RU2818458C2 - Способы и промежуточные соединения для получения ингибитора btk - Google Patents
Способы и промежуточные соединения для получения ингибитора btk Download PDFInfo
- Publication number
- RU2818458C2 RU2818458C2 RU2021137665A RU2021137665A RU2818458C2 RU 2818458 C2 RU2818458 C2 RU 2818458C2 RU 2021137665 A RU2021137665 A RU 2021137665A RU 2021137665 A RU2021137665 A RU 2021137665A RU 2818458 C2 RU2818458 C2 RU 2818458C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- ibrutinib
- halogen
- protecting group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 116
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 69
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 title abstract 2
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 15
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- -1 pyrazolopyrimine Chemical compound 0.000 description 7
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 6
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VUCWMAJEUOWLEY-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-azanylpiperidine Chemical group [N]N1CCCCC1 VUCWMAJEUOWLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCPIKKSNYWKBHG-UHFFFAOYSA-N 5H-pyrano[3,2-c]pyrazol-3-imine Chemical compound O1CC=CC2=C1C(=N)N=N2 VCPIKKSNYWKBHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005756 apoptotic signaling Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 108010069898 fibrinogen fragment X Proteins 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical group CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), где R1 представляет собой защитную группу для азота; R2 представляет собой водород или арил; X1 представляет собой заместитель, выбранный из галогена, -O-Y1 и -N(R3)R4; Y1 представляет собой водород или сульфон; по меньшей мере один из R3 и R4 представляет собой защитную группу для азота, а другой из них представляет собой водород или независимую защитную группу для азота; при этом способ включает осуществление реакции соединения формулы (II), где R1, R2 и X1 являются такими, как определено выше, в присутствии окислителя и катализатора на основе меди, а также к способу получения ибрутиниба и способу получения фармацевтической композиции, содержащей ибрутиниб, включающим стадию получения соединения формулы (I). 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к процедурам синтеза и промежуточным соединениям синтеза замещенных бициклических соединений, главным образом, соединений, которые являются пригодными в качестве лекарственных препаратов, к примеру, ингибиторов тирозинкиназы Брутона (BTK), таких как ибрутиниб.
Предпосылки к созданию изобретения
Ибрутиниб представляет собой небольшую органическую молекулу с названием по IUPAC 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-он. Он описан в ряде опубликованных документов, в том числе в международной заявке на патент WO 2008/039218 (пример 1b), и при этом описан как необратимый ингибитор BTK.
BTK играет важную роль в возбуждении связывающего на поверхности клетки B-клеточного рецептора B-клеточного сигнального пути с последующими внутриклеточными ответами. BTK представляет собой ключевой регулятор B-клеточного развития, активации, передачи сигнала и выживаемости (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). Кроме того, BTK играет определенную роль в ряде других сигнальных путей гемопоэтических клеток, например, в опосредованном Toll-подобным рецептором (TLR) и цитокиновым рецептором продуцировании TNF-α в макрофагах, в передаче сигнала рецептора IgE (FcepsilonRI) в тучных клетках, в ингибировании передачи апоптозного сигнала Fas/APO-1 в B-линиях лимфоидных клеток и в коллаген-стимулированной агрегации тромбоцитов. См., например, C. A. Jeffries, et al., (2003), Journal of Biological Chemistry 278:26258-26264; N. J. Horwood, et al., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197:1603-1611; Iwaki et al. (2005), Journal of Biological Chemistry 280(48):40261-40270; Vassilev et al. (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3):1646-1656, и Quek et al (1998), Current Biology 8(20):1137-1140.
Ибрутиниб был одобрен для некоторых гематологических злокачественных опухолей в нескольких странах, включая США и ЕС, и также исследуется в клинических испытаниях для других гематологических злокачественных опухолей. Такие злокачественные опухоли включают хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную в-крупноклеточную лимфому и множественную миелому.
Существует несколько способов получения функционализированных бициклических гетероциклов и ибрутиниба, которые были описаны inter alia в документе патента США 2011/0082137 и международной заявке на патент WO 2008/039218 (пример 1b). По отношению к последнему, более поздние стадии синтеза ибрутиниба показаны в следующей схеме:
Можно увидеть, что остовная гетеробициклическая часть ибрутиниба, т. е. пиразолoпиримидин, уже образована до введения хирального пиперидинильного фрагмента. Само бициклическое кольцо образуют путем получения промежуточного соединения с пиразольной группой, замещенного в 3- и 4-положениях амино- и цианогруппами соответственно, с последующим осуществлением реакции с формамидом.
Другие способы синтеза ибрутиниба были раскрыты в международной заявке на патент WO 2014/139970, включая посредством следующей схемы:
В данном случае остовный гетеробицикл ибрутиниба, т. е. пиразолoпиримин, образовывают через промежуточное соединение, содержащее пиразольное кольцо, замещенное в 3- и 4-положениях амино- и цианогруппами соответственно. Из данного промежуточного соединения можно также образовывать часть остовного гетеробицикла, пиразолпиримидина, представляющую собой пиримидин, и затем дополнительно функционализировать с образованием ибрутиниба.
