CN102603762A - 一种依托泊甙中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依托泊甙中间体的制备方法，包括如下步骤：(1)将化合物A加入以二氯甲烷作溶剂反应体系中，再加入三甲基碘硅烷，将反应液冷却至-10℃～-5℃，反应原料完全消耗后，加入正己烷搅拌析出粉末固体，过滤后得化合物B；(2)化合物B加入二氯甲烷溶剂中，室温下搅拌均匀后，溶解液冷冻至-5℃～-8℃，滴加吡啶，再迅速滴加二氯乙酰氯后继续搅拌至反应结束，得化合物C；(3)向上步反应液中加入丙酮、水及硫代硫酸钠，在25℃～30℃下搅拌至反应完全，反应液加水析出白色固体，重结晶后得到化合物D；具体反应式如下：
。本发明具有低成本、高效率；环境友好，反应温和，安全性高等优点。
Description
技术领域
本发明属于医药工程领域，具体的说，是一种依托泊甙中间体的制备方法。
背景技术
依托泊甙(Etoposide)又称为足叶乙甙，它是鬼臼毒素(Podophyllotoxin)的糖甙衍生物。
依托泊甙具有良好的抗肿瘤药效，但是由于其生产成本较高，使得肿瘤患者在经济上背负较大的压力。
目前以鬼臼毒素原料生产依托泊甙广泛采用的工艺主要有二种：
一种是以鬼臼毒素经与氢溴酸反应制备表鬼臼毒素后再与糖偶联制备而成。
另一种是由鬼臼毒素转化成4’-二氯乙酰基表鬼臼毒素(简称酰化表鬼臼毒素，以下同)后再与糖偶联合成得到，其中酰化表鬼臼毒素是生产依托泊甙一种工艺的重要中间体。
以上二种工艺均有以下特点：
副反应较多，杂质含量较高，产品后处理复杂，收率较低，而且都用到高腐蚀性的液溴和易燃物赤磷，生产过程中对环境保护设施和职业卫生防护措施以及对消防要求较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了避免已有工艺的缺点，改善反应条件，减少副反应产生，降低杂质的含量，提高主原料鬼臼毒素的利用率和收率，降低成本，同时避免使用高腐蚀性的液溴和易燃物赤磷，提供一种新的依托泊甙的制备方法，该制备方法对于节约生产成本，降低患者的医药费用，加强环境保护，节约植物资源都具有极为重要的意义，且有较好的经济效益。
本发明的简单原理：
本发明制备依托泊甙的路线是以化合物A(鬼臼毒素)为原料，利用三甲基碘硅烷对其进行碘代和去甲基化，通过后处理及简单的结晶得到较好纯度的固体化合物B，再使用二氯乙酰氯对其4’位的羟基保护从而得到化合物C，最后将4位上的碘水解即可得到目标化合物D(4’-二氯乙酰基表鬼臼毒素)，使用这种方法能降低合成过程中产生的杂质，从而提高制备酰化表鬼臼毒素的收率，得到成本更低而品质更高的依托泊甙。上述方法的具体反应式如下：
本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现：
一种依托泊甙中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
以化合物A(鬼臼毒素)为原料，利用三甲基碘硅烷对其进行碘代和去甲基化，通过后处理及结晶，得到化合物B；
再使用二氯乙酰氯对其4’位的羟基保护从而得到化合物C；
最后将4位上的碘水解，得到目标化合物D，即酰化表鬼臼毒素。
进一步，一种依托泊甙中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)化合物B的制备：
将化合物A加入以二氯甲烷作溶剂反应体系中，加入三甲基碘硅烷，将反应液冷却至-10℃～-5℃，薄层色谱(TLC)检测反应原料完全消耗，加入正己烷搅拌析出粉末固体，过滤后得化合物B；
(2)酰化反应步骤：
将步骤(1)制备的化合物B加入二氯甲烷溶剂中，室温下搅拌均匀后，溶解液冷冻至-5℃～-8℃以下，再滴加吡啶，迅速滴加二氯乙酰氯后继续搅拌至反应结束，得化合物C；
(3)化合物D的制备：
