JP2023522195A - 炎症性疾患の治療のための置換ピリジン - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ３は、本願明細書において定義されるとおりである）の構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される同位体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、若しくは塩は、ＴＹＫ２に作用して、シグナル伝達阻害を引き起こすことにより、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、及び／又はＩＦＮαの調節において有用であり、また、その化合物を含有する医薬組成物、並びにそれらの使用及び調製の方法に関する。【化１】TIFF2023522195000228.tif30127

Description

本発明は、全般的にはＴＹＫ２に作用することによりシグナル伝達阻害を引き起こす、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、及び／又はＩＦＮαの調節に有用な化合物、並びにそれらを含有する医薬組成物、並びにそれらの使用方法及び調製方法に関する。
ヤヌスキナーゼ（又はＪＡＫ）は、４つの異なるサブタイプ、すなわちＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びチロシンキナーゼ２（tyrosine kinase 2、ＴＹＫ２）からなる細胞内非受容体チロシンキナーゼファミリーである。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴＹＫ２は遍在的に発現され、ＪＡＫ３の発現は白血球に限定される。サイトカインは、広範囲の生物学的機能を媒介し、免疫細胞及び他の器官系からの細胞の、生存、増殖、分化、及び機能を調節することによって、免疫及び炎症における中心的役割を果たす。ＪＡＫは、様々なサイトカイン受容体（インターロイキン、インターフェロン、及び血液タンパク質）に結合し、チロシンリン酸化をもたらし、それによってＳＴＡＴ（signal transducers and activators of transcription、シグナル伝達兼転写活性化因子）タンパク質の活性化、及び最終的には特定の遺伝子の転写活性化につながるものである。したがって、ＪＡＫは、様々なサイトカインに対する免疫反応及び炎症反応の調節に重要な役割を果たす。
ＪＡＫタンパク質は、比較的大きく（１２０～１４０ｋＤａ）、Ｊａｎｕｓ Ｈｏｍｏｌｏｇｙ領域１～７（ＪＨ１～７）と名付けられた、７つの別個の領域を特徴とする限定された構造を有する。サイトカイン受容体は、典型的にはヘテロ二量体として機能し、結果として、２つ以上のタイプのＪＡＫキナーゼが、サイトカイン受容体複合体に会合する場合が多い。
ＪＡＫ１は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮα）、ＩＩ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮγ）、ＩＬ－２サイトカイン受容体複合体、及びＩＬ－６サイトカイン受容体複合体と会合する。ＪＡＫ１ノックアウトマウスは、ＬＩＰ受容体シグナル伝達の欠陥から、周産期に死亡する。
ＪＡＫ２は、一本鎖（例えば、ＥＰＯ）、ＩＬ－３、及びインターフェロンγサイトカイン受容体ファミリーと会合する。ＪＡＫ２ノックアウトマウスは、貧血症により死亡するが、ＪＡＫ２（例えば、ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ）におけるキナーゼ活性化変異は、骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disorder、ＭＰＤ）に関連している。完全なＪＡＫ２阻害は、血小板減少症をもたらす。
ＪＡＫ３は、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、及びＩＬ－２１サイトカイン受容体複合体に存在するサイトカイン受容体コモンγ鎖とのみ会合する。ＪＡＫ３は、リンパ球細胞の発達及び増殖にとって重要である。ＪＡＫ３の突然変異は、重度の複合免疫不全（severe combined immunodeficiency、ＳＣＩＤ）をもたらす。ＪＡＫ３及びＪＡＫ３媒介経路は、免疫抑制適応症（例えば、移植拒絶反応及び関節リウマチ）に関して、標的とされてきた。
ＴＹＫ２は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮα）、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、及びＩＬ－２３サイトカイン受容体複合体、特にＩＬ１２、ＩＬ２３、及びＩＦＮαサイトカイン受容体複合体と会合する。ＴＹＫ２欠損ヒトに由来する一次細胞は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、及びＩＬ－２３シグナル伝達において欠陥がある。ＴＹＫ２－／－マウスは、実験的関節炎に対する耐性があり、少量のＩＦＮ－αには応答せず、炎症性の負荷に対して異常な応答を示す。ＴＹＫ２は、感染症に対する免疫、並びに自己免疫性及び炎症性疾患において重要な役割を果たす。更に、ＴＹＫ２活性化変異体及び融合タンパク質は、白血病疾患を有する患者において検出されており、ＴＹＫ２が強力な発がん遺伝子であることを示唆している。腫瘍免疫監視機構は、がんそのものを特定及びその後排除し、したがって、そうしなければ癌原遺伝子又は腫瘍抑制遺伝子を標的としたであろう自発性細胞変異を妨げる免疫系の能力である。ＴＹＫ２は、腫瘍監視機構及び発がんに関連している。（Ｌｅｉｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ，「Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ２－ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｔ ｏｆ ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ ｂｏｎａ ｆｉｄｅ ｏｎｃｏｇｅｎｅ」，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ２０１７，８９，２０９－２１８を参照）。
治療標的としてのＪＡＫが、これまでに検討及び検証されてきた。承認されたＪＡＫ阻害剤薬物としては、以下のものが挙げられる。
ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標））は、真性多血症（polycythemia vera、ＰＶ）、リスクが中程度又はハイリスクの骨髄線維症（myelofibrosis、ＭＦ）、及びステロイド難治性の急性移植片対宿主病（graft-versus-host disease、ＧＶＨＤ）の治療のために適応された、ＪＡＫ１／２二重阻害剤である。
バリシチニブ（Ｏｌｕｍｉａｎｔ（登録商標））は、関節リウマチ（rheumatoid arthritis、ＲＡ）、アトピー性皮膚炎、及び全身性エリテマトーデスの治療のためのＪＡＫ１／２二重阻害剤である。
トファシチニブ（Ｘｅｌｊａｎｚ（登録商標））は、中程度から重度の関節リウマチ（rheumatoid arthritis、ＲＡ）、乾癬性関節炎、及び潰瘍性大腸炎の治療のための汎ＪＡＫ阻害剤である。
ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））は、中程度から重度の活動性クローン病、中程度から重度の活動性潰瘍性大腸炎、中程度又は重度の乾癬及び活動性乾癬性関節炎の治療のために、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３サイトカインのｐ４０サブユニットを標的とする、ヒトＩｇＧ１κモノクローナル抗体である。
これらの薬剤の副作用は、非常に深刻であり、感染症（肺炎、帯状疱疹、ＵＴＩ、結核、カンジダ症、ニューモシスチス症、細菌感染症、ウイルス感染症、及び他の感染症）、悪性腫瘍（リンパ腫）、及び血栓症（深部静脈血栓症（deep venous thrombosis、ＤＶＴ）、肺塞栓症（pulmonary embolism、ＰＥ）、動脈血栓症）を挙げることができる。
ＴＹＫ２の阻害が、インターロイキン－１２（ＩＬ１２）、インターロイキン－２３（ＩＬ２３）、及びＩ型インターフェロン（ＩＦＮα）を調節することができるが、他のサイトカインには影響を及ぼさず、副作用を最小限に抑えることができることが、研究によって示されてきた。したがって、選択的なＴＹＫ２の阻害は、他のＪＡＫファミリーサブタイプの副作用を最小限に抑えながら、ＩＦＮα、ＩＬ１２、及びＩＬ２３の調節に関連する疾患を治療するための、治療戦略としての潜在力を有する。注目すべきことには、低分子ＴＹＫ２阻害剤は、治療用途では、これまでに承認されていない。したがって、選択的ＴＹＫ２の阻害剤に対する需要が存在する。
本明細書には、ＴＹＫ２に作用することによって、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、及び／又はＩＦＮαを調節する化合物と、それらの化合物を用いて、１２、ＩＬ－２３、及び／又はＩＦＮαの濃度によって影響を受ける、疾患、状態、症候群などを治療するための方法と、が記載される。これらの因子の調節は、異常な状態、特に自己免疫異常（例えば、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス（Systemic lupus erythematosus、ＳＬＥ）、円形脱毛症、白斑症、及び化膿性汗腺炎、ただしこれらに限定されない）に関連する１つ以上の生物学的経路を、再均衡させ又は調節するための方法を提供し得る。本明細書には、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、及び／又はＩＦＮαの調節に関連する状態の治療に有用な、本発明による少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物も記載される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物の調製方法もまた記載される。
一実施形態では、式（Ｉ）：
Figure 2023522195000002
（式中、
Ａは、Ｎ又はＣＲ２ｃであり、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキルであり、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４フルオロアルキルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ２ｂは、０～２個のＲ’で置換され、
Ｒ２ｃは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ３は、０～２個のＲ’で置換され、
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－炭素環、－（ＣＨ２）ｍ－複素環、－（ＣＨ２）ｍ－アリール、又は－（ＣＨ２）ｍ－ヘテロアリールであり、
Ｒ７は、Ｃ１～４アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ１～４アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＣ１～４アルキル、
－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）（Ｃ１～４アルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－炭素環、－（ＣＨ２）ｎ－複素環、－（ＣＨ２）ｍ－アリール、－（ＣＨ２）ｍ－ヘテロアリール、又はハロシクロアルキルであり、Ｒ７は、０～２個のＲ’で置換され、
Ｒ’は、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、炭素環、－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－（ＣＨ２）ｑ－炭素環、又は－（ＣＨ２）ｑ－複素環であり、
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、炭素環、又は複素環であり、
ｍは、０～２であり、
ｎは、０～２であり、
ｑは、０～４である）の構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
別の一実施形態では、表１に列挙される構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩が提供される。
別の一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩と、医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む、組成物が提供される。
別の一実施形態では、薬物の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体の使用が提供される。
別の一実施形態では、チロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）活性を阻害するための方法であって、ＴＹＫを、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体と接触させることを含む方法が提供される。
別の一実施形態では、対象におけるチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）活性を阻害するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体を対象に投与することを含む方法が提供される。
別の一実施形態では、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、及び／又はＩＦＮαを調節する方法であって、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、及び／又はＩＦＮαを、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体と接触させることを含む方法が提供される。
別の一実施形態では、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円形脱毛症、白斑症、又は化膿性汗腺炎に罹っている対象を治療するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体を、対象に投与することを含む方法が提供される。
別の一実施形態では、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円形脱毛症、白斑症、又は化膿性汗腺炎を治療するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体を、対象に投与することを含む方法が提供される。
本発明は、ピリジン化合物と、それらを含有する医薬組成物と、ＴＹＫ２、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、及び／又はＩＦＮαの調節に関連する、疾患状態、障害、及び状態の治療にそれらを使用する方法と、それらを調製するための方法とに関する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。「低級アルキル」は、１～８個の炭素原子、いくつかの実施形態では１～６個の炭素原子、いくつかの実施形態では１～４個の炭素原子、いくつかの実施形態では１～２個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、及びｎ－オクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。分岐鎖低級アルキル基の例としては、イソプロピル基、イソ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、及び２，２－ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」基は、少なくとも１つの二重結合が２つの炭素原子どうしの間に存在することを除いて、上記で定義された直鎖及び分岐鎖並びに環状のアルキル基を含む。したがって、アルケニル基は、２～約２０個の炭素原子、典型的には２～１２個の炭素、又はいくつかの実施形態では２～８個の炭素原子を有する。例としては、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、ビニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、及びヘキサジエニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
「アルキニル」基は、少なくとも１つの三重結合が２つの炭素原子どうしの間に存在することを除いて、直鎖及び分岐鎖のアルキル基を含む。したがって、アルキニル基は、２～約２０個の炭素原子、典型的には２～１２個の炭素、又はいくつかの実施形態では２～８個の炭素原子を有する。例としては、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、及び－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）などが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」は、二価アルキル基を意味する。直鎖低級アルキレン基の例としては、メチレン（すなわち、－ＣＨ２－）、エチレン（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、及びブチレン（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキレン」は、１つ以上の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、又はＰなど、ただしそれらに限定されない）で置き換えられるアルキレン基である。
「アルコキシ」は、酸素原子（すなわち、－Ｏ－アルキル）によって結合された、上記で定義されたようなアルキルを指す。低級アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「炭素環式」及び「炭素環」という用語は、環の原子が炭素である環構造を示す。炭素環は、単環式又は多環式であり得る。炭素環は、飽和環及び不飽和環の両方を包含する。炭素環は、シクロアルキル基及びアリール基の両方を包含する。いくつかの実施形態では、炭素環は、３～８個の環員を有するが、他の実施形態では、環炭素原子の数は、４、５、６、又は７である。そうではないと具体的に示されない限り、炭素環式環は、最大でＮ個の置換基で置換され得るが、Ｎは、炭素環式環のサイズであり、例えば、アルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、及びハロゲン基で置換され得る。
「シクロアルキル」基は、環構造を形成するアルキル基であり、置換又は非置換であり得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、及びシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環員を有するが、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３～５、３～６、又は３～７の範囲である。シクロアルキル基としては、例えばノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル基、イソカンフェニル基、及びカレニル基（ただしこれらに限定されない）などの多環式シクロアルキル基、及び例えばデカリニル（ただしこれらに限定されない）などの縮合環が更に挙げられる。シクロアルキル基はまた、上記で定義されたような直鎖又は分岐鎖アルキル基で置換されている環を含む。代表的な置換シクロアルキル基は、一置換又は二置換以上の、例えば、２，２－二置換、２，３－二置換、２，４－二置換、２，５－二置換、又は２，６－二置換（ただしこれらに限定されない）のシクロヘキシル基、又は、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、及びハロゲン基で置換され得る、一置換、二置換、若しくは三置換ノルボルニル基又はシクロヘプチル基であり得る。
「アリール」基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。したがって、アリール基には、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、フルオレニル基、フェナントレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリセニル基、ビフェニレニル基、アントラセニル基、及びナフチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、基の環部分に６～１４個の炭素を含有する。「アリール」及び「アリール基」という用語は、縮合環を含むが、少なくとも１つの環（ただし必ずしも全ての環でなくてもよい）が、縮合芳香族－脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）などの芳香族である。
「炭素環アルキル」は、１つ以上の水素原子が炭素環で置き換えられた、上記で定義されたアルキルを指す。炭素環アルキル基の例としては、ベンジルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「複素環」又は「ヘテロシクリル」基としては、３つ以上の環員を含有する芳香族及び非芳香族環化合物（複素環）を含み、その環員うちの１つ以上は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、又はＰなど（ただしそれらに限定されない）のヘテロ原子であるというものが挙げられる。本明細書で定義されるような複素環基は、ヘテロアリール基、又は少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む部分的又は完全飽和環状基であり得る。いくつかの実施形態では、複素環基は、３～２０個の環員を含むが、他のそのような基は、３～１５個の環員を有する。少なくとも１つの環は、ヘテロ原子を含むが、多環式系中の全ての環が、ヘテロ原子を含有する必要はない。例えば、ジオキソラニル環系及びベンズジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）は、両方とも、本明細書の意味の範囲内の複素環基である。Ｃ２複素環として示される複素環基は、２個の炭素原子と３個のヘテロ原子とを有する５員環、２個の炭素原子と４個のヘテロ原子とを有する６員環などを含み得る。同様に、Ｃ４複素環は、１個のヘテロ原子を有する５員環、２個のヘテロ原子を有する６員環などであり得る。炭素原子の数とヘテロ原子の数とを足すと、環原子の総数に等しくなる。飽和複素環式環は、不飽和炭素原子を含有しない複素環式環を指す。
「ヘテロアリール」基は、５個以上の環員を含有する芳香族環化合物であり、そのうちの１つ以上は、Ｎ、Ｏ、及びＳなど（ただしそれらに限定されない）のヘテロ原子である。Ｃ２－ヘテロアリールとして指定されたヘテロアリール基は、２個の炭素原子と３個のヘテロ原子とを有する５員環、２個の炭素原子と４個のヘテロ原子とを有する６員環などであり得る。同様に、Ｃ４－ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する５員環、２個のヘテロ原子を有する６員環などであり得る。炭素原子の数とヘテロ原子の数とを足すと、環原子の総数に等しくなる。ヘテロアリール基には、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、アザベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、キノキサリニル基、及びキナゾリニル基などの基が含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリール基」という用語は、必ずしも全ての環ではないが、少なくとも１つの環が、芳香族である、例えば、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、及び２，３－ジヒドロインドリルである、縮合環化合物を含む。
「複素環式アルキル」は、複素環で置換された１つ以上の水素原子を有する、上記で定義されたアルキルを指す。複素環アルキル基の例には、モルホリノエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲンで置換されている、上記で定義されたアルキルを指す。低級ハロアルキル基の例としては、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３などが挙げられるが、それらに限定されない。
「ハロアルコキシ」は、１つ以上の水素原子がハロゲンで置換されている、上記で定義されたアルコキシを指す。低級ハロアルコキシ基の例としては、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３などが挙げられるが、それらに限定されない。
「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上の水素原子が－ＯＨで置換されている、上記で定義されたアルキルを指す。低級ヒドロキシアルキル基の例としては、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「任意選択的に置換された」という用語は、０、１、又はそれ以上の置換基、例えば０～２５個、０～２０個、０～１０個、又は０～５個の置換基を有する基（例えば、アルキル、炭素環、又は複素環）を指す。置換基としては、－ＯＲｘ、－ＮＲｘＲｙ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＯＲｘ、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、炭素環、複素環、炭素環アルキル、又は複素環アルキルが挙げられるが、それらに限定されず、なお、上式中、各Ｒｘ及びＲｙは、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、炭素環、若しくは複素環であるか、又はＲｘ及びＲｙは、それらが結合する原子とともに、３～８員炭素環、若しくは複素環を形成する。
本明細書には、式（Ｉ）：
Figure 2023522195000003
（式中、
Ａは、Ｎ又はＣＲ２ｃであり、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキルであり、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４フルオロアルキルであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ２ｂは、０～２個のＲ’で置換され、
Ｒ２ｃは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ３は、０～２個のＲ’で置換され、
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－炭素環、－（ＣＨ２）ｍ－複素環、－（ＣＨ２）ｍ－アリール、又は－（ＣＨ２）ｍ－ヘテロアリールであり、
Ｒ７は、Ｃ１～４アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ１～４アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＣ１～４アルキル、
－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）（Ｃ１～４アルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－炭素環、－（ＣＨ２）ｎ－複素環、－（ＣＨ２）ｍ－アリール、－（ＣＨ２）ｍ－ヘテロアリール、又はハロシクロアルキルであり、Ｒ７は、０～２個のＲ’で置換され、
Ｒ’は、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、炭素環、－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－（ＣＨ２）ｑ－炭素環、又は－（ＣＨ２）ｑ－複素環であり、
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、炭素環、又は複素環であり、
ｍは、０～２であり、
ｎは、０～２であり、
ｑは、０～４である）の構造を有する化合物が記載されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１～４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１～４フルオロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２ａは、メチルである。他の実施形態では、Ｒ２ａは、エチルである。他の実施形態では、Ｒ２ａは、ジフルオロメチルである。他の実施形態では、Ｒ２ａは、トリフルオロメチルである。他の実施形態では、Ｒ２ａは、フルオロエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＯＭｅである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６である。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２である。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＥｔである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２－炭素環、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２－複素環、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２－アリール、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２－ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、ハロ又はＣ１～６アルキルで置換された、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２－炭素環、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２－複素環、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２－アリール、又は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２－ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｆ又はメチルで置換された、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２－複素環又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２－ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－炭素環である。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－炭素環である。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）－炭素環である。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）２－炭素環である。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－複素環である。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－複素環である。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）－複素環である。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）２－複素環である。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－アリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、１個又は２個のＲ’で置換された－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－フェニルである。
他の実施形態では、Ｒ２ｂは、１個のＲ’で置換された－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－フェニルである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、２個のＲ’で置換された－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－フェニルである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）－アリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、１個又は２個のＲ’で置換された－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）－アリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、１個のＲ’で置換された－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）－アリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、２個のＲ’で置換された、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）－アリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）２－アリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、１個又は２個のＲ’で置換された－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、１個のＲ’で置換された－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、２個のＲ’で置換された－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）－ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）２－ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、０～２個のＲ’で置換された、５員又は６員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、５員又は６員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、５員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、６員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、０～２個のＲ’で置換された、５員又は６員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、メチルで置換された、５員又は６員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、メチルで置換された、５員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、メチルで置換された、６員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、０～２個のＲ’で置換された、５員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、０～２個のＲ’で置換された、６員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、１個のＲ’で置換された、５員又は６員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、１個のＲ’で置換された、５員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、１個のＲ’で置換された、６員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、２個のＲ’で置換された、５員又は６員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、２個のＲ’で置換された、５員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ｂは、２個のＲ’で置換された、６員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ハロである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｆである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、－ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１～４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｅｔである。
