JP2000034287A - 抗真菌剤 - Google Patents
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Abstract
合物を見いだすことを課題とする。 【請求項1】 一般式(I)に表される化合物及び/又
は生理的に許容されるその塩を抗真菌剤として提供す
る。これらの化合物は抗真菌作用に優れる。本発明によ
れば、抗真菌作用を有する新規母核の化合物が提供でき
る。 【化1】 一般式(I) (但し、式中R1はハロゲン原子を有しても良い、チエ
ニル基を表し、R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立
に炭素数1〜4のアルキル基を表す。)
Description
新規含硫黄複素環化合物に関する。
が西洋化して靴の着用時間が増加したのに相まって、未
だに確実な治療法及び治療薬が見いだされていないこと
もあり、現代に於ける克服されていない疾病の一つに数
えられている。その為、抗真菌作用について、多くの化
合物がスクリーニングをかけられた。しかしながら、i
n vitro或いは動物レベルに於いて活性が見いだ
された物質でも、実際の臨床段階においてはドロップア
ウトするものが少なくなく、満足いく結果は今のところ
得られたものは極めて少ない。即ち、新規の抗真菌作用
を有する母核の発見が待たれていた。この様な状況は、
表在性真菌に止まらず、カンジダ・アルビカンスやアス
ペルギルス・ニガー等の深在性真菌症に至っては毒性が
極めて高く、効果がわずかでしかない、アンホテリシン
Bを使わざるを得ない極めて深刻な状況にある。即ち、
新規母核を有する抗真菌剤の開発が望まれていた。
は、何れも文献未記載の化合物であり、従って、この様
な化合物が優れた抗真菌作用を有することは全く知られ
ていなかった。
況下に為されたものであり、抗真菌作用を有する新規母
核の化合物を見いだすことを課題とする。
は抗真菌作用を有する新規母核の化合物を求めて鋭意研
究努力を重ねた結果、一般式(I)に表される化合物、
中でも式中のR2、R3、R4、R5がメチル基である
化合物及び/又は生理的に許容されるその塩にその様な
作用を見いだし、発明を完成させるに至った。以下、本
発明について実施の形態を中心に詳細に説明を加える。
ニル基を表し、R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立
に炭素数1〜4のアルキル基を表す。)
表される化合物 本発明の一般式(II)に表される化合物は、一般式
(I)に表される化合物の重要中間体である。このもの
をウィティッヒ反応に付し、カルボニル基の酸素原子を
メチレン基に変換することにより、一般式(I)に表さ
れる化合物へと変換することができる。式中のR2、R
3、R4、R5はそれぞれ独立に炭素数1〜4のアルキ
ルを表す。これらの内特に好ましいものは、これら4つ
がいずれもメチル基のものである。これは立体的な歪み
が少なく、しかも抗真菌作用が強いからである。この化
合物は反応式1に示す如く、チオフェン乃至はそのハロ
ゲン化物をルイス酸の存在下アセチル化し、しかる後に
このアセチル基のメチルの水素原子をハロゲン原子で置
換し、このものと対応するアミンとをアルカリ存在下、
縮合する事により製造できる。これらの化合物は何れも
文献未記載の新規化合物である。又、これら一般式(I
I)に表される化合物の好適な具体例としては、例え
ば、2−[2−{N−(4−ターシャリーブチルベンジ
ル)−N−メチルアミノ}アセチル]チオフェン(化合
物3)又は2−[2−{N−(4−ターシャリーブチル
ベンジル)−N−メチルアミノ}アセチル]−5−クロ
ロチオフェン(化合物4)が例示できる。
ニル基を表し、R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立
に炭素数1〜4のアルキル基を表す。)
ニル基を表し、R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立
に炭素数1〜4のアルキル基を表す。)
物 本発明の一般式(I)に表される化合物は、上記一般式
(II)に表される化合物をウィティッヒ反応に付すこ
とにより得られる。即ち、一般式(II)の化合物をベ
ンゼンなどの溶媒にとかし、トリメチルホスホニウムブ
ロミドとn−ブチルリチウムを反応させることにより得
られる。この様にして得られた一般式(I)の化合物
は、常法に従って、塩へと誘導できる。本発明の化合物
の塩としては、生理的に許容できるものであれば特段の
限定はなく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩
等の鉱酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩等の有
機酸塩等が好ましく例示できる。これらの内では、塩酸
塩が特に好ましい。これは安定性と薬効に優れるからで
ある。本発明の一般式(I)の化合物としては、R2、
R3、R4、R5がメチル基であることが特に好まし
