DK157031B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d-ethylidenglycocid og acylderivater deraf til anvendelse som udgangsmaterialer i fremgangsmaaden - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d-ethylidenglycocid og acylderivater deraf til anvendelse som udgangsmaterialer i fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK157031B DK157031B DK425583A DK425583A DK157031B DK 157031 B DK157031 B DK 157031B DK 425583 A DK425583 A DK 425583A DK 425583 A DK425583 A DK 425583A DK 157031 B DK157031 B DK 157031B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acetate
- compound
- demethyl
- ethylidene
- haloacetyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 157031 B
Den foreliggende opfindelse angâr en særlig fremgangs-mâde til fremstilling af det kendte 4'-demethyl-epipodo-phyllotoxin-g-D-ethylidenglucosid med den i krav 1 an-givne formel II, hvilken fremgangsmâde er ejendommelig 5 ved, at man underkaster 4'-halogenacetyl-4'-demethyl- epipodophyllotoxin-B-D-2,3-di-0-halogenacetyl-4,6-0-ethylidenglucosid med den i krav 1 angivne formel I, hvori R betegner ens eller forskellige halogenacetyl-grupper med formlen -COCH2X, hvor X er et halogenatom, 10 alkoholyse i nærværelse af en katalysator bestâende af en eller flere forbindelser valgt blandt zinkchlorid, zinkacetat, zinknitrat, zinkpulver, blyacetat, blypulver, cadmiumacetat, cobaltacetat, magnesiumacetat, calciumacetat, strontiumacetat, bariumacetat og 15 ceriumacetat, hvorved man fjerner hydrogenacetylgrupperne til opnâelse af forbindelsen II. Opfindelsen angâr endvidere acylderivatet I til an-vendelse som udgangsmateriale i denne fremgangsmâde.
20 Forbindelsen med formlen II kaldes ''Etoposide1'. Forbindelsen II udviser antitumor aktivitet og er et nyttigt stof som lægemiddel mod cancer.
Fra US patentskrift nr. 3 524 844 og canadisk patent-25 skrift nr. 956 939 kendes en fremgangsmâde til fremstilling af forbindelsen II. I disse processer afviger be-skyttelsesgruppen for aglyconen i udgangsforbindelsen, som svarer til forbindelsen II, og for sukkerdelen deri i forhold til hinanden, og to trin er n0dvendige for at 30 fjerne begge de to typer beskyttelsesgrupper. Til fjer-nelse af en benzyloxycarbonylgruppe, som er beskyttel-sesgruppen for 4'-stillingen i aglyconen, underkastes udgangsmaterialet hydrogenolyse i nærværelse af palladium-carbon som katalysator og endvidere, til fjernelse 35 af acetylgruppen eller formylgruppen, som er beskyttel-sesgruppen for sukkerdelen, underkastes den debenzyl- 2
DK 157031 B
oxycarbonylerede forbindelse alkoholyse ved anvendelse af zinkacetat. Særlig fjernelsen af beskyttelsesgrup-perne for sukkerdelen n0dvendigg0r en h0j temperatur og en lang reaktionstid, og reaktionen er f.eks. ikke fuld-5 stændig efter opvarmning i 20-30 timer. Endvidere stiger mængden af biprodukter med den laengere reaktionstid, og derfor reduceres udbyttet af produktet. Den kendte frem-gangsmâde er derfor ikke fordelagtig soin industriel procès.
10
Det har nu vist sig, at man kan overvinde manglen ved den kendte fremgangsmâde, idet det har vist sig, at ha-logenacetylgrupperne (R), som beskytter 4'-stillingen i aglyconen og 2- og 3-stillingerne i sukkerdelen i for-15 bindelsen I, kan fjernes sikkert i et trin, ved alkoholyse af forbindelsen I pà meget kort tid, nemlig 1-5 ti-mer, i nærværelse af en eller flere katalysatorer valgt blandt zinkchlorid, zinkacetat, zinknitrat, zinkpulver, blyacetat, blypulver, cadraiumacetat, cobaltacetat, mag-20 nesiumacetat, calciumacetat,-strontiumacetat, bariumace-tat og ceriumacetat, og at forbindelsen II kan opnâs meget rent og i h0jt udbytte.