他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１～４アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＭｅである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＥｔである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２～４アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ３は、ＯＭｅである。他の実施形態では、Ｒ３は、ＯＥｔである。他の実施形態では、Ｒ３は、炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、１個又は２個のＲ’で置換された、炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ’で置換された、炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、２個のＲ’で置換された、炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、１個又は２個のＲ’で置換された、アリール、又はヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ’で置換された、アリール、又はヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、２個のＲ’で置換された、アリール、又はヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、炭素環である。他の実施形態では、Ｒ３は、１個又は２個のＲ’で置換された炭素環である。他の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ’で置換された炭素環である。他の実施形態では、Ｒ３は、複素環である。他の実施形態では、Ｒ３は、１個又は２個のＲ’で置換された複素環である。他の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ’で置換された複素環である。他の実施形態では、Ｒ３は、アリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、１個又は２個のＲ’で置換されたアリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ’で置換されたアリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、フェニルである。他の実施形態では、Ｒ３は、１個又は２個のＲ’で置換されたフェニルである。他の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ’で置換されたフェニルである。他の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、１個又は２個のＲ’で置換されたヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ’で置換されたヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、ピリジルである。他の実施形態では、Ｒ３は、１個又は２個のＲ’で置換されたピリジルである。他の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ’で置換されたピリジルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－（ＣＨ２）ｎ－炭素環、－（ＣＨ２）ｎ－複素環、－（ＣＨ２）ｍ－アリール、又は－（ＣＨ２）ｍ－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、１個又は２個のＲ’で置換された、－（ＣＨ２）ｎ－炭素環、－（ＣＨ２）ｎ－複素環、－（ＣＨ２）ｍ－アリール、又は－（ＣＨ２）ｍ－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、１個のＲ’で置換された、－（ＣＨ２）ｎ－炭素環、－（ＣＨ２）ｎ－複素環、－（ＣＨ２）ｍ－アリール、又は－（ＣＨ２）ｍ－ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～４アルキル、又は炭素環である。他の実施形態では、Ｒ７は、１個又は２個のＲ’で置換された、Ｃ１～４アルキル、又は炭素環である。他の実施形態では、Ｒ７は、１個のＲ’で置換された、Ｃ１～４アルキル、又は炭素環である。他の実施形態では、Ｒ７は、炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ７は、１個又は２個のＲ’で置換された、炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ７は、１個のＲ’で置換された、炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅである。
他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｅｔである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－ハロシクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＯＨである。
他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ１～４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＣ１～４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－ＯＣ１～４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＯＣ１～４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＯＭｅである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＭｅである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－ＯＭｅである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＯＭｅである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＣ１～４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＣ１～４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－ＮＨＣ１～４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＮＨＣ１～４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＭｅである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＭｅである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－ＮＨＭｅである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＮＨＭｅである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）（Ｃ１～４アルキル）である。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）（Ｃ１～４アルキル）である。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）（Ｃ１～４アルキル）である。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）（Ｃ１～４アルキル）である。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＮＭｅ２である。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＭｅ２である。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－ＮＭｅ２である。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＮＭｅ２である。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－炭素環である。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－炭素環である。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－炭素環である。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２２－炭素環である。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－複素環である。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－複素環である。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－複素環である。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－複素環である。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－アリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－アリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－アリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－アリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ヘテロアリールである。
他の実施形態では、Ｒ７は、１個又は２個のＲ’で置換されている。他の実施形態では、Ｒ７は、置換されていない。他の実施形態では、Ｒ７は、１個のＲ’で置換されている。他の実施形態では、Ｒ７は、２個のＲ’で置換されている。他の実施形態では、ｍは、０、１、又は２である。他の実施形態では、ｍは、０である。他の実施形態では、ｍは、１である。他の実施形態では、ｍは、２である。他の実施形態では、ｎは、０、１、又は２である。他の実施形態では、ｎは、０である。他の実施形態では、ｎは、１である。他の実施形態では、ｎは、２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、ハロである。他の実施形態では、Ｒ’は、Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ’は、Ｆである。他の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ’は、Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ’は、Ｅｔである。他の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１～６アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ’は、－ＯＭｅである。他の実施形態では、Ｒ’は、－ＯＥｔである。他の実施形態では、Ｒ’は、－ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ’は、－ＮＯ２である。他の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１～６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ’は、ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１～６ヒドロキシアルキルである。他の実施形態では、Ｒ’は、ＣＨ２ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１～６アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ’は、ＯＭｅである。他の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ’は、ＯＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ’は、アルコキシアルキルである。他の実施形態では、Ｒ’は、ＣＨ２ＯＭｅである。他の実施形態では、Ｒ’は、炭素環である。他の実施形態では、Ｒ’は、複素環である。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ）２である。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨＭｅである。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＭｅ２である。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－炭素環である。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－複素環である。
他の実施形態では、Ｒ’は、－Ｎ（Ｒ）２である。他の実施形態では、Ｒ’は、－ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ’は、－ＮＭｅ２である。他の実施形態では、Ｒ’は、－ＮＨＭｅである。他の実施形態では、Ｒ’は、－ＮＨ－炭素環である。他の実施形態では、Ｒ’は、－ＮＨ－複素環である。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）Ｒである。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）Ｈである。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）－炭素環である。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）－複素環である。他の実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。他の実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｈである。他の実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）－炭素環である。他の実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）－複素環である。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）ＯＭｅである。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－炭素環である。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－複素環である。他の実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。他の実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）ＯＭｅである。他の実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－炭素環である。他の実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－複素環である。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２である。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅである。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－炭素環である。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－複素環である。他の実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。他の実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２である。他の実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅである。他の実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－炭素環である。他の実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－複素環である。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒである。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅである。
他の実施形態では、Ｒ’は、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒである。他の実施形態では、Ｒ’は、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。他の実施形態では、Ｒ’は、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｓ（Ｏ）２Ｈである。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである。
他の実施形態では、Ｒ’は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。他の実施形態では、Ｒ’は、－Ｓ（Ｏ）２Ｈである。他の実施形態では、Ｒ’は、－Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、炭素環である。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）ｑ－複素環である。他の実施形態では、Ｒ’は、複素環である。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）－複素環である。他の実施形態では、Ｒ’は、－（ＣＨ２）２－複素環である。
一実施形態では、Ｒ’は、以下で定義されるような、Ｒ８又はＲ９である。すなわち、Ｒ８及びＲ９は、Ｒ’の実施形態である。
一実施形態では、式（ＩＩ）：
Figure 2023522195000004
（式中、
Ａは、Ｎ又はＣＲ２ｃであり、
環Ｘは、５員又は６員ヘテロアリールであり、
環Ｙは、ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキルであり、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４フルオロアルキルであり、
Ｒ２ｃは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒ８は、出現ごとに独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又は炭素環であり、
Ｒ９は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－ＮＲａＣ（Ｏ）－Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ９は、０～２個のＲ”で置換され、
Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｒｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ１１ａ、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ２Ｒ１１ａ、－ＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ（＝ＮＨ）Ｒ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、炭素環、複素環、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ１０は、０～２個のＲ”で置換され、
Ｒ１１ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、かつ
Ｒ１１ｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それらが結合するＮ原子とともに、任意選択で置換された４員、５員、若しくは６員環を形成し、
Ｒ”は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、炭素環、又は複素環であり、
ｑは、０～４であり、
ｒは、０～２であり、
ｓは、０～２である）の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、若しくは塩が提供される。
一実施形態では、式（ＩＩ）（式中、環Ｙは、５員又は６員ヘテロアリールである）の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。一実施形態では、環Ｙは、５員ヘテロアリールである。一実施形態では、環Ｙは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、又はチアジアゾリルである。別の一実施形態では、環Ｙはトリアゾリルである。別の一実施形態では、環Ｙは、６員ヘテロアリールである。一実施形態では、環Ｙは、ピリジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルである。
一実施形態では、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキルである）の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。一実施形態では、Ｒ１は、メチルである。別の一実施形態では、Ｒ１は、エチルである。別の一実施形態では、Ｒ１は、プロピル又はブチルである。一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３～６シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。別の一実施形態では、Ｒ１は、シクロブチルである。別の一実施形態では、Ｒ１は、シクロペンチルである。別の一実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシルである。別の一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４ヒドロキシアルキルである。別の一実施形態では、Ｒ１は、アルコキシアルキルである。
別の一実施形態では、式（ＩＩ）（式中、Ｒ２ａは、Ｈである）の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。別の一実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１～４アルキルである。別の一実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１～４フルオロアルキルである。更なる一実施形態では、Ｒ２ａは、メチルである。別の一実施形態では、Ｒ２ａは、エチルである。一実施形態では、Ｒ２ａは、ジフルオロメチルである。別の一実施形態では、Ｒ２ａは、トリフルオロメチルである。別の一実施形態では、Ｒ２ａは、フルオロエチルである。
別の一実施形態では、式（ＩＩ）（式中、ｒは、０である）の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。別の一実施形態では、ｒは、１である。別の一実施形態では、ｒは、２である。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）：
Figure 2023522195000005

（式中、
環Ｘは、５員又は６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、エチル又はシクロプロピルであり、
Ｒ２ｃは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒ８は、出現ごとに独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又は炭素環であり、
Ｒ９は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－ＮＲａＣ（Ｏ）－Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ９は、０～２個のＲ”で置換され、
Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｒｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ１１ａ、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ２Ｒ１１ａ、－ＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ（＝ＮＨ）Ｒ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、炭素環、複素環、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ１０は、０～２個のＲ”で置換され、
Ｒ１１ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、かつ
Ｒ１１ｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それらが結合するＮ原子とともに、任意選択で置換された４員、５員、若しくは６員環を形成し、
Ｒ”は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、炭素環、又は複素環であり、
ｑは、０～４であり、
ｒは、０～２であり、
ｓは、０～２である）の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
一実施形態では、式（ＩＩＩ－ｉ）：
Figure 2023522195000006
（式中、
環Ｘは、５員又は６員ヘテロアリールであり、
Ｒ２ｃは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒ８は、出現ごとに独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又は炭素環であり、
Ｒ９は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－ＮＲａＣ（Ｏ）－Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ９は、０～２個のＲ”で置換され、
Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｒｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ１１ａ、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ２Ｒ１１ａ、－ＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ（＝ＮＨ）Ｒ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、炭素環、複素環、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ１０は、０～２個のＲ”で置換され、
Ｒ１１ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、かつ
Ｒ１１ｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それらが結合するＮ原子とともに、任意選択で置換された４員、５員、若しくは６員環を形成し、
Ｒ”は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、炭素環、又は複素環であり、
ｑは、０～４であり、
ｒは、０～２であり、
ｓは、０～２である）の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
一実施形態では、式（ＩＩＩ－ｉｉ）：
Figure 2023522195000007
（式中、
環Ｘは、５員又は６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、エチル又はシクロプロピルであり、
Ｒ２ｃは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒ８は、出現ごとに独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又は炭素環であり、
Ｒ９は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－ＮＲａＣ（Ｏ）－Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ９は、０～２個のＲ”で置換され、
Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｒｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ１１ａ、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ２Ｒ１１ａ、－ＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ（＝ＮＨ）Ｒ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、炭素環、複素環、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ１０は、０～２個のＲ”で置換され、
Ｒ１１ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、かつ
Ｒ１１ｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それらが結合するＮ原子とともに、任意選択で置換された４員、５員、若しくは６員環を形成し、
Ｒ”は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、炭素環、又は複素環であり、
ｑは、０～４であり、
ｒは、０～２であり、
ｓは、０～２である）の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
一実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－ｉ）、若しくは（ＩＩＩ－ｉｉ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、環Ｘは、５員ヘテロアリールである。別の一実施形態では、環Ｘは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、又はチアジアゾリルである。別の一実施形態では、環Ｘは、ピラゾリル又はイミダゾリルである。別の一実施形態では、環Ｘは、ピラゾリルである。別の一実施形態では、環Ｘは、６員ヘテロアリールである。一実施形態では、環Ｘは、ピリジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルである。
一実施形態では、式（ＩＶ）：
Figure 2023522195000008
（式中、
Ｒ１は、エチル又はシクロプロピルであり、
Ｒ２ｃは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又は炭素環であり、
Ｒ９は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－ＮＲａＣ（Ｏ）－Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ９は、０～２個のＲ”で置換され、
Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｒｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ１１ａ、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ２Ｒ１１ａ、－ＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ（＝ＮＨ）Ｒ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、炭素環、複素環、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ１０は、０～２個のＲ”で置換され、
Ｒ１１ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、かつ
Ｒ１１ｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それらが結合するＮ原子とともに、任意選択で置換された４員、５員、若しくは６員環を形成し、
Ｒ”は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、炭素環、又は複素環であり、かつ
ｑは、０～４である）の構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
別の一実施形態では、式（ＩＶ－ｉ）：
Figure 2023522195000009
（式中、
Ｒ２ｃは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又は炭素環であり、
Ｒ９は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－ＮＲａＣ（Ｏ）－Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ９は、０～２個のＲ”で置換され、
Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｒｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ１１ａ、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ２Ｒ１１ａ、－ＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ（＝ＮＨ）Ｒ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、炭素環、複素環、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ１０は、０～２個のＲ”で置換され、
Ｒ１１ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、かつ
Ｒ１１ｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それらが結合するＮ原子とともに、任意選択で置換された４員、５員、若しくは６員環を形成し、
Ｒ”は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、炭素環、又は複素環であり、かつ
ｑは、０～４である）の構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
別の一実施形態では、式（ＩＶ－ｉｉ）：
Figure 2023522195000010
（式中、
Ｒ２ｃは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又は炭素環であり、
Ｒ９は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－ＮＲａＣ（Ｏ）－Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ９は、０～２個のＲ”で置換され、
Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｒｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ１１ａ、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ２Ｒ１１ａ、－ＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ（＝ＮＨ）Ｒ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、炭素環、複素環、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ１０は、０～２個のＲ”で置換され、
Ｒ１１ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、かつ
Ｒ１１ｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それらが結合するＮ原子とともに、任意選択で置換された４員、５員、若しくは６員環を形成し、
Ｒ”は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、炭素環、又は複素環であり、かつ
ｑは、０～４である）の構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
一実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－ｉ）、（ＩＩＩ－ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－ｉ）、又は（ＩＶ－ｉｉ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ２ｃは、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ハロである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｆである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、－ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１～４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、メチルである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、エチルである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１～４アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、－ＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、－ＯＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１～４ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、－ＣＦ３である。
一実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－ｉ）、（ＩＩＩ－ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－ｉ）、又は（ＩＶ－ｉｉ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ８は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又は炭素環である。一実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１～６アルキルである。一実施形態では、Ｒ８は、メチルである。別の一実施形態では、Ｒ８は、アルコキシアルキルである。
一実施形態では、式（Ｖ）：
Figure 2023522195000011
（式中、
Ａは、Ｎ又はＣＲ２ｃであり、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキルであり、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４フルオロアルキルであり、
Ｒ２ｃは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒ８は、出現ごとに独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又は炭素環であり、
Ｒ９は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－ＮＲａＣ（Ｏ）－Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ９は、０～２個のＲ”で置換され、
Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｒｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ１１ａ、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ２Ｒ１１ａ、－ＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ（＝ＮＨ）Ｒ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、炭素環、複素環、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ１０は、０～２個のＲ”で置換され、
Ｒ１１ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、かつ
Ｒ１１ｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それらが結合するＮ原子とともに、任意選択で置換された４員、５員、若しくは６員環を形成し、
Ｒ”は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、炭素環、又は複素環であり、かつ
ｑは、０～４であり、
