WO2015008839A1 - Fgfr阻害剤の間歇投与用抗腫瘍剤 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to an antitumor agent characterized by comprising an FGFR inhibitor as an active ingredient and administered intermittently.
- Non-Patent Documents 1, 2, or 3 Abnormality (overexpression, gene amplification, mutation, translocation) of fibroblast growth factor (FGF) / fibroblast growth factor receptor (FGFR) signal has been observed in various cancers. Many reports have contributed to prognosis (for example, Non-Patent Documents 1, 2, or 3). Therefore, inhibition of this signal pathway leads to suppression of cancer growth and is considered to contribute to provision of an effective and new therapeutic method for cancer patients.
- FGF fibroblast growth factor
- FGFR1 fibroblast growth factor receptor
- the problems to be solved by the present invention are to provide a novel FGFR inhibitor that is potent and highly selective, and to have side effects such as weight loss and increased blood phosphorus concentration while maintaining the antitumor effect of the FGFR inhibitor. Is to provide an antitumor agent with a reduced amount.
- the present inventors have determined that when intermittent administration is adopted in which a specific 3,5-disubstituted benzenealkynyl compound or a salt thereof is administered with an interval of administration of 1 day or more, blood phosphorus concentration It was found that the increase in the amount was significantly suppressed.
- the present invention is based on such novel findings.
- the present invention provides the following sections: Item 1.
- the 3,5-disubstituted benzenealkynyl compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof is used so as to be administered on a dosing schedule that is at least twice a week and spaced at least one day between administrations:
- An antitumor agent comprising a 5-disubstituted benzenealkynyl compound or a salt thereof:
- R 1 is the same or different and represents a C 1 -C 6 alkyl group
- X 1 and X 2 are each independently N or CH
- Y represents the general formula (A)
- the divalent moiety represented by the formula (I) represents a nitrogen-containing C 3 -C 10 heterocycloalkylene group), the general formula (B)
- a divalent moiety represented by general formula (C) represents a C 3 -C 10 cycloalkylene group
- the divalent moiety represented by C 6 -C 12 represents an arylene group);
- R 2 represents a hydrogen atom, a C 2 -C 6 alkynyl group, —C ( ⁇ O) OR x , —C ( ⁇ O) N (R x ) (R y ), a hydroxy C 1 -C 6 alkyl group, di A (C 1 -C 6 alkyl) amino C 1 -C 6 alkyl group, or a C 2 -C 9 heteroaryl group optionally having R 3 ;
- R 3 is a C 1 -C 6 alkyl group, or a di (C 1 -C 6 alkyl) amino C 1 -C 6 alkyl group;
- Z is —C (R 4 ) ⁇ C (R 5 ) (R 6 ), or —C ⁇ C—R 7 ;
- R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a C
- a monovalent moiety represented by the formula (1) represents a nitrogen-containing C 3 -C 10 heterocycloalkyl group
- R 7 is a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, or a hydroxy C 1 -C 6 alkyl group
- R 8 is —OR x or —N (R x ) (R y )
- R 9 is a C 1 -C 6 alkyl group, a halogen atom, or —OR x
- R x and R y are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 10 cycloalkyl group, or a di (C 1 -C 6 alkyl) amino C 1 -C 6 alkyl group.
- a C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl group l is an integer from 0 to 3
- m is an integer from 1 to 3
- n is
- Item 2 3,5-disubstituted benzenealkynyl compound represented by the above general formula (I) [wherein R 1 , X 1 , X 2 , Y and Z are as described above] or a salt thereof, And a method for treating cancer patients, characterized in that administration is carried out according to a dosing schedule with a dosing interval of one day or more.
- Item 3 The above general formula (I) for the treatment of cancer patients characterized by being administered on a dosing schedule at least twice a week and at intervals of at least one day, wherein R 1 , X 1 , 3,5-disubstituted benzenealkynyl compound or a salt thereof, wherein X 2 , Y and Z are as defined above.
- Item 4 The 3,5-disubstituted benzenealkynyl compound represented by the above general formula (I) [wherein R 1 , X 1 , X 2 , Y and Z are as described above] or a salt thereof is at least twice a week and Use of the 3,5-disubstituted benzenealkynyl compound or a salt thereof for the manufacture of an antitumor agent used to be administered on a dosing schedule with a dosing interval one day or longer.
- R 1 , X 1 , X 2 , Y and Z are as described above
- Item 5 In the general formula (I), (1) when X 2 is N, X 1 is N or CH, and (2) when X 2 is CH, X 1 is CH, Item 2.
- Item 6. The antitumor agent, method, compound or salt thereof or use according to any one of Items 1 to 5, wherein l is 0 or 1 in the general formula (I).
- Item 7 The antitumor agent, method, compound or salt thereof according to any one of Items 1 to 6, wherein the group represented by formula (I) is a phenylene group.
- the antitumor agent, method, compound or salt thereof according to any one of Items 1 to 7.
- Item 9 The antitumor agent, method, compound or salt thereof or use according to any one of Items 1 to 8, wherein R 1 in formula (I) is a methyl group or an ethyl group.
- R 2 may have a C 2 -C 6 alkynyl group, —C ( ⁇ O) OR x , a hydroxy C 1 -C 4 alkyl group, or C 2 -C which may have R 3. 9 antitumor agent according to any one of Items 1 to 9 heteroaryl group, the process, a compound or a salt thereof, or use.
- Item 11 The antitumor agent, method, compound, salt or use according to any one of Items 1 to 10, wherein the 3,5-disubstituted benzenealkynyl compound is selected from the following compound group.
- the 3,5-disubstituted benzenealkynyl compound is represented by (S) -1- (3- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] Item 12.
- the administration schedule is an administration schedule of one cycle per week, and the 3,5-disubstituted benzenealkynyl compound or a salt thereof is administered twice or more every 1 to 3 days per cycle.
- the administration schedule is an administration schedule of 14 cycles for one cycle, and the 3,5-disubstituted benzenealkynyl compound or a salt thereof is administered 4 to 7 times every 1 to 3 days per cycle, Item 14.
- the administration schedule is an administration schedule of one cycle for 14 days, and among the 14 days included in one cycle, (S) -1- (3- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl ) Ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one on day 1, day 4, day 8 Item 15.
- the administration schedule is an administration schedule of one cycle for 14 days, and among the 14 days included in one cycle, (S) -1- (3- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl ) Ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one on day 1, day 3, day 5 Item 15.
- the 3,5-disubstituted benzenealkynyl compound or a salt thereof, which is an active ingredient of the present invention has an excellent FGFR inhibitory activity and exhibits a growth inhibitory effect on cancer cell lines, the prevention and / or treatment of cancer Useful as an agent.
- this invention uses compound (I) which inhibits FGFR, while reducing the systemic toxicity shown by the continuous raise of the blood phosphorus level observed at the time of FGFR inhibition and body weight suppression, anti-tumor An effective administration method for exerting the effect is provided. Maintaining the effect and reducing the onset of toxicity leads to an increase in the therapeutic effect and contributes to benefits for cancer patients.
- administration at an appropriate interval (intermittent administration) further increases the balance between the effect and toxicity of the FGFR inhibitor and leads to improvement of the treatment method. Is shown.
- the measurement result of the blood phosphorus concentration in Test Example 6 is shown.
- the relative phosphorus concentration when the blood phosphorus concentration of day 1 in Test Example 6 is taken as 1 is shown.
- the average body weight change rate [BWC (%)] relative to day 1 in Test Example 6 is shown.
- the relative tumor volume with respect to day 1 in Test Example 7 is shown.
- the relative tumor volume with respect to day 1 in Test Example 8 is shown.
- BWC (%) for day 1 in Test Example 8 is shown.
- the present invention is used such that the 3,5-disubstituted benzenealkynyl compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof is administered on a dosing schedule at least twice a week and at least one day apart. And an antitumor agent comprising the 3,5-disubstituted benzenealkynyl compound or a salt thereof.
- an antitumor agent comprising the 3,5-disubstituted benzenealkynyl compound or a salt thereof.
- the compound represented by the said general formula (I) which is an active ingredient of the antitumor agent which concerns on this invention may only be shown as a compound (I).
- the present invention has the effect of reducing side effects such as weight loss and increase in blood phosphorus concentration while maintaining an antitumor effect by adopting a dosing schedule that is at least twice a week and having a dosing interval of one day or more. Can be played.
- the administration schedule is not particularly limited as long as it satisfies the condition that it is twice a week or more and the administration interval is one day or more.
- the administration schedule is one cycle per week, and the compound (I) or a salt thereof is administered twice or more every 1 to 3 days per cycle, and the cycle is repeated once or twice or more.
- Dosing schedule; The administration schedule is one cycle for 14 days, and the compound (I) or a salt thereof is administered 4 to 7 times every 1 to 3 days per cycle, and the cycle is repeated once or twice or more.
- a dosing schedule; A 14-day administration schedule of one cycle, and among the 14 days included in one cycle, compound (I) or a salt thereof is on the first day, the fourth day, the eighth day and the eleventh day.
- Administered, dosing schedule 14 days of 1 cycle administration schedule, and among the 14 days included in one cycle, compound (I) or a salt thereof is on the first day, the third day, the fifth day, the seventh day, A dosing schedule administered on day 9, day 11 and day 13; 14 days of one cycle administration schedule, and among the 14 days included in one cycle, compound (I) or a salt thereof is on the first day, the third day, the fifth day, the eighth day, The administration schedule etc. which are administered on the 10th day and the 12th day are mentioned.
- administration of “twice or more per week” does not mean that the average number of administrations per week when the total number of administrations in the administration schedule is divided by the total period is two or more, but the number of administrations per week. Means that all will be more than once.
- the average number of doses per week will exceed 2 but the doses in the 3rd and 4th weeks will be less than 2 each. Therefore, in the present invention, the condition of “administration twice or more a week” is not satisfied (except for the case where a drug withdrawal period described later is provided).
- “two or more times a week” means that the number of administrations in each week from the first week to the week before the last week is two times or more. And when the number of administrations in the last week is converted to the number of administrations per week, it should be 2 times or more (for example, 1 time or more in 2 days, 1 time or more in 3 days, 2 times or more in 4 days, 2 times or more in 5 days, 2 times or more in 6 days). If the number of days in the last week is one day, the number of administrations for each week from the first week to the week before the last week is all If it is 2 times or more, “twice or more a week” in the present invention is satisfied.
- the final cycle may not be less than 14 days. In this case as well, it is only necessary to satisfy the conditions when the number of administrations in the final cycle is converted to the number of times per 14 days, as described above.
- the administration schedule of the present invention if the medication is continued for a certain period (for example, 1 week or more, 10 days or more, 14 days or more, etc.) in a schedule that is at least twice a week and at intervals of one day or more, Thereafter, the medication may be stopped, or a predetermined drug holiday may be provided for a certain period, and the medication may be resumed.
- the administration schedule in the present invention includes a schedule for providing a plurality of drug holiday periods.
- each administration period in each of the administration period before the drug holiday period, the administration period between the drug holiday period and the drug holiday period, and the administration period after the drug holiday period In the case of satisfying the condition that “at least twice a week and at least one day between administrations”.
- the drug withdrawal period is not particularly limited, and can be set as appropriate depending on the patient's condition and the like.
- the drug holiday can be appropriately set within a range of, for example, 1 to 35 days, preferably 1 to 14 days, more preferably 1 to 7 days.
- the compound represented by the above general formula (I) which is particularly preferable as an active ingredient of the antitumor agent of the present invention is a 3,5-bis having a condensed heteroaryl group in which an ⁇ , ⁇ unsaturated amide is substituted via a spacer moiety. It is a substituted benzenealkynyl compound.
- C 1 -C 6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, An isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a hexyl group and the like can be mentioned, and a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (preferably A C 1 -C 4 alkyl group), more preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, or a tert-butyl group.
- C 3 -C 10 cycloalkyl group refers to a monocyclic or polycyclic cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, preferably a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
- An alkyl group (C 3 -C 6 cycloalkyl group) specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a decalyl group, etc., preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group It is a group.
- the general formula (A) is a group.
- a cycloalkylene group nitrogen-containing C 3 -C 10 heterocycloalkylene group, preferably having 1 to 3 nitrogen atoms in the ring and further containing 0 to 1 oxygen atoms in the ring;
- a heterocycloalkylene group nitrogen-containing C 3 -C 5 heterocycloalkylene group, specifically, an azetidinylene group, a pyrrolidinylene group, a piperidinylene group, a piperazinylene group, a morpholinylene group, an octahydroquinolinylene group, an octahydroindylene group A azetidinylene group, a pyrrolidinylene group, a piperidinylene group
- Cycloalkylene group (C 3 -C 6 cycloalkylene group), and specific examples include a cyclopropylene group, a cyclobutylene group, a cyclopentylene group, a cyclohexylene group, a cycloheptylene group, and a decalylene group, preferably A cyclopropylene group and a (1,2- or 1,3-) cyclobutylene group.
- a nitrogen-containing C 3 -C 10 heterocycloalkyl group preferably a heterocycloalkyl having 3 to 5 carbon atoms containing 1 to 3 nitrogen atoms in the ring and further containing 0 to 1 oxygen atoms in the ring Group (nitrogen-containing C 3 -C 5 heterocycloalkyl group), specifically, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, octahydroquinolinyl group, octahydroindolyl group, etc. And preferably an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl
- One of the nitrogen atoms on the nitrogen-containing C 3 -C 10 heterocycloalkyl group represented by formula (I) is bonded to a substituent (— (CH 2 ) m —), and the substituent (— (R 9 ) N )
- the “C 2 -C 9 heteroaryl group” means a monocyclic or bicyclic carbon containing 1 to 3 of the same or different hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
- a monocyclic heteroaryl group having 2 to 9 carbon atoms, preferably containing 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (Monocyclic C 2 -C 5 heteroaryl group), specifically, thienyl group, furyl group, pyrrolyl group, triazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, oxadiazolyl group, isothiazolyl group, isoxazolyl group, pyridyl group, Pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, isobenzofuryl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazoly
- C 2 -C 6 alkynyl group refers to a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms containing at least one carbon-carbon triple bond, specifically ethynyl.
- hydroxy C 1 -C 6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having one hydroxy group, specifically, a hydroxymethyl group, Examples thereof include a hydroxyethyl group, a hydroxypropyl group, a hydroxybutyl group, a hydroxypentyl group, and a hydroxyhexyl group, preferably a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 2-hydroxypropyl group, and a 2-hydroxybutyl group.
- di (C 1 -C 6 alkyl) amino C 1 -C 6 alkyl group has an amino group having two linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms.
- 1 to 6 carbon atoms are linear or branched alkyl groups, preferably 1 to 4 carbon atoms having an amino group having 2 linear or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms
- a linear or branched alkyl group (di (C 1 -C 4 alkyl) amino C 1 -C 4 alkyl group) specifically, dimethylaminomethyl group, dimethylaminoethyl group, dimethylaminopropyl Group, dimethylaminobutyl group, dimethylamipentyl group, dimethylaminohexyl group, diethylaminomethyl group, diethylaminoethyl group, diethylaminopropyl group, diethylaminobutyl group, die Examples include luminpentyl group
- C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a straight chain having 1 to 6 carbon atoms or A branched alkyl group, preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (C 1 -C 4 alkoxy C 1 -C 4 alkyl group), specifically, methoxymethyl group, methoxyethyl group, methoxypropyl group, methoxybutyl group, methoxypentyl group, methoxyhexyl group, ethoxymethyl group, ethoxyethyl group, ethoxy Propyl group, ethoxybutyl group, ethoxypentyl group, ethoxyhexyl group, propoxymethyl group, butoxymethyl group, pentyloxymethyl group
- halogen atom examples include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and an iodine atom, and a fluorine atom is preferable.
- preferred combinations of X 1 and X 2 include (1) when X 2 is N, X 1 is N or CH, and (2) when X 2 is CH, X 1 is CH.
- l is preferably 0 or 1.
- Y represents general formula (A).
- Y is preferably a combination of Y and Z.
- Z is —C (R 4 ) ⁇ C (R 5 ) (R 6 ) or —C ⁇ C—R 7
- Y is the general formula (B) or general formula (C).
- R 1 is preferably a C 1 -C 4 alkyl group, and more preferably a methyl group or an ethyl group.
- R 2 preferably has a hydrogen atom, a C 2 -C 6 alkynyl group, —C ( ⁇ O) OR x , a hydroxy C 1 -C 4 alkyl group, or R 3.
- An optionally substituted C 2 -C 9 heteroaryl group more preferably an ethynyl group, a methoxycarbonyl group, a hydroxymethyl group, or a 1,3,4-oxadiazolyl group optionally having R 3 .
- R 3 is preferably a C 1 -C 4 alkyl group or a di (C 1 -C 4 alkyl) amino C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a methyl group or dimethylamino. It is a methyl group.
- R 4 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom, more preferably a hydrogen atom or a fluorine atom, and still more preferably a hydrogen atom.
- R 5 and R 6 are preferably a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group optionally having one R 8 , or general formula (D).
- R 9 is preferably 1.
- R 9 is preferably a C 1 -C 4 alkyl group, a fluorine atom or a hydroxyl group, more preferably a methyl group, a fluorine atom or a hydroxyl group.
- n is preferably 0 or 1.
- R 7 is preferably a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, or a hydroxy C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a hydrogen atom, a hydroxymethyl group, a methyl group, Or a 2-hydroxy-2-methyl-ethyl group.
- R 8 is preferably a hydroxyl group or —N (R x ) (R y ).
- R x and R y are preferably a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 3 -C 10 cycloalkyl group, or a C 1 -C 4 alkoxy C 1 -C 4 alkyl group,
- a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, or a 2-methoxyethyl group is preferable.
- R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group
- X 1 and X 2 are each independently N or CH
- Y is a group of general formula (A ) Or general formula (C)
- R 2 may have a hydrogen atom, a C 2 -C 6 alkynyl group, —C ( ⁇ O) OR x , a hydroxy C 1 -C 4 alkyl group, or R 3 A good C 2 -C 9 heteroaryl group;
- R 3 is a C 1 -C 4 alkyl group or a di (C 1 -C 4 alkyl) amino C 1 -C 4 alkyl group;
- R 4 is a hydrogen atom or a halogen atom;
- R 5 and R 6 are the same or different, An atom, a C 1 -C 4 alkyl group optionally having R 8 or a general formula (D)
- R 7 is a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, or a hydroxy C 1 -C 4 alkyl group
- R 8 is a hydroxyl group or —N (R x ) (R be a y)
- R 9 is C 1 -C 4 alkyl group, a fluorine atom, or a hydroxyl group
- R x and R y the same or different, a hydrogen atom, C 1 -C 4 alkyl groups, C 3 -C 10 cycloalkyl group, or a C 1 -C 4 alkoxy C 1 -C 4 alkyl group
- l is 0 or 1
- m is 1, compounds wherein n is 0 or 1 is preferred.
