JP2001302669A - 三環性フタラジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 強いＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物を見出
すことにより、ＰＡＲＰが関与する疾患の治療薬を提供
することを目的とする。 【解決手段】 下記の一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹からＲ⁵は同一または異なってもよく、水素
原子、直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₈アルキル基、Ｃ₃
〜Ｃ₇シクロアルキル基、アリール基などを；ＸはＮ、
ＮＲ⁷を；Ｙは、Ｏ，Ｓ，ＮＲ⁷，ＣＲ⁸Ｒ⁹あるいはＣ＝
Ｏを；Ｒ⁷は、水素原子、アミノ基、アルキルアミノ
基、カルボキシ基、直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₈アル
キル基などを；Ｒ⁸およびＲ⁹は同一または異なってもよ
く、水素原子、ハロゲン原子, 水酸基、アミノ基など
を；点線は存在しないか、または結合を表す］で表され
る化合物、または薬理学的に許容されるその塩。それら
を有効成分として含有する医薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は三環性フタラジノン
誘導体、および該誘導体を有効成分として含有してなる
ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害剤、および脳疾
患治療に有効な医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素（po
ly(ADP-ribose)polymerase；以下ＰＡＲＰと略す)は、
アポトーシス関連酵素として現在注目を集めている核内
ＤＮＡ機能調節蛋白質であり、虚血時に疾患部位で生産
される一酸化窒素等のラジカル酸素種で傷害を受けたＤ
ＮＡの切れ目を認識することで活性化を受け、細胞内必
須構成要素であるＮＡＤ（Nicotinamide adenine dinuc
leotide）を酵素基質として、ポリ（ＡＤＰ−リボー
ス）をアクセプター蛋白質に遂次結合させる酵素であ
る。虚血時の細胞内シグナル伝達系の最下層に位置する
と考えられるこの酵素の暴走は、ＮＡＤの枯渇に基づく
細胞内エネルギー生産能の低下や細胞内の酸化的環境を
惹起し、ついには細胞死へ導くと考えられている。

【０００３】最近、ＰＡＲＰのノックアウトマウスを用
いた実験で、このノックアウトマウスの脳より採取され
た培養神経細胞が、一酸化窒素及びＮＭＤＡ（N-methyl
-D-aspartate）等の興奮性アミノ酸による障害に対して
抵抗性を示す（Science, 263, 687 (1994)）こと、さら
に、このノックアウトマウスは脳虚血により引き起こさ
れる脳梗塞巣を約８０％以上抑制する驚異的な保護効果
を示した（Nature Med., 3, 1089 (1997)）ことが報告
された。そこで、ＰＡＲＰの阻害剤は、脳卒中、アルツ
ハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病と言
った神経変性疾患への適用が強く示唆されている（Pro
c. Natl. Acad. Sci., USA, 96, 5774 (1999)）。また
これ以外の疾患においても、心筋梗塞（J. Cereb. Bloo
d Flow Metab., 19, 835 (1999)）、糖尿病（J. Biol.
Chem., 270, 11176 (1995), Proc.Natl. Acad. Sci.,
USA. 96, 2301, 3059 (1999)）、敗血症性ショック等の
循環器系疾患や慢性関節リウマチ（Japan J. Pharm., 7
5, supp. I, 102 (1997)）、多発性硬化症と言った炎症
性疾患にも有効であるとの報告がある（Trend Pharmaco
l Sci., 19, 287-98 (1998)）。

【０００４】しかし、現在までに報告されているＰＡＲ
Ｐ阻害剤は、殆どが二環性で、分子内にベンズアミド構
造を有している（WO95/20952）。また最近、分子内にベ
ンズアミド構造を有する三環性化合物としてWO99/59975
に記載の化合物が、強いＰＡＲＰ阻害活性を有すること
が報告された。一方、本発明における三環性フタラジノ
ン誘導体の類似化合物については、J.Chem. Soc., Perk
in Trans., 1925 (1994)に８，９−ジヒドロ−８，８−
ジメチルピラノ［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−３
（２Ｈ）−オンなど、CH526554に２，７，８，９−テト
ラヒドロ−６−メトキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］シンノ
リン−３−オン、J. Org. Chem., 58, 3643 (1993)に２
−メトキシ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１−
オン、が記載されているが、本発明の化合物群及びその
ＰＡＲＰ阻害活性については何ら具体的に開示も示唆も
されていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】このような現状を踏ま
えて、本発明は、これまで報告されたＰＡＲＰ阻害剤と
構造上異なり強い活性を有する化合物を見出すことによ
り、ＰＡＲＰが関与する疾患の治療薬を提供することを
目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
鋭意研究を重ねた結果、三環性フタラジノン誘導体が、
ＰＡＲＰを強く阻害することを見出し、本発明を完成さ
せた。すなわち本発明は以下の構成からなるものであ
る。

【０００７】［１］ 下記一般式（Ｉ）

【化２】 ［式中、Ｒ¹からＲ⁵は同一または異なってもよく、それ
ぞれ水素原子、直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₈アルキル
基、直鎖もしくは分岐鎖の置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル基、Ｃ
₃〜Ｃ₇シクロアルキル基、アリール基、置換アリール
基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、ヒ
ドロキシ、メルカプト、直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₈
アルキルメルカプト、アミノ基、直鎖もしくは分岐鎖の
Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルアミノ基、直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁
〜Ｃ₈ジアルキルアミノ基、基−ＮＨＣＯＲ⁶（Ｒ⁶は、
水素原子、直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₈アルキル基、
直鎖もしくは分岐鎖の置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル基、Ｃ₃〜
Ｃ₇シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、
アリールアルキル基、置換アリールアルキル基を表わ
す）、アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ
基、ヘテロ環基を表し、ＸはＮ、ＮＲ⁷を表し、Ｙは、
Ｏ，Ｓ，ＮＲ⁷，ＣＲ⁸Ｒ⁹あるいはＣ＝Ｏを表わし、Ｒ⁷
は、水素原子、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキ
シ基、直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₈アルキル基、Ｃ₃
〜Ｃ₈シクロアルキル基、アリール基、置換アリール
基、アリールアルキル基、もしくは置換アリールアルキ
ル基を表し、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一または異なってもよ
く、水素原子、ハロゲン原子, 水酸基、アミノ基、アル
キルアミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、直鎖もしくは
分岐鎖Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル
基、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル
基、もしくは置換アリールアルキル基を表し、点線は存
在しないか、または結合を表す］で表される化合物また
は薬理学的に許容されるその塩。但し、次の化合物をの
ぞく。２，７，８，９−テトラヒドロ−６−メトキシ−
３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］シンノリン−３−オン ６−クロロ−８，９−ジヒドロ−チオピラノ［４，３，
２−ｄｅ］フタラジン−３（２Ｈ）オン ［２］ ＹがＯである、上記［１］記載の化合物または
薬理学的に許容されるその塩。 ［３］ Ｒ¹からＲ⁵は同一または異なってもよく、それ
ぞれ水素原子、直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₈アルキル
基、直鎖もしくは分岐鎖の置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル基、ア
リール基、置換アリール基である、上記[１]、[２]いず
れか１記載の化合物または薬理学的に許容されるその
塩。 [４] 上記[１]〜[３]いずれか１に記載の一般式（Ｉ）
で表される化合物または薬理学的に許容されるその塩か
らなるポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害剤。 [５] 上記[１]〜[３]いずれか１に記載の一般式（Ｉ）
で表される化合物または薬理学的に許容されるその塩を
有効成分として含有する医薬。 [６] 上記[１]〜[３]いずれか１に記載の一般式（Ｉ）
で表される化合物または薬理学的に許容されるその塩を
含有する脳疾患治療薬。 [７] 脳疾患が急性期脳卒中である上記[６]記載の脳疾
患治療薬。 [８] 脳疾患がアルツハイマー病、パーキンソン氏病、
ハッチントン舞踏病である上記[６]記載の脳疾患治療
薬。 [９] 上記[１]〜[３]いずれか１記載の一般式（Ｉ）で
表される化合物または薬理学的に許容されるその塩を含
有する抗炎症剤。