Ｒ９がＨである場合に、Ｒ２ｃは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルキルである）の構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
一実施形態では、式（ＶＩ）：
Figure 2023522195000012
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ２ｃは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒ８は、出現ごとに独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又は炭素環であり、
Ｒ９は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－ＮＲａＣ（Ｏ）－Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ９は、０～２個のＲ”で置換され、
Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｒｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ１１ａ、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ２Ｒ１１ａ、－ＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ（＝ＮＨ）Ｒ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、炭素環、複素環、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ１０は、０～２個のＲ”で置換され、
Ｒ１１ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、かつ
Ｒ１１ｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それらが結合するＮ原子とともに、任意選択で置換された４員、５員、若しくは６員環を形成し、
Ｒ”は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、炭素環、又は複素環であり、かつ
ｑは、０～４であり、
Ｒ９がＨである場合に、Ｒ２ｃは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルキルである）の構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
一実施形態では、式（ＶＩ－Ａ）：
Figure 2023522195000013
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ２ｃは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、かつ
Ｒ８は、出現ごとに独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又は炭素環である）の構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
一実施形態では、式（ＶＩ－Ａ－ｉ）：
Figure 2023522195000014
（式中、
Ｒ２ｃは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、かつ
Ｒ８は、出現ごとに独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又は炭素環である）の構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
一実施形態では、式（ＶＩ－Ａ－ｉｉ）：
Figure 2023522195000015
（式中、
Ｒ２ｃは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、かつ
Ｒ８は、出現ごとに独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又は炭素環である）の構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
一実施形態では、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ａ－ｉ）、若しくは（ＶＩ－Ａ－ｉｉ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ２ｃは、Ｒ２ｃは、ハロである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｆである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、－ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１～４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、メチルである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、エチルである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１～４アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、－ＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、－ＯＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１～４ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、－ＣＦ３である。
一実施形態では、式（ＶＩ－Ｂ）：
Figure 2023522195000016
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ８は、出現ごとに独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又は炭素環であり、
Ｒ９は、出現ごとに独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－ＮＲａＣ（Ｏ）－Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ９は、０～２個のＲ”で置換され、
Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｒｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ１１ａ、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ２Ｒ１１ａ、－ＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ（＝ＮＨ）Ｒ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、炭素環、複素環、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ１０は、０～２個のＲ”で置換され、
Ｒ１１ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、かつ
Ｒ１１ｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それらが結合するＮ原子とともに、任意選択で置換された４員、５員、若しくは６員環を形成し、
Ｒ”は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、炭素環、又は複素環であり、かつ
ｑは、０～４である）の構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
一実施形態では、式（ＶＩ－Ｂ－ｉ）：
Figure 2023522195000017
（式中、
Ｒ８は、出現ごとに独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又は炭素環であり、
Ｒ９は、出現ごとに独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－ＮＲａＣ（Ｏ）－Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ９は、０～２個のＲ”で置換され、
Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｒｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ１１ａ、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ２Ｒ１１ａ、－ＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ（＝ＮＨ）Ｒ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、炭素環、複素環、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ１０は、０～２個のＲ”で置換され、
Ｒ１１ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、かつ
Ｒ１１ｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それらが結合するＮ原子とともに、任意選択で置換された４員、５員、若しくは６員環を形成し、
Ｒ”は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、炭素環、又は複素環であり、かつ
ｑは、０～４である）の構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
一実施形態では、式（ＶＩ－Ｂ－ｉｉ）：
Figure 2023522195000018
（式中、
Ｒ８は、出現ごとに独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又は炭素環であり、
Ｒ９は、出現ごとに独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－ＮＲａＣ（Ｏ）－Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ９は、０～２個のＲ”で置換され、
Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｒｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ１１ａ、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ２Ｒ１１ａ、－ＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ（＝ＮＨ）Ｒ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、炭素環、複素環、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ１０は、０～２個のＲ”で置換され、
Ｒ１１ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、かつ
Ｒ１１ｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それらが結合するＮ原子とともに、任意選択で置換された４員、５員、若しくは６員環を形成し、
Ｒ”は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、炭素環、又は複素環であり、かつ
ｑは、０～４である）の構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
一実施形態では、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ａ－ｉ）、（ＶＩ－Ａ－ｉｉ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩ－Ｂ－ｉ）、若しくは（ＶＩ－Ｂ－ｉｉ）のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ８は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又は炭素環である。一実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１～６アルキルである。一実施形態では、Ｒ８は、メチルである。別の一実施形態では、Ｒ８は、アルコキシアルキルである。
一実施形態では、以下の表１に列挙された化合物の構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
Figure 2023522195000019
Figure 2023522195000020
Figure 2023522195000021
Figure 2023522195000022
Figure 2023522195000023
Figure 2023522195000024
Figure 2023522195000025
Figure 2023522195000026
Figure 2023522195000027
Figure 2023522195000028
Figure 2023522195000029
Figure 2023522195000030
Figure 2023522195000031
Figure 2023522195000032
Figure 2023522195000033
Figure 2023522195000034
Figure 2023522195000035
Figure 2023522195000036
Figure 2023522195000037
Figure 2023522195000038
Figure 2023522195000039
Figure 2023522195000040
Figure 2023522195000041
Figure 2023522195000042
Figure 2023522195000043
Figure 2023522195000044
Figure 2023522195000045
Figure 2023522195000046
Figure 2023522195000047
Figure 2023522195000048
Figure 2023522195000049
Figure 2023522195000050
Figure 2023522195000051
Figure 2023522195000052
Figure 2023522195000053
Figure 2023522195000054
Figure 2023522195000055
Figure 2023522195000056
Figure 2023522195000057
Figure 2023522195000058
Figure 2023522195000059
Figure 2023522195000060
Figure 2023522195000061
Figure 2023522195000062
Figure 2023522195000063
Figure 2023522195000064
Figure 2023522195000065
Figure 2023522195000066
Figure 2023522195000067
Figure 2023522195000068
Figure 2023522195000069
Figure 2023522195000070
Figure 2023522195000071
Figure 2023522195000072
Figure 2023522195000073
Figure 2023522195000074
Figure 2023522195000075
Figure 2023522195000076
Figure 2023522195000077
Figure 2023522195000078
Figure 2023522195000079
Figure 2023522195000080
Figure 2023522195000081
Figure 2023522195000082
Figure 2023522195000083
Figure 2023522195000084
Figure 2023522195000085
Figure 2023522195000086
Figure 2023522195000087
Figure 2023522195000088
Figure 2023522195000089
Figure 2023522195000090
Figure 2023522195000091
Figure 2023522195000092
Figure 2023522195000093
Figure 2023522195000094
Figure 2023522195000095
Figure 2023522195000096
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－ｉ）、（ＩＩＩ－ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－ｉ）、（ＩＶ－ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ａ－ｉ）、（ＶＩ－Ａ－ｉｉ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩ－Ｂ－ｉ）、若しくは（ＶＩ－Ｂ－ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－ｉ）、（ＩＩＩ－ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－ｉ）、（ＩＶ－ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ａ－ｉ）、（ＶＩ－Ａ－ｉｉ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩ－Ｂ－ｉ）、若しくは（ＶＩ－Ｂ－ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物の医薬的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－ｉ）、（ＩＩＩ－ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－ｉ）、（ＩＶ－ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ａ－ｉ）、（ＶＩ－Ａ－ｉｉ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩ－Ｂ－ｉ）、若しくは（ＶＩ－Ｂ－ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物の水和物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－ｉ）、（ＩＩＩ－ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－ｉ）、（ＩＶ－ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ａ－ｉ）、（ＶＩ－Ａ－ｉｉ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩ－Ｂ－ｉ）、若しくは（ＶＩ－Ｂ－ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物の異性体である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－ｉ）、（ＩＩＩ－ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－ｉ）、（ＩＶ－ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ａ－ｉ）、（ＶＩ－Ａ－ｉｉ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩ－Ｂ－ｉ）、若しくは（ＶＩ－Ｂ－ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物のアトロプ異性体である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－ｉ）、（ＩＩＩ－ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－ｉ）、（ＩＶ－ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ａ－ｉ）、（ＶＩ－Ａ－ｉｉ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩ－Ｂ－ｉ）、若しくは（ＶＩ－Ｂ－ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物の互変異性体である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－ｉ）、（ＩＩＩ－ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－ｉ）、（ＩＶ－ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ａ－ｉ）、（ＶＩ－Ａ－ｉｉ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩ－Ｂ－ｉ）、若しくは（ＶＩ－Ｂ－ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物のラセミ体である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－ｉ）、（ＩＩＩ－ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－ｉ）、（ＩＶ－ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ａ－ｉ）、（ＶＩ－Ａ－ｉｉ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩ－Ｂ－ｉ）、若しくは（ＶＩ－Ｂ－ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物の同位体形態である。
更なる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－ｉ）、（ＩＩＩ－ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－ｉ）、（ＩＶ－ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ａ－ｉ）、（ＶＩ－Ａ－ｉｉ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩ－Ｂ－ｉ），若しくは（ＶＩ－Ｂ－ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物、又は医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、疾患を治療する方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物、又はそれらの異性体、立体異性体、互変異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は医薬的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法である。
いくつかの実施形態では、疾患を治療する方法であって、疾患に罹患している患者に、治療有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物、又はそれらの異性体、立体異性体、互変異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はそれらの医薬的に許容される塩を投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、ＴＹＫ２キナーゼ活性の阻害に応答する疾患を治療する方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物、又はそれらの異性体、立体異性体、互変異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はそれらの医薬的に許容される塩を、その疾患に罹患している患者に投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、疾患は炎症性疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応、狼瘡、又は多発性硬化症である。
いくつかの実施形態では、疾患を治療する方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物、又はそれらの異性体、立体異性体、互変異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はそれらの医薬的に許容される塩と、第２の治療薬とを、疾患に罹患している患者に投与することを含む方法である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物、又はそれらの異性体、立体異性体、互変異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はそれらの医薬的に許容される塩と、使用説明書と、を含むキットである。
いくつかの実施形態では、炎症性疾患の治療において使用される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物、若しくはそれらの異性体、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又はそれらの医薬的に許容される塩が提供され、特に、その炎症性疾患は、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応、狼瘡、又は多発性硬化症である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物、若しくはそれらの異性体、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又はそれらの医薬的に許容される塩の、炎症性疾患の治療のための薬物の製造における使用であり、特に、その炎症性疾患は、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応、狼瘡、又は多発性硬化症である。
本明細書には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物も記載されている。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む。
本明細書には、薬物の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体若しくは同位体の使用も記載されている。いくつかの実施形態では、薬物は、喘息の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬物は、炎症性腸疾患の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬物は、クローン病の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬物は、潰瘍性大腸炎の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬物は、関節リウマチの治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬物は乾癬の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬物は、アレルギー性鼻炎の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬物は、アトピー性皮膚炎の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬物は、接触性皮膚炎の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬物は、遅延型過敏反応の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬物は、狼瘡の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬物は、多発性硬化症の治療のためのものである。
本明細書で使用される場合、「異性体」は、特定の立体化学又は異性体形態が具体的に示されていない限り、ある１つの構造体の全てのキラル形態、ジアステレオマー形態、又はラセミ形態を包含する。そのような化合物は、任意の濃縮度で、描写から明らかなように、任意の又は全ての不斉原子で濃縮又は分解された光学異性体であり得る。ラセミ体及びジアステレオマー混合物の両方、並びに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマー又はジアステレオマーのパートナーを実質的に含まないように合成することができ、これらは全て本開示の特定の実施形態の範囲内である。キラル中心の存在から生じる異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる、一対の、重ね合わせられない異性体を含む。純粋な化合物の単一のエナンチオマーは、光学的に活性である（すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させることができ、Ｒ又はＳと呼ばれる）。
「単離された光学異性体」は、同じ式の、対応する光学異性体（複数可）から実質的に精製された化合物を意味する。例えば、単離された異性体は、少なくとも約８０％、少なくとも８０％、又は少なくとも８５％の純度であり得る。他の実施形態では、単離された異性体は、少なくとも９０重量％の純度、少なくとも９８重量％の純度、又は少なくとも９９重量％の純度である。
「実質的にエナンチオマー的又はジアステレオマー的に」純粋であるとは、少なくとも約８０％、より具体的には８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、又は９９．９％を超える、他方のエナンチオマー又はジアステレオマーに対する、１つのエナンチオマーのエナンチオマー又はジアステレオマー濃縮のレベルを意味する。
本明細書で使用される場合、「ラセミ体」及び「ラセミ混合物」という用語は、２つのエナンチオマーの等しい混合物を指す。ラセミ体は、光学的に活性ではない（すなわち、その構成エナンチオマーが互いに相殺するため、いずれの方向にも平面偏光を回転させない）ため、「（±）」とラベル付けされる。
そうではないとことわらない限り、実線でのみ示され、くさび又は破線として示されてはいない化学結合を有する式は、各々可能な異性体、例えば、各エナンチオマー、各ジアステレオマー、及び各メソ化合物と、例えばラセミ又はスケールミック混合物などの異性体の混合物と考えられる。
「水和物」は、水分子と組み合わせて存在する化合物である。その組み合わせは、一水和物又は二水和物などの化学量論量の水を含むか、又はランダムな量で水を含み得る。本明細書で使用されるとき、「水和物」は、固体形態を指す。すなわち、水溶液中の化合物は、水和され得る一方で、その用語が本明細書で使用されるような水和物ではない。
「溶媒和物」は、水以外の溶媒が存在するという点を除き、水和物と同様である。例えば、メタノール又はエタノールは、「アルコール酸」を形成することができ、これは再び化学量論的又は非化学量論的であり得る。本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」は、固体形態を指す。すなわち、溶媒溶液中の化合物は、溶媒和され得るが、その用語が本明細書で使用されるような溶媒和物ではない。
「同位体」は、同じ数の陽子を有するが、異なる数の中性子を有する原子を指し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物の同位体は、化合物内の１個以上の原子が、その原子の同位体によって置き換えられている任意の化合物を含む。例えば、炭素１２（最も一般的な形態の炭素）は、６つの陽子及び６つの中性子を有するが、炭素１３は６つの陽子及び７つの中性子を有し、炭素１４は６つの陽子及び８つの中性子を有する。水素は、２つの安定した同位体、すなわち重水素（１つの陽子及び１つの中性子）及びトリチウム（１つの陽子及び２つの中性子）を有する。フッ素は、いくつかの同位体を有するが、フッ素１９が、最長の寿命を有する。したがって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物の同位体としては、１つ以上の炭素－１２原子が、炭素－１３原子及び／又は炭素－１４原子に置き換えられ、１つ以上の水素原子が、重水素及び／又はトリチウムで置き換えられ、かつ／あるいは１つ以上のフッ素原子が、フッ素－１９によって置き換えられている、式の構造を有する化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
「塩」は、一般に、イオン形態の、対イオンと組み合わせた、例えばカルボン酸又はアミンなどの有機化合物を指す。例えば、それらのアニオン形態の酸とカチオンとの間に形成される塩は、「酸付加塩」と称される。逆に、カチオン性形態の塩基とアニオンとの間に形成された塩は、「塩基付加塩」と称される。
「医薬的に許容される」という用語は、ヒトの消費について承認されており、一般に非毒性である薬剤を指す。例えば、「医薬的に許容される塩」という用語は、非毒性の無機酸若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を指す（例えば、Ｌｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｄｒｕｇｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３３，２０１－２１７，１９８６を参照）（なお、同文献は、参照により本明細書に組み込まれる）。
本開示の化合物の医薬的に許容される塩基付加塩は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及び遷移金属塩などを含む金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、及び亜鉛塩などを含む。医薬的に許容される塩基付加塩としては、塩基性アミンから作製される有機塩が挙げられ、例えば、Ｎ，Ｎ’ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、及びプロカインなどが挙げられる。
医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族酸、脂環式酸、芳香族酸、芳香族脂肪族酸、複素環式酸、カルボン酸、及びスルホン酸クラスの有機酸から選択されてもよく、その例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、馬尿酸、マロン酸、シュウ酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロへキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、βヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、及びガラクツロン酸が挙げられる。
医薬的に許容されない塩は、一般に薬物として有用ではないが、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物の合成中の中間体として、例えば、再結晶化による精製において有用であり得る。
特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩を、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む医薬組成物を提供する。例えば、活性化合物は、通常、担体と混合されるか、又は担体によって希釈されるか、又はアンプル、カプセル、サシェ、紙、若しくは他の容器の形態であり得る担体内に封入される。活性化合物が担体と混合される場合、又は担体が希釈剤として機能する場合、それは、活性化合物のビヒクル、賦形剤、又は媒体として機能する固体、半固体、又は液体材料であり得る。活性化合物は、例えばサシェに含まれる粒状固体担体に吸着され得る。好適な担体のいくつかの例としては、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ひまし油、ピーナツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、ショ糖、デキストリン、炭酸マグネシウム、砂糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、又は、セルロース、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリドの低級アルキルエーテル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、並びにポリビニルピロリドンがある。同様に、担体又は希釈剤は、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの、当該技術分野で既知の任意の持続的放出材料を挙げることができ、これらは単独で又はワックスと混合されて用いることができる。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載の化合物、又はその医薬的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、ホモログ、若しくは塩のうちの１つ以上を含有し、医薬的に許容される担体（他の添加剤を含み得る）とともに製剤された組成物であって、哺乳動物における疾患の治療のための治療レジメンの一部として、政府規制機関の承認を受けて製造又は販売される組成物を指す。医薬組成物が製剤される剤形には、例えば、単位剤形での経口投与用（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ジェルキャップ、又はシロップとして）、局所投与用（例えば、クリーム、ジェル、ローション、又は軟膏として）、静脈内投与用（例えば、微粒子塞栓を含まない滅菌溶液及び静脈内使用に適した溶媒系中）、又は本明細書に記載の任意の他の剤形がある。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）及び米国薬局方：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ３６ ＮＦ ３１）（２０１３年発行）に記載されている。
別の一実施形態では、本明細書に記載の化合物の組成物を作製する方法が提供され、その方法は、本開示の化合物を医薬的に許容される担体又は希釈剤とともに製剤することを含む。いくつかの実施形態では、医薬的に許容される担体又は希釈剤は、経口投与に好適である。いくつかのそのような実施形態では、本方法は、組成物を錠剤又はカプセルに製剤するステップを更に含み得る。他の実施形態では、医薬的に許容される担体又は希釈剤は、非経口投与に好適である。いくつかのそのような実施形態では、本方法は、組成物を凍結乾燥して、凍結乾燥調製物を形成するステップを更に含む。