- R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group; in X 1 and X 2 , (1) when X 2 is N, X 1 is N or CH Yes, (2) when X 2 is CH, X 1 is CH; in Y, the general formula (A)
- R 2 is a hydrogen atom, an ethynyl group, a methoxycarbonyl group, hydroxymethyl group, or R 3 be also be 1,3,4-oxadiazolyl group optionally having;
- R 3 is C 1 -C 4 An alkyl group; l is 0 or 1)
- Z is —C (R 4 ) ⁇ C (R 5 ) (R 6 ) or —C ⁇ C—R 7
- Y is represented by the general formula (C)
- R 2 is a hydrogen atom; l is 0 or 1
- Z is —C (R 4 ) ⁇ C (R 5 ) (R 6 );
- R 4 is a hydrogen atom or a fluorine atom;
- R 5 and R 6 are the same or Differently, a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group having R 8 or a general formula (D)
- R 7 is a hydrogen atom, a hydroxymethyl group, a methyl group, or a 2-hydroxy-2-methyl-ethyl group
- R 8 is —N (R x ) (R y ) Yes
- R 9 is a C 1 -C 4 alkyl group, a fluorine atom, or a hydroxyl group
- R x and R y are the same or different and are a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, or a C 3 -C. More preferred is a compound which is a 10 cycloalkyl group or a C 1 -C 4 alkoxy C 1 -C 4 alkyl group, m is 1, and n is 0 or 1.
- R 1 is a methyl group or an ethyl group; in X 1 and X 2 , (1) when X 2 is N, X 1 is N or CH; (2) when X 2 is CH, X 1 is CH; in Y, a divalent moiety
- R 2 is a hydrogen atom, an ethynyl group, a methoxycarbonyl group, a hydroxymethyl group, or a 1,3,4-oxadiazolyl group optionally having a methyl group; l is 0 or 1)
- Z is —C (R 4 ) ⁇ C (R 5 ) (R 6 ) or —C ⁇ C—R 7
- Y is represented by the general formula (C)
- R 2 is a hydrogen atom; l is 1)
- Z is —C (R 4 ) ⁇ C (R 5 ) (R 6 );
- R 4 is a hydrogen atom;
- R 5 and R 6 are the same or different.
- Hydrogen atom, methyl group having R 8 or general formula (D)
- R 7 is a hydrogen atom, a hydroxymethyl group, a methyl group, or a 2-hydroxy-2-methyl-ethyl group
- R 8 is — N (R x ) (R y )
- R 9 is a methyl group, a fluorine atom, or a hydroxyl group
- R x and R y are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, tert -A butyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, or a 2-methoxyethyl group
- a compound in which m is 1 and n is 0 or 1 is more preferable.
- Step 1 This step is a step for producing a compound represented by the general formula (III) by deprotecting the amino group protection of the compound represented by the general formula (II).
- Examples of the deprotection method include generally known methods such as Protective Groups in Organic Synthesis, T. et al. W. It can be performed by the method described in Greene, John Wiley & Sons (1981) or a method analogous thereto.
- An example of a protecting group is tert-butyloxycarbonyl.
- a tert-butyloxycarbonyl group is used as the protecting group, deprotection under acidic conditions is preferred, and examples of the acid include hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, tosylic acid and the like.
- the amount of the acid to be used is preferably 1 to 100 mol per 1 mol of compound (II).
- the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
- alcohols eg, methanol
- hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
- halogenated hydrocarbons For example, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
- nitriles eg, acetonitrile, etc.
- ethers eg, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, etc.
- aprotic polar solvents eg, N, N-dimethylformamide, etc.
- Dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc. or a mixture thereof.
- the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
- the reaction temperature is 0 to 120 ° C., preferably 0 to 90 ° C.
- the compound represented by the general formula (III) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without separation and purification.
- Step 2 This step is a compound represented by the general formula (III) and a carboxylic acid represented by Z—COOH or Z—C ( ⁇ O) —L (L represents a chlorine atom or a bromine atom).
- the compound represented by the general formula (I) is produced by an amidation reaction with the acid halide represented.
- carboxylic acid represented by Z—COOH When a carboxylic acid represented by Z—COOH is used as an amidating reagent, 0.5 to 10 moles of carboxylic acid is used per 1 mole of the compound represented by the general formula (III) in the presence of a suitable condensing agent. The reaction is preferably carried out using 1 to 3 moles.
- the said carboxylic acid can be manufactured according to a commercial item or a well-known method.
- the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
- isopropanol, tert-butyl alcohol, toluene, benzene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, etc., or a mixed solvent thereof is preferred.
- the reaction temperature is usually ⁇ 78 to 200 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
- the reaction time is usually 5 minutes to 3 days, preferably 5 minutes to 10 hours.
- Examples of the condensing agent include diphenyl phosphate azide, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt, 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine-2 -Yl) -4-methylmorpholinium chloride, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide and 1-hydroxybenzotriazole, Examples include 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride, O- (7-azabenzotriazo-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate, and the like. .
- a base can be added as necessary.
- the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, potassium tert-butylate, sodium tert-butyrate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyldisilazide, sodium
- organic bases such as hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, and butyllithium
- inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, and sodium hydride.
- the addition amount is 1 to 100 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (III).
- an acid halide represented by Z—C ( ⁇ O) —L (L represents a chlorine atom or a bromine atom) is used as an amidating reagent, with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula (III),
- the acid halide is used in an amount of 0.5 to 5 mol, preferably 0.9 to 1.1 mol.
- the said acid halide can be manufactured according to a commercial item or a well-known method.
- the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
- toluene, benzene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, or the like A mixed solvent or the like is preferable.
- the reaction temperature is usually ⁇ 78 to 200 ° C., preferably ⁇ 20 to 50 ° C.
- the reaction time is usually 5 minutes to 3 days, preferably 5 minutes to 10 hours.
- Bases include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, potassium tert-butylate, sodium tert-butylate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexa
- organic bases such as methyl disilazide, potassium hexamethyl disilazide, and butyl lithium
- inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, and sodium hydride.
- it can be used in an amount of 1 to 100 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (III).
- the compound represented by the general formula (I) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. .
- the compound (I) obtained in Step 1 of Production Method 1 is used as a raw material, and specific amines It is also possible to manufacture by the manufacturing method 2.
- L 1 and L 2 represent a halogen atom
- H in YH represents hydrogen directly bonded to a nitrogen atom
- Step 3 the compound represented by the general formula (V) is produced by an amidation reaction between the compound represented by the general formula (III) and the acid halide represented by the general formula (IV). It is a process.
- the halogen atom represented by L 1 or L 2 is a bromine atom or a chlorine atom.
- the compound represented by general formula (IV) can be manufactured according to a commercial item or a well-known method.
- the reaction is performed using 0.5 to 5 mol, preferably 0.9 to 1.1 mol of the compound represented by the general formula (IV) with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula (III).
- a base can be added as necessary.
- the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, potassium tert-butylate, sodium tert-butyrate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyldisilazide, sodium
- organic bases such as hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, and butyllithium
- inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, and sodium hydride.
- it can be used in an amount of 1 to 100 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (III).
- the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
- toluene, benzene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, or the like A mixed solvent or the like is preferable.
- the reaction temperature is usually ⁇ 78 to 200 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
- the reaction time is usually 5 minutes to 3 days, preferably 5 minutes to 10 hours.
- the compound represented by the general formula (V) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, reduced pressure concentration, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. It can be subjected to the next step without separation and purification.
- Step 4 the compound represented by the general formula (V) and the amine represented by the general formula (VI) or (VI ′) are subjected to an alkylation reaction to form the general formula (I ′) or ( This is a process for producing a compound represented by I ′′).
- the compound represented by the general formula (VI) or (VI ′) can be used in an amount of 1 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (V). .
- a base can be added as necessary.
- the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, potassium tert-butylate, sodium tert-butyrate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyldisilazide, sodium
- organic bases such as hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, and butyllithium
- inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, and sodium hydride.
- it can be used in an amount of 1 to 100 mol, preferably 1 to 20 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (V).
- the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction.
- N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N-methylpyrrolidine- 2-one, acetonitrile, etc. can be used singly or in combination.
- the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
- the reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 to 100 ° C.
- the compound represented by the general formula (I ′) or (I ′′) thus obtained can be obtained by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. It can be isolated and purified.
- the compound represented by the general formula (II) used for the production of the compound (I) can be produced by, for example, production method 3 or 4.
- Step 5 This step is represented by the general formula (IX) by reacting the compound represented by the general formula (VII) with the compound represented by the general formula (VIII) (Sonogashira). This is a process for producing a compound.
- This step can be carried out according to a generally known method (for example, Chemical Reviews, Vol. 107, p. 874, 2007), for example, in a solvent that does not adversely influence the reaction in the presence of a transition metal catalyst and a base. Can be implemented.
- the leaving group represented by L 3 is a bromine atom or an iodine atom, and the compound can be produced according to a commercially available product or a known method.
- the compound represented by the general formula (VIII) can be used in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol relative to 1 mol of the compound represented by the general formula (VII). It is.
- transition metal catalyst examples include palladium catalyst (eg, palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride).
- palladium catalyst eg, palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride.
- a ligand eg, triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, etc.
- a copper reagent eg, copper iodide, copper acetate, etc.
- the amount of the transition metal catalyst used varies depending on the type of catalyst, but is usually 0.0001 to 1 mol, preferably 0.01 to 0.5 mol, relative to 1 mol of the compound represented by the general formula (VII). is there.
- the amount of the ligand to be used is generally 0.0001 to 4 mol, preferably 0.01 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (VII).
- the amount of the cocatalyst to be used is generally 0.0001 to 4 mol, preferably 0.01 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (VII).
- a base can be added as necessary.
- the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, potassium tert-butylate, sodium tert-butyrate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyldisilazide, sodium
- organic bases such as hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, and butyllithium
- inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, and sodium hydride.
- organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine are preferred.
- the amount of the base to be used is generally 0.1 to 50 mol, preferably 1 to 20 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (VII).
- the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
- hydrocarbons for example, benzene, toluene, xylene and the like
- nitriles for example, acetonitrile and the like
- ethers for example, dimethoxyethane
- Tetrahydrofuran 1,4-dioxane, etc.
- alcohols eg, methanol, ethanol, etc.
- aprotic polar solvents eg, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc.
- water or a mixture thereof Is mentioned.
- the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
- the reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 to 150 ° C.
- the compound represented by the general formula (IX) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without separation and purification.
- Step 6 This step is a step of producing a compound represented by the general formula (II) using the compound represented by the general formula (IX) and (X) or (XI).
- L 4 includes a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, methanesulfonic acid ester, p-toluenesulfonic acid ester, and the like. Can be manufactured.
- the compound represented by the general formula (X) can be used in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (IX).
- Examples of the base include sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, cesium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride and other inorganic bases, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine. , 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, lutidine, collidine, and the like, and the amount of the base used is 1 to 1 mol of the compound represented by the general formula (IX). 100 mol can be used, preferably 2 to 10 mol.
- N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N-methylpyrrolidin-2-one, acetonitrile, etc. may be used singly or in combination. it can.
- the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
- the reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 to 100 ° C.
- general formula (XI) When general formula (XI) is used as an alkylating reagent, it can be produced using Mitsunobu reaction. This step can be performed according to a generally known method (for example, Chemical Reviews, Vol. 109, p. 2551, 2009). For example, in the presence of Mitsunobu Reagents, a phosphine reagent has an adverse effect on the reaction. It can be carried out in a solvent that does not reach. This step is usually performed using 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, of the compound represented by the general formula (XI) with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula (IX).
- Examples of the Mitsunobu reagent include diethyl azodicarboxylate and diisopropyl azodicarboxylate.
- the amount of Mitsunobu reagent used is 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (IX).
- phosphine reagent examples include triphenylphosphine and tributylphosphine.
- the phosphine reagent is used in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (IX).
- the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
- toluene, benzenetetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, dimethylsulfoxide, or a mixed solvent thereof Is preferred.
- the reaction temperature is usually ⁇ 78 to 200 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
- the reaction time is usually 5 minutes to 3 days, preferably 10 minutes to 10 hours.
- the compound represented by the general formula (II) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. It can utilize for manufacture of compound (I), without separating and refining.
- Step 7 This step can be performed by the same method as in the sixth step.
- Step 8 This step can be performed by the same method as in the fifth step.
- the compound represented by the general formula (XII) used for the production of the compound (I) can be produced by, for example, production method 5.
- Step 9 This step can be performed according to the method of the sixth step.
- Step 10 This step is a method for producing a compound represented by the general formula (XII) by reacting a compound represented by the general formula (XIV) with ammonia or a salt thereof.
- the amount of ammonia or a salt thereof used in this step is usually equimolar to excess molar with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula (XIII).
- the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
- water, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butyl alcohol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, Dimethyl sulfoxide or the like or a mixed solvent thereof is preferable.
- the reaction temperature is usually 0 to 200 ° C., preferably room temperature to 150 ° C.
- the reaction time is usually 5 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 24 hours.
- the compound represented by the general formula (XIV) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, reduced pressure concentration, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. It can be used in Step 8 without separation and purification.
- the compound represented by the general formula (IX) used for the production of the compound (I) can be produced, for example, by the production method 6.
- Step 11 a compound represented by the general formula (XV) is reacted with SEMCl (trimethylsilylethoxymethyl chloride) in the presence of a base to produce a compound represented by the general formula (XV).
- SEMCl trimethylsilylethoxymethyl chloride
- the SEMCl used in this step is usually equimolar to excess molar relative to 1 mol of the compound represented by the general formula (XIII).
- the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
- tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, or a mixed solvent thereof is preferable. is there.
- the base examples include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, or sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium tert-butylate, etc.
- organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, or sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium tert-butylate, etc.
- Inorganic bases can be used.
- the amount of the base used is usually equimolar to excess molar, preferably 1 to 3 molar relative to 1 molar of the compound represented by the general formula (XIII).
- the reaction temperature is generally ⁇ 78 to 50 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
- the reaction time is usually 5 minutes to 7 days, preferably 10 minutes to 24 hours.
- the compound represented by the general formula (XV) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, reduced pressure concentration, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without separation and purification.
- Step 12 This step can be performed according to the method of the tenth step.
- the compound represented by the general formula (XVI) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. It can be subjected to the next step without separation and purification.
- Step 13 This step can be performed according to the method of the fifth step.
- Step 14 This step is a method for producing a compound represented by the general formula (IX) by deprotecting the compound represented by the general formula (XVII) under acidic conditions.
- the deprotection method include generally known methods such as Protective Groups in Organic Synthesis, T. et al. W. It can be performed by the method described in Greene, John Wiley & Sons (1981) or a method analogous thereto.
- the acid include hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, tosylic acid and the like.
- the amount of the acid used is 1 to 100 mol with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula (XVII).
- the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
- alcohols for example, methanol
- hydrocarbons for example, benzene, toluene, xylene, etc.
- halogenated hydrocarbons for example, , Methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
- nitriles eg acetonitrile, etc.
- ethers eg dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane etc.
- aprotic polar solvents eg N , N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc.
- the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
- the reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 to 100 ° C.
- the compound represented by the general formula (IX) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be used in Step 6 without separation and purification.
- amino groups, imino groups, hydroxyl groups, carboxyl groups and amide groups, functional groups having active protons such as indole, etc. are protected reagents at appropriate steps in each production method.
- the protective group can be removed after use or by introducing the protective group into the functional group according to a conventional method.
- the “protecting group for amino group or imino group” is not particularly limited as long as it has the function.
- benzyl group, p-methoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, Aralkyl groups such as p-nitrobenzyl group, benzhydryl group, trityl group and cumyl group; for example, lower alkanoyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, pivaloyl group, trifluoroacetyl group and trichloroacetyl group;
- Benzoyl group for example, arylalkanoyl group such as phenylacetyl group and phenoxyacetyl group; for example, lower alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group;
- the “hydroxyl-protecting group” is not particularly limited as long as it has the function, but for example, a lower alkyl group such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, tert-butyl group; A lower alkylsilyl group such as a butyldimethylsilyl group; a lower alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group or a 2-methoxyethoxymethyl group; a tetrahydropyranyl group; a trimethylsilylethoxymethyl group; a benzyl group, a p-methoxybenzyl Aralkyl groups such as a group, 2,3-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, trityl group; for example, acyl groups such as formyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, etc.
- the “carboxyl-protecting group” is not particularly limited as long as it has the function, but for example, a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group; Halo lower alkyl groups such as 1,2-trichloroethyl group; for example, lower alkenyl groups such as allyl group; for example, trimethylsilylethoxymethyl group; for example, benzyl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group, trityl group, etc. And the like, and particularly preferred are methyl group, ethyl group, tert-butyl group, allyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, trimethylsilylethoxymethyl group and the like.
- the “carbonyl-protecting group” is not particularly limited as long as it has the function, and examples thereof include ketals such as ethylene ketal, trimethylene ketal, dimethyl ketal, ethylene acetal, trimethylene acetal, dimethyl acetal, and acetals. Can be mentioned.
- the method for removing the protecting group varies depending on the kind of the protecting group and the stability of the target compound (I).
- Compound (I) can be easily isolated and purified by ordinary separation means. Examples of such means include solvent extraction, recrystallization, preparative reverse phase high performance liquid chromatography, column chromatography, preparative thin layer chromatography and the like.
- the compound (I) has an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, and a rotational isomer
- a mixture of any isomers is also included in the compound (I).
- compound (I) has an optical isomer
- the optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in compound (I).
- Each of these isomers can be obtained as a single compound by synthetic methods and separation methods known per se (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
- Compound (I) or a salt thereof may be in the form of a crystal, and it is included in compound (I) or a salt thereof regardless of whether the crystal form is single or polymorphic.
- the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
- Compound (I) or a salt thereof may be a solvate (for example, a hydrate) or a non-solvate, and both are encompassed in compound (I) or a salt thereof.
- a compound labeled with an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc. is also encompassed in compound (I) or a salt thereof.
- a prodrug of compound (I) or a salt thereof is a compound that is converted into compound (I) or a salt thereof by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidizes, reduces, hydrolyzes, etc.
- the prodrug of compound (I) or a salt thereof is compound (I) or a compound thereof under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, pages 163 to 198. It may change into a salt.
- the salt of compound (I) means a conventional salt used in the field of organic chemistry.
- it has a carboxyl group, it has a base addition salt or an amino group or a basic heterocyclic group in the carboxyl group.
- salts of acid addition salts in the amino group or basic heterocyclic group may be mentioned.
- the base addition salt examples include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; such as trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt and ethanolamine.
- organic amine salts such as salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, procaine salts, and N, N′-dibenzylethylenediamine salts.
- the acid addition salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and perchlorate; for example, acetate, formate, maleate, fumarate, tartrate, citric acid Organic salts such as salts, ascorbates and trifluoroacetates; for example, sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
- inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and perchlorate
- Organic salts such as salts, ascorbates and trifluoroacetates
- sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenes
- Compound (I) or a salt thereof has excellent FGFR inhibitory activity and is useful as an antitumor agent. In addition, it has an excellent selectivity for FGFR, and has the advantage of fewer side effects from other kinases.
- the target cancer is not particularly limited, but for example, head and neck cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, rectal cancer, liver cancer, gallbladder / bile duct cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, uterus
- Examples include cervical cancer, endometrial cancer, renal cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular cancer, bone / soft tissue sarcoma, blood cancer, multiple myeloma, skin cancer, brain tumor, mesothelioma, etc.
- Hematological cancers such as cell lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, peripheral T-cell lymphoma, myelodysplastic syndrome, acute myeloid leukemia,
- a pharmaceutical carrier is blended as necessary, and various administration forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment. Any of an agent, an injection, a suppository, an ointment, a patch and the like may be used, and an oral agent is preferably employed. Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
- the pharmaceutical carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents in solid preparations, solvents in liquid preparations, dissolution aids, It is blended as a suspending agent, isotonic agent, buffer, soothing agent and the like.
- formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, stabilizers and the like can be used as necessary.
- the amount of compound (I) or a salt thereof to be blended in each of the above dosage unit forms is not constant depending on the symptoms of the patient to which the compound (I) or a salt thereof is to be applied, or its dosage form.
- the oral dosage is preferably 0.05 to 1000 mg, the injection is 0.01 to 500 mg, and the suppository is 1 to 1000 mg.
- the daily dose of the drug having the above dosage form varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally. For example, it is usually an adult (body weight) as compound (I) or a salt thereof. 50 kg) 0.05 to 1000 mg per day, preferably 4 to 1000 mg, more preferably 100 to 500 mg. This is administered once a day.
- Examples of mammals to which Compound (I) or a salt thereof is administered include humans, monkeys, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, sheep and the like.
- Compound (I) or a salt thereof may be included in a kit used to be administered according to the above-described administration schedule.
- the kit can also include a device (such as a syringe) for administering Compound (I) or a salt thereof, a document on which the administration schedule is written, and the like.
- the NMR spectrum was measured using an AL400 (400 MHz; JEOL), Mercury 400 (400 MHz; Agilent Technology) spectrometer, or an Inova 400 (400 MHz; Agilent Technology) spectrometer equipped with an OM NMR probe (Protasis).
- AL400 400 MHz; JEOL
- Mercury 400 400 MHz; Agilent Technology
- Inova 400 400 MHz; Agilent Technology
- OM NMR probe Protasis
- Example 1 (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2- Synthesis of en-1-one (Example Compound 1) (Step 1) Synthesis of 3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine International publication 3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine 520 mg, 1-ethynyl-3,5-dimethoxybenzene 504 mg, iodinated by the method described in the pamphlet of WO 2007/1266841 copper (I) 57.3 mg, the DMF10ml mixture of triethylamine 0.56 ml, a PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 163
- Step 2 Synthesis of tert-butyl 3- (methylsulfonyloxy) pyrrolidine-1-carboxylate 1000 mg of N-Boc-3-pyrrolidinol was dissolved in 20 ml of chloroform, 1.15 ml of triethylamine, 498 ⁇ l of methanesulfonyl chloride at 0 ° C. was added. After stirring at room temperature for 1.0 hour, ethyl acetate and water were added, and the organic layer was separated.
- Step 3 tert-butyl 3- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate
- 3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine obtained in Step 1 above, tert-butyl 3 obtained in Step 2
- a suspension of 217 mg of-(methylsulfonyloxy) pyrrolidine-1-carboxylate and 221 mg of potassium carbonate in 2.0 ml of DMF was stirred at 70 ° C.
- Step 4 Synthesis of Example Compound 1 tert-butyl 3- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] obtained in Step 3 above Pyrimidin-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate was added to 4 mg of 4N-hydrochloric acid / 1,4-dioxane, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
- Example 2 (S) -1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) Synthesis of prop-2-en-1-one (Example Compound 2) (Step 1) Synthesis of (R) -tert-butyl 3- (methylsulfonyloxy) pyrrolidine-1-carboxylate (R) -N-Boc 935 mg of -3-pyrrolidinol was dissolved in 15 ml of chloroform, and 1.04 ml of triethylamine and 467 ⁇ l of methanesulfonyl chloride were added at 0 ° C.
- Step 2 (S) -tert-butyl 3- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) pyrrolidine- Synthesis of 1-carboxylate 334 mg of 3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine obtained in Example 1 (Step 1), A suspension of 379 mg of (R) -tert-butyl 3- (methylsulfonyloxy) pyrrolidine-1-carboxylate and 391 mg of potassium carbonate obtained in step 1) was stirred at 70 ° C.
- Step 3 Synthesis of Example Compound 2 According to Example 1 (Step 4), tert-butyl 3- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3 In place of 4-d] pyrimidin-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate, (S) -tert-butyl 3- (4-amino-3-((3,5 (S) -3-((3) by removal of the Boc group using -dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate under acidic conditions , 5-Dimethoxyphenyl) ethynyl) -1- (pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine was obtained, followed by amidation to give the title compound As a white
- Example 3 1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) but-2- Synthesis of en-1-one (Example Compound 3) According to Example 1 (Step 4), 2-butenoyl chloride was used in place of acrylic chloride to obtain the title compound as a white solid. The physical property values are shown in Table 1.
- Example 4 (S) -1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) Synthesis of -4- (dimethylamino) but-2-en-1-one (Example Compound 4) (S) -3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl obtained as an intermediate of Example 2 ) -1- (Pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine crude product 5.6 mg, 4- (dimethylamino) but-2-enoic acid hydrochloride 6 .3 mg and HATU 15 mg were dissolved in 1.0 ml of DMF, and 50 ⁇ l of DIPEA was added and stirred overnight.
- Example 5 (S) -1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) Synthesis of prop-2-yn-1-one (Example compound 5) (S) -3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1- (pyrrolidine-) obtained as an intermediate of Example 2 16 mg of a crude product of 3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine, 10 mg of 3- (trimethylsilyl) -propinoic acid and 28 mg of HATU were dissolved in 0.5 ml of DMF, and 31 ⁇ l of DIPEA was added, Stir overnight.
- Example 6 (S) -1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) Synthesis of -2-fluoroprop-2-en-1-one (Example Compound 6) According to Example 4, 2-fluoroacrylic acid was used instead of 4- (dimethylamino) but-2-enoic acid hydrochloride. By using it, the title compound was obtained as colorless amorphous. Table 2 shows the physical property values.
- Example 7 (S) -1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) Synthesis of -2- (pyrrolidin-1-ylmethyl) prop-2-en-1-one (Example Compound 7) According to Example 4, instead of 4- (dimethylamino) but-2-enoic acid hydrochloride The title compound was obtained as colorless amorphous by using 2- (pyrrolidin-1-ylmethyl) acetic acid (syn. Comm. 1995, 641). Table 2 shows the physical property values.
- Example 8 (S) -1- (3- (4-Amino-3-((3,5-diethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl ) Synthesis of prop-2-en-1-one (Example Compound 8) (Step 1) Synthesis of 1,3-diethoxy-5-ethynylbenzene 4.78 g of carbon tetrabromide was dissolved in 14 mL of dichloroethane and dissolved at 0 ° C. 7.56 g of triphenylphosphine was added. After stirring at 0 ° C.
- Step 2 According to Example 1, instead of 1-ethynyl-3,5-dimethoxybenzene, the title compound was obtained by using 1,3-diethoxy-5-ethynylbenzene obtained in Step 1 above. Obtained as a colorless amorphous. Table 2 shows the physical property values.
- Example 9 1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) azetidin-1-yl) prop-2- Synthesis of en-1-one (Example Compound 9) (Step 1) Synthesis of tert-butyl 3- (methylsulfonyloxy) azetidine-1-carboxylate 1.73 g of N-Boc-3-hydroxyazetidine was added to 20 ml of chloroform.
- Step 2 Synthesis of tert-butyl 3- (4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) azetidine-1-carboxylate
- the tert obtained in Step 1 above -Butyl 3- (methylsulfonyloxy) azetidine-1-carboxylate 1.32 g, 3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine 1.37 g, cesium carbonate 3.47 g in DMF 10 ml
- the turbid solution was stirred at 90 ° C. for 10 hours. Ethyl acetate and water were added and the organic layer was separated.
- Step 3 tert-butyl 3- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) azetidine-1-carboxylate
- Step 3 tert-butyl 3- (4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) azetidine-1-carboxylate 200 mg, 1-ethynyl obtained in Step 2 above -To a mixture of 117 mg of 3,5-dimethoxybenzene, 14 mg of copper (I) iodide and 0.5 ml of triethylamine in 5 ml of THF, 39 mg of PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 was added, and the atmosphere was replaced with nitrogen.
- Step 4 Synthesis of Example Compound 9 According to Example 1 (Step 4), tert-butyl 3- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3 Instead of 4-d] pyrimidin-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate, tert-butyl 3- (4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d] obtained in Step 3 above was used.
- Example 10 (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) azetidin-1-yl) -4-hydroxy Synthesis of But-2-yn-1-one (Example Compound 10) 1- (azetidin-3-yl) -3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) obtained as an intermediate of Example 9 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine crude product 6.0 mg, 4-hydroxybut-2-ynoic acid 3.7 mg, HATU 11 mg was dissolved in DMF 1.0 ml, and DIPEA 30 ⁇ l was added, Stir overnight.
- Example 11 1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) azetidin-1-yl) -4-hydroxy Synthesis of -4-methylpent-2-yn-1-one (Example Compound 11) According to Example 10, instead of 4-hydroxybut-2-ynoic acid, 4-hydroxy-4-methylpent-2-yne The title compound was obtained as a colorless amorphous by using an acid. Table 3 shows the physical property values.
- Example 12 1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) azetidin-1-yl) -4- ( Synthesis of (dimethylamino) but-2-en-1-one (Example Compound 12) According to Example 10, instead of 4-hydroxybut-2-ynoic acid, 4- (dimethylamino) but-2-ene The title compound was obtained as a colorless amorphous by using acid hydrochloride. Table 3 shows the physical property values.
- Example 13 1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) azetidin-1-yl) -4- ( Synthesis of cyclopropylamino) but-2-en-1-one (Example Compound 13) (Step 1) Synthesis of 4-bromobut-2-enoyl chloride 4-bromocrotonic acid 329 mg was added with thionyl chloride 3.0 ml. Stir at 80 ° C. for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and further subjected to toluene azeotropy to obtain 394 mg of the title compound as a crude product.
- Step 2 (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) Synthesis of 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) azetidin-1-yl) -4-bromobut-2-en-1-one
- Intermediate 1- obtained in Example 9 above 140 mg of a crude product of azetidin-3-yl) -3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine was suspended in 4.5 ml of THF, 178 ⁇ l of DIPEA was added and cooled to 0 ° C.
- Step 3 Synthesis of Example Compound 13 1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d ] 12 mg of a crude product of pyrimidin-1-yl) azetidin-1-yl) -4-bromobut-2-en-1-one was dissolved in 0.5 ml of DMF, and 5 ⁇ l of cyclopropylamine and 10 ⁇ l of DIPEA were added at room temperature. Stir for 1 hour.
- Example 14 1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) azetidin-1-yl) -4- ( Synthesis of (Isopropylamino) but-2-en-1-one (Example Compound 14) According to Example 13 (Step 3), isopropylamine was used instead of cyclopropylamine to give the title compound as a colorless amorphous. It was. Table 4 shows the physical property values.
- Example 15 1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) azetidin-1-yl) -4- ( Synthesis of ethyl (methyl) amino) but-2-en-1-one (Example Compound 15) According to Example 13 (Step 3), the title compound was obtained by using ethylmethylamine instead of cyclopropylamine. Obtained as a colorless amorphous. Table 4 shows the physical property values.
- Example 16 1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) azetidin-1-yl) -4- ( Synthesis of Cyclobutylamino) but-2-en-1-one (Example Compound 16) According to Example 13 (Step 3), by using cyclobutylamine instead of cyclopropylamine, the title compound was converted to colorless amorphous. Obtained. Table 4 shows the physical property values.
- Example 17 1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) azetidin-1-yl) -4- ( Synthesis of Diethylamino) but-2-en-1-one (Example Compound 17) According to Example 13 (Step 3), the title compound was obtained as a colorless amorphous substance by using diethylamine instead of cyclopropylamine. Table 5 shows the physical property values.
- Example 18 1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) azetidin-1-yl) -4- ( Synthesis of tert-butylamino) but-2-en-1-one (Example Compound 18) According to Example 13 (Step 3), the title compound was purified by using tert-butylamine instead of cyclopropylamine. Obtained as amorphous. Table 5 shows the physical property values.
- Example 19 1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) azetidin-1-yl) -4- ( Synthesis of Isopropyl (methyl) amino) but-2-en-1-one (Example Compound 19) According to Example 13 (Step 3), the title compound was obtained by using isopropylmethylamine instead of cyclopropylamine. Obtained as a colorless amorphous. Table 5 shows the physical property values.
- Example 20 1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) azetidin-1-yl) -4- ( Synthesis of Piperidin-1-yl) but-2-en-1-one (Example Compound 20) According to Example 13 (Step 3), the title compound was converted to colorless amorphous by using piperidine instead of cyclopropylamine. Got as. Table 5 shows the physical property values.
- Example 21 1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) azetidin-1-yl) -4-morpholino Synthesis of But-2-en-1-one (Example Compound 21) According to Example 13 (Step 3), morpholine was used instead of cyclopropylamine to obtain the title compound as a colorless amorphous. Table 6 shows the physical property values.
- Example 22 (S) -1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) azetidin-1-yl) Synthesis of -4- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) but-2-en-1-one According to Example 13 (Step 3), (S) -3-fluoropyrrolidine is used instead of cyclopropylamine This gave the title compound as a colorless amorphous. Table 6 shows the physical property values.
- Example 23 (R) -1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) azetidin-1-yl) Synthesis of -4- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) but-2-en-1-one According to Example 13 (Step 3), (R) -3-fluoropyrrolidine is used instead of cyclopropylamine This gave the title compound as a colorless amorphous. Table 6 shows the physical property values.
- Example 24 1- (3- (4-Amino-3-((3,5-diethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) azetidin-1-yl) prop-2 Synthesis of —en-1-one (Example Compound 24) According to Example 9, by using 1,3-diethoxy-5-ethynylbenzene instead of 1-ethynyl-3,5-dimethoxybenzene, the title The compound was obtained as a colorless amorphous. Table 7 shows the physical property values.
- Example 25 3- (4-Amino-3-((3,5-diethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) azetidin-1-yl) -4- Synthesis of (dimethylamino) but-2-en-1-one (Example Compound 25) According to Example 12, instead of 1-ethynyl-3,5-dimethoxybenzene, 1,3-diethoxy-5-ethynyl By using benzene, the title compound was obtained as a colorless amorphous. Table 7 shows the physical property values.
- Example 26 1- (3-((4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) methyl) pyrrolidin-1-yl) prop Synthesis of -2-en-1-one (Example Compound 26) (Step 1) tert-butyl 3-((4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3 , 4-d] pyrimidin-1-yl) methyl) pyrrolidine-1-carboxylate 3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [1] obtained in Example 1 (Step 1) 3,4-d] pyrimidin-4-amine 148 mg, N-Boc-3-hydroxymethylpyrrolidine 154 mg, polymer supported triphenylphosphine (
- Step 2 Synthesis of Example Compound 26 According to Example 1 (Step 4), tert-butyl 3- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3 Instead of 4-d] pyrimidin-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate, tert-butyl 3-((4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) obtained in Step 1 above was used. The title compound was obtained as a white solid by using) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) methyl) pyrrolidine-1-carboxylate. Table 7 shows the physical property values.
- Example 27 (S) -1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) piperidin-1-yl) Synthesis of prop-2-en-1-one (Example compound 27) According to Example 26, instead of N-Boc-3-hydroxymethylpyrrolidine, (R) -1-Boc-3-hydroxypiperidine was used. Gave the title compound as a white solid. Table 7 shows the physical property values.
- Example 28 1-((2S, 4S) -4- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) -2- ( Synthesis of hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one (Example Compound 28) (Step 1) (2S, 4R) -tert-butyl 2-((tert-butyldiphenylsilyloxy) Synthesis of methyl) -4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate 500 mg of 1-N-Boc- (2S, 4R) -4-hydroxy-2- (hydroxymethyl) -pyrrolidine was dissolved in 4.0 ml of DMF, and 164 mg of imidazole was dissolved.
- Step 2 Synthesis of (2S, 4S) -tert-butyl 2-((tert-butyldiphenylsilyloxy) methyl) -4- (methylsulfonyloxy) pyrrolidine-1-carboxylate obtained in Step 1 above ( 2S, 4R) -tert-butyl 2-((tert-butyldiphenylsilyloxy) methyl) -4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate was dissolved in 3.0 ml of chloroform, 137 ⁇ l of triethylamine and methanesulfonyl were dissolved at 0 ° C. 56 ⁇ l of chloride was added.
- Step 6 Synthesis of Example Compound 28 According to Example 1 (Step 4), tert-butyl 3- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3 4-d] pyrimidin-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate instead of 4- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H- The title compound was obtained as a white solid by using pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidine-1-carboxylate. Table 8 shows the physical property values.
- Example 29 1- (3-((4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) methyl) azetidin-1-yl) prop Synthesis of -2-en-1-one (Example Compound 29) According to Example 26, the title compound was obtained by using 1-Boc-3-hydroxymethylazetidine instead of N-Boc-3-hydroxymethylpyrrolidine. Was obtained as a pale yellow amorphous. Table 8 shows the physical property values.
- Example 30 N- (3- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) cyclobutyl) acrylamide (Example Compound 30) Synthesis According to Example 1, tert-butyl 3-hydroxycyclobutylcarbamate was used in place of N-Boc-3-hydroxypyrrolidine to obtain the title compound as a pale yellow amorphous. Table 8 shows the physical property values.
- Example 31 4- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) piperidin-1-yl) prop-2- Synthesis of en-1-one (Example compound 31) According to Example 1, tert-butyl 4-bromopiperidine-1-carboxylate instead of tert-butyl 3- (methylsulfonyloxy) pyrrolidine-1-carboxylate To give the title compound as a white solid. Table 8 shows the physical property values.
- Example 32 1-((2S, 4S) -4- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) -2-ethynyl Synthesis of Pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one (Example Compound 32) (Step 1) (2S, 4S) -tert-Butyl 4- (4-amino-3-((3,5 Synthesis of -dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) -2-ethynylpyrrolidine-1-carboxylate 3-((1) obtained in Example 1 (Step 1) 3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine 14 mg, synthesized by the method described
- Step 2 Synthesis of Example Compound 32 According to Example 1 (Step 4), tert-butyl 3- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3 Instead of 4-d] pyrimidin-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate, (2S, 4S) -tert-butyl 4- (4-amino-3-((3,5 Use of -dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) -2-ethynylpyrrolidine-1-carboxylate gave the title compound as a white solid. Table 9 shows the physical property values.
- Example 33 1- (4-((4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) propaprop Synthesis of -2-en-1-one (Example Compound 33) According to Example 26, the title compound was obtained by using 1-Boc-4-hydroxymethylpiperidine instead of N-Boc-3-hydroxymethylpyrrolidine. Obtained as a pale yellow amorphous. Table 9 shows the physical property values.
- Example 34 N- (3-((4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) methyl) phenyl) acrylamide (Example compound) 34) Synthesis According to Example 26, the title compound was obtained as colorless amorphous by using (3-aminophenyl) methanol instead of N-Boc-3-hydroxymethylpyrrolidine. Table 9 shows the physical property values.
- Example 35 3-((4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) methyl) azetidin-1-yl)- Synthesis of 4- (dimethylamino) but-2-en-1-one (Example Compound 35) According to Example 4, (S) -3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1- ( In place of pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine, the intermediate 1- (azetidin-3-ylmethyl) -3-((3 , 5-Dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine gave the title compound as a pale yellow amorphous. Table 9 shows the physical property values.
- Example 36 1- (4- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) piperidin-1-yl) -4- ( Synthesis of (dimethylamino) but-2-en-1-one (Example Compound 36) According to Example 4, (S) -3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1- (pyrrolidine-3 -Yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine instead of the intermediate 3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1- (piperidine obtained in Example 31 By using -4-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine, the title compound was obtained as a pale yellow amorphous. Table 9 shows the physical property values.
