JP2003522094A - 液体換気及び人工血液のための選択されたｃ１０パーフルオロ炭化水素 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 実験式Ｃ₁₀Ｆ₂₀のパーフルオロアルキルシクロヘキサン及びアルキルシクロペンタン誘導体は、大気圧下で１４４〜１４６℃の範囲内で沸騰し、液体換気及び人工血液におけるガス輸送のための媒質として使用される。単独立体異性体としてのみ存在しうるＣ₁₀Ｆ₂₀の式を持つ化合物が、ガス輸送のための媒質として好ましい。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 １．発明の分野 本発明は、Ｃ−１０パーフルオロ炭化水素（パーフルオロカーボン）を交換媒
質として使用する、哺乳類における生体ガス交換の分野に関する。より詳しくは
、本発明は、その化学構造の故に異性体夾雑物を含まない状態で容易に入手ある
いは精製することができる、Ｃ−１０パーフルオロ炭化水素の生体ガス交換にお
ける使用、主として液体換気における使用に関する。

【０００２】 ２．先行技術の簡単な説明 パーフルオロカーボンが化学的及び生物学的に不活性な物質であり、酸素及び
二酸化炭素を含めて、非常に大量のガスを溶解する特異な能力を持つことは以前
から知られていた。パーフルオロカーボンのこれらの特性を利用して、１９６６
年に早くも、マウスのような実験動物を酸素付加したパーフルオロカーボン液体
媒質中に沈潜させておくと、動物の生命が維持されうることが明らかにされた。

【０００３】 上記のパイオニア的発見は、本願の発明者やその協力者、さらには他の科学者
たちをも、この分野におけるより広汎な研究へと向かわせた。その結果、パーフ
ルオロカーボンは人工血液のガス輸送成分の主要候補物質として、また液体換気
におけるガス交換の媒質として認められることになった。

【０００４】 特に、液体換気は、哺乳類のガス交換すなわち呼吸を表すために用いられる用
語であり、そこでは一定量のガス輸送液が付加されて肺容量の全部あるいは一部
を満たし、またかかる液体の存在が呼吸プロセスを容易にする。「一回（tidal
）液体換気」あるいは「全液体換気」という用語は、哺乳類の肺が、気泡を生じ
させることによってあるいは膜型人工肺を通すことによって酸素付加された液体
で完全に満たされる液体換気を表すために用いられる。実験動物の生命を維持す
るためにパーフルオロ炭化水素を使用する可能性は、最初この方法（動物を液体
媒質に沈潜する）によって明らかにされたが、「全液体換気」が、呼吸補助を必
要とするヒトに関して使用される医学的に認められた方法となる可能性は低いこ
とが、現在当該技術分野において一般的に認められている。

【０００５】 肺の機能的残気量（functional residual volume）だけをパーフルオロカー
ボンで満たし、人工呼吸器を使用してガス交換を補助するというもうひとつの形
態の液体換気は、「部分的液体換気」と称される。部分的液体換気では、哺乳類
の体重１ｋｇ当たり約３０ｍｌのパーフルオロカーボン（又はパーフルオロカー
ボンの混合物）を使用する。

【０００６】 さらにもうひとつの形態は、本願の発明者のひとりが比較的最近提案したもの
であるが、パーフルオロカーボン（又はパーフルオロカーボンの混合物）を肺胞
（肺胞嚢）を満たすためだけに十分な量で付加し、哺乳類を自然に、あるいは人
工呼吸器で補助して呼吸させるという「低容量」あるいは「肺胞」換気である。
この「低容量」法では、哺乳類の体重１キログラム当たり約０．１から約１０ｍ
ｌのパーフルオロカーボン（又はパーフルオロカーボンの混合物）しか使用しな
い。

【０００７】 パーフルオロカーボン媒質中での「液体呼吸」の可能性という１９６６年の発
見によって促された研究により、このテーマの医学的側面に関する多量の学術文
献及び特許文献が刊行されることになった。同時に、「液体呼吸」や「人工血液
」のための適切なパーフルオロカーボンを製造し、選択することについての多量
の文献が発行される結果となった。学術論文、出版物及び特許の実質的なリスト
は、本特許願に関連して提出する「情報開示陳述書」（Information Disclosure
Statement）の中に示す。Pediatric Pulmonology １４：１０２〜１０９（１
９９２）の中のShafferらによる "Liquid Ventilation A State of the Art Rev
iew"（液体換気の技術水準総説）と題する論文は、液体呼吸に関するパーフルオ
ロカーボンの特性を検討し、このテーマに関する参考文献の長大なリストを提供
している。

【０００８】 Biomat．，Art．Cells ＆ Immob．Biotech ２０（２〜４）１０８５〜１０９
９（１９９２）の中のClark Jr．らによる "Response of the rabbit lung as a
criterion of safety for fluorocarbon breathing and blood substitutes"（
フルオロカーボン代用呼吸及び代用血液に関する安全性の判定基準としてのウサ
ギ肺の反応）と題する文献は、液体呼吸及び人工血液における一部のパーフルオ
ロカーボンの使用に関連する深刻な問題として出現してきた過膨張非虚脱性肺症
候群（ＨＮＣＬ）を記述している。簡単に述べると、実験用のウサギにおいて、
またその後他の哺乳類においても、パーフルオロデカリン（Ｆ‐デカリン）及び
ある種の他のパーフルオロカーボンを乳濁液（人工血液）として又は気管内注入
によってウサギに投与したとき、動物が、最終的に致死的となりうる過膨張非虚
脱性肺を発現する傾向があることが認められた。過膨張非虚脱性肺は、肺葉が胸
郭を完全に充填してしまいコンプライアンスがなくなるため、動物にとって致死
的である。

