KR20230078698A

KR20230078698A - 마취를 유도하는 방법

Info

Publication number: KR20230078698A
Application number: KR1020237011961A
Authority: KR
Inventors: 로버트 제이. 브로스넌
Original assignee: 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
Priority date: 2012-07-10
Filing date: 2013-03-14
Publication date: 2023-06-02
Also published as: JP2018052954A; AU2022200492A1; JP2021169487A; EP2872134A1; JP6916542B2; KR20200078684A; CN116585292A; AU2019275518B2; US20220288011A9; JP6585139B2; US20140018414A1; JP2015525757A; IL301618A; IL236644A0; IL276761A; EP4032533A1; US20210322363A1; GB201404639D0; EP3329966B1; KR20210137252A

Abstract

본 발명은 마취제의 몰 수 용해도를 측정함으로써 마취제-민감성 수용체에 대한 마취제의 선택성을 측정하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 마취제를 더 높거나 더 낮은 용해도를 지니도록 변경 또는 조절함으로써 마취제-민감성 수용체에 대한 마취제의 선택성을 조정하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 호흡 경로를 통해서(예, 흡입 또는 폐 전달을 통해서) 유효량의 본 발명의 방법에 따라서 확인된 마취제 화합물을 투여함으로써 대상자에게서 마취를 유도하는 방법을 제공한다.

Description

마취를 유도하는 방법{METHODS OF INDUCING ANESTHESIA}

관련 출원에 대한 상호참조

본 특허출원은 2012년 8월 10일자 출원된 미국 가특허출원 제61/681,747호 및 2012년 7월 10일자 출원된 미국 가특허출원 제61/670,098호의 우선권 이익을 주장하고, 본원에서는 그 전체 내용을 참조로 포함한다.

연방정부 지원 조사 및 개발하에 이루어진 발명에 대한 관리에 대한 언급

본 발명은 National Institutes of Health에 의해서 수여된 Grant No. GM092821하의 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 발명에서의 특정의 권리를 가지고 있다.

발명의 분야

본 발명은 마취제의 몰 수 용해도를 측정함으로써 마취제-민감성 수용체에 대한 마취제의 선택성을 측정하는 방법을 제공하고 있다. 본 발명은 추가로 더 높거나 더 낮은 수 용해도를 지니도록 마취제를 변경 또는 개질시킴으로써 마취제-민감성 수용체에 대한 마취제의 선택성을 조절하기 위한 방법을 제공하고 있다. 본 발명은 추가로 본 발명의 방법에 따라서 확인된 유효량의 마취제 화합물을 호흡기 경로를 통해서(예, 흡입 또는 폐 전달을 통해서) 투여함으로써 대상자에게서 마취를 유도하는 방법을 제공하고 있다.

발명의 배경

마취 작용의 분자 메커니즘

일반적인 임상 사용에서의 모든 일반적인 마취제는 3-막관통(three-transmembrane: TM3) 이온 채널(예, NMDA 수용체, 4-막관통(TM4) 이온 채널(예, GABA_A 수용체) 또는 이들 둘 모두의 이온 채널 수퍼패밀리(ion channel superfamily) 중 하나를 조절한다. 문헌[Sonner, et al., Anesth Analg (2003) 97:718-40]. 예를 들어, 많은 구조적으로 미관련된 흡입 마취제가 GABA_A 전류를 강화시키고, NMDA 전류를 억제한다. 그러나, 다양한 그룹의 화합물들 모두가 왜 미관련된 이온 채널을 조절하는가? 효소-기질 결합에 대해서 제안[Koshland, Proc Natl Acad Sci U S A 1958; 44: 98-104)]된 바와 같은, 단백질과 리간드 사이의 고도의 특이적 "유도 적합(induced fit)" 모델이 문제인데, 그 이유는 이것이 자연에서 발견되지 않는 화합물(즉, 마취제)에 대한 비-동족성 단백질을 가로지른 특이적 결합 부위의 보존과 연루되기 때문이다. 문헌[Sonner, Anesth Analg (2008) 107: 849-54]. 게다가, 이질적인 수용체에 대한 불규칙적인 마취제 작용은, 단일 수용체의 조절이, 예컨대, GABA_A 수용체의 에토미데이트 효능작용에 의해서[Tomlin et al., Anesthesiology (1998) 88: 708-17; Hill-Venning, et al., Br J Pharmacol (1997) 120: 749-56; Belelli, et al., Br J Pharmacol (1996) 118: 563-76; Quast, et al., J Neurochem (1983) 41:418-25; 및 Franks, Br J Pharmacol 2006; 147 Suppl 1: S72-81] 또는 NMDA 수용체의 디조실핀(MK-801) 길항작용에 의해서 전형적으로 발생하는 중간의 유효 농도(EC50)의 50 내지 200 배의 약물 농도에서 전형적으로 발생한다. 문헌[Wong, et al., Proc Natl Acad Sci U S A (1986) 83: 7104-8; Ransom, et al., Brain Res (1988) 444: 25-32; 및 Sircar, et al., Brain Res (1987) 435: 235-40]. 어떠한 분자 성질이 단일 수용체(또는 단일 수용체 수퍼패밀리의 구성원)에 대한 특이성을 부여하는지 그리고 어떠한 성질이 다른 마취제가 다중의 미관련된 수용체를 조절하게 하는지는 알려져 있지 않다. 그러나, 이온 채널 조절이 바람직한 마취 효능뿐만 아니라 바람직하지 않은 약물 부작용을 부여하는데 중요하기 때문에, 새롭고 더욱 안전한 제제를 개발하기 위해서, 어떠한 인자가 마취성 수용체 특이성에 영향을 주는지를 아는 것이 바람직하다.

마취제 및 특이적 이온 채널 표적

일반적인 마취제는 뉴런에 대한 순수한 과분극 효과를 지니는 세포 막 수용체 및 채널에 대한 작용을 통해서 중추신경계 억제를 중재한다. [Sonner, et al., Anesth Analg (2003) 97:718-40; Grasshoff, et al., Eur J Anaesthesiol (2005) 22: 467-70; Franks, Br J Pharmacol (2006) 147 Suppl 1: S72-81; 33; Hemmings, et al., Trends Pharmacol Sci (2005) 26: 503-10; 및 Forman, et al., Int Anesthesiol Clin (2008) 46: 43-53]. 비록 마취제는 지질 용해도의 함수로서 세포막내로 분할되어 들어가지만, 이들 제제가 마취 효과를 생성하는 것은 아마도 경쟁적 단백질 결합을 통해서다. 사실, 일반적인 마취제는 무막 효소(membrane-free enzyme)의 기능을 경쟁적으로 억제하는 것으로 밝혀졌으며[문헌: Franks, et al., Nature (1984) 310: 599-601], 이는 지질 상이 단백질 기능의 마취 조절에 필수가 아님을 나타낸다. 특이적 고-친화성 결합 부위가 이들 마취제의 일부에 대해서 확인되었다. 예를 들어, 프로포폴[Jewett, et al., Anesthesiology (1992) 77: 1148-54; Bieda, et al., J Neurophysiol (2004) 92: 1658-67; Peduto, et al., Anesthesiology 1991; 75: 1000-9; Sonner, et al, Anesth Analg (2003) 96: 706-12; 및 Dong et al., Anesth Analg (2002) 95: 907-14], 에토미데이트[Flood, et al., Anesthesiology (2000) 92: 1418-25; Zhong, et al., Anesthesiology 2008; 108: 103-12; O'Meara, et al., Neuroreport (2004) 15: 1653-6], 및 티오펜탈[Jewett, et al., Anesthesiology (1992) 77: 1148-54; Bieda, et al, J Neurophysiol (2004) 92: 1658-67; Yang, et al., Anesth Analg (2006) 102: 1114-20]은 모두 GABA_A 수용체 전류를 효능적으로 강화시키고, 이들의 마취 효과는 GABA_A 수용체 길항제, 예컨대, 피크로톡신(pictotoxin) 또는 바이쿠쿨린(bicuculline)에 의해서 효능적으로 길항작용되거나 억제된다. 케타민은 이의 NMDA 수용체 길항작용을 통해서 넓게(그러나, 전체적으로는 아님) 마취를 생성시킨다. 문헌[Harrison et al., Br J Pharmacol (1985) 84: 381-91; Yamamura, et al., Anesthesiology (1990) 72: 704-10; and Kelland, et al., Physiol Behav (1993) 54: 547-54]. 덱스메데토미딘(Dexmedetomidine)은 특이적 α2 아드레날린 수용체 길항제, 예컨대, 아티파메졸(atipamezole)에 의해서 길항작용되는 특이적 α2 아드레날린 수용체 효능제이다. 문헌[Doze, et al., Anesthesiology (1989) 71: 75-9; Karhuvaara, et al., Br J Clin Pharmacol (1991) 31: 160-5; 및 Correa-Sales, et al., Anesthesiology (1992) 76: 948-52]. 단일 수용체가 마취 효과의 대부분 또는 모두에 기여하는 마취제가 또한 낮은 수성 ED50 값을 지닌다는 것은 아마도 우연의 일치가 아니다(표 1 참조)

표 1

몇 가지 마취제에 대한 수성 상 EC50

시험관내 또는 생체내 이온 채널 돌연변이는 매우 효능적 및 특이적 제제에 대해서뿐만 아니라, 흡입된 마취제에 대해서도 마취 감도를 극적으로 변화시킨다. GABA_A [문헌: Hara, et al., Anesthesiology 2002; 97: 1512-20; Jenkins, et al., J Neurosci 2001; 21: RC136; Krasowski, et al., Mol Pharmacol 1998; 53: 530-8; Scheller, et al., Anesthesiology 2001; 95: 123-31; Nishikawa, et al., Neuropharmacology 2002; 42: 337-45; Jenkins, et al., Neuropharmacology 2002; 43: 669-78; Jurd, et al., FASEB J 2003; 17: 250-2; Kash, et al., Brain Res 2003; 960: 36-41; Borghese, et al., J Pharmacol Exp Ther 2006; 319: 208-18; Drexler, et al., Anesthesiology 2006; 105: 297-304) 또는 NMDA (Ogata, et al., J Pharmacol Exp Ther (2006) 318: 434-43; Dickinson, et al., Anesthesiology 2007; 107: 756-67] 수용체에서의 몇 가지 돌연변이가 이소플루란(isoflurane), 할로탄(halothane), 및 다른 휘발성 마취제에 대한 반응을 감소시킬 수 있다. 비록 마취제에 대해서 수용체를 민감하지 않게 하는 돌연변이가 특이적 약물과 결합하는 원인이 되는 단일 부위를 제안할 수 있지만, 이는 그럴 필요가 없다. 대부분의 이들 돌연변이는 양쪽성 단백질 포켓 내의 [문헌: Bertaccini et al., Anesth Analg (2007) 104: 318-24; Franks, et al., Nat Rev Neurosci (2008) 9: 370-86], 또는 외부 지질 막 근처의 지질-물 계면 근처에 자리하는 것으로 여겨진다. 마취제는 크기 때문에 그의 단백질 상호작용 부위로부터 배제될 수 있는 것이 가능하다. 그러나, 돌연변이가 수용체를 조절하기에 필요한 "비-특이적" 저-친화성 마취제-단백질 상호작용의 수를 실질적으로 증가(그러나, 전체적으로 배제시키지는 않음)시키는 것이 또한 가능하다. 이러한 경우에, 돌연변이 수용체의 조절은 단지 야생형의 최소 폐포 농도(minimum alveolar concentration: MAC) 보다 과량의 마취제 농도에서 발생할 수 있거나[문헌: Eger, et al., Anesthesiology (1965) 26: 756-63], 약물이 활성 부위에서 불충분하게 가용성이어서 돌연변이 단백질과의 충분한 수의 "비-특이적" 상호작용을 가능하게 하면, 수용체 돌변변이가 포화 수성 약물 농도에서도 가능하지 않을 것이다.

이온 채널에 대한 특이적 "유도 적합(induced fit)" 결합 부위에 대한 또 다른 논란은 "컷오프(cut-off)" 효과이다. 예를 들어, 알칸올의 탄소 사슬 길이를 증가시키는 것은, Meyer-Overton 가설[Overton CE: Studies of Narcosis. London, Chapman and Hall, 1991]에 의해서 예상되는 바와 같이, 12-탄소 사슬 길이(도데칸올)가 도달될 때까지 지질 용해도 및 마취 효능을 증가시킨다[Alifimoff, et al., Br J Pharmacol (1989) 96: 9-16]. 더 긴 사슬 길이를 지니는 알칸올은 마취제가 아니었다(그런 이유로, C=13 탄소에서의 "컷-오프" 효과). 그러나, 컷-오프 효과에 도달하기에 필요한 탄화수소 사슬 길이는 알칸의 경우에 C=9이고[Liu, et al., Anesth Analg (1993) 77: 12-8], 과플루오르화된 알칸의 경우에 C=2이고[Liu, et al., Anesth Analg (1994) 79: 238-44], 과플루오르화된 메틸 에틸 에테르의 경우에 C=3이다[Koblin, et al., Anesth Analg (1999) 88: 1161-7]. 크기가 특이적 마취 결합 부위에 접근하는데 필수적이면, "컷-오프" 사슬 길이가 왜 일정하지 않을까? 세포 수준에서, 직쇄 알코올은 옥탄올까지 NMDA 수용체 기능을 최대로 억제할 수 있으며, 완전한 컷-오프는 C=10이다. 직쇄 1,Ω-디올은 데칸올까지 NMDA 수용체를 최대로 억제하며 완전한 컷-오프가 C=16까지 관찰되지 않았다[Peoples, et al., Mol Pharmacol (2002) 61: 169-76]. 탄화수소 사슬 길이를 증가시키는 것이 분자 부피를 증가시킬 뿐만 아니라 수 용해도를 감소시킨다. 따라서, 컷-오프 효과는 최대 분자 크기가 아니라 효과를 생성시키는데 필요한 최소 수 용해도를 나타낸다.

마취제 및 저-친화성 "비-특이적" 이온 채널 효과

수십 마이크로몰 농도 또는 그 미만에서, 마취제는 아마도 단백질 상의 비교적 고-친화성 부위에 대한 특이적 결합에 의해서 이온 채널에 대해서 그들의 효과를 발휘하여 단독으로 또는 또 다른 내인성 리간드의 존재하에 이온 전도도를 변경시키는 형태 변화를 유도한다. 그러나, 더 높은 농도로 존재한다면, 이들 제제는 여전히 다른 수용체(또는 상이한 부위에서의 동일한 수용체)와 상호작용할 수 있다. 예를 들어, 두 가지의 상이한 수용체(R1 및 R2) 각각이 마취 효과를 발휘할 수 있음을 가정하라. R1에서의 약물의 효능이 1이고, R1이 단독으로 완전한 마취 효과를 생성시킬 수 있으며, R1의 EC99가 R2의 EC1 보다 작다는 것을 가정해 보면, 이러한 약물은 R1을 선택적으로 조절함으로써 마취를 생성시킬 것이다. 그러나, 이들 가정 중 어느 것도 진실이 아니라면, R2의 어떠한 기여가 마취 효과를 생성시키기 위해서 요구될 것이다(도 1).

많은 주사 가능한 마취제는 상기 기재된 예를 따르는 듯하다. 프로포폴은 GABA_A 수용체 전류의 양성 조절자이며, EC50이 약 60μM이고[Hill-Venning, et al., Br J Pharmacol (1997) 120: 749-56; Prince, et al., Biochem Pharmacol (1992) 44: 1297-302; Orser, et al., J Neurosci (1994) 14: 7747-60; Reynolds, et al., Eur J Pharmacol (1996) 314: 151-6], 프로포폴은 GABA_A 전류의 강화를 통해서 대부분의 그의 마취 효과를 중재하는 것으로 여겨진다[Sonner, et al, Anesth Analg (2003) 96: 706-12]. 그러나, 프로포폴은 또한 미관련된 NMDA 수용체로부터의 전류를 억제하고 IC50이 160 μM이다[Orser, et al., Br J Pharmacol (1995) 116: 1761-8]. 비록 365 μM 케타민이 또한 미관련된 4 막관통 GABA_A 수용체 전류를 56%까지 증가시키지만[Lin, et al., J Pharmacol Exp Ther (1992) 263: 569-78], 케타민은 대체로 NMDA 수용체의 길항작용을 통해서 마취를 생성시키며, 이는 14 μM의 IC50으로 억제한다[Liu, et al., Anesth Analg (2001) 92: 1173-81]. 이들 경우에, 두 가지의 상이한 유형의 상호작용(고- 대 저-친화성 반응에 대해서)이 단일의 수용체상에서 발생하여 동일한 질적 효과를 생성시킬 수 있다는 것이 타당한 듯하다. 반면, 휘발성의 흡입된 마취제는 일반적으로 < 50 μM 수성 상 농도에서 GABA_A 및 NMDA 수용체에 대한 효과가 없거나 거의 없다[Lin, et al., J Pharmacol Exp Ther (1992) 263: 569-78; Moody, et al., Brain Res (1993) 615: 101-6; Harris, et al., J Pharmacol Exp Ther (1993) 265: 1392-8; Jones, et al., J Physiol (1992) 449: 279-93; Hall, et al., Br J Pharmacol (1994) 112: 906-10]. 이들 제제는 운동억제성(immobility)과 관련이 있는 어떠한 마취제-민감성 수용체에 대한 특이적 리간드가 아니며; 그에 따라서, 이들은 단지 비특이적 단백질-리간드 상호작용과 연관될 수 있고, 그러한 상호작용은 또한 마취에 요구되는 이들 제제의 더 높은 수성 상 농도에 반영될 수 있음이 가능하다(표 1).

발명의 요약

한 가지 양태로, 본 발명은 대상자에게서 마취를 유도하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 그러한 방법은 대상자에게 호흡 계통을 통해서, 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않는 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 화학식(I)의 화합물들의 혼합물을 투여하여 대상자에게서 마취를 유도함을 포함한다:

상기 식에서,

n은 0 내지 4이고,

R¹은 H이고;

R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H, X, CX₃, CHX₂, CH₂X 및 C₂X₅로부터 선택되고;

X는 할로겐이다.

다양한 구체예에서, 화학식(I)에서의 X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐이다. 일부 구체예에서, 화학식(I)에서의 X는 F이다. 일부 구체예에서, 화학식(I)에서의 R¹은 H, CH₂OH, CHFOH 및 CF₂OH, CHClOH, CCl₂OH 및 CFClOH로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 화학식(I)에서의 R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF₃, CHF₂, CH₂F, C₂F₅, CCl₃, CHCl₂, CH₂Cl, C₂Cl₅, CCl₂F, CClF₂, CHClF, C₂ClF₄, C₂Cl₂F₃, C₂Cl₃F₂, 및 C₂Cl₄F로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

a) 메탄올, 1-플루오로-1-[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에톡시]- (CAS # 1351959-82-4);

b) 1-부탄올, 4,4,4-트리플루오로-3,3-비스(트리플루오로메틸)- (CAS# 14115-49-2);

c) 1-부탄올, 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로- (CAS# 3056-01-7);

d) 1-부탄올, 2,2,3,4,4,4-헥사플루오로-3-(트리플루오로메틸)- (CAS# 782390-93-6);

e) 1-부탄올, 3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)- (CAS# 90999-87-4);

f) 1-펜탄올, 1,1,4,4,5,5,5-헵타플루오로- (CAS# 313503-66-1); 및

g) 1-펜탄올, 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,5-운데카플루오로- (CAS# 57911-98-5).

추가의 양태로, 본 발명은 대상자에게서 마취를 유도하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 그러한 방법은 대상자에게 호흡 계통을 통해서, 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않는 유효량의 화학식(II)의 화합물 또는 화학식(II)의 화합물들의 혼합물을 투여하여 대상자에게서 마취를 유도함을 포함한다:

상기 식에서,

n은 1 내지 3이고,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H, X, CX₃, CHX₂, CH₂X 및 C₂X₅로부터 선택되고;

X는 할로겐이다.

다양한 구체예에서, 화학식(II)에서의 X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐이다. 일부 구체예에서, 화학식(II)에서의 X는 F이다. 일부 구체예에서, 화학식(II)에서의 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF₃, CHF₂, CH₂F, C₂F₅, CCl₃, CHCl₂, CH₂Cl, C₂Cl₅, CCl₂F, CClF₂, CHClF, C₂ClF₄, C₂Cl₂F₃, C₂Cl₃F₂, 및 C₂Cl₄F로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 화학식(II)의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

a) 에탄, 1,1,2-트리플루오로-1,2-비스(트리플루오로메톡시)- (CAS# 362631-92-3);

b) 에탄, 1,1,1,2-테트라플루오로-2,2-비스(트리플루오로메톡시)- (CAS# 115395-39-6 );

c) 에탄, 1-(디플루오로메톡시)-1,1,2,2-테트라플루오로-2-(트리플루오로메톡시)- (CAS# 40891-98-3);

d) 에탄, 1,1,2,2-테트라플루오로-1,2-비스(트리플루오로메톡시)- (CAS# 378-11-0);

e) 에탄, 1,2-디플루오로-1,2-비스(트리플루오로메톡시)- (CAS# 362631-95-6);

f) 에탄, 1,2-비스(트리플루오로메톡시)- (CAS# 1683-90-5);

g) 프로판, 1,1,3,3-테트라플루오로-1,3-비스(트리플루오로메톡시)- (CAS# 870715-97-2);

h) 프로판, 2,2-디플루오로-1,3-비스(트리플루오로메톡시)- (CAS# 156833-18-0);

i) 프로판, 1,1,1,3,3-펜타플루오로-3-메톡시-2-(트리플루오로메톡시)- (CAS# 133640-19-4;

j) 프로판, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(플루오로메톡시메톡시)- (CAS# 124992-92-3 ); 및

k) 프로판, 1,1,1,2,3,3-헥사플루오로-3-메톡시-2-(트리플루오로메톡시)- (CAS# 104159-55-9).

또 다른 양태로, 본 발명은 대상자에게서 마취를 유도하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 그러한 방법은 대상자에게 호흡 계통을 통해서, 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않는 유효량의 화학식(III)의 화합물 또는 화학식(III)의 화합물들의 혼합물을 투여하여 대상자에게서 마취를 유도함을 포함한다:

상기 식에서,

X는 할로겐이다.

다양한 구체예에서, 화학식(III)에서의 X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐이다. 일부 구체예에서, 화학식(III)에서의 X는 F이다. 화학식(III)에서의 일부 구체예에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF₃, CHF₂, CH₂F, C₂F₅, CCl₃, CHCl₂, CH₂Cl, C₂Cl₅, CCl₂F, CClF₂, CHClF, C₂ClF₄, C₂Cl₂F₃, C₂Cl₃F₂, 및 C₂Cl₄F로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 화학식(III)의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

a) 1,4-디옥산, 2,2,3,3,5,6-헥사플루오로- (CAS# 362631-99-0);

b) 1,4-디옥산, 2,3-디클로로-2,3,5,5,6,6-헥사플루오로- (CAS# 135871-00-0);

c) 1,4-디옥산, 2,3-디클로로-2,3,5,5,6,6-헥사플루오로-, 트랜스- (9CI) (CAS# 56625-45-7);

d) 1,4-디옥산, 2,3-디클로로-2,3,5,5,6,6-헥사플루오로-, 시스- (9CI) (CAS# 56625-44-6);

e) 1,4-디옥산, 2,2,3,5,6,6-헥사플루오로- (CAS# 56269-26-2);

f) 1,4-디옥산, 2,2,3,5,5,6-헥사플루오로- (CAS# 56269-25-1);

g) 1,4-디옥산, 2,2,3,3,5,6-헥사플루오로-, 트랜스- (9CI) (CAS# 34206-83-2);

h) 1,4-디옥산, 2,2,3,5,5,6-헥사플루오로-, 시스- (9CI) (CAS# 34181-52-7);

i) p-디옥산, 2,2,3,5,5,6-헥사플루오로-, 트랜스- (8CI) (CAS# 34181-51-6);

j) 1,4-디옥산, 2,2,3,5,6,6-헥사플루오로-, 시스- (9CI) (CAS# 34181-50-5);

k) p-디옥산, 2,2,3,5,6,6-헥사플루오로-, 트랜스- (8CI) (CAS# 34181-49-2);

l) 1,4-디옥산, 2,2,3,3,5,6-헥사플루오로-, (5R,6S)-rel- (CAS# 34181-48-1);

m) 1,4-디옥산, 2,2,3,3,5,5,6-헵타플루오로- (CAS# 34118-18-8); 및

n) 1,4-디옥산, 2,2,3,3,5,5,6,6-옥타플루오로- (CAS# 32981-22-9).

또 다른 양태로, 본 발명은 대상자에게서 마취를 유도하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 그러한 방법은 대상자에게 호흡 계통을 통해서, 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않는 유효량의 화학식(IV)의 화합물 또는 화학식(IV)의 화합물들의 혼합물을 투여하여 대상자에게서 마취를 유도함을 포함한다:

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶은 독립적으로 H, X, CX₃, CHX₂, CH₂X 및 C₂X₅로부터 선택된다.

다양한 구체예에서, 화학식(IV)에서의 X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐이다. 일부 구체예에서, 화학식(IV)에서의 X는 F이다. 일부 구체예에서, 화학식(IV)에서의 R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF₃, CHF₂, CH₂F, C₂F₅, CCl₃, CHCl₂, CH₂Cl, C₂Cl₅, CCl₂F, CClF₂, CHClF, C₂ClF₄, C₂Cl₂F₃, C₂Cl₃F₂, 및 C₂Cl₄F로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 화학식(IV)의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

a) 1,3-디옥솔란, 2,4,4,5-테트라플루오로-5-(트리플루오로메틸)- (CAS# 344303-08-8);

b) 1,3-디옥솔란, 2-클로로-4,4,5-트리플루오로-5-(트리플루오로메틸)- (CAS# 344303-05-5);

c) 1,3-디옥솔란, 4,4,5,5-테트라플루오로-2-(트리플루오로메틸)- (CAS# 269716-57-6);

d) 1,3-디옥솔란, 4-클로로-2,2,4-트리플루오로-5-(트리플루오로메틸)- (CAS# 238754-29-5);

e) 1,3-디옥솔란, 4,5-디클로로-2,2,4,5-테트라플루오로-, 트랜스- (9CI) (CAS # 162970-78-7);

f) 1,3-디옥솔란, 4,5-디클로로-2,2,4,5-테트라플루오로-, 시스- (9CI) (CAS# 162970-76-5);

g) 1,3-디옥솔란, 4-클로로-2,2,4,5,5-펜타플루오로- (CAS# 139139-68-7);

h) 1,3-디옥솔란, 4,5-디클로로-2,2,4,5-테트라플루오로- (CAS# 87075-00-1);

i) 1,3-디옥솔란, 2,4,4,5-테트라플루오로-5-(트리플루오로메틸)-, 트랜스- (9CI) (CAS# 85036-66-4);

j) 1,3-디옥솔란, 2,4,4,5-테트라플루오로-5-(트리플루오로메틸)-, 시스- (9CI) (CAS# 85036-65-3);

k) 1,3-디옥솔란, 2-클로로-4,4,5-트리플루오로-5-(트리플루오로메틸)-, 트랜스- (9CI) (CAS# 85036-60-8);

l) 1,3-디옥솔란, 2-클로로-4,4,5-트리플루오로-5-(트리플루오로메틸)-, 시스- (9CI) (CAS# 85036-57-3);

m) 1,3-디옥솔란, 2,2-디클로로-4,4,5,5-테트라플루오로- (CAS# 85036-55-1);

n) 1,3-디옥솔란, 4,4,5-트리플루오로-5-(트리플루오로메틸)- (CAS# 76492-99-4);

o) 1,3-디옥솔란, 4,4-디플루오로-2,2-비스(트리플루오로메틸)- (CAS# 64499-86-1);

p) 1,3-디옥솔란, 4,5-디플루오로-2,2-비스(트리플루오로메틸)-, 시스- (9CI) (CAS# 64499-85-0);

q) 1,3-디옥솔란, 4,5-디플루오로-2,2-비스(트리플루오로메틸)-, 트랜스- (9CI) (CAS# 64499-66-7);

r) 1,3-디옥솔란, 4,4,5-트리플루오로-2,2-비스(트리플루오로메틸)- (CAS# 64499-65-6);

s) 1,3-디옥솔란, 2,4,4,5,5-펜타플루오로-2-(트리플루오로메틸)- (CAS# 55135-01-8);

t) 1,3-디옥솔란, 2,2,4,4,5,5-헥사플루오로- (CAS# 21297-65-4); 및

u) 1,3-디옥솔란, 2,2,4,4,5-펜타플루오로-5-(트리플루오로메틸)- (CAS# 19701-22-5).

또 다른 양태로, 본 발명은 대상자에게서 마취를 유도하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 그러한 방법은 대상자에게 호흡 계통을 통해서, 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않는 유효량의 화학식(V)의 화합물 또는 화학식(V)의 화합물들의 혼합물을 투여하여 대상자에게서 마취를 유도함을 포함한다:

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H, X, CX₃, CHX₂, CH₂X 및 C₂X₅로부터 선택되고;

X는 할로겐이다.

다양한 구체예에서, 화학식(V)에서의 X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐이다. 일부 구체예에서, 화학식(V)에서의 X는 F이다. 일부 구체예에서, 화학식(V)에서의 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF₃, CHF₂, CH₂F, C₂F₅, CCl₃, CHCl₂, CH₂Cl, C₂Cl₅, CCl₂F, CClF₂, CHClF, C₂ClF₄, C₂Cl₂F₃, C₂Cl₃F₂, 및 C₂Cl₄F로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 화학식(V)의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

a) 사이클로펜탄, 5-클로로-1,1,2,2,3,3,4,4-옥타플루오로- (CAS# 362014-70-8);

b) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,4,4,5-옥타플루오로- (CAS# 773-17-1);

c) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,3,4,5-옥타플루오로- (CAS# 828-35-3);

d) 사이클로펜탄, 1,1,2,3,3,4,5-헵타플루오로- (CAS# 3002-03-7);

e) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,3,4,4-옥타플루오로- (CAS# 149600-73-7);

f) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,4,5-헵타플루오로- (CAS# 1765-23-7);

g) 사이클로펜탄, 1,1,2,3,4,5-헥사플루오로- (CAS# 699-38-7);

h) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,3,4-헵타플루오로- (CAS# 15290-77-4);

i) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,4-헥사플루오로- (CAS# 199989-36-1);

j) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,3-헥사플루오로- (CAS# 123768-18-3); 및

k) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3-펜타플루오로- (CAS# 1259529-57-1).

일부 구체예에서, 화학식(V)의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

c) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,3,4,5-옥타플루오로- (CAS# 828-35-3);

e) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,3,4,4-옥타플루오로- (CAS# 149600-73-7); 및

h) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,3,4-헵타플루오로- (CAS# 15290-77-4).

또 다른 양태로, 본 발명은 대상자에게서 마취를 유도하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 그러한 방법은 대상자에게 호흡 계통을 통해서 유효량의 1,1,2,2,3,3,4,4-옥타플루오로-사이클로헥산(CAS# 830-15-9)을 투여하여 대상자에게서 마취를 유도함을 포함한다.

또 다른 양태로, 본 발명은 대상자에게서 마취를 유도하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 그러한 방법은 대상자에게 호흡 계통을 통해서, 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않는 유효량의 화학식(VI)의 화합물 또는 화학식(VI)의 화합물들의 혼합물을 투여하여 대상자에게서 마취를 유도함을 포함한다:

상기 식에서,

X는 할로겐이다.

다양한 구체예에서, 화학식(VI)에서의 X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐이다. 일부 구체예에서, 화학식(VI)에서의 X는 F이다. 일부 구체예에서, 화학식(VI)에서의 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF₃, CHF₂, CH₂F, C₂F₅, CCl₃, CHCl₂, CH₂Cl, C₂Cl₅, CCl₂F, CClF₂, CHClF, C₂ClF₄, C₂Cl₂F₃, C₂Cl₃F₂, 및 C₂Cl₄F로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 화학식(VI)의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

a) 푸란, 2,3,4,4-테트라플루오로테트라하이드로-2,3-비스(트리플루오로메틸)- (CAS# 634191-25-6);

b) 푸란, 2,2,3,3,4,4,5-헵타플루오로테트라하이드로-5-(트리플루오로메틸)- (CAS# 377-83-3);

c) 푸란, 2,2,3,3,4,5,5-헵타플루오로테트라하이드로-4-(트리플루오로메틸)- (CAS# 374-53-8);

d) 푸란, 2,2,3,4,5-펜타플루오로테트라하이드로-5-(트리플루오로메틸)-, (2a,3β,4a)- (9CI) (CAS# 133618-53-8);

e) 푸란, 2,2,3,4,5-펜타플루오로테트라하이드로-5-(트리플루오로메틸)-, (2a,3a,4β)- (CAS# 133618-52-7);

f) 푸란, 2,2,3,4,5-펜타플루오로테트라하이드로-5-(트리플루오로메틸)-, (2α,3β,4α)- (9CI) (CAS# 133618-53-8);

g) 푸란, 2,2,3,4,5-펜타플루오로테트라하이드로-5-(트리플루오로메틸)-, (2α,3α,4β)- (9CI) (CAS# 133618-52-7);

h) 푸란, 2,2,3,3,5,5-헥사플루오로테트라하이드로-4-(트리플루오로메틸)- (CAS# 61340-70-3);

i) 푸란, 2,3-디플루오로테트라하이드로-2,3-비스(트리플루오로메틸)- (CAS# 634191-26-7);

j) 푸란, 2-클로로-2,3,3,4,4,5,5-헵타플루오로테트라하이드로- (CAS# 1026470-51-8);

k) 푸란, 2,2,3,3,4,4,5-헵타플루오로테트라하이드로-5-메틸- (CAS# 179017-83-5);

l) 푸란, 2,2,3,3,4,5-헥사플루오로테트라하이드로-5-(트리플루오로메틸)-, 트랜스- (9CI) (CAS# 133618-59-4); 및

m) 푸란, 2,2,3,3,4,5-헥사플루오로테트라하이드로-5-(트리플루오로메틸)-, 시스- (9CI) (CAS# 133618-49-2).