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される担体」という用語は、開示された化合物、又はその医薬的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、ホモログ、若しくは塩以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁又は溶解することができる担体）であって、患者において非毒性及び非炎症性の特性を有する成分を指す。賦形剤としては、例えば、粘着防止剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色素）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤若しくは皮膜コーティング、香味剤、香料、滑剤（流動性促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤若しくは分散剤、甘味料、又は水和水を挙げることができる。例示的な賦形剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（butylated hydroxytoluene、ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、α化でんぷん、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、でんぷんグリコール酸ナトリウム、ソルビトール、でんぷん（コーンスターチ）、ステアリン酸、ショ糖、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるがそれらに限定されない。
配合物は、活性化合物に悪影響を及ぼす形で反応しない補助剤と混合することができる。そのような添加剤としては、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液及び／若しくは着色物質、保存剤、甘味剤、又は香味剤を挙げることができる。必要に応じて、組成物を滅菌することもできる。
投与経路は、本開示の活性化合物を、適切な又は所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路であり得るが、例えば、経口、経鼻、肺経由、舌下、皮下、皮内、経皮、若しくは非経口であってよく、例えば、直腸投与、持続性注射による投与、皮下投与、静脈内投与、乾燥粉末形態若しくは霧状形態の吸入、尿道内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、眼科溶液としての投与、又は軟膏などが挙げられるが、経口投与が好ましい。
投薬の形態は、１日１回、又は１日１回以上、例えば１日２回又は３回などの１日２回以上の投与とすることができる。あるいは、投与の形態は、処方医師が推奨できると判断した場合、１日１回よりも少ない頻度で、例えば、２日に１回、又は週１回の投与としてもよい。投与レジメンには、例えば、治療される適応症に必要又は有用な程度の用量設定が含まれ、したがって患者の体が治療に適合することを可能にし、かつ／又は治療に関連する望ましくない副作用を最小限に抑えるか、若しくは回避することができる。他の投与の形態には、遅延式又は制御式放出形態が含まれる。好適な投与レジメン及び／又は形態には、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの最新版に記載されているものが含まれる。
本明細書で使用される場合、「投与すること」又は「投与」という用語は、（例えば）経口、非経口（例えば、静脈内）、吸入、又は局所投与を含む、任意の許容される手段又は経路によって、対象に、化合物、それを含む医薬組成物を提供することを指す。
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、疾患又は病的状態の兆候又は症状を改善する介入を指す。本明細書で使用される場合、疾患、病的状態又は症状に関する「治療」、「治療する」及び「治療すること」という用語はまた、その治療の任意の観察可能な有益な効果も指す。有益な効果は、例えば、影響を受けやすい対象における疾患の臨床症状の発症の遅延、疾患のいくつか又は全ての臨床症状の重篤性の低減、疾患のより遅い進行、疾患の再発の数の低減、対象の全体的な健康若しくはウェルビーイングの改善、あるいは特定の疾患に特異的な当該技術分野で周知の他のパラメータによって証明され得る。予防的治療は、症状が発症進行するリスクを減少させる目的で、疾患の兆候を示していないか、又は早期の兆候のみを示す対象に投与される治療である。治療的治療は、疾患の兆候及び症状が発症進行した後に対象に投与される治療である。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）を指す。本明細書に記載の方法に従って治療される対象は、疾患と診断された対象、例えば、炎症性疾患若しくは狼瘡と診断された対象、又はその状態を発症するリスクのある対象であり得る。診断は、当該技術分野で既知の任意の方法又は技術によって実施され得る。当業者は、本開示に従って治療される対象が、疾患又は状態に関連する１つ以上のリスク因子の存在によって、リスクのあるものとして、標準試験に供されてもよく、又は検査なしで特定されてもよいということを理解するであろう。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、ある特定の薬剤の量であって、その薬剤で治療される対象において所望の効果を達成するのに十分な量を指す。理想的には、薬剤の有効量は、対象において実質的な毒性を引き起こすことなく、疾患を阻害又は治療するのに十分な量である。薬剤の有効量は、治療される対象、苦痛の深刻さ、及び医薬組成物の投与方法に応じて変化する。開示された化合物の、対象において所望の効果を達成するのに十分な有効量を決定する方法は、本開示に照らして当業者によって理解されるであろう。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２及び／若しくはＩＦＮα機能を阻害する、かつ／又は疾患を治療するために、単独又は組み合わせて投与された場合に有効である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物の量を含むことを意図している。ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２、及び／又はＩＦＮαに関連する状態を治療する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物を、単独で若しくは互いに組み合わせ、かつ／あるいはそのような状態を治療するのに有用な他の好適な治療剤と組み合わせて投与することを含み得る。したがって、「治療有効量」はまた、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２、及び／若しくはＩＦＮα機能を阻害するのに有効である、かつ／又はＩＬ－２３、ＩＬ－１２、及び／若しくはＩＦＮαに関連する疾患を治療するのに有効であると主張される、化合物の組み合わせの量を含むことが意図される。
本明細書で使用される場合、「化学療法剤」という用語は、開示されたＴＹＫ２阻害剤と併せて使用され得る、任意の他の医薬的に活性な化合物を含む。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２－及び／又はＩＦＮαに関連する状態」又は「ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２－及び／又はＩＦＮαに関連する疾患又は障害」という用語は、長い間に繰り返されるかのように上記で特定された状態の全てと、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２及び／又はＩＦＮαによって影響を受ける任意の他の状態とを包含することが意図される。
本開示は更に、喘息を治療するための薬物を作製するための、本明細書に開示されるＴＹＫ２阻害剤のうちの１つ以上の使用に関する。
本開示は更に、炎症性腸疾患を治療するための薬物を作製するための、本明細書に開示されるＴＹＫ２阻害剤のうちの１つ以上の使用に関する。
本開示は更に、クローン病を治療するための薬物を作製するための、本明細書に開示されるＴＹＫ２阻害剤のうちの１つ以上の使用に関する。
本開示は更に、潰瘍性大腸炎を治療するための薬物を作製するための、本明細書に開示されるＴＹＫ２阻害剤のうちの１つ以上の使用に関する。
本開示は更に、関節リウマチを治療するための薬物を作製するための、本明細書に開示されるＴＹＫ２阻害剤のうちの１つ以上の使用に関する。
本開示は更に、乾癬を治療するための薬物を作製するための、本明細書に開示されるＴＹＫ２阻害剤のうちの１つ以上の使用に関する。
本開示は更に、アレルギー性鼻炎を治療するための薬物を作製するための、本明細書に開示されるＴＹＫ２阻害剤のうちの１つ以上の使用に関する。
本開示は更に、アトピー性又は接触性皮膚炎を治療するための薬物を作製するための、本明細書に開示されるＴＹＫ２阻害剤のうちの１つ以上の使用に関する。
本開示は更に、遅延型過敏反応を治療するための薬物を作製するための、本明細書に開示されるＴＹＫ２阻害剤のうちの１つ以上の使用に関する。
本開示は更に、狼瘡を治療するための薬物を作製するための、本明細書に開示されるＴＹＫ２阻害剤のうちの１つ以上の使用に関する。
本開示は更に、多発性硬化症を治療するための薬物を作製するための、本明細書に開示されるＴＹＫ２阻害剤のうちの１つ以上の使用に関する。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物は、シグナル伝達を媒介するＴＹＫ２に作用することによって、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、又はＩＦＮαの機能の調節に関連する状態、特に、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２、及び／又はＩＦＮαの機能の選択的阻害に関連する状態を治療することにおいて有用である。そのような状態には、発症機序がこれらのサイトカインによって媒介される、ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２、又はＩＦＮαに関連する疾患が含まれる。
ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２、及びＩＦＮαにより刺激される細胞応答の調節因子としてのそれらの活性を考慮すると、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物は、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２－、又はＩＦＮαに関連する疾患を治療することにおいて有用であり、そのような疾患としては、以下に限定されないが、それぞれ、炎症性疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患など；自己免疫疾患、例えば、バセドウ病、関節リウマチ、全身性エリテマトーシス症、皮膚狼瘡、狼瘡腎炎、円板状エリテマトーデス、乾癬など；自己炎症性疾患、例えば、ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人発症スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎など；代謝性疾患、例えば、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞など；破壊性骨障害、例えば、骨吸収性疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害など；増殖性障害、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病など；固形腫瘍、眼血管新生、及び小児血管腫などの血管新生障害などの血管新生障害；感染症、例えば、敗血症、敗血症性ショック、及び細菌性赤痢など；神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血など、又は、それぞれ外傷、腫瘍性疾患、及びウイルス性疾患によって引き起こされる神経変性疾患、例えば転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、並びにＨＩＶ感染症及びサイトメガロウイルス性網膜炎、ＡＩＤＳなどが挙げられる。
より具体的には、本発明の化合物で治療することができる具体的な状態又は疾患としては、膵炎（急性又は慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、バセドウ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、菌体内毒素によって誘発される炎症反応、肺結核、アテローム性動脈硬化、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤を特徴とする疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び他の関節炎状態、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収性疾患、同種移植片拒絶反応、感染症による発熱及び筋痛症、感染症に続くカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、胸やけ、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、並びに細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、又は外傷性損傷によって引き起こされる神経変性疾患、固形腫瘍、眼血管新生、及び小児血管血管腫などの血管新生障害；急性肝炎感染症（例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎など）、ＨＩＶ感染症、及びＣＭＶ網膜炎を含むウイルス性疾患、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ、又は悪性腫瘍、並びにヘルペス；脳卒中、心筋虚血、心臓発作中の虚血、臓器低酸素症［これは、単に低酸素症である］、血管過形成、心臓及び腎の再灌流障害、血栓症、心臓肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血症、及び／又は毒性ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンダーゼ－２に関連する状態、並びに尋常性天疱瘡が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい治療方法は、状態が、クローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、及び尋常性天疱瘡から選択されるものである。あるいは、好ましい治療方法は、状態が、脳卒中から生じる脳虚血再灌流障害及び心筋梗塞から生じる心臓虚血再灌流障害を含む、虚血再灌流障害から選択されるものである。別の好ましい治療方法は、状態が多発性骨髄腫であるものである。
ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２、及び／又はＩＦＮαに関連する状態を治療する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物を、単独で若しくは互いに組み合わせ、かつ／あるいはそのような状態を治療するのに有用な他の好適な治療剤と組み合わせて投与することを含み得る。
そのような他の治療薬の例としては、限定されないが、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制抗炎症薬（cytokine-suppressive anti-inflammatory drug、ＣＳＡＩＤ）、インターロイキン－１０、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素、及び他の免疫抑制剤；例えば、デオキシスペルグリアリン（deoxyspergualin、ＤＳＧ）などの、核転座阻害剤；例えば、イブプロフェン、セレコキシブ、及びロフェコキシブなどの、非ステロイド抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drug、ＮＳＡＩＤ）；例えば、プレドニゾン又はデキサメタゾンなどの、ステロイド；例えば、アバカビルなどの、抗ウイルス剤；例えば、メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、ＰＲＯＧＲＡＦ（登録商標））などの、抗増殖剤、例えば、ヒドロキシクロロキンなどの、抗マラリア剤；例えば、アザチプリン及びシクロホスファミドなどの、細胞傷害性薬物；例えばテニダップ、抗ＴＮＦ抗体又は可溶性ＴＮＦ受容体、及びラパマイシン（シロリムス若しくはＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））、又はそれらの誘導体などの、ＴＮＦ－α阻害剤が挙げられる。
本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用される場合、上記の他の治療剤は、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に示される量で、又はその他の方法で当業者によって決定される量で使用され得る。本発明の方法では、そのような他の治療薬（複数可）は、本発明の化合物の投与の前、投与と同時、又は投与の後に投与され得る。
本明細書に記載の化合物及び組成物は、様々な経路を介して投与され得る。
経口投与された調製物は、固体、液体、エマルジョン、懸濁液、若しくはゲルの形態で、又は例えば錠剤若しくはカプセルとして、投与量単位形態であり得る。錠剤は、例えば、タール、植物油、ポリオール、ガム、ゼラチン、でんぷん、及び他の担体などの、通常使用される他の成分と組み合わせて配合することができる。ＴＹＫ２阻害剤は、溶液、懸濁液、又はエマルジョンの形態で、好適な液体担体に分散させるか、又は組み合わせることができる。
皮下、筋肉内、又は静脈内のいずれかの注射を意図した非経口組成物は、液体として、又は注射前に液体中に溶解させる固体形態として、又はエマルジョンとして調製することができる。そのような調製物は無菌であり、静脈内注射される液体は等張であるべきである。好適な賦形剤は、例えば、水、デキストロース、生理食塩水、及びグリセロールである。
本明細書に記載の物質の医薬的に許容される塩の投与は、本開示の範囲内に含まれる。そのような塩は、有機塩基及び無機塩基を含む医薬的に許容される非毒性塩基から調製することができる。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。医薬的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、第一級、第二級、及び第三級アミンの塩、塩基性アミノ酸などが含まれる。医薬塩に関する有用な考察については、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９（１９７７）を参照されたい。なお、この開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
注射のための物質は、アンプル内に単位剤形で、又は多数回投与量分の容器内に調製することができる。送達されるＴＹＫ２阻害剤、又は１つ以上のＴＹＫ２阻害剤を含む組成物は、例えば、油性若しくは好ましくは水性のビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンのような形態で存在し得る。あるいは、ＴＹＫ２阻害剤の塩が、凍結乾燥形態となっていてもよく、これは、送達時に、無菌であって発熱物質を含まない水などの好適なビヒクルで再構成することを意図している。液体及び再構成される予定の凍結乾燥形態の両方は、注射される溶液のｐＨを好適に調整するのに必要な量の薬剤、好ましくは緩衝剤を含む。いかなる非経口使用の場合も、特に製剤が静脈内投与される場合、溶質の総濃度は、調製物を等張性、低張性、又は弱高張性にするように制御されるべきである。糖などの非イオン性物質は、浸透圧を調整するために好ましく、ショ糖が特に好ましい。これらの形態のいずれも、でんぷん若しくは糖、グリセロール、又は生理食塩水などの適切な配合剤を更に含むことができる。液体であるか固体であるかにかかわらず、単位投与量当たりの組成物は、０．１％～９９％のポリヌクレオチド材料を含有し得る。
ＴＹＫ２の阻害及びＩＬ－１２、ＩＬ－２３及び／又はＩＦＮαの調節に関連する方法
ＴＹＫ２に作用することによりシグナル伝達阻害を引き起こす、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３及び／又はＩＦＮαの調節に有用な、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、若しくは塩が、本明細書には記載される。
本明細書には、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、及び／又はＩＦＮαの調節に関連する疾患を治療する方法が記載されており、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物を投与することを含む。
本明細書には、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性、及び炎症性疾患を治療する方法（又はこれらの疾患の治療のための薬物の製造のための、本発明の化合物の使用）も記載され、その方法は、治療有効量の、本発明の化合物の少なくとも１つを、治療を必要とするホストに投与することを含む。
また、本明細書には、炎症性又は自己免疫疾患を治療する方法（又はこれらの疾患の治療のための薬物の製造のための、本発明の化合物の使用）が記載され、その方法は、治療を必要とする患者に、治療有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物を投与することを含む。
また、本明細書には、疾患を治療する方法（又はこれらの疾患の治療のための薬物の製造のための、本発明の化合物の使用）も記載され、その方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物を投与することを含み、その疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、皮膚ループス、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、バセドウ病、円板状エリテマトーデス、成人発症スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎、Ｉ型糖尿病、インスリン依存性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、膵炎（急性又は慢性）、糸球体腎炎、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、膵炎（急性又は慢性）、強直性脊椎炎、尋常性天疱瘡、グッドパスチャー病、抗リン脂質抗体症候群、特発性血小板減少症、ＡＮＣＡ関連血管炎、天疱瘡、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy、ＣＩＤＰ）、皮膚筋炎、多発性筋炎、ブドウ膜炎、ギランバレー症候群、自己免疫性肺炎症、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患、及び慢性脱髄性多発神経炎である。
また、本明細書には、炎症性又は自己免疫疾患を治療する方法（又は当該疾患の治療のための薬物の製造のための、本発明の化合物の使用）が記載され、その方法は、治療を必要とする患者に、治療有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物を投与することを含み、その疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、皮膚ループス、クローン病、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、及び多発性硬化症から選択される。
また、本明細書には、関節リウマチを治療するための方法（又は関節リウマチの治療のための薬物の製造のための、本発明の化合物の使用）が記載され、その方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物を投与することを含む。
また、本明細書には、状態を治療する方法（又は、それらの状態の治療のための薬物を製造するための、本発明の化合物の使用）が記載され、その方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物を投与することを含み、その状態は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼血管新生、及び小児血管血管腫、Ｂ細胞性リンパ腫、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性腸管炎、特発性血小板減少性紫斑病（idiopathic thrombocytopenic purpura、ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（multiple sclerosis、ＭＳ）、移植拒絶反応、Ｉ型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、冷温凝集素疾患、エヴァンズ症候群、溶血性***症候群／血栓性血小板減少性紫斑病（hemolytic uremic syndrome、ＨＵＳ／thrombotic thrombocytopenic purpura、ＴＴＰ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害、尋常性天疱瘡、及び喘息から選択される。
本明細書には、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、及び／又はＩＦＮα媒介性疾患を治療する方法（又はこれらの疾患の治療のための薬物の製造のための、本発明の化合物の使用）が記載され、その方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物を投与することを含む。
本明細書には、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、及び／又はＩＦＮα媒介性疾患を治療する方法（又はこれらの疾患の治療のための薬物の製造のための、本発明の化合物の使用）が記載され、その方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物を投与することを含み、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、及び／又はＩＦＮα媒介性疾患は、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、及び／又はＩＦＮαによって調節される疾患である。
また、本明細書には、疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物を、他の治療薬と組み合わせて投与することを含む、疾患を治療する方法も記載される。
本明細書には、治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物も記載される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物が、例示された化合物、又は例示された化合物どうしの組み合わせ、又は本明細書に記載された他の実施形態から選択される。
他の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する化合物は、本明細書に記載のアッセイの少なくとも１つにおいて、１０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
がんの治療に関連する方法
本明細書で使用される場合、がんは、本明細書では、「制御されていない方法で増殖する傾向があり、場合によっては転移する傾向のある、細胞の異常な成長」として定義される。したがって、転移性がん及び非転移性がんの両方が、開示された方法によって治療され得る。
本明細書には、ヒト又は哺乳動物においてがんを治療するための方法が記載され、がんに罹っているヒト又は哺乳動物に、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する１種以上の化合物、あるいはそれらの医薬的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、若しくは塩を投与することを含む。
また、本明細書には、がんと診断されたヒト又は哺乳動物を治療するための方法が記載され、その方法は、がんに罹っているヒト又は哺乳動物に、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する１種以上の化合物、あるいはそれらの医薬的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、又は塩を投与することを含む。
また、本明細書には、ヒト又は哺乳動物のがんを治療するための方法が記載され、その方法は、がんに罹っているヒト又は哺乳動物に、有効量の、１つ以上の化学療法剤又は化学療法化合物と組み合わせて、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する１つ以上の化合物を、同時投与することを含む。
また、本明細書には、がんと診断されたヒト又は哺乳動物を治療するための方法が記載され、その方法は、がんに罹っているヒト又は哺乳動物に、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ｉ）、（ＩＩＩ ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ ｉ）、（ＩＶ ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ Ａ）、（ＶＩ Ａ ｉ）、（ＶＩ Ａ ｉｉ）、（ＶＩ Ｂ）、（ＶＩ Ｂ ｉ）、若しくは（ＶＩ Ｂ ｉｉ）、又は表１に記載の式のいずれか１つの構造を有する１つ以上の化合物、あるいはそれらの医薬的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物若しくは塩を、有効量の１つ以上の化学療法剤又は化学療法化合物と組み合わせて投与することを含む。
以下は、悪性及び非悪性がんの非限定的な例である。急性リンパ芽球性白血病；急性骨髄性白血病；副腎皮質がん；副腎皮質がん、小児性；虫垂がん；基底細胞がん；胆管がん、肝外；膀胱がん；骨がん；骨肉腫及び悪性線維性組織球腫；脳幹神経膠腫、小児性；脳腫瘍、成人；脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小児性；脳腫瘍、中枢神経系非定型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍、小児性；中枢神経系胚芽腫；小脳星状細胞腫；脳星状細胞腫／悪性悪性神経膠腫；頭蓋咽頭腫；上衣芽腫；上衣腫；髄芽腫；髄上皮腫；中間分化の松果体実質腫瘍；テント上原始神経外胚葉性腫瘍及び松果体芽腫；視経路及び視床下部神経膠腫；脳及び脊髄腫瘍；乳がん；気管支腫瘍；バーキットリンパ腫；カルチノイド腫瘍；カルチノイド腫瘍、消化管；中枢神経系非定型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍；中枢神経系胚芽腫；中枢神経系リンパ腫；小脳星状細胞腫；脳星状細胞腫／悪性悪性神経膠腫、小児性；子宮頸がん；脊索腫、小児性；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性障害；結腸がん；結腸直腸がん；頭蓋咽頭腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；食道がん；ユーイングファミリーの腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；肝外胆管がん；眼がん、眼内黒色腫；眼がん、網膜芽細胞腫；胆嚢がん；胃がん；胃腸カルシノイド腫瘍；消化管間質腫瘍（Germ Cell Tumor, Extracranial、ＧＩＳＴ）；胚細胞性腫瘍、頭蓋外；胚細胞性腫瘍、性腺外；胚細胞性腫瘍、卵巣；妊娠性絨毛腫瘍；神経膠腫；神経膠腫、小児性脳幹；神経膠腫、小児性脳星状細胞腫；神経膠腫、小児性視経路及び視床下部；毛様細胞白血病；頭頸部がん；肝細胞（肝臓）がん；組織球増殖症、ランゲルハンス細胞；ホジキンリンパ腫；下咽頭がん；視床下部及び視経路神経膠腫；眼内黒色腫；膵島細胞腫瘍；腎臓（腎細胞）がん；ランゲルハンス細胞の組織球増殖症；喉頭がん；白血病、急性リンパ芽球性；白血病、急性骨髄性；白血病、慢性リンパ球性；白血病、慢性骨髄性；白血病、毛様細胞性；***及び口腔がん；肝臓がん；肺がん、非小細胞性；肺がん、小細胞性；リンパ腫、ＡＩＤＳ－関連；リンパ腫、バーキット；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞；リンパ腫、ホジキン；リンパ腫、非ホジキン；リンパ腫、一次中枢神経系；マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム型；骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫；髄芽腫；黒色腫；黒色腫、眼内（眼）；メルケル細胞がん；中皮腫；潜在性原発を有する転移性頸部扁平上皮癌；口腔がん；多発性内分泌腫瘍症候群（小児性）；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；菌状息肉症；骨髄異形成症候群；骨髄異形成／骨髄増殖性疾患；骨髄性白血病、慢性；骨髄性白血病、成人、急性；骨髄性白血病、小児性、急性；骨髄腫、多発性；骨髄増殖性障害、慢性；副鼻腔及び鼻腔がん；上咽頭がん；神経芽細胞腫；非小細胞肺がん；口腔がん；口腔がん；口腔咽頭がん；骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫；卵巣がん；卵巣上皮癌；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓がん、膵臓がん、膵島細胞腫瘍；乳頭腫；副甲状腺がん；陰茎がん；咽頭がん；褐色細胞腫；中間分化の松果体実質腫瘍；松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍；下垂体腫瘍；形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；一次中枢神経系リンパ腫；前立腺がん；直腸がん；腎細胞（腎臓）がん；腎盂及び尿管、遷移細胞がん；染色体１５上のＮＵＴ遺伝子の関与する、呼吸器がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；唾液腺がん；肉腫、ユーイングファミリー腫瘍；肉腫、カポジ；肉腫、軟組織；肉腫、子宮；セザリー症候群；皮膚がん（非黒色腫）；皮膚がん（黒色腫）；皮膚がん、メルケル細胞；小細胞肺がん；小腸がん；軟組織肉腫；扁平細胞がん、潜在性原発を有する扁平頸部がん、転移性：胃（胃）がん；テント上原始神経外胚葉性腫瘍；Ｔ細胞リンパ腫、皮膚；精巣がん；咽頭がん；胸腺腫及び胸腺がん；甲状腺がん；腎盂及び尿管の移行上皮がん；絨毛性腫瘍、妊娠性；尿道がん；子宮がん、子宮内膜性；子宮肉腫；膣がん；外陰がん；ワルデンストレームマクログロブリン血症及びウィルムス腫瘍。
式（Ｉ）の化合物を作製するための方法
式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－ｉ）、（ＩＩＩ－ｉｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－ｉ）、（ＩＶ－ｉｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ａ－ｉ－）、（ＶＩ－Ａ－ｉｉ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩ－Ｂ－ｉ）、若しくは（ＶＩ－Ｂ－ｉｉ）のいずれか１つの構造を有する化合物、又は表１に列挙される構造を有する化合物は、当業者に既知の、標準的な合成技術を使用して合成され得る。
この目的のために、本明細書に記載の反応、プロセス、及び合成方法は、以下の実験セクションに記載されている特定の条件に限定されず、むしろ、この分野における当業者へのガイドとして意図される。例えば、反応は、必要な変換（複数可）を実施するため、任意の好適な溶媒又は他の試薬内で実施され得る。一般に、好適な溶媒は、プロトン性又は非プロトン性溶媒であり、反応が実行される温度（すなわち、凍結から沸騰温度までの範囲であり得る温度）で、反応物、中間体、又は生成物と、実質的に非反応性である。所与の反応は、１つの溶媒又は２つ以上の溶媒の混合物中で実施され得る。特定の反応に応じて、反応後の特定の作業に好適な溶媒を用いることができる。
特に指示がない限り、質量分析（mass spectroscopy、ＭＳ）、液体クロマトグラフィ－質量分析（liquid chromatography-mass spectroscopy、ＬＣＭＳ）、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が用いられる。化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ（２０１３）に記載されているものなどの、標準的な有機化学技術を使用して調製される。本明細書に記載の合成変換の代替的な反応条件、例えば多様な溶媒、多様な反応温度、多様な反応時間、並びに異なる化学試薬及び異なる他の反応条件などが用いられ得る。必要に応じて、適切な保護基の使用が必要とされ得る。そのような基の組み込み及び切断は、Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ．（２００６）に記載されている標準的な方法を使用して実行され得る。全ての出発材料及び試薬は市販されているか、又は容易に調製されるものである。
式Ｉのピリジン化合物の調製
Figure 2023522195000097
式（Ｉ）の化合物は、有機合成の当業者に既知の方法に従って、既知の又は容易に調製された出発材料から調製され得る。式（Ｉ）の化合物を作製するのに有用な方法は、以下の実施例に記載され、以下のスキーム１、２、３、及び４に一般化されている。代替的な合成経路及び類似の構造が、有機合成の当業者には明らかであろう。
Figure 2023522195000098
スキーム１は、置換ピリジンを調製するための一般的な方法を示す。ジ－クロロなどのジハロ置換を含むカルボン酸（Ｉ）－ａは、塩化オキサリルを使用した酸塩化物への転化に続いて、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンと反応させることによって、ワインレブアミド（Ｉ）－ｂに変換され得る。例えば、グリニャール又は有機リチウム試薬のような、Ｒ１有機金属種の、（Ｉ）－ｂへの添加により、ケトン（Ｉ）－ｃを得る。任意選択で置換されたアニリン又はアミノ複素環（Ｉ）－ｅの選択的添加は、酸触媒（濃塩酸など）ＳＮＡｒ反応を使用して達成することができ、モノ－アミノ置換ピリジン（Ｉ）－ｄが得られる。あるいは、モノ置換は、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用する塩基媒介反応を介して達成することができる。（Ｉ）－ｄの、置換アミノ複素環又は置換一級アミド（Ｉ）－ｆとのパラジウム媒介バックワルドカップリングにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。
Figure 2023522195000099
スキーム２は、置換ピリジンを調製するための一般的な方法を示す。エステル（Ｉ）－ｇは、ｏ－クロロで、そのエステルへの、酸触媒された（例えば、濃塩酸を用いる）ＳＮＡｒ反応、又は塩基により促進された（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いる）ＳＮＡｒ反応のいずれかを用いて、さまざまなアニリン又はアミノ複素環（Ｉ）－ｅでの置換を受けて、モノ－アミノ置換ピリジン（Ｉ）－ｈを得ることができる。その後、置換アミノ－複素環又は置換一級アミド（Ｉ）－ｆとのパラジウム媒介バックワルドカップリングを行い、任意選択で置換されたピリジン（Ｉ）－ｉを得ることができる。そのピリジン（Ｉ）－ｉのワインレブアミド（Ｉ）－ｊへの転化は、加水分解（例えば、メタノール中の水酸化ナトリウム水溶液を用いる）と、酸塩化物への転化（例えば、塩化オキサリルを使用する）と、その後のＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンとの反応と、によって達成することができる。（Ｉ）－ｊを、Ｒ１有機金属試薬（例えば、グリニャール試薬又は有機リチウム試薬）と反応させて、式（Ｉ）の化合物が得られる。
Figure 2023522195000100
スキーム３は、置換ピリジンを調製するための一般的な方法を示す。パラ－ニトロｏ－ハロピリジン（Ｉ）－ｋを、塩基媒介ＳＮＡｒ反応（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム）を用いて、任意選択で置換された、アニリン、又はアミノ複素環（Ｉ）－ｅで置き換えることができる。（Ｉ）－Ｉとアミノ－複素環又は置換一級アミン（Ｉ）－ｆとのパラジウム媒介バックワルドカップリングにより、任意選択で置換されたピリジン（Ｉ）－ｍが得られる。臭素化が、例えば、Ｎ－ブロモコハク酸イミドなどの臭素化試薬を用いて達成され、（Ｉ）－ｎが得られる。パラジウム媒介による、Ｒ１置換ビニルエーテルとのヘック反応と、そのあとに続く酸加水分解により、式（Ｉ）の化合物が得られる。
