JPS60246393A - エトポシドの新規製造法 - Google Patents
エトポシドの新規製造法Info
- Publication number
- JPS60246393A JPS60246393A JP59101766A JP10176684A JPS60246393A JP S60246393 A JPS60246393 A JP S60246393A JP 59101766 A JP59101766 A JP 59101766A JP 10176684 A JP10176684 A JP 10176684A JP S60246393 A JPS60246393 A JP S60246393A
- Authority
- JP
- Japan
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- compound
- reaction
- etoposide
- ethylidene
- amines
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- Granted
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
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- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は下記式（Ｊｌ
１
で表わされるエトポシドの新規製造法に関する。
エトポシドは抗腫瘍活性を示し、制癌剤として有用な物
質である。
質である。
化合物ｍの製造法としては次の工程によるものが既に知
られている。（特公昭４６−３７８３７号公報参照） （式中Ａはホルミル又はアセチル、Ｂ ハペンジルオキ
シカルホ゛ニルヲｙｒ４） 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかし、上記の方法は、Ａを除去した後、Ｂを除去ると
いう２工程を必要とし、しかもＡの除去には長時間（例
えば２０〜３０時間反応させても完結しない）を必要と
し、又、着色物などの副生物が増加するため得られるエ
トポシドの品質が悪く、収率も低いという欠点がある。
られている。（特公昭４６−３７８３７号公報参照） （式中Ａはホルミル又はアセチル、Ｂ ハペンジルオキ
シカルホ゛ニルヲｙｒ４） 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかし、上記の方法は、Ａを除去した後、Ｂを除去ると
いう２工程を必要とし、しかもＡの除去には長時間（例
えば２０〜３０時間反応させても完結しない）を必要と
し、又、着色物などの副生物が増加するため得られるエ
トポシドの品質が悪く、収率も低いという欠点がある。
そこで本発明者らはエトポシドの新規製法につき種々検
討した結果、ジ又はトリハロゲノアセチルハロゲン化物
を利用して得られる式（Ｉｎ） 原子を示す。）を示す。〕 で表わされる化合物を原料とし、それにアルコール類、
アミン類及び／又はアンモニアを反応させるとＲ１とＲ
２が一挙に除去されてエトボンドが得られること、得ら
れたエトポシドは不純物が少なく、精製も容易であるこ
とを見い出した。
討した結果、ジ又はトリハロゲノアセチルハロゲン化物
を利用して得られる式（Ｉｎ） 原子を示す。）を示す。〕 で表わされる化合物を原料とし、それにアルコール類、
アミン類及び／又はアンモニアを反応させるとＲ１とＲ
２が一挙に除去されてエトボンドが得られること、得ら
れたエトポシドは不純物が少なく、精製も容易であるこ
とを見い出した。
本発明は上記知見により完成されたものである。
本発明をさらに詳しく説明すると、本発明の原料として
用いられる式＜ｆＪＩ）のＲ１，几２におけるＸとして
は例えばフン素、塩素、臭素、ヨウ素などがあげられる
が、塩素又は臭素が実用的に好ましい。Ｒ，、Ｒ，２と
しては例えばジフルオロアセチル、ジクロロアセチル、
ジブロモアセチル、ジヨウドアセチル、トリフルオロア
セチル、トリクロロアセチル、トリブロモアセチル、ト
リヨードアセチルなどがあげられる。
用いられる式＜ｆＪＩ）のＲ１，几２におけるＸとして
は例えばフン素、塩素、臭素、ヨウ素などがあげられる
が、塩素又は臭素が実用的に好ましい。Ｒ，、Ｒ，２と
しては例えばジフルオロアセチル、ジクロロアセチル、
ジブロモアセチル、ジヨウドアセチル、トリフルオロア
セチル、トリクロロアセチル、トリブロモアセチル、ト
リヨードアセチルなどがあげられる。
本発明において、使用されるアルコール類としては例え
ばメタノール、エタノール、プロパツール、ブタノール
などの２価アルコール、エチレングリコール、グリセリ
ンなどの多価アルコール、モノエタノールアミン、ジメ
タツールアミン、トリプロパツールアミンなどのアミン
アルコールなどがあげられ、メタノール、エタノールな
どの低級−価アルコールが好ましい。
ばメタノール、エタノール、プロパツール、ブタノール
などの２価アルコール、エチレングリコール、グリセリ
ンなどの多価アルコール、モノエタノールアミン、ジメ
タツールアミン、トリプロパツールアミンなどのアミン
アルコールなどがあげられ、メタノール、エタノールな
どの低級−価アルコールが好ましい。
本反応においてはこれらのアルコール類を溶媒として用
いるのが好ましいが、他の溶媒を使用してもよく、この
場合にはアルコール類の使用量は化合物（ＩＩＩ） Ｋ
対して通常当量以上であればよい。
いるのが好ましいが、他の溶媒を使用してもよく、この
場合にはアルコール類の使用量は化合物（ＩＩＩ） Ｋ
対して通常当量以上であればよい。
本発明で使用するアミン類としてはメチルアミン、エチ
ルアミン、ｎ−グロビルアミン、ｒｌ−ブチルアミンな