또 다른 양태로, 본 발명은 대상자에게서 마취를 유도하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 그러한 방법은 대상자에게 호흡 계통을 통해서, 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않는 유효량의 화학식(VII)의 화합물 또는 화학식(VII)의 화합물들의 혼합물을 투여하여 대상자에게서 마취를 유도함을 포함한다:

상기 식에서,

X는 할로겐이다.

다양한 구체예에서, 화학식(VII)에서의 X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐이다. 일부 구체예에서, 화학식(VII)에서의 X는 F이다. 일부 구체예에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF₃, CHF₂, CH₂F, C₂F₅, CCl₃, CHCl₂, CH₂Cl, C₂Cl₅, CCl₂F, CClF₂, CHClF, C₂ClF₄, C₂Cl₂F₃, C₂Cl₃F₂, 및 C₂Cl₄F로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

a) 2H-피란, 2,2,3,3,4,5,5,6,6-노나플루오로테트라하이드로-4- (CAS # 71546-79-7);

b) 2H-피란, 2,2,3,3,4,4,5,5,6-노나플루오로테트라하이드로-6-(트리플루오로메틸)- (CAS# 356-47-8);

c) 2H-피란, 2,2,3,3,4,4,5,6,6-노나플루오로테트라하이드로-5-(트리플루오로메틸)- (CAS# 61340-74-7);

d) 2H-피란, 2,2,6,6-테트라플루오로테트라하이드로-4-(트리플루오로메틸)- (CAS# 657-48-7);

e) 2H-피란, 2,2,3,3,4,4,5,5,6-노나플루오로테트라하이드로-6-메틸- (CAS# 874634-55-6);

f) 퍼플루오로테트라하이드로피란 (CAS# 355-79-3);

g) 2H-피란, 2,2,3,3,4,5,5,6-옥타플루오로테트라하이드로-, (4R,6S)-rel- (CAS# 362631-93-4); 및

h) 2H-피란, 2,2,3,3,4,4,5,5,6-노나플루오로테트라하이드로- (CAS# 65601-69-6).

다양한 구체예에서, 화합물은 약 1.1 mM 미만 및 약 0.016 mM 초과의 몰 수 용해도를 지닌다. 다양한 구체예에서, 화합물은 GABA_A 수용체를 강화시키지만, NMDA 수용체를 억제하지 않는다

일부 구체예에서, 대상자는 포유동물이다. 일부 구체예에서, 대상자는 인간이다.

추가의 양태에서, 본 발명은 상기 및 본원에서 기재된 방법에서 사용된 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 포함하는 조성물로서, 화합물 또는 화합물들의 혼합물의 흡입 또는 폐 전달을 위해서 제형화된 조성물을 제공한다.

추가의 양태에서, 본 발명은 NMDA 수용체를 억제하지 않으면서 GABA_A 수용체를 우선적으로 활성화시키거나 강화시키는 마취제를 선택하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 방법은

a) 마취제의 몰 수 용해도를 측정하고;

b) 약 1.1 mM 미만의 몰 수 용해도를 지니는 마취제를 선택하는데, 그러한 마취제가 GABA_A 수용체를 선택적으로 강화시키고 NMDA 수용체를 억제하지 않아서 NMDA 수용체를 억제시키지 않으면서 GABA_A 수용체를 우선적으로 활성화시키거나 강화시키는 마취제가 선택되게 하여 마취제를 선택함을 포함한다.

다양한 구체예에서, 마취제는 흡입 마취제이다. 일부 구체예에서, 마취제는 할로겐화된 알코올, 할로겐화된 디에테르, 할로겐화된 디옥산, 할로겐화된 디옥솔란, 할로겐화된 사이클로펜탄, 할로겐화된 사이클로헥산, 할로겐화된 테트라하이드로푸란 및 할로겐화된 테트라하이드로피란으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 그러한 마취제는 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않는다. 일부 구체예에서, 마취제는 상기 및 본원에 기재된 방법에서 투여되는 화합물로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 마취제는 노난, 미다졸람, 디아제팜, 운데칸올, 에토미데이트, 1,2-디클로로헥사플루오로사이클로부탄 및 이들의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된다.

관련 양태에서, 본 발명은 GABAA 수용체를 강화시키고 NMDA 수용체를 억제하는 것 둘 모두를 수행하는 마취제를 선택하는 방법을 제공하고 있다. 일부 구체예에서, 그러한 방법은

a) 마취제의 몰 수 용해도를 측정하고;

b) 약 1.1 mM 초과의 몰 수 용해도를 지니는 마취제를 선택하는데, 그러한 마취제가 GABA_A 수용체를 강화시키고 NMDA 수용체를 억제하는 것 둘 모두를 수행하여 GABA_A 수용체를 강화시키고 NMDA 수용체를 억제시키는 것 둘 모두를 수행하는 마취제가 선택되게 하여 마취제를 선택함을 포함한다. 일부 구체예에서, 마취제는 할로겐화된 알코올, 할로겐화된 디에테르, 할로겐화된 디옥산, 할로겐화된 디옥솔란, 할로겐화된 사이클로펜탄, 할로겐화된 사이클로헥산, 할로겐화된 테트라하이드로푸란 및 할로겐화된 테트라하이드로피란로 이루어진 군으로부터 선택되며, 마취제는 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않는다. 일부 구체예에서, 마취제는 상기 및 본원에 기재된 방법에서 투여되는 화합물로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 마취제는 세보플루란(sevoflurane), 프로포폴, 케타민, 이소플루란(isoflurane), 엔플루란(enflurane), 디조실핀(dizocilpine), 데스플루란(desflurane), 할로탄(halothane), 사이클로프로판, 클로로포름, 2,6-디메틸페놀, 메톡시플루란, 디에틸 에테르, 아산화질소, 에탄올 및 이들의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, 마취제-민감성 수용체에 대한 마취제의 특이성을 측정하는 발명은 마취제의 몰 수 용해도가 마취제-민감성 수용체에 대한 소정의 용해도 역치 농도(solubility threshold concentration) 위에 있는지 또는 그 아래에 있는지를 측정하여, 마취제-민감성 수용체에 대한 마취제의 특이성을 측정함을 포함하는데,

여기서, 약 1.2 mM 미만의 몰 수 용해도를 지니는 마취제가 Na_v 채널을 억제하지 않지만, NMDA 수용체를 억제하고, 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2P)을 강화시키고, 글리신 수용체를 강화시키고, GABA_A 수용체를 강화시킬 수 있으며,

약 1.1 mM 미만의 몰 수 용해도를 지니는 마취제가 Na_v 채널을 억제하지 않거나 NMDA 수용체를 억제하지 않지만, 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2P)을 강화시키고, 글리신 수용체를 강화시키고, GABA_A 수용체를 강화시킬 수 있으며,

약 0.26 mM 미만의 몰 수 용해도를 지니는 마취제가 Na_v 채널을 억제하지 않거나, NMDA 수용체를 억제하지 않거나, 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2P) 전류를 강화시키지 않지만, 글리신 수용체를 강화시키고, GABA_A 수용체를 강화시킬 수 있으며,

약 68 μM 미만의 몰 수 용해도를 지니는 마취제가 Na_v 채널을 억제하지 않거나, NMDA 수용체를 억제하지 않거나, 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2P) 전류를 강화시키지 않거나, GABA_A 수용체를 강화시키지 않지만, 글리신 수용체를 강화시킬 수 있다.

다양한 구체예에서, 마취제는 흡입 마취제이다. 일부 구체예에서, 마취제는 할로겐화된 알코올, 할로겐화된 디에테르, 할로겐화된 디옥산, 할로겐화된 디옥솔란, 할로겐화된 사이클로펜탄, 할로겐화된 사이클로헥산, 할로겐화된 테트라하이드로푸란 및 할로겐화된 테트라하이드로피란으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 그러한 마취제는 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않는다. 일부 구체예에서, 마취제는 상기 및 본원에 기재된 방법에서 투여되는 화합물로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 마취제-민감성 수용체에 대한 마취제의 특이성을 조절하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 그러한 방법은 마취제의 몰 수 용해도를 마취제가 조절할 수 있는 마취제-민감성 수용체에 대한 소정의 수 용해도 역치 농도 위에 있도록 조절하거나, 마취제의 몰 수 용해도를 마취제가 조절할 수 없는 마취제-민감성 수용체에 대한 소정의 수 용해도 역치 농도 아래에 있도록 조절해서, 마취제-민감성 수용체에 대한 마취제의 특이성을 측정함을 포함하여, 마취제-민감성 수용체에 대한 마취제의 특이성을 조절하는데,

다양한 구체예에서, 마취제는 흡입 마취제 또는 이의 유사체이다. 일부 구체예에서, 마취제는 할로겐화된 알코올, 할로겐화된 디에테르, 할로겐화된 디옥산, 할로겐화된 디옥솔란, 할로겐화된 사이클로펜탄, 할로겐화된 사이클로헥산, 할로겐화된 테트라하이드로푸란 및 할로겐화된 테트라하이드로피란으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 그러한 마취제는 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않는다. 일부 구체예에서, 마취제는 상기 및 본원에 기재된 방법에서 투여되는 화합물로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 마취제는 노난, 미다졸람, 디아제팜, 운데칸올, 에토미데이트, 1,2-디클로로헥사플루오로사이클로부탄 및 이들의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 마취제는 세보플루란, 프로포폴, 케타민, 이소플루란, 엔플루란, 디조실핀, 데스플루란, 할로탄, 사이클로프로판, 클로로포름, 2,6-디메틸페놀, 메톡시플루란, 디에틸 에테르, 아산화질소, 에탄올 및 이들의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 마취제는 약 1.1 mM 미만의 몰 수 용해도를 지니며 GABA_A 수용체를 강화시키지만 NMDA 수용체를 억제하지 않도록 조절된다. 일부 구체예에서, 마취제는 약 1.1 mM 미만의 몰 수 용해도를 지니며, GABA_A 수용체를 강화시키는 것과 NMDA 수용체를 억제하는 것 둘 모두를 수행하도록 조절된다.

정의

용어 "흡입 마취제"는 마취 기계에 연결된 마취 마스크 또는 ET 튜브를 통해서 호흡함으로써 투여되는 마취 성질을 지니는 가스 또는 증기를 나타낸다. 예시적인 흡입 마취제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 휘발성 마취제(할로탄, 이소플루란, 세보플루란 및 데스플루란) 및 가스(에틸렌, 아산화질소 및 제논)을 포함한다.

용어 "주사 가능한 마취 또는 진정제 약물"은 피하 주사 바늘을 통해서 피하에 주입될 수 있으며, 뇌 또는 척수 내의 신경에 대한 작용을 통해서 고통스런 자극에 대해서 개체를 무감각하게 할 수 있거나, 고통스런 자극의 개체의 인지된 감각을 감소시키거나, 개체 내에서 기억 상실 효과 및/또는 진정 효과를 유도할 수 있는 마취제 또는 진정제를 나타낸다.

용어 "마취제-민감성 수용체"는 마취제와 결합하며 그 기능이 그 마취제의 결합에 의해서 조절되는 세포막 단백질을 나타낸다. 마취제-민감성 수용체는 일반적으로 이차 전령계(second messenger system)(예컨대, G-단백질 및 티로신 키나아제)를 통해서 이온 채널에 간접적으로 연결되고 2, 3, 4, 또는 7 막관통 부위를 지닐 수 있는 이온 채널 또는 세포막이다. 그러한 수용체는 2 또는 그 초과의 서브단위로 구성될 수 있고 단백질 복합체의 일부로서 기능할 수 있다. 이들 수용체의 활성화 또는 억제는 세포 휴지기 막 전위(cell resting membrane potential)를 변경시키거나, 내인성 리간드에 의해서 정상적으로 유발된 이온 투과성 및 세포막 전위의 변화가 변화되는 방식으로 내인성 리간드에 대한 세포 수용체의 반응을 변경시키는 세포막을 가로지른 이온 투과성에서의 직접적인 변화를 생성시킨다. 예시적인 마취제-민감성 수용체는 감마-아미노부티르산(GABA) 수용체, N 메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체, 전압 작동 나트륨 이온 채널(voltage-gated sodium ion channel), 전압 작동 칼륨 이온 채널, 2-기공 도메인 칼륨 채널, 아드레날린 수용체, 아세틸콜린 수용체, 글리신 및 아편 유사물질 수용체를 포함한다.

용어 "유효량" 또는 "약제학적 유효량"은 요구되는 결과를 유도하기에 필요한 하나 이상의 화합물의 양 및/또는 투여량, 및/또는 투여 요법, 예를 들어, 마취를 수행하고/거나, 대상자를 의식이 없게 하고/거나, 대상자를 운동억제시키기에 충분한 양을 나타낸다.

본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 본 발명 내에서 유용한 화합물의 생물학적 활성 또는 성질을 무력화시키지 않으며 비교적 비독성인 물질, 예컨대, 담체 또는 희석제를 나타낸다. 즉, 그러한 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발시키지 않거나 그것이 함유되는 조성물의 성분들 중 어떠한 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 무기산, 무기 염기, 유기산, 유기 염기, 용매화물, 수화물, 및 이들의 포접화합물을 포함한, 약제학적으로 허용되는 비-독성 산 및 염기로부터 제조된 투여되는 화합물의 염을 나타낸다.

본원에서 사용된 용어 "조성물" 또는 "약제학적 조성물"은 약제학적으로 허용되는 담체와의 본 발명 내에서 유용한 하나 이상의 화합물의 혼합물을 나타낸다. 약제학적 조성물은 대상자에게의 화합물의 투여를 용이하게 한다.

용어 "투여되게 하는"은, 대상자에 대한 문제의 제제(들)/화합물(들)의 투여를 제어하고/거나 허용하는, 의료 전문가(예, 의사), 또는 대상자의 의료적 보호를 제어하는 사람에 의해서 취해진 작용을 나타낸다. "투여되게 하는"은 적절한 치료 또는 예방 요법, 및/또는 대상자에 대한 특정의 제제(들)/화합물들의 처방을 포함할 수 있다. 그러한 처방은, 예를 들어, 처방전 양식을 작성하고, 의학적 기록에 주석을 달고 하는 등등을 포함할 수 있다.

용어 "환자", "개체", "대상자"는 상호 대체적으로 어떠한 포유동물, 예를 들어, 인간 또는 비-인간 포유동물, 예를 들어, 비-인간 영장류, 길든 포유동물(domesticated mammal)(예, 개, 고양이), 축산 포유동물(예, 말, 소, 양, 돼지), 또는 실험용 포유동물(예, 라투스(rattus), 생쥐, 토끼, 햄스터)를 나타낸다.

용어 "몰 수 용해도"는 25℃ 및 pH=7.0에서 순수한 물에 포화된 농도로 존재하는 1 리터당 계산 또는 측정된 화합물의 몰 수를 나타낸다.

용어 "용해도 컷-오프 값"은 특정의 마취제-민감성 수용체를 활성화시킬 수 있는 마취 화합물의 역치 수 용해도 농도(threshold water solubility concentration)를 나타낸다. 마취제의 수 용해도가 특정의 마취제-민감성 수용체의 용해도 컷-오프 값 아래에 있으면, 그러한 마취제는 그 수용체를 활성화시키지 않을 것이다. 마취제의 수 용해도가 특정의 마취제-민감성 수용체의 용해도 컷-오프 값 위에 있으면, 그러한 마취제는, 필요하지는 않지만, 그 수용체를 활성화시킬 수 있다.

용어 "알킬" 그 자체 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 "알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 탄소 원자의 수를 지니는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다(즉, C_1-8은 1 내지 8개의 탄소 원자를 의미한다). 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 및 n-옥틸 등을 포함한다. 본원에서의 정의 각각(예, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬렌, 할로알킬)에 대해서, 알킬 부분에서의 주쇄 탄소 원자의 수를 나타내기 위한 접두사가 포함되지 않은 때에, 라디칼 또는 그의 일부는 24 또는 그 미만, 예를 들어, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 그 미만의 주쇄 탄소 원자를 지닐 것이다.

용어 "알킬렌" 그 자체 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 "알킬렌"은 1 또는 그 초과의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 불포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 전형적으로는, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 지닐 것이며, 10 또는 그 미만의 탄소 원자를 지니는 이들 기가 본 발명에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 4 또는 그 미만의 탄소 원자를 지니는 더 짧은 사슬의 알킬 또는 알킬렌 기이다.

용어 "사이클로알킬"은 지정된 수의 고리 원자(예, C_3-6사이클로알킬)를 지니며 완전히 포화되거나 고리 정점들 사이에 하나 이하의 이중 결합을 지니는 탄화수소 고리를 나타낸다. 하나 또는 두 개의 C 원자가 임의로 카르보닐에 의해서 대체될 수 있다. "사이클로알킬"은 또한 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 탄화수소 고리, 예컨대, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 나타내는 것을 의미한다. 사이클로알킬내의 고리 탄소 원자의 수를 나타내기 위한 접두사가 포함되지 않은 때에, 라디칼 또는 그의 일부는 8 또는 그 미만의 고리 탄소 원자를 지닐 것이다.

용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)는 이들의 통상적인 개념으로 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노기, 또는 황 원자를 통해서 분자의 나머지에 연결되는 알킬 기를 나타낸다. 추가로, 디알킬아미노기의 경우에, 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있으며, 또한 조합되어 이들 각각이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있다. 따라서, --NR^aR^b로서 표현된 기는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 및 아제티디닐 등을 포함하는 것을 의미한다.

용어 "할로" 또는 "할로겐" 그 자체 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 "할로" 또는 "할로겐"은, 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C_1-4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 및 3-브로모프로필 등을 포함하는 것을 의미한다.

용어 "아릴"은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 할로, cyano, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, COR(여기서, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬 컷(cycloalkyl-alkyl cut), 페닐 또는 페닐알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다), --(CR'R'')_n--COOR(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R''는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 컷, 페닐 또는 페닐알킬 아릴 또는 아릴알킬이다) 또는 --(CR'R'')_n--CONR^aR^b(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R''는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R^a 및 R^b는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체, 바람직하게는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 비치환된 5 내지 14개의 고리 원자의 일가 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 더욱 특히, 용어 아릴은, 이로 한정되는 것을 아니지만, 페닐, 바이페닐, 1-나프틸, 및 2-나프틸, 및 이들의 치환된 형태를 포함한다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 5개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 작용기가 고리 탄소를 대체하고 있으면서 방향족 성질을 보유하는 그러한 아릴기, 예를 들어, 피리딜, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 및 티에닐 등을 나타낸다. 헤테로원자는 N, O, 및 S로부터 선택되며, 여기서, 질소 및 황 원자가 임의로 산화되고, 질소 원자(들)이 임의로 4차화된다. 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통해서 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 아릴기의 비-제한 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함하고, 헤테로아릴기의 비-제한 예는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐(cinnolinyl), 프탈라지닐(phthalaziniyl), 벤조트리아지닐, 퓨리닐(purinyl), 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티아졸릴(benzothiaxolyl), 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 및 티에닐 등을 포함한다. 간략하게 하기 위해서, 다른 라디칼과 함께 사용되는 때의 용어 아릴(예, 아릴옥시, 아릴알킬)은 상기 기재된 아릴기와 헤테로아릴기 둘 모두를 포함함을 의미한다.

아릴기에 대한 치환체는 다양하며, 일반적으로, 0(제로)에서 방향족 고리 시스템 상의 전체 개방 원자가까지의 수로, -할로겐, --OR', --OC(O)R', --NR'R'', --SR', --R', --CN, --NO₂, --CO₂R', --CONR'R'', --C(O)R', --OC(O)NR'R'', --NR''C(O)R', --NR''C(O)₂R', --NR'--C(O)NR''R''', --NH--C(NH₂)=NH, --NR'C(NH₂)=NH, --NH--C(NH₂)=NR', --S(O)R', --S(O)₂R', --S(O)₂NR'R'', --NR'S(O)₂R'', --N₃, 퍼플루오로(C_1-4)알콕시, 및 퍼플루오로(C_1-4)알킬로부터 선택되며; 여기서, R', R'' 및 R'''은 독립적으로 수소, C_1-8 알킬, C_3-6 사이클로알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-C_1-4 알킬, 및 비치환된 아릴옥시-C_1-4 알킬로부터 선택된다.

아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 치환체 중 둘은 임의로 화학식 -T-C(O)--(CH₂)_q--U--의 치환체로 대체될 수 있으며, 여기서, T 및 U는 독립적으로 --NH--, --O--, --CH₂-- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 치환체 중 둘은 임의로 화학식 -A-(CH₂)_r--B--의 치환체로 대체될 수 있으며, 여기서, A 및 B는 독립적으로 --CH₂--, --O--, --NH--, --S--, --S(O)--, --S(O)₂--, --S(O)₂NR'-- 또는 단일 결합이고, r은 0 내지 3의 정수이다. 그렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 임의로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 치환체 중 둘은 임의로 화학식 --(CH₂)_s--X--(CH₂)_t--의 치환체로 대체될 수 있으며, 여기서, s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 --O--, NR'--, --S--, --S(O)--, --S(O)₂--, 또는 --S(O)₂NR'--이다. --NR'-- 및 --S(O)₂NR'--에서의 치환체 R'는 수소 또는 비치환된 C_1-6 알킬로부터 선택된다.

본원에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S), 및 규소(Si)를 포함함을 의미한다.

도 1은 2개의 마취제-민감성 수용체(R1 및 R2)의 MAC에 대한 기여 백분율로의 약물 투여 효과를 나타내는 다이아그램을 예시하고 있다. 약물은 R1에 대해서 고-친화성을 나타내지만, 자체로는 마취 효과를 생성시킬 수 없다. R2와의 저-친화성 상호작용으로부터의 작은 기여가 100% 마취 효과(MAC)를 생성시키기에 필요하다.
도 2는 25℃에서의 비완충된 물 중의 계산된 마취제 몰 용해도(SciFinder Scholar로부터의 값)의 함수로서의 이온 채널 조절의 개요를 예시하고 있다. 4-막관통 수용체(TM4)를 조절하거나 어떠한 수용체 유형도 조절하지 않는 약물은 점선의 수평 용해도 라인 아래에 개방 원(○, A-F)으로서 표시되어 있다. 3-막관통(TM3) 및 TM4 수용체 둘 모두를 조절하는 약물은 점선의 수평 용해도 라인 위에 작은 검정 원(●, G-U)으로서 표시되어 있다. A=노난, B=미다졸람[Nistri, et al., Neurosci Lett (1983) 39:199-204], C=디아제팜[Macdonald, et al., Nature (1978) 271:563-564], D=운데칸올[Dildy-Mayfield, et al., Br J Pharmacol (1996) 118:378-384], E=에토미데이트[Flood, et al., Anesthesiology (2000) 92:1418-1425], F=1,2 디클로로헥사플루오로사이클로부탄[Kendig, et al., Eur J Pharmacol (1994) 264:427-436], G=세보플루란[Jenkins, et al., Anesthesiology 1999;90:484-491; Krasowski, Br J Pharmacol (2000) 129:731-743; Hollmann, Anesth Analg (2001) 92:1182-1191, Nishikawa, et al., Anesthesiology (2003) 99:678-684], H=프로포폴[Yamakura, et al., Neurosci Lett (1995) 188:187-190; Hales, et al., Br J Pharmacol (1991) 104:619-628], I=케타민[Flood, et al., Anesthesiology (2000) 92:1418-1425; Hollmann, Anesth Analg (2001) 92:1182-1191; Yamakura, et al., Anesthesiology (2000) 92:1144-1153], J=이소플루란(Jenkins, et al., Anesthesiology (1999) 90:484-491; Krasowski, et al., Br J Pharmacol (2000) 129:731-743; Hollmann, et al., Anesth Analg (2001) 92:1182-1191; Yamakura, et al., Anesthesiology (2000) 93:1095-1101; Ogata, et al., J Pharmacol Exp Ther (2006) 318:434-443], K=엔플루란[Krasowski, et al., Br J Pharmacol (2000) 129:731-743; Martin, et al. Biochem Pharmacol (1995) 49:809-817], L=디조실핀(Yamakura, et al., Anesthesiology (2000) 92:1144-1153; Wong, et al., Proc Natl Acad Sci U S A (1986) 83:7104-7108], M=데스플루란 (Hollmann, et al., Anesth Analg (2001) 92:1182-1191; Nishikawa, et al., Anesthesiology (2003) 99:678-684], N=할로탄(Jenkins, et al., Anesthesiology (1999) 90:484-491; Ogata, et al., J Pharmacol Exp Ther (2006) 318:434-443; Martin, et al., Biochem Pharmacol (1995) 49:809-817], O=사이클로프로판 [Ogata, et al., J Pharmacol Exp Ther (2006) 318:434-443; Hara, et al., Anesthesiology (2002) 97:1512-1520], P=클로로포름,61 Q=2,6-디메틸페놀,65 R=메톡시플루란[Jenkins, et al., Anesthesiology (1999) 90:484-491; Krasowski, et al., Br J Pharmacol (2000) 129:731-743; Martin, et al. Biochem Pharmacol (1995) 49:809-817], S=디에틸 에테르[Krasowski, et al., Br J Pharmacol (2000) 129:731-743; Martin, et al. Biochem Pharmacol (1995) 49:809-817], T=아산화질소[Yamakura, et al., Anesthesiology (2000) 93:1095-1101; Ogata, et al., J Pharmacol Exp Ther (2006) 318:434-443], U=에탄올[Yamakura, et al., Anesthesiology (2000) 93:1095-1101]. 대부분의 통상의 및 실험적 제제는 4-막관통 이온 채널(예, γ-아미노부티르산 타입 A 또는 GABA_A 수용체, 글리신 수용체, 및 니코틴산 아세틸콜린 수용체) 및 3-막관통 이온 채널(예, N-메틸-d-아스파르테이트 또는 NMDA 수용체)의 구성원을 조절한다. 그러나, 낮은 몰 수 용해도를 지니는 제제는 3-막관통 수용체를 조절하지 못한다.
도 3은 GABA_A 수용체(좌측) 또는 NMDA 수용체(우측) 중 하나를 발현하는 난모세포로부터 기록하는 샘플 2-전극 전압 클램프를 예시하고 있다. 검정 막대(━)는 효능제 노출 기간을 나타내고, 화살표(↔)는 포화된 알칸 노출 기간을 나타낸다. 부탄 및 펜탄 둘 모두가 GABA_A 수용체를 양으로(positively) 조절한다. 부탄은 NMDA 수용체를 음으로 조절하지만, 펜탄은 효과를 내지 못한다. 그러므로, NMDA 수용체는 부탄과 펜탄 사이의 알칸 컷-오프를 나타낸다.
도 4는 몰 수 용해도의 함수로서 수용체 컷-오프 효과의 개요를 예시하고 있다. 각각의 탄화수소 작용기에 대해서, 백색 막대는 GABAA 및 NMDA 수용체 둘 모두를 조절하는 화합물을 나타내고, 검정 막대는 GABAA 수용체를 조절하지만 포화된 농도에서 NMDA 수용체에 대해 효과가 없는 화합물을 나타낸다. 사이에 끼어 있는 회색 막대는 데이터가 존재하지 않는 용해도 값을 나타낸다.
도 5는 약물 탄소 원자의 수의 함수로서 수용체 컷-오프 효과의 개요를 예시하고 있다. 주요 정보에 대해서는 도 3을 참조할 수 있다. 약물 탄소 원자의 수의 함수로서 수용체 컷-오프 패턴이 명확하지 않다.
도 6은 각각의 약물의 계산된 분자 부피의 함수로서 수용체 컷-오프 효과의 개요를 예시하고 있다. 분자 부피의 함수로서 수용체 컷-오프 패턴이 명확하지 않다.
도 7은 몰 수 용해도의 함수로서 이온 채널 및 수용체 조절의 그래프를 예시하고 있다. 약물은 백색 막대에 의해서 나타낸 용해도 범위에 걸쳐서 채널 또는 수용체 활성을 조절하고 있고, 검정 막대에 의해서 나타낸 용해도 범위에 걸쳐서는 활성을 조절하지 않는다. 회색 영역은, 전체 13 가지의 상이한 탄화수소 유형이 연구된, NMDA 수용체를 제외한 모든 채널 및 수용체에 대한 3 가지의 상이한 탄화수소 유형(1-알코올, n-알칸, 및 디알킬 에테르)의 경우의 용해도 컷-오프 주위의 95% 신뢰도 구간을 나타낸다.

상세한 설명

I. 도입

본 발명은 마취제-민감성 수용체에 대한 마취제의 특이성이 마취제의 수 용해도를 변경시킴으로써 조절(예, 증가 또는 감소)될 수 있다는 놀라운 발견을 일부 기반으로 한다. 마취제-민감성 수용체의 상이한 부류에 대한 역치 용해도 컷-오프 값을 기반으로 하여, 마취제는, 마취제의 수 용해도 보다 큰 수 용해도 컷-오프 값을 지닌 수용체를 활성화시키지 않으면서, 마취제의 수 용해도 보다 작은 수 용해도 컷-오프 값을 지닌 수용체의 서브셋(subset)을 활성화시키도록 설계될 수 있다. 일반적으로, 비교적 더 높은 수 용해도를 지니는 마취제는 더 많은 수의 마취제-민감성 수용체를 활성화시키며; 비교적 더 낮은 수 용해도를 지니는 마취제는 더 적은 마취제-민감성 수용체를 활성화시킨다. 본 발견은, 예를 들어, 마취제의 수 용해도를 상이한 마취제-민감성 수용체의 역치 용해도 컷-오프 값과 비교함으로써, 상이한 마취제-민감성 수용체에 대한 특정의 마취제의 선택성을 측정하는데 사용한다. 본 발견은 또한 상이한 마취제-민감성 수용체에 대한 마취제의 수 용해도 및 특이성을 조절하기 위한 그 마취제의 합리적인 화학적 조절 또는 유도체화를 유도하는데 사용한다.

일부 마취제는 높은 친화성(낮은 EC50)으로 4-막관통 수용체(즉, GABA_A) 또는 3-막관통 수용체(즉, NMDA)에 결합하지만, 수용체 상과 둘 모두의 구성원에는 결합하지 않는다. 그러나, 충분한 양쪽성을 지니는 약물은 수용체 상과 둘 모두의 구성원을 조절할 수 있고; 이는 케타민 및 프로포폴의 경우뿐만 아니라, 많은 통상적인 및 실험 마취제의 경우에 사실이다(도 2). 도 2의 정보를 기초로 하여 보면, 충분한 수 용해도는 계통발생적으로 비관련된 수용체 상과의 조절을 허용하기에 충분한 듯하다. 추가로, 도 2는 약 1mM 미만의 몰 용해도를 지니는 화합물이 수용체 상과 특이성을 나타내지만, 더 큰 몰 수성 용해도를 지니는 화합물은, 충분한 농도로 적용된다면, 3- 및 4-막관통 수용체를 조절할 수 있음을 시사할 수 있다. 저-친화성 이온 채널 효과를 조절하기 위한 수성 마취제 농도의 중요성은 단백질 내의 워터 캐비피(water cavity) 근처 또는 혈장 막-세포외 계면 근처에서의 수용체 점 돌연변이가 휘발성 마취제에 대한 민감성에 극적으로 영향을 줄 수 있는 이유를 설명한다[문헌: Lobo, et al., Neuropharmacology (2006) 50: 174-81]. 추가로, 탄화수소 사슬 길이를 증가시킴에 따른 마취제 컷-오프 효과는 큰 소수성 분자의 불충분한 몰 수 용해도에 기인할 수 있다(Katz, et al., J Theor Biol (2003) 225: 341-9). 사실, 이는 크기 컷-오프가 아니라 용해도 컷-오프일 수 있다.

마취제는 지질 이중층 전체에 걸쳐서 동일하게 분포되지 않는다. 할로탄은 인지질 헤드그룹 계면(phospholipid headgroup interface)에 대해서 우선한다(Vemparala, et al., Biophys J (2006) 91: 2815-25). 제논 원자는 지질-물 계면에서의 영역 및 이중층의 중심 영역을 선호한다(Stimson, et al., Cell Mol Biol Lett (2005) 10: 563-9). 마취제 사이클로프로판, 아산화질소, 데스플루란, 이소플루란, 및 1,1,2-트리플루오로에탄(TFE) 모두는 물과 헥산 사이의 계면에 우선적으로 집중된다(Pohorille et al., Toxicol Lett (1998) 100-101: 421-30). 그러나, TFE와 구조적으로 유사한 화합물인 퍼플루오로에탄은 친수성-소수성 계면 최대치를 나타내지 않으며, 이는 물과 비운동억제제(nonimmobilizer) 둘 모두에 난용성이다. 지질-물 계면에서의 양쪽성 마취제의 축적이 표면 장력을 감소시킬 수 있고(Wustneck, et al., Langmuir (2007) 23: 1815-23), 막 인지질의 횡압력 프로필(lateral pressure profile)이 감속될 수 있다(Terama, et al., J Phys Chem B (2008) 112: 4131-9)는 가설이 제기된다. 이는 막 단백질의 수화 상태를 변경시킬 수 있고(Ho, et al., Biophys J (1992) 63: 897-902), 그에 따라서, 이온 채널을 통한 전도를 변경시킬 수 있다. 특정의 채널의 "마취 민감성"이 단순히 계면 소수성 상호작용에 의한 조절을 받는 수용체의 마커일 수 있음이 가능하다.