【０００８】

【発明の実施の形態】本明細書の化学物質、及びそれら
の製造に関わる記述において、低級アルキルまたは低級
アルコキシの一部としてのアルキルとは炭素数１〜６、
好ましくは炭素数１〜４のメチル基、エチル基などで代
表される直鎖のアルキル、及びイソプロピル、イソブチ
ル、tert−ブチルなどの分岐鎖アルキルなどを意味し、
またハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素
の各原子を表す。

【０００９】アリール基、および置換基の一部としての
アリール基とは、単環式または縮合多環式の芳香族基で
あって、単環式〜３環式、好ましくは単環式または２環
式芳香族基を意味する。アリール基の炭素数は６〜１６
個、好ましくは６〜１０個である。例えばフェニル、ナ
フチル、アンスリル、フェナンスリルなどがあげられる
が、好ましくはフェニル、ナフチルなどを用いることが
できる。アリール基は環上の任意の位置で結合すること
ができる。

【００１０】ヘテロ環、および置換基の一部としてのヘ
テロ環基とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子およ
び硫黄原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子１
〜４個（好ましくは１〜３個）を含む５〜１４員環（好
ましくは５〜１０員環）の単環式〜３環式、好ましくは
単環式または２環式ヘテロ環基を意味する。例えばチオ
フェニル、ピリジル、キノリル、ピペリジル、インドリ
ル、モルホリル、チエニル、フタラジル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルなどがあ
げられる。

【００１１】一般式（Ｉ）において、ＸはＮ、ＮＲ⁷を
表し、ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ⁷、ＣＲ⁸Ｒ⁹、Ｃ＝Ｏを表わ
す。すなわち、次に示す各骨格（ａ）〜（ｄ）を形成す
る。好ましくは、ＹがＯの場合、すなわち（ａ）の骨格
を形成する場合である。

【化３】

【００１２】特に好ましくは、ＸがＮでＹがＯの場合で
あり、この場合一般式（Ｉ）中の点線は存在しないか、
または結合となって、下記（ａ'）の骨格（ピラノ
［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−３（２Ｈ）−オン骨
格）を形成する。

【化４】

【００１３】一般式（Ｉ）において、ある官能基が「置
換」されている場合、特に言及しない場合には、その官
能基が１または２個以上の任意の置換基を有することを
意味する。２個以上の置換基を有する場合には、それら
は同一でも異なっていてもよい。置換基の位置は限定さ
れず、置換可能な任意の部位に存在することができる。
置換基の種類は特に限定されないが、例えばハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化さ
れていてもよい低級アルキル基（例えばメチル、クロロ
メチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフ
ルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−
トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピ
ル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、４,
４,４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、
ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなど）、低
級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシなど）、アミノ基、モノ低級
アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ
など）、ジ低級アルキルアミノ基（例えばジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノなど）、カルボキシル基、低級アル
キルカルボニル基（例えばアセチル、プロピオニルな
ど）、低級アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニルなど）、カルバモイル基、モノ
低級アルキルカルバモイル基（例えばメチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイルなど）、ジ低級アルキルカルバ
モイル基（例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ジエ
チルカルバモイルなど）、アリールカルバモイル基（例
えばフェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなど
のＣ₆〜Ｃ₁₀アリールカルバモイル基）、アリール基
（例えばフェニル、ナフチルなどのＣ₆〜Ｃ₁₀アリール
基）、アリールオキシ基（例えばフェニルオキシ、ナフ
チルオキシなどのＣ₆〜Ｃ₁₀アリールオキシ基）、ヘテ
ロ環基（例えばチオフェニル、ピリジル、キノリルな
ど）、ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボ
ニルアミノ基（例えばアセチルアミノ、トリフルオロア
セチルアミノなど）、ホルミル基などが用いられる。

【００１４】一般式（Ｉ）中、Ｒ¹からＲ⁵は同一または
異なってもよく、それぞれ水素原子、直鎖もしくは分岐
鎖のＣ₁〜Ｃ₈アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖の置換Ｃ
₁〜Ｃ₈アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル基、アリー
ル基、置換アリール基、アリールアルキル基、置換アリ
ールアルキル基、ヒドロキシ、メルカプト、直鎖もしく
は分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₈アルキルメルカプト、アミノ基、直
鎖もしくは分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₈アルキルアミノ基、直鎖も
しくは分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₈ジアルキルアミノ基、基−ＮＨ
ＣＯＲ⁶（Ｒ⁶は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁
〜Ｃ₈アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖の置換Ｃ₁〜Ｃ₈
アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル基、アリール基、
置換アリール基、アリールアルキル基、置換アリールア
ルキル基を表わす）、アルコキシ基、フェノキシ基、置
換フェノキシ基、ヘテロ環を表す。Ｒ¹からＲ⁵の好まし
い例として水素原子、直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₈ア
ルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチルなど）、直鎖もしくは分岐鎖の置換
Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル基（トリフルオロメチル、メトキシメ
チル、メトキシエチル、シアノメチル、ベンジル、フェ
ネチルなど）、アリール基（フェニル、ナフチルな
ど）、置換アリール基（ハロゲン置換フェニル、低級ア
ルキル置換フェニルなど）をあげることができる。

【００１５】また、Ｒ⁷は、水酸基、アミノ基、アルキ
ルアミノ基、カルボキシ基、直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁
〜Ｃ₈アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基、アリー
ル基、置換アリール基、アリールアルキル基、もしくは
置換アリールアルキル基を表し、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一ま
たは異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子, 水酸
基、アミノ基、アルキルアミノ基、ニトロ基、カルボキ
シ基、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル基、Ｃ₃〜
Ｃ₈シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、
アリールアルキル基、もしくは置換アリールアルキル基
を表す。