どの脂肪族−級アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミンな
どの脂肪族二級アミン、ピロリジン、ピペリジン、モル
ホリンなどの環状アミン及びエチレンジアミンなどの脂
肪族ジアミン等が挙げられ、メチルアミン、ジエチルア
ミンなどの低級アルキル１級又は２級アミンが好ましい
。これらのアミン類及び／又はアンモニアを使用する場
合、アミン類又はアンモニアはこれらを溶媒として用い
てもよいが通常溶媒としては他のものを使用するりが好
まし℃・。
ルアミン、ｎ−グロビルアミン、ｒｌ−ブチルアミンな
どの脂肪族−級アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミンな
どの脂肪族二級アミン、ピロリジン、ピペリジン、モル
ホリンなどの環状アミン及びエチレンジアミンなどの脂
肪族ジアミン等が挙げられ、メチルアミン、ジエチルア
ミンなどの低級アルキル１級又は２級アミンが好ましい
。これらのアミン類及び／又はアンモニアを使用する場
合、アミン類又はアンモニアはこれらを溶媒として用い
てもよいが通常溶媒としては他のものを使用するりが好
まし℃・。
この場合、それらの使用量は化合物（ＪＪυに対して通
常当量以上好ましくは１〜３当量程度が適当である。又
、アミン類又はアンモニアはそのまま反応系に加えても
よ（・のけ当然であるが、例えばピリジン、トリエチル
アミンなどの塩基共存下に、アミン及び／又はアンモニ
アの酢酸塩、塩酸塩などを加えて反応系内で遊離のアミ
ン及び／又はアンモニアを調製して反応させてもよい。
常当量以上好ましくは１〜３当量程度が適当である。又
、アミン類又はアンモニアはそのまま反応系に加えても
よ（・のけ当然であるが、例えばピリジン、トリエチル
アミンなどの塩基共存下に、アミン及び／又はアンモニ
アの酢酸塩、塩酸塩などを加えて反応系内で遊離のアミ
ン及び／又はアンモニアを調製して反応させてもよい。
本発明において上記アルコール類、アミン類又はアンモ
ニアは単独で使用してもよく、又、２種以上を併用して
もよい。併用の場合、アルコール類を溶媒とする方が好
ましく、この場合アミン類又はアンモニアを化合物（Ｉ
ＩＩ） Ｋ対し１〜１０当量、好ましくは １〜３当量
程度使用すればよい。
ニアは単独で使用してもよく、又、２種以上を併用して
もよい。併用の場合、アルコール類を溶媒とする方が好
ましく、この場合アミン類又はアンモニアを化合物（Ｉ
ＩＩ） Ｋ対し１〜１０当量、好ましくは １〜３当量
程度使用すればよい。
なお、アルコール類、アミン類又はアンモニア以外のも
のを溶媒として使用する場合、溶媒としては、反応に悪
影響を与えな（・ものであれは特忙制限なく、例えばク
ロロホルム、エーテル、Ｉ、２−ジクロロエチレン、ジ
メチルホルムアミド、ピリジンなどがあげられる。
のを溶媒として使用する場合、溶媒としては、反応に悪
影響を与えな（・ものであれは特忙制限なく、例えばク
ロロホルム、エーテル、Ｉ、２−ジクロロエチレン、ジ
メチルホルムアミド、ピリジンなどがあげられる。
本発明の反応、特にアルコール類との反応の際Ｋ、反応
系に触媒としてトリメチルアミン、トリエチルアミンな
どの第三級低級アルキルアミン、ピリジンなどのピリジ
ン類、有機カルボン酸塩などを共存させておくと反応は
スムースに進行する。有機カルボン酸の塩としては例え
ば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、
プロピオン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウムなどの一
価以上の脂肪族カルボン酸金属塩、ギ酸アンモニア、酢
酸アンモニウム、マロン酸アンモニウム、コハク酸アン
モニウム、酢酸アルキルアンモニウムなどの一価以上の
脂肪族カルボン酸のアンモニウム塩、安息香酸ナトリウ
ムなどの芳香族カルボン酸の金属塩、イソニコチン酸ア
ンモニウム、安息香酸アンモニウム、アントラニル酸ア
ンモニウム、安息香酸アルキルアンモニウムなどの芳香
族カルボン酸のアンモニウム塩、カルボキシル基を交換
基とする弱酸性陽イオン交換樹脂のアンモニウム塩型、
金属塩型のものなどがあげられるが、工業的製造にはア
ンモニウム塩特に酢酸アンモニウムやギ酸アンモニウム
が好ましく、それらの使用量は一般式＜ｍ）の化合物に
対し５ ’ １００ｗ／ｗ％、より好ましくは３０〜５
Ｑ ｗ／ｗ％程度で十分である。
系に触媒としてトリメチルアミン、トリエチルアミンな
どの第三級低級アルキルアミン、ピリジンなどのピリジ
ン類、有機カルボン酸塩などを共存させておくと反応は
スムースに進行する。有機カルボン酸の塩としては例え
ば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、
プロピオン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウムなどの一
価以上の脂肪族カルボン酸金属塩、ギ酸アンモニア、酢
酸アンモニウム、マロン酸アンモニウム、コハク酸アン
モニウム、酢酸アルキルアンモニウムなどの一価以上の
脂肪族カルボン酸のアンモニウム塩、安息香酸ナトリウ
ムなどの芳香族カルボン酸の金属塩、イソニコチン酸ア
ンモニウム、安息香酸アンモニウム、アントラニル酸ア
ンモニウム、安息香酸アルキルアンモニウムなどの芳香
族カルボン酸のアンモニウム塩、カルボキシル基を交換
基とする弱酸性陽イオン交換樹脂のアンモニウム塩型、
金属塩型のものなどがあげられるが、工業的製造にはア
ンモニウム塩特に酢酸アンモニウムやギ酸アンモニウム
が好ましく、それらの使用量は一般式＜ｍ）の化合物に
対し５ ’ １００ｗ／ｗ％、より好ましくは３０〜５
Ｑ ｗ／ｗ％程度で十分である。
本発明に用いる温度は、使用する溶媒及び触媒により異
なるので、特に限定するものではないが、−１０〜１０
０℃、好ましくは０〜９０℃とりわけ２０〜７０℃で行