그러나, 동일한 수의 친수성 또는 소수성 마취제 상호작용이 같지 않은 이온 채널에 대해서 동일해야 함을 가정할 필요가 없다. 2-막관통(예, P2X, P2Z 수용체), 3-막관통(예, AMPA, 카이닛(kainite), 및 NMDA 수용체), 4-막관통(nACh, 5-HT3, GABA_A, GABA_C, 및 글리신 수용체), 및 7-막관통(G-단백질 결합 수용체) 상과는 계통 발생적으로 비관련되어 있다[Foreman JC, Johansen T: Textbook of Receptor Pharmacology, 2nd Edition. Boca Raton, CRC Press, 2003]. 그러므로, 수용체를 조절하기에 필요한 지질 물 계면에서의 마취제 분자의 수는 상이한 상과의 구성원에 대해서 상이해야 하지만, 동일한 상과(superfamily) 내의 채널에 대해서는 유사해야 하는데, 그 이유는 이들이 더 큰 서열 상동성을 공유하기 때문인 듯하다.

지질-물 계면에서의 마취제의 비-특이적 상호작용은 저-친화성 및 불규칙적인 이온 채널 조절에 중요하다면, 적어도 두 가지 예측이 이루어질 수 있다.

첫 번째로, 충분한 수 용해도가 계면 상호작용에 중요해야 하며, 그에 따라서, 충분한 수 용해도를 지니는 어떠한 양쪽성 분자가 마취제-민감성 채널을 조절할 수 있어야 한다. 이러한 설명은 GABA_A, 글리신, NMDA, 2-기공 도메인 칼륨 채널, 및 다른 마취제-민감성 채널이 이산화탄소, 암모니아, 케톤 바디 및 세정제를 포함한 통상적인 및 비통상적인 마취제에 의해서 조절될 수 있음을 나타내는 다양한 연구에 의해서 지지된다[Yang, et al, Anesth Analg (2008) 107: 868-74; Yang, et al., Anesth Analg (2008) 106: 838-45; Eger, et al., Anesth Analg (2006) 102: 1397-406; Solt, et al., Anesth Analg (2006) 102: 1407-11; Krasowski, et al., J Pharmacol Exp Ther (2001) 297: 338-51; Brosnan, et al., Anesth Analg (2007) 104: 1430-3; Brosnan, et al., Br J Anaesth (2008) 101: 673-9; Mohammadi, et al., Eur J Pharmacol (2001) 421: 85-91; Anderson, et al., J Med Chem (1997) 40: 1668-81; Brosnan, et al., Anesth Analg (2006) 103: 86-91).87-96]. 게다가, 통상적인 마취제에 대한 이온 채널 민감성을 감소시키는 수용체 돌연변이가 또한 비통상적인 것에 대한 민감도를 또한 감소시킬 수 있으며(Yang, et al., Anesth Analg (2008) 106: 838-45), 이는 이질적인 화합물들 모두가 비관련된 이온 채널과 상호작용하기 위한 공통의 비특이적 메카니즘을 공유함을 시사한다.

두 번째로, 비-특이적 계면 상호작용의 수가 비-상동성 채널 사이에 상이해야 한다. 그러므로, 이온 채널 조절을 위한 컷-오프 효과의 중요한 결정자는 약물의 수 용해도 이어야 하며, 이러한 역치 용해도 컷-오프 농도는 비관련된 상과들(예, 3- 대 4-막관통 수용체)로부터의 이온 채널들 사이에 상이해야 한다. 예비적인 데이터가 이러한 주장을 지지한다(도 9). 이들 연구에서, GABA_A(인간 α₁β₂γ_2s) 수용체 또는 NMDA(인간 NR1/래트 NR2A) 수용체를 발현하는 난모세포의 전체 세포 전류가 작용기를 달리하는 포화된 탄화수소의 존재 및 부재하에 측정되었다. 주어진 상동성 탄화수소 계열(동일한 작용기를 지님)의 경우에, 제제 용해도는 Ω-위치에서의 탄화수소 사슬 길이를 증가시킴으로써 변화되었다. 예를 들어, 알칸 계열은 n-부탄, n-펜탄, 및 n-헥산으로 이루어지고; 알코올 계열은 1-데칸올 및 1-도데칸올로 이루어지고; 아민은 1-옥타데카민 및 1-에이코산아민으로 이루어지며; 에테르는 디펜틸에테르 및 디헥실에테르로 이루어지는 등등이다. 연구된 모든 화합물들은 GABA_A 수용체의 양성 조절자(기준선에 비해서 >10% 증가)였지만, 약 1mM 초과의 몰 수 용해도를 지니는 화합물만이 또한, 도 9에 나타낸 바와 같이, NMDA 수용체를 조절(기준선으로부터 >10% 감소)할 수 있었다. 그러므로, 수 용해도가 GABA_A 대 NMDA 수용체에 대한 특이성과 연관되었다. 이러한 연관은 현저하게 우수한데, 그 이유는 용해도 값이 전체 세포 전류가 능동적으로 측정되는 폴리이온 완충된 용액 대신에 비완충된 순수한 물중의 화합물에 대해서 측정하는 것이 아니라 계산되기 때문이다. 비록 사슬 길이를 증가시키는 것이 분자 부피를 증가시키지만, 특시성 컷-오프가 어떠한 특정의 탄화수소 사슬 길이와 연관되지 않았다. 또한, 사슬 길이를 증가시키는 것이 또한 용액중의 탄화수소의 활성을 변화시키지만, 포화 증기압과 수용체 특이성 컷-오프 사이에 연관은 없었다.

흡입 마취제가 심혈관 및 호흡 저하 면에서 환자를 위험하게 하지만, 이들 약물은 동물 및 인간의 일반적인 마취에 광범위한 임상적 사용에 선호된다. 계속된 약물 개발이 마취 안전성을 향상시키는데 중요하다. 그러나, 임상 사용 중의 모든 휘발성 마취제는 1970년대 또는 그 이전에 개발되었다[Terrell, Anesthesiology (2008) 108: 531-3].

더 새롭고 더 안전한 마취제를 발명하는 것은 어느 수용체들 또는 수용체 상과들이 조절되기 쉬운지를 예측하는 성질에 대한 지식을 필요로 한다[Solt, et al., Curr Opin Anaesthesiol 2007; 20: 300-6]. 본원에서는 NMDA 대 GABA_A 수용체 특이성과 관련된 역치 용해도를 입증하는 데이터가 제공되고; 유사 역치 용해도-특이성 "컷-오프" 값이 다른 수용체를 위해서 또한 존재한다. 이러한 사항은 중요한데, 그 이유는 다양한 수용체 및 이온 채널에서의 작용이 약물의 약리학적 특성을 결정하기 때문이다. NMDA 수용체에 대해서 선택적으로 작용하는 흡입된 제제는, 다른 주사 가능한 NMDA 길항제가 하는 바와 같은, 증가된 마취 및 자율신경계 휴면을 제공할 수 있다[Cahusac, et al., Neuropharmacology (1984) 23: 719-24; Bovill, et al., Br J Anaesth (1971) 43: 496-9; Sanders, Br Med Bull (2004) 71: 115-35; France, et al., J Pharmacol Exp Ther (1989) 250: 197-201; Janig, et al., J Auton Nerv Syst (1980) 2: 1-14; 및 Ness, et al., Brain Res 1988; 450: 153-69]. 특정의 GABA 수용체를 통해서 우세하게 작용하는 약물은 우수한 기억상실을 제공할 수 있지만[Clark, et al., Arch Neurol (1979) 36: 296-300; Bonin, et al., Pharmacol Biochem Behav (2008) 90: 105-12; Cheng, et al., J Neurosci 2006; 26: 3713-20; Sonner, et al., Mol Pharmacol (2005) 68: 61-8; Vanini, et al., Anesthesiology (2008) 109: 978-88], 또한 상당한 호흡 저하의 원인이 될 수 있다[Harrison, et al., Br J Pharmacol 1985; 84: 381-91; Hedner, et al., J Neural Transm (1980) 49: 179-86; Yamada, et al., Brain Res 1982; 248: 71-8; Taveira da Silva, et al., J Appl Physiol (1987) 62: 2264-72; Delpierre, et al., Neurosci Lett (1997) 226: 83-6; Li, et al., J Physiol (2006) 577: 307-18; Yang, J Appl Physiol (2007) 102: 350-]). 다른 컷-오프 값들이 마취된 환자에서의 심혈관 불안을 유도하는 심근 수축력 저하(negative inotropy) 및 혈관 확장을 유발시키는 수용체에 대해서 존재할 수 있다.

역치 컷-오프 값들, 및 물리적인 성질의 계산된 산정치를 통해서 이들을 용이하게 예측하도록 하는 수단들에 대한 지식은 개선된 안전 특성을 지니는 새로운 제제의 합리적인 설계를 용이하게 한다. 예를 들어, 불량한 운동 억제 효과를 지니는 양호한 진통제가 제제의 수 용해도를 증가시킴으로써, 예컨대, 알코올 기 또는 할로겐의 첨가에 의해서, 또는 고-친화성 결합 상호작용과 연루되지 않은 긴 지방족 사슬의 제거에 의해서 우수한 일반적인 마취제로 조정될 수 있다. 반대로, 우수한 운동 억제제는, 그 컷-오프 값 위에서 수용체 조절에 의해서 야기된 특정의 부작용을 제거하기 위해서, 수 용해도가 감소되도록 변경될 수 있다. 약물을 덜 효능적이게 하기 위해서 높은 친화성 부위에서의 활성을 변경시켜서, 약물 ED50을 증가시키고 이들 더 높은 농도에서 저-친화성 부위로부터의 효능적으로 바람직한 약력학 효과를 부가하는 것이 또한 가능하다.

역치 용해도-특이성 컷-오프 값의 발견은 마취 메카니즘에 관한 예측을 가능하게 한다. 예를 들어, 동일한 상과를 지니는 수용체는 서열 상동성을 공유하기 때문에, 이들의 용해도 컷-오프 값은 다른 상과로부터의 수용체보다 서로 더 유사할 것이다.

II. 마취를 수행하는 화합물

a. 본 발명의 흡입 마취제의 성질

마취제-민감성 수용체에 대한 후보 화합물의 효능 및 약리학적 활성을 예측하기 위해서 수 용해도 역치를 이용하여, 호흡 기도를 통한 전달을 통해서 마취를 수행하는 화합물을 확인하였다. 이러한 화합물들 중 일부는 NMDA 수용체를 억제시키기 않으면서 GABA_A 수용체를 강화시킨다. 후보 화합물은 이들의 몰 수 용해도, 증기압, 염수-가스 분배 계수, 탄소-대-할로겐 비, 냄새(또는 이들의 부재), 안정성, 예를 들어, 흡입 또는 폐 전달을 위한 제형 중의 안정성, 상이한 마취제-민감성 수용체에 대한 약리학적 활성, 및 독성을 기초로 하여 선택된다.

i. 몰 수 용해도 및 채널 컷-오프 값

흡입된 제제는 중추신경계 내의 신경세포 흥분성을 감소시키도록 작용하는 이온 채널과 세포막 수용체 효과의 합을 통해서 마취를 생성시킨다. 특이적 이온 채널 및 세포막 수용체에서의 마취제 효능은 몰 수 용해도에 의해서 예측된다. 약 1.1mM 보다 큰 몰 수 용해도를 지니는 탄화수소는 NMDA 수용체를 조절할 것인 반면, 비록 약간 더 낮은 용해도 값에서 NMDA 수용체를 계속 조절하는 알코올과 약간 더 높은 용해도 값에서 컷-오프 효과를 나타내는 에테르에 의한 이러한 컷-오프 수에 대한 작은 변동성이 있지만, 더 적은 가용성 마취제는 NMDA 수용체를 조절하지 않을 것이다. 반대로, GABA_A 수용체를 강화시킬 수 없는 흡입된 탄화수소는 마취제가 아니다. GABA_A 수용체 조절에 대한 수 용해도 컷-오프는 약 0.068 mM이지만, 본 발명자들의 실험으로부터의 전류 데이터는 0.3mM로부터 0.016으로 연장되는 95% 신뢰도 구간을 나타낸다. 이들 GABA_A 용해도 컷-오프 값은 효능적인 마취 후보물질의 신속한 데이터베이스 스크리닝을 위한 절대적인 몰 수 용해도 하한치를 제공한다. 0.068 mM보다 덜 가용성인 흡입된 제제는 마취 효과를 나타내지 못한다. 100mM보다 더 가용성인 비-가스성 휘발성 화합물은 바람직한 약동학적 성질을 지니지 못하고, 이러한 값은 데이터베이스 스크리닝을 위한 용해도 상한치로서 작용한다.

ii. 증기압

흡입된 마취제는 호흡계를 통해서 투여되며, 그에 따라서, 환자로의 신속한 제제 전달을 용이하게 하기 위한 충분히 높은 증기압을 필요로 한다. 증기압은 또한 제제가 1 기압의 흡입을 통해서 전달되게 하기 위한 마취제 역가(anesthetic potency)(물과 지질 용해도의 함수)를 초과해야 한다. 데이터베이스 스크리닝을 위해서, 본 발명자들은 25℃에서의 0.1 기압(76 mmHg)의 최소 증기압을 선택하였다.

iii. 염수-가스 분배계수

낮은 Ostwald 염수-가스 분배계수를 지니는 흡입된 마취제는 바람직하고 신속한 워시인 및 워시아웃 동역학(washin and washout kinetics)을 나타낸다. 이들 값은 이전에 공개된 QSPR 상관관계를 사용하여 산정될 수 있거나, 화학적 패밀리내에서 낮은 Ostwald 염수-가스 분배 계수를 함께 제시하는 높은 증기압 및 낮은 수용성을 나타내는 화합물을 확인함으로써 산정될 수 있다. 화합물은 37℃에서 염수-가스 분배계수 ≤0.8을 지녀야 한다.

iv. 탄소-대-할로겐 비

현대의 마취제는 임상적으로 유용하기 위해서 비-인화성이어야 한다. 할로겐화는 인화성을 감소시킨다. 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않는 화합물이 바람직하다.

v. 모체 화합물 성질

1. 냄새

악취나는 화합물은 환자 또는 수술 전후 사람에 의해서 허용되지 않을 것이다. 티올 또는 설파이드 연결 및 일차 및 이차 아민 화합물을 함유하는 화합물은 불쾌한 냄새를 지니며, 그리하여, 이들 기를 지니는 휘발성 화합물은 선별에서 배제되었다.

2. 안정성

이가 염기(및 때로는 일가 염기)는 마취 회로에서의 CO₂ 흡수에 사용되며; 따라서, 임상적으로 유용한 제제가 강염기의 존재하에 안정해야 한다. 소다 석회에 불안정한 알데하이드, 케톤, 또는 카르복실산 기를 함유하는 화합물은 바람직하지 않다. 마취제는 또한 생체내 가수분해 및 산화환원 반응에 대해서 내성이어야 한다. 에스테르 연결을 지니는 화합물은 열적으로 불안정하거나 혈장 및 조직 콜린에스테라제에 의해서 가수분해될 수 있고; 가수분해에 내성인 이들 화합물은 이들 효소(다른 약물의 대사에 필수적임)의 바람직하지 않은 억제를 아마도 유발시킬 수 있다. 따라서, 에스테르 연결을 지니는 화합물은 바람직하지 않다. 비-방향족 불포화된 탄소 연결을 지니는 마취제가 역사적으로 사용(플루록센, 이소프로페닐 비닐 에테르, 트리클로로에틸렌, 빈에틸렌(vinethylene), 에틸렌)되어 왔으며, 일부 제제의 경우에 독성과 연관되었던 대규모 대사를 진행하는 것으로 밝혀졌다. 이중 또는 삼중 탄소 결합을 함유하는 제제는 바람직하지 않다.

3. 마취제-민감성 채널 및 수용체 효과

임상적으로 관련된 마취제는 흥분성 이온 채널 및 세포 수용체를 억제해야 하며, 억제성 이온 채널 및 세포 수용체를 강화시켜야 한다. 그러나, 3차 아민(4-메틸모르폴린, N-메틸피페라딘)을 함유하는 비할로겐화된 화합물에 의한 시험은 NMDA 수용체의 직접적인 활성화를 유발시켰으며, 이는 마취 효과를 길항작용하고 높은 농도에서 신경세포 손상을 효능적으로 유발시킬 것으로 예측될 것이다. 따라서, 3차 아민을 함유하는 화합물은 바람직하지 않다.

4. 시험관내 및 생체내 독성

일부 모체 구조(예컨대, 피롤리딘)는 난모세포 전기생리학 연구 동안에 세포 독성을 유발시켰다. 이들 화합물은 바람직하지 않다. 동물 또는 인간에 매우 독성인 것으로 이전에 공지된 다른 구조(예컨대, 실란 및 보란)은 바람직하지 않다.

b. 예시적인 마취제

상기 기준에 부합하는 예시적인 마취제 화합물은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 할로겐화된 알코올 유도체, 할로겐화된 디에테르(폴리에테르) 유도체, 할로겐화된 디옥산 유도체, 할로겐화된 디옥솔란 유도체, 할로겐화된 사이클로펜탄 유도체, 할로겐화된 사이클로헥산 유도체, 할로겐화된 테트라하이드로푸란 유도체, 및 할로겐화된 테트라하이드로피란 유도체를 포함한다. 그러한 화합물은 호흡 경로를 통해서 대상자에게 전달을 위해서, 예를 들어, 흡입 또는 폐 전달을 위해서, 제형화될 수 있다.

본원에 기재된 화합물은 산과 염을 형성할 수 있으며, 그러한 염은 본 발명에 포함된다. 한 가지 구체예에서, 그러한 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. 용어 "염"은 본 발명의 범위 내에서 유용한 유리 산의 부가염을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약학적 적용에서 유용성을 제공하는 범위내의 독성 특성을 지니는 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 그렇기는 하지만 높은 결정도와 같은 성질을 지니며, 그러한 높은 결정도는 본 발명의 실시에서의 유용성, 예컨대, 본 발명의 방법 내에서 유용한 화합물의 합성, 정제 또는 제형화의 공정에서의 유용성을 지닌다.

적합한 약제학적으로 허용되는 산부가 염은 무기산으로부터 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산의 예는 설페이트, 하이드로겐 설페이트, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산(하이드로겐 포스페이트 및 디하이드로겐 포스페이트를 포함함)을 포함하며, 적절한 유기산은 유기산의 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 아르알리파틱(araliphatic), 헤테로사이클릭, 카르복실릭 및 설포닉 부류로부터 선택될 수 있고, 이의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(embonic acid)(파모산: pamoic acid), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 트리플루오로메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 포함한다.

본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은, 예를 들어, 알칼리 금속, 알킬리 토금속 및 전이금속 염, 예컨대, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함한 금속 염을 포함하며, 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 또한 염기성 아민, 예컨대, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카안, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 포함한다. 이들 염의 모두는, 예를 들어, 적절한 산 또는 염기를 화합물과 반응시킴으로써 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.

본원에 기재된 화합물 중 일부는 키랄 중심을 포함한다. 키랄 중심은 일반적으로 4 개의 독특한 치환체에 결합되는 탄소 원자를 나타낸다. 이러한 키랄-중심 함유 화합물과 관련하여, 본 발명은 순수한 거울상이성질체로서, 거울상이성질체들의 혼합물로서 뿐만 아니라, 부분입체이성질체의 혼합물로서 또는 정제된 부분입체이성질체로서의 이들 키랄-중심 함유 화합물의 사용 및 투여를 포함하는 방법을 위해서 제공하고 있다. 일부 구체예에서, 특정의 거울상이성질체의 R 배열이 특정의 방법에 바람직하다. 또 다른 구체예에서, 특정의 거울상이성질체의 S 배열이 특정의 방법에 바람직하다. 본 발명은 키랄 중심을 지니는 화합물의 라세미 혼합물을 투여하는 방법을 포함한다. 본 발명은 화합물의 한 가지 특정의 입체이성질체를 투여하는 방법을 포함한다. 특정의 구체예에서, 한 가지 거울상이성질체 대 또 다른 거울상이성질체의 특정의 비가 본원에서 기재된 방법에 의한 사용에 바람직하다. 다른 구체예에서, 한 가지 부분입체이성질체 대 다른 부분입체이성질체의 특정의 비가 본원에서 기재된 방법에 의한 사용에 바람직하다.

i. 할로겐화된 알코올 유도체

예시적인 할로겐화된 알코올 유도체는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않으며 대상자에게서 마취를 유도하는 화학식(I)의 화합물 또는 그의 혼합물을 포함한다:

상기 식에서,

n은 0 내지 4이고,

R¹은 H이고;

X는 할로겐이다.

다양한 구체예에서, 화학식(I)에서의 X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐이다. 일부 구체예에서, 화학식(I)에서의 X는 F이다. 일부 구체예에서, 화학식(I)에서의 R¹은 H, CH₂OH, CHFOH 및 CF₂OH, CHClOH, CCl₂OH 및 CFClOH로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 화학식(I)에서의 R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF₃, CHF₂, CH₂F, C₂F₅, CCl₃, CHCl₂, CH₂Cl, C₂Cl₅, CCl₂F, CClF₂, CHClF, C₂ClF₄, C₂Cl₂F₃, C₂Cl₃F₂, 및 C₂Cl₄F로부터 선택된다.

일부 구체예에서, 할로겐화된 알코올 유도체는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

c) 1-부탄올, 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로- (CAS# 3056-01-7);

f) 1-펜탄올, 1,1,4,4,5,5,5-헵타플루오로- (CAS# 313503-66-1); 및

g) 1-펜탄올, 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,5-운데카플루오로- (CAS# 57911-98-5).

일부 다른 구체예에서, 할로겐화된 알코올 유도체는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

a) 2-펜탄올, 1,1,1,3,3,5,5,5-옥타플루오로-2-(트리플루오로메틸)- (CAS# 144475-50-3);

b) 2-펜탄올, 1,1,1,3,4,5,5,5-옥타플루오로-4-(트리플루오로메틸)-(2R,3S)-

(CAS# 126529-27-9);

c) 2-펜탄올, 1,1,1,3,4,4,5,5,5-노나플루오로-, (2R,3S)-rel- (CAS# 126529-24-6);

d) 2-펜탄올, 1,1,1,3,4,5,5,5-옥타플루오로-4-(트리플루오로메틸)-(2R,3R)- (CAS# 126529-17-7);

e) 2-펜탄올, 1,1,1,3,4,4,5,5,5-노나플루오로-, (2R,3R)-rel- (CAS# 126529-14-4);

f) 1-부탄올, 1,1,2,2,3,3,4,4-옥타플루오로- (CAS# 119420-27-8);

g) 1-부탄올, 2,3,3,4,4,4-헥사플루오로-2-(트리플루오로메틸)- (CAS# 111736-92-6);

h) 2-펜탄올, 1,1,1,3,3,4,5,5,5-노나플루오로-, (R*,S*)- (9CI) (CAS# 99390-96-2);

i) 2-펜탄올, 1,1,1,3,3,4,5,5,5-노나플루오로-, (R*,R*)- (9CI) (CAS# 99390-90-6);

j) 2-펜탄올, 1,1,1,3,3,4,4,5,5,5-데카플루오로-2-(트리플루오로메틸)-

(CAS# 67728-22-7);

k) 1-펜탄올, 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,5-운데카플루오로- (CAS# 57911-98-5);

l) 2-펜탄올, 1,1,1,3,3,4,4,5,5,5-데카플루오로- (CAS# 377-53-7 );

m) 1-펜탄올, 2,2,3,4,4,5,5,5-옥타플루오로- (CAS# 357-35-7);

n) 1-부탄올, 2,3,4,4,4-펜타플루오로-2-(트리플루오로메틸)- (CAS# 357-14-2);

o) 1-펜탄올, 2,2,3,3,4,4,5,5,5-노나플루오로 (CAS# 355-28-2);

p) 1-부탄올, 2,3,4,4,4-펜타플루오로-2-(트리플루오로메틸)-,(R*,S*)- (9CI)

(CAS# 180068-23-9);

q) 1-부탄올, 2,3,4,4,4-펜타플루오로-2-(트리플루오로메틸)-(R*,R*)- (9CI) (CAS# 180068-22-8);

r) 2-부탄올, 1,1,1,3,3-펜타플루오로-2-(트리플루오로메틸)- (CAS# 144444-16-6);

s) 2-부탄올, 1,1,1,3,3,4,4,4-옥타플루오로 (CAS# 127256-73-9);

t) 1-부탄올, 2,2,3,4,4,4-헥사플루오로-3-(트리플루오로메틸)- (CAS# 782390-93-6);

u) 2-프로판올, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(트리플루오로메틸)- (CAS# 2378-02-01);

v) 1-헥산올, 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5-데카플루오로 (CAS# 1118030-44-6);

w) 1-헥산올, 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-도데카플루오로- (CAS# 119420-28-9);

x) 1-헥산올, 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,6-트리데카플루오로- (CAS# 7057-81-0);

y) 1-헥산올, 3,3,4,4,5,5,6,6,6-노나플루오로- (CAS# 2043-47-2);

z) 1-헥산올, 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,6-운데카플루오로- (CAS# 423-46-1);

aa) 1-헥산올, 2,2,3,4,4,5,5,6,6,6-데카플루오로- (CAS# 356-25-2);

ab) 1-헵탄올, 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-운데카플루오로- (CAS# 185689-57-0);

ac) 1-헥산올, 2,2,3,3,4,4,5,6,6,6-데카플루오로-5-(트리플루오로메틸)-

(CAS# 849819-50-7);

ad) 1-헥산올, 2,2,3,3,4,4,5,6,6,6-데카플루오로-5-(트리플루오로메틸)-

(CAS# 89076-11-9);

ae) 1-헥산올, 2,2,3,4,4,6,6,6-옥타플루오로-3,5,5-tris(트리플루오로메틸)-

(CAS# 232267-34-4);

af) 1-헥산올, 2,2,3,4,4,5,6,6,6-노나플루오로-3-(트리플루오로메틸)-

(CAS# 402592-21-6);

ag) 1-헥산올, 4,5,5,6,6,6-헥사플루오로-4-(트리플루오로메틸)- (CAS# 239463-96-8); and

ah) 1-헥산올, 4,4,5,5,6,6,6-헵타플루오로-3,3-비스(트리플루오로메틸)-

(CAS# 161261-12-7).

일부 구체예에서, 상기-기재된 할로겐화된 알코올 유도체는 흡입용 진정제로서, 또한 흡입용 안정제(tranquilizer)로서, 또한 흡입용 진통제로서, 및 또한 흡입용 최면제로서 유용하다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 할로겐화된 알코올 유도체는 흡입용 진정제로서 유용하다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 할로겐화된 알코올 유도체는 흡입용 안정제로서 유용하다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 할로겐화된 알코올 유도체는 흡입용 진통제로서 유용하다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 할로겐화된 알코올 유도체는 흡입용 최면제로서 유용하다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 할로겐화된 알코올 유도체는 안정제로서 유용하다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 할로겐화된 알코올 유도체는 진통제로서 유용하다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 할로겐화된 알코올 유도체는 최면제로서 유용하다.

일부 특정의 구체예에서, 할로겐화된 알코올 유도체는 1-헥산올, 2,2,3,3,4,4,5,6,6,6-데카플루오로-5-(트리플루오로메틸)- (CAS# 89076-11-9)로부터 선택된다. 1-헥산올, 2,2,3,3,4,4,5,6,6,6-데카플루오로-5-(트리플루오로메틸)-은 GABA-A 수용체 효능제 및 포화 수성상 농도에서의 약한 NMDA 수용체 길항제로서 유용한 것으로 관찰되었다. 본 발명은 대상자 또는 환자에게서 진정 또는 최면 상태를 유도하기 위해서 1-헥산올, 2,2,3,3,4,4,5,6,6,6-데카플루오로-5-(트리플루오로메틸)-를 투여하는 방법을 포함한다.

ii. 할로겐화된 디에테르 (폴리에테르) 유도체

예시적인 할로겐화된 디에테르 (폴리에테르 유도체)는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않으며 대상자에게서 마취를 유도하는 화학식(II)의 화합물 또는 그의 혼합물을 포함한다:

상기 식에서,

n은 1 내지 3이고,

X는 할로겐이다.

다양한 구체예에서, 화학식(II)에서의 X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐이다. 일부 구체예에서, 화학식(II)에서의 X는 F이다. 일부 구체예에서, 화학식(II)에서의 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF₃, CHF₂, CH₂F, C₂F₅, CCl₃, CHCl₂, CH₂Cl, C₂Cl₅, CCl₂F, CClF₂, CHClF, C₂ClF₄, C₂Cl₂F₃, C₂Cl₃F₂, 및 C₂Cl₄F로부터 선택된다.

일부 구체예에서, 할로겐화된 디에테르 (폴리에테르 유도체)는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

f) 에탄, 1,2-비스(트리플루오로메톡시)- (CAS# 1683-90-5);

iii. 할로겐화된 디옥산 유도체

예시적인 할로겐화된 디옥산 유도체는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않으며 대상자에게서 마취를 유도하는 화학식(III)의 화합물 또는 그의 혼합물을 포함한다:

상기 식에서,

X는 할로겐이다.

다양한 구체예에서, 화학식(III)에서의 X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐이다. 일부 구체예에서, 화학식(III)에서의 X는 F이다. 화학식(III)에서의 일부 구체예에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF₃, CHF₂, CH₂F, C₂F₅, CCl₃, CHCl₂, CH₂Cl, C₂Cl₅, CCl₂F, CClF₂, CHClF, C₂ClF₄, C₂Cl₂F₃, C₂Cl₃F₂, 및 C₂Cl₄F로부터 선택된다.

일부 구체예에서, 화학식(III)의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

a) 1,4-디옥산, 2,2,3,3,5,6-헥사플루오로- (CAS# 362631-99-0);

e) 1,4-디옥산, 2,2,3,5,6,6-헥사플루오로- (CAS# 56269-26-2);

f) 1,4-디옥산, 2,2,3,5,5,6-헥사플루오로- (CAS# 56269-25-1);

m) 1,4-디옥산, 2,2,3,3,5,5,6-헵타플루오로- (CAS# 34118-18-8); 및

n) 1,4-디옥산, 2,2,3,3,5,5,6,6-옥타플루오로- (CAS# 32981-22-9).

iv. 할로겐화된 디옥솔란 유도체

예시적인 할로겐화된 디옥솔란 유도체는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않으며 대상자에게서 마취를 유도하는 화학식(IV)의 화합물 또는 그의 혼합물을 포함한다:

상기 식에서,

다양한 구체예에서, 화학식(IV)에서의 X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐이다. 일부 구체예에서, 화학식(IV)에서의 X는 F이다. 일부 구체예에서, 화학식(IV)에서의 R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF₃, CHF₂, CH₂F, C₂F₅, CCl₃, CHCl₂, CH₂Cl, C₂Cl₅, CCl₂F, CClF₂, CHClF, C₂ClF₄, C₂Cl₂F₃, C₂Cl₃F₂, 및 C₂Cl₄F로부터 선택된다.

일부 구체예에서, 할로겐화된 디옥솔란 유도체는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

t) 1,3-디옥솔란, 2,2,4,4,5,5-헥사플루오로- (CAS# 21297-65-4); 및

v. 할로겐화된 사이클로펜탄 유도체

예시적인 할로겐화된 사이클로펜탄 유도체는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않으며 대상자에게서 마취를 유도하는 화학식(V)의 화합물 또는 그의 혼합물을 포함한다:

상기 식에서,

X는 할로겐이다.

다양한 구체예에서, 화학식(V)에서의 X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐이다. 일부 구체예에서, 화학식(V)에서의 X는 F이다. 일부 구체예에서, 화학식(V)에서의 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF₃, CHF₂, CH₂F, C₂F₅, CCl₃, CHCl₂, CH₂Cl, C₂Cl₅, CCl₂F, CClF₂, CHClF, C₂ClF₄, C₂Cl₂F₃, C₂Cl₃F₂, 및 C₂Cl₄F로부터 선택된다.

일부 구체예에서, 할로겐화된 사이클로펜탄 유도체는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

b) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,4,4,5-옥타플루오로- (CAS# 773-17-1);

c) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,3,4,5-옥타플루오로- (CAS# 828-35-3);

d) 사이클로펜탄, 1,1,2,3,3,4,5-헵타플루오로- (CAS# 3002-03-7);

e) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,3,4,4-옥타플루오로- (CAS# 149600-73-7);

f) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,4,5-헵타플루오로- (CAS# 1765-23-7);

g) 사이클로펜탄, 1,1,2,3,4,5-헥사플루오로- (CAS# 699-38-7);

h) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,3,4-헵타플루오로- (CAS# 15290-77-4);

i) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,4-헥사플루오로- (CAS# 199989-36-1);

j) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,3-헥사플루오로- (CAS# 123768-18-3); 및

k) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3-펜타플루오로- (CAS# 1259529-57-1).

c) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,3,4,5-옥타플루오로- (CAS# 828-35-3);

h) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,3,4-헵타플루오로- (CAS# 15290-77-4).

