DE3880754T2 - Perkutanes Präparat mit kontrollierter Abgabe. - Google Patents

Perkutanes Präparat mit kontrollierter Abgabe.

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Description

  • Diese Erfindung betrifft perkutane Präparate init kontrollierter Freigabe (Depot-Präparate) und sie betrifft insbesondere ein perkutanes Präparat mit kontrollierter Freigabe (Depot-Präparat), das mindestens zwei Klebstoffschichten aufweist, bei dem ein Feststoffpulver in dispergierter Form in einer der Klebstoffschichten enthalten ist, die von der Schicht verschieden ist, die beiin Auf bringen am weitesten von der Haut entfernt ist, und bei dem ein Wirkstoff (Arzneimittel) mindestens in der Schicht enthalten ist, die beim Aufbringen von der Haut am weitesten entfernt ist. Die Präparate finden Anwendung auf dem Gebiet des Gesundheitswesens.
  • Perkutane, einen Wirkstoff abgebenden Systeme, die einen Wirkstoff allmählich freisetzen können unter Erzielung eines anhaltenden therapeutischen Effekts und unter Herabsetzung der Gefahr von Nebenwirkungen sind neuerdings ein bevorzugtes Objekt der Forschung und es sind bereits bekannt ein Präparat, bei dem die Freisetzung eines Wirkstoffes durch einen polymeren Film kontrolliert (gesteuert) wird (geprüfte japanische Patentanmeldungen Nr. 9 003/1976), und ein Präparat, bei dem die Freisetzung eines Wirkstoffes durch mehr als eine übereinanderliegende Schichten aus unterschiedlichen Klebstoffpolymeren kontrolliert (gesteuert) wird (ungeprüfte japanische Patentanmeldungenen Kokai Nr. 7 413/1982, Kokai Nr. 206 516/1983 und Kokai Nr. 20 374/1984)
  • Ein pharmazeutisches Depot-Präparat, das 2-Nitroxymethyl-6-chloropyridin oder eine Einschlußverbindung davon mit β-Cyclodextrin enthält, und ein Verfahren zu seiner Herstellung sind in EP-A-0 193 164 beschrieben.
  • Bei dem vorstehend beschriebenen Präparat, bei dem die Freisetzung eines Arzneimittels durch einen polymeren Film kontrolliert (gesteuert) wird, würde die Anwesenheit von Feinlunkern in dem polymeren Film zu einer massiven Freisetzung des Wirkstoffes auf einmal führen, so daß die Gefahr bestünde, daß sich je nach Art der Wirkstoffe Nebenwirkungen entwickeln.
  • Bei dem Präparat, bei dem die Freisetzung eines Wirkstoffes durch übereinanderliegende Klebstoffschichten unterschiedlicher Typen kontrolliert (gesteuert) wird, können je nach den Kombinationen von Wirkstoff und Klebstoff-Polymeren Unverträglichkeiten auftreten, so daß Beschränkungen bestehen in bezug auf die verwendbaren Klebstoff- Polymeren.
  • Da die Freisetzung eines Wirkstoffes (Arzneimittels) bei beiden vorstehend beschriebenen Präparat-Typen von der ausgewählten Kombination aus Wirkstoff und polymerer Basis abhängt, ist es schwierig, eine kontrollierte Freisetzungsgeschwindigkeit für den Wirkstoff sicherzustellen.
  • Umfangreiche Untersuchungen durch die Erfinder der vorliegenden Erfindung mit dem Ziel, die obengenannten Nachteile zu beseitigen, haben gezeigt, daß dann, wenn das Präparat ein solches ist, das mindestens zwei Klebstoffschichten enthält, bei dem eine der Schichten, die von der Schicht verschieden ist, die beim Aufbringen am weitesten von der Haut entfernt ist, ein Feststoffpulver, das in dem verwendeten Klebstoff nicht löslich ist und eine Teilchengröße von 0,5 bis 30 um aufweist, in dispergierter Form enthält, und ein Wirkstoff (Arzneimittel), der in dem verwendeten Klebstoff löslich ist, in der Schicht enthalten ist, die beim Aufbringen von der Haut am weitesten entfernt ist, wobei der Klebstoff für die jeweiligen Schichten gleich oder verschieden sein kann, der Wirkstoff (das Arzneimittel) mit einer kontrollierten Geschwindigkeit freigesetzt werden kann und selbst nach einer Kinetik nullter Ordnung, und daß durch Variieren der Menge und des Typs des zu dispergierenden Feststoffpulvers die Geschwindigkeit der Freisetzung des Wirkstoffes (Arzneimittels) je nach Wunsch variiert werden kann. Diese Erfindung wurde gemacht aufgrund der obengenannten Beobachtungen.