Figure 2023522195000101
スキーム４は、中間アニリン又はアミノピリジンを調製するための一般的な方法を示す。Ｘ＝ハロ置換アミノピリジン出発物質（Ｉ）－ｏは、上に示す一般的経路に従って、前述したように調製することができる（例えば、国際公開第２０１９／１８３１８６０号を参照されたい）。Ｘ＝ハロ置換（Ｉ）－ｏは、パラジウム媒介カルボキシル化を介して、エステル（Ｉ）－ｐに転化され得る。（Ｉ）－ｐの加水分解（例えば、メタノール中の水酸化ナトリウムを用いる）と、その後のアミド結合形成（例えば、クアセトニトリル中の、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート及び１－メチルイミダゾールを用いる）により、中間体（Ｉ）－ｅ（式中、Ｒ２ｂは、アミドである（ルートｉを参照））が得られる。パラジウム媒介で、（Ｉ）－ｏを、好適なＲ２ｂ誘導体と、鈴木反応させることにより、中間体（Ｉ）－ｅ（式中、Ｒ２ａは、ヘテロアリールである）（経路ｉｉを参照）が得られる。あるいは、Ｘ＝ハロ置換（Ｉ）－ｏが、ニトリル（Ｉ）－ｑに転化され得る（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の、シアン化亜鉛（ＩＩ）を用いる）。ニトリル（Ｉ）－ｑの求核置換（例えば、ヒドロキシルアミンを用いる）と、その後に続く閉環（例えば、酸塩化物を用いる）とにより、中間体（Ｉ）－ｅが得られる（式中、Ｒ２ｂは、ヘテロアリールである）（経路ｉｉｉを参照）。
実施例：
以下の実施例は、例示目的のみのために提供され、本願で提供される特許請求の範囲を限定するものではない。本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され説明されてきたが、そのような実施形態が例としてのみ提供されているということは、当業者には明らかであろう。当業者は、本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び置換を思いつくであろう。本明細書に記載の本発明の実施形態の様々な代替物が、本発明を実施する際に用いられ得るということを理解されたい。後述の請求項は、本発明の範囲を定義し、これらの請求項の範囲内の方法及び構造、並びにそれらの均等物をそれによってカバーすることが意図される。
実施例１
Figure 2023522195000102
ステップ１：４，６－ジクロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド
塩化オキサリル（４．５３ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の、４，６－ジクロロニコチン酸（１０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の溶液に、０℃及び窒素下で添加した。得られた懸濁液を、０℃で１０分間にわたって攪拌し、次いで周囲温度にまで温め、一晩攪拌した。真空下で反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に再度懸濁させ、氷槽で冷却した混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（４．８ｇ、７８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５．４ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、周囲温度で４時間にわたって攪拌した。得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とジクロロメタンとによって希釈した。有機層を単離し、水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗４，６－ジクロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミドを得た（９．５ｇ、７８％）。
ステップ２：１－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）エタン－１－オン
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃及び窒素下で、テトラヒドロフラン（７４０μＬ、６．３８ｍｍｏｌ）中の、臭化メチルマグネシウムの１Ｍ溶液を、１０分間かけて滴下して添加した。混合物を、０℃で２時間にわたって攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。有機層を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮して、粗１－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）エタン－１－オンを得た（３５０ｍｇ、８７％）。
ステップ３：１－（６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン
エタノール（２０ｍＬ）中の、２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と１－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）エタン－１－オン（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）との溶液に、濃塩酸（２００μＬ）を添加し、得られた混合物を、８５℃で一晩にわたって攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出させるシリカゲルカラムで精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、１－（６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）エタン－１－オンを得た（１００ｍｇ、５７％）。
ステップ４：Ｎ－（５－アセチル－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド
バイアル内で、１－（６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（７０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）と、シクロプロパンカルボキサミド（２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）とを合わせた。バイアルを密封し、９０℃に、３時間にわたって加熱した。溶媒を除去し、酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムで、残渣を精製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ－（５－アセチル－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１７ｍｇ、２１％）を固体として得た。
（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．３０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．６８～７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、１．９３～１．７７（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、２Ｈ）。
化合物１Ｂ～１Ｃの調製
化合物１Ｂ及び１Ｃを、ステップ２で、臭化メチルマグネシウムの代わりに、表２に示されるように、それぞれ臭化エチルマグネシウム及び臭化シクロプロピルマグネシウムを使用して、同様の方法で調製した。
Figure 2023522195000103
化合物１Ｄ～１Ｐの調製
化合物１Ｄ～１Ｐを、ステップ４において、シクロプロパンカルボキサミドの代わりに、表３に示されるように、示されたアミドを使用して、同様の方法で調製した。
Figure 2023522195000104
Figure 2023522195000105
Figure 2023522195000106
実施例２
Figure 2023522195000107
窒素の不活性雰囲気によりパージされ維持されたフラスコ内に、（５－アセチル－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－２－イル）カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１Ｅ、２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムに適用し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出させた。所望の画分を合わせ、濃縮して、１－（６－アミノ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）エタン－１－オンを得た（０．９１ｇ、５９％）。
（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．２０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．７５（ｍ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。
実施例３
Figure 2023522195000108
ステップ１：２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の、３－ブロモ－２－メトキシ－アニリン（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（７２４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１．９ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）とを、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で４時間、加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３：１）で溶出させる、シリカゲルカラムによって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンを得た（２．０ｇ、８０％）。
ステップ２：２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリン
１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の、２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）と、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（７６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（６７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と、三塩基性リン酸カリウム（３．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）とを、窒素雰囲気下で添加した。混合物を、９０℃で４時間にわたって攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出させるシリカゲルカラムによって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリンを得た（１．４ｇ、８８％）。
ステップ３：６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ニコチン酸メチル
２－メトキシ－３－（１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリン（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）とメチル４，６－ジクロロニコチネート（３０３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）の、エタノール（９．９ｍＬ）中の溶液に、濃塩酸（１００ｕＬ）を添加し、８５℃で、一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出させるシリカゲルカラムで精製し、６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ニコチン酸メチルを得た（２００ｍｇ、３６％）。
ステップ４：６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ニコチン酸メチル
バイアル中に、シクロプロパンカルボキサミド（１７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）と、６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ニコチン酸メチル（４９８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（８６８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）と、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）とを入れた。得られた溶液を、窒素下、９０℃で、２時間にわたって攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）で溶出させて、シリカゲルカラムで精製した。生成物を、更に、分取ＨＰＬＣで精製し、６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ニコチン酸メチルを得た（２７．９ｍｇ、１５％）。
（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２３．１５。
１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４、４００ＭＨｚ）：８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７０～７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｍ、２Ｈ）。
実施例４
Figure 2023522195000109
ステップ１：３－（（５－アセチル－２－クロロピリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシ安息香酸メチル
エタノール（２０ｍＬ）及び濃塩酸（０．２０ｍＬ）中の、１－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）エタン－１－オン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）と３－アミノ－２－メトキシ安息香酸メチル（０．９５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で４時間にわたって攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いで、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出させたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、３－（（５－アセチル－２－クロロピリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシ安息香酸メチル（１．２ｇ、６８％）を固体として得た。
ステップ２：３－（（５－アセチル－２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシ安息香酸メチル
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の、３－（（５－アセチル－２－クロロピリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシ安息香酸メトキシ安息香酸メチル（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）と、シクロプロパンカルボキサミド（０．３８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）と、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３、６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（０．３２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．２７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（２．９ｇ、９ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で、３時間にわたって攪拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって、残渣を精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、３－（（５－アセチル－２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシ安息香酸メチル（６００ｍｇ、５２％）を固体として得た。
ステップ３：３－（（５－アセチル－２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシ安息香酸
水酸化リチウム（５５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の、３－（（５－アセチル－２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシ安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせて濃縮して、３－（（５－アセチル－２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシ安息香酸（２９．８ｍｇ、３１％）を、トリフルオロ酢酸塩として得た。
（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０４（ｓ、１Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．０５～１．９６（ｍ、１Ｈ）、０．８５～０．７８（ｍ、４Ｈ）。
化合物４Ｂ～４Ｅの調製
化合物４Ｂ～４Ｅは、ステップ１及び２に従って、ただし表４に示されるように、ステップ１で、３－アミノ－２－メトキシ安息香酸メチルの代わりに、２－メトキシアニリン、３－アミノ－２－メトキシベンゾニトリル、２－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミド、及び２－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミドを使用して、同様の方法で調製した。
Figure 2023522195000110
実施例５
Figure 2023522195000111
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の、３－（（５－アセチル－２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシ安息香酸（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と、メチルアミンヒドロクロリド（１５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と、１－メチルイミダゾール（９３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とを、周囲温度下で、２時間にわたって攪拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出させるシリカゲルカラムで精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、３－（（５－アセチル－２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドを固体（４８．９ｍｇ、３９％）として得た。
（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．１５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１７（ｓ、１Ｈ）、１１．０４（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｑ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．８６～２．７７（ｍ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．０５～１．９０（ｍ、１Ｈ）、０．８４（ｍ、４Ｈ）。
化合物５Ｂ～５Ｆの調整
化合物５Ｂ～５Ｆを、表５に示すように、メチルアミンの代わりに適切なアミンを使用して、化合物５Ａと同様の方法で調製した。
Figure 2023522195000112
Figure 2023522195000113
実施例６
Figure 2023522195000114
ステップ１：２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メトキシ－アニリン（２．０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３ｇ、１２ｍｍｏｌ）と、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１．９４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）とを添加した。混合物を１００℃で４時間還流させ、次いで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、石油エーテル中の７５％酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルカラムで精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（２．０ｇ、８０％）を得た。
ステップ２：３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－メトキシアニリン
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した丸底フラスコに、１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の、２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、２－ブロモ－５－フルオロピリジン（５３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と、三塩基性リン酸カリウム（１．３ｇ、６ｍｍｏｌ）と、水（４ｍＬ）を入れた。次に、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１００℃で、２時間にわたって攪拌した。固体を濾過して取り除き、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、真空下で濃縮した。石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルカラムで、残渣を精製した。回収した画分を合わせ、濃縮して、３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－メトキシアニリン（３１０ｍｇ、７１％）を得た。
ステップ３：１－（６－クロロ－４－（（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した丸底フラスコに、３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－メトキシアニリン（３１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と、エタノール（１０ｍＬ）と、１－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）エタノン（５４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）と、ｐ－トルエンスルホン酸（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とを入れた。混合物を８０℃で一晩攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いて、シリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、濃縮して、１－（６－クロロ－４－（（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（７５ｍｇ、１４％）を固体として得た。
ステップ４：Ｎ－（５－アセチル－４－（（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド
窒素の不活性雰囲気でパージし維持したバイアル内に、１－（６－クロロ－４－（（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、シクロプロパンカルボキサミド（２６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）と、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と、を入れた。得られた溶液を１１０℃で一晩攪拌した。固体を濾過により除去し、濾液を酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機層を合わせて、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出させる、シリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって再び精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、Ｎ－（５－アセチル－４－（（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（２５．９ｍｇ、３１％）を固体として得た。
（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．１５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０４（ｓ、１Ｈ）、１０．９６（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５～８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６～７．２４（ｍ、３Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、０．８５～０．７７（ｍ、４Ｈ）。
化合物６Ｂ～６Ｄの調製
化合物６Ｂ～６Ｄを、ステップ２で、表６に示されるように、ブロモ－５－フルオロピリジンの代わりに、２－ブロモ－５－フルオロピリジン、２－ブロモ－５－フルオロピリミジン、及び３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールをそれぞれ使用して、同様の方法で調製した。
Figure 2023522195000115
実施例７
Figure 2023522195000116
ステップ１：６－（（５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ニコチン酸メチル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、６－クロロ－４－［２－メトキシ－３－（１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリノ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（５３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、これは本明細書において説明したようにして調製された）と、５－フルオロピリジン－２－アミン（１９１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）との溶液に、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（１５２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（１２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（９２４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）とを添加し、次に、１００℃で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出させるシリカゲルカラムで精製し、６－（（５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ニコチン酸メチル（２３２ｍｇ、３６％）を得た。
ステップ２：（６－（（５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）メタノール
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の、６－（（５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ニコチン酸メチル（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと、水素化アルミニウムリチウム（１１７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で２時間にわたって攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチした。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製して、（６－（（５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）メタノール（１２ｍｇ、６％）を固体として得た。
（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋］：＝４２２．２５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）。
化合物７Ｂ～７Ｕの調製
化合物７Ｂ～７Ｕを、６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ニコチン酸メチルの代わりに、１－（６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）エタン－１－オンから出発し、ステップ１で、５－フルオロピリジン－２－アミンの代わりに、表７に示されたアニリンを用いて、同様にして調製した。
Figure 2023522195000117
Figure 2023522195000118
Figure 2023522195000119
Figure 2023522195000120
Figure 2023522195000121
実施例８
Figure 2023522195000122
ステップ１：６－（（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）アミノ）ニコチン酸メチル
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の、１－（６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）と、６－アミノピリジン－３－カルボン酸メチル（２４６ｍｇ、１．６１ｍｏｌ）との攪拌溶液に、炭酸セシウム（１．３１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）と、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１４４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１２２ｍｇ、０．１４ｍｏｌ）とを、窒素雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で３時間にわたって攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（１：２０）で溶出させるシリカゲルカラムで精製し、６－（（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）アミノ）ニコチン酸メチル（５５０ｍｇ、８４％）を、固体として得た。
ステップ２：６－（（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）アミノ）ニコチンアミド
２０ｍＬの圧力反応器中の、６－（（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）アミノ）ニコチン酸メチル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メタノール（４ｍＬ）中の７Ｍのアンモニアを添加した。容器を密閉し、９０℃で、１６時間にわたって加熱した。溶液を冷却し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（１：２０）で溶出させる、シリカゲルカラムで精製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで再度精製して、６－（（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）アミノ）ニコチンアミド（１８ｍｇ、１５％）を固体として得た。
（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７３．２０
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．９９～８．８８（ｍ、２Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．８、Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．９、Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．１０～３．２５（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
８Ｂ～８Ｏの化合物の調製
表８の化合物８Ｂ～８Ｏは、本明細書に記載の一般的な合成スキーム及び手順に従って、同様の方法で調製した。
Figure 2023522195000123
Figure 2023522195000124
Figure 2023522195000125
実施例９
Figure 2023522195000126
ステップ１：６－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、６－アミノニコチン酸（１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）と、ジメチルアミンヒドロクロリド（７０９ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ）と、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（３．０３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（２．８１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）との混合物を、２５℃で４時間にわたって攪拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン中のメタノール（９０：１０）で抽出し（４×１００ｍＬ）、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン中のメタノール（０～１８％）で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製して、６－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド（６００ｍｇ、５０％）を固体として得た。
ステップ２：５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２．５Ｍ、７２６μＬ）の溶液に、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の６－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を４５℃で１６時間にわたって攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン中のメタノール（９０：１０）で抽出し（４×５０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、５－（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミンを固体として得た（４０ｍｇ、４３％）。
ステップ３：１－（６－（（５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の、１－（６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と、Ｒｕｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（２１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２下で、１００℃で２時間にわたって攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出し（３×４０ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（６－（（５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（５９ｍｇ、５５％）を固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７．２０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１２（ｓ、１Ｈ）、９．９６（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．０９～７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７３～７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６５～７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３５～７．２７（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、２Ｈ）、３．０９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
９Ｂ～９ＵＵＵＵの化合物の調製
表９の化合物９Ｂ～９ＵＵＵＵを、本明細書に記載の一般的な合成スキーム及び手順に従って、同様の方法で調製した。
Figure 2023522195000127
Figure 2023522195000128