うのが好ましく、概ね０゜１〜７時間時間子反応は完結
する。
なるので、特に限定するものではないが、−１０〜１０
０℃、好ましくは０〜９０℃とりわけ２０〜７０℃で行
うのが好ましく、概ね０゜１〜７時間時間子反応は完結
する。
本発明において出発原料として使用する式（Ｔｌの化合
物は、文献未載の新規物質であり、公知の４−デメチル
−エピポドフィロトキシン（ｒＶ）（特公昭４３−６４
６９号公報参照）を原料として、例えば次の反応経路を
経て合成することができる。
物は、文献未載の新規物質であり、公知の４−デメチル
−エピポドフィロトキシン（ｒＶ）（特公昭４３−６４
６９号公報参照）を原料として、例えば次の反応経路を
経て合成することができる。
（ｔＶ） （Ｖ）
（ＩＩＩ）
（式中Ｒ１およびＲ２は前記に同じである。）即ち、４
−デメチルーエピボドフイロトキシンヌ （ＩＶ） Ｋ不活性溶媒中でジノ・ロゲノｋＧまトＩＪ
／・ロゲノアセチルクロライド（ｎ２ Ｃ１）を反応
させて得られる４−ノ・ログノアセチル−４−デメチル
−エピポドフィロトキシンＭを、不活性溶媒中玉フッ化
ホウ素エチルエーテラートの存在下、０℃より低い温度
で４．６−〇−エチリデンー２．３−ジー０−ハロゲノ
アセチル−β−Ｄ−４ルコビラノース（Ｖｌ）と縮合さ
せることにより化合物（１１を得ることができる。
−デメチルーエピボドフイロトキシンヌ （ＩＶ） Ｋ不活性溶媒中でジノ・ロゲノｋＧまトＩＪ
／・ロゲノアセチルクロライド（ｎ２ Ｃ１）を反応
させて得られる４−ノ・ログノアセチル−４−デメチル
−エピポドフィロトキシンＭを、不活性溶媒中玉フッ化
ホウ素エチルエーテラートの存在下、０℃より低い温度
で４．６−〇−エチリデンー２．３−ジー０−ハロゲノ
アセチル−β−Ｄ−４ルコビラノース（Ｖｌ）と縮合さ
せることにより化合物（１１を得ることができる。
ここで化合物（Ｖｌ）は新規化合物であり、公知の４．
６−０−エチリデン−１−０−ベンジルオキシカルボニ
ル−β−Ｄ−グルコヒラノース（ｖＩＤを原料として、
例えば次の反応経路を経て合成される。
６−０−エチリデン−１−０−ベンジルオキシカルボニ
ル−β−Ｄ−グルコヒラノース（ｖＩＤを原料として、
例えば次の反応経路を経て合成される。
（■）Ｈ
ＬＬ。
（■）
（式中Ｒ１は前記に同じである。）
即ち、４．６−０−エチリデン−１−０−ベンジルオキ
シカルボニル−β−Ｄ−グルコビラノース（■）を不活
性溶媒中、ジノ・ロゲノＬはトリハロゲノアセチルクロ
ライドを反応させて得られる４、 ６−０−エチリデン
−１−〇−ベンジルオキシカルボニルー２．３−ジー０
−ノ＼ロゲノアセチルーβ−Ｄ−グルコビラノース（Ｖ
ｌｌｌ）を水素化分解することＫより、化合物ＣＶＩ）
を得ることができる。
シカルボニル−β−Ｄ−グルコビラノース（■）を不活
性溶媒中、ジノ・ロゲノＬはトリハロゲノアセチルクロ
ライドを反応させて得られる４、 ６−０−エチリデン
−１−〇−ベンジルオキシカルボニルー２．３−ジー０
−ノ＼ロゲノアセチルーβ−Ｄ−グルコビラノース（Ｖ
ｌｌｌ）を水素化分解することＫより、化合物ＣＶＩ）
を得ることができる。
本発明によれば、ハロゲノアセチル基の除去が温和な条
件下で、しかも短時間に行われるため着色物などの副生
成物が少なく、化合物（ＩＩＩ）からエトポシド（１１
を高収率で得ることができる。
件下で、しかも短時間に行われるため着色物などの副生
成物が少なく、化合物（ＩＩＩ）からエトポシド（１１
を高収率で得ることができる。
そのため、着色物の除去などの反応終了後の精製も容易
であり、例えば、反応液にクロロホルム等の疎水性溶媒
を加えて水洗し、溶媒を留去した後再結晶を行うと純粋
なエトポシドが得られる。
であり、例えば、反応液にクロロホルム等の疎水性溶媒
を加えて水洗し、溶媒を留去した後再結晶を行うと純粋
なエトポシドが得られる。
本発明においてアルコール類を酢酸アンモニウム等の低
級脂肪酸のアンモニウム塩又は三級アミンの存在下に反
応させるか、アルコール類とアミン類又はアンモニアと
を併用する場合、反応は室温で短時間のうちに完結し、
溶媒を濃縮するだけでエトポシドが得られるので、反応
操作や反応後の後処理が容易であり工業的製法として極
めて有利な方法である。特に後者の場合、反応は短時間
で完結する。
級脂肪酸のアンモニウム塩又は三級アミンの存在下に反
応させるか、アルコール類とアミン類又はアンモニアと
を併用する場合、反応は室温で短時間のうちに完結し、
溶媒を濃縮するだけでエトポシドが得られるので、反応
操作や反応後の後処理が容易であり工業的製法として極
めて有利な方法である。特に後者の場合、反応は短時間
で完結する。
以下実施例により本発明を具体的に説明する。
実施例１
４−ジクロロアセチル−４−デメチル−エピポドフィロ
トキシン−β−１）−２，３−ジーＯ−ジクロロアセチ
ル−４，６−０−エチリデングルコシド（Ｉｎ） （Ｒ
１、ＦＬｚ ＝−ＣＯＣＩ−１ｃＩ２） Ｉ Ｐ及び酢
酸アンモニウム１１をメタノール２０ｍ１に溶解し、室
温で１５時間攪拌する。反応終了後メタノールを１０ｍ
１まで濃縮し、冷却することによりエトポシドの結晶０
５５１を得た（収率８６１％）。
トキシン−β−１）−２，３−ジーＯ−ジクロロアセチ
ル−４，６−０−エチリデングルコシド（Ｉｎ） （Ｒ
１、ＦＬｚ ＝−ＣＯＣＩ−１ｃＩ２） Ｉ Ｐ及び酢
酸アンモニウム１１をメタノール２０ｍ１に溶解し、室
温で１５時間攪拌する。反応終了後メタノールを１０ｍ
１まで濃縮し、冷却することによりエトポシドの結晶０
５５１を得た（収率８６１％）。
ここで得た結晶のＴＬＣのＲ，ｆ値 （シリカゲル、展
開溶媒クロロホルム゛メタノール−９＋１）、ＩＲ，Ｎ
Ｍｌｌ、及び旋光度は特公昭４６−３７８３７号の方法
により得られた物質のそれと同一であつ１こ。
開溶媒クロロホルム゛メタノール−９＋１）、ＩＲ，Ｎ
Ｍｌｌ、及び旋光度は特公昭４６−３７８３７号の方法
