KR20210113314A - 골수이형성 증후군을 치료하기 위한 alk5 억제제 - Google Patents

골수이형성 증후군을 치료하기 위한 alk5 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20210113314A
KR20210113314A KR1020217025152A KR20217025152A KR20210113314A KR 20210113314 A KR20210113314 A KR 20210113314A KR 1020217025152 A KR1020217025152 A KR 1020217025152A KR 20217025152 A KR20217025152 A KR 20217025152A KR 20210113314 A KR20210113314 A KR 20210113314A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
subject
mds
dose
hemoglobin
Prior art date
Application number
KR1020217025152A
Other languages
English (en)
Inventor
데이비드 제이. 비어스
스티븐 엘. 워너
Original Assignee
스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. filed Critical 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크.
Publication of KR20210113314A publication Critical patent/KR20210113314A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/72—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood pigments, e.g. haemoglobin, bilirubin or other porphyrins; involving occult blood
    • G01N33/721—Haemoglobin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Abstract

골수이형성 증후군 (MDS), 빈혈 및 만성 질환에 의한 빈혈을 포함한 ALK5-매개 질환을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 또한, ALK5를 억제하는 방법이 제공된다.

Description

골수이형성 증후군을 치료하기 위한 ALK5 억제제
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2019년 1월 10일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/790,961을 35 U.S.C. § 119 (e) 하에 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 분야
본 개시내용은 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 골수이형성 증후군 및 만성 질환에 의한 빈혈의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
골수이형성 증후군 (MDS)은 골수에서 비정상적 혈액-형성 세포에 의해 유발된 혈액 상태의 집합이다. 이들 비정상적 혈액-형성 세포는 조기에 사멸하거나 파괴되는 결함성 혈액 세포를 형성하여, 혈액 세포의 부족으로 이어진다. 가장 통상적으로, MDS는 적혈구의 부족을 초래하지만, 다른 유형의 혈액 세포도 영향을 받을 수 있다.
여러 유형의 MDS가 존재한다. 예를 들어, MDS는 외부 원인 (예를 들어, 방사선 및 화학요법)에 의해 촉발될 수 있으며, 이는 "속발성 MDS"로 지칭된다. 속발성 MDS는 통상적으로 골수 내 세포에서의 다중 염색체 이상과 연관되고, AML로 진행될 가능성이 더 크다. MDS를 촉발하는 외부 원인이 확인되지 않는 경우에, MDS는 "원발성 MDS"로 지칭된다.
빈혈은 대상체, 특히 보다 낮은-위험 (LR)-MDS (예를 들어, 매우 낮은-위험, 낮은-위험 또는 중간-위험 MDS)를 갖는 대상체에서 이환 및 삶의 질 손상의 우세한 원인이며, 특히 적혈구생성 자극제 (ESA)의 실패 후 이들 대상체에 대한 요법 옵션은 매우 제한된다. 사례의 대략 1/3에서, MDS는 급성 골수성 백혈병 (AML)으로 진행된다.
만성 질환에 의한 빈혈 (ACD)은 만성 감염, 만성 면역 활성화 및 악성종양에서 관찰되는 빈혈의 형태이다. 이들 상태는 모두 인터류킨-6의 상승을 가져오며, 이는 헵시딘 생산 및 간으로부터의 방출을 자극하고, 이는 다시 철 담체 단백질 페로포르틴을 감소시켜 순환에의 철 접근이 감소된다. 다른 메카니즘, 예컨대 감소된 적혈구생성이 또한 역할을 할 수 있다. ACD는 만성 염증에 의한 빈혈로도 지칭된다.
형질전환 성장 인자 (TGF)-β 슈퍼패밀리는 적혈구생성에 중추적 역할을 하는 30종 초과의 가용성 성장 인자를 포함하고, 생리학적 조건 하에 엄격하게 조절되는 골수억제 음성 피드백 루프의 일부이다. TGF-β 수용체 활성화 및 인산화는 활성화 및 억제 SMAD 단백질의 조절 회로를 촉발하고, 음성 피드백의 상실 또는 구성적 활성화에 의한 TGF-β 신호전달 경로의 증가된 활성화는 골수이형성 증후군 (MDS)에서의 골수억제 및 비효과적 적혈구생성과 연관되었다. 또한, SMAD7의 감소는 조혈 세포에서의 TGF-β 신호전달의 활성화에 의해 비효과적 조혈로 이어지는 MDS에서의 신규 분자 변경이다. (Zhou, et al., Cancer Res. 2011 Feb 1;71(3):955-63.)