일부 구체예에서, 본원에서 기재된 방법 중 어느 방법에 의해서 투여되거나 사용되는 화합물은 1,1,2,2,3,3,4,5-옥타플루오로사이클로펜탄이다. 특정의 구체예에서, 화합물은

,

및

으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식을 지닌다. 특정의 구체예에서, 본원에서 기재된 방법 중 어느 방법에 의해서 투여되거나 사용되는 화합물은 (4R,5S)-1,1,2,2,3,3,4,5-옥타플루오로사이클로펜탄, (4S,5S)-1,1,2,2,3,3,4,5-옥타플루오로사이클로펜탄, 및 (4R,5R)-1,1,2,2,3,3,4,5-옥타플루오로사이클로펜탄로 이루어진 군으로부터 선택된다. (4R,5S)-1,1,2,2,3,3,4,5-옥타플루오로사이클로펜탄, (4S,5S)-1,1,2,2,3,3,4,5-옥타플루오로사이클로펜탄, 및 (4R,5R)-1,1,2,2,3,3,4,5-옥타플루오로사이클로펜탄의 혼합물은 본원에서 기재된 방법으로 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 1,1,2,2,3,3,4,5-옥타플루오로사이클로펜탄, 예를 들어, (4R,5S)-1,1,2,2,3,3,4,5-옥타플루오로사이클로펜탄, 또는 (4S,5S)-1,1,2,2,3,3,4,5-옥타플루오로사이클로펜탄, 또는 (4R,5R)-1,1,2,2,3,3,4,5-옥타플루오로사이클로펜탄의 특정의 입체이성질체를 본원에서 기재된 방법 중 어느 방법으로 투여하거나 사용함을 포함한다.

일부 구체예에서, 본원에서 기재된 방법 중 어느 방법에 의해서 투여되거나 사용되는 화합물은 1,1,2,2,3,3,4-헵타플루오로사이클로펜탄 (CAS# 15290-77-4)이다. 특정의 구체예에서, 화합물은

및

으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식을 지닌다. 특정의 구체예에서, 본원에서 기재된 방법 중 어느 방법에 의해서 투여되거나 사용되는 화합물은 (R)-1,1,2,2,3,3,4-헵타플루오로사이클로펜탄 및 (S)-1,1,2,2,3,3,4-헵타플루오로사이클로펜탄로 이루어진 군으로부터 선택된다. 혼합물, 예를 들어, (R)-1,1,2,2,3,3,4-헵타플루오로사이클로펜탄와 (S)-1,1,2,2,3,3,4-헵타플루오로사이클로펜탄의 라세미 혼합물이 본원에서 기재된 방법 중 어느 방법으로 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 1,1,2,2,3,3,4-헵타플루오로사이클로펜탄 (CAS# 15290-77-4), 예를 들어, (R)-1,1,2,2,3,3,4-헵타플루오로사이클로펜탄 또는 (S)-1,1,2,2,3,3,4-헵타플루오로사이클로펜탄의 특정의 입체이성질체를 본원에서 기재된 방법 중 어느 방법으로 투여하거나 사용함을 포함한다.

vi. 할로겐화된 사이클로헥산 유도체

예시적인 할로겐화된 사이클로헥산 유도체는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 1,1,2,2,3,3,4,4-옥타플루오로-사이클로헥산 (CAS# 830-15-9)를 포함한다.

vii. 할로겐화된 테트라하이드로푸란 유도체

예시적인 할로겐화된 테트라하이드로푸란 유도체는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않으며 대상자에게서 마취를 유도하는 화학식(VI)의 화합물 또는 그의 혼합물을 포함한다:

상기 식에서,

X는 할로겐이다.

viii. 할로겐화된 테트라하이드로피란 유도체

예시적인 할로겐화된 테트라하이드로피란 유도체는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않으며 대상자에게서 마취를 유도하는 화학식(VI)의 화합물 또는 그의 혼합물을 포함한다:

상기 식에서,

X는 할로겐이다.

다양한 구체예에서, 화학식(VII)에서의 X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐이다. 일부 구체예에서, 화학식(VII)에서의 X는 F이다. 일부 구체예에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF₃, CHF₂, CH₂F, C₂F₅, CCl₃, CHCl₂, CH₂Cl, C₂Cl₅, CCl₂F, CClF₂, CHClF, C₂ClF₄, C₂Cl₂F₃, C₂Cl₃F₂, 및 C₂Cl₄F로부터 선택된다.

일부 구체예에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

f) 퍼플루오로테트라하이드로피란 (CAS# 355-79-3);

III. 이익을 얻을 수 있는 대상자

본원에 기재된 마취 화합물 및 방법은 이를 필요로 하는 어떠한 대상자에서 마취를 유도하기 위해서 사용된다. 예를 들어, 대상자는 일시적인 무의식 및/또는 무활동의 유도를 필요로 하는 수술 과정이 진행될 수 있다.

마취제가 투여되는 환자는 특정의 마취제-민감성 수용체 또는 서브셋(subset)을 활성화시키는 마취제에 대한 민감성 또는 부작용을 지닐 수 있도록 또는 이를 지닐 위험이 있도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 환자는 NMDA 수용체, 2-기공 칼륨 채널, 전압 작동 이온 채널, GABA 수용체, 글리신 수용체, 또는 다른 마취제-민감성 수용체 중 하나 이상을 활성화시키는 마취제에 대한 민감성 또는 부작용을 지닐 수 있거나 그를 지닐 위험에 있을 수 있다. 그러한 경우에, 환자에게 투여되는 마취제는 조절을 피하는 것으로 사료되는 수용체에 대한 용해도 역치 농도 보다 낮은 수 용해도를 지닌다.

다양한 구체예에서, GABAA 수용체를 강화시킴으로써 대상자에게서 기억 상실 및/또는 무활동을 유도하지만, NMDA 수용체의 억제와 관련될 수 있는 가능한 호흡 또는 신경학적 부작용을 최소화시키거나 이의 유도를 피하는 것이 바람직할 수 있다.

IV. 제형화 및 투여

a. 제형화

본 발명은 또한 화합물 또는 화합물들(예, 본원에 기재된 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III), 화학식(IV), 화학식(V), 화학식(VI), 화학식(VII) 및/또는 화학식(VIII)의 화합물들) 또는 이들의 염을 포함하여 대상자에게서 마취를 유도하는 약제학적 조성물의 용도를 포함한다.

그러한 약제학적 조성물은 대상자에게 투여하기에 적합한 형태로 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 염으로 이루어질 수 있거나, 약제학적 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 하나 이상의 추가의 성분 또는 이들의 어떠한 조합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 하나 이상의 화합물은 생리학적으로 허용되는 염의 형태로, 예컨대, 본 기술분야에서 잘 알려진 바와 같이, 생리학적으로 허용되는 양이온 또는 음이온과 함께, 약제학적 조성물 중에 존재할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 담체, 및 어떠한 추가의 성분의 상대적인 양은 처리되는 대상자의 신분, 크기, 및 상태에 따라서 다양할 것이며, 추가로, 조성물이 투여되어야 하는 경로에 따라서 다양할 것이다. 예를 들어, 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는, 본 발명 내에서 유용한 화합물을 대상자 내에 또는 그에게 운반 또는 수송하여 그러한 화합물이 그의 의도된 기능을 수행할 수 있게 하는데 관련되는, 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 담체, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 전형적으로, 그러한 구성물은 신체의 한 기관 또는 그 일부로부터 신체의 또 다른 기관 또는 그 일부로 운반 또는 수송된다. 각각의 담체는 본 발명 내에서 유용한 화합물을 포함하는 제형의 다른 성분과 상용성인 면에서 "허용되는"이어야 하며 대상자에게 유해하지 않아야 한다. 약제학저긍로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질 중 일부 예는 당, 예컨대, 락토오스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스, 및 이의 유도체, 예컨대, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말화된 트라가칸트(tragacanth); 맥아(malt); 젤라틴; 탈크(talc); 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌약용 왁스; 오일, 예컨대, 땅콩 기름, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브 오일, 옥수수 기름, 및 대두유; 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대, 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대, 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 표면활성제; 알긴산; 무-발열원 물; 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알코올; 포스페이트 완충 용액; 및 약제학적 제형에서 사용되는 다른 비-독성의 상용성 물질을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 또한 본 발명 내에서 유용한 화합물의 활성과 상용성인 어떠한 및 모든 코팅, 항균 및 항진균 제제, 및 흡수 지연제 등을 포함하고, 대상자에게 생리학적으로 허용 가능하다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물에 포함될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 담체"는 추가로 본 발명의 범위 내에서 유용한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에서 사용되는 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가의 성분은 본 기술분야에서 공지되어 있으며, 예를 들어, 본원에서 참고로 통합되는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Remington: The Science & Practice of Pharmacy), 21^st Edition, 2011, Pharmaceutical Press, and Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, et al., eds., 9^th Edition, 2010, Lippincott Williams & Wilkins]에 기재되어 있다.

다양한 구체예에서, 화합물은 호흡 경로를 통해서 전달하도록 제형화되고, 예를 들어, 적합하게는 흡입, 폐, 비내 전달을 위해서 개발된다. 다양한 구체예에서, 화합물 또는 화합물들의 혼합물은 기화되거나 담체 가스, 예를 들어, 산소, 공기 또는 헬륨, 또는 이들의 혼합물과 직접적으로 혼합되거나 희석된다. 보존제가 추가로, 적절한 경우에, 기화된 제형에 포함될 수 있다. 다른 고려되는 제형은 계획된 나노입자 및 리포좀 제제를 포함한다. 투여의 경로(들)는 당업자에게는 자명할 것이며, 처리되는 질환의 유형 및 중증도, 처리되는 가축 또는 인간 환자의 유형 및 연령 등을 포함한 어떠한 많은 인자에 좌우될 것이다.

본원에서 기재된 약제학적 조성물의 제형은 공지되어 있거나 약제 분야에서 이후 개발되는 어떠한 방법에 의해서 제조될 수 있다. 일반적으로, 그러한 제조 방법은 활성 성분을 담체 또는 하나 이상의 다른 부대 성분과 회합되게 하고, 이어서, 필요 또는 바람직한 경우에, 제품을 요망되는 단일- 또는 다수-용량 단위로 성형 또는 패키징하는 단계를 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "단위 용량"은 소정량의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물의 개별적인 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상자에게 투여될 활성 성분의 용량과 동일하거나 그러한 용량의 통상의 분획, 예컨대, 그러한 용량의 1/2 또는 1/3이다. 단위 용량형은 단일의 일일 용량 또는 다수의 일일 용량들 (예, 하루 약 1 내지 4 또는 초과의 횟수)의 하나일 수 있다. 다수의 일일 용량들이 사용되는 경우에, 단위 용량형은 각각의 용량과 동일하거나 상이할 수 있다.

비록, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물에 대한 설명이 주로 인간에 대한 윤리적 투여에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이지만, 당업자라면 그러한 조성물이 일반적으로는 모든 부류의 동물에 대한 투여에 적합하다는 것이 이해될 것이다. 다양한 동물에 대한 투여 적합한 조성물을 제공하기 위한 인간에 대한 투여에 적합한 약제학적 조성물의 변형이 잘 이해될 것이며, 통상의 기술을 가진 수의학자는 단지 일반적인, 어떠한 경우의, 실험으로 그러한 변형을 설계하고 수행할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 투여가 고려되는 대상자는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 인간 및 그 밖의 영장류, 축산업 포유동물(예, 소, 돼지, 말, 양)를 포함한 상업 관련 포유동물을 포함한 포유동물, 길든 포유동물(예, 고양이 및 개), 및 실험용 포유동물(예, 래트, 마우스, 토끼, 햄스터)를 포함한다.

b. 투여

일부 구체예에서, 방법은 추가로 선택된 마취제(예, 본원에 기재된 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III), 화학식(IV), 화학식(V), 화학식(VI), 화학식(VII) 및/또는 화학식(VIII)의 화합물 또는 화합물들의 혼합물)을 환자에게 투여함을 포함한다. 마취제는 요망되는 마취, 기억 상실, 진통 또는 진정 효과를 달성하기에 충분한 어떠한 경로에 의해서 투여될 수 있다. 예를 들어, 마취제는 정맥내, 흡입, 피하, 근육내, 경피, 국소 또는 유효한 효과를 달성하기 위한 어떠한 다른 경로로 투여될 수 있다.

마취제는 요망되는 마취 종점, 예를 들어, 무활동, 기억 상실, 진통, 무의식 또는 자율신경 휴면을 달성하기에 충분한 용량으로 투여된다.

마취제의 투여 용량은 당업자에 의해서 실시되는 용량 및 스케쥴링(scheduling) 요법에 따른다. 본 발명에서 사용되는 약제학적 제제의 적절한 용량에 대한 일반적인 안내는 본원에서 참고로 통합되는 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12^th Edition, 2010, supra, 및 Physicians' Desk Reference (PDR), 예를 들어, 65^th (2011) 또는 66^th (2012) Eds., PDR Network]에 제공되어 있다.

마취제의 적절한 용량은 선택된 투여 경로, 조성물의 제형, 환자의 반응, 상태의 중증도, 대상자의 체중, 및 처방 의사의 판단을 포함한 여러 인자에 따라서 다양할 것이다. 용량은 개별 환자에 의해서 필요한 대로 시간에 따라서 증가되거나 감소될 수 있다. 일반적으로, 환자는 먼저 낮은 용량으로 주어지고, 이어서, 환자가 관용하기에 효능적인 용량으로 증가된다.

유효량의 측정은. 특히 본원에 제공된 상세한 개시내용 면에서, 당업자의 능력내에 있다. 일반적으로, 하나 이상의 마취제의 조합의 효능적인 또는 효과적인 양은 먼저 적은 용량 또는 소량의 마취제를 투여하고, 이어서, 요망되는 효과가 최소 부작용으로 또는 독성 부작용 없이 처리되는 대상자에서 관찰될 때까지, 필요한 대로 제 2 또는 제 3 약물 투여를 부가함으로써 점증적으로 투여량 또는 용량을 증가시킴으로써 측정된다. 마취제의 투여를 위한 적절한 투여량 및 투여 스케쥴을 측정하기 위한 적용 가능한 방법은, 예를 들어, 본원에서 참고로 포함되는 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12^th Edition, 2010, supra; Physicians' Desk Reference (PDR), supra; Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Remington: The Science & Practice of Pharmacy), 21^st Edition, 2011, Pharmaceutical Press, and Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, et al., eds., 9^th Edition, 2010, Lippincott Williams & Wilkins; 및 Martindale: The Complete Drug Reference, Sweetman, 2005, London: Pharmaceutical Press., 및 Martindale, Martindale: The Extra Pharmacopoeia, 31^st Edition., 1996, Amer Pharmaceutical Assn]에 기재되어 있다.

용량의 양과 간격은 요구되는 치료 효과를 유지하기에 충분한 활성 화합물의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조절될 수 있다. 바람직하게는, 치료적으로 효과적인 혈청 수준은 단일 용량을 투여함으로써 달성될 것이지만, 효능적인 다수 용량 스케쥴이 본 발명에 포함된다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다. 당업자는 과도한 실험 없이도 치료에 효과적인 국소 용량을 최적화할 수 있을 것이다.

유사체 화합물의 투약은, 적어도 출발점으로서, 모 화합물을 기초로 할 수 있다.

다양한 구체예에서, 조성물은 호흡 경로를 통해서, 예를 들어, 흡입, 폐 및/또는 비내 전달을 통해서 대상자에게 전달된다. 흡입 마취 약물 투약을 위한 기술 및 장치는 본 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[MILLER'S ANESTHESIA, Edited by Ronald D. Miller, et al., 2 vols, 7^th ed, Philadelphia, PA, Churchill Livingstone/Elsevier, 2010; 및 Meyer, et al., Handb Exp Pharmacol. (2008) (182):451-70]에 기재되어 있다. 한 가지 구체예에서, 마취를 유도하기에 유용한 약제학적 조성물은 1 기압(1 atm)의 약 0.1 내지 10.0 퍼센트, 예를 들어, 1 atm의 0.5 내지 5.0 퍼센트, 예를 들어, 1 atm의 약 1.0 내지 3.5, 예를 들어, 1 atm의 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4. 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5 또는 10.0 퍼센트의 투여량을 전달하도록 투여될 수 있으며, 예를 들어, 요망되는 마취 기간에 걸쳐서 전달될 수 있다. 사용된 이러한 투여량은 약물 효능, 및 투여되는 화합물 또는 화합물들의 혼합물에 의존할 것이다.

증기 또는 가스의 형태의 약제학적 활성제의 전달에 대한 상세한 정보는 기술분야에서 이용 가능하다. 화합물은 전형적으로는 담체 가스, 예컨대, 산소, 공기, 또는 헬륨, 또는 이들의 혼합물을 사용하는 기화기를 사용하여 기화되어서, 마취 분야에 친숙한 사람에게는 공지된 바와 같은, 반-개방 또는 반-폐쇄 마취 회로의 사용에 의한 흡입에 적합한 요망되는 약물 농도를 달성할 것이다. 가스 형태의 화합물이 또한 담체 가스, 예컨대, 산소, 공기, 또는 헬륨, 또는 이들의 혼합물과 직접적으로 혼합되어서, 마취 분야에 친숙한 사람에게는 공지된 바와 같은, 반-개방 또는 반-폐쇄 마취 회로의 사용에 의한 흡입에 적합한 요망되는 약물 농도를 달성할 수 있다. 약물은 또한, 마취 분야에 친숙한 사람에게는 공지된 바와 같은, 개방 회로로도 일컬어지는 호흡 마스크 상으로 또는 그를 통한 직접적인 적용에 의해서 투여될 수 있다. 동물에서, 약물은 또한 동물 대상자를 함유하는 폐쇄된 챔버 또는 용기내로 투입될 수 있고, 거기서, 마취 분야에 친숙한 사람에게는 공지된 바와 같이, 동물이 호흡함에 따라서 약물이 호흡기관에 의해서 전달된다.

본 발명의 일부 양태에서, 마취 화합물 또는 화합물들의 혼합물은 적합한 용매, 예컨대, 물, 에탄올, 또는 염수 중에 용해 또는 현탁되고, 분무에 의해서 투여된다. 분무기는 유체를 액적으로 파괴하고 이들을 흐르는 가스 스트림으로 분산시킴으로써 미세한 입자의 에어로졸을 생성시킨다. 의학적 분무기는 물 또는 수용액 또는 콜로이드성 현탁액을 미세한 에어로졸, 즉, 흡입 동안 환자의 폐로 유입되고 호흡 기도의 표면상에 침착할 수 있는 흡입 가능한 액적으로 전환시킬 수 있도록 설계된다. 전형적인 공압(압축된 가스) 의료용 분무기는 2 내지 4 마이크로미터의 호흡 가능한 범위의 용적 또는 질량 중간 직경을 지니는 미세하게 분할된 액적으로 가스 1 리터당 약 15 내지 30마이크로리터의 에어로졸을 발생시킨다. 대부분, 물 또는 염수 용액이 낮은 용질 농도로, 전형적으로는 1.0 내지 5.0 mg/mL 범위로 사용된다.

에어로졸화된 용액을 폐에 전달하기 위한 분무기는 AERx™ (Aradigm Corp., Hayward, Calif.) 및 the Acorn II® (Vital Signs Inc., Totowa, N.J.)를 포함한 다양한 공급원으로부터 상업적으로 구입가능하다.

계량된 용량 흡입기가 또한 공지되어 있으며, 이용 가능하다. 흡입 작동 흡입기(Breath actuated inhaler)는 전형적으로 가압된 추진체를 함유하며, 환자의 흡입 작용이 기계적인 레버를 움직이게 하거나 검출된 흐름이 열선 풍속계(hot wire anemometer)에 의해서 검출된 사전 설정 역치 위로 상승하는 때에 자동적으로 계량된 용량을 제공한다. 참조예, 미국특허 제3,187,748호; 제3,565,070호; 제3,814,297호; 제3,826,413호; 제4,592,348호; 제4,648,393호; 제4,803,978호; 및 제4,896,832호.

일부 구체예에서, 본 발명은 본원에서 기재되는 유효량의 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 호흡계를 통해서 대상자에게 투여함을 포함하여 대상자에게서 마취를 생성시키는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 마취는 안정화를 포함한다. 일부 구체예에서, 마취는 진정을 포함한다. 일부 구체예에서, 마취는 기억 상실을 포함한다. 일부 구체예에서, 마취는 최면 상태를 포함한다. 일부 구체예에서, 마취는 유해 자극에 대한 불감 상태를 포함한다.

일부 구체예에서, 본 발명은 대상자에 호흡 계통을 통해 본원에 기술된 유효량의 화합물 또는 화합물의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상자에 진정 또는 안정을 유발하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 대상자에 호흡 계통을 통해 본원에 기술된 유효량의 화합물 또는 화합물의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상자에 진정을 유발하는 방법을 제공한다. 몇몇 다른 구체예에서, 본 발명은 대상자에 호흡 계통을 통해 본원에 기술된 유효량의 화합물 또는 화합물의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상자에 기억상실을 유발하는 방법을 제공한다. 전형적으로, 대상자에 기억상실을 유발하는데 필요한 본원에서 기술된 화합물 또는 화합물의 혼합물의 양은 대상자에 진정을 유발하는데 필요한 양보다 많다. 다른 구체예에서, 본 발명은 대상자에 호흡 계통을 통해 본원에 기술된 유효량의 화합물 또는 화합물의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상자에 최면 상태를 유발하는 방법을 제공한다. 전형적으로, 대상자에 최면 상태를 유발하는데 필요한 본원에서 기술된 화합물 또는 화합물의 혼합물의 양은 대상자에 기억상실을 유발하는데 필요한 양보다 많다. 다른 구체예에서, 본 발명은 대상자에 호흡 계통을 통해 본원에 기술된 유효량의 화합물 또는 화합물의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상자에 유해 자극에 대한 무감응 상태를 유발하는 방법을 제공한다. 전형적으로, 대상자에 유해 자극에 대한 무감응 상태를 유발하는데 필요한 본원에서 기술된 화합물 또는 화합물의 혼합물의 양은 대상자에 최면 상태를 유발하는데 필요한 양보다 많다.

본 발명은 본원에서 기술된 화합물 또는 화합물의 혼합물의 투여 용량의 함수로서 대상자에 일종의 무감응 상태를 유발하는 방법을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 대상자에 진정 또는 안정을 유발하기 위해 낮은 용량의 본원에서 기술된 화합물 또는 화합물의 혼합물을 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 다른 구체예에서, 상기 방법은 대상자에 기억상실을 유발하는데 본원에서 기술된 화합물 또는 화합물의 혼합물의 진정을 유발하는데 요구되는 용량보다 높은 용량을 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 대상자에 최면 상태를 유도하는데본원에서 기술된 화합물 또는 화합물의 혼합물의 기억상실을 유발하는데 요구되는 용량보다 훨씬 더 높은 용량을 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 대상자에 유해 자극에 대한 무감응 상태를 유도하는데 본원에서 기술된 화합물 또는 화합물의 혼합물의 최면 상태를 유발하는데 요구되는 용량보다 훨씬 더 높은 용량을 투여하는 것을 포함한다.

V. 마취제 민감성 수용체에 대한 마취제의 특이성을 측정하는 방법

본 발명은 마취제의 수용해도를 측정하고, 마취제의 수용해도를 마취제-민감성 수용체에 대한 수용해도 컷-오프(cut-off) 또는 역치값과 비교함으로써 마취제-민감성 수용체에 대한 마취제의 특이성 또는 선택적 활성화를 측정하는 방법을 제공한다. 마취제-민감성 수용체에 대한 수용해도 컷-오프 또는 역치값보다 낮은 수용해도를 지닌 마취제는 그러한 수용체를 활성화시키지 않을 것이다. 마취제-민감성 수용체에 대한 수용해도 컷-오프 또는 역치값보다 높은 수용해도를 지닌 마취제는 그러한 수용체를 활성화시킬 것이다.

a. 마취제

마취제는 환자에게 투여되는 경우 마취제 성질을 지닌 어떠한 화합물일 수 있다. 일반적으로, 마취제의 투여량 증가는 환자에서 부동성, 기억상실, 무통각증, 의식불명, 및 자율 신경계 정지를 일으킨다. 마취제는 일반적인 마취제(예를 들어, 전신)이고, 흡입가능 또는 주사가능일 수 있다.

일부 구체예에서, 마취제는 흡입가능 마취제이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 마취제는 에테르 및 할로겐화 에테르(예를 들어, 데스플루란, 엔플루란, 할로탄, 이소플루란, 메톡시플루란, 세보플루란, 디에틸 에테르, 메틸 프로필 에테르, 및 이들의 유사체 포함); 알칸 및 할로겐화 알칸(예를 들어, 할로탄, 클로로포름, 에틸 클로라이드, 및 이들의 유사체 포함), 사이클로알칸 및 사이클로할로알칸(예를 들어, 사이클로프로판 및 이들의 유사체 포함), 알켄 및 할로알켄(예를 들어, 트리클로로에틸렌, 에틸렌, 및 이들의 유사체 포함), 알킨 및 할로알킨 및 이들의 유사체, 비닐 에테르(예를 들어, 에틸 비닐 에테르, 디비닐 에테르, 플루오록신, 및 이들의 유사체 포함)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 마취제는 데스플루란, 엔플루란, 할로탄, 이소플루란, 메톡시플루란, 일산화질소, 세보플루란, 제논, 및 이들의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 마취제는 본원에서 기술되는 바와 같은, 할로겐화 알코올, 할로겐화 디에테르, 할로겐화 디옥산, 할로겐화 디옥솔란, 할로겐화 사이클로펜탄, 할로겐화 사이클로헥산, 할로겐화 테트라하이드로푸란 및 할로겐화 테트라하이드로피란으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여러 구체예에서, 흡입가능 마취제는 본원에서 기술되는 바와 같은, 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III), 화학식(IV), 화학식(V), 화학식(VI), 화학식(VII) 및/또는 화학식(VIII)의 화합물 또는 화합물의 혼합물이다.

일부 구체예에서, 마취제는 주사가능 마취제 또는 진정제이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 마취제는 알킬 페놀(예를 들어, 프로포폴 및 이들의 유사체 포함), 이미다졸 유도체(예를 들어, 에토미데이트, 메토미데이트, 클로니딘, 데토미딘, 메데토미딘, 덱스메데도미딘, 및 이들의 유사체 포함), 바르비투레이트 및 이들의 유사체, 벤조디아제핀 및 이들의 유사체, 사이클로헥실아민(예를 들어, 케타민, 틸레타민, 및 이들의 유사체 포함), 스테로이드 마취제(예를 들어, 알팍살론 및 이들의 유사체 포함), 오피오이드 및 오피오이드-유사 화합물(예를 들어, 천연 모르핀 및 유도체, 코데인 및 유도체, 파파베린 및 유도체, 테바인 및 유도체, 모르피난 및 유도체, 디페닐프로필아민 및 유도체, 벤즈모르판 및 유도체, 페닐피페라딘 및 유도체 포함), 페노티아진 및 할로겐화 페노티아진 화합물 및 이들의 유사체, 부테로페논 및 할로겐화 부테로페논 화합물 및 이들의 유사체, 구아이콜 및 할로겐화 구아이콜(예를 들어, 유게놀 및 이들의 유사체 포함), 및 치환된 벤조에이트 및 할로벤조에이트 유도체(예를 들어, 트리카인 및 이들의 유사체 포함)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 마취제는 프로포폴, 에토미데이트, 바르비투레이트, 벤조디아제핀, 케타민, 및 이들의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된다.

마취제 화합물은 일반적으로 당해 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12^th Edition, 2010, supra, 및 Physicians' Desk Reference(PDR), 예를 들어, 65^th(2011) 또는 66^th(2012) Eds., PDR Network)에 개시되어 있다.

b. 마취제-민감성 수용체

마취제-민감성 수용체는 마취제에 결합하고 마취제에 의해 활성화된 수용체 및 이온 채널이다. 마취제-민감성 수용체는 2-, 3-, 4-, 및 7-경막 수용체 단백질을 포함한다. 예시적인 마취제-민감성 수용체는 글라이신 수용체, GABA 수용체, 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2p), 전압-작동 나트륨 채널(Na_v), NMDA 수용체, 오피오이드 수용체 및 이러한 수용체의 서브타입을 포함한다. 마취제-민감성 수용체는 당해 널리 공지되어 있다. 이들의 서열은 잘 특징화되어 있다.

N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 채널은 세 개의 상이한 서브유닛으로 구성된 헤테로머이다: NR1(GRIN1), NR2(GRIN2A, GRIN2B, GRIN2C, 또는 GRIN2D) 및 NR3(GRIN3A 또는 GRIN3B). NR2 서브유닛은 글루타메이트에 대한 작용제 결합 부위로서 작용한다. 이 수용체는 포유동물 뇌에서 우세한 흥분성 신경전달물질 수용체이다. NMDA 수용체는 예를 들어, 문헌[Albensi, Curr Pharm Des(2007) 13(31):3185-94: Paoletti and Neyton, Curr Opin Pharmacol(2007) 7(1):39-47; Cull-Candy, et al., Curr Opin Neurobiol(2001) 11(3):327-35]에 고찰되어 있다. 인간 NMDA NR1(NMDAR1, GRIN1)의 이소형에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_000832.6 → NP_000823.4(NR1-1), NM_021569.3 → NP_067544.1(NR1-2), NM_007327.3 → NP_015566.1(NR1-3), NM_001185090.1 → NP_001172019.1(NR1-4); NM_001185091.1 → NP_001172020.1(NR1-5)를 포함하고; 인간 NMDA NR2A(NMDAR2A, GRIN2A)의 이소형에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_000833.3 → NP_000824.1(이소형 1), NM_001134407.1 → NP_001127879.1(이소형 1), NM_001134408.1 → NP_001127880.1(이소형 2)를 포함하고; 인간 NMDA NR2B(NMDAR2B, GRIN2B)에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_000834.3 → NP_000825.2를 포함하고; 인간 NMDA NR2C(NMDAR2C, GRIN2C)에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_000835.3 → NP_000826.2를 포함하고; 인간 NMDA NR2D(NMDAR2D, GRIN2D)에 대한 GenBank 수탁 번호 NM_000836.2 → NP_000827.2를 포함하고; 인간 NMDA NR3A(NMDAR3A, GRIN3A)에 대한 GenBank 수탁 번호 NM_133445.2 → NP_597702.2를 포함하고; 인간 NMDA NR3B(NMDAR3B, GRIN3B)에 대한 GenBank 수탁 번호 NM_138690.1 → NP_619635.1를 포함한다. NMDA 수용체 서열은 또한 비-인간 포유동물에 대해 잘 특징화되어 있다.

감마-아미노부티르산(GABA)-A 수용체는 수개의 서브유닛 부류: 알파, 베타, 감마, 델타 및 로(rho)부터의 단백질로 구성된 펜타머성이다. GABA 수용체는 예를 들어, 문헌[Belelli, et al., J Neurosci(2009) 29(41):12757-63; 및 Munro, et al., Trends Pharmacol Sci(2009) 30(9):453-9]에 고찰되어 있다. 인간 GABA-A 수용체, 알파 1(GABRA1)의 변이형에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_000806.5 → NP_000797.2(변이형 1), NM_001127643.1 → NP_001121115.1(변이형 2), NM_001127644.1 → NP_001121116.1(변이형 3), NM_001127645.1 → NP_001121117.1(변이형 4), NM_001127646.1 → NP_001121118.1(변이형 5), NM_001127647.1 → NP_001121119.1(변이형 6), NM_001127648.1 → NP_001121120.1(변이형 7)를 포함한다. 인간 GABA-A 수용체, 알파 2(GABRA2)의 변이형에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_000807.2 → NP_000798.2(변이형 1), NM_001114175.1 → NP_001107647.1(변이형 2)를 포함한다. 인간 GABA-A 수용체, 알파 3(GABRA3)에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_000808.3 → NP_000799.1를 포함한다. 인간 GABA-A 수용체, 알파 4(GABRA4)의 변이형에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_000809.3 → NP_000800.2(변이형 1), NM_001204266.1 → NP_001191195.1(변이형 2), NM_001204267.1 → NP_001191196.1(변이형 3)을 포함한다. 인간 GABA-A 수용체, 알파 5(GABRA5)의 변이형에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_000810.3 → NP_000801.1(변이형 1), NM_001165037.1 → NP_001158509.1(변이형 2)을 포함한다. 인간 GABA-A 수용체, 알파 6(GABRA6)에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_000811.2 → NP_000802.2를 포함한다. 인간 GABA-A 수용체, 베타 1(GABRB1)에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_000812.3 → NP_000803.2를 포함한다. 인간 GABA-A 수용체, 베타 2(GABRB2)의 변이형에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_021911.2 → NP_068711.1(변이형 1), NM_000813.2 → NP_000804.1(변이형 2)을 포함한다. 인간 GABA-A 수용체, 베타 3(GABRB3)의 변이형에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_000814.5 → NP_000805.1(변이형 1), NM_021912.4 → NP_068712.1(변이형 2), NM_001191320.1 → NP_001178249.1(변이형 3), NM_001191321.1 → NP_001178250.1(변이형 4)를 포함한다. 인간 GABA-A 수용체, 감마 1(GABRG1)에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_173536.3 → NP_775807.2를 포함한다. 인간 GABA-A 수용체, 감마 2(GABRG2)의 변이형에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_198904.2 → NP_944494.1(변이형 1), NM_000816.3 → NP_000807.2(변이형 2), NM_198903.2 → NP_944493.2(변이형 3)를 포함한다. 인간 GABA-A 수용체, 감마 3(GABRG3)에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_033223.4 → NP_150092.2를 포함한다. 인간 GABA-A 수용체, 로 1(GABRR1)의 변이형에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_002042.4 → NP_002033.2(변이형 1), NM_001256703.1 → NP_001243632.1(변이형 2), NM_001256704.1 → NP_001243633.1(변이형 3), NM_001267582.1 → NP_001254511.1(변이형 4)을 포함한다. 인간 GABA-A 수용체, 로 2(GABRR2)에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_002043.2 → NP_002034.2를 포함한다. 인간 GABA-A 수용체, 로 3(GABRR3)에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_001105580.2 → NP_001099050.1를 포함한다.