Halogenacetylgrupperne R i 4'-stillingen af aglyconen og 25 2- og 3-stillingerne i sukkerdelen kan være ens eller forskellige. Som halogenatom X foretrækkes chlor eller brom.
Ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen anvendes som kata-30 lysator som nævnt zinkchlorid, zinkacetat, zinknitrat, zinkpulver, blyacetat, blypulver, cadminiumacetat, cobaltacetat, magnesiumacetat, calciumacetat, strontiumacetat, bariumacetat eller ceriumacetat eller en kombi-nation af flere af disse.
35
DK 157031 B
3
Sk0nt katalysatoren kan anvendes pâ hydratform, fore-trækkes det at anvende anhydridet deraf. Mængden af ka-talysator anvendt i reaktionen er foretrukkent 10-150 vægt-% af forbindelsen I.
5
Som alkohol til anvendelse i fremgangsmàden if0lge op-findelsen kan nævnes methanol, éthanol, propanol og lig-nende, og det er særlig fordelagtigt industrielt at anvende methanol. Sk0nt mængden af alkoholen som anvendt 10 deri ikke er særlig begrænset, foretrækkes det at anvende 20-200 gange vægtmængden af forbindelsen I,
Reaktionen udf0res foretrukkent ved en temperatur pâ 40-100 °C, og det er særlig fordelagtigt at udf0re reak-15 tionen ved refluxtemperatur for alkoholen i 1-5 timer.
Da fjernelsen af halogenacetylgrupperne ved fremgangs-mâden if0lge opfindelsen udf0res let og pâ kort tid, dannes der kun smâ mængder biprodukter, og forbindelsen 20 II opnâs i h0jt udbytte fra forbindelsen I. Sâledes ud-f0res rensningen af reaktionsproduktet efter afslutning af reaktionen let. Rensningen udf0res f.eks. ved at vas-ke reaktionsblandingen med vand blandet med et hydrofobt opl0sningsmiddel, sâsom chloroform, og omkrystallisere 25 det opnâede râ produkt ved at afdestillere opl0snings-midlet, hvilket giver den rene forbindelse II. Frem-gangsmâden if0lge opfindelsen er yderst fordelagtig til industriel anvendelse.
30 Forbindelsen I anvendt som udgangsmateriale ved frem-gangsmâden if0lge opfindelsen fremstilles ud fra 4'-demethyl-epipodophyllotoxin (III) (se US patentskrift nr. 3 524 844), som opnâs fra et antitumort aktivt stof, Podophyllotoxin, der dannes af en plante, Podephyllum 35 emodi Wall, f.eks., ved f0lgende reaktion: 4
DK 157031 B
OH *> OOOÇ —03ÎQ --»> 5 k o =o 1) CH30 —1OCH3 CH30-^3— OCH3
OH OR
. (III) (IV) 10 hvori R har den tidligere angivne betydning.
Forbindelsen I opnâs ved at bringe 41-halogenacetyl-41-demefchyl-epipodophyllotoxin ( IV), som opnâs ved at om-15 sætte et halogenacetylchlorid med 41-demethylepipodo- phyllotoxin (ïïl) i et inert opl0sningsmiddel, til kon-demsation med 4,6-0-ethyliden-2,3-di-0-halogen-acetyl-fi-D-glucopyranose (V) ved en temperatur under 0 °C i et inert opl0sningsmiddel og i nærværelse af bortrifluorid-20 ethyletherat. Forbindelsen V er en hidtil ukendt forbin-delse og fremstilles ud fra 4,ô-O-ethyliden-l-O-benzyl-oxycarbonyl-B-D-glucopyranose (VI) som udgangsmateriale, f.eks. efter f0lgende reaktionsskema: 25
OH OR
30 (VI) (VII) hydrogeno1vse (VII) —=-2-— (V) 35 5
DK 157031 B
hvor R har den tidligere angivne betydning.
Forbindelsen V kan opnâs ved at underkaste 4,6-O-ethy-liden-l-O-benzyloxycarbonyl-2,3-di-0-halogenacetyl-|ï-D-5 glucopyranose (VII) for hydrogenolyse og forbindelsen VII ved at omsætte 4,6-O-ethyliden-l-O-benzyloxycarbo-nyl-B-D-glucopyranose (VI) med et halogenacetylchlorid i et inert opl0sningsmiddel.
