquil de C0-4)(alquilo de C0-4), alquilo de CM, alcoxilo de C?_6, alquil de C?-6-CO-alquilo de C0-4, pirrolidinil-alquilo de C0-4 o halógeno; o R7 junto con un enlace de un hidrógeno de un anillo ausente es =O. De manera adecuada, B es -alquilo de d-ß-, -alquil de C0-3-O-alquilo de C0-3-, -alquil de C0-3-NH-alquilo de C0-3-, -alquil de C0-3-NH-cicloalquilo de C3-7-, -alquil de C0-3-N(alquil de C0-3)-C(O)-alquilo de Co-3-, -alquil de C0-3-NH-SO2-alquilo de C0-3-, -alquilo de C0-3-, -alquil de C0-3-S-alquilo de C0-3-, -alquil de C0-3-SO2-alquilo de Co-3-, -alquil de C0-3-PH-alquilo de C0-3-, alquil de C0-3-C(O)-alquilo de C0-3, o un enlace directo. De manera adecuada, E es CH, N o CRßß; o B y E( juntos forman un enlace doble, es decir, -CH=C. De manera adecuada, E2 es CH2, CHR77, C(OH)R77NH, NR77, O, S, -S(O)- o -S(O)2 -.
De manera adecuada, R6ß se selecciona de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de Co-4, -C(O)-O(alquílo de C0-4), o -C(O)-N(alquil de C0-4)-(alquilo de C0-4). En una modalidad alterna de esta invención, Non-Ary Cyc es: 6, N o B-E1 pueden ser iguales a un enlace doble (C=C); o + r" = 2 a 7 En otra modalidad de la presente invención, los compuestos de las Fórmulas (I) y (la), (II) y (lia), (lll) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (Vla-Vli), (Vlll), (Villa), (IX), (IXa), (A), (A1 ), (B) y (B1 ), también pueden incluir para el término X, las porciones X como se describe en la WO 2004/073628, publicada en Septiembre del 2004, de Boehm et al., cuya descripción se incorpora como referencia en la presente. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos de Fórmula (II) y (lia) están representados por la estructura: en donde d y G2 son nitrógeno; G3 es CH2; G4 es CH; Ri es C(Z)N(R1o )(CR10R2o)vRb, C(Z)O(CR10R2o)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R2o)vRb, N(R10')C(Z)N(R?s)(CR10R2o)vRb o N(R10 )OC(Z)(CR10R2o)vRb; Ri se selecciona de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de C , alquilo de CM sustituido con halo, ciano, nitro, (CR10R2?)v'NRdRd', (CR10R2o)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR-?oR2o)v OR-?3; Rb es hidrógeno, una porción alquilo de CM O, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alqu¡lo de CM 0, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM O, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, porciones las cuales, excluyendo el hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; X es R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R?o')S(O)mR2', (CH2)n N(R10 )C(O)R2', (CH2)n NR4Ru, (CH2)n N(R2 )(R2 ) o N(R?o )RhNH-C(=N-CN)NRqRq ; X, es N(Rn), O, S(O)m o CR10R20; Rh se selecciona de un alquilo de CM0 sustituido opcionalmente, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10 )CH2-CH2-, -CH2-N(R10 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10 )-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-C(O)-CH2-; Rq y Rq se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, cicloalquil de C3-7alquilo de CMO, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5.7-alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM O, heterocíclica o heterociclilalquilo de CM0, en donde todas las porciones, excepto hidrógeno, están sustituidas opcionalmente, o Rq y Rq> junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclíco de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es hidrógeno, una porción alquilo de C O, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CM 0, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de C 0, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R2 es la porción (CR10R2o)q'X?(CR1oR2o)qC(A1)(A2)(A3) o (CR1oR2o)q'C(A1)(A2)(A3); R2 es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de C O, V en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R2" es hidrógeno, una porción alquilo de C O, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3- , arilo, arilalquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CM O, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden ser opcionalmente (sic); o en donde R2» es la porción (CR10R2o)tX?(CR?0R2o)qC(A1)(A2)(A3); Ai es un alquilo de C 0 sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de d.10 heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, ar¡'0 ° arilalquilo de CM0; A2 es un alquilo de C O sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de CMO heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, arilo o arilalquilo de CMO; A3 es hidrógeno o es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente; R3 es una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM O, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de C O, y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; R y R se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CM, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de C , arilo, arilalquilo de C , heterocíclica, alquilo de CM heterocíclico, heteroarilo o un heteroarilalquílo de C , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R y Ru junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclíco de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R ' y Ru' se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno y alquilo de CM, O R ' y R14' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NR9'¡ R5 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1- , alquenilo de C2- , alquinilo de C2-4 o NR4 Ru', excluyendo las porciones SR5, siendo SNR Ru', S(O)2Rs siendo SO2H y S(O)R5 siendo SOH; R se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, o alquilo de d-4; R-io y R20 se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de CM; Ríe se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; R11 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C1-4; R12 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CM, alquilo de CM sustituido con halo, alquenilo de C2-4, alquinilo de C -4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3- alquilo de CM, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de CM, arilo, arilalquilo de CM, heteroarilo, heteroarilalquílo de CM, heterociclilo o heterociclilalquilo de CM, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R?3 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CM, alquilo de CM sustituido con halo, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de CM, arilo, arilalquilo de C1- , heteroarilo, heteroarilalquilo de C , heterociclilo o heterociclilalquilo de C , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; Rd y Rd' se seleccionan cada una de manera independiente de hidrógeno, una porción alquilo de CM, cicloalquilo de C3-6, cicloalquil de C3-6alquilo de C1- , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcíonalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9'¡ g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 ó 4; n' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Z se selecciona de manera independiente en cada aparición de oxígeno o azufre; y una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos. Otro aspecto de la invención son los compuestos de fórmula: en donde G y G2 son nitrógeno; G3 es CH2; G4 es CH; G5 y G6 se seleccionan de manera independiente de nitrógeno o CH; Ri es C(Z)N(R10')(CR?oR2o)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R2o)vRb, N(R?0-)C(Z)N(R?o-)(CR10R2o)vRb o N(R10')OC(Z)(CRloR2o)vRb; Rr se selecciona de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de CM, alquilo de C sustituido con halo, ciano, nitro, (CR10R20)v NRdRd', (CR?oR2o)vC(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR-?oR2o)v'OR?3; Rb es hidrógeno, una porción alquilo de C O, cicloalquilo de C3- , cicloalquil de C3.7alquilo de CM0, arilo, arilalquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, porciones las cuales, excluyendo el hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; X es R2, OR2 , S(0)mR2-, (CH2)n N(R10 S(O)mR2', (CH2)p'N(R1o )C(O)R2', (CH2)n NR4Ru, (CH2)n N(R2 )(R2.) o N(R10 )RhNH-C(=N-CN)NRqRq'; XT es N(Rn), O, S(0)m o CR10R20; Rh se selecciona de un alquilo de CMO sustituido opcionalmente, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R?s)CH2-CH2-, -CH2-N(R10 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR?0 )-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-C(O)-CH2-; Rq y Rq' se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C O, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM0, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7-alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, en donde todas las porciones, excepto hidrógeno, están sustituidas opcionalmente, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilalquilo de C O, heterocíclica o heterociclilalquilo de C O, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R2 es la porción (CR10R2o)q X?(CR1oR2o)qC(A1)(A2)(A3) o (CRioR?o CÍ AzXAa); R2 es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquílo de C3-7, arilo, arilalquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilalquílo de C O, heterocíclica o heterociclilalquílo de CMO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R2» es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de C O, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden ser opcionalmente (sic); o en donde R2» es la porción i es un alquilo de C 0 sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de CMO heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, ap'° ° arilalquilo de C O; A2 es un alquilo de C 0 sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de CM 0 heterocíclíco, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, arilo o arilalquilo de CMO; A3 es hidrógeno o es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente; R3 es una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de C O, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM O, heterocíclica o heterociclilalquilo de C O, y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; R4 y Ru se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C , cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de C1-4, arilo, arilalquilo de CM, heterocíclica, alquilo de CM heterocíclico, heteroarilo o un heteroarilalquilo de C , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R4 y Ru junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R y Ru se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno y alquilo de CM, O R4' y Ru' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NRg ; R5 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de CM, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2- o NR4'R ', excluyendo las porciones SR5, siendo SNR Ru', S(O)2R5 siendo SO2H y S(O)R5 siendo SOH; R9 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, o alquilo de C?-4; R-io y R20 se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de CM; R-io se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; R11 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- ; R12 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CM, alquilo de C sustituido con halo, alquenilo de C2- , alquinilo de C2- , cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de C , arilo, arilalquilo de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo de C , heterociclilo o heterociclilalquilo de CM, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R-13 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CM, alquilo de C1- sustituido con halo, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5- alquilo de CM, arilo, arilalquilo de C , heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterociclilo o heterociclílalquilo de CM, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; Rd y Rd se seleccionan cada una de manera independiente de hidrógeno, una porción alquilo de CM, cicloalquilo de C3-6, cícloalquil de C3-6alquilo de CM, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9>; g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 ó 4; n' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Z se selecciona de manera independiente en cada aparición de oxígeno o azufre; y una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos.
Se deberá reconocer que la diferencia entre los compuestos de Fórmula (I) y (la), y la Fórmula (II) y (Na) y aquéllos de Fórmulas (lll) y (Illa) hasta la Fórmula (V) y (Va) cae no únicamente en la sustitución del anillo del grupo R-i, sino en las posiciones del anillo del nitrógeno en el anillo de piridilo, por ejemplo, las variables G5 y G6. Todas las variables restantes tienen los mismos significados para las Fórmulas (lll) y (Illa) hasta la Fórmula (V) y (Va) como aquéllos descritos en la presente para la Fórmula (I) y (la), etc. Otro aspecto de la invención son los compuestos de fórmula: d y G2 son nitrógeno; G3 es CH2; G es CH; G y G6 se seleccionan de manera independiente de nitrógeno o CH; R, es C(Z)N(R10-)(CR10R2o)vRb, C(Z)O(CR10R2o)vRb, N(R10-)C(Z)(CR10R2o)vRb, N(R10')C(Z)N(R? )(CR10R2?)vRb o N(R10')OC(Z)(CR10R2o)vRb; Rr se selecciona de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de CM, alquilo de C1-4 sustituido con halo, ciano, nitro, (CR10R2o)v'NRdRd', (CR10R2o)v'C(0)R?2, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR-?oR2o)v'OR-?3; Rb es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, cicloalquil de C3. alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de C O, heteroarilo, heteroarilalquílo de C O, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, porciones las cuales, excluyendo el hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; X es R2, OR2 , S(0)mR2-, (CH2)n N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10 )C(O)R2', (CH2)n NR4Ru, (CH2)n N(R2 )(R2 ) o Xi es N(Rn), O, S(O)m o CR10R20; Rh se selecciona de un alquilo de CM0 sustituido opcionalmente, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10 )CH2-CH2-, -CH2-N(R?o )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10 )-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-C(O)-CH2-; Rq y Rq' se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CM 0, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3.7alquilo de C O, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7-alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de C O, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, en donde todas las porciones, excepto hidrógeno, están sustituidas opcionalmente, o Rq y Rq> junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclíco de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclílalquilo de CM O, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R2 es la porción (CR10R2o)q'X?(CR1oR2o)qC(A1)(A2)(A3) o (CRioR?oíq-CÍ AzXAa); R2' es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclíca o heterociclilalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R2" es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de C O, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden ser opcionalmente (sic); o en donde R2» es la porción (CR?oR2o)t ?(CR?0R2o)qC(A?)(A2)(A3); A: es un alquilo de C O sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de CM O heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM O, arilo o arilalquilo de CM0; A2 es un alquilo de C140 sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de CMO heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, arilo o arilalquilo de C O; A3 es hidrógeno o es un alquilo de CM O sustituido opcionalmente; R3 es una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3.7alquilo de C O, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; R4 y Ru se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CM, cicloalquílo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de C1- , arilo, arilalquilo de CM, heterocíclica, alquilo de CM heterocíclico, heteroarilo o un heteroarilalquilo de C , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R4 y Ru junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R y Ru se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno y alquilo de C , O R - y R14> junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NRg ; R5 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de CM, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4 o NR Ru', excluyendo las porciones SR5, siendo SNR Ru', S(O)2R5 siendo SO2H y S(O)R5 siendo SOH; Rg' se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, o alquilo de CM; Río y R2o se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de CM; R10 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- ; Rn se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- ; R12 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CM, alquilo de CM sustituido con halo, alquenilo de C2- , alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquíl de C3-7alquilo de CM, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de C , arilo, arilalquilo de C , heteroarilo, heteroarilalquilo de C , heterociclilo o heterociclílalquilo de CM, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R-I3 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CM, alquilo de CM sustituido con halo, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2- , cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de C , arilo, arilalquilo de C1-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1-4, heterociclilo o heterociclilalquilo de CM, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; Rd y Rd se seleccionan cada una de manera independiente de hidrógeno, una porción alquilo de CM, cicloalquílo de C3-6, cicloalquil de C3-6alquilo de CM, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclíco de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9>; g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 ó 4; n' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Z se selecciona de manera independíente en cada aparición de oxígeno o azufre; y una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos. Los ejemplos representativos de Fórmula (IV) y (IVa) son: ácido 4-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]benzoico 4-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-propilbenzamida 4-[2-{[3-(dietilamino)propil]amíno}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(1-metilet¡l)benzamida N-ciclopropil-4-[2-{[3-(diet¡lamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]benzamida 4-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dih¡dropirido[2,3-d]pírimidin-4-il]-N-(4-fluorofenil)benzamida 4-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida Otro aspecto de la invención son los compuestos de fórmula: ( Va) en donde d y G2 se seleccionan de manera independíente de nitrógeno o carbono; G3 es CH2; G4 es CH; G5 y G6 son nitrógeno y CH, con la condición de que únicamente uno de G5 o G6 es nitrógeno y el otro es CH; R! es C(Z)N(R?s)(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R2o)vRb, N(R10-)C(Z)N(R?s)(CR?0R2o)vRb o N(R? s)OC(Z)(CR10R2o)vRb; R se selecciona de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de CM, alquilo de CM sustituido con halo, ciano, nitro, (CR10R20)v NRdRd., (CR10R2o)vC(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR?oR2o)v'ORi3; Rb es hidrógeno, una porción alquilo de C O, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3.7alquilo de CM 0, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM0, heterocíclica o heterociclílalquilo de CMO, porciones las cuales, excluyendo el hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; X es R2, OR2-, S(O)mR2', (CH2)n.N(R10 )S(O)mR2', (CH2)n.N(R10 )C(O)R2', (CH2)n NR4Ru, (CH2)n N(R2 )(R2 ) o N(R10 )RhNH-C(=N-CN)NRqRq'; X, es N(Rn), O, S(O)m o CR?0R20; Rh se selecciona de un alquilo de C O sustituido opcionalmente, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R?0 )CH2-CH2-, -CH2-N(R?o )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR? s)-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-C(O)-CH2-; Rq y Rq' se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CM0, cicloalquilo de C3.7, cicloalquil de C3-7alquilo de C O, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7-alquilo de CM0, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, en donde todas las porciones, excepto hidrógeno, están sustituidas opcionalmente, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R2 es la porción (CR?oR2o)q'X?(CR10R2o)qC(A?)(A2)(A3) o (CR10R2o)q C(A1 )(A2)(A3); R2 es hidrógeno, una porción alquilo de CM0, cicloalquilo de C3- , cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclíca o heterociclilalquílo de CMO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R2» es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden ser opcionalmente (sic); o en donde R2- es la porción (CR10R2o)tX?(CR oR2?)qC(A1)(A2)(A3); A-, es un alquilo de C O sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de CMO heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, arilo o arilalquilo de C1-10; A2 es un alquilo de C O sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de CM O heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM0, arilo o arilalquilo de CM O; A3 es hidrógeno o es un alquilo de C O sustituido opcionalmente; R3 es una porción alquilo de CM O, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de C O, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de C O, y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; R4 y Ru se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CM, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3.7alquilo de CM, arilo, arilalquilo de C , heterocíclica, alquilo de C heterocíclico, heteroarilo o un heteroarilalquilo de CM, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R4 y R1 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R y Ru se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno y alquilo de CM, O R ' y Ru' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclíco de 5 a 7 miembros, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NRg ; R5 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de CM, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4 o NR 'Ru', excluyendo las porciones SR5, siendo SNR4 R14', S(O)2R5 siendo SO2H y S(O)R5 siendo SOH; Rg' se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, o alquilo de CM; R10 y R2o se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C1-4; R-io' se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de CM; R-11 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de CM; R12 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de d-4, alquilo de C sustituido con halo, alquenilo de C2.4, alquinilo de C2.4, cicloalquilo de C3.7, cicloalquil de C3.7alquilo de CM, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de CM, arilo, arilalquilo de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1- , heterociclilo o heterociclilalquilo de CM, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R13 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de d-4, alquilo de CM sustituido con halo, alquenilo de C2- , alquínilo de C2. , cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de d.4, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de C1- , arilo, arilalquilo de C1-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de d-4, heterociclilo o heterociclilalquilo de CM, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; Rd y R se seleccionan cada una de manera independiente de hidrógeno, una porción alquilo de CM, cicloalquilo de C3-6, cicloalquil de C3-6alquílo de d-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9'¡ g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 ó 4; n' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Z se selecciona de manera independiente en cada aparición de oxígeno o azufre; y una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos. Otro aspecto de la invención son los compuestos de fórmula: (Vía) en donde Gi y G2 se seleccionan de manera independiente de nitrógeno o CH: G3 es CH2; G es CH; uno de G5, G6, G y G8 es nitrógeno y los otros son CH; Ri es C(Z)N(R?s)(CR?0R2o)vRb, C(Z)O(CR10R2o)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R2o)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR1oR2o)vRb o N(R10')OC(Z)(CR10R2?)vRb; Rr se selecciona de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de d-4, alquilo de CM sustituido con halo, ciano, nitro, (CR10R2o)v'NRdRd', (CR?oR2o)vC(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR?oR2o)v'ORr3; Rb es hidrógeno, una porción alquilo de CM0, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM 0, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, porciones las cuales, excluyendo el hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; X es R2, OR2 , S(O)mR2', (CH2)n'N(R10 )S(O)mR2', (CH2)n'N(R?o )C(O)R2', (CH2)n.NR4Ru, (CH2)n N(R2 )(R2 ) o N(R10 )RhNH-C(=N-CN)NRqRq'; Xi es N(Rn), O, S(O)m o CR10R20; Rh se selecciona de un alquilo de CM0 sustituido opcionalmente, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10 )CH2-CH2-, -CH2-N(R10 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10 )-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-C(O)-CH2-; Rq y Rq' se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM0, cícloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7-alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de C1-10, heteroarilo, heteroarilalquilo de C O, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, en donde todas las porciones, excepto hidrógeno, están sustituidas opcionalmente, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3- , arilo, arilalquilo de C1-10, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclíca o heterociclilalquilo de d- 0, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R2 es la porción o (CR1oR2o)q'C(A1)(A2)(A3); R2 es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de d-10, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R2' es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden ser opcionalmente (sic); o en donde R2» es la porción (CR1oR2o)tX?(CR?oR2o)qC(A1)(A2)(A3); Ai es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de CMO heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, arilo o arilalquilo de CM0; A2 es un alquilo de C O sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de CMO heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, arilo o arilalquilo de d.10; A3 es hidrógeno o es un alquilo de CM O sustituido opcionalmente; R3 es una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3.7alquilo de CM O, arilo, arilalquilo de C O, heteroarilo, heteroarilalquilo de C O, heterocíclica o heterociclilalquilo de CM O, y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; R y Ru se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de d- , cicloalquílo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de d- , arilo, arilalquilo de CM, heterocíclica, alquilo de d.4 heterocíclico, heteroarilo o un heteroarilalquílo de d-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R4 y Ru junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R4' y RH' se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno y alquilo de CM, O R4' y Ru' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NRg ; R se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de d-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2- o NR4 R1 ', excluyendo las porciones SR5, siendo SNR Ru', S(O)2R5 siendo SO2H y S(O)R5 siendo SOH; R9 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, o alquilo de d-4; Río y R2o se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de CM; RIO' se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de CM; R?? se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de d-4; R12 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de d-4, alquilo de C1- sustituido con halo, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-7, cícloalquil de C3-7alquilo de d-4, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5.7alquilo de d-4, arilo, arilalquilo de d-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de d- , heterociclílo o heterociclilalquilo de d-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R-13 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C , alquilo de d- sustituido con halo, alquenilo de C2- , alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de d-4, arilo, arilalquilo de C , heteroarilo, heteroarilalquilo de d-4, heterociclilo o heterociclilalquilo de d-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; Rd y Rd se seleccionan cada una de manera independiente de hidrógeno, una porción alquilo de d-4, cicloalquilo de C3-6, cicloalquil de C3-6alquilo de C -4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R y Rd' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclíco de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9'¡ g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 ó 4; n' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Z se selecciona de manera independiente en cada aparición de oxígeno o azufre; y una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos. Se deberá reconocer que la diferencia entre los compuestos de Fórmula (I) y (la), y la Fórmula (II) y (lia) y aquéllos de Fórmulas (Vil) hasta la Fórmula (Vli) cae no únicamente en la sustitución del anillo del grupo Rr sino en la posición de los dos nitrógenos en el anillo de pirimidina. Todas las variables restantes tienen los mismos significados para las Fórmulas (VI) hasta la Fórmula (Vli) como aquéllos descritos en la presente para la Fórmula (I) y (la), etc. Otro aspecto de la invención son los compuestos de fórmula: en donde Gi y G son nitrógeno; G3 es CH2; G4 es CH; G5 y G6 son nitrógeno; y G7 y G8 son CH; Ri es C(Z)N(R10-)(CR?0R2o)vRb. C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10-)C(Z)(CR10R2o)vRb, N(R1o )C(Z)N(R1o'XCR10R2o)vRb o N(R10')OC(Z)(CR?0R2?)vRb; Rr se selecciona de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de d-4, alquilo de CM sustituido con halo, ciano, nitro, (CR?oR2o)vNRdRd , (CR10R2o)vC(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR?oR2o)vOR?3; Rb es hidrógeno, una porción alquilo de C1-10, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de d-10, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclíca o heterociclilalquilo de CMO, porciones las cuales, excluyendo el hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; X es R2, OR2 , S(O)mR2', (CH2)n'N(R?0 )S(O)mR2', (CH2)n N(R10 )C(O)R2', (CH2)n.NR4Ru, (CH2)n N(R2.)(R2 ) o N(R10 )RhNH-C(=N-CN)NRqRq'; Xi es N(Rn), O, S(O)m o CR?0R20; Rh se selecciona de un alquilo de d-10 sustituido opcionalmente, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R?0 )CH2-CH2-, -CH2-N(R?o )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10 )-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-C(O)-CH2-; Rq y Rq' se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, cicloalquil de C3-7alquilo de Cn0, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7-alquilo de C io, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CM0, en donde todas las porciones, excepto hidrógeno, están sustituidas opcionalmente, o Rq y Rq> junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquílo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de C1-10, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R2 es la porción (CR?oR2o)q'X?(CR?oR2o)qC(A1)(A2)(A3) o (CR?oR2o)q C(A?)(A2)(A3); R2' es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilalquilo de C3.7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R2- es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CMO. heteroarilo, heteroarilalquilo de d.10l heterocíclica o heterociclilalquílo de CMO, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden ser opcionalmente (sic); o en donde R2» es la porción (CR?oR2o)tX?(CR?oR2o)qC(A1)(A2)(A3); Ai es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de CM0 heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM0, arilo o arilalquilo de CMO; A2 es un alquilo de C O sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de CMO heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM0, arilo o arilalquilo de CMO; A3 es hidrógeno o es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente; R3 es una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM0, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM O, heterocíclica o heterociclilalquílo de CM O, y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; R y Ru se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C1.4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de d- , arilo, arilalquilo de C?-4, heterocíclica, alquilo de d~4 heterocíclico, heteroarilo o un heteroarilalquílo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R4 y Ru junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R4 y Ru se seleccionan cada uno de manera independíente en cada aparición de hidrógeno y alquilo de C?- , o R ' y R14' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NRg ; R5 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de CM, alquenilo de C2- , alquinilo de C2- o NR Ru', excluyendo las porciones SR5, siendo SNR4 Ru', S(O)2R5 siendo SO2H y S(O)R5 siendo SOH; Rg' se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, o alquilo de d-4; R-io y R2o se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de d-4; Ríe se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de d. ; Rn se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de CM; R?2 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de d- , alquilo de C?- sustituido con halo, alquenilo de C2. , alquinilo de C2- , cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de CM, arilo, arilalquilo de d-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de d- , heterociclilo o heterociclilalquilo de CM, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcíonalmente; R-I3 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CM, alquilo de CM sustituido con halo, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2- , cicloalquilo de C3.7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de d.4, arilo, arilalquilo de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterociclilo o heterociclilalquilo de CM, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; Rd y Rd se seleccionan cada una de manera independiente de hidrógeno, una porción alquilo de CM, cicloalquilo de C3.6, cicloalquil de C3-6alquilo de CM, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o Rd y R ' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9'¡ g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 ó 4; n' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Z se selecciona de manera independiente en cada aparición de oxígeno o azufre; y una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos. Otro aspecto de la invención son los compuestos de fórmula: en donde Gi y G2 se seleccionan de manera independiente de nitrógeno o CH; G3 es CH2; G4 es CH; G6 y G8 son nitrógeno; y G5 y G7 son CH; R, es C(Z)N(R10 ?CR?oR2o)vRb, C(Z)O(CR?0R2o)vRb, N(R?o )C(Z)(CR?oR2o)vRb, N(R1 ff)C(Z)N(R10-)(CR?oR2o)vRb o N(R10 OC(Z)(CR10R2o)vRb; Rr se selecciona de manera independíente en cada aparición de halógeno, alquilo de CM, alquilo de d-4 sustituido con halo, ciano, nitro, (CR?0R2o)vNRdRd', (CR?oR2o)vC(0)R?2, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR?oR2o) ORi3; Rb es hidrógeno, una porción alquilo de CM O, cicloalquilo de C3.7, cícloalquil de C3. alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM O, heterocíclica o heterociclilalquilo de C O, porciones las cuales, excluyendo el hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; X es R2, OR2', S(O)mR2., (CH2)n N(R?o )S(O)mR2', (CH2)n N(R?o )C(O)R2', (CH2)n NR4Ru, (CH2)n'N(R2 )(R2") o N(R?o )RhNH-C(=N-CN)NRqRq'; Xi es N(Rn), O, S(O)m o CR10R20; Rh se selecciona de un alquilo de d-10 sustituido opcionalmente, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R?0 )CH2-CH2-, -CH2-N(R10 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR?o )-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-C(O)-CH2-; Rq y Rq se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CM0, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM0, cicloalquenilo de C5.7, cicloalquenil de C5.7-alquilo de CM O, arilo, arilalquilo de CM 0, heteroarilo, heteroarilalquílo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, en donde todas las porciones, excepto hidrógeno, están sustituidas opcionalmente, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilalquilo de C3.7, arilo, arilalquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R2 es la porción (CR1oR2o)q'X?(CR?0R2o)qC(A?)(A2)(A3) o (CR?oR2o)q C(A1)(A2)(A3); R2 es hidrógeno, una porción alquilo de CM0, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de Cno, heterocíclica o heterociclilalquílo de CM O, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R2" es hidrógeno, una porción alquilo de d.10, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CM O, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden ser opcionalmente (sic); o en donde R2- es la porción (CR?oR2o)tX?(CR?oR2o)qC(A?)(A2)(A3); Ai es un alquilo de CM0 sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de CM 0 heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, arilo o arilalquilo de CMO; A2 es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente, heterocíclíco, alquilo de CM O heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, arilo o arilalquilo de CM 0; A3 es hidrógeno o es un alquilo de CM0 sustituido opcíonalmente; R3 es una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM O, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de C O, y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; R4 y Ru se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3- , cicloalquil de C3-7alquilo de d- , arilo, arilalquilo de d-4, heterocíclica, alquilo de C1.4 heterocíclico, heteroarilo o un heteroarilalquilo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R4 y Ru junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclíco de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R y Ru' se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno y alquilo de d- , o R4' y Ru' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NR9 ; R5 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1- , alquenilo de C2- , alquinilo de C2-4 o NR4 Ru', excluyendo las porciones SR5, siendo SNR4 Ru , S(O)2R5 siendo SO2H y S(O)R5 siendo SOH; Rg' se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, o alquilo de C?-4; Rio y R20 se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de d- ; Ríe se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de CM; Rn se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C ; R?2 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CM, alquilo de CM sustituido con halo, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2- , cicloalquilo de C3- , cicloalquil de C3-7alquilo de d-4, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de d-4, arilo, arilalquilo de d- , heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterociclilo o heterociclilalquilo de C1-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R13 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CM, alquilo de d-4 sustituido con halo, alquenilo de C2- , alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de d-4, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5- alquilo de C?-4, arilo, arilalquilo de d- , heteroarilo, heteroarilalquilo de d-4, heterociclilo o heterociclilalquilo de Cu, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R y Rd se seleccionan cada una de manera independiente de hidrógeno, una porción alquilo de d-4, cícloalquilo de C3-6, cicloalquil de C3-6alquilo de d-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9'¡ g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 ó 4; n' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Z se selecciona de manera independiente en cada aparición de oxígeno o azufre; y una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos. Otro aspecto de la invención son los compuestos de fórmula: en donde Gi y G2 son nitrógeno; G3 es CH2; G4 es CH; G5 y G8 son nitrógeno; G6 y G7 son CH; Ri es C(Z)N(R?o )(CR?0R2o)vRb, C(Z)O(CR10R2o)vRb, N(R10')C(Z)(CR?oR2?)vRb, N(R10-)C(Z)N(R?o-)(CR?0R2o)vRb o N(R10')OC(Z)(CR?oR2o)vRb; Rr se selecciona de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de d- , alquilo de d- sustituido con halo, ciano, nitro, (CR10R2?)vNRdRd.l (CR?oR2o)v'C(O)R?2, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR?oR2o)v ORi3; Rb es hidrógeno, una porción alquilo de d-10, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM O, arilo, arilalquilo de C O, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM O, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, porciones las cuales, excluyendo el hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; X es R2, OR2., S(O)mR2., (CH2)n N(R?s)S(O)mR2., (CH2)n N(R10 )C(O)R2', (CH2)n NR4Ru, (CH2)n N(R2.)(R2") o N(R?o )RhNH-C(=N-CN)NRqRq'; Xi es N(Rn), O, S(O)m o CR?0R20; Rh se selecciona de un alquilo de CM O sustituido opcionalmente, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R?0 )CH2-CH2-, -CH2-N(R10 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR?0 )-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-C(O)-CH2-; Rq y Rq' se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CM 0, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM0, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7-alquilo de CM 0, arilo, arilalquilo de CM O, heteroarilo, heteroarilalquílo de CM O, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, en donde todas las porciones, excepto hidrógeno, están sustituidas opcionalmente, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es hidrógeno, una porción alquilo de CM 0, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de C140, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclílalquilo de C O, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R2 es la porción (CR?0R2o)q'X?(CR?oR2o)qC(A?)(A2)(A3) o (CR10R2o)q C(A1)(A2)(A3); R2 es hidrógeno, una porción alquilo de CM0, cicloalquilo de C3. , cicloalquilalquilo de C3- , arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R2" es hidrógeno, una porción alquilo de C O, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de d-10, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden ser opcionalmente (sic); o en donde R2» es la porción (CR?oR2o)tX?(CR?oR2o)qC(A?)(A2)(A3); Ai es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de CMO heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de C O, arilo o arilalquilo de CM0; A2 es un alquilo de C O sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de CMO heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, arilo o arilalquilo de CM 0; A3 es hidrógeno o es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente; R3 es una porción alquilo de C O, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3.7alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM O, heterocíclica o heterociclilalquilo de CM0, y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; R y Ru se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3.7, cicloalquil de C3-7alquilo de d-4, arilo, arilalquilo de d.4, heterocíclica, alquilo de C?- heterocíclico, heteroarilo o un heteroarilalquilo de C , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R4 y Ru junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R4 y Ru se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno y alquilo de CM, O R4' y Ru- junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NR9'¡ R5 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de CM, alquenilo de C2- , alquinilo de C2- o NR4 R 4 , excluyendo las porciones SR5, siendo SNR4 Ru, S(O)2R5 siendo SO2H y S(O)R5 siendo SOH; Rg- se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, o alquilo de d- ; Río y R2o se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de d-4; R10' se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de d- ; Rn se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de CM; R?2 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C1- , alquilo de CM sustituido con halo, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2. , cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de CM, arilo, arilalquilo de d- , heteroarilo, heteroarilalquilo de d-4, heterociclilo o heterociclilalquilo de CM, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R13 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de d-4, alquilo de d-4 sustituido con halo, alquenilo de C2- , alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3- alquilo de C - , cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de d-4, arilo, arilalquilo de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo de d- , heterociclilo o heterociclilalquilo de CM, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; Rd y Rd' se seleccionan cada una de manera independiente de hidrógeno, una porción alquilo de d-4, cicloalquilo de C3-6, cicloalquil de C3-6alquilo de d- , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcíonalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9'¡ g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 ó 4; n' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Z se selecciona de manera independiente en cada aparición de oxígeno o azufre; y una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos. Otro aspecto de la invención son los compuestos de fórmula: en donde Gi y G2 son nitrógeno; G3 es CH2; G4 es CH; G6 y G7 son nitrógeno; G5 y G8 son CH; R es C(Z)N(R10')(CR?0R2o)vRb, C(Z)O(CR?0R20)vRb, N(R?o')C(Z)(CR10R2o)vRb, N(R?o')C(Z)N(R?o )(CR10R2o)vRb o N(R?o )OC(Z)(CR10R2o)vRb; Rr se selecciona de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de d.4, alquilo de CM sustituido con halo, ciano, nitro, (CR?oR2o)vNRdRd , (CR?oR2o)vC(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR?oR2o)v OR?3; Rb es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, cicloalquil de de CM0, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CM O, porciones las cuales, excluyendo el hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; X es R2) OR2 , S(O)mR2', (CH2)n N(R?o )S(O)mR2', (CH2)n.N(R10 )C(O)R2., (CH2)n.NR4Ru, (CH2)n N(R2')(R2") o N(R?o )RhNH-C(=N-CN)NRqRq.; Xi es N(Rn), O, S(O)m o CR?0R20; Rh se selecciona de un alquilo de CM O sustituido opcionalmente, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R?0 )CH2-CH2-, -CH2-N(R?0 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10 )-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-C(O)-CH2-; Rq y Rq se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CM O, cicloalquilo de C3- , cicloalquil de C3-7alquilo de CM 0, cicloalquenilo de Cs-7, cicloalqueníl de C5-7-alquilo de C1-10, arilo, arilalquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM O, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, en donde todas las porciones, excepto hidrógeno, están sustituidas opcionalmente, o Rq y q> junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre; R es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CM O, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM O, heterocíclíca o heterociclilalquilo de CM O, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R2 es la porción (CR1oR2o)q X?(CR?oR2o)qC(A?)(A2)(A3) o (CR10R2o)q C(A1)(A2)(A3), R2 es hidrogeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3 7, cicloalquilalquilo de C3-7, aplo, aplalquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplalquilo de Ci 10, heterocíchca o heterociclilalquilo de Ci 10, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente, R2 es hidrógeno, una porción alquilo de Ci 10, cicloalquilo de C3 7, cicloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplalquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplalquilo de Ci 10, heterocíc ca o heterociclilalquilo de CMO, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden ser opcionalmente (sic), o en donde R2 es la porción (CR?0R2o)tX?(CR?oR2o)qC(A?)(A2)(A3), Ai es un alquilo de Ci 10 sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de Ci 10 heterocíc co, heteroaplo, heteroaplalquilo de Ci 10, aplo o aplalquilo de Ci ?o, A2 es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente, heterocíc co, alquilo de Ci 10 heterocíchco, heteroaplo, heteroaplalquilo de CMO, aplo o aplalquilo de Ci 10, A3 es hidrógeno o es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente, R3 es una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3 7alqu?lo de CMO, aplo, aplalquilo de Ci 10, heteroaplo, heteroaplalquilo de CM O, heterocíclica o heterociclílalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; R y Ru se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C?- , cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de d-4, arilo, arilalquilo de d- , heterocíclica, alquilo de C1.4 heterocíclico, heteroarilo o un heteroarilalquilo de d-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R y Ru junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R4' y R se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno y alquilo de d-4, o R ' y Ru' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NR9 ; R5 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de d-4, alquenilo de C2- , alquinilo de C2-4 o NR4 R14', excluyendo las porciones SR5, siendo SNR 'Ru', S(O)2R5 siendo SO2H y S(O)R5 siendo SOH; R9 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, o alquilo de CM; Río y R20 se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de d-4; R-io se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de CM; Rn se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C ; R?2 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CM, alquilo de C sustituido con halo, alquenilo de C2. , alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3.7, cicloalquil de C3-7alquilo de d-4, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de d- , arilo, arilalquilo de d-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C , heterociclilo o heterociclílalquilo de CM, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R?3 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de d-4, alquilo de d.4 sustituido con halo, alquenilo de C2.4, alquinilo de C2- , cicloalquilo de C3.7, cícloalquil de C3.7alquilo de d-4, cicloalquenilo de C5.7, cicloalquenil de C5.7alquilo de CM, afilo, arilalquilo de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterociclilo o heterociclilalquilo de d- , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; Rd y Rd' se seleccionan cada una de manera independiente de hidrógeno, una porción alquilo de CM, cicloalquilo de C3-6, cicloalquíl de C3-6alquilo de d.4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o Rd y Rd- junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9'¡ g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 ó 4; n' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Z se selecciona de manera independiente en cada aparición de oxígeno o azufre; y una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos. Otro aspecto de la invención son los compuestos de Fórmula (A) y (A1 ): en donde Gi y G2 son de manera independiente nitrógeno; G3 es CH2; G4 es CH; Y es C(RX)(RZ), C(O), N(RZ), N(Rw)C(Ry)(Rz), oxígeno, OC(Ry)(R2), S(O)m o S(O)mC(Ry)(R2); Rx es hidrógeno, alquilo de C?.2, N(RV)2, hidroxi, tio, alcoxi de d.2 o S(O)malquilo de C?-2; Ry es hidrógeno o alquilo de d.2; RZ' es hidrógeno o alquilo de Cr2; Rw es hidrógeno o alquilo de Cr2; Rv se selecciona de manera independiente de hidrógeno o alquilo de d-2; Ri es C(Z)N(R10')(CR?oR2o)vRb, C(Z)O(CR10R2o)vRb, N(R?o )C(Z)(CR?oR20)vRb, N(R?o')C(Z)N(R?o')(CR10R2?)vRb o N(R?o')OC(Z)(CR?oR2o)vRb; Rr se selecciona de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de CM, alquilo de C?_ sustituido con halo, ciano, nitro, (CR10R2o)vNRdRd', (CR?oR2o)vC(O)R?2, SR5> S(O)R5, S(O)2R5 o (CR?oR2o)vOR?3; R es hidrógeno, una porción alquilo de d-10, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3.7alquilo de CM0, arilo, arilalquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM0, heterocíclica o heterociclilalquílo de CMO, porciones las cuales, excluyendo el hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; X es R2, OR2 , S(O)mR2., (CH2)n-N(R?s)S(0)mR2-, (CH2)n.N(R10 )C(O)R2', (CH2)n.NR4Ru, (CH2)n.N(R2')(R2 ) o N(R?o )RhNH-C(=N-CN)NRqRq'; Xi es N(Rn), O, S(O)m o CR10R20; Rh se selecciona de un alquilo de CM 0 sustituido opcíonalmente, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R?o )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR?0 )-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-C(O)-CH2-; Rq y Rq' se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, cicloalquil de C3.7alquilo de d.10, cicloalquenilo de C5. , cicloalquenil de Cs-7-alquilo de CM O, arilo, arilalquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM O, heterocíclica o heterociclilalquilo de d.10, en donde todas las porciones, excepto hidrógeno, están sustituidas opcionalmente, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es hidrógeno, una porción alquilo de d.-io, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de C O, V en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R2 es la porción (CR?oR2o)q'X?(CR?oR2o)qC(A?)(A2)(A3) o (CR?oR2o)q C(A1)(A2)(A3); R2 es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R2" es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3.7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de d-10, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden ser opcionalmente (sic); o en donde R2» es la porción (CR?oR2o)tX?(CR?oR2o)qC(A?)(A2)(A3); Ai es un alquilo de CM0 sustituido opcíonalmente, heterocíclico, alquilo de CMO heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, arilo o arilalquilo de CM0; A2 es un alquilo de C 0 sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de C 0 heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM 0, arilo o arilalquilo de CMO; A3 es hidrógeno o es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente; R3 es una porción alquilo de CM O, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM0, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM O, heterocíclica o heterociclilalquilo de C O, y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; R4 y Ru se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C , cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3.7alquilo de C , arilo, arilalquilo de d- , heterocíclica, alquilo de C1.4 heterocíclico, heteroarilo o un heteroarilalquilo de CM, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R y Ru junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R4' y Ru' se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno y alquilo de C?-4, o R4' y Ru' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NR9 ; R5 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de d-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4 o NR4 Ru', excluyendo las porciones SR5, siendo SNR4 R14', S(O)2Rs siendo SO2H y S(O)R5 siendo SOH; Rg se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, o alquilo de d- ; R-io y R2o se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de CM; Ríe se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; Rn se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de d-4; R?2 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de d. , alquilo de C?-4 sustituido con halo, alquenilo de C2. , alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3- , cicloalquil de C3-7alqu¡lo de CM, cicloalquenilo de C5- , cicloalquenil de C5- alquilo de d-4, arilo, arilalquilo de CM, heteroarilo, heteroarilalquílo de CM, heterociclilo o heterociclilalquilo de CM, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R13 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de d- , alquilo de C sustituido con halo, alquenilo de C2.4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de CM, arilo, arilalquilo de d-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1- , heterociclilo o heterociclilalquilo de d- , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; Rd y Rd' se seleccionan cada una de manera independiente de hidrógeno, una porción alquilo de d-4, cicloalquilo de C3-6, cicloalquil de C3-6alquilo de CM, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9>; g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 ó 4; n' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Z se selecciona de manera independíente en cada aparición de oxígeno o azufre; y una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos. La presente invención está dirigida a los compuestos novedosos de Fórmula (A) y Fórmula (A1 ), o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. Como se reconocerá fácilmente, la diferencia entre los compuestos de Fórmula (A) y Fórmula (A1 ), y aquéllos de Fórmula (I) y (la) cae en el enlazante Y. Los términos Ri, R2 y R3, etc., respectivos, son los mismos para ambos grupos. Para los propósitos de la presente, todo lo aplicable a la Fórmula (I), también es aplicable a la Fórmula (A), a menos que se indique de otra manera. Otro aspecto de la invención son los compuestos de Fórmula (B) y (B1 ): en donde Gi y G2 son de manera independiente nitrógeno; G3 es CH2; G4 es CH; Y es C(RX)(RZ), C(O), N(RZ), N(Rw)C(Ry)(Rz), oxígeno, OC(Ry)(Rz), S(O)m o S(O)mC(Ry)(Rz); Rx es hidrógeno, alquilo de C?-2, N(RV)2, hidroxi, tio, alcoxi de Cr2 o S(O)malquilo de d-2; Ry es hidrógeno o alquilo de Cr2; Rz es hidrógeno o alquilo de Cr2; Rw es hidrógeno o alquilo de Cr2; Rv se selecciona de manera independiente de hidrógeno o alquilo de C?-2; RT es C(Z)N(R?o')(CR10R2o)vRb, C(Z)O(CR?0R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR?oR2o)vRb, N(R?o')C(Z)N(R?o )(CR?oR2o)vRb o N(R?o )OC(Z)(CR?oR2o)vRb; Rr se selecciona de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de CM, alquilo de C1-4 sustituido con halo, ciano, nitro, (CR?oR2o)v NRdRd', (CR?oR20)v'C(O)R?2, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR?oR2o)v'OR13; Rb es hidrógeno, una porción alquilo de CM O, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3.7alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, porciones las cuales, excluyendo el hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; X es R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n N(R?o')S(O)mR2', (CH2)n N(R10')C(O)R2', (CH2)n NR4Ru, (CH2)n N(R2 )(R2 ) o N(R?o )RhNH-C(=N-CN)NRqRq'; Xi es N(Rn), O, S(O)m o CR?0R20; Rh se selecciona de un alquilo de CM0 sustituido opcionalmente, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10 )CH2-CH2-, -CH2-N(R?0 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10 )-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-C(O)-CH2-; Rq y Rq' se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquílo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM 0, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7-alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CM0, en donde todas las porciones, excepto hidrógeno, están sustituidas opcionalmente, o Rq y Rq> junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CM0, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R2 es la porción (CR?oR2o)q'X?(CR?0R2o)qC(A1)(A2)(A3) o (CR?oR2o)q'C(A?)(A2)(A3); R2' es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3.7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM0, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R2" es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM0, heterocíclica o heterociclilalquilo de d-10, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden ser opcionalmente (sic); o en donde R2 es la porción A-i es un alquilo de d-10 sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de CM0 heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, arilo o arilalquilo de CM0; A2 es un alquilo de C O sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de CMO heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de d-10, arilo o arilalquilo de CMO; A3 es hidrógeno o es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente; R3 es una porción alquilo de CM0, cicloalquilo de C3.7, cícloalquil de C3.7alquilo de CM0, arilo, arilalquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM O, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; R y Ru se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C , cícloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM, arilo, arilalquilo de CM, heterocíclíca, alquilo de C1. heterocíclico, heteroarilo o un heteroarilalquilo de C?- , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R y Ru junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R4 y Ru se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno y alquilo de C , O R ' y R14' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NR9'¡ R se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de d- , alquenilo de C2- , alquinilo de C2-4 o NR4 Ru', excluyendo las porciones SR5, siendo SNR4 R14', S(O)2R5 siendo SO2H y S(O)R5 siendo SOH; R9 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, o alquilo de C1- ; Río y R2o se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C1- ; Río se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de d-4; Rn se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; R12 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CM, alquilo de d-4 sustituido con halo, alquenilo de C2- , alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3.7alquilo de d.4l cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5.7alquílo de CM, arilo, arilalquilo de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterociclilo o heterociclilalquilo de CM, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R-I3 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C , alquilo de d-4 sustituido con halo, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2. , cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de d-4, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5.7alquilo de CM, arilo, arilalquilo de d-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterociclilo o heterociclilalquílo de C , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; Rd y Rd' se seleccionan cada una de manera independiente de hidrógeno, una porción alquilo de d-4, cicloalquilo de C3.6, cicloalquil de C3.6alquilo de d-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9'¡ g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 ó 4; n' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Z se selecciona de manera independiente en cada aparición de oxígeno o azufre; y una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos. Como se reconocerá fácilmente, la diferencia entre los compuestos de Fórmula (B) y Fórmula (B1 ), y aquéllos de Fórmula (II) y (lia) cae en el enlazante Y. Los términos Ri, R2 y R3, etc., respectivos, son los mismos para ambos grupos. Para los propósitos de la presente, todo lo aplicable a la Fórmula (II), también es aplicable a la Fórmula (B), a menos que se indique de otra manera. En otro aspecto de la invención, es que el enlazante Y puede estar presente en una manera similar en la misma posición para todas las fórmulas restantes, las Fórmulas (lll) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (Vla-Vli), etc., en la presente. Los términos Ri, R2 y R3, etc., respectivos, son los mismos para todos los grupos. Otro aspecto de la invención son los compuestos de Fórmula (Vlll) y (Villa): en donde G-i, G2 son de manera independiente nitrógeno o CH, pero Gi y G2 no son ambos nitrógeno; G3 es CH2; G4 es CH; RT es C(Z)N(R1o')(CR?oR2o)vRb, C(Z)O(CR?oR2o)vRb, N(R?o )C(Z)(CR10R2o)vRb, N(R?o')C(Z)N(R1o')(CR1oR2o)vRb o N(R10')OC(Z)(CR?0R2o)vRb; Rr se selecciona de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de d. , alquilo de d. sustituido con halo, ciano, nitro, (CR?oR2o)vNRdRd', (CR?0R2o)vC(O)R?2, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR?oR2o)v OR?3; Rb es hidrógeno, una porción alquilo de CM0, cicloalquilo de C3.7, cicloalquil de C3.7alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilalquilo de Cno, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, porciones las cuales, excluyendo el hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; X es R2, OR2 , S(O)mR2', (CH2)n N(R?s)S(O)mR2., (CH2)n.N(R?o )C(O)R2., (CH2)n NR4Ru, (CH2)n-N(R2-)(R2-) o N(R10 )RhNH-C(=N-CN)NRqRq'; Xi es N(Rn), O, S(0)m o CR10R20; Rh se selecciona de un alquilo de CMO sustituido opcionalmente, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10 )-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-C(O)-CH2-; Rq y Rq se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, cicloalquil de C3.7alquilo de CMO, cicloalquenilo de C5.7, cicloalquenil de C5-7-alquilo de CM0, arilo, arilalquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM O, heterocíclica o heterociclilalquilo de CM0, en donde todas las porciones, excepto hidrógeno, están sustituidas opcionalmente, o Rq y Rq- junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilalquilo de C3.7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R2 es la porción (CR?oR2o)q X?(CR?0R2o)qC(A?)(A2)(A3) o (CR?oR2o)q C(A1)(A2)(A3); R2 es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3.7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R2- es hidrógeno, una porción alquilo de d-10, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3.7, arilo, arilalquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden ser opcionalmente (sic); o en donde R2» es la porción (CR?0R2o)tX?(CR?oR2o)qC(A?)(A2)(A3); Ai es un alquilo de C O sustituido opcionalmente, heterocíclíco, alquilo de CM O heterocíclíco, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, arilo o arilalquilo de CMO; A2 es un alquilo de C 0 sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de CMO heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, arilo o arilalquilo de CMO; A3 es hidrógeno o es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente; R3 es una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, cicloalquil de C3.7alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclílalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; R4 y Ru se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CM, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3. alquilo de d-4, arilo, arilalquilo de C , heterocíclica, alquilo de d- heterocíclico, heteroarilo o un heteroarilalquilo de C , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R4 y Ru' se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno y alquilo de d-4, o R ' y Ru' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NR9 ; R5 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de CM, alquenilo de C2.4, alquinilo de C2-4 o NR Ru', excluyendo las porciones SR5, siendo SNR4 Ru', S(O)2Rs siendo SO2H y S(O)R5 siendo SOH; R9 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, o alquilo de d-4; R10 y R20 se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- ; Río' se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C1.4; Rn se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- ; R?2 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de d-4, alquilo de d-4 sustituido con halo, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de d.4, cicloalquenilo de C5.7, cicloalquenil de C5-7alquilo de C?-4, arilo, arilalquilo de C , heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterociclilo o heterociclilalquilo de CM, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R13 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de d- , alquilo de d-4 sustituido con halo, alquenilo de C2- | alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de d.4, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de ds^alquilo de C1.4, arilo, arilalquilo de d-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterociclilo o heterociclilalquilo de C , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; Rd y Rd' se seleccionan cada una de manera independiente de hidrógeno, una porción alquilo de CM, cicloalquilo de C3-6, cicloalquil de C3-6alquilo de d.4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9-; g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 ó 4; n' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Z se selecciona de manera independiente en cada aparición de oxígeno o azufre; y una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos. En otra modalidad de la presente invención, para los compuestos de Fórmula (Vlll) y (Villa), el término X también puede ser la porción B-Non-Ar-cyc como se describió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, para el compuesto de Fórmula (Vlll) y (Villa), y las fórmulas restantes, el término X también puede ser la porción X como se describe en la WO 2004/073628, publicada en Septiembre del 2004, de Boehm et al., cuya descripción se incorpora en la presente como referencia. Para los propósitos en la presente, la plantilla que contiene las porciones Gi y G2 tendrá un sistema de numeración que permite diferentes sustituyentes (Ri y R ) en el anillo de fenilo, piridilo y pirimidina en la posición C4 del farmacóforo; el término X en la posición C2 y el sustituyente R3 en la posición N8.
