PT95854B

PT95854B - Processo para a preparacao de composicoes contendo derivados de pirimidona e analogos, uteis no tratamento da asma e de certas perturbacoes da pele

Info

Publication number: PT95854B
Application number: PT95854A
Authority: PT
Inventors: John B Cheng
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-11-13
Filing date: 1990-11-12
Publication date: 1997-11-28
Also published as: MY111474A; HU9201575D0; IE904058A1; IL96260A; ZA909043B; US5342842A; NZ236038A; JP2514163B2; AU627631B2; PT95854A; HU212311B; AU6653690A; CA2029704C; JPH0748255A; EP0428313A3; IL96260A0; JPH03209322A; CA2029704A1; EP0428313B1; KR930001832B1

Description

O presente invente dis respeite a um processo j preparação de uma. composição farmacêutica, que consiste incluir na referida, composição um composto racémico ou optJ te activo tíe fórmula?

ara a

SHÍ SS

CHÍIiSn^-*

metilo ou etilo» ¥ é

OU

R'^-' é hidrogénio5 4 fenetilo, e R é juntamente oom um í C, -Cq) a 1 qui 1 o ç í C._j—C_„} s 1 quenx 1 o, hidrogénio, (C₁“C^)alquilo ou (C^-C^. veiculo farBiaceuticafliente aceitável, bensilo lalcanoi ou lo.

asma ou

Estas composições sSo úteis inflamação das.vias aéreas ou são úteis no tratamento doenças da pele, da

Os compostos racèmicos ou ópticamente activos d© fórmula (1) como a seguir definidos são úteis no tratamento da asma, ol? inflan?aç:So das vias aéreas ou doenças da pele, em particular a asma crónica, febre dos fenos, psoriass, dermatites atópicas e dermatites devidas à hipersensibilidade por contacto.

Há presentemente poucas terapias úteis para o tratamento da asma crónica. A dexametasona, um esteriodo usado em tal terapia, tem muitos efeitos laterais ou secundários, e há uma necessidade continua para agentes terapêuticos os quais, tendo embora uma actividade menos potente do que a dexametasona são relativamente livres ds tais efeitos secundários com as dossqens eficazes no tratamento da asma. 0 mesmo é verdadeiro para a adermatite atópica, uma doença inflamatória tía pele, pruritica, cronicamente reincidente, a qual, como a asma, ocorre em gerai em indivíduos com história, familiar ds condições alérgicas.

ti í s a sua

Os compostos ds fórmula anti-depressantes foram rscentemente divulgados por Saccomano et al«, na publicada Aplicação da Patente Internacional W087/0Ó576.

;ti 1 ida.de COsuO

Um método particuiarmente valioso para, a síntese dos compostos óptícamente activos de fórmula (I) em qus X é oxigénio, O 1 κ e metilo, R é gxo-bxcxcloC2„2»13hept-2-xlo, e Y é 3,4,5,6—te— trahidropirimidi—2íίH)—on—4—ilo, o qual é a sequir detalhado, é também divulgado na Aplicação da Patente Internacional No„ PCT/US89/05228„ arquivada, em 13 de Novembro de '1989.

Descobrimos agora que os compostos racèmicos ou ópticamente activos da fórmula estrutural

---(I) em que X é 0 ou NH, R ê um grupa (C₇“C^₁Ipolicicloalquilo, FC meti Ia ou etila» Y é

or

R'‘ é- hidrogénio, ÍC,-C-^alquilo, fenetilo, e R' é hidrogénio, (C.-C^Ialquilo ou CC_O-C_?)aleanolio§ ben ξ ΐ 1 a du cr:

seus sais farmaoeuticamente aceitáveis quando X é NHp são úteis no inflamação das vias aéreas e tratamento da asma s doenças da pele, em particular a asma crónica, doença dos fenos, psoriase, dermatites atópicas e dermatites devidas à bilidade de contacto» hipersensiiclos 1qui1o sSo o bicicloE3.2.í3octi1» í‘~ ’'3decilo»

Exemplos ds R^J' como biciclo£2.2«13heptilo₅ bicicíoí2 lo, tricicloE5»2» 1.0’ 3decilo e ;_~L\ )poli / ife-> 23octilo« triciclo£3»-5