- Example 37 1- (4-((4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl)- Synthesis of 4- (dimethylamino) but-2-en-1-one (Example Compound 37) According to Example 4, (S) -3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1- ( In place of pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine, intermediate 3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1 obtained in Example 33 The title compound was obtained as a pale yellow amorphous by using-(piperidin-4-ylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine. Table 10 shows the physical property values.
- Example 38 (S) -1- (3- (4-Amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) Synthesis of -4- (dimethylamino) but-2-en-1-one (Example Compound 38) (Step 1) (S) -tert-butyl 3- (4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [ Synthesis of 2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate 1.00 g of 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine, (R) -N- 1.41 ml of DIAD was added to a solution of 1.01 g of Boc-3-pyrrolidinol and 1.88 g of triphenylphosphine in 40 ml of tetrahydro
- Step 2 Synthesis of (S) -tert-butyl 3- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate
- the resulting (S) -tert-butyl 3- (4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate was added to 400 mg of tetrahydrofuran and 2.5 ml of 28% aqueous ammonia was added, and the reaction solution was stirred at 100 ° C. for 1.5 hours in a microwave reactor.
- Step 4 Synthesis of Example Compound 38 (S) -tert-butyl 3- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2] obtained in Step 3 above. , 3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate was added with 2 ml of 4N-hydrochloric acid / 1,4-dioxane and stirred at room temperature for 1.5 hours.
- Example 39 (S) -1- (3- (4-Amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) Synthesis of prop-2-en-1-one (Example Compound 39) According to Example 1 (Step 4), tert-butyl 3- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) Instead of -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate, (S) -tert-butyl 3- (4- Amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate by removal of the Boc group under acidic conditions (S)
- Example 40 (S) -1- (3- (4-Amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) Synthesis of -4- (pyrrolidin-1-yl) but-2-en-1-one (Example Compound 40) (Step 1) Synthesis of 4- (pyrrolidin-1-yl) but-2-enoic acid hydrochloride 1.79 g of 4-bromocrotonic acid methyl ester was dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran, 1.67 ml of pyrrolidine was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
- Step 2 Synthesis of Example Compound 40 Intermediate (S) -5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) obtained in Example 38 (Step 4) according to Example 4 (Step 1) -7- (Pyrrolidin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine and 4- (pyrrolidin-1-yl) but-2-enoic acid obtained in Step 1 above
- the title compound was obtained as a colorless amorphous by using a salt.
- Table 10 shows the physical property values.
- Example 41 (S) -1- (3- (4-Amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) Synthesis of -4- (4-methylpiperazin-1-yl) but-2-en-1-one (Example Compound 41) (Step 1) (S) -1- (3- (4-amino-5- Synthesis of ((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) -4-bromobut-2-en-1-one Intermediate (S) -5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7- (pyrrolidin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine obtained in 38 (Step
- Step 2 Synthesis of Example Compound 41 (S) -1- (3- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2] obtained in Step 1 above. , 3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) -4-bromobut-2-en-1-one was dissolved in 0.5 ml of DMF, 4 mg of N-methylpiperazine and 10 ⁇ l of DIPEA were dissolved. The mixture was further stirred at room temperature overnight.
- Example 42 (S) -1- (3- (4-Amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) Synthesis of -4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) but-2-en-1-one (Example Compound 42) According to Example 41 (Step 2), instead of N-methylpiperazine, 4- The title compound was obtained as colorless amorphous by using hydroxypiperidine. Table 11 shows the physical property values.
- Example 43 (S) -1- (3- (4-Amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) Synthesis of -4- (4-fluoropiperidin-1-yl) but-2-en-1-one (Example Compound 43) According to Example 41 (Step 2), instead of N-methylpiperazine, 4- The title compound was obtained as colorless amorphous by using fluoropiperidine. Table 11 shows the physical property values.
- Example 44 (S) -1- (3- (4-Amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) Synthesis of -4- (3,3-difluoropyrrolidin-1-yl) but-2-en-1-one (Example Compound 44) According to Example 41 (Step 2), instead of N-methylpiperazine, The title compound was obtained as a colorless amorphous by using 3,3-difluoropyrrolidine. The physical property values are shown in Table 12.
- Example 45 (S) -1- (3- (4-Amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) Synthesis of -4- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) but-2-en-1-one (Example Compound 45) According to Example 41 (Step 2), instead of N-methylpiperazine, The title compound was obtained as a colorless amorphous by using 4,4-difluoropiperidine. The physical property values are shown in Table 12.
- Example 46 (S) -1- (3- (4-Amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) Synthesis of But-2-yn-1-one (Example Compound 46) According to Example 4 (Step 1), the intermediate (S) -5-((3, 5-Dimethoxyphenyl) ethynyl) -7- (pyrrolidin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine and 2-butynoic acid give the title compound as a colorless amorphous It was. The physical property values are shown in Table 12.
- Example 47 (S) -1- (3- (4-Amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) Synthesis of -4-hydroxy-4-methylpent-2-yn-1-one (Example Compound 47) Intermediate (S) obtained in Example 38 (Step 4) according to Example 4 (Step 1) -5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7- (pyrrolidin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine and 4-hydroxy-4-methylpenta-2 -The title compound was obtained as colorless amorphous by using inic acid. The physical property values are shown in Table 12.
- Example 48 1-((S) -3- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) Synthesis of -4-((R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) but-2-en-1-one (Example Compound 48) According to Example 41 (Step 2), instead of N-methylpiperazine By using (R) -3-fluoropyrrolidine, the title compound was obtained as a colorless amorphous. Table 13 shows the physical property values.
- Example 49 1-((S) -3- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) Synthesis of -4-((S) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) but-2-en-1-one (Example Compound 49) According to Example 41 (Step 2), instead of N-methylpiperazine The title compound was obtained as a colorless amorphous by using (S) -3-fluoropyrrolidine. Table 13 shows the physical property values.
- Example 50 (S) -1- (3- (4-Amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) Synthesis of -4- (piperidin-1-yl) but-2-en-1-one (Example Compound 50) According to Example 41 (Step 2), the title was obtained by using piperidine instead of N-methylpiperazine. The compound was obtained as a colorless amorphous. Table 13 shows the physical property values.
- Example 51 1- (3- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) prop-2- Synthesis of en-1-one (Example Compound 51) (Step 1) tert-butyl 3- (4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidine-1 Synthesis of carboxylate 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine 1.00 g, N-Boc-3-hydroxyazetidine 930 mg, triphenylphosphine 1.85 g in tetrahydrofuran solution 40 ml To the solution was added 1.41 ml of DIAD and the reaction was stirred for 1 hour. The reaction solution was concentrated and washed with ethyl a
- Step 2 Synthesis of tert-butyl 3- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidine-1-carboxylate
- the tert obtained in Step 1 above -Butyl 3- (4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidine-1-carboxylate (350 mg) with 2.5 ml of tetrahydrofuran and 2.5 ml of 28% aqueous ammonia
- the reaction solution was stirred at 100 ° C. for 1.5 hours in a microwave reactor.
- Step 3 tert-butyl 3- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidine-1-carboxylate
- tert-butyl 3- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidine-1-carboxylate obtained in step 2 above 639 mg
- 1-ethynyl -To a mixture of 374 mg of 3,5-dimethoxybenzene, 44 mg of copper (I) iodide and 2.0 ml of triethylamine in 15 ml of THF was added 122 mg of PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 , and the atmosphere was replaced with nitrogen.
- Step 4 Synthesis of Example Compound 51 According to Example 1 (Step 4), tert-butyl 3- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3 4-d] pyrimidin-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate instead of tert-butyl 3- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) obtained in step 3 above Removal of the Boc group using 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidine-1-carboxylate under acidic conditions resulted in 7- (azetidin-3-yl) -5-((3 , 5-) Dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine was obtained, followed by amidation to give the title compound as a white solid.
- Example 52 1- (3- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4- ( Synthesis of dimethylamino) but-2-en-1-one (Example Compound 52) According to Example 4 (Step 1), tert-butyl 3- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ) Ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate instead of tert-butyl 3- (4-amino) obtained in Example 51 (Step 3) Using -5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidine-1-car
- Example 53 1- (3- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4- ( Synthesis of pyrrolidin-1-yl) but-2-en-1-one (Example Compound 53)
- Intermediate 7- (azetidine obtained in Example 51 (Step 4) according to Example 4 (Step 1) -3-yl) -5-((3,5-) dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine and 4-obtained in Example 40 (Step 1)
- the title compound was obtained as a colorless amorphous by using (pyrrolidin-1-yl) but-2-enoic acid hydrochloride.
- Table 14 shows the physical property values.
- Example 54 1- (3- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) but-2- Synthesis of in-1-one (Example Compound 54) According to Example 4 (Step 1), intermediate 7- (azetidin-3-yl) -5-(( The title compound was obtained as a colorless amorphous by using 3,5-) dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine and 2-butanoic acid. Table 14 shows the physical property values.
- Example 55 (3- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4- ( Synthesis of azetidin-1-yl) but-2-en-1-one (Example Compound 55) (Step 1)
- Step 1 (3- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) Synthesis of -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4-bromobut-2-en-1-one
- Step 4 The crude product of 7- (azetidin-3-yl) -5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine
- Step 2 Synthesis of Example Compound 55 1- (3- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] obtained in Step 1 above. ] 10 mg of a crude product of pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4-bromobut-2-en-1-one was suspended in 0.5 ml of THF, 7 ⁇ l of azetidine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. .
- Example 56 1- (3- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4- ( Synthesis of ethyl (methyl) amino) but-2-en-1-one (Example Compound 56) According to Example 55 (Step 2), ethylmethylamine was used in place of azetidine to give the title compound a colorless amorphous Got as. Table 15 shows the physical property values.
- Example 57 1- (3- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4- ( Synthesis of (Isopropylamino) but-2-en-1-one (Example Compound 57) According to Example 55 (Step 2), isopropylamine was used instead of azetidine to give the title compound as a colorless amorphous. Table 15 shows the physical property values.
- Example 58 1- (3- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4- ( Synthesis of Isopropyl (methyl) amino) but-2-en-1-one (Example Compound 58) According to Example 55 (Step 2), the title compound was colorless and amorphous by using isopropylmethylamine instead of azetidine. Got as. Table 15 shows the physical property values.
- Example 59 1- (3- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4- ( Synthesis of Diethylamino) but-2-en-1-one (Example Compound 59) According to Example 55 (Step 2), the title compound was obtained as a colorless amorphous by using diethylamine instead of azetidine. Physical property values are shown in Table 16.
- Example 60 1- (3- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4- ( Synthesis of (2-methoxyethyl) (methyl) amino) but-2-en-1-one (Example Compound 60) According to Example 55 (Step 2), instead of azetidine, 2-methoxy-N-methyl The title compound was obtained as a colorless amorphous by using ethanamine. Physical property values are shown in Table 16.
- Example 61 1- (3- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4- ( Synthesis of 4-hydroxypiperidin-1-yl) but-2-en-1-one (Example Compound 61) According to Example 55 (Step 2), the title was obtained by using 4-hydroxypiperidine instead of azetidine. The compound was obtained as a colorless amorphous. Physical property values are shown in Table 16.
- Example 62 (S) -1- (3- (4-Amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) Synthesis of -4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) but-2-en-1-one (Example Compound 62) According to Example 55 (Step 2), instead of azetidine, (S) -3 The title compound was obtained as a colorless amorphous by using -hydroxypyrrolidine. Table 17 shows the physical property values.
- Example 63 (R) -1- (3- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) Synthesis of -4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) but-2-en-1-one (Example Compound 63) According to Example 55 (Step 2), instead of azetidine, (R) -3 The title compound was obtained as a colorless amorphous by using -hydroxypyrrolidine. Table 17 shows the physical property values.
- Example 64 (4- (4-Amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) piperidin-1-yl) prop-2- Synthesis of en-1-one (Example Compound 64) According to Example 39, the title compound was pale yellow by using N-Boc-4-piperidinol instead of (R) -N-Boc-3-pyrrolidinol. Obtained as amorphous. Table 17 shows the physical property values.
- Example 65 1- (4- (4-Amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) piperidin-1-yl) -4- ( Synthesis of (dimethylamino) but-2-en-1-one (Example Compound 65) According to Example 38, instead of (R) -N-Boc-3-pyrrolidinol, N-Boc-4-piperidinol is used. This gave the title compound as a pale yellow amorphous. Table 17 shows the physical property values.
- Example 66 (2S, 4S) -Methyl 1-acryloyl-4- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine- Synthesis of 2-carboxylate (Example Compound 66) (Step 1) 4-chloro-5-iodo-7-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine Composition 7.01 g of 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine synthesized by the method described in the pamphlet of International Publication No.
- WO2005 / 042556 is dissolved in 125 ml of anhydrous THF and cooled to 0 ° C. Thereafter, 4.02 g of 60% sodium hydride was added. After stirring for 20 minutes, 13.3 ml of SEMCl was added and stirred overnight at room temperature. After cooling to 0 ° C. again, water was added to stop the reaction, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- Step 2 Synthesis of 5-iodo-7-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine 4-chloro-obtained in Step 1 above 200 mg of 5-iodo-7-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine was dissolved in 2.0 ml of THF, 2 ml of 28% aqueous ammonia was added, and the reaction solution was stirred in a microwave reactor at 105 ° C. for 1.5 hours.
- Step 3 Synthesis of 5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine
- Step 1 instead of 3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine, 5-iodo-7-((2- ( Trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine was used to give the title compound as a colorless solid.
- Step 4 Synthesis of 5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine 5-((3,5- Dimethoxyphenyl) ethynyl) -7-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine 4.27 g in 20 ml of methylene chloride was cooled to 0 ° C. 10 ml of TFA was added. The reaction solution was stirred at room temperature for 5 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
- Step 5 Synthesis of (2S, 4R) -4- (methylsulfonyloxy) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester-2-methyl ester
- (2S, 4R) -4-hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester-2-methyl ester was used instead of N-Boc-3-pyrrolidinol.
- the title compound was obtained as colorless amorphous.
- Step 7 (2S, 4S) -Methyl 4- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine- Synthesis of 2-carboxylate (2S, 4S) -1-tert-butyl 2-methyl 4- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H- obtained in Step 6 above A solution of 24 mg of pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1,2-dicarboxylate in 2.0 ml of methylene chloride and 2.0 ml of TFA was stirred at room temperature for 30 minutes.
- Step 8 Synthesis of Example Compound 66 (2S, 4S) -Methyl 4- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2] obtained in Step 7 above. , 3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-2-carboxylate was added with 2.0 ml of methylene chloride and 16 ⁇ l of triethylamine. After cooling to 0 ° C., 100 ⁇ l of chloroform in which 5 ⁇ l of acryl chloride was dissolved was added and stirred at room temperature for 10 minutes.
- Example 67 1-((2S, 4S) -4- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2- ( Synthesis of (dimethylamino) methyl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one (Example Compound 67) (Step 1) (2S, 4S) -tert-butyl 2-((tert-butyldiphenyl) Synthesis of (silyloxy) methyl) -4- (4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate A solution of 443 mg of triphenylphosphine in 25 ml of THF The reaction solution was stirred at 0 ° C.
- Step 2 (2S, 4S) -tert-butyl 4- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2-((tert-butyldiphenylsilyl Synthesis of (oxy) methyl) pyrrolidine-1-carboxylate (2S, 4S) -tert-butyl 2-((tert-butyldiphenylsilyloxy) methyl) -4- (4-chloro-5) obtained in Step 1 above -Iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate was added to 10 mg of THF and 5 ml of 8N ammonia methanol solution and stirred at 120 ° C.
- Step 7 (2S, 4S) -tert-butyl 4- (4- (bis (tert-butoxycarbonyl) amino) -5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3 Synthesis of -d] pyrimidin-7-yl) -2-((dimethylamino) methyl) pyrrolidine-1-carboxylate
- Step 1 3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d ]
- (2S, 4S) -tert-butyl 4- 4- (bis (tert-butoxycarbonyl) amino) -5-iodo-7H-pyrrolo [2] obtained in Step 6 above was used.
- Step 8 5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7-((3S, 5S) -5-((dimethylamino) methyl) pyrrolidin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3 -D] Synthesis of Pyrimidin-4-amine According to Example 66 (Step 7), (2S, 4S) -1-tert-butyl 2-methyl 4- (4-amino-5-((3,5-dimethoxy) (2S, 4S) -tert-butyl 4 obtained in Step 7 above instead of phenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1,2-dicarboxylate -(4- (bis (tert-butoxycarbonyl) amino) -5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-D]
- Step 9 Synthesis of Example Compound 67 According to Example 66 (Step 8), (2S, 4S) -methyl 4- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H- Instead of pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-2-carboxylate, 5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7-((3S , 5S) -5-((Dimethylamino) methyl) pyrrolidin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine gave the title compound as a colorless amorphous. Physical property values are shown in Table 18.
- Example 68 1-((2S, 4S) -4- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2- ( Synthesis of 1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one (Example Compound 68) (Step 1) (2S, 4S) -4- ( 4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid Synthesis (2S, 4S) -1-tert-butyl 2-methyl 4- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo obtained
- Step 4 7-((3S, 5S) -5- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) Synthesis of -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine
- Step 5 Synthesis of Example Compound 68 According to Example 66 (Step 8), (2S, 4S) -methyl 4- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H- Instead of pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-2-carboxylate, 7-((3S, 5S) -5- (1,3,4-oxa) obtained in Step 4 above was used.
- Example 69 1-((2S, 4S) -4- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2- ( Synthesis of 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one (Example Compound 69) (Step 1) (2S, 4S) -Tert-butyl 4- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2- (5-methyl-1 , 3,4-Oxadiazol-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylate According to Example 68 (Step 3), the title compound was pale yellow by using triethyl orthoacetate instead of trimethyl orthoformate. Obtained as a
- Step 2 5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7-((3S, 5S) -5- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyrrolidine- Synthesis of 3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine
- Step 3 Synthesis of Example Compound 69 According to Example 66 (Step 8), (2S, 4S) -methyl 4- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H- Instead of pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-2-carboxylate, 5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7-((3S , 5S) -5- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine Gave the title compound as a pale yellow amorphous. Physical property values are shown in Table 18.
- Example 70 1-((2S, 4S) -4- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2- ( Synthesis of 5-((dimethylamino) methyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one (Example Compound 70) (Step 1) ) (2S, 4S) -tert-butyl 4- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2- Synthesis of (2- (2- (dimethylamino) acetyl) hydrazinecarbonyl) pyrrolidine-1-carboxylate According to Example 68 (Step 2), instead of hydrazin
- Step 2 (2S, 4S) -tert-butyl 4- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) Synthesis of -2- (5-((dimethylamino) methyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (2S, 4S) -tert obtained in Step 1 above -Butyl 4- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2- (2- (2- (dimethyl To a solution of amino) acetyl) hydrazinecarbonyl) pyrrolidine-1-carboxylate 100 mg in acetonitrile 3 ml were added DIPEA 105 ⁇ l and tosyl
- Step 4 Synthesis of Example Compound 70 According to Example 66 (Step 8), (2S, 4S) -methyl 4- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H- Instead of pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-2-carboxylate, 5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7-((3S , 5S) -5- (5-((dimethylamino) methyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- The title compound was obtained as a pale yellow amorphous by using 4-amine. Table 19 shows the physical property values.