  • Der Wirkstoff (das Arzneimittel), das in einer Klebstoffschicht der erfindungsgemäßen perkutanen Präparate mit kontrollierter Freisetzung (Depot-Präparate) enthalten ist, ist in dem verwendeten Klebstoff löslich. Es können beispielsweise genannt werden Corticosteroide, Anästhetika, Antihistaminika, antibakterielle Mittel, Antifungi- Mittel, analgetisch-antiinflammatorische Mittel, Keratolytika, Vitamine, Antispasmodika sowie systemische Arzneimittel (Wirkstoffe), wie z .B. Antikonvulsiva, Sedativa, Geschlechtshormone, Antidiabetika, Antihypertensiva, Antibiotika, auf das Zentralnervensystem wirkende Arzneimittel (Wirkstoffe), Vasodilatatoren und dgl. Je nach ihren Typen werden diese Arzneimittel (Wirkstoffe) in für die Erzielung des gewünschten therapeutischen Effekts geeigneten Mengen verwendet.
  • Zu den Corticosteroiden gehören Prednisolonacetat, Prednisolon, Hydrocortisonacetat, Hydrocortison, Dexamethason, Fluocinolonacetonid, Betamethason, Beclometasondipropionat, Fludroxycortid und Fluocinonid. Zu den Anästhetika gehören Benzocain, Lidocain und Ethylaminobenzoat. Zu den Antihistaminika gehören Diphenhydraminhydrochlorid, lsothipendylhydrochlorid und Diphenylimidazol. Als antibakterielle Mittel können andererseits genannt werden Benzalkoniumchlorid, Nitrofurazon. Zu den Antifungimitteln gehören Nystatin und Undecylensäure. Zu den analgetisch-antiinflammatorischen Mitteln gehören lndomethacin, Methylsalicylat, Glycolsalicylat, Salicylamid und Natriumsalicylat.
  • Bezüglich der keratolytischen Agentien, Vitamin A und Antispasmodika können genannt werden Salicylsäure, Vitamin A, Atropin und Methscolopaminbromid. Bezüglich der systemischen Arzneimittel (Wirkstoffe), können Hypertensiva, wie Reserpin, Clonidin, Propranolol und Metoprololtartrat; Antibiotika, wie Erythromycin, Chloramphenicol, Cefalexin, Cefazolin, Ceftizoxim, Tetracyclin, Neomycinsulfat, Oxytetracyclin und Penicillin; auf das Zentralnervensystem wirkende Arzneimittel (Wirkstoffe), wie Barbiturat, Diazepam, Nitrazepam, Chlorpromazin, und Vasodilatatoren, wie Nitroglycerin, Nifedipin, 2-Nitroxymethyl-6-chloropyridin und seine β-Cyclodextrin-Einschlußverbindung, Isosorbiddinitrat, Diltiazemhydrochlorid, Dipyridamol, Isosorbiddinitrat genannt werden.
  • Das Feststoffpulver können irgendwelche Teilchen sein, die keine Unverträglichkeit (Inkompatibilität) mit dem verwendeten Arzneimittel (Wirkstoff) hervorrufen und keine nachteiligen Effekte auf die Haut haben, die jedoch in dem verwendeten Klebstoff nicht löslich sind. Genannt werden können beispielsweise Talk, Kaolin, Siliciuindioxid, Sericit, Metalloxide (wie Titanoxid, Zinkoxid, Magnesiumoxid), anorganische Salze (wie Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriumcarbonat, Calciumsulfat, Magnesiumsulfat, Calciumphosphat) und synthetische Polymere (wie Methacrylharz, Nylon, Polyethylen) und natürliche oder halbsynthetische Polymere (wie Chitin, Chitosan, β- Cyclodextrin).
  • Die Teilchengröße dieses Feststoffpulvers liegt bei 0,5 bis 30 um. Der Klebstoff kann irgendeiner derjenigen sein, die für übliche medizinische Verbände (Pflaster bzw. Bänder) verwendet werden können. Es können beispielsweise selektiv verwendet werden Silicon-Klebstoffe (wie Silicone 355 Dow Corning Corp.), Kautschuk-Klebstoffe (wie JSR0585 , Japan Synthetic Rubber Co., Ltd.), Acrylester-Klebstoffe (Carbond , Dainippon Ink and Chemicals Inc., Primal N580S, Japan Acrylic Chemical Co., Ltd. und dgl.).