により得られた物質のそれと同一であつ１こ。
ｔｎ、ｐ−２５９” ２６０℃、Ｒ，ｆ＝ｏ。４４件下
で反応した後実施例１と同様に処理してエトポシド結晶
を得た。
で反応した後実施例１と同様に処理してエトポシド結晶
を得た。
実施例１０
ム１１をメタノール２０ｍ１中で４時間還流する。
反応終了後メタノールを留去し、クロロホルム３０ｍ１
を加えて水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧下に留去して残漬をメタノールから再結晶してエ
トポシド結晶０．４９Ｓ’を得た（収率７６．７係）。
を加えて水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧下に留去して残漬をメタノールから再結晶してエ
トポシド結晶０．４９Ｓ’を得た（収率７６．７係）。
実施例１１゜
実施例１において化合物（ｍ）（Ｒ＋、几２−ＣＯＣＨ
ＣＩ□）の代りに、４′−ジブロモアセチル−４−デメ
チル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２．３−シー
０−ジブｑ、モアセチル−４，６−０−エチリデングル
コシド（ＩＩＩ） （Ｒ，１，Ｒ，２＝ ＣＯＣｌ４Ｂ
ｒｚ ）を用いて実施例Ｉと同様にして反応を行ってエ
トポシド結晶４．７５を得た（収率６４，６％）。
ＣＩ□）の代りに、４′−ジブロモアセチル−４−デメ
チル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２．３−シー
０−ジブｑ、モアセチル−４，６−０−エチリデングル
コシド（ＩＩＩ） （Ｒ，１，Ｒ，２＝ ＣＯＣｌ４Ｂ
ｒｚ ）を用いて実施例Ｉと同様にして反応を行ってエ
トポシド結晶４．７５を得た（収率６４，６％）。
実施例１２
化合物（ＩＩＩ） （Ｒ１、Ｒ２＝−ＣＯＣＩ−ＩＣＩ
□）Ｍ７をメタノール２０ｍ１に溶解した後ジエチルア
ミン０６４１を加えて室温で１０分間攪拌する。反応終
了後減圧下に溶媒を留去し、残漬にクロロホルム２０罰
を加えて２Ｎ塩酸で中和、ついで水洗後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に１０＃ｌ／！まで濃縮して
エトポシド結晶０．５３７（収率８３１％）を得た。
□）Ｍ７をメタノール２０ｍ１に溶解した後ジエチルア
ミン０６４１を加えて室温で１０分間攪拌する。反応終
了後減圧下に溶媒を留去し、残漬にクロロホルム２０罰
を加えて２Ｎ塩酸で中和、ついで水洗後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に１０＃ｌ／！まで濃縮して
エトポシド結晶０．５３７（収率８３１％）を得た。
実施例１３
実施例１２にお（・てジエチルアミンのかわりに１（収
率８０．０％）を得た。
率８０．０％）を得た。
実施例１４゜
化合物（用）（Ｒ，、几２ニーＣ０ＣＪ（Ｃ１２） Ｉ
ｔをアンモニアガス０．１５Ｐを溶かしているメタノ
ール２０ｍ１ＶＣ加え、室温で３０分間攪拌する。反応
終了後減圧下に溶媒を留去し、残ａＫクロロホルム１０
ｍ１を加キでエトポシド結晶０．５４ｇ（収率８４７％
）を得た。
ｔをアンモニアガス０．１５Ｐを溶かしているメタノ
ール２０ｍ１ＶＣ加え、室温で３０分間攪拌する。反応
終了後減圧下に溶媒を留去し、残ａＫクロロホルム１０
ｍ１を加キでエトポシド結晶０．５４ｇ（収率８４７％
）を得た。
実施例１５
実施例１２においてメタノールのがわりにジエチルアミ
ン２（：）ｍｌを用いて実施例１２と同様にして反応を
行いエトポシドの結晶０．４０！ｉ’（収率６２７％）
を得た。
ン２（：）ｍｌを用いて実施例１２と同様にして反応を
行いエトポシドの結晶０．４０！ｉ’（収率６２７％）
を得た。
同様に実施例１２においてメタノールのがワリ忙ピリジ
ン２０ｍ１を用いても同様に行うことができる。
ン２０ｍ１を用いても同様に行うことができる。
実施例１６
４−ジクロロアセチル−４−デメチル−エピポドフィロ
トキシン−β−Ｄ〜２，３−ジー０−ジク００アセチル
−４，６−０−エチリデングルコシド＜ＩＲ） （Ｒ１
、Ｆｔｚ −−ＣＯＣＨＣＩ□）の製造（ａｌ ４−ジ
クロロアセチル−４′−デメチル−エビホト７ イＯト
キシン（Ｖ） （Ｒ２＝ −ＣＯＣＨＣＩ□）４−デメ
チル−エピポドフィロトキシン（ＪＶ）８グをアセトン
１６０ｍ１Ｋ溶解し、ピリジン３２１を加えた後−５〜
−１０℃に冷却する。
トキシン−β−Ｄ〜２，３−ジー０−ジク００アセチル
−４，６−０−エチリデングルコシド＜ＩＲ） （Ｒ１
、Ｆｔｚ −−ＣＯＣＨＣＩ□）の製造（ａｌ ４−ジ
クロロアセチル−４′−デメチル−エビホト７ イＯト
キシン（Ｖ） （Ｒ２＝ −ＣＯＣＨＣＩ□）４−デメ
チル−エピポドフィロトキシン（ＪＶ）８グをアセトン
１６０ｍ１Ｋ溶解し、ピリジン３２１を加えた後−５〜
−１０℃に冷却する。
これにジクロロアセチルクロライド４１１を約１５時間
かけて滴下し、更に０５時間攪拌する。
かけて滴下し、更に０５時間攪拌する。
ついで、減圧下にアセトンを留去し、得られ１こ固体を
１．２−ジクロロエタン］ ６０ｍｌＫｆｇＭＩ。
１．２−ジクロロエタン］ ６０ｍｌＫｆｇＭＩ。
１こ抜水洗スる。次いでこの１，２−ジクロロエタン溶
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮して化
合物（Ｖｌ （Ｒ２＝−ＣＯＣｌＩＣ＋２ ） ９．５
Ｐを得た（収率９３４％）。
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮して化
合物（Ｖｌ （Ｒ２＝−ＣＯＣｌＩＣ＋２ ） ９．５
Ｐを得た（収率９３４％）。
ｍｐ・２０７〜２０８℃
■］１１．．ＫＢｒ
ｍａｘ ３５４０，１７７５．１６００，１，４８５゜
１２３５．１．］３０ｃｒｎ−’ （ｂｌ ４．６−０−エチリデン−１−〇−ベンジルオ
