TW202220993A - Atr抑制劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於適用作ATR激酶之抑制劑的新穎化合物，以及包含此等化合物之醫藥組合物，及藉由投與此等化合物或該等醫藥組合物進行之治療方法。

Description

ATR抑制劑及其用途
本發明一般而言係關於適用作ATR抑制劑之新穎化合物，以及包含此等化合物之醫藥組合物及藉由投與此等化合物或該等醫藥組合物進行之治療方法。
ATR (亦稱為FRAP相關蛋白1；FRP1、MEC1、SCKL、SECKL1)蛋白激酶為參與修復且維持基因體及其穩定性的蛋白質之PI3激酶樣激酶(PIKK)家族之成員。其對複製細胞之成活力至關重要且在S期期間活化以調節複製起點之激發且修復損壞的複製叉。因此，ATR抑制劑有可能成為癌症治療中之有效方式。
儘管ATR抑制劑已取得進展，但此項技術中仍強烈需要研發出具有針對ATR之抑制活性的經改良藥物。
本發明提供能夠抑制ATR蛋白激酶之化合物，包括其立體異構物、醫藥學上可接受之鹽、互變異構物及前驅藥。亦提供使用此類化合物治療各種疾病或病狀(諸如癌症)之方法。
在一個態樣中，本發明提供一種具有式(I')之化合物：
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 Z 1為C或N； Z 2為C或N； Z 3為CR d、N、O、S、S(O)或S(O) 2； Z 4為CH或N； V為直接鍵、視情況經一或多個R e取代之烷基或-N(R a)-； 環A不存在，為3員至6員環烷基、5員至6員雜環基、5員至6員芳基或5員至6員雜芳基； R 1在每次出現時係選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、-S(O) 2(R b)、-S(O)(NH)(R b)及-P(O)(R b) 2； 環B為5員至6員雜環基或5員至6員雜芳基； R 2在每次出現時為鹵素、烷基、鹵烷基或環烷基； R 3為
Figure 02_image005
； R a及R d獨立地為氫、鹵素或烷基； R b為烷基、3員至6員環烷基、5員至6員雜環基、5員至6員芳基或5員至6員雜芳基，其中該環烷基、該雜環基及該雜芳基視情況經一或多個R c取代； R c係選自由以下組成之群：羥基、鹵素、氰基、胺基、烷基、烷氧基及鹵烷基； R e為羥基、鹵素或烷基； n為0、1、2或3；及 m為0、1、2或3。
在一個態樣中，本發明提供一種具有式(I)之化合物：
Figure 02_image007
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 Z 1為C或N； Z 2為C或N； Z 3為CH、N或S； Z 4為CH或N； V為直接鍵或-N(R a)-； 環A不存在，為3員至6員環烷基、5員至6員雜環基、5員至6員芳基或5員至6員雜芳基； R 1為氫、鹵素、烷基、-S(O) 2(R b)或-S(O)(NH)(R b)； 環B為5員至6員雜環基或5員至6員雜芳基； R 2為鹵素、烷基、鹵烷基或環烷基； R 3為
Figure 02_image009
； R a為氫或烷基； R b為烷基、3員至6員環烷基、5員至6員雜環基、5員至6員芳基或5員至6員雜芳基，其中該環烷基、該雜環基及該雜芳基視情況經一或多個R c取代； R c係選自由以下組成之群：羥基、鹵素、氰基、胺基、烷基、烷氧基及鹵烷基； n為0、1、2或3；及 m為0、1、2或3。
在一些實施例中，本發明提供具有選自由以下組成之群之式的化合物：
Figure 02_image011
Figure 02_image013
Figure 02_image015
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供具有選自由以下組成之群之式的化合物：
Figure 02_image017
Figure 02_image019
Figure 02_image021
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供具有選自由以下組成之群之式的化合物：
Figure 02_image023
Figure 02_image025
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物的用途，其用於製造預防或治療癌症之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物，其用於治療癌症。
在另一態樣中，本發明提供一種用於抑制有需要個體之ATR激酶的方法，其包含向該個體投與有效量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物。
現將詳細參考本發明之某些實施例，其實例在隨附結構及式中說明。雖然本發明將結合所列舉之實施例描述，但應瞭解其不欲將本發明限於彼等實施例。相反地，本發明意欲涵蓋所有替代方案、修改及等效物，其可包括在如由申請專利範圍所界定的本發明之範疇內。熟習此項技術者將識別類似或等效於本文所描述之多種方法及材料，其可用於本發明之實踐中。本發明決不僅限於所描述之方法及材料。在所併入參考文獻及類似材料中之一或多者(包括但不限於經定義之術語、術語用法、所描述技術等)與本申請案不同或抵觸的情況下，以本發明為凖。本發明中所引用之所有參考文獻、專利、專利申請案特此以全文引用之方式併入。
應理解，為了清楚起見，在單獨實施例之上下文中所描述的本發明之某些特徵亦可在單個實施例中組合提供。反之，為簡潔起見而在單個實施例之上下文中描述的本發明之各種特徵亦可單獨地或以任何適合之子組合提供。必須注意，除非上下文另外明確指示，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括其複數形式。因此，例如，提及「化合物」包括複數種化合物。 定義
下文更詳細地描述特定官能基及化學術語之定義。出於本發明之目的，根據化學及物理學手冊(Handbook of Chemistry and Physics)第75版封面內頁之元素週期表(Periodic Table of the Elements) (CAS版)來鑑別化學元素，並且特定官能基一般如其中所描述來定義。另外，有機化學之一般原理以及特定官能性部分及反應性描述於Organic Chemistry, Thomas Sorrell, 第2版, University Science Books, Sausalito, 2006; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 第6版, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2007; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 第3版, VCH Publishers, Inc., New York, 2018; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 第4版, Cambridge University Press, Cambridge, 2004；其中之每一者之全部內容均以引用之方式併入本文中。
一般而言，本文所用之命名法及本文所描述之有機化學、醫藥化學及藥理學中之實驗室程序為此項技術中熟知且常用的彼等命名法及實驗室程序。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語一般具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。
應注意，若所描繪結構與賦予該結構之名稱之間存在不一致，則以所描繪結構為凖。另外，若結構或結構之一部分的立體化學性未用例如粗體或虛線指示，則該結構或該結構之一部分應解釋為涵蓋其所有立體異構物。
在本發明中之各個位置處，描述連接型取代基。在該結構明確地需要連接型基團之情況下，針對該基團所列之馬庫什變數(Markush variables)應理解為連接型基團。舉例而言，若該結構需要連接型基團且該變數之馬庫什基團定義列出「烷基」，則應理解，該「烷基」表示連接型伸烷基。
若鍵結至取代基之一鍵展示與連接環中之兩個原子的一鍵交叉，則此類取代基可鍵結至該環中的任何原子。若所列取代基未指示此類取代基鍵結至給定式之化合物之其餘部分的原子，則此類取代基可經此類式中的任何原子鍵結。取代基及/或變數之組合僅當此類組合產生穩定化合物時才容許。
當任何變數(例如，Ri)在化合物之任何組分或式中出現超過一次時，其在每次出現時的定義獨立於其在其他每次出現時之定義。因此，舉例而言，若展示基團經0至2個R i部分取代，則該基團可視情況經至多兩個R i部分取代，且R i在每次出現時獨立地選自R i之定義。又，取代基及/或變數之組合僅當此類組合產生穩定化合物時才容許。
如本文所使用，術語「C i-j」指示碳原子數值範圍，其中i及j為整數且碳原子數值範圍包括端點(亦即i及j)及兩者之間的各整數點，且其中j大於i。舉例而言，C 1-6指示一至六個碳原子之範圍，包括一個碳原子、兩個碳原子、三個碳原子、四個碳原子、五個碳原子及六個碳原子。在一些實施例中，術語「C 1-12」指示1至12、特定言之1至10、特定言之1至8、特定言之1至6、特定言之1至5、特定言之1至4、特定言之1至3或特定言之1至2個碳原子。
如本文所使用，術語「烷基」不論是否作為另一術語之一部分或獨立地使用，係指飽和直鏈或分支鏈烴基，其可視情況獨立地經以下所描述之一或多個取代基取代。術語「C i-j烷基」係指具有i至j個碳原子之烷基。在一些實施例中，烷基含有1至10個碳原子。在一些實施例中，烷基含有1至9個碳原子。在一些實施例中，烷基含有1至8個碳原子、1至7個碳原子、1至6個碳原子、1至5個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。「C 1-10烷基」之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。「C 1-6烷基」之實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基及其類似基團。
如本文所使用，術語「烷氧基」不論是否作為另一術語之一部分或獨立地使用，係指經由氧原子連接至親體分子的如先前所定義之烷基。術語「C i-j烷氧基」意謂具有i至j個碳原子之烷氧基的烷基部分。在一些實施例中，烷氧基含有1至10個碳原子。在一些實施例中，烷氧基含有1至9個碳原子。在一些實施例中，烷氧基含有1至8個碳原子、1至7個碳原子、1至6個碳原子、1至5個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。「C 1-6烷氧基」之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)、三級丁氧基、新戊氧基、正己氧基及其類似基團。
如本文所使用，術語「胺基」係指-NH 2。胺基亦可經一或多個基團，諸如烷基、芳基、羰基或其他胺基取代。
如本文所使用，術語「芳基」不論是否作為另一術語之一部分或獨立地使用，係指具有總共5至20個環成員之單環及多環系統，其中該系統中之至少一個環為芳族的且其中該系統中之各環含有3至12個環成員。「芳基」之實例包括(但不限於)苯基、聯二苯、萘基、蒽基及其類似基團，其可攜帶一或多個取代基。當在本文中使用時，術語「芳基」之範疇內亦包括芳族環稠合至一或多個額外環之基團。儘管所有環可為芳族的(例如，喹啉)，但在多環環系統之情況下，僅環中之一者需要為芳族(例如，2,3-二氫吲哚)。第二環亦可經稠合或橋連。多環芳基之實例包括(但不限於)苯并呋喃基、二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及其類似基團。芳基可在一或多個環位置處經上文所描述之取代基取代。
如本文所使用，術語「環烷基」不論是否作為另一術語之一部分或獨立地使用，係指單價非芳族、飽和或部分不飽和單環及多環環系統，其中所有環原子為碳且其含有至少三個形成環之碳原子。在一些實施例中，環烷基可含有3至12個形成環之碳原子、3至10個形成環之碳原子、3至9個形成環之碳原子、3至8個形成環之碳原子、3至7個形成環之碳原子、3至6個形成環之碳原子、3至5個形成環之碳原子、4至12個形成環之碳原子、4至10個形成環之碳原子、4至9個形成環之碳原子、4至8個形成環之碳原子、4至7個形成環之碳原子、4至6個形成環之碳原子、4至5個形成環之碳原子。環烷基可為飽和或部分不飽和的。環烷基可經取代。在一些實施例中，環烷基可為飽和環烷基。在一些實施例中，環烷基可為在其環系統中含有至少一個雙鍵或參鍵之部分不飽和環烷基。在一些實施例中，環烷基可為單環或多環。單環環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基及環十二烷基。多環環烷基之實例包括(但不限於)金剛烷基(adamantyl)、降𦯉基(norbornyl)、茀基、螺-戊二烯基、螺[3.6]-癸基、雙環[1,1,1]戊烯基、雙環[2,2,1]庚烯基及其類似基團。
如本文所使用，術語「氰基」係指-CN。
如本文所使用，術語「鹵素」係指選自氟(或氟基)、氯(或氯基)、溴(或溴基)及碘(或碘基)之原子。
如本文所使用，術語「鹵烷基」係指如上文所定義之烷基，其經如上文所定義之一或多個鹵素取代。鹵烷基之實例包括(但不限於)三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似基團。
如本文所使用，術語「雜原子」係指氮、氧、硫或磷，且包括氮或硫之任何氧化形式及鹼性氮之任何四級銨化形式(包括N-氧化物)。
如本文所使用，術語「雜芳基」不論是否作為另一術語之一部分或獨立地使用，係指除碳原子以外具有一或多個雜原子的芳基。雜芳基可為單環的。單環雜芳基之實例包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吲吊基(indolizinyl)、嘌呤基、㖠啶基、苯并呋喃基及喋啶基(pteridinyl)。雜芳基亦包括多環基團，其中雜芳環稠合至一或多個芳基、環脂族或雜環基環，其中基團或連接點在雜芳環上。多環雜芳基之實例包括(但不限於)吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并[1,3]二氧呃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、㖕啉基(cinnolinyl)、呔𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基(quinoxalinyl)、4H-喹吊基、咔唑基(carbazolyl)、吖啶基(acridinyl)、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁 𠯤基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及其類似基團。
如本文所使用，術語「雜環基」係指飽和或部分不飽和碳環基團，其中一或多個環原子為獨立地選自氧、硫、氮、磷及其類似物之雜原子，其餘環原子為碳，其中一或多個環原子可視情況獨立地經一或多個取代基取代。在一些實施例中，雜環基為飽和雜環基。在一些實施例中，雜環基為在其環系統中具有一或多個雙鍵之部分不飽和雜環基。在一些實施例中，雜環基可含有碳、氮或硫之任何氧化形式及鹼性氮之任何四級銨化形式。「雜環基」亦包括其中該雜環基與飽和、部分不飽和或完全不飽和(亦即，芳族)碳環或雜環稠合之基團。在可能的情況下，雜環基可為碳連接或氮連接的。在一些實施例中，雜環為碳連接的。在一些實施例中，雜環為氮連接的。舉例而言，衍生自吡咯之基團可為吡咯-1-基(氮連接的)或吡咯-3-基(碳連接的)。另外，衍生自咪唑之基團可為咪唑-1-基(氮連接的)或咪唑-3-基(碳連接的)。
在一些實施例中，術語「3員至12員雜環基」係指具有獨立地選自氮、氧或硫之1至3個雜原子的3員至12員飽和或部分不飽和單環或多環雜環系統。稠合、螺環及橋接環系統亦包括於此定義之範疇內。單環雜環基之實例包括(但不限於)氧呾基(oxetanyl)、1,1-二氧硫呾基吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、***基、㗁唑基、噻唑基、哌啶基、哌𠯤基、哌啶基、𠰌啉基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、三𠯤基、吡啶酮基、嘧啶酮基(pyrimidonyl)、吡𠯤酮基(pyrazinonyl)、嘧啶酮基、噠𠯤酮基(pyridazonyl)、吡咯啶基、三𠯤酮基(triazinonyl)及其類似基團。稠合雜環基之實例包括(但不限於)苯基稠合環或吡啶基稠合環，諸如喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、喹㗁啉基、喹吊基(quinolizinyl)、喹唑啉基、氮雜吲吊基(azaindolizinyl)、喋啶基、𠳭烯基(chromenyl)、異𠳭烯基(isochromenyl)、吲哚基、異吲哚基、吲吊基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、咔唑基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡啶基(phenanthridinyl)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶基、[1,2,3]***并[4,3-a]吡啶基及其類似基團。螺雜環基之實例包括(但不限於)螺哌喃基、螺㗁 𠯤基(spirooxazinyl)及其類似基團。橋接雜環基之實例包括(但不限於) 𠰌啡基(morphanyl)、六亞甲基四胺基、3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)及其類似基團。
如本文所使用，術語「羥基」係指-OH。
如本文所使用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或三鍵之基團。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不意欲包括芳族(亦即完全不飽和)部分。
如本文所使用，術語「經取代」無論前面是否有術語「視情況」均意指所指定部分之一或多個氫經適合之取代基置換。應理解，「取代」或「經取代」包括隱含的限制條件：此類取代係根據經取代原子之准許價數，且取代產生穩定的或化學上可行的化合物，例如其未自發地諸如藉由重排、環化、消除等進行轉化。除非另有指示，否則「視情況經取代」之基團可在基團之各可取代位置處具有適合的取代基，且當任何既定結構中之超過一個位置可經超過一個選自指定基團之取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。熟習此項技術者應瞭解，適當時，取代基可自身經取代。除非特別陳述為「未經取代」，否則在本文中提及化學部分應理解為包括經取代之變體。舉例而言，提及「芳基」基團或部分隱含地包括經取代與未經取代之變體。 化合物
本發明提供新穎式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、用於製造該等化合物之合成方法、含有該等化合物之醫藥組合物及所揭示化合物之各種用途。
在一個態樣中，本發明提供一種具有式(I')之化合物：
Figure 02_image027
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 Z 1為C或N； Z 2為C或N； Z 3為CR d、N、O、S、S(O)或S(O) 2； Z 4為CH或N； V為直接鍵、視情況經一或多個R e取代之烷基或-N(R a)-； 環A不存在，為3員至6員環烷基、5員至6員雜環基、5員至6員芳基或5員至6員雜芳基； R 1在每次出現時係選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、-S(O) 2(R b)、-S(O)(NH)(R b)及-P(O)(R b) 2； 環B為5員至6員雜環基或5員至6員雜芳基； R 2在每次出現時為鹵素、烷基、鹵烷基或環烷基； R 3為
Figure 02_image029
； R a及R d獨立地為氫、鹵素或烷基； R b為烷基、3員至6員環烷基、5員至6員雜環基、5員至6員芳基或5員至6員雜芳基，其中該環烷基、該雜環基及該雜芳基視情況經一或多個R c取代； R c係選自由以下組成之群：羥基、鹵素、氰基、胺基、烷基、烷氧基及鹵烷基； R e為羥基、鹵素或烷基； n為0、1、2或3；及 m為0、1、2或3。
在一個態樣中，本發明提供一種具有式(I)之化合物：
Figure 02_image031
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 Z 1為C或N； Z 2為C或N； Z 3為CH、N或S； Z 4為CH或N； V為直接鍵或-N(R a)-； 環A不存在，為3員至6員環烷基、5員至6員雜環基、5員至6員芳基或5員至6員雜芳基； R 1為氫、鹵素、烷基、-S(O) 2(R b)或-S(O)(NH)(R b)； 環B為5員至6員雜環基或5員至6員雜芳基； R 2為鹵素、烷基、鹵烷基或環烷基； R 3為
Figure 02_image033
； R a為氫或烷基； R b為烷基、3員至6員環烷基、5員至6員雜環基、5員至6員芳基或5員至6員雜芳基，其中該環烷基、該雜環基及該雜芳基視情況經一或多個R c取代； R c係選自由以下組成之群：羥基、鹵素、氰基、胺基、烷基、烷氧基及鹵烷基； n為0、1、2或3；及 m為0、1、2或3。
在一些實施例中，Z 1為C。
在一些實施例中，Z 1為N。
在一些實施例中，Z 2為C。
在一些實施例中，Z 2為N。
在一些實施例中，Z 1為C且Z 2為N。
在一些實施例中，Z 1為N且Z 2為C。
在一些實施例中，Z 1為C且Z 2為C。
在一些實施例中，Z 3為CR d。在某些實施例中，R d為氫。在某些實施例中，R d為烷基。在某些實施例中，R d為C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基或C 1-3烷基。在某些實施例中，R d為甲基。
在一些實施例中，Z 3為CH。
在一些實施例中，Z 3為N。
在一些實施例中，Z 3為S。
在一些實施例中，Z 3為O。
在一些實施例中，Z 3為S(O)。
在一些實施例中，Z 3為S(O) 2。
在一些實施例中，Z 1為C，Z 2為N且Z 3為CH或N。
在一些實施例中，Z 1為N，Z 2為C且Z 3為CH、C(CH 3)或N。
在一些實施例中，Z 1為C，Z 2為C且Z 3為O、S、S(O)或S(O) 2。
在一些實施例中，Z 4為C。
在一些實施例中，Z 4為N。
在一些實施例中，V為直接鍵。
在一些實施例中，V為視情況經一或多個R e取代之烷基。在某些實施例中，V為C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基或C 1-3烷基。
在一些實施例中，V為-N(R a)-。
在某些實施例中，R a為氫。
在某些實施例中，R a為烷基。在一些實施例中，R a為C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基或C 1-3烷基。在一些實施例中，R a為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施例中，環A不存在。
在一些實施例中，環A為3員至6員環烷基。
在一些實施例中，環A為環丙基。在某些實施例中，環A為
Figure 02_image035
。
在一些實施例中，環A為5員至6員雜環基。
在某些實施例中，環A為含有至少一個氮原子之5員至6員雜環基。在某些實施例中，環A為含有至少兩個氮原子之5員至6員雜環基。在某些實施例中，環A為含有兩個氮原子之5員至6員雜環基。
在一些實施例中，環A為哌𠯤基。
在一些實施例中，環A為5員至6員芳基。
在一些實施例中，環A為苯基。
在一些實施例中，環A為5員至6員雜芳基。
在某些實施例中，環A為含有至少一個氮原子之5員至6員雜芳基。
在某些實施例中，環A為含有至少一個氮原子之5員雜芳基。在某些實施例中，環A為含有至少兩個氮原子之5員雜芳基。在某些實施例中，環A為含有至少三個氮原子之5員雜芳基。在某些實施例中，環A為含有至少一個氮原子及選自O、N或S之額外雜原子的5員雜芳基。在某些實施例中，環A為含有兩個氮原子之5員雜芳基。在某些實施例中，環A為吡唑基。在某些實施例中，環A為含有三個氮原子之5員雜芳基。在某些實施例中，環A為***基。
在某些實施例中，環A為含有至少一個氮原子之6員雜芳基。在某些實施例中，環A為含有至少一個氮原子及選自O、N或S之額外雜原子的6員雜芳基。在某些實施例中，環A為含有一個氮原子之6員雜芳基。在某些實施例中，環A為吡啶基。
在一些實施例中，環A係選自由以下組成之群：
Figure 02_image037
Figure 02_image039
。
在一些實施例中，R 1為氫。
在一些實施例中，R 1為氰基。
在一些實施例中，R 1為鹵素。在某些實施例中，R 1為氟基。
在一些實施例中，R 1為烷基。在某些實施例中，R 1為C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基或C 1-3烷基。在某些實施例中，R 1為甲基。
在一些實施例中，R 1為-S(O) 2(R b)、-S(O)(NH)(R b)或-P(O)(R b) 2。
在一些實施例中，R b為烷基。在某些實施例中，R b為C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基或C 1-3烷基。在某些實施例中，R b為甲基。
在一些實施例中，n為0、1或2。
在一些實施例中，環A為5員至6員雜芳基，且R 1為鹵素或烷基。
在一些實施例中，環A為吡唑基、吡啶基或***基，且R 1為鹵素或烷基。
在一些實施例中，環A為3員至6員環烷基、5員至6員雜環基或5員至6員芳基，且R 1為氰基、-S(O) 2(R b)或-S(O)(NH)(R b)。
在一些實施例中，環A為環丙基、環戊基、環己基、哌𠯤基或苯基，R 1為氰基、-S(O) 2(R b)或-S(O)(NH)(R b)，且R b為烷基，例如C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基或C 1-3烷基。
在一些實施例中，環B為5員至6員雜芳基。
在某些實施例中，環B為含有至少一個氮原子之5員至6員雜芳基。
在某些實施例中，環B為含有至少一個氮原子之5員雜芳基。在某些實施例中，環B為含有至少兩個氮原子之5員雜芳基。在某些實施例中，環B為含有至少一個氮原子及選自O、N或S之額外雜原子的5員雜芳基。在某些實施例中，環B為含有一個氮原子之5員雜芳基。在某些實施例中，環B為含有兩個氮原子之5員雜芳基。在某些實施例中，環B為吡唑基或吡咯基。
在某些實施例中，環B為含有至少一個氮原子之6員雜芳基。在某些實施例中，環B為含有至少兩個氮原子之6員雜芳基。在某些實施例中，環B為含有至少一個氮原子及選自O、N或S之額外雜原子的6員雜芳基。在某些實施例中，環B為含有一個氮原子之6員雜芳基。在某些實施例中，環B為含有兩個氮原子之6員雜芳基。在某些實施例中，環B為吡啶基。
在一些實施例中，R 2為鹵素。在某些實施例中，R 2為氯基。
在一些實施例中，R 2為烷基。在一些實施例中，R 2為C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基或C 1-3烷基。在一些實施例中，R 2為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施例中，R 2為鹵烷基。在一些實施例中，R 2為C 1-3鹵烷基。在某些實施例中，R 2為三氟甲基。
在一些實施例中，R 2為環烷基。在某些實施例中，R 2為3員至6員環烷基。在某些實施例中，R 2為環丙基。
在一些實施例中，m為0、1或2。
在一些實施例中，
Figure 02_image041
係選自由以下組成之群：
Figure 02_image043
。
在一些實施例中，R 3為
Figure 02_image045
。
在一些實施例中，R 3為
Figure 02_image047
。
在一些實施例中，本發明提供具有選自由以下組成之群之式的化合物：
Figure 02_image049
Figure 02_image051
， 其中V、環A、環B、R 1、R 2、R 3、m及n係如上文所定義之。
在某些實施例中，在式(II)至(XII)化合物中， V為直接鍵或C 1-3烷基； 環A係選自環丙基、環戊基、環己基、哌𠯤基、苯基、吡唑基、吡啶基或***基； R 1係選自氫、氟基、氰基、甲基、-S(O) 2(R b)、-S(O)(NH)(R b)或-P(O)(R b) 2； 環B為吡唑基、吡咯基或吡啶基； R 2為氯基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基或3員至6員環烷基； R 3為
Figure 02_image053
； R b為C 1-3烷基； R d為氫、氯基或C 1-3烷基； n為0、1或2；及 m為0、1或2。
在一些實施例中，本發明提供具有選自由以下組成之群之式的化合物：
Figure 02_image055
Figure 02_image057
Figure 02_image059
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供具有選自由以下組成之群之式的化合物：
Figure 02_image061
Figure 02_image063
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供選自由以下組成之群的化合物： (R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡咯-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉 (R)-4-(7-(2-氟吡啶-3-基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基𠰌啉 (R)-亞胺基(甲基)(1-(5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)環丙基)-λ6-磺基肟 (S)-亞胺基(甲基)(1-(5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)環丙基)-λ6-磺基肟 (R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-3-(1H-吡咯-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-3-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉 (R)-4-(3,7-二(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉 (R)-4-(3-(3-氯基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(3-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉 (3R)-3-甲基-4-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(7-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(7-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉 (R)-4-(3-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基𠰌啉 (R)-N-甲基-N-(5-(3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲磺醯胺 (R)-3-甲基-4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(8-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-3-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-8-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)𠰌啉 (R)-4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-2-基)𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(1-(甲基磺醯基)環丙基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)𠰌啉 (1R,5S)-3-(4-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 (3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)𠰌啉 (3R)-4-(4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)-3-甲基𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉 (R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基𠰌啉 (3R)-4-[4-(二乙基磷醯基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉 (R)-2-甲基-2-(2-(3-甲基(N-𠰌啉基))-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基)丙腈 (3R)-4-[4-(2-甲磺醯基丙-2-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2-(甲基磺醯基)丙-2-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)𠰌啉 (R)-二甲基(2-(7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基)丙-2-基)膦氧化物 (R)-1-(2-(3-甲基(N-𠰌啉基))-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基)環丙烷-1-甲腈 (3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉 (3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-甲基-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)𠰌啉 (R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉 (R)-1-(5-(3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)環丙烷-1-甲腈 (R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基(N-𠰌啉基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)環丙烷-1-甲腈 (R)-2-甲基-2-(5-(3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙腈 (R)-2-甲基-2-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基(N-𠰌啉基))異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙腈 (R)-3-甲基-4-(7-(2-(甲基磺醯基)丙-2-基)-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉 (R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(2-(甲基磺醯基)丙-2-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉 (R)-1-(5-(3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)環戊烷-1-甲腈 (R)-1-(5-(3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)環己烷-1-甲腈 (R)-1-(2-(3-甲基(N-𠰌啉基))-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基)環戊烷-1-甲腈 (R)-1-(2-(3-甲基(N-𠰌啉基))-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基)環己烷-1-甲腈 (3R)-4-[5-氯基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉 (R)-4-(5-氯基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)-3-甲基𠰌啉 (R)-1-(7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基)環丙烷-1-甲腈 (R)-2-甲基-2-(7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基)丙腈 (R)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基(N-𠰌啉基))異㗁唑并[4,5-b]吡啶 (R)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)異㗁唑并[4,5-b]吡啶 (R)-7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基(N-𠰌啉基))異㗁唑并[4,5-b]吡啶 (R)-7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)異㗁唑并[4,5-b]吡啶 (R)-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-(3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)異㗁唑并[4,5-b]吡啶 (R)-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基(N-𠰌啉基))異㗁唑并[4,5-b]吡啶 (R)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基(N-𠰌啉基))-7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)異㗁唑并[4,5-b]吡啶 (R)-1-(5-(3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)異㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)環丙烷-1-甲腈 (R)-5-(3-甲基(N-𠰌啉基))-7-(2-(甲基磺醯基)丙-2-基)-3-(1H-吡唑-5-基)異㗁唑并[4,5-b]吡啶 (R)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基(N-𠰌啉基))-7-(2-(甲基磺醯基)丙-2-基)異㗁唑并[4,5-b]吡啶 亞胺基(甲基)(1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))異㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)環丙基)-λ6-磺基肟 亞胺基(甲基)(2-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))異㗁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-基)-λ6-磺基肟 7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))異噻唑并[4,5-b]吡啶1-氧化物 7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶1-氧化物 7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))異噻唑并[4,5-b]吡啶1-氧化物 7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶1-氧化物 7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶1-氧化物 7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))異噻唑并[4,5-b]吡啶1-氧化物 3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))-7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)異噻唑并[4,5-b]吡啶1-氧化物 1-(5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))-1-氧負離子基-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)環丙烷-1-甲腈 亞胺基(甲基)(1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))-1-氧化異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)環丙基)-λ6-磺基肟 (R)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基(N-𠰌啉基))異噻唑并[4,5-b]吡啶1,1-二氧化物 (R)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶1,1-二氧化物 (R)-7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基(N-𠰌啉基))異噻唑并[4,5-b]吡啶1,1-二氧化物 (R)-7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶1,1-二氧化物 (R)-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-(3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶1,1-二氧化物 (R)-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基(N-𠰌啉基))異噻唑并[4,5-b]吡啶1,1-二氧化物 (R)-5-(3-甲基(N-𠰌啉基))-7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶1,1-二氧化物 (R)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基(N-𠰌啉基))-7-(2-(甲基磺醯基)丙-2-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶1,1-二氧化物 亞胺基(甲基)(2-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))-1,1-二氧化異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-基)-λ6-磺基肟 4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)𠰌啉 4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)𠰌啉， (R)-2-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基(N-𠰌啉基))異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-醇， (R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉， (R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉， 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之例示性化合物闡述於下表1中。 表1
化合物編號 化合物結構及名稱
1
Figure 02_image065
(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉
2
Figure 02_image067
(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉
3
Figure 02_image069
(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉
4
Figure 02_image071
(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡咯-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉
5
Figure 02_image073
(R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉
6
Figure 02_image075
(R)-4-(7-(2-氟吡啶-3-基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基𠰌啉
7a
Figure 02_image077
(R)-亞胺基(甲基)(1-(5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)環丙基)-λ6-磺基肟
7b
Figure 02_image079
(S)-亞胺基(甲基)(1-(5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)環丙基)-λ6-磺基肟
8
Figure 02_image081
(R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-3-(1H-吡咯-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉
9
Figure 02_image083
(R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-3-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉
10
Figure 02_image085
(R)-4-(3,7-二(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基𠰌啉
11
Figure 02_image087
(R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉
12
Figure 02_image089
(R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉
13
Figure 02_image091
(R)-4-(3-(3-氯基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基𠰌啉
14
Figure 02_image093
(R)-3-甲基-4-(3-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉
15
Figure 02_image095
(3R)-3-甲基-4-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]𠰌啉
16
Figure 02_image097
(R)-3-甲基-4-(7-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉
17
Figure 02_image099
(R)-3-甲基-4-(7-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉
18
Figure 02_image101
(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉
19
Figure 02_image103
(R)-4-(3-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基𠰌啉
20
Figure 02_image105
(R)-N-甲基-N-(5-(3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲磺醯胺
21
Figure 02_image107
(R)-3-甲基-4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)𠰌啉
22
Figure 02_image109
(R)-3-甲基-4-(8-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-3-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)𠰌啉
23
Figure 02_image111
(R)-3-甲基-4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)𠰌啉
24
Figure 02_image113
(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-8-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)𠰌啉
25
Figure 02_image115
(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)𠰌啉
26
Figure 02_image117
(R)-4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基𠰌啉
27
Figure 02_image119
(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)𠰌啉
28
Figure 02_image121
(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-2-基)𠰌啉
29
Figure 02_image123
(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉
30
Figure 02_image125
(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)𠰌啉
31
Figure 02_image127
(R)-3-甲基-4-(7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(1-(甲基磺醯基)環丙基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)𠰌啉
32
Figure 02_image129
(1R,5S)-3-(4-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷
33
Figure 02_image131
(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉
34
Figure 02_image133
(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)𠰌啉
35
Figure 02_image135
(3R)-4-(4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)-3-甲基𠰌啉
36
Figure 02_image137
(R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)𠰌啉
37
Figure 02_image139
(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉
38
Figure 02_image141
(R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基𠰌啉
39
Figure 02_image143
(3R)-4-[4-(二乙基磷醯基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉
40
Figure 02_image145
(R)-2-甲基-2-(2-(3-甲基(N-𠰌啉基))-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基)丙腈
41
Figure 02_image147
(3R)-4-[4-(2-甲磺醯基丙-2-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉
42
Figure 02_image149
(R)-3-甲基-4-(7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2-(甲基磺醯基)丙-2-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)𠰌啉
43
Figure 02_image151
(R)-二甲基(2-(7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基)丙-2-基)膦氧化物
44
Figure 02_image153
(R)-1-(2-(3-甲基(N-𠰌啉基))-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基)環丙烷-1-甲腈
45
Figure 02_image155
(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉
46
Figure 02_image157
(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-甲基-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉
47
Figure 02_image159
(R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)𠰌啉
48
Figure 02_image161
(R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基𠰌啉
49
Figure 02_image163
(R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉
50
Figure 02_image165
(R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉
51
Figure 02_image167
(R)-1-(5-(3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)環丙烷-1-甲腈
52
Figure 02_image169
(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基(N-𠰌啉基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)環丙烷-1-甲腈
53
Figure 02_image171
(R)-2-甲基-2-(5-(3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙腈
54
Figure 02_image173
(R)-2-甲基-2-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基(N-𠰌啉基))異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙腈
55
Figure 02_image175
(R)-3-甲基-4-(7-(2-(甲基磺醯基)丙-2-基)-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉
56
Figure 02_image177
(R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(2-(甲基磺醯基)丙-2-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉
57
Figure 02_image179
(R)-1-(5-(3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)環戊烷-1-甲腈
58
Figure 02_image181
(R)-1-(5-(3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)環己烷-1-甲腈
59
Figure 02_image183
(R)-1-(2-(3-甲基(N-𠰌啉基))-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基)環戊烷-1-甲腈
60
Figure 02_image185
(R)-1-(2-(3-甲基(N-𠰌啉基))-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基)環己烷-1-甲腈
61
Figure 02_image187
(3R)-4-[5-氯基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉
62
Figure 02_image189
(R)-4-(5-氯基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)-3-甲基𠰌啉
63
Figure 02_image191
(R)-1-(7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基)環丙烷-1-甲腈
64
Figure 02_image193
(R)-2-甲基-2-(7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基)丙腈
65
Figure 02_image195
4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)𠰌啉
66
Figure 02_image197
4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)𠰌啉
67
Figure 02_image199
(R)-2-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基(N-𠰌啉基))異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-醇
68
Figure 02_image201
(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉
69
Figure 02_image203
(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉
參考通式及特定化合物二者描述本文所提供之化合物。另外，本發明之化合物可以多種不同形式或衍生物存在，包括(但不限於)其前驅藥、軟性藥物、活性代謝衍生物(活性代謝物)及醫藥學上可接受之鹽，全部在本發明之範疇內。
如本文所使用，術語「前驅藥」係指當在生理條件下代謝或藉由溶解轉化時，產生所需活性化合物的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。前驅藥包括(但不限於)活性化合物之酯、醯胺、胺基甲酸酯、碳酸酯、醯基尿素(ureide)、溶劑合物或水合物。通常，前驅藥為無活性的或活性低於活性化合物，但可提供一或多種有利的處置、投與及/或代謝特性。舉例而言，一些前驅藥為活性化合物之酯；在代謝溶解期間，酯基經裂解以得到活性藥物。此外，一些前驅藥以酶促方式活化以產生活性化合物，或在進一步化學反應時產生活性化合物之化合物。前驅藥可在單個步驟中自前驅藥形式轉化成活性形式，或可具有自身可具有活性或可為非活性之一或多種中間形式。前驅藥之製備及用途論述於以下中：T. Higuchi及V. Stella, 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」, the A.C.S. Symposium Series之第14卷 , Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; Prodrugs: Challenges and Rewards, V. Stella, R. Borchardt, M. Hageman, R. Oliyai, H. Maag, J. Tilley編, Springer-Verlag New York, 2007，以上所有特此以全文引用之方式併入。
如本文所使用，術語「軟性藥物」係指發揮藥理學作用但分解為無活性代謝物降解產物以使得該活性具有有限時間之化合物。參見例如「Soft drugs: Principles and methods for the design of safe drugs」Nicholas Bodor, Medicinal Research Reviews, 第4卷, 第4號, 449-469, 1984，其特此以全文引用之方式併入。
如本文所使用，術語「代謝物」，例如活性代謝物與如上文所描述之前驅藥重疊。因此，此類代謝物為藥理學活性化合物或進一步代謝成藥理學活性化合物(其為由個體身體內之代謝過程產生之衍生物)的化合物。舉例而言，此類代謝物可由所投與化合物或鹽或前驅藥之氧化、還原、水解、醯胺化、去醯胺化、酯化、去酯化、酶促裂解及其類似反應產生。其中，活性代謝物為此類藥理學活性衍生化合物。對於前驅藥，前驅藥化合物通常為非活性的或與代謝產物相比活性較低。對於活性代謝物，親本化合物可為活性化合物或可為非活性前驅藥。
可使用此項技術中已知的常規技術鑑別前驅藥及活性代謝物。參見例如Bertolini等人, 1997, J Med Chem 40:2011-2016; Shan等人, J Pharm Sci 86:756-757; Bagshawe, 1995, DrugDev Res 34:220-230; Wermuth, 見上文。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受」指示該物質或組合物在化學上及/或毒理學上與包含調配物之其他成分及/或用其治療之個體相容。
除非另外指示，否則如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」包括保留規定化合物之游離酸及鹼的生物有效性且不會在生物學上或其他方面不合需要的鹽。所涵蓋之醫藥學上可接受之鹽形式包括(但不限於)單鹽、雙鹽、參鹽、肆鹽等等。醫藥學上可接受之鹽在其所投與之量及濃度下為無毒的。此類鹽之製備可以藉由在不阻礙化合物發揮其生理學作用的情況下改變其物理特徵而便於藥理學使用。物理特性之適用變化包括降低熔點以便於經黏膜投與及增加溶解性以便於投與較高濃度之藥物。
醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，諸如含有以下之彼等酸加成鹽：硫酸鹽、氯化物、鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、磷酸鹽、胺基磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽及奎尼酸鹽(quinate)。醫藥學上可接受之鹽可獲自諸如以下之酸：鹽酸、順丁烯二酸、硫酸、磷酸、胺基磺酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺磺酸、反丁烯二酸及奎尼酸(quinic acid)。
當存在酸性官能基，諸如羧酸或苯酚時，醫藥學上可接受之鹽亦包括鹼加成鹽，諸如含有以下之彼等鹼加成鹽：苯乍生(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙醇胺、三級丁胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)、普魯卡因(procaine)、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、銨、烷基胺及鋅。舉例而言，參見Remington's Pharmaceutical Sciences, 第19版, Mack Publishing Co., Easton, PA, 第2卷, 第1457頁, 1995; 「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」 by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002。此類鹽可使用適當的對應鹼製備。
醫藥學上可接受之鹽可以藉由標準技術製備。舉例而言，化合物之游離鹼形式可以溶解於適合的溶劑(諸如含有適合酸之水溶液或水-醇溶液)中且接著藉由蒸發溶液來分離。因此，若特定化合物為鹼，則所需醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中可用的任何適合方法來製備，例如用無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸)或用有機酸(諸如乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、柳酸、哌喃糖酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對甲苯磺酸或乙磺酸)及其類似酸)處理游離鹼。
類似地，若特定化合物為酸，則所需醫藥學上可接受之鹽可藉由任何適合方法來製備，例如用無機或有機鹼，諸如胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物或其類似物處理游離酸。適合鹽之說明性實例包括衍生自諸如L-甘胺酸、L-離胺酸及L-精胺酸之胺基酸、氨、一級胺、二級胺及三級胺，及環狀胺，諸如羥基乙基吡咯啶、哌啶、𠰌啉及哌𠯤之有機鹽，及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽。
亦應理解，本發明之化合物可以非溶劑化形式、溶劑化形式(例如，水合形式)及固體形式(例如，晶體或多晶型形式)存在，且本發明意欲涵蓋所有此類形式。
如本文所使用，術語「溶劑合物」或「溶劑化形式」係指含有化學計量或非化學計量之溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有截留固定莫耳比之結晶固態之溶劑分子的傾向，由此形成溶合物。若溶劑為水，則形成之溶劑合物為水合物；且若溶劑為醇，則形成之溶劑合物為醇化物。水合物係藉由組合水之一或多個分子與其中水保留其作為H 2O之分子狀態的物質之一個分子來形成。形成溶劑合物的溶劑之實例包括(但不限於)水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。
如本文所使用，術語「晶體形式」、「結晶形式」、「多晶型形式」及「多晶型物」可互換使用，且意謂其中化合物(或其鹽或溶劑合物)可在不同晶體裝填配置中結晶之晶體結構，其皆具有相同元素組成。不同晶體形式通常具有不同X射線繞射圖、紅外光譜、熔點、密度硬度、晶體形狀、光學及電特性、穩定性及溶解性。再結晶溶劑、結晶速率、儲存溫度及其他因素可使一種晶體形式占主導。化合物之晶體多晶型可藉由在不同條件下結晶來製備。
本發明之化合物可依據取代基選擇而包含一或多個不對稱中心，且因此可以各種立體異構形式(例如鏡像異構物及/或非鏡像異構物)存在。舉例而言，本文所提供之化合物可具有不對稱碳中心，且因此本文所提供之化合物可在碳不對稱中心處具有(R)或(S)立體組態。因此，本發明化合物可呈個別鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物形式，或可呈立體異構物之混合物形式。
如本文所使用，術語「鏡像異構物」係指為彼此之不可疊加鏡像的化合物之兩種立體異構物。術語「非鏡像異構物」係指不為彼此之鏡像之一對光學異構物。非鏡像異構物具有不同物理特性，例如熔點、沸點、光譜特性及反應性。
在特定鏡像異構物為較佳的情況下，在一些實施例中，其可能實質上不含相反鏡像異構物，且亦可稱為「光學增濃」。如本文所用，「光學增濃」意謂該化合物由顯著較大比例的一種鏡像異構物製成。在某些實施例中，化合物係由至少約90重量%之較佳鏡像異構物製成。在其他實施例中，化合物係由至少約95重量%、98重量%或99重量%之較佳鏡像異構物製成。較佳的鏡像異構物可藉由熟習此項技術者已知之任何方法，例如藉由層析或結晶，藉由使用用於合成之立體化學均勻起始材料或藉由立體選擇性合成自外消旋混合物分離。視情況，可在分離立體異構物之前進行衍生作用。立體異構物之混合物之分離可在合成本文中所提供之化合物期間的中間步驟處進行或其可在最終外消旋產物上進行。絕對立體化學可藉由衍生之結晶產物或結晶中間物的X射線結晶學(必要時)使用含有已知組態之立體對稱中心之試劑來測定。可替代地，可藉由振動圓二色性(Vibrational Circular Dichroism；VCD)光譜學分析來測定絕對立體化學。參見例如Jacques等人, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen,等人, Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 第268頁 (E.L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。
在一些實施例中，提供非鏡像異構物之混合物，例如用51%或更多的非鏡像異構物中之一者，包括例如60%或更多、70%或更多、80%或更多或90%或更多的非鏡像異構物中之一者增濃的非鏡像異構物之混合物。
在一些實施例中，除非另外指示，否則本文所提供之化合物可具有可以Z或E異構物之形式存在的一或多個雙鍵。本發明另外涵蓋呈實質上不含其他異構物之個別異構物形式及替代地呈各種異構物之混合物，例如鏡像異構物之外消旋混合物形式的化合物。
本發明化合物亦可以不同互變異構形式存在，且所有此類形式均包於本發明之範疇內。術語「互變異構物」或「互變異構物形式」係指經由低能量障壁可互相轉化的具有不同能量之結構異構物。舉例而言，質子互變異構物(亦稱為質子轉移互變異構物)包括經由質子遷移之相互轉化，諸如酮-烯醇、醯胺-亞胺酸、內醯胺-內醯亞胺、亞胺-烯胺異構化及環形形式，其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置(例如，1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-***、2H-1,2,4-***及4H-1,2,4-***、1H-異吲哚及2H-異吲哚以及1H-吡唑及2H-吡唑)。價互變異構物包括藉由一些鍵結電子之重組的相互轉化。互變異構物可處於平衡狀態或藉由適當取代而立體地鎖定為一種形式。除非另外說明，否則藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式的本發明之化合物意欲包括其他互變異構形式。
本發明亦意欲包括化合物中的原子之所有同位素。原子之同位素包括原子序數相同但質量數不同之原子。舉例而言，除非另外規定，否則本發明之化合物中的氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴或碘意欲亦包括其同位素，諸如(但不限於) 1H、 2H、 3H、 11C、 12C、 13C、 14C、 14N、 15N、 16O、 17O、 18O、 31P、 32P、 32S、 33S、 34S、 36S、 17F、 18F、 19F、 35Cl、 37Cl、 79Br、 81Br、 124I、 127I及 131I。在一些實施例中，氫包括氕、氘及氚。在一些實施例中，碳包括 12C及 13C。 化合物之合成
本文所提供之化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽的合成說明於實例中之合成流程中。本文所提供之化合物可使用任何已知有機合成技術製備且可根據多種可能的合成途徑中之任一者合成，且因此此等流程僅為例示性的，且不意欲限制可用於製備本文所提供之化合物的其他可能方法。另外，流程中之步驟係為了較佳說明且可在適當時改變。出於研究及潛在地提交給管控機構之目的來合成實例中之化合物之實施例。
用於製備本發明之化合物的反應可在適合溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。適合溶劑可在進行反應之溫度，例如可範圍介於溶劑之凍結溫度至溶劑之沸點溫度之溫度下與起始材料(反應物)、中間物或產物實質上無反應性。給定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，用於特定反應步驟之適合溶劑可由熟習此項技術者選擇。
本發明之化合物的製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。是否需要保護及去保護及選擇適當保護基可由熟習此項技術者容易地確定。保護基之化學可見於例如T. W. Greene及P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley & Sons, Inc., New York (1999), P. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 2003, 及Peter G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 第5版, Wiley, 2014中，以上所有以全文引用之方式併入本文中。
反應可根據此項技術中已知的任何適合方法來進行監測。舉例而言，產物形成可藉由光譜手段(諸如核磁共振光譜法(例如， 1H或 13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如，UV-可見光)、質譜)或藉由層析方法(諸如高效液相層析(HPLC)、液相層析-質譜分析(LCMS)或薄層層析(TLC))來監測。化合物可藉由熟習此項技術者經由多種方法純化，包括高效液相層析(HPLC) (「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883，其以全文引用之方式併入本文中)及正相二氧化矽層析。
本發明之已知起始材料可藉由使用或根據此項技術中已知的方法合成，或可購自商業供應商。除非另外指出，否則分析級溶劑及可商購的試劑未經進一步純化即使用。
除非另外規定，否則本發明之反應皆在氮氣或氬氣之正壓力下或在無水溶劑中利用乾燥管完成，且反應燒瓶通常裝配有橡膠隔片以便經由注射器引入基質及試劑。將玻璃器皿烘乾及/或熱乾燥。
出於說明之目的，以下實例部分展示用於製備本發明之化合物以及關鍵中間物的合成途徑。熟習此項技術者將瞭解，其他合成途徑亦可用於合成本發明化合物。雖然描繪特定起始材料及試劑，但其他起始材料及試劑可易於取代以提供多種衍生物及/或反應條件。另外，藉由下述方法製備的許多化合物可根據本發明使用熟習此項技術者熟知的習知化學方法進一步修飾。 醫藥組合物
在另一態樣中，提供包含一或多個本發明之分子或化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在另一態樣中，提供包含一或多個本發明之分子或化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
如本文所使用，術語「醫藥組合物」係指呈適用於向個體投與之形式的含有本發明之分子或化合物的調配物。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂適用於製備一般安全、無毒且在生物學及其他方面都並非不合需要之醫藥組合物的賦形劑，且包括對於獸醫用途以及人類醫藥用途可接受之賦形劑。如本文所使用，「醫藥學上可接受之賦形劑」包括一種及超過一種此類賦形劑兩者。術語「醫藥學上可接受之賦形劑」亦涵蓋「醫藥學上可接受之載劑」及「醫藥學上可接受之稀釋劑」。
所用特定賦形劑將視應用本發明之化合物的方式及目的而定。溶劑通常基於向包括人類之哺乳動物投與的熟習此項技術者普遍認為安全之溶劑而選擇。一般而言，安全溶劑為無毒水性溶劑，諸如水及可溶於水或可混溶於水之其他無毒溶劑。適合水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG 400、PEG 300)等及其混合物。
在一些實施例中，適合的賦形劑可包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苯甲基銨；氯化六羥季銨；苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚(catechol)；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(低於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如，Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子界面活性劑，諸如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇(PEG)。
在一些實施例中，適合的賦形劑可包括一或多種穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及用以提供藥物(亦即本發明之化合物或其醫藥組合物)的精緻呈現或輔助製造醫藥產品(亦即藥劑)的其他已知添加劑。活性醫藥成分亦可包埋於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊，例如分別在膠態藥物遞送系統(例如，脂質體、白蛋白微粒、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或在***液中之羥基甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。此類技術揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A.編(1980)中。「脂質體」為一種由各種類型之脂質、磷脂及/或界面活性劑構成的小囊泡，其適用於向包括人類之哺乳動物遞送藥物(諸如，本文所揭示之化合物及視情況選用之化學治療劑)。脂質體之組分通常配置為雙層形式，類似於生物膜之脂質配置。
本文所提供之醫藥組合物可呈允許將該組合物向包括(但不限於)人類之個體投與且調配成與預期投與途徑相容的任何形式。
涵蓋關於本文所提供之醫藥組合物的多種途徑，且因此本文所提供之醫藥組合物可視預期投與途徑而定以散裝或單位劑型形式供應。舉例而言，對於經口、經頰及舌下投與，散劑、懸浮液、粒劑、錠劑、丸劑、膠囊、膠囊錠及囊劑可呈固體劑型接受，且乳液、糖漿、酏劑、懸浮液及溶液可呈液體劑型接受。對於注射投與，乳液及懸浮液可呈液體劑型接受，且散劑適用於用適當的溶液復原作為固體劑型。對於吸入投與，溶液、噴霧劑、乾燥粉末及氣溶膠可為可接受之劑型。對於局部(包括經頰及舌下)或經皮投與，散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、乳劑、凝膠、溶液及貼片可為可接受之劑型。對於經***投與，子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫劑及噴霧劑可為可接受之劑型。
組合物之單位劑型中之活性成分的數量為治療有效量且根據所涉及之特定治療而變化。如本文所使用，術語「治療有效量」係指用以治療、改善或預防所鑑別之疾病或病狀，或用以展現可偵測之治療或抑制作用的分子、化合物或包含該分子或化合物之組合物的量。作用可藉由此項技術中已知之任何分析方法來偵測。個體之精確有效量將視以下而定：個體之體重、大小及健康狀況；病狀之性質及程度；投與速率；針對投與選擇之治療劑或治療劑組合；及處方醫師之判斷。用於給定情況之治療有效量可藉由在臨床醫師之技能及判斷內之常規實驗確定。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物可呈用於經口投與的調配物之形式。
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可呈錠劑調配物之形式。錠劑調配物的適合醫藥學上可接受之賦形劑包括例如惰性稀釋劑，諸如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，諸如澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯；及抗氧化劑，諸如抗壞血酸。錠劑調配物可未包覆包衣或在任一情況下使用習知包衣劑及此項技術中熟知的程序包覆包衣以調節其崩解及活性成分在胃腸道內之後續吸收，或改進其穩定性及/或外觀。
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可以硬明膠膠囊之形式調配，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或以軟明膠膠囊形式調配，其中活性成分與水或油(諸如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可呈水性懸浮液之形式，該水性懸浮液通常含有細粉狀形式之活性成分以及一或多種懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基-吡咯啶酮、黃蓍膠及***膠(gum acacia)；分散劑或濕潤劑，諸如卵磷脂、或氧化烯與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、或氧化乙烯與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如，十七伸乙基氧鯨蠟醇)、或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯的縮合產物(諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己醣醇酸酐之偏酯的縮合產物(例如，聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑(諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯)、抗氧化劑(諸如抗壞血酸)、著色劑、調味劑及/或甜味劑(諸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜糖(aspartame))。
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可呈油性懸浮液形式，該油性懸浮液通常含有在植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中之懸浮的活性成分。油性懸浮液亦可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(諸如上述彼等甜味劑)及調味劑，以提供可口之經口製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑，諸如抗壞血酸來保存。
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可呈水包油乳化液形式。油相可為植物油，諸如橄欖油或花生油；或礦物油，諸如液體石蠟，或任何此等油之混合物。適合乳化劑可為例如天然存在之膠，諸如***膠或黃蓍膠；天然存在之磷脂，諸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己醣醇酸酐之酯或偏酯(例如，脫水山梨糖醇單油酸酯)及該等偏酯與氧化乙烯之縮合產物(諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。乳液亦可含有甜味劑、調味劑及防腐劑。
在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可呈糖漿及酏劑之形式，該等糖漿及酏劑可含有甜味劑(諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜糖或蔗糖)、緩和劑、防腐劑、調味劑及/或著色劑。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物可呈用於注射投與之調配物形式。
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可呈無菌可注射製劑形式，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之彼等適合分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液；或製備為凍乾散劑。在該等可接受之媒劑及溶劑中，可採用的為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油可常用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用任何溫和非揮發性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸同樣可用於製備可注射劑。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物可呈用於吸入投與的調配物之形式。
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可呈含有任何適當溶劑及視情況選用之其他化合物，諸如(但不限於)穩定劑、抗微生物劑、抗氧化劑、pH調節劑、界面活性劑、生物可用調節劑及此等之組合的水性及非水性(例如，在碳氟推進劑中)氣溶膠之形式。載劑及穩定劑因特定化合物的要求而異，但典型地包括非離子界面活性劑(Tweens、Pluronics或聚乙二醇)、無害蛋白質(如血清白蛋白)、脫水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、胺基酸(諸如甘胺酸)、緩衝劑、鹽、糖或糖醇。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物可呈用於局部或經皮投與的調配物之形式。
在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可呈乳膏、軟膏、凝膠及水性或油性溶液或懸浮液形式，其通常可藉由用習知局部可接受之賦形劑調配活性成分而獲得，該等賦形劑諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可以一般熟習此項技術者所熟知之經皮皮膚貼片形式調配。
除上文所描述之彼等代表性劑型以外，醫藥學上可接受之賦形劑及載劑通常為熟習此項技術者已知且因此包括於本發明中。此類賦形劑及載劑描述於例如「Remingtons Pharmaceutical Sciences」Mack Pub. Co., New Jersey (1991), 「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」編, University of the Sciences in Philadelphia, 第21版, LWW (2005)中，其以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物可調配為單一劑型。呈單一劑型之本文所提供之化合物的量將視所治療之個體及特定投與模式而變化。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物可經調配以使得可投與0.001至1000 mg/kg體重/天，例如0.01至800 mg/kg體重/天、0.01至700 mg/kg體重/天、0.01至600 mg/kg體重/天、0.01至500 mg/kg體重/天、0.01至400 mg/kg體重/天、0.01至300 mg/kg體重/天、0.1至200 mg/kg體重/天、0.1至150 mg/kg體重/天、0.1至100 mg/kg體重/天、0.5至100 mg/kg體重/天、0.5至80 mg/kg體重/天、0.5至60 mg/kg體重/天、0.5至50 mg/kg體重/天、1至50 mg/kg體重/天、1至45 mg/kg體重/天、1至40 mg/kg體重/天、1至35 mg/kg體重/天、1至30 mg/kg體重/天、1至25 mg/kg體重/天之劑量的本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些情況下，低於前述範圍之下限的劑量濃度可能已完全足夠，而在其他情況下，在不產生任何有害副作用之情況下可採用再更大劑量，其限制條件為首先將此類較大劑量分為用於在一整天中投與之若干較小劑量。關於投與途徑及劑量方案的進一步資訊，參見Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990之第5卷第25.3章，其特定言之以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物可調配為短時間作用、快速釋放、長時間作用及維持釋放。因此，本發明之醫藥調配物亦可經調配用於控制釋放或用於緩慢釋放。
在另一態樣中，亦提供獸醫用組合物，其包含一或多個本發明之分子或化合物或其醫藥學上可接受之鹽及獸醫用載劑。獸醫用載劑為適用於投與組合物之目的的材料且可為固體、液體或氣體材料，其在其他方面為惰性的或在獸醫學領域中可接受且與活性成分相容。此等獸醫用組合物可以非經腸、經口或藉由任何其他所要途徑投與。
醫藥組合物或獸醫用組合物可以多種方式封裝，此視用於投與藥物之方法而定。舉例而言，供分配用之物品可包括其中存放有適當形式之組合物的容器。適合容器為熟習此項技術者所熟知且包括諸如瓶子(塑膠及玻璃)、藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬筒及其類似物之材料。容器亦可包括防開啟裝配件以防止輕易獲取封裝之內含物。另外，容器上附有描述容器內含物之標籤。標籤亦可包括適當警告。組合物亦可封裝於例如密封安瓿及小瓶之單位劑量或多劑量容器中，且可儲存在冷凍乾燥(凍乾)之條件下，僅需要在即將使用前添加例如水之注射用無菌液體載劑。自先前所描述種類之無菌散劑、顆粒及錠劑製備即用型注射溶液及懸浮液。
在另一態樣中，亦提供醫藥組合物，其包含一或多種本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為第一活性成分及第二活性成分。
在一些實施例中，第二活性成分具有與本文所提供之化合物互補的活性，使得其不會不利地影響彼此。此類成分適合地以對預期目的有效之量的組合形式存在。
在一些實施例中，第二活性成分可包括： (i)如醫學腫瘤學中所使用之抗增殖/抗腫瘤藥物及其組合，諸如烷基化劑(例如，順鉑(cis-platin)、卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、氮芥(nitrogen mustard)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)及亞硝基脲(nitrosourea))；抗代謝物(例如抗葉酸劑，諸如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶及喃氟啶(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、甲胺喋呤(methotrexate)、胞嘧啶***糖苷(cytosine arabinoside)及羥基脲及吉西他濱(gemcitabine))；抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素(anthracycline)，如阿德力黴素(adriamycin)、博萊黴素(bleomycin)、小紅莓(doxorubicin)、柔紅黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素C (mitomycin-C)、更生黴素(dactinomycin)及光神黴素(mithramycin))；抗有絲***劑(例如長春花生物鹼(vinca alkaloid)，如長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞賓(vinorelbine)以及紫杉烷類(taxoid)，如紫杉醇(taxol)及克癌易(taxotere))；及拓樸異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，如依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓朴替康(topotecan)及喜樹鹼(camptothecin))； (ii)細胞生長抑制劑，諸如抗***(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷諾昔酚(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)及艾多昔芬(iodoxyfene))、***受體下調劑(例如氟維司群(fulvestrant))、抗雄激素(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)及乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH拮抗劑或LHRH促效劑(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)及布舍瑞林(buserelin))、助孕素(例如乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、維拉唑(vorazole)及依西美坦(exemestane))及5α-還原酶之抑制劑，諸如非那雄安(finasteride)； (iii)抗侵襲藥劑(例如c-Src激酶家族抑制劑，如4-(6-氯-2,3-亞甲二氧基苯胺)-7-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基]-5-四氫哌喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530)及N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基胺基}噻唑-5-甲醯胺(達沙替尼(dasatinib)、BMS-354825)及金屬蛋白酶抑制劑，如馬立馬司他(marimastat)，及尿激酶纖維蛋白溶酶原活化物受體功能之抑制劑)； (iv)生長因子功能之抑制劑：例如此類抑制劑包括生長因子抗體及生長因子受體抗體(例如抗erbB2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab) [Herceptin™]及抗erbBl抗體西妥昔單抗[C225])；此類抑制劑亦包括例如酪胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族之抑制劑(例如eGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，諸如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(N-𠰌啉基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)、ZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib)、OSI-774)及6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-(N-𠰌啉基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)及erbB2酪胺酸激酶抑制劑，諸如拉帕替尼(lapatinib))、肝細胞生長因子家族之抑制劑、血小板衍生生長因子家族之抑制劑(諸如伊馬替尼(imatinib))、絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑(例如，Ras/Raf訊號傳導抑制劑，諸如法呢基轉移酶之抑制劑，例如索拉非尼(sorafenib) (BAY 43-9006))及經由MEK及/或Akt激酶進行之細胞訊號傳導之抑制劑； (v)抗血管生成劑，諸如抑制血管內皮生長因子之作用的彼等抗血管生成劑[例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐珠單抗(bevacizumab) (Avastin™)及VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，諸如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651內之實例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212內之實例240)、凡塔藍尼(vatalanib) (PTK787；WO 98/35985)及SU11248 (舒尼替尼(sunitinib)；WO 01/60814)及藉由其他機制作用之化合物(例如，利諾胺(linomide)、整合素ανβ3功能之抑制劑及血管生長抑素)]； (vi)血管損傷劑，諸如康柏斯達汀(combretastatin) A4及揭示於國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及WO 02/08213中之化合物； (vii)反義療法，諸如ISIS 2503、抗ras反義藥劑； (viii)基因療法方法，包括例如置換異常基因(諸如異常p53或異常BRCA1或BRCA2)之方法、基因導向酶前驅藥療法(gene-directed enzyme pro - drug therapy；GDEPT)方法(諸如使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶之彼等方法)及增加患者對化學療法或放射線療法之耐受性的方法，諸如多藥抗藥基因療法；及 (ix)免疫治療方法，包括增加患者腫瘤細胞之免疫原性的離體及活體內方法，諸如用細胞介素(諸如介白素2、介白素4或顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子)轉染、降低T細胞失能之方法、使用經轉染免疫細胞(諸如經細胞介素轉染之樹突狀細胞)的方法、使用經細胞介素轉染之腫瘤細胞株的方法及使用抗個體基因型抗體之方法。 治療疾病之方法
在一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其能夠抑制ATR激酶。式(I)化合物之抑制特性可使用本文所闡述之測試程序來展現。
因此，式(I)化合物可用於治療(治療性或防治性)個體的由ATR激酶介導之病狀或疾病。
如本文所使用，「個體」係指人類及非人類動物。非人類動物之實例包括所有脊椎動物，例如哺乳動物，諸如非人類靈長類動物(特別是高級靈長類動物)、狗、嚙齒動物(例如，小鼠或大鼠)、天竺鼠、貓；及非哺乳動物，諸如鳥類、兩棲動物、爬行動物等。在一較佳實施例中，個體為人類。在另一實施例中，個體為實驗動物或適合作為疾病模型之動物。
在一些實施例中，式(I)化合物可用作抗腫瘤藥劑。在一些實施例中，式(I)化合物可在抑制及/或治療實體及/或液體腫瘤疾病中用作抗增殖、凋亡及/或抗侵襲性藥劑。在某些實施例中，式(I)化合物適用於預防或治療對ATR抑制敏感之彼等腫瘤。在某些實施例中，式(I)化合物適用於預防或治療單獨或部分由ATR介導之彼等腫瘤。
在一些實施例中，式(I)化合物適用於治療增殖性疾病，包括諸如癌症之惡性疾病以及諸如發炎性疾病、阻塞性呼吸道疾病、免疫疾病或心血管病之非惡性疾病。
在一些實施例中，式(I)化合物適用於治療癌症，例如但不限於血液惡性病，諸如白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤(諸如霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(包括套細胞淋巴瘤))及骨髓發育不良症候群，以及實體腫瘤及其癌轉移，諸如乳癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCL)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌)、子宮內膜癌；中樞神經系統之腫瘤，諸如神經膠質瘤、胚胎發育不良性神經上皮腫瘤、多形性膠質母細胞瘤、混合性神經膠質瘤、神經管胚細胞瘤、視網膜母細胞瘤、神經母細胞瘤、胚細胞瘤及畸胎瘤；胃腸道之癌症，諸如胃癌、食道癌、肝細胞(肝臟)癌瘤、膽管癌、結腸及直腸癌瘤、小腸癌、胰臟癌；皮膚癌，諸如黑色瘤(特定言之轉移性黑素瘤)；甲狀腺癌；頭頸癌；及唾液腺癌；***癌；睪丸癌；卵巢癌；子宮頸癌；子宮癌；外陰癌；膀胱癌；腎臟癌(包括腎細胞癌、透明細胞及腎嗜酸性腺瘤)；鱗狀細胞癌；肉瘤，諸如骨肉瘤、軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤、軟組織肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、腸胃基質腫瘤(GIST)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)及兒科癌症，諸如橫紋肌肉瘤及神經母細胞瘤。
在一些實施例中，式(I)化合物適用於治療自體免疫性及/或發炎性疾病，例如但不限於過敏、阿爾茨海默氏病(Alzheimer's disease)、急性播散性腦脊髓炎、艾迪森氏病(Addison's disease)、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體症候群、哮喘、動脈粥樣硬化、自體免疫性溶血性貧血、自身免疫性溶血性及血小板減少性病況、自體免疫肝炎、自體免疫性內耳疾病、大皰性類天疱瘡、腹腔病、卻格司氏病(chagas disease)、慢性阻塞性肺病、慢性特發性血小板減少性紫癜(ITP)、查格-施特勞斯症候群(churg-strauss syndrome)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、皮肌炎、1型糖尿病、子宮內膜異位、古巴斯德氏症候群(Goodpasture's syndrome) (及相關絲球體腎炎及肺部出血)、格雷夫斯氏病(graves' disease)、格-巴二氏症候群(guillain-barre syndrome)、橋本氏病(hashimoto's disease)、化膿性汗腺炎、特發性血小板減少性紫癜、間質性膀胱炎、腸躁症候群(irritable bowel syndrome)、紅斑狼瘡、硬斑病、多發性硬化症、重症肌無力、嗜眠病、神經肌強直、帕金森氏病(Parkinson's disease)、尋常天疱瘡、惡性貧血、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、精神***症、敗血性休克、硬皮病、休格連氏病(Sjogren's disease)、全身性紅斑性狼瘡症(及相關絲球體腎炎)、顳動脈炎、移植器官之組織移植排斥反應及超急性排斥反應、脈管炎(ANCA相關及其他血管炎)、白斑病及韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)。
如本文所使用，術語「療法」意欲具有其處理疾病以完全或部分減輕疾病症狀中之一者、一些或全部或矯正或補償潛在病變，藉此達成有益或所需的臨床結果的標準意義。出於本發明之目的，有益或所需臨床結果包括(但不限於)症狀緩解、疾病程度減輕、疾病病況穩定(亦即未惡化)、疾病進程延緩或減緩、疾病病況改善或減輕及病徵緩解(部分或完全)，該等結果為可偵測或不可偵測的。「療法」亦可意謂與未接受療法之預期存活期相比延長之存活期。需要療法之彼等個體包括已患有病狀或病症之彼等個體以及易於罹患該病狀或病症之彼等個體，或應預防該病狀或病症之彼等個體。除非存在特定的相反指示，否則術語「療法」亦包括防治。術語「治療性」及「治療性地」應以對應方式解釋。
如本文所使用，術語「預防」意欲具有其標準意義且包括用以預防疾病發展之一級預防及二級預防，即疾病已經發展且暫時或永久地保護患者免於疾病加劇或惡化或與該疾病相關之新症狀的發展。
術語「治療」與「療法」同義使用。類似地，術語「治療」可視為「應用療法」，其中「療法」如本文所定義。
在另一態樣中，本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物的用途，其用於療法中，例如用於與ATR激酶相關之療法中。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療癌症之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療癌症之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物，其用於治療癌症。
在一些實施例中，式(I)化合物可進一步與其他生物學活性成分(諸如(但不限於)第二及不同的抗贅生劑)及非藥物療法(諸如(但不限於)手術或輻射治療)組合使用。舉例而言，式(I)化合物可與其他醫藥學活性化合物或非藥物療法，較佳能夠增強式(I)化合物之作用的化合物組合使用。式(I)化合物可與其他療法同時(以單一製劑或單獨製劑形式)或依序投與。一般而言，組合療法設想在單個治療週期或過程期間投與兩種或更多種藥物/治療。
在一些實施例中，式(I)化合物與一或多種傳統的化學治療劑組合使用，該一或多種傳統的化學治療劑涵蓋腫瘤學領域中的廣泛範圍之治療性治療。出於縮小腫瘤、毀壞手術後剩餘的癌細胞、誘導緩解、維持緩解及/或緩解與癌症或其治療相關之症狀的目的，在疾病之各個階段投與此等藥劑。
在一些實施例中，式(I)化合物與一或多種調節涉及各種疾病病況之蛋白激酶的靶向抗癌劑組合使用。
在一些實施例中，式(I)化合物與一或多種調節非激酶生物目標、途徑或過程之靶向抗癌劑組合使用。
在一些實施例中，式(I)化合物與包括(但不限於)以下的其他抗癌劑中之一或多者組合使用：基因療法、RNAi癌症療法、化學保護藥劑(例如，阿米福汀(amfostine)、美司鈉(mesna)及右雷佐生(dexrazoxane))、藥物-抗體共軛物(例如，本妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin)、布突默單抗替氧西坦(ibritumomab tioxetan))、癌症免疫療法(諸如介白素-2)、癌症疫苗(例如西普魯塞-T (sipuleucel-T))或單株抗體(例如，貝伐珠單抗(Bevacizumab)、阿侖單抗(Alemtuzumab)、利妥昔單抗(Rituximab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)等)。
在一些實施例中，式(I)化合物與包括(但不限於)以下之一或多種抗炎劑組合使用：NSAID、非特異性及COX-2特異性環氧合酶酶抑制劑、金化合物、皮質類固醇、甲胺喋呤、腫瘤壞死因子受體(TNF)受體拮抗劑、免疫抑制劑及甲胺喋呤。
在一些實施例中，式(I)化合物與放射療法或手術組合使用。輻射通常在內部(在癌症部位附近植入放射性材料)或在外部自採用光子(x射線或γ射線)或粒子輻射的機器遞送。在組合療法進一步包含放射治療的情況下，放射治療可在任何適合時間執行，只要自治療劑與放射治療之組合之共同作用實現有益的效果即可。
因此，在另一態樣中，本發明提供一種用於治療有需要個體之與ATR激酶相關之疾病的方法，其包含向該個體投與有效量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物。 實例
出於說明之目的，包括以下實例。然而，應理解，此等實例不限制本發明且僅意謂建議實施本發明之方法。熟習此項技術者將認識到，所描述之化學反應可容易地調適以製備本發明之多種其他化合物，且認為用於製備本發明之化合物的替代方法在本發明之範疇內。舉例而言，根據本發明之非例示性化合物之合成可藉由對熟習此項技術者顯而易見的修改成功地進行，例如藉由恰當地保護干擾基團，藉由利用除所描述之彼等試劑及建構組元以外此項技術中已知的其他適合試劑及建構組元，及/或藉由對反應條件之常規修改進行。替代地，將認為本文所揭示或此項技術中已知之其他反應適用於製備本發明之其他化合物。 實例 1 合成 (R)-3- 甲基 -4-(7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image205
步驟 1. 3- 溴 -5- 氯 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image207
將3-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.0 g，3.74 mmol)、1-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(0.78 g，3.74 mmol)、Pd(PPh 3) 4(0.22 g，0.18 mmol)及Na 2CO 3(0.79 g，7.49 mmol)於DME (60 mL)及H 2O (12 mL)之共溶劑中的混合物在60℃下攪拌4 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋，接著用EA (60 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 2:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(187 mg，產率：16%)。LC/MS (ESI): m/z 312 [M+H] +。 步驟 2. (R)-4-(3- 溴 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image209
在微波照射下將5-{3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-甲基-1H-吡唑(167 mg，0.53 mmol)及(3R)-3-甲基𠰌啉(486 mg，4.80 mmol)於n-BuOH (2 mL)中之混合物在145℃下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋且用EA (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(148 mg，產率：73%)。LC/MS (ESI): m/z 377 [M+H] +。 步驟 3. (3R)-3- 甲基 -4-(7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image211
在N 2氛圍下將(3R)-4-[3-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基𠰌啉(128 mg，0.33 mmol)、1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(188 mg，0.67 mmol)、Pd(PPh 3) 4(39 mg，0.03 mmol)及K 2CO 3(117 mg，0.84 mmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)之共溶劑中的混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋，接著用EA (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:2，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(59 mg，產率：38%)。LC/MS (ESI): m/z 449 [M+H] +。 步驟 4. (R)-3- 甲基 -4-(7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image213
將(3R)-3-甲基-4-[7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]𠰌啉(59 mg，0.13 mmol)於HCl溶液(4 M於二㗁烷中，3 mL)中之混合物在室溫下攪拌0.5 h。LC-MS顯示反應完成。在真空下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(44.2 mg，產率：92%)。LC/MS (ESI): m/z 365 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.67 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.26 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 2 合成 (R)-3- 甲基 -4-(7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image215
步驟 1. (R)-3- 甲基 -4-(7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image217
在N 2氛圍下將(3R)-4-[3-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基𠰌啉(100 mg，0.26 mmol)、4-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(155 mg，0.53 mmol)、Pd(PPh 3) 4(30 mg，0.02 mmol)及K 2CO 3(91 mg，0.66 mmol)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (0.6 mL)之共溶劑中的混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋，接著用EA (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(34.5 mg，產率：36%)。LC/MS (ESI): m/z 365 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.78 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.60-4.53 (m,  1H), 4.21 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79-3.77 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 3 合成 (R)-3- 甲基 -4-(7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-( 吡啶 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image219
步驟 1. (R)-3- 甲基 -4-(7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-( 吡啶 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image221
在N 2氛圍下將(3R)-4-[3-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基𠰌啉(100 mg，0.26 mmol)、吡啶-3-基硼酸(65.2 mg，0.53 mmol)、Pd(PPh 3) 4(30 mg，0.02 mmol)及K 2CO 3(91 mg，0.66 mmol)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.4 mL)之共溶劑中的混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋，接著用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(34.0 mg，產率：34%)。LC/MS (ESI): m/z 376 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 0.5H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.59-4.58 (m, 1H), 4.25 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 4 合成 (R)-3- 甲基 -4-(7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-(1H- 吡咯 -2- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image223
步驟 1. (R)-2-(7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-1H- 吡咯 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image225
在N 2氛圍下將(3R)-4-[3-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基𠰌啉(120 mg，0.31 mmol)、(1-(三級丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基)硼酸(134 mg，0.64 mmol)、Pd(PPh 3) 4(36 mg，0.03 mmol)及K 2CO 3(109 mg，0.79 mmol)於二㗁烷(4 mL)及H 2O (0.8 mL)之共溶劑中的混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋，接著用EA (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:2，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(79 mg，產率：53%)。LC/MS (ESI): m/z 464 [M+H] +。 步驟 2. (R)-3- 甲基 -4-(7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-(1H- 吡咯 -2- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image227
向2-[7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-[(3R)-3-甲基𠰌啉-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-1H-吡咯-1-甲酸三級丁酯(40 mg，0.08 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (0.6 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。在真空下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(13.2 mg，產率：42%)。LC/MS (ESI): m/z 364 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.71 (m, 3H), 6.52 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.2, 3.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 5 合成 (R)-3- 甲基 -4-(7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image229
步驟 1. 2-(3- 溴 -5- 氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 )-2-( 甲基磺醯基 ) 乙酸甲酯
Figure 02_image231
在0℃下向2-甲磺醯基乙酸甲酯(0.60 g，3.93 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中逐份添加NaH (0.22 g，5.62 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min，接著逐滴添加3-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(1 g，3.75 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅且用EA (30 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(1 g，產率：69%)。LC/MS (ESI) m/z: 382/384 [M+H] +。 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.41 (s, 4H)。 步驟 2. (R)-4-(3- 溴 -7-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image233
向2-(3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-2-(甲基磺醯基)乙酸甲酯(500 mg，1.31 mmol)於n-BuOH (15 mL)中之溶液中添加(3R)-3-甲基𠰌啉(1.19 g，11.76 mmol)。在微波照射下將混合物在145℃下攪拌1 h。將反應混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 2:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(280 mg，產率：77%)。LC/MS (ESI) m/z: 389/391 [M+H] +。 步驟 3. (R)-4-(3- 溴 -7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image235
向(R)-4-(3-溴-7-((甲基磺醯基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基𠰌啉(200 mg，0.51 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中連續地添加1,2-二溴乙烷(0.11 mL，1.28 mmol)、NaOH (10 M於H 2O中，0.51 mL，5.14 mmol)及TBAB (32 mg，0.10 mmol)。將混合物在60℃下攪拌3 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 2:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(170 mg，產率：79%)。LC/MS (ESI) m/z: 415/417 [M+H] +。 步驟 4. (3R)-3- 甲基 -4-(7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image237
向(R)-4-(3-溴-7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基𠰌啉(170 mg，0.41 mmol)及1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑( 227.7 mg，0.82 mmol)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (2 mL)之共溶劑中的溶液中添加K 2CO 3(141.4 mg，1.02 mmol)及Pd(PPh 3) 4(47.28 mg，0.041 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在100℃下攪拌6 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(150 mg，產率：75%)。LC/MS (ESI) m/z: 487 [M+H] +。 步驟 5. (R)-3- 甲基 -4-(7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image239
向(3R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉(120 mg，0.25 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HCl溶液(4M於二㗁烷中，3 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。在真空下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(35 mg，產率：35%)。LC/MS (ESI) m/z: 403 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (d, J = 87.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.66(dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.65 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 11.2 Hz, 3H)。 實例 6 合成 (R)-4-(7-(2- 氟吡啶 -3- 基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image241
步驟 1. 3- 溴 -5- 氯 -7-(2- 氟吡啶 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image243
向3-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.46 mL，3.75 mmol)及(2-氟吡啶-3-基)硼酸(2.20 g，7.49 mmol)於二㗁烷(50 mL)及H 2O (10 mL)之共溶劑中的溶液中添加K 2CO 3(1.29 g，9.37 mmol)及Pd(PPh 3) 4(0.43 g，0.38 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在90℃下攪拌隔夜。將反應物用EA(60 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(650 mg，產率：53%)。LC/MS (ESI) m/z: 327/329 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.54 (dd, J = 4.9, 0.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (ddd, J = 9.4, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.61 (s, 1H)。 步驟 2. (R)-4-(3- 溴 -7-(2- 氟吡 啶 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image245
向3-溴-5-氯-7-(2-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(300 mg，0.92 mmol)於n-BuOH (10 mL)中之溶液中添加(3R)-3-甲基𠰌啉(833.8 mg，8.24 mmol)。在微波照射下將反應物在145℃下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (60 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 2:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(280 mg，產率：78%)。LC/MS (ESI) m/z: 392/394 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (dt, J = 20.7, 10.4 Hz, 1H), 8.33 (ddd, J = 9.4, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (ddd, J = 7.1, 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.54 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J =14.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.76 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 步驟 3. (3R)-4-(7-(2- 氟吡啶 -3- 基 )-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image247
向(R)-4-(3-溴-7-(2-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基𠰌啉(140 mg，0.36 mmol)及1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(198.6 mg，0.71 mmol)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (2 mL)之共溶劑中的溶液中添加K 2CO 3(123.3 mg，0.89 mmol)及Pd(Phh 3) 4(41.2 mg，0.04 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在100℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(120 mg，產率：72%)。LC/MS (ESI) m/z: 464 [M+H] +。 步驟 4. (R)-4-(7-(2- 氟吡啶 -3- 基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image249
將(3R)-4-(7-(2-氟吡啶-3-基)-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基𠰌啉(120 mg，0.26 mmol)於HCl溶液(4M於二㗁烷中，3 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。在真空下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(20 mg，產率：20%)。LC/MS (ESI) m/z: 380 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (dd,J = 4.9, 1.1 Hz, 1H), 8.37 (ddd, J = 9.4, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 7.1, 4.9, 1.8 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.26 (d, J =12.7 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (dd, J = 4.9, 1.0 Hz, 1H), 8.28 (ddd, J = 9.3, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 11.3, 2.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J =11.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.64 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.40 (td, J = 12.9, 3.8 Hz,1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H)。 實例 7 合成亞胺基 ( 甲基 )(1-(5-((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 環丙基 )- λ 6- 磺基肟
Figure 02_image251
步驟 1. 2-(3- 溴 -5- 氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 )-2-( 甲硫基 ) 乙酸乙酯
Figure 02_image253
在-60℃下向2-(甲基氫硫基)乙酸乙酯(1 g，7.49 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (2 M於THF中，4.68 mL，9.37 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌1 h，接著逐滴添加3-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(1 g，3.75 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。將所得混合物在-60℃下攪拌額外1 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅，接著用EA (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 50:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(1.2 g，產率：87%)。LC/MS (ESI) m/z: 364/396 [M+H] +。 步驟 2. 3- 溴 -5- 氯 -7-(( 甲硫基 ) 甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image255
向2-(3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-2-(甲硫基)乙酸乙酯(1.2 g，3.29 mmol)於THF (40 mL)及H 2O (12 mL)之共溶劑中的溶液中添加NaOH (0.39 g，9.87 mmol)。將混合物在60℃下攪拌30 min。LC-MS顯示反應完成。將反應物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 50:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(670 mg，產率：69%)。LC/MS (ESI) m/z: 292/294 [M+H] +。 步驟 3. (R)-4-(3- 溴 -7-(( 甲硫基 ) 甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image257
向3-溴-5-氯-7-((甲硫基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(670 mg，2.29 mmol)於n-BuOH (10 mL)中之溶液中添加(3R)-3-甲基𠰌啉(2.08 g，20.61 mmol)。在微波照射下將混合物在145℃下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 5:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(730 mg，產率：89%)。LC/MS (ESI) m/z: 357/359 [M+H] +。 步驟 4. (3R)-4-(3- 溴 -7-(( 甲基亞磺醯基 ) 甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image259
向(R)-4-(3-溴-7-((甲硫基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基𠰌啉(730 mg，2.04 mmol)於MeOH (25 mL)及H 2O (5 mL)之共溶劑中的溶液中添加過碘酸鈉(437.0 mg，2.04 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應物用DCM (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 50:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(680 mg，產率：89%)。LC/MS (ESI) m/z: 373/375 [M+H] +。 步驟5. ((3-溴-5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲基)(甲基)((2,2,2-三氟乙基)亞胺基)- λ6-磺基肟
Figure 02_image261
向(3R)-4-(3-溴基-7-((甲亞磺醯基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基𠰌啉(680 mg，1.82 mmol)及三氟乙醯胺(411.8 mg，3.64 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加MgO (293.6 mg，7.28 mmol)、(二乙醯氧基碘基)苯(880.1 mg，2.73 mmol)及乙酸銠(12.7 mg，0.046 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在室溫下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(500 mg，產率：56%)。LC/MS (ESI) m/z: 484/486 [M+H] +。 步驟 6. (1-(3- 溴 -5-((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 環丙基 )( 亞胺基 )( 甲基 )- λ 6- 磺基肟
Figure 02_image263
向N-[({3-溴-5-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}甲基)(甲基)側氧基-λ6-亞氫硫基]-2,2,2-三氟乙醯胺(400 mg，0.83 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加1,2-二溴乙烷(388 mg，2.07 mmol)、NaOH (10 M於H 2O中，0.83 mL，8.26 mmol)及TBAB (54 mg，0.17 mmol)。將混合物在60℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 30:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(140 mg，產率：40%)。LC/MS (ESI) m/z: 414/416 [M+H] +。 步驟 7. 亞胺基 ( 甲基 )(1-(5-((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 環丙基 )- λ 6- 磺基肟
Figure 02_image265
向(1-(3-溴-5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)環丙基)(亞胺基)(甲基)-λ6-磺基肟(130 mg，0.31 mmol)及1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(174.6 mg，0.62 mmol)於DME (5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(107.8 mg，0.78 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(22.96 mg，0.031 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在90℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(45 mg，產率：29%)。LC/MS (ESI) m/z: 486 [M+H] +。 步驟 8. 亞胺基 ( 甲基 )(1-(5-((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 環丙基 )- λ 6- 磺基肟
Figure 02_image267
向亞胺基(甲基)(1-(5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)環丙基)-λ6-磺基肟(40 mg，0.08 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl溶液(4M於二㗁烷中，2 mL)。將混合物在室溫下攪拌30 min。LC-MS顯示反應完成。在真空下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物以獲得非鏡像異構物(20 mg)，其進一步藉由SFC (對掌性管柱OJ-H 4.6×250 mm，5 μm；泵A：SF CO 2，泵B：MeOH + 0.05% DEA，5%-40%，8.5 min)分離，以得到(R)-亞胺基(甲基)(1-(5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)環丙基)-λ6-磺基肟(0.8 mg，產率：2.4%)及(S)-亞胺基(甲基)(1-(5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)環丙基)-λ6-磺基肟(2.5 mg，產率：7.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 402 [M+H] +。 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.31 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.57 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.22 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 4.01 (dd,J = 11.3, 3.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.66 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.52 (dd,J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.79 (dtd,J = 14.9, 10.4, 4.2 Hz, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.27 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 8 合成 (R)-3- 甲基 -4-(7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-3-(1H- 吡咯 -2- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image269
步驟 1. (R)-2-(5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-1H- 吡咯 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image271
在N 2氛圍下將(3R)-4-[3-溴-7-(1-甲磺醯基環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基𠰌啉(128 mg，0.30 mmol)、{1-[(三級丁氧基)羰基]-1H-吡咯-2-基}硼酸(130 mg，0.62 mmol)、Pd(PPh 3) 4(35.6 mg，0.03 mmol)及K 2CO 3(107 mg，0.77 mmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)之共溶劑中的混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 5:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(71 mg，產率：45%)。LC/MS (ESI): m/z 502 [M+H] +。 步驟 2. (R)-3- 甲基 -4-(7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-3-(1H- 吡咯 -2- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image273
向2-[7-(1-甲磺醯基環丙基)-5-[(3R)-3-甲基𠰌啉-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-1H-吡咯-1-甲酸三級丁酯(71 mg，0.14 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。將混合物在室溫下攪拌4 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物在真空下濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(32 mg，產率：56%)。LC/MS (ESI): m/z 402 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 6.49-6.47 (m, 1H), 6.08 (m,6.09-6.07, 2.6 Hz, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.22 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.88 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 1.63 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 9 合成 (R)-3- 甲基 -4-(7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-3-(1H- 吡咯 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image275
步驟 1. (R)-3- 甲基 -4-(7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-3-(1-( 三異丙基矽基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image277
在N 2氛圍下將(3R)-4-[3-溴-7-(1-甲磺醯基環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基𠰌啉(100 mg，0.24 mmol)、3-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1-[參(丙-2-基)矽基]-1H-吡咯(168 mg，0.48 mmol)、Pd(PPh 3) 4(27.8 mg，0.024 mmol)及Na 2CO 3(76 mg，0.72 mmol)於DME (3 mL)及H 2O (0.6 mL)之共溶劑中的混合物在90℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 2:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(49 mg，產率：36%)。LC/MS (ESI): m/z 558 [M+H] +。 步驟 2. (R)-3- 甲基 -4-(7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-3-(1H- 吡咯 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image279
將(3R)-4-[7-(1-甲磺醯基環丙基)-3-{1-[參(丙-2-基)矽基]-1H-吡咯-3-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基𠰌啉(44 mg，0.07 mmol)及TBAF (1.0 M於THF中，0.15 mL)於THF (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌0.5 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(14.7 mg，產率：46%)。LC/MS (ESI): m/z 402 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.87 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 1.62 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 10 合成 (R)-4-(3,7- 二 (1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image281
步驟 1. 3- 溴 -5- 氯 -7-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image283
在N 2氛圍下將3-溴基-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(400 mg，1.49 mmol)、1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(420 mg，1.51 mmol)、Pd(PPh 3) 4(87 mg，0.075 mmol)及Na 2CO 3(320 mg，3.01 mmol)於DME (20 mL)及H 2O (4 mL)之共溶劑中的混合物在60℃下攪拌4 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 10:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(376 mg，產率：65%)。LC/MS (ESI): m/z 382/384 [M+H] +。 步驟 2. (R)-4-(3- 溴 -7- (1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image285
在微波照射下，將5-{3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑(100 mg，0.26 mmol)及(3R)-3-甲基𠰌啉(238 mg，2.35 mmol)於n-BuOH (3 mL)中之混合物在145℃下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(66 mg，產率：69%)。LC/MS (ESI): m/z 363/365 [M+H] +。 步驟 3. (3R)-4-(3- 溴 -7-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image287
將(3R)-4-[3-溴-7-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基𠰌啉(60 mg，0.16 mmol)、3,4-二氫-2H-哌喃(64 mg，0.76 mmol)及4-甲基苯磺酸(6 mg，0.03 mmol)於THF (5 mL)中之混合物在70℃下攪拌5 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(72 mg，產率：97%)。LC/MS (ESI): m/z 447 [M+H] +。 步驟 4. (3R)-4-(3,7- 雙 (1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image289
在N 2氛圍下將(3R)-4-{3-溴-7-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}-3-甲基𠰌啉(72 mg，0.16 mmol)、1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(89.7 mg，0.32 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(11.7 mg，0.016 mmol)及K 2CO 3(55.5 mg，0.40 mmol)於DME(3 mL)及H 2O (0.6 mL)之共溶劑中的混合物在100℃下攪拌5 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(47 mg，產率：67%)。LC/MS (ESI): m/z 519 [M+H] +。 步驟 5. (R)-4-(3,7- 二 (1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image291
將(3R)-4-{3,7-雙[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}-3-甲基𠰌啉(38 mg，0.07 mmol)及TFA (1.0 mL)於DCM (3 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。在真空下濃縮反應物。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(10 mg，產率：38%)。LC/MS (ESI): m/z 351 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H),7.99 (s, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 3.26 (s, 1H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 11 合成 (R)-3- 甲基 -4-(3-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image293
步驟 1. (R)-3- 甲基 -5-(5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image295
在N 2氛圍下將(3R)-4-[3-溴-7-(1-甲磺醯基環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基𠰌啉(81 mg，0.19 mmol)、{1-[(三級丁氧基)羰基]-3-甲基-1H-吡唑-5-基}硼酸(88 mg，0.38 mmol)、PdCl 2(dppf) (14 mg，0.02 mmol)及K 2CO 3(67 mg，0.48 mmol)於DME (3 mL)及H 2O (0.6 mL)之共溶劑中的混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(41 mg，產率：40%)。LC/MS (ESI): m/z 517 [M+H] +。 步驟 2. (R)-3- 甲基 -4-(3-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image297
將(R)-5-[7-(1-甲磺醯基環丙基)-5-[(3R)-3-甲基𠰌啉-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(37 mg，0.07 mmol)及TFA (0.6 mL)於DCM (3 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。在真空下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(10 mg，產率：33%)。LC/MS (ESI): m/z 417 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.32 (d, J = 53.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 36.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 40.5 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 14.7, 13.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.12 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.5, 2.3 Hz, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.23 (d, J = 27.4 Hz, 3H), 1.87 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 1.63 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 12 合成 (R)-3- 甲基 -4-(7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-3-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image299
步驟 1. (3R)-3- 甲基 -4-(7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image301
向(R)-4-(3-溴-7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基𠰌啉(100 mg，0.24 mmol)於DME (5 mL)中之溶液中添加[1-(㗁烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(127.3 mg，0.48 mmol)、K 2CO 3(0.36 mL，0.72 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(17.63 mg，0.024 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在100℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(45 mg，產率：33%)。LC/MS (ESI) m/z: 555 [M+H] +。 步驟 2. (R)-3- 甲基 -4-(7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-3-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image303
向(3R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉(45 mg，0.08 mmol)於DCM (2 mL)之溶液中添加HCl溶液(4M於二㗁烷中，2 mL)。將混合物在室溫下攪拌30 min。LC-MS顯示反應完成。在真空下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(20 mg，產率：52%)。LC/MS (ESI) m/z: 471 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.29 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H),3.51 (td, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 13 合成 (R)-4-(3-(3- 氯 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image305
步驟 1. (R)-3- 甲基 -4-(7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image307
在N 2氛圍下將(3S)-4-[3-溴-7-(1-甲磺醯基環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基𠰌啉(100 mg，0.25 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(250 mg，1.0 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(17.5 mg，0.025 mmol)及K 2CO 3(165 mg，1.2 mmol)於DME (5 mL)及H 2O (0.5 mL)之共溶劑中的混合物在90℃下攪拌6 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(50 mg，產率：45%)。LC/MS (ESI): m/z 437 [M+H] +。 步驟 2. (R)-4-(3-(3- 氯 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image309
在N 2氛圍下將(R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉(97 mg，0.21 mmol)、3-氯基-5-碘基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基-1H-吡唑(150 mg，0.42 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(15 mg，0.02 mmol)及K 2CO 3(2.0 M於H 2O中，0.26 mL，0.52 mmol)於DME (4 mL)中之混合物在100℃下攪拌10 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 2:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(63 mg，產率：52%)。LC/MS (ESI): m/z 567 [M+H] +。 步驟 3. (R)-4-(3-(3- 氯 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image311
將(3S)-4-[3-(3-氯-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-甲磺醯基環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基𠰌啉(34 mg，0.06 mmol)於TBAF (1.0 M於THF中，3 mL)中之混合物在70℃下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:2，V/V)純化殘餘物以獲得粗物質(45 mg)，其藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)進一步純化，以得到所需產物(20 mg，產率：76%)。LC/MS (ESI): m/z 437 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.10 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.33 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.55 (dt, J = 11.8, 6.1 Hz, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.94 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 1.70 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 14 合成 (R)-3- 甲基 -4-(3-(4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image313
步驟 1. (3R)-3- 甲基 -4-(3-(4- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image315
向(R)-4-(3-溴-7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基𠰌啉(100 mg，0.24 mmol)於DME (10 mL)中之溶液中添加4-甲基-1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(140.7 mg，0.48 mmol)、K 2CO 3(2M於H 2O中，0.36 mL，0.72 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(17.6 mg，0.02 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在100℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 2:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(50 mg，產率：41%)。LC/MS (ESI) m/z: 501 [M+H] +。 步驟 2. (R)-3- 甲基 -4-(3-(4- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image317
將(3R)-3-甲基-4-(3-(4-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉(50 mg，0.1 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物中添加HCl溶液(4M於二㗁烷中，1 mL)。將混合物在室溫下攪拌30 min。LC-MS顯示反應完成。在真空下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(15 mg，產率：36%)。LC-MS (ESI) m/z: 417 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.75 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.46 (dt, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 13.1, 3.4 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 15 合成 (3R)-3- 甲基 -4-[7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image319
步驟 1. 4-{3- 溴 -5- 氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 }-1- 甲基 -1H- 吡唑
Figure 02_image321
在N 2氛圍下將3-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(400 mg，1.50 mmol)、1-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(311.8 mg，1.50 mmol)、Pd(PPh 3) 4(173.2 mg，0.15 mmol)及Na 2CO 3(2M於H 2O中，1.5 mL，2.99 mmol)於DME (15 mL)中之混合物在60℃下攪拌3 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 10:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(400 mg，產率：85%)。LC/MS (ESI): m/z 312/314 [M+H] +。 步驟 2. (3R)-4-[3- 溴 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image323
在微波照射下將4-{3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-甲基-1H-吡唑(200 mg，0.64 mmol)及(3R)-3-甲基𠰌啉(194.2 mg，1.92 mmol)於NMP (3 mL)中之混合物在150℃下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(200 mg，產率：82%)。LC/MS (ESI): m/z 377/379 [M+H] +。 步驟 3. (3R)-3- 甲基 -4-[7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3-[1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image325
在N 2氛圍下將(3R)-4-[3-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基𠰌啉(200 mg，0.53 mmol)、1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(221.2 mg，0.80 mmol)、K 2CO 3(183.2 mg，1.33 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(38.8 mg，0.05 mmol)於DME (5 mL)及H 2O (1 mL)之共溶劑中的混合物在100℃下攪拌5 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(120 mg，產率：50%)。LC/MS (ESI): m/z 449 [M+H] +。 步驟 4. (3R)-3- 甲基 -4-[7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image327
向(3R)-3-甲基-4-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]𠰌啉(100 mg，0.22 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl溶液(4M於二㗁烷中，1.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌0.5 h。LC-MS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(40 mg，產率：49%)。LC/MS (ESI): m/z 365 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 12.9, 3.5 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 16 合成 (R)-3- 甲基 -4-(7-(4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image329
步驟 1. 3- 溴 -5- 氯 -7-(4- 甲磺醯基苯基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image331
在N 2氛圍下將3-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(400 mg，1.50 mmol)、(4-甲磺醯基苯基)硼酸(300 mg，1.50 mmol)、Pd(PPh 3) 4(173.2 mg，0.15 mmol)及Na 2CO 3(2M於H 2O中，1.50 mL，2.99 mmol)於DME (15 mL)中之懸浮液在60℃下攪拌3 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 10:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(350 mg，產率：60%)。LC/MS (ESI): m/z 386/388 [M+H] +。 步驟 2. (3R)-4-[3- 溴 -7-(4- 甲磺醯基苯基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image333
在微波照射下將3-溴-5-氯-7-(4-甲磺醯基苯基)吡唑并[1,5a]嘧啶(200 mg，0.52 mmol)及(3R)-3-甲基𠰌啉(157 mg，1.55 mmol)於NMP (3 mL)中之混合物在150℃下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(180 mg，產率：77%)。LC/MS (ESI): m/z 451/453 [M+H] +。 步驟 3. (3R)-3- 甲基 -4-(7-(4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 )-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image335
向(R)-4-(3-溴-7-(4-(甲基磺醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基𠰌啉(60 mg，0.15 mmol)及1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(86.3 mg，0.31 mmol於DME (5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(54 mg，0.39 mmol)及Pd(PPh 3) 4(18 mg，0.02 mmol)。在N 2氛圍下將混合物在90℃下攪拌3 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(25 mg，產率：35%)。LC/MS (ESI) m/z: 523 [M+H] +。 步驟 4. (R)-3- 甲基 -4-(7-(4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image337
向(3R)-3-甲基-4-(7-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉(40 mg，0.08 mmol)於DCM (2 mL)之混合物中添加HCl (4M於二㗁烷中，2 mL)。將混合物在室溫下攪拌30 min。LC-MS顯示反應完成。在真空下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(20 mg，產率：59%)。LC/MS (ESI) m/z: 439 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.18 (s, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 4H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 3.89 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.81 (dd, J =11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.66 (td, J = 12.0, 3.1 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 實例 17 合成 (R)-3- 甲基 -4-(7-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image339
步驟 1. 5- 氯 -7-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image341
向5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(940 mg，5.0 mmol)及1-甲磺醯基哌𠯤(821 mg，5.0 mmol)於CH 3CN (12 mL)及H 2O (12 mL)中之溶液中添加KHCO 3(1.0 g，10.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 10:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(1.45 g，產率：92%)。LC/MS (ESI): m/z 316 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.04 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 4H), 3.53 - 3.49 (m, 4H), 2.86 (s, 3H)。 步驟 2. (R)-3- 甲基 -4-(7-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image343
向1-{5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-甲磺醯基哌𠯤(205 mg，0.65 mmol)及(3R)-3-甲基𠰌啉(197 mg，1.95 mmol)於NMP (3 mL)中之溶液中添加KHCO 3(292 mg，2.92 mmol)。在微波照射下將混合物在150℃下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 6:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(150 mg，產率：61%)。LC/MS (ESI): m/z 381 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.86 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.32 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.78 (dd, J= 18.3, 7.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 4H), 3.57 (dd, J= 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.51 (t, J= 4.9 Hz, 4H), 3.30 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 步驟 3. (R)-4-(3- 碘 -7-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image345
向(3R)-4-[7-(4-甲磺醯基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基𠰌啉(140 mg，0.37 mmol)於CH 3CN (10 mL)中之溶液中添加NIS (91 mg，0.41 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30 min。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA(40 mL)稀釋，接著用飽和Na 2S 2O 3溶液及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 6:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(160 mg，產率：86%)。LC/MS (ESI): m/z 507 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.83 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.35 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J= 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.82 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J= 8.0, 3.9 Hz, 4H), 3.58 (dd, J= 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.50 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.32 (dd, J= 12.9, 9.0 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.34 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 步驟 4. (3R)-3- 甲基 -4-(7-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image347
在N 2氛圍下將(3R)-4-[3-碘-7-(4-甲磺醯基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基𠰌啉(163 mg，0.32 mmol)、1-(㗁烷-2-基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(134 mg，0.48 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(24 mg，0.03 mmol)及K 2CO 3(111 mg，0.81 mmol)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (2 mL)之共溶劑中的混合物在100℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(120 mg，產率：70%)。LC/MS (ESI): m/z 531 [M+H] +。 步驟 5. (R)-3- 甲基 -4-(7-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image349
(3R)-3-甲基-4-(7-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)𠰌啉(120 mg，0.23 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物中添加HCl溶液(4 M於二㗁烷，4 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。在真空下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C18，20-95%，乙腈/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(25.2 mg，產率：25%)。LC/MS (ESI): m/z 447 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.81 - 12.47 (m, 1H), 8.43 - 8.05 (m, 1H), 7.81 - 7.36 (m, 1H), 6.89 - 6.56 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.99 (dd, J= 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 6H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 4H), 3.21 (td, J= 12.8, 3.6 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.24 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 18 合成 (R)-3- 甲基 -4-(7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image351
步驟 1. (R)-3- 甲基 -5-(7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image353
在N 2氛圍下將(3R)-4-[3-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基𠰌啉(102 mg，0.27 mmol)、{1-[(三級丁氧基)羰基]-3-甲基-1H-吡唑-5-基}硼酸(79 mg，0.35 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(20 mg，0.027 mmol)及K 2CO 3(93 mg，0.68 mmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)之共溶劑中的混合物在90℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 10:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(102 mg，產率：78%)。LC/MS (ESI): m/z 479 [M+H] +。 步驟 2. (R)-3- 甲基 -4-(7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image355
3-甲基-5-[7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(102 mg，0.21 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加HCl溶液(4 M於二㗁烷中，3 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。在真空下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C18，20-95%，乙腈/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(18.2 mg，產率：23%)。LC/MS (ESI): m/z 379 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.25 (br, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.63 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.00 (dd, J= 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.26 - 3.23 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.28 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 19 合成 (R)-4-(3-(3- 環丙基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image357
步驟 1. (3R)-4-(3-(3- 環丙基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image359
向(3R)-4-[3-溴-7-(1-甲磺醯基環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基𠰌啉(100 mg，0.24 mmol)及[3-環丙基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(142.1 mg，0.60 mmol)於DME (5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(2M於H 2O，0.36 mL，0.72 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(17.62 mg，0.024 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在100℃下攪拌4 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(60 mg，產率：47%)。LC/MS (ESI): m/z 527 [M+H] +。 步驟 2. (R)-4-(3-(3- 環丙基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image361
向(3R)-4-(3-(3-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基𠰌啉(60 mg，0.11 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl溶液(4M於二㗁烷中，2 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。在真空下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C18，20-95%，乙腈/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(30 mg，產率：59%)。LC/MS (ESI) m/z: 443 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.29 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.39 (d,J = 39.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.79 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.66 (dd,J = 11.5, 2.9 Hz, 1H),3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.88 (dd,J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 1.64 (q,J = 5.7 Hz, 2H), 1.26 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.87 (s, 2H), 0.69 (s, 2H)。 實例 20 合成 (R)-N- 甲基 -N-(5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 甲磺醯胺
Figure 02_image363
步驟 1. 5- 氯 -N- 甲基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺
Figure 02_image365
向5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(400 mg，2.13 mmol)於MeCN (4 mL)中之溶液中添加CH 3NH 2·HCl (215.5 mg，3.19 mmol)及K 2CO 3(882.1 mg，6.38 mmol)。將混合物在80℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(380 mg，產率：98%)。LC/MS (ESI) m/z: 183 [M+H] +。 步驟 2. (R)-N- 甲基 -5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺
Figure 02_image367
向5-氯-N-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(150 mg，0.82 mmol)於NMP (3 mL)中之溶液中添加(3R)-3-甲基𠰌啉(249.3 mg，2.46 mmol)及K 2CO 3(227.1mg，1.64mmol)。在微波照射下將混合物在200℃下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(125 mg，產率：55%)。LCMS m/z 248 [M+H] +。 步驟 3. (R)-3- 碘 -N- 甲基 -5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺
Figure 02_image369
向N-甲基-5-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(175 mg，0.71 mmol)於MeCN (6 mL)中之溶液中添加1-碘吡咯啶-2,5-二酮胺(122.4 mg，0.71 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用飽和Na 2S 2O 3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(200 mg，產率：75%)。LC/MS (ESI) m/z: 374 [M+H] +。 步驟 4. N- 甲基 -5-((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺
Figure 02_image371
向(R)-3-碘-N-甲基-5-(3-甲基(N-𠰌啉基))吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(180 mg，0.48 mmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)之共溶劑中之溶液中添加1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(335.4 mg，1.21mmol)、K 2CO 3(133.3 mg，0.97 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(70.6 mg，0.10 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在100℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 2:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(70 mg，產率：36%)。LC/MS (ESI) m/z: 398 [M+H] +。 步驟 5. N- 甲基 -N-(5-((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 甲磺醯胺
Figure 02_image373
在-78℃下向N-甲基-5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(53 mg，0.13 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (2 M於THF中，0.2 mL，0.40 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30 min，接著逐滴添加甲磺醯氯(0.03 mL，0.33 mmol)於THF (0.5mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅且用EA (30 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(DCM:MeOH = 30:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(38 mg，產率：59%)。LC/MS (ESI) (m/z):476 [M+H] +。 步驟 6.(R)-N- 甲基 -N-(5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 甲磺醯胺
Figure 02_image375
將N-甲基-N-(5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲磺醯胺(50 mg，0.11 mmol)於HCl溶液(4 M於二㗁烷中，2 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。在真空下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(10.6 mg，產率：25%)。LC/MS (ESI) m/z: 392 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.75 (d, J = 81.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.21 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 21 合成 (R)-3- 甲基 -4-(8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -6- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image377
步驟 1. 3,8- 二溴 -6- 氯咪唑并 [1,2-b] 嗒 𠯤
Figure 02_image379
向8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (1.1 g，4.73 mmol)及AIBN (80 mg，0.47 mmol)於CHCl 3(50 mL)中之溶液中逐份添加NBS (1.68 g，9.46 mmol)。將混合物在80℃下攪拌3 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物在真空下濃縮至乾燥。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 10:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(580 mg，產率：39%)。LC/MS (ESI): m/z 310/312/ 314 [M+H] +。 步驟 2. 3- 溴 -6- 氯 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒 𠯤
Figure 02_image381
向3,8-二溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (350 mg，1.12 mmol)、1-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(468 mg，2.25 mmol)及Na 2CO 3(2M於H 2O中，1.7 mL，3.38 mmol)於DME (10 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(130 mg，0.11 mmol)。在N 2氛圍下將混合物在90℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 5:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(250 mg，產率：71%)。LC/MS (ESI): m/z 312/ 314 [M+H] +。 步驟 3. (R)-4-(3- 溴 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -6- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image383
向3-溴-6-氯-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (170 mg，0.54 mmol)及KF (158 mg，2.72 mmol)於DMSO (17 mL)中之溶液中添加(3R)-3-甲基𠰌啉(550 mg，5.44 mmol)。在微波照射下將混合物在180℃下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (60 mL)稀釋，接著用水(20 mL×3)及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(65 mg，產率：32%)。LC/MS (ESI): m/z 377/379 [M+H] +。 步驟 4. (3R)-3- 甲基 -4-(8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -6- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image385
向(R)-4-(3-溴-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-3-甲基𠰌啉(65 mg，0.17 mmol)、1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(96 mg，0.35 mmol)、K 2CO 3(71 mg，0.52 mmol)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (0.6 mL)之共溶劑中的溶液中添加Pd(PPh 3) 4(20 mg，0.02 mmol)。在N 2氛圍下將混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (60 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 2:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(55 mg，產率：71%)。LC/MS (ESI): m/z 449 [M+H] +。 步驟 5. (R)-3- 甲基 -4-(8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -6- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image387
將(3R)-3-甲基-4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)𠰌啉(55 mg，0.12 mmol)於HCl溶液(4M於二㗁烷中，2 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物在真空下濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(6 mg，產率：13%)。LC/MS (ESI): m/z 365 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.31 (d, J = 114.0 Hz, 1H), 8.15 - 7.64 (m, 3H), 7.32 (d, J = 22.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 26.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 11.6, 7.0 Hz, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 12.3, 3.7 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 22 合成 (R)-3- 甲基 -4-(8-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -6- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image389
步驟 1. 2-(3- 溴 -6- 氯咪唑并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -8- 基 )-2-( 甲基磺醯基 ) 乙酸甲酯
Figure 02_image391
在0℃下向2-甲磺醯乙酸甲酯(340 mg，2.24 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中逐份添加NaH (60%，149 mg，3.73 mmol)。將混合物在0℃下攪拌20 min，接著添加3,8-二溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (580 mg，1.86 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液。將所得混合物在0℃下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅，接著用EA (30 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 10:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(680 mg，產率：95%)。LC/MS (ESI): m/z 382/384 [M+H] +。 步驟 2. (R)-4-(3- 溴 -8-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -6- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image393
向2-{3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-基}-2-甲磺醯乙酸甲酯(300 mg，0.784 mmol)及(3R)-3-甲基𠰌啉(397 mg，3.92 mmol)於NMP (5 mL)中之溶液中添加KF (91 mg，1.57 mmol)。在微波照射下將混合物在180℃下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 5:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(110 mg，產率：36%)。LC/MS (ESI): m/z 389/ 391[M+H] +。 步驟 3. (R)-4-(3- 溴 -8-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -6- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image395
向(R)-4-(3-溴-8-((甲基磺醯基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-3-甲基𠰌啉(110 mg，0.28 mmol)、1,2-二溴乙烷(0.06 mL，0.71 mmol)及TBAB (18 mg，0.06 mmol)於甲苯(8 mL)中之溶液中添加NaOH (10M於H 2O中，0.28 mL，2.83 mmol)。將混合物在60℃下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(50 mg，產率：43%)。LC/MS (ESI): m/z 415/417 [M+H] +。 步驟 4. (3R)-3- 甲基 -4-(8-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -6- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image397
向(R)-4-(3-溴-8-(1-(甲基磺醯基)環丙基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-3-甲基𠰌啉(50 mg，0.12 mmol)、1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(67 mg，0.24 mmol)、K 2CO 3(50 mg，0.36 mmol)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (0.6 mL)之共溶劑中的溶液中添加Pd(PPh 3) 4(14 mg，0.012 mmol)。在N 2氛圍下將混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 2:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(55 mg，產率：94%)。LC/MS (ESI): m/z 487 [M+H] +。 步驟 5. (R)-3- 甲基 -4-(8-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -6- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image399
將(3R)-3-甲基-4-(8-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)𠰌啉(55 mg，0.11 mmol)於HCl溶液(4M於二㗁烷中，3 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。 LC-MS顯示反應完成。在真空下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(4.8 mg，產率：11%)。LC/MS (ESI): m/z 403 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.09 (s, 1H), 7.99 (t, J = 71.7 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 19.6, 13.7, 7.6 Hz, 3H), 3.58 (td, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.81 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 1.57 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 23 合成 (R)-3- 甲基 -4-(8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -6- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image401
步驟 1. (R)-3- 甲基 -4-(8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -6- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image403
向(R)-4-(3-溴-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-3-甲基𠰌啉(50 mg，0.13 mmol)、{1-[(三級丁氧基)羰基]-3-甲基-1H-吡唑-5-基}硼酸(60 mg，0.27 mmol)、K 2CO 3(55 mg，0.40 mmol)於二㗁烷(2.5 mL)及H 2O (0.5 mL)之共溶劑中的混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(5 mg，0.01 mmol)。在N 2氛圍下將混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DCM (2 mL)中，接著添加HCl溶液(4M於二㗁烷中，1 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。在真空下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(6 mg，產率：12%)。LC/MS (ESI): m/z 379 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.79 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例 24 合成 (R)-3- 甲基 -4-(4-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-8-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image405
步驟 1. 2- 羥基 -4- 甲基咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -8- 甲酸乙酯
Figure 02_image407
向5-胺基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(2.5 g，16.11 mmol)及Cs 2CO 3(10.5 g，32.22 mmol)於DMF (20 mL)中之懸浮液中添加(2Z)-3-乙氧基丁-2-烯酸乙酯(3.06 g，19.34 mmol)。將混合物在120℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (40 mL)稀釋，接著過濾。接著用DCM及MeOH (4:1，40 mL)洗滌濾餅。濃縮濾液，以得到粗產物(3.17 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC/MS (ESI): m/z 222 [M+H] +。 步驟 2. 2- 氯 -4- 甲基咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -8- 甲酸乙酯
Figure 02_image409
將2-羥基-4-甲基咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(3.1 g，14.01 mmol)於POCl 3(30 mL)中之混合物在100℃下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。將混合物用DCM (40 mL)稀釋，接著用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 5:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(2.52 g，產率：65%)。LC/MS (ESI): m/z 240 [M+H] +。 步驟 3. 6- 溴 -4-( 溴甲基 )-2- 氯咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -8- 甲酸乙酯
Figure 02_image411
向2-氯-4-甲基咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(2.5 g，10.43 mmol)及AIBN (170 mg，1.04 mmol)於CCl 4(50 mL)中之溶液中添加NBS (4.3 g，24.0 mmol)。將混合物在90℃下攪拌8 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用DCM (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 5:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(2.75 g，產率：66%)。LC/MS(ESI): m/z 396/398/400 [M+H] +。 步驟 4. 6- 溴 -2- 氯 -4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -8- 甲酸乙酯
Figure 02_image413
在-60℃下向6-溴-4-(溴甲基)-2-氯咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(1 g，2.52 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加甲磺醯鈉(0.26 g，2.52 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用DCM (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(850 mg，產率：85%)。LC/MS (ESI): m/z 396/398 [M+H] +。 步驟 5. (R)-6- 溴 -2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -8- 甲酸乙酯
Figure 02_image415
向6-溴-2-氯-4-(甲磺醯基甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(850 mg，2.14 mmol)於MeCN (15 mL)中之溶液中添加(3R)-3-甲基𠰌啉(650 mg，6.43 mmol)。將混合物在80℃下攪拌1.5 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物濃縮至乾燥。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(827 mg，產率：84%)。LC/MS (ESI): m/z 461/463 [M+H] +。 步驟 6. (R)-2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -8- 甲酸乙酯
Figure 02_image417
向(R)-6-溴-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))-4-((甲基磺醯基)甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(820 mg，1.78 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，200 mg)。在H 2氛圍下將混合物在室溫下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物過濾，在真空下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(570 mg，產率：84%)。LC/MS (ESI): m/z 383 [M+H] +。 步驟 7. (R)-2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-4-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -8- 甲酸
Figure 02_image419
向(R)-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))-4-((甲基磺醯基)甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(300 mg，0.78 mmol)、1,2-二溴乙烷(0.17 mL，1.96 mmol)及TBAB (51 mg，0.16 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加NaOH (10 M於H 2O中，0.78 mL，7.84 mmol)。將混合物在60℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用DCM (50 mL)稀釋，接著藉由添加HCl溶液(1M)調節至pH=5。將水層分離，接著用DCM (30 mL×2)萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(DCM:MeOH = 10:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(298 mg，產率：99%)。LC/MS (ESI): m/z 381 [M+H] +。 步驟 8. (R)-3- 甲基 -4-(4-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image421
向(R)-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))-4-(1-(甲基磺醯基)環丙基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸(298 mg，0.78 mmol)於MeOH (8 mL)及H 2O (2 mL)之共溶劑中的溶液中添加NaOH (94 mg，2.35 mmol)。將混合物在60℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用DCM (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(130 mg，產率：49%)。LC/MS (ESI): m/z 337 [M+H] +。 步驟 9. (R)-4-(8- 溴 -4-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image423
在-70℃下向(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺醯基)環丙基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)𠰌啉(130 mg，0.386 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加NBS (69 mg，0.386 mmol)。將混合物在-70℃下攪拌30 min。LC-MS顯示反應完成。將混合物用飽和Na 2S 2O 3水溶液淬滅，接著用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(100 mg，產率：62%)。LC/MS (ESI): m/z 415/417 [M+H] +。 步驟 10. (3R)-3- 甲基 -4-(4-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-8-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image425
向(R)-4-(8-溴-4-(1-(甲基磺醯基)環丙基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基𠰌啉(100 mg，0.24 mmol)、1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(134 mg，0.48 mmol)及K 2CO 3(100 mg，0.72 mmol)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (2 mL)之共溶劑中的溶液中添加Pd(PPh 3) 4(56 mg，0.05 mmol)。在N 2氛圍下將混合物在100℃下攪拌15 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用DCM (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(37 mg，產率：32%)。LC/MS (ESI): m/z 488 [M+H] +。 步驟 11. (R)-3- 甲基 -4-(4-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-8-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image427
將(3R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-8-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)𠰌啉(35 mg，0.07 mmol)於HCl溶液(4 M於二㗁烷中，3 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。在真空下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(6 mg，產率：21%)。LC/MS (ESI): m/z 403 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.81 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.50 (td, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 25 合成 (R)-3- 甲基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-8-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image429
步驟 1. 2,4- 二羥基咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -8- 甲酸乙酯
Figure 02_image431
向5-胺基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(2.4 g，15.47 mmol)及Cs 2CO 3(15.1 g，46.40 mmol)於DMF (100 mL)中之懸浮液中添加丙二酸1,3-二乙酯(4.95 g，30.94 mmol)。將混合物在120℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。在冷卻至室溫後，將混合物用DCM(100 mL)稀釋，接著過濾。接著用DCM及MeOH (4:1，40 mL)洗滌濾餅。濃縮濾液，以得到粗產物(3.45 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC/MS (ESI): m/z 224 [M+H] +。 步驟 2. 2,4- 二氯咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -8- 甲酸乙酯
Figure 02_image433
將2,4-二羥基咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(3.45 g)於POCl 3(40 mL)中之混合物在100℃下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物用DCM (100 mL)稀釋，接著用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 5:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(1.05 g，產率：26%)。LC/MS (ESI): m/z 260/262 [M+H] +。 步驟 3. 2- 氯 -4- 碘咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -8- 甲酸乙酯
Figure 02_image435
向2,4-二氯咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(1.05 g，4.04 mmol)於MeCN (30 mL)中之溶液中添加NaI (3.03 g，20.19 mmol)。將混合物在80℃下攪拌8 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (60 mL)稀釋，接著用飽和Na 2S 2O 3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 5:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(1.4 g，產率：98%)。LC/MS (ESI): m/z 352 [M+H] +。 步驟 4. 2- 氯 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -8- 甲酸乙酯
Figure 02_image437
向2-氯-4-碘咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(1.4 g，3.98 mmol)、1-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(1.24 g，5.97 mmol)及Na 2CO 3(2M於H 2O中，6 mL，11.95 mmol)於DME (30 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(0.23 g，0.199 mmol)。在N 2氛圍下將混合物在40℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (60 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(415 mg，產率：34%)。LC/MS (ESI): m/z 306 [M+H] +。 步驟 5. (R)-4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -8- 甲酸乙酯
Figure 02_image439
向2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(415 mg，1.36 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加(3R)-3-甲基𠰌啉(412 mg，4.07 mmol )。將混合物在80℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物濃縮至乾燥。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(447 mg，產率：89%)。LC/MS (ESI): m/z 371 [M+H] +。 步驟 6. (R)-4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -8- 甲酸
Figure 02_image441
向(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(447 mg，1.21 mmol)於MeOH (9 mL)及H 2O (3 mL)之共溶劑中的溶液中添加NaOH (145 mg，3.62 mmol)。將混合物在50℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。藉由添加HCl溶液(1N)將反應混合物調節至pH=5，接著用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以得到所需產物(387 mg，產率：94%)。LC/MS (ESI): m/z 343 [M+H] +。 步驟 7. (R)-N- 甲氧基 -N- 甲基 -4- (1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -8- 甲醯胺
Figure 02_image443
向(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸(380 mg，1.11 mmol)、HOBT (225 mg，1.67 mmol)、EDCI (319 mg，1.66 mmol)及TEA (0.62 mL，4.44 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加甲氧基(甲基)胺(0.111 mL，1.44 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (60 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(427 mg，產率：99%)。LC/MS (ESI): m/z 386 [M+H] +。 步驟 8. (R)-1-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -8- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image445
在0℃下向(R)-N-甲氧基-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲醯胺(427 mg，1.11 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加CH 3MgBr (2.5 M，0.9 mL，2.22 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅，接著用EA (30 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(335 mg，產率：89%)。LC/MS (ESI): m/z 341 [M+H] +。 步驟 9. (R)-3- 甲基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-8-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image447
將(R)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-基)乙-1-酮(150 mg，0.441 mmol)於DMF-DMA (3 mL，22.41 mmol)中之混合物在120℃下攪拌48 h。LC-MS顯示反應完成。濃縮混合物，以獲得黃色油狀物(180 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。將黃色油狀物溶解於EtOH (3 mL)中，接著添加水合肼(1 mL)。將混合物在75℃下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (60 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(11 mg，產率：7%)。LC/MS (ESI): m/z 365 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.97 – 6.90 (m, 2H), 6.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 – 3.64 (m, 1H), 3.52 – 3.49 (m, 1H), 3.26 – 3.23 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 27 合成 (R)-3- 甲基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image449
步驟 1. 5,6- 二氯 -2-(4- 甲氧基苯甲基 ) 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮
Figure 02_image451
向5,6-二氯嗒𠯤-3(2H)-酮(300 mg，1.82 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(754.0 mg，5.46 mmol)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.50 mL，3.64 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(400 mg，產率：77%)。LC/MS (ESI): m/z 285 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.41 – 7.36 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.88 – 6.83 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.79 (s, 2H)。 步驟 2. 6- 氯 -2-(4- 甲氧基苯甲基 )-5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮
Figure 02_image453
向5,6-二氯基-2-(4-甲氧基苯甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(200 mg，0.70 mmol)及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(291.9 mg，1.40 mmol)於DME(10 mL)中之溶液中添加Na 2CO 3(2M於H 2O中，0.88 mL，1.75 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(51.3 mg，0.07 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在100℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(110 mg，產率：47%)。LC/MS (ESI) m/z: 331 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.60 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.95 – 6.86 (m, 3H), 6.41 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)。 步驟 3. 1-(4- 甲氧基苯甲基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲腈
Figure 02_image455
向6-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嗒𠯤-3(2H)-酮(450 mg，1.36 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(319.6 mg，2.72 mmol)、dppf (150.8 mg，0.27 mmol)及Pd 2(dba) 3(124.6 mg，0.14 mmol)。在氮氣氛圍下將反應物在120℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 2:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(200 mg，產率：46%)。LC/MS (ESI) m/z: 322 [M+H] +。 步驟 4. 4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲腈
Figure 02_image457
向1-(4-甲氧基苯甲基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲腈(660 mg，2.05 mmol)於CH 3CN (30 mL)及H 2O (6 mL)中之溶液中添加硝酸鈰銨(4.1 mL，8.22 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將混合物用DCM (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(350 mg，產率：85%)。LC/MS (ESI) m/z: 202 [M+H] +。 步驟 5. 6-( 胺甲基 )-5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮
Figure 02_image459
向4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲腈(350 mg，1.74 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，35 mg)及一滴濃HCl。在H 2氛圍下將混合物在室溫下攪拌4 h。LC-MS顯示反應完成。過濾反應混合物且濃縮濾液，以得到所需產物(350 mg，98%)。LC/MS (ESI) (m/z): 206 [M+H] +。 步驟 6. 2-(((4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸乙酯
Figure 02_image461
向6-(胺甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嗒𠯤-3(2H)-酮(350 mg，1.71 mmol)及TEA (0.95 mL，6.82 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(0.286 mL，2.558 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用DCM (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 30:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(400 mg，產率：77%)。LC/MS (ESI) m/z: 306 [M+H] +。 步驟 7. 2- 氯 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -7- 甲酸乙酯
Figure 02_image463
向2-(((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(250 mg，0.82 mmol)於1,2-二氯乙烷(5 mL)中之溶液中逐滴添加POCl 3(0.46 mL，4.91 mmol)。將混合物在80℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。在真空下濃縮反應混合物。將殘餘物用DCM (40 mL)稀釋，接著用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 50:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(200 mg，產率：79%)。LC/MS (ESI) m/z: 306 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.81 (s, 1H), 7.71 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.93 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.41 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.36 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。 步驟 8. (R)-4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -7- 甲酸乙酯
Figure 02_image465
向2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-7-甲酸乙酯(200 mg，0.65 mmol)於NMP (10 mL)中之溶液中添加(3R)-3-甲基𠰌啉(264.7 mg，2.62 mmol)。在微波照射下將混合物在150℃下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用DCM (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(80 mg，產率：33%)。LC/MS (ESI) m/z: 371 [M+H] +。 步驟 9. (R)-3- 甲基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image467
向(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-7-甲酸乙酯(200 mg，0.54 mmol)於MeOH (3 mL)及H 2O (1 mL)之共溶劑中的溶液中添加NaOH (64.8 mg，1.62 mmol)。將混合物在50℃下攪拌1 h。在冷卻至室溫後，藉由添加HCl溶液(1 M)將反應混合物調節至pH=3，接著用EA (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 30:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(100 mg，產率：62%)。LC/MS (ESI) m/z: 299 [M+H] +。 步驟 10. (R)-4-(5,7- 二碘 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image469
向(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)𠰌啉(60 mg，0.20 mmol)於CH 3CN (2 mL)中之溶液中添加NIS (135.7 mg，0.60 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用DCM (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(100 mg，產率：90%)。LC/MS (ESI) m/z: 551 [M+H] +。 步驟 11. (3R)-4-(5- 碘 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image471
向(R)-4-(5,7-二碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)-3-甲基𠰌啉(100 mg，0.18 mmol)及1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(75.8 mg，0.27 mmol)於DME (5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(2M於H 2O中，0.27 mL，0.55 mmol)及雙(三苯膦)氯化鈀(II) (141.4 mg，0.18 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在80℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 30:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(60 mg，產率：57%)。LC/MS (ESI) m/z: 575 [M+H] +。 步驟 12. (R)-3- 甲基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image473
向(3R)-4-(5-碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)-3-甲基𠰌啉(50 mg，0.09 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，10 mg)。在N 2氛圍下將混合物在室溫下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。過濾混合物且將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於DCM (2 mL)中，接著添加HCl溶液(4M於二㗁烷中，1 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。在真空下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(3 mg，產率：9%)。LC/MS (ESI) m/z: 365 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 3.98 (s,3H), 3.95 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.78 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.61 – 3.54 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 12.7, 3.7 Hz, 2H), 1.26 (d ,J = 6.7 Hz, 3H)。
亦可遵循如下文所示之程序合成標題化合物。
Figure 02_image475
步驟 1. 1- 胺基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸乙酯
Figure 02_image477
在0℃下向1H-咪唑-5-甲酸乙酯(25 g，178 mmol)於DMF (200 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (1M於THF中，196 mL，196 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h，接著逐份添加胺基二苯基磷酸酯(50 g，214 mmol)。添加後，將所得混合物在0℃下攪拌額外2 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用H 2O (200 mL)淬滅，接著濃縮至乾燥。將殘餘物用EA (500 mL)稀釋，接著過濾。用EA (200 mL)洗滌濾餅。將合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(DCM:MeOH = 10:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(14 g，產率：50.6%)。LC/MS (ESI): m/z 156.2 [M+H] +。 步驟 2. 1-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙醯胺 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸乙酯
Figure 02_image479
在0℃下向1-胺基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(14 g，90.2 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液中逐滴添加3-氯-3-側氧基丙酸乙酯(15.1 mL，117 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅，接著用DCM (100 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析(DCM:MeOH = 10:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(24 g，產率：98%)。LC/MS (ESI): m/z 270.3 [M+H] +。 步驟 3. 2- 羥基 -4- 側氧基 -3,4- 二氫咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -3- 甲酸乙酯
Figure 02_image481
在0℃下向1-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(24 g，89.1 mmol)於THF (300 mL)中之懸浮液中逐份添加t-BuOK (30 g，267.0 mmol)。添加後，將混合物在室溫下攪拌5 h。LC-MS顯示反應完成。藉由添加6M HCl水溶液將反應混合物調節至pH=2，接著濃縮至乾燥。將殘餘物懸浮於DCM及MeOH之共溶劑(2:1，V:V，200 mL)中，接著在室溫下攪拌0.5 h。將所得混合物過濾，用DCM及MeOH (2:1，V/V，100 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液，以得到不經進一步純化即用於下一步驟中之粗產物(16 g)。LC/MS (ESI): m/z 224.2 [M+H] +。 步驟 4. 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2,4(1H,3H)- 二酮
Figure 02_image483
將2-羥基-4-側氧基-3,4-二氫咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-3-甲酸乙酯(16 g，71.7 mmol)於NaOH水溶液(4M，120 mL)中之混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。在冷卻至室溫後，藉由添加6M HCl水溶液將混合物調節至pH=2，接著過濾。將濾餅用冰水(50 mL×2)洗滌兩次，接著在真空下濃縮以得到所需產物(8 g，產率：59%)。LC/MS (ESI): m/z 152 [M+H] +。 步驟 5. 2,4- 二氯咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤
Figure 02_image485
在0℃下向咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2,4(1H,3H)-二酮(8 g，52.9 mmol)及DIPEA (13.66 g，106 mmol)於甲苯(80 mL)中之溶液中逐滴添加POCl 3(19.7 mL，212 mmol)。添加後，將混合物在120℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物濃縮，接著用EA (200 mL)稀釋。將有機相用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(7.2 g，產率：72%)。LC/MS (ESI): m/z 188 /190 [M+H] +。 步驟 6. 2- 氯 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤
Figure 02_image487
向2,4-二氯咪唑并[1,5-b]嗒𠯤 (1 g，5.32 mmol)及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(1.44 g，6.91 mmol)於DME (20 mL)中之溶液中添加雙(三苯膦)氯化鈀(II) (0.83 g，1.06 mmol)及Na 2CO 3(2M於H 2O中，5.32 mL，10.64 mmol)。向反應物中裝入N 2兩次，接著在60℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(500 mg，產率：40%)。LC/MS ESI (m/z): 234 [M+H] +。 步驟 7. (R)-3- 甲基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image489
向2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤(1 g，4.28 mmol)於環丁碸(20 mL)中之溶液中添加(R)-3-甲基𠰌啉(1.30 g，12.839 mmol)及KF (0.75 g，12.839 mmol)。將混合物在180℃下攪拌8 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(330 mg，產率：26%)。LC/MS ESI (m/z): 299 [M+H] +。 步驟 8. (3R)-4-[5,7- 二碘 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image491
向(3R)-3-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嘧啶-2-基]𠰌啉(230 mg，0.77 mmol)於MeCN (15 mL)中之溶液中添加NIS (520.3 mg，2.31 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(340 mg，產率：80%)。LC/MS ESI (m/z): 551 [M+H] +。 步驟 9. (3R)-4-[5- 碘 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-[1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image493
向(3R)-4-[5,7-二碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(170 mg，0.31 mmol)及1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(128.9 mg，0.46 mmol)於DME (5 mL)及H 2O (1 mL)之共溶劑中的溶液中添加K 2CO 3(42.7 mg，0.31 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(43.4 mg，0.06 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在80℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(80 mg，產率：45%)。LC/MS ESI (m/z): 575 [M+H] +。 步驟 10. (3R)-3- 甲基 -4-[4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image495
向(3R)-4-[5-碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(80 mg，0.14 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，20 mg)。在H 2氛圍下將混合物在室溫下攪拌12 h。將一滴Et 3N添加至以上溶液中，接著在H 2氛圍下將所得混合物在室溫下繼續攪拌額外2 h。LC-MS顯示反應完成。過濾且濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(12.4 mg，產率：24%)。LC/MS (ESI): m/z 365 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.81 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J= 15.8, 7.0 Hz, 2H), 3.58 (dd, J= 12.1, 9.3 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 1.26 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 28 合成 (R)-3- 甲基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-8-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡咯并 [1,2-a] 嘧啶 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image497
步驟 1. 2,4- 二氫吡咯并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲酸乙酯
Figure 02_image499
向2-胺基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(2 g，13.0 mmol)及Cs 2CO 3(12.7 g，38.9 mmol)於DMF (80 mL)中之懸浮液中添加丙二酸1,3-二甲酯(3.7 mL，32.4 mmol)。將混合物在120℃下攪拌6 h。LC-MS顯示反應完成。過濾反應混合物，將濾液在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物懸浮於DCM (160 mL)及MeOH (40 mL)之共溶劑中，接著在室溫下攪拌0.5 h。過濾所得混合物，在真空下濃縮濾液，以得到粗產物(2.8 g)。LC/MS (ESI): m/z 223 [M+H] +。 步驟 2. 2,4- 二氯吡咯并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲酸乙酯
Figure 02_image501
將2,4-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(2.8 g，12.6 mmol)於POCl 3(40 mL)中之混合物在100℃下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物在減壓下濃縮至乾燥，接著用DCM (80 mL)稀釋。將所得混合物用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 2:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(1.25 g，產率：37%)。LC/MS (ESI): m/z 259/261 [M+H] +。 步驟 3. 2- 氯 -4- 碘吡咯并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲酸乙酯
Figure 02_image503
向2,4-二氯吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(1.25 g，4.82 mmol)於NMP (30 mL)中之混合物中添加NaI (3.62 g，24.1 mmol)。將混合物在120℃下攪拌4 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，接著用飽和Na 2S 2O 3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 2:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(1.27 g，產率：75%)。LC/MS (ESI): m/z 351/353 [M+H] +。 步驟 4. 2- 氯 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡咯并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲酸乙酯
Figure 02_image505
向2-氯-4-碘吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(600 mg，1.71 mmol)及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(427 mg，2.05 mmol)於DME (15 mL)中之溶液中添加Na 2CO 3(2M於H 2O中，1.7 mL，3.42 mmol)及Pd(PPh 3) 4(198 mg，0.17 mmol)。在氮氣氛圍下將反應物在40℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (30 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 2:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(400 mg，產率：76%)。LC/MS (ESI): m/z 305 [M+H] +。 步驟 5. (R)-4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 吡咯并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲酸乙酯
Figure 02_image507
向2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(400 mg，1.31 mmol)於NMP (10 mL)中之溶液中添加(3R)-3-甲基𠰌啉(398 mg，3.94 mmol)。在微波照射下將反應物在120℃下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 2:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(300 mg，產率：62%)。LC/MS (ESI): m/z 370 [M+H] +。 步驟 6. (R)-4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 吡咯并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲酸
Figure 02_image509
向(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(300 mg，0.81 mmol)於MeOH (9 mL)及H 2O (3 mL)中之共溶劑中的溶液中添加氫氧化鈉(162 mg，4.06 mmol)。將反應物在70℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。在真空下濃縮反應混合物，以得到粗產物(250 mg)。LC/MS (ESI): m/z 342 [M+H] +。 步驟 7. (R)-N- 甲氧基 -N- 甲基 -4 -(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 吡咯并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲醯胺
Figure 02_image511
向(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸(150 mg，0.44 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加N,O-二甲基羥胺(86 mg，0.88 mmol)、EDCI (126 mg，0.66 mmol)、HOBT (89 mg，0.66 mmol)及TEA (0.31 mL，2.20 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(85 mg，產率：45%)。LC/MS (ESI): m/z 385 [M+H] +。 步驟 8. (R)-N- 甲氧基 -N- 甲基 -4- (1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 吡咯并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲醯胺
Figure 02_image513
在0℃下向(R)-N-甲氧基-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲醯胺(85 mg，0.22 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加甲基鋰(1.3 M於THF中，1.7 mL，2.21 mmol)。添加之後，將混合物在室溫下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅，接著用EA (40 mL×2)萃取兩次。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 2:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(30 mg，產率：39%)。LC/MS (ESI): m/z 340 [M+H] +。 步驟 9. (R)-3- 甲基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-8-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡咯并 [1,2-a] 嘧啶 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image515
將(R)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基)乙-1-酮(100 mg，0.30 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(175 mg，1.47 mmol)之混合物在120℃下攪拌隔夜。在真空下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於EtOH (0.25 mL)及水合肼(0.75 mL)中，接著加熱至75℃持續1 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(11 mg，產率：10%)。LC/MS (ESI): m/z 364 [M+H] +。 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 7.70 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.09 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.49 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 4.13(d,J = 12.8 Hz, 1H), 3.99 (dd,J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.85 (d,J = 4.2 Hz, 3H), 3.77 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.67 (dd,J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.52 (td,J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.25 – 3.18 (m, 1H), 1.25 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 29 合成 (3R)-3- 甲基 -4-[7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 )-[1,2] 噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image517
步驟 1. 3- 胺基 -4,6- 二氯吡啶 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image519
向3-胺基-4,6-二氯吡啶-2-甲酸(10.0 g，48.30 mmol)於MeOH (150 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl 2(21.0 mL，289.83 mmol)。添加後，將混合物在60℃下攪拌16 h。LCMS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物，接著用DCM (100 mL)稀釋。將有機相用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 10:1)純化殘餘物，以得到所需產物(10 g，產率：94%)。LC/MS (ESI): m/z 222 [M+H] +。 步驟 2. 4,6- 二氯 -3- 碘吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image521
向3-胺基-4,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(3.0 g，13.57 mmol)及CuI (3.1 g，16.29 mmol)於CH 3CN (130 mL)中之溶液中添加t-BuONO (2.1 g，20.36 mmol)於CH 3CN (20 mL)中之溶液。添加後，將混合物在65℃下攪拌3 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 10:1)純化殘餘物，以得到所需產物(3 g，產率：67%)。LC/MS ESI (m/z): 332 [M+H] +。 步驟 3. (R)-4- 氯 -3- 碘 -6-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image523
向4,6-二氯-3-碘吡啶-2-甲酸甲酯(1.0 g，3.01 mmol)於NMP (15.0 mL)中之溶液中添加(3R)-3-甲基𠰌啉(0.9 g，9.04 mmol)。將混合物在120℃下攪拌12 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 10:1)純化殘餘物，以得到所需產物(130 mg，產率：11%)。LC/MS ESI (m/z): 397 [M+H] +。 步驟 4. (R)-3-( 乙醯基硫 )-4- 氯 -6-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image525
向4-氯-3-碘-N-甲氧基-N-甲基-6-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]吡啶-2-甲醯胺(160.0 mg，0.38 mmol)及硫代乙酸鉀(128.8 mg，1.13 mmol)於甲苯(15.0 mL)中之溶液中添加CuI (38.4 mg，0.20 mmol)及鄰啡啉(72.7 mg，0.40 mmol)。向混合物中裝入N 2兩次，接著在110℃下攪拌6 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1)純化殘餘物，以得到所需產物(110 mg，產率：79%)。LC/MS ESI (m/z): 345 [M+H] +。 步驟 5.(R)-4- 氯 -3- 巰基 -6-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image527
向3-(乙醯基氫硫基)-4-氯-6-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]吡啶-2-甲酸甲酯(70.0 mg，0.20 mmol)於EtOH (4.0 mL)中之溶液中添加EtONa (20%於EtOH中，103.6 mg，0.31 mmol)。添加之後，將混合物在室溫下攪拌10 min。LC-MS顯示反應完成。將混合物用DCM (30 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1)純化殘餘物，以得到所需產物(50 mg，產率：81%)。LC/MS ESI (m/z): 303 [M+H] +。 步驟 6. (R)-7- 氯 -5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -3(2H)- 酮
Figure 02_image529
向4-氯-6-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]-3-氫硫基吡啶-2-甲酸甲酯(50 mg，0.16 mmol)及KOH (18.5 mg，0.34 mmol)於H 2O (2 mL)及THF (2 mL)之共溶劑中的溶劑中逐滴添加HOSA (64.5 mg，0.25 mmol)及KOH (27.8 mg，0.51 mmol)於H 2O (1 mL)中之溶液。添加之後，將混合物在室溫下攪拌12 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用DCM (30 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1)純化殘餘物，以得到所需產物(40 mg，產率：84%)。LC/MS ESI (m/z): 286 [M+H] +。 步驟 7. (R)-4-(3- 溴 -7- 氯異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image531
將7-氯-5-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]-2H,3H-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-酮(40 mg，0.14 mmol)及POBr 3(1.2 g，4.20 mmol)之混合物在100℃下攪拌12 h。LC-MS顯示反應完成。在冷卻至室溫後，將混合物用DCM (30 mL)稀釋，接著倒入冰水中。將有機層分離，接著用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 10:1)純化殘餘物，以得到所需產物(20 mg，產率：41%)。LC/MS ESI (m/z): 348/350 [M+H] +。 步驟 8. (R)-4-(3- 溴 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image533
向(3R)-4-{3-溴-7-氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基𠰌啉(10.0 mg，0.03 mmol)及1-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(9.0 mg，0.04 mmol)於二㗁烷(1 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(3.3 mg，0.003 mmol)及Na 2CO 3(2M於H 2O中，0.03 mL，0.06 mmol)。向混合物中裝入N 2兩次，接著在100℃下攪拌12 h。LC-MS顯示反應完成。在冷卻至室溫後，將混合物用DCM (30 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 10:1)純化殘餘物，以得到所需產物(3 mg，產率：27%)。LC/MS ESI (m/z): 394/396 [M+H] +。 步驟 9. (3R)-3- 甲基 -4-(7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image535
向(3R)-4-[3-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基𠰌啉(3.0 mg，0.01 mmol)及1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(4.2 mg，0.02 mmol)於二㗁烷(1 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(0.88 mg，0.001 mmol)及K 2CO 3(2M於H 2O中，0.01 mL，0.02 mmol)。向混合物中裝入N 2兩次，接著在100℃下攪拌12 h。LC-MS顯示反應完成。在冷卻至室溫後，將混合物用DCM (30 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 10:1)純化殘餘物，以得到所需產物(1 mg，產率：28%)。LC/MS ESI (m/z): 466 [M+H] +。 步驟 10. (R)-3- 甲基 -4-(7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image537
向(3R)-3-甲基-4-[7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]𠰌啉(7.0 mg，0.02 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl溶液(4M於二㗁烷中，1 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。在減壓下濃縮混合物，藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(3 mg，產率：52%)。LC/MS ESI (m/z): 382 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.72 (s, 1H), 7.81 (d, J= 77.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.78 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J= 11.3, 3.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J= 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.58 (td, J= 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.31 – 3.24 (m, 1H), 1.26 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 實例 30 合成 (R)-3- 甲基 -4-(4-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image539
步驟 1. 2-(2- 氯咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 )-2-( 甲基磺醯基 ) 乙酸甲酯
Figure 02_image541
將2,4-二氯咪唑并[1,5-b]嗒𠯤 (500 mg，2.65 mmol)、2-甲磺醯基乙酸甲酯(609 mg，4.0 mmol)及Cs 2CO 3(1.74 g，5.34 mmol)於MeCN (10 mL)中之混合物在60℃下攪拌5 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(EA)純化殘餘物，以得到所需產物(484 mg，產率：60%)。LC/MS(ESI): m/z 304 [M+H] +。 步驟 2. (R)-3- 甲基 -4-(4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image543
將2-{2-氯咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}-2-甲磺醯基乙酸甲酯(300 mg，0.98 mmol)、(3R)-3-甲基𠰌啉(400 mg，3.95 mmol)及KF (170 mg，58.0 mmol)於環丁碸(7 mL)中之混合物在180℃下攪拌7 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(150 mg，產率：49%)。LC/MS(ESI): m/z 311 [M+H] +。 步驟 3. (R)-3- 甲基 -4-(4-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image545
將(3R)-4-[4-(甲磺醯基甲基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(274 mg，0.88 mmol)、1,2-二溴乙烷(657 mg，3.49 mmol)、TBAB (57 mg，0.17 mmol)及NaOH (10 M於H 2O中，1.7 mL，17.0 mmol)於甲苯(10 mL)中之混合物在60℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(EA)純化殘餘物，以得到所需產物(106 mg，產率：35%)。LC/MS(ESI): m/z 337 [M+H] +。 步驟 4. (R)-4-(5,7- 二碘 -4-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image547
將(3R)-4-[4-(1-甲磺醯基環丙基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(100 mg，0.29 mmol)及NIS (267 mg，1.18 mmol)於MeCN (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。 LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(171mg，產率：97%)。LC/MS(ESI): m/z 589  [M+H] +。 步驟 5. (3R)-4-(5- 碘 -4-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-7-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image549
在N 2氛圍下將(3R)-4-[5,7-二碘-4-(1-甲磺醯基環丙基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(160 mg，0.27 mmol)、1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(151 mg，0.54 mmol)、PdCl 2(PPh 3) 2(38 mg，0.05 mmol)及K 2CO 3(2.0 M於H 2O中，0.4 mL，0.80 mmol)於DME (5 mL)中之混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(60 mg，產率：36%)。LC/MS(ESI): m/z 613 [M+H] +。 步驟 6. (R)-3- 甲基 -4-(4-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image551
向(3R)-4-[5-碘-4-(1-甲磺醯基環丙基)-7-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(70 mg，0.11 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，10 mg)。在H 2氛圍下將混合物在室溫下攪拌12 h。將一滴Et 3N添加至以上溶液中，接著在H 2氛圍下將所得混合物在室溫下繼續攪拌額外2 h。LC-MS顯示反應完成。過濾且濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(19 mg，產率：41%)。LC/MS (ESI): m/z 403 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.27 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.30 – 3.20 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.76 (dd, J = 6.0, 4.3 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 31 合成 (R)-3- 甲基 -4-(7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image553
步驟 1. (3- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 硼酸
Figure 02_image555
在-78℃下向3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑(3 g，18.1 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5M於THF中，8 mL，19.9 mmol)。將溶液在-78℃下攪拌30 min，接著緩慢添加硼酸參(丙-2-基酯)(5.01 mL，21.7 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌額外1 h，接著添加HCl溶液(2M，18 mL，36.1 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌0.5 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用DCM (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物自PE/EA (10:1，V/V)再結晶，以得到所需產物(1.3 g，產率：34%)。LC/MS ESI (m/z): 211 [M+H] +。 步驟 2. (3R)-4-(5- 碘 -7-(3- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-4-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image557
向(3R)-4-[5,7-二碘-4-(1-甲磺醯基環丙基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(150 mg，0.26 mmol)及(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)硼酸(161 mg，0.77 mmol)於DME (5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(2M於H 2O中，0.38 mL，0.765 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(18 mg，0.026 mmol)。在N 2氛圍下將混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用DCM (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(116 mg，產率：73%)。LC/MS ESI (m/z): 627 [M+H] +。 步驟 3. (R)-3- 甲基 -4-(7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image559
向(3R)-4-(5-碘-7-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(1-(甲基磺醯基)環丙基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)-3-甲基𠰌啉(116 mg，0.185 mmol)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，20 mg)。在H 2氛圍下將混合物在室溫下攪拌12 h。將一滴Et 3N添加至以上溶液中，接著在H 2氛圍下將所得混合物在室溫下繼續攪拌額外2 h。LC-MS顯示反應完成。過濾且濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(12.2 mg，產率：16%)。LC/MS (ESI): m/z 417 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.33 (dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.4, 1.1 Hz, 1H), 3.74 (dt, J = 11.5, 7.1 Hz, 2H), 3.56 (td, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.25 – 3.21 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.79 – 1.70 (m, 2H), 1.52 – 1.43 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 32 合成 (1R,5S)-3-(4-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 )-8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷
Figure 02_image561
步驟 1. (1R,5S)-3-(4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 )-8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷
Figure 02_image563
向2-{2-氯咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}-2-甲烷磺醯基乙酸甲酯(600 mg，1.98 mmol)及KF (573 mg，9.88 mmol)於環丁碸(10 mL)中之懸浮液中添加8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(671 mg，5.93 mmol)。將混合物在180℃下攪拌5 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用DCM (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(181 mg，產率：28%)。LC/MS ESI (m/z): 323 [M+H] +。 步驟 2. (1R,5S)-3-(4-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 )-8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷
Figure 02_image565
向(1R,5S)-3-(4-((甲基磺醯基)甲基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(181 mg，0.561 mmol)、1,2-二溴乙烷(1.05 g，5.61 mmol)及TBAB (36 mg，0.112 mmol)於甲苯(8 mL)中之溶液中添加NaOH溶液(10M於H 2O中，1.1 mL，11.2 mmol)。將混合物在60℃下攪拌3 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物倒入H 2O (40 mL)中且用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(153 mg，產率：78%)。LC/MS ESI (m/z): 349 [M+H] +。 步驟 3. (1R,5S)-3-(5,7- 二碘 -4-(1- ( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 )-8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷
Figure 02_image567
向(1R,5S)-3-(4-(1-(甲基磺醯基)環丙基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(153 mg，0.44 mmol)於MeCN (8 mL)中之溶液中逐份添加NIS (395 mg，1.76 mmol)。將混合物在80℃下攪拌4 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用飽和Na 2S 2O 3水溶液淬滅且用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(260 mg，產率：98%)。LC/MS ESI (m/z): 601 [M+H] +。 步驟 4. 3-[5- 碘 -4-(1- 甲磺醯基環丙基 )-7-[1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷
Figure 02_image569
向3-[5,7-二碘-4-(1-甲磺醯基環丙基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(145 mg，0.24 mmol)及1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(87.4 mg，0.31 mmol)於二㗁烷(7 mL)及H2O (0.7 mL)之共溶劑中的溶液中添加PdCl 2(PPh 3) 2(17.0 mg，0.02 mmol)及K 2CO 3(100.0 mg，0.73 mmol)。在N 2氛圍下將混合物在100℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物倒入H 2O (30 mL)中且用DCM (30 mL×2)萃取兩次。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(60 mg，產率：40%)。LC/MS ESI (m/z): 625 [M+H] +。 步驟 5. 3-[4-(1- 甲磺醯基環丙基 )-7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷
Figure 02_image571
向(1R,5S)-3-(5-碘-4-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(60 mg，0.1 mmol)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加Pd/C(10%，10 mg)。在H 2氛圍下將混合物在室溫下攪拌12 h。將一滴Et 3N添加至以上溶液中，接著在H 2氛圍下將所得混合物在室溫下繼續攪拌額外2 h。LC-MS顯示反應完成。過濾且濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(9.1 mg，產率：23%)。LC/MS (ESI): m/z 415 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.31 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.87 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 3.17 – 3.13 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.91 – 1.81 (m, 4H), 1.75 (q, J= 5.0 Hz, 2H), 1.48 (q, J= 5.4 Hz, 2H)。 實例 33 合成 (3R)-4-[4-( 二甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image573
步驟 1. 1,4- 二甲基 -5-( 三丁基錫烷基 )-1H-1,2,3- ***
Figure 02_image575
在氮氣氛圍下，在-78℃下向n-BuLi (2.5M於THF中，27.7 mL，69.19 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中逐滴添加1,4-二甲基-1H-1,2,3-***(5.60 g，57.66 mmol)於THF (50 mL)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌1 h，接著逐滴添加氯化三丁基錫(17.2 mL，63.43 mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌30 min，接著逐漸升溫至室溫持續額外1 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液(200 mL)淬滅，接著用EA (100 mL×2)萃取兩次。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(PE:EA = 10:1)純化殘餘物，以得到所需產物(17.0 g，產率：76%)。LC/MS (ESI): m/z 388 [M+H] +。 步驟 2. 5-{2- 氯咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- ***
Figure 02_image577
向2,4-二氯咪唑并[1,5-b]嗒𠯤(1 g，5.32 mmol)及1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-***(3.1 g，7.98 mmol)於DMSO (40 mL)中之溶液中添加CuI (0.1 g，0.53 mmol)、PdCl 2(PPh 3) 2(0.37 g，0.53 mmol)及DIPEA (2.2 mL，13.30 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在100℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(PE:EA = 3:1)純化殘餘物，以得到所需產物(320 mg，產率：24%)。LC/MS (ESI): m/z 249 [M+H] +。 步驟 3. (3R)-4-[4-( 二甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image579
向5-{2-氯咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-***(320 mg，1.29 mmol)及(3R)-3-甲基𠰌啉(520.6 mg，5.15 mmol)於環丁碸(3 mL)中之溶液中添加KF (224.2 mg，3.86 mmol)。在密封管中，將混合物在180℃下攪拌8 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeCN/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(134 mg，產率：33%)。LC/MS (ESI): m/z 314 [M+H] +。 步驟 4. (3R)-4-[4-( 二甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-5,7- 二碘咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image581
向(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(134 mg，0.43 mmol)於CH 3CN (10 mL)中之溶液中添加NIS (384.8 mg，1.71 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用飽和Na 2S 2O 3水溶液淬滅，接著用EA (50 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(DCM:MeOH = 20:1)純化殘餘物，以得到所需產物(209 mg，產率：86%)。LC/MS (ESI): m/z 566 [M+H] +。 步驟 5. (3R)-4-[4-( 二甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-5- 碘 -7-[1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image583
向(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5,7-二碘咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(195.0 mg，0.35 mmol)及1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(144.0 mg，0.52 mmol)於二㗁烷(20 mL)及H 2O (2 mL)之共溶劑中的溶液中添加PdCl 2(PPh 3) 2(48.4 mg，0.07 mmol)及Cs 2CO 3(337.3 mg，1.04 mmol)。在N 2氛圍下將混合物在100℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 10:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(66 mg，產率：32%)。LC/MS (ESI): m/z 590 [M+H] +。 步驟 6. (3R)-4-[4-( 二甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image585
向(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-碘-7-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(66 mg，0.11 mmol )於MeOH (8 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，10 mg)。在氫氣氛圍下將混合物在室溫下攪拌隔夜。將一滴Et 3N添加至以上溶液中，接著在H 2氛圍下將所得混合物在室溫下繼續攪拌額外2 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物過濾，接著濃縮。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(5.8 mg，產率：13%)。LC/MS ESI (m/z): 380 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.41 (br, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.37 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.04 – 3.99 (m, 4H), 3.93 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J= 11.4, 2.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J= 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.28 – 3.25 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.26 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 34 合成 (R)-3- 甲基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image587
步驟 1. 1- 胺基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸乙酯
Figure 02_image589
在0℃下向1H-咪唑-5-甲酸乙酯(25 g，178 mmol)於DMF (200 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (1M於THF中，196 mL，196 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h，接著逐份添加胺基二苯基磷酸酯(50 g，214 mmol)。添加之後，將所得混合物在0℃下攪拌額外2 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用H 2O (200 mL)淬滅，接著濃縮至乾燥。將殘餘物用EA (500 mL)稀釋，接著過濾。用EA (200 mL)洗滌濾餅。將合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(DCM:MeOH = 10:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(14 g，產率：50.6%)。LC/MS (ESI): m/z 156.2 [M+H] +。 步驟 2. 1-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙醯胺 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸乙酯
Figure 02_image591
在0℃下向1-胺基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(14 g，90.2 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液中逐滴添加3-氯-3-側氧基丙酸乙酯(15.1 mL，117 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅，接著用DCM (100 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析(DCM:MeOH = 10:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(24 g，產率：98%)。LC/MS (ESI): m/z 270.3 [M+H] +。 步驟 3. 2- 羥基 -4- 側氧基 -3,4- 二氫咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -3- 甲酸乙酯
Figure 02_image593
在0℃下向1-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(24 g，89.1 mmol)於THF (300 mL)中之懸浮液中逐份添加t-BuOK (30 g，267.0 mmol)。添加之後，將混合物在室溫下攪拌5 h。LC-MS顯示反應完成。藉由添加6M HCl水溶液將反應混合物調節至pH=2，接著濃縮至乾燥。將殘餘物懸浮於DCM及MeOH之共溶劑(2:1，V:V，200 mL)中，接著在室溫下攪拌0.5 h。將所得混合物過濾，用DCM及MeOH (2:1，V/V，100 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液，以得到不經進一步純化即用於下一步驟中之粗產物(16 g)。LC/MS (ESI): m/z 224.2 [M+H] +。 步驟 4. 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2,4(1H,3H)- 二酮
Figure 02_image595
將2-羥基-4-側氧基-3,4-二氫咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-3-甲酸乙酯(16 g，71.7 mmol)於NaOH水溶液(4M，120 mL)中之混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。在冷卻至室溫後，藉由添加6M HCl水溶液將混合物調節至pH=2，接著過濾。將濾餅用冰水(50 mL×2)洗滌兩次，接著在真空下濃縮以得到所需產物(8 g，產率：59%)。LC/MS (ESI): m/z 152 [M+H] +。 步驟 5. 2,4- 二氯咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤
Figure 02_image597
在0℃下向咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2,4(1H,3H)-二酮(8 g，52.9 mmol)及DIPEA (13.66 g，106 mmol)於甲苯(80 mL)中之溶液中逐滴添加POCl 3(19.7 mL，212 mmol)。添加後，將混合物在120℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物濃縮，接著用EA (200 mL)稀釋。將有機相用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(7.2 g，產率：72%)。LC/MS (ESI): m/z 188 /190 [M+H] +。 步驟 6. 2- 氯 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤
Figure 02_image599
向2,4-二氯咪唑并[1,5-b]嗒𠯤 (1 g，5.32 mmol)及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(1.44 g，6.91 mmol)於DME (20 mL)中之溶液中添加雙(三苯膦)氯化鈀(II) (0.83 g，1.06 mmol)及Na 2CO 3(2M於H 2O中，5.32 mL，10.64 mmol)。向反應物中裝入N 2兩次，接著在60℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(500 mg，產率：40%)。LC/MS ESI (m/z): 234 [M+H] +。 步驟 7. (R)-3- 甲基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image601
向2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤(1 g，4.28 mmol)於環丁碸(20 mL)中之溶液中添加(R)-3-甲基𠰌啉(1.30 g，12.839 mmol)及KF (0.75 g，12.839 mmol)。將混合物在180℃下攪拌8 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(330 mg，產率：26%)。LC/MS ESI (m/z): 299 [M+H] +。 步驟 8. (3R)-4-[5,7- 二碘 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image603
向(3R)-3-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]𠰌啉(230 mg，0.77 mmol)於MeCN (15 mL)中之溶液中添加NIS (520.3 mg，2.31 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(340 mg，產率：80%)。LC/MS ESI (m/z): 551 [M+H] +。 步驟 10. (3R)-4-(5- 碘 -7-(3- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image605
向(3R)-4-[5,7-二碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(200 mg，0.36 mmol)及[3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(152 mg，0.72 mmol)於DME (6 mL)中之溶液中添加PdCl 2(PPh 3) 2(51 mg，0.07 mmol)及K 2CO 3(2.0 M於H 2O中，0.45 mL，0.90 mmol)。在N 2氛圍下將混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(134 mg，產率：62%)。LC/MS( ESI): m/z 589 [M+H] +。 步驟 11. (R)-3- 甲基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image607
向(3R)-4-{5-碘-7-[3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基}-3-甲基𠰌啉(134 mg，0.22 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，20 mg)。在H 2氛圍下將混合物在室溫下攪拌12 h。將一滴Et 3N添加至以上溶液中，接著在H 2氛圍下將所得混合物在室溫下繼續攪拌額外2 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物過濾，接著濃縮。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(10 mg，產率：11%)。LC/MS (ESI): m/z 379 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.95 (s, 1H),7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.04 – 4.00 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 11.5, 7.0 Hz, 2H), 3.58 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.30 – 3.22 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 35 合成 (3R)-4-(4-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image609
步驟 1. (3R)-4-[4-( 二甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-5- 碘 -7-[3- 甲基 -1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image611
向(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5,7-二碘咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(276 mg，0.49 mmol)及[3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(307.7 mg，1.47 mmol)於二㗁烷(20 mL)及H 2O (2 mL)之共溶劑中的溶液中添加PdCl 2(PPh 3) 2(68.56 mg，0.10 mmol)及Cs 2CO 3(636.5 mg，1.95 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在100℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(82 mg，產率：28%)。LC/MS ESI (m/z): 604 [M+H] +。 步驟 2. (3R)-4-(4-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-7-(3- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image613
向(3R)-4-(4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-碘-7-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)-3-甲基𠰌啉(60 mg，0.1 mmol)於MeOH (8 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，6 mg)。在H 2氛圍下將混合物在室溫下攪拌12 h。將一滴Et 3N添加至以上溶液中，接著在H 2氛圍下將所得混合物在室溫下繼續攪拌額外2 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物過濾，接著濃縮。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(10 mg，產率：25%)。LC/MS ESI (m/z): 394 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.29 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.35 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.05 – 3.98 (m, 4H), 3.93 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 3.74 (dt, J= 11.6, 7.0 Hz, 2H), 3.57 (td, J= 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.27 (dd, J= 12.9, 3.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.26 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 36 合成 (R)-3- 甲基 -4-(5- 甲基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image615
步驟 1. (3R)-4-(5- 碘 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image617
向(R)-4-(5,7-二碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)-3-甲基𠰌啉(300 mg，0.55 mmol)及1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(303.4 mg，1.09 mmol)於DME (8 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(2M於H 2O中，0.82 mL，1.64 mmol)及雙(三苯膦)氯化鈀(II) (42.4 mg，0.06 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在80℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將混合物用DCM (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(120 mg，產率：38%)。LC/MS ESI (m/z): 575 [M+H] +。 步驟 2. (3R)-3- 甲基 -4-(5- 甲基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image619
向(3R)-4-(5-碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)-3-甲基𠰌啉(120 mg，0.21 mmol)於DMF (3mL)中之溶液中添加四甲基錫(0.15 mL，1.05 mmol)及Pd(PPh 3) 4(24.1 mg，0.02 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在100℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將混合物用DCM (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(80 mg，產率：83%)。LC/MS ESI (m/z): 463 [M+H] +。 步驟 3. (R)-3- 甲基 -4-(5- 甲基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image621
向(3R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)𠰌啉(80 mg，0.17 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl溶液(4M於二㗁烷中，1 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(20 mg，產率：31%)。LC/MS (ESI) m/z: 379 [M+H] +。 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 13.46 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 3.69 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 37 合成 (R)-3- 甲基 -4-(7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image623
步驟 1. (R)-4-(3,7- 二氯異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image625
將7-氯-5-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]-2H,3H-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-酮(90 mg，0.32 mmol)及POCl 3(0.88 mL，9.45 mmol)之混合物在100℃下攪拌12 h。LC-MS顯示反應完成。在冷卻至室溫後，將混合物用DCM (30 mL)稀釋，接著倒入冰水中。將有機層分離，接著用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 10:1)純化殘餘物，以得到所需產物(60 mg，產率：63%)。LC/MS ESI (m/z): 304/306 [M+H] +。 步驟 2. (R)-4-(3- 氯 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image627
向(3R)-4-{3,7-二氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基𠰌啉(50 mg，0.16 mmol)及1-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(68.4 mg，0.33 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(38.0 mg，0.03 mmol)及Na 2CO 3(2M於H 2O中，0.16 mL，0.33 mmol)。向混合物中裝入N 2兩次，接著在室溫下攪拌12 h。LC-MS顯示反應完成。在冷卻至室溫後，將混合物用DCM (30 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 10:1)純化殘餘物，以得到所需產物(10 mg，產率：17%)。LC/MS ESI (m/z): 350 [M+H] +。 步驟 3. (3R)-3- 甲基 -4-(3-(3- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image629
向(3R)-4-[3-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基𠰌啉(10 mg，0.03 mmol)及3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(16.7 mg，0.06 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(3.30 mg，0.003 mmol)及K 2CO 3(2M於H 2O中，0.03 mL，0.06 mmol)。向混合物中裝入N 2兩次，接著在100℃下攪拌12 h。LC-MS顯示反應完成。在冷卻至室溫後，將混合物用DCM (30 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 10:1)純化殘餘物，以得到所需產物(3 mg，產率：22%)。LC/MS ESI (m/z): 480 [M+H] +。 步驟 4. (R)-3- 甲基 -4-(7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image631
向(3R)-3-甲基-4-{3-[3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}𠰌啉(3 mg，0.006 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl溶液(4M於二㗁烷中，1 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。在減壓下濃縮混合物，藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(1 mg，產率：40%)。LC/MS ESI (m/z): 396 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J= 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.59 (dd, J= 11.6, 8.9 Hz, 2H), 3.24 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.26 (d, J= 6.6 Hz, 4H)。 實例 38 合成 (R)-4-(7-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image633
步驟 1. (R)-4-(3- 氯 -7-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image635
向(3R)-4-{3,7-二氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基𠰌啉(70 mg，0.23 mmol)、1,4-二甲基-1H-1,2,3-***(112 mg，1.15 mmol)及Me 4NAc (81 mg，0.69 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(32 mg，0.05 mmol)。將混合物在140℃下攪拌6 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用DCM (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(45 mg，產率：54%)。LC/MS ESI (m/z): 365 [M+H] +。 步驟 2. (3R)-4-(7-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image637
向(R)-4-(3-氯-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基𠰌啉(45 mg，0.12 mmol)、1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(69 mg，0.25 mmol)及K 2CO 3(2M於H 2O中，0.19 mL，0.37 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(14 mg，0.01 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用DCM (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(22 mg，產率：37%)。LC/MS ESI (m/z): 481 [M+H] +。 步驟 3. (R)-4-(7-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image639
向(3R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基𠰌啉(22 mg，0.05 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl溶液(4M於二㗁烷中，1 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(2.5 mg，產率：14%)。  LC/MS (ESI) m/z: 397.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.53 (d, J = 176.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 88.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.6, 6.3 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 13.4, 5.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.1, 2.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.62 – 3.54 (m, 1H), 3.28 – 3.23 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 39 合成 (3R)-4-[4-( 二乙基磷醯基 )-7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image641
步驟 1. 2- 氯 -4-( 二乙基磷醯基 ) 咪唑并 )[1,5-b] 嗒 𠯤
Figure 02_image643
向2,4-二氯咪唑并[1,5-b]嗒𠯤 (500 mg，2.66 mmol)及(乙基膦醯基)乙烷(338.6 mg，3.19 mmol)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(243.5 mg，0.27 mmol)、XantPhos (153.9 mg，0.27 mmol)及TEA (0.74 mL，5.34 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在70℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 20 :1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(560 mg，產率：82%)。LC/MS( ESI): m/z 258 [M+H] +。 步驟 2. (3R)-4-[4-( 二乙基磷醯基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image645
向2-氯-4-(二乙基磷醯基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤 (560 mg，2.17 mmol)於NMP (15 mL)中之溶液中添加(3R)-3-甲基𠰌啉(659.5 mg，6.52 mmol)。將混合物在120℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 20 :1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(150 mg，產率：21%)。LC/MS( ESI): m/z 323 [M+H] +。 步驟 3. (3R)-4-[4-( 二乙基磷醯基 )-5,7- 二碘咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image647
向(3R)-4-[4-(二乙基磷醯基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(150 mg，0.47 mmol)於MeCN (15 mL)中之溶液中逐份添加NIS (523.5 mg，2.33 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (20 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(180 mg，產率：67%)。LC/MS(ESI): m/z 575 [M+H] +。 步驟 4. (3R)-4-[4-( 二乙基磷醯基 )-5- 碘 -7-[1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image649
向(3R)-4-[4-(二乙基磷醯基)-5,7-二碘咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(180 mg，0.31 mmol)及1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(130.8 mg，0.47 mmol)於DME (10 mL)及H 2O (2 mL)之共溶劑中的溶液中添加K 2CO 3(130.0 mg，0.94 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(22.0 mg，0.03 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在80℃下攪拌隔夜。將反應混合物用EA (20 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(120 mg，產率：64%)。LC/MS(ESI): m/z 599 [M+H] +。 步驟 5. (3R)-4-[4-( 二乙基磷醯基 )-7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image651
向(3R)-4-[4-(二乙基磷醯基)-5-碘-7-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(120 mg，0.20 mmol)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，20 mg)。在H 2氛圍下將混合物在室溫下攪拌隔夜。將一滴Et 3N添加至以上溶液中，接著在H 2氛圍下將所得混合物在室溫下繼續攪拌額外2 h。LC-MS顯示反應完成。過濾且濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(20 mg，產率：25%)。LC/MS (ESI): m/z 389 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 4.01 (dd, J= 11.2, 2.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 3.75 (dt, J= 11.6, 6.9 Hz, 2H), 3.56 (dt, J= 13.2, 9.9 Hz, 1H), 3.28 (d, J= 12.8 Hz,1H), 2.34 – 1.95 (m, 4H), 1.24 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.03 (dt, J= 17.3, 7.6 Hz, 6H)。 實例 40 合成 (R)-2- 甲基 -2-(2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙腈
Figure 02_image653
步驟 1. (R)-2- 甲基 -2-(2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙腈
Figure 02_image655
在0℃下向2-{2-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}乙腈(100 mg，0.39 mmol)及t-BuONa (96 mg，0.77 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加CH 3I (110 mg，0.77 mmol)於無水THF (1mL)中之溶液。添加之後，將所得混合物在0℃下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(110 mg，產率：76%)。LC/MS (ESI): m/z 286 [M+H] +。 步驟 2. (R)-2-(5,7- 二碘 -2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 )-2- 甲基丙腈
Figure 02_image657
將2-甲基-2-{2-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}丙腈(85 mg，0.29 mmol)及NIS (268 mg，1.19 mmol)於MeCN (4 mL)中之混合物在80℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，接著用飽和Na 2S 2O 3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(91 mg，產率：56%)。LC/MS (ESI): m/z 538 [M+H] +。 步驟 3. 2-(5- 碘 -2-((-R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-7-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 )-2- 甲基丙腈
Figure 02_image659
向2-{5,7-二碘-2-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}-2-甲基丙腈(45 mg，0.08 mmol)及1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(35 mg，0.12 mmol)於DME (3 mL)中之溶液中添加PdCl 2(PPh 3) 2(11 mg，0.02 mmo)及K 2CO 3(2.0 M於H 2O中，0.12 mL，0.24 mmol)。在N 2氛圍下將混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(15 mg，產率：31%)。LC/MS (ESI): m/z 562 [M+H] +。 步驟 4. 2- 甲基 -2-(2-((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-7-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙腈
Figure 02_image661
在H 2氛圍下將2-{5-碘-2-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]-7-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}-2-甲基丙腈(85 mg，0.15 mmol)及Pd/C (10%，40 mg)於MeOH (3 mL)中之混合物在室溫下攪拌5 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物過濾，接著在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(40 mg，產率：60%)。LC/MS (ESI): m/z 436 [M+H] +。 步驟 5. (R)-2- 甲基 -2-(2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙腈
Figure 02_image663
將2-甲基-2-{2-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]-7-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}丙腈(40 mg，0.09 mmol)於HCl溶液(4.0 M於二㗁烷中，3.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(20 mg，產率：61%)。LC/MS (ESI): m/z 352 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 41 合成 (3R)-4-[4-(2- 甲磺醯基丙 -2- 基 ) -7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image665
步驟 1. 2-{2- 氯咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 }-2- 甲磺醯基乙酸甲酯
Figure 02_image667
向2,4-二氯咪唑并[1,5-b]嗒𠯤 (1 g，5.32 mmol)於CH 3CN (20 mL)中之溶液中添加2-甲磺醯基乙酸甲酯(1.21 g，7.98 mmol)及Cs 2CO 3(3.47 g，10.64 mmol)。將反應物在60℃下攪拌6 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 2:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(755 mg，產率：47%)。LC/MS (ESI): m/z 304  [M+H] +。 步驟 2. (3R)-4-[4-( 甲磺醯基甲基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image669
向2-{2-氯咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}-2-甲磺醯基乙酸甲酯(755 mg，2.49 mmol)於環丁碸(10 mL)中之溶液中添加(3R)-3-甲基𠰌啉(754 mg，7.46 mmol)及KF (432 mg，7.46 mmol)。將混合物在180℃下攪拌5 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(490 mg，產率：64%)。LC/MS (ESI): m/z 311  [M+H] +。 步驟 3. (3R)-4-[4-(2- 甲磺醯基丙 -2- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image671
向(3R)-4-[4-(甲磺醯基甲基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(300 mg，0.97 mmol)於THF (9 mL)中之溶液中添加碘甲烷(0.24 mL，3.87 mmol)及第三丁醇鈉(371.5 mg，3.87 mmol)。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(210 mg，產率：64%)。LC/MS (ESI): m/z 339 [M+H] +。 步驟 4. (3R)-4-[5,7- 二碘 -4-(2- 甲磺醯基丙 -2- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image673
向(3R)-4-[4-(2-甲磺醯基丙-2-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(210 mg，0.62 mmol)於CH 3CN (20 mL)中之溶液中逐份添加NIS (107 mg，0.62 mmol)。將反應物在80℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，接著用飽和Na 2S 2O 3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(50 mg，產率：14%)。LC/MS (ESI): m/z 591 [M+H] +。 步驟 5. (3R)-4-[5- 碘 -4-(2- 甲磺醯基丙 -2- 基 )-7-[1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image675
向(3R)-4-[5,7-二碘-4-(2-甲磺醯基丙-2-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(80 mg，0.14 mmol)於DME (5 mL)中之溶液中添加1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(76 mg，0.27 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(19 mg，0.03 mmol)及K 2CO 3(56 mg，0.41 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在100℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(42 mg，產率：51%)。LC/MS (ESI): m/z 615 [M+H] +。 步驟 6. (3R)-4-[4-(2- 甲磺醯基丙 -2- 基 )-7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image677
向(3R)-4-[5-碘-4-(2-甲磺醯基丙-2-基)-7-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(42 mg，0.07 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，40 mg)。在H 2氛圍下將混合物在室溫下攪拌12 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物過濾，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(2.5 mg，產率：9%)。LC/MS (ESI): m/z 405 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.29 (d, J= 159.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 29.9 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.91 – 3.59 (m, 3H), 3.57 (dt, J= 11.7, 5.9 Hz, 1H), 3.30 – 3.17 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.92 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 1.23 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 42 合成 (R)-3- 甲基 -4-(7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4-(2-( 甲基磺醯基 ) 丙 -2- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image679
步驟 1. (3R)-3- 甲基 -4-(7-(3- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-4-(2-( 甲基磺醯基 ) 丙 -2- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image681
向(R)-4-(5,7-二碘-4-(2-(甲基磺醯基)丙-2-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)-3-甲基𠰌啉(100 mg，0.17 mmol)於DME (20 mL)中之溶液中添加(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)硼酸(71 mg，0.34 mmol)、K 2CO 3(2M於H 2O中，0.25 mL，0.51 mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (13 mg，0.02 mmol)。在氮氣氛圍下將反應物在100℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 30:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(30 mg，產率：35%)。LC/MS (ESI): m/z 503 [M+H] +。 步驟 2. (R)-3- 甲基 -4-(7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4-(2-( 甲基磺醯基 ) 丙 -2- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image683
將(3R)-3-甲基-4-(7-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(2-(甲基磺醯基)丙-2-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)𠰌啉(30 mg，0.06 mmol)於HCl溶液(4M於二㗁烷中，2 mL)之溶液在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。在真空中濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(7 mg，產率：28%)。LC/MS (ESI) m/z: 419 [M+H] +。 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.68 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.34 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 4.02 (dd,J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.85 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.81 – 3.72 (m, 2H), 3.58 (dd,J = 11.8, 8.9 Hz, 1H), 3.24 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.92 (d,J = 1.1 Hz, 6H), 1.23 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 44 合成 (R)-1-(2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-7 -(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲腈
Figure 02_image685
步驟 1. 2-(2- 氯咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 )-2- 氰基乙酸乙酯
Figure 02_image687
將2,4-二氯咪唑并[1,5-b]嗒𠯤 (500 mg，2.65 mmol)、2-氰基乙酸乙酯(453 mg，40 mmol)及Cs 2CO 3(1.74 g，5.34 mmol)於MeCN (10 mL)中之混合物在60℃下攪拌3 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 5:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(600 mg，產率：85%)。LC/MS (ESI): m/z 265 [M+H] +。 步驟 2. (R)-2-(2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 乙腈
Figure 02_image689
將2-{2-氯咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}-2-氰基乙酸乙酯(200 mg，0.75 mmol)、(3R)-3-甲基𠰌啉(306 mg，3.02 mmol)及DIPEA (390 mg，3.02 mmol)於NMP (5 mL)中之混合物在200℃下攪拌5 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 15:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(50 mg，產率：25%)。LC/MS (ESI): m/z 258  [M+H] +。 步驟 3. (R)-1-(2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲腈
Figure 02_image691
將2-{2-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}乙腈(200 mg，0.77 mmol)、1,2-二溴乙烷(580 mg，3.08 mmol)、TBAB (50 mg，0.15 mmol)及KOH (10.0 M於H 2O中，1.5 mL，15 mmol)於2-甲基四氫呋喃(20 mL)中之混合物在80℃下攪拌4 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(180 mg，產率：81%)。LC/MS (ESI): m/z 284  [M+H] +。 步驟 4. (R)-1-(5,7- 二碘 -2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲腈
Figure 02_image693
將1-{2-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}環丙烷-1-甲腈(200 mg，0.70 mmol)及NIS (640 mg，2.84 mmol)於MeCN (8 mL)中之混合物在室溫下攪拌4 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(200 mg，產率：52%)。LC/MS (ESI): m/z 536  [M+H] +。 步驟 5. 1-(5- 碘 -2-((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-7-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲腈
Figure 02_image695
向1-{5,7-二碘-2-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}環丙烷-1-甲腈(100 mg，0.18 mmol)及1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(104 mg，0.37 mmol)於DME (3 mL)中之溶液中添加PdCl 2(PPh 3) 2(26 mg，0.18 mmol)及K 2CO 3(2.0 M於H 2O中，0.28 mL，0.56 mmol)。在N 2氛圍下將混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(50 mg，產率：47%)。LC/MS (ESI): m/z 560 [M+H] +。 步驟 6. (R)-1-(2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲腈
Figure 02_image697
在H 2氛圍下將1-{5-碘-2-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]-7-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}環丙烷-1-甲腈(24 mg，0.04 mmol)及Pd/C (10%，10 mg)於MeOH (3 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物過濾，接著在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(8 mg，產率：53%)。LC/MS (ESI): m/z 350 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.54 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.3, 3.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.26 – 3.22 (m, 1H), 1.88 – 1.78 (m, 3H), 1.74 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 45 合成 (3R)-4-[4-( 二甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-5- 甲基 -7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image699
步驟 1. (3R)-4-[4-( 二甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-5- 碘 -7-[1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image701
向(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5,7-二碘咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(330 mg，0.58 mmol)及1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(487 mg，1.75 mmol)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)之共溶劑中的溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(43 mg，0.06 mmol)及Cs 2CO 3(571 mg，1.75 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在100℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(255 mg，產率：74%)。LC/MS ESI (m/z): 590 [M+H] +。 步驟 2. (3R)-4-[4-( 二甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-5- 甲基 -7-[1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image703
向(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-碘-7-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(120 mg，0.20 mmol)及四甲基錫(0.14 mL，1.02 mmol)於DMF (6 mL)於中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(46 mg，0.04 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在100℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(84 mg，產率：87%)。LC/MS ESI (m/z): 478 [M+H] +。 步驟 3. (3R)-4-[4-( 二甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-5- 甲基 -7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image705
向(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-甲基-7-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(84 mg，0.18 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl溶液(4M於二㗁烷中，2 mL)。將混合物在環境溫度下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。在減壓下濃縮混合物，藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(16.5 mg，產率：24%)。LC/MS ESI (m/z): 394 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ13.44 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.32 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.9, 3.8 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例 46 合成 (3R)-4-[4-( 二甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-5- 甲基 -7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image707
步驟 1. (3R)-4-[4-( 二甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-5- 碘 -7-[3- 甲基 -1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image709
在氮氣氛圍下將(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5,7-二碘咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(276 mg，0.49 mmol)、[3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(308 mg，1.47 mmol)、PdCl 2(PPh 3) 2(69 mg，0.10 mmol)及Cs 2CO 3(637 mg，1.95 mmol)於二㗁烷(20 mL)及H 2O (2 mL)之共溶劑中的混合物在100℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(82 mg，產率：28%)。 LC/MS ESI (m/z): 604 [M+H] +。 步驟 2. (3R)-4-[4-( 二甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-5- 甲基 -7-[3- 甲基 -1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image711
在氮氣氛圍下將(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-碘-7-[3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(25 mg，0.04 mmol)、四甲基錫(0.03 mL，0.21 mmol)及Pd(PPh 3) 4(9.6 mg，0.01 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物在100℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(18 mg，產率：88%)。LC/MS ESI (m/z): 492 [M+H] +。 步驟 3. (3R)-4-[4-( 二甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-5- 甲基 -7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image713
向(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-甲基-7-[3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(18 mg，0.04 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl溶液(4M於二㗁烷中，2 mL)。將混合物在環境溫度下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。在減壓下濃縮混合物，藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(6.7 mg，產率：45%)。LC/MS ESI (m/z): 408 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.86 (br, 1H), 6.85 (s, 2H), 4.30 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.03 – 3.97 (m, 1H), 3.93 – 3.85 (m, 4H), 3.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.56 (dd, J= 11.9, 9.3 Hz, 1H), 3.29 – 3.22 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 實例 47 合成 (R)-3- 甲基 -4-(5- 甲基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image715
步驟 1. (3R)-3- 甲基 -4-(5- 甲基 -7-(3- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image717
向(3R)-4-(5-碘-7-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)-3-甲基𠰌啉(100 mg，0.17 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加四甲基錫烷(0.12 mL，0.85 mmol)及Pd(PPh 3) 4(39 mg，0.04 mmol)。在氮氣氛圍下將反應物在100℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 30:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(50 mg，產率：61%)。LC/MS (ESI): m/z 477 [M+H] +。 步驟 2. (R)-3- 甲基 -4-(5- 甲基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image719
將(3R)-3-甲基-4-(5-甲基-7-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基)𠰌啉(50 mg，0.11 mmol)於HCl溶液(4M於二㗁烷中，2 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。在真空中濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(12 mg，產率：29%)。LC/MS (ESI) m/z: 393 [M+H] +。 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.05 – 3.99 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 11.7, 2.8 Hz, 1H),3.56 (dd, J = 12.0, 9.2 Hz, 1H), 3.39 – 3.30 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 48 合成 (R)-4-(7-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-3-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image721
步驟 1. (3R)-4-(7-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-3-(3- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image723
向(3R)-4-[3-氯-7-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基𠰌啉(15 mg，0.04 mmol)及[3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(18 mg，0.08 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(2M於H 2O中，0.06 mL，0.12 mmol)及Pd(PPh 3) 4(10 mg，0.01 mmol)。在N 2氛圍下將混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(10 mg，產率：49%)。 LC/MS (ESI): m/z 495 [M+H] +。 步驟 2. (R)-4-(7-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-3-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image725
向(3R)-4-(7-(1,4-二甲基-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基𠰌啉(10 mg，0.02 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加HCl溶液(4M於二㗁烷中，1 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(3.5 mg，產率：42%)。 LC/MS (ESI): m/z 411 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.27 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.54 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.22 – 4.16 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.3, 3.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.7, 9.1 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例 49 合成 (R)-3- 甲基 -4-(7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image727
步驟 1. (R)-4-(3- 氯 -7-((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image729
在0℃下向4-甲氧基苯甲醇(250 mg，1.81 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中逐份添加NaH (60%分散液於礦物油中，99 mg，2.47 mmol)。將混合物在0℃下攪拌15 min，接著逐份添加(3R)-4-{3,7-二氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基𠰌啉(500 mg，1.64 mmol)。所得混合物在0℃下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅，接著用EA (50 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 5:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(385 mg，產率：58%)。LC/MS (ESI): m/z 406 [M+H] +。 步驟 2. (3R)-4-(7-((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 )-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image731
向(R)-4-(3-氯-7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基𠰌啉(385 mg，0.95 mmol)及1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(791 mg，2.84 mmol)於二㗁烷(12 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(2M於H 2O中，2.4 mL，4.74 mmol)及Pd(PPh 3) 4(219 mg，0.19 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(356 mg，產率：72%)。LC/MS (ESI): m/z 522 [M+H] +。 步驟 3. (R)-4-(7- 氯 -3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image733
將(3R)-4-(7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基𠰌啉(356 mg，0.68 mmol)於POCl 3(6 mL)中之混合物在100℃下攪拌3 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，接著用DCM (40 mL)稀釋將所得混合物用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 5:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(150 mg，產率：65%)。LC/MS (ESI): m/z 336 [M+H] +。 步驟 4. (3R)-4-(7- 氯 -3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image735
向(R)-4-(7-氯-3-(1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基𠰌啉(150 mg，0.45 mmol)及TsOH (15.4 mg，0.09 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加DHP (225 mg，2.68 mmol)。將混合物在60℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (30 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(90 mg，產率：48%)。LC/MS (ESI): m/z 420 [M+H] +。 步驟 5. 5-((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image737
向(3R)-4-(7-氯-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基𠰌啉(90 mg，0.22 mmol)及TEA (0.15 mL，1.07 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(31 mg，0.04 mmol)。在CO下氛圍下將混合物在60℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。過濾混合物，將濾液在真空中濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(45 mg，產率：47%)。LC/MS (ESI): m/z 444 [M+H] +。 步驟 6. (5-((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 甲醇
Figure 02_image739
在0℃下向5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-甲酸甲酯(45 mg，0.10 mmol)於THF (2 mL)中之混合物中逐滴添加LiBH 4(2 M於THF中，0.25 mL，0.50 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅，接著用EA (30 mL×2)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(32 mg，產率：76%)。LC/MS (ESI): m/z 416 [M+H] +。 步驟 7. 甲磺酸 (5-((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 甲酯
Figure 02_image741
在0℃下向(5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲醇(32 mg，0.08 mmol)及TEA (0.03 mL，0.23 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中逐滴添加MsCl (0.012 mL，0.154 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (30 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(25 mg，產率：66%)。LC/MS (ESI): m/z 494 [M+H] +。 步驟 8. (3R)-3- 甲基 -4-(7-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 )-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image743
向甲磺酸(5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲酯(25 mg，0.05 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加CH 3SO 2Na (15.5 mg，0.15 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (30 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(22 mg，產率：91%)。LC/MS (ESI): m/z 478 [M+H] +。 步驟 9. (3R)-3- 甲基 -4-(7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image745
向(3R)-3-甲基-4-(7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉(22 mg，0.05 mmol)、1,2-二溴乙烷(0.02 mL，0.23 mmol)及TBAB (3 mg，0.01 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加NaOH (10M於H 2O中，0.05 mL，0.46 mmol)。將混合物在60℃下攪拌3 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (30 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(20 mg，產率：86%)。LC/MS (ESI): m/z 504 [M+H] +。 步驟 10. (R)-3- 甲基 -4-(7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image747
向(3R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉(20 mg，0.04 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl溶液(4M於二㗁烷中，1 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。在真空中濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(3.4 mg，產率：20%)。LC/MS (ESI) m/z: 420 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.57 (d, J = 169.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 83.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 12.9, 6.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.6, 3.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.66 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.38 – 3.30 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.91 – 1.83 (m, 2H), 1.67 – 1.58 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例 50 合成 (R)-3- 甲基 -4-(3-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image749
步驟 1. (3R)-4-(7-((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 )-3-(3- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image751
向(R)-4-(3-氯-7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基𠰌啉(500 mg，1.23 mmol)、[3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(776 mg，3.70 mmol)及K 2CO 3(2M於H 2O中，3.1 mL，6.16 mmol)於二㗁烷(15 mL)中之混合物中添加Pd(PPh 3) 4(285 mg，0.25 mmol)。在N 2氛圍下將混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(484 mg，產率：73%)。LC/MS (ESI): m/z 536 [M+H] +。 步驟 2. (R)-4-(7- 氯 -3-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image753
將(3R)-4-(7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基𠰌啉(484 mg，0.90 mmol)於POCl 3(10 mL)中之混合物中在100℃下攪拌3 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物用DCM (40 mL)稀釋，接著用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 5:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(282 mg，產率：89%)。LC/MS (ESI): m/z 350 [M+H] +。 步驟 3. (3R)-4-(7- 氯 -3-(3- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image755
向(R)-4-(7-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基𠰌啉(282 mg，0.81 mmol)及TsOH (28 mg，0.16 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加DHP (406 mg，4.84 mmol)。將混合物在60℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(200 mg，產率：57%)。LC/MS (ESI): m/z 434 [M+H] +。 步驟 4. 3-(3- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-5-((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image757
向(3R)-4-(7-氯-3-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基𠰌啉(200 mg，0.46mmol)及TEA (0.64 mL，4.61 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(67 mg，0.09 mmol)。在CO下氛圍下將混合物在60℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。過濾混合物且濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(110 mg，產率：52%)。LC/MS (ESI): m/z 458 [M+H] +。 步驟 5. (3-(3- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-5-((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 甲醇
Figure 02_image759
在0℃下向3-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-甲酸甲酯(110 mg，0.24 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加LiBH 4(2M於THF中，0.6 mL，1.20 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(82 mg，產率：79%)。LC/MS (ESI): m/z 430 [M+H] +。 步驟 6. 甲磺酸 (3-(3- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-5-((R)-3- 甲基 N- 𠰌 啉基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 甲酯
Figure 02_image761
在0℃下向(3-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲醇(82 mg，0.19 mmol)及TEA (0.08 mL，0.57 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加MsCl (0.03 mL，0.38 mmol)。將混合物在室溫下攪拌6 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用DCM (30 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 5:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(70 mg，產率：72%)。LC/MS (ESI): m/z 508 [M+H] +。 步驟 7. (3R)-3- 甲基 -4-(3-(3- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image763
向甲磺酸(3-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲酯(70 mg，0.14 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物中添加CH 3SO 2Na (42 mg，0.41 mmol)。將混合物在40℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(54 mg，產率：80%)。LC/MS (ESI): m/z 492 [M+H] +。 步驟 8. (3R)-3- 甲基 -4-(3-(3- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image765
向(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-((甲基磺醯基)甲基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉(24 mg，0.05 mmol)、1,2-二溴乙烷(0.02 mL，0.25 mmol)及TBAB (3.15 mg，0.01 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加NaOH (10 M於H 2O中，0.05 mL，0.5 mmol)。將混合物在60℃下攪拌3 h。 LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(21 mg，產率：83%)。LC/MS (ESI): m/z 518 [M+H] +。 步驟 9. (R)-3- 甲基 -4-(3-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1-( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image767
向(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺醯基)環丙基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉(21 mg，0.04 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加HCl溶液(4M於二㗁烷中，1.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。 將混合物真空濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeCN/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(6 mg，產率：34%)。LC/MS (ESI): m/z 434 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.07 (d, J = 118.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.53 (dd, J = 15.0, 6.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.57 (td, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 12.7, 3.5 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.77 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.56 – 1.49 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例 51 合成 (R)-1-(5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 環丙烷 -1- 甲腈
Figure 02_image769
步驟 1. (R)-1-(3- 氯 -5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 環丙烷 -1- 甲腈
Figure 02_image771
將2-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}乙腈(30 mg，0.09 mmol)、1,2-二溴乙烷(73 mg，0.38 mmol)、TBAB(6 mg，0.02 mmol)及KOH (10.0 M於H 2O中，0.2 mL，1.9 mmol)於2-甲基四氫呋喃(3 mL)中之混合物在70℃下攪拌4 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 2:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(26 mg，產率：81%)。LC/MS (ESI): m/z 335 [M+H] +。 步驟 2. 1-(5-((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 環丙烷 -1- 甲腈
Figure 02_image773
在N 2氛圍下將1-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}環丙烷-1-甲腈(30 mg，0.09 mmol)、1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(50 mg，0.18 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(13 mg，0.02 mmol)及K 2CO 3(2.0 M於H 2O中，0.13 mL，0.26 mmol)於二㗁烷(1 mL)中之混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (10 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(DCM:MeOH = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(15 mg，產率：37%)。LC/MS (ESI): m/z 451 [M+H] +。 步驟 3. (R)-1-(5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 環丙烷 -1- 甲腈
Figure 02_image775
將1-{5-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]-3-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}環丙烷-1-甲腈(15 mg，0.03 mmol)於TFA (2.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(5 mg，產率：40%)。LC/MS (ESI): m/z 367 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.51 (d, J = 175.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 88.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 42.5, 10.4 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.28 – 3.17 (m, 1H), 1.93 – 1.72 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例 52 合成 (R)-1-(3-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 環丙烷 -1- 甲腈
Figure 02_image777
步驟 1. 1-(3-(3- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-5-((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 環丙烷 -1- 甲腈
Figure 02_image779
在N 2氛圍下將1-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}環丙烷-1-甲腈(55 mg，0.16 mmol)、[3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(103 mg，0.49 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(24 mg，0.03 mmol)及K 2CO 3(2.0 M於H 2O中，0.25 mL，0.50 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (30 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(DCM:MeOH = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(40 mg，產率：52%)。LC/MS (ESI): m/z 465 [M+H] +。 步驟 2. (R)-1-(3-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 環丙烷 -1- 甲腈
Figure 02_image781
將1-{3-[3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-5-[(3S)-3-甲基𠰌啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}環丙烷-1-甲腈(40 mg，0.08 mmol)於TFA (4.0 mL)中之混合物在25℃下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(10 mg，產率：30%)。LC/MS (ESI): m/z 381 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.10 (d, J = 125.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.13 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 19.7 Hz, 3H), 1.83 (dd, J = 29.1, 8.6 Hz, 4H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 53 合成 (R)-2- 甲基 -2-(5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 丙腈
Figure 02_image783
步驟 1. 2-(3- 氯 -5-((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 )-2- 氰基乙酸乙酯
Figure 02_image785
在N 2氛圍下將(3R)-4-{3,7-二氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基𠰌啉(100 mg，0.33 mmol)、2-氰基乙酸乙酯(74 mg，0.65 mmol)、K 2CO 3(136 mg，0.98 mmol)及CuI (12 mg，0.06 mmol)於無水DMF (2 mL)中之混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 40:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(100 mg，產率：79%)。LC/MS (ESI): m/z 381 [M+H] +。 步驟 2. (R)-2-(3- 氯 -5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 乙腈
Figure 02_image787
向2-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-2-氰基乙酸乙酯(100 mg，0.26 mmol)於AcOH(2 mL)及H 2O (2 mL)之共溶劑中的溶液中添加H 2SO 4(0.2 mL)。將所得混合物在120℃下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (30 mL)稀釋，接著用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 2:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(67 mg，產率：82%)。LC/MS (ESI): m/z 309  [M+H] +。 步驟 3. (R)-2-(3- 氯 -5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 )-2- 甲基丙腈
Figure 02_image789
在0℃下向2-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}乙腈(18 mg，0.05 mmol)及t-BuONa (11 mg，0.11 mmol)於無水DMF (1 mL)中之溶液中逐滴添加CH 3I (16 mg，0.11 mmol)於無水DMF (0.5 mL)中之溶液。在添加後，將所得混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 2:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(10 mg，產率：50%)。LC/MS (ESI): m/z 337 [M+H] +。 步驟 4. 2- 甲基 -2-(5-((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 丙腈
Figure 02_image791
在N 2氛圍下將2-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-2-甲基丙腈(38 mg，0.11 mmol)、1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(63 mg，0.22 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(16 mg，0.02 mmol)及K 2CO 3(2.0 M於H 2O中，0.17 mL，0.34 mmol)於二㗁烷(1.5 mL)中之混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋，接著用EA (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(30 mg，產率：58%)。LC/MS (ESI): m/z 453 [M+H] +。 步驟 5. (R)-2- 甲基 -2-(5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 丙腈
Figure 02_image793
將2-甲基-2-{5-[(3S)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]-3-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}丙腈(80 mg，0.17 mmol)於HCl溶液(4.0 M於二㗁烷中，2.0 mL)之混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(10 mg，產率：15%)。LC/MS (ESI): m/z 369 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.51 (d, J = 174.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.30 – 3.22 (m, 1H), 1.89 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 54 合成 (R)-2- 甲基 -2-(3-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 丙腈
Figure 02_image795
步驟 1. 2- 甲基 -2-(3-(3- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-5-((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 丙腈
Figure 02_image797
在N 2氛圍下將2-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-2-甲基丙腈(100 mg，0.29 mmol)、[3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(187 mg，0.89 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(45 mg，0.06 mmol)及K 2CO 3(2.0 M於H 2O中，0.45 mL，0.90 mmol)於二㗁烷(6 mL)之混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (30 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(DCM:MeOH = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(80 mg，產率：57%)。LC/MS (ESI): m/z 467 [M+H] +。 步驟 2. (R)-2- 甲基 -2-(3-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 丙腈
Figure 02_image799
將2-甲基-2-{3-[3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-5-[(3S)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}丙腈(100 mg，0.21 mmol)於TFA (4.0 mL)中之混合物在25℃下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(20 mg，產率：16%)。LC/MS (ESI): m/z 383 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.26-12.95 (m, 1H), 7.13 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 31.5, 11.5 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.32 (d, J = 21.5 Hz, 3H), 1.89 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例 55 合成 (R)-3- 甲基 -4-(7-(2-( 甲基磺醯基 ) 丙 -2- 基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image801
步驟 1. (3R)-3- 甲基 -4-(7-(2-( 甲基磺醯基 ) 丙 -2- 基 )-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image803
向(3R)-3-甲基-4-(7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉(30 mg，0.06 mmol)及t-BuONa (18 mg，0.19 mmol於THF (6 mL)中之溶液中添加MeI (27 mg，0.19 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 5:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(27 mg，產率：85%)。LC/MS (ESI): m/z 506 [M+H] +。 步驟 2. (R)-3- 甲基 -4-(7-(2-( 甲基磺醯基 ) 丙 -2- 基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image805
向(3R)-3-甲基-4-(7-(2-(甲基磺醯基)丙-2-基)-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉(27 mg，0.05 mmol)於DCM (0.5 mL)中之混合物中添加HCl溶液(4M於二㗁烷中，1.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。在真空下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(5.8 mg，產率：25.8%)。LC/MS (ESI): m/z 422 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.75 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.59 – 4.51 (m, 1H), 4.16 – 4.09 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.62 – 3.55 (m, 1H), 3.27 – 3.25 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.98 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 56 合成 (R)-3- 甲基 -4-(3-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(2-( 甲基磺醯基 ) 丙 -2- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image807
步驟 1. (3R)-3- 甲基 -4-(3-(3- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(2-( 甲基磺醯基 ) 丙 -2- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image809
向(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-((甲基磺醯基)甲基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉(30 mg，0.06 mmol)及t-BuONa (18 mg，0.18 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加MeI (26 mg，0.18 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(24 mg，產率：76%)。LC/MS (ESI): m/z 520 [M+H] +。 步驟 2. (R)-3- 甲基 -4-(3-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(2-( 甲基磺醯基 ) 丙 -2- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image811
向(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-(2-(甲基磺醯基)丙-2-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉(24 mg，0.05 mmol)於DCM (1.0 mL)中之混合物中添加HCl溶液(4M於二㗁烷中，1.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物真空濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeCN/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(6.4 mg，產率：32%)。LC/MS (ESI): m/z 436 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.11 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.59 – 4.47 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 12.8, 1.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.59 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.28 – 3.24 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (d, J = 4.2 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例 57 合成 (R)-1-(5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 環戊烷 -1- 甲腈
Figure 02_image813
步驟 1. (R)-1-(3- 氯 -5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 環戊烷 -1- 甲腈
Figure 02_image815
將2-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}乙腈(158 mg，0.51 mmol)、1,4-二溴丁烷(443 mg，2.05 mmol)、TBAB (33 mg，0.10 mmol)及KOH (10.0 M於H 2O中，1.0 mL，10.0 mmol)於2-甲基四氫呋喃(10 mL)中之混合物在80℃下攪拌3 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 40:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(125 mg，產率：67%)。LC/MS (ESI): m/z 363 [M+H] +。 步驟 2. 1-(5-((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 環戊烷 -1- 甲腈
Figure 02_image817
在N 2氛圍下將1-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}環戊烷-1-甲腈(113 mg，0.31 mmol)、1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(217 mg，0.78 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(45 mg，0.06 mmol)及K 2CO 3(2.0 M於H 2O中，0.46 mL，0.92 mmol)於DME (5 mL)中之混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋，接著用EA (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 40:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(80 mg，產率：53%)。LC/MS (ESI): m/z 479 [M+H] +。 步驟 3. (R)-1-(5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 環戊烷 -1- 甲腈
Figure 02_image819
將1-{5-[(3S)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]-3-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}環戊烷-1-甲腈(130 mg，0.27 mmol)於TFA (6.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(20 mg，產率：18%)。LC/MS (ESI): m/z 395 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.51 (d, J = 175.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 90.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.17 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.21 – 3.97 (m, 2H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 2H), 2.40 – 2.31 (m, 2H), 1.97 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 實例 58 合成 (R)-1-(5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 環己烷 -1- 甲腈
Figure 02_image821
步驟 1. (R)-1-(3- 氯 -5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 環己烷 -1- 甲腈
Figure 02_image823
將2-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}乙腈(158 mg，0.51 mmol)、1,5-二溴戊烷(470 mg，2.05 mmol)、TBAB (33 mg，0.10 mmol)及KOH (10.0 M於H 2O中，1.0 mL，10.0 mmol)於2-甲基四氫呋喃(10 mL)中之混合物在80℃下攪拌3 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (200 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 40:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(161 mg，產率：83%)。LC/MS (ESI): m/z 377 [M+H] +。 步驟 2. 1-(5-((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 環己烷 -1- 甲腈
Figure 02_image825
在N 2氛圍下將1-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}環己烷-1-甲腈(145 mg，0.38 mmol)、1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(168 mg，0.96 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(56 mg，0.07 mmol)及K 2CO 3(2.0 M於H 2O中，0.58 mL，1.16 mmol )於DME (5 mL)中之混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋，接著用EA (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 40:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(100 mg，產率：52%)。 LC/MS (ESI): m/z 493 [M+H] +。 步驟 3. (R)-1-(5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 環己烷 -1- 甲腈
Figure 02_image827
將1-{5-[(3S)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]-3-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}環己烷-1-甲腈(100 mg，0.20 mmol)於TFA (6.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(20 mg，產率：24%)。LC/MS (ESI): m/z 409 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.51 (d, J = 173.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 87.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.12 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.7, 9.1 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.07 (dd, J = 17.1, 8.9 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.75 (dt, J = 39.1, 13.2 Hz, 3H), 1.42 – 1.33 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例 59 合成 1-{2-[(3R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉 )-4- 基 ]-7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 } 環戊烷 -1- 甲腈
Figure 02_image829
步驟 1. 1-{2-[(3R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉 )-4- 基 ] 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 } 環戊烷 -1- 甲腈
Figure 02_image831
向2-{2-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}乙腈(250 mg，0.97 mmol)於2-甲基四氫呋喃(15 mL)中之溶液中添加1,4-二溴丁烷(1.16 mL，9.72 mmol)、TBAB (42 mg，0.19 mmol)及KOH (10M於H 2O，6.8 mL，68.01 mmol)。將反應物在70℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 5:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(250 mg，產率：82.63%)。LC/MS (ESI): m/z 312 [M+H] +。 步驟 2. 1-{5,7- 二碘 -2-[(3R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉 )-4- 基 ] 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 } 環戊烷 -1- 甲腈
Figure 02_image833
向1-{2-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}環戊烷-1-甲腈(250 mg，0.80 mmol)於CH 3CN (15 mL)中的溶液中添加NIS (180.6 mg，0.80 mmol)。將混合物在80℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用飽和Na 2S 2O 3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 5:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(150 mg，產率：33.17%)。LC/MS (ESI): m/z 564 [M+H] +。 步驟 3. 1-{5- 碘 -2-[(3R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉 )-4- 基 ]-7-[1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 } 環戊烷 -1- 甲腈
Figure 02_image835
向1-{5,7-二碘-2-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}環戊烷-1-甲腈(130 mg，0.23 mmol)於二㗁烷(8 mL)中之溶液中添加1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(128 mg，0.46 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(33 mg，0.05 mmol)及K 2CO 3(95.71 mg，0.69 mmol)。在氮氣氛圍下將反應物在80℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 5:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(66 mg，產率：48.67%)。LC/MS (ESI): m/z 588 [M+H] +。 步驟 4. 1-{2-[(3R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉 )-4- 基 ]-7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 } 環戊烷 -1- 甲腈
Figure 02_image837
向1-{5-碘-2-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]-7-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}環戊烷-1-甲腈(66 mg，0.11 mmol)於MeOH (3 ml)中之溶液中添加Pd/C (10%，35.87 mg)。在H 2氛圍下將混合物在室溫下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將混合物過濾，接著在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(1 mg，產率：2.36%)。LC/MS (ESI): m/z 378 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.28 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.48 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 4.19 – 3.91 (m, 2H), 3.81 (d, J= 11.7 Hz,1H), 3.70 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J= 11.8, 9.2 Hz, 1H), 3.36 (dd, J= 17.5, 8.1 Hz, 1H), 2.72 – 2.59 (m, 2H), 2.39 – 2.25 (m, 2H), 1.94 (s, 4H), 1.30 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 60 合成 (R)-1-(2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-7- (1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 環己烷 -1- 甲腈
Figure 02_image839
步驟 1. (R)-1-(2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 環己烷 -1- 甲腈
Figure 02_image841
將2-{2-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}乙腈(500 mg，1.94 mmol)、1,2-二溴乙烷(1.78 g，7.77 mmol)、TBAB (125 mg，0.38 mmol)及KOH (10.0 M於H 2O中，3.8 mL，38.8 mmol)於2-甲基四氫呋喃(40 mL)中之混合物在80℃下攪拌4 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (200 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 15:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(430 mg，產率：68%)。LC/MS (ESI): m/z 326 [M+H] +。 步驟 2. (R)-1-(5,7- 二碘 -2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 環己烷 -1- 甲腈
Figure 02_image843
將1-{2-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}環己烷-1-甲腈(430 mg，1.32 mmol)及NIS (1.19 g，5.28 mmol)於MeCN(10 mL)中之混合物在80℃下攪拌4 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 2:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(356 mg，產率：46%)。LC/MS (ESI): m/z 578 [M+H] +。 步驟 3. 1-(5- 碘 -2-((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-7-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 環己烷 -1- 甲腈
Figure 02_image845
在N 2氛圍下將1-{5,7-二碘-2-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基)環己烷-1-甲腈(195 mg，0.34 mmol)、1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(122 mg，0.44 mmol)、PdCl 2(PPh 3) 2(25 mg，0.03 mmol)及K 2CO 3(2.0 M於H 2O中，0.34 mL，0.68 mmol)於DME (20 mL)中之混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用H 2O (40 mL)稀釋，接著用EA (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(50 mg，產率：24%)。LC/MS (ESI): m/z 602 [M+H] +。 步驟 4. (R)-1-(2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 ))-7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 環己烷 -1- 甲腈
Figure 02_image847
在H 2氛圍下將1-{5-碘-2-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]-7-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}環己烷-1-甲腈(50 mg，0.08 mmol)及Pd/C(10%，20 mg)於MeOH (3 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物過濾，接著在減壓下濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(10 mg，產率：30%)。LC/MS(ESI): m/z 392 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.34 (d, J = 164.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 28.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 34.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.76 (d, J = 22.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.01 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.93 – 3.67 (m, 3H), 3.56 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 20.3, 14.4 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.83 – 1.64 (m, 3H), 1.45 – 1.32 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例 61 合成 (3R)-4-[5- 氯 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image849
步驟 1. 5-{2- 氯咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 }-1- 甲基 -1H- 吡唑
Figure 02_image851
向2,4-二氯咪唑并[1,5-b]嗒𠯤 (3 g，15.96 mmol)及1-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(4.32 g，20.74 mmol)於DME (90 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(1.12 g，1.60 mmol)及Na 2CO 3(2M於H 2O中，16.0 mL，31.91 mmol)。在氮氣氛圍下將反應物在60℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (60 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(2.25 g，產率：60%)。LC/MS (ESI): m/z 234 [M+H] +。 步驟 2. (3R)-3- 甲基 -4-[4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image853
向5-{2-氯咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}-1-甲基-1H-吡唑(2.25 g，9.63 mmol)於環丁碸(50 mL)中之溶液中添加(3R)-3-甲基𠰌啉(2.92 g，28.89 mmol)及KF (1.68 g，28.89 mmol)。將反應物在180℃下攪拌8 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (60 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(710 mg，產率：25%)。LC/MS (ESI): m/z 299 [M+H] +。 步驟 3. (3R)-4-[5- 氯 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image855
向(3R)-3-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]𠰌啉(400 mg，1.34 mmol)於CH 3CN (20 mL)中之溶液中添加NCS (179 mg，1.34 mmol)。將反應物在80℃下攪拌4 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (60 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 30:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(190 mg，產率：42%)。LC/MS (ESI): m/z 333 [M+H] +。 步驟 4. (3R)-4-[5- 氯 -7- 碘 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image857
向(3R)-4-[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(100 mg，0.30 mmol)於CH 3CN (5 mL)中之溶液中添加NIS (68 mg，0.30 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。 將反應混合物用DCM (60 mL)稀釋，接著用飽和Na 2S 2O 3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 30:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(130 mg，產率：94%)。LC/MS (ESI): m/z 459 [M+H] +。 步驟 5. (3R)-4-[5- 氯 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-[1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image859
向(3R)-4-[5-氯-7-碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(80 mg，0.17 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(121 mg，0.44 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(25 mg，0.04 mmol)及K 2CO 3(2M於H 2O中，0.25 mL，0.52 mmol)。在氮氣氛圍下將反應物在100℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用DCM (60 mL)稀釋，接著用飽和Na 2S 2O 3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(60 mg，產率：71%)。LC/MS (ESI): m/z 483 [M+H] +。 步驟 6. (3R)-4-[5- 氯 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image861
向(3R)-4-[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(80 mg，0.17mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl溶液(4M於二㗁烷中，2 mL)。 將混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。在真空中濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(12 mg，產率：18%)。LC/MS (ESI) m/z: 399 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.44 (d, J= 118.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.55 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 4.06 – 3.85 (m, 2H), 3.81 – 3.71 (m, 4H), 3.70 (dd, J= 11.5, 2.6 Hz, 1H), 3.63 – 3.47 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 1.27 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 62 合成 (3R)-4-[5- 氯 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image863
步驟 1.(3R)-4-{5- 氯 -7-[3- 甲基 -1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ]-4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 }-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image865
向(3R)-4-[5-氯-7-碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-3-甲基𠰌啉(60 mg，0.13 mmol)於二㗁烷(3 mL)之溶液中添加[3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(55 mg，0.26 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(18.4 mg，0.03 mmol)及K 2CO 3(54.24 mg，0.392 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在100℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將混合物用EA (40 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE:EA = 5:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(40 mg，產率：61.53%)。LC/MS (ESI): m/z 497 [M+H] +。 步驟 2. (3R)-4-[5- 氯 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image867
向(3R)-4-{5-氯-7-[3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基}-3-甲基𠰌啉(140 mg，0.28 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HCl溶液(4M於二㗁烷中，5 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。在真空下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(33 mg，產率：28.37%)。LC/MS (ESI): m/z 413 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.03 (d, J= 106.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.54 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.07 – 3.85 (m, 2H), 3.86 – 3.73 (m, 4H), 3.70 (dd, J= 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.64 – 3.45 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.32 (d, J= 15.9 Hz, 3H), 1.26 (t, J= 6.3 Hz, 3H)。 實例 63 合成 (R)-1-(7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲腈
Figure 02_image869
步驟 1. 1-(5- 碘 -7-(3- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-2-((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲腈
Figure 02_image871
在N 2氛圍下將1-{5,7-二碘-2-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}環丙烷-1-甲腈(200 mg，0.37 mmol)、[3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(157 mg，0.74mmol)、Pd(dppf)Cl 2(50 mg，0.07 mmol)及K 2CO 3(2.0 M於H 2O中，0.5 mL，1.0 mmol)於DME (5 mL)中之混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋，接著用EA (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(60 mg，產率：28%)。LC/MS (ESI): m/z 574 [M+H] +。 步驟 2. (R)-1-(7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲腈
Figure 02_image873
在H 2氛圍下將1-{5-碘-7-[3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3S)-3-甲基𠰌啉-4-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}環丙烷-1-甲腈(92 mg，0.16 mmol)及Pd/C (10%，40 mg)於MeOH (5 mL)中之混合物在30℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物過濾，接著將濾液在減壓下濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(9 mg，產率：15%)。LC/MS (ESI): m/z 448  [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.97 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.25 (td, J = 12.9, 3.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.84 – 1.71 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 64 合成 (R)-2- 甲基 -2-(7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙腈
Figure 02_image875
步驟 1. 2-(5- 碘 -7-(3- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-2-((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 )-2- 甲基丙腈
Figure 02_image877
在N 2氛圍下將2-{5,7-二碘-2-[(3R)-3-甲基(N-𠰌啉)-4-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}-2-甲基丙腈(200 mg，0.37 mmol)、[3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(156 mg，0.74 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(50 mg，0.07 mmol)及K 2CO 3(2.0 M於H 2O中，0.5 mL，1.0 mmol)於DME (5 mL)中之混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋，接著用EA (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(60 mg，產率：28%)。LC/MS (ESI): m/z 576 [M+H] +。 步驟 2. (R)-2- 甲基 -2-(7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙腈
Figure 02_image879
在H 2氛圍下將2-{5-碘-7-[3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基𠰌啉-4-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}-2-甲基丙腈(120 mg，0.21 mmol)及Pd/C (10% 60 mg)於MeOH (6 mL)中之混合物在30℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物過濾，接著將濾液在減壓下濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(10 mg，產率：13%)。LC/MS (ESI): m/z 366 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.93 (d, J = 104.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 3.91 – 3.67 (m, 3H), 3.56 (td, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.29 – 3.21 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 1.24 (t, J = 8.0 Hz, 3H)。 實例 65 合成 3-[5- 甲基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷
Figure 02_image881
步驟 1. 3-[5- 碘 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-[1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷
Figure 02_image883
向3-[5,7-二碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(400 mg，0.71 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(594 mg，2.14mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(100 mg，0.14 mmol)及K 2CO3 (295 mg，2.14 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物在100℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 40:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(340 mg，產率：81.48%)。LC/MS (ESI): m/z 587 [M+H] +。 步驟 2. 3-[5- 甲基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-[1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷
Figure 02_image885
向3-[5-碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(200 mg，0.34 mmol)於DMF (10 ml)中之溶液中添加Sn(CH 3) 4(0.31 mL，1.71 mmol)及Pd(PPh 3) 4(78.8 mg，0.07 mmol)。在N 2氛圍下將混合物在100℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 40:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(105 mg，產率：64.88%)。LC/MS (ESI): m/z 475 [M+H] +。 步驟 3. 3-[5- 甲基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷
Figure 02_image887
向3-[5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(100 mg，0.21 mmol)於DCM (5 mL )中之溶液中添加HCl溶液(4M二㗁烷中，5 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(14 mg，產率：17.02%)。LC/MS (ESI): m/z 391 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.70 (t, J= 46.0 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.55 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.88 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.15 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 1.91 (d, J= 15.0 Hz, 3H), 1.84 (d, J= 8.1 Hz, 4H)。 實例 66 合成 3-[5- 甲基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷
Figure 02_image889
步驟 1. 3-[4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷
Figure 02_image891
向5-{2-氯咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-4-基}-1-甲基-1H-吡唑(1 g，4.28 mmol)於NMP (10 mL)中之溶液中添加8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(1.45 g，12.84 mmol)及DIPEA (1.66 g，12.84 mmol)。將混合物在180℃下攪拌8 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (60 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 40:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(1.14 g，產率：85.83%)。LC/MS (ESI): m/z 311 [M+H] +。 步驟 2. 3-[5,7- 二碘 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷
Figure 02_image893
向3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(1.13 g，3.64 mmol)於CH 3CN (30 ml)中之溶液中逐份添加NIS (1.89 g，10.923 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (60 mL)稀釋，接著用飽和Na 2S 2O 3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 40:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(1.7 g，產率：83.06%)。LC/MS (ESI): m/z 563 [M+H] +。 步驟 3. 3-{5- 碘 -7-[3- 甲基 -1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ]-4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 }-8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷
Figure 02_image895
向3-[5,7-二碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基]-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(40 mg，0.71 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加[3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(449 mg，2.14 mmol)、Pd(PPh 3)2Cl 2(100 mg，0.14 mmol)及K 2CO 3(295 mg，2.14 mmol )。在氮氣氛圍下將混合物在100℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (60 mL)稀釋，接著用飽和Na 2S 2O 3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 30:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(315 mg，產率：73.72%)。LC/MS (ESI): m/z 601 [M+H] +。 步驟 4. 3-{5- 甲基 -7-[3- 甲基 -1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ]-4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 }-8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷
Figure 02_image897
向3-{5-碘-7-[3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基}-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(200 mg，0.33 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Sn(CH 3) 4(0.31 mL，1.67mmol)及Pd(PPh 3) 4(77 mg，0.07 mmol)。在N 2氛圍下將混合物在100℃下攪拌隔夜。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (60 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 20:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(140 mg，產率：86.03%)。LC/MS (ESI): m/z 489 [M+H] +。 步驟 5. 3-[5- 甲基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,5-b] 嗒 𠯤 -2- 基 ]-8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷
Figure 02_image899
向3-{5-甲基-7-[3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嗒𠯤-2-基}-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(140 mg，0.29 mmol)於DCM (7 mL)中之溶液中添加HCl溶液(4M於二㗁烷中，7 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(15 mg，產率：12.94%)。LC/MS (ESI): m/z 405 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 7.62 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.54 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.87 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.14 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.86 (s,4H)。 實例 67 合成 (R)-2-(3-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image901
步驟 1. 2-(3-(3- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-5-((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image903
在0℃下向3-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-甲酸甲酯(70 mg，0.15 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加甲基溴化鎂(3M於***中，0.15 mL，0.46 mmol)。在0℃下攪拌30 min之後，使混合物升溫至室溫且攪拌額外1 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅且用EA (30 mL)萃取。將有機層分離，接著用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(35 mg，產率：50%)。LC/MS (ESI): m/z 458 [M+H] +。 步驟 2. (R)-2-(3-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-5-(3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image905
將2-(3-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-醇(30 mg，0.07 mmol)於HCl溶液(4M於二㗁烷中，2 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。在真空中濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeOH/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(17 mg，產率：69.42%)。LC/MS (ESI) m/z: 374 [M+H] +。 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 12.95 (d, J = 103.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.09 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.1 Hz,1H), 3.57 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例 68 合成 (R)-3- 甲基 -4-(7-(1- 甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-3-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image907
步驟 1. (R)-4-(3- 氯 -7-(1- 甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image909
向(3R)-4-{3,7-二氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基𠰌啉(250 mg，0.82 mmol)、1-甲基-1H-1,2,3-***(410 mg，4.93 mmol)及Me 4NAc (289 mg，2.46 mmol)於DMA (10 mL)中之混合物中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(115 mg，0.164 mmol)。在N 2氛圍下將混合物在140℃下攪拌12 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物倒入H 2O中且用EA (30 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(200 mg，產率：69%)。LC/MS (ESI): m/z 351 [M+H] +。 步驟 2. (3R)-3- 甲基 -4-(3-(3- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-7-(1- 甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image911
向(R)-4-(3-氯-7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基𠰌啉(100 mg，0.29 mmol)、[3-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(180 mg，0.86 mmol)及K 2CO 3(2M於H 2O中，0.7 mL，1.42 mmol)於二㗁烷(8 mL)中之混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(66 mg，0.06 mmol)。在N 2氛圍下將混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(60 mg，產率：44%)。LC/MS ESI (m/z): 481 [M+H] +。 步驟 3. (R)-3- 甲基 -4-(7-(1- 甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-3-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image913
向(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉(60 mg，0.13 mmol)於DCM (0.5 mL)中之混合物中添加HCl溶液(4 M於二㗁烷中，1.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeCN/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(18 mg，產率：36%)。LC/MS (ESI): m/z 397 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.12 (d, J = 127.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.61 – 4.53 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.20 – 4.14 (m, 1H), 4.06 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.77 – 3.71 (m, 1H), 3.63 – 3.54 (m, 1H), 3.31 – 3.23 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例 69 合成 (R)-3- 甲基 -4-(7-(1- 甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image915
步驟 1. (3R)-3- 甲基 -4-(7-(1- 甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-3-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image917
向(R)-4-(3-氯-7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基𠰌啉(95 mg，0.27 mmol)、1-(㗁烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(226 mg，0.81 mmol)及K 2CO 3(2M於H 2O中，0.68 mL，1.36 mmol)於二㗁烷(8 mL)中之混合物中添加Pd(PPh 3) 4(63 mg，0.05 mmol)。在N 2氛圍下將混合物在100℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用EA (50 mL)稀釋，接著用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1，V/V)純化殘餘物，以得到所需產物(52 mg，產率：41%)。LC/MS ESI (m/z): 467 [M+H] +。 步驟 2. (R)-3- 甲基 -4-(7-(1- 甲基 -1H-1,2,3- *** -5- 基 )-3-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 異噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image919
向(3R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)𠰌啉(52 mg，0.11 mmol)於DCM (0.5 mL)中之混合物中添加HCl溶液(4M於二㗁烷中，1.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h。LC-MS顯示反應完成。將混合物濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC (C 18，10-95%，MeCN/H 2O，具有0.1% HCOOH)純化殘餘物，以得到所需產物(8 mg，產率：19%)。LC/MS (ESI): m/z 383 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.53 (d, J = 193.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.61 – 4.54 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.17 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 10.5, 1.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.76 – 3.71 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 12.4, 10.8 Hz, 1H), 3.29 – 3.25 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例 70 生物化學分析
分析 1 ： ATR 抑制分析
ATR激酶活性之偵測利用遷移率轉變分析來量測受質蛋白質FAM-RAD17 (GL，目錄號514318，批次號P19042-MJ524315)之磷酸化。在Chempartner研發且進行分析。將所有測試化合物以20 mM之濃度溶解於100% DMSO中，接著製備化合物且如下進行分析： 1)將80 μl 20 mM化合物轉移至96孔盤中之40 μl之100% DMSO中。 2)藉由將20 μl至60 μl之100% DMSO轉移至下一孔中，以此類推總共10個濃度來連續稀釋化合物。 3)向相同96孔盤中無化合物對照及無酶對照之兩個空孔中添加100 μl之100% DMSO。標記盤作為源盤。 4)將40 μl化合物自源盤轉移至新的384孔盤中作為中間盤。 5)藉由Echo將60 nl化合物轉移至分析盤。 6)將ATR激酶(Eurofins，目錄號14-953，批次號D14JP007N)添加至激酶基礎緩衝液(50 mM HEPES，pH 7.5；0.0015% Brij-35；0.01% Triton)中以製備2×酶溶液，接著將10 μl之2×酶溶液添加至384孔分析盤之各孔中，在室溫下培育10 min。 7)將FAM-RAD17及ATP (Sigma，目錄號A7699-1G，CAS號987-65-5)添加於激酶基礎緩衝液中以得到2×肽溶液，接著將10 μl添加至分析盤。 8)在28℃下培育指定時段。添加40 μl終止緩衝液(100 mM HEPES，pH 7.5；0.015% Brij-35；0.2%塗佈試劑#3；50 mM EDTA)以終止反應。 9)收集測徑規上之資料。將轉換值轉換為抑制值。 抑制百分比 = (max-轉換)/(max-min)*100 其中「max」表示DMSO對照；「min」表示低對照。 在XLFit excel插件版本5.4.0.8中擬合資料以獲得IC50值。所使用之等式為： Y=底部 + (頂部-底部)/(1+(IC 50/X)^希爾斜率 其中X意謂未轉變為對數格式的濃度。
下表2列舉例示性式(I)化合物之IC 50值。 表2
化合物編號 ATR IC 50(nM)
1 A
2 C
3 B
4 A
5 A
6 A
7a A
7b A
8 A
9 A
10 A
11 A
14 C
18 A
21 A
22 A
27 A
29 A
30 A
31 A
32 A
33 A
34 A
39 A
48 A
50 A
51 A
52 A
53 A
55 A
56 A
57 A
58 A
60 A
61 A
62 A
63 A
64 A
A：IC 50＜ 100 nM；B：100 nM ≤ IC 50≤ 500 nM；C：IC 50＞ 500 nM
對於結果未示出之本文所提供之其他化合物而言，均具有不超過1000 nM之針對ATR激酶之IC 50。此等化合物中之一些具有不超過500 nM之針對ATR激酶之IC 50，一些不超過400 nM，一些不超過300 nM，一些不超過200 nM或不超過100 nm，或甚至不超過50 nM。
因此，如藉由ATR抑制分析所測定，本發明之化合物對ATR激酶活性具有良好抑制作用。
分析 2 ： 腫瘤細胞抗增殖分析 (CTG 分析 )
人類大腸直腸癌細胞HT-29 (HTB-38)及LoVo (CCL-229)經選擇用於CTG分析，該兩種細胞株最初獲自美國菌種保存中心(American Type Culture Collection；ATCC)。將FBS及適當添加劑添加至基本培養基中以製備完全培養基，接著用0.25% (w/v)胰蛋白酶-0.038% (w/v) EDTA溶液簡單沖洗細胞層以移除所有痕量的含有胰蛋白酶抑制劑之血清。此後，將適當體積之胰蛋白酶-EDTA溶液添加至燒瓶中且在倒置顯微鏡下觀測到細胞直至細胞層分散。最後，添加適當體積之完全生長培養基且藉由平緩地移液抽吸細胞。用Vicell XR收集且計數數目且調節細胞密度，在CO 2培育箱中將細胞接種於96孔不透明壁透明底部組織培養物處理之盤中持續20至24小時。所有測試化合物在DMSO中為10 mM。接著將化合物以3倍連續稀釋添加至細胞培養基中，最終DMSO濃度為0.5%。將盤在5% CO 2、37℃下培育96 h。在量測之前，將適當體積之CellTiter-Glo緩衝液轉移至含有CellTiter-Glo受質之琥珀色瓶中以復原凍乾酶/受質混合物，輕緩地混合，藉此形成CellTiter-Glo試劑(Promega目錄號G7573)。將盤及其內含物平衡至室溫持續大致30分鐘，接著將100 μL之CellTiter-Glo試劑添加至分析盤中，將內含物在定軌振盪器上混合2分鐘以誘導細胞裂解，在室溫下培育10分鐘以使發光訊號穩定。最後，透明底部貼有白色背封且用Enspire記錄發光。使用XLFit曲線擬合軟體使用4參數邏輯模型Y=底部 + (頂部-底部)/(1+(IC 50/X)^希爾斜率)來計算IC 50及GI 50值。
下表3列舉例示性式(I)化合物之IC 50值。 表3
化合物編號 LoVo IC 50(nM)
1 491
5 516
6 803
11 384
18 384
22 622
23 446
25 550
27 67
28 471
29 14
30 152
31 84
32 553
33 162
34 23
35 129
36 17.8
37 36.6
38 40.4
40 23.8
41 86.6
42 79.3
44 43.9
45 81.7
46 51.2
47 17.1
48 33.3
49 16.1
50 17.0
51 15.9
52 17.7
53 12.8
54 66.7
55 13.7
56 19.0
57 2.5
58 ＜1
59 28.1
60 4.1
61 26.5
62 14.6
63 38.9
64 15.1
65 55.2
66 69.0
67 5
68 16
69 15
前述描述被視為僅本發明之原理的說明。此外，因為許多修改及改變對於熟習此項技術者而言將容易地顯而易見，所以不需要將本發明限於如上文所描述展示的準確構築及程序。因此，所有適合修正及等效物可認為屬於如隨附申請專利範圍所定義的本發明之範疇。
Figure 110129019-A0101-11-0001-1

Claims (74)

  1. 一種具有式(I')之化合物：
    Figure 03_image001
    或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 Z 1為C或N； Z 2為C或N； Z 3為CR d、N、O、S、S(O)或S(O) 2； Z 4為CH或N； V為直接鍵、視情況經一或多個R e取代之烷基或-N(R a)-； 環A不存在，為3員至6員環烷基、5員至6員雜環基、5員至6員芳基或5員至6員雜芳基； R 1在每次出現時係選自由以下組成之群：氫、羥基、鹵素、氰基、烷基、-S(O) 2(R b)、-S(O)(NH)(R b)及-P(O)(R b) 2； 環B為5員至6員雜環基或5員至6員雜芳基； R 2在每次出現時為鹵素、烷基、鹵烷基或環烷基； R 3為
    Figure 03_image922
    ； R a及R d獨立地為氫、鹵素或烷基； R b為烷基、3員至6員環烷基、5員至6員雜環基、5員至6員芳基或5員至6員雜芳基，其中該環烷基、該雜環基及該雜芳基視情況經一或多個R c取代； R c係選自由以下組成之群：羥基、鹵素、氰基、胺基、烷基、烷氧基及鹵烷基； R e為羥基、鹵素或烷基； n為0、1、2或3；及 m為0、1、2或3。
  2. 一種具有式(I)之化合物：
    Figure 03_image924
    或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 Z 1為C或N； Z 2為C或N； Z 3為CH、N或S； Z 4為CH或N； V為直接鍵或-N(R a)-； 環A不存在，為3員至6員環烷基、5員至6員雜環基、5員至6員芳基或5員至6員雜芳基； R 1為氫、鹵素、烷基、-S(O) 2(R b)或-S(O)(NH)(R b)； 環B為5員至6員雜環基或5員至6員雜芳基； R 2為鹵素、烷基、鹵烷基或環烷基； R 3為
    Figure 03_image926
    ； R a為氫或烷基； R b為烷基、3員至6員環烷基、5員至6員雜環基、5員至6員芳基或5員至6員雜芳基，其中該環烷基、該雜環基及該雜芳基視情況經一或多個R c取代； R c係選自由以下組成之群：羥基、鹵素、氰基、胺基、烷基、烷氧基及鹵烷基； n為0、1、2或3；及 m為0、1、2或3。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 1為C。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 1為N。
  5. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 2為C。
  6. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 2為N。
  7. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 1為C且Z 2為N。
  8. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 1為N且Z 2為C。
  9. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 1為C且Z 2為C。
  10. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 3為CR d。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R d為氫、鹵素或甲基。
  12. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 3為CH。
  13. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 3為N。
  14. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 3為S。
  15. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 3為O。
  16. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 3為S(O)。
  17. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 3為S(O) 2。
  18. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 1為C，Z 2為N且Z 3為CH或N。
  19. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 1為N，Z 2為C且Z 3為CH、C(CH 3)或N。
  20. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 1為C，Z 2為C且Z 3為O、S、S(O)或S(O) 2。
  21. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 4為C。
  22. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 4為N。
  23. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中V為直接鍵。
  24. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中V為視情況經一或多個R e取代之烷基。
  25. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中V為-N(R a)-。
  26. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R a為烷基。
  27. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A不存在。
  28. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為3員至6員環烷基。
  29. 如請求項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為環丙基。
  30. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為5員至6員雜環基。
  31. 如請求項30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為哌𠯤基。
  32. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為5員至6員芳基。
  33. 如請求項32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為苯基。
  34. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為5員至6員雜芳基。
  35. 如請求項34之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為吡唑基、吡啶基或***基。
  36. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image928
    Figure 03_image930
    。
  37. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為氫、氰基或鹵素。
  38. 如請求項37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為氫、氰基或氟基。
  39. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為烷基。
  40. 如請求項39之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為C 1-3烷基。
  41. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-S(O) 2(R b)、-S(O)(NH)(R b)或-P(O)(R b) 2。
  42. 如請求項41之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R b為烷基。
  43. 如請求項42之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R b為C 1-3烷基。
  44. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0、1或2。
  45. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為5員至6員雜芳基，且R 1為鹵素或烷基。
  46. 如請求項45之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為吡唑基、吡啶基或***基。
  47. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為3員至6員環烷基、5員至6員雜環基或5員至6員芳基，且R 1為氰基、-S(O) 2(R b)或-S(O)(NH)(R b)。
  48. 如請求項47之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為環丙基、環戊基、環己基、哌𠯤基或苯基。
  49. 如請求項47之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R b為烷基。
  50. 如請求項49之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R b為C 1-3烷基。
  51. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為5員至6員雜芳基。
  52. 如請求項51之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為吡唑基、吡咯基或吡啶基。
  53. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為鹵素。
  54. 如請求項53之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為氯基。
  55. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為烷基。
  56. 如請求項55之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-3烷基。
  57. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為鹵烷基。
  58. 如請求項57之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-3鹵烷基。
  59. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為環烷基。
  60. 如請求項59之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為3員至6員環烷基。
  61. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0、1或2。
  62. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
    Figure 03_image932
    係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image934
    。
  63. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為
    Figure 03_image936
    。
  64. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為
    Figure 03_image938
    。
  65. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有選自由以下組成之群的式：
    Figure 03_image940
    Figure 03_image942
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  66. 如請求項65之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： V為直接鍵或C 1-3烷基； 環A係選自環丙基、環戊基、環己基、哌𠯤基、苯基、吡唑基、吡啶基或***基； R 1係選自氫、羥基、氟基、氰基、甲基、-S(O) 2(R b)、-S(O)(NH)(R b)或-P(O)(R b) 2； 環B為吡唑基、吡咯基或吡啶基； R 2為氯基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基或3員至6員環烷基； R 3為
    Figure 03_image944
    ； R b為C 1-3烷基； R d為氫、氯基或C 1-3烷基； n為0、1或2；及 m為0、1或2。
  67. 如請求項1或2之化合物，其具有選自由以下組成之群的式：
    Figure 03_image946
    Figure 03_image948
    Figure 03_image950
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  68. 如請求項1或2之化合物，其具有選自由以下組成之群的式：
    Figure 03_image952
    Figure 03_image954
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  69. 如請求項1或2之化合物，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image956
    Figure 03_image958
    Figure 03_image960
    Figure 03_image962
    Figure 03_image964
    Figure 03_image966
    Figure 03_image968
    Figure 03_image970
    Figure 03_image972
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  70. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  71. 一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如請求項1至69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項70之醫藥組合物。
  72. 一種如請求項1至69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項70之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
  73. 一種如請求項1至69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項70之醫藥組合物，其用於治療癌症。
  74. 一種用於抑制有需要個體之ATR激酶的方法，其包含向該個體投與有效量的如請求項1至69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項70之醫藥組合物。
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