向步骤(2)制备的含有化合物C的反应液中加入丙酮、水及硫代硫酸钠，在25℃～30℃下搅拌至反应完全，反应液加水析出白色固体，白色固体重结晶后得到化合物D，即酰化表鬼臼毒素；
具体反应式如下：
其中，步骤(1)中，所述化合物A(mol)∶三甲基碘硅烷(mol)∶二氯甲烷(L)比为1～5∶1～10∶1～10。
其中，步骤(1)中，冷却温度为-10℃；步骤(2)冷冻至-8℃。
其中，步骤(3)中，所述化合物C的反应液经丙酮溶解，倒入反应釜，加入水，55℃水解一小时，反应完毕后，将反应液降温至25℃～30℃，加入硫代硫酸钠300g，搅拌1.5～2小时，然后降温至4～6℃。
由于采用了如上的技术方案，本发明克服了传统工艺的杂质较多，纯化难度大，产率偏低，工作量大等缺点，其与现有技术相比，具有如下优点：
1.采用类似一锅法反应，大量减少反应后处理，同时反应能降低杂质的生成，从而大幅提高酰化表鬼臼毒素的产率，做到了低成本、高效率。
2.不使用高腐蚀性的液溴，也不使用易燃物赤磷，环境友好，反应温和，安全性高。
附图说明
图1为化合物D的液相色谱-质谱联用图谱。
图2为化合物D的液相色谱-质谱联用图谱。
图3为化合物D的液相色谱-质谱联用图谱。
图4为化合物D的液相色谱-质谱联用图谱。
图5为化合物D的高效液相色谱图谱。
图6为化合物D的核磁共振氢谱。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或厂商提供的条件进行。
实施例1
(1)化合物B制备：
向清洁干燥的200L反应釜中分别投入化合物A(鬼臼毒素，下同)(10kg)，干燥的二氯甲烷(45L)，搅拌，然后往反应釜中通入氮气20分钟替换反应釜中的空气。将反应液降温至-10℃，开始滴加三甲基碘硅烷(14Kg)和二氯甲烷(15L)的混合溶液，时间控制在2小时，滴加过程温度控制在-10℃。滴加完毕后，温度控制在-10℃，保温反应4小时，薄层色谱(TLC)检测反应原料完全消耗，取20L石油醚加入，有大量粉末状固体析出，搅拌20分钟后过滤，得化合物B(4’-去甲基-4-碘代鬼臼毒素，下同)粗品10.84kg，产率：88％，取过滤物固体直接下一步反应。
(2)酰化反应
取20L反应釜清洁并干燥，投入8.75L二氯甲烷，625ml吡啶搅拌并降温到-8℃。待搅拌均匀，投入上步碘化物，即化合物B(1kg)，迅速滴加二氯乙酰氯(500ml)，约45分钟滴加完毕，保持温度在-5℃±2℃，滴加完毕继续搅拌30分钟，反应完毕，萃取，1mol/l盐酸5L洗涤一次，水相用二氯甲烷(1L×3)反萃。合并有机相，用饱和食盐水(5L×2)洗涤，有机相无水硫酸钠500g干燥半小时，过滤浓缩至无液体滴出，得中间体化合物C(4’-二氯乙酰基-4-碘代鬼臼毒素，下同)，并直接转入下一步反应。
(3)制备酰化表鬼臼毒素
取上一步反应全部所得，用8.75L丙酮溶解，倒入20L反应釜，加入8.75L自来水。55℃水解一小时，反应完毕后，将反应液降温至25℃，往反应液里加入硫代硫酸钠300g，搅拌2小时，然后降温至5℃，有大量的固体析出，将反应液抽滤，纯化后得化合物D(4’-二氯乙酰基表鬼臼毒素，下同)871.2g，产率：87％。
实施例1制备的产物，为化合物D，其理化性质，经过液相色谱-质谱联用检测、高效液相色谱(HPLC)、核磁共振检测。实验数据见图1～图10。
图1～图4为化合物D的液相色谱-质谱联用图谱。
从图1～图4及图6可以确定化合物D的结构符合目标产物。
图5为化合物D的高效液相色谱(HPLC)图谱。(主峰纯度为98.24％)。
HPLC的色谱峰结果，参见表1。
表1色谱峰结果
| 保留时间 | 面积 | 峰高 | ％面积 | ||
| 1 | 2.950 | 4129 | 2110 | 0.84 | |
| 2 | 3.870 | 1247363 | 245083 | 98.24 | |
| 3 | 4.347 | 7507 | 1419 | 0.59 | |
| 4 | 7.403 | 6746 | 677 | 0.53 |
