KR930001832B1 - 천식 또는 특정 피부 질환의 치료를 위한 피리미돈 유도체 및 동족체 - Google Patents

천식 또는 특정 피부 질환의 치료를 위한 피리미돈 유도체 및 동족체 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

천식 또는 특정 피부 질환의 치료를 위한 피리미돈 유도체 및 동족체
하기 정의된 일반식(Ⅰ)의 라세미 또는 광학적 활성 화합물은 천식 또는 염증성 기도 또는 피부 질환, 특히 만성 천식, 고초열, 건선, 아토피성 피부염 및 접촉 과민성을 기인한 피부염을 치료하는데에 유용하다.
현재 만성 천식을 치료하는데 유용한 치료법이 거의 없다. 상기 치료에서 사용되는 스테로이드인 덱사메타손을 많은 부작용을 갖고 있으며, 덱사메타손 보다 활성이 덜 효능적이라도 천식의 치료에 효과적인 투여량에서 이러한 부작용이 비교적 없는 치료제에 대한 요구가 계속되어 왔다. 이는 아토피성 천식과 같이 가족적인 내력의 알레르기성 조건을 갖는 개개인에게 일반적으로 일어나는 아토피성 피부염, 만성 재발의 소양증 염증성 피부 질환에도 적용된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 항우울제로서의 그의 유용성이 사코마노 등(Saccomano et al)에 의해 공개된 국제 특허출원 제 WO 87/06576호에서 최근 개시되었다.
하기에서 상술되는 일반식(Ⅰ)의 광학적 활성 화합물(여기에서, X는 산소이고, R2는 메틸이며, R1는 엑소-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일이고, Y는 3,4,5,6-테트라하이드로피리미드 2(1H)-온-4-일이다)의 특별히 가치있는 합성 방법이 또한 1989년 11월 13일 출원된 국제 특허출원 제PCT/US89/05228호에 개시되어 있다.
본 발명인은 하기 일반식(Ⅰ)의 라세미 및 광학적 활성 화합물과 X가 NH인 경우 약제학적으로 허용가능한 염이 천식 및 염증성 기도 및 피부 질환 특히, 만성 천식, 고초열, 건선, 아토피성 피부염 및 접촉 과민성에 기인한 피부염의 치료에 가치가 있다는 것을 발견하였다 :
상기식에서, X는 0 또는 NH이고; R1은(C7-C10)폴리사이클로알킬 그룹이며; R2는 메틸 또는 에틸이고; Y는
또는이며;
R3는 수소, (C1-C3)알킬, (C2-C3)알케닐, 벤질 또는 펜에틸이고; R4는 수소, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C3)알카노일이다.
(C7-C10)폴리사이클로알킬인 R1의 실예는 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸, 트리시클로[5.2.1.02.6]데실 및 트리시클로[3.3.1.13.7]데실이다.
바람직한 화합물은 R2가 메틸이고, X가 산소인 화합물이다. 보다 가치있는 화합물은 Y가 3,4,5,6-테트라하이드로피리미드-2(1H)-온-4일 :
이고;
R1은 바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 :
이다.
라세미 형태 및 라세메이트를 형성하는 광학적 활성 이성체 각각을 포함하는 본 발명의 가장 가치있는 화합물은, 상기 언급한 R2, X 및 Y의 바람직한 그룹을 갖는 것 이외에, R1으로서 엑소-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일을 갖는다:
본 발명은 특히 약제학적 조성물 및 천식 또는 염증성 기도 또는 피부 질환을 앓는 사람을 상기 언급한 일반식(Ⅰ)의 화합물로 치료하는 방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 특히 만성 천식, 건선 및 아토피성 피부염의 치료에 특히 가치가 있다.
상기 언급한 바와같이 천식 또는 염증성 질환을 치료할 목적으로 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상기 언급한 사코만노 등(Saccomano et al)의 제조방법으로 쉽게 제조된다.