Los términos Ri, R2, Rx, X y R3, etc., son los mismos para ambos grupos dentro de las fórmulas mismas, por ejemplo, en la Fórmula (Vlll) y (Villa). Para los propósitos de la presente, todo lo que es aplicable para la Fórmula (Vlll) también es aplicable para la Fórmula (Villa), a menos que se indique de otra manera. Se reconocerá que para los compuestos de Fórmula (I) y (la), etc., y aquéllos de Fórmula (Vlll) y (Villa), la diferencia está en que se permite que las porciones Gi y G2 sean carbono o nitrógeno, de manera independiente. Para propósitos de brevedad en la presente, los compuestos restantes de Fórmulas (II) y (lia), (lll) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI) y (Vla-Vli), también pueden ser las mismas plantillas de farmacóforo de: Ilustrativo de esto sería la sustitución C de los compuestos de fórmula (II) y (lia) en esta plantilla de farmacóforo, representado por la estructura: ( I Xii) en donde G-?, G2 son de manera independiente nitrógeno o CH, pero Gi y G2 no son ambos nitrógeno; G3 es CH2; G4 es CH; RT es C(Z)N(R?o')(CR?oR2o)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R?o )C(Z)(CR?oR20)vRb, N(R?s)C(Z)N(R?ff)(CR?0R2?)vRb O N(R?o )OC(Z)(CR?oR20)vRb; Rr se selecciona de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de d-4, alquilo de CM sustituido con halo, ciano, nitro, (CR?oR20)vNRdRd , (CR?oR20)vC(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR?oR2o)v OR?3; Rb es hidrógeno, una porción alquilo de C O, cicloalquilo de C3. , cicloalquíl de C3.7alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de d-10, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclílalquilo de CM0, porciones las cuales, excluyendo el hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; X es R2, OR2., S(O)mR2', (CH2)n-N(R?s)S(0)mR2-, (CH2)n N(R10 )C(O)R2', (CH2)n.NR4Ru, (CH2)n N(R2.)(R2") o N(R?o )RhNH-C(=N-CN)NRqRq'; Xi es N(Rn), O, S(O)m o CR?0R20; Rh se selecciona de un alquilo de CMO sustituido opcionalmente, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R?0 )CH2-CH2-, -CH2-N(R?0 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10 )-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-C(O)-CH2-, Rq y Rq se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrogeno, una porción alquilo de d-10, cicloalquilo de C3 , cicloalquil de C3 7alqu?lo de CMO, cicloalquenilo de C5.7, cicloalquenil de C5 7-alqu?lo de CMO, aplo, aplalquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplalquilo de Ci 10, heterocíchca o heterociclilalquilo de Ci 10, en donde todas las porciones, excepto hidrógeno, están sustituidas opcionalmente, o Rq y Rq junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíc co de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre, R2 es hidrogeno, una porción alquilo de Ci ?0, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilalquilo de C3-7, aplo, aplalquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplalquilo de Ci ?o, heterocíchca o heterocichlalquilo de Ci ?0, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente, o R2 es la porción (CR1oR2o)qX?(CR?oR2o)qC(A1)(A2)(A3) o (CR?oR2o)q C(A?)(A2)(A3), R2 es hidrógeno, una porción alquilo de CM O, cicloalquilo de C37, cicloalquilalquilo de C3-7, aplo, aplalquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplalquilo de C1 10, heterocíc ca o heterocic lalquilo de CM O, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente, R2" es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden ser opcionalmente (sic); o en donde R2 es la porción (CR?oR2o)tX?(CR?oR2o)qC(A1)(A2)(A3); Ai es un alquilo de C 0 sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de Cno heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, arilo o arilalquilo de CMO; A2 es un alquilo de C 0 sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de C io heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de d-10, arilo o arilalquílo de CMO; A3 es hidrógeno o es un alquilo de CM O sustituido opcionalmente; R3 es una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, cicloalquil de C3- alquilo de CM O, arilo, arilalquilo de C O, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclíca o heterociclilalquilo de CM 0) y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; R4 y Ru se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C , cicloalquilo de C3.7, cicloalquil de O^alquilo de d-4, arilo, arilalquílo de C , heterocíclica, alquilo de d.4 heterocíclico, heteroarilo o un heteroarilalquilo de C , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R y Ru junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R y Ri ' se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno y alquilo de d. , o R4' y Ru> junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NRg ; R5 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de CM, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2- o NR Ru', excluyendo las porciones SR5, siendo SNR Ru', S(O)2R siendo SO2H y S(O)R5 siendo SOH; R9' se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, o alquilo de CM; Río y R20 se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de CM; R10' se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de d- ; R11 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de Cr ; R?2 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CM, alquilo de C?-4 sustituido con halo, alquenilo de C2- , alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquíl de C3.7alquílo de CM, cicloalquenilo de C5.7, cicloalquenil de C5.7alquilo de CM, arilo, arilalquilo de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterociclilo o heterociclilalquilo de d.4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R?3 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C1.4, alquilo de d-4 sustituido con halo, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2- , cicloalquilo de C3.7, cicloalquil de C3. alquilo de C , cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de CM, arilo, arilalquilo de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterociclilo o heterociclilalquilo de d. , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; Rd y Rd se seleccionan cada una de manera independiente de hidrógeno, una porción alquilo de CM, cicloalquilo de C3.6, cicloalquil de C3.6alquilo de d-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R y Rd' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9 ; g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 ó 4; n' se selecciona de manera independíente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es O o un entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Z se selecciona de manera independiente en cada aparición de oxígeno o azufre; y una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos. Por lo tanto, los compuestos que tienen la sustitución en la posición C4 de las Fórmulas (lll) y (Illa) con la plantilla del farmacóforo G1/G2 de carbono o nitrógeno, deben considerarse como los compuestos de Fórmula (X) y (Xa), etc. Se entenderá que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos descritos aquí anteriormente. También se entenderá que la presente invención abarca los compuestos de fórmula (I) en los cuales un grupo o parámetro particular, por ejemplo, R5, R6, R9, Río, Rn, R12, R13, p, n o q, etc., pueden aparecer más de una vez. En tales compuestos, se apreciará que cada grupo o parámetro se selecciona de manera independiente de los valores listados. Cuando cualquier variable aparece más de una vez en una Fórmula (como se describe en la presente), su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada otra aparición. Los compuestos particulares de acuerdo con la invención incluyen aquéllos mencionados en los ejemplos y sus derivados farmacéuticos. Como se utiliza en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" significa un compuesto que es adecuado para uso farmacéutico y veterinario. Las sales y solvatos de los compuestos de la invención que son adecuados para utilizarse en medicina, son aquéllos en donde el contraion o el solvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y solvatos que tienen contraiones o solventes asociados no farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para utilizarse como intermediarios en la preparación de otros compuestos de la invención y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. Como se utiliza en la presente, el término "derivado farmacéuticamente aceptable", significa una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, éster, de un compuesto de la invención, que tras la administración al receptor, es capaz de proporcionar (de manera directa o indirecta), un compuesto de la invención, o un metabolito o residuo activo del mismo. Tales derivados son reconocibles para aquellos con experiencia en la técnica, sin experimentación indebida. Sin embargo, se hace referencia a las enseñanzas de Medicinal Chemistry and Drug Discovery de Burguer, 5a Edición, Vol. 1 : Principies and Practice, que se incorpora en la presente como referencia al grado de enseñar tales derivados. En una modalidad farmacéuticamente aceptable, los derivados son sales, solvatos, esteres, carbamatos y esteres de fosfato. En otra modalidad farmacéuticamente aceptable, los derivados son sales, solvatos y esteres. En aún otra modalidad de la invención, los derivados farmacéuticamente aceptables son sales y esteres, en particular sales. Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de, y/o pueden administrarse como una sal farmacéuticamente aceptable. Para una revisión de las sales adecuadas, véase Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Típicamente, una sal farmacéutica aceptable puede prepararse fácilmente utilizando un ácido o una base, deseado apropiado. La sal puede precipitar de la solución y recolectarse mediante filtración o puede recuperarse mediante evaporación del solvente. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden, por ejemplo, comprender sales de adición de ácido que resultan de la reacción de un ácido con un átomo de nitrógeno presente en un compuesto de fórmula (I). Las sales abarcadas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales de adición adecuadas se forman de ácidos que forman sales no tóxicas y los ejemplos son acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etansulfonato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, fosfato ácido, yodhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, oxaloacetato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, piruvato, poligalacturonato, sacarato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trifluoroacetato y valeriato. Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio tales como una sal de trimetilamonio, sales de metal alcalino tales como aquéllas de sodio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como aquéllas de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas, incluyendo sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetílamina, díciclohexil amina y N-metil-D-glucamina. Aquellos con experiencia ordinaria en la técnica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con solventes en los cuales se hacen reaccionar o de los cuales se precipitan o cristalizan. Estos complejos son conocidos como "solvatos". Como se utiliza en la presente, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo) y un solvente. Tales solventes para el propósito de la invención pueden no interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen agua, metanol, etanol y ácido acético. De manera preferida, el solvente utilizado es un solvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de solventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, etanol y ácido acético. De manera más preferida, el solvente utilizado es agua. Un complejo con agua se conoce como un "hidrato". Los solvatos del compuesto de la invención están dentro del alcance de la invención. Como se utiliza en la presente, el término "profármaco" significa un compuesto que se convierte dentro del cuerpo, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos médicos. Los profármacos farmacéuticamente aceptables se describen en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la Serie del Simposio de A.C.S.; Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; y en D. Fleisher, S. Ramón y H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overeóme by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, cada uno de los cuales se incorpora en la presente como referencia. Los profármacos son cualesquier portadores unidos de manera covalente que liberan un compuesto de fórmula (I) ¡n vivo cuando tal profármaco se administra a un paciente. Los profármacos se preparan generalmente modificando los grupos funcionales de tal manera que la modificación se escinde, ya sea mediante manipulación de rutina o in vivo, proporcionando el compuesto original. Los profármacos incluyen, por ejemplo, los compuestos de esta invención, en donde los grupos hidroxi o amina están unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se escinde para formar los grupos hidroxi o amina. Así, los ejemplos representativos de los profármacos incluyen (de manera no exclusiva), derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales de alcohol y amina de los compuestos de fórmula (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), pueden emplearse esteres, tales como esteres metílicos, esteres etílicos y lo similar. Los esteres pueden ser activos por propio derecho y/o ser hidrolizables bajo condiciones in vivo en el cuerpo humano. Los grupos éster hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen aquéllos que se rompen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el ácido original o su sal. Como se utiliza en la presente, "sustituido opcionalmente" a menos que se defina de manera específica deberá comprende grupos tales como halógeno, tales como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi; alquilo de CMO sustituido con hidroxi; alcoxi de CM 0, tal como metoxi o etoxi; alcoxi de CMO sustituido con halo; S(O)m alquilo, tal como metil tio, metiisulfinilo o metil sulfonilo; una cetona (-C(O)), o un aldehido (-C(O)R6 ), tal como C(O)alquilo de CMO O C(O)arilo, en donde R6' es hidrógeno, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3. , heterociclílo, heterociclilalquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo o heteroarilalquilo de CMO, (y en donde las porciones R6', excluyendo hidrógeno, pueden ellas mismas estar sustituidas opcionalmente 1 ó 2 veces, de manera independiente en cada aparición con halógeno; hidroxi; alquilo sustituido con hidroxi; alcoxi de C?.4; S(O)m alquilo de C?_4; amino, alquilamíno de d.4 mono y disustituido; alquilo de CM, O CF3); C(O)OR6-; NR R1 , en donde R4 y R14 son cada uno de manera independiente hidrógeno o alquilo, tal como alquilo de C1- mono o disustituido o en donde R4 Ru puede ciclarse junto con el nitrógeno al cual está unido para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O/N/S; alquilo de CM O, tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, etc.; cicloalquilo de C3.7, o cicloalquil de C3.7 alquilo de CMO, tal como ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopropil metilo; alquilo de CMO sustituido con halo, tal como CF2CF2H o CF3; un arilo sustituido opcionalmente, tal como fenilo, o un arilalquilo de CM sustituido opcionalmente, tal como bencilo o fenetilo, en donde estas porciones que contienen arilo también pueden estar sustituidas una a dos veces de manera independiente en cada aparición con halógeno; hidroxi; alquilo sustituido con hídroxi; alcoxi de d-4; S(O)m alquilo de C?.4; amino, alquilamino de d_ mono o disustituido; alquilo de C O CF . Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica e incluyen las sales formadas con ácidos o bases orgánicos e inorgánicos. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquéllas formadas de ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, glutámico, aspártico, oxaloacético, alquil sulfónico, derivados de ácido alquilsulfónico, tales como derivados de ácido metansulfónico o etansulfónico, derivados de ácido arilsulfónico, tales como p-toluensulfónico, m-toluensulfónico, bencensulfónico, canforsulfónico, 4-clorobencensulfónico, 4-bromobencensulfónico, 4-fenilbencensulfónico, naftalensulfónico o naftalendisulfónico), fenilacético, mandélico, salicílico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, cinámico, cinámico sustituido (por ejemplo, cinámico sustituido con fenilo, metilo, cíano, metoxi o halo, incluyendo ácido 4-metil y 4-metoxicinámico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo, 1- o 3-hidroxi-2-naftoico), naftalenacrílíco (por ejemplo, naftalen-2-acrílico), benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4-fenilbenzoico, bencenacrílico (por ejemplo, 1 ,4-bencendiacrílico) e isetiónico. Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como aquéllas de sodio y potasio, sales de metal alcalino tales como aquéllas de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas tales como diciclohexil amina y N-metil-D-glucamína. Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) también pueden formarse con un catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, si un grupo sustituyente comprende una porción carboxi. Los cationes farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio y amonio cuaternario. El término "halo" o "halógenos" se utiliza en la presente para significar los halógenos cloro, flúor, bromo y yodo. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de CMO" O "alquilo" o "alquilono" se utiliza en la presente para significar una cadena de hidrocarbono tanto lineal como ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, alquilo de CMO significa una cadena de alquilo lineal o ramificada de al menos 1 y cuando mucho 10 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena esté limitada de otra manera. Los ejemplos de "alquilo" como se utiliza en la presente incluyen, de manera no exclusiva, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo, sec-butilo, ter-butilo o t-butilo y hexilo y lo similar. Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo" se refiere a cadenas de hidrocarbono lineales o ramificadas que contienen el número especificado de átomos de carbono y que contienen al menos un enlace doble. Por ejemplo, alquenilo de C2.6 significa un alquenilo lineal o ramificado que contiene al menos 2 y cuando mucho 6 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace doble. Los ejemplos de "alquenilo" como se utiliza en la presente incluyen, de manera no exclusiva etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, 3-hexenilo, 1 ,1 -dimetilbut-2-enilo y lo similar.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi" se refiere a grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada que contienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alcoxi de C1.6 significa un alcoxi lineal o ramificado que contiene al menos 1 y cuando mucho 6 átomos de carbono. Los ejemplos de "alcoxi" como se utiliza en la presente incluyen, de manera no exclusiva, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2-metilprop-1 -oxi, 2-metilprop-2-ox¡, pentoxi y hexiloxi. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a radicales cíclicos, tales como un anillo de hidrocarbono no aromático que contiene un número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, cicloalquilo de C3.7 significa un anillo no aromático que contiene al menos tres y cuando mucho siete átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos representativos de "cicloalquilo" como se utiliza en la presente incluyen, de manera no exclusiva, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo y lo similar. El término "cicloalquenilo" se utiliza en la presente para significar radicales cíclicos, tales como un anillo de hidrocarbono no aromático que contiene un número especificado de átomos de carbono, de manera preferida de 5 a 7 carbonos, que tiene al menos un enlace que incluye, de manera no exclusiva, ciclopentenilo, ciciohexenilo y lo similar. El término "alquenilo" se utiliza en la presente en todas las apariciones para significar un radical de cadena lineal o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena esté limitada a lo mismo, incluyendo, de manera no exclusiva, etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1 -propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo y lo similar. El término "arilo" se utiliza en la presente para significar fenilo, naftilo e indeno. Los términos "anillo de heteroarilo", "porción heteroarilo" y "heteroarilo" se utilizan en la presente para significar un anillo de hidrocarbono monocíclíco de cinco a siete miembros no saturado, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de anillos de heteroarilo incluyen, de manera no exclusiva, furilo, piranílo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, oxatiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo y uracilo. Los términos "anillo de heteroarilo", "porción de heteroarilo" y "heteroarilo" también se utilizarán en la presente para referirse a anillos aromáticos fusionados que comprenden al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. Cada uno de estos anillos fusionables puede contener cinco o seis átomos en el anillo. Los ejemplos de anillos aromáticos fusionados incluyen, de manera no exclusiva, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolicinilo, azaindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinolinilo, purinilo y ftalacinilo. Los términos "anillos heterocíclícos", "porciones heterocíclicas" y "heterociclilo" se utilizan en la presente para significar un anillo de hidrocarbono monocíclico de tres a siete miembros, saturado o no aromático, no saturado, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, azufre o porciones oxidadas de azufre, tal como S(O)m, y m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2. Los términos "anillos heterocíclicos", "porciones heterocíclícas" y "heterociclilo" también deberán referirse a anillos fusionados, saturados o parcialmente no saturados, y en donde uno de los anillos puede ser aromático o heteroaromático. Cada uno de los anillos fusionados puede tener de cuatro a siete átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heterocíclícos incluyen, de manera no exclusiva, las versiones saturadas o parcialmente saturadas de las porciones heteroarilo como se definió anteriormente, tales como tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahídrofurano, tetrahidrotiofeno (incluyendo las versiones oxidadas de la porción de azufre), azepina, diazepina, aciridinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-oxo-1 -pirrolidinilo, 3-oxo-1 -pirrolidinilo, 1 ,3-benzdioxol-5-ilo, imidazolinilo, imídazolidinilo, indolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolino y tiomorfolino (incluyendo las versiones oxidadas de la porción de azufre). El término "arilalquilo" o "heteroarilalquilo" o "heterociclilalquilo" se utiliza en la presente para significar un alquilo de CM (como se definió anteriormente) unido a una porción arilo, heteroarilo o heterocíclíca (también como se definió anteriormente) a menos que se indique de otra manera.
El término "sulfínilo" se utiliza en la presente para significar el óxido S(O) del sulfuro correspondiente, el término "tio" se refiere al sulfuro, y el término "sulfonilo" se refiere a la porción S(O)2 completamente oxidada. El término "aroilo" se utiliza en la presente para significar C(O)Ar, en donde Ar es fenilo, naftilo o un derivado de arilalquilo tal como se definió anteriormente, tal grupo incluye de manera no exclusiva bencilo y fenetilo. El término "alcanoílo" se utiliza en la presente para significar C(O)alquilo de CM O en donde el alquilo es como se definió anteriormente. Como se utiliza en la presente, el término "opcionalmente" significa que los eventos descritos posteriormente pueden o no ocurrir, e incluye tanto los eventos que ocurren como los que no ocurren. Como se utiliza en la presente, el término "sustituido" se refiera a la sustitución con el sustituyente o sustituyentes nombrados, se permiten múltiples grados de sustitución a menos que se indique de otra manera. Se entenderá que la presente invención cubre todas las combinaciones de los grupos particulares y preferidos descritos aquí anteriormente. También se entenderá que la presente invención abarca los compuestos de fórmula (I) en los cuales un grupo o parámetro particular, por ejemplo, R5, RT, Rg, Río, Rn, R?2, R13, n, m o t, etc., puede aparecer más de una vez. En tales compuestos, se apreciará que cada grupo o parámetro se selecciona de manera independiente de los valores listados. Cunado cualquier variable aparece más de una vez en una Fórmula (como se describió en la presente), su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de las Fórmulas en la presente pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden aparecer como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o diastereómeros individuales. Todas de tales formas isoméricas están incluidas dentro de la presente invención, incluyendo las mezclas de los mismos. También puede ocurrir el isomerismo Cis (E) y trans (Z). La presente invención incluye los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención y en donde es apropiado, las formas tautoméricas individuales de los mismos, junto con mezclas de los mismos. La separación de los diastereoisómeros o los isómeros cis y trans puede lograrse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, cromatografía o H.P.L.C. Una mezcla estereoisomérica del agente también puede prepararse de un intermediario ópticamente puro correspondiente o mediante resolución, tal como H.P.L.C. del racemato correspondiente utilizando un soporte quiral adecuado o mediante la cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas mediante la reacción del racemato correspondiente con un ácido o base ópticamente activo adecuado, conforme sea apropiado.
Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de las Fórmulas en la presente pueden existir como polimorfos, que se incluyen en la presente invención. Los compuestos ejemplificados de los compuestos de esta invención incluyen los racematos, o las formas ópticamente activas de los compuestos de los ejemplos de trabajo en la presente y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de esta invención pueden hacerse mediante una variedad de métodos, incluyendo química estándar. Cualquier variable definida previamente continuará teniendo el significado definido previamente, a menos que se indique de otra manera. Los métodos sintéticos ilustrativos generales se exponen a continuación y a continuación los compuestos específicos de la invención se preparan en los Ejemplos de trabajo.
Métodos de fabricación Los compuestos de Fórmula (I) y (la), (II) y (lia), (lll) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (Vla-Vli), (Vlll), (Villa), (IX), (IXa), (A), (Ai), (B) y (B1 ), pueden obtenerse aplicando los procedimientos sintéticos descritos en la presente. La síntesis proporcionada es aplicable para producir los compuestos de las Fórmulas en la presente, que tienen una variedad de diferentes grupos Ri, R2, X y R3 que se hacen reaccionar, empleando sustítuyentes opcionales que están protegidos de manera adecuada, para lograr la compatibilidad con las reacciones expuestas en la presente. La protección posterior, en esos casos, proporciona entonces los compuestos de la naturaleza descrita generalmente. Aunque una fórmula particular con grupos sustituyentes particulares se muestra en la presente, la síntesis es aplicable a todas las fórmulas y todos los grupos sustituyentes en la presente. Una vez que el núcleo se ha establecido, los compuestos de Fórmula (I) y (la), (II) y (lia), (lll) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (Vla-Vli), (Vlll), (Villa), (IX), (IXa), (A), (Ai), (B) y (B1 ) pueden prepararse además aplicando técnicas estándar para la interconversión del grupo funcional, bien conocidas en la técnica. Por ejemplo: C(O)NR4Ru de CO CH3 calentando con HNR4Ru en CH3OH con o sin cianuro metálico o trimetil aluminio catalítico o estequíométrico, por ejemplo, NaCN; OC(O)R6 de OH con, por ejemplo, CIC(O)R6 en bases tales como trietilamina y piridina; NR 0-C(S)NR4Ru de NHR10 con un isotiocianato de alquilo o ácido tiociánico y CIC(S)NR4Ru; NR?0C(O)OR6 de NHR10 con un cloroformiato de alquilo o arilo; NR10C(0)NR4H de NHR10 mediante el tratamiento con un isocianato, por ejemplo, R4N=C=O; NR 0-C(O)R6 de NHR10 mediante el tratamiento con Cl-C(O)R6 en piridina; C(=NR?0)NR4R14 de C(NR4Ru)S con H3NR10+OAc" mediante calentamiento en alcohol; C(NR R1 )SR6 de C(S)NR4R1 con R6-l en un solvente inerte, por ejemplo, acetona; NR10SO2R7 de NHR10 mediante el tratamiento con CISO2R7 calentando en bases tales como piridina; NR?0C(S)R6 de NR?0C(O)R6 mediante el tratamiento con el reactivo de Lawesson [2,4-bis(4-metoxifenil)-1 ,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfuro]; NR?0SO2CF3 de NHR10 con anhídrido tríflico y una base, en donde R6, Río, R4 y Ru son como se definió en la Fórmula (I) en la presente. Los precursores de los grupos R1, R2 y R3, pueden ser diferentes de otros grupos R1, R2 y R3, etc., que pueden interconvertirse aplicando técnicas estándar para la interconversíón del grupo funcional. Por ejemplo, en donde una porción un alquilo de Cn0 sustituido con halo, puede convertirse al derivado de alquil de CM O N3 correspondiente haciendo reaccionar con una sal de azida adecuada, y posteriormente, si se desea, puede reducirse al compuesto de alquil de CM 0 NH2 correspondiente, que a su vez, puede hacerse reaccionar con R7S(O)2X' en donde X' es halo (por ejemplo, cloro), para proporcionar el compuesto alquil de CM0 NHS(O)2R7. De manera alterna, en donde la porción es un alquilo de CM0 sustituido con halo, puede hacerse reaccionar con una amina R4R14NH para proporcionar el compuesto alquil de CMO NR4RU correspondiente, o puede hacerse reaccionar con una sal de metal alcalino de R7SH para proporcionar el compuesto de alquil de CM0 SR7 correspondiente. Como se indicó anteriormente, puede ser deseable durante la síntesis de los compuestos de esta invención, derivar los grupos funcionales reactivos en la molécula que se somete a la reacción, para evitar las reacciones laterales indeseadas. Los grupos funcionales tales como los grupos hidroxi, amino y ácidos, están protegidos típicamente con grupos adecuados que pueden eliminarse fácilmente cuando se desea. Los grupos protectores comunes adecuados para utilizarse con los grupos hidroxilo y los grupos nitrógeno, son bien conocidos en la técnica y se describen en muchas referencias, por ejemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene et al., John Wiley & Sons, New York, New York, (2a edición, 1991 o la versión anterior de 1981 ). Los ejemplos adecuados de grupos protectores de hidroxilo incluyen grupos que forman éter tales como bencilo, y grupos arilo tales como ter-butoxicarbonilo (Boc), éteres de sililo, tales como t-butildimetilo o t-butildífenilo, y éteres de alquilo, tales como metilo conectado por una cadena de alquilo de enlace variable, (CR?oR2o)n- Los grupos protectores de amino pueden incluir bencilo, arilo, tales como grupos acetilo y triaalquilsililo. Los grupos de ácido carboxílico están protegidos típicamente por la conversión a un éster que puede hidrolizarse fácilmente, por ejemplo, tricloetilo, ter-butilo, bencilo y lo similar. Las sales de adición de ácido farmacéuticas de los compuestos de las varias Fórmulas descritas en la presente, pueden obtenerse de una manera conocida, por ejemplo, mediante el tratamiento de los mismos con una cantidad apropiada de ácido en la presencia de un solvente adecuado. Una ilustración de la preparación de los compuestos de la presente invención se muestra en el esquema de reacción siguiente. Para propósitos de la presente, los compuestos en los Esquemas de Reacción I y II se muestran con un grupo S-metilo o S(O)2-metilo que se considera representativo del grupo S(O)m-Rg, como se describe en las fórmulas siguientes.
La preparación de los compuestos con la Fórmula (la) puede lograrse a través del compuesto 2, que a su vez, puede construirse del aldehido 1 como se muestra en el Esquema de Reacción 1. Los grupos salientes (LG, descritos como el grupo Saliente 1 (LG1 ) & LG2) en el Esquema de Reacción 1 , y en algún otro lugar, pueden seleccionarse de manera independiente de -Cl, -Br, -I u -OTf y estos grupos pueden instalarse a través de la transformación de otro grupo funcional (por ejemplo, -OH) siguiendo los métodos bien conocidos en la técnica (por ejemplo, tratamiento del compuesto -OH con POCI3). El método A es para la conversión de 1 a 2. El tratamiento de 1 con una amina R3NH2 en la presencia de un agente que forma una olefína, tal como bis(2,2,2-trifluoroetil)-(metoxicarbonilmetil)-fosfonato o un agente acilante, tal como anhídrido de ácido acético, ácido de meldrums o cloruro de acetilo proporciona el compuesto 2. Aunque se utiliza el reactivo que forma una olefina bis(2,2,2-trifluoroetil)(metoxicarbonilmetil)fosfonato, los reactivos de ciclización alternos incluyen, de manera no exclusiva bis(2,2,2-trifluoroetil)-(etoxicarbonilmetil)fosfonato, bis(2,2,2-trifluoroetil)-(isopropoxicarbonil-metil)fosfonato, éster metílico del ácido (dietoxi-fosforil)-acético, éster metílico del ácido (diisopropoxi-fosforil)-acético, éster metílico del ácido (difeniloxi-fosforil)-acético, éster etílico del ácido (dietoxi-fosforil)-acético, éster etílico del ácido (diisopropoxi-fosforil)-acético o éster etílico del ácido (difeniloxi-fosforil)-acético. Las temperaturas elevadas (reflujo o irradiación de microondas), los tiempos de reacción más largos (durante la noche o 24 horas) y la presencia de trietil amina o diisopropil etil amina o NaH (o Na) pueden ser necesarios para la terminación de la reacción. Los solventes de la reacción pueden ser varios solventes orgánicos, tales como cloroformo, cloruro de metileno, acetonitrilo, tolueno, DMF o n-metilpirrolídina, DCM, THF, tolueno, DMSO o combinaciones de los mismos. Aunque la reacción muestra la trietilamina como una base, las bases alternas adecuadas pueden incluir, de manera no exclusiva, piridina, diisopropil etil amina o pirrolidona o combinaciones de los mismos. La temperatura de la reacción de este paso particular en el esquema de reacción puede variarse de temperatura ambiente a >100°C, es decir, la temperatura de reflujo del solvente. De manera alterna, este paso del procedimiento de la reacción puede realizarse bajo condiciones de microondas adecuadas. El método B es para la instalación del grupo -X [por ejemplo, 2 a 3, 6 a (la) o 5 a 4]. Esto puede o no requerir la primera conversión del sulfuro (-SMe) a sulfóxido (-SOMe) o sulfona (-SO2Me). Esta conversión puede lograrse utilizando ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) en un alto rendimiento y pureza. Los métodos de oxidación adecuados para utilizarse en la presente incluyen el uso de uno o dos equivalentes de ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) u Oxone® para proporcionar los sulfóxidos o las sulfonas o una mezcla de ambos. La oxidación de los sulfuros a los sulfóxidos o sulfonas también puede efectuarse mediante Os?4 y N óxido de amina terciaria catalítico, peróxido de hidrógeno/NaWO , y otros perecidos, oxígeno, ozono, peróxidos orgánicos, permanganato de potasio y zinc, persulfato de potasio e hipoclorito de sodio. El desplazamiento posterior del grupo sulfona -SO2Me (de igual manera, todas las reacciones de desplazamiento mencionadas a continuación pueden lograrse utilizando el sulfuro -SMe o el sulfóxido -SOMe), requiere de un nucleófilo adecuado (por ejemplo, amina, alcohol) que contiene la unidad -X. Los desplazamientos con aminas se hicieron usualmente con un exceso de amina en N-metilpirrolidina (Barvian et al., J. Med. Chem. (2000), 4606-4616). Una amplia gama de aminas primarias se sometió a esta reacción con excelentes resultados. En algunos casos (por ejemplo, en el desplazamiento de O), un anión del nucleófilo se preparó con una base (usualmente hídruro de sodio) en DMF (o DMSO) y a continuación se agregó a la sulfona. Los rendimientos de estas reacciones fueron usualmente menores. La sulfona puede desplazarse mediante alquilaminas primarias y secundarias sin catálisis con base adicional, de manera preferida en un solvente aprótico polar, tal como, de manera no exclusiva, N-metil pirrolidin-2-ona (NMP) y a temperaturas variables que dependen de la nucleofilicidad de la amina. Por ejemplo, el desplazamiento de la sulfona con etanolamina, en NMP, ocurrió en 30 minutos a 65°C, aunque una amina más impedida tal como tris(hidroximetil)-aminometano puede requerir temperaturas elevadas y tiempos de reacción extendidos (80°C durante un tiempo de reacción de 24 horas). La sulfona puede también desplazarse por una amina primaria o secundaria con una base no nucleofílica adicional (por ejemplo, DIPEA) en solventes apróticos como DCM, CH3CN, NMP y a temperaturas variables que dependen de la nucleofilicidad de la amina. La sulfona también puede desplazarse con una arilamina o heteroarilamina sustituida a temperaturas elevadas, requiriendo algunas veces la formación del anión de aril o heteroarilamina con el hidruro de sodio u otra base adecuada, en DMSO. Además, la sulfona puede desplazarse fácilmente con sales de aluminio de aril o heteroaril aminas como se describió previamente en la literatura de patentes (WO 99/32121 , cuya descripción se incorpora como referencia en su totalidad). De igual manera, la sulfona puede desplazarse con aril o heteroaril o alquil tioles o alquil o aril o heteroaril alcoholes. Los análogos que contienen sulfonas como los sustituyentes X pueden desplazarse con alcóxido de sodio en el alcohol, o de manera alterna nucleófilos de alcóxido o fenóxido que pueden generarse del alcohol o fenol con una base adecuada tal como sodio, NaH o bistrimetilsilil amida de sodio en un solvente aprótico polar tal como DMSO, o correrse como una reacción pura. De manera similar, la sulfona puede desplazarse con nucleófilos de carbono. Los nucleófilos de carbono adecuados incluyen, de manera no exclusiva, reactivos de Grignard de arilo, reactivos de Grignard de alquilo u organometálicos relacionados tales como órgano litio, zinc, estaño, cobre o boro. Estas reacciones pueden, en algunos casos, requerir la catálisis con un metal de transición, tal como con catalizadores de Pd o Ni. El método C es para el acoplamiento con grupos arilo apropiados para convertir 3 a los compuestos con Fórmula (la) (o 2 a 6). Esta transformación puede lograrse utilizando, de manera no exclusiva, ácidos borónicos (por ejemplo, CÍA) bajo condiciones de acoplamiento cruzado de Suzuki, empleando un catalizador de paladio, tal como tetracis(trífenilfosfina) paladio (0). De manera alterna, el acoplamiento cruzado puede realizarse utilizando aril o heteroaril organozinc, (por ejemplo, aril/heteroaril-ZnBr, aril/heteroaril-ZnCI, aril/heteroaril-Zn-R1 ), organocobre [por ejemplo, (aril/heteroaril)2-CuLi], organoestaño [por ejemplo, aril/heteroaril-Sn(CH3)3, aril/heteroaril-Sn(CH2CH2CH2CH3)3], (por ejemplo, C1 C) u otros reactivos organometálicos (por ejemplo, C1 B) conocidos en la técnica [véase por ejemplo, Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemíca Scandinavia 1989, 62-68]. El método D es para el acoplamiento de 2 (o 3 ó 7) con un grupo arilo cuya estructura tiene un precursor adecuado (por ejemplo, grupo ácido -CO2H, grupo éster -CO2Me) para el sustituyente Ri final en la Fórmula (la). Esta transformación puede lograrse utilizando, de manera no exclusiva ácidos borónicos (por ejemplo, DÍA) o ácidos protegidos (por ejemplo, D1 C, D1 E) bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki (THF/H2O y K2CO3) empleando un catalizador de paladio, tal como tetracis(trifenilfosfina)paladio(0). Si se desea, estas reacciones de acoplamiento de Suzuki pueden correr bajo condiciones de microondas. El ácido borónico (D1A o D1 E) o el éster puede sintetizarse mediante el acoplamiento catalizado con paladio de un haluro de arilo y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametíl-2,2'-bi-1 ,3,2-dioxaborolano o la transmetalación de un haluro de arilo con un reactivo de Grignard, por ejemplo, bromuro de isopropilmagnesio seguido por un borato de trialquilo (por ejemplo, borato de trietilo) en un solvente adecuado como THF. De manera adecuada, los ácidos arilborónicos o sus esteres del ácido borónico correspondientes son ácido Aril borónico o un éster del ácido aril borónico; por ejemplo, Aril-B(OH)2, Aril-B(O-alquilo de C?. )2, o en donde Rr Río y R20 es como se definió para los compuestos de Fórmula (I) en la presente; y r es un entero que tiene un valor de 2 a 6. Las condiciones de acoplamiento incluyen el uso de solventes apropiados. Estos solventes incluyen, de manera no exclusiva dioxano, THF, DMF, DMSO, NMP, acetona, agua o una combinación o una mezcla de los mismos. De manera preferida, el solvente es THF/H2O, o dioxano/H2O. Las condiciones de acoplamiento también incluyen la presencia de una cantidad catalítica de catalizadores y estos catalizadores incluyen, de manera no exclusiva, tetracis(trífenilfosf¡na)-paladio(0), PdCI2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCl2, Pd(dppf)2 o [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaladio (II). La reacción de acoplamiento puede o no requerir la presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen, de manera no exclusiva, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, KOAc o una combinación o mezcla de los mismos. De manera preferida, la base es K2CO3 y KOAc.
La reacción de acoplamiento puede o no requerir calentamiento. El calentamiento puede llevarse a cabo con un baño de aceite regular o irradiaciones de microondas y la temperatura puede variarse de temperatura ambiente a >100°C, es decir, la temperatura de reflujo del solvente. La reacción de acoplamiento puede o no requerir un recipiente de reacción sellado y la presión interna puede variarse de una atmósfera a 100 atmósferas. Los intermediarios de ácido o éster aril o heteroaril borónico que contienen la porción Ri utilizados en las reacciones de acoplamiento de Suzuki, pueden o no estar comercialmente disponibles y pueden prepararse utilizando los métodos apropiados en la literatura, conocidos por aquellos con un entrenamiento apropiado. Los ejemplos de estos métodos incluyen, de manera no exclusiva, el acoplamiento catalizado por paladio de un haluro de arilo y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1 ,3,2-dioxaborolano la transmetalación de un haluro de arilo con un reactivo de Grignard, por ejemplo, bromuro de isopropilmagnesio seguido por un borato de trialquilo (por ejemplo, borato de trietilo) en un solvente adecuado. Estos solventes incluyen, de manera no exclusiva, CH2CI2, cloroformo, CH3CN, benceno, THF, hexano, éter etílico, éter ter-butilmetílico, DMSO, DMF, tolueno, n-metil-pirrolidina, dioxano. La temperatura de la reacción puede variarse de -78°C a >100°C, es decir, la temperatura de reflujo del solvente. De manera alterna, este paso del procedimiento de la reacción puede o no realizarse bajo condiciones de irradiación de microondas adecuadas. Esta reacción puede o no requerir un recipiente de reacción sellado y la presión interna puede variarse de una atmósfera a 100 atmósferas. De manera alterna, el acoplamiento cruzado puede realizarse utilizando un aril o heteroaril organozinc, organocobre, organoestaño (por ejemplo, D1 B) u otros reactivos organometálicos (por ejemplo, D1 D) conocidos en la técnica [véase, por ejemplo, Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68]. La desprotección adecuada sigue si se utiliza un precursor protegido (por ejemplo, D1 C, D1 D, D1 E). Esta reacción de acoplamiento puede realizarse utilizando un aril o heteroaril organozinc (por ejemplo, Aril-ZnBr, R ZnCI, Aril-Zn-Arilo), organocobre [por ejemplo, (Aril)2-CuLi], organoestaño (por ejemplo, Aril-Sn(CH3)3, Aril-Sn(CH2CH2CH2CH3)3] u otros reactivos organometálicos para proporcionar el producto del acoplamiento cruzado. Si el aril organozinc (por ejemplo, Aril-ZnBr, RrZnCI, Aril-Zn-Arilo), organocobre [por ejemplo, (Aril)2-CuLi], organoestaño (por ejemplo, Aril-Sn(CH3)3, Aril-Sn(CH2CH2CH2CH3)3] deseado u otro reactivo organometálico no está comercialmente disponible, pueden prepararse fácilmente utilizando los métodos apropiados, conocidos en la literatura. Estos tipos de reacciones de acoplamiento requieren el uso de solventes apropiados. Tales solventes incluyen, de manera no exclusiva, dioxano, THF, cloruro de metileno, cloroformo, benceno, hexano, éter etílico, éter ter-butilmetílico o una combinación o una mezcla de los mismos. La reacción de acoplamiento puede o no requerir la presencia de una cantidad catalítica de un catalizador. Tales catalizadores incluyen, de manera no exclusiva, tetracis(trifenílfosfina)paladio(0), PdCI2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCI2, Pd(dppf)2. La temperatura de la reacción puede variarse de -78°C a >100°C, es decir, la temperatura de reflujo del solvente. De manera alterna, este paso del procedimiento de la reacción puede realizarse bajo condiciones de irradiación de microondas adecuadas, si se necesitan. Esta reacción puede o no requerir un recipiente de reacción sellado y la presión interna puede variar de una atmósfera a 100 atmósferas. El método E es para la transformación del precursor adecuado (por ejemplo, grupo ácido -COOH en 4, 5, 9, 11 , 15, 16, 17 ó 18) para el sustituyente Ri final. Este tipo de transformaciones puede lograrse utilizando estrategias bien establecidas en la técnica. La transformación puede hacerse en un paso (tal como el acoplamiento con aminas HN(R?0 )Rb bajo condiciones de acoplamiento estándar por ejemplo, EDC/HOBT/ET3N en CH3CN; acoplamiento con alcohol, HOR , bajo condiciones de acoplamiento estándar, por ejemplo, DCC, DMAP en DCM para formar los esteres o la reducción a un alcohol) o en más de un paso (por ejemplo, rearreglo de Curtáis para formar isocianatos, seguido por la formación de urea con aminas o la formación de un cloruro ácido seguido por la adición de una amina, HN(R10 )Rb o un alcohol, HORb más una base no nucleofílíca, por ejemplo, DIPEA en un solvente aprótico como DCM. Esta conversión puede requerir un paso de desprotección para instalar el precursor primero (por ejemplo, hidrólisis de CO2Me con LiOH/THF/agua para preparar -COOH). ESQUEMA DE REACCIÓN 1 (la) Ejemplos de los reactivos para los mEtodos C y D La preparación de los compuestos con Fórmula (la) también puede lograrse a través del compuesto 7, el cual, a su vez, puede construirse a partir del aldehido 1 como se muestra en el Esquema de Reacción 2. Los métodos adecuados para los Métodos A-E pueden utilizarse para proporcionar las conversiones apropiadas en el Esquema de Reacción 2. El Método F es para el desplazamiento selectivo del aldehido 1 adecuado con una amina (R3-NH2). Este tipo de desplazamiento puede lograrse utilizando trietilamina y la amina R3NH2 deseada en cloroformo a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción es muy efectiva para una variedad de alquil aminas (78-95% de rendimiento). Para las aril o heteroaril aminas, pueden ser necesarios temperaturas elevadas (reflujo o radiaciones con microondas), tiempos de reacción más largos (durante la noche o 24 horas) y la presencia de NaH (o Na), para la terminación de la reacción. El uso de la base puede omitirse cuando 3 o más equivalentes de la amina deseada se utilizan. Otras base adecuadas incluyen, de manera no exclusiva, piridina, diisopropil etilamina o pirrolidina, las cuales también pueden utilizarse en un solvente orgánico apropiado, incluyendo de manera no exclusiva THF, éter dietílico, DCM, DMF, DMSO, tolueno o dioxano. El Método G es para la ciclízación de 8 a 9. Esto puede lograrse mezclando el compuesto 8 con un agente para la formación de la olefina (por ejemplo, reactivos de Wittig), o un agente para la formación de la amida (por ejemplo, ácido, cloruro ácido, éster), o un agente con ambas reactividades potenciales, tales como bis(2,2,2-trifluoroetil)-(metoxicarbonilmetil)-fosfonato, bis(2,2,2-trifluoroetil)-(etoxicarbonilmetil)fosfonato, bís(2,2,2-trifluoroetil)-(isopropoxicarbonilmetil)fosfonato, éster metílico del ácido (díetoxi-fosforil)-acético, éster metílico del ácido (diisopropoxi-fosforil)-acético, éster metílico del ácido (difeniloxi-fosforil)-acético, éster etílico del ácido (dietoxi-fosforíl)-acétíco, éster etílico del ácido (diisopropoxi-fosforil)-acético, éster etílico del ácido (difen¡loxi-fosfor¡l)-acético, ácido acético, ácido tioacético, anhídrido del ácido acético, ácido de meldrum o cloruro de acetilo. Pueden ser necesarios temperaturas elevadas (reflujo o irradiación con microondas), tiempo de reacción más largos (durante la noche o 24 horas) y la presencia de trietil amina, diisopropil etil amina, NaOAc o NaH (o Na) para la terminación de la reacción. El solvente de la reacción puede ser DCM, THF, tolueno, DMSO o DMF. Durante la ciclización, el grupo protegido (-CO2Me en 8) puede o no estar hidrolizado. Cualquier rendimiento puede utilizarse con la ventaja de expandir los estudios de la relación de estructura-actividad (SAR). Si es necesario, la hidrólisis puede lograrse mezclando con LiOH en THF/agua. Un grupo protector diferente en esta posición (por ejemplo, ter-butilo), puede requerir un método de desprotección diferente (por ejemplo, tratamiento con TFA).
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 La preparación de los compuestos con Formula (I) puede lograrse a través del compuesto 14, el cual, a su vez, puede construirse a partir del aldehido 1 como se muestra en el Esquema de Reacción 3. Los métodos adecuados para los Métodos A-G pueden utilizarse para proporcionar las conversiones apropiadas en el Esquema de Reacción 3.
El Método H es para la reducción de un doble enlace que está conectado directamente a un grupo carbonilo [-C(=O)-]. Este tipo de conversión puede lograrse utilizando métodos adecuados bien documentados en la literatura para la reducción 1 ,4 de un sistema de enona [por ejemplo, -CH=CH-C(=O)-]. Estos métodos incluyen, de manera no exclusiva, Li/NH3, H2 (catalizador de Rh-AI2O3), NaBH4/CoCI2.6H2O, NaBH3CN/ZnCI2, LiHCu(n-Bu) o Et3SiH.
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 La preparación de los compuestos con Fórmula (I) también puede lograrse a través del compuesto 2, el cual, a su vez, puede construirse a partir del aldehido 1 como se muestra en el Esquema de Reacción 4. Los métodos adecuados para los Métodos A-H pueden utilizarse para proporcionar las conversiones apropiadas en el Esquema de Reacción 4.
ESQUEMA DE REACCIÓN 4 (i) La preparación de los compuestos con Formula (I) también pueden lograrse a través del compuesto 2, el cual, a su vez, puede construirse a partir de aldehido 1 , como se muestra en el Esquema de Reacción 5. Los métodos adecuados para los Métodos A-H pueden utilizarse para proporcionar las conversiones apropiadas en el Esquema de Reacción 5.
ESQUEMA DE REACCIÓN 5 Método H Método H Método H Los compuestos de Fórmula (II) y (Na), (lll) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI) y (Vla-Vli), pueden obtenerse aplicando los procedimientos sintéticos descritos anteriormente en los Esquemas de Reacción 1 a 5, excepto que deben utilizarse reactivos adecuados en el Método C y D. Los ejemplos de estos reactivos incluyen, de manera no exclusiva, aquéllos mostrados en el Esquema de Reacción 6. Los reactivos adecuados en el Método C y D para la preparación de los compuestos con Fórmula (Vlb-Vli), requieren la presencia de G5-8 en una posición apropiada.
ESQUEMA DE REACCIÓN 6 Ejemplos de los reactivos en el Método C y D para la preparación de ios compuestos con Fórmula (II) y (81a) C2A C2B C2C D2A D2D ESQUEMA DE REACCIÓN 6 (Continuación) Ejemplos de los reactivos en el Método C y D para la preparación de Bos compuestos con Fórmula (lll) y (Illa) C3A C3B C3C D3A D3B D3C D3D Ejemplos de los reactivos en el Método C y D para la preparación de Bos compuestos con Fórmula (IV) y (¡Va) C4A C4B C4C D4A D4B D4C D4D ESQUEMA DE REACCIÓN 6 (Continuación) Ejemplos de los reactivos en el Método C y D para la preparación de Dos compuestos con Fórmula (V) y (Va) C5A C5B C5C D5A D5B D5C D5D Ejemplos de los reactivos en el Método C y D para la preparación de ios compuestos con Fórmula (VI) y (Via) R1 C6A C6B C6C D6A D6B D6C D6D La materia prima 1 , Esquema de Reacción 7, puede obtenerse a partir de la 4,6-dihidroxi-2-metilmercaptopirimidina comercialmente disponible mediante los procedimientos conocidos en la literatura, tales como aquéllos indicados en Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. (1971 ), 445-53, en donde se utilizan POCI3 y DMF. El intermediario 2, Esquema de Reacción 7, se produjo mediante dos rutas diferentes. En la primera ruta, el acoplamiento del dicloro aldehido 1 , Esquema de Reacción 7 con las aril aminas en la presencia de NaH en DMSO (Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. (1971 ), 445-53), proporcionó el compuesto deseado 2, Esquema de Reacción 7, junto con la imina 13, Esquema de Reacción 7. La imina se convirtió al aldehido 2, Esquema de Reacción 7, mediante el tratamiento con HCl acuoso en THF. La conversión de 1 , Esquema de Reacción 7 a 2, Esquema de Reacción 7, también puede lograrse utilizando trietilamina y la amina deseada en cloroformo a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción fue muy efectiva para una gama de alquil aminas (78-95% de rendimiento). Para las aril aminas, fueron necesarias temperaturas elevadas (reflujo) y tiempos de reacción más largos (24 horas) para la terminación de la reacción. El uso de la base puede omitirse cuando 3 o más equivalentes de amina se utilizan. Otras bases adecuadas incluyen, de manera no exclusiva, piridina, diisopropil etilamina o pirrolidina, que también pueden utilizarse en un solvente orgánico apropiado incluyendo de manera no exclusiva, THF, éter dietílico o dioxano.
En la segunda ruta, el nitrilo 9, Esquema de Reacción 7, se preparó en tres pasos a partir del aldehido 1 , Esquema de Reacción 7 (Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. (1971 ), 445-53). El acoplamiento del dicloro nitrilo 9, Esquema de Reacción 7 con las aril aminas en la presencia de NaH en DMSO, proporcionó el compuesto deseado 10, Esquema de Reacción 7. Otras bases adecuadas tales como piridina, diisopropil etilamina o sodio, también pueden utilizarse en un solvente orgánico apropiado tal como THF, DMF o dioxano. La producción y uso del nitrilo 9, Esquema de Reacción I, también puede encontrarse en la PCT/US01/06688, presentada en Marzo 2, del 2001 , cuya descripción se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. El nitrilo 10, Esquema de Reacción 7, se redujo fácilmente con DIBAL en diclorometano a temperatura ambiente (Boschelliat et al., J. Med. Chem. (1998), 4365-4377), para proporcionar 2 deseado, Esquema de Reacción 7, junto con la imina no sustituida 13, Esquema de Reacción 7 (R=H). La última se hidrolizó a 2, Esquema de Reacción 7 in situ con HCl. Otros agentes de reducción, tales como hidruro de litio y aluminio, Ni Raney o SnCI2, pueden utilizarse en un solvente orgánico apropiado tal como THF, éter dietílico o dioxano para realizar la conversión de 10, Esquema de Reacción 7 a 2, Esquema de Reacción 7. El aldehido 2, Esquema de Reacción 7, se acopló a los ácidos arilborónicos bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki, utilizando un catalizador de paladio, tal como tetracis(thfenilfosfin)paladio (0), para proporcionar de buenos a excelentes rendimientos de 3, Esquema de Reacción 7. De manera alterna, la reacción de acoplamiento del biarilo de 2, Esquema de Reacción 7, puede realizarse utilizando arilo o heteroarilo de organozinc, organocobre, organoestaño u otros reactivos organometálicos conocidos para proporcionar los productos de acoplamiento cruzado de biarilo tales como 3, Esquema de Reacción 7 [véase por ejemplo, Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68]. El desplazamiento del cloro en 2, Esquema de Reacción 7, también puede lograrse con neutrófilos de nitrógeno [para las aminaciones relacionadas véase la Patente de E.U.A. 3,631 ,045 y 3,910,913], nucleófilos de azufre [véase Tumkevicius, S. Liebigs Ann. 1995, 1703-1705], nucleófilos de oxígeno o nucleófilos de alquilo. 3, Esquema de Reacción 7, se convirtió a continuación a la piridopirimidinona 5, Esquema de Reacción 7 mediante uno de tres procedimientos. El primer procedimiento utilizado fue la reacción de Wittig, como se modificó por Horner-Emmons, convirtiendo 3, Esquema de Reacción 7 a 4, Esquema de Reacción 7. En esta reacción, el aldehido 3, Esquema de Reacción 7, se trató con un iluro de fósforo adecuado, tal como fosfonoacetato de trietilo o dietilfosfonoacetato de metilo, para proporcionar el intermediario de olefina 4, Esquema de Reacción 7. La reacción se realizó bajo reflujo, en una base adecuada, tal como hidruro de sodio, metóxido de sodio o hidróxido de sodio, y en un solvente orgánico adecuado tal como éter dietílico, dioxano o etanol. La conversión de 3, Esquema de Reacción 7 a 4, Esquema de Reacción 7, también puede realizarse utilizando la reacción de olefinación de Peterson, o una reacción de olefinación basada en aldol que utilice anhídrido acético, ácido masónico y sus esteres monoalquílicos o acetato de etilo. El calentamiento de 4, Esquema de Reacción 7 en tolueno a 220°C en un tubo sellado (Matyus et al. Heterocycles (1985), 2057-64), seguido por la eliminación del solvente, proporcionó el producto deseado 5, Esquema de Reacción 7. Esta reacción puede realizarse en la presencia de una base adecuada, tal como DBU o diisopropiletil amina, piridina, bi(trimetilsilil)amida de litio o LDA y en un solvente orgánico apropiado, tal como un hidrocarburo orgánico, cresol, dioxano, DMF, piridina o xileno. El segundo procedimiento utiliza una reacción de Horner-Emmons con modificación de Still (Still et al., Tetrahedron Lett. (1983), 4405-8; Jacobsen et al., Tetrahedron (1994), 4323-34), para producir una mezcla del producto deseado 5, Esquema de Reacción 7 y un isómero trans 4, Esquema de Reacción 7. El isómero trans 4, Esquema de Reacción 7, se aisló y se convirtió al producto deseado 5, Esquema de Reacción 7 mediante calentamiento a 220°C en tolueno en un tubo sellado como se describió anteriormente. El tercer procedimiento involucra la acetilación de 3, Esquema de Reacción 7, seguido por la condensación aldólica intramolecular, promovida por el agente de acetilación (tal como anhídrido acético, cloruro de acetilo o un ceteno) y una base adecuada (tal como piridina, diisopropil etilamina o pirrolidina), para generar 5, Esquema de Reacción 7 en un muy buen rendimiento. El tercer procedimiento es óptimo cuando R3 es un arilo o heteroahlo sustituido opcionalmente. Cuando R3 es un sustituyente arilaquilo o heteroa?lalquilo, no es claro que la reacción formará el intermediario clave de Fórmula (Vil), como se muestra a continuación (3a, Esquema de Reacción 8), que puede ser aislado opcionalmente, como se muestra en el Esquema de Reacción 8 a continuación. Los compuestos de Fórmula (Vil) de manera preferida no están aislados, pero reaccionan además con una base o con calor para ciclizarse en 5, Esquema de Reacción 7. El primer y segundo procedimientos pueden utilizarse para todas las otras porciones R3. La oxidación del sulfuro 5, Esquema de Reacción 7 a la sulfona 6, Esquema de Reacción 7, se realizó utilizando ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) en alto rendimiento y pureza. Los métodos de oxidación adecuados para utilizarse en la presente, incluyen el uso de uno o más equivalentes del ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) u Oxone®, para proporcionar ya sea los sulfóxidos o las sulfonas. La oxidación de los sulfuros a los sulfóxidos o sulfonas también puede efectuarse con OsO4 y N óxido de amina terciaria catalítico, peróxido de hidrógeno, otros perácidos, oxígeno, ozono, peróxidos orgánicos, permanganato de potasio y zinc, persulfato de potasio e hipoclorito de sodio. Los desplazamientos de las sulfonas 6, Esquema de Reacción 7 a los productos finales 7, Esquema de Reacción 7, se realizaron usualmente con un exceso de amina en N-metilpirrolidina (Barvian et al., J. Med. Chem. (2000), 4606-4616). Una amplia gama de aminas primarias se sometió a esta reacción con excelentes rendimientos. En algunos casos (en el desplazamiento de O o la formación de la sulfonamida), un anión del nucleófilo se preparó con una base (usualmente hídruro de sodio) en dimetilformamida, y a continuación se agregó a la sulfona. Los rendimientos de estas reacciones fueron usualmente inferiores. Las sulfonas y sulfóxidos relacionados similares de los compuestos de la presente, en donde X es SO-alquilo o SO2-alquilo, han sido reportados en la literatura por ser desplazados por una amplia variedad de nucleófilos. Así, los análogos de los compuestos de la presente, en donde X es una alquil sulfona o sulfóxido, pueden desplazarse por alquilaminas primarias y secundarias con o sin catálisis básica adicional, de manera preferida, en un solvente aprótico polar tal como, de manera no exclusiva, N-metilpirrolidin-2-ona (NMP), y a temperaturas que varían dependiendo de la nucleofilicidad de la amina. Por ejemplo, el desplazamiento de la sulfona de los análogos de los compuestos de Fórmula (I) con etanolamina en NMP, ocurrió en 30 minutos a 65°C, mientras que la amina impedida tal como t?s(hidroximetil)-aminometano puede requerir temperaturas elevadas y tiempos de reacción extendidos (80°C durante un tiempo de reacción de 24 horas). La sulfona también puede desplazarse mediante una amina primaria o secundaria con una base no nucleofílíca adicional (por ejemplo, DIPEA) en solventes apróticos tales como DCM, CH3CN, NMP, y a temperaturas que varían dependiendo de la nucleofilicidad de la amina. La sulfona también puede desplazarse con una arilamina o heteroarilamina sustituida a temperaturas elevadas, algunas veces requiriendo la formación del anión de a í o heteroarilamina con hidruro de sodio u otra base adecuada, en DMSO. Además, los análogos de sulfóxido de los compuestos de Fórmula (I) pueden desplazarse fácilmente con sales de aluminio de aril o heteroaril aminas como se describió previamente en la literatura de patentes (WO 99/32121 ). De igual manera, los análogos de sulfona y sulfóxido de Fórmula (I) y (la) pueden desplazarse con aril o heteroaril o alquil tioles o alcoholes alquílicos o arílicos o heteroarílicos. Por ejemplo, los análogos de (I) que contienen sulfonas como los sustituyentes X, pueden desplazarse con alcóxido de sodio en el alcohol, o de manera alterna, los reactivos de los nucleófilos de alcóxido o fenóxido pueden generarse a partir del alcohol o fenol con una base adecuada tal como sodio, NaH o bistrimetilsilil amida de sodio en un solvente aprótico polar tal como DMSO o realizarse como una reacción pura. De manera similar, las sulfonas relacionadas con la Fórmula (I) y (la), por ejemplo, puede desplazarse con nucleófilos de carbono tales como reactivos de arilo o alquilo de Grignard u organometálicos relacionados tales como organolitio, zinc, estaño o boro. Estas reacciones pueden, en algunos casos, requerir la catálisis de metales de transición, tales como catálisis con Pd o Ni. El desplazamiento de las 2-pirímidin sulfonas relacionadas con cianuro, aniones de malonato, enolatos desactivados o nucleófilos C heterocíclicos tales como un anión de 1-metilimidazol, mediante la generación del anión con NaH u otra base adecuada en THF también tiene precedente (véase, por ejemplo, Chem Pharm Bull. 1987, 4972-4976.). Por ejemplo, los análogos de los compuestos de Fórmula (I) y (la), en donde X es una alquilsulfona, pueden desplazarse con el anión de 1 -metil imidazol, generado mediante el tratamiento del 1 -metil imidazol con n-butillitio en un solvente tal como THF a temperaturas de aproximadamente -70°, para proporcionar el producto C alquilado sustituido en el imidazol C-2. Para los propósitos de la presente, los compuestos de las Fórmulas (I), (la), (II) y (lia) en donde X es R2 o NHS(O)mR2, pueden obtenerse a partir de los compuestos de 6, Esquema de Reacción 7, mediante el desplazamiento de la sulfona utilizando la funcionalidad "X" apropiada como se definió en la Fórmula (I) y (la). Para obtener los compuestos de las Fórmulas (I), (la), (II) y (lia), en donde X es S(O)mR2 y R2 es diferente de metilo, el desplazamiento de la sulfona en el compuesto correspondiente 6, Esquema de Reacción 7 por el tiol (R2SH) y a continuación seguido por la oxidación, si se desea, con un agente de oxidación apropiado, tal como MCPBA, o KMnO . Los métodos de oxidación adecuados para utilizarse en la presente, incluyen el uso de un oxidante tal como uno o dos equivalentes del ácido meta-cloroperoxibenzoico u Oxone®, para proporcionar ya sea los sulfóxidos o las sulfonas. La oxidación de los sulfuros a las sulfonas también puede efectuarse con OsO y un N óxido de amina terciaria catalítica. Otros métodos para la oxidación del sulfuro incluyen el uso de peróxido de hidrógeno, otros perácidos, oxígeno, ozono, peróxidos orgánicos, permanganato de potasio y zinc, persulfato de potasio e hipoclorito de sodio. 8, Esquema de Reacción 7 también puede prepararse calentando el éster trans 4, Esquema de Reacción 7 en un alcohol en la presencia del alcóxido de sodio correspondiente. El rendimiento de esta reacción fue muy alto para los alcoholes primarios, pero se requieren tiempos de reacción más largos para los alcoholes secundarios. Los alcóxidos de sodio pueden prepararse fácilmente a partir del alcohol y la base correspondiente, tales como sodio o hidruro de sodio. La reducción del éster trans 4, Esquema de Reacción 7 con Sml2, proporcionó el análogo reducido 11 , Esquema de Reacción 7. Esta reducción también puede realizarse en la presencia de otros agentes reductores tales como hidrógeno gaseoso, litio en amoniaco acuoso, borohidruro de magnesio o sodio en el solvente orgánico apropiado, tal como THF, etanol o éter dietílico. La ciclización del éster 11 , Esquema de Reacción 7 puede realizarse utilizando metóxido de sodio en metanol para proporcionar el análogo reducido 12, Esquema de Reacción 7. Otras bases orgánicas, tales como sodio, etóxido de sodio o TEA pueden utilizarse en un solvente orgánico apropiado, tal como metanol, etanol o dioxano. El producto 12, Esquema de Reacción 7, también puede obtenerse calentando el éster 11 , Esquema de Reacción 7 a 150°C en un solvente orgánico apropiado, tal como tolueno, xileno o isopropanol.