Конечная стадия введения заместителя на место атома азота пиперидинильного кольца может быть осуществлена в соответствии с указанной выше схемой и также может быть осуществлена в соответствии с процедурами, описанными в международной заявке на патент WO 2016/115356, путем осуществления реакции с 3-хлорпропионилхлоридом (например, в присутствии водного NaHCO3 в Me-THF), тем самым вводя группу -C(O)-CH2CH2-Cl при атоме азота пиперидинила. Такое промежуточное соединение затем подвергают реакции элиминирования в присутствии DBU (1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ена) с получением ибрутиниба.
В указанных выше публикациях не раскрыты альтернативные способы синтеза ключевого остовного пиразолoпиримидинового гетеробицикла. Кроме того, синтезирование связи N-N (т. е. два атома азота вместе) в контексте цикла является трудностью. В связи с этим в статье в научном журнале Chen et al, Organic Letters, 2016, 18, 1690-1693 в публикации под названием "A synthesis of 1H-indazoles via a Cu(OAc)2-catalysed N-N bond formation" описали образование индазола. Однако, в данной статье не раскрыты какие-либо пути синтеза пиразолoпиримидинового гетеробициклического остова.
Описание изобретения
Предусмотрен способ получения соединения формулы (I),
где
R1 представляет собой защитную группу для азота;
R2 представляет собой водород или арил (например, фенил);
X1 представляет собой заместитель, выбранный из уходящей группы (например, галогена, -O-Y1 и т. п.) и -N(R3)R4;
Y1 представляет собой водород или сульфон (например, -S(O)2-Rx, в котором Rx может представлять собой
C1-3алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, или арил (например, фенил), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и C1-3алкила, при этом последняя группа сама по себе может быть необязательно замещена одним или несколькими атомами фтора), и, следовательно, если X1 представляет собой -O-Y1, может быть образована сульфонатная группа, например X1 может представлять собой тозилат, мезилат или трифлат;
по меньшей мере один из R3 и R4 представляет собой защитную группу для азота, а другой из них представляет собой водород или независимую защитную группу для азота;
при этом способ включает осуществление реакции соединения формулы (II),
где R1, R2 и X1 являются такими, как определено в данном документе ранее, в присутствии окислителя (например, источника кислорода, например воздуха и конкретно O2 в воздухе) и катализатора на основе меди,
при этом способ может быть упомянут в данном документе как способ по настоящему изобретению (который состоит из одного или нескольких вариантов осуществления).
В данном документе в способе по настоящему изобретению (и вариантах осуществления, описанных в данном документе) указано, что может быть использована и/или получена соль соединения. В качестве альтернативы (и в предпочтительном варианте осуществления) может быть использовано и/или получено свободное основание соединения. Дополнительно, если используют и/или получают форму соли, она может быть высвобождена с образованием формы свободного основания (например, для дополнительной реакции, например, для применения в дальнейших стадиях способа, таких как стадии, описанные в данном документе). Также следует отметить, что соединения, указанные в данном документе, могут проявлять изомерию, например, таутомерию.
Во избежание неоднозначности толкования, соединение формулы (I) (и предшественники), а также дальнейшие продукты являются такими, в которых хиральный центр, обозначенный как * в иллюстративных примерах ниже, находится в (R)-конфигурации:
При этом авторы настоящего изобретения указывают, что представлено соединение (например, формулы (I), формулы (II), формулы (III) и т д.), в котором атом находится в (R)-конфигурации, авторы настоящего изобретения имеют в виду, что (R)-энантиомер является доминирующим энантиомером, и соединение характеризуется ee, составляющим более 20% (и в ряде вариантов осуществления ee, еще большим). Например, соединения, обогащенные энантиомерами (например, соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III) и т. д.), могут присутствовать в энантиомерном избытке, составляющем более 40%, таком как более 60%, и в одном варианте осуществления энантиомерном избытке более 80%. Продукты, обогащенные энантиомерами, могут даже составлять более 90% (например, они могут состоять по сути из единственного энантиомера, под которым авторы настоящего изобретения подразумевают, что ee может составлять 95% или более, например выше 98% или приблизительно 100%). Такое обогащение энантиомерами (или ee) можно получать непосредственно или с помощью методик дополнительной очистки, которые известны специалистам в данной области.
Например, с помощью способов по нескольким вариантам осуществления настоящего изобретения получают продукты, которые обогащены энантиомерами. В качестве примера соединение формулы (V), которое используют в способах по настоящему изобретению, описанных в данном документе (в реакции с соединением формулы (IV) для получения соединения формулы (III)), обогащено энантиомерами, т. е. характеризуется ee, описанным в данном документе (например, ee более 80% и т. д.). Поскольку энантиоспецифичность предусмотрена в способах, последующие реакции/стадии способа могут быть стереоспецифическими, т. е. стереохимия сохраняется в последующих продуктах, т. е. ee соединения формулы (III) связан с ee соединения-предшественника формулы (V), из которого его получают. Подобным образом, ee соединения формулы (I) связан с ee соединения формулы (III), из которого его получают (и так далее). Последующие стадии способа также могут быть стереоспецифическими и сохранять такую стереохимию, что является преимуществом для получения конечных медицинских продуктов, которые представляют собой отдельные энантиомеры, таких как ибрутиниб. Тот факт, что энантиоселективность предусматривается в схемах реакций на раннем этапе, является преимуществом в случае эффективности, поскольку теряется меньшее количество продукта.