【０００９】 Biomat．，Art．Cells ＆ Immob．Biotech中の上記論文及び１９９５年１２月
３日〜５日、Washington D．C．でのHot Topics ’９５ in Neonatologyのシ
ンポジウムにおいてClark Jr．らが発表した“Fluorovent（登録商標）：A New
Perfluorocarbon for Liquid Vantilation"（液体換気のための新しいパーフル
オロカーボン）と題するポスターは、液体換気ならびに人工血液における使用に
理想的に適したパーフルオロカーボンの学術的探求を述べている。理想的なある
いは少なくともよりよい適合性に関して挙げられた判定基準は、過膨張肺症候群
が回避されること及び哺乳類へのパーフルオロカーボン投与後の「体内滞留時間
」が許容される程度に短いことである。いかなる場合も慎重でありすぎるという
ことはないので、治療後にはフルオロカーボンが体内から完全に除去されること
が望ましいと考えられる。その代わりに、治療後の完全な除去が不可能であれば
、いずれの場合もパーフルオロカーボンの残存滞留時間はできるだけ短いことが
望ましい。これに関して、哺乳類の体内からフルオロカーボンが排出される主要
機序は肺による放散を通してであることが注目される。この放散による除去の正
確な機序は現在のところ不明であるが、除去の速度はパーフルオロカーボン液の
揮発度（体温での蒸気圧）に関連することが認識されている。上述したように、
治療後にパーフルオロカーボンが哺乳類の体内に過度に残存することは望ましく
ないが、放散／蒸発によって過度に又はあまりに速やかに失われることも、治療
の間にパーフルオロカーボン液の補充が必要となるので望ましくない。当業者に
は容易に理解されるように、放散／蒸発による喪失の速度もパーフルオロカーボ
ン物質の揮発度（体温での蒸気圧）に関連する。

【００１０】 最後に、Biomat.，Art. Cells ＆ Immob．Biotech ２０（２〜４）１０８５〜
１０９９（１９９２）の中のClark Jr．らによる上記論文及びHot Topics ’９
５ in NeonatologyシンポジウムでのClark Jr．らによるポスタープレゼンテー
ションの抄録に示されているように、先行技術では、過膨張非虚脱性肺症候群（
ＨＮＣＬ）の原因も、人工血液あるいは液体換気のいずれで使用されているかに
関わらず、やはりパーフルオロカーボン液の揮発度に関連することを認めてられ
ている。例えば、１４１〜１４２．５℃の沸点を持つパーフルオロデカリン（Ｆ
‐デカリン）は過膨張肺症候群を引き起こすことが知られているが、１６１℃の
沸点を持つパーフルオロメチルデカリン（Ｆ‐メチルデカリン）はそうではない
。しかし、Ｆ‐メチルデカリンは望ましいと考えられるよりもいくぶん長く体内
に残存する。それ故、Biomat.，Art．Cells ＆ Immob．Biotech ２０（２〜４
）１０８５〜１０９９（１９９２）の中の論文は、「許容される体内滞留時間と
適合する最も高い蒸散率、従って蒸気圧を有するパーフルオリネートを見つける
ために」、「１４０℃から１６５℃の間の沸点を持つ」フルオロカーボンの探索
に言及している。上記シンポジウムでのプレゼンテーション抄録は、「液体換気
のための至適パーフルオロカーボン（ＰＦＣ）を見つけるために…」多くのＰＦ
Ｃの特性の評価を述べている。抄録は、「重要な選択基準としての２つの特性‐
沸点に関連する肺の過膨張と速やかな肺放散‐…」と述べている。

【００１１】 下記の説明から明らかになるように、本発明は、過膨張肺症候群及び先行技術
に関連する他の問題を回避し、それ故上記に引用した抄録で言及されている選択
基準に合致するパーフルオロカーボンを提供する。さらに、本発明に従ってさら
にもうひとつの「重要な選択基準」が発見されたが、液体換気及び人工血液にお
ける使用のために提示するパーフルオロカーボンは、新たに提案する判定基準を
も満たしている。

【００１２】 本発明のさらなる背景として出願人は下記を引用する： 代用血液としてのパーフルオロカーボンの使用を述べる、本願の発明者のひと
りに対する米国再発行特許第３３，４５１号； 液体換気における使用にとって理想的な特性バランスを備えたパーフルオロカ
ーボンの探索に関する、本願の発明者のひとりに対する米国特許第３，９１１，
１３８号； 哺乳類の肺の機能的残気量を満たすためにパーフルオロカーボンを使用する液
体呼吸に関しての、Faithfulらに対するＰＣＴ９２／１９２３２及びFuhrmanに
対する米国特許第５，４３７，２７２号； Crit Care Med １９９７、２５巻、第７号、ｐ．１１７９〜１１８６の中
のSmithらによる “Partial liquid vantilation: A comparison using conven
tional and high frequency techniques in an animal model of acute respira
tory failure"（部分的液体換気‐急性呼吸不全の動物モデルにおける従来の手
法と高頻度手法を用いた比較）と題する公表文献、ならびに Mat．Res．Soc．Symp．Proc．１１０巻（１９８９）ｐ．１２９〜１３４の中
のClark，Jr．らによる“Physiological evaluation of fluorocarbon emulsion
s with notes on F-decalin and pulmonary inflation in the rabbit"（フルオ
ロカーボン乳濁液の生理的評価及びウサギにおけるＦ‐デカリンと肺膨張に関す
る草稿）と題する公表文献。

【００１３】 （発明の要旨） 液体換気におけるガス交換媒質として、ならびに人工血液におけるガス交換媒
質としての使用に非常に適したパーフルオロカーボン化合物あるいはパーフルオ
ロ化合物を提供することが本発明の目的である。

【００１４】 特に、液体換気あるいは人工血液におけるガス交換の媒質としての使用が過膨
張肺症候群を引き起こさないように体温で適切な蒸気圧を有しており、またそれ
にもかかわらず、パーフルオロカーボンの治療あるいは使用を中止したあと過度
に体内に残存しない、パーフルオロカーボン化合物あるいはパーフルオロ化合物
を提供することが本発明の目的である。

【００１５】 上記の目的に合致し、且つ、その化学構造の故に単独異性体としてのみ存在し
、実質的に異性体夾雑物を含まない状態で入手することができる、１つのパーフ
ルオロカーボン化合物あるいはいくつかのパーフルオロ化合物を提供することが
本発明のさらなる目的である。

【００１６】 本発明の上記および他の目的及び利益は、Ｃ₁₀Ｆ₂₀の実験式、約５００ダルト
ンの分子量を持ち、さらに式１〜式１０として下記に示す式から選択される化学
構造を有する、液体呼吸及び人工血液におけるガス交換媒質としてのパーフルオ
ロカーボン化合物を選択し、使用することによって達成される：