이들 대상체에서의 ALK5의 억제는 ALK5 매개 질환을 치료하는데 있어서 실질적 차이를 제공하여 그의 삶의 질을 개선시키는 잠재력을 가지며, 이들이 요법, 방사선 또는 수술에 어떻게 반응하는지에 긍정적으로 영향을 미칠 수 있다.
따라서, 본 개시내용의 목적은 적혈구 수준의 증가를 필요로 하는 대상체에서 적혈구 수준을 증가시키기 위한 대안적 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
TGFβ 유형 I 수용체 키나제 (ALK5) 매개 장애 또는 질환 (예를 들어, 빈혈, 골수이형성 증후군 (MDS) 및 만성 질환에 의한 빈혈 (ACD))을 위한 새로운 치료 및 요법에 대한 필요가 남아있다. 본 개시내용은 구조 (I)의 ALK5 억제제 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 결정질 형태, 그의 제약 조성물 및 그의 치료 조합물을 제공한다. 본 개시내용은 ALK5-매개 장애 또는 질환 (예를 들어, MDS)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 ALK5 억제제 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물)를 투여하는 것을 포함하는, ALK5-매개 장애 또는 질환 (예를 들어, MDS)을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 개시내용의 한 측면은 MDS를 갖는 대상체에서 MDS, 빈혈, ACD 또는 ALK5-매개 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 또는 대상체에서 수혈 의존성 또는 빈도를 감소시키기 위한, 또는 ALK5를 억제하기 위한, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다.
Figure pct00001
본 개시내용의 또 다른 측면은 MDS를 치료하는데 사용하기 위한, 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 측면에서, MDS, 빈혈, ACD 또는 ALK5-매개 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 1종 이상의 치료 활성제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
본 개시내용의 또 다른 측면에서, MDS, 빈혈, ACD 또는 ALK5-매개 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, MDS, 빈혈, ACD 또는 ALK5-매개 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 이들 방법의 효능을 결정하는 방법이 제공된다.
도면에서 동일한 참조 번호는 유사한 요소를 나타낸다. 도면에서 요소의 크기 및 상대 위치는 반드시 일정한 비율로 그려진 것은 아니며, 이들 요소 중 일부는 도면 가독성을 개선시키기 위해 임의적으로 확대되고 위치된다. 추가로, 도시된 바와 같은 요소의 특정한 형상은 특정한 요소의 실제 형상에 관한 임의의 정보를 전달하는 것으로 의도되지 않고, 단지 도면에서 인식의 용이성을 위해 선택되었다.
도 1은 Panc-1 세포에서 TGFβ 유도된 SMAD 2/3 인산화에 대한 구조 (I)의 화합물의 효과를 보여준다.
도 2는 MOLM-13 세포에서 TGFβ, BMP6, BMP9 유도된 SMAD 2/3 인산화에 대한 구조 (I)의 화합물의 효과를 보여준다.
도 3은 K562 세포에서 성장 분화 인자 11 (GDF 11) 유도된 SMAD 2/3 인산화에 대한 구조 (I)의 화합물의 효과를 보여준다.
도 4a는 실시예 2에 기재된 RD 세포주를 형질감염시키는데 사용된 벡터를 보여준다. 도 4b는 실시예 2에 기재된 검정의 결과를 보여준다.
도 5는 실시예 3에 기재된 검정의 결과를 보여준다.
도 6a-6c는 표 2 - I상 임상 시험에 대한 평가 스케줄을 제공한다.
도 7a-7c는 표 3 - II상 임상 시험에 대한 평가 스케줄을 제공한다.
도 8은 구조 (I) 화합물의 모노-HCl 염 형태 A (812608-08-A1)의 XRPD 패턴이다.
도 9는 구조 (I) 화합물의 HCl 염 결정 형태의 XRPD 오버레이이다.
도 10은 등가성을 입증하기 위한 구조 (I) 화합물의 HCl 염 형태 A 배치의 XRPD 오버레이이다.
도 11은 구조 (I) 화합물의 HCl 형태 A (812608-12-A)의 TGA/DSC 곡선을 보여준다.
도 12는 가열 후 구조 (I) 화합물의 HCl 형태 A (812608-12A_218C)의 DSC를 보여준다.
본 개시내용의 다양한 (열거된) 실시양태가 본원에 기재된다. 각각의 실시양태에 명시된 특색은 다른 명시된 특색과 조합되어 본 개시내용의 추가의 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인식될 것이다.