X가 산소이고, R1이 엑소-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일이며, R2가 메틸이고, Y가 3,4,5,6-테트라하이드로피리미드-2(1H)-온-4-일인 일반식(Ⅰ)의 광학적 활성 화합물의 바람직한 합성 방법이 하기에 특정하게 예시된다.
상기 언급한 특허출원 WO87/06576의 25페이지에 언급된 바와같이, 상기 출원의 유용성을 갖는 화합물은 레트의 대뇌피질로 부터 제조된 포스포디에스테라제의 억제제로서 시험관내 활성을 갖는다. 천식 치료에 있어서의 그의 유용성 보다 더 적절한 것은 하기 실시예1에서 상술되는 기니아 피그 폐로 부터 유도된 포스포디에스테라제의 억제제로서의 활성이다. 천식의 치료에 있어서의 유용성은, 실시예2에서 상술되는 바와 같이, 항원 투여된 기니아 피그에서 생체내 에오시노필이 감작된(sensitized)폐 조직으로 이동하여 들어가는 것을 억제하는 본 발명의 일반식(Ⅰ) 화합물의 능력에 의해 나타내진다. 접촉 과민성에 기인한 피부염에 있어서의 본 발명 화합물의 유용성은, 실시예3에 상술되는 바와같이, 난알부민에 대해 감작된 기니아 피그에서의 생체내 피부 부종을 억제하는 일반식(Ⅰ)의 본 발명 화합물의 능력에 의해 나타내진다.
또한, 존.엠.하니핀(Jon. M. Hanifin, M.D)는 아토피성 피부염 환자의 백혈구가 포스포디에스테라제(PDE) 활성을 상승시키고, 결과적으로 세포내 cAMP를 감소시키는 것을 입증하였다. 그루웨 등(Grewe et al)의 문헌[J. Allergy Clin. Immunol., V. 70, pp.452-457, 1982]참조. 세포를 PDE 억제제에 노출시키는 것은 히스타민 방출에 상당한 감소를 일으켰다. 유사하게 아토피성 B백혈구를 PDE 억제제에 노출시키는 것은 단핵 백혈구 배양물에서의 높은 자발적인 IgE 합성을 크게 감소시켰다. 아데닐 사이클라제 자극제 뿐만아니라 PDE 억제제도 임상적으로 효과적인 것으로 나타났기 때문에[쿠퍼 등(Cooper et al)의 문헌[J. Invest. Dermatol., V. 84, pp.477-482, 1985] 참조], 본 발명의 화합물은 또한 아토피성 피부염의 치료에 필요하다. 하니핀 박사는 단핵 백혈구로 부터 단리된 사람 PDE의 공급원을 갖고 있다. 그의 교섭이 시작되어, 쉽게 사람 PDE 분석(상기 언급한 쿠퍼 등 참조)에서 5-[3-(엑소-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시)-4-메톡시페닐]3,4,5,6-테트라하이드로피리미드-2(1H)-온을 시험하는데 동의했다. Ro-20-1724(예를들어, 건선의 치료에서 임상적 유용성을 갖는 것으로 알려짐; 문헌[J. Invest. Dermatol., V. 73, p.261. 1979])와 비교하여, 본 발명의 화합물은 백혈구 균질물 제조(IC50=0.1㎛) 및 완전한 사람 실핏줄 백혈구 제조(IC50=0.3㎛)에서 PDE를 억제하는데 Ro-20-1724 보다 큰 효능을 나타냈다.
