KR890000763B1 - 4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-에틸리덴-글루코사이드 및 그의 아실유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-에틸리덴-글루코사이드 및 그의 아실유도체의 제조방법
본 발명은 (A) 다음일반식(I)로 표시되는 4'-할로게노아세틸-4'-디메틸-에피포도필로톡신-β-D-2,3-디-O-할로게노아세틸-4,6-O-에틸리덴-글루코사이드를 아민과 암모니아 양쪽 또는 그 어느하나와 반응시키거나, 또는 (B) 아실-유도체 (I)을 촉매존재하에 알코올리시스 시킴으로서 할로게노아세틸기를 제거하여 화합물 (II)를 얻게되는, 다음 일반식(II)로 표시되는 4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-에틸리덴-글루코사이드를 제조하는 방법과; 아실-유도체(I)과; 화합물(II)를 제조하기 위한 아실-유도체(I)의 사용에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R은 일반식 -COCH2X를 나타내고, 이때 X는 할로겐 원자이다.
Figure kpo00002
상기일반식(II)로 표시되는 화합물은 “에토포사이드”(ETOPOSIDE)라고 불리운다.
화합물(II)는 항-종양 활성을 나타내고 항-암의약으로서 유용한 물질이다.
화합물(II)를 제조하는 방법으로서는 미국 특허 No.3,524,844와 카나다 특허 No.956,939호가 공지되어 있다. 그러나 이들 방법에 있어서는 화합물(I)내에 있는 아글리콘과 설탕기에 대한 보호기가 서로 상이하고 따라서 이들 두 종류의 보호기를 제거함에는 두 단계가 필요하다. 즉 아글리콘의 4'-위치에 대한 보호기인 벤질옥시카르보닐기를 제거하기 위하여는 출발물질을 촉매인 팔라디움-탄소의 존재하에 수소 첨가분해 반응을 받게하고, 또한 설탕기에 대한 보호기인 포르밀기나 또는 아세틸기를 제거하기 위하여는 아세트산아연을 사용하여 데-벤질옥시 카르보닐화된 화합물을 알코올리시스를 받게한다. 특히 설탕기에 대한 보호기의 제거는 고온과 긴 반응시간을 요하여, 예컨대 이 반응은 20내지 30시간동안 가열하여도 종결되지 않는다. 더우기 부산물의 양은 긴반응시간이 경과함에 따라 증가하여 반응물의 수율이 감소한다. 즉 공지된 방법은 산업적인 방법으로서는 적당하지 못한 것이다.
공지된 방법들의 결점을 극복하고져 본 발명자들이 연구한 결과, 화합물(I)에서 아글리콘의 4'-위치에 대한 보호기이고 또한 설탕기의 2- 및 3-위치에 대한 보호기인 할로게노아세틸기(R)가 일단계로 안전하게 제거될 수 있다는 것이 발견되었는바, 이 방법에서는 화합물(I)을 0℃ 내지 실온에서 아민과 암모니아 양쪽 또는 그 어느하나와 함께 수시간동안 반응시켜 고순도의 화합물(II)을 높은 수율로 얻는다.
또한 본 발명자들은 아글리콘의 4'-위치와 설탕기의 2- 및 3-위치를 보호하는 할로게노아세틸기(R)가 1 내지 5시간의 대단히 짧은 시간동안, 촉매의 존재하에 바람직하게는 염화아연, 아세트산아연, 질산아연, 아연분말, 아세트산납, 납분말, 아세트산카드뮴, 아세트산코발트, 아세트산마그네슘, 아세트산칼슘, 아세트산스트론튬 아세트산바륨 및 아세트산세륨으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 존재하에 화학물(I)을 알코올리시스 함으로써 일단계로 화합물(I)로부터 제거될 수 있으며, 고순도의 화합물(II)을 높은 수율로 얻을 수 있다는 것을 발견하였다.
아글리콘의 4'-위치와 설탕기의 2- 및 3-위치에 있는 할로게노아세틸기(R)는 서로 동일 또는 상이할수 있다. 할로겐 X의 원자로서는 염소와 브롬이 바람직하다.
본 발명의 다음과 같이 상세히 설명하고져 한다.