В способе по настоящему изобретению, описанном в данном документе, образуется новая связь N-N при получении соединения формулы (I). С целью достижения этого, в варианте осуществления (a) используют подходящий(подходящие) катализатор(катализаторы) на основе меди. Такую реакцию осуществляют в присутствии окислителя, такого как O2 в воздухе. Подходящие катализаторы, которые можно использовать, включают Cu(OAc)2, CuBr и другие галогениды меди, в которых галогенид может представлять собой фтор, йод, бром и хлор, в частности хлор и бром (особенно хлор). Это может быть случай, в котором соединения формулы (II), в которых X1 представляет собой галоген (например, хлор) преобразовывают в соединения формулы (I), в которых X1 представляет собой -OH, в присутствии определенного медного катализатора (например, Cu(OAc)2), при этом в присутствии других медных катализаторов (например, галогенида меди) идентичность фрагмента X1 может быть сохранена.
Соединение формулы (II) можно получать путем осуществления реакции соединения формулы формулы (III),
или его соли, где R1 и X1 являются такими, как определено в данном документе ранее, с соединением формулы (IV),
или его солью, где R2 является таким, как определено, и X2 представляет собой галогенсодержащую группу, [в присутствии металлоорганического вещества, особенно органического основания лития; в данном случае может происходить обмен лития с галогенсодержащей группой (при X2), таким образом образуя нуклеофильное соединение, которое образует связь с атомом углерода цианофрагмента соединения формулы (III), в конечном итоге образуя иминовый фрагмент требуемого соединения формулы (II). Реакция и ключевая стадия образования органического соединения лития может быть осуществлена в присутствии подходящего растворителя, такого как полярный апротонный растворитель, например THF.
Соединение формулы (III) можно получать путем осуществления реакции соединения формулы (V),
или его соли, где X1 является таким, как определено в данном документе ранее, и X3 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген (например, хлор, бром или йод), или -O-Y2, и Y2 представляет собой сульфон (например, -S(O)2-Ry, в котором Ry может представлять собой C1-3алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, или арил (например, фенил), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и C1-3алкила, при этом последняя группа сама по себе может быть необязательно замещена одним или несколькими атомами фтора) и, следовательно, X3 может образовывать сульфонат, например тозилат, мезилат или трифлат, с соединением формулы (VI),
или его солью, где R1 является таким, как определено в данном документе ранее, в условиях реакции нуклеофильного замещения в ароматическом ряду; при этом для успешного прохождения такой реакции группа X3 выполняет функцию пригодной уходящей группы, а заместитель орто-циано выполняет функцию подходящего электроноакцепторного фрагмента для обеспечения нуклеофильного замещения. Данная реакция может быть осуществлена в присутствии подходящего основания, такого как карбонатное основание, например карбонат щелочного металла, Na2CO3 или т. п.
Соединения формулы (VI) можно получать путем разделения. В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения можно использовать следующий процесс/способ.
Определенные исходные материалы и определенные промежуточные соединения также могут быть либо коммерчески доступными, либо могут быть получены в соответствии со стандартными процедурами реакций, общеизвестными в уровне техники.
Все отдельные признаки (например, предпочтительные признаки), указанные в данном документе, можно рассматривать по отдельности или в комбинации с любым другим признаком (включая предпочтительный признак), упомянутым в данном документе (следовательно, предпочтительные признаки можно рассматривать в сочетании с другими предпочтительными признаками или независимо от них).
Специалисту в данной области техники будет понятно, что соединения, указанные в контексте способа по настоящему изобретению, представляют собой те, которые являются стабильными. То есть, соединения, включенные в данном документе, представляют собой те, которые являются достаточно устойчивыми, чтобы выдержать выделение, например, из реакционной смеси до пригодной степени чистоты..
В одном варианте осуществления настоящего изобретения в способе по настоящему изобретению предусмотрены следующие соединения формулы (I), в которых
X1 представляет собой галоген (например, хлор) или -O-Y1; и/или
Y1 представляет собой водород.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения в способе по настоящему изобретению предусмотрены следующие соединения формулы (I), в которых
R2 представляет собой фенил (незамещенный; таким образом образующий подходящий заместитель, который содержится в ибрутинибе).
В данном документе утверждается, что соединения формулы (I), полученные с помощью способов, описанных в данном документе, являются такими, в которых R1 представляет собой защитную группу для азота. В связи с этим будет понятно, что включены следующие защитные группы, т. е. те, которые приводят к образованию:
- амида (например, N-ацетила);
- необязательно замещенного N-алкила (например, N-аллила или необязательно замещенного N-бензила);
- N-сульфонила (например, необязательно замещенного N-бензолсульфонила);
- карбамата;
- мочевины;
- тритила (трифенилметила), дифенилметила или т. п.
Следовательно, R1 может представлять собой
-C(O)Rt1 (в котором Rt1 может представлять собой C1-6алкил или необязательно замещенный арил);
C1-6алкил, при этом алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из необязательно замещенного арила (например, способного образовывать бензильный фрагмент);
-S(O)2Rt2 (в котором Rt2 может представлять собой необязательно замещенный арил); или в одном варианте осуществления -C(O)ORt3 (в котором Rt3 может представлять собой необязательно замещенный арил, или в дополнительном варианте осуществления необязательно замещенный C1-6алкил (например, C1-4), например трет-бутил (таким образом образующий, например, трет-бутоксикарбонильную защитную группу, т. е. когда взят вместе с аминофрагментом, трет-бутилкарбаматную группу), или -CH2фенильную группу (таким образом образующую карбоксибензильную защитную группу));
-C(O)N(Rt4)Rt5 (в котором в одном варианте осуществления Rt4 и Rt5 независимо представляют собой водород, C1-6алкил, необязательно замещенный арил или -C(O)Rt6, и Rt6 представляет собой C1-6алкил или необязательно замещенный арил).