일반식(Ⅰ)의 화합물로 천식 또는 염증성 기도 또는 피부 질환의 전신 치료에 있어, 투여량은 일반적으로, 투여 경로에 관계 없이, 단일 또는 분리된 투여량으로 약 0.01 내지 2㎎/㎏1일(50㎏ 무게의 전형적인 사람서는 0.5 내지 100㎎)이다. 물론, 정확한 화합물 및 개인 질병의 정확한 성질에 따라, 상기 범위 밖의 투여량도 담당 의사에 의해 처방될 것이다. 천식의 치료에 있어서, 비내(intranasal)(적하 또는 분무), 입을 통한 에어로졸의 흡입 또는 통상적인 경구적 투여가 일반적으로 바람직하다. 그러나, 환자가 삼킬 수 없는 경우, 또는 경구 흡수가 부적당할 경우, 바람직한 전신 투여 경로는 비경구적(근육내, 정맥내), 비내, 또는 국소적이다. 염증성 피부 질환의 치료에 있어서, 투여의 바람직한 경로는 경구적 또는 국소적이다. 염증성 기도 질환의 치료에 있어서, 투여의 바람직한 경로는 비내 또는 경구적이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 적어도 하나의 일반식(Ⅰ)의 화합물과 함께 약제학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 조성물은 일반적으로 원하는 투여방식에 적절하게 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제를 이용하는 통상적인 방법으로 제형화시킨다 : 경구 투여 경우, 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 현탁액, 과립, 분말 등의 형태로; 비경구성 투여 경우, 주사 용액 또는 현탁액 등의 형태로; 국소적 투여 경우, 일반적으로 활성성분을 약 0.1 내지 1%(w/v) 함유 하는 용액, 겔, 로션, 고약, 샐브즈 등의 형태로; 비내 또는 흡입기 투여 경우, 일반적으로 0.1 내지 1%(w/v) 용액으로서.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되나, 본 발명의 상세한 사항을 제한하지는 않는다.
[실시예 1]
[폐 포스포디에스테라제의 억제(PDEIV)]
기니아 피그로 부터 폐 조직을 균질화된 완충제 용액(20mM비스트리스, 5mM2-머캅토에탄올, 2mM벤즈아미딘, 2mMDETA, 50mM나트륨 아세테이트, pH 6.5)에 10㎖/조직 gm의 농도로 넣었다. 조직을 충분한 속도로 10초간 테크마 티슈마이저(Tissumizer)를 사용하여 균질화 시켰다. 페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF, 2-프로판올중의 50mM를 균질화하기 바로 전에 완충제에 첨가하여 50M의 최종 PMSF 농도를 얻었다. 균질화물을 12,000×g에서 4℃로 10분간 원심분리하였다. 현탁액을 가제 및 유리 울을 통해 여과하고 4℃에서, 균질화 완충제로 미리 평형화시킨, DEAE-세파로즈 CL-6B의 17×1.5㎝ 컬럼에 넣었다. 1m/분의 유동 속도를 이용하였다. 현탁액이 컬럼을 통과한 후, 컬럼을 현탁액의 적어도 2배의 균질화 완충제 부피로 세척한다. PDE를 0.05-0.1M 나트륨 아세테이트 선형 구배로 용출시켰다. 100×15㎖ 분획물들을 수집하였다. 분획물들을[32H]cAMP 가수분해에 의해 측정된 비 PDEIV 활성, 및 공지의 PDEIV 능력을 기초로 모았다.
시험 화합물의 제조-화합물을 10-M의 농도로 DMSO중에 용해시키고, 이어서 물중에 1 : 25로 희석시켰다. (4×10-4화합물, 4% DMSO). 또다른 일련의 희석을 4% DMSO중에서 하여 원하는 농도를 달성한다. 분석 튜브중의 DMSO 최종 농도는 1%이었다.
세개씩 하여, 하기의 것을 0℃에서 순서대로 12×75㎜ 유리 튜브에 첨가하였다(모든 농도는 분석 튜브에서 최종 농도로 주어진다) :
화합물 또는 DMSO(1%, 대조용 및 블랭크용) 25㎕
분석 완충제(50mM Tris, 10mMMgCl2, pH 7.5) 25㎕
[3H]-cAMP(1uM) 25㎕
PDEIV 효소(블랭크 경우 효소를 비등하는
수조에서 10분동안 예비 항온시킨다) 25㎕
반응 튜브를 진탕하여 수조(37℃)안에 10분동안 두고, 이때 반응을 튜브를 끓는 수조에 2분동안 넣어 멈추게 한다. 빙조에 있는 각 튜브에 세척 완충제(0.5㎖, 0.1M HEPES/0.1M NaCl, pH 8.5)를 첨가하였다. 각 튜브의 함량을 세척 완충제로 미리 평h형화시킨 Affi-Gel 601 컬럼(보로네이트 친화력 겔, 1.2㎖ 베드 부피)에 적용시켰다. [3H]cAMP를 2×6㎖ 세척 완충제로 세척하고, 이어서 [3H] 5'AMP를 0.25M 아세트산 6㎖로 용출시켰다. 볼택싱 후, 용출물 1㎖를 적절한 바이알중의 3㎖ 어톰라이트(Atomlight) 신틸레이션 액체에 첨가하여 볼택싱하고, [3H]에 대해 계수하였다.
억제%를 하기 식에 의해 계산한다.
IC50을 [3H]cAMP를 [3H]5' AMP로 특히 가수분해 하는 것을 50% 억제하는 화합물의 농도로 정의한다.
본 시험에서, 라세미 5-(3-엑소-바이시클로[2.2.1]-헵트-2-일옥시)-4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로피리미드-2(1H)-온은 0.5uM의 IC50을 나타냈다. 본 시험에서, 두개의 상응하는 광학적으로 활성이고 에난티오머성인 화합물의 각각에 대해 실질적으로 동일한 정도의 활성이 나타났다.
[실시예 2]
[기니아 피그에서 항원이 투여된 감작된 때 조직으로의 에오시노필 이동의 억제]
챨스 리버 래보러토리즈로 부터 분양된 정상적인 하틀리(Hertley) 기니아 피그(300 내지 350g)를 감작시키기 전에 5 내지 7일 기거시켰다. 이어서 기니아 피그를 0.5㎎/㎏ 항-OA IgGI 또는 대조용으로서 염으로 감작시켰다. 48 내지 72시간 후, 기니아 피그에 6마리씩의 그룹 각각에 비히클로서 2% Tween 80을 사용하여 32㎎/㎏ 까지의 화합물을 경구적으로 투여하였다. 1 내지 1.5시간 후 동물에 피릴라민 5㎎/㎏을 복강내 주사하였다. 피릴라민을 투여하고 30분 후, 동물을 0.1% 오브알부민(OA) 에어로졸에 10분간 노출시키고, 이어서 Tri-R 풍매 오염 장치(압축공기 흐름=20ℓ/분, 주 공기 흐름=8.4ℓ/분)에서 15분의 클라우드 부패(cloud decay) 기간이 주어졌다. 기니아 피그를 장치로 부터 제거하고 희생시키기 전 및 이어지는 폐 세척 과정전에 18시간 동안 우리에 넣어 놓았다.
기니아 피그를 3㎖ 우레탄(0.5g/㎖)으로 살상하고 주위 조직으로 부터 호흡 기관을 분리해냈다. 수술용 줄을 호흡기관 주위에 느슨하게 묶고 흉선으로 부터 약 1 내지 2㎝ 떨어진 곳의 폐를 절개하였다. 무딘, 15G, 1㎝ 급식(feeding) 침을 허파에 끼워 넣고 줄로 단단히 매어 바늘의 위치에서 안정하게 있게 하였다. 3×10㎖의 염수로 폐를 5회 세척시켰다. 대략 20 내지 25㎖가 회수되었고, 이를 얼음상의 50㎖ 원추형 튜브안에 넣었다. 세척액(0.475㎖)을 2% 트리톤 X-100 세척제를 함유하는 폴리스티렌 튜브안에 분취하였다(한쌍으로).