ESQUEMA DE REACCIÓN 7 Los procedimientos adicionales para producir los intermediarios similares a aquéllos de la presente, que alguien con experiencia en la técnica puede encontrar, pueden encontrarse en la WO 99/41253, ahora la Patente de E.U.A. 6,200,977; US 6,153,619; US 6,268,310; US 5,468,751 ; US 5,474,996; y la EP I 040 831. Una ilustración para una preparación alterna de los compuestos de Fórmula (Vil) se muestra en el Esquema de Reacción 8 siguiente.
ESQUEMA DE REACCIÓN 8 La preparación de los compuestos con Fórmula (A), (A1 ), (B) o (B1 ) puede lograrse a partir de los intermediarios apropiados en el Esquema de Reacción 1 hasta el Esquema de Reacción 5, utilizando métodos de síntesis apropiados conocidos por los científicos con entrenamiento apropiado en la literatura. Un ejemplo de estos tipos de preparaciones se demuestra, de manera no exclusiva, en el Esquema de Reacción 9. La preparación puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto 16 (para A o B) o 3 (para A1 o B1 ) con otro reactivo con estructuras apropiadas, como se muestra en el Esquema de Reacción 9, empleando el Método I. El Método I es para la sustitución de -LG2 con un compuesto apropiado que contiene la unidad estructural de -Y-H. Esto puede lograrse calentando las mezclas de reacción en solventes apropiados. El método de calentamiento puede seleccionarse de, ya sea un baño de aceite regular o irradiaciones con microondas. Los solventes pueden ser CH2CI2, DMSO, DMF, tolueno, benceno, CH3CN o NMP. La reacción puede no requerir la presencia de bases. Un ejemplo de la base puede seleccionarse de manera no exclusiva, de trietilamina, diisopropiletilamina, NaH, n-BuLi, ter-BuLi, ter-BuOK, Li2CO3, Cs2CO3 y piridina. Esta transformación también puede requerir la presencia de una cantidad catalítica de catalizador que contenga metales de transición (por ejemplo, Pd, Cu, Ni o W). Este catalizador incluye, de manera no exclusiva, Pd/C, Pd(PPh3) y PdCI2. Los compuestos que tienen Y=S(O)m o S(O)mC(Ry)(Rz) también pueden prepararse mediante la oxidación de sus compuestos correspondientes con Y=S o SC(Ry)(Rz). Los métodos de oxidación adecuados para utilizarse en la presente incluyen, de manera no exclusiva mCPBA, Oxone, OsO4, H2O2, permanganato de potasio y zinc.
ESQUEMA DE REACCIÓN 9 (B1) Otro aspecto de la invención son los intermediarios novedosos de la fórmula (X) en donde Ri es un anillo de arilo sustituido como se definió en los compuestos de Fórmula (I) y (II), inclusive; R3 es una porción alquilo de C-i-io, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de C-MO, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1-10, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, porciones las cuales pueden estar sustituidas opcionalmente; R-?2' es un alquilo de C1-10, arilo, heteroarilo o arilalquilo; m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; y Rg es un alquilo de C?- . De manera preferida, Rg es un alquilo de C?-4, y de manera más preferida, metilo. De manera preferida, m es 0 o un o un entero que tiene un valor de 1 ó 2. De manera más preferida m es 0 ó 2.
Otro aspecto de la invención son los intermediarios novedosos de la fórmula (XI) en donde R3, R12 , m y Rg son como se definió para la Fórmula (Vil) anterior; y R-i es un anillo sustituido como se definió en los compuestos de Fórmula (lll). Otro aspecto de la invención son los intermediarios novedosos de la fórmula (Xll) R3, R12 , m y Rg son como se definió para la Fórmula (Vil) anterior; y R-i es un anillo sustituido como se definió en los compuestos de Fórmula (IV). Otro aspecto de la presente invención son los intermediarios novedosos de la fórmula (XIII) en donde R3, R?2-, m y Rg son como se definió para la Fórmula (Vil) anterior; y Ri es un anillo sustituido como se definió en los compuestos de Fórmula (V). Otro aspecto de la invención son los intermediarios novedosos de la fórmula (XIV) en donde R3, R-?2-, m y Rg son como se definió para la Fórmula (Vil) anterior; y Ri es un anillo sustituido como se definió en los compuestos de Fórmula (VI). Otro aspecto de la presente invención son los intermediarios novedosos de la fórmula en donde RT es un anillo de fenilo sustituido como se definió en la Fórmula (I) o (II); R3 es hidrógeno, una porción alquilo de C O, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM O, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, porciones las cuales están sustituidas opcionalmente; con la condición de que cuando R3 es hidrógeno, entonces R-i es diferente de cloro; m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; y Rg es alquilo de C?- . En una modalidad, R3 es un alquilo de CM O sustituido opcionalmente, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilalquilo de C3-7 o arilo.
En otra modalidad, los sustituyentes opcionales R3 se seleccionan de manera independiente de halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino o alquilo sustituido con halo. Otro aspecto de la invención son los intermediarios novedosos de Fórmula (XVI) en donde Ri es como se definió anteriormente para los compuestos de Fórmula (I) y (II), y R3, Rg y m son una porción arilo o heteroarilo sustituida opcionalmente, como se definió para los compuestos de Fórmula (Vil). Otro aspecto de la invención son los intermediarios novedosos de Fórmula (XVII) en donde Ri es como se definió anteriormente para los compuestos de Fórmula (lll) a (VI), y R3, Rg y m son una porción arilo o heteroarilo sustituida opcionalmente, como se definió para los compuestos de Fórmula (Vil). Otro aspecto de la invención son los compuestos de Fórmula (C) y (C1 ): en donde, Gi, G2, G3 y G4 son como se describió para la Fórmula (I) y (la) en la presente; m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Rg es alquilo de CM0; LG2 es cloro, bromo, yodo u O-S(O)2CF3; R3 es una porción alquilo de CMO. cicloalquilo de C3. , cicloalquil de C3-7alquilo de C O, afilo, arilalquilo de C O, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM O, heterocíclica o heterociclilalquilo de C O, V en donde cada una de estas porciones puede estar sustituida opcionalmente, y es como se definió para el compuesto de Fórmula (I) y (la) en la presente. En una modalidad, Rg es metilo. En otra modalidad, m es 0 ó 1.
Otro aspecto de la invención son los compuestos de Fórmula (D) y (D1 ) representados por la estructura: en donde, GL G2, G3, G4 y X son como se describió para los compuestos de Fórmula (I) y (la) en la presente; LG2 es cloro, bromo, yodo u O-S(O)2CF3; R3 es una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3.7alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM O, heterocíclica o heterociclilalquilo de C O, y en donde cada una de estas porciones puede estar sustituida opcionalmente (y son como se definió para los compuestos de Fórmula (I) y (la) en la presente). Otro aspecto de la invención son los compuestos de Fórmula (E) y (E1 ) representados por la estructura: (lil ) en donde, G-?, G2, G3, G , Ri y (R g son como se describió para los compuestos de Fórmula (I) y (la) en la presente; m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Rg es un alquilo de C1-10; LG2 es cloro, bromo o yodo u O-S(O)2CF3; R3 es una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3- , cicloalquil de C3-7alquilo de CM O, arilo, arilalquilo de CM O, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones puede estar sustituida opcíonalmente (como se definió para los compuestos de Fórmula (I) y (la) en la presente). También se reconocerá que un conjunto similar de Fórmulas (F) y (F1 ) se contemplan cuando la porción RT está sustituida en la posición 3 del anillo de fenilo, como se muestra en los compuestos de Fórmula (II) y (lia). También se contemplan intermediarios similares para las Fórmulas restantes, en la presente, en donde la posición C4 del farmacóforo está sustituida con varios anillos de heteroarilo, por ejemplo, G5/G6, etc., de las fórmulas descritas en la presente como la Fórmula (lll) y (Illa), (IV) y (IVa), etc. Otro aspecto de la invención son los compuestos de Fórmula (XVIII): (XVIII) en donde R-i, Rr, g y R3 son como se definió para la Fórmula (I) en la presente. Otro aspecto de la invención son los compuestos de Fórmula (XIX): en donde Ri, R , g y R3 son como se definió para la Fórmula (II) en la presente.
Ejemplos sintéticos La invención se describirá ahora con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales son meramente ilustrativos y no pretenden constituirse como una limitación del alcance de la presente invención Todas las temperaturas se dan en grado centígrados, todos los solventes tienen la pureza disponible más alta y todas las reacciones se llevan a cabo bajo condiciones anhidras en una atmósfera de Ar en donde sea necesario Lista de abreviaturas Otras abreviaturas como se utilizan en la presente se describen en la Guía ACS Style (American Chemical Society, Washington, DC, 1986), cuya descripción se incorpora como referencia en la presente.
Condiciones experimentales de LC-MS Cromatografía líquida Sistema: Sistema LC Shimadzu con Controlador SCL-10A y detector de UV dual Autotomador de muestras: Leap CTC con un inyector de seis aberturas Valco Columna: Aquasil/Aquasil (C18 40 x 1 mm) Volumen de Inyección (uL): 2.0 Solvente A: H2O, TFA al 0.02% Solvente B: MeCN, TFA al 0.018% Gradiente: lineal Canal A: UV 214 nm Canal B: ELS Paso Tiempo Dura. Flujo Sol. A Sol. B (minutos) (minutos) (µL/minuto) o 0.00 0.00 300.00 95.00 5.00 1 0.00 0.01 300.00 95.00 5.00 2 0.01 3.20 300.00 10.00 90.00 3 3.21 1.00 300.00 10.00 90.00 4 4.21 0.10 300.00 95.00 5.00 5 4.31 0.40 300.00 95.00 5.00 Espectrómetro de masas: PE Sciex de un solo Cuadrupolo LC/MS API-150 Polaridad: Positiva Modo de adquisición: Perfil Procedimientos Generales El espectro de resonancia magnética nuclear se registró a 400 MHz utilizando un espectrómetro Bruker AC 400. CDCI3 es cloroformo deuterado, DMSO-dß es sulfóxido de hexadeuteriodimetilo, y CD3OD (o MeOD) es tetradeuteriometanol. Los desplazamientos químicos se reportan en partes por millón (d) campo abajo del estándar interno de tetrametilsilano (TMS) o la RMN del solvente. Las abreviaturas para los datos de RMN son como sigue: s = singulete, d = doblete, t = triplete, c = cuarteto, m = multiplete, dd = doble de dobletes, dt = doble de trípletes, app = aparente, br = amplio. J indica la constante de acoplamiento de RMN medida en Hertz. El espectro de masas se tomó en un instrumento, utilizando técnicas de ionización por electrorrocío (ES). Todas las temperaturas se reportan en grados Celsius. Se utilizaron placas de capa fina Analtech Silica Gel GF y E. Merck Silica Gel 60 F-254 para la cromatografía de capa fina. Tanto la cromatografía instantánea como con gravedad se llevaron a cabo en gel de sílice E. Merck Kieselgel 60 (230-400 mallas). La HPLC preparativa se realizó utilizando un Sistema Preparativo Gilson utilizando una columna en fase inversa de 100A Luna 5u C18(2), eluyendo con un gradiente 10-80 (TFA al 0.1 % en acetonitrilo/0.1 % de TFA acuoso) o un gradiente de 10-80 (acetonitrilo/agua). El sistema CombiFlash utilizado para la purificación en esta aplicación se compró de Isco, Inc. La purificación CombiFlash se llevó a cabo utilizando una columna preempacada con SiO2, un detector con longitud de onda UV a 254 nm y solventes mezclados. El calentamiento de las mezclas de reacción con irradiaciones de microondas se llevó a cabo en un Smith Creator (comprado de Personal Chemistry, Forboro/MA, ahora poseído por Biotage), un Optímizador Emrys (comprado de Personal Chemistry) o un microondas Explorer (proporcionado por CEM Discover, Matthews/NC).
Procedimiento general para acoplamientos EDC El ácido se disolvió en CHCI3 y se le agregó EDC (1.1 equivalentes (de aquí en adelante "eq"). La amina (2 equivalentes) se agregó gota a gota, seguido por DMAP (catalítico), y se dejó agitar hasta que se juzgó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se lavó con agua.
La porción acuosa se extrajo con acetato de etilo. La porción de acetato de etilo se lavó con salmuera y se combinó con la otra porción orgánica, se secó (MgSO ) y se concentró.
Procedimiento general para oxidaciones con sulfuro El sulfuro se disolvió en CHCI3 y se le agregó mCPBA (1.5 equivalentes). La mezcla se dejó agitar durante 30 minutos (de aquí en adelante "min"), a continuación se extinguió con NaHCO3. La porción orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgSO ).
Procedimiento general para desplazamiento de sulfóxido/sulfona El sulfóxido/sulfona se disolvió en THF y se agregó la amina (5 equivalentes), y se dejó agitar durante 1 hora. La mezcla se concentró in vacuo.
EJEMPLO 1 N-(ciclopropilmetil)-3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-(r2-hidlroxi-1- (hidroximet¡l)etinamino}-7-oxo-7,8-dihidropiridor2,3-d1pirom?din-4-ñl)-4- metilbenzamida 1 a) 4-Cloro-8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)piridor2,3-dl-pirimidin-7(8H)-ona A la solución de oxicloruro de fósforo (65 mL, 0.70 moles) en tricloroetileno (46.5 mL) se le agregó lentamente DMF (25 mL, 0.32 moles) para mantener la temperatura entre 5°C a 10°C. La solución se calentó a continuación hasta temperatura ambiente antes de agregar 6-hidroxi-2-(metiltio)-4(1 H)-pirimidinona (25 g, 0.16 moles) en porciones. La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C durante la noche, seguido por concentración bajo vacío. La suspensión resultante al igual que el residuo se vertió en hielo, se agitó durante 2 horas, a continuación se filtró para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purificó adicionalmente mediante recristalización con hexano para proporcionar el 4,6-dicloro-2-(metiltio)-5-pirimidincarbaldehído (21.3 g, 61 %). 1H RMN (CDCI3) d 2.66 (s, 3H), 10.4 (s, 1 H). A una solución del 4,6-dicloro-2-(metiltío)-5-pirimid¡ncarbaldehído (10.0 g, 44.8 mmoles) en THF (250 mL), se le agregó 2,6-difluoroanilína (5.35 mL, 49.3 mmoles, 1.1 equivalentes), seguido por Et3N (12.6 mL, 89.6 mmoles, 2 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó a 55°C durante aproximadamente 22 horas antes de concentrarla. La suspensión se resuspendió en DCM (250 mL) y se lavó con H2O (2 x 100 mL), a continuación se concentró y se lavó adicionalmente con acetona (2 x 10 mL) para proporcionar 9.87 g (70%) del 4-cloro-6-[(2,6-difluorofenil)amíno]-2-(metiltio)-5-pirimidincarbaldehído puro. LC-MS m/z 316 (M+H)+. Una solución del 4-cloro-6-[(2,6-difluorofenil)amino]-2-(metiltio)-5-pirimidincarbaldehído (200 mg, 0.63 mmoles) en DMF (4.0 mL) y anhídrido acético (2.0 mL), se calentó con un mícroondas (160°C) durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla resultante se concentró a continuación. La cromatografía instantánea (EtOAc/Hexano, 1 :5), proporcionó el compuesto del título (109 mg, 51 %): LC-MS m/z 340 (M+H)+. 1 b) Acido 3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilito)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il1-4-metilbenzoico A una solución agitada del ácido 3-yodo-4-metilbenzoico (60 g, 0.22 moles, 1 equivalente) en DMF desgasificado (1400 mL, 23.3 volúmenes), se le cargó 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1 ,3,2-dioxaborolano (81.4 g, 0.32 moles, 1.4 equivalentes), seguido por acetato de potasio (112 g, 1.14 moles, 5 equivalentes) y [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) (18.7 g, 0.02 moles, 0.1 equivalentes). La mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno, y se calentó a 80°C con la exclusión de la luz durante la noche. La mezcla se concentró a continuación bajo alto vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl 2M. La mezcla se filtró a continuación y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron a continuación con salmuera, se secaron y se evaporaron para proporcionar un sólido marrón, que se aplicó a un tapón de sílice, a continuación se eluyó con 2:1 de ciclohexano:acetato de etilo. Las fracciones se combinaron a continuación y se evaporaron para proporcionar una espuma marrón, que se trituró con ciciohexano, se recolectó mediante filtración, a continuación se secó in vacuo para proporcionar el ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico, d (CDCI3) 8.50-8.49 (1 H, d), 8.04-8.02 (1 H, dd), 7.27-7.25 (1 H, d), 2.61 (3H, s), 1.36 (12H, s). La solución de la 4-cloro-8-(2,6-difluorofeníl)-2-(metiltio)pírido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1.70 g, 5.00 mmoles) en DME (150 mL) y H2O (50 mL), en un matraz a presión (500 mL, Chemglass), se agregó al ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoíco (1.97 g, 7.50 mmoles) y K2CO3 (4.15 g, 30.0 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó con Argón durante 5 minutos, se mezcló con Pd(PPh3) (0.232 g, 0.20 mmoles), y se calentó con un baño de aceite precalentado (160°C) bajo agitación vigorosa durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se concentró bajo vacío para eliminar el DME. Esta se mezcló a continuación con EtOAc (200 mL) y AcOH (2.5 mL), y se agitó. Las capas se separaron. La capa orgánica se recolectó, se lavó adicionalmente con salmuera (70 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó vía cromatografía instantánea (columna cargada con DCM, fase móvil de EtOAc/Hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, 2.15 g (98%). LC-MS (ES) m/z 440 (M +H)+; 1H RMN (MeOD) d 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 6.71 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.64 (m, 2H), 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J = 7.6 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H). 1 c) N-(ciclopropilmetil)3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)- 7-oxo-718-d¡hidropihdo[2,3-dlpirimidin-4-il1-4-metilbenzamida A una solución del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo- 7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (246.0 mg, 0.5 mmoles) en CH2CI2 (10.0 ml), se le agregó DMAP (122.0 mg, 1.0 mmoles), EDC (115.0 mg, 0.6 mmoles), HOBT (81.0 mg, 0.6 mmoles), y 1 -ciclopropilmetanamina (71.0 mg, 1.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 14 horas a temperatura ambiente y se concentró. Esta se diluyó a continuación con H2O (5.0 mL) y EtOAc (10.0 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado acuoso, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación vía el sistema CombiFlash (hexano:acetato de etilo = 3:1 ) proporcionó a continuación la N-(ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido-[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida (210.0 mg, 85%): LC-MS m/z 493 (M+H)+, 2.33 minutos (tiempo de retención).
A una solución de la N-(ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidrop¡rido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida (493.0 mg, 1.0 mmoles) en CH2CI2 (15.0 mL), se le agregó m-CPBA (449.0 mg, 2.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 12 horas a temperatura ambiente y se concentró. Esta se diluyó con H2O (5.0 mL) y EtOAc (20.0 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado acuoso, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación vía el sistema CombiFlash (hexano:EtOAc = 4:1 ), proporcionó el compuesto de sulfona del título (490.0 mg, 93%): LC-MS m/z 526 (M+H)+, 2.00 minutos (tiempo de retención). 1 d) N-(ciclopropilmetil)-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil1am¡no}-7-oxo-7,8-dihidropihdo[2,3-d1pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida A una solución de la N-(ciclopropilmetil)-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-metilsulfon-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida (50.0 miligramos (de aquí en adelante "mg"), 0.095 milimoles (de aquí en adelante "mmoles")) en THF (5.0 mililitros (de aquí en adelante "mL")), se le agregó 2-amino-3-propandiol (10.0 mg, 0.105 mmoles, 1.1 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 4 horas (de aquí en adelante "h") a temperatura ambiente y se concentró. La purificación vía un sistema CombiFlash (DCM:MeOH = 1 :10), proporcionó a continuación el compuesto del título: LC-MS m/z 536 (M+H)+, 1.70 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 2 N-(c¡clopropilmetil)-3->r8-(216-difluorofenil)-7-oxo-2-(4-piperid¡nilamnno)° 7,8-dihidropiridof2,3-dlpirim¡din-4-¡n-4-metilbenzamida 2a) 4-{[4-(5-{[(cicloprop¡lmet¡l)amino1carbonil)-2-metilfenil)-8- (2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropiridor2.3-d1pihmidin-2-illamino)-1-piperidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 1d, a partir de la N-(ciclopropilmetil)-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-metilsulfon-7-oxo-7,8-dihidrop¡rido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida y el 4-amino-1-p¡peridincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo. 2b) N-(ciclopropilmetil)-3-r8-(2.6-difluorofenil)-7-oxo-2-(4-piperidinilamino)-7,8-dihidropirido[2,3-d1pihmidin-4-il1-4-metilbenzamida A una solución del 4-{[4-(5-{[(ciclopropilmetil)-amino]carbonil}-2-metilfenil)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pipmidin-2-il]amino}-1-piperidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo en THF (2 mL), se le agregó TFA (3.0 mL). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 12 horas y se concentró. El residuo se mezcló con H2O (5.0 mL) y EtOAc (20.0 mL), y la mezcla resultante se basificó con una solución de NaOH acuoso 2.5 N (de aquí en adelante "acuoso"). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado acuoso, se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron. La purificación vía un sistema CombiFlash (DCM:MeOH = 10:1 ), proporcionó a continuación el compuesto del título: LC-MS m/z 545 (M+H)+, 1.65 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 3 N-(ciclopropilmetil)3-(8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-r(2,2,6,6-tetrametíil°4° piperídinil)aminol-7,8-dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-il>-4~metilbenzamSda El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 1d, a partir de la N-(ciclopropilmetil)-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-metilsulfon-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida y la 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinamina: LC-MS m/z 601 (M+H)+, 1.75 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 4 N-(ciclopropilmetil)-3-(8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-r(2.2,6,6-tetrametil°4° p¡peridinil)amino'|-718-dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-il}-4-metilbenza?pp?ida El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 1d, a partir de la N-(ciclopropilmetil)-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-metilsulfon-7-oxo-7,8-d¡hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida y la N-metil-1 ,2-etandiamina: LC-MS m/z 519 (M+H)+, 1.60 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 5 N-(ciclopropilmetil)-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-r(1H-imidazol-2° ilmetil)aminol-7-oxo-7,8-dihidropiridof2,3-dlpirimidin-4-il}-4- metilbenzamida El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 1d, a partir de la N-(ciclopropilmetil)-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-metilsulfon-7-oxo-7,8-dihidrop¡rido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida y el diclorhidrato de la (1 H-imidazol-2-ilmetil)amina: LC-MS m/z 542 (M+H)+, 1.61 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 6 3-í2 (2-aminoet¡l)(metil)aminol-8-(2,6-difluorofenil)°7-oxo-7,8° dihidropiridor2,3-d1pirimidin-4-in-N-(ciclopropilmetil)-4-metilbenzamida El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 2, a partir de la N-(ciclopropilmetil)-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-metilsulfon-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida y el [2-(metilamino)etil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo: LC-MS m/z 519 (M+H)+, 1.62 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 7 N-(3-r8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-(4-piperidinilamino)-7.8- d¡hidropirido[2,3-d1pirimidin-4-in-4-metilfenil>-2-tiofencarboxamnda 7a) 4-(5-amino-2-metilfenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2- (metiltio)pihdo[2,3-dlpihmidin-7(8H)-ona A una solución de la 3-yodo-4-metilanilina (110.0 mg, 0.47 mmoles) en dioxano (1.0 mL), se le agregó (bajo argón) trietilamina (0.26 mL, 1.86 mmoles), diacetato de paladio (5.2 mg, 0.023 mmoles), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (33.0 mg, 0.093 mmoles) y pinacolborano (0.20 mL, 1.40 mmoles). La mezcla se agitó a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente (ta), y se agregó con agua (0.2 mL), octahidrato de hidróxido de bario (440.0 mg, 1.40 mmoles) y 4-cloro-8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirímidin-7(8H)-ona (180.0 mg, 0.47 mmoles). La mezcla se calentó a aproximadamente 100°C bajo agitación durante aproximadamente 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite, y se diluyó con salmuera (5.0 mL). La mezcla se extrajo a continuación con CH2CI2 (3 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron. La purificación vía el sistema CombiFlash, proporcionando a continuación el compuesto del título (155.0 mg, 75%): LC-MS m/z 411 (M+H)+, 2.60 minutos (tiempo de retención). 7b) N-(3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-d¡hidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il1-4-metilfenil)-2-tiofencarboxamida A una solución de la 4-(5-amino-2-metilfeníl)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (411.0 mg, 1.0 mmoles) en CH2CI2 (10 mL) a 0°C se le agregó Et3N (200.0 mg, 2.0 mmoles, 2.0 equivalentes), DMAP (5.0 mg, 0.2 mmoles, 0.2 equivalentes) y cloruro de 2-tiofencarbonilo (292.0 mg, 2.0 mmoles, 2.0 equivalentes). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se mezcló con H2O (5.0 mL) y EtOAc (20.0 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaCI saturado acuoso, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación vía un sistema CombiFlash (hexano:EtOAc; 4:1 ), proporcionando a continuación el compuesto del título: LC-MS m/z 521 (M+H)+, 2.57 minutos (tiempo de retención). 7c) N-{3-í8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-il1-4-metilfenil)-2-tiofencarboxamida A una solución de la N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-2-tiofencarboxamida (521.0 mg, 1.0 mmoles) en CH2CI2 (15.0 mL), se le agregó m-CPBA (449.0 mg, 2.0 mmoles, 2.0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 14 horas a temperatura ambiente, se concentró y se mezcló con H2O (5.0 mL) y EtOAc (20.0 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaCI saturado acuoso, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación vía un sistema CombiFlash (hexano:EtOAc; 4:1 ), proporcionando a continuación el compuesto del título: LC-MS m/z 553 (M+H)+, 2.30 minutos (tiempo de retención). 7d) N-(3-r8-(2,6-difluorofen¡l)-7-oxo-2-(4-piperidinilamino)-7,8-dihidropirido|'2,3-dlpirimidin-4-il1-4-metilfenil}-2-tiofencarboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 2, a partir de la N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-2-tiofencarboxamida y el 4-amino- 1-piperidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo. LC-MS m/z 573 (M+H)+, 1.90 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 8 N-(3-r2-(4-amino-1-piperidinil)-8-(2,6-difluorofenil)°7°oxo-7.8° dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-in-4-metilfenil>-2-tiofencarboxamSda El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 2, a partir de la N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfeníl}-2-tiofencarboxamida y el 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo: LC-MS m/z 573 (M+H)+, 1.90 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 9 N-(3-(8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-r(2,2,6,6-tetramet¡l-4-p»peridinil)amino1° 718-dihidropiridof213-dlpirimidin-4-il}-4-metilfenil)-2-tiofencarboxa?pnida El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 1d, a partir de la N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-2-tiofencarboxamida y la 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinamina: LC-MS m/z 629 (M+H)+, 2.0 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 10 N-(3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-r(1H-imidazol-2-iimetil)amino1-7-oxo°7.8° dih¡dropiridof213-d]pirimidin-4-il}-4-met¡lfenil)-2-tiofencarboxam5da El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 1d, a partir de la N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfen¡l}-2-tiofencarboxamida y el diclorhidrato de la (1 H-imidazol-2-ilmetil)amina: LC-MS m/z 570 (M+H)+, 1.70 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 11 N-f3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-(metilamino)etinamino -oxo-7,8- dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il)-4-metilfen¡n-2-tiofencarboxa?pnñda El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 2, a partir de la N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-2-tiofencarboxamida y el (2-aminoetil)metilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo: LC-MS m/z 547 (M+H)+, 1.80 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 12 N-(3-r8-(2,6-d¡fluorofenil)-7-oxo-2-(4-piperidinilaminol-7,8° d¡hidrop¡ do[2,3-dlp¡r¡midin-4-ill-4-met?lfenil}-4-fluoro°3°metilbenzamiflda 12a) N-(3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropihdor2,3-dlpihmidin-4-¡p-4-metilfenil}-4-fluoro-3-metilbenzamida El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 7b, a partir de la 4-(5-amino-2-metilfenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona y el cloruro de 4-fluoro-3-metilbenzoilo: LC-MS m/z 547(M+H)+, 2.70 minutos (tiempo de retención). 12b) N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-¡l1-4-metilfenil)-4-fluoro-3-metilbenzamida El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 7c, a partir de la N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-4-fluoro-3-metílbenzamida y m-CPBA: LC-MS m/z 580 (M+H)+, 2.40 minutos (tiempo de retención). 12c) N-(3-f8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-(4-piperidilamino)-7.8-dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-il]-4-metilfenil|-4-fluoro-3-metilbenzamida El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 2, a partir de la N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-dihidropipdo[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-4-fluoro-3-metilbenzamida y el 4-amino-1-piperidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo: LC-MS m/z 599 (M+H)+, 1.98 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 13 N-(3-r2-(4-amino-1-piperidinil)-8-(216-difluorofenil)°7°oxo-7,8° dihidropiridor2,3-d]p¡rimidin-4-¡n-4-metilfenil}-4-fluoro-3°metilbenzaríi?5da El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 2, a partir de la N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-dihidropir¡do[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-4-fluoro-3-metilbenzamida y el 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo: LC-MS m/z 599 (M+H)+, 1.99 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 14 6-cloro-N-(3-r8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-(4-piperidin8lamino)°7.8° dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-¡ll-4-metilfeni8}-3-piridincarboxanp??da 14a) 6-cloro-N-(3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7.8-dihidropiridof2,3-d1pirimidin-4-il1-4-metilfenil)-3-piridincarboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 7b, a partir de la 4-(5-amino-2-metilfenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)pírido[2,3-d]pirim¡din-7(8H)-ona y el cloruro de 6-cloro-3-piridincarbonilo: LC-MS m/z 550 (M+H)+, 2.63 minutos (tiempo de retención). 14b) 6-cloro-N-(3-í8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-dihidropihdo[2,3-d1pirimidin-4-il1-4-metilfenil)-3-piridincarboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 7c, a partir de la 6-cloro-N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-piridincarboxamida y m-CPBA: LC-MS m/z 582 (M+H)+, 2.30 minutos (tiempo de retención). 14c) 6-cloro-N-(3-í8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-(4-pipendinilamino)-7,8-dihidropihdor2,3-d1pirimidin-4-ill-4-met¡lfenil}-3-piridincarboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 2, a partir de la 6-cloro-N-{3-[8-(2,6-difluorofeníl)-2-(metilsulfoníl)-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-p¡ridincarboxamida y el 4-amino-1-piperidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo: LC-MS m/z 602 (M+Hf, 1.75 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 15 N-{3-í2-(4-amino-1-piperid¡nil)-8-(2,6-difluorofenip°7°oxo-7,8° dihidropiridor2,3-d1pirimidin-4-¡n-4-metilfenil}-6°c8oro-3- piridincarboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 2, a partir de la 6-cloro-N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-piridincarboxamida y el 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo: LC-MS m/z 602 (M+H)+, 1.75 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 16 6-cloro-N-(3-(8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-r(2.2,6.6-tetramet¡l-4° piperidinil)aminol-7,8-dihidropirídof2,3-dlpirimidin-4-ii-4°metilfen5l>°3° piridincarboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 1d, a partir de la 6-cloro-N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-piridincarboxamida y la 2,2,6,6-tetrametíl-4-piperidinamina: LC-MS m/z 658 (M+H)+, 1.92 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 17 6-cloro-N-(3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-r(1H-imidazol-2-ilmeti¡)amino1-7°oxo- 7,8-dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-il}-4-metilfeinil)-3-pirid8ncarboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 1d, a partir de la 6-cloro-N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-piridincarboxamida y el diclorhidrato de la (1 H-imidazol-2-ilmetil)amina: LC-MS m/z 599 (M+H)+, 1.92 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 18 N-ciclopropil-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-hidroxi-1° (hidroximetil)etil'|amino}-7-oxo-7,8-dihidropirídof2,3°dlpirimidin°4°ñl)°5° fluoro-4-metilbenzamida 18a) Acido 3-fluoro-5-yodo-4-metilbenzoico El ácido benzoico (1.54 g, 0.01 moles) se disolvió en ácido trifluorometansulfónico (10 mL), y se enfrió a aproximadamente 0°C. Se agregó NIS (2.25 g. 0.01 moles) en varias porciones durante un periodo de 6 horas mientras se mantenía la temperatura de la reacción a aproximadamente 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre hielo y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas se lavaron (Na2S2O5) y se concentraron. El material continúa crudo. 18b) N-c¡clopropil-3-fluoro-5-vodo-metilbenzamida El ácido crudo del Ejemplo 18a (~ 1.5 g), se disolvió en cloruro de tionilo (75 mL), y se calentó a 80°C durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se enfrió a continuación a temperatura ambiente y se agitó bajo N2 durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo y se disolvió en 15 mL de DCM. Se agregó Na2CO3 (3 g) junto con ciclopropilamina (0.69 mL, 0.01 moles (de aquí en adelante "moles")). La mezcla se dejó agitar durante la noche y se purificó vía cromatografía instantánea (5% de MeOH/CH2CI2), para proporcionar 0.904 g del compuesto del título. 18c) N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-(4.4,5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzamida El compuesto de yodo del Ejemplo 18b (0.904 g, 2.83 mmoles) se disolvió en DMF (30 mL). Se le agregó bis-pinicalato-diborano (1.44 g, 2.83 mmoles) seguido por PdCI2.dppf (55 mg) y acetato de potasio (1.38 g, 14.15 mmoles). La mezcla se agitó durante aproximadamente 18 horas, se concentró in vacuo y se purificó vía cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título (60 mg). 18d) 4-Cloro-8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etinamino}pipdof2,3-dlpihmidin-7(8H)-ona A una solución de la 4-cloro-8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]p¡rimidin-7(8H)-ona (2.7 mmoles) en diclorometano (50 mL), se le agregó m-cPBA (0.63 g, 4.0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, se concentró a continuación bajo vacío. La cromatografía instantánea (EtOAc/Hexano, 1 :3), proporcionó la 4-cloro-2-metilsulfinil-8-(2,6-difluoro-fenil)-8H-p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ona (88%): LC-MS m/z 356 (debido a la lisis del solvente con metanol, M+H)+; 1H RMN (CDCI3) d 2.85 (s, 3H), 7.03 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.15 (m, 2H), 7.53 (m, 1 H), 8.18 (d, J = 9.6 Hz, 1 H).
Una solución de la 4-cloro-2-metilsulfinil-8-(2,6-difluoro-fenil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (0.75 mmoles) en diclorometano (30 mL) se mezcló con una solución de serinol (0.075 g, 0.82 mmoles) y Et3N (0.21 mL, 1.5 mmoles) en DMF (0.75 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora, a continuación se concentró bajo vacío. La cromatografía instantánea (EtOAc:Hexano, 3:1 ), proporcionó el compuesto del título, la 4-cloro-8-(2,6-difluorofeníl)-2-{[2-hidroxi-1-(hidrox¡-metil)etil]am¡no}pirido[2,3-d]pirim¡din-7(8H)-ona (42%): LC-MS m/z 383 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) d 1.95 (s, amplio, 2H), 3.90 (m, amplio, 5H), 6.05 (m, amplio, 1 H), 6.56 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.10 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1 H). 18e) N-c¡clopropil-3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-(r2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etipamino}-7-oxo-7,8-dihidrop¡hdo[2,3-dlpirimidin-4-il)-5-fluoro-4-metilbenzamida 7 mmoles), K2CO3 (0.07 g, 0.51 mmoles) y tetracis trifenilfosfin paladio (10 mg, 0.05 equivalentes), se disolvieron en dioxano/agua (3:1 , 10 mL) y se calentaron a aproximadamente 100°C durante aproximadamente 3 horas. La mezcla se concentró y se purificó vía HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título (9 mg, polvo amarillo, p. f. 214.2-217.5): LC-MS m/z 540 (M+H)+, 1.69 minutos (tiempo de retención). La HPLC indicó 96% de pureza.
EJEMPLO 19 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{r2-hidroxi-1-(hidroximetil)etipanp)ino)-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamñda 19a) 3-r8-(2.6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7.8-dihidropir¡dof213-dlpirimidin-4-ill-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dih¡dropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico y 4-fluoroanilina, siguiendo el Procedimiento General para acoplamientos EDC, como se describió en la sección experimental general anterior. La mezcla de reacción cruda se purificó vía cromatografía instantánea (EtOAc:Hexanos, 2:1 ), para proporcionar el compuesto del título (0.125 g, 34%). 19b) 3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il1-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida El compuesto del título (0.105 g, 79%) se preparó siguiendo el Procedimiento General para las oxidaciones de sulfuro, como se describió anteriormente. 19c) 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{r2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etillamino}-7-oxo-7,8-dihidropihdoF2,3-dlpirim¡din-4-il)-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el Procedimiento General para el desplazamiento de Sulfóxido/Sulfona/sulfona como se describió anteriormente. La mezcla de reacción concentrada se purificó vía HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (43 mg, 39%): LC-MS m/z 576 (M+H)+, 1.89 minutos (tiempo de retención). HPLC (254 nm) indicó 90% de pureza.
EJEMPLO 20 3-(8-(216-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etillarpino>-7-oxo-7,8° dihidropiridor2,3-dlp¡rimidin-4-il)-4-metil-N-(2-feniletil)be?r>zamida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos como se describió en el Ejemplo 19, utilizando la 2-feniletanamina para la formación de la amida: LC-MS m/z 586 (M+H)+, 1.82 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 21 3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-[(212.6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino1-7.8° dihidropiridor2,3-d1pirim¡din-4-il}-4-metil-N-(1-metilpropil)benzartp?ida 21 a) N-ciclopropil-3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilito)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-dlp¡rimidin-4-il1-4-metilbenzamida El éster de borato (0.683 g, 2.27 mmoles), cloruro (0.768 g, 2.27 mmoles), K2CO3 (0.941 g, 6.81 mmoles) y tetracistrifenilfosfin paladio (131 mg, 0.11 mmoles) se disolvieron en dioxano/agua (3:1 ), y se calentaron a reflujo durante aproximadamente 4 horas. La mezcla de reacción se tomó a continuación en acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera y se secó con Na2SO . La mezcla concentrada se purificó vía cromatografía instantánea para proporcionar el producto deseado (0.6 g, 55%). 21 b) N-ciclopropil-3-f8-(2.6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il1-4-metilbenzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General para la oxidación del sulfuro, como se describió anteriormente. Este se concentró para proporcionar el producto deseado como un polvo amarillo (0.3 g, 49%). 21 c) 3-(8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-[(2,2,6.6-tetrametil-4-pipehdinil)amino1-7,8-dihidropihdo[213-d1pirimidin-4-il}-4-metil-N-(1 -metilpropiQbenzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General para el Desplazamiento del Sulfóxido/Sulfona/Sulfona, como se describió anteriormente. La mezcla de reacción concentrada se precipitó con DMSO/agua, y se filtró. El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco (p. f. 326.3-327.9), 95% puro mediante HPLC (55 mg, 45%): LC-MS m/z 587 (M+H)+, 1.74 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 22 3-r2-(4-amino-1-piperidinil)-8-(2,6-difluorofenil)-7°oxo-7.8° dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-ill-N-cicloprop¡l-4-metilbenzam?ida El compuesto del título se preparó a partir del compuesto N-ciclopropil-3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfoníl)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida y 4-piperidinamina, siguiendo el Procedimiento General para el Desplazamiento del Sulfóxido/Sulfona/Sulfona, como se describió anteriormente. La mezcla de reacción concentrada se precipitó con acetato de etilo/hexanos, y se filtró. El producto deseado se obtuvo como un sólido amarillo (75 mg, 100%) 94% puro mediante HPLC: LC-MS m/z 531 (M+H)+, 1.65 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 23 N-ciclopropil-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-r(1H-imidazol-2-ilmetil)amino1°7° oxo-7,8-d¡hidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il}-4°metilbenzamida Se disolvió la N-ciclopropil-3-[8-(2,6-difluorofeníl)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7, 8-dih¡dropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-met¡lbenzamida (0.1 g, 0.2 mmoles) en DMF (10 mL) y se le agregó diclorhidrato de (1 H-imidazol-2-ilmetil)amina (0.053 g, 0.4 mmoles) seguido por trietilamina (0.167 mL, 1.2 mmoles). La mezcla se calentó a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 3 horas. Se determinó que la reacción se estaba completa mediante LCMS, y la mezcla cruda se purificó vía HPLC en fase inversa. La HPLC indicó 95% de pureza (254 nm), y el producto deseado se obtuvo como un polvo blanco (54 mg, 50%): LC-MS m/z 528 (M+H)+, 1.45 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 24 N-ciclopropil-3-(8-(216-difluorofenil)-7-oxo-2-{[2-(propilamino)etillam?i?p?o}° 7,8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il)-4-metilbenzartt)ida El compuesto del título se preparó a partir de la N-ciclopropil-3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfoníl)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida y N-propil-1 ,2-etandíamina, siguiendo el Procedimiento General para el Desplazamiento del Sulfóxido/Sulfona, descrito anteriormente. La mezcla de reacción concentrada se purificó vía HPLC en fase inversa. El producto deseado se obtuvo como un sólido amarillo (p. f. 120-134) >95% puro mediante HPLC (65 mg, 61 %): LC-MS m/z 533 (M+H)+, 1.84 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 25 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-(dimetilamino)et¡namino}-7-oxo-7,8- dihidropiridof2,3-dlpirimidin-4-il)-4-metil-N-(1-met¡lpropil)benza?mida El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de N-ciclopropil-3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida y N,N'-dimetil-1 ,2-etandiamina siguiendo el Procedimiento General para el Desplazamiento del Sulfóxido/Sulfona, descrito anteriormente. La mezcla de reacción concentrada se purificó vía HPLC en fase inversa. El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco mate (p. f. 214.7-217.5°C) >95% puro mediante HPLC (69 mg, 67%): LC-MS m/z 519 (M+H)+, 1.54 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 26 3-(8-(2,6-d¡fluorofenil)-7-oxo-2-í(2,2,6.6-tetramet¡l-4-piperidinil)amino1°7,8° dihidropiridor2.3-dlpirimidin-4-il)-N-r2-(4-fluorofen;[)eíill-4- metilbenzamida El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 19, utilizando la 2-(4-fluorofenil)etanamina para la formación de la amida y la 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinamina para la reacción de desplazamiento: LC-MS m/z 669 (M+H)+, 2.03 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 27 3-r2-(4-amino-1-piperidinil)-8-(2,6-difluorofeni¡)-7°oxo-7,8° dihidropir¡dof2,3-d]pirimidin-4-¡n-N-(c¡clopropilmetil)4-metilbenza?mida El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 19, utilizando (ciclopropilmetil)amina para la formación de la amida y 4-piperidinamina para la reacción de desplazamiento: LC-MS m/z 545 (M+H)+, 1.63 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 28 3-(8-(2,6-difluorofen¡l)-7-oxo-2-r(2,2,616-tetrametil-4-piperidinil)amino1°7 dihidropiridor2,3-dlpirimidin-4-il}-4-metil-N-(2-feniletig)benzarn?ida El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3-[8-(2,6-d¡fluorofenil)-2-(met¡ltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirímidin-4-il]-4-metilbenzoico siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 19, utilizando la 2-feniletanamina para la formación de la amida y la 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinamina para la reacción de desplazamiento: LC-MS m/z 651 (M+H)+, 1.87 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 29 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-(metilamino)etinamino>°7-oxo-7,8° dihidropiridor2,3-dlpirimidin-4-il)-4-metil-N-(2-fenilet¡8)benzamida El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 19, utilizando la 2-feniletanamina para la formación de la amida y la (2-aminoetil)metilamina para la reacción de desplazamiento: LC-MS m/z 569 (M+H)+, 1.69 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 30 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-r(1H-imidazol-2-ilmetipamino1-7-oxo°7,8- dihidropiridor2,3-dlpirimidin-4-il>-4-metil-N-(2-feniletipbenzam¡da El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 19, utilizando la 2-feniletanamina para la formación de la amida y el diclorhidrato de la (1 H-imidazol-2-ilmetil)amina para la reacción de desplazamiento: LC-MS m/z 592 (M+H)+, 1.77 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 31 N-(3-{8-(2,6-difluorofen¡l)-7-oxo-2-r(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinipami?p?ol° 718-dihidrop¡ridor2,3-dlpirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-tiofe?ncarboxa?pp?ida 31 a) N-(3-yodo-4-metilfenil)-3-tiofencarboxamida El ácido 3-tiofencarboxílico (2.0 g, 15.6 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (100 mL) y se le agregaron 2 gotas de DMF. La mezcla se enfrió a aproximadamente 0°C, y se le agregó lentamente cloruro de oxalilo (1.5 mL, 17.1 mmoles), y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se observó desprendimiento del gas durante el calentamiento. La 3-metil-4-yodoanilina (5.45 g, 23.5 mmoles), 4 gotas de piridina y K2CO3 (2.58 g, 18.7 mmoles) se disolvieron en CH2CI2 (10 mL) y se enfrió a aproximadamente 0°C. Después de aproximadamente 1 hora, se agregó lentamente la mezcla de cloruro ácido a la mezcla de anilina enfriada, y se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 18 horas. La mezcla resultante se filtró, se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró hasta un aceite marrón. El material crudo se purificó vía cromatografía instantánea (10-30% de acetato de etilo en hexanos), para proporcionar el producto deseado (1.56 g, 29%) como un sólido blanco mate. 31 b) N-f4-metil-3-(4.4.5.5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil1-3-tiofencarboxamida El yoduro del Ejemplo 31a (1.56 g, 4,5 mmoles), bis(pinacolato) de diborano (2.3 g, 9.0 mmoles), acetato de potasio (2.21 g, 22.5 mmoles) y PdCI2.dppf (0.15 g, 0.225 mmoles) se disolvieron en DMF (50 mL), y se calentaron a aproximadamente 85°C durante aproximadamente 24 horas. La mezcla se concentró a continuación hasta un aceite y se le agregó acetato de etilo y agua. La porción orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4). La capa orgánica concentrada se purificó vía cromatografía instantánea para proporcionar el producto deseado (0.212 g, 13%). 31 c) N-(3-í8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilito)-7-oxo-7,8-dihidrop¡rido[2,3-dlpipmidin-4-il1-4-metilfenil)-3-tiofencarboxamida El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 31 b de acuerdo a los procedimientos en el Ejemplo 1 b. La cromatografía instantánea seguida por recristalización (acetato de etilo), proporcionó el compuesto deseado (0.292 g, 90%). 31 d) N-{3-f8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-dihidropirido^.S-dlpirimidin^-ill^-metilfeniD-S-tiofencarboxamida El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 31 c, de acuerdo con el Procedimiento General para la Oxidación del Sulfuro. El compuesto deseado se obtuvo sin necesidad de purificación (0.08 g, 63%). 31e) N-(3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-f(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino1-718-dihidropihdo[213-dlpirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-tiofencarboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-tiofencarboxamida y la 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinamina de acuerdo con el Procedimiento General para el Desplazamiento del Sulfóxido/Sulfona, descrito anteriormente. La mezcla de reacción concentrada se suspendió con acetonitrilo y se filtró. El sólido se recristalizó a partir de metanol/agua, para proporcionar el producto deseado como un sólido cristalino (0.2 g, 16%). La HPLC indicó >99% de pureza: LC-MS m/z 629 (M+H)+, 1.86 minutos (tiempo de retención). 31 f) Clorhidrato de la N-(3-(8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-r(2.2.6,6-tetrametil-4-pipehdinil)amino1-7.8-dihidrop¡ridor2.3-dlpirimidin-4-il)-4-metilfenil)-3-tiofencarboxamida Se agregó IPA (5 mL) a la N-(3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-tiofencarboxamida (196.5 mg), y se calentó a aproximadamente 60°C. Se agregó ácido clorhídrico (1.1 equivalentes; 1 M en agua), y la solución se clarificó casi totalmente. Después de algunos minutos a aproximadamente 60°C, la cristalización ya había comenzado, a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se agitó durante aproximadamente 3 horas a temperatura ambiente, a continuación se filtró, se lavó con IPA, y se secó para proporcionar el compuesto del título (160.9 mg). 31 q) 4-Metilbencensulfonato de N-(3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-[(212,6,6-tetrametil-4-pipehdinil)amino1-7,8-dih¡dropirido[2,3-d1pirimidin-4-il)-4-metilfenil)-3-tiofencarboxamida Se agregó IPA (5 mL) a la N-(3-{8-(2,6-difluorofeníl)-7-oxo-2- [(2,2,6,6-tetrametil-4-píperidinil)amino]-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-tiofencarboxamida (203.2 mg), y se calentó a 60°C. Se agregó ácido p-toluensulfónico (1.1 equivalentes; 1 M en agua), y la solución se clarificó. Después de algunos minutos a aproximadamente 60°C, se enfrió a temperatura ambiente. Se agitó durante aproximadamente 3 horas a temperatura ambiente, a continuación se filtró, se lavó con IPA, y se secó en un horno a vacío a 50°C para proporcionar el compuesto del título (123.9 mg). El punto de fusión (probado con DSC) es 335°C. 31 h) Metansulfonato de N-(3-{8-(2.6-difluorofenil)-7-oxo-2-[(212,6,6-tetrametil-4-piperidinil)aminol-7,8-dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-il)-4-metilfenil)-3-tiofencarboxamida Se agregaron 320 uL de CH3CN a la N-(3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-tiofencarboxamida (16.0 mg), y se calentó a aproximadamente 60°C. Se agregó ácido metansulfónico (1.1 equivalentes; 1 M en IPA), y la solución se clarificó excepto por una pequeña cantidad adherida en el fondo. Después de algunos minutos a aproximadamente 60°C, se enfrió a temperatura ambiente. Se obtiene mucho precipitado blanco. Se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Al día siguiente, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (3.5 mg). El punto de fusión (probado con DSC) es 331 °C. 31 i) Bromhidrato de N-(3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino1-7,8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il)-4-metilfenil)-3-tiofencarboxamida Se agregaron 400 uL de acetona a la N-(3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-dihidropípdo[2,3-d]pipmidin-4-il}-4-metilfenil)-3-tiofencarboxamida (9.8 mg), mayormente disuelto. Se agregó ácido bromhídrico (1.1 equivalentes; 1 M en agua). Después de aproximadamente 2.5 semanas, se observaron pequeñas cantidades de cristales. La tapa se aflojó y se dejó evaporar durante la noche. Esto resultó en más cristales al día siguiente. A esto se le agregaron nuevamente 50 uL de acetona, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título. 31 i) Sulfato de N-(3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-r(2,2.6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino1-7,8-dihidropirido[2,3-djpirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-tiofencarboxamida Se agregaron 400 uL de acetona a la N-(3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-tiofencarboxamida (9.1 mg), mayormente disuelta. Se agregó ácido sulfúrico (1.1 equivalentes; 1 M en agua). Después de aproximadamente 2.5 semanas, se observaron algunos cristales, y éstos se filtraron y se secaron para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 32 N-(3-r2-(4-amino-1-piperidinil)-8-(2.6-difluorofenil)°7°oxo-7.8° dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-in-4-metilfenil}-3-tiofencarboxamSda El compuesto del título se preparó a partir de la N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-d¡hidropirido[2,3-d]pirim¡din-4-il]-4-metilfenil}-3-tiofencarboxamida y la 4-piperidinamina de acuerdo con el Procedimiento General para el Desplazamiento del Sulfóxido/Sulfona, descrito anteriormente. La mezcla de reacción concentrada se purificó vía HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto deseado como un polvo tostado claro (0.041 g, 32%). La HPLC indicó que el material era >95% puro (p. f. 183.8-187.9): LC-MS m/z 573 (M+H)+, 1.79 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 33 3-r2-f(2-aminoetil)(metil)amino1-8-(2,6-difluorofenil)°7-oxo-7.8° d¡hidrop¡rido[2,3-dlpirimidin-4-¡n-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenzanp?ñda A una solución de la 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida (50 mg, 0.09 mmoles) en THF (5 mL), se le agregó N-metil-1 ,2-etandiamina (0.044 mL, 0.5 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró bajo vacío. La cromatografía instantánea (90% de CH2CI2/7% de MeOH/3% de NH4OH) proporcionó a continuación el compuesto del título (8.0 mg, 16%). LC-MS (ES) m/z 559 (M+H)+; 1H RMN (MeOD) d 2.35 (s, 3H), 2.65 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 6.36 (d, 1 H), 7.14 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.52 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.71 (m, 2H), 7.92 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H).