В одном варианте осуществления R1 представляет собой -C(O)ORt3 (в котором Rt3 может представлять собой C1-6алкил, например трет-бутил), и, следовательно, в одном аспекте защитная группа R1 представляет собой трет-бутоксикарбонил (также известный и называемый в данном документе как BOC или группа Boc).
Однако, выбор защитной группы, которую может представлять собой R1 в способах, описанных в данном документе, является легко адаптируемым. Кроме того, одна защитная группа R1 может быть преобразована в другую в любом из соединений, описанных в данном документе, например, когда использование определенной защитной группы на определенной стадии способа является преимущественным (и отличная защитная группа подлежит использованию на следующей или предыдущей стадии способа).
Соединения формулы (II), которые можно использовать в способе по настоящему изобретению (например, для получения соединений формулы (I), в которых X1 представляет собой галоген (например, хлор) или -O-Y1), включают такие, в которых X1 представляет собой галоген (например, хлор). В частности, соединения формулы (II), в которых X1 представляет собой галоген (например, хлор) преобразовывают (в соответствии с процедурами, описанными в данном документе) в соединения формулы (I), в которых X1 представляет собой галоген (например, хлор) или -OH (т. е. -OY1, в котором Y1 представляет собой водород).
В дополнительном варианте осуществления определенные соединения формулы (I) можно преобразовывать в другие соединения формулы (I) в зависимости от требуемых последующих продуктов, подлежащих синтезированию. Например, в таких случаях, где в способах, описанных в данном документе, получают соединение формулы (I), в котором X1 представляет собой -OH, может быть необходимо преобразовать такую X1 группу в более пригодную уходящую группу, например группу, в которой X1 представляет собой -OY1, а Y1 представляет собой сульфон, как определено в данном документе ранее (т. е. -S(O)2-Rx, где Rx является таким, как определено в данном документе ранее). Такое превращение может быть применимо в получении дополнительных последующих продуктов, например, введения других (более разнообразного набора) заместителей в положении X1 (например, посредством реакции ароматического нуклеофильного замещения). Такие соединения формулы (I), в которых X1 представляет собой -OY1, в которых Y1 представляет собой -S(O)2-Rx, можно получать из соответствующих соединений, в которых X1 представляет собой -OH, с соединением формулы LG-S(O)2-Rx (в котором Rx является таким, как определено в данном документе ранее, и LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, а также может представлять собой группу -OS(O)2-Rx, где Rx является таким, как определено в данном документе, и две группы Rx могут быть одинаковыми или различными, но предпочтительно одинаковыми). Такие реакции могут происходить в присутствии основания и необязательно подходящего растворителя (например, они могут происходить в присутствии пиридина). В качестве примера соединения формулы (I), в которых X1 представляет собой -OH, можно подвергать реакции с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты, т. е. (CF3SO2)2O или F3C-S(O)2-O-S(O)2CF3, например, в присутствии пиридина, таким образом образуя трифлатную уходящую группу; подобным образом также можно образовывать другие уходящие группы, такие как мезилат и тозилат.
Соединения формулы (I), в которых R2 представляет собой арил (например, фенил), можно получать из соответствующих соединений формулы (I), в которых R2 представляет собой водород, например, путем осуществления реакции соединения следующей формулы R2a-Lxa (где R2a представляет собой арил, например фенил, и Lxa представляет собой подходящую уходящую или сочетающую группу, такую как -B(OH)2, -B(ORw)2 или -Sn(Rw)3, в котором каждый Rw независимо представляет собой C1-6алкильную группу, или в случае -B(ORw)2 соответствующие группы Rw могут быть связаны вместе с образованием 4-6-членной циклической группы (такой как 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ильная группа, посредством которой образуется, например, пинаколатоборонатная группа), и при этом такую группу можно получать из соответствующего соединения, содержащего атом галогена), и при этом такая реакция может быть осуществлена в присутствии подходящей каталитической системы, например металла (или его соли или комплексного соединения), как, например, Pd, CuI, Pd/C, Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2Cl2, Pd(Ph3P)4, Pd2(dba)3 и/или NiCl2 (предпочтительные катализаторы включают палладий), и лиганда, такого как PdCl2(dppf).DCM, трет-Bu3P или т. п., необязательно в присутствии подходящего основания (например, карбонатного основания, гидроксидного основания и т. д.) и подходящего растворителя.
Соединения формулы (I) (например, те, в которых X1 представляет собой "уходящую группу", такую как галоген (например, хлор) или группу -OY1, в которой Y1 представляет собой -S(O)2-Rx), затем можно преобразовывать в другие соединения формулы (I), в которых X1 представляет собой -N(R3)R4 (в котором R3 и R4 являются такими, как определено в данном документе ранее). Такие соединения можно преобразовывать, например, путем осуществления реакции такого соединения формулы (I) (в котором X1 представляет собой соответственную "уходящую группу") со следующим соединением формулы HN(R3)R4, где R3 и R4 являются такими, как определено в данном документе ранее (и предпочтительно оба представляют собой водород, или по меньшей мере один представляет собой водород, и другой представляет собой водород или защитную группу для азота, как определено в данном документе ранее). Защитные группы, которые можно упомянуть, включают определенные в данном документе ранее и в одном варианте осуществления могут представлять собой бензил или PMB (4-метокси-бензил). При необходимости такие защитные группы можно удалять с применением способов, описанных в данном документе/известных специалистам в данной области техники.