く、この様な化合物として、N−(4−ターシャリーブ
チルベンジル)−N−メチル−2−(2−チエニル)−
2−プロペニルアミン(化合物1)又はN−(4−ター
シャリーブチルベンジル)−N−メチル−2−(5−ク
ロロ−2−チエニル)−2−プロペニルアミン(化合物
2)が好ましく例示できる。これは、この様な化合物の
薬効が優れるからである。これは、安定性と経済性に優
れるからである。かくして得られた一般式(I)に表さ
れる化合物及び/又はその塩は、優れた抗真菌作用を有
するため、本発明の抗真菌剤として使用することが出来
る。又、本発明の抗真菌剤は安全性にも優れるため、そ
の投与経路は問わない。本発明の化合物の抗真菌剤とし
ての投与量は、患者の状態や症状により異なるが、例え
ば、経口投与や注射による投与であれば、成人1日、1
〜10000mgを1回乃至は数回に分けて投与するの
が好ましく、皮膚外用剤であれば0.1〜10重量%含
有するものを適量塗布するのが好ましく、膣座剤であれ
ば、0.1〜10重量%含有する座剤を1回乃至は数回
取り替えて投与するのが好ましい。
ることを特徴とする。後記実施例に示す如く、本発明の
抗真菌剤は優れた抗真菌作用を有するため、本発明の医
薬組成物は、表在性真菌症や深在性真菌症の治療や悪化
の予防、再発防止に大変有益である。本発明の医薬組成
物としては、例えば、液剤、クリーム、軟膏などの皮膚
外用剤、錠剤、カプセル剤、散剤などの経口製剤、注射
剤、膣座剤等の剤形が好ましく例示できる。本発明の医
薬組成物には、上記抗真菌剤以外に、通常医薬組成物で
使用される任意成分を含有することが出来る。この様な
任意成分としては、例えば、経口製剤や注射剤であれ
ば、賦形剤、結合剤、被覆剤、滑沢剤、糖衣剤、崩壊
剤、増量剤、矯味矯臭剤、乳化・可溶化・分散剤、安定
剤、pH調整剤、等張剤等が例示でき、皮膚外用剤や膣
座剤であれば、ワセリンやマイクロクリスタリンワック
ス等のような炭化水素類、ホホバ油やゲイロウ等のエス
テル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセライド類、セ
タノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類、
ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、グリセリンや
1,3−ブタンジオール等の多価アルコール類、非イオ
ン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性
剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポール等の増
粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、粉体類
等が例示できる。これらの上記抗真菌剤と任意成分とを
常法に従って処理することにより、本発明の医薬組成物
は製造することが出来る。
細に説明を加えるが、本発明の化合物がこれら実施例に
のみ限定を受けないことは言うまでもない。
lにN−(4−ターシャリーブチルベンジル)−N−メ
チルアミン3gと炭酸ナトリウム1.63gとを混合
し、氷冷下攪拌しながら2−(2−ブロモアセチル)チ
オフェン3.16gを20mlのジメチルホルムアミド
に溶かした溶液を滴下した。滴下後、氷冷を外し室温に
戻して45分間攪拌した。反応後、反応液を氷水上に注
ぎ、酢酸エチル150mlで抽出し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液と飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥させて、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=10:
1)で精製し、化合物3を収率62.9%で得た。1H
−NMRを次に示す。(溶媒;CDCl3、δppm、
以下、NMRの数値は同様のものを表す。) 1.31(s,9H)、2.37(s,3H)、3.6
5(s,2H)、3.66(s,2H)、7.10(d
d,1H,J=4.86Hz、5.13Hz)、7.2
9(d,2H,J=8.37Hz)、7.34(d,2
H,J=8.37Hz)、7.62(d,1H,J=
4.86Hz)、7.87(d,1H,J=5.13H
z)
スホニウムブロミド6.92gを懸濁させ、窒素雰囲気
下、室温で攪拌しながら3.04Mのn−ブチルリチウ
ム・ヘキサン溶液を6.4ml滴下した。10分後、化
合物3の2.92gをベンゼン20mlに溶かして滴下
した。更に、1時間攪拌を続け、氷水に注ぎ、反応を止
めた。ベンゼン100mlで抽出し、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧留去し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサ
ン:酢酸エチル=20:1)で精製し化合物1を収率6
7.9%で得た。1H−NMRは次に示すとおり。1.