EJEMPLO 34 3-{8-[2,6-difluorofenil)-2-rr3-(dimetilamino)propin(metil)amino1-7-oxo°7,8° dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-il}-4-metil-N-(1-met¡letiB)benzamida El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(met¡ltio)-7-oxo-7,8-dihidrop¡rido[2,3-d]pírimidin-4-il]-4-metilbenzoico siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 19, utilizando la 2-propanamina para la formación de la amida y la N,N,N'-trimetil-1 ,3-propandiamina para la reacción de desplazamiento ( 88%). LC-MS (ES) m/z 549 (M+H)+; 1H RMN (MeOD) d 1.27 (d, 6H), 1.60 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H), 2.06 (m, 1 H), 2.22 (m, 6H), 2.33 (m, 4H), 2.86 (m, 1 H), 3.19 (m, 2H), 3.40 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 6.00 (m, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 7.10 (t, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.42 (d, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H).
EJEMPLO 35 N-r3-(8-(2,6-d¡fluorofenil)-2-fr2-hidroxi-1-(hidroximetil)etipamJno>°7°oxo° 718-dihidropiridor2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-3-tiofe?ncarboxai7Tiida A una solución de la 4-cloro-2-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-8-(2,4-difluoro-fenil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (40.0 mg, 0.105 mmoles) en dioxano/H2O (3:1 , 4.8 mL), se le agregó N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-tiofencarboxamida (53.9 mg, 0.157 mmoles) y K2CO3 (58.0 mg, 0.420 mmoles). La mezcla resultante se burbujeo con argón durante 5 minutos, a continuación se le agregó Pd(PPh3)4 (2.4 mg, 0.0021 mmoles). El tubo de reacción se selló y se calentó en un "Smith Creator" (microondas, 150°C) durante aproximadamente 15 minutos. La mezcla se concentró bajo vacío. La cromatografía instantánea (EtOAc/Hexano, 3:1 ) proporcionó a continuación el compuesto del título (50.0 mg, 85%): LC-MS (ES) m/z 564 (M+H)+, 1H RMN (MeOD) d 2.24 (s, 3H), 3.63 (m, 5H), 6.38 (m, 1 H), 7.22 (m, 2H), 7.39 (d, 1 H), 7.65 (m, 6H), 8.24 (s, 1 H).
EJEMPLO 36 N-ciclopropil-S-td^S.e-difluorofenil^^^-hidroxi-l^hidroxñmetiUje iin" amino}-7-oxo-718-dihidropiridor2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenza?pp?ida El compuesto del título se preparó a partir de la 4-cloro-8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetíl)etil]am¡no}pir¡do[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona siguiendo los procedimientos del Ejemplo 35, utilizando la 3-N-ciclopropíl-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida para la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki (29.6 mg, 55%): LC-MS (ES) m/z 522 (M+H)+, 1H RMN (MeOD) d 0.65 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.87 (m, 1 H), 3.64 (m, 5H), 6.39 (m, 1 H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.91 (m, 1 H).
EJEMPLO 37 Trifluoroacetato de la N-r3-(8-(2,6-difluorofenil)-2- í2"B?idroxi-1° (hidroximetiQetinamino^-oxo^.S-dihidropirido^.S-dlpirímidin^ill)- metilfenil]-3-isoquinolincarboxamida 37a) 4-(5-amino-2-metil-fenil)-8-(2,6-difluoro-fenil)-2-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-8H-pirido[2,3-dlpirimidin-7-ona El compuesto del título se preparó a partir de la 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 18e. 37b) Trifluoroacetato de la N-r3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil1amino}-7-oxo-7l8-dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-¡l)-4-metilfenill-3-isoquinolincarboxamida Al ácido isoquinolin-3-carboxílico (11.5 mg, 0.066 mmoles, 1 equivalente), se le agregó HATU (38.02 mg, 0.1 mmoles, 1.5 equivalentes) en DMF (250 uL). A continuación se le agregó DIPEA (34.84 uL, 0.2 mmoles, 3 equivalentes). La mezcla resultante se dejó en reposo a continuación durante aproximadamente 5 minutos antes de agregar la 4-(5-amino-2-metil-feníl)-8-(2,6-difluoro-fenil)-2-(2-hidroxi-1 -hidroximetil-etilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (30.23 mg, 0.066 mmoles, 1 equivalentes). La mezcla resultante se agitó para asegurar el mezclado eficiente de los reactivos, a continuación se dejó reposar durante la noche. El solvente se eliminó a continuación in vacuo. El residuo se disolvió en metanol y a continuación se colocó una SPE de aminopropilo que enjuaga abundantemente la columna con metanol. El eluato de la SPE se trató a continuación con NaOH (2 M, 200 uL), y la mezcla se dejó reposar durante aproximadamente 1 hora. Esto fue seguido por HCl (2M, 200 uL), a continuación se eliminó el solvente in vacuo. El residuo se purificó mediante MDAP. LC-MS m/z 609 (M+H)+, 3.31 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 38 Trifluoroacetato de la 6-cloro-N-r3-(8-(2,6-difluorofenil)°2°(r2-hid?roxi°1° (hidroximetil)etip-amino}-7-oxo-7,8-dihidropirídor2,3-dlpirimidin-4°fl])°4° metilfenill-3-piridincarboxamida El compuesto del título se preparó a partir del ácido 6-cloro-3-piridincarboxílico, siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 37b: LC-MS m/z 593 (M+H)+, 2.99 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 39 Trifluoroacetato de la N-f3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2°hidroxi-1° (hidroximetil)etinamino}-7-oxo-7,8-dihidropiridof213-d1pirimidin-4°?l)°4- metilfenill-2-hidroxi-1-naftalencarboxamida El compuesto del título se preparó a partir del ácido 2-hidroxi-1-naftalencarboxílico, siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 37b: LC-MS m/z 624 (M+H)+, 3.37 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 40 Trifluoroacetato de la N-í3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(f2- idroxi- (hidroximetiQetinamino^-oxo^.S-dihidropirido^.S-dlpirimiidin^ñl - metilfen¡p-4-fluoro-1-naftalencarboxamida El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-fluoro-1-naftalencarboxílico siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 37b: LC-MS m/z 626 (M+H)+, 3.32 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 41 Trifluoroacetato de la N-r3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(f2° idroxi°1° (hidroximetil)etinam¡no}-7-oxo-7,8-dihidropiridof2,3-d1pirimidin-4°?l)°4- metilfen¡n-5-metil-2-piracincarboxamida El compuesto del título se preparó a partir del ácido 5-metil-2-piracincarboxílico, siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 37b: LC-MS m/z 574 (M+H)+, 2.86 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 42 Trifluoroacetato de la N-r3-(8-(2,6-difluorofenil)-2 r2-hidrox?°1° (hidroximetil)etinamino}-7-oxo-7,8-dihidropiridof213-d]pirim?idin-4°ill)°4° metilfenill-1 H-indol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir del ácido 1 H-indol-5-carboxílico, siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 37b: LC-MS m/z 597 (M+H)+, 3.06 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 43 Trifluoroacetato de la 3-amino-N-í3-(8-(216-difluorofenii)-2-(r2-hidroxi°1-(hidroximetil)et¡namino}-7-oxo-7,8-dihidropiridor2,3-d]pirimidin-4°5p°4° metilfenillbenzamida El compuesto del título se preparó a partir del ácido -aminobenzoico siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 37b: LC-MS m/z 73 (M+H)+, 2.77 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 44 Trifluoroacetato de la N-r3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2° idroxi°1° (hidroximetil)etinamino>-7-oxo-7,8-dihidropiridof213-d1pirimidin°4°Dl)°4° metilfenil]-1 H-indol-7-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir del ácido 1 H-indol-7-carboxílico, siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 37b: LC-MS m/z 597 (M+H)+, 3.27 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 45 Trifluoroacetato de la N-r3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-(f2°hidroxi°1° (hidroximetil)etil1amino)-7-oxo-7,8-dihidropiridof2,3-d1pirimidin°4°?il)° metilfenip-2-(3-metilfenil)acetarnida El compuesto del título se preparó a partir del ácido (3-metilfenil)acético, siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 37b: LC-MS m/z 586 (M+H)+, 3.15 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 46 Trifluoroacetato de la N-r3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-fí2°hidroxé-1° (hidroximetil)etillamino}-7-oxo-7,8-dihidropiridof2,3-dlpirimidin°4°il)° metilfenill-3,4-dimetilbenzam8da El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3,4-dimetilbenzoico, siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 37b: LC-MS m/z 586 (MH-H)+, 3.25 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 47 Trifluoroacetato de la N-r3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-(r2-lr?idroxi-1° (hidroximetil)etinamino}-7-oxo-7,8-dihidropirido>r2,3-dlpiri idin°4°5l)° metilfenip-3-fluoro-4-metilbenzamida El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3-fluoro-4-metilbenzoico, siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 37b: LC-MS m/z 590 (M+H)+, 3.23 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 48 Trifluoroacetato de la N-r3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-(r2°hidroxi°1° (hidroximetil)etinamino>-7-oxo-7,8-dihidropiridor2,3-d1pirimidin-4°ii)°4° metilfen¡n-3,5-dihidroxi-4-metilbenzamida El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3,5-dihidroxi--metilbenzoico, siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 37b: LC-MS m/z 04 (M+H)+, 2.88 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 49 Trifluoroacetato de la 2-(2,3-difluorofenil)-N-r3-(8-(2,6-difluorofenil)°2-(r2° hidroxi-1-(hidroximetil)etinamino}-7-oxo-7,8-dihidropiridof2,3-dlpirim8din° 4-il)-4-metilfen¡pacetam¡da El compuesto del título se preparó a partir del ácido (2,3-dífluorofenil)acético, siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 37b: LC-MS m/z 608 (M+H)+, 3.12 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 50 Trifluoroacetato de la 2-(3,5-difluorofenil)-N-r3-(8-(2.6-d¡fluorofeni0-2 í2° hidroxi-1-(hidroximetil)etinamino}-7-oxo-7,8-d¡hidropiridoí2,3-d1pire?pp?idin° 4-il)-4-metilfenillacetamida El compuesto del título se preparó a partir del ácido (3,5-difluorofenil)acético, siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 37b: LC-MS m/z 608 (M+H)+, 3.17 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 51 Trifluoroacetato de la N-í3-(8-(2.6-difluorofenil)-2 f2-l idroxi°1° (hidroximetil)etinamino}-7-oxo-718-dihidropiridor2,3-d1pirimidin°4°5p°4° metilfenill-1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico, siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 37b: LC-MS m/z 562 (M+H)+, 2.65 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 52 Trifluoroacetato del ácido 4-r(3-{í3-(8-(2,6-difluorofeni¡)-2-(í2-hidrox¡°1- (hidroximetil)etillamino}-7-oxo-718-dih¡dropiridor2,3-dlpgrirnidin-4°5l)°4° metilfeninamino>-3-oxopropil)aminol-4-oxobutanoico El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3-(2,5-dioxo- 1-pirrolidinil)-propanoico, siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 37b: LC-MS m/z 607 (M+H)+, 2.56 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 53 Trifluoroacetato de la N-r3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2°hidrox5°1° (hidrox¡metil)etipamino>-7-oxo-7,8-dihidropiridof2,3-dÍpirimidin°4°ñl)° metilfenil]-1 H-pirazol-3-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir del ácido 1 H-pirazol-3-carboxílíco, siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 37b: LC-MS m/z 548 (M+H)+, 2.74 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 54 Trifluoroacetato de la N-r3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{f2°hidroxi°1° (h¡droximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidropiridof213-d1pirimidin°4°ól)° metilfenill-2-tiofencarboxamida El compuesto del título se preparó a partir del ácido 2-tiofencarboxílico, siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 37b: LC-MS m/z 564 (M+H)+, 3.03 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 55 Trifluoroacetato de la N-r3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2°lhidroxi°1° (hidroximetil)etinamino}-7-oxo-7,8-dihidrop¡ridof2,3-dlpirimidin°4-?l)°4° metilfenin-2-r(2.2.2-trifluoroetil)oxi1acetamida El compuesto del título se preparó a partir del ácido [(2,2,2-trifluoroetil)oxi]acético, siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 37b: LC-MS m/z 594 (M+H)+, 2.96 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 56 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-(metilamino)etillamino °7-oxo-7,8° dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il)-4-metil-N-propilbenzamida 56a) 4-Metil-N-propil-3-(4.4.5.5-tetrametil-p .3.21dioxaborolan-2-il)-benzam¡da Al ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (524 mg, 2 mmoles, 1 equivalente), se le agregó HBTU (642 mg, 2 mmoles, 1 equivalente) en DMF (5 mL). A continuación se le agregó DIPEA (700 uL, 4 mmoles, 2 equivalentes) en porciones de 100 uL. Después de 10 minutos, se agregó a continuación propilamina (328 uL, 4 mmoles, 2 equivalentes), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a continuación in vacuo. El residuo se disolvió a continuación en cloroformo y se purificó mediante SPE de aminopropilo: LCMS m/z 304 (M+H)+, 3.37 minutos (tiempo de retención). 56b) 3-í8-(2,6-Difluoro-fenil)-2-metilsulfanil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-dlp¡hmidin-4-il1-4-metil-N-propil-benzamida A la 4-cloro-8-(2,6-difluoro-fenil)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (200 mg, 0.589 mmoles, 1 equivalente) y 4-metíl-N-propil-3-(4,4,5, 5-tetrametíl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (268 mg, 0.883 mmoles, 1.5 equivalentes) en isopropanol (6 mL), se le agregó bicarbonato de sodio (148 mg, 1.76 mmoles, 3 equivalentes) en agua (1.5 mL). La mezcla de reacción se purgó a continuación con nitrógeno seguido por la adición de tetracis(trifenilfosfin)paladio (0) (34 mg, 0.029 mmoles, 5% en mol). La mezcla se calentó a continuación a aproximadamente 80°C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a continuación a temperatura ambiente antes de la eliminación del solvente in vacuo. El residuo se purificó a continuación en el Flashmaster 2™: LC-MS m/z 481 (M+H)+, 3.34 minutos (tiempo de retención). 56c) 3-f8-(2,6-Difluoro-fenil)-2-metansulfonil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-dlpihmidin-4-il1-4-metil-N-propil-benzamida La 3-[8-(2,6-difluoro-fenil)-2-metilsulfanil-7-oxo-7,8-dihídro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propil-benzamida (204 mg, 0.426 mmoles, 1 equivalente), se suspendió en acetonitrilo (6 mL). La suspensión se agregó a una suspensión agitada de Oxone® (786 mg, 1.28 mmoles, 3 equivalentes) en agua (3 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche a aproximadamente 40°C. La mezcla de reacción se repartió a continuación entre diclorometano y metabisulfito de sodio (solución acuosa al 10%). Las capas se separaron, a continuación la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, a continuación se evaporó para proporcionar el compuesto del título: LC-MS m/z 513 (M+H)+, 2.9 minutos (tiempo de retención). 56d) 3-(8-(216-d¡fluorofenil)-2-([2-(metilamino)etillaminol-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-il)-4-metil-N-propilbenzamida El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 56c y la (2-aminoetil)metilam¡na, siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 31 e: LC-MS m/z 507 (M+H)+, 2.31 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 57 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-(metilamino)etinamino °7-oxo-7.8 dihidropiridof2,3-dlp¡rimidin-4-il)-4-?metil-N-(1-metiletil)benza ? El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 56, utilizando la 2-propanamina para la formación de la amida y la (2-aminoetil)metilamina para el desplazamiento: LC-MS m/z 507 (M+H)+, 2.3 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 58 N-ciclopentil-3-(8-(2,6-d¡fluorofenil)-2-(r2-(met¡lamino)eti0amino>-7°oxo- 7,8-dihidropir¡dof2,3-d1pirimidin-4-il)-4-metilbenzam?ida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 56, utilizando la ciclopentilamina para la formación de la amida y la (2-aminoetil)metilamina para el desplazamiento: LC-MS w/z 533 (M+H)+, 2.43 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 59 3-(8-(2,6-d¡fluorofenil)-2-(f2-(metilamino)etinamino>°7-oxo-7,8° d¡hidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il)-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 56, utilizando la bencilamina para la formación de la amida y la (2-aminoetil)metilamina para el desplazamiento: LC-MS m/z 555 (M+H)+, 2.48 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 60 3-(8-(216-difluorofenil)-2-(f2-(metilamino)etinamino>°7-oxo-7.8° dihidropiridor2,3-dlpirimidin-4-il)-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 56, utilizando la 4-fluoroanilina para la formación de la amida y la (2-aminoetil)metilamina para el desplazamiento: LC-MS m/z 559 (M+H)+, 2.55 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 61 3-(8-(2,6-difluorofenip-2-(í2-(metilamino)et¡namino>°7-oxo-7.8° dihidropiridor2,3-dlpirimidin-4-il)-4-metil-N-1,3-tiazol-2°ilbenzam?ida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 56, utilizando la 1 ,3-tiazol-2-amina para la formación de la amida y la (2-aminoetil)metilamina para el desplazamiento: LC-MS m/z 548 (M+H)+, 2.41 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 62 3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-r(212,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino1°7.( dih¡dropiridor2,3-dlpirimidin-4-il}-4-metil-N-(1-metiletil)benzami El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 56, utilizando la 2-propanamina para la formación de la amida y la 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinamina para el desplazamiento: LC-MS m/z 589 (M+H)+, 2.46 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 63 3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-r(21216,6-tetrametil-4-piperidinil)aminol°7.8° dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il}-4-metil-N-propilbe?pzamida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 56, utilizando la propanamina para la formación de la amida y la 2,2,6,6-tetrametil-4-pipehdinamina para el desplazamiento: LC-MS m/z 589 (M+H)+, 2.47 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 64 N-ciclopentil-3-(8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-r(2,2,8.6 etranpetii°4-piperidinil)aminol-718-dihidrop¡ridor2,3-dlpirimidin-4-il -4°?rnetilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 56, utilizando la ciclopentilamina para la formación de la amida y la 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinamina para el desplazamiento: LC-MS m/z 615 (M+H)+, 2.58 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 65 3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-í(2,216,6-tetrametil-4-piperidinil)amino1°7,8° dihidrop¡ridor2,3-dlpirimidin-4-il)-4-metil-N°(fenilmetiS)benzamida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 56, utilizando la bencilamína para la formación de la amida y la 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinamina para el desplazamiento: LC-MS m/z 637 (M+H)+, 2.63 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 66 3-(8-(2.6-difluorofenil)-7-oxo-2-r(212,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amÍLnol°7.8° d¡h¡dropiridor2,3-d]pirimidin-4-il}-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenza?m?ida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 56, utilizando la 4-fluoroanilina para la formación de la amida y la 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinamina para el desplazamiento: LC-MS m/z 641 (M+H)+, 2.71 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 67 3-(8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-r(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)aminol°7.8- dih¡dropiridor2,3-d]pirim¡din-4-il>-4-metil-N-1 ,3-tiazo¡-2-8lbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 56, utilizando la 1 ,3-tiazol-2-amina para la formación de la amida y la 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinamina para el desplazamiento: LC-MS m/z 630 (M+H)+, 2.57 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 68 3-r2-(4-amino-1-piperidinil)-8-(2,6-difluorofenii)-7-oxo-7,8° dihidropir¡dor2,3-d1pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1-?metiletig)benzarn El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 56, utilizando la 2-propanamina para la formación de la amida y la 4-piperidinamina para el desplazamiento: LC-MS m/z 533 (M+H)+, 2.42 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 69 3-f2-(4-amino-1-piperidinil)-8-(2,6-difluorofeni8)-7-oxo-7.8° dihidropiridof2,3-d1pirim¡din-4-¡n-4-metil-N-propiibe?pzamida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 56, utilizando la propanamina para la formación de la amida y la 4-piperidinamina para el desplazamiento: LC-MS m/z 533 (M+H)+, 2.43 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 70 3-r2-(4-amino-1-piperidinil)-8-(216-difluorofenii)°7°oxo-7.8° dihidropiridof2,3-dlpirimidin-4-il1-N-ciclopentil-4-metilbenzar?p?¡da El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 56, utilizando la ciclopentilamina para la formación de la amida y la 4-piperidinamina para el desplazamiento: LC-MS m/z 559 (M+H)+, 2.53 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 71 3-[2-(4-amino-1-piperidinil)-8-(2,6-difluorofenil)-7°axo-7,8° dihidropirido[2,3-dlpirímidin-4-ill-4-metil-N-(fenilmetiB)benzapp? El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 56, utilizando la bencilamína para la formación de la amida y la 4-piperidinamina para el desplazamiento: LC-MS m/z 581 (MH-H)+, 2.59 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 72 3-f2-(4-amino-1-piper¡dinil)-8-(2,6-difluorofenil)-7°oxo-7,8- dihidropiridof213-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamnda El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 56, utilizando la 4-fluoroanilina para la formación de la amida y la 4-pipehdinamina para el desplazamiento: LC-MS m/z 585 (M+H)+, 2.67 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 73 3-r2-(4-amino-1-piperid¡nil)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8° dihidropir¡do[2,3-dlpirimidin-4-¡n-4-metil-N-1 ,3-t8azol-2°8lbenzam?ida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 56, utilizando la 1 ,3-tiazol-2-amina para la formación de la amida y la 4-pipehdinamina para el desplazamiento: LC-MS m/z 574 (M+H)+, 2.53 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 74 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-r(1H-imidazol-2-ilmetil)amino1-7°oxo°7,8° dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-il}-4-?metil-N-(1-rnetiletil)benzam?ida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 56, utilizando la 2-propanamina para la formación de la amida y el clorhidrato de la (1 H-imidazol-2-ilmetil)amina para el desplazamiento: LC-MS m/z 530 (M+H)\ 2.25 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 75 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-r(1 H-im¡dazol-2-ilmetil)aminol-7-oxo°7,3 dihidropiridor213-dlpirimidin-4-il}-4-metil-N-propilbe?nzamida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 56, utilizando la propanamina para la formación de la amida y el clorhidrato de la (1 H-imidazol-2-ilmetil)amina para el desplazamiento: LC-MS m/z 530 (M+H)+, 2.26 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 76 N-ciclopentil-3-(8-(216-difluorofenil)-2-r(1H-imidazol-2-ilmetil)aminol°7" oxo-7,8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il}-4-metilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 56, utilizando la ciclopentilamina para la formación de la amida y el clorhidrato de la (1 H-imidazol-2-ilmetil)amina para el desplazamiento: LC-MS m/z 556 (M+H)+, 2.38 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 77 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-f(1 H-imidazol-2-ilmetil)aminol-7-oxo°7,8- dih¡dropiridor2,3-dlpirimidin-4-¡l)-4-metil-N-(fenilmetipbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 56, utilizando la bencilamina para la formación de la amida y el clorhidrato de la (1 H-imidazol-2-ilmetil)amina para el desplazamiento: LC-MS m/z 578 (M+H)+, 2.44 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 78 3-{8-(216-difluorofenil)-2-r(1 H-imidazol-2-ilmetil)aminol-7-oxo°7.8- dih¡dropirído[2,3-dlpirimidin-4-il}-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 56, utilizando la 4-fluoroanilina para la formación de la amida y el clorhidrato de la (1 H-imidazol-2-ilmetil)am¡na para el desplazamiento: LC-MS m/z 582 (M+H)+, 2.52 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 79 3-{8-(2,6-d¡fluorofenil)-2-r(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino1-7°oxo°7,g dihidropiridor2.3-dlpirim¡din-4-il>-4-metil-N-1 ,3-tiazo¡-2°ilbenzami8 79a) 3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il1-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida Una solución del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (440 mg, 1.00 mmoles) en DMF (15 mL), se mezcló con DIEA (0.697 mL, 4.0 mmoles), HATU (418 mg, 1.1 mmoles) y 2-aminotiazol (150 mg, 1.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con H2O (0.5 mL), y se concentró bajo vacío para eliminar la DMF. La cromatografía instantánea (columna cargada con DCM, fase móvil de EtOAc/Hexano), proporcionó a continuación el compuesto del título como un sólido blanco, 425 mg (81 %). MS (ES) m/z 522 (M +H)+; 1H RMN (MeOD) d 2.25 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 6.65 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.54 (m, 2H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J, = 8.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H). 79b) 3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-dlpirímidin-4-il1-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida Una solución de la 3-[8-(2,6-difluorofeníl)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida (1.65 g, 3.16 mmoles) en DCM (53 mL), se mezcló con mCPBA (0.736 g, 4.75 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos antes de cargarla directamente en la columna.
La cromatografía instantánea (fase móvil de EtOAc/Hexano), proporcionó a continuación el compuesto del título como un sólido blanco, 1.38 g (81 %). MS (ES) m/z 538 (M + H)+; H RMN (MeOD) d 2.35 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 6.98 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.85 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H). 79c) 3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-r(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino1-7-oxo-7, 8-dih¡dropihdor23-dlpirimidin-4-¡l)-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida A la solución de la 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-díhidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida (1.37 g, 2.54 mmoles) en DCM (127 mL), se le agregó Et3N (1.78 mL, 12.7 mmoles) y diclorhidrato de (1 H-imidazol-2-il)-metilamina (0.625 g, 3.81 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró bajo vacío. La cromatografía instantánea [fase móvil de DCM/DCM (90) + MeOH (7) + NH OH (3)], proporcionó a continuación el compuesto del título como un sólido blanco 1.23 g (85%). MS (ES) m/z 571 (M + H)+; 1H RMN (MeOD) d 2.16 (s, 1.5H), 2.32 (s, 1.5H), 3.18 (d, J = 4.4 Hz, 0.75H), 4.11 (d, J = 5.2 Hz, 0.25H), 4.21 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 6.37 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.85 (s, 2H), 7.29 (s, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.57 (m, 3H), 8.18 (m, 3H), 11.60 (s, amplio, 1 H), 12.64 (s, amplio, 2H). 79d) Metansulfonato de la 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino1-7-oxo-7,8-d¡hidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il)-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida Utilizando el material como se hizo anteriormente en el Ejemplo 79c, un recipiente de reacción se cargó con la versión de la base libre amorfa de la 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropihdo[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida (11.0 mg) y acetonítrilo (250 µL) a temperatura ambiente (TA). La mezcla se calentó a aproximadamente 50°C. A la mezcla calentada se le agregó 1 equivalente de una solución de ácido metansulfóníco (1 N en agua). La temperatura se mantuvo durante unos pocos minutos hasta que la solución se clarificó. El calentamiento es interrumpió y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente mientras se agitaba. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. El producto se filtró y se lavó con THF. La torta se colocó en un recipiente de cristalización y se secó durante varias horas in vacuo (campana de vacío, 50°C, purga de N2). El rendimiento es del 70.8% (9.1 mg) de la sal del metansulfonato de la 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-d¡hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida con un inicio de la fusión a 320°C (determinado mediante DSC). De manera alterna, utilizando el material como se hizo anteriormente en el Ejemplo 79c, un recipiente de reacción se cargó con la versión de la base libre de la 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropihdo[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida (10.05 g) y acetona (201 mL) a temperatura ambiente (TA). La mezcla de calentó a aproximadamente 50°C y la temperatura se mantuvo durante aproximadamente 15 minutos. A la mezcla calentada se le agregó 1 equivalente de una solución de ácido metansulfónico (1 N en agua). Se mantuvo la temperatura durante aproximadamente 5 minutos hasta que la solución se clarificó. A la mezcla calentada se le agregó una pequeña cantidad de material de siembra y la temperatura se mantuvo a aproximadamente 50°C durante 30 minutos adicionales. El calentamiento es interrumpió y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente mientras se agitaba. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante al menos dos horas. Se filtró utilizando un embudo Büchner, se recolectó el sólido en un filtro Whatman No. 1. La torta se lavó con 3 x 1 volúmenes de acetona y se secó con succión. La torta se colocó en un recipientes de cristalización y se secó al menos 8 horas in vacuo (campana de vacío, 50°C, purga de N2), para proporcionar el compuesto del título (11.14 g, 94.9%). En los siguientes ejemplos, se hicieron las modalidades alternas de las sales del compuesto del título: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico (sulfonato), benzoico, p-toluensulfónico (metilbencensulfonato), citrato, ácido etansulfónico (etansulfonato), ácido bencensulfóníco (bencensulfonato), ácido fumárico (fumarato). Las sales adicionales incluyen el ácido canforsulfónico, ácido 1 ,2-diclorobencensulfónico y el ácido 1 ,2-naftalensulfónico. Equivalentes únicos del ácido se introdujeron para mejorar la protonación de la mayoría del nitrógeno básico y reducir la probabilidad de protonar los otros nitrógenos menos básicos. 79e) 4-Metilbencensulfonato de la 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino1-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida Se agregó THF (17.5 mL) a la versión de la base libre de la 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]p¡hmidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida del Ejemplo 79c (762.2 mg) a temperatura ambiente, resultando en una solución clara, se agregó ácido P-toluensulfónico (0.4 equivalentes; 1 N en agua), y la mezcla se agitó durante varias horas. El producto se filtró, se lavó con THF, y se secó durante la noche en un horno a vacío a 50°C con una purga lenta de nitrógeno. El rendimiento fue del 32.9% (327.0 mg) del compuesto del título con un inicio de la fusión a 259°C (determinado mediante DSC). 79f) Clorhidrato de la 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino1-7-oxo-7,8-dihidropihdo[2,3-d1pirimidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida Se agregó acetona (250 uL) a la versión de la base libre amorfa de la 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida del Ejemplo 79c (12.3 mg), y la mezcla resultante se calentó a aproximadamente 50°C. Se agregó ácido clorhídrico (1.0 equivalente; 1 N en 1 ,4-dioxano). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante varias horas. El producto se filtró, se lavó con acetona, y se secó durante varias horas en un horno a vacío a 50°C con una purga lenta de nitrógeno. El rendimiento fue del 58.1 % (7.6 mg) del compuesto del título (la fusión comienza a <50°C mediante DSC). De manera alterna, se agregó acetona (535 uL) a la versión de la base libre amorfa de la 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzam¡da del Ejemplo 79c (26.6 mg), y la mezcla resultante se calentó a aproximadamente 50°C. Se agregó ácido clorhídrico (1.0 equivalente; 1 N en agua), resultando en una solución clara. Se agregaron cristales de siembra, y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante varias horas. El producto se filtró, se lavó con acetona, y se secó durante la noche en un horno a vacío a 50°C con una purga lenta de nitrógeno. El rendimiento fue del 73.2% (20.7 mg). 79q) Sulfato de la 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino1-7-oxo-7l8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il)-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida Se agregó acetonitrilo (250 uL) a la versión de la base libre amorfa de la 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropihdo[2,3-d]pihmidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida del Ejemplo 79c (11.2 mg), y la mezcla resultante se calentó a aproximadamente 50°C. Se agregó acido sulfúrico (1.0 equivalente; 1 N en agua). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante varias horas. El producto se filtró, se lavó con acetonitrilo, y se secó durante varias horas en un horno a vacío a aproximadamente 50°C con una purga lenta de nitrógeno. El rendimiento fue del 72.5% (9.5 mg) del compuesto del título (la fusión comienza a alrededor de 50°C mediante DSC). De manera alterna, se agregó THF (550 uL) a la versión de la base libre amorfa de la 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d]pihmidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida del Ejemplo 79c (27.4 mg) a temperatura ambiente, resultando en una solución clara. Se agregó ácido sulfúrico (1.0 equivalentes; 1 N en agua). Se agregaron cristales de siembra, y la mezcla se agitó durante varías horas. El producto se filtró, se lavó con THF, y se secó durante la noche en un horno a vacío a aproximadamente 50°C con una purga lenta de nitrógeno. El rendimiento fue del 88.9% (28.5 mg). 79h) Bromhidrato de la 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino1-7-oxo-7,8-dihidropirido[2l3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida Se agregó acetonitrilo (300 uL) a la versión de la base libre amorfa de la 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-c]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida del Ejemplo 79c (16.0 mg) a temperatura ambiente, resultando en una mezcla. Se agregó ácido bromhídrico (1.0 equivalentes; 1 N en agua), resultando en una solución clara. Al día siguiente, se observó un precipitado blanco. El producto se filtró, se lavó con acetonitrilo, y se secó durante la noche en un horno a vacío a aproximadamente 50°C con una purga lenta de nitrógeno. El rendimiento fue del 52.0% (9.5 mg) del compuesto del título (la fusión comienza a <50°C mediante DSC). 790 Citrato de la 3-(8-(2,6-d¡fluorofenil)-2-f(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino1-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-il1-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida Se agregó isopropanol (200 uL) a la versión de la base libre de la 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihídropirido[2,3-d]pirimídin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ílbenzamida (10.6 mg), y la mezcla resultante se calentó a 50°C. Se agregó ácido cítrico (1.0 equivalentes; 1 N en THF). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante varios días. El producto se filtró, se lavó con isopropanol, y se secó durante varias horas en un horno a vacío a 50°C con una purga lenta de nitrógeno. El rendimiento fue del 61.4% (8.7 mg) del compuesto del título con un inicio de la fusión a 179°C (determinado mediante DSC). De manera alterna, se agregó isopropanol (502 uL) a la versión de la base libre de la 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d]pihmidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida (25.1 mg), y la mezcla resultante se calentó a 50°C. Se agregó ácido cítrico (1.0 equivalentes; 1 N en THF), resultando en un precipitado inmediato. Se agregaron cristales de siembra, y la mezcla se agitó durante varias horas. El producto se filtró, se lavó con isopropanol, y se secó durante la noche en un horno a vacío a 50°C con una purga lenta de nitrógeno. El rendimiento fue del 71.4% (24.0 mg). 79i) Etansulfonato de la 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-im¡dazol-2-ilmetil)amino1-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-il-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida Se agregó acetona (200 uL) a la versión de la base libre de la 3-{8-(2,6-difiuorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetíl)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pihmidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida (25.1 mg), y la mezcla resultante se calentó a 50°C. Se agregó ácido etansulfónico (1.0 equivalentes; 1 N en THF), y la mezcla se agitó durante varios días. El producto se filtró, se lavó con acetona, y se secó durante la noche en un horno a vacío a 50°C con una purga lenta de nitrógeno. El rendimiento fue del 70.6% (9.1 mg) del compuesto del título con un inicio de la fusión a 296°C (determinado mediante DSC). De manera alterna, se agregó acetona (501 uL) a la versión de la base libre de la 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida (25.1 mg), y la mezcla resultante se calentó a 50°C. Se agregó ácido etansulfónico (1.0 equivalentes; 1 N en THF). Se agregaron cristales de siembra, y la mezcla se agitó durante varios días. El producto se filtró, se lavó con acetona, y se secó durante la noche en un horno a vacío a 50°C con una purga lenta de nitrógeno. El rendimiento fue del 78.1 % (23.3 mg). 79k) Bencensulfonato de la 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-¡lmetil)amino1-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida Se agregó acetona (200 uL) a la versión de la base libre de la 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidrop¡hdo[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida (10.4 mg), y la mezcla resultante se calentó a 50°C. Se agregó ácido bencensulfónico (1.0 equivalentes; 1 N en agua), resultando en una solución clara. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El producto se filtró, se lavó con acetona, y se secó durante varias horas en un horno a vacío a 50°C con una purga lenta de nitrógeno. El rendimiento fue del 83.2% (5.8 mg) del compuesto del título con un inicio de la fusión a 317°C (determinado mediante DSC). De manera alterna, se agregó acetona (494 uL) a la versión de la base libre de la 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pihmidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida del Ejemplo (24.7 mg) a temperatura ambiente, resultando en una mezcla. Se agregó ácido bencensulfónico (1.0 equivalentes; 1 N en agua), resultando en una solución clara. Se agregaron cristales de siembra, y la mezcla se agitó durante varias horas. El producto se filtró, se lavó con acetona, y se secó durante la noche en un horno a vacío a 50°C con una purga lenta de nitrógeno. El rendimiento fue del 83.2% (26.3 mg). 79!) Fumarato de la 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)am¡no1-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d1pihmidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida Se agregó isopropanol (200 uL) a la versión de la base libre de la 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropihdo[2,3-d]pihmidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida del Ejemplo 79c (10.5 mg), y la mezcla resultante se calentó a 50°C. Se agregó ácido fumárico (1.0 equivalentes; 0.2 N en etanol). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante varios días. El producto se filtró, se lavó con isopropanol, y se secó durante la noche en un horno a vacío a 50°C con un una purga lenta de nitrógeno. El rendimiento fue del 61.4% (6.0 mg) del compuesto del título con un inicio de la fusión a 251 °C (determinado mediante DSC). De manera alterna, se agregó isopropanol (488 uL) a la versión de la base libre de la 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d]p¡rimidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzam¡da del Ejemplo 79c (24. 4 mg), y la mezcla resultante se calentó a 50°C. Se agregó ácido fumárico (1.0 equivalentes; 0.2 N en etanol), resultando en un precipitado inmediato. Se agregaron cristales de siembra, y la mezcla se agitó durante varias horas. El producto se filtró, se lavó con isopropanol, y se secó durante la noche en un horno a vacío a 50°C con una purga lenta de nitrógeno. El rendimiento fue del 63.0% (18.5 mg).
EJEMPLO 80 Trifluoroacetato de la 3-(8-(2.6-difluorofen¡l)-2-(r2°hidroxi-1° (hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidropiridor2,3-dlpirim¡din-4°fll)°4° metil-N-propilbenzamida 80a) Acido 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-([2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil1amino}-7-oxo-7,8-dih¡dropihdo[2,3-dlpihmidin-4-il)-4-metilbenzoico El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 1 b, utilizando la 4-cloro-8-(2,6-difluorofeníl)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-amino}pirido[2,3-d]pihmídin-7(8H)-ona para la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki. 80b) Trifluoroacetato de la 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-([2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil1amino}-7-oxo-7,8-dihidrop¡hdo[2,3-d1p¡rimidin-4-il)-4-metil-N-propilbenzamida Al ácido del Ejemplo 80a (32.3 mg, 0.066 mmoles, 1 equivalente), se le agregó HATU (28.5 mg, 0.075 mmoles) en DMF (500 uL). A continuación se agregó DIPEA (34 µL, 0.2 mmoles, 3 equivalentes). La mezcla resultante se dejó reposar a continuación durante aproximadamente 5 minutos antes de agregar propilamina (6 mg, 0.1 mmoles) en DMF (250 uL). La mezcla resultante se agitó para mejorar la eficiencia de mezclado de los reactivos, a continuación se dejó reposar durante la noche. El solvente se eliminó a continuación in vacuo. El residuo se disolvió en metanol y se colocó a continuación en SPE de aminopropilo que enjuaga abundantemente la columna con metanol. El residuo se purificó mediante MDAP para proporcionar el compuesto anteriormente mencionado (7.4 mg): LC-MS m/z 524 (M+H)+, 2.63 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 81 Trifluoroacetato de la 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-hidroxi°1- (hidroximetil)etinam¡no>-7-oxo-718-dihidropiridof2,3°d1PBrin??idin-4°il)°4° metil-N-(1 -metiletiObenzaimida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 80b, excepto que se utilizó la 1 -metiletilamina: LC-MS m/z 524 (M+H)+, 2.62 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 82 Trifluoroacetato de la N-ciclobut¡l-3-(8-(2,6-difluorofenil)°2-(f2-hidroxi-1- (hidroximetil)etin-amino}-7-oxo-7,8-dihidropiridor2,3-dlp?irimidin-4°il)°4° metilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 80b, excepto que se utilizó la ciclobutanamina: LC-MS m/z 536 (M+H)+, 2.7 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 83 Trifluoroacetato de la N-ciclopentil-3-(8-(2,6-difluorofenii)-2-(r2-hid?roxi-1- (hidroximetil)etin-amino}-7-oxo-7,8-dihidropirídof2,3-d]pipmidin-4°il)°4° metilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 80b, excepto que se utilizó la ciclopentilamina: LC-MS m/z 550 (M+H)+, 2.78 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 84 Trifluoroacetato de la 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2- idroxi-1° (hidroximetil)etillamino}-7-oxo-7,8-dihidropiridor2,3-d]pi?midin-4-iQ°M-(4° fluorofenil)-4-metilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 80b, excepto que se utilizó la 4-fluoroanilina: LC-MS m/z 576 (M+H)+, 2.95 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 85 Trifluoroacetato de la 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{r2- idroxi-1° (hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-718-dihidropiridor2,3-d|pBrímidin-4°5B)°4° metilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos el Ejemplo 80b, excepto que se utilizó la 1 ,3-tiazol-2-amina: LC-MS m/z 5 (M+H)+, 2.75 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 86 Trifluoroacetato de la N-cicloprop¡l-3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-{r2-hidroxi-1- (h¡droximetil)etillamino>-7-oxo-7,8-dihidropiridof2,3-d]pirim¡din-4°il)°4° metilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 80b, excepto que se utilizó la ciclopropilamina: LC-MS m/z 522 (M+H)+, 2.55 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 87 Trifluoroacetato de la N-(ciclopropilmetil)-3-(8-(2.6-difluorofenil)-2°(í2-hidrox¡-1-(hidroximetil)etinamino}-7-oxo-7,8-dihidropiridoí2,3-dlpirimidin° 4-il)-4-metilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 80b, excepto que se utilizó la ciclopropilmetilamina: LC-MS m/z 536 (M+H)+, 2.67 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 88 Trifluoroacetato de la 8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-h8droxi-1° (h¡droximetil)etinamino}-4-[2-metil-5-(4-morfolincarbonil)fenil]pirido|'2,3° d]pirimidin-7(8H)-ona El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 80b, excepto que se utilizó morfolina: LC-MS m/z 552 (M+H)+, 2.44 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 89 Trifluoroacetato de la 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-fr2° 8droxi-1° (hidroximetil)etinamino}-7-oxo-7,8-dih¡dropiridof2,3-d1pirimidin-4°iC)°N° heptil-4-metilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 80b, excepto que se utilizó heptilamina: LC-MS m/z 580 (M+H)+, 3.16 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 90 N-(ciclopropilmetil)-3-r8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7.8-dihidropiridor2.3- dlpirimidin-4-ill-metilbenzamida Se disolvió la N-(ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(met¡ltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida (13.5 mg, 0.027 mmoles) en metanol anhidro (2 mL) y se agregó a un tubo que contiene hexahidrato de cloruro de níquel (2 mg). El tubo se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió utilizando un baño de hielo seco/acetona a aproximadamente -15°C. A continuación se agregó borohidruro de sodio (2 mg) (el nitrógeno se eliminó durante la adición y a continuación se reemplazó), y la solución se volvió negra. La solución se agitó en un baño de hielo seco/acetona durante 1.5 horas. Se agregó HCl 1 N (4 mL), y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó bajo una atmósfera de aire durante aproximadamente 2 horas. Se agregó diclorometano (2 mL) a la solución y ésta se agitó vigorosamente durante 10 minutos. La solución se filtró a través de una frita hidrofóbica empacada con celite, y se lavó con diclorometano adicional (2 mL x 2). El filtrado se concentró y se purificó mediante HPLC, para proporcionar el producto del título (1 mg, 8.2%). LC-MS m/z 447 (M+H)+, 2.98 minutos (tiempo de retención). 1H RMN (de-DMSO) d 0.22 (m, 2H), 0.42 (m, 2H), 1.01 (s amplio, 1 H), 2.23 (s, 3H), 3.14 (s amplio, 2H), 6.87 (m, 1 H), 7.43 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 8.60 (m, 1 H), 9.07 (s, 1 H).
EJEMPLO 91 Trifluoroacetato de la 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2°hidrox¡-1- (hidrox¡metil)etil]amino}-7-oxo-7,8-dih?idropiridof2,3-d]pirimidin-4-iB)° metil-N-(3-piridinilmetil)benzamida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 80b, excepto que se utilizó la (3-piridinilmetil)amina: LC-MS m/z 573 (M+H)+, 2.03 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 92 Trifluoroacetato de la 3-(8-(2.6-difluorofenil)-2 r2- 8droxi-1° íhidroximetil)etil1amino>-7-oxo-7.8-dihidrop¡ridor2.3°d1párímidin°4°iU°4° metil-N-(3-fenilpropil)benzamida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos el Ejemplo 80b, excepto que se utilizó la 3-fenil-1 -propanamina: LC-MS m/z 0 (M+H)+, 2.97 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 93 Trifluoroacetato de la 3-(8-(216-difluorofenil)-2-(í2-hidroxi-1° (hidroximetil)etillamino}-7-oxo-7,8-dihidropiridof2,3-d1p¡rimidin-4°il)°4° metií-N-(2-feniletil)benzamida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 80b, excepto que se utilizó la (2-feniletil)amina: LC-MS m/z 586 (M+H)+, 2.88 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 94 Trifluoroacetato de la 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{r2° idroxi-1° (hidroximetil)etillamino>-7-oxo-7,8-dihidropiridof2,3-dlpgrimidin°4°5l)° metil-N-(fenilmetil)benzamida El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 80b, excepto que se utilizó la (fenilmetil)amina: LC-MS m/z 572 (M+H)+, 2.83 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 95 (2-(r8-(2,6-difluorofen¡l)-4-(5-(r(4-fluorofenil)amBnolcarbonil -2-metillfe?r?il)° 7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-2-¡namino}etil)met¡lcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo A una solución de la 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida (50 mg, 0.09 mmoles) en DCM (5 mL), se le agregó (2-aminoetil)-metilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0.09 mL, 0.5 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró bajo vacío. La cromatografía instantánea (90% de CH2CI2/7% de MeOH/3% de NH4OH), proporcionó a continuación el compuesto del título (61 mg, 100%). LC-MS (ES) m/z 659 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) d 1.39 (s, 9H), 1.70 (amplio, 1 H), 2.32 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.60 (amplio, 1 H), 6.34 (d, 1 H), 7.03 (m, 4H), 7.34 (m, 1 H), 7.48 (m. 2H), 7.64 (m, 1 H), 7.84 (m, 2H), 8.14 (d, 1 H).
EJEMPLO 96 Acido 3-(8-(2,4-difluorofenil)-2-(r2-hidroxi-1-(hidroximeti8)etinamino>°7° oxo-7,8-dihidropiridof2,3-d)pirimidin-4-il)benzoico 96a) 4-Cloro-8-(2,4-difluorofenil)-2-(metiltio)piridor2.3-dlpirimidin-7(8H)-ona A una solución del 4,6-dicloro-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carbaldehído (4.2 g, 18.95 mmoles) y trietilamina (5.3 ml, 38 mmoles) en THF (100 ml), se le agregó la 2,4-difluoroanilina (2.1 ml, 20.58 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 horas, y se le agregó {bis[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]fosforil}acetato de metilo (6.0 g, 18.95 mmoles). La mezcla se agitó durante 18 horas, se diluyó con DCM (200 ml), y se lavó con agua (2 x 100 ml). La fase orgánica seca (Na2SO ) se filtró y se evaporó. La cromatografía instantánea (EtOAc/Hexano, 1 :5), proporcionó el compuesto del título como un sólido cremoso (2.5 g, 40%): LC-MS m/z 340 (M+H)+, retención de 3.24 minutos. 96b) 4-Cloro-8-(2,4-difluorofen¡l)-2-(metilsulfinil)pirido[2.3-d1pirimidin-7(8H)-ona A una solución de la 4-cloro-8-(2,4-difluorofenil)-2-(metiltio)p¡rido[2,3-d]pirímidin-7(8H)-ona (2.5 g, 7.6 mmoles) en DCM (100 ml) se le agregó m-CPBA (2.2 g, 10.2 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 minutos y se evaporó. La cromatografía instantánea (EtOAc), proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (2.1 g, 80%): LC-MS m/z 356 (M+H)+, retención de 2.43 minutos. 96c) 4-Cloro-8-(2.4-difluorofenil)-2-(r2-hidroxi-1 -(hidroximet¡l)et¡l1amino)pirido[2,3-d1pirimidin-7(8H)-ona A una solución de la 4-cloro-8-(2,4-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (2.0 g, 5.6 mmoles) en DCM (100 ml), se le agregó una solución de serinol (650 mg, 7.1 mmoles) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas, se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó (Na2SO4), y se evaporó. La cromatografía instantánea (EtOAc/Hexano, 3:1 ), proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (1.1 g, 50%): LC-MS m/z 383 (M+H)+, retención de 2.45 minutos. 96d) Acido 3-(8-(2.4-difluorofenil)-2-([2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil1amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il)benzoico Una mezcla de la 4-cloro-8-(2,4-difluorofenil)-2-{[2-hídroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (20 mg, 0.047 mmoles), ácido 3-(dihidroxiboranil)benzoíco (11.8 mg, 0.07 mmoles), K2CO3 (20 mg, 0.14 mmoles), tetracis(trifenilfosfin)paladio (2 mg, 0.0017 mmoles), dioxano (1.2 ml) y agua (0.4 ml), se calentó en un recipiente de microondas sellado a 150 grados durante 10 minutos. La solución enfriada se trató con DCM (3 ml), se pasó a través de una frita hidrofóbica directamente en un cartucho de sílice (2 g). El cartucho se eluyó con EtOAc, seguido por EtOAc/MeOH (9:1 ) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (20 mg, 80%) LC-MS m/z 469 (M+H)+, retención de 2.73 minutos.
EJEMPLO 97 Trifluoroacetato del ácido 3-f2-[2-(am¡nometi8)-1H-imidazol°1-ip°8°(2,8° difluorofenil)-7-oxo-7,8-d¡hidrop¡ridor2,3-dlpirimidin-4-iB1-4-metilbe?n?zoico 97a) Acido 3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-ill-4-metilbenzoico A una solución del ácido 3-[8-(2,6-dífluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (30.0 mg, 0.068 mmoles) en CH2CI2 (5.0 ml), se le agregó el ácido 3-clorobencencarboperoxoico (23 mg. 0.103 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente 10 minutos. La cromatografía instantánea (EtOAc/Hex = 1 :1 ), proporcionó a continuación el compuesto del título (20 mg, 64%). LC-MS (ES) m/z 456 (M+H)+. 97b) Trifluoroacetato del ácido 3-[2-[2-(aminometil)-1 H-imidazol-1-il1-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-dlpir¡midin-4-il1-4-metilbenzoico A una solución del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (50 mg, 0.09 mmoles) en DCM (5 mL), se le agregó el clorhidrato de la (1 H-imidazol-2-ilmetil)amina (75 mg, 0.44 mmoles), trietilamina (0.2 mL, 1.44 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC para proporcionar el producto del título como un componente menor (8 mg, 15%). LC-MS (ES) m/z 489 (M+H)+; 1H RMN (MeOD) d 2.39 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.86 (d, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.38 (t, 2H), 7.64 (d, 1 H), 7.77 (m, 2H), 7.82 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H).