Os compostos pref oxigénio» Os compostos mais dropirim.1 d-·2ί IH)~on-4-ilog idos tem R^4- como metilo», e X como ãliosos tem Y como 3,4,5,6-tetrahi-

.,1 como biciclo£2

13hept-2“ilos

composto mais valioso tío ter os valores preferidos de R-% X e R¹ como exo-bicicloC2»2. t3hept~2-ilos presente invento, além de Y que sao dados acima, tem

incluindo a sua forma racémica e cada um dos isómeros ópticamente activos que formam o racemato.

presente invento é especificamente dirigido a composições farmacêuticas & a um método de tratamento de seres humanos que sofrem de asma ou uma inflamaçSo das vias aéreas ou doença da pele com um composto de fórmula CI}_s como acima definido» Estes compostos são partiqularmente valiosos no tratamento da asma crónica., psoriase e dermatites atópicas»

Com -a intenção de tratar a asma ou uma doença inflamatória como acima observado, os compostos de fórmula CI) são prontamente preparados peloa métodos preparativos de Saccomano et al., acima citados»

Um método preferido para a sintese dos compostos . , . . i õpcicamente activas ds fórmula íi) em que X é oxigénio, R é exo~bicic 1 oC2»2»13hept-2~ilo_? R‘~ é metilo e Y é 3,4,5,6-tetrahidroqirimidi~2< iH>-~on~4-ilo é especif icamente exemplificado at sequir.

Como se ias notar W087/06576, acima citada, na página 2b da aplicação da patente os compostos da presente utilidade possuem actividade in vitro como inibidores de fosfodiesterases preparados a partir de córtices cerebrais de ratos.

nais pertinente do que a sua utilidade no tratamento da asma é a sua actividade como inibidores de fosfodissterases derivadas de pulmão tíe cobaia, como se detalha a seguir no Exemplo í« A utilidade no tratamento da asma ê adicionalments reflectida pela capacidade dos presente compostos ds fórmula íl) para inibir a migração eosinofilica in vivo para o tecido de pulmão sensitizado em embaias provocadas por antigen, como se detalha no Exemplo 2» A utilidade dos presente compostos· em dermatites devido â hipersensibilidade de contacto é reflectida pela capacidade dos presente compostos de fórmula (I) para inibir o edema da pele in vivo em cobais ssnsitizados à ovslbumina, como detalhado no Exemplo 3.

Além disso, foi demonstrado por Jon. M. Hanifin, M.D.. que os leucócitos de doentes com dermatites atópicas tem actividade fosfodiesterass elevada CF'DE) e reduzem em consequência a cAMP intracelular. Ver Srewe et al., J. Allergy Clin. Immunol», v» 70, pp. 452-457, 1982= A exposição das células a um inibidor PDE causa redução considerável na libertação da histamina. Analogamente a exposição ds linfócitos atópicos B a um inibidor PDE reduz grandemente a elevada síntese expontânea IgE em culturas leucócitos mononuclsares» Uma vez que ambos os inibidores PDE, bem como os estimuladores de atíenil ciclase tem .provado ser clinicaments eficazes Cver Cooper et al«, J. Invest. Dermatol „.. v. 84, pp 477-482, Í985), os presente compostos são também indicados para o tratamento de dermatites atópicas. 0 Dr» Hanifin tem uma fonte de PDE humana isolada do leucócito eioncnuclear. Ele foi consultado e concordou rápidamente em testar o 5-C3-Cexo-bicic1ol2 «2.13hept-2-iloxi)-4-metoxifeni13-3,4,5,6—fcetrahidropiriffiidín-2íIHJ-ona nos seus ensaios PDE humanos Cver

Cooper et al., acima citados). Comparado com o Ro-20-1724 (conhecido por ter utilidade clinica. por exemplo, no tratamento de psoriasei d„ Invest. DErmatol., v. 73, p. 2ói , 1979), o presente

composto apresar.ta uma potência mesmo maior do que Ro-2®-1724 ηεΐ inibição ds PDE em ambas as preparações homogénias de leucócitos (IC50=0,2yW> e a preparação de leucócitos periféricos intactos de sangue humano (IC50=0,3uK>»