10 Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterf0l-gende eksempler, hvor eksempel 1-15 viser fremstillingen af forbindelse II og eksempel A og B fremstillingen af forbindelse I.
15 EKSEMPEL 1
En opl0sning af 8,2 g 4'-chloracetyl-4'demethyl-epipodo-phyllotoxin-B-D-2,3-di-0-chloracetyl-4,6-O-ethylidengly-cosid I (R = -COC2CI) og 1,6 g vandfri zinkchlorid i 300 20 ml methanol blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time.
Efter endt reaktion blev methanol afdestilleret fra reaktionsblandingen, og der blev sat 200 ml chloroform til resten, og blandingen blev vasket med vand og t0rret over vandfrit natriumsulfat. Ved afdestillering af op-25 l0sningsmidlet under et reduceret tryk opnâedes râ kry-staller, som efter omkrystallisation fra methanol gav 4,9 g krystaller i et udbytte pâ 83,1%.
Rf-værdien pâ TLC (silicagel, udviklingsmiddel: blanding 30 af chloroform og methanol i et volumenforhold pâ 9:1),
IR-spektret, NMR-spektret og den optiske rotation for den sâledes opnâede krystallinske forbindelse var som for det stof, der opnâs ved fremgangsmâden if0lge canadisk patentskrift nr. 956 939. Rf var 0,44, og smel-35 tepunktet var 259-262 °C
6
DK 157031 B
EKSEMPEL 2-14
Efter underkastelse af 8,2 g af forbindelsen I (R = -COCH2CI) for hver af de i det f0lgende viste reaktions-5 betingelser blev reaktionsblandingen behandlet pâ samrae raâde soin i eksempel 1, hvilket gav forbindelsen II i et udbytte som vist i f0lgende tabel: 10 ! Eks. nr. Katalysator Mængde Reflux- jlJdbytte ( --j-— methanol tid iaf for- navn mængde (ml) (timer) bindelse (g) .............[Il (¾) 2 Zn(OAc)2 4 300 3 81.9 15 3 Zn(N03)2 0 % 8 .300 . 2 81,0 4 Zn-pulver 4 300 5 78,3 5 Pb (OAc) 2 ls6 300 1 81^4 6 Pb -pulver 1,6 300 2 76,5 20 7 Cd(OAc) 2*2H20 1,6 300 3 79,1 8 Co(OAc)2*4H20 4 800 4 69,6 9 Mg(OAc)2 12 800 4 72,2 25 10 Ca(0Ac)2-H20 9,6 800 4 67,3 11 Sr(OAc)2·1/2H20 8 800 2 69,7 12 Ba (OAc) 2 · 8 500 2 70,6 13 Ce(0Ac)2-H20 8 800 2 66,4 30---- '
ZnCl^, 0,8 14 2 300 1 82,0
Pb (OAc) 2 0,8 35 7
DK 157031 B
EKSEMPEL 15
Der blev udf0rt en reaktion pâ samme mâde soin i eksempel 1 med den undtagelse, at der blev anvendt 9,5 g 4'-brom-5 acetyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-8-D-2,3-di-O-brom- acetyl-4,6-O-ethylidenglucosid I (R = -COCH2Br) i stedet for forbindelsen I (R = -COCH2CI) i eksempel 1, hvilket gav 4,8 g af forbindelsen II i et udbytte pâ 81,8%.
10 EKSEMPEL A
Syntesen af 4 1 -chloracetyl-4 1 ^demethyl-epipodophyllo-toxin-8-D-2,3-di-0-chloracetyl-4,6-O-ethylidenglucosid I (R = C0CH2C1) 15 (a) Syntesen af 4'-chloracetyl-4'-demethyl-epipodo-phyl-lotoxin IV (R = -C0CH2C1).