EJEMPLO 98 Trifluoroacetato del ácido 3-(8-(2,6-difluorofen¡l)-2-r(1 H°imidazoB°2° ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-d¡hidropiridof2,3-d1pirímidñn-4-il}-4° metilbenzoico A una solución del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metílsulfinil)-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d]pirímidin-4-¡l]-4-metilbenzoico (50 mg, 0.09 mmoles) en DCM (5 mL), se le agregó el diclorhidrato de la (1 H-imidazol-2-ilmetil)amina (75 mg, 0.44 mmoles), trietilamina (0.2 mL, 1.44 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC para proporcionar el producto del título como el componente principal (20 mg, 37%). LC-MS (ES) m/z 489 (M+H)+; 1H RMN (MeOD) d 2.36 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 6.48 (d, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.39 (s, 2H), 7.56 (m, 3H), 8.00 (s, 1 H), 8.14 (d, 1 H).
EJEMPLO 99 3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-rr2-(dimetilamino)et¡n(metil)amBip?ol-7-oxo°718- dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il}-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamiflda A una solución de la 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida (50 mg, 0.09 mmoles) en DCM (10 mL), se le agregó la N,N,N'-trimetil-1 ,2-etandiamina (0.057 mL, 0.44 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró bajo vacío. La cromatografía instantánea (90% de CH2CI2/7% de MeOH/3% de NH4OH), proporcionó a continuación el compuesto del título (13 mg, 25%). LC-MS (ES) m/z 587 (M+H)+; 1H RMN (MeOD) d 2.09 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.41 (m, 1 H), 2.59 (m, 1 H), 2.91 (s, 1 H), 3.22 (s, 2H), 3.52 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 7.13 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.52 (d, 1 H), 7.62 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.92 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H).
EJEMPLO 100 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-fr2-(dimetilamino)et¡n(metil)amono1-7-oxo°7,8- dihidropirido[2,3-d]pir¡m¡din-4-il}-4-?metil-N-(1-metileti§)benzarr8ida El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 19, utilizando la 2-propanamina para la formación de la amida y la N,N,N'-trimetil-1 ,2- etandiamina para la reacción de desplazamiento. LC-MS (ES) m/z 534 (M+H)+; 1H RMN (MeOD) d 1.27 (d, 6H), 2.08 (m, 3H), 2.23 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.38 (m, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.90 (s, 1 H), 3.21 (s, 2H), 3.50 (m, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 6.36 (d, 1 H), 7.27 (t, 2H), 7.48 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H).
EJEMPLO 101 3-r8-(2,6-difluorofen¡l)-2-((3-r(1-metiletil)aminolpropiB>am?no)-7-oxo-7.8- dihidropirido[2,3-dTp¡rimidin-4-in-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2°ilbenzam?da El compuesto del título se preparó a partir de la 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfin¡l)-7-oxo-7,8-dihidropir¡do[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzam¡da y la N-(1 -metiletil)-1 ,3-propandiamina siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 79c. LC-MS m/z 590 (M +H)+; 1H RMN (MeOD) 1.02 (m, 6H), 1.68 (m, 2H), 2.32 (m, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 6.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 8.02 (m, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
EJEMPLO 102 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-((3-f(1,1-dimetiletil)aminolpropi8}amino)-7°o?o° 7,8-dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-il1-4-metil-N-1,3-tiazoB°2-iBbenza?pp?ida El compuesto del título se preparó a partir de la 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirímidin-4-il]-4-met¡l-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida y la N-(1,1-dimetiletil)-1,3-propandiamina siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 79c. LC-MS m/z 604 (M +H)+; 1H RMN (MeOD) 1.09 (m, 9H), 1.70 (m, 2H), 2.33 (m, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 6.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (m, 1 H), 7.23 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 8.04 (m, 1 H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1 H).
EJEMPLO 103 3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-((2-r(1-metiletil)amino1etil>amino)-7-oxo°7,8° dihidropirido 2,3-dlp¡rimidin-4-il1-4-metil-N-1,3-tiazol-2°5lbenzam?ida El compuesto del título se preparó a partir de la 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida y la N-(1-metiletil)-1 ,2-etandiamina siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 79c. LC-MS m/z 576 (M +H)+; 1H RMN (MeOD) 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.31 (m, 3H), 2.72 (m, 3H), 3.23 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 6.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 7.24 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 8.00 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1 H).
EJEMPLO 104 3-{8-(2,6-d¡fluorofenil)-2-rí3-(dimetilamino)prop¡n(metil)aBip?inol-7-oxo°7,8- dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il}-4-metil-N-propilbenzamida La 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-dih¡dropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propílbenzamida (0.04 g, 0.078 mmoles), N,N,N-trimetil-1 ,3-propandiamina (0.134 g, 0.115 mmoles) y TEA (0.016 g, 0.156 mmoles) se combinaron en CH2CI2 (5 mL) y se agitó bajo argón a temperatura ambiente. Los solventes se bombearon in vacuo. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10 g), eluyendo con CH2CI2 a 6:1 :0.1 , CH2CI2:etanol:NH4OH. El compuesto tuvo una impureza que se eliminó filtrando a través de un tapón de gel de sílice con 3% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco mate, p. f. 104-109°C. LC-MS m/z 549 (M+H)+, 1.65 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 105 3-(8-(2.6-d¡fluorofenil)-2-(r2-(d¡metilamino)etillam¡noV7-oxo-7.g dihidropiridor2,3-dlpirimidin-4-il)-4-metil-N-propi8benzamida La 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metílsulfonil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida (0.07 g, 0.13 mmoles), N,N-dimetiletilendiamina (0.0173 g, 0.15 mmoles) y TEA (0.026 g, 0.26 mmoles), se combinaron en CH2CI2 (5 mL), y se agitaron bajo argón a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se bombearon in vacuo. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10 g), eluyendo con CH2CI2 a 6:1 :0.1 , CH2CI2:etanol:NH4OH para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco amorfo, p. f. 139-142°C. LC-MS m/z 521 (M+H)+, 1.61 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 106 {2-[(8-(2,6-difluorofenil)-4-(2-metil-5-r(propilamino)carbon¡nfenil>°7°oxo- 7,8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-2-il)aminoletil}metilcarbamato de 1 ,1° dimetiletilo La 3-[8-(2,6-dífluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida (1.59 g, 3.1 mmoles), se disolvió en CH2CI2 (140 mL) y se agitó bajo argón a temperatura ambiente. El (2-aminoetil)metilcarbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (0.806 g, 4.65 mmoles) y TEA (0.87 mL, 6.2 mmoles), se combinaron en CH2CI2 (10 mL) y se agregaron a la solución de la sulfona. La mezcla de reacción resultante se agitó bajo argón durante la noche. Los solventes se bombearon in vacuo. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (150 g), eluyendo con 0-40% de EtOAc/CH2CI2 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco amorfo, p. f. 115-118°C. LC-MS m/z 607 (M+H)+, 2.27 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 107 3-(8-(2,6-difluorofenip-2-rr3-(dimetilamino)propin(metil)amino1-7-oxo°7,8° dihidropiridof2,3-dlpirimidin-4-il}-4-metil-N-1,3-tiazoi-2°5lbenzam?óda El compuesto del título se preparó a partir de la 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida y la N,N,N'-trimetil-1 ,3-propandiamina siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 79c. LC-MS m/z 590 (M +H)+; 1H RMN (MeOD) 1.70 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.89-3.21 (m, 3H), 3.36-3.70 (m, 2H), 6.36 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.27 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 8.01 (s, 1 H), 8.13 (m, 1 H).
EJEMPLO 108 N-r3-(8-(2,4-difluorofen¡p-2-((2-h¡droxi-1-(hidroximetil)etipamino -7°oxo° 7,8-dihidropiridor2,3-dlpirimidin-4-il)fen¡nacetamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 96d, a partir de la 4-cloro-8-(2,4-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]am¡no}p¡rido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona y el ácido [3-(acetilamino)fenil]borónico: LC-MS m/z 482 (M+H)+, retención de 2.69 minutos.
EJEMPLO 109 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-(dimetilamino)et¡namino)°7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d1p¡rimidin-4-il)-4-metil-N-1,3-tiazol-2-?lbenzamñda El compuesto del título se preparó a partir de la 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida y la N,N-dimetil-1 ,2-etandiamina siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 79c. LC-MS m/z 562 (M +H)+; 1H RMN (MeOD) 2.15 (m, 6H), 2.36 (m, 4H), 2.65 (m, 1 H), 3.27 (m, 2H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.25 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 8.00 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
EJEMPLO 110 4-(5-am¡no-2-metilfenil)-8-(216-difluorofenil)-2-r(2,2,6.8-tetrametiB° piperidinil)amino1piridof2,3-d1pirimidin-7(8H)"?na 110a) 4-(5-amino-2-metilfenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2- (metilsulfonil)pirido[2,3-dlpirimidin-7(8H)-ona A una solución de la 4-(5-amino-2-metilfenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (170.0 mg, 0.41 mmoles) en CH2CI2 (20.0 mL), se le agregó m-CPBA (224.0 mg, 1.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente y se concentró. Esta se diluyó con H2O (5.0 mL) y EtOAc (25.0 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado acuoso, se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron. La purificación vía el sistema CombiFlash (hexano:EtOAc = 4:1 ), proporcionó a continuación el compuesto del título (190.0 mg, 94%): LC-MS m/z 443 (M+H)+, 2.12 minutos (tiempo de retención). 110b) 4-(5-Amino-2-metilfenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-[(2, 2.6,6-tetrametil-4-p¡per¡dinil)aminolpirido[2,3-dlpirimidin-7(8H)-ona El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 1d, a partir de la 4-(5-amino-2-metilfenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimídin-7(H)-ona y la 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinamina: LC-MS m/z 519 (MH-H)+, 1.8 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 111 4-(5-Amino-metilfenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-pipepdinilamino)- piridor2,3-dlpirimidin-7(8H)-ona El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 2, a partir de la 4-(5-amino-2-metílfenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona y el 4-amino-1 -piperidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo. LC-MS m/z 463 (M+H)+, 1.73 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 112 3-(8-(2,6-d¡fluorofenil)-2- 2-(dimetilamino)etinamino °7-oxo-7.8- dihidropiridof2,3-dlpirimidin-4-il)-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenzartti8da A una solución de la 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida (15 mg, 0.027 mmoles) en DCM (5 mL), se le agregó N,N-dimetil-1 ,2-etandiamina (0.009 mL, 0.083 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró bajo vacío. La cromatografía instantánea (90% de CH2CI2/7% de MeOH/3% de NH4OH) proporcionó a continuación el compuesto del título (11 mg, 72%). LC-MS (ES) m/z 573 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) d 2.21 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (amplio, 1 H), 2.43 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.55 (amplio, 1 H), 6.23 (d, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 7.04 (m, 3H), 7.29 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.61 (m, 2H), 7.84 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H).
EJEMPLO 113 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-r4-(metilamino)-1-piperidin8n°7-oxo-7.8- dih¡dropir¡do[2,3-d1pirimid¡n-4-il}-4-met¡l-N-(1-metileti8)benzamida 113a) (1-[8-(2,6-difluorofenil)-4-(2-metil-5-([(1-metiletil)-am¡no1carbonil}fenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-2-il1-4-piperidinil}metilcarbamato de 1 ,1 -dimetiletilo El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 19, utilizando la 2-propanamina para la formación de la amida y el metil(4-piperidinil)carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo para la reacción de desplazamiento. LC-MS (ES) m/z 647 (M+H)+. 113b) 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-[4-(metilamino)-1 -piperidini l-7-oxo-7, 8-dihidropiridof2,3-d1pirimidin-4-il|-4-metíl-N-(1-met¡letil)benzamida A una solución del {1-[8-(2,6-difluorofenil)-4-(2-metil-5-{[(1-metiletil)amino]carbonil}fenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-4-piperidiniljmetilcarbamato de 1 ,1 -dimetiletilo en DCM (2 mL), se le agregó TFA (0.03 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se extinguió con trietilamina (0.5 mL) a -78°C. El residuo se mezcló con H2O (5.0 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado acuoso, se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron. La purificación vía un sistema CombiFlash (90% de CH2CI2/7% de MeOH/3% de NH OH), proporcionando a continuación el compuesto del título. LC-MS (ES) m/z 547 (M+H)+; 1H RMN (MeOD) d 1.20 (m, 2H), 1.26 (d, 6H), 1.90 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.65 (m, 1 H), 2.95 (m, 2H), 3.23 (m, 1 H), 4.23 (m, 2H), 6.35 (d, 1 H), 7.25 (t, 2H), 7.50 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H).
EJEMPLO 114 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-r4-(metilamino)-1-piperidiniB1°7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]p¡rimidin-4-il}-N-(4-fluorofenil)-4-metilbeo?zam»da 114a) (1 -r8-(2,6-difluorofenil)-4-(5-(r(4-fluorofenil)aminolcarbonill-2-metilfenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d1pir¡midin-2-ill-4-piperidinil}-metilcarbamato de 1 ,1 -dimetiletilo A una solución de la 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo- 7,8-dih¡dropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida (Ejemplo 19b, 10 mg, 0.018 mmoles) en DCM (5 mL), se le agregó el metil(4-piperidinil)carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (19 mg, 0.089 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró bajo vacío. El compuesto del título se llevó al siguiente paso sin purificación. LC-MS (ES) m/z 699 (M+H)+. 114b) 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-[4-(metilamino)-1 -piperidinill-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-il)-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenzam¡da A una solución del {1-[8-(2,6-difluorofenil)-4-(5-{[(4-fluorofenil)amino]carbonil}-2-metilfenil)-7-oxo-7,8-d¡hidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-4-piperidinil}metilcarbamato de 1 ,1 -dimetiletilo en DCM (2 mL), se le agregó TFA (0.03 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se extinguió con trietilamina (0.5 mL) a -78°C. El residuo se mezcló con H2O (5.0 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado acuoso, se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron. La purificación vía un sistema CombiFlash (90% de CH2CI2/7% de MeOH/3% de NH4OH) proporcionó a continuación el compuesto del título (6 mg, 57%, 2 pasos). LC-MS (ES) m/z 599 (M+H)+; 1H RMN (MeOD) d 1.29 (m, 2H), 1.37 (m, 1 H), 1.95 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.77 (m, 1 H), 2.95 (m, 2H), 3.50 (m, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 7.14 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.52 (d, 1 H), 7.62 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.92 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H).
EJEMPLO 115 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-rr3-(dimetilamino)propin(metil)amino1-7-oxo-7.8° dihidropiridof2,3-dlpirímidin-4-il}-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenzam?5da A una solución de la 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida (15 mg, 0.027 mmoles) en DCM (5 mL), se le agregó la N,N,N'-trimetil-1 ,3-propandiamina (0.021 mL, 0.14 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró bajo vacío. La cromatografía instantánea (90% de CH2CI2/7% de MeOH/3% de NH4OH) proporcionó a continuación el compuesto del título (10 mg, 63%). LC-MS (ES) m/z 601 (M+H)+; 1H RMN (MeOD) d 1.62 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H), 2.05 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.32 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 6.36 (d, 1 H), 7.14 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.52 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.71 (m, 2H), 7.92 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H).
EJEMPLO 116 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-r(1 H-¡midazol-2-ilmetil)amino1-7"?xo°7,3 dihidropir¡dof213-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-(fenilmetBÍ)benzam 116a) 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-il1-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida El ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (0.15 g, 0.342 mmoles), se disolvió en CH2CI2 (10 mL) y se agitó bajo argón a temperatura ambiente. Se agregó N-bencilamina (0.11 g, 1.03 mmoles), seguido por EDC (0.082 g, 0.41 mmoles) y HOBT (0.055 g, 0.41 mmoles). La reacción se agitó durante la noche. Los solventes se bombearon in vacuo, y el residuo se tomó en EtOAc y se lavó dos veces con H2O, una vez con salmuera, se secó sobre Na2SO anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (20 g), se eluyó con 0-1.5% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar el compuesto del título, p. f. (descomposición) 124-130°C. LC-MS m/z 529 (M+H)+, 2.36 minutos (tiempo de retención). 116b) 3-[8-(2.6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-dihidropiridof2,3-d1pirimidin-4-ill-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida La 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida (0.12 g 0.227 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (5 mL) y se le agregó 50-60% de ácido 3-cloroperoxibenzoico (0.106 g, 0.34 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Los solventes se bombearon, y el residuo se tomó en EtOAc y se lavó con H2O, salmuera, se secó sobre Na2SO anhidro, se filtró y se evaporó. El producto crudo que contenía una pequeña cantidad de la sulfona, se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (20 g), eluyendo con un gradiente de hexano a EtOAc para aislar el compuesto del título, p. f. (descomposición) 268-270°C. LC-MS m/z 545 (M+H)+, 1.87 minutos (tiempo de retención). 116c) 3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino1-7-oxo-7, 8-dihidropir¡do[2,3-d1pirimidin-4-il}-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida La 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-dih¡dropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida (0.084 g, 0.154 mmoles) y el diclorhidrato de la (1 H-imidazol-2-ílmetil)amina (0.039 g, 0.23 mmoles) se disolvieron en CH2CI2 (5 mL) y trietilamina (0.7 mL). La mezcla resultante se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se bombearon in vacuo, y el residuo se tomó en EtOAc y NaOH 1 N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (20 g), eluyendo con 6:1 :0.05 de CH2CI2:isopropanol:NH4OH. El material aislado no era puro, y se sometió a cromatografía nuevamente sobre gel de sílice (20 g), eluyendo con 0-5% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco amorfo, p. f. (descomposición) 185-190°C. LC-MS m/z 578 (M+H)+, 1.76 minutos (tiempo de retención).
EJEMPLO 117 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(f2-(dimetilamino)etinamino °7-oxo-7.8- dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-il)-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimid¡n-4-il]-4- metilbenzoico siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 19, utilizando la 2-propanamina para la formación de la amida y la N,N-dimetil-1 ,2-etandiamina para la reacción de desplazamiento. LC-MS (ES) m/z 521 (M+H)+; 1H RMN (MeOD) d 1.26 (d, 6H), 2.12 (s, 6H), 2.30 (m, 2H), 2.36 (m, 5H), 3.27 (m, 2H), 4.23 (m, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 7.25 (m, 2H), 7.44 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H).
EJEMPLO 118 3-r2-(r3-(dietilamino)propinamino}-8-(2,6-difluorofeniB)-7-oxo-7.8- dihidropiridof2,3-dlpirimidin-4-¡n-4-?metil-N-(1-metiletiB)benzamida 118a) Acido 3-[2-([3-(diet¡lamino)prop¡llamino}-8-(2.6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-¡ll-4-metilbenzoico Al compuesto del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-met¡lbenzoico (600 mg, 1.32 mmoles) en diclorometano (30 mL) se le agregó la N,N-dietil-1 ,3-propandiamina (0.624 mL, 4.0 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó mediante un rotovap. La separación mediante HPLC con TFA proporcionó el compuesto del título (695 mg, 85%). LC-MS m/z 522 (M+H)+. 118b) 3-r2-{r3-(d¡etilamino)prop¡namino)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7, 8-dihidropiridof2,3-dlpirimidin-4-il1-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (40 mg, 0.074 mmoles) en diclorometano (2 mL), se le agregó HBTU (30 mg, 0.079 mmoles) e isopropilamina (0.032 mL, 0.37 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó mediante un rotovap. La separación mediante cromatografía (90% de cloruro de metileno/7% de MeOH/3% de amoniaco), proporcionó el compuesto del título (22 mg, 51 %). LC-MS m/z 563 (M+H)+.
EJEMPLO 119 3-r2-(r3-(dietilamino)prop¡namino -8-(2.6-difluorofeniB 7°oxo-7. dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-ill-N-4-dimetilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (40 mg, 0.074 mmoles) en diclorometano (2 mL), se le agregó HBTU (30 mg, 0.079 mmoles) y metilamina (0.185 mL, 0.37 mmoles, solución 2.0 M en THF). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó mediante un rotovap. La separación mediante cromatografía (90% de cloruro de metileno/7% de MeOH/3% de amoniaco), proporcionó el compuesto del título (32 mg, 78%). LC-MS m/z 535 (M+H)+.
EJEMPLO 120 3-f2-{r3-(dietilamino)propinamino}-8-(2.6-difluorofeni])-7°oxo°7 dihidropiridof2,3-dlpirimidin-4-in-N,N-4-trimetilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (40 mg, 0.074 mmoles) en diclorometano (2 mL), se le agregó HBTU (30 mg, 0.079 mmoles) y dimetilamina (0.185 mL, 0.37 mmoles, solución 2.0 M en THF). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó mediante un rotovap. La separación mediante cromatografía (90% de cloruro de metileno/7% de MeOH/3% de amoniaco), proporcionó el compuesto del título (42 mg, 99%). LC-MS m/z 549 (M+H)+.
EJEMPLO 121 3-r2-(r3-(dietilamino)prop¡namino>-8-(2,6-difluorofenil)-7°oxo°7.8° dihidropiridof2,3-d1pirimidin-4-in-N-f2-hidroxi-1-(hidrox8metil)etil1-4° metilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propíl]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (40 mg, 0.074 mmoles) en THF (2 mL), se le agregó HBTU (30 mg, 0.079 mmoles) y serinol (35 mg, 0.37 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó mediante un rotovap. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (40 mg, 88%). LC-MS m/z 595 (M+H)+.
EJEMPLO 122 3-r2-(r3-(dietilamino)propillamino}-8-(2,6-difluorofenil)-7°oxo-7 dihidropir¡do[2,3-d1pirimidin-4-¡n-4-metil-N-propiibenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-d¡fluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (40 mg, 0.074 mmoles) en THF (2 mL), se le agregó HBTU (30 mg, 0.079 mmoles) y propilamina (0.031 mL, 0.37 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó mediante un rotovap. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (16 mg, 37%). LC-MS m/z 563 (M+H)+.
EJEMPLO 123 N-butil-3-r2-(r3-(dietilamino)propinamino>-8-(2.6-difluorofenil)-7-oxo-7.8° díhidropirido[2,3-d1pirimidin-4-¡p-4-metilbenza[pnida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (40 mg, 0.074 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL), se le agregó HBTU (30 mg, 0.079 mmoles) y butilamina (0.038 mL, 0.37 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó mediante un rotovap. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (29 mg, 66%). LC-MS m/z 577 (M+H)+.
EJEMPLO 124 3-r2-{r3-(d¡etilamino)propinamino)-8-(2,6-difluorofeniB)-7°oxo°7.8° dihidropiridof2,3-dlpirimidin-4-ip-4-metil-N-(2-metilprop5l)benza?tp?ida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (40 mg, 0.074 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL), se le agregó HBTU (30 mg, 0.079 mmoles) e isobutilamina (0.038 mL, 0.37 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó mediante un rotovap. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (19 mg, 43%). LC-MS m/z 577 (M+H)+.
EJEMPLO 125 N-ciclopentil-3-r2-(r3-(dietilamino)propillamino}-8-(2,6-difluorofenBI)°7° oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il1-4-metilbenza?t?ida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamíno)propil]amíno}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dih¡dropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoíco (40 mg, 0.074 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL), se le burbujeó nitrógeno durante 5 minutos, a continuación se le agregó HBTU (30 mg, 0.079 mmoles) y ciclopentilamina (0.038 mL, 0.37 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó mediante un rotovap. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (21 mg, 47%). LC-MS m/z 589 (M+H)+.
EJEMPLO 126 3-r2-(f3-(dietilamino)propinamino)-8-(2,6-difluorofeniB)-7°oxo°7,8- dihidrop¡ridor2,3-d]pirimidin-4-ill-N-(1 ,1-dimetiletil)-4-metilbenzapp?ida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofen¡l)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (40 mg, 0.074 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL), se le agregó HBTU (30 mg, 0.079 mmoles) y t-butilamina (0.040 mL, 0.37 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó mediante un rotovap. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (39 mg, 88%). LC-MS m/z 577 (M+H)+.
EJEMPLO 127 3-r2-(r3-(dietilamino)propil1amino)-8-(2.6-difluorofenii °oxo°7,8- dihidropiridor2,3-d1pirimidin-4-il]-N-(2,2-dimetilpropil)-4-metilbenza?ppi8da Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (40 mg, 0.074 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL), se le agregó HBTU (30 mg, 0.079 mmoles) y (2,2-dimetilprop¡l)amina (0.045 mL, 0.37 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó mediante un rotovap. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (39 mg, 86%). LC-MS m/z 591 (M+H)+.
EJEMPLO 128 3-r2-(r3-(dietilamino)propillamino>-8-(2,6-difluorofenil -7-oxo-7.8- dihidropiridor2,3-d1pirimidin-4-il1-4-metil-(2,2.2-trifluoroetil)benza?pr>ida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propíl]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (40 mg, 0.074 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL), se le agregó HBTU (30 mg, 0.079 mmoles) y (2,2,2-trífluoroetil)amina (0.031 mL, 0.37 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó mediante un rotovap. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (37 mg, 80%). LC-MS m/z 603 (M+H)+.
EJEMPLO 129 3-r2-(f3-(dietilamino)propillamino>-8-(2,6-difluorofenip-7-oxo°7.8- dihidropir¡do[2,3-d]pirimidin-4-in-N-etil-4-metilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (40 mg, 0.074 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL), se le agregó HBTU (30 mg, 0.079 mmoles) y etilamina (0.19 mL, 0.37 mmoles, solución 2.0 M en THF). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó mediante un rotovap. La separación mediante cromatografía (90% cloruro de metileno/7% de MeOH/3% de amoniaco), proporcionó el compuesto del título (17 mg, 40%). LC-MS m/z 549 (M+H)+.
EJEMPLO 130 3-r2-(r3-(dietilam¡no)propillamino)-8-(2,6-difluorofer8Íi)-7°oxo-7. dihidropiridor2,3-d1pirim¡din-4-ill-N-r(1R)-1 ,2-dimetiBpropil)-4° metilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidrop¡rido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (31 mg, 0.06 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (27 mg, 0.072 mmoles), trietilamina (16.9 uL, 0.12 mmoles) y (2R)-3-metil-2-butanamina (10.5 uL, 0.09 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (14 mg, 40%). LC-MS m/z 591 (M+H)+.
EJEMPLO 131 3-r2-(r3-(dietilamino)propinamino)-8-(2,6-difluorofeniB)-7-oxo°7, dihidropiridor2,3-dlpirimidin-4-in-N-r(1S)-1.2-dimet8lprop¡n-4- metilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (31 mg, 0.06 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (27 mg, 0.072 mmoles), trietilamina (16.9 uL, 0.12 mmoles) y (2S)-3-metil-2-butanamina (10.5 uL, 0.09 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (14 mg, 40%). LC-MS m/z 591 (M+H)+.
EJEMPLO 132 Trifluoroacetato de la N-(cic)opentiÍmetil)-3-í2°|[3- (dietilam¡no)propi¡lamino}-8-(2,6-difluorofenil)-7°oxo-7,8- dihidropiridof2,3-dlpirimidin-4-ill-4-metilbenza?mida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y 1-ciclopentilmetanamina (9.9 mg, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, proporcionó el compuesto del título (10 mg, 33%). LC-MS m/z 603 (M+H)+.
EJEMPLO 133 Trifluoroacetato de ¡a 3-[2-{[3-(diet¡lamino)propillamino}-8-(2,6° difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il|°N-(2-fluoroTtil)° 4-metilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y clorhidrato de 2-fluoroetanamida (10 mg, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, proporcionó el compuesto del título (9 mg, 32%). LC-MS m/z 567 (M+H)+.
EJEMPLO 134 Trifluoroacetato de la 3-[2-{[3-(dietilamino)prop¡namino}-8-(2,6° difluorofeniQ^-oxo^.S-dihidropiridofS.S-dlpirimidin^-iBI^-metil-M-ß- (metiloxi)etinbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-d¡hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y 2-(metiloxi)etanamina (8.6 uL, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, proporcionó el compuesto del título (11 mg, 38%). LC-MS m/z 579 (M+H)+.
EJEMPLO 135 Trifluoroacetato de la N-(ciclohexiímetil)-3-í2°ír3- (dietilamino)propil1amino}-8-(216-difluorofeniB)-7°oxo-718- dihidropiridof2,3-d1pirim¡din-4-¡n-4-metilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidrop¡rido[2,3-d]pirimidin-4-¡l]-4-metilbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y (ciclohexilmetíl)amina (13.0 uL, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, proporcionó el compuesto del título (10 mg, 32%). LC-MS m/z 617 (M+H)+.
EJEMPLO 136 Trifluoroacetato de la 3-r2-(f3-(dietilamino)propipamino>-8-(2,6° difluorofenil)-7-oxo-7,8-dih¡drop¡ridof2,3-dlpirimidin-4-iil°4-metil-N°f(5° metil-2-furanil)metillbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-d¡hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y [(5-metil-2-furanil)metil]amina (11.2 uL, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, proporcionó el compuesto del título (13 mg, 42%). LC-MS m/z 615 (M+H)+.
EJEMPLO 137 Trifluoroacetato de la N-ciclobutil-3-[2-{f3-(dietiiamino)propinamipo)°8° (2,6-difluorofenil)-7-oxo-718-dihidropiridof2,3-d1pirimñdin-4-il]°4- metilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metílbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y ciclobutilamina (8.5 uL, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, proporcionó el compuesto del título (10 mg, 35%). LC-MS m/z 575 (M+H)+.
EJEMPLO 138 Trifluoroacetato de la N-(ciclopropi6metil)-3-lí2"fí3- (dietilamino)propillamino}-8-(2,6-difluorofenil)-7°oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d1pirimidin°4-in-4-metilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietílamino)propíl]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y (ciclopropilmetil)amina (10.3 uL, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, proporcionó el compuesto del título (9 mg, 31 %). LC-MS m/z 575 (M+H)+.
EJEMPLO 139 Trifluoroacetato de la 3-[2-{í3-(dietilamino)prop¡pamino}-8-(2,8° difluorofenil -oxo^.d-dihidropiridor?.S-dlpirimidin^-Bn^-metil-M- ?- tienilmetiDbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y (2-tienilmetil)amina (15.1 uL, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, proporcionó el compuesto del título (11 mg, 36%). LC-MS m/z 617 (M+H)+.
EJEMPLO 140 Trifluoroacetato de la 3-f2-{f3-(dietilamino)prop¡part??ino}-8-(2,6- difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-BI1-N,N-die1jBB° metilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y dietilamina (7.4 uL, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, proporcionó el compuesto del título (7 mg, 24%). LC-MS m/z 577 (M+H)+.
EJEMPLO 141 Trifluoroacetato de la 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,8- difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropiridof2,3-d]pirimidin°4-in-4-metBfl°N° (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)benzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amina (15.4 uL, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, proporcionó el compuesto del título (8 mg, 26%). LC-MS m/z 617 (M+H)+.
EJEMPLO 142 Trifluoroacetato de la 3-í2-{f3-(dietilamino)propil]am¡no)-8-(2,6" difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropiridof2,3-dlpirimidin°4°¡n-4-metiB°N° (tetrahidro-2-furanilmetil)benzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amíno}-8-(2,6-d¡fluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y (tetrahidro-2-furanilmetil)amina (10.3 uL, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA proporcionó el compuesto del título (9 mg, 30%). LC-MS m/z 605 (M+H)+.
EJEMPLO 143 N-ciclohexil-3-f2-{f3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)°7°oxo° 7,8-dihidrop¡rido[2,3-d1p¡rimidin-4-¡n-4-metilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y ciclohexanamina (11.5 uL, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (9 mg, 30%). LC-MS m/z 603 (M+H)+.
EJEMPLO 144 3-r2-{r3-(dietilamino)propinamino>-8-(2,6-difluorofeniB)-7-oxo-7,8- dihidropiridof213-d1pirimidin-4-in-N-f2-(etiltio)et¡n-4-metilbenzami8da Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y clorhidrato de la [2-(etiltio)etil]amina (14.2 mg, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (7 mg, 23%). LC-MS m/z 607 (M+H)+.
EJEMPLO 145 N-(2-cianoet¡l)-3-r2-{r3-(dietilamino)propinamino>-8-(2,6°dBfluorofe?p?iH-7° oxo-7,8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il]-4-metilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL) se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y clorhidrato de 3-aminopropannitrilo (9.3 mg, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (6 mg, 21 %). LC-MS m/z 560 (M+H)+.
EJEMPLO 146 3-[2-{r3-(dietilamino)propillamino)-8-(2,6-difluorofenil)-7°oxo°7, dihidropiridor2,3-dlpirim»din-4-in-N-r2-(1H-imidazoi-4-il)met¡n^ metilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-met¡lbenzo¡co (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y [2-(1 H-imidazol-4-il)etil]amina (22.2 mg, 0.2 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (26 mg, 85%). LC-MS m/z 615 (M+H)+.
EJEMPLO 147 3-r2-{r3-(dietilamino)prop¡pamino)-8-(2,6-difluorofenBB)-7-oxo°7.l dihidropiridor213-d1pirimidin-4-¡n-4-metil-N-fenilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimídin-4-il]-4-metilbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y anilina (9.1 uL, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se le agregaron 5 mL de diclorometano y 2 mL de agua, se agitó durante 3 minutos. La capa orgánica se cargó en una columna de gel de sílice. La cromatografía (90% de cloruro de metileno/7% de MeOH/3% de amoniaco), proporcionó el compuesto del título (9 mg, 30%). LC-MS m/z 597 (M+H)+.
EJEMPLO 148 3-f2-(í3-(dietilamino)propinamino>-8-(2,6-difluorofenBÍ)°7-oxo-7,8- dihidropiridof213-d1pirimidin-4-¡n-4-metil-N-f(1 R)-1-feniletillbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-dífluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y [(1 R)-1-feniletil]amina (12.9 uL, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (14 mg, 45%). LC-MS m/z 625 (M+H)+.
EJEMPLO 149 3-r2-(r3-(dietilamino)propinamino}-8-(2,6-difluorofenifl)-7-oxo°7,8- dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-ill-4-metil-N-r(1S)-1-feniletil]benzaipp?ida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y [(1 S)-1-feniletil]amina (12.9 uL, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (14 mg, 45%). LC-MS m/z 625 (M+H)+.
EJEMPLO 150 3-r2-{r3-(dietilamino)prop¡namino>-8-(2,6-difluorofeniB)-7°oxo°7,8- dihidropiridor2,3-dlpirimidin-4-in-2-metil-N-1.3-tiazol-2°Blbenzamñda 150a) 4-Cloro-8-(2.6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)pir¡dor2,3-d1pirimidin-7(8H)-ona Al compuesto de la 4-cloro-8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilt¡o)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1.70 g, 5.0 mmoles) en diclorometano (100 mL), se le agregó mCPBA (1.16 g, 7.5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La cromatografía con hexano/acetato de etilo proporcionó el compuesto del título (1.59 g, 89%). LC-MS m/z 356 (M+H)+. 150b) 4-Cloro-2-(r3-dietilamino)propil1amino)-8-(2.6-difluorofenil) pirido[2,3-dlpirimid¡n-7(8H)-ona Al compuesto de la 4-cloro-8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1.59 g, 4.47 mmoles) en diclorometano (89.4 mL), se le agregó N,N-dietil-1 ,3-propandiamina (0.845 mL, 5.36 moles) y trietilamina (1.26 uL, 8.94 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se formó algo de precipitado blanco durante la reacción. La filtración seguida por el lavado con acetato de etilo/diclorometano/metanol, proporcionó el compuesto del título (1.028 g, 60%). LC-MS m/z 383 (M+H)+. 150c) Acido 3-r2-([3-(dietilamino)propillamino)-8-(2.6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il1-2-metilbenzoico Al compuesto de la 4-cloro-2-{[3-(dietilamino)propíl]amino}-8- (2,6-d¡fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (176 mg, 0.418 mmoles) en dioxano (4.5 mL) y agua (1.5 mL), se le agregó el ácido 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (173 mg, 0.626 moles), carbonato de potasio (289 mg, 2.09 mmoles) y tetracis(trifenilfosfin)paladio (0) (24.2 mg, 0.0259 mmoles). La mezcla se calentó con microondas a 150°C durante 15 minutos. La mezcla se filtró. La separación mediante HPLC con TFA proporcionó el compuesto del título (238 mg, 99%). LC-MS m/z 522 (M+H)+. 150d) 3-r2-(r3-(dietilamino)prop¡pamino)-8-(2,6-d¡fluorofenil)-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-¡n-2-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metilbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y 1 ,3-tiazol-2-amina (10.0 mg, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (9 mg, 30%). LC-MS m/z 604 (M+H)+.
EJEMPLO 151 3-r2-(r3-(d¡etilamino)propil1amino)-8-(2,6-difluorofeni8 7°oxo°7 dihidropiridor2,3-dlpirimidin-4-il1-2-met¡l-N-fenilbepzarnida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metilbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y anilina (9.1 uL, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (18 mg, 60%). LC-MS m/z 597 (M+H)+.
EJEMPLO 152 3-f2-(f3-(dietilamino)propinamino>-8-(2,6-difluorofeniB)-7°oxo°7.8- dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il]-N-(4-fluorofenil)-2-metilbenza ¡da Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metilbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y 4-fluoroanilina (9.6 uL, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (14 mg, 46%). LC-MS m/z 615 (M+H)+.
EJEMPLO 153 3-[2-{f3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-d¡fluorofeniB)-7°oxo-7,S dihidropirido[2,3-d1pirimid¡n-4-¡p-2-metil-N-prop¡lbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metilbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y propilamina (8.2 uL, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (15 mg, 53%). LC-MS m/z 563 (M+H)+.
EJEMPLO 154 3-í2-(í3-(dietilamino)propinamino)-8-(2.6-difluorofeni8 -7°oxo°7.8° dihidropiridof2,3-d1pirim¡din-4-¡n-2-metil-N-(2-metilpropil)benzartp?ida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metilbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) e isobutilamina (10.0 uL, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (12.6 mg, 44%). LC-MS m/z 577 (M+H)+.
EJEMPLO 155 N-ciclopropil-3-r2-fí3-(dietilamino)prop¡namino>-8-(2,6-difluorofe?p?il)°7° oxo-7,8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il]-2-metilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propíl]amíno}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metilbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y ciclopropilamina (6.9 uL, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (13.5 mg, 48%). LC-MS m/z 561 (M+H)+.
EJEMPLO 156 N-(cianomet¡l)-3-r2-(r3-(dietilam¡no)propillamino>-8-(2.6-difluorofe?pil)°7° oxo-7,8-dihidropiridof2,3-dlpirimidin-4-ip-2-metilbenzartr?ida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metilbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y aminoacetonitrilo (9.3 mg, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (9.1 mg, 33%). LC-MS m/z 560 (M+H)+.
EJEMPLO 157 N-(2-amino-2-oxoetil)-3-r2-(r3-(dietilamino)prop¡pamBno)-8-(2.6- difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropiridor2,3-d]pirimidin-4-in-4° metilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y glicinamida (11.1 mg, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (9 mg, 31%). LC-MS m/z 578 (M+H)+.
EJEMPLO 158 3-[2-{[3-(dietilamino)propipamino}-8-(2,6-difluorofeniB)-7°ox?"7,g dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-ill-4-metil-N-r2-(meti¡amino)-2° oxoetinbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzo¡co (26 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (28 mg, 0.075 mmoles), trietilamina (21.1 uL, 0.15 mmoles) y N1-metilglícinamida (12.5 mg, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (9 mg, 30%). LC-MS m/z 592 (M+H)+.
EJEMPLO 159 3-r2-(r3-(d¡etilamino)propinamino>-8-(2,6-difluorofenii)-7°oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-ip-4-metil-N-3-piridiniibenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (31.3 mg, 0.06 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (27.3 mg, 0.072 mmoles), trietilamina (16.9 uL, 0.12 mmoles) y 3-aminopiridina (11.3 mg, 0.08 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (3.3 mg, 9%). LC-MS m/z 598 (M+H)+.
EJEMPLO 160 3-r2-{r3-(dietilamino)propinamino}-8-(2,6-d8fluorofeniB 7°oxo°7,8° dihidropiridor2,3-dlpirimidin-4-¡n-N-(4-fluorofen¡l)-4-metilbenzam5da Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (31.3 mg, 0.06 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (27.3 mg, 0.072 mmoles), trietilamina (16.9 uL, 0.12 mmoles) y 4-f luoroa nilina (8.64 uL, 0.08 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (10 mg, 27%). LC-MS m/z 615 (M+H)+.
EJEMPLO 161 N-ciclopropil-3-[2-{[3-(dietilam¡no)propinamino}-8-(2,6-difluorofenil)°7° oxo-7,8-dih¡dropiridor2,3-d]pirimidin-4-ip-4-metilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzo¡co (31.3 mg, 0.06 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (27.3 mg, 0.072 mmoles), trietilamina (16.9 uL, 0.12 mmoles) y ciclopropilamina (6.24 uL, 0.08 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (10 mg, 30%). LC-MS m/z 562 (M+H)+.
EJEMPLO 162 3-r2-(r3-(d¡etilamino)propillamino}-8-(2,6-difluorofenii)-7°oxo-7.8- dihidropiridor2,3-d1pirimidin-4-in-4-metil-N-(1-metilpropil)benzapp?ida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (31.3 mg, 0.06 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (27.3 mg, 0.072 mmoles), trietilamina (16.9 uL, 0.12 mmoles) y sec-butilamina (12.12 uL, 0.08 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (3.2 mg, 9%). LC-MS m/z 577 (M+H)+.
EJEMPLO 163 3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-bipiperidin-1'-il^-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pir¡midin-4-ill-4-metil-N-(1-rnetiletii)benzarr)ida 163a) 4-Cloro-8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-bipiperidin-1 ' il)pirido[2,3-dlpirimidin-7(8H)-ona Al compuesto de la 4-cloro-8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1.39 g, 3.9 mmoles) en diclorometano (80 mL), se le agregó 4-metil-1 ,4'-bipiperidina (0.75 g, 5.85 moles) y trietilamina (1.03 mL, 11.7 mmoles). La mezcla se agitó a -20°C durante la noche. La filtración fue seguida por la concentración, el material crudo se purificó con cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título (0.904 g, 51 %). LC-MS m/z 474 (M+H)+. 163b) Acido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-bipiper¡d¡n-1 '-il)-7-oxo-7,8-dihidrop¡ridor2,3-d1p¡rimidin-4-ip-4-metilbenzoico (GSK1080365A) Al compuesto de la 4-cloro-8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)pirído[2,3-d]pirim¡din-7(8H)-ona (47.5 mg, 0.1 mmoles) en dioxano (3 mL) y agua (1 mL), se le agregó el ácido 6-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (38.4 mg, 0.15 moles), carbonato de potasio (83 mg, 0.6 mmoles) y tetracis(trífenilfosfin)paladio (0) (4.6 mL, 0.005 mmoles). La mezcla se calentó con microondas a 150°C durante 15 minutos. La mezcla se concentró, y a continuación se le agregó DMSO (0.75 mL) y agua (0.25 mL). La separación mediante HPLC, proporcionó el compuesto del título (39 mg, 68%). LC-MS m/z 574 (M+H)+. 163c) 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il1-4-metil-N-(1 -metiletil)benzamida Al compuesto del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (31.6 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) e isopropilamina (7.03 uL, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (16.4 mg, 48.5%). LC-MS m/z 615 (M+H)+.
EJEMPLO 164 3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-bipiperidin-r-SI)°7-oxo-7 dihidropir¡do[2,3-dlpirimidin-4-¡n-N-4-dimetilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (31.6 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y metilamina (41.3 uL, 0.0825 mmoles, solución 2M en THF). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (7.2 mg, 22%). LC-MS m/z 587 (M+H)+.
EJEMPLO 165 3-í8-(2.6-difluorofenil)-2-(4-metil-1,4'-bipiperidin-1'°iB 7-oxo-7,l dih¡drop¡rido[2,3-d]pirimidin-4-il1-N,N-4°trimetilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-bipiperid¡n-1 '-il)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (31.6 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y dimetilamina (41.3 uL, 0.0825 mmoles, solución 2M en THF). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (11.5 mg, 35%). LC-MS m/z 601 (M+H)+.
EJEMPLO 166 3-r8-(2.6-d¡fluorofenin-2-(4-metil-1.4'-bip¡peridin-1'°8iµ7-oxo-7,£ dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il1-4-metil-N-propilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoíco (31.6 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y propilamina (6.78 uL, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (18.6 mg, 55%). LC-MS m/z 615 (M+H)+.
EJEMPLO 167 N-but¡l-3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-met¡l-1 ,4'-bipiperidin-1'°¡l)-7-oxo-7,8° d¡hidropiridof2,3-d1pirimidin-4-ill-4-metilbenza?pr?ida Al compuesto del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-¡l)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]p¡rimidín-4-il]-4-met¡lbenzoico (31.6 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y butilamina (8.19 uL, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (18.7 mg, 55%). LC-MS m/z 629 (M+H)+.
EJEMPLO 168 3-r8-(2.6-difluorofenil)-2-(4-metil-1.4'-bipiperidin-1'°iB-7-oxo-7.8- dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-in-4-metil-N-(2-metiiprop8l)benzamida Al compuesto del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (31.6 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) e isobutilamina (8.28 uL, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (18.4 mg, 53%). LC-MS m/z 629 (M+H)+.
EJEMPLO 169 N-ciclopentil-3-r8-(2,6-difluorofenin-2-(4-metil-114'-bipiperídin-1'-iü°7-oxo° 7,8-dihidropirido[2,3-d1pirim¡din-4-¡n-4-metilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-7-oxo-7,8-dihidrop¡rido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (31.6 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y ciclopentanamina (8.15 uL, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (16.9 mg, 48%). LC-MS m/z 641 (M+H)+.
EJEMPLO 170 3-r8-(2,6-difluorofenin-2-(4-metil-1,4'-bipiperidin-1'°il -7-oxo-718- dihidropiridor2,3-dlpirimidin-4-¡n-N-(111-dimetiletil)4-metilbenzap ida Al compuesto del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (31.6 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y t-butilamina (8.71 uL, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (17.6 mg, 51 %). LC-MS m/z 629 (M+H)+.
EJEMPLO 171 3-r8-(2,6-d¡fluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-bip¡peridin-1'-il)-7-oxo-7,8- dihidropiridof2,3-dlpirimidin-4-il]-N-(2,2-dimetilpropil)-metilbenza?m¡da Al compuesto del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metílbenzoico (31.6 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y 2, 2-dimetil-1 -propanamina (8.65 uL, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (17.8 mg, 50%). LC-MS m/z 643 (M+H)+.
EJEMPLO 172 3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1,4,-bipiperidin-1'-il)°7-oxo-7.8- dihidropiridof213-dlpirimidin-4-il1-4-metil-N-(2.2,2-trifluoroetil)benzamida Al compuesto del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (31.6 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y 2,2,2-trifluoroetanamina (6.56 uL, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (24.6 mg, 68%). LC-MS m/z 655 (M+H)+.
EJEMPLO 173 3-f8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-b¡piper¡din-1'°8l)°7-oxo-7^ dihidropiridof2,3-dlpirimidin-4-in-N-etil-4-metilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-7-oxo-7,8-dihidrop¡rido[2,3-d]pirimídin-4-il]-4-metilbenzo¡co (31.6 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y etilamina (41.3 uL, 0.0825 mmoles, solución 2M en THF). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (26.2 mg, 78%). LC-MS m/z 601 (M+H)+.
EJEMPLO 174 3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1.4'-bipiperidin-1'°BB °7-oxo-7.8° dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-¡ll-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenzapp?¡da Al compuesto del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (31.6 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y 4-fluoroanilina (7.92 uL, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (26.4 mg, 72%). LC-MS m/z 667 (M+H)+.
EJEMPLO 175 N-ciclobutil-3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-bipiperidin-1'-il)°7°oxo° 7,8-dihidropirido[2,3-dlpirimidñn-4-il1-4-metilbenzarrt)ida Al compuesto del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metíl-1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pírimidin-4-il]-4-metilbenzoico (31.6 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL) se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y ciclobutanamina (7.04 uL, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (24.8 mg, 72%). LC-MS m/z 627 (M+H)+.
EJEMPLO 176 N-(ciclopropilmetil)-3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1.4'°bipiperidin-1'-il - 7-oxo-7,8-dihidropiridof213-d]pirimidin-4-in-4-metilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-¡l]-4-metilbenzoico (31.6 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y 1-ciclopropilmetanamina (7.15 uL, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (6.2 mg, 18%). LC-MS m/z 627 (M+H)+.
EJEMPLO 177 3-í8-(2,6-difluorofen¡l)-2-(4-metil-1 ,4'-bipiperid¡n-1'°ii^7-oxo-7,8- dihidropiridof2,3-d]pirimidin-4-ill-N-(2-fluoroetil)-4-metilbenzarnida Al compuesto del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoíco (31.6 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y clorhidrato de la 2-fluoroetilamina (8.09 mg, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (11.1 mg, 33%). LC-MS m/z 619 (M+H)+.
EJEMPLO 178 N-ciclopropil-3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1.4'-bipiperídin-r-¡l)°7-oxo- 7,8-dihidropirido[2,3-d1pir¡midin-4-il1-4-metilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (31.6 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y ciclopropilamina (5.71 uL, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (13.8 mg, 41 %). LC-MS m/z 613 (M+H)+.
EJEMPLO 179 3-[2-{[3-(dietilamino)propillamino}-r8-(2,6-difluorofeniD)-7-oxo-7,8° dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-ill-5-fluoro-4-metil-N-(1- metiletil)benzamida 179a) 3-[2-(f3-(dietilamino)propillamino)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d1pirimid¡n-4-in-5-fluoro-4-metilbenzoato de 1 ,1 -dimetiletilo Al compuesto de la 4-cloro-2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (600 mg, 1.422 mmoles) en dioxano (15 mL) y agua (5 mL), se le agregó el 3-fluoro-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de 1 ,1 -dimetiletilo (542 mg, 2.132 mol), carbonato de potasio (590 mg, 4.26 mmoles) y tetracis(trifenilfosfin)paladio (0) (82 mg, 0.071 mmoles). La mezcla se calentó con microondas a 150°C durante 15 minutos. La mezcla se filtró. La separación mediante HPLC con TFA proporcionó el compuesto del título crudo. 179b) Trifluoroacetato del ácido 3-[2-{[3- (d¡etilamino)propipamino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimid¡n-4-ip-5-fluoro-4-metilbenzoico Al compuesto crudo del trifluoroacetato del 3-[2-{[3-(dietilamino)-propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-fluoro-4-metilbenzoato de 1 ,1 -dimetiletilo en diclorometano (1.5 mL, 23.3 mmoles), se le agregó TFA (0.703 mL, 9.5 mmoles) y trietilsilano (0.281 mL, 1.82 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA proporcionó el compuesto del título (301 mg, 40%, rendimiento en 2 pasos). LC-MS m/z 540 (M+H)+. 179c) 3-r2-(f3-(dietilamino)prop¡paminol-8-(2.6-difluorofenil)-7-oxo-718-dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-il1-5-fluoro-4-metil-N-(1-metiletiQbenzamida Al compuesto del trifluoroacetato del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-fluoro-4-metilbenzoico (30 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) e isopropilamina (7.03 uL, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación medíante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (19.3 mg, 60%). LC-MS m/z 581 (M+H)+.
EJEMPLO 180 3-r2-(f3-(dietilamino)propinamino)-8-(2.6-difluorofeniB)-7°oxo-7.8- dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-ill-5-fluoro-N-4-dimetilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-fluoro-4-metilbenzoico (30 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y metilamina (41.5 uL, 0.0825 mmoles, solución 2M en THF). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (9.6 mg, 31.5%). LC-MS m/z 553 (M+H)+.
EJEMPLO 181 3-r2-(r3-(dietilamino)propillamino -8-(2,6-d8fluorofeniBV7°oxo°7.8° dihidropiridor213-d]pirimidin-4-ill-5-fluoro-4-metil-N-propilbenzarip?ida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-fluoro-4-metilbenzoico (30 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y propilamína (6.78 uL, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (18.7 mg, 58%). LC-MS m/z 581 (M+H)+.
EJEMPLO 182 3-r2-(r3-(dietilamino)propinamino>-8-(2,6-difluorofeniB)-7°oxo-7^ dihidropiridor2,3-dlpir¡midin-4-ip-5-fluoro-N-(4-fluorofenil)-4° metilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propíl]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-fluoro-4-metilbenzoico (30 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y 4-fluoroanilina (7.92 uL, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (20.1 mg, 58%). LC-MS m/z 633 (M+H)+.
EJEMPLO 183 3-í2-(r3-(d¡etilamino)propil1amino>-8-(2,6-difluorofenip-7-oxo°7,8° dihidropiridor2,3-dlpirimid¡n-4-¡n-5-fluoro-4-metil-N°1.3-tiazol-2- ilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-fluoro-4-metilbenzoico (30 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y 2-aminotíazol (8.26 mg, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (15.6 mg, 46%). LC-MS m/z 622 (M+H)+.
EJEMPLO 184 3-r2-(r3-(dietilamino)propinamino)-8-(2,6-difluorofen¡B)-7°oxo°7, dihidropiridor2,3-dlpirimidin-4-¡n-5-f8uoro-4-metil-N-fenilbenzam Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietílamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-fluoro-4-metilbenzoico (30 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y anilina (7.51 uL, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (14.1 mg, 42%). LC-MS m/z 615 (M+H)+.
EJEMPLO 185 N-ciclopropil-3-f2-{f3-(dietilamino)propipamino)-8-(2,6-difluorofeniB)°7- oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-¡n-5-fluoro-4-metilbenzarp?ida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(díetilamino)propíl]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-fluoro-4-metilbenzoico (30 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y ciclopropilamina (5.71 uL, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (20 mg, 60%). LC-MS m/z 579 (M+H)+.
EJEMPLO 186 N-ciclopentil-3-[2-ff3-(dietilamino)propillamino -8-(2.6-difluorofenil)°7° oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d1p¡rimidin-4-il1-5-fluoro-4-metilbenzanp?ida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amíno}-8-(2,6-d¡fluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-fluoro-4-metilbenzoico (30 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y ciclopentanamina (8.15 uL, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (18.2 mg, 56%). LC-MS m/z 607 (M+H)+.