【００１６】また、本発明による一般式（Ｉ）の化合物
には立体異性体が存在する可能性があるが、そのいずれ
も本発明に包含されるものである。

【００１７】製造方法 本発明によって提供される一般式（Ｉ）の化合物は、下
記に示すような方法で製造することができる。本発明に
よる一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（II）

【化５】 （上記式中、Ｒ¹からＲ⁵およびＹは、前記一般式（Ｉ）
で定義されたものと同じ意味を表し、Ｒ¹⁰は直鎖または
分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₈のアルキル基、アリールアルキル基も
しくは置換アリールアルキル基（好ましくはメチル基、
エチル基、tert−ブチル基、ベンジル基）を表す。）で
表される化合物とヒドラジン・一水和物から、J. Chem.
Soc., Perkin Trans., 1925 (1994)に記載の方法に準
じて製造される。必要ならばここで、ＤＤＱ、二酸化セ
レン等による酸化を行うことにより、８，９位が不飽和
の化合物（Ｉ）が得られる。

【００１８】一般式（II）で表される化合物は、Bull.
Chem. Soc. Jpn., 51, 3407 (1978)、J. Chem. Soc., P
erkin Trans., 1925 (1994)、Aust. J. Chem., 41, 535
(1988)等に記載の方法または以下に記す方法のいずれ
かで製造される。すなわち、下記一般式で表される化合
物（III）

【化６】 （上記式中、Ｒ³からＲ⁵は前記一般式（Ｉ）で定義され
たものと同じ意味を表し、Ｒ¹¹はカルボキシル基、また
は保護基で保護されたカルボキシル基を表す）から、Sy
nthesis, 887 (1978)、J. Org. Chem., 56, 1325 (199
1)、Tetrahedron, 2, 241 (1958) 等の記載の方法に従
い、必要ならばカルボキシル基の保護基を除去すること
により得られる。

【００１９】一般式（III）で表される化合物は、Chem.
Ber., 100, 1379 (1967)に記載の方法、または以下に
記す方法に従って製造される。すなわち、Nippon Kagak
u Zasshi, 92, 95 (1971) に準じて合成された下記一般
式で表される化合物（IV）を、

【化７】 （上記式中、Ｒ³からＲ⁵は前記一般式（Ｉ）で定義され
たものと同じ意味を表し、Ｒ¹¹はカルボキシル基、また
は保護基で保護されたカルボキシル基を表す）反応に関
与しない溶媒（例えば水、アルコール、ジクロロメタ
ン、ジエチルエーテル、アセトン）を単独または混合溶
媒として用い、−７８〜０℃で、好ましくは−７８〜−
５０℃の反応温度でオゾン酸化を１５分〜１５時間、通
常３０分〜５時間行った後、ジメチルスルフィドまたは
トリフェニルホスフィンなどによる還元的処理を行う。
そして次に、得られた化合物のフェノール性水酸基上の
アセチル基を除去することにより製造される。

【００２０】本発明の代表的な化合物の製造方法が、本
明細書の実施例に具体的にかつ詳細に説明されている。
したがって、上記の一般的な製造方法及び実施例の説明
を基にして、原料化合物、反応試薬、反応条件などを適
宜選択することにより、また必要に応じて実施例に開示
された方法に適宜の修飾ないし改変を加えることによ
り、当業者は上記一般式（Ｉ）に包含される化合物をい
ずれも製造することができる。

【００２１】本発明で提供される一般式（Ｉ）の化合物
はＰＡＲＰに対し強い阻害活性を示す。本発明の化合物
（Ｉ）は、哺乳動物（例えばマウス、ラット、ハムスタ
ー、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトな
ど）に対してＰＡＲＰ阻害剤として作用し、ＰＡＲＰが
関与する疾患、すなわちストローク、心筋梗塞、糖尿
病、敗血症性ショック、アルツハイマー病、ハンチント
ン舞踏病、パーキンソン病などの予防・治療に有効であ
る。本発明の化合物（Ｉ）は、脳疾患治療薬、特に急性
期脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン氏病、ハッ
チントン舞踏病などの治療薬として、また抗炎症剤とし
ても用いられる。

【００２２】本発明で提供される一般式（Ｉ）の化合物
は多くの無機酸、及び有機酸と塩を形成し、この性質は
純物質製造並びに医薬品としての提供形態に利用され
る。すなわち製造時にあっては酸性とすることで例えば
水などの極性溶媒に可溶化、抽出精製がされ、好ましい
物理化学的性状を示す塩の形態として単離され、医薬の
用途においては、薬理学的に許容される塩の形態をとる
ことができる。とりうる塩の形態としては、塩酸、硝
酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸との酸付加塩、もし
くは脂肪族のモノカルボン酸、ジカルボン酸、ヒドロキ
シアルカン酸、ヒドロキシアルカン二酸、アミノ酸など
と、また芳香族の酸、脂肪族、芳香族のスルホン酸など
の無毒な有機酸から誘導される塩がある。このような酸
付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、
硫酸鉛、硫酸水素塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素
塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、
マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
マンデル酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、グリコール酸塩
などがあげられる。上記にあげた酸付加塩は、一方で薬
理学的に許容される医薬品組成物としての意義があり、
医薬品組成物として、製剤上の利点、また、人体に投与
される場合、分散性、吸収性などの面に有用性を示すも
のと思われる。

【００２３】本発明の化合物を有効成分とする医薬は、
経口および非経口（例えば静注、筋注、皮下投与、直腸
投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよび
ヒト以外の動物に投与することができる。従って、本発
明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経
路に応じた適当な剤型とされる。具体的には、経口剤と
しては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤
などがあげられ、非経口剤としては、静注、筋注などの
注射剤、直腸投与剤、油脂性座剤、水性座剤などがあげ
られる。これらの各種製剤は、通常用いられている賦形
剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤などを用いて常法
により製造することができる。

【００２４】賦形剤としては例えば乳糖、ブドウ糖、コ
ーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、崩
壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、
ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デ
キストリンなどが、結合剤としては例えばジメチルセル
ロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、
メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、
ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどが、滑沢剤としては例えばタルク、ステ
アリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化
植物油などがそれぞれあげられる。また、上記製剤は、
必要により緩衝剤、pH調整剤、安定化剤などを添加して
製造することができる。

【００２５】医薬組成物中の本発明による化合物の含有
量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中0.1
〜50重量％、好ましくは0.1〜20重量％程度である。投
与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程
度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定される
が、通常成人１日当り0.1〜100ｍｇ、好ましくは0.1〜3
0ｍｇであり、これを1日1回または数回に分けて投与す
る。