Figure 2023522195000129
Figure 2023522195000130
Figure 2023522195000131
Figure 2023522195000132
Figure 2023522195000133
Figure 2023522195000134
Figure 2023522195000135
Figure 2023522195000136
Figure 2023522195000137
Figure 2023522195000138
Figure 2023522195000139
Figure 2023522195000140
Figure 2023522195000141
Figure 2023522195000142
Figure 2023522195000143
Figure 2023522195000144
Figure 2023522195000145
Figure 2023522195000146
実施例１０
Figure 2023522195000147
ステップ１．２－ニトロ－５－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）ピリジンの合成
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の、５－フルオロ－２－ニトロ－ピリジン（３００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２５４ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ、６０％）を、０℃で数回に分けて添加した。得られた溶液を０℃で４０分間にわたって攪拌した。これに、２－ピロリジン－１－イルエタノール（２９２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を、滴下して添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、飽和塩化アンモニウムの添加によって反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール中のアンモニア、６：１）で精製して、２－ニトロ－５－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）ピリジン（３５２ｍｇ、７０％）を固体として得た。
ステップ２．５－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－２－アミンの合成
２－ニトロ－５－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）ピリジン（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に数分間、窒素を注入することでかき混ぜた後、炭素上１０％パラジウム（２０８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、数分間、窒素を注入することでかき混ぜ、次いで混合物を水素のバルーン下で、室温で４時間にわたって攪拌する。次いで、混合物を、窒素を注入することでかき混ぜ、セライトのパッドを通して濾過し、追加量のメタノールで洗浄した。濃縮し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；１５：１）で精製して、５－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）ピリジン－２－アミン（２２０ｍｇ、８４％）を固体として得た。
ステップ３：１－（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－６－（（５－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の、１－（６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、５－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）ピリジン－２－アミン（１１１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）と、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合物を、Ｎ２下、１００℃で４時間にわたって攪拌した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣで精製し、１－（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－６－（（５－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（６２ｍｇ、４２％）を固体として得た。
（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．３５。
１Ｈ－ＮＭＲ：（メタノール－ｄ４、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ）：８．７７（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８～７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｑ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７～７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．２２～４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、４Ｈ）、１．８７（ｓ、４Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：
実施例１１
Figure 2023522195000148
ステップ１：１－（６－（（５－（２－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン
１－（６－アミノ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（１７９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（７４０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）とを、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中に懸濁させ、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とを添加した。混合物を窒素下、１００℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１５：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィで精製して、１－（６－（（５－（２－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（２２０ｍｇ、４１％）を固体として得た。
ステップ２：１－（６－（（５－（２－クロロエチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン
１－（６－（（５－（２－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（２２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１６６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、５０℃、窒素下で、２時間にわたって攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１５：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィで精製し、１－（６－（（５－（２－クロロエチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（２００ｍｇ、収率８８％）を固体として得た。
ステップ３：１－（６－（（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン
１－（６－（（５－（２－クロロエチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中、２Ｍのジメチルアミンに懸濁させ、９０℃で、２日間にわたって攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１５：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィで精製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで再度精製して、１－（６－（（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オンを、固体として得た（２６．３ｍｇ、４３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８～７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．４５～３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．２１～３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｓ、６Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０１．４。
化合物１１Ｂ～１１Ｊの調製
表１０に示される化合物１１Ｂ～１１Ｊは、本明細書に記載の一般的な合成スキーム及び手順に従って、同様の方法で調製された。
Figure 2023522195000149
Figure 2023522195000150
実施例１２
Figure 2023522195000151
ステップ１：５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－アミン
５－ヨードピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）と、メチルスルフィン酸ナトリウム（１８６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）とを、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中に懸濁させた。ヨウ化銅（Ｉ）（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（５３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、懸濁液に添加し、窒素下１００℃で、一晩攪拌した。混合物を冷却し、水及び酢酸エチルで希釈した。二相混合物をセライトベッドに通した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィで精製して、５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－アミン（１３０ｍｇ、８３％）を固体として得た。
ステップ２：１－（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－６－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン
１－（６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、５－メチルスルホニルピリジン－２－アミン（５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とを、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、ＸＰｈｏｓ（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（２６５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と、を添加した。混合物を窒素下、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（２０：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィで精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって再精製して、１－（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－６－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（１０２ｍｇ、７４％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０９（ｓ、１Ｈ）、１０．５６（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．６５～８．５４（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２～７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄｑ、Ｊ＝８．０、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋５０８．１０
実施例１３
Figure 2023522195000152
ステップ１：２－クロロ－５－（（メチルチオ）メチル）ピリジン
エタノール（１０ｍＬ）中の２－クロロ－５－（クロロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（２０ｍＬ）中の、ナトリウムメタンチオラート（２５９ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加して、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジエチルエーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１）に再度溶解させ、ブラインと混合した。２つの相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを用いてシリカゲルプラグを通して溶出させて精製し、２－クロロ－５－（（メチルチオ）メチル）ピリジン（４５７ｍｇ、８５％）を油として得た。
ステップ２：２－クロロ－５－（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン
３－クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（７７％、６５３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２－クロロ－５－（（メチルチオ）メチル）ピリジン（２２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。冷却槽を取り外し、溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル；３：７）でクロマトグラフィで精製して、２－クロロ－５－（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン（１９９ｍｇ、７６％）を固体として得た。
ステップ３：１－（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－６－（（５－（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の、１－（６－アミノ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－５－（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン（８８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と、Ｘｐｈｏｓ（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（１８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と、を添加した。反応混合物をＮ２下、１００℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－６－（（５－（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（５６ｍｇ、３８％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１２（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７６～７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．２
化合物１３Ｂ～１３ＡＡの調製
表１１に示される化合物１３Ｂ～１３ＡＡは、本明細書に記載の一般的な合成スキーム及び手順に従って、同様の方法で調製された。
Figure 2023522195000153
Figure 2023522195000154
Figure 2023522195000155
Figure 2023522195000156
Figure 2023522195000157
Figure 2023522195000158
実施例１４
Figure 2023522195000159
ステップ１：２－クロロ－５－（メチルスルフィニル）ピリジン
窒素の不活性雰囲気で維持した丸底フラスコに、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の、２－クロロ－５－（メチルチオ）ピリジン（５３６ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を入れ、氷浴で冷却し、次いで３－クロロ過安息香酸（６３７ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間にわたって攪拌した。混合物をメタノール中のアンモニアでｐＨ７に塩基性化し、濾過して固体を除去し、次いで濾液を濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；２０：１）で精製して、２－クロロ－５－メチルスルフィニル－ピリジン（３２１ｍｇ、５４％）を固体として得た。
ステップ２：Ｎ－（（６－クロロピリジン－３－イル）（メチル）（オキソ）－１６－スルファニリデン）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
窒素の不活性雰囲気で維持された４０ｍＬチューブ内に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の、２－クロロ－５－メチルスルフィニル－ピリジン（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と、２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１９３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）と、酸化マグネシウム（１３８ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）と、ジロジウムテトラアセテート（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と、ヨードベンゼンジアセテート（４１３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）とを入れた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。真空下で濃縮させ、分取－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製し、Ｎ－（（６－クロロピリジン－３－イル）（メチル）（オキソ）－１６－スルファニリデン）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２２４ｍｇ、９２％）を固体として得た。
ステップ３：イミノ（６－（（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（メチル）－１６－スルファノン
窒素の不活性雰囲気で維持された２０ｍＬチューブ内に、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の、Ｎ－（（６－クロロピリジン－３－イル）（メチル）（オキソ）－１６－スルファニリデン）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と、１－（６－アミノ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（１２３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と、リン酸三カリウム（１４８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と、Ｘｐｈｏｓ（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）とを入れた。混合物を９０℃で２時間にわたって攪拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、イミノ（６－（（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（メチル）－１６－スルファノン（９．３ｍｇ、５％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ）：１１．１１（ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．６７～８．５５（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｑ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．１３～３．０７（ｍ、５Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０７．２５。
実施例１５
Figure 2023522195000160
ステップ１：６’－アミノ－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－２－オン
窒素の不活性雰囲気で維持された４０ｍＬチューブ内に、ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）中の、５－ヨードピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）と、１Ｈ－ピリジン－２－オン（２１６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）と、８－キノリノール（６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（９４２ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とを入れた。得られた混合物を１５０℃に一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、６’－アミノ－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（２２０ｍｇ、収率５２％）を固体として得た。
ステップ２：６’－（（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）アミノ）－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－２－オン
窒素の不活性雰囲気で維持された４０ｍＬチューブ内に、６’－アミノ－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（１９７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と、１－（６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と、ＸＰｈｏｓ（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（５２８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）と、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）とを、室温で入れた。混合物を、１００℃で２時間にわたって攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、６’－（（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）アミノ）－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（１１９ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ）：１１．１２（ｓ、１Ｈ）、１０．２２（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄｄｄ、Ｊ＝２５．４、２１．３、８．３、２．０Ｈｚ、５Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、６．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４～６．４４（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｔｄ、Ｊ＝６．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２３．２５。
化合物１５Ｂ～１５ＤＤの調製
表１２に示される化合物１５Ｂ～１５ＡＡは、本明細書に記載の一般的な合成スキーム及び手順に従って、同様の方法で調製された。
Figure 2023522195000161
Figure 2023522195000162
Figure 2023522195000163
Figure 2023522195000164
Figure 2023522195000165
Figure 2023522195000166
実施例１６
Figure 2023522195000167
ステップ１：６’－アミノ－１－メチル－［３，３’－ビピリジン］－２（１Ｈ）－オン
１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中の、４－ヨードアニリン（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）と（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ボロン酸（１６８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）と、リン酸三カリウム（５８２ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）とを添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で３時間にわたって攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール；１０：１）で精製して、６’－アミノ－１－メチル－［３，３’－ビピリジン］－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、収率５５％）を固体として得た。
ステップ２：６’－（（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）アミノ）－１－メチル－［３，３’－ビピリジン］－２（１Ｈ）－オン
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の、１－（６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、６’－アミノ－１－メチル－［３，３’－ビピリジン］－２（１Ｈ）－オン（８１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と；ＢＩＮＡＰ（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ Ｐｄ Ｇ２（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とを添加した。混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で１２時間にわたって攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、６’－（（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）アミノ）－１－メチル－［３，３’－ビピリジン］－２（１Ｈ）－オン（４３ｍｇ、３０％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４０（ｓ、１Ｈ）、１１．１２（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｔｄ、Ｊ＝１４．６、７．５、７．１、１．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５～７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２４～７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．４１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３７．２０。
実施例１７
Figure 2023522195000168
ステップ１：６－（（３，４－ジメチルベンジル）アミノ）ピリミジン－４－カルボン酸エチル
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の、６－クロロピリミジン－４－カルボン酸エチル（１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）と、２，４－ジメトキシベンジルアミン（８９６ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．３９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）との混合物を、２５℃で、１６時間にわたって攪拌した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の酢酸エチル（０～２９％）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、６－（（３、４－ジメチルベンジル）アミノ）ピリミジン－４－カルボキシレートを、油として得た（１ｇ、５８％）。
ステップ２：６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミジン－４－カルボン酸
テトラヒドロフラン（９ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）中の、６－（（３、４－ジメチルベンジル）アミノ）ピリミジン－４－カルボン酸エチル（１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間にわたって攪拌した。混合物を、真空下で濃縮し、水（１５ｍＬ）を添加し、次いで塩酸（１Ｍ、３０ｍＬ）で、ｐＨ４～５に調整した。固体を濾過により収集して、６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミジン－４－カルボン酸（８３０ｍｇ、９１％）を固体として得た。
ステップ３：（６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メチルメタンスルホネート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミジン－４－カルボン酸（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５８７ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（３１２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）とを、０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間にわたって攪拌してから、水（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン中のメタノール（９０：１０）で抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、（６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メチルメタンスルホネート（６００ｍｇ、粗理論）を固体として得た。
ステップ４：Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン－４－アミン
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の、（６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メチルメタンスルホネート（６００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、４．２４ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間にわたって攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣に水（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン中のメタノール（９０：１０）で抽出した（４×５０ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノール（０～１５％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン－４－アミンを固体として得た（３５０ｍｇ、６８％）。
ステップ５：６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート
Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン－４－アミン（３５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）との混合物を、１００℃で２時間にわたって攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート（５００ｍｇ、粗）を固体として得た。
ステップ６：１－（６－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の、１－（６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（７０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）と、６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート（４３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）と、Ｒｕｐｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２下、１００℃で、２時間にわたって攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、１－（６－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（４４ｍｇ、４８％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１０（ｓ、１Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．６７～８．４５（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７２～７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３９～７．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、６Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．２０。
実施例１８
Figure 2023522195000169
ステップ１：３－（（４－アミノピリミジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オール
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の、２－クロロピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）と、プロパン－１，３－ジオール（８８１ｍｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）との混合物に、水素化ナトリウム（４６４ｍｇ、１１．５８ｍｍｏｌ、６０％純度）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間にわたって攪拌した。冷却した混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（０～８０％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、３－（（４－アミノピリミジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オール（１５０ｍｇ、１６％）を固体として得た。
ステップ２：１－（６－（（２－（３－ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の、１－（６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、３－（（４－アミノピリミジン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オール（６８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）と、Ｒｕｐｈｏｓ（２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（２６３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２下、１００℃で２時間にわたって攪拌した。冷却した反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、１－（６－（（２－（３－ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（５１ｍｇ、３７％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１２（ｓ、１Ｈ）、１０．３５（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７３～７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０～１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０５．２５。
化合物１８Ｂ～１８ＤＤＤＤの調製
表１３に示される化合物１８Ｂ～１８ＤＤＤＤは、本明細書に記載の一般的な合成スキーム及び手順に従って、同様の方法で調製された。