Efter tilsaetning af 11,9 g vandfri pyridin til en sus-20 pension af 40,0 g 4'-demethyl-epipodophyllotoxin III i 750 ml vandfrit ethylenchlorid blev blandingen afk0let til -20 °C, og derpà blev 15,4 og 95%'s chloracetyl-chlorid sat dràbevis til den afk0lede blanding pâ 1,5 time, hvorpâ blandingen blev yderligere omr0rt i 0,5 25 time. Efter endt reaktion blev reaktionsblandingen va- sket med vand, og det organiske lag blev t0rret pâ vandfrit natriumsulfat. Det râ produkt, der blev opnâet ved afdestillering af opl0sningsmidlet fra den t0rrede op-l0sning af det organiske lag under reduceret tryk, blev 30 omkrystalliseret fra methanol, hvilket gav 43,4 g af forbindelsen IV (R = -C0CH2C1) i et udbytte pâ 91,1%.
Smeltepunktet for den sâledes opnâede forbindelse IV var 238-240 °C, og IR-absorptionsbànd i en KBr-tablet var 35 som f0lger.
8
DK 157031 B
IR: KBr vmax 3550, 1783, 1765(sh), 1483, 1230 og 1130 cm”-*-.
(b) Syntese af 4,6-O-ethyliden-l-O-benzyloxycarbonyl- 5 2,3-di-chloracetyl-8-D-glucopyranose VII (R = -C0CH2C1).
Til en suspension af 51,0 g 4,6-O-ethyliden-l-O-ben-zyloxycarbonyl-8-D-glucopyranose VI i 500 ml vandfri 10 chloroform blev der sat 35,6 g vandfri pyridin, og den resulterende blanding blev afk0let til 0 °C. Efter drâ-bevis tilsætning af 42,8 g 95%'s chloracetylchlorid til den afJc0lede blanding blev den resulterende blanding om-r0rt i 0,5 time ved stuetemperatur. Efter endt reaktion 15 blev reaktionsblandingen vasket med vand, og det orga-aiske lag blev t0rret over vandfrit natriumsulfat. Det râ produkt, som blev opnâet ved af destination af opl0s-ningsmidlet fra opl0sningen af det t0rrede organiske lag under reduceret tryk, blev omkrystalliseret fra isopro-20 pylether, og derpâ blev der opnâet 66,6 g af forbindel-sen VII (R = -C0CH2C1) i et udbytte pâ 90,1%. Smelte-punktet for den sâledes opnâede forbindelse VII var 130-131 °C, IR-absorptionsbând i en KBr-tablet som f0lger: 25 IR: KBr vmax 1765, 1255, 1098, 700 cm"1.
(c) Syntese af 4,6-0-ethyliden-2,3-di-0-chloracetyl-|3-D-glycopyranose (V) (R = -C0CH2C1).
30 I 500 ml t0r acetone blev 49,3 g af forbindelsen VII (R = -C0CH2C1) opl0st, og 10 g 10%'s palladium-carbon blev sat til opl0sningen. Blandingen blev derpâ under-kastet hydrogenering under et normalt tryk ved -15 til -10 °C. Efter endt reaktion blev katalysatoren fjernet 35 ved filtrering og vasket med t0r acetone, hvorpâ det kombinerede filtrat og vaskevæske blev koncentreret ved 9
DK 157031 B
30 °C under reduceret tryk. Resten blev tprret ved 30 °C under h0jreduceret tryk, hvilket gav 35,6 g af forbindelsen V (R =-CQCH2Cl) som -et hvidt skumagtigt stof i et udbytte pâ 99,2%, IR-absorptionsbând i chloroform er som 5 fjzJlger: IR CHCI3 vmax 3600, 1765, 1282, 1130 og 1095 cm-1.
(d) Syntese af 4'-chloracetyl-4'-demethyl-epipodophyllo-10 toxin-6-D-2,3-di-0-chloracetyl-4,6-O-ethyliden- glucosid I (R = -COCH2CI).
I 150 ml vandfrit ethylendichlorid blev opl0st 11,9 g af forbindelsen IV (R = -COCH2CI), og efter tilsætning af 15 9,9 g af forbindelsen V (R = -COCH2CI) til opl0sningen blev blandingen afl0let til -20 °C, og derpâ blev 5,3 g bortrifluorid-ethyletherat sat drâbevis til den sâledes afk0lede opl0sning, og derefter blev blandingen omr0rt i 0,5 time ved -20 °C. Efter endt reaktion blev 4,0 g py-20 ridin drâbevis sat til reaktionsblandingen. Efter vask af den resulterende blanding med vand blev det organiske lag t0rret over vandfrit natriumsulfat. Det ved afde-stillation af opl0sningsmidlet fra det t0rrede organiske lag opnâede râ produkt blev omkrystalliseret fra metha-25 nol og gav 16,4 g af forbindelsen I (R = -COCH2CI) i et udbytte pâ 80,3%.