キシカルボニルー２．３−ジー０−ジクロロアセ−Ｆ−
ルーβ−Ｊ） −クルコビラ／ −ｙ、 （１４１）
（Ｒ＋ −−ＣＯＣＨＣＩ□） ４、６−０−エチリデン−１−０−ベンジルオキシカル
ボニル−β−Ｄ−グルコヒラノース（Ｖｌｌ）３４０ｇ
−を１，２−ジクｏｏｘタフ３４０ｍ１ｉ懸濁し、ピリ
ジン２３７ノを加えた後０〜５℃に冷却する。これ罠ジ
クロロアセチルクロライド３２４ノを約１時間かけて滴
下した後、更に０５時間攪拌を続ける。ついで反応液を
水洗し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した稜減圧
濃縮して化合物０’１ｌｌ） （Ｒ＋−ＣＯＣＨＣＩｚ
） ５１．０７を得１こ（収率９０．７％）。
１２３５．１．］３０ｃｒｎ−’ （ｂｌ ４．６−０−エチリデン−１−〇−ベンジルオ
キシカルボニルー２．３−ジー０−ジクロロアセ−Ｆ−
ルーβ−Ｊ） −クルコビラ／ −ｙ、 （１４１）
（Ｒ＋ −−ＣＯＣＨＣＩ□） ４、６−０−エチリデン−１−０−ベンジルオキシカル
ボニル−β−Ｄ−グルコヒラノース（Ｖｌｌ）３４０ｇ
−を１，２−ジクｏｏｘタフ３４０ｍ１ｉ懸濁し、ピリ
ジン２３７ノを加えた後０〜５℃に冷却する。これ罠ジ
クロロアセチルクロライド３２４ノを約１時間かけて滴
下した後、更に０５時間攪拌を続ける。ついで反応液を
水洗し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した稜減圧
濃縮して化合物０’１ｌｌ） （Ｒ＋−ＣＯＣＨＣＩｚ
） ５１．０７を得１こ（収率９０．７％）。
ｍ−ｐ、１５０〜１５１℃
ＩＲ，ｖＫＢｒ １７７０，１２５５，１１００．８２
０Ｃｒｎａｘ （Ｃ１４，６−０−エチリデン−２，３−ジー０−ジク
ロロアセチル−β−Ｄ−グルコビラノース（Ｖｌ）（Ｒ
，＝−ＣＯＣＩ−ＩＣＩ□） 化合物（■） （Ｒ，＝−ＣＯＣＨＣ１２） １０．０
９−をアセトン５０Ｍ／に溶解し、パラジウム黒１０Ｐ
を加えて−５〜−１０℃で加圧下に水素化分解を行う。
０Ｃｒｎａｘ （Ｃ１４，６−０−エチリデン−２，３−ジー０−ジク
ロロアセチル−β−Ｄ−グルコビラノース（Ｖｌ）（Ｒ
，＝−ＣＯＣＩ−ＩＣＩ□） 化合物（■） （Ｒ，＝−ＣＯＣＨＣ１２） １０．０
９−をアセトン５０Ｍ／に溶解し、パラジウム黒１０Ｐ
を加えて−５〜−１０℃で加圧下に水素化分解を行う。
反応終了後触媒を炉別し、溶媒を減圧下に留去して化合
物ＣＶＩ） （几、 ＝−ＣＯＣＪ−］Ｃｌ２） ７．
３ ｇ−ヲ得た（収率９５９％）。
物ＣＶＩ） （几、 ＝−ＣＯＣＪ−］Ｃｌ２） ７．
３ ｇ−ヲ得た（収率９５９％）。
ｍ−ｐ、 １３３翫１３５℃
Ｂｒ
■Ｒν ３４４５，１７７５，１３０５．１１６５゜ｍ
；ｌＸ １０９５．１００５，８１５ｃｒｎ （ｄ）ｉ−ジクロロアセチル−４−デメチル−エピポド
フィロトキシン−β−Ｄ−２．３−ジー０−ジクロロア
セチル−４，６−０−エチリデングルコシド（ＩＩυ（
Ｒ＋ 、 Ｒ２ニーＣ０ＣＪＩＣ＋２）化合物（Ｖ）
（Ｒ２−ＣＯＣｌＩＣ＋２ ） ３０ ￥を１．２−ジ
クロロエタン６０ｍ１に溶解し、ついで化合物（ＶＤ（
Ｒ，＝−ＣＯＣＨＣＩ□）２５ｇ−を加えて一１０℃に
冷却する。三フッ化ホウ素エチルエーテラート１．１５
’を約１５時間かけて滴下し、終了後更に０５時間攪拌
を続ける。ピリジン０．８！？−を内温に −５〜−１０℃を保ちながら滴下した抜水を加えて洗浄
する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に濃縮し、残渣をメタノールから再結晶して化合物（Ｉ
ＩＩ） （Ｒ，、Ｒｚ ＝−ＣＯＣＨＣ１□）４４１を
得た（収率８１．４％）。
；ｌＸ １０９５．１００５，８１５ｃｒｎ （ｄ）ｉ−ジクロロアセチル−４−デメチル−エピポド
フィロトキシン−β−Ｄ−２．３−ジー０−ジクロロア
セチル−４，６−０−エチリデングルコシド（ＩＩυ（
Ｒ＋ 、 Ｒ２ニーＣ０ＣＪＩＣ＋２）化合物（Ｖ）
（Ｒ２−ＣＯＣｌＩＣ＋２ ） ３０ ￥を１．２−ジ
クロロエタン６０ｍ１に溶解し、ついで化合物（ＶＤ（
Ｒ，＝−ＣＯＣＨＣＩ□）２５ｇ−を加えて一１０℃に
冷却する。三フッ化ホウ素エチルエーテラート１．１５
’を約１５時間かけて滴下し、終了後更に０５時間攪拌
を続ける。ピリジン０．８！？−を内温に −５〜−１０℃を保ちながら滴下した抜水を加えて洗浄
する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に濃縮し、残渣をメタノールから再結晶して化合物（Ｉ
ＩＩ） （Ｒ，、Ｒｚ ＝−ＣＯＣＨＣ１□）４４１を
得た（収率８１．４％）。
ｍ、ｐ、２Ｑ７〜２０８℃
Ｂｒ
ＩＲν １８８０．１６１０．＋４９０．１２４０゜ｍ
ａｘ １１３０．９３５．８２０ｃｒｎ 実施例１７゜ ４−ジブロモアセチル−４−デメチル−エピポドフィロ
トキシン−β−Ｄ−２．３−ジーＯ−ジブロモアセチル
−４，６−０−エチリデングルコシド（ＩＩＩ） （Ｒ
＋ 、 Ｒ２＝ Ｃ０ＣＨＢｒ２）（ａｌ ４−ジブロ
モアセチル−４−デメチル−エピポドフィロトキシンＣ
ＶＩ（Ｒ２＝ Ｃ０ＣＨＢｒｚ）４−デメチルーエビボ
ドフィロトキシ（ＩＶ）５．０１を１．２−ジクロロエ
タン１５０ＩＩＩｅに溶解し、ピリジン１．５１を加え
た後−５〜−１０℃に冷却する。これにジブロモアセチ
ルクロライド３８１を約１５時間かけて滴下し、更に０
５時間攪拌する。ついで反応液を水洗し、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後５０ｍ１になるまで減圧
濃縮すること罠より化合物（Ｖ） （Ｒ２−−ＣＯＣＩ
（Ｂｒ２）の１．２−ジクロロエタン溶液を得た。
ａｘ １１３０．９３５．８２０ｃｒｎ 実施例１７゜ ４−ジブロモアセチル−４−デメチル−エピポドフィロ