  • Der Gehalt an dein Arzneimittel (Wirkstoff) oder dem Feststoffpulver in den erfindungsgemäßen perkutanen Depot-Präparaten ist praktisch beliebig und kann je nach den Eigenschaften des Wirkstoffes (Arzneimittels), der gewünschten Wirkungsdauer und anderen Faktoren ausgewählt werden. Im allgemeinen gilt jedoch, daß ihr Gehalt in dem Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-% bzw. von 5 bis 80 Gew.-% und vorzugsweise von 1 bis 30 Gew.-% bzw. 10 bis 60 Gew.-% liegen kann.
  • Zur Verbesserung der Löslichkeit und des Diffundiervermögens des Wirkstoffes (Arzneimittels) in der Klebstoffschicht können die erfindungsgemäßen perkutanen Depot-Präparate Glycole (hauptsächlich zur Erhöhung der Löslichkeit des Wirkstoffes), wie Diethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin, Polyethylenglycol, Öle und Fette (hauptsächlich zur Förderung der Diffusion des Wirkstoffes), z.B. Olivenöl, Squalen, Lanolin, Alkohole, wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ester, wie Isopropylmyristat, und ungesättigte Fettsäuren, wie Ölsäure und Linolsäure, enthalten. Außer diesen können auch noch verschiedene Zusätze, die allgemein perkutanen Präparaten dieses Typs einverleibt werden, zugegeben werden.
  • Die erfindungsgemäßen perkutanen Depot-Präparate können nach bewährten Verfahren zur Herstellung von medizinischen Verbänden bzw. Bändern bzw. Pflastern allgemein hergestellt werden.
  • So wird beispielsweise ein Gemisch aus dem Wirkstoff (Arzneimittel) und einem Klebstoff auf einen geeigneten, für den Wirkstoff undurchlässigen Träger, wie z.B. einen Kunstharzfilm, einen Kunstharz-Metall-Verbundfilm oder ein Metall (beispielsweise eine Aluminiumfolie), aufgebracht zur Bildung einer ersten Schicht.
  • Nach dem Trocknen der Schicht wird ein Gemisch aus einem festen Pulver und einem Klebstoff auf die Oberseite der ersten Schicht aufgebracht unter Bildung einer zweiten Schicht, die dann getrocknet wird. Erforderlichenfalls kann zum Zwecke der Verbesserung der Haftfestigkeit an der Haut ein Klebstoff, der weder das Arzneimittel noch das feste Pulver enthält, in Form einer weiteren Schicht aufgebracht werden unter Bildung einer dritten Schicht die dann getrocknet wird.
  • In dieser Anordnung wird das Arzneimittel (der Wirkstoff) im allgemeinen einer Schicht einverleibt, die verschieden ist von der Schicht, in der das Feststoffpulver dispergiert ist, d.h. er wird in der Schicht angeordnet, die beim Aufbringen am weitesten von der Haut entfernt ist, wenn jedoch ein bestimmter Grad eines frühen Beginns der Wirkung erwünscht ist entsprechend dem Typ des Arzneimittels (Wirkstoffs), kann das Arzneimittel (der Wirkstoff) in vorteilhafter Weise der Schicht einverleibt werden, der auch das Feststoffpulver einverleibt wird. Der Klebstoff kann für die jeweiligen Schichten gleich oder verschieden sein.
  • Es ist klar, daß durch Verwendung unterschiedlicher Klebstoffe für die jeweiligen Schichten ein perkutanes Präparat hergestellt werden kann, das in bezug auf die Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung weiter differiert.
  • Nachstehend sind die Ergebnisse eines Tests angegeben, der mit repräsentativen Präparaten durchgeführt wurde, welche die Effekte der Erfindung erläutern.
    • Freisetzungstest Testprägarate
  • A: Präparat gemäß Beispiel 1
  • B: Präparat gemäß Beispiel 2
  • C: Präparat gemäß Beispiel 3
  • D: Präparat gemäß Beispiel 4
  • E: Präparat gemäß Beispiel 5
  • F: Präparat gemäß Bezugsbeispiel 1
  • G: Präparat gemäß Bezugsbeispiel 2
    • Verfahren
  • Eine in vitro-Salben-Freisetzungs-Testapparatur, die dazu bestimmt ist, ein bei einer vorgegebenen Temperatur gehaltenes Freisetzungslösungsmittel im Kontakt mit dem Testpräparat (3,6 cm²) in einer konstanten Richtung fließen zu lassen, wurde als Test-Aufbau verwendet. Als Freisetzungslösungsmittel wurde destilliertes Wasser von 35ºC mit einer Strömungsrate von 0,6 ml/min vorbeifließen gelassen. Die Bestimmung erfolgte nach der Ultraviolett-Methode (268 nm). Testergebnisse Testpräparat Freisetzunqsratc (%)
  • Die obigen Daten zeigen an, daß die erfindungsgemäßen perkutanen Depot-Präparate (Präparate mit kontrollierter Freisetzung) (die Testpräparate A bis E) das Arzneimittel (den Wirkstoff) langsamer freisetzen als die Präparate, die kein Feststoffpulver enthalten (die Testpräparate F und G) und das Arzneimittel (den Wirkstoff) etwa nach einer Kinetik nullter Ordnung freisetzen.