- Step 2 (2S, 4S) -4- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -N— Synthesis of (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylpyrrolidine-2-carboxamide According to Example 66 (Step 7), (2S, 4S) -1-tert-butyl 2-methyl 4- (4-amino Instead of -5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1,2-dicarboxylate, it is obtained in Step 1 above.
- Step 3 Synthesis of Example Compound 71 According to Example 66 (Step 8), (2S, 4S) -methyl 4- (4-amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H- Instead of pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-2-carboxylate, (2S, 4S) -4- (4-amino-5-((3, By using 5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylpyrrolidine-2-carboxamide
- Table 19 shows the physical property values.
- Example 72 1- (4-((4-Amino-5-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) methyl) piperidin-1-yl)- Synthesis of 4- (dimethylamino) but-2-en-1-one (Example Compound 72) According to Example 38, instead of (R) -N-Boc-3-pyrrolidinol, N-Boc-4- The title compound was obtained as a pale yellow amorphous by using hydroxymethylpiperidine. Table 19 shows the physical property values.
- Example 73 (S) -1- (3- (4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrrolo [3,2-c] pyridin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) Synthesis of prop-2-en-1-one (Example Compound 73) (Step 1) Synthesis of 4-chloro-3-iodo-1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine International Publication WO2007 / 095223 247 mg of 4-chloro-1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine synthesized by the method described was dissolved in 7.0 ml of DMF, cooled to 0 ° C., and 382 mg of N-iodosuccinimide was added.
- Step 2 Synthesis of (S) -tert-butyl 3- (4-chloro-3-iodo-1H-pyrrolo [3,2-c] pyridin-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate 225 mg of the obtained 4-chloro-3-iodo-1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine was dissolved in 3.0 ml of DMF, cooled to 0 ° C., and 64.5 mg of 60% sodium hydride was added. 322 mg of (R) -tert-butyl 3- (methylsulfonyloxy) pyrrolidine-1-carboxylate obtained in Example 2 (Step 1) was added to the reaction solution using 2.0 ml of DMF and stirred overnight at room temperature.
- Step 5 Synthesis of Example Compound 73 According to Example 1 (Step 4), tert-butyl 3- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3 Instead of 4-d] pyrimidin-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate, (S) -tert-butyl 3- (4-amino-3-((3,5-dimethoxy) obtained in Step 3 above was used. Phenyl) ethynyl) -1H-pyrrolo [3,2-c] pyridin-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate was used to give the title compound as a white solid. Table 19 shows the physical property values.
- Reference example 2 Synthesis of 3-cyclobutyl-1- (phenylethynyl) imidazo [1,5-a] pyrazin-8-amine (Reference Example Compound 2) The compound was synthesized according to the method described in International Publication WO2007 / 087395. Table 20 shows the physical property values.
- Step 2 Synthesis of (S) -tert-butyl 3- (4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate 3-iodo-
- Step 4 Synthesis of (S) -3-((3,5-diisopropylphenyl) ethynyl) -1- (pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine
- S) -tert-butyl 3- (4-amino-3-((3,5) obtained in Step 3 above instead of 3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1,2-dicarboxylate
- -diisopropylphenyl) ethynyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate gave the title compound as a pale
- Step 5 Synthesis of Reference Example Compound 4 According to Example 4, (S) -3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -1- (pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazolo [3 (S) -3-((3,5-diisopropylphenyl) ethynyl) -1- (pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazolo obtained in Step 4 above instead of 4-d] pyrimidin-4-amine [3,4-d] pyrimidin-4-amine was used to give the title compound as a pale yellow amorphous. Table 20 shows the physical property values.
- Step 2 Synthesis of Reference Example Compound 5 (S) -1- (3- (4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl obtained in Step 1 above) ) Pyrrolidin-1-yl) -4- (dimethylamino) but-2-en-1-one 8.0 mg, 1-ethynyl-3-methoxybenzene 4.0 mg, copper (I) iodide 0.6 mg, triethylamine PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 1.3 mg was added to 8.6 ⁇ l of THF 1.0 ml mixture, purged with nitrogen, and stirred at 80 ° C. overnight.
- the reaction solution was diluted with ethyl acetate and methanol, and the resulting diluted solution was treated with basic silica gel and concentrated.
- the obtained residue was purified by reverse phase preparative HPLC purification (water / acetonitrile (0.1% formic acid)) to obtain 1.4 mg of the title compound as a colorless amorphous substance.
- Table 20 shows the physical property values.
- Test Example 1 Measurement of FGFR2 Kinase Activity Inhibitory Action
- caliper life science FL-Peptide 22 was used as a substrate.
- the purified recombinant human FGFR2 protein used for the test was purchased from Carna Bioscience.
- the test compound was serially diluted with dimethyl sulfoxide (DMSO) to a concentration 20 times the final concentration.
- DMSO dimethyl sulfoxide
- the phosphopeptide and the non-phosphorylated peptide were separated by the LabChip (registered trademark) 3000 system (Caliper Life Sciences, excitation wavelength 488 nm, detection wavelength 530 nm), and each amount was measured. The amount of the oxidation reaction was determined, and the concentration of the compound capable of suppressing the phosphorylation reaction by 50% was defined as the IC 50 value (nM). The results are shown in Table 21.
- Test Example 2 Cell growth inhibitory effect on human-derived gastric cancer cell line that highly expresses FGFR
- Human-derived gastric cancer cell line OCUM-2MD3 cell that overexpresses FGFR2 receptor was treated with Dulbecco's modified Eagle containing 10% fetal bovine serum (FBS) Routine passages were made in medium (DMEM) at cell densities not exceeding 80%.
- DMEM medium
- OCUM-2MD3 cells were suspended in the above DMEM medium and seeded in each well of a 96-well flat bottom plate so that the number of cells per well was 3,000. The cells were cultured for 1 day at 37 ° C. in an incubator containing 5% carbon dioxide gas.
- test compound was serially diluted with DMSO to a concentration 100 times the final concentration.
- a DMSO solution of the test compound is diluted with the culture medium used for the culture, and this is added to each well of the cell culture plate so that the final concentration of DMSO is 0.5% in a culture vessel containing 5% carbon dioxide gas.
- the cells were cultured at 37 ° C for 72 hours. Measurement of the number of cells at the time of addition of the test compound and after culturing for 72 hours was performed using Cell Counting Kit-8 (manufactured by Dojindo) based on the protocol recommended by Dojindo.
- the reagent contained in the kit was added to each plate, and a color reaction was performed for a predetermined time at 37 ° C.
- Test Example 3 Measurement of FGFR1 Kinase Activity Inhibitory Action
- a biotinylated peptide (biotin) with biotin modification added to its amino acid sequence with reference to caliper life science FL-Peptide 22 -EEPLYWSFPAKKK) was synthesized and used as a substrate.
- the purified recombinant human FGFR1 protein used in the test was purchased from Carna Bioscience.
- the test compound was serially diluted with dimethyl sulfoxide (DMSO) to a concentration 20 times the final concentration.
- DMSO dimethyl sulfoxide
- Test Example 4 Measurement of FGFR3 kinase activity inhibitory activity The inhibitory activity of FGFR3 kinase activity was measured according to the method of Test Example 3. Purified recombinant human FGFR3 protein was purchased from Carna Biosciences. The final concentration of ATP was 50 ⁇ M. The results are shown in Table 23.
- Test Example 5 Measurement of FGFR4 Kinase Activity Inhibitory Activity
- the inhibitory activity for FGFR4 kinase activity was measured according to the method of Test Example 3.
- Purified recombinant human FGFR4 protein was purchased from Carna Biosciences. The final concentration of ATP was 200 ⁇ M. The results are shown in Table 23.
- Test Examples 3 to 5 it was found that all of the compounds of the present invention represented by the test compound showed high inhibitory activity against FGFR1, 3, and 4 and were pan-FGFR inhibitors.
- Test Example 6 Suppression of increase in blood phosphorus concentration and reduction of systemic toxicity by intermittent administration
- Example compound 2 was prepared to 15, 30, and 100 mg / kg / day, and was orally administered daily from day 1 and intermittently (Table 24).
- Example Compound 2 was prepared to be 3 mg / kg / day, 30 mg / kg / day, 100 mg / kg / day, 3 mg / kg / day was orally administered every day, 30 mg / kg / day was orally administered every other day, 100 mg / kg / day was orally administered twice / week from day 1, an evaluation period of 14 days was provided, and the final evaluation date was day 15.
- Test Example 8 Antitumor effect on intermittent administration schedule in mice
- Example Compound 2 was prepared to be 100 mg / kg / day, 350 mg / kg / day, 700 mg / kg / day, 100 mg / kg / day was orally administered every day, 350 mg / kg / day was 2 times / week. Oral administration, 700 mg / kg / day, once / week of oral administration was performed from day 1, an evaluation period of 14 days was provided, and the final evaluation date was day 15.
- Example Compound 2 the blood phosphorus concentration transition after administration of Example Compound 2 is 15 days per day before administration of day 1 in the 15 mg / kg / day and 30 mg / kg / day daily administration groups.
- the trough value of the blood phosphorus concentration increased by approximately 1.3 times and 1.7 times, respectively, and continued until the final evaluation date.
- the blood phosphorus concentration in the intermittent administration group (administration every other day) of 30 mg / kg / day was similar to that before the first administration, and no increase in trough value was observed.
- intermittent administration group (2 times / week) of 100 mg / kg / day, blood phosphorus concentration measurement before the first administration was not performed, but the result on the final evaluation day (day 15) is the same as the control group It was shown that there was no sustained increase in trough value. This indicates that intermittent administration avoids a continuous increase in blood phosphorus levels compared to daily administration.
- weight gain was suppressed in the daily administration group of 15 mg / kg / day for 14 days, and weight loss was observed in the daily administration group of 30 mg / kg / day for 8 days.
- weight gain was observed in all groups as in the control group. This indicates that intermittent administration has less effect on body weight than daily administration.
- FIG. 4 shows the antitumor effect of Example Compound 2 in intermittent administration in rats.
- tumor disappearance was observed in all animals during the evaluation period, and it was shown that intermittent administration can exert the same antitumor effect as daily administration.
- FIG. 5 shows the antitumor effect of Example Compound 2 in intermittent administration in mice.
- the anti-tumor effect was significantly higher than the control group in the daily administration group of 100 mg / kg / day, the intermittent administration group of 350 mg / kg / day (twice / week), and 700 mg / kg / day.
- the intermittent administration group once / week showed no significant antitumor effect.
- the antitumor effect of the intermittent administration group (twice / week) of this 350 mg / kg / day and the daily administration group of 100 mg / kg / day was compared (student-t test), there was no significant difference between the two groups. Not shown, the anti-tumor effect was shown to be comparable.
- the 3,5-disubstituted benzenealkynyl compound represented by the general formula (I) and a salt thereof are administered at appropriate intervals such as administration every other day or intermittent administration twice a week, Reduced continuous increase in blood phosphorus level and body weight suppression, and exhibited antitumor effects comparable to daily administration.
- the administration method in which a compound having FGFR inhibition is intermittently administered is sufficiently expected to be a very useful technique for exerting an antitumor effect while avoiding toxicity caused by FGFR inhibition even in clinical treatment. .
Abstract
Description
本出願は、2013年7月18日に出願された、日本国特許出願第2013-149963号明細書(その開示全体が参照により本明細書中に援用される)に基づく優先権を主張する。
項1.下記一般式(I)で表される3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物又はその塩が、1週間2回以上かつ投与間隔を1日以上空ける投与スケジュールで投与されるように用いられる、当該3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物又はその塩を含む抗腫瘍剤:
X1及びX2は、各々独立してN又はCHであり;
Yは、一般式(A)
R2は、水素原子、C2-C6アルキニル基、-C(=O)ORx、-C(=O)N(Rx)(Ry)、ヒドロキシC1-C6アルキル基、ジ(C1-C6アルキル)アミノC1-C6アルキル基、又はR3を有していてもよいC2-C9ヘテロアリール基であり;
R3は、C1-C6アルキル基、又はジ(C1-C6アルキル)アミノC1-C6アルキル基であり;
Zは、-C(R4)=C(R5)(R6)、又は-C≡C-R7であり;
R4、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、R8を有していてもよいC1-C6アルキル基、又は一般式(D)
R7は、水素原子、C1-C6アルキル基、又はヒドロキシC1-C6アルキル基であり;
R8は、-ORx、又は-N(Rx)(Ry)であり;
R9は、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、又は-ORxであり;
Rx及びRyは、同一又は相異なって、水素原子、C1-C6アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、ジ(C1-C6アルキル)アミノC1-C6アルキル基、又はC1-C6アルコキシC1-C6アルキル基であり;
lは、0~3の整数であり;
mは、1~3の整数であり;
nは、0~2の整数である。)。
(1)(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
(2)(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-イン-1-オン
(3)(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジエトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
(4)1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
(5)1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-ヒドロキシブタ-2-イン-1-オン
(7)1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(シクロプロピルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン
(8)1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン
(9)1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(エチル(メチル)アミノ)ブタ-2-エン-1-オン
(10)1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(シクロブチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン
(11)1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(ジエチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン
(12)1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(tert-ブチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン
(13)1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)ブタ-2-エン-1-オン
(15)(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(3-フルオロピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン
(16)(R)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(3-フルオロピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン
(17)1-((2S,4S)-4-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
(18)1-((2S,4S)-4-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-エチニルピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
(19)(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン
(20)(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
(22)(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン
(23)(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン
(24)(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペント-2-イン-1-オン
(25)1-((S)-3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン
(26)(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン
(27)1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
(28)1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン
(30)1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(アゼチジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン
(31)1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(エチル(メチル)アミノ)ブタ-2-エン-1-オン
(32)1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン
(33)1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(ジエチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン
(34)1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ブタ-2-エン-1-オン
(35)1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン
(36)(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン
(37)(R)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン
(38)(2S,4S)-メチル 1-アクリロイル-4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート
(39)1-((2S,4S)-4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
(40)(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン。
14日間で1サイクルの投与スケジュールであって、前記化合物(I)又はその塩が、1サイクル当り1~3日おきに4~7回投与され、当該サイクルが1回又は2回以上繰り返して実施される、投与スケジュール;
14日間で1サイクルの投与スケジュールであって、1サイクルに含まれる14日間のうち、化合物(I)又はその塩が第1日目、第4日目、第8日目及び第11日目に投与される、投与スケジュール;
14日間で1サイクルの投与スケジュールであって、1サイクルに含まれる14日間のうち、化合物(I)又はその塩が第1日目、第3日目、第5日目、第7日目、第9日目、第11日目及び第13日目に投与される、投与スケジュール;
14日間で1サイクルの投与スケジュールであって、1サイクルに含まれる14日間のうち、化合物(I)又はその塩が第1日目、第3日目、第5日目、第8日目、第10日目及び第12日目に投与される、投与スケジュール等が挙げられる。
本願明細書において、一般式(A)
で表される基の2価の部分(moiety)
一般式(A)
本願明細書において一般式(B)
で表される基の2価の部分(moiety)
一般式(B)
本願明細書において一般式(C)
で表される基の2価の部分(moiety)
一般式(C)
本願明細書において一般式(D)
で表される基の1価の部分(moiety)
一般式(D)
一般式(I)中、X1及びX2において好ましい組合せとしては、(1)X2がNの場合、X1はN又はCHであり、(2)X2がCHの場合、X1はCHである。
一般式(I)中、lとしては、好ましくは0又は1である。
一般式(I)中、Yとしては、一般式(A)
で表される基、又は一般式(C)
で表される基が好ましく、一般式(A)で表される基の2価の部分(moiety)
される基の2価の部分(moiety)
一般式(I)中、Y及びZにおいて好ましい組合せとしては、Yが一般式(A)
で表される基の場合、Zは-C(R4)=C(R5)(R6)又は-C≡C-R7であり、Yが一般式(B)又は一般式(C)で表される基
の場合、Zは-C(R4)=C(R5)(R6)である。
で表される基であり、より好ましくは水素原子、R8を有するメチル基、又は一般式(D)
で表される基である。
一般式(I)中、mとしては、好ましくは1である。
一般式(I)中、R9としては、C1-C4アルキル基、フッ素原子、又は水酸基が好ましく、メチル基、フッ素原子、又は水酸基がより好ましい。
一般式(I)中、nとしては、好ましくは0又は1である。
(a)Yが一般式(A)
で表される基の場合、Zは-C(R4)=C(R5)(R6)又は-C≡C-R7であり、(b)Yが一般式(C)
で表される基の場合、Zは-C(R4)=C(R5)(R6)であり;R4は、水素原子又はフッ素原子であり;R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、R8を有するC1-C4アルキル基、又は一般式(D)
(a)Yが一般式(A)
で表される基の場合、Zは-C(R4)=C(R5)(R6)又は-C≡C-R7であり、(b)Yが一般式(C)
で表される基の場合、Zは-C(R4)=C(R5)(R6)であり;R4は、水素原子であり;R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、R8を有するメチル基、又は一般式(D)
(1)(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物2)
(2)(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-イン-1-オン(実施例化合物5)
(3)(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジエトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物8)
(4)1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物9)
(5)1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-ヒドロキシブタ-2-イン-1-オン(実施例化合物10)