전압-민감성 나트륨 채널은 큰 중심 기공-형성 글리코실화 알파 서브유닛, 및 두 개의 보다 작은 보조 베타 서브유닛으로 구성된 헤테로머 착물이다. 전압-작동 나트륨 채널은 예를 들어, 문헌[French and Zamponi, IEEE Trans Nanobioscience(2005) 4(1):58-69; Bezanilla, IEEE Trans Nanobioscience(2005) 4(1):34-48; Doherty and Farmer, Handb Exp Pharmacol(2009) 194:519-61; England, Expert Opin Investig Drugs(2008) 17(12):1849-64; and Marban, et al., J Physiol(1998) 508(3):647-57]에서 고찰된다. 나트륨 채널, 전압-작동, 타입 I, 알파 서브유닛(SCN1A, Nav1.1)의 변이형에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_001165963.1 → NP_001159435.1(변이형 1), NM_006920.4 → NP_008851.3(변이형 2), NM_001165964.1 → NP_001159436.1(변이형 3), NM_001202435.1 → NP_001189364.1(변이형 4)을 포함한다. 나트륨 채널, 전압-작동, 타입 II, 알파 서브유닛(SCN2A, Nav1.2)의 변이형에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_021007.2 → NP_066287.2(변이형 1), NM_001040142.1 → NP_001035232.1(변이형 2), NM_001040143.1 → NP_001035233.1(변이형 3)을 포함한다. 나트륨 채널, 전압-작동, 타입 III, 알파 서브유닛(SCN3A, Nav1.3)의 변이형에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_006922.3 → NP_008853.3(변이형 1), NM_001081676.1 → NP_001075145.1(변이형 2), NM_001081677.1 → NP_001075146.1(변이형 3)을 포함한다. 나트륨 채널, 전압-작동, 타입 IV, 알파 서브유닛(SCN4A, Nav1.4)에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_000334.4 → NP_000325.4를 포함한다. 나트륨 채널, 전압-작동, 타입 V, 알파 서브유닛(SCN5A, Nav1.5)의 변이형에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_198056.2 → NP_932173.1(변이형 1), NM_000335.4 → NP_000326.2(변이형 2), NM_001099404.1 → NP_001092874.1(변이형 3), NM_001099405.1 → NP_001092875.1(변이형 4), NM_001160160.1 → NP_001153632.1(변이형 5), NM_001160161.1 → NP_001153633.1(변이형 6)을 포함한다. 나트륨 채널, 전압-작동, 타입 VII, 알파 서브유닛(SCN6A, SCN7A, Nav2.1, Nav2.2)에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_002976.3 → NP_002967.2를 포함한다. 나트륨 채널, 전압-작동, 타입 VIII, 알파 서브유닛(SCN8A, Nav1.6)의 변이형에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_014191.3 → NP_055006.1(변이형 1), NM_001177984.2 → NP_001171455.1(변이형 2)을 포함한다. 나트륨 채널, 전압-작동, 타입 IX, 알파 서브유닛(SCN9A, Nav1.7)에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_002977.3 → NP_002968.1을 포함한다. 나트륨 채널, 전압-작동, 타입 X, 알파 서브유닛(SCN10A, Nav1.8)에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_006514.2 → NP_006505.2를 포함한다. 나트륨 채널, 전압-작동, 타입 XI, 알파 서브유닛(SCN11A, Nav1.9)에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_014139.2 → NP_054858.2를 포함한다. 나트륨 채널, 전압-작동, 타입 I, 베타 서브유닛(SCN1B)의 변이형에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_001037.4 → NP_001028.1(변이형 a), NM_199037.3 → NP_950238.1(변이형 b)을 포함한다. 나트륨 채널, 전압-작동, 타입 II, 베타 서브유닛(SCN2B)에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_004588.4 → NP_004579.1을 포함한다. 나트륨 채널, 전압-작동, 타입 III, 베타 서브유닛(SCN3B)의 변이형에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_018400.3 → NP_060870.1(변이형 1), NM_001040151.1 → NP_001035241.1(변이형 2)를 포함한다. 나트륨 채널, 전압-작동, 타입 IV, 베타 서브유닛(SCN4B)의 변이형에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_174934.3 → NP_777594.1(변이형 1), NM_001142348.1 → NP_001135820.1(변이형 2), NM_001142349.1 → NP_001135821.1(변이형 3)을 포함한다.

글라이신 수용체는 알파 및 베타 서브유닛으로 구성된 펜타머이다. 글라이신 수용체는 예를 들어, 문헌[Kuhse, et al., Curr Opin Neurobiol(1995) 5(3):318-23; Betz, et al., Ann NY Acad Sci(1999) 868:667-76; Colquhoun and Sivilotti, Trends Neurosci(2004) 27(6):337-44; 및 Cascio, J Biol Chem(2004) 279(19):19383-6]에서 고찰된다. 글라이신 수용체, 알파 1(GLRA1)의 변이형에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_001146040.1 → NP_001139512.1(변이형 1), NM_000171.3 → NP_000162.2(변이형 2)를 포함한다. 글라이신 수용체, 알파 2(GLRA2)의 변이형에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_002063.3 → NP_002054.1(변이형 1), NM_001118885.1 → NP_001112357.1(변이형 2), NM_001118886.1 → NP_001112358.1(변이형 3), NM_001171942.1 → NP_001165413.1(변이형 4)을 포함한다. 글라이신 수용체, 알파 3(GLRA3)의 변이형에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_006529.2 → NP_006520.2(이소형 a), NM_001042543.1 → NP_001036008.1(이소형 b)을 포함한다. 글라이신 수용체, 알파 4(GLRA4)의 변이형에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_001024452.2 → NP_001019623.2(변이형 1), NM_001172285.1 → NP_001165756.1(변이형 2)을 포함한다. 글라이신 수용체, 베타(GLRB)의 변이형에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_000824.4 → NP_000815.1(변이형 1), NM_001166060.1 → NP_001159532.1(변이형 2), NM_001166061.1 → NP_001159533.1(변이형 3)을 포함한다.

2-기공 칼륨 채널은 예를 들어, 문헌[Besana, et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat(2005) 77(1-4):103-10; Lesage and Lazdunski, Am J Physiol Renal Physiol(2000) 279(5):F793-801; Bayliss and Barrett, Trends Pharmacol Sci(2008) 29(11):566-75; Reyes, et al., J Biol Chem(1998) 273(47):30863-9; 및 Kang and Kim, Am J Physiol Cell Physiol(2006) 291(1):C138-46]에서 고찰된다. 칼륨 채널, 서브패밀리 K, 멤버 2(KCNK2, TREK1, K2p2.1)의 변이형에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_001017424.2 → NP_001017424.1(변이형 1), NM_014217.3 → NP_055032.1(변이형 2), NM_001017425.2 → NP_001017425.2(변이형 3)를 포함한다. 칼륨 채널, 서브패밀리 K, 멤버 3(KCNK3, TASK; TBAK1; K2p3.1)에 대한 GenBank 수탁 번호는 NM_002246.2 → NP_002237.1을 포함한다. 칼륨 채널, 서브패밀리 K, 멤버 6(KCNK6, KCNK8; TWIK2; K2p6.1)에 대한 GenBank 수탁 번호는 1.NM_004823.1 → NP_004814.1을 포함한다.

c. 마취제의 수용해도 측정

마취제의 수용해도는 당해 공지되어 있는 어떠한 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 수용해도는 컴퓨터 실행 알고리즘을 사용하여 측정될 수 있다. 이러한 알고리즘 중 하나는 아메리칸 케미컬 쇼사이어티(American Chemical Society)에 의헤 제공되는 SciFinder Scholar를 통해 입수가능하고, 월드와일 웹 상의 scifinder.cas.org.에서 입수가능하다. SciFinder Scholar를 이용하는 수용해도 값은 Solaris(1994-2009 ACD/Labs)에 대해 Advanced Chemistry Development(ACD/Labs) Software V9.04를 사용하여 계산된다. 용해도값은 25℃에서 순수한 물중에서 pH=7에서 계산된다. 마취제의 수용해도를 측정하기 위한 그 밖의 컴퓨터 실행 알고리즘이 사용법을 알고 있고, 당해 공지되어 있다. 예를 들어, 수용해도를 계산하기 위한 소프트웨어 또한 Advanced Chemistry Development(Toronto, Ontario, Canada)(월드와이드 웹 상 acdlabs.com에서)로부터 상업적으로 입수가능하다. Chemix 소프트웨어는 비용 없이 입수가능하며, home.c2i.net/astandne에서 인터넷으로 다운로드될 수 있다.

대안적으로, 화합물의 수용해도는 실험에 의거하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 마취제 효과가 생물학적 시스템에서 측정되는 조건은 일반적으로 22-23℃에서 완충된 전해질 용액 중에서, pH(7.4) 하에서이다. 이들 차이점은 도 4에 도시된 상이한 탄화수소기에 대한 NMDA 용해도 컷-오프에서의 작은 변동 때문일 것이다.

d. 마취제-민감성 수용체에 대한 마취제의 특이성 측정

마취제의 수용해도를 마취제-민감성 수용체의 용해도 컷-오프 또는 역치 농도와 비교한다. 마취제의 몰 수용해도가 마취제-민감성 수용체의 용해도 컷-오프 또는 역치 농도보다 낮다면, 마취제는 그러한 마취제-민감성 수용체를 활성화시키지 않을 것이다. 마취제의 수용해도가 마취제-민감성 수용체의 용해도 컷-오프 또는 역치 농도보다 크다면, 마취제는 그러한 마취제-민감성 수용체를 활성화시킬 것이다.

예를 들어, 일부 구체예에서, Na_v 채널에 대해 선결된 용해도 역치 농도보다 낮은 몰 수용해도를 지닌 마취제는 Na_v 채널을 저해하지 않지만, NMDA 수용체를 저해하고, 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2p)을 강화시키고, 글라이신 수용체를 강화시키고, GABA_A 수용체를 강화시킬 수 있다.

일부 구체예에서, NMDA 수용체에 대해 선결된 용해도 역치 농도보다 낮은 몰 수용해도를 지닌 마취제는 Na_v 채널을 저해하지 않거나 NMDA 수용체를 저해하지 않지만, 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2p)을 강화시키고, 글라이신 수용체를 강화시키고, GABA_A 수용체를 강화시킬 수 있다.

일부 구체예에서, 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2p)에 대해 선결된 용해도 역치 농도보다 낮은 몰 수용해도를 지닌 마취제는 Na_v 채널을 저해하지 않거나, NMDA 수용체를 저해하지 않거나, 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2p) 전류를 저해하지 않지만, 글라이신 수용체를 강화시키고, GABA_A 수용체를 강화시킬 수 있다.

일부 구체예에서, GABA_A 수용체에 대해 선결된 용해도 역치 농도보다 낮은 몰 수용해도를 지닌 마취제는 Na_v 채널을 저해하지 않거나, NMDA 수용체를 저해하지 않거나, 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2p) 전류를 강화시키지 않거나, GABA_A 수용체를 강화시키지 않지만, 글라이신 수용체를 강화시킬 수 있다.

일부 구체예에서, 마취제는 NMDA 수용체에 대해 선결된 용해도 역치 농도 미만의 몰 수용해도(예를 들어, 약 1.1 mM 미만)를 지니며, GABA_A 수용체를 강화시키지만, NMDA 수용체를 저해하지 않는다. 일부 구체예에서, 마취제는 NMDA 수용체에 대해 선결된 용해도 역치 농도보다 큰 수용해도(예를 들어, 약 1.1 mM 초과)를 지니고, GABA_A 수용체를 강화시키고, 또한 NMDA 수용체를 강화시킨다.

여러 구체예에서, NMDA 수용체에 대한 용해도 역치 농도는 약 0.45 mM 내지 약 2.8 mM, 예를 들어 약 1 mM 내지 약 2 mM의 범위 내에 있으며, 예를 들어, 약, 0.1 mM, 0.2 mM, 0.3 mM, 0.4 mM, 0.5 mM, 0.6 mM, 0.7 mM, 0.8 mM, 0.9 mM, 1.0 mM, 1.1 mM, 1.2 mM, 1.3 mM, 1.4 mM, 1.5 mM, 1.6 mM, 1.7 mM, 1.8 mM, 1.9 mM 또는 2.0 mM이다. 일부 구체예에서, NMDA 수용체에 대한 선결된 용해도 역치 농도는 약 1.1 mM이다. 일부 구체예에서, NMDA 수용체에 대한 선결된 용해도 역치 농도는 약 2 mM이다. 일부 구체예에서, 마취제는 NMDA 수용체의 역치 수용해도 컷-오프 농도보다 낮은 몰 수용해도를 지니며, 이에 따라 NMDA 수용체를 저해하지 않는다. 일부 구체예에서, 마취제는 약 2 mM 미만, 예를 들어, 약 2.0 mM, 1.9 mM, 1.8 mM, 1.7 mM, 1.6 mM, 1.5 mM, 1.4 mM, 1.3 mM, 1.2 mM, 1.1 mM 또는 1.0 mM 미만인 수용해도를 지닌다. 일부 구체예에서, 마취제는 NMDA 수용체의 역치 수용해도 컷-오프 농도보다 높은 몰 수용해도를 지니며, 이에 따라 NMDA 수용체를 저해할 수 있다. 일부 구체예에서, 마취제는 약 1.0 mM 초과, 예를 들어, 약, 1.1 mM, 1.2 mM, 1.3 mM, 1.4 mM, 1.5 mM, 1.6 mM, 1.7 mM, 1.8 mM, 1.9 mM 또는 2.0 mM 초과인 몰 수용해도를 지닌다.

여러 구체예에서, 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2p) 수용체에 대한 용해도 역치 농도는 약 0.10-1.0 mM의 범위 내에 있으며, 예를 들어, 약 0.10 mM, 0.20 mM, 0.26 mM, 0.30 mM, 0.35 mM, 0.40 mM, 0.45 mM, 0.50 mM, 0.55 mM, 0.60 mM, 0.65 mM, 0.70 mM, 0.75 mM, 0.80 mM, 0.85mM, 0.90 mM, 0.95 mM 또는 1.0 mM이다. 일부 구체예에서, 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2p) 수용체에 대한 선결된 용해도 역치 농도는 약 0.26 mM이다. 일부 구체예에서, 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2p) 수용체는 TREK 또는 TRESK 수용체이다. 일부 구체예에서, 마취제는 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2p) 수용체의 역치 수용해도 컷-오프 농도보다 낮은 몰 수용해도(예를 들어, 약 0.26 mM 미만)를 지니며, 이에 따라 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2p) 수용체를 강화시키지 않는다. 일부 구체예에서, 마취제는 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2p) 수용체의 역치 수용해도 컷-오프 농도보다 높은 몰 수용해도(예를 들어, 약 0.26 mM 초과)를 지니며, 이에 따라 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2p) 수용체를 강화시킬 수 있다.

다양한 구체예에서, 전압-작동 소듐 채널 (Na_v)에 대한 용해도 역치 농도는 약 1.2 내지 약 1.9 mM의 범위, 예를 들어, 약 1.2 mM, 1.3 mM, 1.4 mM, 1.5 mM, 1.6 mM, 1.7 mM, 1.8 mM 또는 1.9 mM이다. 일부 구체예에서, 전압-작동 소듐 채널 (Na_v)에 대한 소정의 용해도 역치 농도는 약 1.2 mM이다. 일부 구체예에서, 전압-작동 소듐 채널 (Na_v)에 대한 소정의 용해도 역치 농도는 약 1.9 mM이다. 일부 구체예에서, 마취제는 전압-작동 소듐 채널 (Na_v)의 역치 수용성 차단(cut-off) 농도 미만의 몰 수용성을 지니므로 (예컨대, 약 1.2 mM 미만), 전압-작동 소듐 채널 (Na_v)을 저해하지 않는다. 일부 구체예에서, 마취제는 전압-작동 소듐 채널 (Na_v)의 역치 수용성 차단 농도 초과의 수용성을 지니므로 (예컨대, 약 1.9 mM 초과) 전압-작동 소듐 채널 (Na_v)을 저해할 수 있다.

다양한 구체예에서, GABA_A 수용체에 대한 용해도 역치 농도는 약 50-100 μM의 범위, 예를 들어, 약 50 μM, 60 μM, 65 μM, 68 μM, 70 μM, 75 μM, 80 μM, 85 μM, 90 μM, 95 μM 또는 100 μM이다. 일부 구체예에서, GABA_A 수용체에 대한 소정의 용해도 역치 농도는 약 68 μM이다. 일부 구체예에서, 마취제는 GABA_A 수용체의 역치 수용성 차단 농도 미만의 몰 수용성을 지니므로 (예컨대, 약 68 μM 미만), GABA_A 수용체를 강화시키지 않는다. 일부 구체예에서, 마취제는 GABA_A 수용체에 대한 역치 수용성 차단 농도 초과의 수용성을 지니므로 (예컨대, 약 68 μM 초과), GABA_A 수용체를 강화시킬 수 있다.

다양한 구체예에서, 글리신 수용체에 대한 용해도 역치 농도는 약 0.7-내지-89 μM의 범위, 예를 들어, 약 0.7 μM, 3.9 μM, 7.8 μM, 17 μM, 31 μM, 62 μM, 또는 89 μM이다. 일부 구체예에서, 글리신 수용체에 대한 소정의 용해도 역치 농도는 약 7.8 μM이다. 일부 구체예에서, 마취제는 글리신 수용체의 역치 수용성 차단 농도 미만의 몰 수용성을 지니므로, 글리신 수용체를 활성화시키지 않는다. 일부 구체예에서, 마취제는 글리신 수용체의 역치 수용성 차단 농도 초과의 수용성을 지닌다.

e. 요망되는 마취제 선택

일부 구체예에서, 상기 방법은, 예컨대 마취제에 의해 활성화될 수 있는 마취제-민감성 수용체의 서브셋에 기반하여 적절하거나 요망되는 마취제를 선택하는 단계를 추가로 포함한다.

예를 들어, 선택되는 마취제는, 마취제가 Na_v 채널을 저해하지 않으며, NMDA 수용체를 억제하고, 2-포어 도메인 칼륨 채널 (K_2P)을 강화시키고, 글리신 수용체를 강화시키고, GABA_A 수용체를 강화시킬 수 있도록, Na_v 채널에 대한 소정의 용해도 역치 농도 미만의 수용성을 지닐 수 있다 (예컨대, 약 1.2 mM 미만).

일부 구체예에서, 선택되는 마취제는, 마취제가 Na_v 채널을 저해하지 않거나 NMDA 수용체를 억제하지 않으며, 2-포어 도메인 칼륨 채널 (K_2P)을 강화시키고, 글리신 수용체를 강화시키고, GABA_A 수용체를 강화시킬 수 있도록, NMDA 수용체에 대한 소정의 용해도 역치 농도 미만의 수용성을 지닐 수 있다 (예컨대, 약 1.1 mM 미만).

일부 구체예에서, 선택되는 마취제는, 마취제가 Na_v 채널을 저해하지 않거나 NMDA 수용체를 억제하지 않거나, 2-포어 도메인 칼륨 채널 (K_2P) 전류를 강화시키지 않으며, 글리신 수용체를 강화시키고, GABA_A 수용체를 강화시킬 수 있도록, 2-포어 도메인 칼륨 채널 (K_2P)에 대한 소정의 용해도 역치 농도 미만의 수용성을 지닐 수 있다 (예컨대, 약 0.26 mM 미만).

일부 구체예에서, 선택되는 마취제는, 마취제가 Na_v 채널을 저해하지 않거나 NMDA 수용체를 억제하지 않거나, 2-포어 도메인 칼륨 채널 (K_2P) 전류를 강화시키지 않거나, GABA_A 수용체를 강화시키지 않으며, 글리신 수용체를 강화시킬 수 있도록, GABA_A 수용체에 대한 소정의 용해도 역치 농도 미만의 수용성을 지닐 수 있다 (예컨대, 약 68 μM 미만).

일부 구체예에서, 선택되는 마취제는, 마취제가 GABA_A 수용체를 강화시키지만 NMDA 수용체를 억제하지 않도록, NMDA 수용체에 대한 소정의 용해도 역치 농도 미만의 수용성을 지닐 수 있다 (예컨대, 약 1.1 mM 미만). 일부 구체예에서, 마취제는 NMDA 수용체에 대한 소정의 용해도 역치 농도를 초과하고 (예컨대, 약 1.1 mM 초과) GABA_A 수용체도 강화시키고 NMDA 수용체도 억제하는 수용성을 지닌다.

일부 구체예에서, 선택되는 마취제는, 마취제가 NMDA 수용체, 2-포어 도메인 칼륨 채널 (K_2P), 전압-작동 소듐 채널 (Na_v), 또는 GABA_A 수용체를 활성화시키지 않지만, 글리신 수용체를 활성화시킬 수 있도록 하는 수용성을 지닌다. 마취제는 약 7.8 μM 미만의 수용성을 지닐 수 있다.

선택되는 마취제는 일반적으로 7.8 μM 초과의 수용성을 지닌다.

VI. 마취제의 수용성을 변경시킴에 의해 마취제-민감성 수용체에 대한 마취제의 특이성을 조절하는 방법

본 발명은 또한 마취제의 수용성을 조정함에 의해 마취제-민감성 수용체 또는 마취제-민감성 수용체의 서브셋에 대한 마취제의 특이성을 조절하는 (즉, 증가 또는 감소) 방법을 제공한다. 마취제는 수용성 및 이에 따라 마취제-민감성 수용체 또는 마취제-민감성 수용체의 서브셋에 대한 마취제의 특이성을 증가 또는 감소시키도록 화학적으로 변형되거나 변경될 수 있다.

다양한 구체예에서, 본 방법은 상기 기재된 대로 모 마취제의 수용성을 결정한 다음 마취제-민감성 수용체의 모 마취제 역치 차단값의 수용성을 비교함에 의해 수행될 수 있다. 마취제의 수용성이 마취제-민감성 수용체의 수용성 역치 차단 농도 미만이면, 마취제는 수용체를 조절하지 않을 것이다. 마취제-민감성 수용체를 조절하는 능력이 요망되는 경우, 마취제의 수용성은, 예컨대 모 마취제의 유사체가 관심 수용체 또는 수용체의 서브셋의 수용성 역치 차단 농도 초과의 수용성을 지니도록, 모 마취제를 화학적으로 변형시킴에 의해 충분히 증가될 수 있다. 이러한 경우에, 모 마취제의 유사체는 관심 마취제-민감성 수용체 또는 마취제-민감성 수용체의 서브셋을 조절할 수 있다.

역으로, 마취제의 수용성이 마취제-민감성 수용체의 수용성 역치 차단 농도 초과인 경우, 마취제는 수용체를 조절할 수 있다. 마취제-민감성 수용체를 조절하는 능력이 요망되지 않는 경우, 마취제의 수용성은, 예컨대 모 마취제의 유사체가 관심 마취제-민감성 수용체 또는 수용체의 서브셋의 수용성 역치 차단 농도 미만의 수용성을 지니도록, 모 마취제를 화학적으로 변형시킴에 의해 충분히 감소될 수 있다. 이러한 경우에, 모 마취제의 유사체는 관심 수용체 또는 수용체의 서브셋을 조절하지 않는다.

모 마취제의 수용성은 당 분야에 잘 알려진 방법을 이용하여 조정될 수 있다. 예를 들어, 모 마취제는 화학적으로 변형될 수 있다. 모 마취제 상의 치환기는 요망에 따라 화합물의 수용성을 증가 또는 감소시키도록 첨가, 제거 또는 변화될 수 있다. 생성된 모 마취제의 유사체는 요망에 따라, 기능 능력을 얻거나 상실하여 마취제-민감성 수용체를 활성화시키고, 모 마취제에 비해 각각 증가되거나 감소된 수용성을 지닌다. 사용되는 마취제 유사체는 마취를 실행하는 기능 능력을 유지한다. 그러나 마취제 유사체의 효능 및/또는 효과는 모 마취제에 비해 증가되거나 감소될 수 있다.

예를 들어, 마취제의 수용성을 감소시키기 위해, 하이드록실 또는 아미노기와 같은 극성 또는 헤테로원자 치환기를 제거하거나 할로겐 또는 알킬기와 같은 더욱 소수성인 치환기로 치환시킬 수 있다. 예컨대, 알칸, 알켄, 알킨, 알콕시 등과 같은 알킬 치환기 상의 탄소의 수를 증가시킴에 의해, 수용성이 감소될 수도 있다. 1, 2, 3, 4 또는 그 초과의 탄소를 필요에 따라 알킬 치환기에 첨가하여 요망에 따라 마취제의 수용성을 감소시킬 수 있다.

역으로, 마취제의 수용성을 증가시키기 위해, 할로겐 또는 알킬기와 같은 소수성 치환기를 제거하거나 하이드록실 또는 아미노기와 같은 극성 또는 헤테로원자 치환기로 치환시킬 수 있다. 예컨대, 알칸, 알켄, 알킨, 알콕시 등과 같은 알킬 치환기 상의 탄소의 수를 감소시킴에 의해, 수용성이 증가될 수도 있다. 1, 2, 3, 4 또는 그 초과의 탄소를 필요에 따라 알킬 치환기로부터 제거하여 요망에 따라 마취제의 수용성을 증가시킬 수 있다.

예를 들어, 일부 구체예에서, 마취제는, 마취제가 Na_v 채널을 저해하지 않거나 NMDA 수용체를 억제하지 않으며, 2-포어 도메인 칼륨 채널 (K_2P)을 강화시키고, 글리신 수용체를 강화시키고, GABA_A 수용체를 강화시킬 수 있도록, NMDA 수용체에 대한 소정의 용해도 역치 농도 미만의 수용성을 지니도록 조정될 수 있다 (예컨대, 약 1.1 mM 미만). 상이한 마취제-민감성 수용체에 대한 수용성 역치 농도는 상기 및 본원에 기재되어 있다.

일부 구체예에서, 마취제는, 마취제가 Na_v 채널을 저해하지 않거나 NMDA 수용체를 억제하지 않거나, 2-포어 도메인 칼륨 채널 (K_2P) 전류를 강화시키지 않으며, 글리신 수용체를 강화시키고, GABA_A 수용체를 강화시킬 수 있도록, 2-포어 도메인 칼륨 채널 (K_2P)에 대한 소정의 용해도 역치 농도 미만의 수용성을 지니도록 조정된다 (예컨대, 약 0.26 mM 미만).

일부 구체예에서, 마취제는, 마취제가 Na_v 채널을 저해하지 않지만 NMDA 수용체를 억제하고, 2-포어 도메인 칼륨 채널 (K_2P)을 강화시키고, 글리신 수용체를 강화시키고, GABA_A 수용체를 강화시킬 수 있도록, 전압-작동 소듐 채널 (Na_v)에 대한 소정의 용해도 역치 농도 미만의 수용성을 지니도록 조정된다 (예컨대, 약 1.2 mM 미만).

일부 구체예에서, 마취제는, 마취제가 GABA_A 수용체도 강화시키고 NMDA 수용체도 억제할 수 있도록, NMDA 수용체에 대한 소정의 용해도 역치 농도 초과의 수용성을 지니도록 조정된다 (예컨대, 약 1.1 mM 초과).

다양한 구체예에서, 마취제는 NMDA 수용체의 역치 수용성 차단 농도 미만의 수용성을 지니도록 조정되므로, NMDA 수용체를 활성화시키지 않는다. 일부 구체예에서, 마취제는 약 2 mM 미만, 예를 들어, 약 2.0 mM, 1.9 mM, 1.8 mM, 1.7 mM, 1.6 mM, 1.5 mM, 1.4 mM, 1.3 mM, 1.2 mM, 1.1 mM 또는 1.0 mM 미만의 수용성을 지니도록 조정된다. 일부 구체예에서, 마취제는 약 1.1 mM 미만의 수용성을 지니도록 조정된다. 일부 구체예에서, 마취제는 NMDA 수용체의 역치 수용성 차단 농도 초과의 수용성을 지니도록 조정된다. 일부 구체예에서, 마취제는 약 1.0 mM 초과, 예를 들어 약 1.1 mM, 1.2 mM, 1.3 mM, 1.4 mM, 1.5 mM, 1.6 mM, 1.7 mM, 1.8 mM, 1.9 mM 또는 2.0 mM 초과의 수용성을 지니도록 조정된다. 일부 구체예에서, 마취제는 약 1.1 mM 초과의 수용성을 지니도록 조정된다.

일부 구체예에서, 마취제는 2-포어 도메인 칼륨 채널 (K_2P) 수용체의 역치 수용성 차단 농도 미만의 수용성을 지니도록 조정되므로, 2-포어 도메인 칼륨 채널 (K_2P) 수용체를 강화시키지 않는다. 일부 구체예에서, 마취제는 약 0.10 mM, 0.20 mM, 0.26 mM, 0.30 mM, 0.35 mM, 0.40 mM, 0.45 mM, 0.50 mM, 0.55 mM, 0.60 mM, 0.65 mM, 0.70 mM, 0.75 mM, 0.80 mM, 0.85mM, 0.90 mM, 0.95 mM 또는 1.0 mM 미만의 수용성을 지니도록 조정된다. 일부 구체예에서, 마취제는 약 0.26 mM 미만의 수용성을 지니도록 조정된다. 일부 구체예에서, 마취제는 2-포어 도메인 칼륨 채널 (K_2P) 수용체의 역치 수용성 차단 농도 초과의 수용성을 지니도록 조정되므로, 2-포어 도메인 칼륨 채널 (K_2P) 수용체를 강화시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 마취제는 약 0.10 mM, 0.20 mM, 0.26 mM, 0.30 mM, 0.35 mM, 0.40 mM, 0.45 mM, 0.50 mM, 0.55 mM, 0.60 mM, 0.65 mM, 0.70 mM, 0.75 mM, 0.80 mM, 0.85mM, 0.90 mM, 0.95 mM 또는 1.0 mM 초과의 수용성을 지니도록 조정된다. 일부 구체예에서, 마취제는 약 0.26 mM 초과의 수용성을 지니도록 조정된다. 일부 구체예에서, 2-포어 도메인 칼륨 채널 (K_2P) 수용체는 TREK 또는 TRESK 수용체이다.

일부 구체예에서, 마취제는 전압-작동 소듐 채널 (Na_v)의 역치 수용성 차단 농도 미만의 수용성을 지니도록 조정되므로, 전압-작동 소듐 채널 (Na_v)을 억제시키지 않는다. 일부 구체예에서, 마취제는 약 1.2 mM, 1.3 mM, 1.4 mM, 1.5 mM, 1.6 mM, 1.7 mM, 1.8 mM 또는 1.9 mM 미만의 수용성을 지니도록 조정된다. 일부 구체예에서, 마취제는 약 1.2 mM 미만의 수용성을 지니도록 조정된다. 일부 구체예에서, 마취제는 전압-작동 소듐 채널 (Na_v)의 역치 수용성 차단 농도 초과의 수용성을 지니도록 조정되므로, 전압-작동 소듐 채널 (Na_v)을 저해할 수 있다. 일부 구체예에서, 마취제는 약 1.2 mM, 1.3 mM, 1.4 mM, 1.5 mM, 1.6 mM, 1.7 mM, 1.8 mM 또는 1.9 mM 초과의 수용성을 지니도록 조정된다. 일부 구체예에서, 마취제는 약 1.9 mM 초과의 수용성을 지니도록 조정된다.

일부 구체예에서, 마취제는 GABA_A 수용체의 역치 수용성 차단 농도 미만의 수용성을 지니도록 조정되므로, GABA_A 수용체를 강화시키지 않는다. 일부 구체예에서, 마취제는 약 50 μM, 60 μM, 65 μM, 68 μM, 70 μM, 75 μM, 80 μM, 85 μM, 90 μM, 95 μM 또는 100 μM 미만의 수용성을 지니도록 조정된다. 일부 구체예에서, 마취제는 약 68 μM 미만의 수용성을 지니도록 조정된다. 일부 구체예에서, 마취제는 GABA_A 수용체의 역치 수용성 차단 농도 초과의 수용성을 지니도록 조정되므로, GABA_A 수용체를 강화시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 마취제는 약 50 μM, 60 μM, 65 μM, 68 μM, 70 μM, 75 μM, 80 μM, 85 μM, 90 μM, 95 μM 또는 100 μM 초과의 수용성을 지니도록 조정된다. 일부 구체예에서, 마취제는 약 68 μM 초과의 수용성을 지니도록 조정된다.

일부 구체예에서, 마취제는 글리신 수용체의 역치 수용성 차단 농도 미만의 수용성을 지니도록 조정되므로, 글리신 수용체를 강화시키지 않는다. 일부 구체예에서, 마취제는 글리신 수용체의 역치 수용성 차단 농도 초과의 수용성을 지니도록 조정되므로, 글리신 수용체를 강화시킬 수 있다. 글리신 수용체에 대한 용해도 차단은 약 7.8 μM이지만, 0.7 내지 89 μM의 범위일 수 있다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 요망되는 수용성을 지니는 마취제 유사체를 선택하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 상기 및 본원에 기재된 대로, 마취제 유사체를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

실시예

하기 실시예는 예시를 위해 제공되며, 청구된 발명을 제한하지 않는다.