【００２６】

【実施例】本発明を以下の実施例などにより更に詳細に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

【００２７】実施例１ ８，９−ジヒドロピラノ
［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−３（２Ｈ）−オンの
合成 （１） ４−クロマノール ４−クロマノン（1.48 g）のエタノール溶液（15 ml）
に水素化ホウ素ナトリウム（189 ml）を室温にて加え、
同温で７５分間攪拌した。反応溶液を減圧留去して得ら
れた残渣にジエチルエーテル、水を加え、ジエチルエー
テルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、黄
色油状の標題化合物（1.39 g）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃）δ:1.95-2.15(3H, m), 4.22-4.30(2H,
m), 4.76(1H, dd, J=4.1, 8.6 Hz), 6.84(1H, d, J=8.3
Hz), 6.91(1H, t, J=7.3), 7.17-7.22(1H, m),7.27-7.
32(1H, m). Mass(EI, m/z) : 150(M⁺).（２） ４−ヒドロキシクロマン−５−カルボン酸 J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1925 (1994)に記載の
方法に従って、４−クロマノール（1.18 g）のジエチル
エーテル溶液（20 ml）にブチルリチウム／ヘキサン溶
液（1.54 N, 10.3 ml）、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチ
ルエチレンジアミン（2.4 ml）を氷冷下にて加え、室温
で２時間攪拌した。次にドライアイスを氷冷下で加え室
温で３時間攪拌した。反応溶液に水、ジエチルエーテル
を加え、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出し
た。合わせたアルカリ性水層を５Ｎ塩酸で酸性とし酢酸
エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、標題
化合物と４−ヒドロキシクロマン−８−カルボン酸の約
１：２混合物（696 mg）を得た。この混合物にジエチル
エーテルを加えて濾過し、標題化合物と４−ヒドロキシ
クロマン−８−カルボン酸の約４：３混合物（347 mg）
を得た。（３） ４−オキソクロマン−５−カルボン酸 J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1925 (1994)に記載の
方法に従って、４−ヒドロキシクロマン−５−カルボン
酸と４−ヒドロキシクロマン−８−カルボン酸（333 m
g, 約４：３混合物）の酢酸溶液（2 ml）にクロム酸（4
11 mg）水溶液（0.97 ml）と、酢酸（5.8 ml）から調製
したクロム酸・酢酸錯体を氷冷下で加え室温で１８時間
攪拌した。反応溶液に水、ジエチルエーテルを加え、有
機層を５Ｎ水酸化ナトリウムで抽出した。アルカリ性水
層を５Ｎ塩酸で酸性としジエチルエーテルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標題化合物と４−オ
キソクロマン−８−カルボン酸（121 mg, 約５：６混合
物）を得た。（４） ８，９−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］
フタラジン−３（２Ｈ）−オン J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1925 (1994)に記載の
方法に従って、４−オキソクロマン−５−カルボン酸と
４−オキソクロマン−８−カルボン酸（109 mg, 約５：
６混合物）のエタノール溶液（6 ml）にヒドラジン・一
水和物（30μl）、酢酸（1 drop）を室温にて加え４時
間加熱還流した。放冷後、反応溶液を濃縮し、クロロホ
ルム、メタノールを加え、濾過した。濾液を減圧留去し
て得られた残渣の半分を分取用シリカゲル薄層クロマト
グラフィーにて精製し、白色粉末の標題化合物（8 mg）
を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆）δ:3.02(2H, t, J=5.8 Hz), 4.47(2
H, t, J=5.8 Hz), 7.36(1H, ddd, J=4.6, 7.8, 10.9 H
z), 7.39(1H, s), 7.73(1H, dd, J=7.8, 10.9 Hz),12.4
1(1H, s). Mass(EI, m/z) : 188(M⁺).

【００２８】実施例２ ８−フェニル−８，９−ジヒ
ドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−３（２
Ｈ）−オンの合成 （１） ２−フェニル−４−クロマノール 実施例１（１）と同様の方法で、４−クロマノンの代わ
りに２−フェニル−４−クロマノン（2.24 g）を用い、
淡黄色粉末の標題化合物（2.06 g）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃）δ:1.75(1H, d, J=8.7 Hz), 2.10(1H,
ddd, J =10.5, 11.5, 13.1 Hz), 2.53(1H, ddd, J=1.9,
6.3, 13.1 Hz), 5.08-5.15(1H, m), 5.19(1H, dd, J=
2.0, 11.5 Hz), 6.90(1H, dd, J=1.0, 8.1 Hz), 6.99(1
H, dt, J=1.0, 7.6Hz), 7.18-7.24(1H, m), 7.32-4.50
(5H, m), 7.50-7.54(1H, m). Mass(EI, m/z) : 226(M⁺).（２） ４−ヒドロキシ−２−フェニルクロマン−５−
カルボン酸 実施例１（２）と同様の方法で、４−クロマノールの代
わりに２−フェニル−４−クロマノール（452 mg）を用
い、標題化合物と４−ヒドロキシ−２−フェニルクロマ
ン−８−カルボン酸の混合物（233 mg）を得た。（３） ４−オキソ−２−フェニルクロマン−５−カル
ボン酸 実施例１（３）と同様の方法で、４−ヒドロキシクロマ
ン−５−カルボン酸と４−ヒドロキシクロマン−８−カ
ルボン酸の混合物の代わりに、４−ヒドロキシ−２−フ
ェニルクロマン−５−カルボン酸と４−ヒドロキシ−２
−フェニルクロマン−８−カルボン酸の混合物（217 m
g）を用い、標題化合物と４−オキソ−２−フェニルク
ロマン−８−カルボン酸の混合物（121 mg）を得た。（４） ８−フェニル−８，９−ジヒドロピラノ［４，
３，２−ｄｅ］フタラジン−３（２Ｈ）−オン 実施例１（４）と同様の方法で、４−オキソクロマン−
５−カルボン酸と４−オキソクロマン−８−カルボン酸
の混合物の代わりに、４−オキソ−２−フェニルクロマ
ン−５−カルボン酸と４−オキソ−２−フェニルクロマ
ン−８−カルボン酸の混合物（115 mg）を用い、薄茶色
粉末の標題化合物（4.5 mg）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆）δ:3.17(1H, dd, J=3.2, 16.3 Hz),
3.25-3.45(1H, m), 5.50(1H, dd, J=3.2, 11.5Hz), 7.4
0-7.50(4H, m), 7.55-7.60(2H, m), 7.77(1H, dd, J=8.
0, 10.5 Hz), 7.78(1H, s), 12.5(1H, s). Mass(FAB, m/z) : 265(M⁺+1).