图6为化合物D的核磁共振氢谱。
实施例2
(1)化合物B制备
向清洁干燥的500L反应釜中分别投入化合物A鬼臼毒素(20kg)，干燥的二氯甲烷(90L)，搅拌，然后往反应釜中通入氮气20分钟替换反应釜中的空气。将反应液降温至-10℃，开始滴加三甲基碘硅烷(28Kg)和二氯甲烷(30L)的混合溶液，时间控制在2小时，滴加过程温度控制在-5℃。滴加完毕后，温度控制在-5℃，保温反应4小时，薄层色谱(TLC)检测反应原料完全消耗，取40L石油醚加入，有大量粉末状固体析出，搅拌20分钟后过滤，得化合物B粗品21.92kg，产率：89％，取过滤物固体直接下一步反应。
(2)酰化反应
取反应釜(100L)清洁并干燥，投入二氯甲烷(22L)，吡啶(1.6L)搅拌并降温到-5℃。待搅拌均匀，投入上步碘化物(2.5kg)，迅速滴加二氯乙酰氯(1.25L)，约50分钟滴加完毕，保持温度在-5℃±2℃，滴加完毕继续搅拌30分钟，反应完毕，萃取，1mol/l盐酸(12.5L)洗涤一次，水相用二氯甲烷(3L×3)反萃。合并有机相，用饱和食盐水(15L×2)洗涤，有机相无水硫酸钠1kg干燥半小时，过滤浓缩至无液体滴出，得中间体(C)，并直接转入下一步反应。
(3)制备酰化表鬼臼毒素
取上一步反应全部所得，用丙酮(22L)溶解，倒入100L反应釜，加入自来水(22L)。55℃水解一小时，反应完毕后，将反应液降温至25℃，往反应液里加入硫代硫酸钠(750g)，搅拌2小时，然后降温至5℃，有大量的固体析出，将反应液抽滤，纯化后得产品2.15kg，产率：86％。
检测方法与实施例1相同。纯度为98.10％。
对比例1
(1)溴化反应
取5L的三口反应瓶与机械搅拌装置安装好，用橡皮管与3L的反应瓶相联通，用氩气置换反应瓶中的空气。向5L的反应瓶中加入2.92L氢溴酸，2.16Kg赤磷，向3L反应瓶中投入0.54Kg赤磷与1.34L氢溴酸，用橡皮管把干燥管与3L的反应瓶相联通。取一恒压滴液漏斗，向其中加入液溴，开动机械搅拌后向5L的反应瓶中滴加液溴。取5L反应瓶，向其中投入鬼臼毒素：700g，二氯乙烷：3.1L，***：1.05L，装上温度计，搅拌杆及套管，安装后搅拌，反应液保持在-5～0℃。向反应液中通气，通气过程中保持反应液在-5～0℃，反应液增重至1.70kg即停止通气。把反应瓶瓶口密封，放入-20℃的冰柜中，放置时间不小于60小时。取出反应液，用5L旋蒸瓶减压浓缩至无液滴滴出，加入1.1L丙酮，将固体捣碎，然后将丙酮减压浓缩至无液滴滴出，再加入1.1L丙酮，再将固体捣碎，放入冰柜，放置时间不小于10h。取出上述旋蒸瓶，将其中固体抽滤，滤饼用400ml丙酮打浆洗涤，抽干，得溴化物固体，放在空气中24小时晾干，称重得380g溴化物，产率：48.5％。
(2)酰化反应
取20L反应釜清洁并干燥，投入二氯甲烷(8.5L)，吡啶(600ml)搅拌并降温到-5℃～-10℃。待搅拌均匀，投入溴化物(900g)，迅速滴加二氯乙酰氯(450ml)，约40分钟滴加完毕，保持温度在-5℃～-10℃，滴加完毕继续搅拌30分钟，点板检测反应进度，反应完毕，萃取，1mol/l盐酸5L萃取一次，水相用二氯甲烷反萃三次，每次1L。合并有机相，用饱和食盐水(5L×2)洗涤，有机相无水硫酸钠(500g)干燥半小时，过滤浓缩至无液体滴出，得中间体。
(3)水解制备目标化合物
上步中间体粗品用丙酮(8.0L)溶解，倒入20L反应釜，加入自来水(8.0L)。50℃水解一小时，点板检测反应进度，反应完毕，抽滤，产品用水洗至中性，45℃鼓风干燥烘干，得酰化表鬼臼毒素粗品，纯化得692g，产率：62％。
检测方法与实施例1相同。纯度为96.23％。
对比例2
(1)溴化反应
