JP6860919B2 - 間葉系kras変異型がん治療剤 - Google Patents
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Description
1.線維芽細胞増殖因子受容体1(FGFR1)阻害剤を含む、間葉系KRAS変異型がん治療剤。
2.MAPK/ERKキナーゼ(MEK)阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、上記1記載の治療剤。
3.FGFR1阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、MEK阻害剤を含む間葉系KRAS変異型がん治療剤。
4.上記1もしくは2記載の治療剤、又は上記3記載の治療剤を有効成分として含有する、医薬組成物。
5.FGFR1タンパク質または該タンパク質をコードする遺伝子の検出を可能とする、間葉系がん細胞検出試薬。
6.上記5記載の間葉系がん細胞検出試薬と、KRAS遺伝子変異検出試薬を含む、細胞型判定試薬セット。
7.上記5記載の間葉系がん細胞検出試薬と、上皮系がん細胞検出試薬の組合せを含む、細胞型判定試薬セット。
8.更なる間葉系がん細胞検出試薬としてビメンチンの検出を可能とする検出試薬を含む、上記6又は7記載の細胞型判定試薬セット。
9.上皮系がん細胞検出試薬としてE-カドヘリン及び/又はERBB3の検出を可能とする検出試薬を含む、上記7又は8記載の細胞型判定試薬セット。
10.がんと診断された患者由来のサンプルを、上記5記載の間葉系がん細胞検出試薬又は上記6〜9のいずれか記載の細胞型判定試薬セットと接触させ、FGFR1の発現を指標として間葉系KRAS変異型がんの存在又は不存在を検出することを含む、患者に対するがん治療の有効性予測のためのデータを取得する方法。
従って本発明は、一実施形態において、線維芽細胞増殖因子受容体1(FGFR1)阻害剤を含む、間葉系KRAS変異型がん治療剤を提供する。
上記のFGFR1阻害剤は、MAPK/ERKキナーゼ(MEK)阻害剤と組み合わせて投与されることで、間葉系KRAS変異型がん細胞に対して阻害効果を有する。従って、本発明は、MEK阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とするFGFR1阻害剤を含む間葉系KRAS変異型がん治療剤を提供する。
本発明の検出試薬は、がんの診断が確定した患者に対して治療方法を選択する段階で使用する、いわゆるコンパニオン診断薬として使用することができる。上記の通り、間葉系KRAS変異型がん細胞においては、FGFR1タンパク質の発現が大きく上昇する。すなわち、FGFR1は、間葉系KRAS変異型がんを同定するための新たなマーカーとなり得る。
実施例全体を通して使用した試薬及び手法の一部については以下の通りである。
肺がん細胞株NCI-H358、NCI-H1792、NCI-H23、SW1573は、ATCC(American Type Culture Collection)から購入した。SK-LU-1、Calu-6及びNCI-H460は名古屋大学の高橋隆教授からご供与頂いた。LU-99は国立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所 JCRB細胞バンクから入手した。NCI-H1573はマサチューセッツ総合病院がんセンターから入手した。細胞は10%FBSを含むRPMI1640(Invitrogen)中で培養した。NVP-BGJ398、GDC-0941、セルメチニブ、アファチニブ、トラメチニブ、及びAZD4547はActive Biochem社から入手した。化合物はDMSO中に10mmol/lの最終濃度となるように溶解し、-20℃で保存した。
細胞を1-2×105個/ウェルの密度で6ウェルプレートに播種した。24時間後、Lipofectamine RNAiMAX(Invitrogen)を用い、FGFR1(Dharmacon)、ERBB3(Invitrogen)又はStealth RNAi-陰性対照のlow GC Duplex#3(Invitrogen)に対するsiRNAで細胞をトランスフェクトした。
細胞を6ウェルプレートにおよそ30%−40%コンフルエンスで播種した。一晩インキュベーションした後、培地をDMSO又は薬剤を含む培地と交換した。72時間後、培地中の細胞及びトリプシン処理した細胞を試験管に回収した。細胞をペレット化し、PBSで1回洗浄した。アポトーシスした細胞をAnnexin V:PE Apoptosis Detection Kit Iを用いてアネキシンVで染色し、BD Accuri C6フローサイトメーター(BD)でアッセイした。全ての実験を3重に行った。