No tratamento sistémico da asma ou doenças inflamatórias da pele com um composto de fórmula (I) ou < 11).= ou com o composto racémico correspondente, a dosagem é em geral de cerca de 0,01 a 2 mg/kg/dia (0,5-100 mg/dia num ser humano típico pesando 50 kg) em doses únicas ou divididas, independer.temente da via de admnistração» Claro está, que dependendo do composto exacto e da natureza exacta da doença do indivíduo, doses fora desta gama serão receitadas à descrição do médico assistente» Mo tratamento da asma, as admnistrações preferidas são, a intranasal (gotas ou atomização), inalação de um aerosol através da boca, e a admnistração oral convencional.. No entanto, se o doente for incapaz ds engolir, ou se absorção oral for por outro lado prejudicada, a via sistémica de admnistração preferida será a parenteral Ci» m«, i» v„)„ Mo tratamento de doenças inflamatórias da pele, a via preferida de administração é a oral ou tópica» No tratamento de doenças inflamatórias das vias sérias, a via preferida de admnistração é a intranasal ou oral»

Os compostos do presente invento são em geral admnisfcrados na forma de composições farmacêuticas compreendendo um dos referidos compostos sm conjunto com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Tais composições são em geral formuladas numa maneira convencional utilizando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos conforme apropriado ao modo de admnistração desejados para admnistração oral, na forma de pastilhas, cápsulas de gelatina dura ou mole, suspensões, grânulos, pós e análogos? para admnistração parenteral, na forma de soluções ou suspensões injectáveis, e análogos? para admnistração

tópica, na forma de soluções, análogos, contendo efn geral de c diente activo? e para admnistra geral como uma solução ©,í a IX oç Ses, un fc i men tos, pomad as erca de ©₅1 a 1% íp/ví de íng .ção intranasal ou inaladora, Cp/V) r.

eni

Q presente invento é ilustrado pelos exemplos seguinte<

mas não é limitado aos seus detalhes..

EXEMPLO 1

Inalação dg Fosfodiesterase Pulmonar (PDEIV) tecido de pulmão de cabaias foi colocado numa solução tampão de homoqenização <2® mM Bistris, 5 mM 2-meresptoeiãnoI, 2 mM benzamidina, 2 mM EDTA, 5® mM acetato de sódio, pH 6,5) a uma concentração de í® ml/gm de tecido. 0 tecido foi homogenizado usando um Tekmar Tissumizer è máxima velocidade durante 1® segundos. Juntamos fluoreto de fenilmstilsulfonil (PMSF, 5® mM em 2-propanol) ao tampão imediatamente antes da -bomogenização para obtermos uma concentração PMSF final de 5® yM» O homoqenado foi centrifugado a 12.®®® x g durante 1® minutos a 4°C. A parte sobrenadante foi filtrada através de gauze e 13 de vidro e a seguir aplicada a uma coluna de 17 x 1,5 cm de DEAE-Sefarose CL-óB, pre-equilibrada com tampão de homogenização, a 4°C. Usamos um caudal de 1 ml/min. Após a parte sobrenadante ter passado através da coluna, esta é lavada com um volume de tampão de bomogenização pelo menos duplo do da parte sobrenadante. 0 PDE foi eluido com um gradiente linear de acetato de sódio ®,®5 - Ô,1 M. Recolhamos cem x 5 ml fracções. As fracções foram guardadas com base na sua actividade PDEIV especifica, determinada por hidrólise C3H3cAMP e a capacidade de uma PDEIV conhecida.

Preparação do compostos de teste - Os compostos foram dissolvidos em DMSO com uma concentração de i® ^fí, e a seguir diluídos Íí25 em água (composto 4 x 1® ^M, séries adicionais ds diluições em 4% DMSO concentrações desejadas. A concentração DMSO final em tubos de ensaio foi 1%.