실시양태 1. 골수이형성 증후군 (MDS)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 MDS를 치료하는 방법.
Figure pct00002
실시양태 2. 빈혈의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 빈혈을 치료하는 방법.
Figure pct00003
실시양태 3. 빈혈의 치료를 필요로 하며 매우 낮은, 낮은 또는 중간 골수이형성 증후군 (MDS)을 갖는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 빈혈을 치료하는 방법.
Figure pct00004
실시양태 4. 만성 질환에 의한 빈혈 (ACD)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 ACD를 치료하는 방법.
Figure pct00005
실시양태 5. 수혈 빈도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 수혈 빈도를 감소시키는 방법.
Figure pct00006
실시양태 6. 수혈 의존성의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 수혈 의존성을 감소시키는 방법.
Figure pct00007
실시양태 7. 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 빈혈, 골수이형성 증후군 (MDS) 및 만성 질환에 의한 빈혈 (ACD)로부터 선택된 ALK5-매개 장애를 치료하는 방법.
Figure pct00008
실시양태 8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 1종 이상의 혈액학적 파라미터를 개선시키는 것을 포함하며, 상기 개선은 근모세포를 감소시키는 것, 헤모글로빈을 증가시키는 것, 혈소판을 증가시키는 것, 호중구를 증가시키는 것, 헵시딘을 감소시키는 것, 수혈된 적혈구의 유닛을 감소시키는 것, 수혈의 빈도를 감소시키는 것 및 수혈 의존성을 감소시키는 것으로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 9. 실시양태 2 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 골수이형성 증후군 (MDS)을 갖는 것인 방법.
실시양태 10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 골수이형성 증후군 (MDS)과 연관된 빈혈을 갖는 것인 방법.
실시양태 11. 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 골수이형성 증후군 (MDS)과 연관된 수혈 의존성 빈혈을 갖는 것인 방법.
실시양태 12. 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 단일 계열 이형성증 불응성 빈혈을 동반한 골수이형성 증후군 (MDS)을 갖는 것인 방법.
실시양태 13. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 환상 철적모구를 동반한 골수이형성 증후군 (MDS)을 갖고, 루스파터셉트에 대해 불내성, 저항성 또는 불응성인 방법.
실시양태 14. 실시양태 8 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 헤모글로빈을 증가시키는 것이 헤모글로빈을 i) 10 g/dL 이상으로; 또는 ii) 구조 (I)의 화합물의 투여 전에 측정된 양과 비교하여 1.5 g/dL 이상만큼 증가시키는 것으로 정의되는 것인 방법.
실시양태 15. 실시양태 14에 있어서, 헤모글로빈의 증가가 적혈구 수혈의 부재 하에 8주 또는 12주 동안 유지되는 것인 방법.
실시양태 16. 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 수혈 의존성이고, 수혈된 적혈구의 유닛이 구조 (I)의 화합물의 투여 전에 동일한 기간 동안 수혈된 적혈구의 유닛과 비교하여 4 유닛 이상만큼 감소되는 것인 방법.
실시양태 17. 실시양태 16에 있어서, 기간이 8주 또는 12주인 방법.
실시양태 18. 실시양태 8 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 혈소판을 증가시키는 것이 혈소판 수를 i) 30 x109개/L 이상만큼; 또는 ii) 75 x109개/L 이상으로 증가시키는 것으로 정의되는 것인 방법.
실시양태 19. 실시양태 18에 있어서, 혈소판의 증가가 적혈구 수혈의 부재 하에 8주 또는 12주 동안 유지되는 것인 방법.
실시양태 20. 실시양태 8 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 호중구를 증가시키는 것이 호중구 수를 i) 0.5 x109개/L 이상만큼 또는 ii) 1.0 x109개/L 이상으로 증가시키는 것으로 정의되는 것인 방법.
실시양태 21. 실시양태 20에 있어서, 호중구 수의 증가가 적혈구 수혈의 부재 하에 8주 또는 12주 동안 유지되는 것인 방법.
실시양태 22. 실시양태 8 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 근모세포를 감소시키는 것이 근모세포를 i) 골수 세포의 5% 이하로; 또는 ii) 구조 (I)의 화합물의 투여 전에 측정된 기준선 양과 비교하여 50% 이상만큼 감소시키는 것으로 정의되는 것인 방법.
실시양태 23. 실시양태 22에 있어서, 근모세포의 감소가 8주 또는 12주 동안 유지되는 것인 방법.