EJEMPLO 187 3-r2-(r3-(d¡etilamino)prop¡namino)-8-(2.6-difluorofeniB)-7°oxo°7 dihidropiridor2,3-dlpirimidin-4-¡n-N-(1,1-dimet¡letil)°5-fluoro-4° metilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-fluoro-4-metilbenzoico (30 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y t-butilamina (8.71 uL, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación medíante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (14.8 mg, 46%). LC-MS m/z 595 (M+H)+.
EJEMPLO 188 4-f2-(r3-(dietilamino)propinamino>-8-(2,6-difluorofe?piB °oxo-7,8- dihidropiridof2,3-d1pirimidin-4-ill-N-propilbenzamida 188a) Acido 4-[2-(r3-(d¡etilamino)propir?amino)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il1benzoico Al compuesto de la 4-cloro-2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (168.75 mg, 0.40 mmoles) en dioxano (12 mL) y agua (4 mL), se le agregó ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (148.85 mg, 0.60 moles), carbonato de potasio (208 mg, 1.20 mmoles) y tetracis(trifenilfosfin)paladio (0) (23 mg, 0.02 mmoles). La mezcla se calentó con microondas a 150°C durante 15 minutos. La mezcla se concentró. Esta se mezcló con DMSO (0.75 mL) y agua (0.25 mL). La separación mediante HPLC, proporcionó el compuesto del título (147 mg, 72%). LC-MS m/z 508 (M+H)+. 188b) 4-r2-{r3-(dietilamino)propil1amino)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7, 8-dihidrop¡rido[2,3-d1p¡rimidin-4-il1-N-propilbenzamida Al compuesto del ácido 4-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]benzoico (28 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y propilamina (6.78 uL, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (16.1 mg, 53%). LC-MS m/z 549 (M+H)+.
EJEMPLO 189 4-[2-{[3-(dietilamino)prop¡pamino}-8-(216-difluorofenil)-7°ox?"7 dihidropiridof2,3-d1pirimidin-4-¡n-N-(1-metiletil)benzamida Al compuesto del ácido 4-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihídropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]benzoico (28 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) e isopropilamina (7.03 uL, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (16.1 mg, 53%). LC-MS m/z 549 (M+H)+.
EJEMPLO 190 N-ciclopropil-4-[2-{[3-(dietilamino)propipamino>-8-(216-difluorofenñl)°7° oxo-7,8-dihidrop¡rido[2,3-d1pirimidin-4-¡pbenzamida Al compuesto del ácido 4-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]benzoico (28 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y ciclopropilamina (5.71 uL, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (17.8 mg, 59%). LC-MS m/z 547 (M+H)+.
EJEMPLO 191 4-f2-(r3-(dietilamino)propinamino>-8-(2,6-difluorofeni8)-7°oxo°7 d¡hidropiridof2,3-dlpirimidin-4-¡n-N-(4-fluorofenil)benzamida Al compuesto del ácido 4-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]benzoico (28 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y 4-fluoroanilina (7.92 uL, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (15.8 mg, 48%). LC-MS m/z 601 (M+H)+.
EJEMPLO 192 4-r2-{r3-(dietilam¡no)propipam¡no|-8-(2,6-difluorofeniB -7-oxo°7 dihidropiridof2l3-d1pirimidin-4-¡n-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida Al compuesto del ácido 4-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]benzoico (28 mg, 0.055 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (25 mg, 0.066 mmoles), trietilamina (15.5 uL, 0.11 mmoles) y 2-aminotiazol (8.26 mg, 0.0825 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (5.8 mg, 18%). LC-MS m/z 590 (M+H)+.
EJEMPLO 193 3-f2-{í3-(diet¡lamino)propillamino)-8-(2.6-difluorofeni8)-7°oxo°7.8- dihidropiridof2,3-d1pirimidin-4-¡n-N-metilbenza?pnida 193a) Acido 3-[2-(r3-(dietilamino)propil1amino)l-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d1p¡rimidin-4-inbenzoico CGSK1120344A) Al compuesto de la 4-cloro-2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8- (2,6-difluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (210.5 mg, 0.50 mmoles) en dioxano (15 mL) y agua (5 mL), se le agregó ácido 3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (125 mg, 0.75 moles), carbonato de potasio (210 mg, 1.20 mmoles) y tetracis(trifenilfosfin)paladio (0) (29 mg, 0.025 mmoles). La mezcla se calentó con microondas a 150°C durante 15 minutos. La mezcla se concentró, a continuación se mezcló con DMSO (0.75 mL) y agua (0.25 mL). La separación mediante HPLC, proporcionó el compuesto del título (467 mg, 32%). LC-MS m/z 508 (M+H)+. 193b) 3-f2-([3-(dietilamino)prop¡nam¡no)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-il1-N-metilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidín-4-il]benzoico (30 mg, 0.06 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (27 mg, 0.072 mmoles), trietilamina (16.9 uL, 0.12 mmoles) y metilamina (45 uL, 0.09 mmoles, solución 2M en THF). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (9.6 mg, 31 %). LC-MS m/z 521 (M+H)+.
EJEMPLO 194 3-r2-{r3-(dietilamino)propillam¡no>-8-(2,6-difluorofenifl)-7°oxo°7, dih¡dropirido[2,3-d1pirimidin-4-¡n-N-propilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofen¡l)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]benzoico (30 mg, 0.06 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (27 mg, 0.072 mmoles), trietilamina (16.9 uL, 0.12 mmoles) y propilamina (7.40 uL, 0.09 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (20.8 mg, 63%). LC-MS m/z 549 (M+H)+.
EJEMPLO 195 3-r2-(r3-(d¡et¡lamino)prop¡namino}-8-(2,6-difluorofeniB)-7°oxo°7.I dih¡drop¡rido[2,3-d1pirim¡din-4-in-N-(1-metiletil)bepzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]benzoico (30 mg, 0.06 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (27 mg, 0.072 mmoles), trietilamina (16.9 uL, 0.12 mmoles) e ¡sopropilamina (7.67 uL, 0.09 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (20.5 mg, 62%). LC-MS m/z 549 (M+H)+.
EJEMPLO 196 3-r2-(r3-(dietilamino)prop¡namino>-8-(2,6-difluorofenBB)-7°oxo-7 dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-ill-N-(4-fluorofenil)benzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]benzoico (30 mg, 0.06 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (27 mg, 0.072 mmoles), trietilamina (16.9 uL, 0.12 mmoles) y 4-fluoroanilina (8.64 uL, 0.09 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (20 mg, 55.5%). LC-MS m/z 601 (M+H)+.
EJEMPLO 197 3-r2-{r3-(dietilamino)prop¡namino>-8-(2.6-difluorofenBB)-7-oxo°7. dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-¡n-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]benzoico (30 mg, 0.06 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (27 mg, 0.072 mmoles), trietilamina (16.9 uL, 0.12 mmoles) y 2-aminotiazol (9.01 uL, 0.09 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (20.5 mg, 58%). LC-MS m/z 590 (M+H)+.
EJEMPLO 198 3-r2-(f3-(diet¡lamino)propinamino>-8-(216-difluorofeniB)-7°oxo°7,^ dihidropiridof2,3-dlpirimidin-4-¡p-N-fenilbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2~{[3-(d?et?lam?no)prop?l]am?no}-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-7,8-d?h?drop?r?do[2,3-d]p?r?m?d?n-4-?l]benzo?co (30 mg, 0 06 mmoles) en DMF (0 5 mL) se le agregó HBTU (27 mg, 0 072 mmoles), trietilamina (16 9 uL, 0 12 mmoles) y anilina (8 21 uL, 0 09 mmoles) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (17 2 mg, 49%) LC-MS m/z 583 (M+H)+ EJEMPLO 199 3-r2-(r3-(diet¡lamino)prop¡namino>-8-(2,6-difluorofeniB)-7-oxo°7.8 dihidropirido[2,3-d1pirimidin-4-¡n-N-(1 ,1-dimetileti8)benzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]benzoico (30 mg, 0.06 mmoles) en DMF (0.5 mL) se le agregó HBTU (27 mg, 0.072 mmoles), trietilamina (16.9 uL, 0.12 mmoles) y t-butilamina (9.54 uL, 0.09 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (17.4 mg, 52%). LC-MS m/z 563 (M+H)+.
EJEMPLO 200 N-ciclopentil-3-f2-(f3-(dietilamino)propillamino)-8-(2,6°dñfluorofen51)°7° oxo-7.8-dihidropiridor2,3-d1pirimidin-4-¡pbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]benzoico (30 mg, 0.06 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (27 mg, 0.072 mmoles), trietilamina (16.9 uL, 0.12 mmoles) y ciclopentanamina (8.91 uL, 0.09 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (6.0 mg, 17%). LC-MS m/z 575 (M+H)+.
EJEMPLO 201 N-c¡clopropil-3-[2-{f3-(dietilamino)prop¡pamino>-8-(2,6-difluorofenñl)°7° oxo-7,8-dihidropiridor2,3-d1pirimidin-4-nnbenzamida Al compuesto del ácido 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]benzoico (30 mg, 0.06 mmoles) en DMF (0.5 mL), se le agregó HBTU (27 mg, 0.072 mmoles), trietilamina (16.9 uL, 0.12 mmoles) y ciclopropilamina (6.24 uL, 0.09 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La separación mediante HPLC con TFA, seguido por neutralización con un cartucho de SPE de amina, proporcionó el compuesto del título (15 mg, 46.6%). LC-MS m/z 547 (M+H)+.
EJEMPLO 202 (2-fr8-(2,6-difluorofenil)-4-(2-metil-5-(f(2-feniletil)aminolcarbonil>feriil)°7° oxo-7,8-d¡hidropirido[2,3-d1pirimidin-2-¡namino}etil)meti¡ca?rbamato de 1 , 1-dimetiletil 202a) 3-f8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-¡n-4-metil-N-(2-feniletil)benzamida A la solución del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (220 mg, 0.50 mmoles) en diclorometano (5 mL), se le agregó la (2-feniletil)amina (69.1 µL, 0.55 mmoles), EDC (105 mg, 0.55 mmoles), HOBt (6.8 mg, 0.05 mmoles) y Et3N (281 µL, 2.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A continuación se extinguió con H2O, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO , se filtró, se concentró y se aplicó a cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título, 202 mg (74%). 202b) 3-r8-(2.6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-ill-4-metil-N-(2-feniletil)benzam¡da A la solución de la 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(2-feniletil)benzamida (200 mg, 0.369 mmoles) en diclorometano (7 mL), se le agregó m-CPBA (86.1 mg, 0.553 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación la mezcla de reacción se aplicó a cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título, 157 mg (76%). 202c) (2-([8-(2,6-difluorofenil)-4-(2-metil-5-{r(2-fenilet?l)amino1carbonil}fen?l)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-dlpirimidin-2-inamino)etil)metilcarbamato de 1 ,1 -dimetiletilo A la solución de la 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo- 7,8-dihidropirido[2,3-d]pir?midin-4-il]-4-metil-N-(2-feniletil)benzamida (156 mg, 0.28 mmoles) en diclorometano (11 mL), se le agregó el (2-aminoetil)metilcarbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (75 µL, 0.42 mmoles) y trietilamina (78.7 µL, 0.56 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, a continuación se aplicó a la cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título, 147 mg (79%). LC-MS m/z 669 (M +H)+; 1H RMN (MeOD) 1.30 (m, 9H), 2.31 (m, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.76 (m, 1 H), 2.92 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.45 (m, 1 H), 3.60 (m, 2H), 6.35 (m, 1 H), 7.19 (m, 2H), 7.26 (m, 5H), 7.43 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.97 (m, 1 H).
Métodos de tratamiento Los compuestos de Fórmula (I) y (la), (II) y (lia), (lll) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (Vla-Vli), (Vlll), (Villa), (IX), (IXa), (A), (A1 ), (B), y (B1 ) una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional de los mismos pueden utilizarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado de enfermedad en un humano, u otro mamífero, que se exacerba o causa por una producción excesiva o no regulada de citocina por tal célula del mamífero, tal como, de manera no exclusiva, monocitos y/o macrófagos. Para los propósitos de la presente, los compuestos de Fórmula (I) y (la), (II) y (lia), (lll) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (Vla-Vli), (Vlll), (Villa), (IX), (IXa), (A), (A1 ), (B) y (B1 ) serán referidos en la presente como los compuestos de Fórmula (I), a menos que se indique de otra manera. Los compuestos de Fórmula (I) son capaces de inhibir las citocinas proinflamatorias, tales como IL-1 , IL-6, IL-8 y TNF y por lo tanto, son de uso en terapia. La IL- 1 , IL-6, IL-8 y TNF afectan una amplia variedad de células y tejidos y estas citocinas, así como otras citocinas derivadas del leucocito, son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de estados y condiciones de enfermedad. La inhibición de estas citocinas proinflamatorias es de beneficio para controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados de enfermedad. En consecuencia, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por la citocina que comprende administrar una cantidad efectiva que interfiere con la citocina de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de Fórmula (I) son capaces de inhibir las proteínas proinflamatorias inducibles, tales como COX-2, también referidas con muchos otros nombres tales como prostaglandin endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2) y son por lo tanto, útiles en la terapia. Estos mediadores lipidíeos proinflamatorios de la trayectoria de la ciclooxigenasa (CO) se producen por la enzima COX-2 inducible. Por lo tanto, la regulación de COX-2 que es responsable de estos productos derivados del ácido araquidónico, tales como las prostaglandinas, que afectan a una amplia variedad de células y tejidos, son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de estados y condiciones de enfermedad. La expresión de COX-1 no se afecta por los compuestos de Fórmula (I). Esta inhibición selectiva de COX-2 puede aliviar o exceptuar el riesgo ulcerogénico asociado con la inhibición de COX-1 , inhibiendo por lo tanto las prostaglandinas esenciales para los efectos citoprotectores. Así, la inhibición de estos mediadores proinflamatorios es de beneficio para controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados de enfermedad. De manera más notable, estos mediadores inflamatorios, en particular las prostaglandinas, se han implicado en el dolor, tal como en la sensibilización de los receptores del dolor o edema. Este aspecto del manejo del dolor incluye por lo tanto, el tratamiento del dolor neuromuscular, cefalea, dolor por cáncer y dolor por artritis. Los compuestos de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son de utilidad en la profilaxis o terapia en un humano, u otro mamífero, mediante la inhibición de la síntesis de la enzima COX-2. En consecuencia, la presente invención proporciona un método para inhibir la síntesis de COX-2, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona un método de tratamiento profiláctico en un humano u otro mamífero, mediante la inhibición de la síntesis de la enzima COX-2. En particular, los compuestos de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son de utilidad en la profilaxis o terapia de cualquier estado de enfermedad en un humano u otro mamífero, que se exacerba por o es causado por la producción excesiva o no regulada de IL-1 , IL-6, IL-8 o TNF por tal célula del mamífero, tal como, de manera no exclusiva, monocitos y/o macrófagos. En consecuencia, en otro aspecto, esta invención se relaciona con un método para inhibir la producción de IL-1 en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero, una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Existen muchos estados de enfermedad en los cuales la producción excesiva o no regulada de IL-1 está implicada en exacerbar y/o causar la enfermedad. Estos incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, meningitis, apoplejía isquémica y hemorrágica, neurotrauma/lesión cerrada de la cabeza, apoplejía, endotoxemia y/o síndrome del choque tóxico, otros estados de enfermedad inflamatorios agudos o crónicos tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxínas o enfermedad inflamatoria del intestino, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, esclerosis múltiple, caquexia, resorción ósea, artritis soriática, síndrome de Reíter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola y sinovitis aguda. La evidencia reciente también relaciona la actividad de la IL-1 con la diabetes, enfermedades de las células ß pancreáticas y enfermedad de Alzheimer. El uso de un compuesto inhibidor de CSAID para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por CSBP, puede incluir, de manera no exclusiva, enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer (como se indicó anteriormente), enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple, etc. En un aspecto adicional, esta invención se relaciona con un método para inhibir la producción de TNF en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero, una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La producción excesiva o no regulada de TNF se ha implicado en la mediación o exacerbación de varias enfermedades, incluyendo artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosís, lesión por reperfusión cardiaca, cerebral y renal, reacción de injerto vs. hospedero, rechazo de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección, tales como influenza, infecciones cerebrales incluyendo encefalitis (incluyendo las formas inducidas por VIH), paludismo cerebral, meningitis, apoplejía isquémica y hemorrágica, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDAS), SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), formación de queloides, formación de tejido cicatrizal, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y piresis. Los compuestos de Fórmula (I) son también útiles en el tratamiento de infecciones virales, en donde tales viruses son sensibles a la sobrerregulación por TNF o provocarán una producción de TNF in vivo. Los viruses contemplados para el tratamiento en la presente son aquéllos que producen TNF como resultado de una infección, o aquéllos que son sensibles a la inhibición, tal como por la replicación disminuida, directa o indirectamente por los compuestos que inhiben el TNF de Fórmula (1 ). Tales virases incluyen, de manera no exclusiva VIH-1 , VIH-2 y VIH-3, Citomegalovirus (CMV), Influenza, adenovirus y los virases del grupo del Herpes, tales como, de manera no exclusiva, Herpes Zoster y Herpes Simple. En consecuencia, en un aspecto adicional, esta invención se relaciona con un método para tratar a un mamífero afligido con un virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que comprende administrar a tal mamífero una cantidad efectiva que inhibe el TNF de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se reconoce que tanto la IL-6 como la IL-8 se producen durante las infecciones con rhínoviruses (HRV) y contribuyen a la patogénesis del resfriado común y la exacerbación del asma asociada con la infección por HRV (Turner et al. (1998), Clin. Infec. Dis., Vol. 26, p 840; Teren et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 155, p 1362; Grunberg et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol. 156, p 609 y Zhu et al, J Clin. Invest (1996), 97:421 ). Se ha demostrado también in vitro que la infección de las células epiteliales pulmonares con HRV resulta en la producción de IL-6 e IL-8 (Subauste et al., J. Clin. Invest. 1995, 96:549). Las células epiteliales representan el sitio primario de infección del HRV. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es un método de tratamiento para reducir la inflamación asociada con una infección por rhinovirus, no necesariamente un efecto directo en el virus mismo. Los compuestos de Fórmula (I) también pueden utilizarse en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos, diferentes a humanos, en necesidad de inhibición de la producción del TNF. Las enfermedades mediadas por el TNF para el tratamiento terapéutico o profiláctico en animales, incluyen estados de enfermedad tales como aquéllos indicados anteriormente, pero en particular, infecciones virales. Los ejemplos de tales virases incluyen, de manera no exclusiva, infecciones por lentivirus, tales como el virus de la anemia infecciosa equina, virus de la artritis caprina, infecciones por visna virus o maedi virus o retrovirus, tales como de manera no exclusiva, virus de la inmunodeficiencia felina (FIV), virus de la inmunodeficiencia bovina o virus de la inmunodeficiencia canina u otras infecciones retrovirales. Los compuestos de Fórmula (I) también pueden utilizarse tópicamente en el tratamiento o profilaxis de estados de enfermedad tópicos, mediados por o exacerbados por la producción excesiva de citocina, tal como por IL-1 o TNF, respectivamente, tales como articulaciones inflamadas, eczema, soriasis y otras condiciones inflamatorias de la piel tales como quemaduras solares; condiciones inflamatorias del ojo incluyendo conjuntivitis; piresis, dolor y otras condiciones asociadas con la inflamación. La enfermedad periodontal también se ha implementado en la producción de citocina, tanto tópica como sistémicamente. Por lo tanto, el uso de los compuestos de Fórmula (I) para controlar la inflamación asociada con la producción de citocina en tales enfermedades perorales, tales como gingivitis y periodontitis, es otro aspecto de la presente invención. Los compuestos de Fórmula (I) también han mostrado inhibir la producción de IL-8 (lnterleucina-8, NAP). En consecuencia, en un aspecto adicional, esta invención se relaciona con un método para inhibir la producción de IL-8 en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Existen muchos estados de enfermedad en los cuales la producción excesiva o no regulada de IL-8 se implica en la exacerbación y/o causa de la enfermedad. Estas enfermedades están caracterizadas por una infiltración masiva de neutrófilos, tales como soriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, lesión por reperfusión cardiaca, cerebral y renal, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, trombosis y glomerulonefritis. Todas estas enfermedades están asociadas con una producción incrementada de IL-8, que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos en el sitio inflamatorio. En contraste con otras citocinas inflamatorias (IL-1 , TNF e IL-6), la IL-8 tiene la propiedad única de fomentar la quimiotaxis y activación de los neutrófilos. Por lo tanto, la inhibición de la producción de IL-8 conduciría a una reducción directa en la infiltración de los neutrófilos. Los compuestos de Fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir la producción de la citocina, en particular IL-1 , IL-6, IL-8 o TNF, de manera que se desregula a niveles normales, o en algunos casos, a niveles subnormales, para aliviar o evitar el estado de enfermedad. Los niveles anormales de IL-1 , IL-6, IL-8 o TNF, por ejemplo, en el contexto de la presente invención, constituyen: (i) niveles de (no unidas a las células) IL-1 , IL-6, IL-8 o TNF libres mayores que o igual a 1 picogramo por ml; (ii) cualquier IL-1 , IL-6, IL-8 o TNF asociada con las células; o (iii) la presencia de ARNm de IL-1 , IL-6, IL-8 o TNF por encima de los niveles básales en las células o tejidos en los cuales, se producen, respectivamente, IL-1 , IL-6, IL-8 o TNF. El descubrimiento de que los compuestos de Fórmula (I) son inhibidores de las citocinas, específicamente IL-1 , IL-6, IL-8 y TNF, se basa en los efectos de los compuestos de Fórmula (I) en la producción de IL-1 , IL-8 y TNF en ensayos in vitro que se describen en la presente.
Como se utiliza en la presente, el término "que inhibe la producción de IL-1 (IL-6, IL-8 o TNF)" se refiere a: a) una disminución de los niveles excesivos in vivo de la citocina (IL-1 , IL-6, IL-8 o TNF) en humanos a niveles normales o subnormales, mediante la inhibición de la liberación de la citocina por todas las células, incluyendo, de manera no exclusiva, monocitos o macrófagos; b) una desregulación, a nivel genómico, de los niveles excesivos in vivo de la citocina (IL-1 , IL-6, IL-8 o TNF) en un humano, a niveles normales o subnormales; c) una desregulación, mediante la inhibición de la síntesis directa de la citocína (IL-1 , IL-6, IL-8 o TNF) como un evento postraduccional; o d) una desregulación, a nivel traduccional, de los niveles excesivos in vivo de la citocina (IL-1 , IL-6, IL-8 o TNF) en un humano, a niveles normales o subnormales. Como se utiliza en la presente, el término "enfermedad o estado de enfermedad mediado por el TNF" se refiere a cualesquiera y todos los estados de enfermedad en los cuales el TNF juega un papel, ya sea por la producción del TNF mismo o por el TNF que causa que otra monocina de libere, tal como, de manera no exclusiva IL-1 , IL- 6 o IL-8. Un estado de enfermedad en el cual, por ejemplo, la IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción se exacerba o secreta en respuesta al TNF, se consideraría, por lo tanto, un estado de enfermedad mediado por el TNF.
Como se utiliza en la presente, el término "citocina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta las funciones de las células y es una molécula que modula las interacciones entre las células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética. Una citocina incluye, de manera no exclusiva, monocinas y linfocinas, sin importar qué células las producen. Por ejemplo, una monocina se refiere generalmente como que se produce y secreta por una célula mononuclear, tal como un macrófago y/o un monocito. Sin embargo, muchas otras células también producen monocinas, tales como los linfocitos citolíticos naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrositos cerebrales, células estromales de la médula ósea, queratinocitos epiderales y linfocitos B. Las linfocinas son referidas generalmente como que se producen por las células de linfocitos. Los ejemplos de citocinas incluyen, de manera no exclusiva, lnterleucina-1 (IL-1 ), lnterleucina-6 (IL-6), lnterleucina-8 (IL-8), Factor de Necrosis del Tumor-alfa (TNF-a) y Factor de Necrosis del Tumor-beta (TNF-ß). Como se utiliza en la presente, el término "que interfiere con la citocina" o "cantidad que suprime la citocina", se refiere a una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I), que causará una disminución en los niveles in vivo de la citocina a niveles normales o subnormales, cuando se proporciona a un paciente para la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad que se exacerba por o es causado por una producción excesiva o no regulada de citocina.
Como se utiliza en la presente, la citocina referida en la frase "inhibición de una citocina, para utilizarse en el tratamiento de un humano infectado con VIH", es una citocina que está implicada en (a) el inicio y/o mantenimiento de la activación de los linfocitos T y/o la expresión del gen de VIH mediado por los linfocitos T activados y/o la replicación y/o (b) cualquier problema asociado con la enfermedad mediada por las citocínas, tales como caquexia o degeneración muscular. Puesto que el TNF-ß (también conocido como linfotoxina) tiene una homología estructural estrecha con el TNF-a (también conocido como caquectina) y puesto que cada uno induce respuestas biológicas similares y se une al mismo receptor celular, tanto el TNF-a como el TNF-ß se inhiben por los compuestos de la presente invención y por lo tanto, son referidos en la presente de manera colectiva como "TNF" a menos que se indique específicamente de otra manera. Un miembro de la familia de la cinasa MAP, denominado de manera alterna CSBP, p38 o RK, se ha identificado de manera independiente por varios laboratorios. La activación de esta nueva proteína cinasa vía la fosforilación doble se ha observado en diferentes sistemas celulares tras la estimulación por un amplio espectro de estímulos, tales como la agresión fisicoquímica y el tratamiento con lipopolisacárido o citocinas proinflamatorias tales como interleucina-1 y factor de necrosis del tumor. Se ha determinado que los inhibidores de la biosíntesis de la citocina de la presente invención, los compuestos de Fórmula (I), son inhibidores potentes y selectivos de la actividad de la cinasa CSBP/p38/RK. Se ha encontrado que algunos de los compuestos de Fórmula I exhiben inhibición reversible dependiente del tiempo de la cinasa p38 debido a la cinética de unión lenta y/o disociación lenta, resultando en una CI5o mejorada aparente cuando un compuesto se ha preincubado con la enzima o con las células. Esta propiedad de unión lenta, estrecha, puede contribuir a una potencia mejorada de tales compuestos tanto in vitro como in vivo. Estos inhibidores son de ayuda para determinar la implicación de las trayectorias de señalización en las respuestas inflamatorias. En particular, por primera vez, una trayectoria definitiva de transduccíón de la señal puede prescribirse para la acción del lipopolisacárido en la producción de citocina en los macrófagos. Además de aquellas enfermedades ya indicadas, también se incluye el tratamiento de la apoplejía, neurotrauma, lesión por reperfusión cardiaca y renal, falla cardiaca congestiva, cirugía de injerto por derivación arterial coronaria (CABG), falla renal crónica, angiogénesis y procesos relacionados, tales como cáncer, trombosis, glomerulonefritis, diabetes y células ß pancreáticas, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eczema, soriasis, quemaduras solares y conjuntivitis. Los inhibidores de CSBP se probaron posteriormente en varios modelos animales para la actividad antiinflamatoria. Los sistemas del modelo se eligieron para que fueran relativamente insensibles a los inhibidores de la ciclooxigenasa, con el fin de revelar las actividades únicas de los agentes que suprimen la citocina. Los inhibidores exhibieron una actividad significativa en muchos de tales estudios in vivo. Lo más notable es su efectividad en el modelo de la artritis inducida por colágeno y la inhibición de la producción de TNF en el modelo del choque endotóxico. En el último estudio, la reducción en el nivel en plasma de TNF se correlaciona con la supervivencia y la protección de la mortalidad relacionada con el choque endotóxico. También de gran importancia es la efectividad de los compuestos para inhibir la resorción ósea en un sistema de cultivo de órganos de huesos largos de rata fetal. Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31 :1406-1412; Badger, et al., (1989) Circ. Shock. 27, 51 -61 ; Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee et al., (1993). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170. Las enfermedades crónicas que tienen un componente angiogénico inapropiado son varias neovascularizaciones oculares tales como la retinopatía diabética y la degeneración macular. Otras enfermedades crónicas que tienen una proliferación excesiva o incrementada de la vasculatura son el crecimiento y metástasis de tumores, aterosclerosís y ciertas condiciones artríticas. Por lo tanto, los inhibidores de la cinasa CSBP serán de utilidad en el bloqueo del componente angiogéníco de estos estados de enfermedad. El término "proliferación de la vasculatura excesiva o incrementada, angiogénesis inapropiada", como se utiliza en la presente, incluye, de manera no exclusiva, enfermedades que están caracterizadas por hemangiomas y enfermedades oculares.
El término "angiogénesis inapropiada", como se utiliza en la presente, incluye, de manera no exclusiva, enfermedades que están caracterizadas por la proliferación de vesículas con proliferación acompañante del tejido, tal como ocurre en el cáncer, metástasis, artritis y aterosclerosis. En consecuencia, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por la cinasa CSBP en un mamífero en necesidad del mismo, de manera preferida un humano, que comprende administrar al mamífero, una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Con el fin de utilizar un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en terapia, se formulará normalmente en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Esta invención, por lo tanto, también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva, no tóxica de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de Fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las composiciones farmacéuticas que los incorporan, pueden administrarse de manera conveniente mediante cualquiera de las rutas utilizadas de manera convencional para la administración de fármacos, por ejemplo, de manera oral, tópica, parenteral o mediante inhalación. Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse en formas de dosificación convencionales preparadas combinando un compuesto de Fórmula (I) con portadores farmacéuticos estándar de acuerdo con procedimientos convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse también en dosificaciones convencionales en combinación con un segundo compuesto conocido terapéuticamente activo. Estos procedimientos pueden involucrar mezclar, granular y comprimir o disolver los ingredientes conforme sea apropiado para la preparación deseada. Se apreciará que la forma y el carácter del portador o diluyente farmacéuticamente aceptable son dictados por la cantidad de ingrediente activo con el cual se va a combinar, la ruta de administración y otras variables bien conocidas. Los portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no dañinos para el receptor de la misma. El portador farmacéutico empleado puede, por ejemplo, ser sólido o líquido. Los portadores sólidos ejemplares son lactosa, alabastro, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y lo similar. Los portadores líquidos ejemplares son jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, agua y lo similar. De manera similar, el portador o diluyente puede incluir un material que retrasa el tiempo, bien conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diesterato de glicerilo solo o con una cera. Puede emplearse una amplia variedad de formas farmacéuticas. Así, si se utiliza un portador sólido, la preparación puede tabletearse, colocarse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o pelotilla o en la forma de un trocisco o gragea. La cantidad del portador sólido variará ampliamente, pero de manera preferida será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Cuando se utiliza un portador líquido, la preparación estará en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una ampolla o una suspensión líquida no acuosa. Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse tópicamente, esto es, mediante administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de Fórmula (I) de manera externa a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de tal compuesto en el oído, ojo y nariz, de manera que el compuesto no entra de manera significativa en la corriente sanguínea. En contraste, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel al sitio de inflamación, tales como linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas y gotas adecuadas para la administración al ojo, oído o nariz. El ingrediente activo puede comprender, para la administración tópica, de 0.001 % a 10% peso/peso, por ejemplo, de 1 % a 2% en peso de la formulación. Puede comprender, sin embargo, tanto como 10% peso/peso, pero de manera preferida comprenderá menos que 5% peso/peso, de manera más preferida de 0.1 % a 1 % peso/peso de la formulación. Las lociones de acuerdo con la presente invención incluyen aquéllas adecuadas para la aplicación a la piel o los ojos. Una loción para los ojos puede comprender una solución acuosa estéril que contiene opcionalmente un bactericida y puede prepararse mediante métodos similares a aquéllos para la preparación de las gotas. Las lociones o linimentos para la aplicación a la piel pueden incluir también un agente para acelerar el secado y para refrescar la piel, tal como un alcohol o acetona y/o un humectante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de cacahuate. Las cremas, ungüentos o pastas de acuerdo con la presente invención son formulaciones semisólidas del ingrediente activo para la aplicación externa. Pueden hacerse mezclando el ingrediente activo en forma finamente dividida o en polvo, solo o en solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasa o no grasa. La base puede comprender hidrocarbonos tales como parafina dura, suave o líquida, glicerol, cera de abejas, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como almendra, maíz, cacahuate, aceite de ricino o de oliva; lanolina o sus derivados o un ácido graso tal como ácido esteárico u oleico junto con un alcohol, tal como propilenglicol o un macrogel. La formulación puede incorporar cualquier agente con superficie activa tal como un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico, tal como éster de sorbitan o un derivado de polioxietileno del mismo. También pueden incluirse agentes de suspensión, tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices silíceas, y otros ingredientes tales como lanolina.
Las gotas de acuerdo con la presente invención pueden comprender soluciones o suspensiones estériles acuosas u oleosas y pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservador adecuado y de manera preferida, incluyendo un agente con superficie activa. La solución resultante puede clarificarse entonces mediante filtración, transferirse a un recipiente adecuado que se sella y esteriliza entonces sometiéndolo a autoclave o manteniéndolo a 98-100°C. durante media hora. De manera alterna, la solución puede esterilizarse mediante filtración y transferirse al recipiente mediante una técnica aséptica. Los ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para la inclusión en las gotas son nitrato o acetato fenilmercúrico (0.002%), cloruro de benzalconio (0.01 %) y acetato de clorhexidina (0.01 %). Los solventes adecuados para la preparación de una solución oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol. Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse parenteralmente, esto es, mediante administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarrectal, ¡ntravaginal o intraperitoneal. Las formas subcutánea e intramuscular de administración parenteral se prefieren generalmente. Las formas de dosificación apropiadas para tal administración pueden prepararse medíante técnicas convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) también pueden administrarse mediante inhalación, esto es, mediante administración intranasal e inhalación oral. Las formas de dosificación apropiadas para tal administración, tal como una formulación en aerosol o un inhalador de dosis medida, pueden prepararse mediante técnicas convencionales. En una modalidad de la presente invención, los agentes de la presente invención se suministran vía inhalación oral o administración ¡ntranasal. Las formas de dosificación apropiadas para tal administración, tales como una formulación en aerosol o un inhalador de dosis medida, pueden prepararse mediante técnicas convencionales. Para la administración mediante inhalación, los compuestos pueden suministrarse en la forma de una presentación de rocío en aerosol de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalqueno tal como tetrafluoroetano o heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de por ejemplo, gelatina para utilizarse en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las composiciones en polvo seco para el suministro tópico al pulmón mediante inhalación pueden, por ejemplo, presentarse en cápsulas y cartuchos de por ejemplo, gelatina o blisters de por ejemplo, una hoja de aluminio laminada, para utilizarse en un inhalador o insuflador. Las formulaciones de combinaciones en polvo contienen generalmente una mezcla en polvo para la inhalación del compuesto de la invención y una base en polvo adecuada (portador/diluyente/sustancia excipiente) tal como mono, di o polisacáridos (por ejemplo, lactosa o almidón). El uso de lactosa se prefiere. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente entre 20 µg-10 mg del compuesto de fórmula (I) o (la), opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo. De manera alterna, el compuesto de la invención puede presentarse sin excipientes. De manera adecuada, el empaque/distribuidor del medicamento es de un tipo seleccionado del grupo que consiste de un inhalador del polvo seco en un depósito (RDPI), un inhalador del polvo seco de múltiples dosis (MDPI) y un inhalador de dosis medida (MDI). Por un inhalador del polvo seco en un depósito (RDPI) se quiere decir un inhalador que tiene un paquete en forma de depósito para comprender múltiples (dosis no medidas) de medicamento en forma de polvo seco, y que incluye medios para medir la dosis de medicamento del depósito a una posición de suministro. Los medios de medición pueden comprender, por ejemplo, una copa dosificadora, que se mueve de una primera posición en donde la copa puede llenarse con medicamento del depósito a una segunda posición en donde la dosis medida del medicamento se hace disponible al paciente para inhalación.
Por inhalador del polvo seco con múltiples dosis (MDPI) se quiere decir un inhalador adecuado para distribuir el medicamento en forma de polvo seco, en donde el medicamento está comprendido dentro de un paquete con múltiples dosis que contiene (o porta de otra manera) múltiples dosis definidas (o partes de las mismas) de medicamento. En un aspecto preferido, el portador tiene una forma de envase blister, pero puede, también, por ejemplo, comprender una forma de paquete basada en cápsulas o un portador en el cual el medicamento se ha aplicado mediante cualquier procedimiento adecuado, incluyendo impresión, pintura y oclusión con vacío. En el caso del suministro con múltiples dosis, la formulación puede premedirse (por ejemplo, como en Diskus, véase GB 2242134, Patentes de E.U.A. Nos. 6,632,666, 5,860,419, 5,873,360 y 5,590,645 o Diskhaler, véase GB 2178965, 2129691 y 2169265, Patentes de E.U.A. Nos. 4,778,054, 4,811 ,731 , 5,035,237, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente como referencia) o medirse en uso (por ejemplo, como en Turbuhaler, véase EP 69715 o en los dispositivos descritos en las Patente de E.U.A. No. 6,321 ,747, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente como referencia). Un ejemplo de un dispositivo de dosis unitaria es el Rotahaler (véase GB 2064336 y la Patente de E.U.A. No. 4,353,656, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente como referencia). El dispositivo de inhalación Diskus comprende una tira alargada formada de una hoja de base que tiene una pluralidad de huecos separados a todo lo largo y una hoja de cubierta sellada de manera hermética pero desprendible a la misma, para definir una pluralidad de recipientes, cada recipiente tiene en el mismo, una formulación inhalable que contiene un compuesto de fórmula (I) o (la), de manera preferida combinada con lactosa. De manera preferida, la tira es suficientemente flexible para enrollarse en un rollo. La hoja de cubierta y la hoja de base de manera preferida, tendrán porciones de extremo delanteras que no están selladas una con la otra, y al menos una de las porciones de extremo delanteras está construida para unirse a un medio de enrollado. También, de manera preferida, el sello hermético entre las hojas de base y de cubierta se extiende sobre todo su ancho. La hoja de cubierta puede desprenderse de manera preferida de la hoja de base en una dirección longitudinal desde un primer extremo de la hoja de base. En un aspecto, el paquete con múltiples dosis es un envase blister que comprende múltiples blisters o alvéolos para contener el medicamento en forma de polvo seco. Los blisters se colocan típicamente de forma regular para facilidad de liberación del medicamento en los mismos. En un aspecto, el paquete blister con múltiples dosis comprende una pluralidad de blisters colocados de una manera generalmente circular en un envase blister con forma de disco. En un aspecto, el paquete blister con múltiples dosis es de forma alargada, por ejemplo, que comprende una tira o una cinta. En un aspecto, el paquete blister con múltiples dosis se define entre dos miembros asegurados de manera desprendible uno con el otro. Las Patentes de E.U.A. Nos. 5,860,419, 5,873,360 y 5,590,645 describen paquetes de medicamentos de este tipo general. En este aspecto, el dispositivo se proporciona usualmente con una estación de abertura que comprende medios desprendibles para desprender y separar los miembros para tener acceso a cada dosis de medicamento. De manera adecuada, el dispositivo está adaptado para utilizarse en donde los miembros desprendibles son hojas alargadas que definen una pluralidad de recipientes del medicamento separados a todo lo largo del mismo, el dispositivo se proporciona con medios de ajuste para ajustar cada recipiente por turno. De manea más preferida, el dispositivo está adaptado para utilizarse en donde una de las hojas es una hoja de base que tiene una pluralidad de bolsillos en la misma y la otra de las hojas es una hoja de cubierta, cada bolsillo y la parte adyacente de la hoja de cubierta define uno respectivo de los recipientes, el dispositivo comprende medios de accionamiento para jalar la hoja de cubierta y la hoja de base en la estación de abertura. Por inhalador de dosis medida (MDI) se quiere decir un distribuidor de medicamento adecuado para distribuir un medicamento en forma de aerosol, en donde el medicamento está comprendido en un recipiente para aerosol adecuado para contener una formulación de medicamento en aerosol basada en un propelente. El recipiente para aerosol está provisto típicamente con una válvula de dosificación, por ejemplo, una válvula corrediza, para liberar la formulación del medicamento en forma de aerosol al paciente. El recipiente del aerosol está diseñado generalmente para suministrar una dosis predeterminada de medicamento tras cada accionamiento por medio de la válvula, que puede abrirse oprimiendo la válvula mientras el recipiente se mantiene estacionario u oprimiendo el recipiente mientras la válvula se mantiene estacionaria. En donde el recipiente del medicamento es un recipiente para aerosol, la válvula comprende típicamente un cuerpo de la válvula que tiene una abertura de entrada a través de la cual una formulación en aerosol del medicamento puede entra al cuerpo de la válvula, una abertura de salida a través de la cual el aerosol puede salir del cuerpo de la válvula y un mecanismo de abertura/cierre, mediante el cual el flujo a través de la abertura de salida es controlable. La válvula puede ser una válvula corrediza en donde el mecanismo de abertura/cierre comprende un anillo de sellado y que se recibe por el anillo de sellado de un vastago de la válvula que tiene un pasaje de distribución, el vastago de la válvula se mueve de manera deslizante dentro del anillo desde un aposición de la válvula cerrada a una de la válvula abierta, en donde el interior del cuerpo de la válvula está en comunicación con el exterior del cuerpo de la válvula vía el pasaje de distribución. Típicamente, la válvula es una válvula dosificadora. Los volúmenes dosificados son típicamente de 10 a 100 µl, tales como 25 µl, 50 µl o 63 µl. De manera adecuada, el cuerpo de la válvula define una cámara de dosificación para dosificar una cantidad de la formulación del medicamento y un mecanismo de abertura/cierre por medio del cual el flujo a través de la abertura de entrada hacia la cámara de dosificación es controlable. De manera preferida, el cuerpo de la válvula es una cámara de toma de muestras en comunicación con la cámara de dosificación vía una segunda abertura de entrada, la abertura de entrada es controlable por medio de un mecanismo de abertura/cierre, que regula por lo tanto el flujo de la formulación del medicamento hacia la cámara de dosificación. La válvula también puede comprender una "válvula de aerosol de flujo libre" que tiene una cámara y un vastago de la válvula que se extiende hacia la cámara y que se mueve con relación a la cámara entre las posiciones de distribución y sin distribución. El vastago de la válvula tiene una configuración y la cámara tiene una configuración interna, de manera que un volumen medido se define entre ellos, y de manera que durante el movimiento entre las posiciones sin distribución y de distribución, el vastago de la válvula secuencialmente: (i) permite el flujo libre de la formulación en aerosol hacia la cámara, (ii) define un volumen medido cerrado para la formulación en aerosol presurizada entre la superficie externa del vastago de la válvula y la superficie interna de la cámara, y (iii) se mueve con el volumen medido cerrado dentro de la cámara sin disminuir el volumen del volumen medido cerrado hasta que el volumen medido se comunica con un pasaje de salida, permitiendo por lo tanto la distribución del volumen medido de la formulación en aerosol presurizada. Una válvula de este tipo se describe en la Patente de E.U.A. No. 5,772,085. Además, el suministro intranasal de los presentes compuestos es efectivo.
Para formular una composición nasal farmacéutica efectiva, el medicamento debe suministrarse fácilmente a todas las porciones de las cavidades nasales (los tejidos objetivo), en donde realiza su función farmacológica. Además, el medicamento debe permanecer en contacto con los tejidos objetivo durante periodos de tiempo relativamente largos. Entre más tiempo el medicamento permanezca en contacto con los tejidos objetivo, el medicamento debe ser capaz de resistir aquellas fuerzas en los pasajes nasales que funcionan para eliminar las partículas de la nariz. Tales fuerzas, referidas como "eliminación mucociliar" son reconocidas como extremadamente efectivas para eliminar las partículas de la nariz de una manera rápida, por ejemplo, en el transcurso de 10-30 minutos desde que las partículas entran a la nariz. Otras características deseadas de una composición nasal son que no deben contener ingredientes que causen incomodidad al usuario, que tenga una estabilidad y propiedades de vida útil satisfactorias, y que no incluya constituyentes que se consideren dañinos para el medio ambiente, por ejemplo, consumidores de ozono. Un régimen de dosificación adecuado para la formulación de la presente invención, cuando se administra a la nariz, sería que el paciente inhale profundamente después de que la cavidad nasal el despejada. Durante la inhalación, la formulación se aplicaría a una narina, mientras que la otra se comprime manualmente. Este procedimiento se repetiría entonces para la otra narina.
Un medio para aplicar la formulación de la presente invención a los pasajes nasales es mediante el uso de una bomba de precompresión. De manera más preferida, la bomba de precompresión será un modelo VP7 fabricado por Valois SA. Tal bomba es benéfica puesto que asegurará que la formulación no se libera hasta que se ha aplicado una fuerza suficiente, de otra manera, pueden aplicarse dosis más pequeñas. Otra ventaja de la bomba de precompresión es que la atomización del rocío se asegura, puesto que no liberará la formulación hasta que se ha alcanzado el umbral de presión para atomizar de manera efectiva el rocío. Típicamente, el modelo VP7 puede utilizarse con una botella capaz de mantener 10-50 ml de una formulación. Cada rocío suministrará típicamente 50-100 µl de tal formulación, por lo tanto, el modelo VP7 es capaz de proporcionar al menos 100 dosis medidas. Las composiciones de rocío para el suministro tópico al pulmón mediante inhalación pueden formularse, por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles suministrados de paquetes presurizados, tales como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propelente licuado adecuado. Las composiciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden ser una suspensión o una solución y generalmente contienen el compuesto de Fórmula (I) o (la), opcionalmente en combinación con otro ingrediente activo y un propelente adecuado tal como un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos, particularmente hidrofluoroalcanos, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano, especialmente 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano, 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. El dióxido de carbono u otro gas adecuado también puede utilizarse como un propelente. La composición del aerosol puede estar libre de excipientes o puede contener opcionalmente excipientes adicionales de la formulación, bien conocidos en la técnica, tales como tensioactivos, por ejemplo, ácido oleico o lecitina y cosolventes, por ejemplo, etanol. Las formulaciones presurizadas generalmente se retendrán en un bote (por ejemplo, un bote de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo, una válvula dosificadora) y equipado con un accionador provisto con una pieza bucal. Los medicamentos para la administración mediante inhalación de manera deseada, tienen un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula óptimo para la inhalación en el sistema bronquial es usualmente de 1 -10 µm, de manera preferida 2-5 µm. Las partículas que tienen un tamaño por encima de 20 µm son generalmente demasiado grandes cuando se inhalan para alcanzar las vías aéreas pequeñas. Para alcanzar estos tamaños de partícula, las partículas del ingrediente activo como se producen, pueden reducirse de tamaño mediante medios convencionales, por ejemplo, mediante micronización. La fracción deseada puede separarse mediante clasificación con aire o tamizado. De manera adecuada, las partículas serán de forma cristalina. Cuando se emplea un excipiente tal como la lactosa, generalmente, el tamaño de partícula del excipiente será mucho mayor que el medicamento inhalado de la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa, típicamente estará presente como lactosa molida, en donde no más del 85% de partículas de lactosa tendrán un MMD de 60-90 µm y no menos que el 15% tendrá un MMD de menos que 15 µm. Los rocíos intranasales pueden formularse con vehículos acuosos o no acuosos, con la adición de agentes tales como agentes espesantes, sales amortiguadoras o ácidos o álcalis para ajustar el pH, agentes que ajustan la isotonicidad o antioxidantes. Las soluciones para la inhalación mediante nebulización pueden formularse con un vehículo acuoso, con la adición de agentes tales como un ácido o álcali, sales amortiguadoras, agentes que ajustan la isotonicidad o antimicrobianos. Pueden esterilizarse mediante filtración o calentando en un autoclave o presentarse como un producto no estéril. De manera adecuada, la administración por inhalación puede de manera preferida, seleccionar el órgano de interés para las enfermedades respiratorias, es decir, el pulmón, y al hacer esto, puede reducir la dosis eficaz que se necesita para suministrarse al paciente. Además, la administración por inhalación puede reducir la exposición sistémica del compuesto, evitando así los efectos del compuesto fuera del pulmón. Para todos los métodos de uso descritos en la presente para los compuestos de Fórmula (I), el régimen de dosificación oral diario será de manera preferida de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 80 mg/kg del peso corporal total, de manera preferida, de aproximadamente 0.1 a 30 mg/kg, de manera más preferida, de aproximadamente 0.5 mg a 15 mg/kg, administrados en una o más dosis diarias. El régimen de dosificación parenteral diario es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 80 mg/kg del peso corporal total, de manera preferida de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 30 mg/kg, y de manera más preferida, de aproximadamente 0.5 mg a 15 mg/kg, administrados en una o más dosis diarias. El régimen de dosificación tópico diario será de manera preferida de 0.01 mg a 150 mg, administrados de una a cuatro veces al día. El régimen de dosificación por inhalación diario será de aproximadamente 0.05 microgramo/kg a aproximadamente 1 mg/kg por día, de manera preferida, de aproximadamente 0.2 microgramo/kg a aproximadamente 20 microgramo/kg, administrados en una o más dosis diarias. También se reconocerá por alguien con experiencia en la técnica que la cantidad y separación óptimas de las dosificaciones individuales de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se determinarán por la naturaleza y grado de la condición siendo tratada, la forma, ruta y sitio de administración y el paciente particular siendo tratado, y que lo óptimo puede determinarse mediante técnicas convencionales. También se apreciará por alguien con experiencia en la técnica, que el curso óptimo del tratamiento, es decir, el número de dosis de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dadas por día guante un número definido de días, puede determinarse por aquellos con experiencia en la técnica, utilizando pruebas de determinación del curso del tratamiento convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) novedosos, pueden utilizarse también en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos, diferentes a los humanos, en necesidad de inhibición de CSBP/p38 o inhibición o producción de la citocina. En particular, las enfermedades mediadas por CSBP/p38 para el tratamiento, terapéutico o profiláctico en animales, incluyen los estados de enfermedad tales como aquéllos indicados en la presente en la sección de Métodos de Tratamiento, pero en particular, infecciones virales. Los ejemplos de tales virases incluyen, de manera no exclusiva, infecciones por lentivirus, tales como virus de la anemia infecciosa equina, virus de la artritis caprina, infecciones por visna virus o maedi virus o retrovirus, tales como, de manera no exclusiva, virus de la inmunodeficiencia felina (FIV), virus de la inmunodeficiencia bovina o virus de la inmunodeficiencia canina u otras infecciones retrovirales. Otro aspecto de la presente invención es un método para tratar el resfriado común o la infección viral respiratoria causada por el rhinovirus humano (HRV), otros enteroviruses, coronavirus, virus de la influenza, virus de la parainfluenza, virus sincitial respiratorio o adenovirus en un humano en necesidad del mismo, método el cual comprende administrar al humano una cantidad efectiva de un inhibidor de CBSP/p38. Otro aspecto de la presente invención es un método para tratar, incluyendo la profilaxis de la neumonía inducida por la influenza en un humano en necesidad del mismo, método el cual comprende administrar al humano una cantidad efectiva de un inhibidor de CBSP/p38. La presente invención también se relaciona con el uso de un inhibidor de la cinasa CSBP/p38 para el tratamiento, incluyendo la profilaxis, de la inflamación asociada con una infección viral de un rhinovirus humano (HRV), otros enteroviruses, coronavirus, virus de la influenza, virus de la parainfluenza, virus sincitial respiratorio o adenovirus. En particular, la presente invención está dirigida al tratamiento de una infección viral en un humano, que es causada por el rhinovirus humano (HRV), otros enteroviruses, coronavirus, virus de la influenza, virus de la parainfluenza, virus sincitial respiratorio o un adenovirus. En particular, la invención está dirigida a las infecciones virales respiratorias que exacerban el asma (inducida por tales infecciones), bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, otitis media y sinusitis. Aunque puede saberse que la inhibición de la IL-8 u otras citocinas puede ser benéfica para tratar un rhinovirus, se cree que el uso de un inhibidor de la cinasa p38 para tratar HRV u otras infecciones virales respiratorias que causan el resfriado común, puede ser novedoso. Deberá notarse que la infección viral respiratoria tratada en la presente puede estar asociada también con una infección bacteriana secundaria, tal como la otitis media, sinusitis o neumonía. Para el uso en la presente, el tratamiento puede incluir la profilaxis para utilizarse en un grupo de tratamiento susceptible de tales infecciones. También puede incluir los síntomas de, aliviar los síntomas de, reducir la severidad de, reducir la incidencia de, o cualquier otro cambio en la condición del paciente, que mejore el resultado terapéutico.