【００１７】

【化３５】

【化３６】

【化３７】

【化３８】

【化３９】

【化４０】

【化４１】

【化４２】

【化４３】

【化４４】

【００１８】 式１〜式１０において、５又は６員環の中心にあるＦの記号は、対応するシク
ロヘキサンあるいはシクロペンタン環のすべての水素がフッ素で置換されている
ことを表す。言い換えると、Ｆは、その環がパーフルオロ化されていることを示
す。式は、式に示されている化合物の可能なすべての位置、立体（シス及びトラ
ンスのような）及び光学異性体（鏡像異性体：エナンチオマー）を表す。式１０
において、Ｃ₅Ｆ₁₁＊の記号は、パーフルオロペンチル基だけでなく、パーフル
オロアルキル基において総炭素数が５、総フッ素数が１１であるパーフルオロア
ルキル基のあらゆる組み合わせを表す。言い換えると、また式１０における例と
して、Ｃ₅Ｆ₁₁＊の記号は、パーフルオロｎ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、イソブ
チル又はｔ‐ブチル基と組み合わせたＣＦ₃基、あるいはパーフルオロｎ‐プロ
ピル又はイソプロピル基とパーフルオロエチル基の組合せ等を表す。さらに式１
０はまた、これらの化合物の可能なすべての位置、立体及び光学異性体も表す。

【００１９】 液体換気及び人工血液におけるガス交換媒質として本発明に従って使用される
パーフルオロ化合物は常温で液体であり、これらの化合物の使用が過膨張非虚脱
性肺症候群の発現を生じさせないような生理的温度での蒸気圧を持つ。さらに、
蒸気圧、従ってこれらのパーフルオロ化合物の肺からの蒸発／放散速度は、化合
物の使用（治療）を中止したあと化合物が肺から満足しうる程度に除去されるよ
うに、まだ十分に高い。化合物の沸点は約１４４〜１４６℃の範囲内である。好
ましくは、単独異性体形態としてのみ存在し、純粋な又は実質的に純粋な状態を
実現するように他の夾雑物から精製することができるか、若しくは、１以上の異
性体形態で存在しうるが、異性体純度を実現するように容易に精製することがで
きる、特定パーフルオロ化合物を本発明に従って使用する。

【００２０】 （好ましい実施態様の詳細な説明） 図面と共に示す下記の説明は、本発明の好ましい実施態様を説明する。ここで
開示する本発明の実施態様は、発明者が自らの発明を実施する上で最良の形態と
考えるものであるが、本発明のパラメータの範囲内で様々な修正を実現しうるこ
とが理解されるべきである。

【００２１】 本願の「発明の要旨」の欄に示す式１〜式９を参照すれば、これらの式が、ア
ルキル基に合計４個の炭素原子を持つパーフルオロアルキル置換基を含むパーフ
ルオロシクロヘキサン誘導体を表すことは当業者には明白であろう。これに関し
て「パーフルオロ」の語は、当該技術分野において一般的に認められている意味
を持つ、すなわち、炭化水素骨格のすべての水素がフッ素原子で置換されている
ことを意味する。本発明に従って使用されるものを含めて、パーフルオロ炭化水
素が生物学的に不活性であり、無毒性であって、現在知られているかぎりでは、
既知のいずれの哺乳類においても代謝あるいは異化作用の変換を受けないことは
当該技術分野において周知である。不活性であることに加えて、これらの化合物
を生体ガス交換の媒質として使用することを可能にする重要な特性は、酸素及び
二酸化炭素を含めて大量のガスを溶解するという能力である。

【００２２】 式１〜式９は、Ｃ₁₀Ｆ₂₀の実験式を持つパーフルオロシクロヘキシル誘導体の
可能なすべての位置及び立体異性体を表す。数多くの位置異性体が存在すること
は当業者には容易に理解されるであろう。例えば、式１に示すテトラトリフルオ
ロメチル化合物は次の位置異性体をとりうる：パーフルオロ−１，２，３，４−
テトラメチルシクロヘキサン、パーフルオロ−１，２，４，５−テトラメチルシ
クロヘキサン及びパーフルオロ−１，２，３，５−テトラメチルシクロヘキサン
。記述を簡潔にするため、化合物の「パーフルオロ状態」をここでは場合により
「Ｆ」の記号で示す。従って、パーフルオロ−１，２，３，４−テトラメチルシ
クロヘキサンは、「Ｆ−１，２，３，４−テトラメチルシクロヘキサン」と表す
こともできる。

【００２３】 式２に示す化合物に関しては、次の位置異性体が存在しうる：Ｆ−１，２‐ジ
メチル‐３‐エチルシクロヘキサン、Ｆ−１，２‐ジメチル‐４‐エチルシクロ
ヘキサン、Ｆ−１，３‐ジメチル‐２‐エチルシクロヘキサン、Ｆ−１，３‐ジ
メチル‐４‐エチルシクロヘキサン、Ｆ−１，３‐ジメチル‐５‐エチルシクロ
ヘキサン及びＦ−１，４‐ジメチル‐２‐エチルシクロヘキサン。

【００２４】 式３、４及び５に示す置換されて２置換シクロヘキサンについては、それぞれ
３個の位置異性体が可能であり、それらは置換基が１，２、１，３あるいは１，
４（オルト、メタあるいはパラ）位に存在するものである。

【００２５】 式１〜式９に示されているシクロヘキサン環及び式１０に示されているシクロ
ペンタン環の性質の故に、これらの式の化合物にはシス及びトランス異性（立体
異性）、さらには光学異性も存在するので、式は比較的多数の位置異性体、立体
異性体、そして不斉中心又はキラル中心を含む化合物に関しては光学異性体も包
含する。例えば、式３、４及び５に示す２置換化合物はそれぞれ、シス又はトラ
ンス異性体として存在しうる。それ故、式３、４及び５は、可能性のある光学異
性体（鏡像異性体：エナンチオマー）もジアステレオマーも含めずに、合計１８
個の異なる化学種を表す。