【００２９】実施例３ ８−ベンジル−８，９−ジヒ
ドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−３（２
Ｈ）−オンの合成 （１） ２−ベンジル−４−クロマノール 実施例１（１）と同様の方法で、４−クロマノンの代わ
りに２−ベンジル−４−クロマノン（226 mg）を用い、
淡黄色粉末の標題化合物（155 mg）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃）δ:1.67-1.77(2H, m), 2.29(1H, ddd,
J=2.0, 6.3, 13.2 Hz),2.94(1H, dd, J=6.9 13.6 Hz),
3.15(1H, dd, J=6.1, 13.6 Hz), 4.29-4.37(1H,m), 4.8
3-4.91(1H, m), 6.81(1H, dd, J=1.0, 8.1 Hz), 6.93(1
H, dt, J=1.0,7.5 Hz), 7.13-7.18(1H, m), 7.22-7.35
(5H, m), 7.42-7.45(1H, m). Mass(EI, m/z) : 240(M⁺).（２） ２−ベンジル−４−ヒドロキシクロマン−５−
カルボン酸 実施例１（２）と同様の方法で、４−クロマノールの代
わりに２−ベンジル−４−クロマノール（240 mg）を用
い、標題化合物と４−ヒドロキシ−２−フェニルクロマ
ン−８−カルボン酸の混合物（170 mg）を得た。（３） ２−ベンジル−４−オキソクロマン−５−カル
ボン酸 実施例１（３）と同様の方法で、４−ヒドロキシクロマ
ン−５−カルボン酸と４−ヒドロキシクロマン−８−カ
ルボン酸の混合物の代わりに、２−ベンジル−４−ヒド
ロキシクロマン−５−カルボン酸と２−ベンジル−４−
ヒドロキシクロマン−８−カルボン酸の混合物（167 m
g）を用い、標題化合物と４−オキソ−２−フェニルク
ロマン−８−カルボン酸の混合物（69 mg）を得た。（４） ８−ベンジル−８，９−ジヒドロピラノ［４，
３，２−ｄｅ］フタラジン−３（２Ｈ）−オン 実施例１（４）と同様の方法で、４−オキソクロマン−
５−カルボン酸と４−オキソクロマン−８−カルボン酸
の混合物の代わりに、２−ベンジル−４−オキソクロマ
ン−５−カルボン酸と２−ベンジル−４−オキソクロマ
ン−８−カルボン酸の混合物（63 mg）を用い、薄茶色
粉末の標題化合物（0.9 mg）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆）δ:2.88-3.20(4H, m), 4.60-4.70(1
H, m), 7.24-7.36(6H, m), 7.69-7.74(2H, m), 12.4(1
H, s). Mass(EI, m/z) : 278(M⁺).

【００３０】実施例４ ８−フェネチル−８，９−ジ
ヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−３（２
Ｈ）−オンの合成 （１） ２−フェネチル−４−クロマノール 実施例１（１）と同様の方法で、４−クロマノンの代わ
りに２−フェネチル−４−クロマノン（1.82 g）を用
い、淡黄色粉末の標題化合物（1.76 g）を得た。 ¹ H-NMR (CDCl₃）δ:1.74-1.85(2H, m), 1.88-1.98(1H,
m), 2.05-2.15(1H, m),2.28(1H, ddd, J=1.9, 6.3, 12.
9 Hz), 2.76-2.93(2H, m), 4.05-4.15(1H, m),4.85-4.9
5(1H, m), 6.83(1H, dd, J=1.0, 8.1 Hz), 6.93(1H, d
t, J=1.3, 7.6 Hz), 7.15-7.32(6H, m), 7.45(1H, dt,
J=1.2, 7.6 Hz). Mass(EI, m/z) : 254(M⁺).（２） ４−ヒドロキシ−２−フェネチルクロマン−５
−カルボン酸 実施例１（２）と同様の方法で、４−クロマノールの代
わりに２−フェネチル−４−クロマノール（254 mg）を
用い、標題化合物と４−ヒドロキシ−２−フェネチルク
ロマン−８−カルボン酸の混合物（160 mg）を得た。（３） ４−オキソ−２−フェネチルクロマン−５−カ
ルボン酸 実施例１（３）と同様の方法で、４−ヒドロキシクロマ
ン−５−カルボン酸と４−ヒドロキシクロマン−８−カ
ルボン酸の混合物の代わりに、４−ヒドロキシ−２−フ
ェネチルクロマン−５−カルボン酸と４−ヒドロキシ−
２−フェネチルクロマン−８−カルボン酸の混合物（15
2 mg）を用い、標題化合物と４−オキソ−２−フェネチ
ルクロマン−８−カルボン酸の混合物の約４：３混合物
（106 mg）を得た。（４） ８−フェネチル−８，９−ジヒドロピラノ
［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−３（２Ｈ）−オン 実施例１（４）と同様の方法で、４−オキソクロマン−
５−カルボン酸と４−オキソクロマン−８−カルボン酸
の混合物の代わりに、４−オキソ−２−フェネチルクロ
マン−５−カルボン酸と４−オキソ−２−フェネチルク
ロマン−８−カルボン酸の混合物（101 mg）を用い、淡
黄色粉末の標題化合物（29 mg）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆）δ:2.00-2.20(2H, m), 3.04(1H, dd,
J=3.1 , 16.5 Hz), 2.70-3.00(3H, m), 4.30-4.38(1H,
m), 7.15-7.35(5H, m), 7.37-7.43(1H, m), 7.73(1H,
s), 7.74(1H, dd, J=7.8, 10.2 Hz), 12.42(1H, s). Mass(EI, m/z) : 292(M⁺).

【００３１】実施例５ ８−メチル−８，９−ジヒド
ロピラノ［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−３（２Ｈ）
−オンの合成 （１） ２−メチル−４−クロマノール 実施例１（１）と同様の方法で、４−クロマノンの代わ
りに２−メチル−４−クロマノン（897 mg）を用い、淡
黄色粉末の標題化合物（670 mg）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃）δ:1.43(3H, d, J=6.3 Hz), 1.70-1.80
(2H, m), 2.31(1H, ddd,J=1.7, 6.3, 12.9 Hz), 4.21-
4.32(1H, m), 4.90-4.99(1H, m), 6.79(1H, dd,J=1.2,
8.3 Hz), 6.94(1H, dt, J=1.2, 7.5 Hz), 7.14-7.20(1
H, m), 7.47(1H,dt, J=1.2, 7.8 Hz). Mass(EI, m/z) : 164(M⁺).（２） ４−ヒドロキシ−２−メチルクロマン−５−カ
ルボン酸 実施例１（２）と同様の方法で、４−クロマノールの代
わりに２−メチル−４−クロマノール（328 mg）を用
い、標題化合物と４−ヒドロキシ−２−メチルクロマン
−８−カルボン酸の約３：１混合物（243 mg）を得た。（３） ２−メチル−４−オキソクロマン−５−カルボ
ン酸 実施例１（３）と同様の方法で、４−ヒドロキシクロマ
ン−５−カルボン酸と４−ヒドロキシクロマン−８−カ
ルボン酸の混合物の代わりに、４−ヒドロキシ−２−メ
チルクロマン−５−カルボン酸と４−ヒドロキシ−２−
メチルクロマン−８−カルボン酸の混合物（234 mg）を
用い、標題化合物と２−メチル−４−オキソクロマン−
８−カルボン酸の混合物（135 mg）を得た。（４） ８−メチル−８，９−ジヒドロピラノ［４，
３，２−ｄｅ］フタラジン−３（２Ｈ）−オン 実施例１（４）と同様の方法で、４−オキソクロマン−
５−カルボン酸と４−オキソクロマン−８−カルボン酸
の混合物の代わりに、２−メチル−４−オキソクロマン
−５−カルボン酸と２−メチル−４−オキソクロマン−
８−カルボン酸の混合物（131 mg）を用い、淡黄色粉末
の標題化合物（26 mg）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆）δ:1.48(3H, d, J=6.1 Hz), 2.84(1
H, dd, J=11.4, 16.3 Hz), 3.01(1H, dd, J=2.9, 16.3
Hz), 4.50(1H, ddt, J=2.9, 6.1, 17.5 Hz), 7.35(1H,
quintet, J=4.7 Hz), 7.72(1H, s), 7.73(1H, dd, J=7.
8, 8.8 Hz), 12.41(1H, s). Mass(EI, m/z) : 202(M⁺).