(7)1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(シクロプロピルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物13)
(8)1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物14)
(9)1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(エチル(メチル)アミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物15)
(10)1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(シクロブチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物16)
(11)1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(ジエチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物17)
(12)1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(tert-ブチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物18)
(14)1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物20)
(15)(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(3-フルオロピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物22)
(16)(R)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)
-4-(3-フルオロピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物23)
(17)1-((2S,4S)-4-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物28)
(18)1-((2S,4S)-4-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-エチニルピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物32)
(19)(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物38)
(21)(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物40)
(22)(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物42)
(23)(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン(実施例化合物46)
(24)(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペント-2-イン-1-オン(実施例化合物47)
(25)1-((S)-3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物49)
(26)(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物50)
(28)1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物52)
(29)1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物53)
(30)1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(アゼチジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物55)
(31)1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(エチル(メチル)アミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物56)
(32)1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物57)
(33)1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(ジエチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物59)
(35)1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物61)
(36)(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物62)
(37)(R)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物63)
(38)(2S,4S)-メチル 1-アクリロイル-4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート(実施例化合物66)
(39)1-((2S,4S)-4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物68)
(40)(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物73)
次に、本発明に係る抗腫瘍剤の有効成分である化合物(I)の製造法について説明する。化合物(I)は、例えば、下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、化合物(I)の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
(工程1)本工程は、一般式(II)で表される化合物のアミノ基保護を脱保護して一般式(III)で表される化合物を製造する工程である。脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley & Sons(1981年)に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。保護基としてはtert-ブチルオキシカルボニルが例示される。保護基としてtert-ブチルオキシカルボニル基を用いた場合、酸性条件下での脱保護が好ましく、酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、トシル酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物(II)1モルに対して、好ましくは1~100モルである。
示し;X1、X2、Y、Rx、Ry、R1、
(工程3)本工程は、一般式(III)で表される化合物と一般式(IV)で表される酸ハライドとのアミド化反応により、一般式(V)で表される化合物を製造する工程である。
化合物(I)の製造に用いられる一般式(II)で表される化合物は、例えば、製造法3又は4により製造することが可能である。
(工程5)本工程は、一般式(VII)で表される化合物を、一般式(VIII)で表される化合物とカップリング(ソノガシラ)反応させることにより、一般式(IX)で表される化合物を製造する工程である。本工程は、通常公知の方法(例えば、Chemical Reviews, Vol.107, p.874, 2007)に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒及び塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
(工程7)本工程は、第6工程と同様の方法により行うことができる。
(工程9)本工程は、第6工程の方法に準じて行うことができる。
(工程11)本工程は、一般式(XIII)で表される化合物と、SEMCl(トリメチルシリルエトキシメチルクロライド)とを塩基存在下において反応させて、一般式(XV)で表される化合物を製造する方法である。一般式(XIII)で表される化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
このようにして得られる一般式(XV)で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、トシル酸等が挙げられる。酸の使用量は、一般式(XVII)で表される化合物1モルに対して、1~100モルである。
カラム:YMC社製YMC-Triart C18,2.0X50mm,1.9μmMS検出:ESI positive
UV検出:254及び210nm
カラム流速:0.5mL/min
移動相:水/アセトニトリル(0.1%ギ酸)
インジェクション量:1μL
グラディエント(table 1)
Time(min)Water Acetonitrile
0 95 5
0.1 95 5
2.1 5 95
3.0 STOP
カラム:YMC社製YMC-Actus Triart C18,20X50mm,5μm と YMC社製YMC-Actus Triart C18,20X10mm,5μmを連結したものを使用した。
UV検出:254nm
MS検出: ESI positive
カラム流速:25mL/min
移動相:水/アセトニトリル(0.1%ぎ酸)
インジェクション量:0.1-0.5mL
略号の意味を以下に示す。
s:シングレット
d:ダブレット
t:トリプレット
q:カルテット
dd:ダブル ダブレット
dt:ダブル トリプレット
td:トリプル ダブレット
tt:トリプル トリプレット
ddd:ダブル ダブル ダブレット
ddt:ダブル ダブル トリプレット
dtd:ダブル トリプル ダブレット
tdd:トリプル ダブル ダブレット
m:マルチプレット
br:ブロード
brs:ブロードシングレット
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
NMP:1‐メチル‐2‐ピロリジノン
DMSO:ジメチルスルホキシド
TFA:トリフルオロ酢酸
SEMCl:2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド
PdCl2(dppf)CH2Cl2: 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体
WSC:1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾ-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HBTU:O-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオライド
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
Boc2O:二炭酸ジ-tert-ブチル
DMAP:ジメチルアミノピリジン
1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物1)の合成
(工程1)3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの合成
国際公開WO2007/126841号パンフレットに記載されている方法にて合成した3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン520mg、1-エチニル-3,5-ジメトキシベンゼン504mg、ヨウ化銅(I)57.3mg、トリエチルアミン0.56mlのDMF10ml混合物に、PdCl2(dppf)CH2Cl2 163mgを加え、窒素置換した後、90℃にて6時間撹拌した。反応液にクロロホルムと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール)にて精製し、表題化合物を茶褐色固体物質として120mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 296.0
N-Boc-3-ピロリジノール1000mgをクロロホルム20mlに溶解し、0℃にてトリエチルアミン1.15ml、メタンスルホニルクロライド498μlを加えた。
室温にて1.0時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色油状化合物として1.2g得た。物性値:m/z[M+H]+ 266.1
上記工程1で得られた3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン62mg、工程2で得られたtert-ブチル 3-(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート217mg、炭酸カリウム221mgのDMF2.0ml懸濁溶液を70℃にて一時間撹拌した。酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして36.2mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 465.1
上記工程3で得られたtert-ブチル 3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート32mgに4N-塩酸/1,4-ジオキサン4mlを加え、室温にて1.5時間撹拌した。得られた反応混合物の溶媒を減圧留去後、引き続きトルエン共沸を行い、3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの粗生成物を32mg得た。得られた粗生成物の一部12mgにクロロホルム2.0ml、トリエチルアミン20μlを加えた。0℃に冷却後、塩化アクリル2.3μlを溶解したクロロホルム100μlを加え、室温にて10分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させた後、生成物を酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール)にて精製し、表題化合物を白色固体として6.5mg得た。物性値を表1に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物2)の合成
(工程1)(R)-tert-ブチル 3-(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
(R)-N-Boc-3-ピロリジノール935mgをクロロホルム15mlに溶解し、0℃にてトリエチルアミン1.04ml、メタンスルホニルクロライド467μlを加えた。室温にて1.5時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色油状化合物として1.1g得た。物性値:m/z[M+H]+ 266.1
実施例1(工程1)で得られた3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン334mg、上記(工程1)で得られた(R)-tert-ブチル 3-(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート379mg、炭酸カリウム391mgのDMF4.0ml懸濁溶液を70℃にて3時間撹拌した。酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして149mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 465.1
実施例1(工程4)に準じ、tert-ブチル 3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、上記(工程2)で得られた(S)-tert-ブチル 3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを用い、酸性条件下、Boc基の除去により(S)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの粗生成物を得た後アミド化を行い、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表1に示す。
1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物3)の合成
実施例1(工程4)に準じ、塩化アクリルの代わりに、2-ブテノイルクロライドを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表1に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物4)の合成
実施例2の中間体として得られた(S)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの粗生成物5.6mg、4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸 塩酸塩6.3mg、HATU15mgをDMF1.0mlに溶解し、DIPEA50μl加え、終夜撹拌した。反応液にクロロホルムと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして2.3mg得た。物性値を表1に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-イン-1-オン(実施例化合物5)の合成
実施例2の中間体として得られた(S)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの粗生成物16mg、3-(トリメチルシリル)-プロピノイックアシッド10mg、HATU28mgをDMF0.5mlに溶解し、DIPEA31μl加え、終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール)にて精製し、表題化合物を白色固体として0.7mg得た。物性値を表2に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-フルオロプロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物6)の合成
実施例4に準じ、4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸 塩酸塩の代わりに2-フルオロアクリル酸を用いることで表記化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表2に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物7)の合成
実施例4に準じ、4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸 塩酸塩の代わりに2-(ピロリジン-1-イルメチル)酢酸(syn.comm.1995,641)を用いることで表記化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表2に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジエトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物8)の合成
(工程1)1,3-ジエトキシ-5-エチニルベンゼンの合成
四臭化炭素4.78gをジクロロエタン14mLに溶解し、0℃にてトリフェニルホスフィン7.56gを加えた。0℃にて5分間攪拌した後、3,5-ジエトキシベンズアルデヒド1.40gのジクロロメタン7mL溶液を加え、20分間攪拌した。そのまま反応溶液をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し1-(2,2-ジブロモビニル)-3,5-ジエトキシベンゼンを得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。上記で得られた化合物をTHF30mLに溶解し、-78℃にて1.63M n-ブチルリチウムのヘキサン溶液10.5mLを加え、-78℃にて30分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を無色油状物として1.31g得た。
物性値:m/z[M+H]+ 191.0
1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物9)の合成
(工程1)tert-ブチル 3-(メチルスルホニルオキシ)アゼチジン-1-カルボキシレートの合成
N-Boc-3-ヒドロキシアゼチジン1.73gをクロロホルム20mlに溶解し、0℃にてトリエチルアミン2.09ml、メタンスルホニルクロライド856μlを加えた。室温にて0.5時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色油状化合物として2.32g得た。物性値:m/z[M+H]+ 252.0
上記工程1で得られたtert-ブチル 3-(メチルスルホニルオキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート1.32g、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン1.37g、炭酸セシウム3.47gのDMF10ml懸濁溶液を90℃にて10時間撹拌した。酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして482mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 417.0
上記工程2で得られたtert-ブチル 3-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート200mg,1-エチニル-3,5-ジメトキシベンゼン117mg、ヨウ化銅(I)14mg、トリエチルアミン0.5mlのTHF5ml混合物に、PdCl2(dppf)CH2Cl2 39mgを加え、窒素置換した後、80℃にて1.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして185mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 451.1
実施例1(工程4)に準じ、tert-ブチル 3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、上記工程3で得られたtert-ブチル 3-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートを用い、酸性条件下、Boc基の除去により1-(アゼチジン-3-イル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの粗生成物を得た後アミド化を行い、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表2に示す。
1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-ヒドロキシブタ-2-イン-1-オン(実施例化合物10)の合成
実施例9の中間体として得られた1-(アゼチジン-3-イル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの粗生成物6.0mg、4-ヒドロキシブタ-2-イン酸3.7mg、HATU 11mgをDMF1.0mlに溶解し、DIPEA30μl加え、終夜撹拌した。
1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペント-2-イン-1-オン(実施例化合物11)の合成
実施例10に準じ、4-ヒドロキシブタ-2-イン酸の代わりに、4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン酸を用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表3に示す。
1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物12)の合成
実施例10に準じ、4-ヒドロキシブタ-2-イン酸の代わりに、4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸 塩酸塩を用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表3に示す。
1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(シクロプロピルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物13)の合成
(工程1)4-ブロモブタ-2-エノイルクロライドの合成
4-ブロモクロトン酸 329mgに塩化チオニル 3.0mlを加え80℃にて5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、さらにトルエン共沸を行い、表題化合物を粗生成物として394mg得た。
-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-ブロモブタ-2-エン-1-オンの合成
上記実施例9で得られた中間体1-(アゼチジン-3-イル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの粗生成物140mgをTHF4.5mlに懸濁させ、DIPEA178μlを加え0℃に冷却した。上記工程1で得られた4-ブロモブタ-2-エノイルクロライド66mgのTHF 0.5ml溶液を滴下し、室温にて15分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させた後、生成物を酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を粗生成物として160mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 497.0,499.0
上記工程2で得られた1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-ブロモブタ-2-エン-1-オンの粗生成物12mgをDMF0.5mlに溶解し、シクロプロピルアミン5μl、DIPEA10μlを加え、室温にて1時間撹拌した。減圧濃縮した後、得られた残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして3.4mg得た。物性値を表3に示す。
1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物14)の合成
実施例13(工程3)に準じ、シクロプロピルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表4に示す。
1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(エチル(メチル)アミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物15)の合成
実施例13(工程3)に準じ、シクロプロピルアミンの代わりにエチルメチルアミンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表4に示す。
1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(シクロブチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン( 実施例化合物16)の合成
実施例13(工程3)に準じ、シクロプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表4に示す。
1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(ジエチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物17)の合成
実施例13(工程3)に準じ、シクロプロピルアミンの代わりにジエチルアミンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表5に示す。
1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(tert-ブチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物18)の合成
実施例13(工程3)に準じ、シクロプロピルアミンの代わりにtert-ブチルアミンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表5に示す。
1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物19)の合成
実施例13(工程3)に準じ、シクロプロピルアミンの代わりにイソプロピルメチルアミンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表5に示す。
1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物20)の合成
実施例13(工程3)に準じ、シクロプロピルアミンの代わりにピペリジンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表5に示す。
1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-モルホリノブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物21)の合成
実施例13(工程3)に準じ、シクロプロピルアミンの代わりにモルホリンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表6に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(3-フルオロピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オンの合成
実施例13(工程3)に準じ、シクロプロピルアミンの代わりに(S)-3-フルオロピロリジンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表6に示す。
(R)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(3-フルオロピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オンの合成
実施例13(工程3)に準じ、シクロプロピルアミンの代わりに(R)-3-フルオロピロリジンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表6に示す。
1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジエトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物24)の合成
実施例9に準じ、1-エチニル-3,5-ジメトキシベンゼンの代わりに、1,3-ジエトキシ-5-エチニルベンゼンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表7に示す。
1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジエトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物25)の合成
実施例12に準じ、1-エチニル-3,5-ジメトキシベンゼンの代わりに、1,3-ジエトキシ-5-エチニルベンゼンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表7に示す。
1-(3-((4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物26)の合成
(工程1)tert-ブチル 3-((4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
実施例1(工程1)で得られた3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン148mg、N-Boc-3-ヒドロキシメチルピロリジン154 mg、ポリマー担持トリフェニルホスフィン(~3.0mmol/g)334 mgのTHF5.0ml懸濁溶液に、DIAD197μlを加え、室温にて3時間撹拌した。不溶物をろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして94.5mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 479.1
実施例1(工程4)に準じ、tert-ブチル 3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、上記工程1で得られたtert-ブチル 3-((4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表7に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物27)の合成
実施例26に準じ、N-Boc-3-ヒドロキシメチルピロリジンの代わりに(R)-1-Boc―3-ヒドロキシピペリジンを用いることにより表題化合物を白色固体として得た。物性値を表7に示す。
1-((2S,4S)-4-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物28)の合成
(工程1)(2S,4R)-tert-ブチル 2-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートの合成
1-N-Boc-(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-ピロリジン500mgをDMF4.0mlに溶解し、イミダゾール164mgを加えた。0℃に冷却後、tert-ブチルクロロジフェニルシラン616μlを加え1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を無色油状物質として655mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 456.2
上記工程1で得られた(2S,4R)-tert-ブチル 2-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート300mgをクロロホルム3.0mlに溶解し、0℃にてトリエチルアミン137μl、メタンスルホニルクロライド56μlを加えた。室温にて2.0時間撹拌したのち、クロロホルムと水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色油状化合物として389mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 534.1
上記工程2で得られた(2S,4S)-tert-ブチル 2-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-4-(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート389mg、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン188mg、炭酸カリウム363mgをDMF4.0mlに懸濁し、80℃にて終夜撹拌した。酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を無色油状物質として191mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 699.1
上記工程3で得られた(2S,4S)-tert-ブチル 4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート113mg、1-エチニル-3,5-ジメトキシベンゼン52mg、ヨウ化銅(I)6mg、トリエチルアミン0.4mlのTHF4ml混合物に、PdCl2(dppf)CH2Cl2 13mgを加え、窒素置換した後、85℃にて3時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして100mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 733.3
上記工程4で得られた(2S,4S)-tert-ブチル 4-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート25mgをTHF 1.0mlに溶解し、シリカゲル担持テトラブチルアンモニウムフルオライド(~1.5mmol/g)34mgを加え終夜撹拌した。シリカゲル担持テトラブチルアンモニウムフルオライド(~1.5mmol/g)30mgを追加で加え、さらに二日間撹拌した。試薬をろ過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして62mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 495.1
実施例1(工程4)に準じ、tert-ブチル 3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、上記工程5で得られた4-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表8に示す。
1-(3-((4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物29)の合成
実施例26に準じ、N-Boc-3-ヒドロキシメチルピロリジンの代わりに1-Boc―3-ヒドロキシメチルアゼチジンを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表8に示す。
N-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロブチル)アクリルアミド(実施例化合物30)の合成
実施例1に準じ、N-Boc-3-ヒドロキピロリジンの代わりにtert-ブチル 3-ヒドロキシシクロブチルカルバメートを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表8に示す。
1-(4-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物31)の合成
実施例1に準じ、tert-ブチル 3-(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル 4-ブロモピペリジン-1-カルボキシレートを用いることで表記化合物を白色固体として得た。物性値を表8に示す。
1-((2S,4S)-4-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-エチニルピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物32)の合成
(工程1)(2S,4S)-tert-ブチル 4-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-エチニルピロリジン-1-カルボキシレートの合成
実施例1(工程1)で得られた3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン14mg、国際公開WO2005/007083号パンフレット記載の方法で合成した(2S,4R)-tert-ブチル 2-エチニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート15mg、トリフェニルホスフィン23mgをTHF1.0mlに懸濁させ、DIAD18μlを加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を濃縮後、DMSO溶液に溶解し、逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして5.0mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 489.2