실시예 1

탄화수소 몰 수용성은 NMDA vs. GABA_A 수용체 조절을 예측한다

배경: 수많은 마취제는 3-막관통 (예컨대 NMDA) 및 4-막관통 (예컨대 GABA_A) 수용체를 조절한다. 수용체 패밀리 특이성을 나타내는 임상용 및 실험용 마취제는 종종 낮은 수용성을 지닌다. 본 발명자들은 탄화수소의 몰 수용성이 시험관내에서 수용체 조절을 예측하는데 이용될 수 있음을 확인하였다.

방법: GABA_A (α₁β₂γ_2s) 또는 NMDA (NR1/NR2A) 수용체는 난모세포에서 발현되고 표준 2-전극 전압 클램프 기법을 이용하여 연구되었다. 14개의 상이한 유기 작용기로부터의 탄화수소를 포화된 농도로 연구하였고, 각 그룹 내의 화합물은 ω-위치에서 또는 포화된 고리 내의 탄소수만이 달랐다. GABA_A 또는 NMDA 수용체에 대한 효과는 통계적으로 0과 상이한 기준선으로부터 10% 또는 그 초과의 가역적인 전류 변화로서 정의되었다.

결과: 탄화수소 모이어티는 GABA_A를 강화시키고 NMDA 수용체 전류를 억제하며, 각 작용기로부터의 적어도 일부 구성원이 둘 모두의 수용체 유형을 조절한다. NMDA 수용체에 대한 수용성 차단은 1.1 mM에서 95% CI= 0.45 내지 2.8 mM으로 발생하였다. NMDA 수용체 차단 효과는 탄화수소 사슬 길이 또는 분자 체적과 충분한 연관성이 없었다. 연구된 탄화수소의 용해도 범위 내에서 GABA_A 수용체에 대해 어떠한 차단도 관찰되지 않았다.

결론: NMDA 수용체 기능의 탄화수소 조절은 몰 수용성 차단을 나타낸다. 관계 없는 수용체 차단 값들 간의 차이는 이러한 부위에서의 단백질-탄화수소 상호작용의 수, 친화성, 또는 효능이 다를 수 있음을 시사한다.

방법

난모세포 수집 및 수용체 발현. 트리카인-마취된 제노푸스 라에비스 개구리로부터의 난소를 캘리포니아 데이비스 대학에서 기관 동물 관리 및 사용 위원회에 의해 승인된 프로토콜을 이용하여 외과적으로 제거하였다. 난소 소엽 중격의 수동 파열 이후에, 난소를 0.2% 타입 I 콜라게나제 (Worthington Biochemical, Lakewood, NJ)에서 인큐베이션시켜 난모세포를 탈소포화시키고 이를 세척하고, 신선하게 저장하고, 88 mM NaCl, 1 mM KCl, 2.4 mM NaHCO₃, 20 mM HEPES, 0.82 mM MgSO₄, 0.33 mM Ca(NO₃)₂, 0.41 mM CaCl₂, 5 mM 소듐 피루베이트, 젠타마이신, 페니실린, 스트렙토마이신으로 구성되고 pH=7.4로 조정된 변형된 Barth 용액으로 여과시켰다. 모든 염과 항생제는 A.C.S. 등급이었다 (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA).

사용된 클론은 R.A. Harris 박사 (University of Texas, Austin)로부터 선물로 제공되었고, 이를 서열화하고, 내셔널 센터 포 바이오테크놀로지 인포메이션 데이터베이스의 참조와 비교하여 각 유전자의 아이덴티티를 확인하였다. GABA_A 수용체를 pCIS-II 벡터에서 인간 GABA_Aα1 및 래트 GABA_A β2 및 γ2s 서브유닛에 대한 클론을 이용하여 발현시켰다. α1, β2, 또는 γ2 유전자를 1:1:10의 개별적인 비로 함유하는 약 0.25-1 ng의 총 플라스미드 혼합물을 난모세포 동물 극을 통해 핵내 주입하고 이후 2-4일 동안 연구하였다. 이러한 플라스미드 비는 GABA와의 공동-적용 동안 10 μM 클로르디아제폭사이드에 대한 수용체 증강 또는 10 μM 아연 클로라이드에 대한 무감응을 통해 확인된 대로, 발현되는 수용체로의 γ-서브유닛의 혼입을 보장하였다. 별개의 난모세포에서, 글루타메이트 수용체는 pCDNA3 벡터의 래트 NMDA NR1 클론 및 Bluescript 벡터의 래트 NMDA NR2A 클론을 이용하여 발현되었다. 각각의 서브유닛을 엔코딩하는 RNA는 상업용 전사 키트 (T7 mMessage mMachine, Ambion, Austin, TX)를 이용하여 제조되었고, 이들을 1:1 비로 혼합시키고, 1-10 ng의 총 RNA를 난모세포에 주입시키고, 이후 1-2일 동안 연구하였다. 유사한 부피의 물이 주입된 난모세포는 대조군으로서 기능하였다.

GABA _A 수용체 전기생리학 연구. 난모세포를 기밀 유리 주사기 및 테플론 튜빙을 이용하여 1.5 ml/min으로 주사기 펌프에 의해 투여된 용액을 지니는 250 μL의 선형-흐름 관류 쳄버에서 연구하였다. 난모세포 GABA_A 전류를 주사기 펌프에 의해 1.5 mL/min으로 투여된 용액을 지니는 250 μL의 채널 선형-흐름 관류 쳄버를 이용하여 80mV의 유지 전위에서 표준 2-전극 전압 클램핑 기법을 이용하여 연구하였다.

115 mM NaCl, 2.5 mM KCl, 1.8 mM CaCl₂, 및 18.2 MΩ H₂O에서 제조된 10 mM HEPES로 구성되고 여과되고 pH=7.4로 조정된 개구리 Ringer(FR)액을 이용하여 난모세포를 관류시켰다. 효능제 용액은 또한 EC10-20의 4-아미노부탄산을 함유하였다 (FR-GABA) (Brosnan, et al., Anesth Analg (2006) 103:86-91; Yang, et al., Anesth Analg (2007) 105:673-679; Yang, et al., Anesth Analg (2007) 105:393-396). 5분 동안 FR 관류 후에, 난모세포를 30초 동안 FR-GABA에 노출시키고, 이어서 추가 5분 동안 FR 워시아웃시켰다; 안정한 GABA_A-유도된 피크가 얻어질 때까지 이를 반복하였다. 이어서, 연구 약물의 포화 용액을 함유하는 FR (표 2)- 또는 기체상 연구 화합물의 경우 증기압은 밸런스 산소를 지닌 90%의 기압과 같다 - 을 이용하여 2분 동안 난모세포 쳄버를 관류시킨 후에 동일한 약물 농도를 함유하는 FR-GABA 용액으로 30초 동안 관류시켰다. 이어서 FR을 5분 동안 관류시켜 약물이 워시아웃되게 하고, 최종적으로 난모세포를 FR-GABA로 30초 동안 관류시켜 초기 기준선 반응의 10% 내로의 전류의 회복을 확실히 하였다.

표 2:

연구 화합물의 공급원, 순도 및 물리적 특성. 화학물질색인 정보등록번호 (CAS#), 분자량 (MW), 25℃에서의 증기압 (Pvap), 순수한 물에서 pH=7에서의 몰 용해도, 및 분자 부피를 SciFinder Scholar를 참조하여 추정치 (측정 값이라기보다)를 계산하였다.

표 2

표 2

NMDA 수용체 전기생리학 연구. 전체-세포 NMDA 수용체 전류의 측정 방법은 개시되어 있다 (Brosnan, et al., Br J Anaesth (2008) 101:673-679; Brosnan, et al., Anesth Analg (2011)112:568-573). 간단히 말해, 기준선 관류 용액은 칼슘 염 대신 등몰의 BaCl₂를 지니고 0.1 mM의 EGTA가 첨가된 GABA_A에 관해 동일하였다; 이는 바륨 개구리 Ringer액 (BaFR)을 구성하였다. NMDA 연구에 대한 효능제 용액은 또한 BaFREG 용액을 구성하기 위해 0.1 mM 글루타메이드 (E) 및 0.01 mM 글리신 (G)을 함유하였다.

시린지 펌프 및 관류 챔버 장치, 뿐만 아니라 클램프 유지 전위 및 베이스라인-효능제 노출 프로토콜은 GABA_A 연구에 대해 기술된 것과 동일하다. GABA_A 전압 클램프 연구에서와 동일한 시험 화합물, 농도, 및 제조 방법은 NMDA 전압 클램프 연구에서 사용된다(표 2).

반응 계산 및 데이타 분석. 약물 반응의 조절은 하기와 같이 대조군 (베이스라인) 피크의 백분율로서 계산되었다:

, 여기서, I_D 및 I_B는 각각 효능제+약물 및 효능제 베이스라인 관류 동안에 측정된 최대 전류이다. 존재하는 경우에, 약물에 의한 직접 수용체 활성화는 효능제 반응의 백분율로서 유사하게 계산된다. 각 약물 및 채널에 대한 평균 전류 반응은 평균±SD로 기재된다. 수용체 반응의 부족(컷-오프)은 양측 스튜던트 t-시험(two-tailed Student t-test)을 이용하여 0과 통계적으로 구별되지 않는 베이스라인 전류로부터 <10% 변화율로서 정의된다. 이에 따라, 베이스라인 피크의 ≥110%의 약물 반응은 수용체 기능의 강화를 나타내는 것이며, 베이스라인 피크의 ≤90%의 약물 반응은 수용체 기능의 억제를 나타내는 것이다.

각 탄화수소 작용기에 대한 컷-오프 바로 아래 및 위에서 화합물에 대한 계산된 용해도의 log₁₀(log₁₀S)은 수용체 컷-오프를 결정하기 위해 사용된다. 각 탄화수소에 대하여, 연속적으로 증가하는 탄화수소 사슬 길이 간에 규정할 수 없는 용해도 효과 (도 3)의 "회색 구역(grey area)"이 존재한다. 평균 용해도 컷-오프는 수용체 기능을 조절하는 최소 용해성 화합물 및 효과가 관찰되지 않는 최대 용해성의 이웃하는 화합물에 대한 평균 log₁₀S로서 계산된다. 이러한 결과로부터, log₁₀S에 대한 95% 신뢰 구간은 수용체 용해도 컷-오프에 대해 계산된다.

결과

NMDA 및 GABA_A 수용체에 대한 탄화수소 효과는 표 3에 요약되며, 샘플 기록을 도 3에 나타내었다. 시험된 모든 화합물들은 GABA_A 수용체 기능을 포지티브하게 조절하였으며, 몇몇 5 내지 6 탄소 화합물, 특히 1-플루오로알칸 및 티올은 온화한 직접 GABA_A 수용체 활성화를 야기시켰다. 온화한 직접 수용체 활성화는 또한 디부틸에테르의 경우에서 일어났다. 알데하이드, 알킨, 및 사이클로알칸을 제외하고, GABA_A 수용체 억제는 탄화수소 사슬 길이가 증가함에 따라 감소하는 경향이 있다. 수용해도 컷-오프 효과는 시험된 화합물에 대한 GABA_A 수용체에 대하여 관찰되지 않았다.

표 3

5 내지 6개의 난모 세포 각각으로 표준 2-전극 전압 클램프 기술을 이용하여, 대조군 효능제 피크의 백분율로서 표시되는, NMDA 및 GABAA 수용체 조절에 대한 14개의 상이한 작용기에 의해 형성된 평균 반응 (±SEM). % 직접 효과는 수용체 효능제를 동시에 투여하지 않은 약물 반응이다. % 효능제 효과는 효능제 (NMDA 수용체의 경우에 글루타메이트 및 글리신; GABAA 수용체의 경우에 γ-아미노부티르산)를 동시에 투여한 약물 반응이다. 약물 반응은 대조군 효능제 피크 보다 낮은 약물+효능제 반응의 경우에 억제 (-), 대조군 효능제 피크 보다 높은 약물+효능제 반응의 경우에 상승 (+), 및 대조군 효능제 피크와 <10% 차이가 나는 약물+효능제 반응의 경우에 반응없음(0)을 나타낸다.

표 3

반대로, NMDA 수용체 전류는 각 작용기 내에서 보다 짧은 탄화수소에 의해 감소되지만(표 2), 탄화수소 사슬이 길어지면, 결국 무반응-컷-오프 효과를 형성시켰다. NMDA 수용체 기능에 대한 직접 탄화수소 효과는 글루타메이트 및 글리신 효능제의 부재 시에 검출되지 않았다.

NMDA 수용체 전류 조절에 대한 컷-오프 효과는 0.45 mM 내지 2.8 mM에서 95% 신뢰 구간과 함께, 1.1 mM의 탄화수소 수용해도와 관련이 있다 (도 4). 보다 큰 용해성의 탄화수소는 포화된 수성 농도에서 적용될 때에 NMDA 수용체 전류를 항상 억제하였으며, 이러한 범위 미만의 탄화수소는 NMDA 수용체 기능에 대해 주목할 만한 효과를 갖지 않았다. 또한, 본 연구 과정 동안에, 수용해도는 알켄, 아민, 환형 탄화수소, 및 황-함유 화합물의 경우에 나타나는 바와 같이, 이러한 용해도 임계치가 괄호에 제시된 단지 단일 쌍의 화합물들의 확인 및 시험을 요구하기 위하여 NMDA 수용체 컷-오프를 충분히 예측하였다.

탄화수소 사슬 길이가 증가함에 따라, 수용해도는 감소하지만, 또한 분자 크기는 증가한다. 그러나, 탄소 수 (도 5) 또는 분자 부피 (도 6) 중 어느 하나에 따라 그래프로 제시될 때에, 관찰된 NMDA 수용체 컷-오프 효과는 일관된 패턴을 나타내지 않는다. 예를 들어, n-알칸, 1-알켄, 및 1-알킨은 아마도 탄소 이중 결합 및 탄소 삼중 결합 각각에 의해 부여되는 수용해도의 증가의 결과로서, 탄화수소 사슬 컷-오프의 점진적인 연장을 나타낸다. 또한, NMDA 수용체 컷-오프를 나타내는 화합물의 분자 크기에 있어 큰 변화가 존재한다. 알칸은 각각 4 및 5개의 탄소 길이를 갖는 부탄과 펜탄 사이에 NMDA 수용체 컷-오프를 나타내는 반면, 1차 아민은 각각 18 및 20개의 탄소 길이를 갖는 1-옥타데칸아민 및 1-에이코산아민 사이에 컷-오프를 나타내었다. 예상되는 바와 같이, NMDA 수용체 컷-오프와 관련된 이러한 화합물들의 분자 크기는 또한 상당히 차이가 나며, 1차 아민은 알칸에 비해 3배 이상 크다.

논의

NMDA 수용체 조절은 대략 1.1 mM 수용해도 컷-오프와 관련이 있다 (도 4). 반대로, GABA_A 수용체는 모든 연구된 화합물을 증가시켰는데, 이는 GABA_A 컷-오프가 보다 낮은 수용해도 값에서 나타내거나 아마도 GABA_A 수용체가 이러한 컷-오프를 떨어뜨림을 시사하는 것이다. 수용체 컷-오프 효과를 발견하기 위한 단일 탄화수소 길이의 증가는 또한 컷-오프 효과의 원인일 수 있는 탄소 수 및 분자 부피의 혼동 인자를 도입한다[Eger, et al., Anesth Analg (1999) 88:1395-1400; Jenkins, J Neurosci (2001) 21:RC136; Wick, Proc Natl Acad Sci U S A (1998) 95:6504-6509; Eger, Anesth Analg (2001) 92:1477-1482]. 탄소 수 (도 5) 또는 분자 부피 (도 6)에 따른 모든 작용기에 대한 컷-오프 값의 전체 비교(aggregate comparison)는 식별 가능한 패턴을 나타내지 않는데, 이는 이러한 물리적 성질이 약물-수용체 조절에 대한 주요 제한 인자이지 아닐 수 있음을 제시하는 것이다.

그렇기는 하지만, 컷-오프와 몰 수용해도 간의 상관관계가 매우 좋지만, 이는 완벽한 것은 아니다. 일부 변동성은 단순히 작용기 시리즈 내에서 중간 용해도의 화합물의 부족으로 인한 것이다. 예를 들어, 펜탄티올은 NMDA 수용체를 억제하는 반면, 탄소가 1개 더 긴 헥산티올은 억제하지 못하였다(표 3). 이러한 프리-컷-오프(pre-cut-off) 티올은 이의 포스트-컷-오프(post-cut-off) 유사물에 비해 수중에서 거의 3배 이상의 가용성을 나타내지만, 1 티올에 대한 더욱 좁게 규정된 컷-오프 도해(delineation)를 얻는 것은 가능하지 않다. 심지어 더욱 큰 변동성은 디알킬벤젠 시리즈에서 관찰되는데, 이에 대해 각 1- 및 3-알킬 기에 1개의 추가 탄소가 첨가되었다. NMDA 길항제 1,3-디메틸벤젠과 이의 컷-오프 유사물 1,3-디에틸벤젠 간의 용해도 비율은 18 보다 크다 (표 3).

몰 수용해도 NMDA 수용체 컷-오프에 대한 변동성은 또한 탄화수소 몰 수용해도에 대한 측정값이기 보다는 계산된 값을 사용함으로써 발생할 수 있다. 수용해도는 특히 난용성 물질에 대해 정확하게 측정하기 어렵다. 계산된 용해도는 작은 하전되지 않은 화합물에 대해 더욱 정확하지만, 여전히 1 log 단위 내의 절대 오차를 가질 수 있다 [Delaney, et al., Drug Discov Today (2005) 10:289-295]. 그러나, 심지어 비극성 n-알칸에 대한 예측된 값은 탄화수소 사슬 길이가 증가함에 따라 실험 데이타로부터 큰 편차를 나타낼 수 있다 [Ferguson, J Phys Chem B (2009) 113:6405-6414].

또한, 본 연구에서 사용되는 몰 용해도 값은 25℃ 및 pH=7.0에서 순수한 물에 대해 계산되었다. 이러한 것은 약물-수용체 효과를 연구하는 조건이 아니다. 링거의 난모 세포 관류액은 250 mOsm 용액을 형성시키는 생리학적 농도의 소듐, 칼륨 및 클로라이드 및 완충제를 함유한다. 할로에테르 및 할로알칸 마취제 증기의 용해도는 벤젠, 아민 및 케톤의 물-대-염수 용해도의 비에 따라 (Long, et al., Chem Rev (1952) 51:119-169), 오스몰 농도(osmolarity)에 대해 역으로 변한다[Lerman, et al., Anesthesiology (1983) 59:554-558]. 염의 존재는 순수한 물에 대해 계산된 값을 이용할 때에 일부 화합물들에 대한 수용해도의 과대 평가를 야기시킨다. 마찬가지로, 용해도는 또한 온도-의존적이다. 연구는 22℃에서 수행되었으며, 수중 가스의 용해도는 25℃에서 계산된 값 보다 더욱 클 것이다. 반대로, 본 연구에서 사용되는 대부분의 용질은 음의 분해 엔탈피를 가지며[Abraham, et al., J Am Chem Soc (1982) 104:2085-2094], 이에 따라, 용해도는 보다 낮은 주변 온도에서 감소될 것이다. Le Chatelier 원리에 의해 예측되는 바와 같이, 발열 용액에 대하여 역으로 일어날 것이다. 하이드로늄 이온 농도에 관하여, 대부분의 연구 화합물의 용해도는 7 내지 8의 pH 값에서 사소하게 영향을 받는다. 그러나, 아민 기를 함유한 탄화수소는 생리학적 pH에 더욱 가까운 pKa 값을 가지며, 1-에이코산아민 및 1-옥타데칸아민의 계산된 수용해도 (표 2)는 pH가 7에서 8로 증가함에 따라 약 66%까지 감소한다. 이러한 연구에서 아민에 대한 계산된 몰 수용해도는 아마도 7.4의 생리학적 pH에서 다소 과대 평가되었다.

실험적으로 측정된 값 보다는 계산된 값에 내재된 이러한 부정확성에도 불구하고, 몰 수용해도와 NMDA 수용체 조절 컷-오프 간의 관계는 분명하게 존재한다. 마취제는 수용체 상에서 낮은-친화력 결합을 나타내며, 이러한 약한 상호작용은 유도된 적합한 결합(fit binding)와 일치하지 않는다. 또한, 마취제는 단백질 상 또는 단백질 내의 이미 존재하는 포켓 및 표면에 결합하기 쉽다 [Trudell, et al., Br J Anaesth (2002) 89:32-40]. 조절을 위한 임계 수용해도는 임계 조절 부위가 친수성 또는 양친매성 중 어느 하나인 것을 시사한다. 탄화수소는 수소 결합 공여체로서 작용하거나, 친전자체의 경우에 수소 결합 수용체로서 작용하며, 아미노산 잔기는 마취제-민감성 수용체 상에 존재하여, 이러한 결합 포켓으로부터 물 분자의 변위 및 단백질 기능의 변경을 야기시킨다 [Bertaccini, et al., Anesth Analg (2007) 104:318-324; Abraham, et al., J Pharm Sci (1991) 80:719-724; Streiff, et al., J Chem Inf Model (2008) 48:2066-2073]. 이러한 저에너지의 마취제-단백질 상호작용은 엔탈피적으로 바람직한 것으로 가정되는데, 왜냐하면 변위된 물 분자가 아미노산 보다는 벌크 용매에서 유사한 분자와 더욱 잘 수소 결합할 것이기 때문이다 [Bertaccini, et al., Anesth Analg (2007) 104:318-324; Streiff, et al., J Chem Inf Model (2008) 48:2066-2073]. 할로탄 및 이소플루란 둘 모두는 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 δ-서브단위에서 α-헬릭스 사이에 형성된 물 접근 가능한 포켓에서 결합하는 것으로 보여지는데[Chiara, et al., Biochemistry (2003) 42:13457-13467], 이는 GABA_A 수용체를 포함하는 4-막관통 수용체 상과(4-transmembrane receptor superfamily)의 일원이다. 니코틴성 아세틸콜린 수용체 및 GABA_A 수용체의 모델은 또한 내인성 효능제 또는 마취제 결합이 친수성 포켓에서의 물 축적을 증가시키고 채널 작용(channel gating)을 위해 중요한 친수성 부위의 수 및 접근성을 증가시킬 것이라는 것을 추가로 제시한다 [Willenbring, et al., Phys Chem Chem Phys (2010) 12:10263-10269; Williams, et al., Biophys J (1999) 77:2563-2574]. 그러나, 수용성이 불충분한 분자는 채널 기능을 조절하기 위해 충분한 임계 부위에서 충분한 물 분자를 변위시키지 못할 수 있다.

흡입된 마취제, 예를 들어 이소플루란, 제논, 및 이산화탄소에 의한 NMDA 수용체 조절은 적어도 부분적으로, 친수성 효능제 결합 부위에서 일어난다 [Brosnan, et al., Anesth Analg (2011) 112:568-573; Dickinson, et al., Anesthesiology (2007) 107:756-767]. 또한, 친수성 상호작용이 마취제-민감성 수용체의 탄화수소 조절에 대해 중요하다는 증거에도 불구하고, 마취제-유사 효과를 행사하기 위해 요구되는 최소 탄화수소 친수성은 NMDA 수용체와 GABA_A 수용체 간에 상이하다. 이러한 수용체가 상이하고 계통 발생적으로 구별되는 상과(superfamily)에 속하기 때문에, 알로오스테리 조절(allosteric modulation)을 위해 필수적인 친수성 부위의 수 및/또는 임계 친수성 단백질 포켓을 위한 물 분자에 대한 탄화수소의 상대적 친화력 및/또는 조절을 달성하기 위해 요구되는 변위된 물 분자의 수 중 어느 하나가 또한 단백질들 간에 상이할 것으로 보여진다. 다른 방식으로 보면, 이온 채널 전도도를 변경시키기 위해 NMDA 수용체와 상호작용하기 위해 요구되는 유형에 관계없는 탄화수소 분자의 최소 수가 존재하는데, 이러한 수는 GABA_A 수용체 이온 채널 전도도를 변경시키기 위해 필수적인 것 보다 상당히 크다. 다른 이온 채널이 몰 수용해도와 상호관련이 있는 탄화수소 컷-오프 효과를 나타낼 것이라는 것이 시사되며, 이러한 용해도 컷-오프 값은 다른 또는 관련이 없는 단백질들 간에 컷-오프 값 보다 공통의 계통발생을 갖는 채널들 사이에서 더욱 유사할 것이다.

수용해도 컷-오프 미만의 탄화수소는 아마도 이의 기능을 변경시키기 위한 수용체 상의 친수성 조절 또는 변환 부위에서 물과 성공적으로 경쟁적이기 위하여 수성 상에서 불충분한 분자를 갖는다. 마찬가지로, 마취를 형성시키기 위한 Meyer-Overton 상관관계에 의해 예측되는 전이 화합물 및 비고정제는 기대되는 효능 보다 낮거나 대체로 마취제 효능을 떨어뜨린다. 그리고 본 연구에서 NMDA 컷-오프 탄화수소와 같이, 전이 화합물 및 비고정제 모두는 낮은 수용해도의 공통 성질을 공유한다 [Eger EI, 2nd. Mechanisms of Inhaled Anesthetic Action In: Eger EI, 2nd, ed. The Pharmacology of Inhaled Anesthetics. IL, USA: Baxter Healthcare Corporation, 2002;33-42]. 비고정제, 예를 들어 1,2-디클로로헥사플루오로사이클로부탄은 GABA_A-의존적 추상 세포 [Perouansky, et al., Anesth Analg (2005) 100:1667-1673] 또는 해마에서 NMDA-의존적 CA1 신경세포 [Taylor, et al., Anesth Analg (1999) 89:1040-1045]를 억제하는데 실패하고, 중추신경계의 그밖의 다른 곳에서 이러한 효과를 떨어뜨릴 가능성이 있다. 수용해도를 감소시킴으로써, 본 연구에서 NMDA 수용체 대 GABA_A 수용체와 함께 일어나는 것과 같은 수용체 효과의 차별적 손실(differential loss)이 존재한다. 전체 동물 모델에서 마취제 컷-오프 효과는 제제 수용해도와 상호관련이 있고, 중추신경계 억제를 위한 하나 이상의 마취제-수용체 기여의 손실에 의해 설명될 것이다. 반대로, 수용체 몰 수용해도 컷-오프 값은 휘발성 마취제 효능에 대한 필수 요소인 이러한 이온 채널을 규정하기 위해 사용될 수 있다. 흡입된 제제는 뇌 및 척수에서 신경 흥분성을 감소시키기 위해 여러 세포 수용체 및 이온 채널과의 낮은 치환력 상호작용을 통해 작용할 것이지만, 특정 타겟, 아마도 GABA_A 또는 글리신 수용체로부터의 손실 또는 부적절한 기여는 수용해도가 감소함에 따라 약물에 비고정화제를 제공할 수 있다. 추가적으로, 일부 마취제-민감성 수용체에 대한 컷-오프 값 미만의 수용해도를 갖는 제제는 또한 GABA_A 수용체 조절의 손실 이후 발작과 같은 요망되지 않는 약리학적 성질을 형성시킬 수 있다 [Raines, Anesthesiology (1996) 84:663-671]. 반대로, NMDA 수용체는 통상적인 휘발성 마취제의 작용을 고정화시키는데 기여할 수 있지만, 이러한 것은 펜탄과 같은 제제가 심지어 포화 수성 용액에서도 NMDA 수용체를 조절하지 않고 (표 3) 측정 가능한 최소 치조 농도를 갖기 때문에 일반적인 원리로서 흡입된 마취 작용을 위해 필수적인 것은 아니다 [Liu, et al., Anesth Analg (1993) 77:12-18; Taheri, et al., Anesth Analg (1993) 77:7-11].

단지 수용해도가 NMDA 수용체 컷-오프를 예측하지만, 크기 및 형상이 이러한 효과에 영향을 미칠 수 있을 것이다. 본 연구에서 시험된 대부분의 탄화수소는 1- 또는 2-탄소 위치 상에 위치된 작용기를 갖는다. 그러나, 에테르는 모두 1,1'-옥시비스알칸이며, 에테르의 각 일원은 산소 원자의 각 측면 상의 알킬 기에 대칭적인 1-탄소 부가로 이루어진다(표 2). 이에 따라, 물 분자 또는 강한 부분 양전하를 갖는 아미노산 잔기와 수소 결합할 수 있는 이러한 전자-풍부 산소 원자는 에테르의 중간에 매몰되어 있다. 결과적으로, 동일한 몰 수용해도를 갖는 탄화수소의 경우에, 친 소수성 탄소 사슬이 지질 막에 존재하면서 마취제-결합 포켓으로 이의 친핵성 말단을 더욱 용이하게 삽입할 수 있는 긴 1차 아민(표 2)과 비교하여 디알킬 에테르가 친수성 수용체 포켓에 수소 결합을 형성시키는 것이 더욱 어려울 수 있다. 이는 본 연구에서 에테르가 다른 작용기를 갖는 탄화수소 보다 약간 큰 NMDA 컷-오프를 나타내는 것으로 보이는 이유를 설명할 수 있다. 아마도 디알킬 에테르 대신에 메틸-알킬 에테르가 사용된 경우에, 이러한 기에 대한 겉보기 몰 수용해도 컷-오프는 더욱 낮을 것이다.

탄화수소 사슬이 임의의 작용기 내에서 길어짐에 따라, GABA_A 수용체 조절의 효능은 또한 증가하는 경향이 있다. 이는 소수성 증가에 따른 증가된 마취제 효능의 Meyer-Overton 예측과 일치한다 [Mihic, et al., Mol Pharmacol (1994) 46:851-857; Horishita, et al., Anesth Analg (2008) 107:1579-1586]. 그러나, 컷-오프 이전에 NMDA 수용체가 탄화수소에 의해 억제되는 효능은 작용기들 간에 크게 변하였다. 대부분의 화합물은 NMDA 수용체 전류의 약 25 내지 40% 억제를 야기시켰다. 그러나, 알칸 n-부탄은 컷-오프 이전에 NMDA 수용체 전류를 거의 완전히 억제하였으며, 티올 1-펜탄티올은 단지 15% NMDA 수용체 전류 억제를 야기시켰다. 용해도 값이 탄화수소 시리즈 내에서 불연속적이기 때문에, 용해도가 탄화수소 작용기 시리지 내에서 컷-오프에 점근적으로 접근함에 따라 조절 효능의 변화를 평가하는 것은 가능하지 않다. 아마도, 수용체 조절을 위해 요구되는 임계 몰 수용해도에 더욱 가까운 제제는 약물 친유성이 증가함에도 불구하고 효능을 잃기 시작한다. 그렇다면, NMDA 수용체의 차이는 프리-컷-오프-시험 제제의 이론적 임계 몰 수용해도와 수용해도의 상대적 차이를 반영할 수 있다.

마지막으로, 마취제-민감성 수용체에 대한 별개의 그리고 구별되는 수용해도 컷-오프 값은 신규한 약제학적 디자인을 제공할 수 있는 구조-활성 관계의 가능성을 제공한다. 마취제는 다수의 요망되는 효과, 예를 들어 통각 상실증 및 기억 상실, 및 다수의 부작용, 예를 들어 저혈압 및 호흡 저하를 형성시킨다. 상이한 약력학적 성질들은 상이한 세포 수용체 또는 채널 또는 이들의 조합에 의해 매개될 것이다. 이에 따라, NMDA 수용체 컷-오프 미만으로 수용해도를 감소시키기 위해 화합물을 개질시킴으로써, GABA_A 수용체 대 NMDA 수용체에 대한 절대 특이성이 얻어질 수 있으며, NMDA 수용체 억제에 의해 매개된 이의 부작용은 감소되거나 제거될 수 있다. 반대로, 고도의 불용성 제제는 이의 수용체로부터 요망되는 약력학적 효과를 부가하기 위해 NMDA 컷-오프 보다 높게 몰 수용해도를 증가시키도록 개질될 수 있으며, 단 고정화 대 NMDA 수용체 중간 효과 농도가 상대적 수용체 특이성을 유지하는 것에 관해서는 충분히 상이하지 않다. 동시에, 차별 컷-오프 값은 약물 디자인에 대한 중요한 제한을 제시한다. 아마도 포화 수성 농도까지 GABA_A 수용체에 대해 어떠한 효과도 가지지 않으면서 NMDA 수용체에 대한 절대 특이성을 나타내는 저-친화력 수용체 결합을 갖는 마취제를 디자인하는 것은 가능하지 않을 것이다. 최소 치조 농도 및 NMDA 수용체에서의 마취제 효능이 GABA_A 수용체에서 마취제 효능 보다 훨씬 큰 경우에만 NMDA 수용체에 대한 상대적 마취제 특이성을 달성할 수 있다.

실시예 2

1,1,2,2,3,3,4-헵타플루오로사이클로펜탄 (CAS# 15290-77-4)은 마취를 유도한다.