Smeltepunktet for den sâledes opnâede forbindelse I (R = -COCH2CI) var 244-246 °C<. IR-absorptionsbând i en KBr-30 tablet var som fplgers IRs KBr vraax 1775, 1601, 1483, 1232 og 1126 cm-1.
EKSEMPEL B 35
Syntese af 4'-bromacetyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin- 10
DK 157031 B
&-D-2,3-di-0-bromacetyl-4,6-0-ethylidenglucosid I (R = -COCH2Br) (a) Syntese af 4'-bromacetyl-4'-demethyl-epidophyllo- 5 toxin IV (R = -COCH2Br)
Det râ produkt, der blev opnâet ved samme reaktion som i eksempel A-(a) med den undtagelse, at der blev anvendt 20,9 g og 98%'s bromacetylchlorid i stedet for chlor-10 acetylchlorid som i eksempel A-(a), blev omkrystallise-ret fra benzen, og 47,0 g af forbindelsen IV (R = -COCH2Br) blev opnâet *i et udbytte pâ 90,0%. Den opnâede forbindelse har et smeltepunkt pâ 220-222 °C og fplgende IR-absorptionsbând i en KBr-tablet: 15 IR: KBr vmax 3540, 1782, 1765, 1601, 1483, 1232, 1124 cm-1.
(b) Syntese af 4,6-O-ethyliden-l-O-benzyloxycarbonyl- 20 2,3-di-0-bromacetyl-8-D-glucopyranose VII (R = - COCH2Br).
En reaktion blev udf0rt pâ samme mâde som i eksempel A- (b) med den undtagelse, at der blev anvendt 53,0 g 98%'s 25 bromacetylchlorid i stedet for chloracetylchlorid, hvor- pâ der blev opnâet forbindelse VII (R = -COCH2Br) i et udbytte pâ 87,3%. Den opnâede forbindelsen VII havde et smeltepunkt pâ 140-142 °C. IR-Absorptionsbând i en KBr-tablet er som f0lger: 30 IR: KBr vmax 1770, 1760, 1243 og 1122 cm-1.
(c) Syntese af 4,6,0-ethyliden-2,3-di-0-bromacetyl-B-D-glucopyranose V (R = -COCH2Br).
35 11
DK 157031 B
En reaktion blev udf0rt pâ samme raâde som i eksempel A- (c) med den undtagelse at der blev anvendt 58,2 g af forbindelsen VII (R = -COCH2B1:), og der blev opnâet 44,4 g af forbindelsen V (R = -COCH2Br), som et hvidt skum- 5 agtigt stof i et udbytte pâ 98,9%. Den sâledes opnâede forbindelse udviste f0lgende IR-absorptionsbând i chloroform.
IR: CHCI3 vmax 3575, 1758, 1275, 1125 og 1095 cm-1.
10 -(d) Syntese af 4'-bromacetyl-4'-demethyl-epipodophyllo-toxin-8-D-2,3-di-0-bromacetyl-4,6-0-ethylidengluco-sid I (R = -COCH2Br).
15 En reaktion blev udf0rt pâ samme mâde som i eksempel A-
(d) med den undtagelse, at der blev anvendt 13,0 g af forbindelsen IV (R = -COCH^Br) i stedet for forbindelsen IV (R = -COCH2CI) og anvendt 12,4 g af forbindelsen V
(R = -C0CH2Br) i stedet for forbindelsen V 20 (R = -COCH2CI), hvilket gav forbindelsen I
(R = -COCH2Br) i et udbytte pâ 79,1%. Den sâledes opnâede forbindelse smeltede ved 201-203 °C og udviste f0lgende IR-absorp-tionsbând i en KBr-tablet: 25 IR: KBr vmax 1770, 1763(sh), 1603, 1483, 1232 og 1120 cm-l.