4% DMSO). Fazemos para obtermos as

- i de 12 dadaS

Em triplicado, juntamos o seguinte, a um tubo de vidro 75 mm, por esta ordem, a ®°Cs (todas as concentrações são orno concentrações finais no tubo oe ensaxo,® pl composto ou DMSO (17, para contrai e em branco) jH de tampão de ensaio (50 mM Tris, 1® mM MgCl_o, pH 7,5)

y.1 E3H3-CAMF’ Cl uM) iíl de enzima PDEIV (para ensaio em branco, a enzima ê pre-incubada em banho de água a ferver durante 10 minutos),

Os tubos tíe reacção foram agitados e colocados num banho de água <37°Ο durante 1® minutos, em cujo tampo a reacção foi parada por colocação dos tubos em banho de água a ferver durante 2 minutos. 0 tampão ds lavagem <@,5 ml, 0,1 M HEPES/0,1 M NaCl, pH 8,5) foi adicionado a cada tubo num banho de gelo, Os conteúdos de cada tubo foram aplicados a uma coluna Affi~Gel 601 (gel com afinidade ao baronato, leito com 1,2 ml de volume) previamente equilibrada com tampão ds lavagem, C3HlcAMP foi lavado com 2 :·; 6 ml de tampão de lavagem, e Ε3Η35ΆΜΡ foi a sequir eluido com 6 ml de ácido acético 0.

Após o vortexing, juntamos 1 ml da eluição a 3 ml de fluido de cintilação Atomlight num frasco apropriado, submetemos a vortex e contamos para E3H3,

A percentagem de inibição foi determinada pela fórmulas inib» cpm médio (composto de teste) ~ cpm médio (branco (enzima em ebulição)) cpm médio (controlo (sem composto) - cpm médio (branco (enzima em ebulição))

ICo0 é definido como aquela concentração de composta que inibe 50% de hidrólise especifica de E3H3cAMP a E3H35‘ftHP.

Neste teste, o 5-<3-Cexo-bicic 1 o C2»2.1 lhspt-2-iloxi)—4-metoKifenil>-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2CÍH)-ona rseém.ico apresentou ura IC_.₄ de 0,5 uM„ Neste teste, observamos substancialmente o mesmo grau ds actividade com qualquer dos dois compostos enantiomé-ricos correspondentes, ópticamente activos.

HXS3PUL2

Inibição ds Migração de Fosinofil em Tecido de Pulmão S^tiÍÍAsdçLDssaXj^do_jçoiiL^t3j3sn_^_Çgbaias

As cobaias Hartley normais (300-350 gramas) fornecidas por Charles River Laboratories foram guardadas 5-7 dias antes da sensitização, As cobaias foram a seguir sensitizadas com 0,5 mg/kg de anti-OA Igfíl ou solução salina como controlo. Após 48-72 hora:», as cobaias foram dcssadas P.Q» em grupos de seis animais cada,, com compostos até 32 mg/kg usando como veiculo 2a Tween 80» Após 1-1,5 horas os animais foram injectados i.p, com 5 mg/kg de pirilamina, Trinta minutos após a admnistração da pirilamina, os animais foram expostos durante 10 minutos a um aerosol com 0,1% de ovalbumina ÍOA) seguido por um periodo ds diminuição de turvação de 15 minutos num Aparelho de Infeccção por Ar Tri-R (Caudal do ar de compressão - 20 L/min, caudal de ar principal 8,4 L/min5. As cobaias foram removidas do aparelho e engaioladas durante 18 horas antes de serem sacrifiçadas, e segui-se o processa seguinte de lavagem dos pulmões»

As cobaias foram mortas com 3 ml de uretano (0,5 g/ml) e a traqueia foi separada do tecido circundante» Um fio cirúrgico foi frouxamente enrolado em volta da traqueia, e fazemos uma

17.

incisão ns traqueia cerca de í-2 cm distante da glandula timo.. Uma agulha de alimentação, 15B, com 1 cm foi colocada na traqueia e o fio foi apertada para segurar a agulha no lugar. Lavamos os pulmões cinco vezes, de cada vez com ires soluções salinas de 10 ml cada» Recolhemos aproximadamente 20-25 ml, e colocamos num tubo cónico tíe 5® ml, em gelo» 0 fluido de lavagem <0,475 ml) foi colocado num tubo de poliestireno contendo 0,025 ml com 2“< de detergente Triton X—100 Cem duolícado)=

A amostra aliquota com Triton foi diluída com 1 ml de F‘BS/0,1% de tampão Triton ípH 7,0). A amostra diluída <0,025 ml) foi dividida e juntamos mais 0,Í25 ml de PBS/0,1% de tampão Triton» Uma reacção colorimétrica começou por adição de 0,300 ml de 0,9 mg/ml de dicloreto de o-fenilenedíamina (OPD) em tampão Tris 50mM/0,l°< de Triton <pH 8,0) mais 1 ui/ml de peróxido de hidrogénio» Após 5 minutos ds incubação, juntamos 0,250 ml de ácido sulfúrico 414 para parar a reacção» 0 G.D» da mistura foi medido a 490 ms, subtraindo o 0»D» inicial Cdo tubo em branco).