모든 공지된 흡입 마취제는 여러 관련된 마취제 수용체, 예를 들어 막관통-3 (TM3) 수용체, 막관통-4 (TM4) 수용체, 또는 TM3 및 TM4 수용체 둘 모두를 조절한다. 본 출원인은 단지 1개 또는 2개의 탄소 사슬 길이 차이가 나는 일련의 상동의 n-알코올, n-알칸, n-알켄, n-알킨, n-알데하이드, 1차 아민, 1-알킬플루오라이드, 디알킬 에테르, 알킬 벤젠, 에스테르, 할로알칸, 케톤, 설파이드, 및 티올을 시험하였다. 본 출원인은 난모 세포 2-전극 전압 클램프 모델에서 포화 약물 농도에서의 NMDA 수용체 (TM3 상과의 일원) 및 GABAA 수용체 (TM4 상과의 일원)에 대한 이러한 약물의 효과를 연구하였다. GABA_A 대 NMDA 수용체에 대하여, 본 출원인은 특이성 및 증기압, 탄소 사슬 길이, 또는 분자 부피 간의 상관관계가 존재하지 않음을 발견하였다. 그러나, 약 0.4 내지 약 2.9 mM의 95% 신뢰 구간과 함께 약 1.1 mM의 수용해도-특이성 컷-오프 값이 존재한다(pH=7에서 수중 몰 용해도로 계산함). 이러한 역치값 보다 더욱 가용성인 화합물들은 NMDA 수용체를 네가티브하게 조절하고 GABA_A 수용체를 포지티브하게 조절할 수 있다. 이러한 역치값 보다 낮은 가용성을 갖는 화합물들은 GABAA 수용체를 단지 포지티브하게 조절한다. 본 출원인은 또한 글리신 수용체, K2P 채널, 및 전압-작동 소듐 채널에 대한 대략적인 수용해도 컷-오프값을 확인하였다.

상술된 구조 활성 관계는 후보 마취제를 확인하고, 미지의 후보 마취제의 수용체 효과 프로파일을 예측하고, 마취제의 수용해도를 변화시키고 이에 따라 마취제의 약리학적 효과 프로파일을 변화시키기 위해 공지된 마취제를 개질시킬 수 있는 수단을 제공하기 위해 사용된다. 상기 방법을 사용하여, 본 출원인은 GABA_A 대 NMDA 수용체에 대해 절대 선택성을 나타내는 (즉, NMDA 수용체를 억제하면서 GABA_A 수용체를 강화시키는) 제제를 포함하는, GABA_A 수용체를 조절하는 것으로 예측된 여러 후보 환형 할로겐화된 탄화수소 및 환형 할로겐화된 헤테로사이클을 확인하였다. 본 출원인은 1,1,2,2,3,3,4-헵타플루오로사이클로펜탄 (HFCP) (CAS# 15290-77-4)을 확인하였고, NMDA 수용체가 아닌 GABA_A 수용체를 선택적으로 조절하고 일반적인 마취제 효과를 행사하는 (이는 이러한 시간까지 생물학적 시스템에서 최면 효과에 대해 평가되지 않음) 이의 용해도에 의해 예측하였다. HFCP는 무색, 무취이고, 불연성이고, 소다 석회에서 안정하고, 흡입을 통해 전달하기 위해 충분한 증기압을 갖는다.

HFCP는 1.0 ±0.2 (평균±SD) 퍼센트의 1 대기에서 4마리의 건강한 ND4 마우스에서 정향 반사 (의식 불명의 대리 측정)의 손실을 야기시켰다. 이러한 무취 제제는 마취제 유도 동안에 흥분 또는 기침을 야기시키지 않았다. 2시간의 마취 후에, 마우스는 약 1분의 불연속적 HFCP 투여 후에 깨웠다. 이틀 후에 수집된 심장, 폐, 신장 및 간 조직의 조직병리학은 염증 또는 독성에 대한 증거를 나타내지 않았다. 이의 수용해도에 의해 예측되는 바와 같이, 1,1,2,2,3,3,4-헵타플루오로사이클로펜탄은 시험관 내에서 GABA_A, 글리신, 및 일부 억제 칼륨 캐널을 강화시키지만, 포화 수성 농도까지 NMDA 수용체에 대해 어떠한 효과도 갖지 않는다. NMDA 수용체 효과의 부족에도 불구하고, 1,1,2,2,3,3,4-헵타플루오로사이클로펜탄은 통상적인 제제의 의해 형성되는 요망되는 효과와 유사하게 나타나는 의식불명 및 비운동성의 요망되는 약리학적 종점을 형성시킬 수 있다.

본 발명자들의 지식으로는, 새로운 흡입 마취제는 이들 작용제의 작용 기작 및 활성-구조 관계의 불완전한 이해로 인해 현재 개발중에 있지 않다. 흡입용 마취제는 정례적인 임상 사용시 약물의 가장 낮은 치료 지수 (낮은 안전역)를 갖는다; 더욱 새롭고 더욱 안전한 작용제를 개발할 필요가 있다. 본 발명자들은 마취제가 부동성 및 기억상실에 기여하는 채널 또는 수용체를 조절할 수 있는지의 여부를 결정하는데 중요한 물리적 특성 (몰 수용성)을 확인하였다. 본 발명자들은 NMDA 수용체 조절이 또한 결여된 임상 사용의 신규 휘발성 마취제 (HFCP)를 확인하기 위해 이러한 지식을 적용하였다.

실시예 3

1,1,2,2,3,3,4,5-옥타플루오로사이클로펜탄 (CAS# 828-35-3)은 마취를 유도한다

1,1,2,2,3,3,4,5-옥타플루오로사이클로펜탄 (CAS# 828-35-3)은 1 대기하 3.3±0.4 (평균±SD) 퍼센트의 농도로 4마리의 건강한 Sprague-Dawley 래트의 직립 반사 손실을 초래하였다. 이러한 작용제는 희미하나 쾌적한 향을 가지며, 흥분이나 기침 없이 매우 신속하게 마취를 유도하였다. 작용제 중단 후, 래트는 1분 미만 내에 깨어나 보행하였다. 이의 수용성에 의해 예측된 바와 같이, 1,1,2,2,3,3,4,5-옥타플루오로사이클로펜탄은 시험관내에서 GABA_A, 글리신 및 일부 억제 포타슘 채널을 강화시켰으나, 포화 수성 농도 이하의 NMDA 수용체에 대해 영향을 끼치지 않았다. NMDA 수용체 효과의 결여에도 불구하고, 1,1,2,2,3,3,4,5-옥타플루오로사이클로펜탄은 통상적인 작용제에 의해 유도된 바람직한 효과와 유사한 것으로 보이는 의식불명 및 무동성의 요망되는 약물학적 종점을 유도할 수 있다.

실시예 4

퍼플루오로테트라하이드로피란 (CAS# 355-79-3)은 마취를 유도한다

퍼플루오로테트라하이드로피란 (CAS# 355-79-3)은 1-10% 농도로 마우스에서 직립 반사 손실을 초래하였다.

실시예 5

2,2,3,3,4,5-헥사플루오로테트라하이드로-5-(트리플루오로메틸)-푸란은 마취를 유도한다

2,2,3,3,4,5-헥사플루오로테트라하이드로-5-(트리플루오로메틸)-푸란 (CAS# 133618-59-4 및 CAS# 133618-49-2로부터의 이성질체의 혼합물)은 1-10% 농도로 마우스에서 직립 반사 손실을 초래하였다.

실시예 6

합성법

본원에 기술된 할로겐화된 마취 화합물의 합성을 위한 일반적 합성법은 본 기술분야에 공지되어 있다. 특정 화합물 및 합성법을 일반적으로 기술하는 참조문헌은 하기 표 4에 요약되어 있다.

마취 화합물을 포함하는 할로겐화된 화합물의 일반적 합성법은 예를 들어, 문헌 [Chambers, "Fluorine in Organic Chemistry." WileyBlackwell, 2004. ISBN:978-1405107877; Iskra, "Halogenated Heterocycles: Synthesis, Application and Environment (Topics in Heterocyclic Chemistry)." Springer, 2012. ISBN:978-3642251023; and Gakh, and Kirk, "Fluorinated Heterocycles" (ACS Symposium Series). American Chemical Society, 2009. ISBN:978-0841269538]에 제공되어 있다.

할로겐화된 알콜

할로겐화된 알콜의 합성법은 표 4에 요약되어 있으며, 화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 기술된 할로겐화된 알콜 마취 화합물의 합성에 적용될 수 있다. 할로겐화된 알콜의 합성법을 기술하는 예시적인 참조문헌으로는 비제한적으로, 예를 들어, 문헌 [Mochalina, et al., Akademii Nauk SSSR (1966), 169(6), 1346-9; Delyagina, et al., Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya (1972), (2), 376-80; Venturini, et al., Chimica Oggi (2008), 26(4), 36-38; Navarrini, et al., Journal of Fluorine Chemistry (2008), 129(8), 680-685; Adcock, et al., Journal of Fluorine Chemistry (1987), 37(3), 327-36; Cantini, et al., Ital. Appl. (2007), IT 2007MI1481 A1 20071023; Marraccini, et al., Eur. Pat. Appl. (1990), EP 404076 A1; Adcock, et al., Journal of Organic Chemistry (1973), 38(20), 3617-18; Aldrich, et al., Journal of Organic Chemistry (1964), 29(1), 11-15; Weis, et al., Industrial & Engineering Chemistry Research (2005), 44(23), 8883-8891; Arimura, et al., Journal of Chemical Research, Synopses (1994), (5), 202-3; Du, et al., Journal of the American Chemical Society (1990), 112(5), 1920-6; Galimberti, et al., Journal of Fluorine Chemistry (2005), 126(11-12), 1578-1586; and Navarrini, et al., Eur. Pat. Appl. (2004), EP 1462434 A1]을 포함한다. 일반적으로, 플루오르화된 알콜은 예를 들어, 문헌 [Navarrini, et al., Journal of Fluorine Chemistry (2008), 129(8), 680-685]에 기술된 직접 하이포플루오라이트 첨가 및 역 하이포플루오라이트 첨가의 기법을 이용하여 합성될 수 있다.

전형적인 직접 하이포플루오라이트 첨가에서, 하이포플루오라이트 스트림은 과다 올레핀 하에 작동하기 위해 세미-배치식 방법으로 요망되는 온도하에 유지된 올레핀 용액으로 버블링될 수 있다. 첨가 반응기는 외부 용기에 의해 냉각된 250 ml American Iron and Steel Institute (AISI) 316 스테인레스 강철로 표준 치수 설계될 수 있다. 반응기는 방출 바닥 밸브 및 2개의 공급 튜브로 실현될 수 있다. 반응기의 헤드에는 오프-가스 스트림을 수집하기 위한 방출 튜브 및 기계적/자성 전달 교반 시스템이 장착될 수 있다. 첨가 반응기의 공급물 및 오프-가스는 온-라인으로 예를 들어, 적외선 (IR), 가스 크로마토그래피-열전도성 검출기 (GC-TCD) 및 가스 크로마토그래피-적외선 (GC-IR)을 통해 분석될 수 있다. 첨가 말기에, 반응기는 약 30 min 동안 4 nL/h의 헬륨으로 스트립핑될 수 있으며, 용기를 비우고, 생성 혼합물은 예를 들어, 가스 크로마토그래피 (GC), GC-질량 분석법 (MS) e 핵 자기 공명 (NMR) ¹⁹F를 통해 분석하였다. 미가공 반응 혼합물은 대기압 또는 진공하에서 증류될 수 있다.

통상적인 역 하이포플루오라이트 첨가시, 요망되는 온도에서 과량의 하이포플루오라이트를 작업시키기 위해 하이포플루오라이트의 용액으로 올레핀의 스트림을 버블링(bubbling)시켰다. 반응은 둘 모두의 시약의 연속 공급과 함께 연속 교반되는 탱크 반응기(CSTR)에서 수행될 수 있다. 반응기에 용매가 충전되고, 요망되는 온도에서 냉각되고, CF₃OF(2.35 nL/h), He(2.5 nL/h), COF₂(0.3 nL/h)를 포함하는 가스상 스트림이 올레핀 첨가 시작 전에 반응기에 공급(예를 들어, 약 12분 동안)된다. 올레핀의 첨가 후, 안전성 이유로 인해, 반응기를 열기 전에 잔여 하이포플루오라이트를 강제로 제거하였다. 벌크로부터 대부분의 과적하된 하이포플루오라이트를 제거하기 위해, 액체상은 -80 내지 -90℃의 온도에서 약 30분 동안 4 nL/h의 헬륨의 스트림으로 스트리핑(stripping)될 수 있고, 이후 -80 내지 -90℃ 범위 내의 온도를 유지하면서 남아있는 미량의 하이포플루오라이트를 제거하기 위해 2 ml의 CFCl=CFCl이 반응기에 첨가될 수 있다. 미량의 CF₃OF는 CFCl=CFCl과 완전히 반응하여 CF₃O-CFCl-CF₂Cl을 생성시킨다.

할로겐화된 사이클로펜탄 및 사이클로헥산

할로겐화된 사이클로펜탄 및 사이클로헥산에 대한 합성 계획은 표 4에 요약되어 있으며, 이는 화학식 V 및 VI의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 할로겐화된 사이클로펜탄 및 사이클로헥산 마취 화합물의 합성에 적용될 수 있다. 할로겐화된 사이클로펜탄 및 할로겐화된 사이클로헥산의 합성을 기재하는 예시적인 참고문헌은, 예를 들어, 문헌[Imura, et al., Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2001), JP 2001261594A; Heitzman, et al., Journal of the Chemical Society (1963), 281-9; Sekiya, Akira; et al., PCT Int. Publ. WO 96/00707 A1, Sekiya, et al., Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1996), JP 08143487 A; .Rao, et al, PCT Int. Publ. WO 93/05002 A2; Burdon, et al., Journal of the Chemical Society (1965), (April), 2382-91; Yamada, et al., Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1999), JP 11292807 A; Otsuki, Petrotech (Tokyo, Japan) (2005), 28(7), 489-493; Takada, et al., Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2002), JP 2002241325 A; Suzuki, et al., Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2001), JP 2001247494 A; Sekiya, et al., Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2001), JP 2001240567 A; Kim, et al., Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2001), JP 2001240569 A; Sakyu, et al., Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2000), JP 2000247912 A; Saku, et al, Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2000), JP 2000226346 A; Yamada, et al., PCT Int. Publ. WO 99/50209 A1; Yamada, et al., PCT Int. Publ. WO 99/33771 A1; Sekiya, et al., PCT Int. Publ. WO 98/51650 A1; Banks, et al., Journal of the Chemical Society [Section] C: Organic (1968), (5):548-50; Stepanov, et al., Russian Journal of Organic Chemistry (2010), 46(9):1290-1295; Saku, et al., Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2000), JP 2000226346 A; Sekiya, et al., PCT Int. Publ. WO 98/51650 A1; Sekya, et al., Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1996), JP 08143487 A; Yamada, et al., PCT Int. Publ. WO 94/07829 A1; Anton, PCT Int. Publ. WO 91/13846 A1; Bielefeldt, et al., Eur. Pat. Appl. (1991), EP 442087 A1; Bielefeldt, et al., Ger. Offen. (1989), DE 3735467 A1; 및 Evans, et al., Journal of the Chemical Society (1963), (Oct.), 4828-34]을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로, 플루오르화된 사이클로펜탄 및 플루오르화된 사이클로헥산은, 예를 들어, 문헌[Evans, et al., Journal of the Chemical Society (1963), (Oct.), 4828-34; Burdon, et al., Journal of the Chemical Society (1965), (April), 2382-91]에 기되된 기술을 이용하여 합성될 수 있다.

할로겐화된 사이클로펜탄 또는 할로겐화된 사이클로헥산은, 예를 들어, 문헌[Evans, et al., Journal of the Chemical Society (1963), (Oct.), 4828-34]에 기재된 바와 같이 리튬 알루미늄 하이드라이드를 이용한 할로겐화된 사이클로알켄의 환원에 의해 합성될 수 있다. 이러한 접근법에서, (폴리)플루오로사이클로알켄은 에테르 중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드와 혼합되어 첨가-제거 공정에서 여로 종의 (폴리)플루오로사이클로알켄을 생성시킨다. 이들 (폴리)플루오로사이클로알켄은 특성규명될 수 있고, 여러 (폴리)플루오로사이클로알칸 및 관련 화합물이 이들로부터 제조될 수 있다. 제거는 상기 시스템의 가장 중요한 반응이고, 시스-E2-공정에 대한 가능한 경로이다. 폴리플루오로사이클로알켄과 리튬 알루미늄 무수물의 반응을 위해, (폴리)플루오로사이클로알켄이 -20℃에서 디에틸 에테르 중 리튬 알루미늄 하이드라이드의 교반된 현탁액에 적가된다. 최초 반응이 진정되는 경우, 용액이 환류된 후, -20℃로 냉각되고, 50% v/v 황산이 적가된 후, 침전물이 남아있지 않을 때까지 물이 적가된다. 건조된(MgSO₄) 에테르성 용액은 유리 헬릭스로 패킹된 진공-재킷화된 컬럼(1'x1½")을 통해 증발되어, (폴리)플루오로사이클로알켄(180 g.)의 혼합물을 남기고, 이는 분취용 가스 크로마토그래피(컬럼 타입 B, 100℃, N₂ 유량 60 l./hr.)에 의해 분리된다. 상기 방식으로 제조된 1H-노나플루오로사이클로헥센은 트리톨릴 포스페이트-키절구어(kieselguhr)(1:3)로 패킹된 타입 A의 컬럼에서의 두번째 가스-크로마토그래피 분리에 의해 제거될 수 있는 미량의 에테르를 함유하였다. (폴리)플루오로사이클로알켄의 이중결합은, 예를 들어, 플루오르화 코발트를 이용한 플루오르화, 또는 대기압에서의 촉매 수소화반응에 의해 용이하게 포화되어 상응하는 요망되는 (폴리)플루오로사이클로알칸을 생성시킬 수 있다. (폴리)플루오로사이클로알켄 (폴리)플루오로사이클로알칸의 특성규명은, 예를 들어, 산화, NMR 분광법, 질량분석법, 알칼리에 대한 내성, 및 가스 크로마토그래피를 포함하는 표준 방법을 이용하여 수행될 수 있다.

상응하는 (폴리)플루오로사이클로알칸을 생성시키기 위한 플루오르화 코발트를 이용한 사이클로알카디엔의 증기상 플루오르화 및 (폴리)플루오로사이클로알켄으로부터 시작하고 플루오르화 코발트로 플루오르화시킨 후 리튬 알루미늄 하이드라이드를 이용하여 환원시키는 (폴리)플루오로사이클로알칸의 대안적 합성은, 예를 들어, 문헌[Heitzman, et al., Journal of the Chemical Society (1963), 281-9]에 기재되어 있다. 사이클로알카디엔의 증기상 플루오르화를 위해, 사이클로알카디엔이 190℃-250℃에서 유지되는 코발트 트리플루오라이드를 함유하는 반응기에 공급된다. 생성물은 고체 이산화탄소에 의해 냉각된 구리 트랩에 수거되고, 반응기 내의 임의의 잔여물은 가벼운 질소 스트림에 의해 트랩으로 들어간다. 전체 생성물은 얼음물로 부어지고, 소듐 수소 카르보네이트 용액으로 세척된다. 투명한 유기층이 분리되고, 수지가 폐기된다. 조합된 생성물은 Dixon 거즈 고리(1/16" x 1/16")로 패킹된 진공-재킷화된 컬럼(4' x 1")을 통해 증류된다. 증류는 분석 가스 크로마토그래피에 의해 조절된다. (폴리)플루오로사이클로알칸, 상응하는 (폴리)플루오로사이클로알켄의 합성을 위해, (폴리)플루오로사이클로알켄은 먼저 염소화된 후, 환원된다. 염소화를 위해, 올레핀 및 액체 염소는 -78℃에서 응축기가 장비된 석영 플라스크에서 4시간 동안 자외선 광으로 조사된다. 과량의 염소는 생성물을 수성 소듐 수소 카르보네이트(10% w/v)를 이용하여 세척함으로써 제거된다. (폴리)클로로플루오로사이클로알칸 생성물은 건조(P₂O₅)되고, 증류되고, 이는 가스 크로마토그래피 및 적외선 분광법에 의해 분석될 수 있다. 환원을 위해, 건성 에테르 중 (폴리)클로로플루오로사이클로알칸 생성물이 0℃에서 건성 에테르 중 리튬 알루미늄 하이드라이드의 교반된 현탁액에 첨가된다. 장치에는 -78℃로 냉각된 응축기가 장비되어 있다. 15℃에서 5시간의 교반 후, 물의 조심스러운 첨가 후, 고체를 용해시키기 위한 염산(10% v/v)의 첨가에 의해 변경되지 않은 리튬 알루미늄 하이드라이드가 0℃에서 파괴된다. 에테르성 층은 컬럼(2' x ¼")을 통해 증류되고, 잔여물이 가스 크로마토그래피 및 적외선 분광법에 의해 분석될 수 있다.

상응하는 (폴리)플루오로사이클로알켄으로의 염소의 첨가 후, 리튬 알루미늄 하이드라이드 환원에 의한 (폴리)플루오로사이클로알칸의 합성은, 예를 들어, 문헌[Burdon, et al., Journal of the Chemical Society (1965), (April), 2382-91]에 기재되어 있다. 염소화를 위해, (폴리)플루오로사이클로알켄은 자외선 조사의 존재하에서 과량의 염소와 혼합된다. 환원을 위해, 건성 에테르 중 (폴리)클로로플루오로사이클로알칸이 0℃에서 건성 에테르 중 리튬 알루미늄 하이드라이드의 교반된 용액에 2시간에 걸쳐 첨가된다. 반응 혼합물은 추가 2시간 동안 교반된 후, 과량의 리튬 알루미늄 하이드라이드가 50% 황산을 이용하여 일반적인 방식으로 파괴된다. 유리 헬릭스가 패킹된 6 in. 컬럼을 통한 건조(MgSO₄) 에테르 층의 증류는 잔여물을 남긴다. 잔여물 내의 종은 분취 규모의 가스 크로마토그래피[예를 들어, 컬럼 4.8 m. x 35 mm. 직경, 디노닐 프탈레이트-키절구어(1:2)로 패킹됨; 온도 98℃ N₂, 유량 11 l./hr.]에 의해 분리될 수 있다. 용리된 성분은 적외선 분광법(IR) 및/또는 NMR에 의해 분석될 수 있다.

할로겐화된 디옥산

할로겐화된 디옥산에 대한 합성 계획은 표 4에 요약되어 있으며, 이는 화학식 III의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 할로겐화된 디옥산 마취 화합물의 합성에 적용될 수 있다. 할로겐화된 디옥산의 합성을 기재하는 예시적인 참고문헌은, 예를 들어, 문헌[Krespan, et al., PCT Int. Appl. (1991), WO 91/04251; Krespan, et al., Journal of Organic Chemistry (1991), 56(12), 3915-23; Coe, et al., Journal of Fluorine Chemistry (1975), 6(2), 115-28; Burdon, et al., U.S. Patent No. 3,883,559; Burdon, et al., Tetrahedron (1971), 27(19), 4533-51; Adcock, et al., Journal of Fluorine Chemistry (1980), 16(3), 297-300; Dodman, et al., Journal of Fluorine Chemistry (1976), 8(3), 263-74; Meinert, et al., Journal of Fluorine Chemistry (1992), 59(3), 351-65; Berenblit, et al., Zhurnal Prikladnoi Khimii (Sankt-Peterburg, Russian Federation) (1980), 53(4), 858-61; Lagow, et al., U.S. Patent No. 4,113,435; Berenblit, et al., Zhurnal Prikladnoi Khimii (Sankt-Peterburg, Russian Federation) (1975), 48(10), 2206-10; Adcock, et al., Journal of Organic Chemistry (1975), 40(22), 3271-5; Abe, et al., Jpn. Tokkyo Koho (1974), JP 49027588B; Berenblit, et al. Zhurnal Organicheskoi Khimii (1974), 10(10), 2031-5; Adcock, et al., Journal of the American Chemical Society (1974), 96(24), 7588; Abe, et al., Bulletin of the Chemical Society of Japan (1973), 46(8), 2524-7; 및 Sianesi, et al., Ger. Offen. (1972), DE 2111696A]을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로, 플루오르화된 디옥산은, 예를 들어, 문헌[Burdon, et al., Tetrahedron (1971), 27(19), 4533-51]에 기재된 바와 같이 코발트 트리플루오라이드(CoF₃) 또는 포타슘 테트라플루오로코발테이트 상에서 디옥산을 플루오르화시킴으로써 합성될 수 있다. 폴리플루오로디옥센은 일반적으로, 예를 들어, 문헌[Coe, et al., Journal of Fluorine Chemistry (1975), 6(2), 115-28]에 기재된 바와 같이 적절한 폴리플루오로디옥산의 탈플루오르화반응에 의해 합성될 수 있다.

예를 들어, 문헌[Burdon, et al., Tetrahedron (1971), 27(19), 4533-51]에 의해 기재된 바와 같은 CoF₃ 상에서의 디옥산의 통상적인 플루오르화에서, 디옥산은 N₂의 스트림(10 dm³/hr)에서 100℃에서 CoF₃의 교반된 베드로 통과된다(장치는 문헌[Bohme, Br. Dtsch. Chem. Ges. 74:248 (1941) 및 Bordwell, et al., J Amer Chem Soc 79:376 (1957)]에 기재되어 있다). 모든 디옥산이 반응기로 들어간 후(약 3시간), N₂ 스트림은 추가 2시간 동안 지속된다. 생성물은 -78℃에서 트래핑(trapping)되고, 얼음물에 부어진다. 분리는 60℃에서 저장시 테트라플루오로디옥산의 결정을 침전시키는 담황색 액체를 발생시킨다. 다수(예를 들어, 4회)의 상기 플루오르화로부터의 생성물은 수성 NaHCO₃로 세척되고, Dixon 거즈 고리(1/16" x 1/16")로 패킹된 2' 진공 재킷화된 유리 컬럼 상으로 P₂O₅로부터 증류된다. 수거된 분획은, 예를 들어, 분석용 가스-액체 크로마토그래피(GLC)에 의해 추가로 분리될 수 있고, 예를 들어, GLC, IR, MS 및/또는 NMR에 의해 분석될 수 있다.

예를 들어, 문헌[Burdon, et al., Tetrahedron (1971), 27(19), 4533-51]에 의해 기재된 바와 같은 KCoF₄ 상에서의 디옥산의 통상적인 플루오르화에서, 디옥산은 KCoF₄의 가열(230℃)되고 교반된 베드 상에서 N₂의 스트림(10 dm³/hr) 내로 통과된다(장치는 문헌[Burdon, et al., J. Chem Soc. 2585 (1969)에 기재되었다). 첨가는 약 3시간 걸리며, N₂ 스트림은 이후 2시간 동안 지속된다. 생성물은 -78℃로 냉각된 구리 트랩 내에 수거되고, 물로 세척되고, 건조되어, 미정제 물질이 생성된다. 미정제 생성물 또는 이의 샘플은, 예를 들어, 분석용 가스-액체 크로마토그래피(GLC)에 의해 추가로 분리될 수 있고, 예를 들어, GLC, IR, MS 및/또는 NMR에 의해 분석될 수 있다.

예를 들어, 문헌[Burdon, et al., Tetrahedron (1971), 27(19), 4533-51]에 의해 기재된 바와 같은 AlF₃ 상에서의 폴리플루오로디옥산의 통상적인 이성화에서, 디옥산은 유리 칩 상에 지지된 분말인 AlF₃로 패킹된 가열된(각각의 경우에서 언급된 온도) 유리 튜브(12" x 3/4")를 통해 N₂의 스트림(1.5 dm³/hr) 내로 통과된다. 생성물은 액체 공기에서 냉각된 트랩 내에 수거된다. 폴리플루오로디옥산은 약 390℃ 내지 약 490℃의 범위 내의 상승된 온도에서 이성화된다. 이성화된 생성물은, 예를 들어, 분석용 가스-액체 크로마토그래피(GLC)에 의해 추가로 분리될 수 있고, 예를 들어, GLC, IR 및/또는 NMR에 의해 분석될 수 있다.

할로겐화된 디옥솔란

할로겐화된 디옥솔란에 대한 합성 계획은 표 4에 요약되어 있으며, 이는 화학식 IV의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 할로겐화된 디옥솔란 마취 화합물의 합성에 적용될 수 있다. 할로겐화된 디옥솔란의 합성을 기재하는 예시적인 참고문헌은, 예를 들어, 문헌[Kawa, et al., Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2000), JP 2000143657A; Russo, et al., Eur. Pat. Appl. (1999), EP 937720 A1; Russo, et al., Journal of Fluorine Chemistry (2004), 125(1), 73-78; Navarrini, et al., Journal of Fluorine Chemistry (1995), 71(1), 111-17; Navarrini, et al., Eur. Pat. Appl. (1992), EP 499158A; Navarrini, et al., Eur. Pat. Appl. (1995), EP 683181 A1; Muffler, et al., Journal of Fluorine Chemistry (1982), 21(2), 107-32; Anton, et al., PCT Int. Appl. (1991), WO 9109025 A2; Berenblit, et al., Zhurnal Organicheskoi Khimii (1974), 10(10), 2031-5; Berenblit, et al., Zhurnal Prikladnoi Khimii (Sankt-Peterburg, Russian Federation) (1975), 48(10), 2206-10; Prager, Journal of Organic Chemistry (1966), 31(2), 392-4; Throckmorton, Journal of Organic Chemistry (1969), 34(11), 3438-40; Sianesi, et al., Ger. Offen. (1972), DE 2111696 A; 및 Navarrini, et al., Eur. Pat. Appl. (1991), EP460948A2]을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로, 플루오르화된 디옥솔란은, 예를 들어, 문헌[Navarrini, et al., J Fluorine Chem 71:111-117 (1995)]에 의해 기재된 바와 같이 할로겐화된 알켄으로 비스-(플루오록시)디플루오로메탄(BDM)의 첨가, 또는, 예를 들어, 문헌[Muffler, et al., J Fluorine Chem 21:107-132 (1982)]에 의해 기재된 바와 같이 클로로알콕시플루오로카르보닐 할라이드 또는 케톤과 플루오라이드 이온의 반응에 의해 합성될 수 있다.

예를 들어, 문헌[Navarrini, et al., J Fluorine Chem 71:111-117 (1995)]에 의해 기재된 바와 같은 할로겐화된 알켄으로의 비스-(플루오록시)디플루오로메탄(BDM)의 첨가를 위한 통상적인 반응에서, 반연속 또는 연속 시스템이 사용될 수 있다. 반연속 시스템을 위한 일반 절차에서, 약 -196℃ 내지 25℃의 범위 내의 온도에서 유지된 기계적 교반기, 환류 응축기, 열전지, 내부 플런징 파이프가 장비된 유리 반응기(예를 들어, 문헌[Navarrini, et al., 상기]의 표 1)에 CFCl₃, CF₂Cl₂ 중 올레핀의 0.2-5 M 용액(50-300 ml) 또는 순수한 올레핀이 충전된다. 1:5 비로 He로 희석된 비스(플루오록시)디플루오로메탄의 유동(보통, 시간 당 약 1리터 유량)이 이후 올레핀의 90%가 전환될 때까지 반응기로 공급된다. 첨가 종료시, 미량의 미반응된 CF₂(OF)₂를 제거하기 위해 헬륨이 반응 혼합물을 통해 버블링된다. 디옥솔란은 HMS 500 C Spaltrohr Fischer 장치를 이용하여 분별 증류법을 통해 분리된다. 연속 시스템을 위한 일반 절차에서, He(시간 당 약 2 리터) 및 올레핀(시간 당 36 mmol)으로 희석된 시간 당 약 0.4 리터의 유량의 비스(플루오록시)디플루오로메탄이 올레핀의 10^-1 내지 10^-2 M 용액을 함유하고, 자기 유입 기계 교반기, 환류 냉각기, 열전지 및 내부 플런징 파이프가 장비된 다중목(multi-neck) 유리 반응기로 약 -196℃ 내지 25℃의 범위 내의 온도에서 동시에 그러나 별개로 공급된다(문헌[Navarrini, et al., 상기]의 표 1 참조). 4시간 동안 시약을 공급한 후, 미량의 미반응된 CF₂(OF)₂를 제거하기 위해 헬륨이 반응 혼합물을 통해 버블링된다. 반응 혼합물은 분별 증류법에 의해 정제될 수 있다. 반응 생성물은 적절한 경우 -50℃, -80℃, -100℃, -120℃ 및 -196℃로 냉각된 트랩을 통해 분리될 수 있다. 각각 -50℃, -60℃, -75℃, -100℃, -105℃, -112℃, -120℃ 및 -196℃로 냉각된 트랩을 통해 -100℃ 내지 -120℃에서 수거된 혼합물의 추가 증류는, 예를 들어, -75℃, -100℃, -112℃ 트랩 내에 순수한 디옥솔란의 수거를 가능케 한다. 수거된 디옥솔란 생성물은, 예를 들어, GLC, IR, MS 및/또는 NMR에 의해 분석될 수 있다.