6〜8週齢の雄のヌードマウス(Clea, Tokyo, Japan)の脇腹に5×106個のがん細胞を含む懸濁液を皮下注射した。実験動物の管理及び処置は施設のガイドラインに従った。平均腫瘍体積がLU99異種移植でほぼ300mm3、NCI-H23異種移植でほぼ230mm3に達した時点でマウスを無作為化した(LU99異種移植にn=8及びNCI-H23異種移植にn=5)。薬剤は経口投与によって1日1回投与した。NVP-BGJ398は酢酸バッファー pH4.6/PEG300 1:1に溶解した。トラメチニブは、7% DMSO、13% Tween 80、4% グルコース、及びトラメチニブと等モル濃度のHCl中に溶解した。マウスの体重及び全身状態を毎日モニタリングした。キャリパーを用いて週に2回腫瘍径を測定し、以下の式を用いて体積を計算した:長さ×幅2×0.52。施設のガイドラインに従って、LU99異種移植の対照群で腫瘍体積が1,000mm3に達した時点でマウスを犠牲にした。
RNeasyキット(QIAGEN)を用いてRNAを単離した。マイクロアレイ解析は、SurePrint G3 Human Gene Expression 8x60K v2 Microarray Kit(Agilent technology)を用いて実施した。
肺がん細胞株の遺伝子発現データはCancer Cell Line Encyclopedia(CCLE)(Nature 483, 603-607 (2012))から取得した。CCLEから得られた情報(CCLE_sample_info_file)に基づき、187種の肺がん細胞株の中で、KRAS変異を有する39種の非小細胞肺がん細胞株を更なる解析のために抽出した。Cluster 3.0プログラム(Bioinformatics 20, 1453-1454 (2004))を使用して39種のKRAS変異型非小細胞肺がん細胞株において教師なし階層クラスタリングを実施し、JAVA TreeViewプログラム(Bioinformatics 20, 3246-3248 (2004))によって結果を視覚化した。6以上の中間発現値を有し、細胞株間で5倍以上の変化を示した合計2635種の遺伝子を解析に用いた。マーカー遺伝子のERBB3、CDH1、FGFR1及びVIMを含め、3つの異なるサブクラスターが抽出された。
切除された230症例の肺腺がんのメッセンジャーRNAプロファイリングをTCGAから取得した(Nature 511, 543-550 (2014))。臨床情報に基づいて、230症例の腺がんサンプルから、KRAS変異を有する75症例のサンプルを更なる解析のために抽出した。KRAS変異を有する75症例の腺がんサンプルの教師なし階層的クラスタリングを、Kalluri及びWeinberg(J. Clin. Invest. 119, 1420-1428 (2009))によってEMT関連遺伝子として挙げられた28種の遺伝子について実施した。更に2つの遺伝子発現データ(FGFR1及びERBB3)を抽出し、階層的クラスタリングの順序に基づいて並べた。
ERBB3を発現する上皮系KRAS変異型肺がん細胞株NCI-H358及びNCI-H1573を2つのアロステリックMEK阻害剤、トラメチニブ又はセルメチニブで48時間以上処理すると、ERKが再活性化しリン酸化ERBB3の明白な上昇を示した。トラメチニブを用いて得られた結果の一部を図1aに示す。更に、ERBB3のsiRNAによるノックダウン、またはpan-ERBB阻害剤のアファチニブによるERBB3の薬理学的阻害によって、トラメチニブによって誘導されるERKの再活性化が無効になり、cl-PARPで示される通りアポトーシスが誘導された。これらの結果から、ERBB3によって誘導されるフィードバックによるERK経路の活性化が、これらの細胞株に対するMEK阻害剤の効果を減弱することが確認された。
複数種のKRAS変異型肺がん細胞株のウェスタンブロット解析を実施し、ERBB3を発現する細胞は上皮系細胞マーカーのE-カドヘリンを発現し、一方ERBB3を発現しない細胞は間葉系マーカーのビメンチンを発現していることを見出した(図2−1a)。
次に、間葉系KRAS変異型のがんにおいて、FGFR1がMEK阻害剤処理後のERKシグナル伝達のフィードバック活性化と関連するか否かを検討した。その結果、CCLEからの遺伝子発現データと一致して、KRAS変異型がん細胞パネルのウェスタンブロット分析によって、間葉系細胞がより高いFGFR1発現を有することが確認された(図3a)。また、間葉系KRAS変異型肺がん細胞株NCI-H1792及びLU99において、MEK阻害剤処理はERKのリン酸化を強く抑制したが、長期間のMEK阻害はFGFRのアダプタータンパク質であるFRS2の活性化をもたらした(図3b)。
EMT及びFGFR1を介したERK再活性化の関連を更に調べるために、上皮系及び間葉系KRAS変異型肺がん細胞株をトラメチニブ及びNVP-BGJ398の組み合わせで処理した。間葉系KRAS変異型肺がん細胞株NCI-H1792及びLU99において、NVP-BGJ398及びトラメチニブの組合せによりERKリン酸化のより完全な抑制が示され、MEK阻害剤で誘導されるフィードバックにおけるFGFR1の重要な役割と一致した(図4−1a)。別のMEK阻害剤であるセルメチニブ、PD0325901とNVP-BGJ398の組み合わせで処理した場合にも同様の結果が得られた(図4−1b及びc)。