Tomamos a média das leituras Q.D, duplicadas para obtermos um valor único para cada animal» Calculamos o desvia padrão da média 0»B« +/— usando os seis valores obtidos dentro de cada grupo ds animais» A resposta especifica EPG devida aa desafio do antigen é calculada pors

1000

CMédia 0»D.

\sens = desafio)

Média 0»D.

i nao-sens.

desafio)3

A percentagem de inibição da resposta especifica EPO devido ao pre-tratamento com a droga, é calculada pors

Média 0.D. (ssns. , tratada cqís draga, desafia) ·· Média Q.D, (não sens», desafio)

Média 0»D. Csens», desafio) - Média Q»D„ (não ssns., desafia)

Neste teste, (3-Cexo—biciclo£2=2«13hept-2~iloxi) —4-metoxi-3,4,o,6-tetrahidropirimidin-2C1H) -ona. racémico apresentou um EDS® de 1® mg/kg»

EXEMPLO 3

Inibição de Edema da Pele em Cobaias Senti ficadas à Ova1bumina

Quatro «cobaias ÍHartley, macho, 350-4®© g) foram sensifizadas com anticorpo IgSi anti-ovalbumina» Duas as cobaias foram oralmente doseadas com 32 mg/kg do composto de teste e duas outras cobaias foram doseadas com o veiculo Í2X de Tween—8©)« Uma hora após a dosagem» cada cobaia foi injectada intravenosamente com 1 ml ds Evan Blus (7 mg/ml) e a seguir esta pele foi desafiada intravenosamente com ®,í ml de ovalbumina C@,í%) ou PBS» Vinte minutos após o desafio, a pele foi removida e os locaias dos edemas da pele (pontos azuis circulares nos locais ds desafio) foram examinados visualmente» desafio com a ovalbumina ocasionou a formação de edemas no local do desafio, ao passo que o desafio com PBS apresentou pequeno edema da pele» Ambos, intensidade e área, dos pontos azuis, nos locais desafiados com antigen, foram marcada— mente reduzidos em duas cobaias doseadas com 5-C3-exo15

-bicicloC2»2«1 lhept-2-iloxi)-4-metoxifenil rimidin-2(lH)-ona racémico quando comparados . 4 _? 5, 6-tetrahidropi·-com animais doseados com o veicula.

Este resultado demonstra que este composto ê eficaz contra edemas da pele induzidos por antigen e cabaias.

EXEMPLO í-f·) —(2R) — e (—) — (2S) -gndo-Norburntiu 1 CC2R- e (2S)~endo~BicicIoC2.2.13heptan-2-ol3

Dissolvemos dl-endonorborneol (5,® q, 44 ₅ 6 mmol) e tricloroetil butirato C5₅i g₉ 23_s2 mmol) sm 4® ml de éter dietilico, Juntamos peneiros moleculares 4A (4 g) e a mistura foi agitada è temperatura ambiente. Juntamos em porçõss lipase pancreatica porcina (Sigma._; Tipo II₅ em bruto) nas quantidades de ®₉b g, í₅® gj í₉® e Ô,5 g ao fim de Θ, 20, 43, 50 e 67 aproximadamente 50% de completação £ Cí>· H ’ __HNhR e c oííí filtrada através de sublima fácilmente). 0 residuo em bruto foi submetido a cromatografia ds expansão sobre si1ica com um sistema eluente com gradiente de 2-25% êter/hexano para obtermos 2,9 g (ío,9 mmol) de butirato de C2R)-sndonorbornilo na forma de um óleo claro, e i ,s g (16,0 mmol) de (2S)-endonorborneol na forma de sólido branco;

Ealfaj (por ^XH!MHR) do derivado éster de ãcido (£)—alfa—metoxi—alfa—(trifiuorometil)fsnilacético (MTPA). Por causa de a rotação especifica ser tão psquena₉ os valores e.e. determinados por NMR são uma medida de muito mais confiança da pureza óptica.