トキシン−β−Ｄ−２．３−ジーＯ−ジブロモアセチル
−４，６−０−エチリデングルコシド（ＩＩＩ） （Ｒ
＋ 、 Ｒ２＝ Ｃ０ＣＨＢｒ２）（ａｌ ４−ジブロ
モアセチル−４−デメチル−エピポドフィロトキシンＣ
ＶＩ（Ｒ２＝ Ｃ０ＣＨＢｒｚ）４−デメチルーエビボ
ドフィロトキシ（ＩＶ）５．０１を１．２−ジクロロエ
タン１５０ＩＩＩｅに溶解し、ピリジン１．５１を加え
た後−５〜−１０℃に冷却する。これにジブロモアセチ
ルクロライド３８１を約１５時間かけて滴下し、更に０
５時間攪拌する。ついで反応液を水洗し、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後５０ｍ１になるまで減圧
濃縮すること罠より化合物（Ｖ） （Ｒ２−−ＣＯＣＩ
（Ｂｒ２）の１．２−ジクロロエタン溶液を得た。
（ｂｌ ４．６−０−エチリデン−１−０−ベンジルオ
キシカルボニル−２，３−ジー０−ジブロモアセチに−
１−Ｄ−ｆｋ’：１ビラ／−スＯ’１ｌｌ） （Ｒｚ
−ＣＯＣＩ（Ｂｒ２ ） ４．６−０−エチリデン−１−０−ベンジルオキシカル
ボニル−β−Ｄ−グルコヒラノース（■）５．１１を１
．２−ジクロロエタン５１ｍ１に懸濁しピリジン３６１
を加えた後０〜５℃に冷却する。
キシカルボニル−２，３−ジー０−ジブロモアセチに−
１−Ｄ−ｆｋ’：１ビラ／−スＯ’１ｌｌ） （Ｒｚ
−ＣＯＣＩ（Ｂｒ２ ） ４．６−０−エチリデン−１−０−ベンジルオキシカル
ボニル−β−Ｄ−グルコヒラノース（■）５．１１を１
．２−ジクロロエタン５１ｍ１に懸濁しピリジン３６１
を加えた後０〜５℃に冷却する。
これにジブロモアセチルクロライド７．８Ｐを約１時間
かけて滴下した後火に３０分間攪拌を続ける。ついで、
反応液を水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後２５ｍ１になるまで減圧濃縮することにより化合
物（ｖｍ） （Ｒ，・Ｃ０ＣＨＢｒ２）の１．２−ジク
ロロエタン溶液を得た。
かけて滴下した後火に３０分間攪拌を続ける。ついで、
反応液を水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後２５ｍ１になるまで減圧濃縮することにより化合
物（ｖｍ） （Ｒ，・Ｃ０ＣＨＢｒ２）の１．２−ジク
ロロエタン溶液を得た。
（Ｃ１４，６−０−エチリデン−２，３−ジー〇−ジブ
ロモアセチル−β−Ｄ−グルコビラノース（Ｖｌ）（Ｒ
１＝ Ｃ０ＣＨＢｒｚ） ｆｂｌ ノ化合物（ｖＩ）＜几、 ＝−Ｃ０ＣＨＢｒ２
）の１．２−ジクロロエタン溶液２５ ｍｌにパラジウ
ム黒０．４５／”を加えて−１０〜−５℃で加圧下に水
素添加を行う。反応終了後触媒を炉別して化合物（ｖｌ
）（Ｒ，＝−Ｃ０ＣＨＢｒ２）の１．２−ジクロロエタ
ン溶液を得た。
ロモアセチル−β−Ｄ−グルコビラノース（Ｖｌ）（Ｒ
１＝ Ｃ０ＣＨＢｒｚ） ｆｂｌ ノ化合物（ｖＩ）＜几、 ＝−Ｃ０ＣＨＢｒ２
）の１．２−ジクロロエタン溶液２５ ｍｌにパラジウ
ム黒０．４５／”を加えて−１０〜−５℃で加圧下に水
素添加を行う。反応終了後触媒を炉別して化合物（ｖｌ
）（Ｒ，＝−Ｃ０ＣＨＢｒ２）の１．２−ジクロロエタ
ン溶液を得た。
（ｄ）４−ジブロモアセチル−４−デメチル−エピポド
フィロトキシン−β−Ｄ −２，３−ジー〇−ジブロモ
アセチル−４，６−０−エチリデングルコシド（■）（
几３．几２−−Ｃ０ＣＩ−ＩＢ「２）化合物（ＳＡ （
Ｒ２＝ Ｃ０ＣＩ−ＨＢｒ２）の１，２−ジクｏ。
フィロトキシン−β−Ｄ −２，３−ジー〇−ジブロモ
アセチル−４，６−０−エチリデングルコシド（■）（
几３．几２−−Ｃ０ＣＩ−ＩＢ「２）化合物（ＳＡ （
Ｒ２＝ Ｃ０ＣＩ−ＨＢｒ２）の１，２−ジクｏ。
エタン溶液２５ｍ１と化合物（ＶＤ （Ｒ＋ −−Ｃ０
ＣＨＢｒ２）の１．２−ジクロロエタン溶液５０ｍ１を
あわせ一１０℃に冷却する。三フッ化ホウ素エチルニー
テラー）２．８１４を約１５時間かけて滴下し、終了援
受［３０分間攪拌を続ける。ピリジン２．０几２−−Ｃ
ＯＣＨＢｒｚ ）が得られる。
ＣＨＢｒ２）の１．２−ジクロロエタン溶液５０ｍ１を
あわせ一１０℃に冷却する。三フッ化ホウ素エチルニー
テラー）２．８１４を約１５時間かけて滴下し、終了援
受［３０分間攪拌を続ける。ピリジン２．０几２−−Ｃ
ＯＣＨＢｒｚ ）が得られる。
実施例１８
４−ジクロロアセチル−４−デメチル−エピポドフィロ
トキシン−β−Ｄ −２，３−ジー０−）ジクロロアセ
チル−４，６−０−エチリデングルコシド（Ｉｎ） （
ＩＩ、、 ＝−Ｃ０ＣＣｌ５． Ｒ２＝−ＣＯＣＨＣＩ
□）（ａｌ ４．６−０−エチリデン−１−０−ベンジ
ルオキシカルボニル−２，３−ジー０−ＩＪり０１：１
７セチルーβ−Ｄ−グルコビラノース＜Ｖｍ） （几１
−−ＣＯＣＣｈ ） 実施例１７（ｂｌにおいてジブロモアセチルクロライド
の代りにトリクロロアセチルクロライド３５グを用（・
て化合物（［）（山−−Ｃ０ＣＣ１ａ ）の１．２−ジ
クロロエタン溶液２５ｍ６を得１こ。
トキシン−β−Ｄ −２，３−ジー０−）ジクロロアセ
チル−４，６−０−エチリデングルコシド（Ｉｎ） （
ＩＩ、、 ＝−Ｃ０ＣＣｌ５． Ｒ２＝−ＣＯＣＨＣＩ
□）（ａｌ ４．６−０−エチリデン−１−０−ベンジ
ルオキシカルボニル−２，３−ジー０−ＩＪり０１：１
７セチルーβ−Ｄ−グルコビラノース＜Ｖｍ） （几１
−−ＣＯＣＣｈ ） 実施例１７（ｂｌにおいてジブロモアセチルクロライド
の代りにトリクロロアセチルクロライド３５グを用（・
て化合物（［）（山−−Ｃ０ＣＣ１ａ ）の１．２−ジ
クロロエタン溶液２５ｍ６を得１こ。
ｆｂｌ ４．６−０−エチリデン−２，３−〇−）リク
ロロアセチルーβ−Ｄ−グルコビラノース（Ｖｌ）（Ｒ
１＝ Ｃ０ＣＣｌ５） （ａｌで得られ１こ溶液２５ｍ１を用い、実施例］７（
Ｃ）と同様にして化合物（Ｍ） ＣＩも＋ ＝ Ｃ０Ｃ
Ｃ’＋３）の１．２−ジクロロエタン溶液２５ｍ１ｔｔ