FGFR阻害剤とMEK阻害剤の組み合わせの効果をin vivoにおいて実証した。NVP-BGJ398又はトラメチニブの単剤治療は、いずれもLU99腫瘍異種移植モデルマウスにおいて腫瘍の増殖を軽度抑制するのみであるが、FGFR阻害剤とMEK阻害剤の組み合わせで処置すると腫瘍が劇的に退縮した(図6−1a及び6−1b)。この薬剤の組み合わせは、4週間の治療期間の間、許容された(データは示さない)。薬剤処理した腫瘍の薬物動態試験の結果はin vitroの結果と同様であり、トラメチニブはリン酸化ERKを部分的に抑制したが、同時にFRS2リン酸化を誘導した。このFRS2のフィードバック活性化はFGFR阻害剤の添加によって抑制され、ERKのリン酸化もより大きく抑制された(図6−2c)。FGFR阻害剤とMEK阻害剤との組合せの効果は、NCI-H23異種移植モデルでも確認された(図6−2d)。
FGFR1発現が原発性KRAS変異型肺がんの間葉系表現型と関連しているか否かを決定するために、TCGAから入手したKRAS変異型肺腺がん75症例のRNA配列発現データを解析した。Kalluri及びWeinberg(J. Clin. Invest. 119, 1420-1428 (2009))によって報告されたEMTプロセスと高い相関性を有した28個の遺伝子のセットを使用して階層的クラスタリング解析を行った結果、KRAS変異型のがんを上皮系マーカー及び間葉系マーカーに基づいて2つの群に分類することができた(図7)。重要なことに、間葉系KRAS変異型腫瘍は、上皮系KRAS変異型腫瘍と比較して、より高いFGFR1発現及びより低いERBB3発現を示した(FGFR1についてp<0.001、ERBB3についてp=0.03)。これらのデータから、間葉系KRAS変異型のがんにおいてFGFR1発現が優位であることが確認された。
KRAS G12D遺伝子異常を有する53歳女性の肺がん検体を雌のNOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ (NSG)マウスに移植したヒト患者検体由来ゼノグラフトモデルマウスを米国ジャクソン研究所より入手した。マウスより摘出した腫瘍について、上皮系及び間葉系のKRAS変異型肺がん細胞株と共に、ウェスタンブロッティング法によってFGFR1、ビメンチン及びE-カドヘリンの発現を解析した。図8aに示すように、患者由来のがん組織は、LU99細胞株と同様にFGFR1及びビメンチンの高発現が認められ、一方E-カドヘリンの発現は認められなかったことから、間葉系KRAS変異型がん細胞であると判定された。
対照群及びNVP-BGJ398投与群では観察開始から5日後に腫瘍体積が増大したため、試験を終了した。トラメチニブ投与群では観察開始から14日後に腫瘍体積が増大した時点でNVP-BGJ398との組合せ投与に切り替えた。
その結果、NVP-BGJ398とトラメチニブとを組合せて投与することにより、腫瘍体積が顕著に減少し、その後、28日間の観察終了まで腫瘍増大の抑制効果が維持された。
上皮系及び間葉系KRAS変異型肺がん細胞株をトラメチニブ及びFGFR阻害剤AZD4547の組み合わせで処理した。間葉系KRAS変異型肺がん細胞株NCI-H1792及びLU99において、AZD4547及びトラメチニブの組合せによりERKリン酸化のより完全な抑制が示され、MEK阻害剤で誘導されるフィードバックにおけるFGFR1の重要な役割と一致した(図9a)。
また、AZD4547及びトラメチニブの組合せは、それぞれの単剤処理と比較して、細胞増殖を顕著に阻害した(図9b及びc)。
Claims (9)
- MAPK/ERKキナーゼ(MEK)阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、線維芽細胞増殖因子受容体1(FGFR1)阻害剤を含む、間葉系KRAS変異型がん治療剤であって、該FGFR1阻害剤が、NVP-BGJ398(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-{6-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1-メチル-尿素、CAS:872511-34-7)、AZD4547 (N-(5-(3,5-ジメソキシフェネチル)-1H-ピラゾル-3-イル)-4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンザミド、CAS:1035270-39-3)、LY2874455 ((R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1H-インダゾール-3イル)ビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール)、TAS-120、FGFR1タンパク質に特異的な抗体及びその抗原結合性断片、及びFGFR1の発現を阻害するsiRNA及びshRNAからなる群から選択され、該MEK阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、pd98059、ピマセルチブ、MEK162、PD0325901、及びMEKの発現を阻害するsiRNA及びshRNAからなる群から選択される、上記治療剤。