  • Es wurde auch gefunden, daß durch Variieren der Zugabemenge des Feststoffpulvers (A vs. B) die Freisetzungsrate (bzw. -geschwindigkeit) des Arzneimittels (Wirkstoffs) aus den erfindungsgemäßen Präparaten je nach Wunsch kontrolliert (gesteuert) werden kann und daß durch Variieren der Art des Feststoffpulvers (B vs. C und D vs. E) und der Art des Klebstoffes (B vs. D und C vs. E) jede gewünschte Rate (Geschwindigkeit) der Wirkstoff-Freisetzung erhalten werden kann.
    • Beispiele
  • Die folgenen Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
    • Beispiel 1
  • Unter Verwendung einer Klingenbeschichtungsvorrichtung (Rakel) wurde ein Gemisch aus 2-Nitroxymethyl-6-chloropyridin (10 g) und Acrylester-Klebstoff (Carbond , Dainippon Ink and Chemicals Co., Ltd.) (40 g) auf einen Aluminiumfolien-Träger in einer Dicke von 0,5 mm aufgetragen zur Erzeugung einer ersten Schicht.
  • Dann wurde ein Gemisch aus Talk (16,7 g) und dem gleichen Acrylester-Klebstoff wie oben (33,3 g) auf die Oberseite der ersten Schicht in einer Dicke von 0,5 mm aufgetragen zur Erzeugung einer zweiten Schicht. Das obige Verfahren ergibt ein perkutanes Depotpräparat mit der folgenden Zusammensetzung pro cm²:
    • Erste Schicht
  • 2-Nitroxymethyl-6-chloropyridin 10 mg
  • Acrylester-Klebstoff 40 mg
    • Zweite Schicht
  • Talk 16,7 mg
  • Acrylester-Klebstoff 33,3 mg
    • Beispiel 2
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt zur Herstellung eines perkutanen Depotpräparats mit der folgenden Zusammensetzung pro cm²:
    • Erste Schicht
  • 2-Nitroxymethyl-6-chloropyridin 10 mg
  • Acrylester-Klebstoff 40 mg Zweite Schicht Talk 25 mg Acrylester-Klebstoff 25 mg
    • Beispiel 3
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt zur Herstellung eines perkutanen Depotpräparats mit der folgenden Zusammensetzung pro cm²:
    • Erste Schicht
  • 2-Nitroxymethyl-6-chloropyridin 10 mg
  • Acrylester-Klebstoff 40 mg
    • Zweite Schicht
  • Methacrylharz-Teilchen 25 mg
  • Acrylester-Klebstoff 25 mg
    • Beispiel 4
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt zur Herstellung eines perkutanen Depotpräparats mit der folgenden Zusammensetzung pro cm²:
    • Erste Schicht
  • 2-Nitroxymethyl-6-chloropyridin 10 mg
  • Acrylester-Klebstoff (Carbond) 40 mg
    • Zweite Schicht
  • Talk 25 mg
  • Silicon-Klebstoff (Silicone 355 25 mg
    • Beispiel 5
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt zur Herstellung eines perkutanen Depotpräparats mit der folgenden Zusammensetzung pro cm²:
    • Erste Schicht
  • 2-Nitroxymethyl-6-chloropyridin 10 mg
  • Acrylester-Klebstoff (Carbond ) 40 mg
    • Zweite Schicht
  • Methacrylharz -Teilchen 25 mg
  • Silicon-Klebstoff (Silicone 355QR 25 mg
    • Beispiel 6
  • Das Verfahren des Beispiel 1 wurde wiederholt zur Herstellung eines perkutanen Depotpräparats mit der folgenden Zusammensetzung pro cm²:
    • Erste Schicht
  • Einschlußverbindung von 2-Nitroxymethyl- 6-chloropyridin mit β-Cyclodextrin 10 mg
  • Acrylester-Klebstoff 40 mg
    • Zweite Schicht
  • Talk 25 mg
  • Acrylester-Klebstoff 25 mg
    • Beispiel 7
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt zur Herstellung eines perkutanen Depotpräparats mit der folgenden Zusammensetzung pro cm²:
    • Erste Schicht
  • Einschlußverbindung von 2-Nitroxymethyl- 6-chloropyridin mit β-Cyclodextrin 10 mg
  • Acrylester-Klebstoff 40 mg
    • Zweite Schicht
  • Methacrylharz-Teilchen 25 mg
  • Acrylester-Klebstoff 25 mg
    • Beispiel 8