得１こ。
ロロアセチルーβ−Ｄ−グルコビラノース（Ｖｌ）（Ｒ
１＝ Ｃ０ＣＣｌ５） （ａｌで得られ１こ溶液２５ｍ１を用い、実施例］７（
Ｃ）と同様にして化合物（Ｍ） ＣＩも＋ ＝ Ｃ０Ｃ
Ｃ’＋３）の１．２−ジクロロエタン溶液２５ｍ１ｔｔ
得１こ。
（Ｃ１４’−）クロロアセチル−４′−テメチル−エビ
ボドフィロトキシンーβ−Ｄ−２，３−ジー〇−］・ジ
クロロアセチル−４，６−０−エチリデングルコシド（
Ｉｎ） （Ｒ１＝−Ｃ０ＣＣｌ５．１４２−ＣＯＣＩｒ
Ｃｌ、）（ｂｌで得られた溶液２５ｍ１及び実施例１６
（ａｌで得られた化合物Ｍ（Ａも２＝−ＣＯＣＨＣＩ□
）を含む１．２＝ジクロロ工タン溶液５０ｍ１を用い、
実施例１６（ｄ）と同様にすると化合物（川） （Ｌ
−Ｃ０ＣＣ’＋３゜Ｒ２” Ｃ０ＣＩ（Ｃ１２）が得ら
れる。
ボドフィロトキシンーβ−Ｄ−２，３−ジー〇−］・ジ
クロロアセチル−４，６−０−エチリデングルコシド（
Ｉｎ） （Ｒ１＝−Ｃ０ＣＣｌ５．１４２−ＣＯＣＩｒ
Ｃｌ、）（ｂｌで得られた溶液２５ｍ１及び実施例１６
（ａｌで得られた化合物Ｍ（Ａも２＝−ＣＯＣＨＣＩ□
）を含む１．２＝ジクロロ工タン溶液５０ｍ１を用い、
実施例１６（ｄ）と同様にすると化合物（川） （Ｌ
−Ｃ０ＣＣ’＋３゜Ｒ２” Ｃ０ＣＩ（Ｃ１２）が得ら
れる。
特許出願人 日本化薬株式会社
手 続 補 正 書
昭和５？年７月（？臼
特許庁長官 志 賀 学 殿
１ 事件の表示 昭和５９年特許願第１０１７６６号７
、発明の名称 エトポシド°の新規製造法１ 補正をす
る者 事件との関係 出願人東京都千代田区富士見−丁
目１１番２号（４０８）日本化薬株式会社 □瞬嶽坂野常和 ４ 代 理 人 東京都千代田区富士見−丁目１１番２
号５ 補正命令の日付 （自 発） ６ 補正により増加する発明の数 ７ 補正の対象 明細書の特許請求の範囲の欄及び発明
の詳細な説明の欄 ＆補正の内容 別紙の通り 補 正 の 内 容 １ 明細書、１〜３ページの特許請求の範囲を次のよう
に訂正する。
、発明の名称 エトポシド°の新規製造法１ 補正をす
る者 事件との関係 出願人東京都千代田区富士見−丁
目１１番２号（４０８）日本化薬株式会社 □瞬嶽坂野常和 ４ 代 理 人 東京都千代田区富士見−丁目１１番２
号５ 補正命令の日付 （自 発） ６ 補正により増加する発明の数 ７ 補正の対象 明細書の特許請求の範囲の欄及び発明
の詳細な説明の欄 ＆補正の内容 別紙の通り 補 正 の 内 容 １ 明細書、１〜３ページの特許請求の範囲を次のよう
に訂正する。
記
１１式
〔式中、Ｒ＋および几２は同じか異なって−ＣＱ ＣＨ
Ｘ２または−ｃｏｃｘ、 （ｘはハロゲン原子を示す。
Ｘ２または−ｃｏｃｘ、 （ｘはハロゲン原子を示す。
〕を示す。〕
で表わされる４′−ハロゲノアセチル−４′−テメチル
エピボドフィロトキシンーβ−Ｄ−２゜３−ジー０−ハ
ロゲノアセチル−４，６−０−エチリデングルコシドに
アルコール類、アミン類及び／又はアンモニアを反応さ
せてハロゲノアセチル基を除去することを特徴とする式 で表わされるエトポシドの製造法。
エピボドフィロトキシンーβ−Ｄ−２゜３−ジー０−ハ
ロゲノアセチル−４，６−０−エチリデングルコシドに
アルコール類、アミン類及び／又はアンモニアを反応さ
せてハロゲノアセチル基を除去することを特徴とする式 で表わされるエトポシドの製造法。
〔式中、Ｒ１及びＲ２は同じか異なって−ＣＯＣＨＸ
２又はＣ０ＣＸ３（Ｘはハロゲン原子を示す。）を示す
。〕 で表わされる４′−ハロゲノアセチル−４′−デメチル
エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２゜３−ジー０−ハ
ロゲノアセチル−４，６−０−エチリデングルコシド。
２又はＣ０ＣＸ３（Ｘはハロゲン原子を示す。）を示す
。〕 で表わされる４′−ハロゲノアセチル−４′−デメチル
エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２゜３−ジー０−ハ
ロゲノアセチル−４，６−０−エチリデングルコシド。
３式
２、同、１３ページ、１０行目の「できる。」を［でき
る。なお、水素化分解に際し若干のα一体の生成は避け
られないが、化合物（Ｖｌ）は反応液からβ一体のみが
選択的に結晶化してくるので、α一体とβ一体の分離が
容易であるという性質を有する。又、化合物（Ｖｌ）の
β一体は安定性が良好でα一体への異性化がほとんどみ
られないので、長期間の保存が可能である。」３ 同、
２１ページ、下から７行目の「留去して」を「留去する
。残漬にジイソプロピルエーテル】７ｍｔを加えて０℃
迄全冷却後吸引濾過て」に訂正する。
る。なお、水素化分解に際し若干のα一体の生成は避け
られないが、化合物（Ｖｌ）は反応液からβ一体のみが
選択的に結晶化してくるので、α一体とβ一体の分離が
容易であるという性質を有する。又、化合物（Ｖｌ）の
β一体は安定性が良好でα一体への異性化がほとんどみ
られないので、長期間の保存が可能である。」３ 同、
２１ページ、下から７行目の「留去して」を「留去する
。残漬にジイソプロピルエーテル】７ｍｔを加えて０℃
迄全冷却後吸引濾過て」に訂正する。
以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １式 〔式中、亀およびＲ２は同じか異なって−ＣＯＣＨＸ２
または一〇〇〇Ｘ３ （Ｘはハロゲン原子を示す。）を
示す。〕 で表わされる４−ハロゲノアセチル−４−デメチルエピ
ポドフィロトキシン−β−Ｄ−２゜３−ジー０−ハロゲ
ノアセチル−４，６−０−エチリデングルコシド忙アル
コール類、アミン類及び／又はアンモニアを反応させて
・・ロゲノアセチル基を除去することを特徴とする式 テ表ワされるエトポシドの製造法。 メチルエピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２゜３−ジー