【００２６】 しかし、同じ分子量で同じタイプの一般構造を持つ化合物が類似した蒸気圧対
温度プロフィールを有する傾向にあることは、当該技術分野において一般的に知
られている。蒸気圧は直接測定することが難しいが、液体の沸点が直接その揮発
度あるいは蒸気圧に関連することは周知である。それ故、同じ分子量で類似の構
造の化合物は、同じまたは緊密に関連する沸点を持つ傾向にある。これは特にパ
ーフルオロカーボンの分野に当てはまることが知られている。本発明の範囲内に
含まれる化合物の中で、下記の特定化合物に関しては大気圧で測定した沸点が明
らかになっている： Ｆ‐１‐エチル‐２，４‐ジメチルシクロヘキサン（沸点１４６℃）； Ｆ‐１，２，４，５‐テトラメチルシクロヘキサン（沸点１４６℃）； Ｆ‐１，２，３，５‐テトラメチルシクロヘキサン（沸点１４６℃）； Ｆ‐１‐メチル‐４‐イソプロピルシクロヘキサン（沸点１４４℃）；及び Ｆ‐ｎ‐ブチルシクロヘキサン（沸点１４５℃）。

【００２７】 これらからわかるように、上記の例示化合物、ならびに（類推により）本発明
の範囲内のすべての化合物の沸点は、一般に液体換気及び／あるいは人工血液に
おいてガス交換媒質として使用される化合物に良好に適するとみなされる範囲内
（約１４２〜１６０℃）である。この範囲内のパーフルオロ化合物は、過膨張肺
症候群を引き起こさず、許容される速度で蒸発／放散によって哺乳類の体内から
蒸散される。しかし、これらの化合物は治療中急速に蒸発してしまうことはない
ので、過度の補充は必要としないであろう。

【００２８】 液体のサンプルが比較的少量であるときには特に、大気圧で沸点を測定するこ
とは困難であるか又は面倒であるので、液体の「揮発度」を測定するためのより
便利な方法が本発明に従って考案された。後に本明細書の実験の章で詳述するこ
の方法に従って、測定対象の化合物（対象化合物）を、揮発度（沸点及び／又は
蒸気圧対温度プロフィール）がわかっている既知（好ましくは等しい）量の標準
パーフルオロカーボンと混合する。この目的に常用される標準化合物は、大気圧
で１４１℃の沸点を持つＦ‐シス‐デカリンである。２つの液体の混合物を密閉
容器に保持し、液体の上方の「上部空間」を下方の液体と平衡させる。次に「上
部空間」の飽和ガス混合物のサンプルを取り出し、クロマトグラフィーで分析し
て飽和混合物中の２つの成分の比率を分析する。液体が等しい量で混合されたこ
とを条件として、２つの化合物が測定温度（通常は室温）で同じ蒸気圧を有して
いれば、飽和ガス混合物中の化合物の量も等しいことになる。従って、上部空間
の飽和ガス混合物中の２つの成分の比率は試験する液体の揮発度／蒸気圧の測定
を提供し、さらに大気圧での沸点を得るための外挿の根拠を提供する。

【００２９】 上記に概要を述べ、下記で詳述する「上部空間」の飽和ガス比実験によれば、
本発明に従った５個の例示Ｃ₁₀Ｆ₂₀パーフルオロカーボン全部が、室温でＦ‐シ
ス‐デカリンよりも有意に低い蒸気圧を持つことが明らかになり、液体換気及び
人工血液におけるこれらの化合物の使用は過膨張肺症候群を引き起こさないであ
ろうことが示唆された。

【００３０】 本発明に従って好ましく使用されるＣ₁₀Ｆ₂₀パーフルオロカーボンは、純粋な
物質あるいは実質的に異性体を含まない実質的に純粋な物質を実現するために、
式１〜式１０で表される化合物の中から選択される。異性体化合物は、位置異性
体であるか立体異性体（シス、トランスあるいはジアステレオマーのような）で
あるかに関わらず、しばしば実質的な量で分離するのが難しいことはよく知られ
ているので、このことは実用目的にとって重要である。ガスクロマトグラフィー
（ＧＣ）あるいは高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のような現在の洗練
された分析手法はしばしば物質中の異性体の存在を「検出する」ことができるが
、分取スケールでの異性体の分離はより困難な作業であることが多い。さらに、
治療あるいはヒトでの実験的使用においてさえも、薬剤あるいは関連医薬品の使
用を許可する適用法令及び当局による規制は、使用する物質あるいは化合物の組
成物のある程度の純度とそれについての情報を要求する。異性体化合物の混合物
について動物及びヒトにおける適切な相の実験を実施して規制上の承認を獲得す
るまでには、純粋な「単一化学種」物質に関して同じことを行う場合よりもはる
かに時間と費用がかかる。さらに、製造や検査の段階においても、異性体混合物
の品質管理はしばしば単一単位化合物よりも難しい。

【００３１】 上記の理由や他の関連する理由から、液体換気及び人工血液において下記の化
合物を使用することは本発明に従って好ましい： Ｆ‐ｎ‐ブチルシクロヘキサン（式６）； Ｆ‐（２‐メチルプロピル）シクロヘキサン（式７、イソブチル）； Ｆ‐（１‐メチルプロピル）シクロヘキサン（式８、ｓｅｃ‐ブチル）； Ｆ‐ｔ‐ブチルシクロヘキサン（式９）； Ｆ‐１，１‐ジエチルシクロヘキサン（式１１）； Ｆ‐１‐メチル‐１‐ｎ‐プロピルシクロヘキサン（式１２）； Ｆ‐１‐メチル‐１‐イソ‐プロピルシクロヘキサン（式１３）； Ｆ‐１‐ペンチルシクロペンタン（式１４）； Ｆ‐１‐メチル‐１‐ブチルシクロペンタン（式１５）； Ｆ‐１‐エチル‐１‐プロピルシクロペンタン（式１６）。

【００３２】 式１４、１５及び１６においてペンチル、ブチル及びプロピル基はすべて該基
の可能な位置異性体を表す、例えば「プロピル」はｎ‐プロピルとイソ‐プロピ
ルを表し、「ブチル」はｎ‐ブチル、ｔ‐ブチル及び１‐メチルプロピルと２‐
メチルプロピル基を表す。しかし、混合物の使用ではなく単一化学種のみの使用
が好ましい。

【００３３】

【化４５】

【化４６】

【化４７】

【化４８】

【化４９】

【化５０】

【００３４】 その化学構造から容易に確かめられるように、式６〜９及び式１１〜１６の好
ましい化合物は単独位置異性体であり、これらの化合物についてはシス及びトラ
ンス異性はありえない。式８の化合物と式１４及び１５の範囲内の一部の化合物
は、１又はそれ以上のキラル中心を持ち、それ故鏡像異性体及び一部はジアステ
レオマー形態で存在する。しかし鏡像異性体は、ラセミ混合物の化合物がしばし
ば規制目的上許容されるとみなされることから、試験及び規制認可の過程で位置
異性体と同程度の問題を生じさせるとは考えられない。またクロマトグラフィー
や他の多くの分析手法において、クロマトグラフィーが「キラルカラム」を含ま
ないかぎり、ラセミ混合物は分割されない。

【００３５】 本発明に従った現在最も好ましいＣ₁₀Ｆ₂₀化合物は次のものである： Ｆ‐ｔ‐ブチルシクロヘキサン（式９）； Ｆ‐１，１‐ジエチルシクロヘキサン（式１１）；及び Ｆ‐ネオペンチルシクロペンタン（式１７）

【化５１】

【００３６】 本発明において使用されるＣ₁₀Ｆ₂₀化合物、特に式６〜９及び式１１〜１６に
示す好ましい化合物は、ファーネスでの三フッ化コバルトとの反応のような周知
の手法によって、同族炭化水素から合成することができる。Ｆ−ｔｅｒｔ．−ブ
チルシクロヘキサンの製造方法は、参照してここに組み込まれる米国特許第４，
４５３，０２８号に記載されている。Ｃ₁₀Ｆ₂₀シクロヘキサン誘導体の合成のた
めのさらなる方法は、やはり参照してここに組み込まれる米国特許第５，３００
，５２８号、同第４，１０５，７９８号及び同第５，０９３，４３２号に記載さ
れている。一般的に言えば、パーフルオロカーボンの合成は、参照してここに組
み込まれる、Milos HudlickyとAttila Ｅ．Pavlath編、American Chemical Soci
ety（１９９５）発行 "Chemistry of Organic Fluorine Compound II. A Critic
al Review"（有機フッ素化合物の化学ＩＩ。批評総説）の中に詳述されている。
三フッ化コバルトフッ素化の基本的手法は米国特許第２，６３１，１７０号に記
載されている。希釈フッ素ガスを用いた液相フッ素化の基本的手法は米国特許第
５，０９３，４３２号に記載されている。米国特許第２，６３１，１７０号及び
同第５，０９３，４３２号は参照してここに組み込まれる。

【００３７】 本発明に従って、Ｃ₁₀Ｆ₂₀化合物、特に式６〜９及び式１１〜１６の好ましい
実施態様、さらに特定すると最も好ましい実施態様は、液体呼吸及び人工血液に
おけるガス交換の媒質として使用される。これらのガス交換媒質は、現在の技術
水準に従って、すなわち「全」又は「一回」液体換気、「部分的」液体換気及び
「低容量」（肺胞）換気において使用できる。例えば、本発明に従って選択した
化合物は、参照してここに組み込まれる米国特許第５，４３７，２７２号（Fuhr
man）に開示されている方法と装置に従って、哺乳類の「肺の機能的残気量」を
満たすために使用できる。

【００３８】 最近特許された本願の発明者のひとりによる米国特許第５，６７４，９１３号
は、気管を通して肺胞嚢にパーフルオロカーボンを導入することにより、肺に障
害のある哺乳類において正常な呼吸を補助する方法を記述している。本発明に従
って選択したパーフルオロカーボンはまた、この米国特許の方法においても使用
できる。米国特許第５，６７４，９１３号も参照してここに組み込まれる。 人工血液におけるガス交換媒質として、該化合物は、例えば米国再発行特許第
３３，４５１号（参照してここに組み込まれる）に記述されているように、また
技術水準において一般に知られているように使用することができる。

【００３９】 Ｃ₁₀Ｆ₂₀化合物、特に本発明に従ってガス交換の媒質として使用するために選
択される式６〜９及び式１１〜１６の好ましい実施態様の例は、実験動物（ウサ
ギ及びヒヒ）において過膨張肺症候群を引き起こさず、許容される速度で体内か
ら放散される。以下の本願の「特定実施態様」（実験例）の章は、例示化合物に
関して実施した動物試験、ならびに本発明に従って選択した化合物の揮発度を測
定した実験を述べる。

【００４０】 動物試験及び揮発度測定の説明 下記に述べるプロトコール１、２、３及び４に従って動物試験を実施する。 プロトコール１：生存ラットへのパーフルオロカーボン純（ｎｅａｔ）液の気
管内投与 このプロトコールは、気管切開術によって気管に挿入したサイラスティック（
Silastic）カテーテルを通して小動物の肺にパーフルオロカーボン純液を正確に
投与するために特に有用である。以下のプロトコールと実施例は、研究用に飼育
したＲａｔｔｕｓ属のラットに特異的なものである。通常は成熟ＳＤ（Spraque
Dawley）雌ラットを使用する。

【００４１】 非絶食ラットを計量し、エンフルラン、ハロタン又は同様の薬剤のような揮発
性麻酔薬で麻酔する。塩酸ケタミンの食塩水溶液（２５ｍｇ／ｍｌ）を８０ｍｇ
／ｋｇの初回量で腹腔内注射して外科的平面（plane）麻酔法を実施する。適切
な麻酔が保証されるように必要に応じて約２０ｍｇ／ｋｇの追加注射を行う。筋
弛緩のためには、クロルプロマジンの食塩水溶液（２５ｍｇ／ｍｌ）を５ｍｇ／
ｋｇ用量で１回皮下注射する。頚部領域の毛を剃り、皮膚を７０％アルコールで
清浄にして、ベタジンで洗う。

【００４２】 ラットをパッド付き手術台上に仰向けに寝かせ、ラットの頭部をゆるやかに覆
うマスクを通して加湿１００％酸素を投与する。Yellow Springs Instruments，
Co．販売の小動物直腸用Telethermometerプローブおよびメーターを使用して核
心（core）温度をモニターする。加熱ランプを使用して体温を３５〜３７℃の間
に維持する。

【００４３】 手術には滅菌器具を使用する。気管上で頚部に２ｃｍの正中切開を行う。その
下の脂肪と筋肉を切り離して気管を露出させる。細長い滅菌臍帯状（umbilical
）テープを気管の下に通し、２１ゲージの針を用いて甲状腺の下でリングの間に
小さな穴を作る。サイラスティックカテーテルを収容するために必要に応じてメ
スで穴を広げる。次に、２３ゲージのチュービングアダプターを備えた単管腔又
は二重管腔のサイラスティックカテーテルを気管内に約１ｃｍ挿入する。ここで
、酸素流をマスク内ではなくカテーテル内とその周囲に方向付ける。

【００４４】 パーフルオロカーボン純液の重力による肺への流れを促進するため、手術台を
約３０〜４０°持ち上げる。次に、チュービングアダプターに取り付けられてい
るガラス製注射器からカテーテルを通してパーフルオロカーボン純液を約１ｍｌ
／分の速度でゆっくり送出する。同時に酸素を送りこむ。液体の分布を助けるた
め投薬の間ラットを左右に回転させてもよい。２０ｍｌ／ｋｇまでの用量のパー
フルオロカーボン純液をこの方法で肺に注入した。気管カテーテルを取り除き、
台を下げて、気管内に残っているパーフルオロカーボン純液が肺に流れ込むよう
に頭部と頚部を胸部よりわずかに高く保持する。筋層と同様に、５‐０絹糸の単
回縫合を用いて気管の小さな開口部を閉じる。皮膚は４‐０絹糸の連続縫合で閉
じる。その後マスクを使用してラットを加湿１００％酸素下に保持し、回復する
まで観察して、その時点でラットをコロニー内のケージに戻す。

【００４５】 プロトコール２：生存ウサギへのパーフルオロカーボン純液の気管内投与 １．絶食動物を２．５ｍｇ／ｋｇの皮下クロルプロマジン（２５ｍｇ／ｍｌ）
で鎮静させる。 ２．約３０分後、動物を穏やかに拘束し、三方向ストップコックを備えた、Ab
bocath Ｔ‐２２ Gaxl １／４”のようなテフロンカテーテルを必要な耳血管に
挿入する。局所２％リドカインを使用するとカテーテル挿入が容易になる。 ３．動物を３０ｍｇ／ｋｇ用量で静脈内ペントバルビタールナトリウム（通常
生理食塩水中３０ｍｇ／ｍｌ）で麻酔する。 ４．のどを毛を剃り、７０％エチルアルコールとベタジンで消毒する。 ５．切開領域に２％リドカインを浸透させる。 ６．動物を仰向けに寝かせ、喉頭***の下で気管上に１‐２’正中切開を行う
。 ７．筋肉を切開し、気管周囲領域を平滑に切り離す。 ８．気管の分離を助け、気管カニューレを保護するために、気管の下に所定の
長さの滅菌臍帯状テープを通す。 ９．次に気管をリングの間で切断し、滅菌したサイラスティックチューブ（外
径５ｍｍ）を気管支分岐の上部の位置まで気管に挿入する。 １０．パーフルオロカーボン純液を重力によって投与するために、動物の頭部
と肩を高くする。投与の間、滅菌した０．２２ミクロンのフィルターを通してパ
ーフルオロカーボン純液を濾過する。 １１．サイラスティック気管カニューレを取り除き、５‐０絹糸の２回縫合で
気管を閉じる。 １０．気管切開の上にＧｅｌｆｏａｍの小片を置き、筋肉と皮膚を４‐０絹糸
で閉じる。

【００４６】 全処置の間、動物に加湿１００％酸素を投与し、必要に応じて低い維持用量の
静脈内ペントバルビタールを投与する。

【００４７】 プロトコール３：肺にパーフルオロカーボン純液を有するラットからの放散速
度のガスクロマトグラフィー測定 穴をあけたセラミックディスクを入れた酸素導入口と出口のある１リットルの
パイレックスガラス製乾燥器を置き、６００ｍｌ／分の代表的酸素流量に設定し
た、特にデザインしたチャンバーに、ラットを収容する。ディスクの下の磁気撹
拌棒により乾燥器内の大気を撹拌し、乾燥器はグリセロールで封止された蓋を持
つ。

【００４８】 ２０分間平衡させたあと、Humonics Optiflow ６５０デジタル流量計を使用し
てラットチャンバーの出口からのガス流量を測定する。次に、ハミルトンサイド
ポートニードル注射器を用いて、流れの出口からＧＣ分析用サンプルを採集する
。

【００４９】 出口から採取したサンプルを、Hewlett Packard ５８９０ＧＣにおいて長さ２
０フィート×１／８インチのステンレス鋼充填カラム（Chromsorb ＰＡＷ ８０
／１００メッシュで３０％ＳＥ３０）に注入する。アルゴンキャリヤーガス中５
％メタンのヘッド圧を５０ポンド／平方インチに維持し、最終流量を２５ｍｌ／
分とする。電子捕捉型検出器で定量的測定を実施する。Hewlett Packard chemst
ationデータシステムを用いてすべてのデータを収集し、保存する。

【００５０】 測定したラットの放散値を既知の標準と比較して定量を行う。標準は、パーフ
ルオロカーボン純液の０．１〜２マイクロリットル（μｌ）量を密封した１２０
ミリリットル（ｍＬ）血清バイアルに注入して調製する。それを室温で少なくと
も１時間放置して完全に揮発させる。これを「保存標準」（Stock standard）と
称する。保存標準蒸気の１２０μＬ量をとり、２番目の密封１２０ｍＬ血清バイ
アルに注入して、オリジナルの１０００：１希釈を生成する；これを「作業標準
」（working standard）と称する。正確に測った容量の作業標準あるいはラット
チェンバーからの酸素キャリヤーガスをＧＣ装置に交互に注入して定量する。

【００５１】 ラットの呼吸のクロマトグラムからのピーク高（又は面積）、作業標準のクロ
マトグラムからのピーク高（又は面積）、作業標準の既知濃度、及びチャンバー
を通る酸素流量を使用して、放散速度の算定を行い、フルオロカーボン蒸気の放
散速度を１日当りのフルオロカーボンのマイクロリットルとして示す。

【００５２】 添付の図１は、実質的にプロトコール３に従って測定した、ラットにおけるＦ
−１，２，３，５−テトラメチルシクロヘキサン及びＦ−１−エチル−４−イソ
プロピルシクロヘキサン（Ｆ‐メンタン）の放散速度を示す。これらの化合物は
いずれも、液体換気におけるその使用が本発明の範囲内に含まれるＣ₁₀Ｆ₂₀パー
フルオロカーボンである。先に記載したように、実用目的でのこれらの化合物の
沸点は、本発明に従って液体換気及び人工血液において使用されるすべてのパー
フルオロカーボンの沸点と実質的に同じか又は非常に近い。これら２つのＣ₁₀Ｆ ₂₀ パーフルオロ化合物についてグラフに示した放散速度は許容されると考えられ
、動物がパーフルオロカーボンの潜在的な長期作用に接触することは避けられる
であろうことを示唆している。

【００５３】 プロトコール４：ウサギにおける肺過膨張に関する気管内純パーフルオロカー
ボンの試験 体重約１．８〜２．２キログラムの絶食させた、健常で、パスツレラ菌を有さ
ない若齢成熟雌ニュージーランド白色家兎を使用した。ウサギをクロルプロマジ
ンで鎮静し、ケタミンとキシラジンの混合物で麻酔して、酸素呼吸下に保持した
。気管に滅菌軟質サイラスティックチューブを挿入し、臍帯状テープで適切な位
置に安定させる。濾過した純フルオロカーボン（医用グレード）を表に示す用量
でゆっくり投与した。カニューレを取り除き、切開を閉じて、動物をＵＳＤＡ認
可の空調区画で回復させた。注入後４日目に犠牲剖検するまでウサギを頻繁に観
察した。

【００５４】 Ｆ−１−エチル−２，４−ジメチルシクロヘキサン（沸点１４６℃）及びＦ−
１，２，４，５−テトラメチルシクロヘキサン（沸点１４６℃）を用いて実質的
にプロトコール４で述べたように実施した試験の結果は、ウサギにおいて肺過膨
張を引き起こさなかったが、Ｆ‐シス‐デカリン（沸点１４２．５℃）は肺過膨
張を生じさせた。これらの結果を下記の表１に要約する。表にはそれぞれのフル
オロカーボンの用量と試験に使用した動物数も示している。

【００５５】

【表１】 ウサギにおける肺過膨張に関する気管内純液パーフルオロカーボンの試験 ＊ウサギは２匹とも、ケージから移したあとまもなく、４日目の朝に死亡した。

【００５６】 表１に要約した試験をさらに説明すると、Ｆ−デカリンを摂取した動物のうち
数匹は２日目までに肺窮迫の徴候を示したことが注目される。これらの症状は急
速で著しく困難な呼吸を含み、概して、これらの動物は低酸素症及び高炭酸ガス
症であると思われた。剖検ではＦ‐デカリン摂取肺は淡桃色で、種々の度合の過
膨張を示した。Ｆ−１，２，４，５−テトラメチルシクロヘキサン及びＦ−エチ
ルジメチルシクロヘキサンを摂取した動物は窮迫の徴候を示さなかった。剖検で
は、これらの動物の肺は外観上正常と認められ、過膨張していなかった。

【００５７】 ヒヒにおける肺過膨張に関する気管内純パーフルオロカーボンの試験 Ｆ−１‐エチル−４，４−ジメチルシクロヘキサンがヒト以外の霊長類におい
て過膨張を引き起こすか否かを調べるため、体重約３．５〜５キログラムの２頭
の絶食、正常、健康な若齢雌ヒヒに純液を気管内投与した。ＩＡＣＵＣ認可プロ
トコールに従った。手順は、プロトコール４の説明と同様に、ＵＳＤＡ認可霊長
類施設において滅菌条件下で実施した。１頭のヒヒには２ｃｃ／ｋｇ、もう１頭
には４ｃｃ／ｋｇのＦ−１−エチル−２，４−ジメチルシクロヘキサンを気管カ
ニューレを通して投与した。両動物を頻繁に観察したが、注入の間あるいは注入
日以降にも好ましくない反応は認めなかった。動物の体重は増加し、自らの区画
で正常に行動した。２頭を注入後１０週間目に犠牲剖検した。剖検では、肺は外
観上正常と認められ、過膨張していなかった。肺切片の検体検査は異常を示さな
かった。

【００５８】 ガスクロマトグラフィーと電子捕捉検出法を用いてある種のパーフルオロアル
キルシクロヘキサン（Ｃ₁₀Ｆ₂₀）及びシス−パーフルオロデカリン（Ｃ₁₀Ｆ₁₈）
の蒸気相濃度を液相濃度と比較する測定 試験対象のパーフルオロ化液（２００マイクロリットル）を等容量のＦ−デカ
リンのシス異性体（沸点＝１４２．５℃）と混合した。ゴム隔膜とアルミニウム
キャップで密封した１２０ミリリットルのガラス製血清バイアル中で、該液２マ
イクロリットルを蒸発させて、この混合物の保存標準を調製した。この容量は、
液の完全な蒸発が生じるように選択した。揮発後、蒸気１２０マイクロリットル
を清浄な密封１２０ミリリットル血清バイアルに移してこの保存標準を希釈し、
作業標準を作製した。作業標準の２０マイクロリットルサンプルを、電子捕捉検
出器とHewlett‐Packard ５８８０Ａガスクロマトグラフを使用して８０℃のカ
ラム温度で分析した。Hewlett‐Packard chemstationソフトウエアを使用してク
ロマトグラムとピーク高を記録し、印刷した。これにより、試験したＣ₁₀Ｆ₂₀化
合物のそれぞれについて電子捕捉検出器の検定が可能となり、液相中の既知濃度
を用いて使用するパーフルオロ化物に対する検出器の相対的感受性（表中の）Ｒ ₁ を測定することができた。

【００５９】 飽和蒸気相におけるパーフルオロ化物の相対濃度を得るために、５０／５０液
体混合物の上方の上部空間蒸気３０マイクロリットルを清浄な密封１２０ミリリ
ットル血清バイアル中で希釈した。この希釈した上部空間の２０マイクロリット
ルサンプルをガスクロマトグラフで分析した。サンプルの容量と希釈は、非線形
検出器応答に関わる潜在的な問題を避けるため、作業標準と希釈上部空間におけ
るＦ−シス−デカリンのピークが同様の高さになるように選択した。蒸気相のピ
ーク高比、Ｒ₂を、Ｒ₁で割って感受性に関して補正し、液体上方の上部空間にお
けるＦ−シス−デカリンに対するＣ₁₀Ｆ₂₀化合物の相対濃度、Ｒ₂／Ｒ₁；混合物
中の液体の蒸気圧の比較を得た。

【００６０】

【表２】

【００６１】 上記の表２は、本発明に従って使用した５種の個々のＣ₁₀Ｆ₂₀パーフルオロカ
ーボンに関して得た結果を示す。測定したパーフルオロカーボンの各々の化学名
は数字データ上部の肩文字で示している。表２のデータは、５種のＣ₁₀Ｆ₂₀化合
物の蒸気圧がＦシスデカリンの蒸気圧より有意に低いことを明瞭に示している。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ラットからのＦ−１，２，３，５−テトラメチルシクロヘキサン及
びＦ−１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキサン（Ｆ‐メンタン）の放散速
度を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 リチャード・イー・ホフマン アメリカ合衆国45434オハイオ州ビーバー クリーク、ブルックサイド・ドライブ1169 番 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 BA09 MA01 MA04 MA36 MA86 ZA59 ZC21

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式１〜式１０から選択されるパーフルオロカーボン液をガス
   輸送の媒質として使用することを含む、生体系におけるガス輸送を促進する方法
   ： 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 ［式中、シクロアルキル及び環は完全にフッ素化されており、Ｃ₅Ｆ₁₁は総炭素
   数が５で、総フッ素数が１１であるパーフルオロアルキル基のあらゆる組合せを
   表す。］
2. 【請求項２】 ガス輸送の媒質が式１〜式９から選択されるパーフルオロカ
   ーボン液である請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 ガス輸送の媒質が式６〜式９まで及び式１１〜式１７から選
   択されるパーフルオロカーボン液である請求項１に記載の方法。 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】
4. 【請求項４】 ガス輸送の媒質が次の化合物から選択されるパーフルオロカ
   ーボン液である請求項１に記載の方法： Ｆ‐ｔ‐ブチルシクロヘキサン（式９）； Ｆ‐１，１‐ジエチルシクロヘキサン（式１１）；及び Ｆ‐ネオペンチルシクロペンタン（式１７）。
5. 【請求項５】 パーフルオロカーボン液を哺乳類の肺に点滴注入する段階を
   含む請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 一回換気量のパーフルオロカーボンを哺乳類の肺に点滴注入
   する請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】 肺の機能的残気量を満たす量のパーフルオロカーボンを哺乳
   類の肺に点滴注入する請求項５に記載の方法。
8. 【請求項８】 肺胞を満たす量のパーフルオロカーボンを哺乳類の肺に点滴
   注入する請求項５に記載の方法。
9. 【請求項９】 請求項１に規定されたパーフルオロカーボンを含む液体組成
   物を哺乳類の血流に導入する請求項１に記載の方法。
10. 【請求項１０】 式１〜式１０から選択されるパーフルオロカーボン液を哺
    乳類の肺に導入し、哺乳類が呼吸する間、該パーフルオロカーボン液を肺に保持
    することを含む、呼吸補助を必要とする場合に哺乳類において呼吸を補助する方
    法： 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 【化２４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 ［式中、シクロアルキル環は完全にフッ素化されており、Ｃ₅Ｆ₁₁は総炭素数が
    ５で、総フッ素数が１１であるパーフルオロアルキル基のあらゆる組み合わせを
    表す。］
11. 【請求項１１】 パーフルオロカーボン液が式１〜式９から選択される請求
    項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 パーフルオロカーボン液が式６〜式９まで及び式１１〜式
    １７から選択される請求項１０に記載の方法： 【化２８】 【化２９】 【化３０】 【化３１】 【化３２】 【化３３】 【化３４】
13. 【請求項１３】 パーフルオロカーボン液が次の化合物から選択される請求
    項１０に記載の方法： Ｆ‐ｔ‐ブチルシクロヘキサン（式９）； Ｆ‐１，１‐ジエチルシクロヘキサン（式１１）；及び Ｆ‐ネオペンチルシクロペンタン（式１７）
14. 【請求項１４】 一回換気量のパーフルオロカーボン液を哺乳類の肺に導入
    する請求項１０に記載の方法。
15. 【請求項１５】 肺の機能的残気量を満たす量のパーフルオロカーボンを哺
    乳類の肺に点滴注入する請求項１０に記載の方法。
16. 【請求項１６】 肺胞を満たす量のパーフルオロカーボンを哺乳類の肺に点
    滴注入する請求項１０に記載の方法。
17. 【請求項１７】 以下の化合物から成る群から選択されるパーフルオロカー
    ボン液を、呼吸の補助を提供するのに有効な量で哺乳類の肺に導入することを含
    む、呼吸補助を必要とする場合に哺乳類において呼吸を補助する方法： Ｆ‐ｔ‐ブチルシクロヘキサン（式９）； Ｆ‐１，１‐ジエチルシクロヘキサン（式１１）；及び Ｆ‐ネオペンチルシクロペンタン（式１７）
18. 【請求項１８】 パーフルオロカーボン液がＦ‐ｔ‐ブチルシクロヘキサン
    （式９）である請求項１７に記載の方法。
19. 【請求項１９】 パーフルオロカーボン液がＦ‐１，１‐ジエチルシクロヘ
    キサン（式１１）である請求項１７に記載の方法。
20. 【請求項２０】 パーフルオロカーボン液がＦ‐ネオペンチルシクロペンタ
    ン（式１７）である請求項１７に記載の方法。