실시양태 24. 실시양태 8 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 헵시딘을 감소시키는 것이 헵시딘을 구조 (I)의 화합물의 투여 전에 측정된 기준선 양과 비교하여 25% 이상만큼 감소시키는 것으로 정의되는 것인 방법.
실시양태 25. 실시양태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 철 과부하를 예방하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 26. 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 구조 (I)의 화합물이 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 제약 조성물로 제제화되는 것인 방법.
실시양태 27. 실시양태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염이 제약상 허용되는 산 부가염인 방법.
실시양태 28. 실시양태 27에 있어서, 제약상 허용되는 산 부가염이 염산 염인 방법.
실시양태 29. 실시양태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 유효량의 1종 이상의 치료 활성제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 30. 실시양태 29에 있어서, 1종 이상의 치료 활성제가 1종 이상의 항암제, 항알레르기제, 항구토제, 통증 완화제, 면역조정제, 세포보호제 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
실시양태 31. 실시양태 29 또는 30에 있어서, 1종 이상의 치료 활성제가 탈리도미드, 레날리도미드, 아자시티딘 및 데시타빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 32. 실시양태 29 또는 30에 있어서, 1종 이상의 치료 활성제가 시클린 의존성 키나제 (CDK) 억제제를 포함하는 것인 방법.
실시양태 33. 실시양태 32에 있어서, CDK 억제제가 CDK9 억제제인 방법.
실시양태 34. 실시양태 33에 있어서, CDK9 억제제가 알보시딥 또는 그의 전구약물, 디나시클립 또는 그의 조합인 방법.
실시양태 35. 실시양태 33 또는 34에 있어서, CDK9 억제제가 알보시딥 또는 그의 전구약물인 방법.
실시양태 36. 실시양태 34 또는 35에 있어서, 알보시딥의 전구약물이 포스페이트 전구약물인 방법.
실시양태 37. 실시양태 1, 3 및 7 내지 36 중 어느 하나에 있어서, MDS가 원발성 MDS인 방법.
실시양태 38. 실시양태 1, 3 및 7 내지 36 중 어느 하나에 있어서, MDS가 속발성 MDS인 방법.
실시양태 39. 실시양태 1, 3 및 7 내지 36 중 어느 하나에 있어서, MDS가 높은-위험 MDS인 방법.
실시양태 40. 실시양태 1, 3 및 7 내지 36 중 어느 하나에 있어서, MDS가 매우 낮은-위험 MDS, 낮은-위험 MDS 또는 중간-위험 MDS인 방법.
실시양태 41. 실시양태 40에 있어서, MDS가 매우 낮은-위험 MDS인 방법.
실시양태 42. 실시양태 40에 있어서, MDS가 낮은-위험 MDS인 방법.
실시양태 43. 실시양태 40에 있어서, MDS가 중간-위험 MDS인 방법.
실시양태 44. 실시양태 1 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 구조 (I)의 화합물이 유지 투여 요법으로서 투여되는 것인 방법.
실시양태 45. 실시양태 44에 있어서, 구조 (I)의 화합물이 최대 허용 용량 또는 최대 투여 용량 미만인 투여량을 포함하는 1일 유지 투여 요법으로서 투여되는 것인 방법.
실시양태 46. 실시양태 44 또는 45에 있어서, 투여량이 10 내지 350 mg인 방법.
실시양태 47. 실시양태 46에 있어서, 투여량이 20 mg, 40 mg, 60 mg, 90 mg, 120 mg, 160 mg, 210 mg 또는 270 mg인 방법.
실시양태 48. 실시양태 46에 있어서, 투여량이 90-120 mg의 범위인 방법.
실시양태 49. 실시양태 44 내지 48 중 어느 하나에 있어서,
(a) 대상체에게 부하 용량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 단계; 및
Figure pct00009
(b) 헤모글로빈 수준이 미리 결정된 부하 용량 한계치 초과인지, 한계치인지 또는 한계치 미만인지를 결정하거나 또는 헤모글로빈 수준의 변화가 미리 결정된 양 초과인지, 미리 결정된 양인지 또는 미리 결정된 양 미만인지를 결정하는 단계
를 추가로 포함하며, 여기서
(i) 헤모글로빈 수준이 미리 결정된 부하 용량 한계치 미만이거나 또는 헤모글로빈 수준의 변화가 미리 결정된 양 미만인 경우에는, 후속 부하 용량을 투여하고, 단계 a-b를 반복하거나; 또는
(ii) 헤모글로빈 수준이 미리 결정된 부하 용량 한계치 이상이거나 또는 헤모글로빈 수준의 변화가 미리 결정된 양 이상인 경우에는, 유지 투여 요법에 따라 구조 (I)의 화합물을 투여하는 것인 방법.