０−ハロゲノアセチル−４，６−０−エチリデングルコ
シド。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59101766A JPS60246393A (ja) | 1984-05-22 | 1984-05-22 | エトポシドの新規製造法 |
| EP85303577A EP0162701B1 (en) | 1984-05-22 | 1985-05-21 | Process for producing etoposide and intermediate for use therein |
| DE8585303577T DE3572176D1 (en) | 1984-05-22 | 1985-05-21 | Process for producing etoposide and intermediate for use therein |
| US06/904,372 US4757138A (en) | 1984-05-22 | 1986-09-08 | Process for producing etoposide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59101766A JPS60246393A (ja) | 1984-05-22 | 1984-05-22 | エトポシドの新規製造法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25948087A Division JPS63119494A (ja) | 1987-10-16 | 1987-10-16 | エトポシド用中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60246393A true JPS60246393A (ja) | 1985-12-06 |
| JPS6328438B2 JPS6328438B2 (ja) | 1988-06-08 |
Family
ID=14309344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59101766A Granted JPS60246393A (ja) | 1984-05-22 | 1984-05-22 | エトポシドの新規製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4757138A (ja) |
| EP (1) | EP0162701B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60246393A (ja) |
| DE (1) | DE3572176D1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09151187A (ja) * | 1985-12-16 | 1997-06-10 | Univ Bar Ilan | ４′−デメチルエピポドフィロトキシン誘導体 |
| JP2002514223A (ja) * | 1997-06-02 | 2002-05-14 | ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー | エトポシドの製造方法 |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4916217A (en) * | 1987-01-08 | 1990-04-10 | Bristol-Myers Company | Phosphorus containing derivatives of epipodophyllotoxin |
| US4874851A (en) * | 1987-07-01 | 1989-10-17 | Bristol-Meyers Company | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives |
| US4904768A (en) * | 1987-08-04 | 1990-02-27 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives |
| US4868291A (en) * | 1987-08-20 | 1989-09-19 | Bristol-Myers Company | 4'-deshydroxyepipodophyllotoxin glucosides: synthesis and use |
| US4888419A (en) * | 1987-08-31 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | 3'-demethoxyepipodophyllotoxin glucoside derivatives |
| US4935504A (en) * | 1987-12-18 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-acyl derivatives |
| US4912204A (en) * | 1988-09-06 | 1990-03-27 | Bristol-Myers Company | Fluoro-substituted epipodophyllotoxin glucosides |
| US5061791A (en) * | 1988-12-21 | 1991-10-29 | Warner-Lambert Company | 4-bromo-4'-demethylepipodophyllotoxin derivatives |
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