В одном варианте осуществления соединения, полученные в соответствии с описанными процедурами (например, соединения формулы (I), в которых X1 представляет собой -NH2, R2 представляет собой незамещенный фенил и R1 представляет собой водород или защитную группу для азота - в этом случае защитную группу для азота можно удалять в соответствии с описаниями в данном документе) затем можно использовать для получения ибруинтиба. Например, в условиях, описанных либо в WO 2014/139970, либо в WO 2016/115356; например, такое соединение можно подвергать реакции с Cl-C(O)-C(H)=CH2 или можно осуществлять двухстадийный способ путем осуществления реакции с 3-хлорпропионилхлоридом (например, в присутствии водного NaHCO3 в Me-THF), тем самым образуя соединение формулы (VII),
или его производного, где такое промежуточное соединение может быть введено в реакцию элиминирования, например, в присутствии DBU, (1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ена), с получением ибрутиниба.
Во избежание неоднозначности толкования формула ибрутиниба (который получают в одном варианте осуществления настоящего изобретения) является следующей:
Если не указано иное, алкильные группы, определенные в данном документе, могут иметь неразветвленную цепь или, когда в ней находится достаточное число (то есть минимум три) атомов углерода, могут иметь разветвленную цепь и/или циклическую. Дополнительно, когда в ней находится достаточное число (то есть минимум четыре) атомов углерода, такие алкильные группы также могут быть частично циклическими/aциклическими. Такие алкильные группы также могут быть насыщенными или, когда в них находится достаточное число (то есть не менее двух) атомов углерода, могут быть ненасыщенными, (включая таким образом, например, фрагменты "винила").
С помощью способа по настоящему изобретению получают обогащенные энантиомерами формы или продукты, под которыми авторы настоящего изобретения подразумевают, что полученные продукты характеризуются энантиомерным избытком, составляющим более 20%, например более 40%, таким как более 60%, и в одном варианте осуществления энантиомерным избытком более 80%. Продукты, обогащенные энантиомерами, могут даже составлять более 90% (например, они могут состоять, по сути, из единственного энантиомера, под которым авторы настоящего изобретения подразумевают, что ee может составлять 95% или более, например более 98% или приблизительно 100%). Такое обогащение энантиомерами (или ee) можно получать непосредственно или с помощью методик дополнительной очистки, которые известны специалистам в данной области.
Если упоминаются эквиваленты, во избежание неоднозначности толкования, это призвано обозначать молярные эквиваленты.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ разделения полученного продукта (соединения формулы (I)) по способу по настоящему изобретению (которое может быть упомянуто в данном документе как "соединение по настоящему изобретению"). Соединение по настоящему изобретению (или продукт, полученный с помощью способа по настоящему изобретению) может, таким образом, быть отделено/выделено. Это может быть достигнуто несколькими путями:
- с помощью колоночной флэш-хроматографии;
- с помощью осаждения/кристаллизации;
- с помощью дериватизации необязательно с последующим осаждением/кристаллизацией;
- с помощью экстракции (например, дериватизации с последующей экстракцией);
- с помощью перегонки.
В дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ по настоящему изобретению, описанный в данном документе, за чем следуют дополнительные стадии способа.
Соединение формулы (I) (в обогащенном энантиомерами виде) может применяться при получении дополнительных соединений, например, дополнительных фармацевтических продуктов (или их промежуточных соединений), таких как фармацевтические продукты, которые применимы в лечении рака (например, гематологических злокачественных опухолей), и в частности фармацевтический продукт может представлять собой ибрутиниб.
Другие превращения (продуктов, полученных с помощью способа по настоящему изобретению либо непосредственно, либо из дальнейших продуктов, полученных на стадиях далее по производственному процессу, например, как может быть описано в данном документе) могут быть проведены в соответствии со стандартными методиками и стадиями в предшествующем уровне техники, например, амидообразующими реакциями (в этом случае возможные условия и реагенты для реакций сочетания будут известный специалистам в данной области техники), реакциями образования сложных эфиров, реакциями нуклеофильного замещения и реакциями ароматического нуклеофильного замещения.
При этом дополнительно предусмотрен способ получения фармацевтического состава, содержащего ибрутиниб, при этом способ включает объединение ибрутиниба (или его фармацевтически приемлемой соли), который получен в соответствии со способами, описанными в данном документе выше, с (a) фармацевтически приемлемым наполнителем(наполнителями), вспомогательным веществом(веществами), разбавителем(разбавителями) и/или носителем(носителями).
В общем, способы, описанные в данном документе, могут обладать преимуществом, заключающимся в том, что получаемые соединения могут быть получены путем, при котором используют меньшее количество реагентов и/или растворителей, и/или требуется меньшее число стадий реакции (например, отличных/отдельных стадий реакции) по сравнению со способами, раскрытыми в предшествующем уровне техники.