할로겐화된 피란

할로겐화된 피란에 대한 합성 계획은 표 4에 요약되어 있으며, 이는 화학식 VII의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 할로겐화된 테트라하이드로피란 마취 화합물의 합성에 적용될 수 있다. 할로겐화된 피란의 합성을 기재하는 예시적인 참고문헌은, 예를 들어, 문헌[Abe, et al., Journal of Fluorine Chemistry (1979), 13(6), 519-30; Abe, et al., Journal of Fluorine Chemistry (2005), 126(3), 325-332; Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1980), JP 55051084 A; Abe, et al., Journal of Fluorine Chemistry (1979), 13(6), 519-30; Abe, et al., Journal of Fluorine Chemistry (1978), 12(1), 1-25; GB Pat. No. 862538; Sander, et al., (1959), DE 1069639; GB Pat No. 718318; Abe, et al., Journal of Fluorine Chemistry (1979), 13(6), 519-30; Abe, et al., Bulletin of the Chemical Society of Japan (1976), 49(7), 1888-92; Wang, Organic Reactions (Hoboken, NJ, United States) (1985), vol. 34; Dmowski, et al., Polish Journal of Chemistry (1978), 52(1), 71-85; Hasek, et al., Journal of the American Chemical Society (1960), 82, 543-51; Abe, et al., Journal of Fluorine Chemistry (2005), 126(3), 325-332; Moldavsky, et al., Journal of Fluorine Chemistry (1998), 87(1), 111-121; Nishimura, et al., Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1989), JP 01249728 A; Nishimura, Eur. Pat. Appl. (1988), EP 271272 A2; Abe, et al., Journal of Fluorine Chemistry (1979), 13(6), 519-30; De Pasquale, Journal of Organic Chemistry (1973), 38(17), 3025-30; Abe, et al., Jpn. Tokkyo Koho (1973), JP 48012742 B; Henne, et al., Journal of the American Chemical Society (1952), 74, 5420-2; Kauck, et al., (1952), US Pat. No. 2594272; 및 Zapevalova, et al., Zhurnal Organicheskoi Khimii (1977), 13(12), 2573-4]을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로, 플루오르화된 피란은 디올을 퍼플루오르화 이염기 에스테르로 환원시키고, 디올을 에테르로 고리화시키고, 고리 에테르를 염소화시켜 퍼할로겐화된 고리 에테르를 생성시킨 후, 퍼할로겐화된 고리 에테르를 플루오르화시켜 요망되는 퍼플루오르화된 고리 에테르를 생성시킴으로써 합성될 수 있다. 통상적으로, 퍼플루오르화된 이염기 에스테르의 디올로의 환원을 위해, 퍼플루오르화된 이염기 에스테르는 건성 에테르 중 LiAlH₄로 환원되어 디올이 생성된다. 디올은, 예를 들어, 벤젠으로부터 재결정화될 수 있다. 고리화를 위해, 글리콜 및 농축된 황산의 혼합물(10 g. 또는 0.1 mole)은 약 185℃ 내지 약 250℃의 범위 내의 온도에서 오일 배쓰 내에서 유지된다. 증류된 고리 에테르는, 예를 들어, Drierite로 건조될 수 있고, 재증류될 수 있다. 고리 에테르의 염소화를 위해, 고리 에테르는 태양등 또는 UV 램프로 조명된 석영 플라스크 내에 배치된다. 염소는 2일 동안 버블링된다. 환류 응축기에 부착된 얼음 냉각된 트랩은 유입된 물질을 포획하며, 이는 때때로 복귀된다. 퍼플루오르화된 고리 에테르를 생성시키기 위한 고리 에테르의 플루오르화를 위해, 고리 에테르 및 SbF₃Cl₂는 강철 밤(steel bomb) 내에서 24시간 동안 155℃에서 가열된다. 압력은 약 230 p.s.i.로 상승되고, 실온으로의 냉각시에 약 50 p.s.i.로 하락된다. 이러한 압력은 미가공 퍼플루오르화된 고리 에테르를 수거하는 Dry Ice 트랩으로 방출된다. 더 큰 고리를 위해, 2단계 절차가 적용될 수 있다. 고리 에테르 및 SbF₃Cl₂는 진탕과 함께 450 ml. 강철 밤 내에서 7시간 동안 125℃로 가열된다. 압력은 약 75 p.s.i.로 상승된다. 온도는 16시간 동안 160℃로 상승되고, 이는 압력을 280 p.s.i.로 상승시킨다. 냉각 후, 가벼운 분획이 증류에 의해 수거된다. 가벼운 분획 및 SbF₃Cl₂는 밤(bomb) 내에서 5시간 동안 160℃에서 진탕된다. 압력은 약 320 p.s.i.로 상승된다. 냉각 후, 미정제 생성물의 반복된 증류는 요망되는 퍼플루오르화된 고리 에테르를 생성시킨다. 이러한 퍼플루오르화된 고리 에테르는 미량의 안티몬 염을 제거하기 위해 2개의 10% HCl 버블러를 통한 통과에 의해 정제될 수 있고, 불포화된 불순물을 제거하기 위해 H₂SO₄ 농축될 수 있고, 최종적으로 P₂O₅로부터 증류될 수 있다. 정제된 물질은, 예를 들어, GLC, IR, MS 및/또는 NMR에 의해 분석될 수 있다.

할로겐화된 푸란

할로겐화된 푸란에 대한 합성 계획은 표 4에 요약되어 있으며, 이는 화학식 VI의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 할로겐화된 테트라하이드로푸란 마취 화합물의 합성에 적용될 수 있다. 할로겐화된 푸란의 합성을 기재하는 예시적인 참고문헌은, 예를 들어, 문헌[Chepik, et al., Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya (1991), (11), 2611-18; Abe, et al., Journal of Fluorine Chemistry (1979), 13(6), 519-30; Abe, et al., Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1978), JP53025552A; Abe, et al., Jpn. Tokkyo Koho (1976), JP 51045594 B; Abe, et al., Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1976), JP 51082257 A; Abe, et al., Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1975), JP 50106955 A; Abe, et al., Jpn. Tokkyo Koho (1973), JP 48012742 B; Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1981), JP 56142877 A.; Abe, et al., Journal of Fluorine Chemistry (1979), 13(6), 519-30; Abe, et al., Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1978), JP 53124259 A; Burdon, et al., Journal of Fluorine Chemistry (1991), 51(2), 179-96; 및 Abe, et al., Bulletin of the Chemical Society of Japan (1976), 49(7), 1888-92]을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로, 플루오르화된 푸란은, 예를 들어, 전기화학 플루오르화, 또는 테트라플루오로코발테이트(III) 및/또는 코발트 트리플루오라이드로의 테트라하이드로푸란의 노출에 의해 생성될 수 있다.

통상적인 전기화학 플루오르화 반응은, 예를 들어, 문헌[Abe and Nagase, J Fluorine Chem 13:519-530 (1979)]에 의해 기재되어 있다. 사용될 수 있는 전해 전지는 문헌[Abe, et al., J Fluorine Chem 12:1 (1978); 및 Abe, et al., J Fluorine Chem 12:359 (1976)]에 기재되어 있다. 플루오르화되는 화합물(예를 들어, 푸란)은 1 리터의 전기화학적으로 정제된 무수 수소 플루오라이드를 함유한 전지 내로 충전되며, 생성된 용액은 전지 전압이 9.0 V까지 신속히 상승될 때까지 437분(234Ahr)의 기간에 걸쳐 3.5 A/dm²의 애노드 전류 밀도, 5.0~6.2 V의 전지 전압, 및 약 5-6℃의 전지 온도를 이용한 플루오르화에 적용된다. 먼저, 저온 트랩(-196℃) 내에 수거된 생성물은 저온 증류 단위의 트랩을 이용하여 적어도 2개의 분획으로 대략적으로 나누어진다. 이후, 상기 분획의 생성물의 조성물은, 예를 들어, 분석용 가스-액체 크로마토그래피(GLC)에 의해 추가로 분리될 수 있고, 예를 들어, GLC, IR, MS 및/또는 NMR에 의해 분석될 수 있다.

테트라플루오로코발테이트(III) 및/또는 코발트 트리플루오라이드에 의한 플루오르화를 위한 통상적 반응은, 예를 들어, 문헌[Burdon, et al., Journal of Fluorine Chemistry (1991), 51(2), 179-96]에 기재되어 있다. 포타슘 테트라플루오로코발테이트(III)에 의한 플루오르화를 위해, 테트라하이드로푸란은 3시간 동안 200℃에서 표준 교반된 반응기(1.2m x 15cm i.d.; 6 Kg KCoF₄)를 통해 통과된다. 반응기는 질소(1.5시간 동안 시간 당 15 리터)로 퍼징되고, 트랩 내용물은 물로 세척된다. 건조된 미정제 생성물은, 예를 들어, GLC, IR, MS 및/또는 NMR에 의해 분석될 수 있다. 코발트 트리플루오라이드에 의한 플루오르화를 위해, 미정제 생성물은 3시간 동안 유사한 반응기(1.3m x 18cm i.d.; 10 Kg의 CoF₃로 패킹됨)로 액체 밀봉을 통해 통과된다. 온도는 약 120-150℃의 범위 내로 유지된다. 질소 청소(2시간 동안 시간 당 25 리터) 후, 저온 트랩(-78℃)의 내용물이 얼음 상에 부어지고, 물로 세척된다. 조합된 생성물은 세척(수성 소듐 바이카르보네이트, 및 이후 물)되고, 건조(MgSO₄, 및 이후 P₂O₅)된다. 일부는 GLC에 의한 분석과 함께 1 m 진공-재킷화된 스피닝 밴드 컬럼을 통해 분획적으로 증류될 수 있다. 수득된 분획은 분취용 GLC(예를 들어, 불꽃-이온화 검출기를 갖는 Pye Series 104 기계; 튜브 패킹, Chromasorb P 30-60(1:4) 상 Ucon L.B. 550X; 분석 튜브, 1.7m x 4mm i.d.; 반-분취용 튜브, 9.1m x 7mm i.d.)에 의해 추가로 분리되어 각각의 생성물의 순수한 샘플이 생성될 수 있다. 적절하거나 요망되는 바와 같이, 플루오르화된 생성물은 이성화될 수 있다. 이온화에 사용된 장치는 알루미늄 플루오라이드 및 작은 유리구의 1:1 혼합물로 패킹된 전기적으로 가열된 경질 유리 튜브(320mm x 25mm i.d.)일 수 있다. 사용 전, 이는 24시간 동안 280℃로 가열되고, 이 동안 질소의 느린 스트림이 통과된다. 420℃에서의 튜브 온도와 함께, 플루오르화된 생성물은 질소 스트림 내에서 30분 동안 통과된다. 이성화된 생성물 및 이성화되지 않은 생성물은, 예를 들어, 분석용 가스-액체 크로마토그래피(GLC)에 의해 추가로 분리될 수 있고, 예를 들어, GLC, IR, MS 및/또는 NMR에 의해 분석될 수 있다.

본원에 기재된 실시예 및 구체예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 상기 실시예 및 구체예에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 암시될 것이고, 이는 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것이 이해된다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적상 이들의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.

Claims

대상자에게 호흡 계통을 통해서, 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않는 유효량의 화학식(V)의 화합물 또는 화학식(V)의 화합물들의 혼합물을 투여하여 대상자에게서 마취를 유도함을 포함하여 대상자에게서 마취를 유도하는 방법:

상기 식에서,
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H, X, CX₃, CHX₂, CH₂X 및 C₂X₅로부터 선택되고;
X는 할로겐이다.
제1항에 있어서, X가 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, X가 F인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
a) 사이클로펜탄, 5-클로로-1,1,2,2,3,3,4,4-옥타플루오로- (CAS# 362014-70-8);
b) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,4,4,5-옥타플루오로- (CAS# 773-17-1);
c) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,3,4,5-옥타플루오로- (CAS# 828-35-3);
d) 사이클로펜탄, 1,1,2,3,3,4,5-헵타플루오로- (CAS# 3002-03-7);
e) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,3,4,4-옥타플루오로- (CAS# 149600-73-7);
f) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,4,5-헵타플루오로- (CAS# 1765-23-7);
g) 사이클로펜탄, 1,1,2,3,4,5-헥사플루오로- (CAS# 699-38-7);
h) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,3,4-헵타플루오로- (CAS# 15290-77-4);
i) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,4-헥사플루오로- (CAS# 199989-36-1);
j) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,3-헥사플루오로- (CAS# 123768-18-3); 및
k) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3-펜타플루오로- (CAS# 1259529-57-1)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
c) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,3,4,5-옥타플루오로- (CAS# 828-35-3);
e) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,3,4,4-옥타플루오로- (CAS# 149600-73-7); 및
h) 사이클로펜탄, 1,1,2,2,3,3,4-헵타플루오로- (CAS# 15290-77-4)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
대상자에게 호흡 계통을 통해서, 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않는 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 화학식(I)의 화합물들의 혼합물을 투여하여 대상자에게서 마취를 유도함을 포함하여 대상자에게서 마취를 유도하는 방법:

상기 식에서,
n은 0 내지 4이고,
R¹은 H이고;
R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H, X, CX₃, CHX₂, CH₂X 및 C₂X₅로부터 선택되고;
X는 할로겐이다.
제6항에 있어서, X가 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐인 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, X가 F인 방법.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
a) 메탄올, 1-플루오로-1-[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에톡시]- (CAS # 1351959-82-4);
b) 1-부탄올, 4,4,4-트리플루오로-3,3-비스(트리플루오로메틸)- (CAS# 14115-49-2);
c) 1-부탄올, 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로- (CAS# 3056-01-7);
d) 1-부탄올, 2,2,3,4,4,4-헥사플루오로-3-(트리플루오로메틸)- (CAS# 782390-93-6);
e) 1-부탄올, 3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)- (CAS# 90999-87-4);
f) 1-펜탄올, 1,1,4,4,5,5,5-헵타플루오로- (CAS# 313503-66-1); 및
g) 1-펜탄올, 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,5-운데카플루오로- (CAS# 57911-98-5)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
대상자에게 호흡 계통을 통해서, 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않는 유효량의 화학식(II)의 화합물 또는 화학식(II)의 화합물들의 혼합물을 투여하여 대상자에게서 마취를 유도함을 포함하여 대상자에게서 마취를 유도하는 방법:

상기 식에서,
n은 1 내지 3이고,
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H, X, CX₃, CHX₂, CH₂X 및 C₂X₅로부터 선택되고;
X는 할로겐이다.
제10항에 있어서, X가 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐인 방법.
제10항 또는 제11항에 있어서, X가 F인 방법.
제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
a) 에탄, 1,1,2-트리플루오로-1,2-비스(트리플루오로메톡시)- (CAS# 362631-92-3);
b) 에탄, 1,1,1,2-테트라플루오로-2,2-비스(트리플루오로메톡시)- (CAS# 115395-39-6);
c) 에탄, 1-(디플루오로메톡시)-1,1,2,2-테트라플루오로-2-(트리플루오로메톡시)- (CAS# 40891-98-3);
d) 에탄, 1,1,2,2-테트라플루오로-1,2-비스(트리플루오로메톡시)- (CAS# 378-11-0);
e) 에탄, 1,2-디플루오로-1,2-비스(트리플루오로메톡시)- (CAS# 362631-95-6);
f) 에탄, 1,2-비스(트리플루오로메톡시)- (CAS# 1683-90-5);
g) 프로판, 1,1,3,3-테트라플루오로-1,3-비스(트리플루오로메톡시)- (CAS# 870715-97-2);
h) 프로판, 2,2-디플루오로-1,3-비스(트리플루오로메톡시)- (CAS# 156833-18-0);
i) 프로판, 1,1,1,3,3-펜타플루오로-3-메톡시-2-(트리플루오로메톡시)- (CAS# 133640-19-4;
j) 프로판, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(플루오로메톡시메톡시)- (CAS# 124992-92-3); 및
k) 프로판, 1,1,1,2,3,3-헥사플루오로-3-메톡시-2-(트리플루오로메톡시)- (CAS# 104159-55-9)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
대상자에게 호흡 계통을 통해서, 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않는 유효량의 화학식(III)의 화합물 또는 화학식(III)의 화합물들의 혼합물을 투여하여 대상자에게서 마취를 유도함을 포함하여 대상자에게서 마취를 유도하는 방법:

상기 식에서,
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H, X, CX₃, CHX₂, CH₂X 및 C₂X₅로부터 선택되고;
X는 할로겐이다.
제14항에 있어서, X가 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐인 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, X가 F인 방법.
제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
a) 1,4-디옥산, 2,2,3,3,5,6-헥사플루오로- (CAS# 362631-99-0);
b) 1,4-디옥산, 2,3-디클로로-2,3,5,5,6,6-헥사플루오로- (CAS# 135871-00-0);
c) 1,4-디옥산, 2,3-디클로로-2,3,5,5,6,6-헥사플루오로-, 트랜스- (9CI) (CAS# 56625-45-7);
d) 1,4-디옥산, 2,3-디클로로-2,3,5,5,6,6-헥사플루오로-, 시스- (9CI) (CAS# 56625-44-6);
e) 1,4-디옥산, 2,2,3,5,6,6-헥사플루오로- (CAS# 56269-26-2);
f) 1,4-디옥산, 2,2,3,5,5,6-헥사플루오로- (CAS# 56269-25-1);
g) 1,4-디옥산, 2,2,3,3,5,6-헥사플루오로-, 트랜스- (9CI) (CAS# 34206-83-2);
h) 1,4-디옥산, 2,2,3,5,5,6-헥사플루오로-, 시스- (9CI) (CAS# 34181-52-7);
i) p-디옥산, 2,2,3,5,5,6-헥사플루오로-, 트랜스- (8CI) (CAS# 34181-51-6);
j) 1,4-디옥산, 2,2,3,5,6,6-헥사플루오로-, 시스- (9CI) (CAS# 34181-50-5);
k) p-디옥산, 2,2,3,5,6,6-헥사플루오로-, 트랜스- (8CI) (CAS# 34181-49-2);
l) 1,4-디옥산, 2,2,3,3,5,6-헥사플루오로-, (5R,6S)-rel- (CAS# 34181-48-1);
m) 1,4-디옥산, 2,2,3,3,5,5,6-헵타플루오로- (CAS# 34118-18-8); 및
n) 1,4-디옥산, 2,2,3,3,5,5,6,6-옥타플루오로- (CAS# 32981-22-9)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
대상자에게 호흡 계통을 통해서, 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않는 유효량의 화학식(IV)의 화합물 또는 화학식(IV)의 화합물들의 혼합물을 투여하여 대상자에게서 마취를 유도함을 포함하여 대상자에게서 마취를 유도하는 방법:

상기 식에서,
R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H, X, CX₃, CHX₂, CH₂X 및 C₂X₅로부터 선택되고;
X는 할로겐이다.
제18항에 있어서, X가 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐인 방법.
제18항 또는 제19항에 있어서, X가 F인 방법.
제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
a) 1,3-디옥솔란, 2,4,4,5-테트라플루오로-5-(트리플루오로메틸)- (CAS# 344303-08-8);
b) 1,3-디옥솔란, 2-클로로-4,4,5-트리플루오로-5-(트리플루오로메틸)- (CAS# 344303-05-5);
c) 1,3-디옥솔란, 4,4,5,5-테트라플루오로-2-(트리플루오로메틸)- (CAS# 269716-57-6);
d) 1,3-디옥솔란, 4-클로로-2,2,4-트리플루오로-5-(트리플루오로메틸)- (CAS# 238754-29-5);
e) 1,3-디옥솔란, 4,5-디클로로-2,2,4,5-테트라플루오로-, 트랜스- (9CI) (CAS # 162970-78-7);
f) 1,3-디옥솔란, 4,5-디클로로-2,2,4,5-테트라플루오로-, 시스- (9CI) (CAS# 162970-76-5);
g) 1,3-디옥솔란, 4-클로로-2,2,4,5,5-펜타플루오로- (CAS# 139139-68-7);
h) 1,3-디옥솔란, 4,5-디클로로-2,2,4,5-테트라플루오로- (CAS# 87075-00-1);
i) 1,3-디옥솔란, 2,4,4,5-테트라플루오로-5-(트리플루오로메틸)-, 트랜스- (9CI) (CAS# 85036-66-4);
j) 1,3-디옥솔란, 2,4,4,5-테트라플루오로-5-(트리플루오로메틸)-, 시스- (9CI) (CAS# 85036-65-3);
k) 1,3-디옥솔란, 2-클로로-4,4,5-트리플루오로-5-(트리플루오로메틸)-, 트랜스- (9CI) (CAS# 85036-60-8);
l) 1,3-디옥솔란, 2-클로로-4,4,5-트리플루오로-5-(트리플루오로메틸)-, 시스- (9CI) (CAS# 85036-57-3);
m) 1,3-디옥솔란, 2,2-디클로로-4,4,5,5-테트라플루오로- (CAS# 85036-55-1);
n) 1,3-디옥솔란, 4,4,5-트리플루오로-5-(트리플루오로메틸)- (CAS# 76492-99-4);
o) 1,3-디옥솔란, 4,4-디플루오로-2,2-비스(트리플루오로메틸)- (CAS# 64499-86-1);
p) 1,3-디옥솔란, 4,5-디플루오로-2,2-비스(트리플루오로메틸)-, 시스- (9CI) (CAS# 64499-85-0);
q) 1,3-디옥솔란, 4,5-디플루오로-2,2-비스(트리플루오로메틸)-, 트랜스- (9CI) (CAS# 64499-66-7);
r) 1,3-디옥솔란, 4,4,5-트리플루오로-2,2-비스(트리플루오로메틸)- (CAS# 64499-65-6);
s) 1,3-디옥솔란, 2,4,4,5,5-펜타플루오로-2-(트리플루오로메틸)- (CAS# 55135-01-8);
t) 1,3-디옥솔란, 2,2,4,4,5,5-헥사플루오로- (CAS# 21297-65-4); 및
u) 1,3-디옥솔란, 2,2,4,4,5-펜타플루오로-5-(트리플루오로메틸)- (CAS# 19701-22-5)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
대상자에게 호흡 계통을 통해서, 유효량의 1,1,2,2,3,3,4,4-옥타플루오로-사이클로헥산 (CAS# 830-15-9)을 투여하여 대상자에게서 마취를 유도함을 포함하여 대상자에게서 마취를 유도하는 방법.
대상자에게 호흡 계통을 통해서, 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않는 유효량의 화학식(VI)의 화합물 또는 화학식(VI)의 화합물들의 혼합물을 투여하여 대상자에게서 마취를 유도함을 포함하여 대상자에게서 마취를 유도하는 방법:

상기 식에서,
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H, X, CX₃, CHX₂, CH₂X 및 C₂X₅로부터 선택되고;
X는 할로겐이다.
제23항에 있어서, X가 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐인 방법.
제23항 또는 제24항에 있어서, X가 F인 방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
a) 푸란, 2,3,4,4-테트라플루오로테트라하이드로-2,3-비스(트리플루오로메틸)- (CAS# 634191-25-6);
b) 푸란, 2,2,3,3,4,4,5-헵타플루오로테트라하이드로-5-(트리플루오로메틸)- (CAS# 377-83-3);
c) 푸란, 2,2,3,3,4,5,5-헵타플루오로테트라하이드로-4-(트리플루오로메틸)- (CAS# 374-53-8);
d) 푸란, 2,2,3,4,5-펜타플루오로테트라하이드로-5-(트리플루오로메틸)-, (2a,3ß,4a)- (9CI) (CAS# 133618-53-8);
e) 푸란, 2,2,3,4,5-펜타플루오로테트라하이드로-5-(트리플루오로메틸)-, (2a,3a,4ß)- (CAS# 133618-52-7);
f) 푸란, 2,2,3,4,5-펜타플루오로테트라하이드로-5-(트리플루오로메틸)-, (2α,3β,4α)- (9CI) (CAS# 133618-53-8);
g) 푸란, 2,2,3,4,5-펜타플루오로테트라하이드로-5-(트리플루오로메틸)-, (2α,3α,4β)- (9CI) (CAS# 133618-52-7);
h) 푸란, 2,2,3,3,5,5-헥사플루오로테트라하이드로-4-(트리플루오로메틸)- (CAS# 61340-70-3);
i) 푸란, 2,3-디플루오로테트라하이드로-2,3-비스(트리플루오로메틸)- (CAS# 634191-26-7);
j) 푸란, 2-클로로-2,3,3,4,4,5,5-헵타플루오로테트라하이드로- (CAS# 1026470-51-8);
k) 푸란, 2,2,3,3,4,4,5-헵타플루오로테트라하이드로-5-메틸- (CAS# 179017-83-5);
l) 푸란, 2,2,3,3,4,5-헥사플루오로테트라하이드로-5-(트리플루오로메틸)-, 트랜스- (9CI) (CAS# 133618-59-4); 및
m) 푸란, 2,2,3,3,4,5-헥사플루오로테트라하이드로-5-(트리플루오로메틸)-, 시스- (9CI) (CAS# 133618-49-2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
대상자에게 호흡 계통을 통해서, 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않는 유효량의 화학식(VII)의 화합물 또는 화학식(VII)의 화합물들의 혼합물을 투여하여 대상자에게서 마취를 유도함을 포함하여 대상자에게서 마취를 유도하는 방법:

상기 식에서,
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H, X, CX₃, CHX₂, CH₂X 및 C₂X₅로부터 선택되고;
X는 할로겐이다.
제27항에 있어서, X가 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐인 방법.
제27항 또는 제28항에 있어서, X가 F인 방법.
제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
a) 2H-피란, 2,2,3,3,4,5,5,6,6-노나플루오로테트라하이드로-4- (CAS # 71546-79-7);
b) 2H-피란, 2,2,3,3,4,4,5,5,6-노나플루오로테트라하이드로-6-(트리플루오로메틸)- (CAS# 356-47-8);
c) 2H-피란, 2,2,3,3,4,4,5,6,6-노나플루오로테트라하이드로-5-(트리플루오로메틸)- (CAS# 61340-74-7);
d) 2H-피란, 2,2,6,6-테트라플루오로테트라하이드로-4-(트리플루오로메틸)- (CAS# 657-48-7);
e) 2H-피란, 2,2,3,3,4,4,5,5,6-노나플루오로테트라하이드로-6-메틸- (CAS# 874634-55-6);
f) 퍼플루오로테트라하이드로피란 (CAS# 355-79-3);
g) 2H-피란, 2,2,3,3,4,5,5,6-옥타플루오로테트라하이드로-, (4R,6S)-rel- (CAS# 362631-93-4); 및
h) 2H-피란, 2,2,3,3,4,4,5,5,6-노나플루오로테트라하이드로- (CAS# 65601-69-6)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제6항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 약 1.1 mM 미만 및 약 0.016 mM 초과의 몰 수 용해도(molar water solubility)를 지니는 방법.
제6항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 GABA_A 수용체를 강화시키지만, NMDA 수용체를 억제하지 않는 방법.
제6항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 대상자가 포유동물인 방법.
제6항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 대상자가 인간인 방법.
제6항 내지 제30항 중 어느 한 항에서 사용되는 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 포함하며, 화합물 또는 화합물들의 혼합물의 흡입 또는 폐 전달을 위해서 제형화되는 조성물.
a) 마취제의 몰 수 용해도를 측정하고;
b) 약 1.1 mM 미만의 몰 수 용해도를 지니는 마취제를 선택하는데, 그러한 마취제가 GABA_A 수용체를 선택적으로 강화시키고 NMDA 수용체를 억제하지 않아서 NMDA 수용체를 억제시키지 않으면서 GABA_A 수용체를 우선적으로 활성화시키거나 강화시키는 마취제가 선택되게 함을 포함하여, NMDA 수용체를 억제시키지 않으면서 GABA_A 수용체를 우선적으로 활성화시키거나 강화시키는 마취제를 선택하는 방법.
a) 마취제의 몰 수 용해도를 측정하고;
b) 약 1.1 mM 초과의 몰 수 용해도를 지니는 마취제를 선택하는데, 그러한 마취제가 GABA_A 수용체를 강화시키고 NMDA 수용체를 억제하는 것 둘 모두를 수행해서 GABA_A 수용체를 강화시키고 NMDA 수용체를 억제하는 것 둘 모두를 수행하는 마취제가 선택되게 함을 포함하여, GABA_A 수용체를 강화시키고 NMDA 수용체를 억제하는 것 둘 모두를 수행하는 마취제를 선택하는 방법.
제36항 또는 제37항에 있어서, 마취제가 흡입용 마취제인 방법.
제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 마취제가 할로겐화된 알코올, 할로겐화된 디에테르, 할로겐화된 디옥산, 할로겐화된 디옥솔란, 할로겐화된 사이클로펜탄, 할로겐화된 사이클로헥산, 할로겐화된 테트라하이드로푸란 및 할로겐화된 테트라하이드로피란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 마취제가 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않는 방법.
제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 마취제가 제6항 내지 제32항 중 어느 한 항의 방법에서 투여되는 화합물로부터 선택되는 방법.
제36항에 있어서, 마취제가 노난, 미다졸람(midazolam), 디아제팜(diazepam), 운데칸올(undecanol), 에토미데이트(etomidate), 1,2-디클로로헥사플루오로사이클로부탄, 및 이들의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제37항에 있어서, 마취제가 세보플루란(sevoflurane), 프로포폴, 케타민, 이소플루란(isoflurane), 엔플루란(enflurane), 디조실핀(dizocilpine), 데스플루란(desflurane), 할로탄(halothane), 사이클로프로판, 클로로포름, 2,6-디메틸페놀, 메톡시플루란, 디에틸 에테르, 아산화질소, 에탄올 및 이들의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
마취제의 몰 수 용해도가 마취제-민감성 수용체에 대한 소정의 용해도 역치 농도(solubility threshold concentration) 위에 있는지 또는 그 아래에 있는지를 측정함을 포함하여, 마취제-민감성 수용체에 대한 마취제의 특이성을 측정하는 방법으로서,
약 1.2 mM 미만의 몰 수 용해도를 지니는 마취제가 Na_v 채널을 억제하지 않지만, NMDA 수용체를 억제하고, 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2P)을 강화시키고, 글리신 수용체를 강화시키고, GABA_A 수용체를 강화시킬 수 있으며;
약 1.1 mM 미만의 몰 수 용해도를 지니는 마취제가 Na_v 채널을 억제하지 않거나 NMDA 수용체를 억제하지 않지만, 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2P)을 강화시키고, 글리신 수용체를 강화시키고, GABA_A 수용체를 강화시킬 수 있으며;
약 0.26 mM 미만의 몰 수 용해도를 지니는 마취제가 Na_v 채널을 억제하지 않거나, NMDA 수용체를 억제하지 않거나, 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2P) 전류를 강화시키지 않지만, 글리신 수용체를 강화시키고, GABA_A 수용체를 강화시킬 수 있으며;
약 68 μM 미만의 몰 수 용해도를 지니는 마취제가 Na_v채널을 억제하지 않거나, NMDA 수용체를 억제하지 않거나, 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2P) 전류를 강화시키지 않거나, GABA_A 수용체를 강화시키지 않지만, 글리신 수용체를 강화시킬 수 있어서; 마취제-민감성 수용체에 대한 마취제의 특이성을 측정하는 방법.
제43항에 있어서, 마취제가 제6항 내지 제32항 중 어느 한 항의 방법에서 투여되는 화합물들로부터 선택되는 방법.
마취제의 몰 수 용해도를 마취제가 조절할 수 있는 마취제-민감성 수용체에 대한 소정의 수 용해도 역치 농도 위에 있도록 조절하거나, 마취제의 몰 수 용해도를 마취제가 조절할 수 없는 마취제-민감성 수용체에 대한 소정의 수 용해도 역치 농도 아래에 있도록 조절함을 포함하여, 마취제-민감성 수용체에 대한 마취제의 특이성을 조절하는 방법으로서,
약 1.2 mM 미만의 몰 수 용해도를 지니는 마취제가 Na_v 채널을 억제하지 않지만, NMDA 수용체를 억제하고, 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2P)을 강화시키고, 글리신 수용체를 강화시키고, GABA_A 수용체를 강화시킬 수 있으며;
약 1.1 mM 미만의 몰 수 용해도를 지니는 마취제가 Na_v 채널을 억제하지 않거나 NMDA 수용체를 억제하지 않지만, 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2P)을 강화시키고, 글리신 수용체를 강화시키고, GABA_A 수용체를 강화시킬 수 있으며;
약 0.26 mM 미만의 몰 수 용해도를 지니는 마취제가 Na_v 채널을 억제하지 않거나, NMDA 수용체를 억제하지 않거나, 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2P) 전류를 강화시키지 않지만, 글리신 수용체를 강화시키고, GABA_A 수용체를 강화시킬 수 있으며;
약 68 μM 미만의 몰 수 용해도를 지니는 마취제가 Na_v 채널을 억제하지 않거나, NMDA 수용체를 억제하지 않거나, 2-기공 도메인 칼륨 채널(K_2P) 전류를 강화시키지 않거나, GABA_A 수용체를 강화시키지 않지만, 글리신 수용체를 강화시킬 수 있어서; 마취제-민감성 수용체에 대한 마취제의 특이성을 조절하는 방법.
제45항에 있어서, 마취제가 흡입용 마취제인 방법.
제45항 또는 제46항에 있어서, 마취제가 할로겐화된 알코올, 할로겐화된 디에테르, 할로겐화된 디옥산, 할로겐화된 디옥솔란, 할로겐화된 사이클로펜탄, 할로겐화된 사이클로헥산, 할로겐화된 테트라하이드로푸란 및 할로겐화된 테트라하이드로피란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 마취제가 25℃에서 0.1 이상의 기압(76 mmHg)의 증기압을 지니며, 수소 원자의 수가 탄소 원자의 수를 초과하지 않는 방법.
제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 마취제가 제6항 내지 제32항 중 어느 한 항의 방법에서 투여되는 화합물로부터 선택되는 방법.
제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, , 마취제가 노난, 미다졸람, 디아제팜, 운데칸올, 에토미데이트, 1,2-디클로로헥사플루오로사이클로부탄, 및 이들의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제45항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 마취제가 세보플루란, 프로포폴, 케타민, 이소플루란, 엔플루란, 디조실핀, 데스플루란, 할로탄, 사이클로프로판, 클로로포름, 2,6-디메틸페놀, 메톡시플루란, 디에틸 에테르, 아산화질소, 에탄올 및 이들의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제45항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 마취제가 약 1.1 mM 미만의 몰 수 용해도를 지니도록 조절되고, GABA_A 수용체를 강화시키지만, NMDA 수용체를 억제하지 않는 방법.
제45항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 마취제가 약 1.1 mM 초과의 몰 수 용해도를 지니도록 조절되고, GABA_A 수용체를 강화시키고 NMDA 수용체를 억제하는 것 둘 모두를 수행하는 방법.
제45항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 마취제가 흡입용 마취제의 유사체인 방법.