Deberá notarse que el tratamiento en la presente, no está dirigido a la eliminación o tratamiento del organismo viral mismo, sino que está dirigido al tratamiento de la infección viral respiratoria que exacerba otras enfermedades o síntomas de enfermedad, tal como el asma (inducida por tales infecciones), bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, otitis media y sinusitis. Deberá entenderse que además de los ingredientes mencionados particularmente en lo anterior, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, con respecto al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquéllos adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes. Los compuestos y formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden utilizarse en combinación con o incluir uno o más agentes terapéuticos, por ejemplo, seleccionados de agentes antiinflamatorios, agentes anticolinérgicos (particularmente un antagonista del receptor M1 t M2, M?/M2 o M3), agonistas del adrenorreceptor ß2, agentes antiinfecciosos (por ejemplo, antibióticos, antivirales) o antihistaminas. La invención proporciona así, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo, junto con uno o más agentes terapéuticamente activos, por ejemplo, seleccionados de un agente antiinflamatorio (por ejemplo, un corticosteroide o un NSAID), un agente anticolinérgico, agonista del adrenorreceptor ß2, un agente antiinfeccioso (por ejemplo, un antibiótico o un antiviral) o una antihistamina. Un aspecto de la presente invención son combinaciones que comprenden un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo, junto con un corticosteroide y/o un anticolinérgico y/o un inhibidor de PDE-4. Las combinaciones preferidas son aquéllas que comprenden uno o dos de otros agentes terapéuticos. Estará claro para una persona con experiencia en la técnica que, en donde sea apropiado, los otros ingredientes terapéuticos pueden utilizarse en la forma de sales (por ejemplo, como sales de un metal alcalino o de amina o como sales de adición de ácido) o profármacos o como esteres (por ejemplo, esteres alquílicos inferiores) o como solvatos (por ejemplo, hidratos), para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas (por ejemplo, solubilidad) del ingrediente terapéutico. Estará claro también que en donde sea apropiado, los ingredientes terapéuticos pueden utilizarse en forma ópticamente pura. Una combinación adecuada de la presente invención comprende un compuesto de la invención junto con un agonista del adrenorreceptor ß2. Los ejemplos de agonistas del adrenorreceptor ß2 incluyen salmeterol (que puede ser un racemato o un enantiómero solo, tal como el enantiómero R), salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol o terbutalina y sales de los mismos, por ejemplo, la sal de xínafoato de salmeterol, la sal de sulfato o la base libre de salbutamol o la sal de fumarato de formoterol. Los agonistas del adrenorreceptor ß2 de larga acción, se prefieren, especialmente aquéllos que tienen un efecto terapéutico durante un periodo de 24 horas, tal como el salmeterol o formoterol. Los agonistas del adrenorreceptor ß2 de larga acción, adecuados, incluyen aquéllos descritos en WO02/66422A, WO02/270490, WO02/076933, WO03/024439, WO03/072539, WO03/091204, WO04/016578, WO04/022547, WO04/037807, WO04/037773, WO04/037768, WO04/039762, WO04/039766, WO01/42193 y WO03/042160, cuyas descripciones se incorporan como referencia en la presente. Los agonistas del adrenorreceptor ß2 de larga acción preferidos son: 3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil} amino)hexil]oxi}butil)bencensulfonamida; 3-(3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroximetil)fenil]etil}-amino)heptil]oxi}propil)bencensulfonamida; 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; 4-{(1 R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; N-[2-hidroxil-5-[(1 R)-1 -hidroxi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]fenil]etil]amino]etil]fenil]foramida, y N-2{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1 H)-quinolinon-5-il)etilamina.
Los agentes antiinflamatorios adecuados incluyen corticosteroides. Los corticosteroides adecuados que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la invención son aquéllos corticosteroides orales e inhalados y sus profármacos que tienen actividad antiinflamatoria. Los ejemplos incluyen metil prednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17ß-carbotioico, éster S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ílico) del ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-1 ,4-dien-17ß-carbotioico, éster S-fluorometílico del ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hidroxi-16a-metil-17a-(1 -metilciclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17ß-carbotioico, éster cianometílico del ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-l 7a-(2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil)oxi-androsta-1 ,4-dien-17ß-carboxílico, esteres de beclometasona (tales como el éster del 17-propionato o el éster del 17,21 -dipropionato), budesonida, flunisolida, esteres de mometasona (tales como el éster de furoato), acetónido de triamcinolona, rofleponida, ciclesonida, (16a,17-[[(R)-ciclohexilmetilen]bis(oxi)]-11 ß,21-dihidroxi-pregna-1 ,4-dien-3,20-diona), propionato de butixocort, RPR-106541 y ST-126. Los corticosteroides preferidos incluyen propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico del ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-h¡droxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1 ,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17ß-carbotioico y éster S-fluorometílico del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 ß- hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17ß-carbotioico, de manera más preferida éster S-fluorometílico del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17ß-carbotioico. Los compuestos no esteroidales que antagonizan el glucocorticoide, que pueden poseer selectividad para la transrepresión sobre la transactivación y que pueden ser útiles en la terapia de combinación incluyen aquéllos cubiertos en las siguientes patentes: WO03/082827, WO01/10143, WO98/54159, WO04/005229, WO04/009016, WO04/009017, WO04/018429, WO03/104195, WO03/082787, WO03/082280, WO03/059899, WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WOOO/66590, WO03/086294, WO04/026248, WO03/061651 , WO03/08277. Los agentes antiinflamatorios adecuados incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID). Los NSAID adecuados incluyen cromoglicato de sodio, nedocromil sódico, inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores de PDE3/PDE4 mezclados), antagonistas del leucotrieno, inhibidores de la síntesis del leucotrieno (por ejemplo, montelukast), inhibidores de ¡NOS, inhibidores de la triptasa y la elastasa, antagonistas de la beta-2 integrina y agonistas o antagonistas del receptor de la adenosina (por ejemplo, agonistas de la adenosina 2a), antagonistas de la citocina (por ejemplo, antagonistas de la quimiocina, tales como un antagonista de CCR3) o inhibidores de la síntesis de la citocina o inhibidores de la 5-lipoxigenasa. Otros agonistas del adrenorreceptor ß2 adecuados incluyen salmeterol (por ejemplo, como el xinafoato), salbutamol (por ejemplo, como el sulfato o la base libre), formoterol (por ejemplo, como el fumarato), fenoterol o terbutalina y sales de los mismos. Un ¡NOS (inhibidor de la óxido nítrico sintasa inducible) es preferido para la administración oral. Los inhibidores de ¡NOS adecuados incluyen aquéllos descritos WO93/13055, WO98/30537, WO02/50021 , WO95/34534 y WO99/62875. Los inhibidores de CCR3 adecuados incluyen aquéllos descritos en WO02/26722. Otra modalidad de la invención es el uso del compuesto de Formula (I) o (la) en combinación con un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) o un inhibidor de PDE3/PDE4 mezclado. El inhibidor específico de PDE4 útil en este aspecto de la invención puede ser cualquier compuesto que se sabe que inhibe la enzima PDE4 o que se ha descubierto que actúa como un inhibidor de PDE4, y que sólo sea inhibidor de PDE4, no compuestos que inhiben otros miembros de la familia PDE, así como a PDE4. Generalmente, se prefiere utilizar un inhibidor de PDE4 que tiene una relación de Cl50 de aproximadamente 0.1 o mayor, con respecto a la Cl50 para la forma catalítica de PDE4 que se une a rolipram con una alta afinidad dividida entre la Cl50 para la forma que se une al rolipram con baja afinidad. Para los propósitos de esta descripción, el sitio catalítico de cAMP que se une al R y S rolipram con una baja afinidad se denomina el sitio de unión de "baja afinidad" (LPDE 4) y la otra forma de este sitio catalítico que se une al rolipram con una alta afinidad se denomina el sitio de unión de "alta afinidad" (HPDE 4). Este término "HPDE4" no debe confundirse con el término "hPDE4" que se utiliza para denotar la PDE4 humana. Un método para determinar los radios de las Cl50 se expone el la patente de E.U.A. 5,998,428, que se incorpora en la presente completamente como referencia, como si se expusiera en la presente. Véase también la solicitud del PCT WO 00/51599 para otra descripción del ensayo. En una modalidad, los inhibidores de PDE4 de uso en esta invención serán aquellos compuestos que tienen una relación terapéutica saludable, es decir, compuestos que de manera preferida inhiben la actividad catalítica de cAMP en donde la enzima está en la forma que se une al rolipram con una baja afinidad, reduciendo por lo tanto los efectos laterales que aparentemente están relacionados con la inhibición de la forma que se une al rolipram con una alta afinidad. Otra manera de decir esto es que los compuestos tendrán una relación de Cl50 de aproximadamente 0.1 o mayor con respecto a la CI50 para la forma catalítica de PDE4 que se une al rolipram con una alta afinidad dividida por la Cl50 para la forma que se une al rolipram con una baja afinidad. Una refinación adicional de este estándar es una en donde el inhibidor de PDE4 tiene una relación de Cl50 de aproximadamente 0.1 o mayor; la relación es la relación del valor de CI50 para competir con la unión de 1 nM de [3H]R-rolipram a una forma de PDE4 que se une al rolipram con una alta afinidad sobre el valor de la Cl50 para inhibir la actividad catalítica de PDE4 de una forma que se une al rolipram con una baja afinidad utilizando 1 µM de [3H]-cAMP como el sustrato.
Los compuestos de PDE adecuados son ácido cis 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1 -carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1 -ona y cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]; estos son ejemplos de compuestos que se unen de manera preferida al sitio de unión de baja afinidad y que tienen una relación de CI50 de 0.1 o mayor. Otros compuestos de interés incluyen: Compuestos expuestos en las Patente de E.U.A. 5,552,438 expedida el 03 de Septiembre de 1996; esta patente y los compuestos que describe se incorporan en la presente completamente como referencia. El compuesto de particular interés, que se describe en la Patente de E.U.A. 5,552,438, es ácido cís-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexan-1 -carboxílico (también conocido como cilomalast) y sus sales, esteres, profármacos o formas físicas; AWD-12-281 de elbion (Hofgen, N. et al. 15a EFMC Int. Symp. Med. Chem. (Sept 6-10, Edimburgo) 1998, Resumen P.98; referencia CAS No. 247584020-9); un derivado de 9-benciladenina denominado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience y Schering-Plough; un inhibidor de la benzodiazepina PDE4 identificado como CI-1018 (PD-168787) y atribuido a Pfizer; un derivado de a benzodioxol descrito por Kyowa Hakko en WO99/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de Napp (Landells, LJ. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Genova) 1998] 1998, 12 (Supl. 28): Resumen P2393); roflumilast (referencia CAS No 162401-32-3) y una ftalacinona (WO99/47505, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia) de Byk- Gulden; Pumafentrina, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1 ,2, 3,4,4a, 10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][1 ,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, que es un inhibidor de PDE3/PDE4 mezclado que se ha preparado y publicado por Byk-Gulden, ahora Altana; arofilina bajo el desarrollo de Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vernalis; o T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al., J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1 ):162) y T2585. Otros posibles inhibidores de PDE-4 y de PDE3/PDE4 mezclados incluyen aquéllos listados en WO01/13953, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia. Los agentes anticolinérgicos adecuados son aquellos compuestos que actúan como antagonistas en el receptor muscarínico, en particular aquellos compuestos que son antagonistas de los receptores Mi y M2. Los compuestos ejemplares incluyen los alcaloides de las plantas de belladona como se ilustra por los similares de atropina, escopolamina, homatropina, hiosciamina; estos compuestos son administrados normalmente como una sal, siendo aminas terciarias. Estos fármacos, particularmente las formas salinas, están fácilmente disponibles de varias fuentes comerciales o pueden hacerse o prepararse de los datos de la literatura, vía, a saber: Atropina - CAS-51-55-8 o CAS-51-48-1 (forma anhidra), sulfato de atropina sulfate - CAS-5908-99-6; óxido de atropina - CAS-4438-22-6 o su sal de HCl - CAS-4574-60-1 y nitrato de metilatropina - CAS-52-88-0; Homatropina - CAS-87-00-3, sal de bromhidrato - CAS-51-56-9, sal de bromuro de metilo - CAS-80-49-9; Hiosciamina (d, I) - CAS-101-31-5, sal de bromhidrato - CAS-306-03-6 y sal de sulfato - CAS-6835-16-1 ; y Scopolamina - CAS-51 -34-3, sal de bromhidrato - CAS-6533-68-2, sal de bromuro de metilo - CAS-155-41 -9. Los anticolinérgicos adecuados para utilizarse en la presente incluyen, de manera no exclusiva, ipratropio (por ejemplo, como el bromuro), vendido bajo el nombre Atrovent, oxitropio (por ejemplo, como el bromuro) y tiotropio (por ejemplo, como el bromuro) (CAS-139404-48-1 ). También de interés son: metantelina (CAS-53-46-3), bromuro de propantelina (CAS-50-34-9), metilbromuro de anisotropina o Valpin 50 (CAS-80-50-2), bromuro de clidinio (Quarzan, CAS-3485-62-9), copirrolato (Robinul), yoduro de isopropamida (CAS-71-81-8), bromuro de mepenzolato (Patente de E.U.A. 2,918,408), cloruro de tridihexetílo (Patilona, CAS-4310-35-4) y metiisulfato de hexociclio (Tral, CAS-115-63-9). Véase también el clorhidrato de ciclopentolato (CAS-5870-29-1 ), tropicamida (CAS-1508-75-4), clorhidrato de trihexifenidilo (CAS-144-11-6), pirencepina (CAS-29868-97-1 ), telencepina (CAS-80880-90-9), AF-DX 116 o metoctramina, y los compuestos descritos en WO 01/04118, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia. Otros agentes anticolinérgicos adecuados incluyen los compuestos de fórmula (XXI), que se describen en la solicitud de patente de E.U.A. 60/487981 : en la cual la orientación preferida de la cadena de alquilo unida al anillo de troprano es endo; R31 y R32 son seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de grupos alquilo inferiores de cadena lineal o ramificada, que tienen de manera preferida de 1 a 6 átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tienen de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, 2-tienilo, 2-piridilo, fenilo, fenilo sustituido con un grupo alquilo que no tiene un exceso de 4 átomos de carbono y fenilo sustituido con un grupo alcoxi que no tiene un exceso de 4 átomos de carbono; X" representa un anión asociado con la carga positiva del átomo de N. X" puede ser, de manera no exclusiva, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bencen sulfonato y toluen sulfonato, incluyendo, por ejemplo: bromuro de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieníletenil)-8,8-dímetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; 4-metilbencensulfonato de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetíl-8-azoniabicíclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-tienil)etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano y/o bromuro de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-piridinil)etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano. Los agentes anticolinérgicos adecuados adicionales incluyen los compuestos de fórmula (XXII) o (XXIII), que se describen en la solicitud de patente de E.U.A. 60/511009: (x iii) en donde: el átomo de H indicado está en la posición exo; R41 representa un anión asociado con la carga positiva del átomo de N, R41 puede ser, de manera no exclusiva, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bencen sultanato y toluen sulfonato; R42 y R43 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de grupos alquilo inferiores de cadena lineal o ramificada (que tienen de manera preferida de 1 a 6 átomos de carbono), grupos cicloalquilo (que tienen de 5 a 6 átomos de carbono), cicloalquil-alquilo (que tienen de 6 a 10 átomos de carbono), heterocicloalquilo (que tienen de 5 a 6 átomos de carbono) y N u O como el heteroátomo, heterocicloalquil-alquilo (que tiene de 6 a 10 átomos de carbono) y N u O como el heteroátomo, arilo, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo y heteroarilo sustituido opcionalmente; R44 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de (d-Cß), cicloalquilo de (C3-C12), heterocicloalquilo de (C3-C7), alquil de (C-i-Cß) cicloalquilo de (C3-C-?2), alquil de (C C6) heterocicloalquílo de (C3-C7), arilo, heteroarilo, alquilo de (CrC6)-heteroarilo, -OR45, -CH2OR45, -CH2OH, -CN, -CF3, -CH2O(CO)R46, -CO2R47, -CH2NH2, -CH2N(R47)SO2R45, -SO2N(R47)(R48), -CON(R 7)(R48), -CH2N(R48)CO(R46), -CH2N(R48)SO2(R46), -CH2N(R48)CO2(R45), -CH2N(R48)CONH(R47); R45 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de (C-?-C6), alquil de (CrC6) cicloalquilo de (C3-C-?2), alquil de (C Cß) heterocicloalquilo de (C3-C7), alquil de (CrC6)-arilo, alquil de (C C6)-heteroarilo; R46 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de (C?-C6), cicloalquilo de (C3-C?2), heterocialquilo de (C3-C7), alquil de (C-i-Cß) cicloalquilo de (C3-C?2), alquil de (C C6) heterocicloalquílo de (C3-C7), arilo, heteroarilo, alquil de (CrC6)-arilo, alquil de (C?-C6)-heteroarilo; R47 y R48 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de (C?-C6), cicloalquilo (C3-C-?2), heterocicloalquilo de (C3-C7), alquil de (C C6) cicloalquilo de (C3-C?2), alquil de (Ci-Ce) heterocicloalquilo de (C3-C ), alquil de (C?-C6)-arilo y alquil de (d-C6)-heteroarilo. Los ejemplos representativos incluidos son: Yoduro de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-dí-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrilo; (Endo)-8-metil-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano; 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida; Acido 3-((Endo)-8-metil-8-aza-bíciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propiónico; Yoduro de (Endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; Bromuro de (Endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propan-1 -ol; N-Bencil-3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida; Yoduro de (Endo)-3-(2-carbamoíl-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1 joctano; 1 -bencil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; 1 -etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-bicíclo[3.2.1]oct-3-¡l)-2,2-d¡fenil-propil-urea; N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil-acetamida; N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-benzamida; 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-di-tiofen-2-il-propionitrilo; Yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil-bencensulfonamida; [3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil-metansulfonamida; y/o Bromuro de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano. Los compuestos preferidos útiles en la presente invención incluyen: Yoduro de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia- biciclo[3.2.1]octano; Yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; Bromuro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difeníl-etil)-8,8-dimet¡l-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; Yoduro de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; Yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; y/o Bromuro de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano. Las antihistaminas adecuadas (también referidas como antagonistas del receptor H-i) incluyen cualquiera de uno o más de los numerosos antagonistas conocidos que inhiben los receptores Hi, y son seguras para el uso humano. Todas son inhibidores reversibles, competitivos de la interacción de la histamina con los receptores H-,. La mayoría de estos inhibidores, la mayoría antagonistas de primera generación, tienen una estructura central, que puede representarse por la siguiente fórmula: Esta estructura generalizada representa tres tipos de histaminas generalmente disponibles: etanolaminas, etilendiaminas y alquilaminas. Además, otras histaminas de primera generación incluyen aquéllas que pueden caracterizarse basándose en la pipericina y las fenotiacinas. Los antagonistas de segunda generación, que son no sedantes, tienen una relación similar de estructura-actividad en que mantienen el grupo etileno central (las alquilaminas) o imitan el grupo de la amina terciaria con pipericina o piperidina. Los antagonistas ejemplares son como sigue: Etanolaminas: maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, clorhidrato de difenilhidramina y dimenhidrinato. Etilendiaminas: maleato de pirilamina, tripelenamina HCl y citrato de tripelenamina. Alquilaminas: clorofeniramina y sus sales tales como la sal de maleato y acrivastina. Piperacinas: hidroxicina HCl, pamoato de hidroxícina, ciclicína HCl, lactato de ciclicina, medicina HCl y cetiricina HCl. Piperidinas: Astemizol, levocabastina HCl, loratadina o su análogo de descarboetoxi y terfenadina y clorhidrato de fexofenadína u otra sal farmacéuticamente aceptable. El clorhidrato de azelastina es aún otro antagonista del receptor Hi que puede utilizarse en combinación con un inhibidor de PDE4. Las combinaciones referidas anteriormente pueden presentarse de manera conveniente para utilizarse en la forma de una formulación farmacéutica y por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas que comprende una combinación como se definió anteriormente, junto con un diluyente o portador fisiológicamente aceptable representan un aspecto adicional de la invención. Los compuestos individuales de tales combinaciones pueden administrarse de manera secuencial o simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Las dosis apropiadas de los agentes terapéuticos conocidos se apreciarán fácilmente por aquellos con experiencia en la técnica. La invención se describirá ahora con referencia a los siguientes ejemplos biológicos que son meramente ilustrativos y no deben considerarse como una limitación del alcance de la presente invención.
Ejemplos biológicos Los efectos que inhiben la citocina de los compuestos de la presente invención pueden determinarse mediante los siguientes ensayos in vitro: Los ensayos para la lnterleucina-1 (IL-1 beta), lnterleucina-8 (IL-8) y Factor de Necrosis del Tumor (TNFalfa) son bien conocidos en la técnica y pueden encontrarse en varias publicaciones y patentes. Los ensayos adecuados representativos para utilizarse en la presente se describen en Adams et al., US 5,593,992, cuya descripción se incorpora como referencia en su totalidad.
Se reconoce que los ensayos respectivos en la presente pueden haberse corrido múltiples veces para los compuestos de Fórmula (I) o (la) particulares, etc., como se describe en la presente. La determinación de la actividad, como se reporta en estos ensayos, se basará en la media o mediana d? estos valores. lnterleucina-1 (IL-1 ) Los monocitos de sangre periférica humana se aislaron y purificaron de preparaciones de sangre fresca de donadores voluntarios o de cubiertas amarillas del banco de sangre, de acuerdo con el procedimiento de Colotta et al, J Immunol, 132, 936 (1984), u otro procedimiento adecuado tal como la selección positiva utilizando perlas CD 14+ MACS. Estos monocitos (1x106) se emplacan en placas de 24, 48, 96 ó 384 pozos a una concentración de 1-2 millones/ml por pozo. Las células se dejaron adherir durante 2 horas, tiempo después del cual las células no adherentes pueden eliminarse mediante lavado suave. Los compuestos de prueba se agregan entonces a las células durante 1 hora antes de la adición de lipopolisacárido (50-200 ng/ml) y los cultivos se incubaron a 37°C durante 24 horas adicionales. Al final de este periodo, los sobrenadantes del cultivo se eliminaron y clarificaron de las células y todos los desechos. Los niveles de IL-1 beta en el sobrenadante libre de células se determinan entonces mediante un inmunoanálisis ligado a enzimas (ELISA) u otro procedimiento basado en anticuerpos.
Ensayo de TNF in vivo (1 ) Griswold et al, Drugs Under Exp, and Clinical Res., XIX (6), 243-248 (1993); o (2) Boehm, et al, Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996) cuyas descripciones se incorporan como referencia en la presente en su totalidad.
Producción de TNFa inducida por LPS en ratones y ratas Con el fin de evaluar la inhibición in vivo de la producción de TNFa inducida por LPS en roedores, tanto ratones como ratas se inyectan con LPS.
Método del ratón Ratones Balb/c machos de Charles River Laboratorios se pretratan (30 minutos) con el compuesto o el vehículo. Después de 30 minutos de tiempo de pretratamiento, se les proporciona a las ratones LPS (lipopolisacárido de Escherichia coli Serotipo 055-B5, Sigma Chemical Co., St Louis, MO), 25 ug/ratón en 25 ul de suero fisiológico amortiguado con fosfato (pH 7.0) intraperitonealmente. Dos horas más tarde, los ratones se sacrificaron mediante inhalación de CO2 y las muestras de sangre se recolectan mediante exsanguinación en tubos de recolección de sangre heparinizados y se almacenan en hielo. Las muestras de sangre se centrifugan y el plasma se recolecta y almacena a -20°C hasta que se prueba para el TNFa mediante ELISA.
Método de la rata Ratas Lewis macho de Charles River Laboratorios se pretratan a varios tiempos con el compuesto o vehículo. Después de un tiempo de pretratamiento determinado, se les proporciona a las ratas LPS (lipopolisacárido de Escherichia coli Serotipo 055-B5, Sigma Chemical Co., St Louis, MO), 3.0 mg/kg intraperitonealmente. Las ratas se sacrifican mediante inhalación de CO2 y la sangre completa heparinizada se recolecta de cada rata mediante punción cardiaca 90 minutos después de la inyección del LPS. Las muestras de sangre se centrifugan y el plasma se recolecta para el análisis mediante ELISA para los niveles de TNFa.
Método ELISA Los niveles de TNFa se midieron utilizando un ELISA emparedado, Olivera et al., Circ. Shock, 37, 301-306, (1992), cuya descripción se incorpora como referencia en su totalidad en la presente, utilizando un TNFa antimurino monoclonal de hámster (Genzyme, Boston, MA) como el anticuerpo de captura y un TNFa antimurino policlonal de conejo (Genzyme) como el segundo anticuerpo. Para la detección, se agregó un anticuerpo anticonejo de cabra conjugado con peroxidasa (Pierce, Rockford, IL), seguido por un sustrato para la peroxidasa (1 mg/ml de ortofenilendiamina con 1 % de peróxido de urea). Los niveles de TNFa en las muestras de plasma de cada animal se calcularon de una curva estándar generada con el TNFa murino recombinante (Genzyme).
Producción de citocina estimulada por LPS en sangre completa humana Ensayo: Se prepararon concentraciones del compuesto de prueba a concentraciones 10X y LPS preparado a 1 ug/ml (concentración final de 50 ng/ml de LPS) y se agregaron en volúmenes de 50 uL a tubos eppendorf de 1.5 mL. La sangre completa humana heparinizada se obtuvo de voluntarios sanos y se distribuyó en tubos eppendorf o placas con múltiples tubos que contienen los compuestos y LPS en volúmenes de 0.2-0.4 mL y los tubos se incubaron a 37°C. En algunos estudios, el compuesto se incubó con sangre hasta durante 30 minutos antes de la adición de LPS. Después de 4 horas de incubación, los tubos o placas se centrifugaron para eliminar las células y el plasma se extrajo y congeló a -80°C. Medición de la citocina: La IL-1 beta y/o el TNFalfa se cuantificaron utilizando un ELISA estandarizado o tecnología similar. Las concentraciones de IL-1 beta o TNFalfa se determinaron de las curvas estándar de la citocina apropiada y los valores de CI5o para el compuesto de prueba (concentración que inhibe el 50% de la producción de citocina estimulada por LPS) se calcularon mediante análisis de regresión lineal.
Resultados Los compuestos se considerarían activos en este ensayo si demuestran una Cl50 de menos que 10 uM hasta aproximadamente una Cl50 de menos que 0.0001 uM. Los compuestos representativos de Fórmula (I) y (la) como se describe en los Ejemplos 3, 4, 21 (c), 22, 24, 25, 27, 29, 30, 31 (e), 32, 35, 37(b), 38, 40, 44, 46, 47, 54, 56(d), 57-66, 68-78, 79(c), 82, 87, 99, 101-105, 107, 109, 118(b), 122-125, 128 y 129 se probaron en el ensayo anterior y se encontraron activos. Los compuestos de los Ejemplos 93, 97(b) y 100 demostraron una Cl50 de más que 1.0 uM en este ensayo. Aunque se encontró que estos compuestos inhiben más del 50% a 1 uM de TNF-alpha, se esperaría que algunos de éstos, con una nueva prueba con concentraciones que se incrementan, alcancen una inhibición del 50%.
Ensayo con la cinasa CSBP/p38 Este ensayo mide la transferencia catalizada por CSBP/p38 de 32P de [a-32P]ATP al residuo de treonina en un péptído derivado del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (T669) con la siguiente secuencia: KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (residuos 661-681). (Véase Gallagher et al., "Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBP Kinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64).
Las reacciones se llevaron a cabo en una placa de 96 pozos de fondo redondo (de Corning) en un volumen de 30 ml. Las reacciones contienen (en la concentración final): Hepes 25 mM, pH 7.5; MgCI2 8 mM; ATP 0.17 mM (la Km[Atp] de p38 (véase Lee et al., Nature 300, n72 pg. 639-746 (Dic. 1994)); 2.5 uCi de [g-32P]ATP; ortovanadato de sodio 0.2 mM; DTT 1 mM; 0.1 % de BSA; 10% de glicerol; péptido T669 0.67 mM y 2-4 nM de p39 activada y purificada, expresada por levadura. Las reacciones se iniciaron por la adición de [gamma-32P]Mg/ATP, y se incubaron durante 25 minutos a 37°C. Los inhibidores (disueltos en DMSO) se incubaron con la mezcla de reacción en hielo durante 30 minutos antes de agregar el 32P-ATP. La concentración final de DMSO fue de 0.16%. Las reacciones se terminaron agregando 10 ul de ácido fosfórico 0.3 M, y el péptido fosforilado se aisló de las reacciones capturándolo en filtros de fosfocelulosa p81. Los filtros se lavaron con ácido fosfórico 75 mM, y el 32P incorporado se cuantificó utilizando un contador de centelleo beta. Bajo estas condiciones, la actividad específica de p38 fue de 400-450 pmol/pmol de enzima, y la actividad fue lineal durante hasta 2 horas de incubación. Los valores de la actividad de la cinasa se obtuvieron después de sustraer los valores generados en la ausencia del sustrato, que fueron 10-15% de los valores totales.
Ensayo de unión a la cinasa con anisotropía de la fluorescencia Volumen estándar La enzima cinasa, el ligando fluorescente y una concentración variable del compuesto de prueba se incubaron juntos para alcanzar el equilibrio termodinámico bajo condiciones tales que en la ausencia del compuesto de prueba, el ligando fluorescente está unido a la enzima de manera significativa (>50%) y en la presencia de una concentración suficiente (>10x K,) de un inhibidor potente, la anisotropía del ligando fluorescente no ligado es diferente de manera mensurable del valor unido. La concentración de la enzima cinasa debe ser de manera preferida > 2 x Kf. La concentración del ligando fluorescente requerida dependerá de la instrumentación utilizada, y las propiedades fluorescentes y fisicoquímicas. La concentración utilizada debe ser menor que la concentración de la enzima cinasa, y de manera preferida, menor que la mitad de la concentración de la enzima cinasa. El ligando fluorescente es el siguiente compuesto: que se deriva del 5-[2-(4-aminometilfenil)-5-piridin-4-il-1 H-¡m¡dazol-4-il]-2-clorofenol y del verde de rodamina. La p38a humana recombinante se expresó como la proteína marcada con GST. Para activar esta proteína, la p38a 3.5 µM inactivada se incubó en Tris-HCl 50 mM pH 7.5, EGTA 0.1 mM, 0.1 % de 2-mercaptoetanol, vanadato de sodio 0.1 mM, MgAc 10mM, ATP 0.1 mM con MBP-MKK6 DD 200 nM a 30 grados durante 30 minutos. Después de la activación, la p38a se volvió a purificar y la actividad se valoró utilizando un ensayo de unión al filtro. Protocolo: Todos los componentes se disolvieron en el amortiguador de composición HEPES 62.5 mM, pH 7.5, CHAPS 1.25 mM, DTT 1 mM, MgCI2 12.5 mM con concentraciones finales de p38a 12 nM y ligando fluorescente 5 nM. 30µl de esta mezcla de reacción se agregaron a los pozos que contienen 1 µl de varias concentraciones del compuesto de prueba (0.28 nM - 16.6 µM final) o vehículo de DMSO (3% final) en una placa de microtítulo negra de 384 pozos NUNC y se equilibró durante 30-60 minutos a temperatura ambiente. La anisotropía de la fluorescencia se lee en Acquest de Molecular Devices (excitación 485 nm/emísión 535 nm). Definiciones: K¡ = constante de disociación para la unión del inhibidor Kf = constante de disociación para la unión del ligando fluorescente Ensayo de bajo volumen de unión a la cinasa con anisotropía de la fluorescencia La enzima cinasa, el ligando fluorescente y una concentración variable del compuesto de prueba se incuban juntos para alcanzar el equilibrio termodinámico bajo condiciones tales que en la ausencia del compuesto de prueba, el ligando fluorescente está unido a la enzima de manera significativa (>50%) y en la presencia de una concentración suficiente (>10x K¡) de un inhibidor potente, la anisotropía del ligando fluorescente no ligado es diferente de manera mensurable del valor unido. La concentración de la enzima cinasa debe ser de manera preferida > 2 x Kf. La concentración del ligando fluorescente requerida dependerá de la instrumentación utilizada, y las propiedades fluorescentes y fisicoquímicas. La concentración utilizada debe ser menor que la concentración de la enzima cinasa, y de manera preferida, menor que la mitad de la concentración de la enzima cinasa. El ligando fluorescente es el siguiente compuesto: que se deriva del 5-[2-(4-aminometilfenil)-5-piridin-4-il-1 H-imidazol-4-il]-2-clorofenol y del verde de rodamina. La p38a humana recombinante se expresó como la proteína marcada con GST. Para activar esta proteína, la p38a 3.5 µM inactivada se incubó en Tris-HCl 50 mM pH 7.5, EGTA 0.1 mM, 0.1 % de 2-mercaptoetanol, vanadato de sodio 0.1 mM, MgAc 10mM, ATP 0.1 mM con MBP-MKK6 DD 200 nM a 30 grados durante 30 minutos. Después de la activación, la p38a se volvió a purificar y la actividad se valoró utilizando un ensayo de unión al filtro. Protocolo: Todos los componentes se disolvieron en el amortiguador de composición HEPES 62.5 mM, pH 7.5, CHAPS 1.25 mM, DTT 1 mM, MgCI2 12.5 mM con concentraciones finales de p38a 12 nM y ligando fluorescente 5 nM. 30µl de esta mezcla de reacción se agregaron a los pozos que contienen 1 µl de varias concentraciones del compuesto de prueba (0.02 nM - 25 µM final) o vehículo de DMSO (1.7% final) en una placa de microtítulo negra de 384 pozos Greiner de bajo volumen y se equilibró durante 30-60 minutos a temperatura ambiente. La anisotropía de la fluorescencia se lee en Acquest de Molecular Devices (excitación 485 nm/emisión 535 nm). Definiciones: K, = constante de disociación para la unión del inhibidor Kf= constante de disociación para la unión del ligando fluorescente Se nota que hay dos formatos del ensayo mostrado anteriormente para el ensayo de unión a la cinasa con anisotropía de la fluorescencia. La única diferencia entre estos dos ensayos es el volumen utilizado y el tipo de placa. Se ha demostrado que no hay diferencia en la potencia entre los dos formatos, y que los ensayos son considerados equivalentes. Los resultados descritos en la presente pueden haberse realizado en cualquier formato del ensayo y no se diferencia en cual.
Resultados Los compuestos se consideran activos en este ensayo si demuestran una pCI50 de más que 4.6 hasta aproximadamente una pCI5o de 9.0. Los compuestos representativos de Fórmula (I) y (la) como se describe en los Ejemplos 1 (d), 2(b), 3 a 6, 7(c), 7(d), 8, 11 , 12c, 13, 17, 18e, 19(a), 19(c), 20, 21 (a), 21(c), 22 a 30, 31(e), 32, 34, 35, 36, 37a, 37b, 38 a 55, 56(d), 57 a 61 a 78, 79(c), 80(a), 80(b), 81 a 95, 97(b), 98 a 112, 113(b), 114(b), 115, 116b, 116(c), 117, 118a, 118b, 119 a 121 y 202c se probaron en el ensayo anterior y demostraron valores de pCI50 de entre 5.1 y 8.4. Los compuestos del Ejemplo 1(a), Ejemplo 9, Ejemplo 96(d) y Ejemplo 114b no demostraron una Cl50 a una concentración de menos que 16u M, resultando en una pCI50 de menos que 4.8 en este ensayo.
Ensayo TR-FRET Ensayo estándar de la cinasa de transferencia de energía por resonancia de la fluorescencia resuelta con el tiempo La p38a recombinante humana se expresó como la proteína marcada con His. Para activar esta proteína, la p38a 3 µM ínactivada se incubó en Hepes 200 mM pH 7.4, NaCI 625 mM, DTT 1 mM con MKK6 27 nM activo (Upstate), ATP 1 mM y MgCI2 10 mM. La actividad de la p38a activada por MKK6 se valoró utilizando un ensayo de transferencia de energía por resonancia de la fluorescencia resuelta con el tiempo (TR-FRET). GST-ATF2 biotilinado (residuos 19-96, 400 nM final), ATP (125 M final) y MgCI2 (5 mM final) en amortiguador de ensayo (HEPES 40 mM pH 7.4, DTT 1 mM) se agregaron a pozos que contienen 1 ul de varias concentraciones del compuesto o el vehículo DMSO (3% final) en una placa negra de 384 pozos NUNC. La reacción se inició mediante la adición de p38 activada por MKK6 (100 pM final) para proporcionar un volumen total de 30 ul. La reacción se incubó durante 120 minutos a temperatura ambiente, a continuación se terminó por la adición de 15 µl de EDTA 100 mM pH 7.4. El reactivo de detección (15 µl) en amortiguador (HEPES 100 mM pH 7.4, NaCI 150 mM, 0.1 % peso/volumen de BSA, DTT 1 mM) que contiene el anticuerpo policlonal ATF2-71 antifosfotreonina (Cell Signalling Technology, Beverly Massachusetts, EUA) marcado con quelato de europio W-1024 (Wallac OY, Turku, Finlandia) y estreptavidina marcada con APC (Prozyme, San Leandro, California, EUA) se agregó y la reacción se incubó además durante 60 minutos a temperatura ambiente. El grado de fosforilación de GST-ATF2 se midió utilizando un lector de placas Discovery de Packard (Perkin-Elmer Life Sciences, Pangboume, RU) como una relación de señal de transferencia de la energía específica de 665 nm a una señal de europio de referencia de 620 nm.
Ensayo de bajo volumen de la cinasa de transferencia de energía por resonancia de la fluorescencia resuelta con el tiempo La p38a recombinante humana se expresó como la proteína marcada con His. Para activar esta proteína, la p38a 3 µM inactivada se incubó en Hepes 200 mM pH 7.4, NaCI 625 mM, DTT 1 mM con MKK6 27 nM activo (Upstate), ATP 1 mM y MgCI2 10 mM. La actividad de la p38a activada por MKK6 se valoró utilizando un ensayo de transferencia de energía por resonancia de la fluorescencia resuelta con el tiempo (TR-FRET). GST-ATF2 biotilinado (residuos 19-96, 400 nM final), ATP (125 M final) y MgCI2 (5 mM final) en amortiguador de ensayo (HEPES 40 mM pH 7.4, DTT 1 mM) se agregaron a pozos que contienen 0.1 µl de varias concentraciones del compuesto o el vehículo DMSO (1.7% final) en una placa negra de 384 pozos Greiner de bajo volumen. La reacción se inició mediante la adición de p38 activada por MKK6 (100 pM final) para proporcionar un volumen total de 6 µl. La reacción se incubó durante 120 minutos a temperatura ambiente, a continuación se terminó por la adición de 3 µl del reactivo de detección en amortiguador (HEPES 100 mM pH 7.4, NaCI 150 mM, 0.1 % peso/volumen de BSA, DTT 1 mM, EDTA 100 mM) que contiene el anticuerpo policlonal ATF2-71 antifosfotreonina (Cell Signalling Technology, Beverly Massachusetts, EUA) marcado con quelato de europio W-1024 (Wallac OY, Turku, Finlandia) y estreptavidina marcada con APC (Prozyme, San Leandro, California, EUA) se agregó y la reacción se incubó además durante 60 minutos a temperatura ambiente. El grado de fosforilación de GST-ATF2 se midió utilizando un lector de placas Discovery de Packard (Perkin-Elmer Life Sciences, Pangboume, RU) como una relación de señal de transferencia de la energía específica de 665 nm a una señal de europio de referencia de 620 nm. Se nota que hay dos formatos del ensayo mostrado anteriormente para el ensayo de la cinasa con transferencia de energía por resonancia de la fluorescencia resuelta con el tiempo. La única diferencia entre estos dos ensayos es el volumen utilizado y el tipo de placa. Se ha demostrado que no hay diferencia en la potencia entre los dos formatos, y que los ensayos son considerados equivalentes. Los resultados descritos en la presente pueden haberse realizado en cualquier formato del ensayo y no se diferencia en cual.
Resultados Los compuestos se consideran activos en este ensayo si demuestran una pCI50 de más de 4.6 hasta aproximadamente una pCI5o de más de 10.0. Los compuestos representativos de Fórmula (I) y (la) se probaron en este ensayo y como se describe en los Ejemplos 9, 10, 15, 18(e), 31 (e), 34, 36, 56(d), 57, 60 a 62, 66, 74, 78, 79(c), 98 a 107, 109, 112, 113(b), 114(b), 117, 118(a), 118(b), 119 a 149, 150(d), 151 a 156, 158 a 160, 162, 163(b), 163(c), 164 a 178, 179(b), 179(c), 180 a 187, 188(b), 189 a 192, 193(a), 193(b), 194 a 201 , son reactivos en este ensayo. El Ejemplo 97(b) y el Ejemplo 115 tras múltiples corridas proporcionan un amplio intervalo de datos, que varían de 7.4 a menos que 4.6 de una pCI50 en este ensayo. El Ejemplo 188(a) no demostró una Cl50 a una concentración de menos que 16 uM, resultando en una pCI5o de menos que 4.8 en este ensayo.
Para propósitos en la presente, el ensayo HTRF y el ensayo de unión a la cinasa por anisotropía de la fluorescencia: pCI50 Cl50 (nM) Cl50 (uM) 4.00 100,000.0 100 5.00 100,000.0 10 6.00 1 ,000.0 1 7.00 100.0 0.1 8.00 10.0 0.01 9.00 1.0 0.001 10.00 0.1 0.0001 Producción de IL-8 estimulada por TNF de neutrófilos humanos El efecto de los compuestos de prueba en la producción de IL-8 estimulada por TNF por los neutrófilos humanos se mide como sigue. Los neutrófilos se prepararon de sangre obtenida de donadores que consintieron, utilizando métodos estándar. La sangre se recolectó en jeringas heparinizadas y se colocó sobre histopaque (30 ml/20 ml). Después de la centrifugación, la pelotilla de células rojas se resuspendió en PBS y se purificó sobre un gradiente de dextrano. Las células rojas sanguíneas se lisan con agua durante 40 segundos, los granulocitos restantes se recolectaron mediante centrifugación y se resuspendieron en 1.5 X 106 células/ml. Las células se agregaron (0.5-1 ml) a placas de 48 pozos que ya contienen el compuesto a una concentración final de 1000X en DMSO puro o 10% de DMSO en RPMI1640 con 10% de FBS. El TNF (concentración final 100 ng/ml) se utiliza como el estímulo. Las células se incuban durante aproximadamente 20 horas a 37°C, 5% de CO2. Los niveles de IL-8 en el sobrenadante libre de células se determinan mediante un ELISA emparedado, y la inhibición relativa a un control con DMPO pero sin el compuesto, se calcula.
Resultados Los compuestos se considerarían activos en este ensayo si demuestran una Cl50 de menos que 10 uM hasta aproximadamente una Cl50 de menos que 0.0001 uM, y se seleccionaron a concentraciones de hasta 100 nM. Los compuestos representativos de Fórmula (I) y (la) como se describió en los Ejemplos 2(b), 3, 5, 6, 8, 13, 18(e), 21 (c), 22-26, 28-30, 31 (e), 32-36, 37(a) y (b), 38-47, 54, 56(d), 57-66, 68-78, 79(c), 80(b), 81 -85, 87, 95, 99-105, 107, 109, 112, 113(b), 114(b), 115, 117, 118(b), 119, 122-129, 132-145, 147-149, 150(d), 151 , 158-160, 162, 163(c), 164-170, 172-178, 179(c), 180-187, 193(b) y 194-201 se probaron en el ensayo anterior y se encontraron activos. Los compuestos de los Ejemplos 1(a), 7(c) y (d), 9-11 , 12(c), 14(c), 15-17, 51 -53, 80(a), 110, 111 , 116(b), 118(a), 146, 152-157, 163(b), 171 , 170(b), 188(a) y (b), 193(a), 189 y 191 -192 demostraron una Cl50 de más que 0.1 uM en este ensayo. Los compuestos de los Ejemplos 130 y 131 demostraron una CI50 de más que 0.01 uM en este ensayo. El Ejemplo 190 demostró una Cl50 de más que 0.03 uM en este ensayo. Estos últimos compuestos se seleccionaron a una concentración superior diferente que el grupo anterior. Aunque no se encontró que estos compuestos inhiben la producción de IL-8 a más que el 50% a 100 nM, se esperaría que algunos de éstos tras volverse a probar con concentraciones que se incrementan, alcanzaran un 50% de inhibición. Los compuestos de los Ejemplos 202(c) tras múltiples corridas, proporcionan un amplio intervalo de datos, que varían de una CI50 de 0.01 uM a una Cl50 de más que 0.1 uM en este ensayo. El Ejemplo 120 tras múltiples corridas, proporciona un amplio intervalo de datos, que varían de una Cl50 de más que 0.001 uM a más que 0.1 uM en este ensayo.
Modelo de neutrofilia por LPS en rata El efecto de los compuestos en el flujo de los neutrófilos hacia el pulmón en ratas expuestas a LPS se evaluó como sigue. El compuesto de prueba se suspende en una de las siguientes soluciones: 0.5% de tween 80/PBS, 0.5% de tween 80/suero fisiológico, 10% de EtOH/suero fisiológico (con pH ajustado a 2.0 u 8.0 con HCl, o no ajustado), Suero fisiológico @ pH 2.0, 6.5 ó 8.0, 0.5% de Tragacanto, 1 % de DMSO/20% de Encapsina/Suero fisiológico o 5% de Tragacanto acidificado. El procedimiento de la suspensión puede ayudarse con el uso de un homogeneizador de vidrio. Para la administración intratraqueal, los animales se anestesiaron con isoflurano inhalado y se colocaron en posición supina, la tráquea se intubo con una aguja de acero para alimentación con sonda (3.81 cm (1.5 pulgadas), calibre 22, esfera pequeña) o un Aerosolizador Microrrociador Penn-Century (modelo IA-1 B) y 200 ul de la solución de dosificación se suministran. Los animales se verifican visualmente durante el proceso de recuperación, que ocurre típicamente en el transcurso de dos minutos. Nótese que los compuestos de prueba pueden administrarse de manera alterna vía el microrrociador en una combinación de polvo seco con un excipiente adecuado, tal como lactosa. Las ratas tratadas con el compuesto o vehículo (pretratamiento de 15 minutos - 24 horas) se exponen a un aerosol de LPS (100 ug/ml) durante 15 minutos. Cuatro horas más tarde, las ratas se someten a eutanasia con pentobarbital (100 mg/kg, i.p.) y las vías aéreas se lavan con 5 lavados de 5 ml de suero fisiológico amortiguado con fosfato. Las células recolectadas se tiñen (Diffquick) y se cuentan para determinar los datos de las células totales y diferenciales. En un estudio típico, los macrófagos representan 40-70% de las células totales, y las células polimorfonucleares 30-60% de las células totales. La inhibición de los niveles de neutrófilos con relación a los controles sin compuesto se calcula basándose en los conteos diferenciales. El ensayo tiene condiciones variables, tales como concentración, tiempo de pretratamiento, forma del compuesto (cristalino, amorfo, sales, micronizado) y aplicación en húmedo o en seco del compuesto. Los datos se obtienen como el % de inhibición utilizando una concentración y un tiempo de pretratamiento particulares. Aunque se encontró que varios de los compuestos son estadísticamente no significativos (p>0.05), se espera que tras probar nuevamente con concentraciones que se incrementan y/o un cambio en el tiempo de pretratamiento, que algunos de ellos puedan alcanzar una significancia estadística (p<0.05). Los compuestos representativos de la invención se han probado en este ensayo. Se encontró que los compuestos de los Ejemplos 4, 22, 27, 29, 31(e), 34, 44, 56(d), 57, 58, 59, 60, 61 , 66, 68, 69, 72, 73, 77, 78, 79(c), 101 , 103, 104, 105, 107, 109, 117, 119, 124, 133, 137, 160, 166, 167 y 173 tienen una inhibición estadísticamente significativa de la neutrofilia en al menos una de la gama de condiciones probadas en este ensayo. Se encontró que los compuestos de los Ejemplos 23, 24, 25, 28, 32, 67, 70, 71 , 76, 95, 99, 100, 102, 112, 113(b), 115, 118(b), 120, 122, 125, 129, 130, 132, 134, 138, 147, 162, 163(c), 169, 178, 181 y 185 tienen una inhibición estadísticamente no significativa de la neutrofilia en al menos una de la gama de condiciones probadas en este ensayo. Se encontró que los compuestos de los Ejemplos 120, 128, 135, 149, 168, 172, 174 y 175 son inactivos en este ensayo.
TNFa en el Ensayo de la lesión cerebral traumática Este ensayo proporciona el examen de la expresión del ARNm del factor de necrosis del tumor en regiones específicas del cerebro, que sigue a la lesión cerebral traumática (TBI) por percusión del fluido lateral inducida experimentalmente en ratas. Puesto que el TNF-a es capaz de inducir el factor de crecimiento del nervio (NGF) y estimular la liberación de otras citocinas de los astrositos activados, esta alteración postraumática en la expresión del gen de TNF-a juega un papel importante en la respuesta aguda y regenerativa al trauma del CNS. Un ensayo adecuado puede encontrarse en WO 97/35856, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia.
Modelo de la lesión del CNS para el ARNm de IL-b Este ensayo caracteriza la expresión regional del ARNm de la interleucina-l ß (IL-1 ß) en regiones específicas del cerebro después de una lesión traumática del cerebro (TBI) por percusión del fluido lateral experimental en ratas. Los resultados de estos ensayos indican que después de la TBI, la expresión temporal del ARNm de IL-1 ß es estimulada regionalmente en regiones específicas del cerebro. Estos cambios regionales en las citocinas, tales como la IL-1 ß juegan un papel en la secuela patológica o regenerativa postraumática de la lesión cerebral. Un ensayo adecuado puede encontrarse en WO 97/35856 cuya descripción se incorpora en la presente como referencia.
Ensayo de la angiogénesis Descrito en la WO 97/32583, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia, es un ensayo para la determinación de la angiogénesis inflamatoria que puede utilizarse para mostrar que la inhibición de la citocina detendrá la destrucción del tejido de una proliferación excesiva o inapropiada de los vasos sanguíneos.
Ensayo de rhinovirus/influenza Las líneas celulares, el rhinovirus serotipo 39 y el virus de la influenza A/PR/8/34 se compraron de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC). Las células BEAS-2B se cultivaron de acuerdo con las instrucciones proporcionadas por la ATCC utilizando BEGM (medio de crecimiento epitelial bronquial) comprado de Clonetics Corp. Los cultivos de células HELA, utilizados para la detección y titulación del virus, se mantuvieron en medio esencial mínimo de Tagle que contiene 10% de suero de bovino fetal, 1-glutamina 2 mM y amortiguador HEPES 10 mM (MEM). Una modificación del método reportado por Subauste et al., Supra, para la infección in vitro de las células epiteliales bronquiales humanas con rhinovirus se utilizó en estos estudios. Las células BEAS-2B (2x105/pozo) se cultivaron en placas recubiertas con colágeno durante 24 horas antes de la infección con el rhinovirus. El rhinovirus serotipo 39 se agregó a los cultivos celulares durante una incubación de una hora a 34°C, después de lo cual el inoculo se reemplazó con medio fresco y los cultivos se incubaron durante 72 horas adicionales a 34°C. Los sobrenadantes recolectados a las 72 horas postinfección se probaron para la concentración de la proteína de la citocina mediante ELISA, utilizando equipos comercialmente disponibles (R&D Systems). El rendimiento del virus se determinó también de los sobrenadantes del cultivo utilizando un ensayo de microtitulación en cultivos de células HELA (Subauste et al, supra 1995). En cultivos tratados con los inhibidores de la cinasa p38, el fármaco se agregó 30 minutos antes de la infección. Los patrones de los compuestos se prepararon en DMSO (fármaco 10 mM) y se almacenaron a -20°C. Para la detección de la cinasa p38, los cultivos se incubaron en medio basal sin factores de crecimiento y aditivos para reducir los niveles endógenos de cinasa p38 activada. Las células se recolectaron a varios puntos de medición después de la adición del rhinovirus. La detección de la cinasa p38 fosforilada en la tirosina mediante inmunotransferencia, se analizó mediante un equipo comercialmente disponible y se realizó de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Equipo para Anticuerpo MAPK p38 PhosphoPlus: New England BioLabs Inc.). En algunos experimentos, las células BEAS-2B se infectaron con el virus de la influenza (cepa A/PR/8/34) en lugar de rhinovirus. El sobrenadante del cultivo se recolectó 48 y 72 horas postinfección y se probó mediante ELISA para la citocina como se describió anteriormente. Células y Virus: La influenza A/PR/8/34 subtipo H1 N1 (VR-95 Colección Americana de Cultivos Tipo, Rockville, MD) se cultivó en la cavidad alantoica de huevos de pollo de 10 días de edad. Después de la incubación a 37°C, y refrigeración durante 2 1/2 horas a 4°C, el fluido alantoico se recolecto, reunió y centrifugó (1 ,000 ref; 15 minutos; 4°C) para eliminar las células. Se tomaron alícuotas del sobrenadante y se almacenaron a -70°C. El título del cultivo patrón del virus fue de 1.0 x 1010 Dosis Infecciosa del Cultivo del Tejido/ml (TCID50). Procedimiento de inocuSación: Ratones Balb/cAnNcrIBr hembra de cuatro-seis semanas de edad se obtuvieron de Charles River, Raleigh, NC. Los animales se infectaron intranasalmente. Los ratones se anestesiaron mediante inyección intraperitoneal de Ketamina (40 mg/kg; Fort Dodge Labs, Fort Dodge, la) y Xilacina (5 mg/kg; Miles, Shawnee Míssion, Ks) y a continuación se inocularon con 100 TCID50 de PR8 diluido en PBS en 20 ul. Los animales se observaron diariamente para los signos de infección. Todos los estudios en animales se aprobaron por el Comité de Cuidado y Uso de Anímales Institucionales de SmithKIine Beecham Pharmaceuticals. Titulación del virus: A varios momentos postinfeccíón, los animales se sacrificaron y los pulmones se recolectaron de manera aséptica. Los tejidos se homogeneizaron, en viales que contienen perlas de vidrio de 1 miera (Biospec Products, Bartlesville, OK) y 1 ml de medio esencial mínimo de Eagles. Los desechos celulares se eliminaron mediante centrifugación a 1 ,000 ref durante 15 minutos a 4°C, y los sobrenadantes se diluyeron serialmente en células de riñon caninas Madin-Darby (MDCK). Después de 5 días de incubación a 37°C (5% de CO2), 50 µl de células sanguíneas rojas de pollo al 0.5% se agregaron por pozo, y la aglutinación se leyó después de 1 hora a temperatura ambiente. El título del virus se expresó como la dosis infecciosa del cultivo del tejido al 50% (TCID50) calculada mediante regresión logística. ELISA: Los niveles de citocina se midieron mediante ELISA cuantitativo utilizando equipos comercialmente disponibles. Las muestras de oído se homogeneizaron utilizando un picador de tejidos en PBS. Los desechos celulares se eliminaron mediante centrifugación a 14,000 rpm durante 5 minutos. Las concentraciones de citocina y los umbrales se determinaron como se describió por el fabricante; IL-6, IFN-? y KC (R&D Systems, Minneapolis, MN).