31(s,9H)、2.20(s,3H)、3.33
(s,2H)、3.53(s,2H)、5.18(s,
1H)、5.53(s,1H)、6.97(m,1
H)、7.17〜7.35(m,6H)
酢酸エチル5mlに溶解させ、室温で攪拌しながら4N
塩化水素−酢酸エチル溶液を3.3ml滴下した。酢酸
エチルを減圧留去し、残渣にジイソプロピルエーテル1
00mlを加え、室温で1晩攪拌した。析出した結晶を
濾取し、デシケーター中で乾燥させた。(収率75.5
%)融点は163.5〜164℃であった。1H−NM
Rは次に示すとおり。1.32(s,9H)、2.63
(s,3H)、3.90〜4.28(m,4H)、5.
86(s,1H)、5.96(s,1H)、7.03
(m,1H)、7.08(m,1H)、7.28(m,
1H)、7.45(d,2H,J=8.37Hz)、
7.52(d,2H,J=8.37Hz)、12.8
(bs,1H)
2、2905、2869、2703、2631、146
4(cm-1)であった。
−ブロモアセチル)−5−クロロチオフェンを処理し、
化合物4を経由して、化合物2を得、これの塩酸塩を作
成した。1H−NMRスペクトルは次に示すとおりであ
った。又、塩酸塩の融点は183〜184℃であった。 (化合物4)1.31(s,9H)、2.33(s,3
H)、3.50(s,2H)、3.63(s,2H)、
6.94(d,1H,J=4.32Hz)、7.28
(d,2H,J=8.37Hz)、7.36(d,2
H,J=8.37Hz)、7.70(d,1H,J=
4.32Hz) (化合物2)1.32(s,9H)、2.18(s,3
H)、3.26(s,2H)、3.52(s,2H)、
5.13(s,1H)、5.43(s,1H)、6.7
7(d,1H,J=3.51Hz)、6.96(d,1
H,J=3.51Hz)、7.25(d,2H,J=
7.83Hz)、7.34(d,2H,J=7.83H
z) (化合物2の塩酸塩)1.32(s,9H)、2.65
(d,3H,J=4.86Hz)、3.80〜4.28
(m,4H)、5.85(s,2H)、6.83〜6.