【００３２】実施例６ ８−エチル−８，９−ジヒド
ロピラノ［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−３（２Ｈ）
−オンの合成 （１） ２−エチル−４−クロマノール 実施例１（１）と同様の方法で、４−クロマノンの代わ
りに２−エチル−４−クロマノン（1.11 g）を用い、標
題化合物（635 mg）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃）δ:1.05(3H, t, J=7.5 Hz), 1.65-1.86
(4H, m), 2.32(1H, ddd,J=1.7, 6.6, 12.9 Hz), 4.01-
4.08(1H, m), 4.90-4.98(1H, m), 6.80(1H, dd,J=1.2,
8.3 Hz), 6.93(1H, dt, J=1.3, 7.6 Hz), 7.14-7.19(1
H, m), 7.47(1H,dt, 1.2, 7.8 Hz). Mass(EI, m/z) : 178(M⁺).（２） ２−エチル−４−ヒドロキシクロマン−５−カ
ルボン酸 実施例１（２）と同様の方法で、４−クロマノールの代
わりに２−エチル−４−クロマノール（352 mg）を用
い、標題化合物と２−エチル−４−ヒドロキシクロマン
−８−カルボン酸の約２：１混合物（282 mg）を得た。（３） ２−エチル−４−オキソクロマン−５−カルボ
ン酸 実施例１（３）と同様の方法で、４−ヒドロキシクロマ
ン−５−カルボン酸と４−ヒドロキシクロマン−８−カ
ルボン酸の混合物の代わりに、２−エチル−４−ヒドロ
キシクロマン−５−カルボン酸と２−エチル−４−ヒド
ロキシクロマン−８−カルボン酸の混合物（263 mg）を
用い、標題化合物と２−エチル−４−オキソクロマン−
８−カルボン酸の約１：１混合物（262 mg）を得た。（４） ８−エチル−８，９−ジヒドロピラノ［４，
３，２−ｄｅ］フタラジン−３（２Ｈ）−オン 実施例１（４）と同様の方法で、４−オキソクロマン−
５−カルボン酸と４−オキソクロマン−８−カルボン酸
の混合物の代わりに、２−エチル−４−オキソクロマン
−５−カルボン酸と２−エチル−４−オキソクロマン−
８−カルボン酸の混合物（220 mg）を用い、淡黄色粉末
の標題化合物（26 mg）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆）δ:1.05(3H, t, J=7.3 Hz), 1.75-1.
90(2H, m), 2.85(1H, dd, J=11.2, 16.3 Hz), 3.00(1H,
dd, J=3.2, 16.3 Hz), 4.26-4.34(1H, m), 7.36(1H, d
t, J=4.1, 9.3 Hz), 7.72(1H, s), 7.74(1H, dd, J=7.
8, 11.5 Hz), 12.41(1H, s).Mass(EI, m/z) : 216
(M⁺).

【００３３】実施例７ ８−イソプロピル−８，９−
ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−３
（２Ｈ）−オンの合成 （１） ２−イソプロピル−４−クロマノール 実施例１（１）と同様の方法で、４−クロマノンの代わ
りに２−イソプロピル−４−クロマノン（541 mg）を用
い、標題化合物（352 mg）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃）δ:1.03(6H, dd, J=6.9, 8.1Hz), 1.68
-1.80(1H, m), 1.90-2.02(2H, m), 2.29(1H, ddd, J=1.
4, 6.4, 12.7 Hz), 3.88(1H, ddd, J=1.4, 5.3,11.4 H
z), 4.90-4.98(1H, m), 6.80(1H, dd, J =1.1, 8.2 H
z), 6.92(1H, dt, J=1.3, 7.6 Hz), 7.44-7.48(1H, m),
7.46(1H, dt, 1.2, 7.6 Hz). Mass(EI, m/z) : 192(M⁺).（２） ４−ヒドロキシ−２−イソプロピルクロマン−
５−カルボン酸 実施例１（２）と同様の方法で、４−クロマノールの代
わりに２−イソプロピル−４−クロマノール（330 mg）
を用い、標題化合物と４−ヒドロキシ−２−イソプロピ
ルクロマン−８−カルボン酸の約５：１混合物（254 m
g）を得た。（３） ２−イソプロピル−４−オキソクロマン−５−
カルボン酸 実施例１（３）と同様の方法で、４−ヒドロキシクロマ
ン−５−カルボン酸と４−ヒドロキシクロマン−８−カ
ルボン酸の混合物の代わりに、４−ヒドロキシ−２−イ
ソプロピルクロマン−５−カルボン酸と４−ヒドロキシ
−２−イソプロピルクロマン−８−カルボン酸の混合物
（245 mg）を用い、標題化合物と２−イソプロピル−４
−オキソクロマン−８−カルボン酸の混合物（223 mg）
を得た。 （４） ８−イソプロピル−８，９−ジヒドロピラノ
［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−３（２Ｈ）−オン 実施例１（４）と同様の方法で、４−オキソクロマン−
５−カルボン酸と４−オキソクロマン−８−カルボン酸
の混合物の代わりに、２−イソプロピル−４−オキソク
ロマン−５−カルボン酸と２−イソプロピル−４−オキ
ソクロマン−８−カルボン酸の混合物（211 mg）を用
い、標題化合物（16 mg）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆）δ:1.04, 1.07(6H, 2d, J=6.8 Hz),
2.00-2.10(1H, m), 2.88, 2.95(1H, 2d, J=16.3 Hz),
2.96, 2.91(1H, 2d, J=16.3 Hz), 4.09-4.15(1H,m), 7.
36(1H, dt, J=4.4, 10.0 Hz), 7.72(1H, s), 7.73(1H,
dd, J=7.8, 10.0Hz), 12.41(1H, s). Mass(EI, m/z) : 230(M⁺).