Способ по настоящему изобретению также обладает преимуществом, заключающимся в том, что получаемое соединение(соединения) получают с более высоким выходом, с более высокой чистотой, с более высокой селективностью (например, более высокой региоселективностью) за меньшее количество времени, в более удобной форме (то есть удобной в обращении), из более удобных (то есть удобных в обращении) предшественников при более низких затратах и/или при меньшем использовании и/или потере материалов (в том числе реагентов и растворителей) по сравнению с процедурами, раскрытыми в предшествующем уровне техники. Кроме того, для способа по настоящему изобретению могут иметь место некоторые преимущества, относящиеся к окружающей среде.
Примеры
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не должны истолковываться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Получение соединений 6 и 7
Соединение номер 5 получают в соответствии с общими процедурами, представленными на схеме ниже (из соединений 1, 2, 3 и 4). После этого соединение 5 преобразовывают в соединение 6 и 7 в определенных условиях:
(i) в условиях с применением CuBr в качестве катализатора и DMA в качестве растворителя на осушенном воздухе, при этом соединение 6 является основным продуктом, содержащим 10-20% соединения 7 в качестве побочного продукта. Выход изолята соединения 6 составляет ~55,8%.
(ii) В условиях с применением Cu(OAc)2 в качестве катализатора и DMSO в качестве растворителя на воздухе (который не является сухим/осушенным), соединение 7 является основным продуктом, содержащим только следовое количество соединения 6. Выход изолята соединения 7 составляет 44,2%.
Путь от соединения 7 к соединению 11
Данная реакция была удачной, но с низким выходом по причине нестабильности соединения 8.
Группу -OH активировали путем осуществления реакции с Tf2O (с образованием соответствующего трифлата, т. е. соединения 8), которую затем замещали тремя разными путями.
Соединение 8 вводили в реакцию тремя разными путями (с тремя разными аминами), как указано выше, с амином: (i) NH2Bn (бензиламином); (ii) NH3 (аммиаком) и (iii) NH2PMB (4-метоксибензиламином). Это изображено на схеме ниже. Реакция замещения (i) с использованием NH2Bn была удачной, но при удалении защитной группы, т. е. на стадии "удаления Bn", основной продукт был сверхгидрогенизирован, и наблюдали очень низкий выход соединения 9. Реакции замещения (ii) и (iii) выше с использованием NH3 и NH2PMB соответственно, были удачными, но не обеспечивали очень высокий выход. Следовательно, были низкие выходы при получении соединений 10 и 12 в реакциях (ii) и (iii).
Путь от соединения 6 к соединению 11
На схеме ниже представлены три пути от соединения 6 к соединению 10. 1-й путь предусматривает барботирование NH3 в раствор соединения 6 в DMA (диметилацетамиде) в присутствии CuBr. Соединение 10 получали с выходом 92,5%. Во 2-м пути применяли Cu2O в качестве катализатора, NMP (N-метил-2-пирролидин) в качестве растворителя и NH4OH в качестве реагента. Соединение 10 получали с выходом 67,2%. 3-й путь предусматривает в первую очередь реакцию с PMBNH2 (4-метоксибензиламином) с образованием соединения 12, а затем применение DDQ (2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензoхинона) с удалением защитной группы PMB (4-метоксибензила). Соединение 10 получали с выходом 57,3% (89,1%*64,2%). От соединения 10 к соединению 11 выход составлял 73,1%.
Конечный путь синтеза соединения 11 (ключевое промежуточное соединение в синтезе ибрутиниба)
В данном пути применяли отдельный (R)-энантиомер исходного материала 2 (в данном документе ниже), обозначенный как "2R" (там, где получают последующие отдельные энантиомеры, они обозначены с суффиксом "R" по сравнению с нумерацией, применяемой на схемах выше).
От соединения 1 и соединения 2R к соединению 3R
Описание эксперимента
Соединение 1 (50,01 г, 289 ммоль) и соединение 2R (75,24 г, 376 ммоль, 1,3 экв.) растворяли в сухом THF (550 мл, 11V), смешанном с карбонатом натрия (30,6 г, 289 ммоль, 1,00 экв.). После перемешивания смеси при 33°C в атмосфере N2 в течение 24 ч. добавляли воду (500 мл, 10V) для гашения реакции, а затем разделяли фазы. Органический слой снова промывали водой (250 мл, 5V) и водный слой дважды экстрагировали с помощью EA - этилацетата (250 мл, 5V). Органические слои объединяли и растворитель выпаривали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (PE: EA=15:1-5:1) с получением 55,56 г соединения 3R (35,03 с чистотой 99,20% и 20,53 г с чистотой 98,59%) с общим выходом 57,19%.
От соединения 3R и соединения 4 к соединению 5R
Описание эксперимента
Соединение 4 (65,03 г, 262 ммоль, 3 экв.) растворяли в сухом THF (300 мл, 10V) и затем охлаждали до ~-70-75°C. Далее по каплям добавляли раствор н-BuLi в THF (16,73 г, 261 ммоль, 3 экв.) в раствор соединения 4 в THF при ~-70-75°C в атмосфере N2. Соединение 3R (29,45 г, 87,4 ммоль, 1 экв.) растворяли в сухом THF (300 мл, 10V) и затем по каплям добавляли в указанный выше раствор промежуточного соединения при ~-70-75°C в атмосфере N2. После перемешивания в течение 1 ч. насыщенный аммоний хлорид (300 мл, 10V) по каплям добавляли в реакционную смесь для гашения реакции. Растворитель выпаривали под вакуумом и неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (PE: EA=10:1-3:1) (петролейный эфир/этилацетат) с получением 30,95 г соединения 5R (2,63 г с чистотой 98,21% и 28,32 г с чистотой 91,51%) с общим выходом 69,88%.