取5L的三口反应瓶与机械搅拌装置安装好，用橡皮管与3L的反应瓶相联通，用氩气置换反应瓶中的空气。向5L的反应瓶中加入2.92L氢溴酸，2.16Kg赤磷，向3L反应瓶中投入0.54Kg赤磷与1.34L氢溴酸，用橡皮管把干燥管与3L的反应瓶相联通。取一恒压滴液漏斗，向其中加入液溴，开动机械搅拌后向5L的反应瓶中滴加液溴。取5L反应瓶，向其中投入鬼臼毒素：700g，二氯乙烷：3.1L，***：1.05L，装上温度计，搅拌杆及套管，安装后搅拌，反应液保持在-5～0℃。向反应液中通气，通气过程中保持反应液在-5～0℃，反应液增重至1.70kg即停止通气。把反应瓶瓶口密封，放入-20℃的冰柜中，放置时间不小于60小时。取出反应液，用5L旋蒸瓶减压浓缩至无液滴滴出，加入1.1L丙酮，将固体捣碎，然后将丙酮减压浓缩至无液滴滴出，再加入1.1L丙酮，再将固体捣碎，放入冰柜，放置时间不小于10h。取出上述旋蒸瓶，将其中固体抽滤，滤饼用400ml丙酮打浆洗涤，抽干，得溴化物固体，放在空气中24小时晾干，称重得368g溴化物，产率：47％。
(2)酰化反应
取20L反应釜清洁并干燥，投入二氯甲烷(14L)，吡啶(1L)搅拌并降温到-5℃～-10℃。待搅拌均匀，投入溴化物(1.5kg)，迅速滴加二氯乙酰氯(750ml)，约40分钟滴加完毕，保持温度在-8℃，滴加完毕继续搅拌30分钟，点板检测反应进度，反应完毕，萃取，1mol/l盐酸8.5L萃取一次，水相用二氯甲烷(2L×3)反萃，合并有机相，用饱和食盐水(8L×2)洗涤，有机相无水硫酸钠(1kg)干燥半小时，过滤浓缩至无液体滴出，得中间体。
(3)水解制备目标化合物
上步中间体粗品用丙酮(13L)溶解，倒入50L反应釜，加入自来水(13L)。50℃水解一小时，点板检测反应进度，反应完毕，抽滤，产品用水洗至中性，45℃鼓风干燥烘干，得酰化表鬼臼毒素粗品，纯化得1.13kg，产率：61％。
检测方法与实施例1相同。纯度为95.89％。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (5)
1.一种依托泊甙中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
以化合物A(鬼臼毒素)为原料，利用三甲基碘硅烷对其进行碘代和去甲基化，通过后处理及结晶，得到化合物B；
再使用二氯乙酰氯对其4’位的羟基保护从而得到化合物C；
最后将4位上的碘水解，得到目标化合物D，即酰化表鬼臼毒素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)化合物B的制备：
将化合物A加入以二氯甲烷作溶剂反应体系中，加入三甲基碘硅烷，将反应液冷却至-10℃～-5℃，薄层色谱检测反应原料完全消耗，加入正己烷搅拌析出粉末固体，过滤后得化合物B；
(2)酰化反应步骤：
将步骤(1)制备化合物B加入二氯甲烷溶剂中，室温下搅拌均匀后，溶解液冷冻至-5℃～-8℃以下，再滴加吡啶，迅速滴加二氯乙酰氯后继续搅拌至反应结束，得化合物C；
(3)化合物D的制备：
向步骤(2)制备的含有化合物C的反应液中加入丙酮、水及硫代硫酸钠，在25℃～30℃下搅拌至反应完全，反应液加水析出白色固体，白色固体重结晶后得到化合物D，即酰化表鬼臼毒素；
具体反应式如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物A(mol)∶三甲基碘硅烷(mol)∶二氯甲烷(L)比为1～5∶1～10∶1～10。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，冷却温度为-10℃；步骤(2)冷冻至-8℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述化合物C的反应液经丙酮溶解，倒入反应釜，加入水，55℃水解一小时，反应完毕后，将反应液降温至25℃～30℃，加入硫代硫酸钠300g，搅拌1.5～2小时，然后降温至4～6℃。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120725 |