30 35
Claims (7)
1. Preragangsmâde til fremstilling af 4'-demethyl-epi-5 podophyllotoxin-B-D-ethylidenglucosid med formlen
10 HU OH ! /°\/Vy\ 11 CXivV' ' = o CH30-ÇL-OCH3 OH kendetegnet ved, at man underkaster 4'-20 halogenacetyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-B-D-2,3-di-Q-halogenacetyl-4,6-0-ethylidenglucosid med formlen CH3T°'\ o θ'^Λ/ϋ\/ο
25 I RO ^ OR j Wv = ο
30 IU ck3o——och3 OR hvôri R betegner ens eller forskellige halogenacetyl-35 grupper med formlen -COCH2X, hvor X er et halogenatom, alkoholyse i nærværelse af en katalysator, som er et DK 157031 B eller flere af stofferne zinkchlorid, zinkacetat, zink-nitrat, zinkpulver, blyacetat, blypulver, cadmiumacetat, cobaltacetat, magnesiumacetat, calciumacetat, strontium-acetat, bariumacetat og ceriumacetat, til fjernelse af 5 halogenacetylgrupperne, hvorved man opnàr 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-6-D-ethylidenglucosidet.
2. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendetegnet ved, at X er chlor eller brom. 10
3. Fremgangsmâde if0lge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at alkoholysen udf0res i methanol, éthanol eller propanol. 15 4, Fremgangsmâde if0lge et vilkàrligt af kravene 1, 2 og 3, kendetegnet ved, at alkoholysen udf0res ved en temperatur pâ 40 til 100 °C. 5. 4'-Halogenacetyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-B-D-20 2,3-di-0-halogenacetyl-4,6-O-ethylidenglucosid med formlen R0 0R I 25 1 - /°yVYxo CH30-^JLoCH3 ^ 30 0R hvori R betegner ens eller forskellige halogenacetyl-grupper med formlen -COCH2X, hvor X er et halogenatom, til anvendelse som udgangsmateriale i fremgangsmâden if0lge krav 1. 35 DK 157031 B
6. Forbindelse if0lge krav 5fkendetegnet ved, at X er chlor eller brom.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20618882A JPS5998098A (ja) | 1982-11-26 | 1982-11-26 | ４′―デメチル―エピポドフィロトキシン―β―Ｄ―エチリデングルコシドの新規製造法 |
| JP20618882 | 1982-11-26 | ||
| JP8586883 | 1983-05-18 | ||
| JP8586883A JPS59212500A (ja) | 1983-05-18 | 1983-05-18 | ４′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−エチリデングルコシドの新規製造法 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK425583D0 DK425583D0 (da) | 1983-09-19 |
| DK425583A DK425583A (da) | 1984-05-27 |
| DK157031B true DK157031B (da) | 1989-10-30 |
| DK157031C DK157031C (da) | 1990-03-26 |
Family
ID=26426870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK425583A DK157031C (da) | 1982-11-26 | 1983-09-19 | Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d-ethylidenglycocid og acylderivater deraf til anvendelse som udgangsmaterialer i fremgangsmaaden |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4564675A (da) |
| EP (1) | EP0111058B1 (da) |
| KR (1) | KR890000763B1 (da) |
| DE (1) | DE3374317D1 (da) |
| DK (1) | DK157031C (da) |
| ES (1) | ES8506324A1 (da) |
| FI (1) | FI71942C (da) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60246393A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Nippon Kayaku Co Ltd | エトポシドの新規製造法 |
| AU582758B2 (en) * | 1984-06-28 | 1989-04-13 | Mect Corporation | Sialic acid derivatives, galactose derivatives and method for producing the same |
| US4895727A (en) * | 1985-05-03 | 1990-01-23 | Chemex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical vehicles for exhancing penetration and retention in the skin |
| IL77334A (en) * | 1985-12-16 | 1991-04-15 | Univ Bar Ilan | Synthesis of 9-epipodophyllotoxin glucoside derivatives and some novel intermediates therefor |
| WO1988003799A1 (en) * | 1986-11-19 | 1988-06-02 | Chemex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical vehicles for reducing transdermal flux |
| US4916217A (en) * | 1987-01-08 | 1990-04-10 | Bristol-Myers Company | Phosphorus containing derivatives of epipodophyllotoxin |
| US5716990A (en) * | 1987-03-09 | 1998-02-10 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Drug delivery systems |
| US4874851A (en) * | 1987-07-01 | 1989-10-17 | Bristol-Meyers Company | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives |
| US4975278A (en) * | 1988-02-26 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Company | Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells |
| US4904768A (en) * | 1987-08-04 | 1990-02-27 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives |
| US4868291A (en) * | 1987-08-20 | 1989-09-19 | Bristol-Myers Company | 4'-deshydroxyepipodophyllotoxin glucosides: synthesis and use |
| ZA886810B (en) * | 1987-12-18 | 1989-08-30 | Bristol Myers Co | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-acyl derivatives |
| US4935504A (en) * | 1987-12-18 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-acyl derivatives |
| US4958010A (en) * | 1988-02-16 | 1990-09-18 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside lactam derivatives |
| US5632990A (en) * | 1988-04-22 | 1997-05-27 | Cancer Research Campaign Tech. Ltd. | Treatment for tumors comprising conjugated antibody A5B7 and a prodrug |
| US4912204A (en) * | 1988-09-06 | 1990-03-27 | Bristol-Myers Company | Fluoro-substituted epipodophyllotoxin glucosides |
| US5061791A (en) * | 1988-12-21 | 1991-10-29 | Warner-Lambert Company | 4-bromo-4'-demethylepipodophyllotoxin derivatives |
| DE3913326A1 (de) * | 1989-04-22 | 1990-11-08 | Behringwerke Ag | Verfahren zur herstellung von etoposiden |
| US5036055A (en) * | 1989-06-07 | 1991-07-30 | Bristol-Myers Company | Acylated derivatives of etoposide |
| US5066645A (en) * | 1989-09-01 | 1991-11-19 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin altroside derivatives |
| FR2658824B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1992-07-03 | Pf Medicament | Tris acetyl-2",3",4' ethylidene-4",6" beta-d-glucopyranosides, leur preparation et leur utilisation pour la preparation d'ethylidene beta-d-glucopyranoside de demethyl-4' epipodophyllotoxine. |
| US5081234A (en) * | 1990-04-30 | 1992-01-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides |
| IT1250692B (it) * | 1991-07-23 | 1995-04-21 | Procedimento per la preparazione di demetilepipodofillotossina- beta-d-glucosidi. | |
| JP3061476B2 (ja) * | 1992-04-24 | 2000-07-10 | 日本化薬株式会社 | エトポシド燐酸エステルの製造法 |
| US5459248A (en) * | 1993-11-04 | 1995-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Process of preparing etoposide phosphate and etoposide |
| US5463040A (en) * | 1994-06-28 | 1995-10-31 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Method of preparing etoposide |
| US6207673B1 (en) | 1997-03-12 | 2001-03-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
| US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| WO2000015647A2 (en) | 1998-09-10 | 2000-03-23 | Phytogen Life Sciences Inc. | Synthetic method for the preparation of the antineoplastic agent etoposide |
| US6756063B2 (en) | 2001-03-29 | 2004-06-29 | Zoltan Laboratories, Llc | Methods and compositions for the treatment of human and animal cancers |
| US7200207B2 (en) * | 2004-03-13 | 2007-04-03 | Intrado Inc. | Communication network for providing emergency services |
| BRPI0606480A (pt) | 2005-01-21 | 2008-03-11 | Astex Therapeutics Ltd | compostos farmacêuticos |
| WO2008044045A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| WO2008044041A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| KR102090740B1 (ko) | 2011-10-03 | 2020-03-18 | 엠엑스 아쥬바크 에이비 | 암 치료 및 식품 관련 화합물을 포함하는 의학 분야에서 양친매성 또는 소수성 분자를 위한 나노입자, 제조 방법 및 담체로의 용도 |
| CN102603762A (zh) * | 2012-02-14 | 2012-07-25 | 上海金和生物技术有限公司 | 一种依托泊甙中间体的制备方法 |
| WO2014163558A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Moreinx Ab | Nanoparticles, composed of sterol and saponin from quillaja saponaria molina process for preparation and use thereof as carrier for amphipatic of hydrphobic molecules in fields of medicine including cancer treatment and food related compounds |
| CN108129525B (zh) * | 2017-12-28 | 2019-11-22 | 山东铂源药业有限公司 | 一种依托泊苷中间体的制备方法 |
| EP3616688A1 (en) | 2018-08-27 | 2020-03-04 | Centre National de la Recherche Scientifique - CNRS | Preparation of nanosuspension comprising nanocrystals of active pharmaceutical ingredients with little or no stabilizing agents |