트리톤을 갖는 분취된 샘플을 PBS/0.1% 트리톤 완충제(pH 7.0) 1㎖로 희석시켰다. 희석된 샘플(0.025㎖)을 분취하고 추가의 PBS/0.1% 트리톤 완충제 0.125㎖를 첨가하였다. 50mM 트리스 완충제/0.1% 트리톤(pH 8.0)과 과산화 수소를 합한 것중의 0.9㎎/㎖ o-페닐렌디아민 디하이드로클로라이드(OPD) 300㎖를 첨가하여 착색 반응을 시작하였다 항온 저장하여 5분후, 반응을 멈추게 하기 위하여 4M 황산 0.250㎖를 첨가하였다. 배경 O.D.(블랭크 튜브)를 빼면서 혼합물의 O.D.를 490㎜에서 측정하였다.
쌍의 O.D.값을 평균내어 각 동물에 대해 단일의 값을 얻었다. 평균 O.D.+/- 평균 오차를 동물의 각 그룹내의 6개의 얻어진 값을 이용하여 계산한다. 항원 투여에 기여한 특이 EPO 반응을 하기와 같이 계산한다 :
1000×[평균 O.D.(감작되고, 투여된)-평균 O.D.(비감작되고, 투여된)]
약제 처리에 기인한 특이 EPO 반응의 억제%는 하기와 같이 계산한다 :
본 시험에서, 라세미 5-(3-(엑손-바이시클로-[2.2.1]헵트-2-일옥시)-4-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-(1H)-온은 10㎎/㎏의 ED50을 나타냈다.
[실시예 3]
[난알부민에 대해 감작된 기니아 피그에서의 피부 부종의 억제]
4마리의 기니아 피그(하틀리, 수컷, 350 내지 400g)를 항-오브알부민 IgGI 항체로 감작시켰다. 2마리의 피그에 시험 화합물 32㎎/㎏을 경구적으로 투여하였고, 다른 2마리의 기니아 피그에 비히클(2% 트윈-80)을 투여하였다. 투여하고 1시간 후, 각 기니아 피그에 에반 블루(Evan Blue)(70㎎/㎖) 1㎖를 정맥내 주사하고, 이어서 피부에 오브알부민(0.1%) 0.1㎖ 또는 pbs를 피내로 항원 투여하였다. 항원 투여하여 20분후 피부를 제거하고, 피부 부종 부위(항원투여 부위에서 환형의 푸른 반점)를 시각적으로 관찰하였다.
오브알부민 투여는 오브알부민이 투여된 피부 부위에서 부종형성을 가져왔으나, 반면에 PBS 투여는 거의 피부부종을 보이지 않았다. 항원 투여된 부위에서의 푸른 반점의 강도 및 면적이, 비히클 투여된 동물에서의 부종과 비교하여, 라세미 5-(3-엑소-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시)-4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온의 투여된 2마리의 기니아 피그에서 놀라웁게 감소되었다.
이 결과는 상기 화합물이 기니아 피그에서 항원-유도된 피부 부종에 대해 효과적이라는 것을 나타낸다.
[실시예 4]
[(+)-()- 및 (-)-()-엔도-노르보르네올[()- 및 ()-엔도-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올]]
dl-엔도노르보르네올, (5.0g, 44.6밀리몰) 및 트리클로로에틸 부티레이트(5.1g, 23.2밀리몰)를 디에틸 에테르 40㎖중에 용해시켰다. 4A 분자채(4g)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 돼지의 췌장 라파제(시그마 타입 Ⅱ, 조야한 상태)를 0, 20, 43, 50 및 67시간에서 각각 0.5g, 1.0g, 1.0g, 1.0g 및 1.5g의 양으로 일부분씩 첨가하였다. 반응을1H NMR을 통해서 추적하였고, 대략 50% 완결시점에서(92h) 규조토를 통해 여과하고, 가열없이 증발시켰다(알콜은 손쉽게 승화된다). 조 잔사를 2 내지 25%의 에테르/헥산의 구배 용출시스템으로 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 투명오일로서 (2R)-엔도노르보르닐 부티레이트 2.9g(15.9밀리몰) 및 백색 고형물로서 (2S)-앤도노르보르네올 1.8g(16.0밀리몰)을 수득하였다; [α]D=-2.03°; e.e. 87.2% (유도된 ()-α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산(MTPA) 에스테르1H NMR에 의해). 특히 회전이 작기 때문에, NMR에 의해 측정된 e.e.값은 광학적 순도에 대한 훨씬 보다 믿을 만한 측정이다.
회수된 엔도노르보르닐 부티레이트(2.3g, 12.6밀리몰), K2CO3(2.5g, 18.0밀리몰) 및 메탄올(65㎖)을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시키기 전에 64시간 동안 실온에서 교반시켰다. 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜, (2R)-엔도노르보르네올 1.3g(11.6밀리몰, 91.9% 수율율)을 수득하였다; [α]D=+2.7°의 e.e. 87.6%(MTPA 에스테르의1H NMR을 기준으로).
상기 공정 단계를 오직 44% 완성까지 수행되는 에스테르 교환으로 반복하여 90%보다 큰 수율로 보다 낮은 광학 순도의 (2S)-엔도노르보르네올; [α]D-0.88°; e.e. 71.4(상기와 같이,1H, NMR을 기준으로) 및 56.4% 수율로 보다 높은 광학 순도의 (2R)-엔도노르보르네올; 95% 보다 큰 e.e (상기와 같이1H NMR을 기준으로)을 수득하였다.
[실시예 5]
[3-[(2S)-엑소-바이시클로[2.2.1]헥트-2-일옥시]-4-메톡시 벤즈알데하이드]
디에틸아조디카복실레이트(28.5g, 27.7㎖, 0.141몰) 및 트리페닐포스핀(36.9g, 0.141몰)을 테트라하이드로푸란 200㎖중에 용해시켰다. 이 용액에 테트라하이드로 푸란 100㎖중의 (+)-()-엔도-노르보르네올(7.9g, 0.0705몰)을 첨가하고, 이어서, 테트라하이드로푸란 100㎖중의 3-하이드록시-4-메톡시벤즈알데하이드(이소바닐린; 21.4g 0.141몰)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 2일 동안 환류상태로 가열하고, 이어서 냉각시켜; 에테르 1.5ℓ로 희석시키고 연속적으로 1/2 부피들의 몰(2x), 0.5N NaOH(2x), 물 및 염수로 세척하여; 스트리핑하고, 잔사를 실리카겔 상에서 0 내지 10%의 에틸 아세테이트로 구배 용출시키는 크로마토그래피 하여 표제 생성물 8.5g을 수득하였다. 8.5g(49%), [α]D=+24.5°[듀테로클로로포름].
동일한 방법에 의해서, (-)-(2S)-엔도-노르보르네오올을 회전 표시를 제외하고는 물리적 성질이 동일한 3-[(2R)-엑소-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시벤즈알데하이드로 전환시켰다.
[실시예 6]
[3-(3-[()-엑소-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-메톡시페닐)펜탄디니트릴]
선행 실시예의 표제 생성물(8.5g, 0.0346몰)을 피리딘 250㎖중에 용해시킨다. 시아노아세트산(14.6g, 0.171몰) 및 피페리딘(5㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하여, 이어서 60℃에서 2시간동안 교반하고, 최종적으로 100℃에서 24시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 스트리핑하여 제거하고, 잔사를 250㎖ 에틸 아세테이트에 취하여, 포화된 NaHCO3로 세척하고, 이어서 물로 세척하여, 재스트리핑하고, 이소프로필 알콜/이소프로필 에테르로 결정화시켜, 표제 생성물 5.84g(54%)을 수득하였다; 융점 121 내지 123; [α]D=+17.8°(듀테로클로로포름).