Ensayo con mieloperoxidasa: La actividad de la mieloperoxidasa (MPO) se determinó cinéticamente como se describió por Bradley et al. (1982). Brevemente, las córneas de conejo se homogeneizaron en Bromuro de Hexadecil Trimetil-Amonio (HTAB) (Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo) que se disolvió en amortiguador de fosfato de potasio 0.5 M (J. T. Baker Scientific, Phillipsburg, NJ). Después de la homogeneización, las muestras se sometieron a congelación-descongelación-sonicación (Cole-Parmer 8853, Cole-Parmer, Vernon Hills, II) 3 veces. Las suspensiones se aclararon entonces mediante centrifugación a 12,500 x g durante 15 minutos a 4°C. La actividad enzimática de MPO se determinó mediante el cambio colorimétrico en la absorbancia durante una reacción de diclorhidrato de O-Dianisidina (ODI) 0.175 mg/ml (Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo) con 0.0002% de peróxido de hidrógeno (Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo). Las mediciones se realizaron utilizando un Espectrofotómetro Beckman Du 640 (Fullerton, Ca.) equipado con un dispositivo de control de la temperatura. 50 ul del material a ser probado se agregaron a 950 ul de ODI y el cambio en la absorbancia se midió a una longitud de onda de 460 nm durante 2 minutos a 25°C. Pletismografía de cuerpo completo: Los ratones infectados con el virus de la influenza se colocaron en un cajón del pletismógrafo de cuerpo completo con un volumen interno de aproximadamente 350-ml. Un flujo de aire desviado de 1 /minuto se aplicó a la caja y los cambios del flujo se midieron y registraron con un sistema de adquisición de datos y análisis respiratorio Buxco XA (Buxco Electronics, Sharon, CT). Los animales se dejaron aclimatar al cajón del pletismógrafo durante 2 minutos antes de que los datos del flujo de aire se registraran. Las mediciones de las vías aéreas se calcularon como Penh (pausa mejorada). Penh se ha mostrado previamente como un índice de la obstrucción de las vías aéreas y se correlaciona con una presión intrapleural incrementada. El algoritmo para el cálculo de Penh es como sigue: Penh = [(tiempo de expiración/tiempo de relajación)-1] x (flujo de expiración máximo/flujo de inspiración máximo), en donde el tiempo de relajación es la cantidad de tiempo requerida para que 70% del volumen corriente se expire. Determinación de ia saturación del oxígeno arterial!. Un oxímetro de impulsos portátil veterinario Nonin 8500V con sensor lingual (Nonin Medical, Inc., Plymouth MN) se utilizó para determinar la saturación diaria de oxígeno arterial %SpO2 como se describió (Sidwell et al. 1992 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36:473-476). Los datos adicionales y las modificaciones del ensayo pueden encontrarse en PCT/US00/25386, (WO 01/19322) presentada el 15 de Septiembre del 2000, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Todas las publicaciones, incluyendo, de manera no exclusiva las patentes y solicitudes de patentes, se incorporan en la presente como referencia, como si se indicara de manera específica e individual que cada publicación individual está incorporada como referencia en la presente, como si se expusiera completamente. La descripción anterior describe completamente la invención, incluyendo las modalidades preferidas de la misma. Las modificaciones y las mejoras de las modalidades descritas de manera específica en la presente están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin una elaboración adicional, se cree que alguien con experiencia en la técnica, utilizando la descripción anterior, utilice la presente invención a su extensión completa. Por lo tanto, los Ejemplos en la presente deben considerarse como meramente ilustrativos del alcance de la presente invención de cualquier manera. Las modalidades de la invención en las cuales se reclama una propiedad o privilegio exclusivo se definen como sigue.

Claims (93)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula: en donde Gi y G2 son de manera independiente nitrógeno; G3 es CH2; G4 es
CH; R! es C(Z)N(R10)(CR10R2o)vRb, C(Z)O(CR10R2o)vRb,
N(R10 C(Z)(CR10R2?)vRb, N(R?s)C(Z)N(R?s)(CR10R2o)vRb o N(R?o )OC(Z)(CR?oR2o)vRb; Rr se selecciona de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de C?-4, alquilo de C?- sustituido con halo, ciano, nitro, (CR10R2o)v'NRdRd', (CR10R2o)vC(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR?0R2o)v'OR?3; Rb es hidrógeno, una porción alquilo de CM0, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CM0, arilo, arilalquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclíca o porción heterociclilalquilo de CMO, porciones las cuales, excluyendo el hidrógeno, pueden todas estar sustituidas opcionalmente; X es R2, OR2-, S(O)mR2', (CH2)n'N(R?o')S(O)mR2', (CH2)n N(R10.)C(O)R2., (CH2)n NR4R14, (CH2)n N(R2 )(R2") o
Xi es N(Rn), O, S(O)m o CR10R20; Rh se selecciona de un alquilo de CMO sustituido opcionalmente, -CH -C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10 )CH2-CH2-, -CH2-N(R10 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10 )-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-C(O)-CH2-; Rq y Rq' se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C 0, cicloalquilo de C3- , cicloalquil de C3-7alquilo de CMO, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7-alquilo de CMO, arilo, arilalquílo de CM O, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM0, heterocíclica o heterociclilalquilo de CM0, en donde todas las porciones, excepto hidrógeno, están sustituidas opcionalmente, o Rq y Rq> junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3- , arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de C O, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R2 es la porción (CR?0R2?)q'X?(CR?0R2o)qC(A1)(A2)(A3) o (CR10R2o)q C(A?)(A2)(A3); R2- es hidrógeno, una porción alquilo de C O, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de C O, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R2-es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden ser opcionalmente; o en donde R2-es la porción (CR10R2o)tX?(CR?0R2o)qC(A?)(A2)(A3); Ai es un alquilo de CM0 sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de CM0 heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de C?-10, arilo o arilalquilo de CM0; A2 es un alquilo de CM0 sustituido opcionalmente, una porción heterocíclíca, alquilo de CMO heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, arilo o arilalquilo de CMO; A3 es hidrógeno o es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente; R3 es una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclílalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; R4 y R14 se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C?- , cicloalquilo de C3- , cicloalquil de C3-7alquilo de C?-4, arilo, arilalquilo de C?-4, heterocíclica, alquilo de C1-4 heterocíclico, heteroarilo o un heteroarilalquilo de C?- , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R4 y Ru junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R4> y R? ' se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno y alquilo de C?-4, o R4' y R14> junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NR^; R5 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2- o NR4'R14s excluyendo las porciones SR5, siendo SNR4 R14', S(O)2R5 siendo SO2H y S(O)R5 siendo SOH; Rg' se selecciona de manera independíente en cada aparición de hidrógeno, o alquilo de C?- ; R10 y R20 se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- ; R10' se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C-?-4; Rn se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; R12 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C?-4, alquilo de C-?-4 sustituido con halo, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de C-?-4, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de C?-4, arilo, arilalquilo de C - , heteroarilo, heteroarilalquilo de C-?-4, heterociclilo o heterociclilalquilo de C1-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R?3 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C?-4, alquilo de C?-4 sustituido con halo, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de C?-4> cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de C?-4, arilo, arilalquílo de d-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C?-4, heterociclilo o heterociclilalquilo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; Rd y Rd' se seleccionan cada una de manera independiente de hidrógeno, una porción alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3-6, cicloalquil de C3-6alquilo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R<j y Rd' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR^; g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 ó 4; n' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Z se selecciona de manera independiente en cada aparición de oxígeno o azufre; y una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es de Fórmula (I), y una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es de Fórmula (la), y una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo. 4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque Ri es C(Z)N(R10')(CR10R2o)vRb o N(R10')C(Z)(CR10R2o)vRb.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque Ri es C(Z)N(R10 )(CR?oR2o)vRb-
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 5, caracterizado además porque Rb se selecciona de un alquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo de CMO sustituido opcionalmente o un cicloalquíl de C3-7alquilo de CMO sustituido opcionalmente.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque Rb es alquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente o un arilo sustituido opcionalmente.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Rb es propilo, isopropilo, tiazolilo, fenilo o 4-F fenilo.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque v es 0; Rb es tiazolilo; Z es oxígeno y R10- es hidrógeno.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 9, caracterizado además porque R se selecciona de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de C?-4 o alquilo de C?- sustituido con halo.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R se selecciona de manera independiente en cada aparición de flúor, metilo o CF3.
12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 5, caracterizado además porque X es S(O)mR2.
13.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 5, caracterizado además porque X es (CH2)n'NR4Ri4 o (CH2)nN(R2.)(R2 ).
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque las porciones R4 y R14 están sustituidas opcionalmente 1 a 4 veces, de manera independiente en cada aparición, con halógeno; hidroxi; alquilo de CMO sustituido con hidroxi; alcoxi de CMO; alcoxi de CMO sustituido con halo; alquilo de CMO; alquilo de C- sustituido con halo; SR5; S(O)R5; S(O)2R5; C(0)Rj; C(O)ORj; C(O)NR4'R?4'; NR4-C(0)alquilo de CM0; NR4C(O)arilo; NR4 R14'; ciano; nitro; alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7 o cicloalquil de C3-7alquilo de CMO; alquilo de CMO sustituido con halo; un arilo no sustituido o sustituido, o arilalquilo de C?- ; un heteroarilo no sustituido o sustituido, o heteroalquilo de C?-4; un heterocíclico no sustituido o sustituido, o un alquilo de C?-4 heterocíclico, y en donde estas porciones que contienen arilo, heteroarilo o heterocíclico están sustituidas una o dos veces de manera independiente en cada aparición con halógeno; alquilo de C?- , hidroxi; alquilo de C?-4 sustituido con hidroxi; alcoxi de C?-4; S(O)malquilo; amino, alquilamino de C?-4 mono y disustituido o CF3; y en donde F r y R14' se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno y alquilo de C1-4, o R4' y R-?4' pueden ciclizarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9>; Rj se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C-?- , arilo, arilalquilo de C?-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C?- , heterocíclica o un alquilo de C?-4 heterocíclico, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R y R-?4 se seleccionan de manera independíente de hidrógeno, alquilo de CMO sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo de C- sustituido opcionalmente, heterocíclico sustituido opcionalmente, alquilo de C?- heterocíclico sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente o heteroarilalquilo de C1-4 sustituido opcionalmente.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el alquilo de C O está sustituido una o más veces, de manera independiente en cada aparición con NR4 R14 ; halógeno, hidroxi, alcoxí, C(O)NR4 R?4'; o NR4C(O)alquilo de C1-10.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque X es (CH2)n NR4Ri4; uno de R4 y R14 es heteroarilalquilo de C1- sustituido opcionalmente, y la porción heteroarilo se selecciona de tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9 ó 15, caracterizado además porque la porción heteroarilalquilo de C1-4 es imidazolilmetilo; la otra de R y R? es hidrógeno; y n' es 0.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque X es (CH2)n NR R?4 y uno de R4 y R14 es una porción heterocíclica o alquilo de C1- heterocíclico sustituida opcionalmente, seleccionada de tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, indolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperacinilo y morfolino, tetrahidropirrolalquilo de C1-4, tetrahidropiranalquilo de C1-4, tetrahidrofuranalquilo de C- , pirrolinilalquílo de C-?-4, pirrolidinilalquilo de C?- , imidazolinilalquilo de C?-4, imidazolidinilalquilo de C-?-4, indolinilalquilo de C?- , pirazolinilalquilo de C?-4, pirazolidinilalquilo de C?-4, piperidinilalquilo de C?- , piperacinilalquilo de C?- y morfolinalquilo de C?-4.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque la porción heterocíclica o de alquilo de C-?- sustituida opcionalmente se selecciona de pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolino, pirrolinilalquilo de C?-4| pirrolidinilalquilo de C?-4, piperidinilalquilo de C?-4, piperacinilalquilo de C?-4 y morfolinalquilo de C?-4.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque X es (CH2)n NR4Ri4, y R4 y R-u junto con el nitrógeno se ciclizan para formar un anillo sustituido opcionalmente, seleccionado de pirrolidina, piperidina, piperacina y morfolina. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque X es 1 ,4'-bipiperin-1 '-ilo o 4-metil-1 ,4'-bipiperin-r-ilo. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 13, caracterizado además porque las porciones R2 , excluyendo hidrógeno, están sustituidas opcionalmente 1 a 4 veces, de manera independiente con alquilo de CMO, alquilo de CMO sustituido con halo, alquenilo de C2-?o, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3.7, cicloalquil de C3-7alquilo de CMO, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de CMO, halógeno, -C(O), ciano, nitro, (CR10R2o)nOR6, (CR10R2o)nSH, (CR10R2o)nS(O)mR7, (CR10R2o)nN(R10')S(O)2R7, (CR?0R2o)nNReRe', (CR?oR2o)nNReRealquil de C1-4NReRß', (CR10R2o)nCN, (CR10R2o)nS(O)2NReRe., (CR10R2o)nC(Z)R6, (CR10R2o)nOC(Z)R6,
(CR10R2o)nC(Z)OR6, (CR10R2o)nC(Z)NReRe', (CR10R2o)nN(R?s)C(Z)R6,
(CR10R2?)nN(R?o-)C(=N(R?o-))NRßRß-, (CR?0R2?)pC(=NOR6)NReRe.,
(CR10R2o)nOC(Z)NReRe', (CR1oR2o)nN(R?o,)C(Z)NRßRß. o (CR10R2o)nN(R?o )C(Z)OR7; y en donde Re y Re' se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C-?-4, cicloalquílo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de C-t-4, arilo, arilalquilo de C?-4, heteroarilo o heteroarilalquilo de C?- , porciones las cuales, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o Re y Re' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9; R7 se selecciona de manera independiente en cada aparición de una porción alquilo de C-?-6, arilo, arilalquilo de C?-6, heterocíclica, heterociclilalquilo de C-?-6, heteroarilo o heteroarilalquilo de C-?-6, y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; y n es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque X es (CH2)n'N(R2 )(R2-); R2 es una porción alquilo de CM O sustituida opcionalmente, y el alquilo está sustituido con (CR10R2o)nNReRe' o (CR10R2o)nNReRe'alquil de C1-4NReRe'.
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque Re y RT' se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4.
26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque la porción X es 3-(dietilamino)propilamino, 3-(dimetilamino)propil(metil)amino, 3-(dimetilamino)propil(metil)amino, 2-(dimetilamino)etilamino, 1-(metiletil)amino-propilamino, (1 ,1-dimetiletil)aminopropilamino, (l-metiletil)aminoetilamino, 2-(metilamino)etilamino, 2-aminoetil(metil)amino o 2-(dimetilamino)etil(metil)amino.
27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 está sustituido opcionalmente una o más veces de manera independiente en cada aparición, con alquilo de CMO, alquilo de CMO sustituido con halo, alquenilo de C2--?o, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-7, cícloalquil de C3- alquilo de CM0, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5- alquilo de C1-10, halógeno, -C(O), ciano, nitro, (CR?0R2o)nOR6, (CR?0R2o)nSH, (CR10R2o)nS(O)mR7, (CR1oR2o)nN(R1o )S(O)2R7, (CR?0R2o)nNReRe', (CR10R2o)nNReRe'alquil de C1-4NReRe', (CR10R2o)nCN, (CR?oR2?)nS(O)2NReRe', (CR10R2?)nC(Z)R6, (CR10R2?)nOC(Z)R6, (CR?0R2o)nC(Z)OR6, (CR10R2o)nC(Z)NReRe', (CR10R2o)nN(R10')C(Z)R6, (CR1oR2?)nN(R1o')C(=N(R1o ))NReRe', (CR10R2?)nC(=NOR6)NReRe', (CR?oR2?)nOC(Z)NReRe', (CR10R2?)nN(R??')C(Z)NRßRe' o (CR?oR2o)nN(R-?o')C(Z)OR7; y en donde R7 se selecciona de manera independiente en cada aparición de una porción alquilo de C-?-6, arilo, arilalquilo de C?-6, heterocíclica, heterociclilalquilo de C1-6) heteroarilo o heteroarilalquilo de C-?-6, y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; y n es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10.
28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque R2 es alquilo de CMO sustituido opcionalmente con (CR?0R2o)nC(Z)OR6, (CR?0R2o)nOR6 o (CR10R2?)nNR4R?4.
29.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R2 es (CR?oR2o)q'X?(CR1oR2o)qC(A1)(A2)(A3) o (CR1oR2o)q'C(A1)(A2)(A3). 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque X1 es oxígeno o N(R10). 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque R2 es (CR?oR2o)qX?(CR?oR2?)qC(A?)(A2)(A3), al menos uno de A-i, A2 o A3 está sustituido con (CR10R2o)nOR6, q es 1 ó 2 y q' es 0. 32.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R3 es un alquilo de CM0, cicloalquílo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7 o arilo sustituido opcionalmente. 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque R3 está sustituido opcionalmente una o más veces, de manera independiente en cada aparición, en donde estas porciones están todas sustituidas opcionalmente una o más veces, de manera independiente en cada aparición con hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de CMO, alquilo de CM O sustituido con halo, alquenilo de C2-?o, alquinilo de C2-?0, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de C1-10, cicloalquenilo de C5- , cicloalquenil de C5-7alquilo de C1-10, (CR10R2o)nOR6, (CR?0R2o)nSH, (CR10R2o)nS(O)mR7, (CR10R2o)nN(R?s)S(O)2R , (CR10R2?)nNR16R26,
(CR10R2o)nCN, (CR10R2o)nS(O)2NR16R26, (CR10R2?)nC(Z)R6,
(CR?0R2o)nOC(Z)R6, (CR?0R2o)nC(Z)OR6, (CR10R2o)nC(Z)NR16R26,
(CR10R2o)nN(R?o')C(Z)R6, (CR10R2?)nN(R?o')C=N(R1o'))NR16R26,
(CR10R2?)nOC(Z)NR?6R26, (CR?0R2o)nN(R?s)C(Z)NR16R26 o
(CR?oR2o)nN(R?s)C(Z)OR7; y en donde R-?6 y R26 se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C-?- ; o R-?6 y R26 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico no sustituido o sustituido de 4 a 7 miembros, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9', R7 se selecciona de manera independiente en cada aparición de una porción alquilo de C-?-6, arilo, arilalquilo de C?-6, heterocíclica, heterociclilalquilo de C-?-6, heteroarilo o heteroarilalquilo de C-?-6, y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; y n es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10. 34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el sustituyente opcional se selecciona de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de CMO, (CR?0R2o)nOR6, (CR?0R2o)nNRi6R26 o alquilo de CMO sustituido con halo.
35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33 ó 34, caracterizado además porque R3 es fenilo sustituido una o más veces de manera independiente en cada aparición con flúor, cloro, hidroxi, metoxi, amino, metilo o trifluorometilo.
36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 34, caracterizado además porque R3 es un 2,6-difluorofenilo.
37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es un anillo de arilo sustituido 1 a 4 veces de manera independiente en cada aparición con halógeno, alquilo de CM0, (CR?oR2o)nOR6, (CR-?oR2o)nNR-?6R26 o alquilo de CM0 sustituido con halo; R se selecciona de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de C?,4 o alquilo de C1.4 sustituido con halo; g es 0 ó 1 ; Ri es C(Z)N(R10')(CR?0R2o)vRb; v es 0; R-?3 es tíazolilo; Z es oxígeno, R10- es hidrógeno; X es (CH2)n NR R? ; uno de R4 y R14 es un heteroarilalquilo de C-?-4 sustituido opcionalmente, y el otro de R4 y R14 es hidrógeno.
38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es: N-(cíclopropilmetil)-3-(8-(2,6-difluorofen¡l)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)et¡l]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirído[2,3-d]pir¡midin-4-il)-4-metilbenzamida; N-(ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-(4-piperidinilamino)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidín-4-il]-4-metilbenzamida; N-(ciclopropilmetil)-3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilbenzamida; N-(ciclopropilmetil)-3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-d¡h¡dropirido[2,3-d]p¡rim¡din-4-il}-4-metilbenzamida; N-(ciclopropilmetil)-3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-¡midazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7, 8-dihidrop¡rido[2,3-d]pírimidin-4-il}-4-met¡lbenzamida; 3-[2-[(2-aminoetil)-(metil)amino]-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(ciclopropilmetil)-4-metilbenzamida; N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-(4-p¡peridinilamino)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-2-tiofen- carboxamida; N-{3-[2-(4-amino-1-piperidinil)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-2-tiofencarboxamida; N-(3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-2-tiofencarboxamida; N-(3-{8-(2,6-difluorofen¡l)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-2-tiofencarboxamida; N-[3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(metilam¡no)etil]am¡no}-7-oxo-7,8-dihidrop¡rido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-2-tiofencarboxamida; N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-(4-piperidinilamino)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-4-fluoro-3-metilbenzamida; N-{3-[2-(4-amino-1 -piperidinil)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-d¡hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-4-fluoro-3-metilbenzamida; 6-cloro-N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-(4-piperidinilamino)-7,8-dihidropirido-[2,3-d]pírimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-piridincarboxamida; N-{3-[2-(4-amino-1-piper¡d¡nil)-8-(2,6-d¡fluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidrop¡rido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-6-cloro-3-pír¡dincarboxamida; 6-cloro-N-(3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-dihidrop¡rido[2,3-d]p¡rimidin-4-il}-4-metílfenil)-3-piridincarboxamida; 6-cloro-N-(3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidrop¡rido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-piridincarboxamida; N-cíclopropil-3-(8-(2,6-difluorofen¡l)-2-{[2-hidrox¡-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-5-fluoro-4-metilbenzamida; 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hídroxi-1-(hidroximetil)-etil]amino}-7-oxo-7,8-dih¡dropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(4-fluorofen¡l)-4-metilbenzamída; 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etíl]amino}- 7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(2-feniletil)benzamida; 3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-d¡hidrop¡rido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-(1-metilpropil)benzamida; 3-[2-(4-amino-1-piper¡dinil)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-(8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-{[2-(propilamino)-etil]amino}-7,8-dihidrop¡rido[2,3-d]pirimídin-4-il)-4-etilbenzam¡da; 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(d¡metilamino)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]-pirimidin-4-il)-4-metil-N-(1 -metilpropil)benzamida; 3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetramet¡l-4-piperidinil)amino]-7,8-d¡hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-N-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-metilbenzamida; 3-[2-(4-amino-1-piperidinil)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(ciclopropilmetil)-4-metilbenzamida; 3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametíl-4-piperidinil)amino]-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidín-4-il}-4-metil-N-(2-feniletil)-benzamida; 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(metilam¡no)et¡l]am¡no}-7-oxo-7,8-dihidropir¡do[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(2-feniletil)benzamida; 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropir¡do[2,3-d]-pirimidin-4-il}-4-metil-N-(2-feniletil)benzamida; N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-íl]-4-metilfenil}-3-tiofen-carboxamida; N-{3-[8-(2,6-difluorofeníl)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]p¡rimidin-4-il]-4-metilfeníl}-3-tiofencarboxam¡da; N-(3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-tiofencarboxamida; N-{3-[2-(4-amino-1-piperidinil)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-tiofencarboxamida; 3-[2-[(2-amínoetil)(metil)amino]-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidín-4-il]-N-(4-fluorofen¡l)-4-metilbenzamida; 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[[3-(dimetilamino)propil](metil)-amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-(1-metiletil)-benzamida; N-[3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidrpxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7, 8-dihidrop¡rido[2,3-d]pirímidin-4-il)-4-metilfenil]-3-tiofencarboxamida; N-ciclopropil-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pír¡midin-4-il)-4-metilbenzamida; N-[3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metílfenil]-3-isoqu¡nolincarboxamida; 6-cloro-N-[3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-amino}-7-oxo-7,8-dihidropir¡do[2,3-d]pirimidin-4-¡l)-4-metilfenil]-3-piridincarboxamida; N-[3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hídroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-2-hidroxi-1-naftalencarboxamida; N-[3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxí-1-(hidrox¡metil)etil]amíno}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-4-fluoro-1-naftalencarboxamida; N-[3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-5-metil-2-piracincarboxamida; N-[3-(8-(2,6-difluorofeníl)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]am¡no}-7-oxo-7,8-dihidrop¡rido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-1 H-indol-5-carboxamida; 3-amino-N-[3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hídroxi-1-(hidroximetíl)etil]amino}-7- oxo-7, 8-d¡hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]benzamida; N-[3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido-[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-1 H-indol-7-carboxamida; N-[3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etíl]amino}-7-oxo-7,8-dih¡dropirido-[2,3-d]pirimidín-4-il)-4-metilfenil]-2-(3-metilfenil)acetamida; N-[3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-3,4-dimetilbenzamida; N-[3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-3-fluoro-4-metilbenzamida; N-[3-(8-(2,6-difluorofeníl)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetíl)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimídin-4-il)-4-metilfenil]-3,5-dih¡droxi-4-metilbenzamida; 2-(2,3-difluorofenil)-N-[3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hídroxi-1-(hidroximet¡l)etil]-amino}-7-oxo-7,8-dihidrop¡rido[2,3-d]pirimid¡n-4-il)-4-metilfenil]acetamida; 2-(3,5-difluorofenil)-N-[3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-am¡no}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]acetamida; N-[3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilfenil]-1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxamida; ácido 4-[(3-{[3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1 - (hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimídin-4-¡l)-4-metilfenil]amino}-3-oxopropil)amino]-4-oxobutanoico; N-[3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-¡l)-4-metilfenil]-1 H-pirazol-3-carboxamida; N-[3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-¡l)-4- metilfenil]-2-tiofencarboxamida; N-[3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1- (hidroximet¡l)et¡l]amino}-7-oxo-7,8-d¡hidrop¡rido[2,3-d]pírimidin-4-il)-4-metilfenil]-2-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]acetamida; 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2- (metilamino)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirim¡din-4-il)-4-metil-N-propilbenzamida; 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(metilamino)etil]amíno}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida; N-ciclopentil-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(metilamino)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida; 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(metilam¡no)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida; 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(metilamino)etil]amino}-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida; 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(metilamino)etil]am¡no}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida; 3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metíl-N-(1 -metiletil)benzamida; 3-{8-(2,6-difluorofeníl)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetramet¡l-4-piperidin¡l)amino]-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidín-4-il}-4-met¡l-N-propilbenzamida; N-ciclopentil-3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidin¡l)amino]-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-benzamida; 3-{8-(2,6-difluorofeníl)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piper¡dinil)-amino]-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida; 3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperídinil)amino]-7,8-d¡hidropirido[2,3-d]pirimídin-4-il}-N-(4-fluorofenil)-4-met¡lbenzam¡da; 3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-dihidropirido- [2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida; 3-[2-(4-amino-1-piperidin¡l)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1 -metiletil)benzamida; 3-[2-(4-amino-1 -piperidiníl)-8-(2,6-difluorofenil)-7-0X0-7, 8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida; 3-[2-(4-amino-1-piperidinil)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-4-metilbenzamida; 3-[2-(4-amino-1-piperidinil)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimídin-4-il]-4-metil-N-(fenilmetil)-benzamida; 3-[2-(4-amino-1-piperidinil)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida; 3-[2-(4-amino-1 -p¡peridinil)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamída; 3-{8-(2,6-difluorofeníl)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-d¡h¡dropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida; 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-propilbenzamida; N-ciclopentil-3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metilbenzamida; 3-{8-(2,6-dífluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-¡l}-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida; 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida; 3-{8-(2,6-dífluorofeníl)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida; 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-met¡l-N-propilbenzamida; 3-(8-(2,6- difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido-[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida; N-ciclobutil-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido-[2,3-d]pirimidín-4-il)-4-metilbenzamida; N-ciclopentil-3-(8-(2,6-difluorofeníl)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-amino}-7-oxo-7,8-dihidropirído[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida; 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidrox¡-1-(hidroximetil)etil]-amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(4-fluorofenil)-4-metil-benzamida; 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida; N-ciclopropil-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]-amino}-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida; N-(ciclopropil-metil)-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-d¡hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-met¡lbenzamida; 8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-4-[2-metil-5-(4-morfolinilcarbonil)fenil]-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hídroxi-1 - (h¡droximetil)etil]am¡no}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-N-heptil-4-metilbenzamida; N-(ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida; 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-h¡droxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metíl-N-(3-p¡ridinilmetil)benzamida; 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimídin-4-il)-4-met¡l-N-(3-fenilpropíl)benzamida; 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(2-feniletil)- benzamida; 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida; y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional de los mismos.
39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es: N-(ciclopropilmetil)-3-[8-(2)6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7,8-dihidrop¡rido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzam¡da; N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(met¡ltio)-7-oxo-7,8-d¡hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-2-tiofencarboxamida; N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-2-t¡ofencarboxam¡da; N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-718-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-4-fluoro-3-metilbenzamida; N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2- (metilsulfonil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-4-fluoro-3-metilbenzamida; 6-cloro-N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-piridincarboxamida; 6-cloro-N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfon¡l)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidín-4-il]-4-metilfenil}-3-piridincarboxamida; 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d]pirimídin-4-il]-N-(4-fluorofenil)-4-met¡lbenzamida; 3-[8-(2,6-d¡fluorofen¡l)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropíl-3-[8-(2,6-difluorofen¡l)-2-(metilsulfonil)-7-o?o-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida; 3-[8-(2,6-difluoro-fenil)-2-metilsulfanil-7-oxo- 7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida; 3-[8-(2,6-difluoro-fen¡l)-2-metansulfonil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida; 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]p¡rimidin-4-il]-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida; 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(met¡lsulfinil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-1 ,3-tíazol-2-ilbenzamida; y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional de los mismos.
40.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , en mezcla con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
41.- La composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional de conformidad con la reivindicación 1 , en mezcla con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, para la administración mediante medios intravenosos, intramusculares, subcutáneos, intranasales, inhalación oral, intrarrectales, intravaginales o intraperitoneales.
42.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, en la fabricación de un medicamento útil para tratar, incluyendo la profilaxis, una enfermedad mediada por la cinasa CSBP/RK p38 en un mamífero.
43.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 42, en donde la enfermedad mediada por la cinasa CSBP/RK/p38 es artritis soriática, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas; sepsis, choque séptico, choque endotó?ico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, paludismo cerebral, meningitis, apoplejía isquémica y hemorrágica, neurotrauma/lesión cerrada de la cabeza, asma, síndrome de dificultad respiratoria en adulto, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, osteoporosis, restenosis, lesión por reperfusión cardiaca, cerebral y renal, falla cardiaca congestiva, cirugía de injerto por derivación arterial coronaria (CABG), trombosis, glomerulonefritis, falla renal crónica, diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular, reacción de injerto vs. hospedero, rechazo de aloinjertos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad neurodegenerativa, degeneración muscular, aterosclerosis, retinopatía diabética, degeneración macular, crecimiento y metástasis del tumor, enfermedad angiogénica, neumonía inducida por influenza, eczema, dermatitis por contacto, soriasis, quemadura solar o conjuntivitis.
44.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, en la fabricación de un medicamento útil para tratar la artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas en un mamífero.
45.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, en la fabricación de un medicamento útil para tratar el asma, síndrome de dificultad respiratoria en adulto, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) en un mamífero.
46.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, en la fabricación de un medicamento útil para tratar la aterosclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa en un mamífero.
47.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, en la fabricación de un medicamento útil para tratar la inflamación asociada con el resfriado común o la infección viral respiratoria causada por el rhinovirus humano (HRV), otros enteroviruses, coronavirus, virus de la influenza, virus de la parainfluenza, virus sincitial respiratorio o adenovirus en un humano.
48.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde la infección viral respiratoria exacerba el asma, exacerba la bronquitis crónica, exacerba la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, exacerba la otitis media, exacerba la sinusitis, o en donde la infección viral respiratoria está asociada con una infección bacteriana secundaria, otitis media, sinusitis o neumonía.
49.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, en la fabricación de un medicamento útil para tratar la inflamación en un mamífero. 50.- Un compuesto de fórmula: en donde Gi y G2 son de manera independiente nitrógeno; G3 es CH2; G es CH; Ri es C(Z)N(R10 )(CR10R2o)vRb; R se selecciona de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de C?-4, alquilo de C?-4 sustituido con halo, ciano, nitro, (CR?0R2o)v NRdRd', (CR-?oR2o)vC(O)R?2, SR5, S(O)R , S(O)2R5 o (CR-?0R2o)v'OR?3; Rb es un heteroarilo sustituido opcionalmente, un heteroarilalquilo de CMO sustituido opcionalmente, una porción heterocíclica sustituida opcionalmente o un alquilo de CMO heterocíclico sustituido opcionalmente; X es R2) OR2', S(O)mR2', (CH2)n.N(R10')S(O)mR2., (CH2)n.N(R10 )C(O)R2., (CH2)n'NR4Ri4, (CH2)n'N(R2 )(R2*) o N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'; Xi es N(Rn), O, S(O)m o CR10R20; Rh se selecciona de un alquilo de CMO sustituido opcionalmente, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10 )CH2-CH2-, -CH2-N(R10 )C(O)CH2-,
-CH2-CH(OR10 )-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-C(O)-CH2-; Rq y Rq' se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cícloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CMO, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7-alquilo de CMO, arilo, arilalquílo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, en donde todas las porciones están sustituidas opcionalmente, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de O/N/S; R2 es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CM O, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R2 es la porción (CR10R2o)q'X?(CR1oR2o)qC(A1)(A2)(A3) o (CR10R2?)q'C(A1)(A2)(A3); R2. es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de C O, heteroarilo, heteroarilalquilo de C?-10, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R2" es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente 1 a 4 veces, de manera independiente con alquilo de C?-10, alquilo de CMO sustituido con halo, alquenilo de C2-?o, alquinilo de C2-?o, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3- alquilo de CMO, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de CMO, halógeno, -C(O), ciano, nitro, (CR?0R2o)nOR6, (CR?0R2o)nSH, (CR10R2o)nS(O)mR7, (CR10R2o)nN(R?o')S(O)2R7, (CR?oR2?)nNReRe', (CR10R2?)nCN, (CR10R2?)nS(O)2NReRe', (CR?0R2?)nC(Z)R6,
(CR10R2o)nOC(Z)R6, (CR10R2o)nC(Z)OR6, (CR10R2o)nC(Z)NReRe',
(CR1oR2o)nN(R10 )C(Z)R6, (CR10R2?)nN(R?s)C(=N(R10'))NReRe',
(CR?0R2o)nC(=NOR6)NReRe., (CR10R2?)nOC(Z)NReRe',
(CRioR?oínNÍRio'JCíZJNReRe' o (CR10R2o)nN(R?s)C(Z)OR7; o en donde R2» es la porción (CR10R2o)tX?(CR?oR2o)qC(A?)(A2)(A3); AT es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de CM0 heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM0, arilo o arilalquilo de CM0; A2 es un alquilo de C O sustituido opcionalmente, una porción heterocíclica, alquilo de CMO heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, arilo o arilalquilo de CMO; A3 es hidrógeno o es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente; R3 es una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CM0, y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; R4 y R1 se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C- , cicloalquílo de C3- , cicloalquil de C3-7alquilo de C?-4, arilo, arilalquilo de C?- , heterocíclica, alquilo de C-?- heterocíclico, heteroarilo o un heteroarilalquilo de C?- , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R4 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NRg; R4' y Rw se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno y alquilo de C?-4, o R4' y R - junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NR ; R5 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1-4, alquenilo de C2- , alquinilo de C2-4 o NR4 R14', excluyendo las porciones SR5, siendo SNR4 R?4', S(O)2R5 siendo SO2H y S(O)R5 siendo SOH; R6 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cícloalquilo de C3-7, heterociclilo, heterociclilalquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo o heteroarilalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; Rg se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, C(Z)R6, alquilo de CMO sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo de C?-4 sustituido opcionalmente; Rg' se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, o alquilo de C?-4; R10 y R20 se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C-?-4; R10- se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; R11 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; R12 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C?-4, alquilo de C?-4 sustituido con halo, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3.7, cicloalquil de C3-7alquilo de C?- , cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquílo de C?-4, arilo, arilalquilo de C?-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C-?-4, heterociclilo o heterociclilalquilo de d- , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R-?3 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C?- , alquilo de C?-4 sustituido con halo, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3.7alquilo de C?- , cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de C?- , arilo, arilalquilo de C-?-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1-4, heterociclilo o heterociclílalquilo de C?- , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; Rd y Rcr se seleccionan cada una de manera independiente de hidrógeno, una porción alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3.6, cicloalquil de C3-6alquilo de C1-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R^ y R^ junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcíonalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NRg'¡ g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 ó 4; n se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; n' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; s se selecciona de manera independiente en cada aparición de un entero que tiene un valor de 1 , 2 ó 3; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6; Z se selecciona de manera independíente en cada aparición de oxígeno o azufre; y una sal, solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos. 51.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque es de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. 52.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque es de Fórmula (la), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. 53.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, caracterizado además porque Rb es un heteroarilo sustituido opcionalmente o un heteroarilalquilo de CM0 sustituido opcionalmente. 54.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque Rb es pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, pirrolilalquilo de C1.4, oxazolílalquilo de C?-4, tiazolilalquilo de C?- , isoxazolilalquilo de C1.4, isotiazolilalquilo de C?-4, imidazolilalquilo de C- , pirazolilalquilo de C?-4, triazolilalquilo de C- , piridacinilalquilo de C1.4, pirimidinilalquilo de C?- , piracinilalquilo de C?-4, benzoxazolilalquilo de C?-4, bencimidazolilalquilo de C-?-4 o benzotiazolílalquilo de C?-4 sustituido opcionalmente.
55. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 50 ó 53, caracterizado además porque Rb es tiazolilo sustituido opcionalmente, v es cero, Z es oxígeno y R10' es hidrógeno.
56.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 50 ó 53, caracterizado además porque Rr se selecciona de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de C-?-4 o alquilo de C?- sustituido con halo.
57.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque Rr se selecciona de manera independiente en cada aparición de flúor, metilo o CF3.
58.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, caracterizado además porque X es S(O)mR2.
59.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, caracterizado además porque X es (CH2)nNR4R?4 o (CH2)nN(R2 )(R2").
60.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque las porciones R4 y Ru están sustituidas opcionalmente 1 a 4 veces, de manera independiente en cada aparición, con halógeno; hidroxi; alquilo de C O sustituido con hidroxi; alcoxi de CM0; alcoxi de CMO sustituido con halo; alquilo de CM0; alquilo de C?-4 sustituido con halo; SR5; S(O)R5; S(O)2R5; C(O)Rj; C(O)ORJ; C(O)NR4 R14.; NR4 C(O)alquilo de CM0; NR C(O)arilo; NR4 R-?4'; ciano; nitro; alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7 o cicloalquil de C3-7alquilo de CM 0; alquilo de CMO sustituido con halo; un arilo no sustituido o sustituido, o arilalquilo de C1-4; un heteroarilo no sustituido o sustituido, o heteroalquilo de C?-4; un heterocíclico no sustituido o sustituido, o un alquilo de C?-4 heterocíclico, y en donde estas porciones que contienen arilo, heteroarilo o heterocíclico están sustituidas una o dos veces de manera independiente en cada aparición con halógeno; alquilo de C1- , hidroxi; alquilo de C?-4 sustituido con hidroxi; alcoxi de C-?-4; S(O)malquilo; amíno, alquilamino de C?- mono y disustituido o CF3; y en donde R4' y R14' se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno y alquilo de C-?.4, o R4' y R-I4' pueden ciclizarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9 ; Rj se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de d.4, arilo, arilalquilo de C1-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C?-4, heterocíclica o un alquilo de C1- heterocíclico, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente.
61.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque R4 y R14 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de CMO sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo de C?-4 sustituido opcionalmente, heterocíclico sustituido opcionalmente, alquilo de C-?- heterocíclico sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente o heteroarilalquilo de C sustituido opcionalmente.
62.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizado además porque el alquilo de CMO está sustituido una o más veces, de manera independiente en cada aparición con NR4 R14'; halógeno, hidroxi, alcoxi, C(O)NR4 R?4'; o NR4 C(O)alquilo de C1-10.
63.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque X es (CH2)n NR4R?4; uno de R y R? es heteroarilalquilo de C?- sustituido opcionalmente, y la porción heteroarilo se seleccionan de tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazoli , isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo.
64.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado además porque la porción heteroarilalquilo de C es imidazolilmetilo; la otra de R4 y Ru es hidrógeno; y n es 0.
65.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque X es (CH2)nNR4R?4 y uno de R4 y R-u es una porción heterocíclíca o alquilo de C?-4 heterocíclico, seleccionada de tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, pirrolinilo, pirrolidinilo, imídazolinilo, imidazolidinilo, indolinilo, pirazolínilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperacinílo y morfolino sustituido opcionalmente, tetrahidropirrolalquilo de C -4, tetrahidropiranalquilo de C , tetrahidrofuranalquilo de C?- , pirrolinilalquilo de C , pirrolidinilalquilo de C- , imidazolinilalquilo de C?-4, imidazolidinilalquilo de C?-4, indolinilalquílo de C?-4, pirazolinilalquilo de C?-4, pirazolidinilalquilo de C?-4, piperidinilalquilo de C?- , piperacinilalquilo de C?-4 y morfolinalquilo de C1-4.
66.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado además porque la porción heterocíclica sustituida opcionalmente o de alquilo de C?-4 se selecciona de pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolino, pirrolinilalquilo de C?-4, pirrolidinilalquilo de d-4, piperidinilalquilo de C?-4, piperacinilalquilo de C?-4 y morfolinalquilo de
67.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque X es (CH2)n NR4Ri4, y R4 y R14 junto con el nitrógeno se ciclizan para formar un anillo sustituido opcionalmente, seleccionado de pirrolidina, piperidina, piperacina y morfolina. 68.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, caracterizado además porque X es 1 ,4'-bipiperin-1 '-ilo o 4-metil-1 ,4'-bipiperin-1 '-ilo. 69.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque X es (CH2)nN(R2 )(R2 ); R2' es una porción alquilo de CM O sustituida opcionalmente, y el alquilo está sustituido con (CR?0R2o)nNReRe' o (CR?0R2o)nNReRe'alquil de C1-4NReRe'. 70.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque Re y Re' se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- sustituido opcionalmente. 71.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 50 a 52, caracterizado además porque X es 3-(dietilamino)propilamino, 3-(dimetilamino)propil(met¡l)amino, 3-(dimetilamino)propil(metil)amino, 2-(dimetilamino)etilamino, 1-(metiletil)amino-propilamino, (1 ,1-dimetiletil)aminopropilamino, (l-metiletil)aminoetilamino, 2-(metilamino)etilamino, 2-aminoetil(metil)amino o 2-(dimetilamino)etil(metil)amino. 72.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque R está sustituido opcionalmente una o más veces de manera independiente en cada aparición, con alquilo de CMO, alquilo de CMO sustituido con halo, alquenilo de C2-?o, alquinilo de C2-?o, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CMO, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C -7alquilo de C O, halógeno, -C(O), ciano, nitro, (CR-?0R2o)nOR6, (CR?oR o)nSH, (CR10R2o)nS(O)mR7, (CR10R2o)nN(R1o')S(O)2R7,
(CR?oR2o)nNReRe', (CR10R2o)nNReRe'alquil de C?-4NReRe', (CR?0R2o)nCN, (CR?oR2o)nS(O)2NReRe', (CR10R2o)nC(Z)R6, (CR10R2o)nOC(Z)R6,
(CR?0R2o)nC(Z)OR6, (CR10R2o)nC(Z)NReRe', (CR10R2o)nN(R1o )C(Z)R6,
(CR10R2?)pN(R?s)C(=N(R10'))NReRe', (CR10R2o)nC(=NOR6)NReRe',
(CR10R2o)nOC(Z)NReRe', (CR10R2o)nN(R?o')C(Z)NReRe' o
(CR?oR2o)nN(R?o')C(Z)OR ; y en donde R7 se selecciona de manera independíente en cada aparición de una porción alquilo de C?-6, arilo, arilalquilo de d-6, heterocíclica, heterociclilalquilo de d-ß, heteroarilo o heteroarilalquilo de d-6, y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; y n es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10. 73.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado además porque R2 es alquilo de CMO sustituido opcionalmente con (CR10R2o)nC(Z)OR6, (CR10R2o)nOR6 o (CR?oR2o)nNR4R?4. 74.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, caracterizado además porque R3 es un alquilo de CMO, cicloalquilo de C3- , cicloalquílalquilo de C3-7 o arilo sustituido opcionalmente. 75.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado además porque R3 está sustituido opcionalmente una o más veces, de manera independiente en cada aparición con, en donde estas porciones están todas sustituidas opcionalmente una o más veces, de manera independiente en cada aparición con hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de d-10, alquilo de CMO sustituido con halo, alquenilo de C2-?0, alquínilo de C2-?0, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3- alquilo de CMO, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de CM0, (CR?0R2o)nOR6, (CR?0R2o)nSH,
(CR?0R2?)nS(O)mR7, (CR10R2?)nN(R??')S(O)2R7, (CR10R2?)nNR16R26,
(CR?oR o)nCN, (CR10R2o)nS(O)2NRi6R26, (CR?oR2o)nC(Z)R6,
(CR?0R2o)nOC(Z)R6, (CR?0R2o)nC(Z)OR6, (CR10R2o)pC(Z)NR16R26,
(CR?0R2o)nN(R?s)C(Z)R6, (CR?0R2o)nN(R?o')C=N(R?s))NR16R26, (CR?0R2o)nOC(Z)NR?6R26, (CR?0R2o)nN(R?s)C(Z)NR?6R26 o
(CR?oR2o)nN(R?o')C(Z)OR7; y en donde R?6 y R26 se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de d- ; o R?6 y R26 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico no sustituido o sustituido de 4 a 7 miembros, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR , R se selecciona de manera independiente en cada aparición de una porción alquilo de C?-6, arilo, arilalquilo de d-6, heterocíclica, heterocíclilalquilo de C?-6, heteroarilo o heteroarilalquilo de d-6, y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; y n es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10. 76.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado además porque el sustituyente opcional se selecciona de manera independíente de halógeno, alquilo de CMO, (CR?0R2o)nOR6, (CR?oR2o)nNR?6R26 o alquilo de CM0 sustituido con halo. 77.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque R3 es un anillo de fenilo sustituido una o más veces de manera independiente en cada aparición con flúor, cloro, hidroxi, metoxi, amíno, metilo o trifluorometilo.
78.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado además porque R3 es un anillo de fenilo sustituido una o más veces con flúor o metilo.
79.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado además porque R3 es un 2,6-difluorofenilo.
80.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque R3 es un anillo de arilo sustituido de 1 a 4 veces, de manera independiente en cada aparición con halógeno, alquilo de CMO, (CR?0R2o)nOR6, (CR?0R2o)n R?6R26 o alquilo de CMO sustituido con halo; Ri' se selecciona de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de d-4, o alquilo de C?-4 sustituido con halo; g es 0, 1 ó 2; v es 0; R es tiazolilo; Z es oxígeno, y Ríe es hidrógeno.
81.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque es: 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(metilamino)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidrop¡rido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida; 3-{8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida; 3-[2-(4-amíno-1-piperidinil)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dih¡dropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida; 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida; 3-[8-(2,6-dífluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida; 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-dih¡dropirido[2,3- d]-pirimidin-4-il]-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamída; 3-(8-(2,6-dífluorofenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximet¡l)etil]amino}-7-oxo-7,8-dihidrop¡rido[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ílbenzamida; 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-({3-[(1-metiletil)-amino]propil}amino)-7-oxo-7,8-dihidrop¡rido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida; 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-({3-[(1 ,1-dimetiletil)amino]-propil}amino)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pír¡midin-4-il]-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida; 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-({2-[(1-metiletil)amino]etil}amino)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimídin-4-il]-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida; 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[[3-(dimetilamino)propil](metil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida; 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(dimetilam¡no-)etil]am¡no}-7-oxo-7,8-d¡hidropir¡do[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida; 3-[2-{[3-(dietílamino)-propil]am¡no}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dih¡drop¡rido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-[(5-metil-2-furanil)metil]benzamida; 3-[2-{[3-(dietilamino)propíl]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dih¡dropir¡do-[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metíl-N-(2-tienil-metil)benzamida; 3-[2-{[3-(dietilamino)-propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-[2-(1 H-imidazol-4-il)etil]-4-metilbenzamida; 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida; 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-fluoro-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida; 4-[2-{[3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-o?o-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-1 ,3-tíazol-2-ilbenzamida; 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}- 8-(2,6-difluorofen¡l)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida; o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos.
82.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo de conformidad con la reivindicación 50, en mezcla con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
83.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 50 a 81 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar, incluyendo la profilaxis, una enfermedad mediada por la cinasa CSBP/RK/p38 en un mamífero.
84.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 83, en donde la enfermedad mediada por la cínasa CSBP/RK/p38 es artritis soriática, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas; sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, paludismo cerebral, meningitis, apoplejía isquémica y hemorrágica, neurotrauma/lesión cerrada de la cabeza, asma, síndrome de dificultad respiratoria en adulto, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, osteoporosis, restenosis, lesión por reperfusión cardiaca, cerebral y renal, falla cardiaca congestiva, cirugía de injerto por derivación arterial coronaria (CABG), trombosis, glomerulonefritis, falla renal crónica, diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular, reacción de injerto vs. hospedero, rechazo de aloinjertos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad neurodegenerativa, degeneración muscular, aterosclerosis, retinopatía diabética, degeneración macular, crecimiento y metástasis del tumor, enfermedad angiogéníca, neumonía inducida por influenza, eczema, dermatitis por contacto, soriasís, quemadura solar o conjuntivitis.
85.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 50 a 81 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar la artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas en un mamífero.
86.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 50 a 81 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar el asma, síndrome de dificultad respiratoria en adulto, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) en un mamífero.
87.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 50 a 81 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar la aterosclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa en un mamífero.
88.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 50 a 81 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar la inflamación en un mamífero.
89.- Un compuesto de fórmula: en donde d y G2 son de manera independiente nitrógeno; G3 es CH2; G4 es CH; RT es C(Z)N(R?o )(CR?0R2o)vRb, C(Z)O(CR?0R2o)vRb, N(R?o )C(Z)(CR?oR2o)vRb, N(R10')C(Z)N(R?o )(CR?oR2o)vRb o N(R?o )OC(Z)(CR?0R2o)vRb; Rr se selecciona de manera independiente en cada aparición de halógeno, alquilo de C?-4, alquilo de C?-4 sustituido con halo, ciano, nitro, (CR10R2o)vNRdRd', (CR?0R2o)v'C(O)R?2, SR5) S(O)R5, S(O)2R5 o (CR?0R2o)v'OR?3; Rb es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3- , cicloalquil de C3- alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, porciones las cuales, excluyendo el hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; X es R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n N(R?o')S(O)mR2., (CH2)n.N(R10')C(O)R2., (CH2)n NR4Ri4, (CH2)n'N(R2.)(R2 ) o N(R?o )RhNH-C(=N-CN)NRqRq.; Xi es N(Rn), O, S(O)m o CR10R20; Rh se selecciona de un alquilo de C O sustituido opcionalmente, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2_C(O)N(R?o )CH2-CH2-, -CH2-N(R?0 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR?s)-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-C(O)-CH2-; Rq y Rq> se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CMO, cicloalquenilo de Cd-7, cicloalquenil de C5-7-alquilo de CMO, arilo, arilalquílo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM O, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, en donde todas las porciones, excepto hidrógeno, están sustituidas opcionalmente, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CM0, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R2 es la porción (CR?0R2o)q'X?(CR?oR2o)qC(A?)(A2)(A3) o (CR?oR2o)q C(A?)(A2)(A3); R2' es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclíca o heterociclilalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R2» es hidrógeno, una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de C O, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden ser opcionalmente (sic); o en donde R2- es la porción (CR?0R2o)tX?(CR?0R2o)qC(A?)(A2)(A3); Ai es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de CMO heterocíclíco, heteroarilo, heteroarilalquilo de C O, arilo o arilalquilo de CM0; A2 es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente, heterocíclico, alquilo de CMO heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, arilo o arilalquilo de CM0; A3 es hidrógeno o es un alquilo de CMO sustituido opcionalmente; R3 es una porción alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclica o heterociclilalquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; R y R14 se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C?- , cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3- alquilo de C?-4, arilo, arilalquilo de d-4, heterocíclíca, alquilo de C?- heterocíclico, heteroarilo o un heteroarilalquilo de C?- , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o R4 y R?4 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R4' y Rw se seleccionan cada uno de manera independiente en cada aparición de hidrógeno y alquilo de C?- , o Rjf y R14' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NR9'¡ R5 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?-4, alquenilo de C2- , alquinilo de C2- o NR4'R?4', excluyendo las porciones SR5, siendo SNR4 R?4 , S(O)2R5 siendo SO2H y S(O)R5 siendo SOH; R9' se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, o alquilo de C ; RIO y R2o se seleccionan de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de d-4; Río se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de d- ; Rn se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- ; R?2 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de C?-4, alquilo de C1- sustituido con halo, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2- , cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de d-4, cicloalquenilo de Cs-7, cicloalquenil de Cs^alquilo de C?- , arilo, arilalquilo de C?- , heteroarilo, heteroarilalquilo de C , heterociclilo o heterociclilalquilo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; R?3 se selecciona de manera independiente en cada aparición de hidrógeno, una porción alquilo de d.4, alquilo de C1-4 sustituido con halo, alquenílo de C2-4, alquínilo de C2-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil de C3-7alquilo de C?-4, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenil de C5-7alquilo de C?-4, arilo, arilalquilo de C?-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1.4, heterocíclilo o heterociclilalquilo de C?- , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; Rd y Rd' se seleccionan cada una de manera independiente de hidrógeno, una porción alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3-6, cicloalquil de C3-6alquilo de d-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, pueden estar sustituidas opcionalmente; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR ; g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 ó 4; n' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' se selecciona de manera independiente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Z se selecciona de manera independiente en cada aparición de oxígeno o azufre; y una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo.
90.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo de conformidad con la reivindicación 89, en mezcla con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
91.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 89, en la fabricación de un medicamento útil para tratar, incluyendo la profilaxis, una enfermedad mediada por la cinasa CSBP/RK/p38 en un mamífero.
92.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 91 , en donde la enfermedad mediada por la cinasa CSBP/RK/p38 es artritis soriática, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas; sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, paludismo cerebral, meningitis, apoplejía isquémica y hemorrágica, neurotrauma/lesión cerrada de la cabeza, asma, síndrome de dificultad respiratoria en adulto, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, osteoporosis, restenosis, lesión por reperfusión cardiaca, cerebral y renal, falla cardiaca congestiva, cirugía de injerto por derivación arterial coronaria (CABG), trombosis, glomerulonefritis, falla renal crónica, diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular, aterosclerosis, reacción de injerto vs. hospedero, rechazo de aloinjertos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad neurodegenerativa, degeneración muscular, aterosclerosis, retinopatía diabética, degeneración macular, crecimiento y metástasis del tumor, enfermedad angiogénica, neumonía inducida por influenza, eczema, dermatitis por contacto, soriasis, quemadura solar o conjuntivitis.
93.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 89, en la fabricación de un medicamento útil para tratar la inflamación en un mamífero.
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