- FGFR1阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、MEK阻害剤を含む間葉系KRAS変異型がん治療剤であって、該FGFR1阻害剤が、NVP-BGJ398(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-{6-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1-メチル-尿素、CAS:872511-34-7)、AZD4547 (N-(5-(3,5-ジメソキシフェネチル)-1H-ピラゾル-3-イル)-4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンザミド、CAS:1035270-39-3)、LY2874455 ((R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1H-インダゾール-3イル)ビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール)、TAS-120、FGFR1タンパク質に特異的な抗体及びその抗原結合性断片、及びFGFR1の発現を阻害するsiRNA及びshRNAからなる群から選択され、該MEK阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、pd98059、ピマセルチブ、MEK162、PD0325901、及びMEKの発現を阻害するsiRNA及びshRNAからなる群から選択される、上記治療剤。
- 請求項1記載の治療剤、又は請求項2記載の治療剤を有効成分として含有する、間葉系KRAS変異型がん治療用医薬組成物。
- FGFR1阻害剤及びMAPK/ERKキナーゼ(MEK)阻害剤を有効成分として含有する、間葉系KRAS変異型がん治療用医薬組成物であって、該FGFR1阻害剤が、NVP-BGJ398(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-1-{6-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1-メチル-尿素、CAS:872511-34-7)、AZD4547 (N-(5-(3,5-ジメソキシフェネチル)-1H-ピラゾル-3-イル)-4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンザミド、CAS:1035270-39-3)、LY2874455 ((R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エトキシ)-1H-インダゾール-3イル)ビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール)、TAS-120、FGFR1タンパク質に特異的な抗体及びその抗原結合性断片、及びFGFR1の発現を阻害するsiRNA及びshRNAからなる群から選択され、該MEK阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、pd98059、ピマセルチブ、MEK162、PD0325901、及びMEKの発現を阻害するsiRNA及びshRNAからなる群から選択される、上記組成物。
- 請求項1若しくは2記載の治療剤、又は請求項3若しくは4記載の組成物の患者への投与の有効性を予測するためのデータを取得する方法であって、がんと診断された患者由来のサンプルを、FGFR1タンパク質若しくは該タンパク質をコードする遺伝子の検出を可能とする間葉系がん細胞検出試薬、又は該試薬を含む細胞型判定試薬セットと接触させ、FGFR1の発現を指標として間葉系KRAS変異型がん細胞の存在又は不存在を検出することを含む、上記方法。
- 細胞型判定試薬セットが、KRAS遺伝子変異検出試薬を含む、請求項5記載の方法。
- 細胞型判定試薬セットが、上記間葉系がん細胞検出試薬と上皮系がん細胞検出試薬の組合せを含む、請求項5又は6記載の方法。
- 細胞型判定試薬セットが、更なる間葉系がん細胞検出試薬としてビメンチンの検出を可能とする検出試薬を含む、請求項5〜7のいずれか1項記載の方法。
- 細胞型判定試薬セットが、上皮系がん細胞検出試薬としてE-カドヘリン及び/又はERBB3の検出を可能とする検出試薬を含む、請求項5〜8のいずれか1項記載の方法。
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