89(m,2H)、7.46(d,2H,J=8.37
Hz)、7.52(d,2H,J=8.37Hz)、1
2.9(bs,1H)
ルは、3423、2964、2905、2692、26
31、1463、1451(cm-1)であった。
求めた。即ち、トリコフィトン・メンタグロファイテス
(T.mentagrophytes TIMM1189)を予めサブロー寒天培
地の斜面に27℃で2週間培養して分生子を充分つくら
せる。これをツィーン80を0.05重量/容量%含有
する滅菌生理食塩水で白金耳で擦りながら洗浄し分生子
を浮遊させる。これを二枚重ねのガーゼで濾過し分生子
のみを生理食塩水に浮遊する形で取り出した。分生子の
濃度を105個/mlになるように調整し試験菌菌液と
した。一方、化合物を4mgとり、ジメチルスルホキサ
イド1mlを加え原液とし、これを順次ジメチルスルホ
キサイドで2倍希釈し希釈薬剤液を調整した。組織培養
用96穴マイクロプレートの各ウェルにサブロー・デキ
ストロース培地175μl、薬剤溶液5μl、試験菌菌
液20μlを加え、良く混和した後、27℃で1週間培
養し目視にて完全に発育を阻止する最小濃度を探し、最
小発育阻止濃度とした。結果は、化合物1の塩酸塩が
0.4μg/mlであり、化合物2の塩酸塩が0.4μ
g/mlであった。これより本発明の抗真菌剤の抗真菌
作用が優れていることがわかる。
明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。
即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得
た。 ワセリン 99重量部 化合物1の塩酸塩 1重量部
明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。
即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得
た。 ワセリン 99重量部 化合物2の塩酸塩 1重量部
規母核の化合物が提供できる。
Claims (8)
- 【請求項1】 一般式(I)に表される化合物及び/又
は生理的に許容されるその塩。 【化1】 一般式(I) (但し、式中R1はハロゲン原子を有しても良い、チエ
ニル基を表し、R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立
に炭素数1〜4のアルキル基を表す。) - 【請求項2】 上記一般式(I)に於いて、R2、R
3、R4及びR5がメチル基であることを特徴とする、
請求項1に記載の化合物及び/又は生理的に許容される
その塩。 - 【請求項3】 一般式(I)に表される化合物が、N−
(4−ターシャリーブチルベンジル)−N−メチル−2
−(2−チエニル)−2−プロペニルアミン(化合物
1)又はN−(4−ターシャリーブチルベンジル)−N
−メチル−2−(5−クロロ−2−チエニル)−2−プ
ロペニルアミン(化合物2)である、請求項1又は2に
記載の化合物及び/又はその塩。 【化2】 (化合物1) 【化3】 (化合物2) - 【請求項4】 請求項1〜3の何れか一項に記載の化合
物及び/又は生理的に許容されるこの塩からなる抗真菌
剤。 - 【請求項5】 請求項4記載の抗真菌剤を含有する医薬
組成物。 - 【請求項6】 一般式(II)に表される化合物。 【化4】 一般式(II) (但し、式中R1はハロゲン原子を有しても良いチエニ
ル基を表し、R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立に
炭素数1〜4のアルキル基を表す。) - 【請求項7】 一般式(II)に表される化合物が、2
−[2−{N−(4−ターシャリーブチルベンジル)−
N−メチルアミノ}アセチル]チオフェン(化合物3)
又は2−[2−{N−(4−ターシャリーブチルベンジ
ル)−N−メチルアミノ}アセチル]−5−クロロチオ
フェン(化合物4)である、請求項6に記載の化合物。 【化5】 (化合物3) 【化6】 (化合物4) - 【請求項8】 請求項6又は7に記載の化合物をウィテ
ィッヒ反応に付すことを特徴とする、請求項1〜3の何
れか一項に記載の化合物の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21968998A JP3857428B2 (ja) | 1998-07-17 | 1998-07-17 | 抗真菌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21968998A JP3857428B2 (ja) | 1998-07-17 | 1998-07-17 | 抗真菌剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000034287A true JP2000034287A (ja) | 2000-02-02 |
JP3857428B2 JP3857428B2 (ja) | 2006-12-13 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP21968998A Expired - Fee Related JP3857428B2 (ja) | 1998-07-17 | 1998-07-17 | 抗真菌剤 |
Country Status (1)
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---|---|
JP (1) | JP3857428B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8123342B2 (en) | 2008-06-06 | 2012-02-28 | Canon Kabushiki Kaisha | Liquid container |
-
1998
- 1998-07-17 JP JP21968998A patent/JP3857428B2/ja not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US8123342B2 (en) | 2008-06-06 | 2012-02-28 | Canon Kabushiki Kaisha | Liquid container |
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