実施例1(工程4)に準じ、tert-ブチル 3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、上記工程1で得られた(2S,4S)-tert-ブチル 4-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-エチニルピロリジン-1-カルボキシレートを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表9に示す。
1-(4-((4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物33)の合成
実施例26に準じ、N-Boc-3-ヒドロキシメチルピロリジンの代わりに1-Boc―4-ヒドロキシメチルピペリジンを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表9に示す。
N-(3-((4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド(実施例化合物34)の合成
実施例26に準じ、N-Boc-3-ヒドロキシメチルピロリジンの代わりに、(3-アミノフェニル)メタノールを用いることにより表記化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表9に示す。
1-(3-((4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物35)の合成
実施例4に準じ、(S)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの代わりに、実施例29で得られた中間体1-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンを用いることにより表記化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表9に示す。
1-(4-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物36)の合成
実施例4に準じ、(S)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの代わりに、実施例31で得られた中間体3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンを用いることにより表記化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表9に示す。
1-(4-((4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物37)の合成
実施例4に準じ、(S)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの代わりに、実施例33で得られた中間体3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンを用いることにより表記化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表10に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物38)の合成
(工程1)(S)-tert-ブチル 3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1.00 g、(R)-N-Boc―3-ピロリジノール1.01g、トリフェニルホスフィン1.88gのテトラヒドロフラン溶液40ml溶液に、DIAD1.41mlを加え、反応液を1時間撹拌した。反応液を濃縮、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を白色固体として1.04g得た。物性値:m/z[M+H]+ 448.9
上記工程1で得られた(S)-tert-ブチル 3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート400mgにテトラヒドロフラン2.5ml及び28%アンモニア水2.5mlを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置で、100℃で1.5時間撹拌した。クロロホルムと水を加え有機層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体化合物として382mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 430.3
上記工程2で得られた(S)-tert-ブチル 3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート660mg、1-エチニル-3,5-ジメトキシベンゼン374mg、ヨウ化銅(I)44mg、トリエチルアミン2.0mlのTHF15ml混合物に、PdCl2(dppf)2CH2Cl2122mgを加え、窒素置換した後、80℃にて3.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして714mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 464.1
上記工程3で得られた(S)-tert-ブチル 3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート30mgに4N-塩酸/1,4-ジオキサン2mlを加え、室温にて1.5時間撹拌した。得られた反応混合物の溶媒を減圧留去後、引き続きトルエン共沸を行い、(S)-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの粗生成物を30mg得た。得られた粗生成物の一部10mg、4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸 塩酸塩5.9mg、HATU14mgをDMF1.0mlに溶解し、DIPEA50μl加え、室温で5分撹拌した。反応液にクロロホルムと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして3.9mg得た。物性値を表10に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物39)の合成
実施例1(工程4)に準じ、tert-ブチル 3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、実施例38(工程3)で得られた(S)-tert-ブチル 3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを用い、酸性条件下、Boc基の除去により(S)-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの粗生成物を得た後アミド化を行い、表題化合物を白色固体物質として得た。物性値を表10に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物40)の合成
(工程1)4-(ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン酸 塩酸塩の合成4-ブロモクロトン酸メチルエステル1.79gをテトラヒドロフラン40mlに溶解し、0℃にてピロリジン1.67mlを加え、室温にて1時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた生成物に3N塩酸40mlを加え、100℃で1時間加熱環流した。反応液を減圧濃縮、得られた残渣をイソプロパノールと酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、表題化合物を白色固体として939mg得た。物性値:
m/z[M+H]+ 156.0
実施例4(工程1)に準じ、実施例38(工程4)で得られた中間体(S)-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンと上記工程1で得られた4-(ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン酸 塩酸塩を用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表10に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物41)の合成
(工程1)(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-ブロモブタ-2-エン-1-オンの合成
実施例38(工程4)で得られた中間体(S)-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの粗生成物100mgをクロロホルム 3.0mlに懸濁させ、DIPEA 117μlを加え0℃に冷却した。実施例16(工程1)で得られた、4-ブロモブタ-2-エノイルクロライド46mgのクロロホルム 0.3ml溶液を滴下し、室温にて15分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させた後、生成物を酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を粗生成物として140mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 509.9,511.9
上記工程1で得られた(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-ブロモブタ-2-エン-1-オンの粗生成物12mgをDMF0.5mlに溶解し、N-メチルピペラジン4mg、DIPEA10μlを加え、室温にて終夜撹拌した。減圧濃縮した後、得られた残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして3.0mg得た。
物性値を表11に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物42)の合成
実施例41(工程2)に準じ、N-メチルピペラジンの代わりに、4-ヒドロキシピペリジンを用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表11に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(4-フルオロピペリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物43)の合成
実施例41(工程2)に準じ、N-メチルピペラジンの代わりに、4-フルオロピペリジン用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表11に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物44)の合成
実施例41(工程2)に準じ、N-メチルピペラジンの代わりに、3,3-ジフルオロピロリジン用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表12に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物45)の合成
実施例41(工程2)に準じ、N-メチルピペラジンの代わりに、4,4-ジフルオロピペリジン用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表12に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン(実施例化合物46)の合成
実施例4(工程1)に準じ、実施例38(工程4)で得られた中間体(S)-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンと2-ブチン酸を用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表12に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン(実施例化合物47)の合成
実施例4(工程1)に準じ、実施例38(工程4)で得られた中間体(S)-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7-(ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンと4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン酸を用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表12に示す。
1-((S)-3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物48)の合成
実施例41(工程2)に準じ、N-メチルピペラジンの代わりに、(R)-3-フルオロピロリジン用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表13に示す。
1-((S)-3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物49)の合成
実施例41(工程2)に準じ、N-メチルピペラジンの代わりに、(S)-3-フルオロピロリジン用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表13に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物50)の合成
実施例41(工程2)に準じ、N-メチルピペラジンの代わりに、ピペリジン用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表13に示す。
1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物51)の合成
(工程1)tert-ブチル 3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートの合成4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1.00 g、N-Boc―3-ヒドロキシアゼチジン930mg、トリフェニルホスフィン 1.85gのテトラヒドロフラン溶液40ml溶液に、DIAD1.41mlを加え、反応液を1時間撹拌した。反応液を濃縮、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を白色固体として1.07g得た。物性値:m/z[M+H]+ 435.0
上記工程1で得られたtert-ブチル 3-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート350mgにテトラヒドロフラン2.5ml及び28%アンモニア水2.5mlを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置で、100℃で1.5時間撹拌した。クロロホルムと水を加え有機層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体化合物として340mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 416.0
上記工程2で得られたtert-ブチル 3-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート639mg、1-エチニル-3,5-ジメトキシベンゼン374mg、ヨウ化銅(I)44mg、トリエチルアミン2.0mlのTHF15ml混合物に、PdCl2(dppf)CH2Cl2122mgを加え、窒素置換した後、80℃にて3.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして704mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 450.1
実施例1(工程4)に準じ、tert-ブチル 3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、上記工程3で得られたtert-ブチル 3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートを用い、酸性条件下、Boc基の除去により7-(アゼチジン-3-イル)-5-((3,5-)ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの粗生成物を得た後アミド化を行い、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表13に示す。
1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物52)の合成
実施例4(工程1)に準じ、tert-ブチル 3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、実施例51(工程3)で得られたtert-ブチル 3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートを用い表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表14に示す。
1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物53)の合成
実施例4(工程1)に準じ、実施例51(工程4)で得られた中間体7-(アゼチジン-3-イル)-5-((3,5-)ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンと実施例40(工程1)で得られた4-(ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン酸 塩酸塩を用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表14に示す。
1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン(実施例化合物54)の合成
実施例4(工程1)に準じ、実施例51(工程4)で得られた中間体7-(アゼチジン-3-イル)-5-((3,5-)ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンと2-ブタイン酸を用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表14に示す。
1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(アゼチジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物55)の合成
(工程1)1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-ブロモブタ-2-エン-1-オンの合成
上記実施例52(工程4)で得られた中間体7-(アゼチジン-3-イル)-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの粗生成物160mgをTHF3.0mlに懸濁させ、DIPEA202μlを加え0℃に冷却した。実施例16(工程1)で得られた、4-ブロモブタ-2-エノイルクロライド75mgのTHF0.5ml溶液を滴下し、室温にて15分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させた後、生成物を酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を粗生成物として204mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 496.0,498.0
上記工程1で得られた1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-ブロモブタ-2-エン-1-オンの粗生成物10mgをTHF0.5mlに懸濁し、アゼチジン7μlを加え、室温にて1時間撹拌した。減圧濃縮した後、得られた残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして1.6mg得た。物性値を表14に示す。
1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(エチル(メチル)アミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物56)の合成
実施例55(工程2)に準じ、アゼチジンの代わりに、エチルメチルアミンを用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表15に示す。
1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物57)の合成
実施例55(工程2)に準じ、アゼチジンの代わりに、イソプロピルアミンを用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表15に示す。
1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物58)の合成
実施例55(工程2)に準じ、アゼチジンの代わりに、イソプロピルメチルアミンを用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表15に示す。
1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(ジエチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物59)の合成
実施例55(工程2)に準じ、アゼチジンの代わりに、ジエチルアミンを用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表16に示す。
1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物60)の合成
実施例55(工程2)に準じ、アゼチジンの代わりに、2-メトキシ-N-メチルエタンアミンを用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表16に示す。
1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物61)の合成
実施例55(工程2)に準じ、アゼチジンの代わりに、4-ヒドロキシピペリジンを用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表16に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物62)の合成
実施例55(工程2)に準じ、アゼチジンの代わりに、(S)-3-ヒドロキシピロリジンを用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表17に示す。
(R)-1-(3-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物63)の合成
実施例55(工程2)に準じ、アゼチジンの代わりに、(R)-3-ヒドロキシピロリジンを用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表17に示す。
1-(4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物64)の合成
実施例39に準じ、(R)-N-Boc―3-ピロリジノールの代わりに、N-Boc―4-ピペリジノールを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表17に示す。
1-(4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物65)の合成
実施例38に準じ、(R)-N-Boc―3-ピロリジノールの代わりに、N-Boc―4-ピペリジノールを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表17に示す。
(2S,4S)-メチル 1-アクリロイル-4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート(実施例化合物66)の合成
(工程1)4-クロロ-5-ヨード-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの合成
国際公開WO2005/042556号パンフレットに記載されている方法にて合成した4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン7.01gを無水THF125mlに溶解し、0℃に冷却後60%水素化ナトリウム4.02gを加えた。20分撹拌した後、SEMCl13.3mlを加え室温にて終夜撹拌した。再び0℃まで冷却後、水を加え反応を停止し酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を有飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を白色固体物質として7.28g得た。物性値:m/z[M+H]+ 410.0
上記工程1で得られた4-クロロ-5-ヨード-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン200mgをTHF2.0mlに溶解し、28%アンモニア水2mlを加えた後、反応液をマイクロウェーブ反応装置中、105℃にて1.5時間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出、有機層を有飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体物質として192mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 391.0
実施例1(工程1)に準じ、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの代わりに、上記工程2で得られた5-ヨード-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンを用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。物性値:m/z[M+H]+ 425.4
上記工程3で得られた5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン4.27gの塩化メチレン20ml溶液を0℃に冷却し、TFA10mlを加えた。反応液を室温で5時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。残渣にTHF50mlを加えて0℃に冷却し、4N水酸化ナトリウム素溶液12.5mlを加えて室温で終夜撹拌した。酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にクロロホルムを加え、濾過することにより表題化合物を白色固体として2.60g得た。物性値:m/z[M+H]+ 295.3
実施例1(工程2)に準じ、N-Boc-3-ピロリジノールの代わりに(2S,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル-2-メチルエステルを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
実施例1(工程3)に準じ、3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの代わりに上記工程4で得られた5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンを用い、tert-ブチル 3-(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに上記工程5で得られた(2S,4R)-4-(メチルスルホニルオキシ)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル-2-メチルエステルを用い、炭酸カリウムの代わりに水素化ナトリウムを用い、DMFの代わりにNMPを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値:m/z[M+H]+ 522.4
上記工程6で得られた(2S,4S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート24mgの塩化メチレン2.0ml、TFA2.0ml溶液を室温にて30分撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール)にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして11.9mg得た。
物性値:m/z[M+H]+ 422.1
上記工程7で得られた(2S,4S)-メチル 4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート12mgに塩化メチレン2.0ml、トリエチルアミン16μlを加えた。0℃に冷却後、塩化アクリル5μlを溶解したクロロホルム100μlを加え、室温にて10分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させた後、生成物を酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール)にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして4.2mg得た。物性値を表18に示す。
1-((2S,4S)-4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物67)の合成
(工程1)(2S,4S)-tert-ブチル 2-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-4-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
トリフェニルホスフィン443mgのTHF25ml溶液を0℃に冷却し、DIAD340μlを滴下して反応液を0℃で1時間撹拌した。4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン363mgと実施例28(工程1)で得られた(2S,4R)-tert-ブチル 2-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート651.6mgを加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして400mg得た。m/z[M+H]+ 718.5
上記工程1で得られた(2S,4S)-tert-ブチル 2-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-4-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート400mgにTHF10ml、8Nアンモニア メタノール溶液5mlを加え、マイクロウェーブ照射下120℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として293mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 698.5
上記工程2で得られた(2S,4S)-tert-ブチル 4-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート200mgのTHF5ml溶液にBoc2O188mg、DMAP7mgを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして238mg得た。m/z[M+H]+ 898.5
上記工程3で得られた(2S,4S)-tert-ブチル 4-(4-(bis(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート237.5mgのTHF5ml溶液にシリカゲル担持テトラブチルアンモニウムフルオライド(~1.5mmol/g)700mgを加え、室温で終夜撹拌した。シリカゲルを濾別し、濾液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して表題化合物を淡黄色アモルファスとして185mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 660.2
上記工程4で得られた(2S,4S)-tert-ブチル 4-(4-(bis(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート66mgの塩化メチレン2ml溶液にデスマーチンペルヨージナン51mgを加え、室温で1時間撹拌した。さらにデスマーチンペルヨージナン100mgを加え、室温で1時間撹拌した。さらにデスマーチンペルヨージナン70mgを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して表題化合物を淡黄色アモルファスとして68mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 658.1
上記工程5で得られた(2S,4S)-tert-ブチル 4-(4-(bis(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート68mgの塩化メチレン2ml溶液に1Mジメチルアミン THF溶液0.3ml、酢酸0.2mlを加え、0℃に冷却した。反応液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド127mgを加え、0℃で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して表題化合物を淡黄色アモルファスとして31.9mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 687.2
実施例1(工程1)に準じ、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの代わりに、上記工程6で得られた(2S,4S)-tert-ブチル 4-(4-(bis(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを用いることにより、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値:m/z[M+H]+ 721.5
実施例66(工程7)に準じ、(2S,4S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの代わりに上記工程7で得られた(2S,4S)-tert-ブチル 4-(4-(bis(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値:m/z[M+H]+ 421.1
実施例66(工程8)に準じ、(2S,4S)-メチル 4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートの代わりに、上記工程8で得られた5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7-((3S,5S)-5-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンを用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表18に示す。
1-((2S,4S)-4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物68)の合成
(工程1)(2S,4S)-4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸の合成
実施例66(工程6)で得られた(2S,4S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート393.8mgをメタノール6mlに溶解し、0℃に冷却後、4N水酸化ナトリウム水溶液3mlを加えた。反応懸濁液を室温で3時間撹拌した。反応液に5N塩酸を加えてpHを5とし、酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を淡黄色固体として280mg得た。物性値m/z[M+H]+ 508.3
上記工程1で得られた(2S,4S)-4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸106mg、TBTU100mgのDMF2ml溶液にDIPEA73μl、ヒドラジン1水和物46μlを加え、室温で10分撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして93.6mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 522.4
上記工程2で得られた(2S,4S)-tert-ブチル 4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(ヒドラジンカルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート93.6mgにトルエン3ml、オルト蟻酸トリメチル79μlを加え、110℃で終夜撹拌した。反応液に酢酸400μlを加え、110℃で6時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール)にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして50mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 532.2
実施例66(工程7)に準じ、(2S,4S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの代わりに、上記工程3で得られた(2S,4S)-tert-ブチル 4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート50mgを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして30.3mg得た。m/z[M+H]+ 432.0
実施例66(工程8)に準じ、(2S,4S)-メチル 4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートの代わりに、上記工程4で得られた7-((3S,5S)-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
物性値を表18に示す。
1-((2S,4S)-4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物69)の合成
(工程1)(2S,4S)-tert-ブチル 4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
実施例68(工程3)に準じ、オルト蟻酸トリメチルの代わりに、オルト酢酸トリエチルを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値:m/z[M+H]+ 546.5
実施例66(工程7)に準じ、(2S,4S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの代わりに、上記工程1で得られた(2S,4S)-tert-ブチル 4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値:m/z[M+H]+ 466.0
実施例66(工程8)に準じ、(2S,4S)-メチル 4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートの代わりに、上記工程2で得られた5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7-((3S,5S)-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表18に示す。