(A) 화합물(I)을 아민과 암모니아 양쪽 모두 그 어느 하나와 반응시킴으로서 할로게노아세틸기를 제거하는 방법
본 발명에서 사용한 아민으로서는 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, n-부틸아민등과 같은 지방족 일차아민과 ; 디메틸아민, 디에틸아민, 디-n-프로필아민, 디-n-부틸아민 등과 같은 지방족 이차아민과 ; 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 등과 같은 환상아민과 ; 에틸렌디아민 등과 같은 지방족 디아민등을 들 수 있다. 이들 아민과 암모니아 양쪽 또는 그 어느 하나중의 한물질이 사용되는 경우 그물질 자체를 반응계에 가하고, 또한 아민과 암모니아 양쪽 또는 그 어느 하나의 아세트산염, 염산염등을 피리딘, 트리에틸아민 등과 같은 염기의 존재하에 반응계에 가하여 이로써 유리된 아민과/또는 암모니아를 사용하도록 반응계내에서 유리아민과/또는 암모니아를 제조하는 것이 보통이다. 반응에 사용된 아민과 암모니아 양쪽 또는 그 어느하나의 양은 화합물(I) 몰양이 3 내지 10배인 것이 적당하다.
반응온도는 아민의 종류에 의해 좌우된다.
반응온도는 -10℃ 내지 100℃, 특히 0℃ 내지 70℃ 인것이 바람직하다. 반응완결 시간은 아민의 종류와 반응온도에 의해 결정되며, 일반적으로 0.5 내지 5시간이 걸린다.
본 발명에서 사용되는 용제로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는한 아무런 제한이 없으며, 예컨대 클로로포름, 이염화에틸렌, 메탄올, 에탄올 및 피리딘을 들수있다.
본 발명 방법에 따르면, 할로게노아세틸기(R)의 제거는 완만한 반응조건하에 단기간에 수행되어 화합물(I)로부터 화합물(II)가 높은 수율로 얻어진다. 따라서 반응종료후 생성물의 정제가 용이하게 수행된다. 예컨대 정제조작은 반응혼합물을 물로 씻기만 한 다음 간단히 재결정시킴으로써 순수한 화합물(II)을 얻는다. 결과적으로 상기한 방법은 산업적인 방법으로서 극히 이로운 방법이다.
(B) 화합물(I)을 촉매존재하에 알코올리시스를 받게하여 할로게노아세틸기를 제거하는 방법.
본 발명에서 사용되는 촉매로서는 염화아연, 아세트산아연, 질산아연, 아연분말, 아세트산납, 납분말, 아세트산카드뮴, 아세트산코발트, 아세트산마그네슘, 아세트산칼슘, 아세트산스트론튬, 아세트산바륨, 아세트산세륨 등이 바람직하며, 이들중 하나, 또는 이들중 둘이상을 조합하여 촉매로서 사용한다. 촉매는 수화물의 형태로 사용할 수 있으나 그의 무수물을 사용하는 것이 바람직하다. 반응에 사용되는 촉매의 양은 화합물 (I)의 중량이 10 내지 150% 인것이 바람직하다.
본 방법의 반응에서 사용할 알코올로서는 메탄올, 에탄올, 푸로판올등을 들수 있고, 특히 메탄올을 사용하는 것이 공업적으로 이롭다. 사용되는 알코올의 양은 특히 제한된 것은 아니지만 화합물(I)의 중량의 20내지 200배를 사용하는 것이 바람직하다.
이 반응은 40 내지 100℃에서 바람직하게 수행되며, 특히 이반응을 알코올의 환류온도에서 1 내지 5시간동안 수행하는 것이 적당하다.
본 발명 방법에 따르면 할로게노아세틸기의 제거가 용이하게 단시간내에 수행됨으로, 부산물이 별로 형성되지 않고, 화합물(II)가 화합물(I)로부터 높은 수율로 얻어질수 있다. 따라서 반응완료후 반응생성물의 정제가 용이하게 수행된다. 예컨대 정제는 반응혼합물을 클로로포름과 같은 소수성용제와 혼합된 물로 세척하고, 용제를 유거하여 얻어진 조생성물을 재결정시켜 순수한 화합물(II)를 얻음으로써 수행된다. 즉 본 발명 방법은 극히 이로운 산업적 방법이다.