| EP3669890A1 (en) | 2018-12-18 | 2020-06-24 | Croda International PLC | Filamentous nanoparticles having vaccine adjuvant effect |
| CN115141208B (zh) * | 2022-08-05 | 2024-03-08 | 贵州大学 | 一种含各类酯基结构的鬼臼毒素类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6613143A (da) * | 1965-09-21 | 1967-03-22 | ||
| CH514578A (de) * | 1968-02-27 | 1971-10-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von Glucosiden |
| US4147860A (en) * | 1976-07-13 | 1979-04-03 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing nitroaromatic glycosides |
-
1983
- 1983-09-03 DE DE8383108701T patent/DE3374317D1/de not_active Expired
- 1983-09-03 EP EP83108701A patent/EP0111058B1/en not_active Expired
- 1983-09-06 US US06/529,749 patent/US4564675A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-09-12 KR KR1019830004276A patent/KR890000763B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-09-19 FI FI833334A patent/FI71942C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-19 ES ES525743A patent/ES8506324A1/es not_active Expired
- 1983-09-19 DK DK425583A patent/DK157031C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI71942C (fi) | 1987-03-09 |
| ES525743A0 (es) | 1985-07-01 |
| FI833334A (fi) | 1984-05-27 |
| EP0111058B1 (en) | 1987-11-04 |
| KR890000763B1 (ko) | 1989-04-05 |
| FI71942B (fi) | 1986-11-28 |
| DK157031C (da) | 1990-03-26 |
| FI833334A0 (fi) | 1983-09-19 |
| DE3374317D1 (en) | 1987-12-10 |
| DK425583D0 (da) | 1983-09-19 |
| EP0111058A1 (en) | 1984-06-20 |
| KR840006672A (ko) | 1984-12-01 |
| DK425583A (da) | 1984-05-27 |
| US4564675A (en) | 1986-01-14 |
| ES8506324A1 (es) | 1985-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK157031B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d-ethylidenglycocid og acylderivater deraf til anvendelse som udgangsmaterialer i fremgangsmaaden | |
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| US3524849A (en) | Process for the preparation of pyrrolo-benzodiazepine acrylamides and intermediates useful therein | |
| DK162647B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrido-imidazorifamyciner | |
| NO160261B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse n-metyl-11-aza-10-deokso-10-dihydroerytromycin a. | |
| DK146626B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4'-deoxydaunomycin | |
| IE47102B1 (en) | Method of preparing ascorbic acid and intermediates specially adapted for use therein | |
| DK157495B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-epi-erythromycin a eller derivater deraf | |
| US4007169A (en) | Method of preparing derivatives of rifamycin S | |
| IE46197B1 (en) | Oleandomycin derivatives | |
| US4874851A (en) | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives | |
| DK148035B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4''-substituerede aminoderivater af oleandomycin eller salte deraf med syrer | |
| Krohn et al. | Synthetic anthracyclinones-XXVII anthracyclinones by intramolecular marschalk reaction: Synthesis of the feudomycinones and rhodomycinones | |
| CN115197058B (zh) | 抗癌天然产物Dysideanone B类似物及其制备方法 | |
| Yamato et al. | Synthesis and antitumor activity of tropolone derivatives. 3 | |
| EP0094769B1 (en) | Preparing 7-alkoxybenzofurans and intermediates used therein | |
| JPH023797B2 (da) | ||
| HU195667B (en) | Process for production of derivatives of nitroantracyclin | |
| JPH023798B2 (da) | ||
| JPS59212500A (ja) | ４′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−エチリデングルコシドの新規製造法 | |
| Kumar et al. | Synthesis of dihydrodiols and diol epoxides of dibenz [a, h] acridine | |
| CA1057737A (en) | Proscillaridine derivatives and processes for the production thereof | |
| IE921765A1 (en) | Chemical modification of elsamicin a at the 3' and/or 4'oh¹groups | |
| US4021547A (en) | 3β-(α-L-althromethylosyl)-14β-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolide and acylated derivatives thereof | |
| GB1580682A (en) | Coriolin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |