TWI825800B - 亞磺醯亞胺類化合物及其應用 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及亞磺醯亞胺類化合物及其應用,具體公開了下式化合物或其藥學上可接受的鹽。
Description
本發明涉及一類亞磺醯亞胺類化合物及其應用,具體涉及式(II)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本申請主張如下優先權:CN202110694497.1,申請日:2021年06月22日;CN202210002094.0,申請日:2022年01月14日;CN202210665753.9,申請日:2022年06月13日。
Janus激酶(Janus kinases,JAKs)家族是一類細胞內的非受體酪胺酸激酶,它們主要負責調控由細胞因子受體介導的信號傳導通路,這些信號通路可由多種細胞因子、生長因子以及受體激活,並參與多種類型細胞的增殖、分化、凋亡,血管生成以及免疫調節等重要的生理過程。Janus激酶家族在哺乳動物體內包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(tyrosine kinase 2)4個不同的亞型。
和同族的其它激酶一樣,TYK2結構上也由7個同源結構域(JAK homology domain,JH)組成4個保守結構域,包括C端的假激酶區(pseudo-kinase domain,JH2)和激酶區(kinase domain,JH1),以及N端FERM(Four.1 protein,Ezrin,Radixin,Moesin)區和SH2結構域(srchomology 2 domain)。
TYK2在細胞內與JAK2形成二聚體介導IL-23、IL-12的信號傳導,還可以與JAK1形成二聚體介導I型干擾素的應答,這些細胞因子與乾癬、炎症性腸病(IBD)和系統性紅斑狼瘡(SLE)等多種炎症和自身免疫性疾病的發病機制有關。通過對TYK2的抑制,可以阻斷一些炎性細胞因子的信號傳導通路,達到治療相關疾病的目的。
目前的TYK2抑制劑主要包括抑制激酶區(JH1)的正構抑制劑和抑制假激酶區(JH2)的別構抑制劑。正構抑制劑以Pfizer的PF-06826647為代表,用於治療斑和潰瘍性結腸炎等疾病,目前處於二期臨床。而別構抑制劑以BMS-986165為代表,治療塊狀乾癬的臨床試驗已推進至三期,臨床效果突出,且安全性好,同時還有包括克羅恩病、乾癬關節炎和系統性紅斑狼瘡等多種自身免疫類疾病處於臨床研究中。除了BMS-986165,Nimbus也有多款TYK2別構抑制劑在臨床前篩選中,近期報導的海思科收購的Fronthera的TYK2別構抑制劑FTP-637正在準備進入一期臨床。
其中,環A為6元雜芳基;
X1和X2分別獨立地選自N和CH;R1和R2獨立地選自C1-3烷基,所述C1-3烷基任選被1、2、3或4個Ra取代;或者R1、R2和與其相連的S原子一起形成4-6元雜環烷基,所述4-6元雜環基任選被1、2、3或4個Ra取代;R3各自獨立選自氫、氘、氟、氯、溴、C1-3烷基和C1-3烷氧基;R4選自氫、-C(=O)R41、-C(=O)NR42R43、5-10元雜芳基和苯基,所述5-10元雜芳基和苯基任選被1、2或3個Rb取代;R41選自C1-3烷基、C3-8環烷基、5-6元雜芳基、苯基和4-6元雜環烷基,所述C1-3烷基、C3-8環烷基、5-6元雜芳基、苯基和4-6元雜環烷基任選被1、2、3和4個Rc取代;R42選自氫和C1-3烷基;R43選自C1-3烷基、C3-8環烷基、5-6元雜芳基和4-6元雜環烷基,所述C1-3烷基、C3-8環烷基、5-6元雜芳基和4-6元雜環烷基任選被1、2、3和4個Rc取代;R5選自氫和C1-3烷基;R6選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、-NH-C1-3烷基和-NH-C3-6環烷基,所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、-NH-C1-3烷基和-NH-C3-6環烷基任選被1、2、3或4個Rd取代;Ra、Rb、Rc和Rd獨立地選自H、氘、氟、氯、溴、碘、CN、NH2、C1-3烷基和C1-3烷氧基;n選自0、1、2和3。
本發明提供式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽,
其中,環A為6元雜芳基;X1和X2獨立地選自N和CH;R1和R2獨立地選自C1-3烷基,所述C1-3烷基任選被1、2、3或4個Ra取代;或者R1、R2和與其相連的S原子一起形成4-6元雜環基,所述4-6元雜環基任選被1、2、3或4個Ra取代;R3各自獨立選自氫、氘、氟、氯、溴、C1-3烷基和C1-3烷氧基;R4選自氫、-C(=O)R41和5-6元雜芳基,所述5-6元雜芳基任選被1、2或3個Rb取代;R41選自C1-3烷基和C3-6環烷基,所述C1-3烷基和C3-6環烷基任選被1、2、3和4個Rc取代;R5選自氫和C1-3烷基;R6選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、-NH-C1-3烷基和-NH-C3-6環烷基,所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、-NH-C1-3烷基和-NH-C3-6環烷基任選被1、2、3或4個Rd取代;Ra、Rb、Rc和Rd獨立地選自H、氘、氟、氯、溴、碘、CN、NH2、C1-3烷基和C1-3烷氧基;
n為0、1、2或3。
在本發明的一些技術方案中,上述R1和R2獨立地選自甲基、乙基和丙基,所述甲基、乙基和丙基任選被1、2、3或4個Ra取代,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述R1和R2獨立地選自甲基和乙基,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述R1和R2獨立地選自甲基,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述R1、R2和與其相連的S原子一起形成4-6元雜環基,所述4-6元雜環基任選被1、2、3或4個Ra取代,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述Ra選自氫,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述各X1選自N,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述各X1選自CH,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述各R3獨立地選自氫和氟,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述Rb選自氫、氘、氟、CN、NH2、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述Rb選自氫、氟、CN和甲基,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述Rb選自氫,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述Rb選自氟,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述Rb選自CN,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述Rb選自甲基,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述Rb選自甲氧基,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述R41選自甲基、乙基、丙基、C3-8環烷基、5-6元雜芳基和4-6元雜環烷基,所述甲基、乙基、丙基、C3-8
環烷基、5-6元雜芳基和4-6元雜環烷基任選被1、2、3和4個Rc取代,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述R41選自甲基、乙基、丙基和C3-4環烷基,所述甲基、乙基、丙基和C3-4環烷基任選被1、2、3和4個Rc取代,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述C3-4環烷基選自環丙基和環丁基,所述環丙基和環丁基任選被1、2、3和4個Rc取代,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述R41選自甲基、乙基、丙基、環
丙基、環丁基、、、、、、和,所述甲基、
乙基、丙基、環丙基、環丁基、、、、、、和
任選被1、2、3和4個Rc取代,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述R41選自環丙基和環丁基,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述Rc為氫,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述R42選自氫,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述R43選自甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基,所述甲基、乙基、丙基、環丙基和環丁基任選被1、2、3和4個Rc取代,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述R43選自環丙基,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述R5選自氫、甲基和乙基,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述R5選自氫,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述R5選自甲基,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述R6選自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH-環丙基和-NH-環丁基,所述甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、-NHCH3、
-NHCH2CH3、-NH-環丙基和-NH-環丁基任選被1、2、3或4個Rd取代,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述R6選自甲基、乙基、-NHCH3和環丙基,所述甲基、乙基、-NHCH3和環丙基任選被1、2、3或4個Rd取代,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述R6選自甲基、乙基和-NHCH3,所述甲基、乙基和-NHCH3任選被1、2、3或4個Rd取代,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述Rd選自氫,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述Rd選自氘,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述Rd選自甲氧基,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述R6選自-CH2CD3、-CH2CH3、-NHCD3、-CH2OCH3、-CH3和環丙基,其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些技術方案中,上述R6選自-CH2CD3、-CH2CH3、-NHCD3和-CH2OCH3,其他變量如本發明所定義。
本發明還有一些技術方案是由上述各變量自由組合而來。
本發明還提供了上述化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療Tyk2 JH2相關疾病的藥物中的應用。
本發明還提供一種在需要的受試者中治療與Tyk2 JH2相關的疾病的方法,包括向受試者提供有效劑量的上述任意技術方案所限定的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明化合物具有較強的Tyk2假激酶區(Tyk2 JH2)抑制活性。
除非另有說明,本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的,而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時,意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語「藥學上可接受的」,是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言,它們在可靠的醫學判斷的範圍之內,適用於與人類和動物的組織接觸使用,而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症,與合理的利益/風險比相稱。
術語「藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物的鹽,由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時,可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物接觸的方式獲得鹼加成鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時,可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團,從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下,這樣的鹽的製備方法是:在水或有機溶劑或兩者的混合物中,經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物,包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體,及其外消旋混合物和其他混合物,例如對映異構體或非對映體富集的混合物,所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物,均包括在本發明的範圍之內。
除非另有說明,術語「對映異構體」或者「旋光異構體」是指互為鏡像關係的立體異構體。
除非另有說明,術語「順反異構體」或者「幾何異構體」系由因雙鍵或者成環碳原子單鍵不能自由旋轉而引起。
除非另有說明,術語「非對映異構體」是指分子具有兩個或多個手性中心,並且分子間為非鏡像的關係的立體異構體。
除非另有說明,“(+)”表示右旋,“(-)”表示左旋,“(±)”表示外消旋。
除非另有說明,用楔形實線鍵()和楔形虛線鍵()表示一個立體中心的絕對構型,用直形實線鍵()和直形虛線鍵()表示立體中心的相對構型,用波浪線()表示楔形實線鍵()或楔形虛線鍵(),或用波浪線()表示直形實線鍵()和直形虛線鍵()。
除非另有說明,術語「互變異構體」或「互變異構體形式」是指在室溫下,不同官能團異構體處於動態平衡,並能很快的相互轉化。若互變異構體是可能的(如在溶液中),則可以達到互變異構體的化學平衡。例如,
質子互變異構體(proton tautomer)(也稱質子轉移互變異構體(prototropic tautomer))包括通過質子遷移來進行的互相轉化,如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵異構體(valence tautomer)包括一些成鍵電子的重組來進行的相互轉化。其中酮-烯醇互變異構化的具體實例是戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮兩個互變異構體之間的互變。
除非另有說明,術語「富含一種異構體」、「異構體富集」、「富含一種對映體」或者「對映體富集」指其中一種異構體或對映體的含量小於100%,並且,該異構體或對映體的含量大於等於60%,或者大於等於70%,或者大於等於80%,或者大於等於90%,或者大於等於95%,或者大於等於96%,或者大於等於97%,或者大於等於98%,或者大於等於99%,或者大於等於99.5%,或者大於等於99.6%,或者大於等於99.7%,或者大於等於99.8%,或者大於等於99.9%。
除非另有說明,術語「異構體過量」或「對映體過量」指兩種異構體或兩種對映體相對百分數之間的差值。例如,其中一種異構體或對映體的含量為90%,另一種異構體或對映體的含量為10%,則異構體或對映體過量(ee值)為80%。
可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體,可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備,其中將所得非對映體混合物分離,並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者,當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時,與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽,然後通過本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分,然後回收得到純的對映體。此外,對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的,所述色
譜法採用手性固定相,並任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成胺基甲酸鹽)。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如,可用放射性同位素標記化合物,比如氚(3H),碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如,可用重氫取代氫形成氘代藥物,氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固,相比於未氘化藥物,氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換,無論放射性與否,都包括在本發明的範圍之內。
除非另有說明,術語「D」或「2H」指的是氫的另一種穩定形態的同位素「氘」,也被稱為重氫。
術語「任選」或「任選地」指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的,並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
術語「被取代的」是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代,取代基可以包括重氫和氫的變體,只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧(即=O)時,意味著兩個氫原子被取代。氧取代不會發生在芳香基上。
術語「任選被取代的」是指可以被取代,也可以不被取代,除非另有規定,取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變量(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時,其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此,例如,如果一個基團被0-2個R所取代,則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代,並且每種情況
下的R都有獨立的選項。此外,取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個連接基團的數量為0時,比如-(CRR)0-,表示該連接基團為單鍵。
當其中一個變量選自單鍵時,表示其連接的兩個基團直接相連,比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基為空缺時,表示該取代基是不存在的,比如A-X中X為空缺時表示該結構實際上是A。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到被取代的基團上時,這種取代基可以通過其任何原子相鍵合,例如,吡啶基作為取代基可以通過吡啶環上任意一個碳原子連接到被取代的基團上。
除非另有規定,「6元雜芳環」和「6元雜芳基」可以互換使用,術語「6元雜芳基」表示由6個環原子組成的具有共軛π電子體系的單環基團,其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子,其餘為碳原子。其中氮原子任選地被季銨化,氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p,p是1或2)。6元雜芳基可通過雜原子或碳原子連接到分子的其餘部分。所述6元雜芳基,所述6元雜芳基的實例包括但不限於吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有規定,術語「C1-3烷基」用於表示直鏈或支鏈的由1至3個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等;其可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)。C1-3烷基的實例包括但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和異丙基)等。
除非另有規定,術語「C1-3烷氧基」表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和異丙氧基)等。
除非另有規定,術語「4-6元雜環烷基」本身或者與其他術語聯合分別表示由4至6個環原子組成的飽和環狀基團,其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子,其餘為碳原子,其中氮原子任選地被季銨化,氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p,p是1或2)。其包括單環和雙環體系,其中雙環體系包括螺環、並環和橋環。此外,就該「4-6元雜環烷基」而言,雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述4-6元雜環烷基包括5-6元、4元、5元和6元雜環烷基等。4-6元雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基(包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基(包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌基(包括1-哌基和2-哌基等)、嗎福林基(包括3-嗎福林基和4-嗎福林基等)、二烷基、二噻烷基、異唑烷基、異噻唑烷基、1,2-基、1,2-噻基、六氫嗒基、高哌基或高哌啶基等。
除非另有規定,本發明術語「5-10元雜芳環」和「5-10元雜芳基」可以互換使用,術語「5-10元雜芳基」是表示由5至10個環原子組成的具有共軛π電子體系的環狀基團,其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子,其餘為碳原子。其可以是單環、稠合雙環或稠合三環體系,其中各個環均為芳香性的。其中氮原子任選地被季銨化,氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p,p是1或2)。5-10元雜芳基可通過雜原子
或碳原子連接到分子的其餘部分。所述5-10元雜芳基包括5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元雜芳基等。所述5-10元雜芳基的實例包括但不限於吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、唑基(包括2-唑基、4-唑基和5-唑基等)、***基(1H-1,2,3-***基、2H-1,2,3-***基、1H-1,2,4-***基和4H-1,2,4-***基等)、四唑基、異唑基(3-異唑基、4-異唑基和5-異唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯並噻唑基(包括5-苯並噻唑基等)、嘌呤基、苯並咪唑基(包括2-苯並咪唑基等)、苯並唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、異喹啉基(包括1-異喹啉基和5-異喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-
喹啉基等)、取代或未取代的吡啶酮基(如或)。
除非另有規定,本發明術語「5-6元雜芳環」和「5-6元雜芳基」可以互換使用,術語「5-6元雜芳基」表示由5至6個環原子組成的具有共軛π電子體系的單環基團,其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子,其餘為碳原子。其中氮原子任選地被季銨化,氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p,p是1或2)。5-6元雜芳基可通過雜原子或碳原子連接到分子的其餘部分。所述5-6元雜芳基包括5元和6元雜芳基。所述5-6元雜芳基的實例包括但不限於吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、唑基(包括2-唑基、4-唑基
和5-唑基等)、***基(1H-1,2,3-***基、2H-1,2,3-***基、1H-1,2,4-***基和4H-1,2,4-***基等)、四唑基、異唑基(3-異唑基、4-異唑基和5-異唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有規定,「C3-8環烷基」表示由3至8個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團,其包括單環和雙環體系,其中雙環體系包括螺環、並環和橋環。所述C3-8環烷基包括C3-6、C3-5、C4-8、C4-6、C4-5、C5-8或C5-6環烷基等;其可以是一價、二價或者多價。C3-8環烷基的實例包括,但不限於,環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。
除非另有規定,「C3-6環烷基」表示由3至6個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團,其為單環和雙環體系,所述C3-6環烷基包括C3-5、C4-5和C5-6環烷基等;其可以是一價、二價或者多價。C3-6環烷基的實例包括,但不限於,環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
除非另有規定,「C3-4環烷基」表示由3至4個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團,其為單環體系,所述C3-5環烷基包括C3和C4環烷基等;其可以是一價、二價或者多價。C3-4環烷基的實例包括,但不限於環丙基、環丁基。術語「離去基團」是指可以被另一種官能團或原子通過取代反應(例如親核取代反應)所取代的官能團或原子。例如,代表性的離去基團包括三氟甲磺酸酯;氯、溴、碘;磺酸酯基,如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等;醯氧基,如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等等。
術語「保護基」包括但不限於「胺基保護基」、「羥基保護基」或「巰基保護基」。術語「胺基保護基」是指適合用於阻止胺基氮位上副
反應的保護基團。代表性的胺基保護基包括但不限於:甲醯基;醯基,例如鏈烷醯基(如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基);烷氧基羰基,如三級丁氧基羰基(Boc);芳基甲氧羰基,如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc);芳基甲基,如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基;甲矽烷基,如三甲基甲矽烷基(TMS)和三級丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。術語「羥基保護基」是指適合用於阻止羥基副反應的保護基。代表性羥基保護基包括但不限於:烷基,如甲基、乙基和三級丁基;醯基,例如鏈烷醯基(如乙醯基);芳基甲基,如苄基(Bn),對甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基,DPM);甲矽烷基,如三甲基甲矽烷基(TMS)和三級丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。
本發明的化合物可以通過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備,包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的等同替換方式,優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明的化合物可以通過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的常規方法來確認結構,如果本發明涉及化合物的絕對構型,則該絕對構型可以通過本領域常規技術手段予以確證。例如單晶X射線繞射法(SXRD),把培養出的單晶用Bruker D8 venture繞射儀收集繞射強度數據,光源為CuKα輻射,掃描方式:φ/ω掃描,收集相關數據後,進一步採用直接法(Shelxs97)解析晶體結構,便可以確證絕對構型。
化合物依據本領域常規命名原則或者使用ChemDraw®軟件命名,市售化合物採用供應商目錄名稱。
下面通過實施例對本發明進行詳細描述,但並不意味著對本發明任何不利限制。本文已經詳細地描述了本發明,其中也公開了其具體實施例方式,對本發明所屬技術領域具有通常知識者而言,在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
實施例1
步驟1:化合物1-2的合成
向化合物1-1(13g,67.71mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(43.75g,338.54mmol)和O-(7-氮雜苯並三氮唑-1-yl)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦鹽(30.89g,81.25mmol),20℃下攪拌0.5小時,加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(7.93g,81.25mmol)。在20℃下攪拌15.5小時,反應液濃縮,所得粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=10/1~3/1)純化,得到化合物1-2。
MS m/z:235[M+H]+。
步驟2:化合物1-3的合成
在0℃氮氣保護下,向化合物1-2(13g,55.30mmol)的四氫呋喃(130mL)溶液中加入甲基溴化鎂(3M,***溶液,36.87mL),在0℃下攪拌2小時。反應液用飽和氯化銨水溶液(60mL)淬滅,水稀釋(100mL),然
後用乙酸乙酯萃取(100mL×2),有機相合併用鹽水洗滌(100mL×2),無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=20/1~15/1)純化,得到化合物1-3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(s,1H),7.44(s,1H),2.66(s,3H)。
步驟3:化合物1-4的合成
在0℃下,向1-3(8g,42.10mmol)的碳酸二甲酯(42.80g,475.15mmol)的四氫呋喃(40mL)溶液中,分批緩慢加入60%鈉氫(5.05g,126.30mmol),20℃下攪拌16小時。反應液用乙酸乙酯(100mL)稀釋,加鹽酸水溶液(50mL 2M)淬滅,飽和食鹽水洗滌(50mL×2),有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=10/1~3/1)純化,得到化合物1-4。
MS m/z:244[M+H]+。
步驟4:化合物1-5的合成
在0℃下,向1-4(8.2g,32.65mmol)和碳酸鉀(4.96g,35.91mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(80mL)溶液中,加入氘代碘甲烷(4.97g,34.28mmol),20℃下攪拌6小時。反應液用水(100mL)稀釋,乙酸乙酯萃取(100mL×2),有機相合併用飽和食鹽水洗滌(100mL×2),無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=20/1~4/1)純化,得到化合物1-5。
MS m/z:261[M+H]+。
步驟5:化合物1-6的合成
向1-5(5.8g,18.02mmol,81%)的醋酸(30mL)溶液中,加入35%濃鹽酸(61.20g,587.48mmol),130℃下攪拌16小時。反應液減壓濃縮得到粗
品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=30/1~1/1)純化,得到化合物1-6。
MS m/z:189[M+H]+。
步驟6:化合物1-7的合成
向1-6(2.5g,12.33mmol)的乙腈(80mL)溶液中,加入三氯氧磷(7.56g,49.30mmol),85℃下攪拌1小時。反應液濃縮後用乙酸乙酯(100mL)稀釋,有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(50mL×3),無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/0~50/1)純化,得到化合物1-7。
MS m/z:207[M+H]+。
步驟7:化合物1-8的合成
將化合物1-7(50mg,241.46μmol),環丙甲醯胺(20.55mg,241.46μmol),碳酸鉀(66.75mg,482.92μmol),4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(27.94mg,48.29μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿複合物(22.11mg,24.15μmol)的二烷(2mL)溶液用氮氣置換三次,在80℃下攪拌2小時。反應液濃縮得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=20/1~10/1)純化,得到化合物1-8。
MS m/z:256[M+H]+。
步驟8:化合物1-10的合成
將化合物1-9(2g,10.34mmol)溶於二烷(40mL)中,加入二甲基亞磺醯亞胺(1.01g,10.86mmol),碳酸銫(6.74g,20.68mmol),三(二亞苄基丙酮)二鈀(946.85mg,1.03mmol)和4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(1.20g,2.07mmol),氮氣置換三次後,升溫至110℃,並在氮氣保護下攪拌4小時。將反應液直接減壓濃縮得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油
醚/乙酸乙酯=10/1~1/4)純化。減壓濃縮,再將其在20℃下用石油醚/乙酸乙酯=5/1(12mL)攪拌1小時,過濾收集濾餅,乾燥得到化合物1-10。
MS m/z:206[M+H]+。
步驟9:化合物1-12的合成
將化合物1-10(400mg,1.94mmol)溶於二烷(8mL)和水(2mL)中,加入化合物1-11(532.95mg,2.14mmol),磷酸鉀(825.68mg,3.89mmol),1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(142.31mg,194.49μmol),氮氣置換三次後,升溫至100℃,並在氮氣保護下攪拌2小時。將反應液直接減壓濃縮,得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=5/1~0/1)純化。減壓濃縮,再將其在20℃下,用石油醚/乙酸乙酯=1/1(4mL)攪拌1小時,過濾收集濾餅,乾燥得到化合物1-12。
MS m/z:293[M+H]+
步驟10:化合物1的合成;
將化合物1-8(70mg,273.74μmol),化合物1-12(88.03mg,301.12μmol),碳酸銫(178.38mg,547.48μmol),2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘(34.09mg,54.75μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿複合物(25.07mg,27.37μmol)的二烷(4mL)溶液置換氮氣三次,並在110℃下攪拌4小時。反應液濃縮得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=3/1~1/3)純化,再經過製備型高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge 150*25mm*5μm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:34%-64%,8min),得到化合物1。
MS m/z:512[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.03(s,1H),10.92(s,1H),8.88(s,1H),8.59(d,J=1.3Hz,1H),8.14(d,J=1.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.53(dd,J=1.4,7.8Hz,
1H),7.48(dd,J=1.3,7.8Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),3.52(s,3H),3.47(s,6H),3.11(s,2H),2.06-1.96(m,1H),0.79(d,J=6.1Hz,4H)。
實施例2
步驟1:化合物2-2的合成
在20℃下,將化合物2-1(1g,6.41mmol)溶於三氯氧磷(5mL)中,加入三乙胺(648.25mg,6.41mmol,891.68μL),混合物在110℃下攪拌120分鐘。將反應液直接減壓濃縮,然後加入1,2-二氯乙烷(40mL)稀釋後再次減壓濃縮,得到粗品2-2,直接用於下一步反應。
步驟2:化合物2-3的合成
在20℃下,將化合物2-2(1.35g,6.38mmol)溶於四氫呋喃(15mL)中,加入氘代甲胺鹽酸鹽(225.19mg,3.19mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2.48g,19.15mmol,3.34mL),混合物在20℃下攪拌16小時。將反應液加水(20mL)稀釋,用乙酸乙酯萃取(40mL×3),合併的有機相用飽和食鹽水(5mL×2)洗滌,最後有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮,再通過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=10/1~5/1)得到粗品,粗品經製備HPLC(Waters Xbridge C18 150*50mm* 10μm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:3%-33%,11min)分離,得到化合物2-3。
MS m/z:209[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.90(br s,1H),8.48(s,1H)。
步驟3:化合物2-4的合成
在0℃下,氮氣保護下,將化合物2-3(55.06mg,263.38μmol)和化合物1-12(70mg,239.43μmol)溶於四氫呋喃(3mL)中,滴加甲基二矽基胺基鋰(1M,718.30μL),混合物在20℃下攪拌1小時。在0℃下向反應液中加入氯化銨水溶液(10mL)淬滅,加水(10mL)稀釋,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合併的有機相用飽和食鹽水(5mL×2)洗滌,最後有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。用薄層色譜法(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/5)對粗品進行純化,得到化合物2-4。
MS m/z:465[M+H]+
步驟4:化合物2的合成
將化合物2-4(75mg,161.31μmol)溶於二烷(2mL)中,加入環丙基甲醯胺(41.18mg,483.93μmol),碳酸銫(157.67mg,483.93μmol)和甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-
聯苯-2-基)鈀(II)(14.62mg,16.13μmol),氮氣置換三次後升溫至110℃,氮氣保護下攪拌3小時。將反應液直接減壓濃縮得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/1~1/3.5)純化,得到化合物2。
MS m/z:514[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.06(s,1H),9.02(br s,1H),8.74(d,J=1.2Hz,1H),8.27(d,J=1.3Hz,1H),8.24(s,1H),8.12(s,1H),7.59(dd,J=1.5,7.8Hz,1H),7.47(dd,J=1.2,7.8Hz,1H),7.29(s,1H),3.60(s,3H),3.44(s,6H),1.75-1.70(m,1H),1.15-1.10(m,2H),0.96-0.90(m,2H)。
實施例3
步驟1:化合物3-2的合成
在0℃下,將化合物3-1(2g,10.42mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中,加入草醯氯(1.98g,15.63mmol,1.37mL)和N,N-二甲基甲醯胺(19.00mg,259.94μmol,20μL),混合物在20℃下攪拌1小時。薄層色譜顯示原料被消耗完。將反應液直接減壓濃縮,得到粗品3-2,直接用於下一步反應。
步驟2:化合物3-3的合成
在0℃下,將化合物3-2(804.43mg,11.40mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中,加入N,N-二異丙基乙胺(27.53g,213.04mmol,37.11mL)和氘代甲胺鹽酸鹽(2g,9.50mmol),混合物在15℃下攪拌2小時。將反應液加水(20mL)稀釋,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合併的有機相用飽和食鹽水(5mL×2)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品,粗品在15℃下用石油醚/乙酸乙酯=3/1(10mL)打漿1小時,過濾乾燥,得到化合物3-3。
MS m/z:208[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.59(br s,1H),8.48(s,1H),7.90(s,1H)。
步驟3:化合物3-4的合成
將化合物3-3(55.00mg,264.35μmol),化合物1-12(70.26mg,240.32μmol)溶於四氫呋喃(3mL)中,在0℃氮氣保護下,向混合物中滴加六甲基二矽基胺基鋰(1M,720.95μL),混合物在20℃下攪拌1小時。將反應液在冰水浴條件下,用飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅,加水(10mL)稀釋,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合併的有機相用飽和食鹽水(5mL×2)洗滌,最後有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。將粗品在20℃下,用乙酸乙酯(2mL)攪拌0.5小時,過濾乾燥,得到化合物3-4。
MS m/z:464[M+H]+。
步驟4:化合物3的合成
將化合物3-4(80mg,172.43μmol)溶於二烷(2mL)中,加入環丙甲醯胺(44.02mg,517.29μmol),碳酸銫(168.54mg,517.29μmol)和甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)(2’-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II)(15.63mg,17.24μmol),氮氣置換三次後升溫至110℃,氮氣保護下攪拌4小時。將反應液用二氯甲烷(50mL)稀釋,用水萃取(5mL×3),有機相用飽和食鹽水(5mL×3)洗滌,最後有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮,得到粗品。用薄層色譜法(矽膠,乙酸乙酯/乙醇=10/1)對粗品進行純化,得到化合物3。
MS m/z:513[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.77(s,1H),10.66(s,1H),8.66-8.56(m,2H),8.52(s,1H),8.14(d,J=1.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.45(br d,J=7.5Hz,
2H),7.31-7.19(m,1H),3.53(s,3H),3.46(s,6H),1.05(t,J=7.0Hz,1H),0.77(br d,J=5.0Hz,4H)。
實施例4
步驟1:化合物4-1的合成
在0℃氮氣保護下,向化合物1-2(1g,4.25mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中逐滴加入乙基溴化鎂(3M***溶液,4.25mL),在20℃下攪拌3小時。反應液用飽和氯化銨(10mL)淬滅,乙酸乙酯萃取(20mL×2),有機
相合併後用鹽水洗滌(30mL×1),無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=30/1~15/1)純化,得到化合物4-1。
MS m/z:204[M+H]+
步驟2:化合物4-2的合成
將化合物4-1(390mg,1.74mmol),環丙甲醯胺(133.07mg,1.56mmol),碳酸鉀(480.24mg,3.47mmol),4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(201.05mg,347.47μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿複合物(159.09mg,173.73μmol)的二烷(10mL)溶液置換氮氣三次,80℃下攪拌2小時。反應液濃縮得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=10/1~5/1)純化,得到化合物4-2。
MS m/z:253[M+H]+。
步驟3:化合物4的合成
將化合物4-2(70mg,277.01μmol),1-12(80.99mg,277.01μmol),碳酸銫(180.51mg,554.02μmol),(±)-2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘(34.50mg,55.40μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿(25.37mg,27.70μmol)的二烷(5mL)溶液置換氮氣三次,110℃下攪拌3小時。反應液濃縮得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=2/1~1/3)純化,再經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge 150*25mm* 5μm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:34%-64%,9min),得到化合物4。
MS m/z:509[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.02(s,1H),10.91(s,1H),8.88(s,1H),8.59(d,J=1.5Hz,1H),8.14(d,J=1.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.52(dd,J=1.5,7.8Hz,1H),7.47(dd,J=1.3,7.9Hz,1H),7.33-7.24(m,1H),3.52(s,3H),3.46(s,6H),
3.13(d,J=7.2Hz,2H),2.01(quin,J=6.1Hz,1H),1.12(t,J=7.2Hz,3H),0.78(d,J=6.2Hz,4H)。
實施例5
步驟1:化合物5-2的合成
向化合物5-1(400mg,3.84mmol)的甲醇(20mL)溶液中,加入二乙醯氧基碘苯(3.09g,9.60mmol)和胺基甲酸銨(599.56mg,7.68mmol),反應液25℃下攪拌2小時。反應液濃縮,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=4/1~1/2)純化,得到化合物5-2。
MS m/z:136[M+H]+。
步驟2:化合物5-3的合成
將化合物5-2(220.15mg,1.63mmol),1-9(300mg,1.55mmol),碳酸銫(1.01g,3.1mmol),4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(179.48mg,310.19μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(142.02mg,155.10μmol)的二烷(10mL)溶液置換氮氣三次,在110℃下攪拌3小時。反應液濃縮,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=10/1~4/1)純化,得到化合物5-3。
MS m/z:248[M+H]+。
步驟3:化合物5-4的合成
將化合物5-3(240mg,968.91μmol),1-11(253.44mg,1.02mmol),1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(70.90mg,96.89μmol)和磷酸鉀(411.34mg,1.94mmol)的二烷(8mL)和水(2mL)溶液置換氮氣三次,在100℃下攪拌2小時。反應液減壓濃縮,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=2/1~1/3)純化,得到化合物5-4。
MS m/z:335[M+H]+。
步驟4:化合物5的合成
將化合物5-4(104.61mg,312.85μmol),1-8(80mg,312.85μmol),碳酸銫(203.86mg,625.70μmol),2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘(38.96mg,62.57μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿複合物(28.65mg,31.28μmol)的二烷(5mL)溶液置換氮氣三次,110℃下攪拌3小時。反應液濃縮得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/3~1/3)純化,再經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge 150*25mm* 5μm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:37%-67%,9min.),得到化合物5。
MS m/z:554[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.02(s,1H),10.91(s,1H),8.88(s,1H),8.58(d,J=1.3Hz,1H),8.24(d,J=1.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.53(dd,J=1.3,7.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.32-7.25(m,1H),4.12(ddd,J=3.0,5.7,12.6Hz,2H),4.05-3.93(m,2H),3.84(td,J=2.7,14.4Hz,2H),3.71-3.58(m,2H),3.53(s,3H),3.11(s,2H),2.08-1.96(m,1H),0.78(d,J=5.9Hz,4H)。
實施例6
步驟1:化合物6-2的合成
將化合物6-1(500mg,6.74mmol)溶解在無水甲醇(10mL)中,再加入二乙醯基碘苯(5.43g,16.86mmol)和胺基甲酸銨(1.05g,13.49mmol),混合物在25℃攪三個小時。反應液在減壓下濃縮,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=4/1~1/2)純化,得到化合物6-2。
MS m/z:106[M+H]+。
步驟2:化合物6-3的合成
將化合物1-9(600.00mg,3.10mmol)和6-2(600mg,5.71mmol)溶解在無水二烷(10mL)中,再加入碳酸銫(2.02g,6.20mmol),4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(358.97mg,620.38μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(284.05mg,310.19μmol),混合物在110℃攪拌四個小時,反應混合物減壓濃縮,粗品經柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=10/1~4/1)純化,得到化合物6-3。
MS m/z:218[M+H]+。
步驟3:化合物6-4的合成
將化合物1-11(50.35mg,202.14μmol)和6-3(40mg,183.76μmol)溶解在二烷(2mL)中,再將磷酸鉀(78.01mg,367.52μmol)溶解在水(0.5mL)中的溶液加入,再加入1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(13.45mg,18.38μmol),體系用氮氣置換後在100℃下攪拌四個小時。反應液濃縮後,粗品經柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/3~1/3)純化,得到化合物6-4。
MS m/z:305[M+H]+。
步驟4:化合物6的合成
將化合物6-4(80mg,262.84μmol)和化合物1-8(67.21mg,262.84μmol)溶解在無水二烷(2mL)中,加入碳酸銫(171.28mg,525.68μmol),再加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(36.10mg,39.43μmol)和(±)-2,2-雙(二苯膦
基)-1,1-聯萘(32.73mg,52.57μmol),混合物在90℃下攪拌6小時。反應液濃縮得到粗品,粗品經過製備薄層色譜(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化,得到化合物6。
MS m/z:524[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.11(s,1 H),8.57-8.70(m,2 H),8.23(d,J=1.38Hz,1 H),7.91-8.08(m,2 H),7.49(dd,J=7.82,1.56Hz,1 H),7.46(dd,J=7.88,1.63Hz,1 H),7.21(s,1 H),4.41(br d,J=6.63Hz,2 H),4.20-4.33(m,2 H),3.42(s,3 H),2.95(s,2 H),2.34-2.46(m,2 H),1.01(br dd,J=4.25,3.00Hz,1 H),0.78-0.84(m,4 H)。
實施例7
步驟1:化合物7-2的合成
將化合物7-1(500mg,4.80mmol)溶解在無水甲醇(10mL)中,加入二乙醯氧基碘苯(3.87g,12.00mmol)和胺基甲酸銨(749.45mg,9.60mmol),混合物在25℃攪三個小時。反應液在減壓下濃縮,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=4/1~1/2)純化,得到化合物7-2。
MS m/z:120[M+H]+。
步驟2:化合物7-3的合成
將化合物1-9(973.76mg,5.03mmol)和7-2(600mg,5.03mmol)溶解在無水二烷(15mL)中,再加入碳酸銫(3.28g,10.07mmol),4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(582.58mg,1.01mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀460.99mg,503.42μmol),混合物在110℃攪拌四個小時,反應混合物減壓濃縮,粗品經柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=10/1~4/1)純化,得到化合物7-3。
MS m/z:232[M+H]+。
步驟3:化合物7-4的合成
將化合物1-11(236.53mg,949.50μmol)和7-3(200mg,863.18μmol)溶解在二烷(3mL)中,再將磷酸鉀(366.45mg,1.73mmol)溶解在水(0.5mL)中加入體系,最後將1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(63.16mg,86.32μmol)加入,用氮氣置換,體系在100℃攪拌4小時。反應體系濃縮後,粗品經柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/3~1/3)純化,得到化合物7-4。
MS m/z:319[M+H]+。
步驟4:化合物7的合成
將化合物7-4(100mg,314.08μmol)和化合物1-8(80.31mg,314.08μmol)溶解在無水二烷(2mL)中,再加入碳酸銫(204.66mg,628.15μmol)後氮氣置換,最後加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(43.14mg,47.11μmol)和(±)-2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘(39.11mg,62.82μmol)再氮氣置換,體系在90℃下攪拌6小時。反應液濃縮後,粗品經製備色譜(柱子:Waters Xbridge 150*25mm* 5μm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:39%-69%,10min)純化,得到化合物7。
MS m/z:538[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.11(s,1 H),9.63-9.69(m,2 H),9.23(d,J=1.50Hz,2 H),8.01(s,1 H),7.47(ddd,J=13.60,7.91,1.50Hz,2 H),7.20-7.23(m,1 H),3.61(dt,J=13.41,6.86Hz,2 H),3.52(s,3 H),3.34(dt,J=13.45,6.79Hz,2 H),2.95(s,2 H),2.27-2.38(m,2 H),2.16-2.26(m,2 H),1.42-1.51(m,1 H),1.02(br dd,J=4.38,3.00Hz,2 H),0.81(dd,J=7.75,3.13Hz,2 H)。
實施例8
步驟1:化合物8-2的合成
向化合物8-1(5g,48.46mmol)的水(50mL)和四氫呋喃(50mL)的溶液中,加入碳酸鈉(10.27g,96.91mmol)和二碳酸二三級丁酯(11.10g,50.88mmol),混合物在25℃下攪拌15小時。用乙酸乙酯(60mL×3)萃取混合物,合併的有機相用飽和食鹽水(50mL×1)洗滌,最後有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮,得到化合物8-2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.66-3.57(m,4H),2.50(brs,4H),1.39(s,9H)。
步驟2:化合物8-3的合成
向化合物8-2(2g,9.84mmol)的甲醇(40mL)溶液中加入二乙醯氧基碘苯(6.65g,20.66mmol)和胺基甲酸銨(1.23g,15.74mmol)。混合物在25℃下攪拌2小時。反應液縮得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=5/1~1/1,然後乙酸乙酯/甲醇=40/0~40/1)純化,得到化合物8-3。
MS m/z:235[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.03-3.92(m,2H),3.92-3.78(m,2H),3.06(br s,4H),1.49(s,9H)。
步驟3:化合物8-4的合成
將化合物8-3(1.62g,6.91mmol)溶於二烷(22mL)中,加入1-9(1.41g,6.91mmol),碳酸鉀(1.91g,13.83mmol),三(二亞苄基丙酮)二鈀(316.55mg,345.69μmol)和4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(400.04mg,691.38μmol),用氮氣置換氣體3次,混合物升溫至90℃下攪拌4小時。反應液直接過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品採用柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1~2/1)進行純化,得到化合物8-4。
MS m/z:347[M+H]+。
步驟4:化合物8-5的合成
將化合物8-4(500mg,1.44mmol)溶於甲醇(2mL)中,加入鹽酸甲醇溶液(4M,4mL)。在25℃下攪拌4小時,反應液濃縮,得到化合物8-5。
MS m/z:247[M+H]+
步驟5:化合物8-6的合成
在0℃氮氣保護下,向化合物8-5(500mg,2.03mmol)的二氯乙烷(5mL)溶液中加入37%甲醛水溶液(608.51mg,7.50mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(859.05mg,4.05mmol),在25℃下攪拌2小時,薄層色譜顯示原料被消耗完全,用飽和碳酸氫鈉(50mL)處理混合物,攪拌10分鐘,然後用
二氯甲烷(50mL×3)萃取。合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並在減壓下濃縮,所得粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=3/1~0/1)純化,得到化合物8-6。
MS m/z:261[M+H]+。
步驟6:化合物8-7的合成
在0℃氮氣保護下,向化合物8-6(290mg,1.16mmol)的二烷(8mL)溶液中加入化合物1-11(318.72mg,1.22mmol),混合均勻後加入膦酸鉀(494.21mg,2.33mmol)的水(2mL)溶液和1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(85.18mg,116.41μmol),在100℃下攪拌2小時。反應液減壓濃縮得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=8/1~0/1)純化,得到化合物8-7。
MS m/z:348[M+H]+。
步驟7:化合物8的合成
在0℃氮氣保護下,向化合物8-7(100mg,287.82μmol)的二烷(5mL)溶液中,依次加入化合物1-8(82.24mg,316.60μmol),碳酸銫(187.55mg,575.64μmol),2,2-二(二苯基膦基)-1,1-聯萘(35.84mg,57.56μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(26.36mg,28.78μmol),110℃下攪拌3小時。反應液減壓濃縮得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=4/1~0/1),再經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge 150*25mm*5μm;流動相:[水(氨水,0.05% v/v)-乙腈];乙腈%:28%-58%),得到化合物8。
MS m/z:567[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.27(br s,1H),9.46-9.11(m,1H),8.60(d,J=1.2Hz,2H),8.22(d,J=1.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.54(br d,J=7.7Hz,1H),7.42(d,J=7.8Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),3.73-3.67(m,2H),3.49-3.42(m,
2H),3.10-2.71(m,8H),2.24-2.01(m,3H),1.58(br s,1H),0.84(br d,J=4.4Hz,4H)。
實施例9
步驟1:化合物9-2的合成
將化合物9-1(500mg,2.58mmol),二甲基亞磺醯亞胺(264.86mg,14.85mmol),碳酸銫(1.68g,5.17mmol),4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(299.14mg,516.99μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿複合物(236.71mg,258.49μmol)的二烷(10mL)溶液置換氮氣三次,在110℃下攪拌4小時。反應液減壓濃縮,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=5/1~1/2)純化,得到化合物9-2。
MS m/z:206[M+H]+。
步驟2:化合物9-3的合成
將化合物9-2(100mg,496.23μmol),1-11(133.24mg,534.85μmol),1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(35.58mg,48.62μmol)和磷酸鉀(206.42mg,972.46μmol)的二烷(4mL)和水(1mL)溶液置換氮氣三次,在100℃下攪拌2小時。反應液減壓濃縮,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=3/1~1/4)純化得到化合物9-3。
MS m/z:293[M+H]+。
步驟3:化合物9的合成
將化合物9-3(95mg,324.95μmol),1-8(91.40mg,357.44μmol),碳酸銫(211.75mg,649.89μmol),2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘(40.47mg,64.99μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿複合物(29.76mg,32.49μmol)的二烷(5mL)溶液置換氮氣三次,110℃下攪拌4小時。反應液濃縮得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/3~1/3)純化,再經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge 150*25mm* 5μm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:30%-60%,9min.),得到化合物9。
MS m/z:512[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.07-10.97(m,1H),10.93-10.85(m,1H),8.97-8.82(m,1H),8.50(s,2H),8.02(s,1H),7.57-7.47(m,2H),7.33-7.18(m,1H),3.71-3.61(m,3H),3.39(s,6H),3.10(s,2H),2.01(quin,J=6.1Hz,1H),0.78(d,J=6.1Hz,4H)。
實施例10
步驟1:化合物10-2的合成
將化合物10-1(0.2g,965.85μmol),1-7(90.90mg,965.85μmol),碳酸鉀(266.97mg,1.93mmol),4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(111.77mg,193.17μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(88.44mg,96.58μmol)的二烷(5mL)溶液置換氮氣三次,110℃下攪拌16小時。向反應液中加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)分液,水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,有機相合併,用飽和食鹽水(10mL×1)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=20/1~10/1)純化,得到化合物10-2。
MS m/z:265[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(s,1H),8.27(br d,J=4.8Hz,1H),8.00-7.92(m,1H),7.90(s,1H),7.67-7.52(m,1H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),6.89(dd,J=5.4,6.8Hz,1H),2.91(s,2H)。
步驟2:化合物10的合成
將化合物10-2(0.08g,302.20μmol),1-12(88.35mg,302.20μmol),碳酸銫(196.93mg,604.40μmol),(±)-2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘(37.63mg,60.44μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿複合物(27.67mg,30.22μmol)的二烷(5mL)溶液置換氮氣三次,110℃下攪拌6小時。向反應液中加入20mL水和20mL乙酸乙酯分液,水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,有機相合併,用飽和食鹽水(5mL×1)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=3/1~1/3)純化,再經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge 150*25mm* 5μm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:38%-68%,8min.),得到化合物10。
MS m/z:521[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.00(s,1H),8.75-8.64(m,2H),8.20(d,J=1.4Hz,1H),8.14(dd,J=1.2,4.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.55-7.48(m,3H),7.45(br s,1H),7.25-7.21(m,1H),7.17(s,1H),6.79(ddd,J=0.8,5.6,6.7Hz,1H),3.55(s,3H),3.36(s,6H),2.94(s,2H)。
實施例11
步驟1:化合物11-2的合成
將化合物11-1(0.2g,965.85μmol),1-7(108.28mg,965.85μmol),碳酸鉀(266.97mg,1.93mmol),4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(111.77mg,193.17μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(88.44mg,96.58μmol)的二烷(40mL)溶液置換氮氣三次,在110℃下攪拌16小時。向反應液中加入20mL水和20mL乙酸乙酯分液,水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,有機相合併,用飽和食鹽水(5mL×1)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=20/1~10/1)純化,得到化合物11-2。
MS m/z:283[M+H]+
步驟2:化合物11的合成
將化合物11-2(0.14g,495.20μmol),1-12(144.77mg,495.20μmol),碳酸銫(322.69mg,990.40μmol),(±)-2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘(61.67mg,99.04μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿複合物(45.35mg,49.52μmol)的二烷(5mL)溶液置換氮氣三次,110℃下攪拌6小時。向反應液中加入20mL水和20mL乙酸乙酯分液,水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,有機相合併,用飽和食鹽水(5mL×1)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到
粗品。粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/1~1/3)純化,再經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge 150*25mm* 5μm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:40%-70%,8min.),得到化合物11。
MS m/z:539[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.00-10.93(m,1H),8.72-8.65(m,2H),8.20(d,J=1.5Hz,1H),7.99(d,J=2.9Hz,1H),7.53(dd,J=1.6,7.8Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.34-7.32(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.19(s,3H),3.55(s,3H),3.36(s,6H),2.94(s,2H)。
實施例12
步驟1:化合物12-2的合成
將化合物12-1(0.25g,1.21mmol),1-7(144.14mg,1.21mmol),碳酸鉀(334.47mg,2.42mmol),4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(140.03
mg,242.00μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(110.80mg,121.00μmol)的二烷(5mL)溶液置換氮氣三次,在110℃下攪拌16小時。向反應液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)分液,水相用乙酸乙酯(5mL×2)萃取,有機相合併,用飽和食鹽水(2mL×1)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=15/1~8/1)純化,得到化合物12-2。
MS m/z:290[M+H]+。
步驟2:化合物12的合成
將化合物12-2(0.03g,103.54μmol),1-12(27.24mg,93.19μmol),碳酸銫(67.47mg,207.09μmol),2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘(12.89mg,20.71μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿複合物(9.48mg,10.35μmol)的二烷(5mL)溶液置換氮氣三次,110℃下攪拌6小時。向反應液中加入5mL水和5mL乙酸乙酯分液,水相用乙酸乙酯(5mL×3)萃取,有機相合併,用飽和食鹽水(2mL×1)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過製備薄層色譜(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=2:1)純化,再經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge BEH C18 150*25mm* 5μm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:38%-68%,8min.),得到化合物12。
MS m/z:546[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.26(s,1H),10.42(s,1H),8.89(s,1H),8.61(d,J=1.4Hz,1H),8.15(d,J=1.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.92-7.85(m,1H),7.83-7.77(m,1H),7.70(dd,J=1.4,7.9Hz,1H),7.57-7.48(m,2H),7.45-7.36(m,1H),3.56(s,3H),3.47(s,6H),2.17-2.05(m,1H),2.08(s,1H)。
實施例13
步驟1:化合物13-2的合成
向溶有1-7(0.1g,482.92μmol)的二烷(2mL)溶液中加入13-1(47.43mg,434.63μmol),碳酸鉀(133.49mg,965.85μmol),4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(55.89mg,96.59μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(44.22mg,48.29μmol),氮氣置換3次,110℃下攪拌4小時。將反應液用水(30mL)稀釋,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合併的有機相用飽和食鹽水(10mL×3)洗滌,最後有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=50/1~1/1),再採用製備薄層色譜(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=2/1)進行純化,得到化合物13-2。
MS m/z:280[M+H]+。
步驟2:化合物13的合成
向溶有13-2(30mg,107.24μmol)的二烷(2mL)溶液中,加入1-12(31.35mg,107.24μmol),碳酸銫(69.88mg,214.49μmol),2,2-二(二苯基膦基)-1,1-聯萘(13.36mg,21.45μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(9.82mg,10.72μmol)。氮氣置換3次,110℃下攪拌6小時。反應液直接過濾並減壓濃縮,粗品採用製備薄層色譜(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=0/1)進行純化,再經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge 150*25mm* 5μm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:30%-60%,8min),得到化合物13。
MS m/z:536[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.11(s,1H),10.24(s,1H),8.87(s,1H),8.63-8.54(m,2H),8.14(d,J=1.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.98(s,1H),7.63(dd,J=1.4,8.0Hz,1H),7.54(dd,J=1.5,7.8Hz,1H),7.33(t,J=7.9Hz,1H),3.55(s,3H),3.46(s,6H),3.08(s,3H),2.30(s,2H)。
實施例14
步驟1:化合物14-2的合成
將化合物14-1(515.03mg,2.49mmol)溶於二烷(10mL)中,加入1-7(246.56mg,2.49mmol),碳酸鉀(687.49mg,4.97mmol),三(二亞苄基丙酮)二鈀(227.76mg,248.72μmol)和4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(287.83mg,497.44μmol),用氮氣置換氣體三次,混合物升溫至90℃下攪拌16小時。反應液直接過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品採用柱層析(石油醚/乙酸乙酯=15/1~3/1)進行純化,得到化合物14-2。
MS m/z:270[M+H]+。
步驟2:化合物14的合成
將化合物14-2(100mg,370.73μmol)溶於二烷(4mL)中,加入11-4(90.32mg,308.94μmol),碳酸銫(201.32mg,617.88μmol),三(二亞苄基丙酮)二鈀(28.29mg,30.89μmol)和(R)-(+)-2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘(38.47mg,61.79μmol),用氮氣置換氣體3次,混合物升溫至110℃下攪拌16小時。粗品經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge 150*25mm* 5μm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:40%-70%,9min),得到化合物14。
MS m/z:526[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.60(s,1H),8.64(d,J=1.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.22-8.18(m,2H),8.14(s,1H),7.68(dd,J=1.6,7.8Hz,1H),7.42-7.37(m,1H),7.33-7.28(m,1H),3.51(s,3H),2.91(s,2H),2.34-2.18(m,6H),2.02-1.76(m,7H)。
實施例15
步驟1:化合物15-2的合成
將化合物15-1(5g,24.39mmol)溶於濃硫酸(20mL)中,在-10℃下,滴加濃硝酸(2.21g,34.99mmol,1.58mL),混合物在-10℃下攪拌0.5小時。薄層色譜顯示原料被消耗完,將反應液倒入碎冰中淬滅,乙酸乙酯(50mL×3)萃取,有機相合併,用飽和食鹽水(15mL×2)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/0~0/1)純化,得到化合物15-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.58(dd,J=3.1,7.1Hz,1H),7.54(dd,J=3.1,7.3Hz,1H),4.01(s,3H)。
步驟2:化合物15-3的合成
將化合物15-2(3g,12.00mmol)溶於水(30mL)和乙醇(10mL)中,加入鐵粉(3.35g,59.99mmol)和氯化銨(6.42g,119.99mmol),混合物在100℃下攪拌2小時,薄層色譜顯示原料被消耗完。將反應液用矽藻土過濾除去鐵粉,濾液用乙酸乙酯(150mL)稀釋,用水(10mL×3)洗滌,有機相合併,用飽和食鹽水(5mL×2)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=100/1~40/1)純化,得到化合物15-3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.63(dd,J=2.9,8.1Hz,1H),6.41(dd,J=2.9,9.8Hz,1H),3.80(s,3H)。
步驟3:化合物15-4的合成
將化合物15-3(1g,4.54mmol)溶於二烷(30mL)中,加入雙聯嚬哪醇硼酸酯(1.73g,6.82mmol),醋酸鉀(1.34g,13.63mmol)和[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷(185.57mg,227.23μmol),置換氮氣三次,100℃下攪拌3小時。向反應液中加入水(10mL)稀釋,乙酸乙酯(20mL×3)萃取,有機相合併,用鹽水(5mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓
濃縮得到粗品。粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=40/1~8/1)純化,得到化合物15-4。
MS m/z:268[M+H]+。
步驟4:化合物15-5的合成
將化合物15-4(100.00mg,374.40μmol),1-10(70mg,340.36μmol),磷酸鉀(144.49mg,680.72μmol)和1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(24.90mg,34.04μmol)的二烷(2mL)和水(0.5mL)溶液置換氮氣三次,100℃下攪拌2小時。向反應液中加入乙酸乙酯(60mL)稀釋,用水(5mL×3)萃取,有機相合併,用飽和食鹽水(5mL×2)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=2/1~1/2,)純化,得到化合物15-5。
MS m/z:311[M+H]+。
步驟5:化合物15的合成
將化合物15-5(90mg,290.00μmol)溶於二烷(4mL)中,加入化合物1-8(83mg,324.58μmol),碳酸銫(211.51mg,649.16μmol),三(二亞苄基丙酮)二鈀(29.72mg,32.46μmol)和(R)-(+)-2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘(40.42mg,64.92μmol),置換氮氣三次,110℃下攪拌3小時。反應液過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過高效液相色譜法(柱子:Waters Xbridge 150*25mm*5μm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:37%-67%,9min)製備分離,得到化合物15。
MS m/z:530[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.15(s,1H),10.98(s,1H),8.91(s,1H),8.67(d,J=1.0Hz,1H),8.15(d,J=1.1Hz,1H),8.11(s,1H),7.34(ddd,J=3.0,9.5,
18.1Hz,2H),3.53(s,3H),3.47(s,6H),3.11(s,2H),2.07-1.98(m,1H),0.87-0.75(m,4H)。
實施例16
步驟1:化合物16-2的合成
將化合物16-1(5g,28.74mmol)溶解在濃硫酸(15mL)中,冷卻到0℃下攪拌10分鐘。然後向反應液中滴加硝酸(4.2g,66.65mmol),置換氮氣三次,25℃下攪拌16小時。將反應液倒入冰水(200mL)中,用乙酸乙酯
(100mL×3)萃取,有機相合併,用飽和食鹽水(100mL×1)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到化合物16-2粗品,直接用於下一步反應。
MS m/z:219[M+H]+、221[M+2+H]+。
步驟2:化合物16-3的合成
將化合物16-2(4.6g,16.80mmol,80%純度)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中,加入碳酸鉀(4.64g,33.61mmol),25℃下攪拌10分鐘。將碘甲烷(4.77g,33.61mmol)滴加入上述溶液中置換氮氣三次,25℃下攪拌16小時。向反應液中加入水(100mL)稀釋,用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,有機相合併,用飽和食鹽水(50mL×1)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/0~20/1)純化,得到化合物16-3。
MS m/z:233[M+H]+、235[M+2+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.25-8.23(m,1H),8.21-8.18(m,1H),3.97(s,3H)。
步驟3:化合物16-4的合成
將化合物16-3(1.48g,6.35mmol)溶解在乙醇(4mL)和水(2mL)中,加入醋酸(4mL)和鐵粉(1.77g,31.76mmol),25℃下攪拌1.5小時。將反應液過濾,濾液依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)和飽和食鹽水(20mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品用(石油醚/乙酸乙酯=5/1)攪拌,過濾收集濾餅,得到化合物16-4。
MS m/z:203[M+H]+、205[M+2+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.54(d,J=5.4Hz,1H),6.72(d,J=5.4Hz,1H),6.22(s,2H),3.69(s,3H)。
步驟4:化合物16-5的合成
將化合物16-4(0.5g,2.46mmol),雙聯嚬哪醇硼酸酯(1.25g,4.93mmol),1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀和三(二亞苄基丙酮)二鈀(180.19mg,246.26μmol)和醋酸鉀的二烷(25mL)溶液置換氮氣三次,80℃下攪拌16小時。向反應液中加入化合物1-10(1.52g,7.39mmol),磷酸鉀(1.05g,4.93mmol)和水(6mL),置換氮氣三次,100℃下攪拌16小時。反應液濃縮得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=2/1~0/1,然後用乙酸乙酯/乙醇=10/1)純化,再用製備薄層色譜(矽膠,乙酸乙酯/乙醇=10/1)純化,得到化合物16-5。
MS m/z:294[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.69(d,J=1.4Hz,1H),8.14(d,J=1.5Hz,1H),7.75(d,J=5.3Hz,1H),6.90(d,J=5.3Hz,1H),5.97(s,2H),3.55(s,3H),3.47(s,6H)。
步驟5:化合物16的合成
將化合物16-5(25.70mg,87.60μmol),化合物1-8(0.028g,109.50μmol),碳酸銫(71.35mg,218.99μmol),2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘(12.89mg,20.71μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿複合物(10.03mg,10.95μmol)的二烷(2mL)溶液置換氮氣三次,110℃下攪拌6小時。反應液濃縮得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=2/1~0/1)純化,再經過高效液相色譜法(柱子:Waters Xbridge 150*25mm*5μm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:31%-61%,8min)製備分離,得到化合物16。
MS m/z:513[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.33(s,1H),10.93(s,1H),9.69(s,1H),8.97(s,1H),8.78(d,J=1.5Hz,1H),8.28-8.11(m,2H),7.41(d,J=5.3Hz,1H),3.71(s,3H),3.50(s,6H),3.15(s,2H),2.08(s,1H),0.92-0.80(m,4H)。
實施例17
步驟1:化合物17-3的合成
在-65℃下,將異丙基氯化鎂(2M,8.81mL)滴加入化合物17-1(2g,8.81mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中,在-65℃下攪拌1小時後,滴加入化合物17-2(1.6g,12.02mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液,混合物在20℃下攪拌2小時,薄層色譜顯示原料反應完全。反應液用飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅,並加水(10mL)稀釋,乙酸乙酯(20mL×3)萃取,有機相合併,用飽和食鹽水(5mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=50/1~30/1)純化,得到化合物17-3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(s,1H),7.46(s,1H),4.53(s,2H),3.46(s,3H)。
步驟2:化合物17-4的合成
將化合物17-3(200mg,908.87μmol)溶於二烷(5mL)中,加入化合物環丙甲醯胺(81.22mg,954.32μmol),碳酸鉀(376.85mg,2.73mmol),三(二亞苄基丙酮)二鈀(83.23mg,90.89μmol)和4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(105.18mg,181.77μmol),置換氮氣三次,80℃下攪拌6小時。向反應液中加入水(10mL)稀釋,乙酸乙酯(20mL×3)萃取,有機相合併用飽和食鹽水(5mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=5/1~3/1)純化,得到化合物17-4。
MS m/z:269[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(s,1H),8.44(br s,1H),8.37(s,1H),4.59(s,2H),3.48(s,3H),1.59(dt,J=3.9,8.1Hz,1H),1.18-1.13(m,2H),1.00-0.95(m,2H)。
步驟3:化合物17的合成
將化合物17-4(90mg,334.95μmol)溶於二烷(4mL)中,加入化合物1-12(88.13mg,301.46μmol,),碳酸鉀(92.58mg,669.90μmol),醋酸鈀(7.52mg,33.50μmol)和4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(38.76mg,66.99μmol),置換氮氣三次,80℃下攪拌4小時。向反應液中加入水(10mL)稀釋,乙酸乙酯(20mL×3)萃取,有機相合併,用飽和食鹽水(5mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過高效液相色譜法(柱子:Waters Xbridge 150*25mm* 5μm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:29%-59%,10min)純化,得到化合物17。
MS m/z:525[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.94(s,1H),10.84(s,1H),8.76(s,1H),8.59(d,J=1.3Hz,1H),8.14(d,J=1.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.54(dd,J=1.4,7.8Hz,1H),7.49(dd,J=1.3,7.9Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),4.80(s,2H),3.53(s,3H),3.47(s,6H),3.39(s,3H),2.02(quin,J=6.1Hz,1H),0.79(d,J=6.1Hz,4H)。
實施例18
步驟1:化合物18-1的合成
向化合物1-2(1g,4.25mmol)的THF(10mL)溶液中加入甲基溴化鎂(3M***溶液,2.13mL),在0℃下攪拌1小時,反應液濃縮,所得粗
品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=50/1~3/1)純化,得到化合物18-1。
MS m/z:190[M+H]+。
步驟2:化合物18-2的合成
在氮氣保護下,向化合物18-1(200mg,1.05mmol)的二烷(3mL)溶液中加入環丙甲醯胺(98.53mg,1.16mmol),碳酸鉀(290.92mg,2.10mmol),三(二亞苄基丙酮)二鈀(48.19mg,52.62μmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜氧雜蒽(60.90mg,105.25μmol),在90℃下攪拌3小時。反應液減壓濃縮得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=20/1~3/1)純化,得到化合物18-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.36(br s,1H),8.79(s,1H),8.24(s,1H),2.61(s,3H),2.09-1.99(m,1H),0.89-0.84(m,4H)。
步驟3:化合物18的合成
在氮氣保護下,向化合物18-2(117.56mg,492.55μmol)的二烷(2mL)溶液中,分批緩慢加入化合物1-12(120mg,410.46μmol),碳酸銫(267.47mg,820.922μmmol),三(二亞苄基丙酮)二鈀(48.19mg,52.62μmol)和(R)-(+)-2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘(25.56mg,41.05μmol),在110℃下攪拌4小時。反應液減壓濃縮得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=20/1~3/1),再經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge 150*25mm*5μm;流動相:[水(氨水,0.05%v/v)-乙腈];乙腈%:22%-52%,9min)純化,得到化合物18。
MS m/z:495[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.52(s,1H),11.44(s,1H),9.34(s,1H),9.09(s,1H),8.64(s,1H),8.53(s,1H),8.01(br dd,J=7.6,19.6Hz,2H),7.85-7.72
(m,1H),4.01(s,3H),3.97(s,6H),3.15(s,3H),2.57-2.48(m,1H),1.29(br d,J=5.9Hz,4H)。
實施例19
步驟1:化合物19-1的合成
向化合物1-2(1g,4.25mmol)的THF(10mL)溶液中加入環丙基溴化鎂(0.5M四氫呋喃溶液,25.52mL),在0℃下攪拌1小時。反應液濃縮,所得粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=50/1~1/1)純化,得到化合物19-1。
MS m/z:216[M+H]+。
步驟2:化合物19-2的合成
在氮氣保護下,向化合物19-1(200mg,925.65μmol)的二烷(3mL)溶液中加入環丙甲醯胺(86.65mg,1.02mmol),碳酸鉀(255.86mg,1.85mmol),三(二亞苄基丙酮)二鈀(42.38mg,46.28μmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜氧雜蒽(53.56mg,92.57μmol),在90℃下攪拌3小時。反應液減壓濃縮得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=10/1~1/1)純化,得到化合物19-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.36(s,1H),8.69(s,1H),8.26(s,1H),2.66-2.61(m,1H),2.09-1.99(m,1H),1.16-1.11(m,2H),1.11-1.07(m,2H),0.88(d,J=2.3Hz,2H),0.86(s,2H)。
步驟3:化合物19的合成
在氮氣保護下,向19-2(95.07mg,359.15μmol)的二烷(2mL)溶液中,分批緩慢加入化合物1-12(100mg,342.05μmol),碳酸銫(222.89mg,684.10μmmol),三(二亞苄基丙酮)二鈀(15.66mg,17.10μmol)和(R)-(+)-2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘(21.30mg,34.20μmol),在110℃下攪拌4小時。反應液減壓濃縮得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=20/1~3/1),再經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge 150*25mm*5μm;流動相:[水(氨水,0.05% v/v)-乙腈];乙腈%:27%-57%,9min)純化,得到化合物19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.00(s,1H),10.93(s,1H),9.13(s,1H),8.58(d,J=1.3Hz,1H),8.14(d,J=1.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.50(ddd,J=1.3,7.8,18.3Hz,2H),7.31-7.25(m,1H),3.50(s,3H),3.46(s,6H),3.07-2.94(m,1H),2.09-1.96(m,1H),1.13-1.01(m,4H),0.79(d,J=6.1Hz,4H)。
實施例20
步驟1:化合物20-2的合成
向化合物20-1(0.8g,5.83mmol)的二烷(12mL)溶液中加入環丁胺(999.20mg,17.50mmol),在25℃下攪拌3小時。反應液減壓濃縮,粗品經過二氯甲烷打漿純化,得到化合物20-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 5.73(br s,2H),3.75(t,J=7.5Hz,4H),2.08(t,J=7.5Hz,2H)。
步驟2:化合物20-3的合成
化合物20-2(100mg,482.92μmol)和化合物1-7(53.18mg,531.22μmol),碳酸鉀(200.24mg,1.45mmol),三(二亞苄基丙酮)二鈀(22.11mg,24.15μmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜氧雜蒽(27.94mg,48.29μmol)的二烷(2mL)溶液,置換氮氣三次,在90℃下攪拌3小時。反應液減壓濃縮,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=30/1~1/1)純化,得到化合物20-3。
MS m/z:271[M+H]+。
步驟3:化合物20的合成
化合物1-12(100mg,342.05μmol),20-3(111.12mg,410.46μmol),碳酸銫(222.89mg,684.10μmol),2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘(21.30mg,34.20μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿複合物(15.66mg,17.10μmol)的二烷(2mL)溶液置換氮氣三次,110℃下攪拌3小時。反應液濃縮得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=10/1~0/1和二氯甲烷/甲醇=5/1),再經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge 150*25mm*5μm;流動相:[水(氨水,0.05% v/v)-乙腈];乙腈%:23%-53%,9min)純化,得到化合物20。
MS m/z:527[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.01(br s,1H),9.17(br s,1H),8.80(br s,1H),8.60(br s,1H),8.14(br s,1H),7.89(br s,1H),7.49(br t,J=8.0Hz,2H),7.28(br t,J=7.4Hz,1H),3.96(br s,4H),3.53(br s,3H),3.46(br s,6H),3.07(br s,2H),2.18-2.08(m,2H)。
實施例21
步驟1:化合物21-2的合成
向溶有化合物21-1(10g,65.30mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中加入N-溴代丁二醯亞胺(13.95g,78.36mmol),氮氣置換3次,25℃下攪拌20小時。將反應液用水(300mL)稀釋,用乙酸乙酯萃取(300mL×3),合併的有機相用飽和食鹽水(100mL×3)洗滌,最後有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮,經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/0)純化,得到化合物21-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.77(br s,1H),7.94-7.63(m,2H),2.29-2.25(m,3H)。
步驟2:化合物21-3的合成
25℃下,向溶有化合物21-2(1g,4.31mmol),碳酸鉀(1.19g,8.62mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3.5mL)溶液中加入碘甲烷(734.06mg,5.17mmol,321.96μL)。將混合物在60℃下攪拌4小時。將反應液加水(10mL)稀釋,用乙酸乙酯萃取(30mL×3),合併的有機相用飽和食鹽水(30mL×3)洗滌,最後有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮,得到化合物21-3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.83(br d,J=2.1Hz,1H),7.76(br s,1H),3.87(s,3H),2.34(s,3H)。
步驟3:化合物21-4的合成
向溶有化合物21-3(2g,8.13mmol,1eq)的乙醇(32mL)和水(8mL)的溶液中加入鐵(2.27g,40.64mmol)和氯化銨(4.35g,81.28mmol),80℃下攪拌16小時。將反應液過濾,用乙酸乙酯萃取(5mL×3)萃取濾液,合併的有機相用飽和食鹽水(50mL×3)洗滌,最後有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮,得到化合物21-4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.52(d,J=1.5Hz,1H),6.49(s,1H),5.10(br s,2H),3.65(s,3H),2.11(s,3H)。
步驟4:化合物21-5的合成
向溶有化合物21-4(1.7g,7.87mmol)的二烷(25mL)溶液中加入雙聯嚬哪醇硼酸酯(3.00g,11.80mmol),醋酸鉀(2.32g,23.60mmol),和1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(287.84mg,393.38μmol),氮氣置換3次,100℃下攪拌15小時。將反應液減壓濃縮,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/0~6/1)純化,得到化合物21-5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.60(s,1H),6.56(s,1H),4.70(br s,2H),3.60(s,3H),2.11(s,3H),1.27(s,12H)。
步驟5:化合物21-6的合成
向溶有化合物21-5(1.34g,5.11mmol)和1-10(1g,4.86mmol)的二烷(16mL)和水(4mL)的溶液中加入磷酸鉀(2.06g,9.72mmol)和1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(71.16mg,97.25μmol),100℃下攪拌3小時。將反應液減壓濃縮,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/0~0/1)純化,得到化合物21-6。
MS m/z:307[M+H]+。
步驟6:化合物21的合成
將溶有化合物21-6(200mg,652.78μmol),1-8(200.31mg,783.33μmol),碳酸銫(425.38mg,1.31mmol),2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘(40.65mg,65.28μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿複合物(28.89mg,32.64μmol)的二烷(10mL)的溶液置換氮氣三次,100℃下攪拌3小時。將反應液加水(20mL)稀釋加入乙酸乙酯(20mL×3),得到有機相用鹽水(10mL×2)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥,乾燥後的有機相減壓濃縮,得到粗品,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/1~0/1)。再經過高效液相色譜法製備分離(柱子:3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm;流動相:[水(氨水,0.05%,v/v)-乙腈];乙腈%:34%-64%,8min),得到化合物21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),10.88(s,1H),8.86(s,1H),8.59(s,1H),8.13(s,1H),8.01(s,1H),7.36(s,1H),7.29(s,1H),3.49(s,3H),3.47(s,6H),3.09(s,2H),2.31(s,3H),2.02(quin,J=5.9Hz,1H),0.79(br d,J=5.5Hz,4H)。
實施例22
步驟1:化合物22-2的合成
將化合物22-1(1g,5.91mmol,806.45μL)溶於水(5mL)和冰醋酸(15mL)中,加入溴化鉀(703.59mg,5.91mmol,255.85μL),溴素(944.86mg,5.91mmol,304.79μL),氮氣置換3次,25℃下攪拌1小時。將反應液用水(30mL)稀釋,用乙酸乙酯萃取(30mL×3),有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮,經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/0~15/1)得到化合物22-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.52(br s,1H),7.63(t,J=2.6Hz,1H),7.48(dd,J=1.4,3.0Hz,1H),3.78(s,3H)。
步驟2:化合物22-3的合成
20℃下,向溶有22-2(1.2g,4.84mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中加入碳酸鉀(1.34g,9.68mmol)和碘化鉀(824.06mg,5.81mmol,361.43μL)。將混合物在60℃下攪拌4小時。將反應液用飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅,加水(10mL)稀釋,用乙酸乙酯萃取(30mL×3),合併的有機相用飽和食鹽水(30mL×3)洗滌,最後有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮,得到化合物22-3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(d,J=3.1Hz,1H),7.29(d,J=3.1Hz,1H),3.97(s,3H),3.84(s,3H)。
步驟3:化合物22-4的合成
向溶有化合物22-3(0.75g,2.86mmol)的乙醇(5mL)和水(5mL)的溶液中加入鐵粉(799.13mg,14.31mmol)和氯化銨(1.53g,28.62mmol),80℃下攪拌6小時。將反應液用水(40mL)稀釋,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),合併的有機相用飽和食鹽水(50mL×3)洗滌,最後有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮,得到化合物22-4。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.47(d,J=2.8Hz,1H),6.25(d,J=2.9Hz,1H),3.93(br s,2H),3.79(s,3H),3.72(s,3H)。
步驟4:化合物22-5的合成
向溶有化合物22-4(700mg,3.02mmol)的二烷(7mL)溶液中加入雙聯嚬哪醇硼酸酯(1.15g,4.52mmol),醋酸鉀(592.05mg,6.03mmol),和1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(44.14mg,60.33μmol),氮氣置換3次,90℃下攪拌20小時。再向反應液中加入雙聯嚬哪醇硼酸酯(382.97mg,1.51mmol)、醋酸鉀(296.02mg,3.02mmol)和1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(44.14mg,60.33μmol),氮氣置換3次,90℃下攪拌24小時。將反應液用水(40mL)稀釋,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),合併的有機相
用飽和食鹽水(50mL×3)洗滌,最後有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮,經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=100/1~10/1)純化,得到化合物22-5。
MS m/z:280[M+H]+。
步驟5:化合物22-6的合成
向溶有化合物22-5(354mg,1.27mmol)和1-10(230mg,1.12mmol)的二烷(4mL)和水(1mL)的溶液中加入磷酸鉀(474.76mg,2.24mmol),和1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(16.37mg,22.37μmol),100℃下攪拌4小時。將反應液用水(10mL)稀釋,用乙酸乙酯萃取(10mL×3),合併的有機相用飽和食鹽水(10mL×3)洗滌,最後有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮,粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=2/1~0/1)純化,得到化合物22-6。
MS m/z:323[M+H]+。
步驟6:化合物22的合成
向溶有化合物22-6(126mg,390.84μmol)的異丙醇(2mL)的溶液中加入濃鹽酸(97.71μmol,9.44μL),80℃下攪拌16小時。將反應液減壓濃縮,去除異丙醇和濃鹽酸,得到粗品。粗品經過高效液相色譜法製備分離(柱子:3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm;流動相:[水(HCl,0.05%v/v)-乙腈];乙腈%:19%-39%,8min),得到化合物22的鹽酸鹽。
MS m/z:542[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.20(br s,1H),11.61(s,1H),9.03(br s,1H),9.00(br s,1H),8.42(br s,1H),7.85(s,1H),7.38(br s,1H),7.03(s,1H),3.93(s,3H),3.57(br s,6H),3.51(br s,3H),3.09(br s,2H),2.04-1.93(m,1H),1.11(br d,J=3.5Hz,2H),1.05-0.96(m,2H)。
實施例23
步驟1:化合物23-1的合成
將環丙氨(1g,17.51mmol,1.21mL),氰酸鉀(1.70g,21.02mmol,827.61μL)溶於水(6mL)中,混合物在100℃回流半小時。反應混合物在減壓下濃縮以去除溶劑。殘渣溶解於異丙醇(10mL)中,加熱至85℃並攪拌30分鐘,過濾,濾餅用異丙醇(10mL)洗滌,濾液減壓濃縮,得到化合物23-1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.22(br s,1H),5.51(br s,2H),2.40-2.32(m,1H),0.58-0.49(m,2H),0.34-0.27(m,2H)。
步驟2:化合物23-2的合成
將化合物1-7(200mg,965.85μmol)溶於二烷(4mL)中,加入23-1(125.71mg,1.26mmol),碳酸銫(629.38mg,1.93mmol),醋酸鈀(21.68mg,96.58μmol)和4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(111.77mg,193.17μmol),置換氮氣三次,80℃下攪拌3小時。反應液直接減壓濃縮得到粗品。粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=5/1~1/2),得到化合物23-2。
MS m/z:271[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.50(br s,1H),8.65(s,1H),7.77(s,1H),7.55(br s,1H),2.96(s,2H),2.59(dt,J=3.4,6.8Hz,1H),0.71-0.63(m,2H),0.48-0.41(m,2H)。
步驟3:化合物23的合成
將化合物23-2(60mg,221.62μmol),1-12(61.55mg,210.54μmol)溶於異丙醇(2mL)中,加入鹽酸55.41μmol,5.35μL,37%純度),80℃下攪拌16小時。混合物用乙酸乙酯/乙醇=4/1的混合溶液30mL稀釋,用飽和碳酸氫鈉(10mL×3)清洗。合併後的有機層用飽和食鹽水(5mL×2)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge 150*25mm*5μm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:34%-64%,8min),得到化合物23。
MS m/z:527[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.15(br s,1H),8.80(s,1H),8.61(d,J=1.6Hz,1H),8.14(d,J=1.5Hz,1H),7.94(br s,1H),7.53(dd,J=1.5,7.8Hz,1H),7.48(dd,J=1.5,7.9Hz,1H),7.36(s,1H),7.33-7.26(m,1H),3.52(s,3H),3.47(s,6H),3.06(s,2H),2.60-2.54(m,1H),0.68-0.61(m,2H),0.44-0.37(m,2H)。
實施例24
步驟1:化合物24-1的合成
將1-7(1g,4.83mmol,),1-12(1.27g,4.35mmol)溶於異丙醇(15mL)中,加入0.3mL濃鹽酸,70℃下攪拌16小時。將反應液過濾,收集濾餅並用異丙醇洗滌得到粗品。粗品經過乙酸乙酯和乙醇的混合液(乙酸乙酯/乙醇=8mL/2mL)攪拌,過濾收集濾餅,得到化合物24-1。
MS m/z:463[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),8.98(s,1H),8.65(s,1H),8.21(s,1H),7.69(d,J=7.5Hz,1H),7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.45-7.34(m,1H),6.97(s,1H),3.60(s,3H),3.53(s,6H),3.22(s,2H)。
步驟2:化合物24的合成
將24-1(50mg,108.00μmol),2-吡啶甲醯胺(26.38mg,216.00μmol),碳酸銫(70.38mg,216.00μmol),2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘(12.50mg,21.60μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿複合物(9.89mg,10.80μmol)的二烷(1.5mL)溶液置換氮氣三次,110℃下攪拌16小時。將反應液減壓濃縮得到粗品。粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/0~0/1)純化,再經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge 75*30mm* 3μm;流動相:[水(HCl,0.05%v/v)-乙腈];乙腈%:12%-42%,8min.),得到化合物24的鹽酸鹽。
MS m/z:549[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.00(s,1H),8.75-8.64(m,2H),8.20(d,J=1.4Hz,1H),8.14(dd,J=1.2,4.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.55-7.48(m,3H),7.45(br s,1H),7.25-7.21(m,1H),7.17(s,1H),6.79(ddd,J=0.8,5.6,6.7Hz,1H),3.55(s,3H),3.36(s,6H),2.94(s,2H)。
實施例25
步驟1:化合物25的合成將24-1(100mg,216.00μmol),煙醯胺(52.76mg,432.00μmol),碳酸銫(140.75mg,432.00μmol),2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘(25.00mg,43.20μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿複合物(19.78mg,21.60μmol)的二烷(1.5mL)溶液置換氮氣三次,110℃下攪拌16小時。將反應液減壓濃縮得到粗品。粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/0~0/1)純化,再經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge 75*30mm*3μm;流動相:[水(HCl,0.05% v/v)-乙腈];乙腈%:4%-34%,8min.),得到化合物25鹽酸鹽。
MS m/z:549[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.10-11.77(m,1H),11.30(br d,J=3.9Hz,1H),9.29-9.17(m,1H),9.04(d,J=2.9Hz,1H),8.87(br d,J=3.3Hz,1H),8.63(d,J=1.3Hz,1H),8.56-8.41(m,1H),8.17(d,J=1.3Hz,1H),7.87-7.63(m,3H),7.55(br d,J=7.8Hz,1H),7.39(t,J=7.9Hz,1H),3.57(s,3H),3.47(s,6H),3.17(s,2H)。
實施例26
步驟1:化合物26的合成
將24-1(100mg,216.00μmol),4-吡啶甲醯胺(52.76mg,432.00μmol),碳酸銫(140.75mg,432.00μmol),2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘(25.00mg,43.20μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿複合物(19.78mg,21.60μmol)的二烷(1.5mL)溶液置換氮氣三次,110℃下攪拌16小時。將反應液減壓濃縮得到粗品。粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/0~0/1)純化,再經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge 150*25mm*5μm;流動相:[水(HCl,0.05% V/V)-乙腈];B%:4%-34%,8min.),得到化合物26鹽酸鹽。
MS m/z:549[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.22(br s,1H),11.07(s,1H),8.97(s,1H),8.81-8.70(m,2H),8.63(d,J=1.5Hz,1H),8.22-8.11(m,2H),7.91-7.80(m,
2H),7.64-7.49(m,2H),7.43-7.28(m,1H),3.57(s,3H),3.47(s,6H),3.16(s,2H)。
實施例27
步驟1:化合物27-1的合成
向溶有二乙基硫醚(2.32g,25.72mmol,2.77mL)的無水甲醇(4mL)的溶液中加入二乙醯氧基碘苯(20.71g,64.31mmol)和胺基甲酸銨(4.02g,51.45mmol),20℃下攪拌16小時。將反應液減壓濃縮得到化合物27-1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.06(q,J=7.4Hz,4H),1.46-1.37(m,6H)。
步驟2:化合物27-2的合成
向溶有化合物27-1(626.59mg,5.17mmol)和1-9(1g,5.17mmol)的二烷(20mL)溶液中加入碳酸銫(3.37g,10.34mmol),三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(236.71mg,258.49μmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(299.14mg,516.99μmol),氮氣置換3次,110℃下攪拌2小時。將反應液用水(30mL)稀釋,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),有機相用飽和食鹽水(30mL×3)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮,經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=20/1~4/1)純化,得到化合物27-2粗品。
MS m/z:234[M+H]+。
步驟3:化合物27-3的合成
向溶有化合物27-2(389mg)和1-11(348.52mg,1.40mmol)的二烷(5mL)和水(1mL)的溶液中加入磷酸鉀(539.94mg,2.54mmol),和1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(18.61mg,25.44μmol),氮氣置換3次,100℃下攪拌18小時。將反應液用水(15mL)稀釋,用乙酸乙酯萃取(30mL×3),合併的有機相用飽和食鹽水(30mL×3)洗滌,最後有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮,經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=10/1~1/2)純化,得到化合物27-3粗品。
MS m/z:321[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63(s,1H),8.27(s,1H),7.12-7.05(m,1H),7.01(dt,J=2.3,7.7Hz,1H),6.79(br d,J=7.6Hz,1H),4.13(dq,J=2.1,7.1Hz,2H),3.61-3.47(m,7H),1.54-1.41(m,6H)。
步驟4:化合物27的合成
向溶有化合物27-3(50mg)的異丙醇(2mL)的溶液中加入1-8(40mg,156.42μmol)和濃鹽酸(3.34mg,33.91μmol,3.28μL,37%純度),80℃
下攪拌16小時。向反應液中滴加氨水調節pH=8~9,將反應液減壓濃縮,去除異丙醇和濃鹽酸,得到粗品。粗品經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge 150*25mm* 5μm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:41%-71%,8min),得到化合物27。
MS m/z:540[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.02(s,1H),10.90(s,1H),8.87(s,1H),8.56(d,J=1.5Hz,1H),8.16(d,J=1.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.52(dd,J=1.4,7.8Hz,1H),7.47(dd,J=1.3,7.9Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),3.59(q,J=7.4Hz,4H),3.51(s,3H),3.10(s,2H),2.05-1.97(m,1H),1.30(t,J=7.3Hz,6H),0.78(d,J=6.0Hz,4H)。
實施例28
步驟1:化合物28-2的合成
將化合物28-1(0.5g,3.96mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中,冷卻到0℃下攪拌10分鐘。然後向反應液中加入鈉氫(190.29mg,4.76mmol,60%純度),0℃下攪拌0.5小時。向反應液中加入2-(三甲基矽)乙氧基甲基氯(727.10mg,4.36mmol),0℃下攪拌2小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(5mL),然後用水(10mL)稀釋,用乙酸乙酯萃取(10mL×3),有機相合併用飽和食鹽水洗滌(10mL×1),無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/0~10/1)純化,得到化合物28-2。
MS m/z:257[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(s,1H),8.01-7.89(m,1H),5.46(s,2H),3.86(s,3H),3.69-3.53(m,2H),0.97-0.91(m,2H),0.00(s,9H)。
步驟2:化合物28-3的合成
將化合物28-2(0.7g,2.73mmol)溶解在四氫呋喃(3mL)和甲醇(3mL)中,加入氫氧化鈉(0.25g,6.25mmol)的水溶液(3mL),25℃下攪拌2小時。用2M鹽酸水溶液將反應液的pH調至3,過濾,濾餅用水(15mL)洗滌,得到化合物28-3。
MS m/z:243[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.88-11.99(m,1H),8.46(s,1H),7.92(s,1H),5.48(s,2H),3.68-3.56(m,2H),0.88(t,J=8.0Hz,2H),0.00(s,9H)。
步驟3:化合物28-4的合成
將化合物28-3(0.25g,1.03mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)中,加入N,N-二異丙基乙胺(399.97mg,3.09mmol),O-(7-氮雜苯並三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦鹽(431.46mg,1.13mmol),1-羥基苯並***(139.39mg,1.03mmol),25℃下攪拌1小時。然後加入氯化銨(275.90mg,5.16mmol),25℃下攪拌16小時。向反應液中加入飽和食鹽水(10mL),用乙酸乙酯萃取(10mL×3),有機相合併用飽和食鹽水洗滌(10mL×1),無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=3/1~0/1,二氯甲烷/甲醇=10/1)純化,得到化合物28-4。
MS m/z:242[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.28(s,1H),7.89(s,1H),7.61(br s,1H),7.07(br s,1H),5.41(s,2H),3.57-3.49(m,2H),0.94-0.74(m,2H),-0.05(s,9H)。
步驟4:化合物28-5的合成
化合物28-4(100mg,216.00μmol),24-1(62.56mg,259.20μmol),碳酸銫(140.75mg,432.00μmol),2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘(25.00mg,43.20μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿複合物(19.78mg,21.60μmol)的二烷(1.5mL)溶液置換氮氣三次,110℃下攪拌16小時。將反應液
減壓濃縮得到粗品。粗品經過薄層色譜法(矽膠,乙酸乙酯)純化,得到化合物28-5。
MS m/z:668[M+H]+。
步驟5:化合物28的合成
化合物28-5(0.04g,59.89μmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中,加入三氟乙酸(2mL),25℃下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮,加入二氯甲烷(5mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)分液,有機相分別用飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)和飽和食鹽水(2mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge 150*25mm*5μm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:26%-56%,8min.),得到化合物28。
MS m/z:538[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.42-13.13(m,1H),11.05(s,1H),10.59(s,1H),8.91(s,1H),8.69-8.47(m,2H),8.28-8.07(m,3H),7.56(d,J=7.9Hz,2H),7.45-7.26(m,1H),3.55(s,3H),3.47(s,6H),3.13(s,2H)。
實施例29
步驟1:化合物29-1的合成
將化合物1(5g,9.77mmol)溶於水(25mL)和乙醇(25mL)中,加入氫氧化鈉(781.79mg,19.55mmol),在100℃下攪拌3小時。將反應液用水(20mL)稀釋,乙酸乙酯萃取(30mL×3),有機相合併用鹽水洗滌(15mL×2),無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮,得到粗品。粗品經柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/1~0/1,乙酸乙酯/乙醇=10/1~4/1)純化,得到化合物29-2。
MS m/z:444[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.88(s,1H),8.66-8.56(m,2H),8.14(d,J=1.5Hz,1H),7.47(ddd,J=1.4,7.9,11.1Hz,2H),7.31-7.22(m,1H),6.55(br s,2H),6.12(s,1H),3.54(s,3H),3.47(s,6H),2.94(s,2H)。
步驟2:化合物29-3的合成
在0℃氮氣保護下,向化合物29-2(500mg,3.28mmol)的四氫呋喃(5mL)的溶液中,加入氫化鈉(157.28mg,3.93mmol),混合物在0℃下攪拌0.5小時。加入2-(三甲基矽)乙氧基甲基氯(600.97mg,3.60mmol),混合物在0℃下攪拌2小時。用乙酸乙酯萃取(10mL×3)混合
物,合併的有機相用飽和食鹽水(20mL×1)洗滌,最後有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/0~8/1)純化,得到化合物29-3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.70(s,1H),7.57(s,1H),7.48-7.36(m,1H),6.53(d,J=3.1Hz,1H),5.58(s,2H),3.55-3.50(m,2H),0.98-0.93(m,2H),0.00(s,9H)。
步驟3:化合物29-4的合成
將化合物29-3(191.31mg,676.38μmol)溶於甲苯(5mL)中,加入29-1(200mg,450.92μmol),碳酸銫(293.84mg,901.84μmol),三(二亞苄基丙酮)二鈀(41.29mg,45.09μmol)和2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基聯苯(42.99mg,90.18μmol),用氮氣置換氣體3次,混合物升溫至110℃下攪拌5小時。反應液直接過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品採用柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=10/1~1/5)進行純化,再經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge C18 150*50mm* 10μm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈1;乙腈%:47%-77%,10min),得到化合物29-4。
MS m/z:690[M+H]+。
步驟4:化合物29的合成
將化合物29-4(250mg,362.36μmol)溶於二氯甲烷(10mL)中,加入三氟乙酸(15.40g,135.06mmol),混合物在25℃下攪拌3小時。將反應液濃縮,加入乙醇(20mL)和碳酸鉀(500.00mg,3.62mmol),混合物在60℃下攪拌3小時。用乙酸乙酯萃取(20mL×3)混合物,合併的有機相用飽和食鹽水(20mL×1)洗滌,最後有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/0~8/1,乙酸乙酯/甲醇=100/1~30/1)純化,再經過高效液相色譜法製備分離(柱子:
Waters Xbridge 150*25mm* 5μm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:32%-62%,10min),得到化合物29。
MS m/z:560[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.34(br s,1H),11.05(s,1H),9.62(s,1H),8.85(s,1H),8.62(s,1H),8.44(s,1H),8.16(s,1H),7.85(br s,1H),7.65(br d,J=7.9Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.49(br d,J=7.8Hz,1H),7.39-7.26(m,1H),6.42(br s,1H),3.57(s,3H),3.51-3.45(m,6H),3.05(s,2H)。
實施例30
步驟1:化合物30的合成
將化合物30-1(40.45mg,360.74μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中,加入N,N-二異丙基乙胺(153.85mg,1.19mmol)和O-(7-氮
雜苯並三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦鹽(150.88mg,396.81μmol),25℃下攪拌1小時,然後向反應液中加入化合物29-1(0.08g,180.37μmol),25℃下攪拌16小時。向反應液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)分層,水相用乙酸乙酯萃取(10mLx3),將有機相合併後用飽和食鹽水洗滌(10mLx2),無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge 150*50mm*10μm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:33%-63%,10min.),得到化合物30。
MS m/z:538[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.02(s,1H),10.35(s,1H),8.89(s,1H),8.61(d,J=1.5Hz,1H),8.15(d,J=1.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.61-7.48(m,2H),7.41-7.22(m,1H),3.54(s,3H),3.48(s,6H),3.32-3.30(m,3H),2.09(s,6H)。
實施例31
步驟1:化合物31的合成
將化合物31-1(50mg,390.24μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中,加入N,N-二異丙基乙胺151.30mg,1.17mmol,203.91μL)和O-(7-氮雜苯並三氮唑-1-YL)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦鹽(163.22mg,429.27μmol),混合物在15℃下攪拌20分鐘。混合物中加入化合物29-1(86.54mg,195.12μmol)並在60℃下攪拌16小時。將反應液用水(10mL)稀釋,乙酸乙酯萃取(20mL×3),有機相合併用鹽水洗滌(5mL×3),無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過柱層析(矽膠,石油酮/乙酸乙酯=1/1~0/1),然後經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge 150*25mm* 5μm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:31%-61%,8min),得到化合物31。
MS m/z:554[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.02(s,1H),10.82(s,1H),8.88(s,1H),8.59(d,J=1.3Hz,1H),8.14(d,J=1.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.53(dd,J=1.5,7.8Hz,1H),7.47(dd,J=1.5,7.9Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),3.80(d,J=8.7Hz,2H),3.63(d,J=8.4Hz,2H),3.52(s,3H),3.47(s,6H),3.10(s,2H),2.07(d,J=1.8Hz,2H),1.94(br d,J=2.1Hz,1H)。
實施例32
步驟1:化合物32的合成
向溶有化合物32-1(94.81mg,676.38μmol)的N,N-二甲基甲醯胺(4mL)的溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(262.25mg,2.03mmol,353.44μL)和2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟膦酸酯(282.90mg,744.02μmol),20℃下攪拌1小時。然後加入29-1(100mg,225.46μmol),氮氣保護下60℃攪拌3小時。將反應液用水(15mL)稀釋,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),有機相先後用水(20mL×3)和飽和食鹽水(20mL×3)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge C18 150*50mm* 10μm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:40%-70%,10min),得到化合物32。
MS m/z:566[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.01(s,1H),10.41(s,1H),8.84(s,1H),8.59(d,J=1.5Hz,1H),8.13(d,J=1.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.53(dd,J=1.4,7.8Hz,1H),7.49(dd,J=1.4,7.9Hz,1H),7.34-7.26(m,1H),3.51(s,3H),3.45(s,6H),3.18(t,J=8.3Hz,1H),3.08(s,2H),2.11-2.05(m,4H),1.98(br t,J=6.8Hz,2H),1.85-1.78(m,2H),1.77-1.69(m,2H)。
實施例33
步驟1:化合物33的合成
將化合物33-1(50.00mg,356.69μmol)溶於乙腈(1.5mL)中,加入甲基咪唑(102.50mg,1.25mmol,99.51μL)和N,N,N,N-四甲基氯甲脒六氟膦酸(120.09mg,428.02μmol),混合物在15℃下攪拌20分鐘。混合物
中加入化合物29-1(79.10mg,178.34μmol)並在15℃下攪拌16小時將反應液用水(10mL)稀釋,乙酸乙酯萃取(20mL×3),有機相合併用鹽水洗滌(5mL×2),無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge 150*25mm* 5μm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:45%-75%,8min),得到化合物33。
MS m/z:566[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.04(s,1H),10.46(s,1H),8.86(s,1H),8.61(d,J=1.5Hz,1H),8.15(d,J=1.5Hz,1H),8.06(s,1H),7.54(dd,J=1.5,7.8Hz,1H),7.51(dd,J=1.4,7.9Hz,1H),7.37-7.27(m,1H),3.53(s,3H),3.47(s,6H),3.10(s,2H),2.97-2.89(m,1H),1.62-1.54(m,1H),1.53-1.34(m,3H),1.33-1.11(m,6H)。
實施例34
步驟1:化合物34的合成
將化合物29-1(50mg,112.73μmol)溶於二烷(2mL)中,加入34-1(21.20mg,112.73μmol),碳酸銫(110.19mg,338.19μmol),三(二亞苄基丙酮)二鈀(10.32mg,11.27μmol)和2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基聯苯(10.75mg,22.55μmol),置換氮氣三次,80℃下攪拌16小時。將反應液用水(10mL)稀釋,乙酸乙酯萃取(20mL×3),有機相合併用鹽水洗滌(5mL×2),無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/1~0/1),然後經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge 150*25mm* 5μm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:36%-66%,8min),得到化合物34。
MS m/z:551[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.00(s,1H),8.95(s,1H),8.86(s,1H),8.61(d,J=1.3Hz,1H),8.48(d,J=7.5Hz,1H),8.15(d,J=1.3Hz,1H),7.61(dd,J=1.1,7.9Hz,1H),7.48(dd,J=1.3,7.8Hz,1H),7.34-7.24(m,2H),7.06(s,1H),6.24(t,J=7.2Hz,1H),3.55(s,3H),3.52(s,3H),3.47(s,6H),3.05(s,2H)。
實施例35
步驟1:化合物35的合成
將化合物29-1(50mg,112.73μmol)溶於二烷(2mL)中,加入35-1(25.43mg,135.28μmol),碳酸銫(110.19mg,338.19μmol),三(二亞苄基丙酮)二鈀(10.32mg,11.27μmol)和2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基聯苯(10.75mg,22.55μmol),置換氮氣三次,100℃下攪拌16小時。將反應液用水(10mL)稀釋,乙酸乙酯萃取(20mL×3),有機相合併用鹽水洗滌(5mL×2),無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得到粗品。粗品經過柱層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/1~0/1),然後經過高效液相色譜法製備分離(柱子:Waters Xbridge 150*25mm* 5μμm;流動相:[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%:27%-57%,8min),得到化合物35。
MS m/z:551[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.81(s,1H),9.44(s,1H),8.90(s,1H),8.61(d,J=1.3Hz,1H),8.15(d,J=1.3Hz,1H),7.57(dd,J=1.2,7.7Hz,1H),7.53-7.45(m,2H),7.36-7.28(m,1H),7.01(d,J=2.3Hz,1H),6.53(s,1H),6.34(dd,J=2.3,7.5Hz,1H),3.54(s,3H),3.47(s,6H),3.31(br s,3H),3.08(s,2H)。
生物評價
實驗例1:體外酶活性評價
Tyk2 JH2酶活性測試實驗過程
在包含20mM Hepes pH 7.5、10mM MgCl2、0.015%Brij-35、2mM DTT和50μg/mL BSA的緩衝溶液中加入0.5nM的TYK2蛋白(His-TVMV-TYK2 JH2(575-869))、0.2nM的試標記的His抗體、在相關Kd值下的螢光素標記的激酶示蹤劑,以及待測化合物,測試體系在室溫下孵化90分鐘。隨後,在Envision平板閱讀器上測量產生的HTRF(均相時間分辨螢光)信號,即螢光素受體(520nm)和試供體(495nm)在發射波長處的螢光強度之比,並以此為基礎計算得出IC50值。本發明化合物體外酶活性測定結果如表1所示:
實驗結論:本發明化合物有較強的Tyk2 JH2的抑制活性。
實驗例2:體外細胞活性評價
IFNα刺激的磷酸化STAT1實驗
將人外周血單核細胞(hPBMC)進行種板,細胞密度1x105個細胞/孔,並在37℃培養箱放置90分鐘。然後將不同濃度的化合物加入細胞,每個化合物的濃度範圍從2μM起始,進行5倍梯度稀釋,共8個濃度梯度。將化合物和細胞在37度孵育30分鐘。使用IFN-a(1000U/ml)對hPBMC進行刺激,然後利用流式檢測CD4+ T細胞內磷酸化STAT1的水平,用於評價化合物對IFN-α通路的抑制活性。本發明化合物體外細胞活性測定結果如表2所示:
實驗結論:本發明化合物有較強的Tyk2相關的IFNα刺激的磷酸化STAT1的細胞活性。
實驗例3:化合物小鼠藥代動力學評價
實驗目的:測試化合物在Balb/c小鼠體內藥代動力學
實驗材料:雄性Balb/c小鼠,禁食
實驗操作:
以標準方案測試化合物1靜脈注射及口服給藥後的齧齒類動物藥代特徵。
在Balb/c小鼠到達設施後,將進行至少3天的適應/檢疫,適應/檢疫結束後,獸醫或指定人員將檢查Balb/c小鼠健康狀態以評估動物是否適合試驗研究。所有Balb/c小鼠在給藥前隔夜禁食,並在給藥4小時後恢復供食。實驗中候選化合物配成均一溶液,給予Balb/c小鼠單次靜脈注射及口服給藥。靜注溶媒為80%聚乙二醇400/20%水的澄清溶液,口服溶媒為乙醇/維生素E聚乙二醇琥珀酸酯/聚乙二醇300=5/5/90的均一混懸液。在給藥前稱量動物體重,根據體重計算給藥體積。通過頸靜脈穿刺方式收集24小時內的全血樣品,所有血樣立即轉移至貼有標簽的含K2-EDTA的商品化離心管中。血樣採集後,在4℃,3200g離心10分鐘吸取上清血漿,迅速至於乾冰中,然後保存在-60℃或更低溫度,用於LC-MS/MS分析。採用非房室模型,使用WinNonlin軟件包(Version 6.3及以上版本)對血藥濃度-時間數據進行分析並計算藥代參數,PK參數包括(如果數據允許)但不限於達峰濃度(Cmax)、達峰時間(Tmax),消除半衰期(T1/2),血漿濃度-時間曲線下面積(AUC),平均滯留時間(MRT),生物利用度等。本發明化合物1的實驗結果如表3所示:
實驗結論:本發明化合物顯示了優良的藥代動力學性質,較低的清除率,較高的口服生物利用度。
Claims (14)
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽,X1選自CH。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽,各R3獨立地選自氫。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽,R5選自氫。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽,R6選自-CH2CD3、-CH2CH3和-NHCD3。
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