본 발명 방법에서 출발물로서 사용된 화합물(I)은 4'-데메틸-에피포도필로톡신(III)(미국특허 No.3,524,844참조)으로부터 합성되며, 상기(III)의 화합물은 예컨대 다음과 같은 반응경로를 통하여 포도필럼 에모디 윌(podophyllum emodi wall) 공장에서 제조한 항-종양활성 물질인 포도필로톡신으로부터 얻어진다.
Figure kpo00003
상기식에서 R은 위에서 정의한 바와같다.
즉 화합물(I)은 염화 할로게노아세틸을 비활성 용제내에서 4'-데메틸-에피포도필로톡신(III)과 반응시켜서 얻은 4'-할로게노아세틸-4'-데메틸-에피포도필로톡신(IV)를 0℃ 미만의 온도에서 3불화붕소-에틸에테레이트의 존재하에 비활성 용제내에서 4,6-O-에틸리덴-2,3-디-O-할로게노아세틸-β-D-글루코피라노제(V)와 축합시킴으로써 얻는다. 화합물(V)는 새로운 화합물이며 예컨대 다음과 같은 반응경로를 거쳐 출발물인 4,6-O-에틸리덴-1-O-벤질옥시카르보닐 -β-D-글루코피라노제(VI)로 부터 합성된다.
Figure kpo00004
상기식에서 R은 위에서 정의한 바와같다.
즉, 화합물(V)는 4,6-O-에틸리덴-1-O-벤질옥시카르보닐-2,3-디-O-할로게노아세틸-β-D-글루코피라노제(VII)을 수소첨가분해 반응을 받게하여 얻는다.
화합물(VII)은 4,6-O-에틸리덴-1-O-벤질옥시카르보닐-β-D-글루코피라노제(VI)를 비활성 용제내에서 염화할로게노아세틸과 반응시켜서 제조한다.
본 발명을 다음과 같은 실시예로서 더욱 상세히 설명하고져 하는바, 이들 실시예들은 여기에 재한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
1-1:4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-에틸리덴-글루코사이드(II)의 합성
8.2g의 4'-클로로아세틸-4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-2, 3-디-O -클로로아세틸-4,6-O-에틸리덴-글루코사이드(I)(R=COCH2Cl)를 50ml의 피리딘에 용해시키고 생성된 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 4.5g의 에틸아민(70%순도)을 이에 적가하고 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응이 끝난 다음 200ml의 클로로포름을 반응혼합물에 가하여, 2N-염산으로 중화한 다음 물로 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에서 건조된 반응혼합물로부터 용제를 제거하여 얻은 조결정을 클로로포름으로 부터 재결정시켜 83.1%의 수율로 4.9g의 결정을 얻었다.
이와같이 얻어진 결정화합물의 TLC(실리카겔, 전개용제는 클로로포름과 메탄올의 용적비가 9:1인 혼합물)상의 Rf값과, IR 스펙트럼과, NMR 스펙트럼과 선광강도는 카나다 특허 No.956,939에 기술된 방법에 따라 얻어진 물질의 그것과 동일하였다. Rf는 0.44이고 융점은 259 내지 262℃이었다.
1-2 : 4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-에틸리덴-글루코사이드(II)의 합성
에틸아민 대신에 4.5g의 피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-1에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하였다. 4.6g의 화합물(II)가 78.0%의 수율로 얻어졌다.
1-3 : 4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-에틸리덴-글루코사이드(II)의 합성
실시예 1-1의 에틸아민 대신에 98% 순도의 에틸렌디아민 2.0g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예1-1에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하였다. 4.9g의 화합물( II)가 83.1%의 수율로 얻어졌다.
1-4 : 4L데메틸-에피포도필로톡신-β-D-에틸리덴-글루코사이드(II)의 합성
150ml의 클로로포름과 50ml의 메탄올과의 용제혼합물에 8.2g의 화합물(I) (R=-COCH2Cl)을 용해시키고, 이용액에 6.6g의 디메틸아민을 가한후, 이 반응혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 이와같이 교반된 반응혼합물을 실시예 1-1에서와 동일한 방법으로 처리함으로써 3.6g의 화합물(II)가 61.0%의 수율로 얻어졌다.
1-5 : 4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-에틸리덴-글루코사이드(II)의 합성
150ml의 메탄올에 8.2g의 화합물(I)(R=-COCH2Cl)을 현탁시키고, 10ml의 피리딘과 5.0g의 아세트산암모늄을 상기 현탁액에 가한후, 이 반응혼합물을 1시간동안 환류가열하였다. 감압하에서 반응혼합물로부터 메탄올을 증발시킨후, 잔유물을 실시예 1-1에서와 동일한 방법으로하여 화합물(II) 4.5g을 76.3%의 수율로 얻었다.
1-6 : 4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-에틸리덴-글루코사이드(II)의 합성
150ml의 클로로포름과 50ml의 메탄올과의 용제혼합물에 8.2g의 화합물(I) (R=-COCH2Cl)을 용해시키고, 용액에 10ml의 트리에틸아민과 3.5g의 염화암모늄을 가한후 이 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응이 끝난후 반응혼합물을 실시예 L1에서와 동일한 방법으로 처리하여 화합물(II) 4.9g을 83.1%의 수율로 얻었다.
1-7 : 4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-에틸리덴-글루코사이드(II)의 합성
화합물(I)(R=-COCH2Cl) 대신에 9.5g의 4'-브로모아세틸-4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-2,3-디-O-브로모아세틸-4,6-O-에틸리덴-글루코사이드(I)(R=-COCH2Br)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-6에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 화합물(II) 4.8g을 81.8%의 수율로 얻었다.
[실시예 2]
2-1 : 4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-에틸리덴-글루코사이드(II)의 합성
8.2g의 4'-클로로아세틸-4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-2, 3-디-O -클로로아세틸-4,6-O-에틸리덴-글루코사이드(I)(R=-COCH2Cl)과 1.6g의 무수화염화아연을 300ml의 메탄올에 용해시킨 용액을 1시간동안 환류가열하였다. 반응이 끝난다음 반응혼합물로부터 메탄올을 유거하고, 잔유물에 200ml의 클로로포름을 가하고, 반응혼합물을 물로세척하여 무수황산 나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에서 용제를 유거하여 조결정을 얻고, 다음에 이 조결정을 메탄올로부터 재결정시켜 4.9g의 결정을 83.1%의 수율로 얻었다.
이와같이 얻은 결정화합물이 TLC(실리카겔, 용적비율이 9 : 1인 클로로포름과 메탄올과의 용제혼합물인 전개제)상의 Rf치, IR 스펙트럼, NMR 스펙트럼 및 선광강도는 캐나다 특허 No.956,939에 기술된 방법으로 얻은 물질의 그것과 동일하였다. Rf는 0.44이고 융점은 259 내지 262℃이었다.
2-2 내지 2-14 : 4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-에틸리덴-글루코사이드(II)의 합성
8.2g의 화합물(I)(R=-COCH2Cl)을 다음표에 기술된 각 반응조건을 받게한 다음, 이 반응혼합물을 실시예 2-1에서와 동일한 방법으로 처리하고, 다음에 화합물(II)을 다음표에 나타난 수율로 얻었다.
Figure kpo00005
2-15 : 4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-에틸리덴-글루코사이드(II)의 합성
실시예 2-1에서 화합물(I)(R=-COCH2Cl) 대신에 9.5g의 4'-브로모아세틸 -4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-2,3-디-O-브로모아세틸-4,6-O-에틸리덴-글루코사이드(I)(R=-COCH2Br)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예2-1에서와 동일한 방법으로 반응한 수행하였고, 4.8g의 화합물(II)을 81.8%의 수율로 얻었다.
[실시예 A]
4'-클로로아세틸-4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-2,3-디-O-클로로아세틸-4,6-O-에틸리덴-글루코사이드(I)(R=-COCH2Cl)의 합성
(a) 4'-클로로아세틸-4'-데메틸-에피포도필로톡신(IV)(R=-COCH2Cl)의 합성
무수 이염화에틸렌 750ml에 4'-데메틸-에피포도필로톡신(III) 40.0g을 현탁시킨것에 무수피리딘 11.9g을 가한후, 이 혼합물을 -20℃까지 냉각시키고, 다음에 95%의 염화 클로로아세틸 15.4g을 1.5시간에 걸쳐서 냉각된 반응혼합물에 적가한후, 이 반응혼합물을 0.5시간동안 더 교반하였다. 반응이 끝난후 반응혼합물을 물로 세척하고, 유기층은 무수황산나트륨상에서 건조시켰다. 건조된 유기층 용액으로부터 감압하에서 용제를 유거하여 조생성물을 얻고, 이것을 메탄올로부터 재결정하여 43.4g의 화합물(VI)(R=-COCH2Cl)을 91.9%의 수율로 얻었다.