1-((2S,4S)-4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物70)の合成
(工程1)(2S,4S)-tert-ブチル 4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(2-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)ヒドラジンカルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
実施例68(工程2)に準じ、ヒドラジン1水和物の代わりに、2-(ジメチルアミノ)アセトヒドラジドを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値:m/z[M+H]+ 607.3
上記工程1で得られた(2S,4S)-tert-ブチル 4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(2-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)ヒドラジンカルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート100mgのアセトニトリル3ml溶液にDIPEA105μl、トシルクロリド56mgを加え、40℃で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール)にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして40.5mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 589.2
実施例66(工程7)に準じ、(2S,4S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの代わりに、上記工程2で得られた(2S,4S)-tert-ブチル 4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値:m/z[M+H]+ 489.2
実施例66(工程8)に準じ、(2S,4S)-メチル 4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートの代わりに、上記工程3で得られた5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7-((3S,5S)-5-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表19に示す。
(2S,4S)-1-アクリロイル-4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド(実施例化合物71)の合成
(工程1)(2S,4S)-tert-ブチル 4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
実施例68(工程1)で得られた(2S,4S)-4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸25.4mg、TBTU17.7mg、N,N,N’-トリメチルエタン-1,2-ジアミン13μl、DIPEA26μlのアセトニトリル3ml溶液を室温で1時間撹拌した。酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール)にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして3mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 592.4
実施例66(工程7)に準じ、(2S,4S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの代わりに、上記工程1で得られた(2S,4S)-tert-ブチル 4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレートを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値:m/z[M+H]+ 492.4
実施例66(工程8)に準じ、(2S,4S)-メチル 4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートの代わりに、上記工程2で得られた(2S,4S)-4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミドを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表19に示す。
1-(4-((4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(実施例化合物72)の合成
実施例38に準じ、(R)-N-Boc―3-ピロリジノールの代わりに、N-Boc―4-ヒドロキシメチルピペリジンを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表19に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(実施例化合物73)の合成
(工程1)4-クロロ-3-ヨード-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンの合成
国際公開WO2007/095223号パンフレットに記載されている方法にて合成した4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン247mgをDMF7.0mlに溶解し0℃に冷却後、N-ヨードスクシンイミド382mgを加えた。室温で一時間撹拌した後、クロロホルムと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を茶褐色固体物質して455mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 279.1
上記工程1で得られた4-クロロ-3-ヨード-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン225mgをDMF3.0mlに溶解し、0℃に冷却後60%水素化ナトリウム64.5mgを加えた。実施例2(工程1)で得られた(R)-tert-ブチル 3-(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート322mgをDMF2.0ml用いて反応液に加え、室温にて終夜撹拌した。60%水素化ナトリウム64.5mgを追加で加えた後、85℃にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を粗生成物として192mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 448.3
上記工程2で得られた(S)-tert-ブチル 3-(4-クロロ-3-ヨード-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの粗生成物180mg、1-エチニル-3,5-ジメトキシベンゼン97mg、ヨウ化銅(I)15mg、トリエチルアミン1.0mlのTHF4.0ml混合物に、PdCl2(dppf)CH2Cl233mgを加え、窒素置換した後、50℃にて30分撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして133mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 482.4
窒素雰囲気下、上記工程3で得られた(S)-tert-ブチル 3-(4-クロロ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート120mg、2,2’-ビス(ジフェニルフォスヒィノ)-1,1’-ビナフタレン(BINAP)26mg、tert-ブトキシナトリウム72mg、ベンゾフェノンイミン92mg、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム36mgをトルエン10mlに懸濁させ、115℃にて90分間撹拌した。酢酸エチルで希釈後セライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、ヒドロキシアミン塩酸塩366mg、炭酸水素ナトリウム442mg、メタノール16ml、水4mlを加え、室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして35mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 463.4
実施例1(工程4)に準じ、tert-ブチル 3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、上記工程3で得られた(S)-tert-ブチル 3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表19に示す。
(R)-1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(参考例化合物1)の合成
国際公開WO2008/121742号パンフレットに記載の方法に準じて合成した。物性値を表20に示す。
3-シクロブチル-1-(フェニルエチニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン(参考例化合物2)の合成
国際公開WO2007/087395号パンフレットに記載の方法に準じて合成した。物性値を表20に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン(参考例化合物3)の合成
実施例1に準じ、(S)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンとプロピオニルクロリドを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表20に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジイソプロピルフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(参考例化合物4)の合成
(工程1)1-エチニル-3,5-ジイソプロピルベンゼンの合成
トリメチルシリルアセチレン589mg、1-ブロモ-3,5-ジイソプロピルベンゼン480mg、ヨウ化銅(I)76mg、トリエチルアミン0.11mlのTHF4ml混合物に、PdCl2(dppf)CH2Cl2163mgを加え、窒素置換した後、80℃にて4時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に2%水酸化カリウムのメタノール溶液を10ml加え室温にて終夜撹拌した。反応液にクロロホルムと水を加え、有機層を分離し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン)にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として181mg得た。
3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン446mg、(R)-tert-ブチル 3-(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート450mg、炭酸カリウム692mgのDMF5.0ml懸濁溶液を85℃にて6時間撹拌した。酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして354mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 431.1
上記工程1で得られた1-エチニル-3,5-ジイソプロピルベンゼン56mg、上記工程2で得られた(S)-tert-ブチル 3-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート43mg、ヨウ化銅(I)3.8mg、トリエチルアミン0.2mlのTHF2.0ml混合物に、PdCl2(dppf)CH2Cl28.2mgを加え、窒素置換した後、80℃にて1.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして42mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 489.2
実施例66(工程7)に準じ、(2S,4S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(4-アミノ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの代わりに上記工程3で得られた(S)-tert-ブチル 3-(4-アミノ-3-((3,5-ジイソプロピルフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
実施例4に準じ、(S)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの代わりに上記工程4で得られた(S)-3-((3,5-ジイソプロピルフェニル)エチニル)-1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンを用い表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表20に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3-メトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(参考例化合物5)の合成
(工程1)(S)-1-(3-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オンの合成
参考例4(工程2)で得られた(S)-tert-ブチル 3-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート488mgに4N-塩酸/1,4-ジオキサン4mlを加え一時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に、4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸 塩酸塩281mg、HATU647mgのDMF5.0ml溶液を加え、さらにDIPEA 0.78ml加え終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にクロロホルム50mlとエタノール50mlを加え、不溶物をろ過により除去した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル5.0mlで洗浄後乾燥し、表題化合物の粗生成物を458mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 442.0
上記工程1で得られた(S)-1-(3-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン8.0mg、1-エチニル-3-メトキシベンゼン4.0mg、ヨウ化銅(I)0.6mg、トリエチルアミン8.6μlのTHF1.0ml混合物に、PdCl2(dppf)CH2Cl21.3mgを加え、窒素置換した後、80℃にて終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルとメタノールで希釈、得られた希釈溶液を塩基性シリカゲルで処理した後濃縮した。得られた残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして1.4mg得た。物性値を表20に示す。
(S)-N-(3-((4-アミノ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)エチニル)フェニル)アセトアミド(参考例化合物6)の合成
参考例5に準じ、1-エチニル-3-メトキシベンゼンの代わりにN-(3-エチニルフェニル)アセトアミドを用いて、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表20に示す。
(S)-1-(3-(4-アミノ-3-(ピリジン-3-イルエチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(参考例化合物7)の合成
参考例5に準じ、1-エチニル-3-メトキシベンゼンの代わりに3-エチニルピリジンを用いて、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表20に示す。
FGFR2キナーゼ活性に対する阻害活性測定法の条件設定において、キャリパーライフサイエンス社のFL-Peptide 22を基質として用いた。試験に用いた精製リコンビナントヒトFGFR2蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。化合物の阻害活性測定においては、まず、被検化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)で終濃度の20倍の濃度になるように段階希釈した。次に、反応用緩衝液(15mM Tris-HCl pH7.5,0.01% Tween-20,2mM DTT)中に精製ヒトFGFR2蛋白質、FL-Peptide 22(終濃度は1.5μM)、塩化マグネシウム(終濃度は5mM)、ATP(終濃度は75μM)と被検化合物DMSO溶液(DMSOの終濃度は5%)を加えて25℃で120分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへキャリパーライフサイエンス社のSeparation Bufferにて希釈したEDTA(終濃度は30mM)を加えてキナーゼ反応を停止させた。最後に、LabChip(登録商標)3000システム(キャリパーライフサイエンス社、励起波長488nm、検出波長530nm)でリン酸化体ペプチドと非リン酸化体ペプチドを分離し各々の量を測定し、その量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を50%抑制することのできる化合物濃度をIC50値(nM)と定義した。結果を表21に示す。
FGFR2受容体を過剰発現するヒト由来胃癌細胞株OCUM-2MD3細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)を含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中で、80%を超えない細胞密度で日常的に継代した。細胞増殖抑制活性の試験を開始するため、OCUM-2MD3細胞を上記DMEM培地中に懸濁し、96ウェル平底プレートの各ウェルに1ウェルあたりの細胞数が3,000個となるように播種した後、5%炭酸ガス含有の培養器中37℃で1日間培養した。翌日、被検化合物をDMSOで終濃度の100倍の濃度になるように段階希釈した。被検化合物のDMSO溶液を培養に用いた培地で希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにDMSOの最終濃度が0.5%になるように加え、5%炭酸ガス含有の培養器中37℃で72時間培養した。被検化合物の添加時及び72時間培養後の細胞数の計測は、セルカウンティングキット-8(同仁化学社製)を用いて、同仁化学社の推奨するプロトコールに基づき実施した。キット含有の試薬を各プレートに添加し、5%炭酸ガス含有の培養器中37℃で所定の時間呈色反応を行った。反応終了後、マイクロプレートリーダーを用いて、波長450nmにおける吸光度計測を行った。以下の式より増殖阻害率を算出し、50%阻害する被検化合物の濃度(GI50(nM))を求めた。結果を表22に示す。
増殖阻害率(%)=(C-T)/(C-C0)X 100
T:被検化合物を添加したウェルの吸光度
C:被検化合物を添加しなかったウェルの吸光度
C0:化合物添加前に測定したウェルの吸光度
FGFR1キナーゼ活性に対する阻害活性測定法の条件設定において、キャリパーライフサイエンス社のFL-Peptide 22を参考に、そのアミノ酸配列にビオチン修飾を付加したビオチン化ペプチド(biotin-EEPLYWSFPAKKK)を合成して基質として用いた。試験に用いた精製リコンビナントヒトFGFR1蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。化合物の阻害活性測定においては、まず、被検化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)で終濃度の20倍の濃度になるように段階希釈した。次に、反応用緩衝液(15mM Tris-HCl pH7.5,0.01% Tween-20,2mM DTT)中に精製ヒトFGFR1蛋白質、基質ペプチド(終濃度は250nM)、塩化マグネシウム(終濃度は5mM)、ATP(終濃度は190μM)と被検化合物DMSO溶液(DMSOの終濃度は5%)を加えて25℃で120分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ終濃度40mMになるようEDTAを加えることで反応を停止させた後、Euラベル化抗リン酸化チロシン抗体PT66(PerkinElmer)とSureLight APC-SA(PerkinElmer)を含む検出液を添加し室温で2時間以上静置した。最後に、PHERAstar FS(BMG LABTECH)で波長337nmの励起光照射時における蛍光量を620nmと665nmの二波長で測定した。二波長の蛍光量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を50%抑制することのできる化合物濃度をIC50値(nM)と定義し以下の表に示した。結果を表23に示す。
FGFR3キナーゼ活性に対する阻害活性測定は試験例3の方法に準じて行った。精製リコンビナントヒトFGFR3蛋白質はカルナバイオサイエンス株式会社より購入した。ATPの終濃度は50μMとした。結果を表23に示す。
FGFR4キナーゼ活性に対する阻害活性測定は試験例3の方法に準じて行った。精製リコンビナントヒトFGFR4蛋白質はカルナバイオサイエンス株式会社より購入した。ATPの終濃度は200μMとした。結果を表23に示す。
生後9週齢の雌性SDラットを各群の平均体重が均等になるように6群に割り付けた。この群分け(n=3)を実施した日をday 1とした。実施例化合物2は、15、30及び100mg/kg/dayとなるよう調製し、経口でday 1から連日投与、および間歇投与を行った(表24)。
BWC(%)=[(Day nにおけるBW)-(Day 1におけるBW)]/(Day 1におけるBW)×100
ヒト胃癌株(OCUM-2MD3)を生後6週齢の雄性ヌードラットの右側胸部に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径(mm)及び短径(mm)を測定し、腫瘍体積(tumor volume:TV)を算出後、各群の平均TVが均等になるように各群にマウスを割り付け、この群分け(n=5)を実施した日をday 0とした。実施例化合物2を3mg/kg/day、30mg/kg/day、100mg/kg/dayとなるように調製し、3mg/kg/dayは連日経口投与、30mg/kg/dayは隔日で経口投与、100mg/kg/dayは2回/週の経口投与をday 1から行い、14日間の評価期間を設け、最終評価日をday 15とした。
TV(mm3)=(長径×短径2)/2
RTV=(Day 15におけるTV)/(Day 0におけるTV)
ヒト胃癌株(SNU-16)を生後6週齢の雄性ヌードマウスの右側胸部に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径(mm)及び短径(mm)を測定し、TVを算出後、各群の平均TVが均等になるように各群にマウスを割り付け、この群分け(n=6)を実施した日をday 0とした。実施例化合物2を100mg/kg/day、350mg/kg/day、700mg/kg/dayとなるように調製し、100mg/kg/dayは連日経口投与、350mg/kg/dayは2回/週の経口投与、700mg/kg/dayは1回/週の経口投与をday 1から行い、14日間の評価期間を設け、最終評価日をday 15とした。
投与期間中の毒性の指標として経時的にBW(g)を測定し、day 1に対する最終評価日までのBWC(%)を算出した。結果を図6に示した。*印は最終測定日において、コントロール群に対して統計学的有意差(Dunnett’s test,p<0.05)が認められたことを示す。
図1、2から明らかなように、実施例化合物2の投与後の血中リン濃度推移は、15mg/kg/day、および30mg/kg/dayの連日投与群では、day 1の初回投与前と比較し、血中リン濃度のトラフ値がそれぞれおよそ1.3倍、1.7倍上昇し、それぞれの最終評価日まで持続した。一方、30mg/kg/dayの間歇投与群(隔日投与)の血中リン濃度は、初回投与前と同程度であり、トラフ値の上昇を認めなかった。100mg/kg/dayの間歇投与群(2回/週)については、初回投与前の血中リン濃度測定は実施していないが、最終評価日(day 15)の結果はコントロール群と同等であり、トラフ値の上昇の持続がないことが示された。このことから、間歇投与では連日投与に比べて、持続的な血中リン濃度上昇が回避されることが示された。
この時の体重推移の結果を図6に示した。化合物投与による体重への影響は、100mg/kg/dayの連日投与群で体重減少が観察され、また死亡例が1例で認められた。一方、350mg/kg/dayの間歇投与群(2回/週)、700mg/kg/dayの間歇投与群(1回/週)ではコントロール群と同様の体重推移を示した。これらの結果より、間歇投与で体重抑制なく抗腫瘍効果を示すのは350mg/kg/dayの2回/週の経口投与群であった。
Claims (24)
- 下記一般式(I)で表される3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物又はその塩が、1週間2回以上かつ投与間隔を1日以上空ける投与スケジュールで投与されるように用いられる、当該3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物又はその塩を含む抗腫瘍剤:
X1及びX2は、各々独立してN又はCHであり;
Yは、一般式(A)
R2は、水素原子、C2-C6アルキニル基、-C(=O)ORx、-C(=O)N(Rx)(Ry)、ヒドロキシC1-C6アルキル基、ジ(C1-C6アルキル)アミノC1-C6アルキル基、又はR3を有していてもよいC2-C9ヘテロアリール基であり;
R3は、C1-C6アルキル基、又はジ(C1-C6アルキル)アミノC1-C6アルキル基であり;
Zは、-C(R4)=C(R5)(R6)、又は-C≡C-R7であり;
R4、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、R8を有していてもよいC1-C6アルキル基、又は一般式(D)
R7は、水素原子、C1-C6アルキル基、又はヒドロキシC1-C6アルキル基であり;
R8は、-ORx、又は-N(Rx)(Ry)であり;
R9は、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、又は-ORxであり;
Rx及びRyは、同一又は相異なって、水素原子、C1-C6アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、ジ(C1-C6アルキル)アミノC1-C6アルキル基、又はC1-C6アルコキシC1-C6アルキル基であり;
lは、0~3の整数であり;
mは、1~3の整数であり;
nは、0~2の整数である。)。 - 3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物が、(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンである請求項1記載の抗腫瘍剤。
- 投与スケジュールが1週間で1サイクルの投与スケジュールであって、3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物又はその塩が、1サイクル当り1~3日おきに2回以上投与され、当該サイクルが1回又は2回以上繰り返して実施される、請求項1又は2記載の抗腫瘍剤。
- 投与スケジュールが14日間で1サイクルの投与スケジュールであって、3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物又はその塩が、1サイクル当り1~3日おきに4~7回投与され、当該サイクルが1回又は2回以上繰り返して実施される、請求項1~3のいずれか1項記載の抗腫瘍剤。
- 投与スケジュールが14日間で1サイクルの投与スケジュールであって、1サイクルに含まれる14日間のうち、(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン又はその塩が第1日目、第4日目、第8日目及び第11日目に投与される、請求項1~4のいずれか1項記載の抗腫瘍剤。
- 投与スケジュールが14日間で1サイクルの投与スケジュールであって、1サイクルに含まれる14日間のうち、(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン又はその塩が第1日目、第3日目、第5日目、第7日目、第9日目、第11日目及び第13日目に投与される、請求項1~5のいずれか1項記載の抗腫瘍剤。
- 下記一般式(I)で表される3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物又はその塩を、1週間2回以上かつ投与間隔を1日以上空ける投与スケジュールで投与することを特徴とする癌患者の治療方法:
X1及びX2は、各々独立してN又はCHであり;
Yは、一般式(A)
R2は、水素原子、C2-C6アルキニル基、-C(=O)ORx、-C(=O)N(Rx)(Ry)、ヒドロキシC1-C6アルキル基、ジ(C1-C6アルキル)アミノC1-C6アルキル基、又はR3を有していてもよいC2-C9ヘテロアリール基であり;
R3は、C1-C6アルキル基、又はジ(C1-C6アルキル)アミノC1-C6アルキル基であり;
Zは、-C(R4)=C(R5)(R6)、又は-C≡C-R7であり;
R4、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、R8を有していてもよいC1-C6アルキル基、又は一般式(D)
R7は、水素原子、C1-C6アルキル基、又はヒドロキシC1-C6アルキル基であり;
R8は、-ORx、又は-N(Rx)(Ry)であり;
R9は、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、又は-ORxであり;
Rx及びRyは、同一又は相異なって、水素原子、C1-C6アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、ジ(C1-C6アルキル)アミノC1-C6アルキル基、又はC1-C6アルコキシC1-C6アルキル基であり;
lは、0~3の整数であり;
mは、1~3の整数であり;
nは、0~2の整数である。)。 - 3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物が、(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンである請求項7記載の方法。
- 投与スケジュールが1週間で1サイクルの投与スケジュールであって、3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物又はその塩が、1サイクル当り1~3日おきに2回以上投与され、当該サイクルが1回又は2回以上繰り返して実施される、請求項7又は8記載の方法。
- 投与スケジュールが14日間で1サイクルの投与スケジュールであって、3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物又はその塩が、1サイクル当り1~3日おきに4~7回投与され、当該サイクルが1回又は2回以上繰り返して実施される、請求項7~9のいずれか1項記載の方法。
- 投与スケジュールが14日間で1サイクルの投与スケジュールであって、1サイクルに含まれる14日間のうち、(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン又はその塩が第1日目、第4日目、第8日目及び第11日目に投与される、請求項7~10のいずれか1項記載の方法。
- 投与スケジュールが14日間で1サイクルの投与スケジュールであって、1サイクルに含まれる14日間のうち、(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン又はその塩が第1日目、第3日目、第5日目、第7日目、第9日目、第11日目及び第13日目に投与される、請求項7~11のいずれか1項記載の方法。
- 1週間2回以上かつ投与間隔を1日以上空ける投与スケジュールで投与されることを特徴とする癌患者の治療のための下記一般式(I)で表される3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物又はその塩:
X1及びX2は、各々独立してN又はCHであり;
Yは、一般式(A)
R2は、水素原子、C2-C6アルキニル基、-C(=O)ORx、-C(=O)N(Rx)(Ry)、ヒドロキシC1-C6アルキル基、ジ(C1-C6アルキル)アミノC1-C6アルキル基、又はR3を有していてもよいC2-C9ヘテロアリール基であり;
R3は、C1-C6アルキル基、又はジ(C1-C6アルキル)アミノC1-C6アルキル基であり;
Zは、-C(R4)=C(R5)(R6)、又は-C≡C-R7であり;
R4、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、R8を有していてもよいC1-C6アルキル基、又は一般式(D)
R7は、水素原子、C1-C6アルキル基、又はヒドロキシC1-C6アルキル基であり;
R8は、-ORx、又は-N(Rx)(Ry)であり;
R9は、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、又は-ORxであり;
Rx及びRyは、同一又は相異なって、水素原子、C1-C6アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、ジ(C1-C6アルキル)アミノC1-C6アルキル基、又はC1-C6アルコキシC1-C6アルキル基であり;
lは、0~3の整数であり;
mは、1~3の整数であり;
nは、0~2の整数である。)。 - 3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物が、(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンである請求項13記載の化合物又はその塩。
- 投与スケジュールが1週間で1サイクルの投与スケジュールであって、3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物又はその塩が、1サイクル当り1~3日おきに2回以上投与され、当該サイクルが1回又は2回以上繰り返して実施される、請求項13又は14記載の化合物又はその塩。
- 投与スケジュールが14日間で1サイクルの投与スケジュールであって、3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物又はその塩が、1サイクル当り1~3日おきに4~7回投与され、当該サイクルが1回又は2回以上繰り返して実施される、請求項13~15のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- 投与スケジュールが14日間で1サイクルの投与スケジュールであって、1サイクルに含まれる14日間のうち、(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン又はその塩が第1日目、第4日目、第8日目及び第11日目に投与される、請求項13~16のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- 投与スケジュールが14日間で1サイクルの投与スケジュールであって、1サイクルに含まれる14日間のうち、(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン又はその塩が第1日目、第3日目、第5日目、第7日目、第9日目、第11日目及び第13日目に投与される、請求項13~17のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- 下記一般式(I)で表される3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物又はその塩が1週間2回以上かつ投与間隔を1日以上空ける投与スケジュールで投与されるように用いられる抗腫瘍剤を製造するための当該3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物又はその塩の使用:
X1及びX2は、各々独立してN又はCHであり;
Yは、一般式(A)
R2は、水素原子、C2-C6アルキニル基、-C(=O)ORx、-C(=O)N(Rx)(Ry)、ヒドロキシC1-C6アルキル基、ジ(C1-C6アルキル)アミノC1-C6アルキル基、又はR3を有していてもよいC2-C9ヘテロアリール基であり;
R3は、C1-C6アルキル基、又はジ(C1-C6アルキル)アミノC1-C6アルキル基であり;
Zは、-C(R4)=C(R5)(R6)、又は-C≡C-R7であり;
R4、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、R8を有していてもよいC1-C6アルキル基、又は一般式(D)
R7は、水素原子、C1-C6アルキル基、又はヒドロキシC1-C6アルキル基であり;
R8は、-ORx、又は-N(Rx)(Ry)であり;
R9は、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、又は-ORxであり;
Rx及びRyは、同一又は相異なって、水素原子、C1-C6アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、ジ(C1-C6アルキル)アミノC1-C6アルキル基、又はC1-C6アルコキシC1-C6アルキル基であり;
lは、0~3の整数であり;
mは、1~3の整数であり;
nは、0~2の整数である。)。 - 3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物が、(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンである請求項19記載の使用。
- 投与スケジュールが1週間で1サイクルの投与スケジュールであって、3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物又はその塩が、1サイクル当り1~3日おきに2回以上投与され、当該サイクルが1回又は2回以上繰り返して実施される、請求項19又は20記載の使用。
- 投与スケジュールが14日間で1サイクルの投与スケジュールであって、3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物又はその塩が、1サイクル当り1~3日おきに4~7回投与され、当該サイクルが1回又は2回以上繰り返して実施される、請求項19~21のいずれか1項記載の使用。
- 投与スケジュールが14日間で1サイクルの投与スケジュールであって、1サイクルに含まれる14日間のうち、(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン又はその塩が第1日目、第4日目、第8日目及び第11日目に投与される、請求項19~22のいずれか1項記載の使用。
- 投与スケジュールが14日間で1サイクルの投与スケジュールであって、1サイクルに含まれる14日間のうち、(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン又はその塩が第1日目、第3日目、第5日目、第7日目、第9日目、第11日目及び第13日目に投与される、請求項19~23のいずれか1項記載の使用。
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