【００３４】実施例８ ８−フェニル−８，９−ジヒド
ロピラノ［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−３（２Ｈ）
−オンの合成 （１） ２，３−ジメチル−ベンゾ［ｂ］フラン−４−
カルボン酸メチル ３−ヒドロキシ安息香酸メチルと３−クロロ−２−ブタ
ノンから得られた３−（１−メチル−２−オキソプロポ
キシ）安息香酸メチル（1.0 g）に、室温で攪拌しなが
ら濃硫酸（0.54 ml）を滴下した。１時間反応させた
後、反応容器に水を加えジエチルエーテルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にメタノー
ル（8 ml）を加え、室温で濃硫酸（2 drops）を加え
た。加熱還流下で３０分反応させた後、濃硫酸（0.05 m
l）を加え、さらに６時間反応させた。放冷後、反応液
を濃縮して得られた残渣に水を加えジエチルエーテルで
抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して
得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（725
mg）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃）δ:2.27(3H, d, J=0.8 Hz), 2.42(3H,
d, J=0.8 Hz), 3.94(3H,s), 7.20(1H, t, J=8.0 Hz),
7.52(1H, dd, J=1.3, 8.3 Hz), 7.72(1H, dd, J=1.3,
7.8 Hz). Mass(EI, m/z) : 204(M⁺).（２） ３−アセトキシ−２−アセチル安息香酸メチル ２，３−ジメチル−ベンゾ［ｂ］フラン−４−カルボン
酸メチル（690 mg）のメタノール（20 ml）溶液に−７
８℃でオゾンガスを吹き込み、３０分反応させた。酸素
ガスを通してオゾンガスを除いた後、ジメチルスルフィ
ド（0.35 ml）を加え、室温に昇温し３０時間攪拌し
た。反応溶液を減圧留去し、標題化合物の粗生成物（1.
08 g）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃）δ:2.28(3H, s), 2.51(3H, s), 3.90(3
H, s), 7.37(1H, dd, J=0.9, 8.2 Hz), 7.47(1H, t, J
=7.8 Hz), 7.90(1H, dd, J=0.9, 7.8 Hz). Mass(EI, m/z) : 236(M⁺).（３） ２−アセチル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル ３−アセトキシ−２−アセチル安息香酸メチル（236 m
g）の含水トルエン溶液（20 ml）に、Synthesis, 438
(1989) に従って調製したトシル酸・シリカゲル錯体
（1.5 g）を室温にて加え、８０℃で３．５時間反応さ
せた。放冷後、シリカゲル（ジエチルエーテル）で濾
過、分取し標題化合物（118 mg）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃）δ:2.47(3H, s), 3.93(3H, s), 7.12
(1H, dd, J=1.3, 8.6 Hz), 7.21(1H, dd, J=1.3, 7.6 H
z), 7.42(1H, dd, J=7.6, 8.6 Hz), 10.85(s, 1H). Mass(TSP, m/z) : 195(M⁺+1).（４） ２−シンナモイル−３−ヒドロキシ安息香酸 ２−アセチル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（66 m
g）のエタノール溶液（1ml）に室温でベンズアルデヒド
（38 ml）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（90ml）を
加え２．５時間反応させた。反応溶液に１Ｎ塩酸を加え
酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、標題化合物の粗生成物（92 mg）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃）δ: 7.01(1H, d, J=15.8 Hz), 7.22(1
H, dd, J =1.2, 8.3 Hz),7.30-7.4(4H, m), 7.42-7.54
(4H, m). Mass(FAB, m/z) : 269(M⁺+1).（５） ４−オキソ−２−フェニルクロマン−５−カル
ボン酸 ２−シンナモイル−３−ヒドロキシ安息香酸（87 mg）
のエタノール溶液（1 ml）に室温で１Ｎ塩酸（0.5 ml）
を加え、加熱還流下で１４時間反応させた。放冷後、水
を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、標題化合物の粗生成物を得た。（６） ８−フェニル−８，９−ジヒドロピラノ［４，
３，２−ｄｅ］フタラジン−３（２Ｈ）−オン 実施例１（４）と同様の方法で、４−オキソクロマン−
５−カルボン酸と４−オキソクロマン−８−カルボン酸
の混合物の代わりに４−オキソ−２−フェニルクロマン
−５−カルボン酸（87 mg）を用いて反応を行った。反
応溶液を濃縮して得られた粉末を濾取し、メタノールで
洗浄、乾燥し、淡黄色粉末の標題化合物（35 mg）を得
た。この化合物は、実施例２で得られたものとＮＭＲデ
ータが一致した。

【００３５】実施例９ ８−（４−メチルフェニル）
−８，９−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］フタラ
ジン−３（２Ｈ）−オンの合成 （１） ３−ヒドロキシ−２−（３−（４−メチルフェ
ニル）プロペノイル）安息香酸 実施例８（４）と同様の方法でベンズアルデヒドの代わ
りに４−メチルベンズアルデヒドを用い、２−アセチル
−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（97 mg）から標題化
合物（135 mg）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃）δ:2.32(3H, s), 6.97(1H, d, J=15.8
Hz), 7.12(2H, d, J=8.1Hz), 7.19-7.22(1H, m), 7.32-
7.52(5H, m). Mass(EI, m/z) : 282(M⁺).（２） ２−（４−メチルフェニル）−４−オキソクロ
マン−５−カルボン酸 実施例８（５）と同様の方法で、３−ヒドロキシ−２−
（３−（４−メチルフェニル）プロペノイル）安息香酸
（130 mg）から標題化合物の粗生成物（131 mg）を得
た。（３） ８−（４−メチルフェニル）−８，９−ジヒド
ロピラノ［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−３（２Ｈ）
−オン 実施例８（６）と同様の方法で、４−オキソ−２−フェ
ニルクロマン−５−カルボン酸の代わりに２−（４−メ
チルフェニル）−４−オキソ−クロマン−５−カルボン
酸（127 mg）を用い、白色粉末状の標題化合物（54 m
g）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆）δ:2.33(3H, s), 3.14(1H, dd, J=
3.2, 7.4 Hz), 3.28-3.36(1H, m), 5.46(1H, dd, J=2.
7, 11.7 Hz), 7.25(2H, d, J=8.0 Hz), 7.40-7.47(1H,
m), 7.45(2H, d, J=8.0 Hz), 7.74-7.79(2H, m), 12.48
(1H, s). Mass(FAB, m/z) : 279(M⁺+1).