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt zur Herstellung eines perkutanen Depotpräparats mit der folgenden Zusammensetzung pro cm²:
    • Erste Schicht
  • Einschlußverbindung von 2-Nitroxymethyl- 6-chloropyridin mit β-Cyclodextrin 10 mg
  • Acrylester-Klebstoff (Carbond ) 40 mg
    • Zweite Schicht
  • Talk 25 mg
  • Silicon-Klebstoff (Silicone 355 ) 25 mg
    • Beispiel 9
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt zur Herstellung eines perkutanen Depotpräparats mit der folgenden Zusammensetzung pro cm²:
    • Erste Schicht
  • Einschlußverbindung von 2-Nitroxymethyl- 6-chloropyridin mit β-Cyclodextrin 10 mg
  • Acrylester-Klebstoff (Carbond ) 40 mg
    • Zweite Schicht
  • Methacrylharz-Teilchen 25 mg
  • Silicon-Klebstoff (Silicone 355 ) 25 mg
    • Bezugsbeispiel 1
  • Unter Verwendung einer Klingenbeschichtungsvorrichtung (Rakel) wurde eine Mischung von 2-Nitroxymethyl-6- chloropyridin (10 g) und Acrylester-Klebstoff (Carbond , Dainippon Ink and Chemicals Co., Ltd.) (40 g) auf einen Aluminiumfolienträger in einer Dicke von 0,5 mm aufgetragen zur Herstellung eines perkutanen Präparats mit der folgenden Zusammensetzung pro cm²:
  • 2-Nitroxymethyl-6-chloropyridin 10 mg
  • Acrylester-Klebstoff 40 mg
    • Bezugsbeispiel 2
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt zur Herstellung einer ersten Schicht. Dann wurde ein Silicon- Klebstoff (Silicone 355 , Dow Corning Co.), auf die Oberseite der ersten Schicht in einer Dicke von 0,5 mm aufgetragen zur Herstellung eines perkutanen Präparats mit der folgenden Zusammensetzung pr cm²:
    • Erste Schicht
  • 2-Nitroxymethyl-6-chloropyridin 10 mg
  • Acrylester-Klebstoff 40 mg
    • Zweite Schicht
  • Silicon-Klebstoff 50 mg

Claims (6)

1. Perkutanes Depotpräparat (Präparat mit kontrollierter Freisetzung), das mindestens zwei Klebstoffschichten aufweist, wobei ein Feststoffpulver, das in dem verwendeten Klebstoff nicht löslich ist und eine Teilchengröße von 0,5 bis 30 um hat, in einer dieser Klebstoffschichten, die von der Schicht verschieden ist, die beim Aufbringen von der Haut am weitesten entfernt ist, in dispergierter Form enthalten ist, und ein Arzneimittel (Wirkstoff), das (der) in dem verwendeten Klebstoff löslich ist, mindestens in der beim Aufbringen von der Haut am weitesten entfernten Schicht enthalten ist, wobei der Klebstoff für die jeweiligen Schichten gleich oder verschieden sein kann.
2. Perkutanes Depotpräparat nach Anspruch 1, das zwei Klebstoffschichten aufweist, wobei das Feststoffpulver in der Klebstoffschicht, die beim Aufbringen an die Haut angrenzt, in dispergierter Form enthalten ist und das Arzneimittel (der Wirkstoff) in der anderen Klebstoffschicht enthalten ist.
3. Perkutanes Depotpräparat nach Anspruch 1 oder 2, in dem das Feststoffpulver Talk oder Methacrylharz ist.
4. Perkutanes Depotpräparat nach Anspruch 1, 2 oder 3, in dem der Klebstoff ein Acrylester-Klebstoff und/oder ein Silicon-Klebstoff ist.
5. Perkutanes Depotpräparat nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, in dem das Arzneimittel (der Wirkstoff) 2-Nitroxymethyl-6-chloropyridin ist.
6. Perkutanes Depotpräparat nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, in dem das Arzneimittel eine Einschlußverbindung von 2-Nitroxymethyl-6-chloropyridin mit β-Cyclodextrin ist.
DE88111816T 1987-07-24 1988-07-22 Perkutanes Präparat mit kontrollierter Abgabe. Expired - Fee Related DE3880754T2 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
JP18579087 1987-07-24

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