이와같이 얻은 화합물(IV)의 융점은 238 내지 240℃이고, KBr-정(錠)내에서의 IR흡수밴드는 다음과 같았다.
Figure kpo00006
(b) 4.6-O-에틸리덴-1-O-벤질옥시카르보닐-2,3-디-O-클로로아세틸-β-D-클루코피라노즈(VII)(R=-COCH2Cl)의 합성 :
500ml의 무수클로로포름에 51.0g의 4,6-O-에틸리덴-1-O-벤질옥시카르보닐-β-D-클루코피라노즈(VI)를 현탁시킨것에 35.6g의 무수피리딘을 가하고, 생성된 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물에 42.8g의 95% 염화클로로 아세틸을 적가한후 생성된 반응혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난다음, 반응혼합물로 세척하고 유기층은 무수황산나트륨상에서 건조시켰다. 건조된 유기층으로부터 감압하에 용제를 유거하여 얻은 조생성물을 이소프로필에테르로부터 재결정시켜서, 66.6g의 화합물(V)(R=-COCH2Cl)을 90.1%의 수율로 얻었다. 이와같이 얻은 화합물(VII)의 융점은 130 내지 131℃이었고, KBr-정내의 IR 흡수밴드는 다음과 같다.
Figure kpo00007
(c)4,6-O-에틸리덴-2,3-디-O-클로로아세틸-β-D-글루코피라노즈(V)
(R=-COCH2Cl)의 합성
건조아세톤 500ml에 49.3g의 화합물(VII)(R=-COCH2Cl)을 용해시키고, 10g의 10%팔라듐-목탄을 용액에 가하였다. 다음에 반응혼합물을 대기압하 -15 내지 -10℃에서 수소첨가 시켰다. 반응이 끝난다음 여과하여 촉매를 제거하고, 건조 아세톤으로 세척한다음, 여액과 세척액을 합하여 감압하 30℃에서 농축시켰다.
30℃에서 높게 감압시켜 잔유물을 건조하여, 35.6g의 화합물(VII)(R=-COCH2Cl)을 백색을 포말상 물질로서 99.2%의 수율로 얻었다. 이의 클로로포름내 IR 흡수밴드는 다음과 같다.
Figure kpo00008
(d) 4'-클로로아세틸-4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-2,3-디-O-클로로아세틸-4,6-O-에틸리덴-글루코사이드(I)(R=-COCH2Cl)의 합성
150ml의 무수 2염화에틸렌에 11.9g의 화합물(IV)(R=-COCH2Cl)을 용해시키고, 이용액에 9.9g의 화합물(V)(R=-COCH2Cl)을 가한후 이 혼합물을 -20℃까지 냉각시킨 다음 여기에 5.3g의 3불화붕소-에틸에테레이트를 적가하고, 그후 반응혼합물을 -20℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 반응이 끝난다음 반응혼합물에 4.0g의 피리딘을 적가하였다. 생성된 반응물을 물로 세척한 후 유기층은 무수황산나트륨상에서 건조시켰다. 건조된 유기층용액으로부터 용제를 유거하여 얻은 조생성물을 메탄올로부터 재결정시킨 다음 16.4g의 화학물(I)(R=-COCH2Cl)을 80.3%의 수율로 얻었다.
이와같이 얻어진 화합물(I)(R=-COCH2Cl)의 융점은 244 내지 246℃이었다. KBr-정내 IR흡수밴드는 다음과 같다.
Figure kpo00009
[실시예 B]
4'-브로모아세틸-4'-데메틸-에피포드필로톡신-β-D-2,3-디-O-브로모아세틸-4,6-O-에틸리덴-글루코사이드(I)(R=-COCH2Br)의 합성
(a) 4'-브로모아세틸-4'-데메틸-에피도필로톡신(IV)(R=-COCH2Br)의 합성.
실시예 A-(a)에서의 염화클로로아세틸 대신에 98%의 염화브로모아세틸 20. 9g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 A-(a)에서와 동일한 방법으로 조생성물을 얻고, 이것을 벤젠으로부터 재결정시켜서 47.0g의 화합물(IV)(R=-COCH2Br)을 90.2 %의 수율로 얻었다. 얻어진 화합물의 융점은 220 내지 222℃이었고, KBr-정내 IR 흡수밴드는 다음과 같았다.