D butirato de endonorfaornil recuperada (2

q.

12,6 mmole), K^CO^ (2,5 g, 18,0 mmol) e metanol (65 ml), foram agitadas à temperatura ambiente durante 64 horas antes ds ser dividido entre éter dietílico e água» A porção organica foi lavada com água e água salgada, seca CNa„SO^>, filtrada e concentrada vacuo para obtermos 1,3 g (li,6 mmol, 81,9% d«

T O a - Λ. as « in rendimento de (com base em

C2R)-endonorborneol? Calfal de éster MTPA).

Estas etapas processuais foram repetidas com permutação de éster efectuando somente 44% da completação para, obtermos

C2S)-endonorborneol de baixai pureza óptica com rendimento maior _ 1

-0,88? e.e» /1,4% (com base em HIMMR, como do que 90%? Calfal^ acima)? e C2R)-endonorborneol de pureza óptica superior com rendimento de 56,4%? e»s como acima)» maior do que 95% t com base em

HIMMR.

EXEMPLO 5

-C i25)-exo—Bio ic 1oC 2»2.1 lhept-2-iloxil—4-metox i ben z a1deido

tetr	ahidrofur	ano» A esta
rieol	(7,9 g„,	0,0705 mol)
por	3-hidroxi	-4-metoxiben
mol)	em 100	ml ds tetra

Dissolvemos tíietilazodicarboxilato (28,0 g, 2/,Z ml, 0,141 mal) s trifenilfosfina (36,9 g, ©»i4í mi) em 2©& ml de ílução juntamos (·*·)-<2R)-endo-norbori 10® ml ds tetrahidrofurano, seguida .deidci (isovars.il ina.? 21,4 g, 0,141 irofurano, A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante dois dias, a seguir arrefecida, diluída com 1,5 litros de éter, lavada em sequencia com semi volumes de água s água salgada.

secamos CíMa.^SQ^), vaporizamos e o residuo foi cromatografado sobre sílica gel sluindo gradientemente com 0 a 10% de acetato de

etilo para obtermos 8,5 g do presente produto em titulo., 8,5 q (49X), talfalp ~ +24,5° Cdeuteroclorofórmio).

Pelo mesmo método, convertemos <—)-<25)—endo-norborneo1 em 3-Γ. C2R?-exo-bicic 1 o C 2,2.13hept-2-iloxi3-4-met.oxibenzaldaida, com propriedades fisicas idênticas excepto no sinal de rotação.

*uu o

3~<5-C<2S-exo-BicicloC2.2.13heot-2-iloxi3· -4-metox i fen i1)psntanedin i tri1o □ produto em titulo do Exemplo -anterior <8,5 g, 0,0346 mol) foi. dissolvido em 250 ml de piridinas. Juntamos ácido cianoacético <14,6 q, €η,171 mol) e piperidina <5 ml) e a mistura foi agitada è temperatura ambiente durante 4 horas, e a seguir a 60°C durante 2 horas e finalmente a Í00°C durante 24 horas. 0 solvente foi rezmovido por vaporização in vacuo e o residuo foi processado em 250 ml de acetato de etilo, lavado com NaHCO., a seguir com água, revaporizado e cristalizado a álcool isopropílico/éter isopropílico para obtermos saturado e partir de ,84 g C54X) do presente composto em titulo? p.f,

Ealfaj •17,8* < deuteroc 1 orofórmio) o produto snantioisérico do Exemplo anterior foi convertido em 3--C5-C <2R)-exo--bicicloC2.2.1 3hept-2-iloxi3-4—metoxifenil)psntanedinitrilo, com propriedades f isícas idênticas excepto no sinal de rotação.

--4~metoxi fenil )qlutaramida fia produto em titulo do Exemplo anterior <5,82 g.