От соединения 5R к соединению 6R
Описание эксперимента
Соединение 5R (1,05 г, 2,1 ммоль), CuBr (148,3 мг, 0,5 экв.) и сухой DMA (10 мл, 10V) добавляли в сухую колбу, затем реакционную смесь нагревали до 85°C и перемешивали в течение 10 ч. в потоке сухого воздуха. EA (10 мл, 10V) добавляли в смесь и органический слой дважды промывали водой (100 мл, 10V). Растворитель выпаривали под вакуумом и неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (PE: EA=10:1) с получением 0,48 г соединения 6R с чистотой 98,61a% по HPLC с выходом 45,89%.
От соединения 6R к соединению 10R
Описание эксперимента
Соединение 6R (1,72 г, 3,4 ммоль) растворяли в DMA (12 мл, 7V) в автоклаве и затем барботировали NH3 в течение 25 мин. CuBr (240 мг, 0,5 экв.) добавляли в реакционную смесь, затем смесь нагревали до 85°C. После перемешивания в течение 16 ч. добавляли EA (26 мл, 15V) и органический слой три раза промывали водой (17 мл, 10V). Растворитель выпаривали под вакуумом и неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (PE: EA=5:1-2:1) с получением 1,53 г соединения 10R с чистотой 99,15a% по HPLC с выходом 92,5%.
От соединения 10R к соединению 11R
Описание эксперимента
Соединение 10R (1,03 г, 2,1 ммоль) растворяли в толуоле (8 мл, 8V) и затем добавляли воду (7,5 мл, 7,5V) и затем в свою очередь 35% HCl (2,21 г, 21 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь нагревали до 65°C и перемешивали в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 20-25°C и затем разделяли фазы. MeOH (5 мл, 5V) добавляли в смесь, затем pH доводили до 10-13 с помощью 30% KOH. Твердое вещество фильтровали и осадок промывали с помощью 50 вес.% MeOH/H2O (1 г). Влажный осадок растворяли в MeOH (17 мл, 17V) при 45°C и затем по каплям добавляли 50 вес.% KOH/H2O (14 г, 14X). Смесь охлаждали до 20-25°C, и затем твердое вещество фильтровали, и осадок промывали с помощью 50 вес.% MeOH/H2O (1 г). После высушивания при 45°C под вакуумом в течение 16 ч. получали 0,69 г соединения 11R с чистотой 99,7a% по HPLC, и оно было на 100% хиральным. Выход составлял 86,9%.
От соединения 11R к ибрутинибу
Ибрутиниб получали в соответствии с процедурами, раскрытыми в WO 2016/115356, WO 2008/039218 (пример 1b) и/или WO 2014/139970.
Дополнительный пример A Ибрутиниб (или его соль) получали посредством получения промежуточного соединения с применением любых стадий способа, описанных в примере 1, с последующим превращением в ибрутиниб (или его соль).
Дополнительный пример B Фармацевтическую композицию получали посредством получения сначала ибрутиниба (или его соли) в соответствии с примером 2 и затем приведения в контакт ибрутиниба (или его соли), полученного таким образом, с фармацевтически приемлемыми носителем, разбавителем и/или вспомогательным веществом.
Claims (38)
1. Способ получения соединения формулы (I)
где
R1 представляет собой защитную группу для азота;
R2 представляет собой водород или арил;
X1 представляет собой заместитель, выбранный из галогена, -O-Y1 и -N(R3)R4;
Y1 представляет собой водород или сульфон;
по меньшей мере один из R3 и R4 представляет собой защитную группу для азота, а другой из них представляет собой водород или независимую защитную группу для азота;
при этом способ включает осуществление реакции соединения формулы (II)
где R1, R2 и X1 являются такими, как определено выше, в присутствии окислителя и катализатора на основе меди.
2. Способ по п. 1, где
если R2 представляет собой арил, то тогда он представляет собой фенил;
если Y1 представляет собой сульфон, то тогда он представляет собой -S(O)2 _Rx, в котором Rx представляет собой С1-3алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, или арил, предпочтительно фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и C1-3алкила, при этом последняя группа сама по себе может быть необязательно замещена одним или несколькими атомами фтора.
3. Способ по п. 1 или 2, где реакцию осуществляют в присутствии катализатора на основе меди и источника кислорода, O2 в воздухе.
4. Способ по п. 3, где используемый катализатор включает Cu(ОАс)2 или CuBr.
5. Способ по любому из предыдущих пунктов, где
X1 представляет собой галоген, предпочтительно хлор, или -O-Y1; и/или
Y1 представляет собой водород; и/или
R2 представляет собой незамещенный фенил; таким образом, образующий подходящий заместитель, который содержится в ибрутинибе.
6. Способ по любому из предыдущих пунктов, где соединение формулы (II) получают путем осуществления реакции соединения формулы (III)
или его соли, где R1 и X1 являются такими, как определено выше, с соединением формулы (IV)
или его солью, где R2 является таким, как определено выше, и X2 представляет собой галогенсодержащую группу, в присутствии литийорганического основания.