동일한 방법으로, 선행 실시예의 에난티오머성 생성물을 회전 표시를 제외하고는 동일한 물리적 성질을 갖는 3-(3-[()-엑소-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)-펜타네디니트릴로 전환시켰다.
[실시예 7]
[3-(3-[()-엑소-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)글루타라미드]
부피로 아세톤 대 H2O가 2 : 1인 150㎖중의 선행 실시예의 표제 생성물(5.82g, 0.0188몰)에 0 내지 5℃의 온도를 유지하면서 10% Na2CO35㎖를 첨가하고, 이어서 30% H2O2(8㎖, 0.094몰)을 적가하였다. 실온에서 16시간동안 교반한 후, 혼합물을 물(300㎖) 및 에틸 아세테이트(500㎖)에 붓고 혼합물을 1시간동안 교반하여 모든 고형물을 용해시켰다. 유기층을 분리하고, H2O 및 염수로 세척하여, 건조시키고, 스트리핑하여 실리카겔상에서 용출제로서 15 : 1 CH2CH2: CH3OH를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 생성물 3.7g을 수득하였다; 융점(198.5 내지 199.5℃); ir(KBr)㎝-13335, 3177, 2952, 1674, 1631, 1516, 1406, 1256, 1142, 1003, 809, 685, 641㎝-1.
동일한 방법으로, 선행 실시예의 에난티오머성 생성물을 회전 표시를 제외하고는 동일한 물리적 성질을 갖는 3-(3-[(2R)-엑소-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)-글루타라미드로 전환시켰다.
[실시예 8]
[5-(3-[()-엑소-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시-4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-(1H)-온]
피리딘 250㎖중에 용해된 선행 실시예의 표제 생성물(3.7g, 0.0107몰)에 피리딘 250㎖중의 납 테트라아세테이트(10.92g, 0.0246몰)을 첨가하였다. 30시간동안 교반한후, 반응물을 진공에서 스트리핑하여, 오일성 잔사를 100㎖ CH2CH2에 취하고, H2O 및 염수로 세척하여, 건조시키고(Na2SO4), 스트리핑하여, 생성된 고형물을 에테르로 분쇄하여, 백색 고형물로서 본 표제생성물 1.21g을 수득하였다; 융점 202 내지 203℃; [α]D=+14.45°(듀테로클로로포름).
동일한 방법으로, 선행 실시예의 에난티오머성 생성물을 회전 표시를 제외하고는 다르고 동일한 물리적 성질을 갖는 5-(3-[()-엑소-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온으로 전환시켰다.

Claims (10)

  1. 천식 또는 기도 또는 피부염증을 경감시키는 양의 하기 일반식(1)의 광학적 활성 또는 라세미 화합물 또는 X가 NH인 경우 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 사람의 천식 또는 염증성 기도 또는 피부 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물 :
    상기식에서, R1은 탄소수 7 내지 11의 폴리사이클로알킬 그룹이고; R2는 메틸 또는 에틸이며; X는 0 또는 NH이고; Y는
    또는이며;
    R3은 수소, (C1-C3)알킬, (C2-C3)알케닐, 벤질 또는 펜에틸이고; R4는 수소, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C3)알카노일이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 메틸이고, X가 0인 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, Y가
    인 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 바이시클로[2.2.1]헵트-2-일인 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 엑소-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일인 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 화합물이 라세미 형태인 약제학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 화합물이 광학적으로 활성인 약제학적 조성물.
  8. 만성 천식을 치료하기 위한 제1항 또는 제5항의 약제학적 조성물.
  9. 건선을 치료하기 위한 제1항 또는 제5항의 약제학적 조성물.
  10. 아토피성 피부염을 치료하기 위한 제1항 또는 제5항의 약제학적 조성물.
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