Figure 2023522195000170
Figure 2023522195000171
Figure 2023522195000172
Figure 2023522195000173
Figure 2023522195000174
Figure 2023522195000175
Figure 2023522195000176
Figure 2023522195000177
Figure 2023522195000178
Figure 2023522195000179
Figure 2023522195000180
Figure 2023522195000181
Figure 2023522195000182
Figure 2023522195000183
Figure 2023522195000184
Figure 2023522195000185
Figure 2023522195000186
実施例１９
Figure 2023522195000187
ステップ１：２－（５－クロロピラジン－２－イル）－２，２－ジフルオロ酢酸エチル
ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の、２－ブロモ－５－クロロ－ピラジン（２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）と、２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－酢酸エチル（２．１０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）と、銅（１．３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）との溶液を、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留材料を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。二相混合物をセライトベッドに通し、濾液を２つの層に分離した。酢酸エチル層は、単離されてから、水（２×３０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）とで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させ、石油エーテル中２０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィで精製されて、２－（５－クロロピラジン－２－イル）－２，２－ジフルオロアセテートｏ－酢酸エチル（１．３ｇ、５３％）を得た。
ステップ２：２－（５－クロロピラジン－２－イル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
エタノール（２０ｍＬ）中の、２－（５－クロロピラジン－２－イル）－２，２－ジフルオロ酢酸エチル（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１．７４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、１時間にわたって攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、セライトベッドに通した。濾液を分離し、ジクロロメタン層を水（２×３０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、反応混合物を濃縮し、石油エーテル中４０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィで精製し、２－（５－クロロピラジン－２－イル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール（２００ｍｇ、４９％）を油として得た。
ステップ３：１－（６－（（５－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の、１－（６－アミノ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と、２－（５－クロロピラジン－２－イル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール（１６６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５１ｍｇ、０．０６ｍｏｌ）と、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（５５５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）との溶液を、窒素下、９０℃で２時間にわたって攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム上に適用して、ジクロロメタン：メタノール（１０：１）で溶出させて、１－（６－（（５－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（１５０ｍｇ、５２％）を油として得た。
ステップ４：２，２－ジフルオロ－２－（５－（（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）アミノ）ピラジン－２－イル）トリフルオロメタンスルホン酸エチル
アセトニトリル（２ｍＬ）中の、１－（６－（（５－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と、ピリジン（４６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）との溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、窒素下で２分間にわたって、滴下して添加した。混合物を室温に温め、２時間にわたって攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムに適用し、ジクロロメタン：メタノール（２０：１）で溶出させて、２，２－ジフルオロ－２－（５－（（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）アミノ）ピラジン－２－イル）トリフルオロメタンスルホン酸エチル（１６０ｍｇ、６４％）を得た。
ステップ５：１－（６－（（５－（２－アミノ－１，１－ジフルオロエチル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の０．４Ｍアンモニア中の、２，２－ジフルオロ－２－（５－（（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）アミノ）ピラジン－２－イル）トリフルオロメタンスルホン酸エチル（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（６－（（５－（２－アミノ－１，１－ジフルオロエチル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（１３．８ｍｇ、２９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．９３～８．８６（ｍ、２Ｈ）、８．５２～８．４２（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１０．３０。
化合物１９Ｂ～１９Ｅの調製
表１４に示される化合物１９Ｂ～１９Ｅは、本明細書に記載の一般的な合成スキーム及び手順に従って、同様の方法で調製された。
Figure 2023522195000188
実施例２０
Figure 2023522195000189
ステップ１：４－アミノ－１－フェニルピリミジン－２（１Ｈ）－オン
５０ｍＬのフラスコ内で、シトシン（２００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）と、フェニルボロン酸（２１９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）と、酢酸銅（ＩＩ）（３２７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン（４１８ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）と、メタノール（１０ｍＬ）と、水（２．５ｍＬ）とを合わせた。混合物を空気雰囲気下、室温で４５分間にわたって激しく攪拌した。減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ジクロロメタン：メタノール（１０：１）で溶出させて、４－アミノ－１－フェニル－ピリミジン－２－オンを得た（２００ｍｇ、５９％）。
ステップ２：４－（（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）アミノ）－１－フェニルピリミジン－２（１Ｈ）－オン
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の、１－（６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（１００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、４－アミノ－１－フェニルピリミジン－２（１Ｈ）－オン（７６ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）と、ＸＰｈｏｓ（２６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１７５ｍｇ、５．４ｍｏｌ）とを添加した。混合物を窒素雰囲気下９０℃で１２時間にわたって攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、４－（（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）アミノ）－１－フェニルピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３４ｍｇ、２４％）を固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ）：１１．３０（ｓ、１Ｈ）、１０．５７（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０－７．３５（ｍ、６Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２３．１５。
実施例２１
Figure 2023522195000190
ステップ１：３－（３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタン－１－オン
丸底フラスコ内に、３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（１５ｍＬ）と、炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）と、３－ブロモシクロブタノン（１．３２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）とを入れて、混合物を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮し、次に、石油エーテル中０～８０％のジクロロメタンで溶出させるシリカゲルカラムで精製して、３－（３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタン－１－オン（０．８５ｇ、５３％）を固体として得た。
ステップ２：３－（３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタン－１－オール
丸底フラスコ内で、３－（３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタン－１－オン（０．８５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中で合わせ、次に水素化ホウ素ナトリウム（１７８ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、０℃で一気に添加した。混合物を０℃で２時間にわたって攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０～１０％の勾配のメタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィで精製し、３－（３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタン－１－オール（０．６０ｇ、７０％）を固体として得た。
ステップ３：１－（３－メトキシシクロブチル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の、３－（３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタン－１－オール（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（６６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、６０重量％）を、０℃で添加して、０℃で１５分間にわたって攪拌した。混合物にヨードメタン（０．２７ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物をメタノール（２ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１０：１）で精製して、１－（３－メトキシシクロブチル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１１０ｍｇ、５１％）を固体として得た。
ステップ４：１－（３－メトキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン
丸底フラスコ内に、メタノール（５ｍＬ）中の、１－（３－メトキシシクロブチル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と、炭素上パラジウム（１００ｍｇ、１０重量％）とを添加した。空気をパージして、水素ガスをあらためて充填した。室温で３時間攪拌した。空気を窒素でパージして、固体をセライト上で濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗１－（３－メトキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（８０ｍｇ、８６％）を得て、これを、更に精製することなく、そのまま次のステップで使用した。
ステップ５．１－（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－６－（（１－（３－メトキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の、１－（６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、１－（３－メトキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（７４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（６７７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）とを添加した。混合物を、窒素雰囲気下１００℃で、４時間にわたって攪拌した。濾過及び減圧下での濃縮の後、残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、１－（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－６－（（１－（３－メトキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（１１０ｍｇ、５４％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．７５～７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２～４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．８２～３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５～２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．４５～２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０３．１５。
化合物２１Ｂ～２１ＧＧの調製
表１５に示される化合物２１Ｂ～２１ＧＧは、本明細書に記載の一般的な合成スキーム及び手順に従って、同様の方法で調製された。
Figure 2023522195000191
Figure 2023522195000192
Figure 2023522195000193
Figure 2023522195000194
Figure 2023522195000195
Figure 2023522195000196
Figure 2023522195000197
実施例２２
Figure 2023522195000198
ステップ１：（Ｅ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル２－ジエトキシホスホリルアセテート（１．５１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（１３１ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を何回かに分けて、０℃で添加して、０℃で、３０分間にわたって攪拌した。次いで、１－メチルピラゾール－４－カルバルデヒド（６００ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、冷却槽を除去し、溶液を窒素雰囲気下、室温で、１時間にわたって攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリレート（８００ｍｇ、７１％）を油として得て、これを更に精製することなく、次のステップに移行させた。
ステップ２：２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の、トリメチルスルホキソニウムヨージド（６８７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）と、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で３０分間にわたって攪拌した。次に（Ｅ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、冷却槽を取り外し、混合物を、室温で１時間にわたって攪拌した。次のステップ（Ｍ＋１＝１６７）の生成物及び加水分解生成物は、両方とも、ＬＣＭＳによって検出された。混合物を酢酸エチルで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層を真空下で濃縮した。次に、残滓を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、２－（１－メチルピラゾール－４－イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、収率３３．７３％）を黄色い油として得た。水相をＨＣｌ（水溶液）（１Ｍ）で、Ｐｈ２～３に酸性化し、混合物を、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を、真空下で濃縮した。次いで、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝５：１）によって精製して、２－（１－メチルピラゾール－４－イル）シクロプロパンカルボン酸（１７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率４２．６１％）を黄色の油として得たが、これは、次のステップの加水分解生成物となる。
ステップ３：２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、窒素雰囲気下、０℃で滴下して添加した。得られた溶液を室温で２時間にわたって攪拌した。混合物を、真空下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール５：１）で精製して、２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸を油として得た（１３０ｍｇ、収率９７％）。
ステップ４：Ｎ－（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
ピリジン（５ｍＬ）中の、２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と、１－（６－アミノ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（１０６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）との攪拌溶液に、塩化ホスホリル（４６１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃で、滴下して添加した。溶液を、０℃で３０分間にわたって攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ－（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１２．４ｍｇ、収率８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ、ｐｐｍ）：８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．２０－３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．５２－２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９２－１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７０－１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４５－１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０１．１５。
化合物２２Ｂ～２２Ｎの調製
表１６に示される化合物２２Ｂ～２２Ｎは、本明細書に記載の一般的な合成スキーム及び手順に従って、同様の方法で調製された。
Figure 2023522195000199
Figure 2023522195000200
Figure 2023522195000201
実施例２３
Figure 2023522195000202
窒素雰囲気下に、ピリジン（３ｍＬ）中の２－（１－メチル－４－ピペリジル）酢酸（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、１－（６－アミノ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とを入れ、０℃に冷却してから、塩化ホスホリル（１１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加した。溶液を０℃で１５分間にわたって攪拌し、真空下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ－（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセトアミドを、固体として得た（２３．５ｍｇ、３３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ）：８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．６２－７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１４－２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９０－１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．４７－１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９２．３０。
化合物２３Ｂ～２３Ｈの調製
表１７に示される化合物２３Ｂ～２３Ｈは、本明細書に記載の一般的な合成スキーム及び手順に従って、同様の方法で調製された。
Figure 2023522195000203
Figure 2023522195000204
実施例２４
Figure 2023522195000205
ステップ１：１－メチル－３，５－ジニトロ－１Ｈ－ピラゾール
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の、３，５－ジニトロ－１Ｈ－ピラゾール（３．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、水素化ナトリウム（１．１４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％の分散液）を添加した。０℃で３０分間にわたって攪拌し、次いでヨードメタン（８．０８ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間にわたって攪拌し、飽和塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた抽出物を水（１５０ｍＬ×５）と、ブライン（１００ｍＬ）とで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を乾くまで蒸発させて粗１－メチル－３，５－ジニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２．４２ｇ、７４％）を固体として得て、これを更に精製することなく、次のステップで用いた。
ステップ２：２－（（１－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）エタン－１－オール
テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中のエチレングリコール（８ｍＬ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（２２３ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を添加した。０℃で３０分間にわたって攪拌してから、１－メチル－３，５－ジニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１．００ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１６時間にわたって攪拌した後、反応混合物を室温に冷却し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、白色の沈殿物を形成した。固体を濾過して回収し、水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、真空下で乾燥させて、２－（（１－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）エタン－１－オール（７４０ｍｇ、６８％）を固体として得た。
ステップ３：５－（２－メトキシエトキシ）－１－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の、２－（（１－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）エタン－１－オール（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％の分散液）を、０℃で添加した。０℃で３０分間にわたって攪拌し、次いでヨードメタン（７５８ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間にわたって攪拌し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ×５）とブライン（５０ｍＬ）とで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－（２－メトキシエトキシ）－１－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールを固体として得て（２００ｍｇ）、これを精製することなく、更なる工程で用いた。
ステップ４：５－（２－メトキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン
メタノール（１０ｍＬ）中の、５－（２－メトキシエトキシ）－１－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（１１ｍｇ）を、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を脱気し、水素を３回再充填し、水素雰囲気下（１気圧）で、２０℃で１時間にわたって攪拌した。混合物を、セライトにより濾過し、メタノールで洗浄し（１０ｍＬ×３）、濃縮して、５－（２－メトキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを固体として得た（１６０ｍｇ、９４％）。
ステップ５：１－（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－６－（（５－（２－メトキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の、５－（２－メトキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１０１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、１－（６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（３５１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ×３）とブライン（５０ｍＬ）とで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、１－（４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－６－（（５－（２－メトキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（３９．４ｍｇ、１４％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１３（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．６９～７．５（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、１Ｈ）、４．１９～４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６８～３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．３３～３．３２（ｍ、３Ｈ）、３．０５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０７．３５。
実施例２５
Figure 2023522195000206
ステップ１：３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
窒素の不活性雰囲気に維持された丸底フラスコ内に、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の、メチル５－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾニトリル（５．００ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）と、Ｎ－アミノ－Ｎ－メチル－ホルムアミド（１２．３ｇ、１６５ｍｍｏｌ）とを入れた。混合物を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４．９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。溶液を室温で６時間にわたって攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中０～１００％の勾配の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（４．３０ｇ、６３％）を固体として得た。
ステップ２：３－（５－フルオロ－２－メトキシ－３－ニトロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
窒素の不活性雰囲気に維持された丸底フラスコ内に、３－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（４．１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）と、濃硫酸（２５ｍＬ）とを入れて、０℃に冷却してから、硝酸（２．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、８０重量％）を滴下して添加した。０℃で２０時間にわたって攪拌した。混合物を氷水（５００ｍＬ）の中に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄（３×５０ｍＬ）してから、真空下で固体を乾燥させて、３－（５－フルオロ－２－メトキシ－３－ニトロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（３．５ｇ、７０％）を固体として得た。
ステップ３：５－フルオロ－２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリン
窒素の不活性雰囲気に維持された丸底フラスコ内に、メタノール（４０ｍＬ）中の、３－（５－フルオロ－２－メトキシ－３－ニトロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を入れた。溶液に、炭素（１．５ｇ）上１０％のパラジウムを、Ｎ２雰囲気下で添加した。パージし、水素を再び充填してから、室温で２時間にわたって攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗５－フルオロ－２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリンアニリン（１．５０ｇ、８５％）を固体として得て、これを、更なる精製をすることなく、直接次のステップで使用した。
ステップ４：１－（６－クロロ－４－（（５－フルオロ－２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン
窒素の不活性雰囲気に維持された丸底内に、５－フルオロ－２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリン（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と、１－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（３０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、濃塩酸（０．２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）と、水（１０ｍＬ）とを入れた。９０℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７に塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×３）。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製して、１－（６－クロロ－４－（（５－フルオロ－２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（３２０ｍｇ、６２％）を固体として得た。
ステップ５：Ｎ－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド
窒素の不活性雰囲気で維持されたバイアル内に、１－（６－クロロ－４－（（５－フルオロ－２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、シクロプロパンカルボキサミド（２２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、Ｘｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１６７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）とを入れた。９０℃に４時間にわたって加熱し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－５－プロピオニルピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（７５ｍｇ、６７％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．４８～７．３５（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０～１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５～０．８２（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３９．２０。
化合物２５Ｂ～２５Ｆの調製
表１８に示される化合物２５Ｂ～２５Ｆは、本明細書に記載の一般的な合成スキーム及び手順に従って、同様の方法で調製された。
Figure 2023522195000207
実施例２６
Figure 2023522195000208
ステップ１：１－（シクロプロパンカルボニル）ピラゾリジン－３－オン
丸底フラスコ内で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、ピラゾリジン－３－オン（７００ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）と、シクロプロパンカルボン酸（８４０ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（４．６４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）とを、合わせた。混合物を室温で２時間にわたって攪拌し、次いで濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０～１０％の勾配のメタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィで精製した。生成物を含有する画分を回収し、濃縮して、１－（シクロプロパンカルボニル）ピラゾリジン－３－オン（７２０ｍｇ、５７％）を固体として得た。
ステップ２：１－（シクロプロパンカルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イルトリフルオロメタンスルホネート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、１－（シクロプロパンカルボニル）ピラゾリジン－３－オン（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とピリジン（０．１６ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）との溶液に、－１０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。－１０℃で１時間にわたって攪拌し、室温まで温めた。引き続いて水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出し（２×５０ｍＬ）、抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、１－（シクロプロパンカルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（１５０ｍｇ、４０％）を固体として得た。