Figure kpo00010
(b) 4,6-O-에틸리덴-1-O-벤질옥시카르보닐-2,3-디-O-브로모아세틸- β-D-글루코피라노즈(VII)(R=-COCH2Br)의 합성
실시예 A-(b)에서의 염화클로로아세틸 대신에 98% 염화브로모아세틸 53.0g을 사용하는것을 제외하고는 실시예 A-(b)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 76.2g의 화합물(VII)(R=-COCH2Br)을 87.3%의 수율로 얻었다. 얻어진 화합물 (VII )은 140 내지 142℃의 융점을 갖고 있었다. KBr-정내 IR 흡수밴드는 다음과 같다.
Figure kpo00011
(c) 4,6-O-에틸리덴-2,3-디-O-브로모아세틸-β-D-클루코피라노즈(V) (R=-COCH2Br)의 합성
실시예 A-(c)에서 화합물(VII)(R=-COCH2Cl) 대신에 58.2g의 화합물(VII) (R=-COCH2Br)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 A-(c)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하고, 44.4g의 화합물(V)(R=-COCH2Br)을 백색포말상 물질로서 98.9%의 수율로 얻었다. 이와같이 얻어진 화합물은 클로로포름내에서 다음과 같은 IR 흡수밴드를 나타내었다.
Figure kpo00012
(d) 4'-브로모아세틸-4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-2,3-디-O-브로모아세틸-4,6-O-에틸리덴-글루코사이드(I)(R=-COCH2Br)의 합성
실시예 A-(d)에서의 화합물(IV)(R=-COCH2Cl) 대신에 화합물(IV)(R=-C OCH2Br) 13.0g을 사용하고, 화합물(V)(R=-COCH2Cl)대신에 12.4g의 화합물(V) ( R=-COCH2Br)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 A-(d)에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하며 화합물(I)(R=-COCH2Br) 18.8g을 79.1%의 수율로 얻었다. 이와같이 얻은 화합물은 201 내지 203℃에서 용융하였으며, 다음과 같은 KBr- 정내 IR 흡수밴드를 나타내었다.
Figure kpo00013

Claims (7)

  1. 다음식(I)인 4'-할로게노아세틸-4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-2,3-디-O-할로게노아세틸-4,6-O-에틸리덴-글루코사이드를 아민과 암모니아 양쪽 또는 그 어느 하나와 반응시켜서 식(I)인 화합물의 할로게노아세틸기를 제거하여 다음식 (II)인 4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-에틸리덴-글루코사이드를 제조하는 것을 특징으로 하는 4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-에틸리덴-글루코사이드의 제조방법.
    Figure kpo00014
    상기식에서 R은 식 -COCH2X인 할로게노아세틸기이고 이때 X는 할로겐 원자이다.
    Figure kpo00015
  2. 다음식(I)인 4'-할로게노아세틸-4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-2,3 -디-O-할로게노아세틸-4,6-O-에틸리덴-글루코사이드를 염화아연, 아세트산아연, 질산아연, 아연분말, 아세트산납, 납분말, 아세트산카드뮴, 아세트산코발트, 아세트산마그네슘, 아세트산칼슘, 아세트산스트론튬, 아세트산바륨, 아세트산세륨으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 물질인 촉매존재하에서 알코올리시스시켜서 식(I)인 화합물의 할로게노아세틸기를 제거하여 이에 의하여 식(II)인 4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-에틸리덴-글루코사이드를 제조하는 것을 특징으로 하는 식(II)인 4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-에틸리덴-글루코사이드의 제조방법 :
    Figure kpo00016
    상기식에서 R은 식 -COCH2X인 할로게노아세틸기이고 이때 X는 할로겐 원자이다.
    Figure kpo00017
  3. 제1항 또는 2항중 어느 한 항에 있어서, X가 염소 또는 브롬인것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 아민이 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, n-부틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디-n-프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 모르폴린 또는 에틸렌 디아민인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항 또는 4항중 어느 한 항에 있어서, 반응이 -10℃ 내지 100℃의 온도에서 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제2항에 있어서, 상기 알코올리시스가 메탄올, 에탄올 또는 프로판올내에서 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제2항 또는 19항중 어느 한 항에 있어서, 상기 알코올리시스가 40℃ 내지 100℃의 온도에서 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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