@,0188 mol) em 15@ ml de 2§í acetanasH^O em volume adicionamos 5 ml de Na^CO^ a l€fX, seguido por adição gota a gota de a 30% <8 ml, €5,094 .mol > mantendo uma temperatura de @~5*C, Após agitação durante 16 horas à temperatura ambiente, a mistura -foi deitada em água <300 ml) e acetato de etilo <5@0 ml) e a mistura agitada durante í hora ρ-ara dissolver todos os sólidos, A camada organica foi separada, lavada com f-L-,0 e a água salgada, seca e vaporizada até um resíduo cristalino o qual foi cromatografado por expansão sobre silica gel usando ISni 8H._.C1_ϊοΗ-,υΗ ;umo eluente para obtermos 3,7 g do presente produto em titulo, p.f

198,5-199,5*0? ir CKBr) cm

295o

1674, 1631

1516.

14@ò, 1256, ÍÍ42, Í003» 8@9, 665. 641 cus

Pelo mesmo método, o produto enantiomérico do Exemplo anterior foi convertido em 3-C3-C<2R)-exo-bicic 1 o C 2,2.í3hept-2~ —iloxi3—4—metoxifeni1hglutaramida, com idênticas excepto no sinal de rotação.

propriedaaes isicas

EXEMPLO 8

5-C3-C <25)-exo-B i c i c1o C 2.2, í 3hept-2-iloxi3-4-mstoxife·· nil 1—3,4,5,6-tetrahidropi rimidin—2 C 1H>—ons

O produto em titulo do txemplo @,0107 mol) foi dissolvido em 250 ml tetraacetato de chumbo <1@,92 g, @,@246 na. Após agitação durante 30 horas, a r anterior (3 de piridina mol > em 250 eacção foi v

de ml aponz untamos pindiada in

vacuo, ε o residuo oleoso foi processado em 100 ml de cH^Cl.-,, jU X— lavado com H.-,Ο a água salgada,, seco CNa.-,SO^), vaporizado, e os sólidos resultantes digeridos com éter para obtermos o presente produto em titulo na forma ds um sólido branco» í,2i gg p.f»

202—203'^:’U 5 C a 1 f a 3, ·*· 14,4“o° í deuteroc 1 orofórmio)

Pelo mesmo método, o produto enantiomérico do Exemplo anterior voz convercido em ío L 12R) e χ o bzczcloi_2.2a llKept 2 —i1oki 3-4-metOKifeni1>-3,4,5,ó-tetranidropirimidin-2C ίH)-ona, com propriedades fisicas idênticas excepto no sinal de rotação.

Claims

REIVINDICAÇÕESί is. ~ Processo para a preparação de uma composição tratamento da asma, ou de uma inflamação das ou doença da pele num ser humano, nomeadamente psoríase s da dermatite atópica? caracterizana referida composição uma quantidade para f [email protected] para o v i as r es ρ i r a t órias da asma crónica, da do por se incluir alívio da asma, ou inflamação das vias aéreas ou da pele, de um composto racémico ou ópticamente activos de fórmula estruturais

OR

XR^J — (I) em que R ê um grupo policicloalquilo tendo de carsono,

R^ é metilo ou etilo?

X ê 0 ou MH s

Ií átomos de

R ou

R é hidrogénio_? CC, -C^.)a 1 quiIo₃ CC^-C^)alqueni 1 o_? benzi 1 o

I ·2' ’ ' xi ·j« fenetilo» rt

R* é hid r ogénio, C C., -C_?) a 1 qui 1 o ou < C„-C-,) a 1 o anoi 1 í z -i ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável quando X é NH, juntamente com um suporte farmaceuticamente aceitável? sendo a quantidade de ingrediente activo» no caso da composição se destinar a administração tópica, de €*>, í a

ÍX p/v.
2ã = - Processo de acordo cora a Reivindicação 1, caracterizado por R¹*· ser metilo a X ser 0 = •5â. - Processo de acordo com a terizado por Y ser

Keivincicaçâo z, carac-

Η1Γ NH il
4ã = - Processo de -acordo com a Reivindicação 3, carac1 ter λ zado por R ser bicicloE2.2.ilhept-2-ilo» os» - rrcjcesso oe acordo com a Kexvindicação 4, carac1 terizado por R~ ser exo~bicicloC2»2»i3hept-z-ilo.
6s= - Processo de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por o composto ser racémico»
7ã. — Processo de acordo com a Reivindicação caracterizado por o composta ser ópticamente activo.