ステップ３：１－（６－（（１－（シクロプロパンカルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン
バイアル内で、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の、１－（６－アミノ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（１２３．１２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と、１－（シクロプロパンカルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ当量：１．２）と、三リン酸カリウム（２２２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）とを、合わせて、９０℃で４時間にわたって攪拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって再び精製し、１－（６－（（１－（シクロプロパンカルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（７３ｍｇ、４２％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９０（ｓ、１Ｈ）、１０．０４（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．７５～３．６５（ｍ、５Ｈ）、３．１１～３．０１（ｍ、４Ｈ）、１．７５～１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．６７～０．５７（ｍ、２Ｈ）、０．５３～０．４３（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８９．２５。
実施例２７
ＴＹＫ２活性：ＴＹＫ２ ＪＨ２ ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）アッセイ
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、Ｔｒａｎｓ－ＩＴ試薬（Ｍｉｒｕｓ、＃ＭＩＲ２７００）を用いて、ＮａｎｏＬｕｃ－ＴＹＫ２ ＪＨ２ Ｆｕｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カスタマイズ済み）でトランスフェクトさせ、３７℃のインキュベータ内で一晩、インキュベートした。ｔｒｙｐＬＥを用いて細胞をハーベスティングし、０．２５×１０６／ｍＬで、フェノールを含まないｏｐｔｉ－ＭＥＭ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃１１０５８－０２１）中に再懸濁させた。８５μＬの細胞懸濁液を白色のポリプロピレン、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３６００）に添加した。トレーサーなしの対照試料には、９０μＬの細胞を使用した。５μＬの希釈ＮａｎｏＢＲＥＴ Ｋ１０トレーサー（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃ＣＳ１８１０Ｃ１２２）を、最終濃度０．５μＭになるように細胞に添加した。試験化合物は、ＤＭＳＯ中に希釈され、次に、フェノールフリーのｏｐｔｉ－ＭＥＭ中に、１０倍の最終濃度となるように希釈した。１０μＬの希釈化合物を、各ウェルに添加した。細胞を試験化合物及びトレーサーとともに２時間インキュベートした。３倍のＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）基質と、Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）阻害剤との混合物を調製し、５０μＬの混合物をウェルに添加し、混合した。ＢＲＥＴシグナルは、ドナー及び受容体からの送出について、それぞれ４５０ｎＭ及び６１０ｎＭで、Ｔｅｃａｎ ＳＰＡＲＫプレートリーダーを使用して測定した。ＮａｎｏＢＲＥＴシグナルは、受容体シグナルとドナーシグナルとの比を使用することによって決定した。ＴＹＫ２ ＪＨ２領域でのバインディングを、ＤＭＳＯ対照に対する残りのＮａｎｏＢＲＥＴシグナルによって計算し、ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いてプロットし、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。
本発明の化合物に対するＩＣ５０値は、以下の表１９に提供されている。
ＴＹＫ２活性に関して：
「Ａ」は、５ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、
「Ｂ」は、５ｎＭから５０ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、
「Ｃ」は、５０ｎＭから５００ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、
「Ｄ」は、５００ｎＭ以上のＩＣ５０を示す。
Figure 2023522195000209
実施例２８
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＪＡＫ３活性
本明細書に記載の化合物を、ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイを使用して達成された、ヒトＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＪＡＫ３の活性を阻害する能力について試験した。簡潔に言えば、キナーゼＪＡＫ１（２．５ｎＭ）、ＪＡＫ２（０．０２５ｎＭ）、及びＪＡＫ３（０．０１２５ｎＭ）を、１ｍＭのＪＡＫ一般基材（ビオチン－ａｈｘ－ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ－ＣＯＮＨ２）、２ｎＭのＥｕ標識抗ｐＴＹＲＰＹ２０、及び８０ｎＭのストレプトアビジンＡＰＣの存在下で、一連の濃度の試験化合物と共にインキュベートした。室温で３０分間インキュベートした後、ＡＴＰ（それぞれＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＪＡＫ３についてそれぞれ３０、５、及び５ｍＭ）を添加して反応を開始し、室温で８０分間インキュベートした。検出緩衝液を添加することによって反応を停止し、室温で更に６０分間インキュベートした。試料をＥｎｖｉｓｉｏｎを使用して分析して、試験化合物の一連の濃度の各々で、％阻害率を計算した。キナーゼの各々についての化合物のＩＣ５０値を、ＸＬＦｉｔソフトウェアを使用して計算した。
ＴＹＫ２並びにＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＪＡＫ３のＩＣ５０値が、化合物８Ａ～２５Ｆに対して、以下の表２０に提供されている。
ＴＹＫ２／ＪＡＫ活性に関して：
「Ａ」は、５ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、
「Ｂ」は、５ｎＭ以上５０ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、
「Ｃ」は、５０ｎＭ以上５００ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、
「Ｄ」は、５００ｎＭ以上のＩＣ５０を示す。
Figure 2023522195000210
Figure 2023522195000211
Figure 2023522195000212
Figure 2023522195000213
Figure 2023522195000214
Figure 2023522195000215
Figure 2023522195000216
実施例２９
ＣＡＣＯ－２透過性アッセイ
本発明の化合物の細胞膜透過性は、Ｃａｃｏ－２透過性アッセイで決定される。
Ｃａｃｏ－２細胞の調製
細胞培養培地（２５ｍＬ）をトランスウェルリザーバに添加した。細胞培養培地（５０μＬ）を、９６ウェルＨＴＳトランスウェルプレートの各ウェルに添加し、次にプレートを３７℃及び５％のＣＯ２で１時間にわたってインキュベートしてから、細胞の播種を行った。Ｃａｃｏ－２細胞を培養培地で希釈して、６．８６х１０５個／ｍＬとし、５０μＬの細胞懸濁液をプレートのフィルターウェルに分注した。細胞を、細胞培養インキュベータ内で、３７℃、５％のＣＯ２、９５％の相対湿度で１４～１８日間培養した。細胞培養培地を、１日ごとに交換したが、交換の開始は、初期播種後２４時間以内とした。
細胞単層の完全性の評価
培地をリザーバから、そして各ウェルから取り出し、予熱した新しい培養培地と交換した。単層を横切る経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を、Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ Ｅｐｉｔｈｉｌａｌ Ｖｏｌｔ－オーム測定システム（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＵＳＡ）を使用して測定し、測定が完了したら、プレートをインキュベータに戻した。ＴＥＥＲ値は、以下の式に従って計算した。
ＴＥＥＲ測定値（Ω）×膜の面積（ｃｍ２）＝ＴＥＥＲ値（Ω・ｃｍ２）
２３０Ω・ｃｍ２よりも大きいＴＥＥＲ値は、好適なＣａｃｏ－２単層を示す。
溶液の調製
ＨＢＳＳ（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）
ＨＥＰＥＳ（５．９５８ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（０．３５ｇ）を、純水（９００ｍＬ）に添加し、必要に応じて、超音波処理を使用して、固形分を溶解させた。ＨＢＳＳ（１０倍、１００ｍＬ）を溶液に添加し、次いで攪拌機に入れた。水酸化ナトリウムの添加によって、ｐＨを７．４にゆっくりと調整した。最終溶液は、使用前に濾過した。
化合物作業溶液（５μＭ）
試験又は対照化合物の溶液（メトプロロール、エリスロマイシン、又はシメチジン）（１０ｍＭ）を調製し、６μＬを同じウェル内のＤＭＳＯ（５４μＬ）に加えて、１ｍＭのストック溶液を得た。輸送緩衝液（５９７μＬ）を、９６ウェルプレートの各ウェルに充填した。３μＬの２ｍＭ溶液を、各ウェルに添加して、化合物作業溶液を調製した。
プレートを１０００ｒｐｍで１０分間振盪させた。
薬物輸送アッセイ
頂端から底部外側への方向のアッセイと、底部外側から頂端への方向のアッセイとを同時に行った。Ｃａｃｏ－２プレートをインキュベータから取り出し、単層を予熱したＨＢＳＳ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で２回洗浄し、次いで３７℃で３０分間インキュベートした。
薬物輸送の速度：頂端から底部外側方向（Ａ→Ｂ）
作業溶液（１０８μＬ）をトランスウェルインサート（頂端区画）に添加し、最初のドナー試料（Ａ－Ｂ）として、８μＬの試料を即座に、頂端区画から７２μＬの輸送緩衝液と、新しい９６ウェルプレート内のＩＳ（１００ｎＭのアルプラゾラム、２００ｎＭのカフェイン、及び１００ｎＭのトリブタミド）を含有する２４０μＬのアセトニトリルとに、直ちに移した。プレートを１０００ｒｐｍで１０分間ボルテックスした。レシーバプレート（基底側区画）内のウェルに、輸送緩衝液（３００μＬ）で充填した。
薬物輸送の速度：底部外側から頂端方向（Ｂ→Ａ）
作業溶液（３０８μＬ）をレシーバープレートウェル（底部外側区画）に添加し、最初のドナー試料（Ｂ－Ａ）として、８μＬの試料を即座に、底部外側区画から７２μＬの輸送緩衝液と、新しい９６ウェルプレート内のＩＳ（１００ｎＭのアルプラゾラム、２００ｎＭのカフェイン、及び１００ｎＭのトリブタミド）を含有する２４０μＬのアセトニトリルとに、直ちに移した。プレートを１０００ｒｐｍで１０分間ボルテックスした。トランスウェルインサート（頂端区画）に輸送緩衝液（１００μＬ）を充填した。
マルチウェルインサートプレートを底部外側レシーバプレートに入れ、３７℃で２時間インキュベートした。
ドナー側からの試料（８μＬ、Ａｐ→Ｂｌの流れのためには頂端区画から、及びＢｌ→Ａｐの流れのためには底部外側区画から）を、新しい９６ウェルプレート中の輸送緩衝液（７２μＬ）と、クエンチ用溶媒（２４０μＬ）との混合物に移した。
レシーバ側からの試料（８０μＬ、Ａｐ→Ｂｌの流れのためには底部外側区画から、及びＢｌ→Ａｐの流れのためには頂端区画から）を、新しい９６ウェルプレート中のアセトニトリル（２４０μＬ）とＩＳ（１００ｎＭアルプラゾラム、２００ｎＭカフェイン及び１００ｎＭのトリブタミド）の混合物に移した。
プレートを１０００ｒｐｍで１０分間ボルテックスし、次いで４，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。ペレットを妨げないように注意しながら、１００μＬの上清を、新しい９６ウェルプレートに移した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析のために、純粋な水（１００μＬ）を全ての試料に添加した。全てのインキュベーションを２個１組で行った。
ルシファーイエローの作業溶液は、ストック溶液を、ＨＢＳＳ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で、１００μＭの最終濃度に希釈することによって調製した。１００μＬのルシファーイエロー溶液を、トランスウェルインサート（頂端区画）に添加した。レシーバプレート（底部外側区画）内のウェルに、ＨＢＳＳ（３００μＬ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）を充填し、３７℃で３０分間インキュベートした。８０μＬのアリコートを底部外側ウェルから直接取り出し、新しい９６ウェルプレートに移した。（単層の完全性を監視するために）４８５ｎＭの励起及び５３０ｎＭの発光での、蛍光プレートリーダーにおけるルシファーイエロー蛍光を測定する。
データ分析
全ての計算は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して実行された。ピーク面積は、抽出されたイオンクロマトグラフィから決定される。
ルシフェルイエローの漏れ
単層のルシフェルイエローの漏れを、以下の式に従って計算した。
Figure 2023522195000217
Ｉａｃｃｅｐｔｏｒは、受け取り側ウェル（０．３ｍＬ）における蛍光強度である。
Ｉｄｏｎｏｒは、ドナー側ウェル（０．１ｍＬ）における蛍光強度である。
輸送されたルシファーイエロー（ＬＹ）の漏れパーセンテージの量は、１．５％未満であるべきである。
見かけの透過性（Ｐａｐｐ）
見かけの透過性（Ｐａｐｐ）は、薬物輸送アッセイのために、次の式を用いて計算され得る：
Figure 2023522195000218
Ｐａｐｐは、見かけの透過性（ｃｍ／ｓ×１０－６）である
ｄＱ／ｄｔは、薬物輸送速度（ｐｍｏｌ／秒）である
Ａは、膜の表面積（ｃｍ２）である
Ｄ０は、初期ドナー側濃度である（ｎＭ；ｐｍｏｌ／ｃｍ３）
流出比
流出比は、次の式を用いて決定することができる：
Figure 2023522195000219
Ｐａｐｐ（Ｂ－Ａ）は、底部外側から頂端方向の見かけの透過性係数である
Ｐａｐｐ（Ａ－Ｂ）は、頂端から底部外側方向の見かけの透過性係数である。
質量バランス
質量バランス（％リカバリ）は、次の式を用いて決定することができる
Figure 2023522195000220
材料
試験化合物を本明細書に記載されるように調製した。
Ｃａｃｏ－２細胞は、アメリカ型培養物収集（ＡＴＣＣ、Ｎｕｍｂｅｒ ＨＴＢ－３７）から入手した。
Ｈｅｐｅｓ、ペニシリン、ストレプトマイシン、トリプシン／ＥＤＴＡ、及びＤＭＳＯは、Ｓｏｌａｒｂｉｏ社から購入した。ウシ胎児血清、ハンクス平衡塩溶液（Hank’s balanced salt solution、ＨＢＳＳ）及び非必須アミノ酸（Non-essential amino acid、ＮＥＡＡ）は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃグループのＧｉｂｃｏ社から購入した。ダルベッコ変法イーグル培地（Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium、ＤＭＥＭ）は、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入した。ＨＴＳ Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ－９６ウェル（カタログ番号３３９１）透過性担体は、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入した。Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ Ｅｐｉｔｈｉｌａｌボルト－オーム測定システムは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社から購入した。Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒ（登録商標）Ｖｉｓｉｏｎは、Ｎｅｘｃｅｌｏｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＬＬＣから購入した。Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ２００ ＰＲＯマイクロプレートリーダーは、Ｔｅｃａｎ社から購入した。ＭＴＳ２／４オービタルシェーカーは、ＩＫＡ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ社から購入した。
上に記載した様々な実施形態を組み合わせ、更なる実施形態を提供することができる。本明細書で言及され、かつ／又は特許出願データシートに記載されている、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許文献の全ては、その内容全体が、それぞれの個々の刊行物、特許、又は特許出願が、参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示された場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。必要な場合には様々な特許、出願及び刊行物の概念を使用して、実施形態の態様を改変して、更なる実施形態を提供することができる。
本出願は、２０２０年４月１４日に出願された、米国特許仮出願第６３／００９，９４３号の優先権の利益を主張し、その出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
上記の発明を実施するための形態を考慮して、これらの変更及び他の変更を実施形態に行うことができる。一般的に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を、明細書及び特許請求の範囲に開示される具体的な実施形態に限定するものと解釈すべきではないが、このような特許請求の範囲によって権利が与えられる全均等物の範囲に沿った全ての可能な実施形態を含むと解釈すべきである。したがって、特許請求の範囲は、本明細書の開示によって制限されるものではない。
本発明は、その趣旨又は本質的な属性から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化され得る。本発明は、本明細書に記載の本発明の好ましい態様及び／又は実施形態の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意及び全ての実施形態は、任意の他の１つ以上の実施形態と併せて採用されて、更なるより好ましい実施形態を説明することができると理解される。好ましい実施形態の各個々の要素は、それ自体が独立した好ましい実施形態であることも理解されたい。更に、ある実施形態の任意の要素は、任意の実施形態からの任意及び全ての他の要素と組み合わせて、追加の実施形態を説明することが意図される。

Claims (23)

  1. 式（ＩＩ）：
    Figure 2023522195000221
    （式中、
    Ａは、Ｎ又はＣＲ２ｃであり、
    環Ｘは、５員又は６員ヘテロアリールであり、
    環Ｙは、ヘテロアリールであり、
    Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキルであり、
    Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４フルオロアルキルであり、
    Ｒ２ｃは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
    Ｒ８は、出現ごとに独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又は炭素環であり、
    Ｒ９は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－ＮＲａＣ（Ｏ）－Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ９は、０～２個のＲ”で置換され、
    Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
    Ｒｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
    Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ１１ａ、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ２Ｒ１１ａ、－ＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ（＝ＮＨ）Ｒ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、炭素環、複素環、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ１０は、０～２個のＲ”で置換され、
    Ｒ１１ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１１ｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は
    Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それらが結合するＮ原子とともに、任意選択で置換された４員、５員、若しくは６員環を形成し、
    Ｒ”は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、炭素環、又は複素環であり、
    ｑは、０～４であり、
    ｒは、０～２であり、
    ｓは、０～２である）の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、若しくは塩。
  2. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2023522195000222
    （式中、
    環Ｘは、５員又は６員ヘテロアリールであり、
    Ｒ１は、エチル又はシクロプロピルであり、
    Ｒ２ｃは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
    Ｒ８は、出現ごとに独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又は炭素環であり、
    Ｒ９は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－ＮＲａＣ（Ｏ）－Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ９は、０～２個のＲ”で置換され、
    Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
    Ｒｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
    Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ１１ａ、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ２Ｒ１１ａ、－ＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ（＝ＮＨ）Ｒ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、炭素環、複素環、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ１０は、０～２個のＲ”で置換され、
    Ｒ１１ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１１ｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は
    Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それらが結合するＮ原子とともに、任意選択で置換された４員、５員、若しくは６員環を形成し、
    Ｒ”は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、炭素環、又は複素環であり、
    ｑは、０～４であり、
    ｒは、０～２であり、
    ｓは、０～２である）の構造を有する請求項１に記載の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  3. 環Ｘは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、又はチアジアゾリルである、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  4. 式（ＩＶ）：
    Figure 2023522195000223
    （式中、
    Ｒ１は、エチル又はシクロプロピルであり、
    Ｒ２ｃは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
    Ｒ８は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又は炭素環であり、
    Ｒ９は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－ＮＲａＣ（Ｏ）－Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ９は、０～２個のＲ”で置換され、
    Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
    Ｒｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
    Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ１１ａ、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ２Ｒ１１ａ、－ＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ（＝ＮＨ）Ｒ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、炭素環、複素環、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ１０は、０～２個のＲ”で置換され、
    Ｒ１１ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１１ｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は
    Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それらが結合するＮ原子とともに、任意選択で置換された４員、５員、若しくは６員環を形成し、
    Ｒ”は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、炭素環、又は複素環であり、
    ｑは、０～４である）の構造を有する請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  5. Ｒ２ｃは、Ｈである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  6. Ｒ２ｃは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ１～４アルコキシである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  7. 式（Ｖ）：
    Figure 2023522195000224
    （式中、
    Ａは、Ｎ又はＣＲ２ｃであり、
    Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキルであり、
    Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４フルオロアルキルであり、
    Ｒ２ｃは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
    Ｒ８は、出現ごとに独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又は炭素環であり、
    Ｒ９は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－ＮＲａＣ（Ｏ）－Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ９は、０～２個のＲ”で置換され、
    Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
    Ｒｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
    Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ１１ａ、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ２Ｒ１１ａ、－ＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ（＝ＮＨ）Ｒ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、炭素環、複素環、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ１０は、０～２個のＲ”で置換され、
    Ｒ１１ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１１ｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は
    Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それらが結合するＮ原子とともに、任意選択で置換された４員、５員、若しくは６員環を形成し、
    Ｒ”は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、炭素環、又は複素環であり、
    ｑは、０～４であり、
    Ｒ９がＨである場合に、Ｒ２ｃは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルキルである）の構造を有する化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  8. 式（ＶＩ）：
    Figure 2023522195000225
    （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、
    Ｒ２ｃは、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
    Ｒ８は、出現ごとに独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又は炭素環であり、
    Ｒ９は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－ＮＲａＣ（Ｏ）－Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ９は、０～２個のＲ”で置換され、
    Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
    Ｒｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
    Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ１１ａ、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ２Ｒ１１ａ、－ＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ（＝ＮＨ）Ｒ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、炭素環、複素環、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ１０は、０～２個のＲ”で置換され、
    Ｒ１１ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１１ｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は
    Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それらが結合するＮ原子とともに、任意選択で置換された４員、５員、若しくは６員環を形成し、
    Ｒ”は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、炭素環、又は複素環であり、
    ｑは、０～４であり、
    Ｒ９がＨである場合に、Ｒ２ｃは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルキルである）の構造を有する、請求項７に記載の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  9. 式（ＶＩ－Ａ）：
    Figure 2023522195000226
    （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、
    Ｒ２ｃは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
    Ｒ８は、出現ごとに独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又は炭素環である）の構造を有する、請求項７若しくは８に記載の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  10. 式（ＶＩ－Ｂ）：
    Figure 2023522195000227
    （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、
    Ｒ８は、出現ごとに独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又は炭素環であり、
    Ｒ９は、出現ごとに独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）ｑ－Ｒ１０、－ＮＲａＣ（Ｏ）－Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ９は、０～２個のＲ”で置換され、
    Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
    Ｒｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
    Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ１１ａ、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ２Ｒ１１ａ、－ＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－ＳＯ（＝ＮＨ）Ｒ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、炭素環、複素環、又は（＝Ｏ）であり、Ｒ１０は、０～２個のＲ”で置換され、
    Ｒ１１ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１１ｂは、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、炭素環、複素環、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は
    Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それらが結合するＮ原子とともに、任意選択で置換された４員、５員、若しくは６員環を形成し、
    Ｒ”は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、炭素環、又は複素環であり、
    ｑは、０～４である）の構造を有する、請求項７若しくは８に記載の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  11. Ｒ１は、エチルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  12. Ｒ１は、シクロプロピルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  13. Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  14. 表１に列挙される構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩。
  15. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はそれらの医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  16. 医薬的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを更に含む、請求項１５に記載の組成物。
  17. 患者における、ＴＹＫ２キナーゼ活性の阻害に応答する疾患を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物を、前記患者に投与することを含む、方法。
  18. 前記疾患は炎症性疾患である、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記疾患は、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応、狼瘡、又は多発性硬化症である、請求項１７に記載の方法。
  20. 第２の治療剤を投与することを更に含む、請求項１７に記載の方法。
  21. 請求項１５に記載の医薬組成物と、使用説明書と、を含む、キット。
  22. 炎症性疾患の治療における使用のための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物であって、特に、前記炎症性疾患は、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応、狼瘡、又は多発性硬化症である、化合物。
  23. 炎症性疾患の治療のための薬物の製造における、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、特に、前記炎症性疾患は、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応、狼瘡、又は多発性硬化症である、使用。
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