【００３６】実施例１０ ８−（４−クロロフェニ
ル）−８，９−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］フ
タラジン−３（２Ｈ）−オンの合成 （１） ２−（３−（４−クロロフェニル）−プロペノ
イル）−３−ヒドロキシ安息香酸 実施例８（４）と同様の方法でベンズアルデヒドの代わ
りに４−クロロベンズアルデヒドを用い、２−アセチル
−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（97 mg）から標題化
合物（149 mg）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃）δ: 6.99(1H, d, J=17.1 Hz), 7.23(1
H, dd, J =1.4, 8.0 Hz),7.28-7.34(2H, m), 7.40-7.52
(4H, m), 7.98(1H, d, J =8.5 Hz). Mass(EI, m/z) : 302(M⁺).（２） ２−（４−クロロフェニル）−４−オキソクロ
マン−５−カルボン酸 実施例８（５）と同様の方法で、２−（３−（４−クロ
ロフェニル）−プロペノイル）３−ヒドロキシ安息香酸
（146 mg）から標題化合物の粗生成物（147 mg）を得
た。（３） ８−（４−クロロフェニル）−８，９−ジヒド
ロピラノ［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−３（２Ｈ）
−オン 実施例８（６）と同様の方法で、４−オキソ−２−フェ
ニルクロマン−５−カルボン酸の代わりに２−（４−ク
ロロフェニル）−４−オキソクロマン−５−カルボン酸
（143 mg）を用い、白色粉末状の標題化合物（52 mg）
を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆）δ:3.15-3.21(1H, m), 3.27-3.35(1
H, m), 5.53(1H, dd, J=2.8, 11.4 Hz), 7.43-7.48(1H,
m), 7.50-7.55(2H, m), 7.58-7.63(2H, m), 7.75-7.80
(2H, m), 12.50(1H, s). Mass(FAB, m/z) : 299(M⁺+1).

【００３７】試験例 PARP酵素活性の測定 試験方法；Wistarラットから前脳を採取・ホモゲナイズ
し、遠心操作により得られた核から0.4 M NaClにより抽
出した可溶性分画をPARP酵素源とした。ポリADPリボシ
ル化反応は、酵素反応溶液（100 mM Tris/HCl (pH 8.
0), 20 mM MgCl₂,1 mM DTT, 250μM NAD, 0.1μCi ³²P-
NAD）に鮭***由来活性化DNAと酵素源とを添加する事に
より開始させ、３７℃、３０分間インキュベーション
後、２０％トリクロロ酢酸により反応を停止させた。生
じた酸不溶性分画をGF/Bフィルターに吸着させ、フィル
ターを数回洗浄した後、液体シンチレーション・カウン
ターにてフィルター上の放射線量を測定した。PARP活性
は、酵素源非添加サンプルの放射線量をブランク値と
し、差し引くことで測定した。各化合物の５０％酵素阻
害値（IC₅₀値）は、６濃度の化合物でのPARP活性値から
算出した。

【００３８】

【表１】 これらの結果から、本発明の三環性フタラジノン誘導体
は、強いＰＡＲＰ阻害活性を有することが明らかとなっ
た。

【００３９】

【発明の効果】本発明によれば、新しいタイプのＰＡＲ
Ｐ阻害剤を提供することができる。これらＰＡＲＰ阻害
活性を有する三環性フタラジノン誘導体は、ＰＡＲＰが
関与する疾患の治療薬として特に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 237/26 Ｃ０７Ｄ 237/26 471/06 471/06 495/06 495/06 (72)発明者 石川 みどり 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 角井 信一 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C065 AA07 BB10 CC09 DD03 EE02 4C071 AA02 AA07 BB01 CC02 CC21 EE15 FF05 4C086 AA01 AA02 AA03 BC41 CB09 CB22 CB26 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZB11 ZC20

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹からＲ⁵は同一または異なってもよく、それ
   ぞれ水素原子、直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₈アルキル
   基、直鎖もしくは分岐鎖の置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル基、Ｃ
   ₃〜Ｃ₇シクロアルキル基、アリール基、置換アリール
   基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、ヒ
   ドロキシ、メルカプト、直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₈
   アルキルメルカプト、アミノ基、直鎖もしくは分岐鎖の
   Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルアミノ基、直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁
   〜Ｃ₈ジアルキルアミノ基、基−ＮＨＣＯＲ⁶（Ｒ⁶は、
   水素原子、直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₈アルキル基、
   直鎖もしくは分岐鎖の置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル基、Ｃ₃〜
   Ｃ₇シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、
   アリールアルキル基、置換アリールアルキル基を表わ
   す）、アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ
   基、ヘテロ環基を表し、 ＸはＮ、ＮＲ⁷を表し、 Ｙは、Ｏ，Ｓ，ＮＲ⁷，ＣＲ⁸Ｒ⁹あるいはＣ＝Ｏを表わ
   し、 Ｒ⁷は、水素原子、アミノ基、アルキルアミノ基、カル
   ボキシ基、直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₈アルキル基、
   Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基、アリール基、置換アリール
   基、アリールアルキル基、もしくは置換アリールアルキ
   ル基を表し、 Ｒ⁸およびＲ⁹は同一または異なってもよく、水素原子、
   ハロゲン原子, 水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、
   ニトロ基、カルボキシ基、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ₁〜Ｃ₈
   アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基、アリール基、
   置換アリール基、アリールアルキル基、もしくは置換ア
   リールアルキル基を表し、 点線は存在しないか、または結合を表す］で表される化
   合物または薬理学的に許容されるその塩。但し、次の化
   合物をのぞく。２，７，８，９−テトラヒドロ−６−メ
   トキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］シンノリン−３−オン ６−クロロ−８，９−ジヒドロ−チオピラノ［４，３，
   ２−ｄｅ］フタラジン−３（２Ｈ）オン
2. 【請求項２】 ＹがＯである、請求項１記載の化合物ま
   たは薬理学的に許容されるその塩。
3. 【請求項３】 Ｒ¹からＲ⁵は同一または異なってもよ
   く、それぞれ水素原子、直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₈
   アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖の置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキ
   ル基、アリール基、置換アリール基である、請求項１、
   ２いずれか１項記載の化合物または薬理学的に許容され
   るその塩。
4. 【請求項４】 請求項１〜３いずれか１項に記載の一般
   式（Ｉ）で表される化合物または薬理学的に許容される
   その塩からなるポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害
   剤。
5. 【請求項５】 請求項１〜３いずれか１項に記載の一般
   式（Ｉ）で表される化合物または薬理学的に許容される
   その塩を有効成分として含有する医薬。
6. 【請求項６】 請求項１〜３いずれか１項に記載の一般
   式（Ｉ）で表される化合物または薬理学的に許容される
   その塩を含有する脳疾患治療薬。
7. 【請求項７】 脳疾患が急性期脳卒中である請求項６記
   載の脳疾患治療薬。
8. 【請求項８】 脳疾患がアルツハイマー病、パーキンソ
   ン氏病、ハッチントン舞踏病である請求項６記載の脳疾
   患治療薬。
9. 【請求項９】 請求項１〜３いずれか１項記載の一般式
   （Ｉ）で表される化合物または薬理学的に許容されるそ
   の塩を含有する抗炎症剤。