7. Способ по п. 6, где соединение формулы (III) получают путем осуществления реакции соединения формулы (V)
или его соли, где X1 является таким, как определено выше, и X3 представляет собой подходящую уходящую группу, выбранную из галогена или -O-Y2, и Y2 представляет собой сульфон и, следовательно, X3 может образовывать сульфонат, например тозилат, мезилат или трифлат, с соединением формулы (VI)
или его солью, где R1 является таким, как определено выше, в условиях реакции ароматического нуклеофильного замещения.
8. Способ по п. 7, где
галоген представляет собой хлор, бром или йод;
если Y2 представляет собой сульфон, тогда он представляет собой -S(O)2-RY, в котором RY может представлять собой C1-3алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, или арил, предпочтительно фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и C1-3алкила, при этом последняя группа сама по себе может быть необязательно замещена одним или несколькими атомами фтора.
9. Способ получения ибрутиниба, который включает получение соединения формулы (I) согласно способу по любому из пп. 1-8, в котором X1 представляет собой -N(R3)R4, где один из R3 и R4 представляет собой водород, а другой из них представляет собой защитную группу для азота с последующим ее удалением, R2 представляет собой незамещенный фенил, a R1 представляет собой защитную группу для азота, где эта защитная группа для азота может быть удалена, с последующим его превращением в ибрутиниб.
10. Способ по п. 9, где соединение формулы (I) превращают в ибрутиниб путем введения этого соединения в реакцию с С1-С(O)-С(Н)=СН2, или осуществления двухстадийного способа посредством осуществления реакции с 3-хлорпропионилхлоридом с образованием тем самым соединения формулы (VII)
где такое промежуточное соединение вводят в реакцию элиминирования с получением ибрутиниба.
11. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей ибрутиниб, который включает способ получения ибрутиниба по п. 9 или 10 с его последующим контактированием с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем и/или наполнителем.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNPCT/CN2019/087823 | 2019-05-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021137665A RU2021137665A (ru) | 2023-06-21 |
| RU2818458C2 true RU2818458C2 (ru) | 2024-05-02 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008039218A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-04-03 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
| CN103121999A (zh) * | 2012-08-29 | 2013-05-29 | 苏州迪飞医药科技有限公司 | 一种酪氨酸激酶抑制剂pci-32765的合成方法 |
| US20140275126A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Processes and intermediates for preparing a medicament |
| WO2014139970A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Processes and intermediates for preparing a medicament |
| WO2016115356A1 (en) * | 2015-01-14 | 2016-07-21 | Pharmacyclics Llc | Synthesis of a bruton's tyrosine kinase inhibitor |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008039218A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-04-03 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
| CN103121999A (zh) * | 2012-08-29 | 2013-05-29 | 苏州迪飞医药科技有限公司 | 一种酪氨酸激酶抑制剂pci-32765的合成方法 |
| US20140275126A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Processes and intermediates for preparing a medicament |
| WO2014139970A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Processes and intermediates for preparing a medicament |
| WO2016115356A1 (en) * | 2015-01-14 | 2016-07-21 | Pharmacyclics Llc | Synthesis of a bruton's tyrosine kinase inhibitor |
| RU2017128308A (ru) * | 2015-01-14 | 2019-02-14 | Фармасайкликс Элэлси | Синтез ингибитора тирозинкиназы брутона |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6777398B2 (ja) | 薬剤を調製するための方法と中間体 | |
| US9156847B2 (en) | Processes and intermediates for preparing a medicament | |
| EP3148968B1 (en) | Processes for the preparation of beta-aminosulfone compounds | |
| CN107176955A (zh) | 一种巴瑞替尼的制备方法 | |
| RU2818458C2 (ru) | Способы и промежуточные соединения для получения ингибитора btk | |
| EP3196193A1 (en) | Method for producing optically active valeric acid derivative | |
| KR20220011668A (ko) | Btk 억제제 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
| CN110684043B (zh) | 一种c-n轴手性芳胺化合物及其制备方法 | |
| PT1603875E (pt) | Novo processo para a preparação de metanossulfonato de 4-aminometil-3-alcoxi-iminopirrolidina | |
| JP6185020B2 (ja) | テトラリン系化合物およびその合成方法、ならびにそれを合成するための中間体 | |
| JP2022533219A (ja) | Ｂｔｋ阻害剤を調製するためのプロセス及び中間体 | |
| CN111471020B (zh) | 一种阿普替尼中间体的制备方法 | |
| KR100566562B1 (ko) | 수마트립탄의 제조방법 | |
| JP5247699B2 (ja) | キラルピペリジンアルコールの分割プロセスおよびピペリジンアルコールを用いるピラゾロ−［１，５］−ピリミジン誘導体の合成プロセス | |
| CN117003777A (zh) | 抑制egfr激酶的化合物及其应用 | |
| CN117886795A (zh) | 抗真菌化合物及其中间体的制备方法 | |
| CN113999239A (zh) | 一种二氮杂桥化合物的合成方法 | |
| KR20050062944A (ko) | 디이소프로필((1-((2-아미노-6-클로로-9ｈ-퓨린-9-일)메틸)사이클로프로필)옥시)-메틸포스포네이트의 새로운 제조방법 |