실시양태 50. 실시양태 49에 있어서, 단계 b)가 헤모글로빈 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 51. 실시양태 49 또는 50에 있어서, 부하 용량이 20 mg 내지 350 mg인 방법.
실시양태 52. 실시양태 49 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 헤모글로빈의 미리 결정된 부하 용량 한계치가 0.5 g/dL 이상인 방법.
실시양태 53. 실시양태 49 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 헤모글로빈의 변화의 미리 결정된 양이 0.1 g/dL, 0.2 g/dL, 0.3 g/dL, 0.4 g/dL, 0.5 g/dL 또는 그 초과인 방법.
실시양태 54. 실시양태 49 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 후속 부하 용량이 단계 a에서 투여된 부하 용량과 비교하여 20%, 30%, 50%, 75% 또는 100%만큼 증가되는 것인 방법.
실시양태 55. 실시양태 49 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 후속 부하 용량이 10 mg만큼 증가되는 것인 방법.
실시양태 56. 실시양태 44 내지 55 중 어느 하나에 있어서,
(a) 유지 용량을 투여하는 단계;
(b) 헤모글로빈 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 초과인지, 한계치인지 또는 한계치 미만인지를 결정하거나 또는 헤모글로빈 수준의 변화가 미리 결정된 양 초과인지, 미리 결정된 양인지 또는 미리 결정된 양 미만인지를 결정하는 단계
를 추가로 포함하며, 여기서
(i) 헤모글로빈 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 미만이거나 또는 헤모글로빈 수준의 변화가 미리 결정된 양 미만인 경우에는, 후속 유지 용량을 투여하고, 단계 c-d를 반복하거나; 또는
(ii) 헤모글로빈 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 이상이거나 또는 헤모글로빈 수준의 변화가 미리 결정된 양 이상인 경우에는, 감소된 유지 용량을 투여하되 여기서의 투여량은 미리 결정된 양만큼 감소된 것이고, 임의로 단계 c-d를 반복하는 것인 방법.
실시양태 57. 실시양태 56에 있어서, 단계 d)가 대상체로부터 수득된 혈청으로부터 헤모글로빈 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 58. 실시양태 56에 있어서, 헤모글로빈의 미리 결정된 유지 용량 한계치가 10 g/dL 이상이며, 여기서 증가는 적혈구 수혈 없이 12주에 걸쳐 유지되는 것인 방법.
실시양태 59. 실시양태 56에 있어서, 헤모글로빈의 변화의 미리 결정된 양이 1.5 g/dL 이상이며, 여기서 변화는 기준선 측정치로부터 결정되는 것인 방법.
실시양태 60. 실시양태 56 또는 57에 있어서, 감소된 유지 용량이 단계 d에서 투여된 유지 용량과 비교하여 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 75% 또는 100%만큼 감소되는 것인 방법.
실시양태 61. 실시양태 44 내지 55 중 어느 하나에 있어서,
(a) 유지 용량을 투여하는 단계; 및
(b) 바이오마커 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 초과인지, 한계치인지 또는 한계치 미만인지를 결정하거나 또는 바이오마커 수준의 변화가 미리 결정된 양 초과인지, 미리 결정된 양인지 또는 미리 결정된 양 미만인지를 결정하는 단계
를 추가로 포함하며, 여기서
(i) 바이오마커 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 미만이거나 또는 바이오마커 수준의 변화가 미리 결정된 양 미만인 경우에는, 후속 유지 용량을 투여하고, 단계 c-d를 반복하거나; 또는
(ii) 바이오마커 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 이상이거나 또는 바이오마커 수준의 변화가 미리 결정된 양 이상인 경우에는, 감소된 유지 용량을 투여하되 여기서의 투여량은 미리 결정된 양만큼 감소된 것이고, 임의로 단계 c-d를 반복하는 것인 방법.
실시양태 62. 실시양태 61에 있어서, 단계 d)가 바이오마커 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 63. 실시양태 61 또는 62에 있어서, 바이오마커가 혈청 및 골수 흡인물 중의 헵시딘; 혈청 중의 철, 페리틴, 트랜스페린, 가용성 트랜스페린 수용체 [STR] 및 총 철 결합 능력 [TIBC]으로부터 선택된 철 대사 마커; 혈청 또는 혈장 중의 CRP, EPO, IL-6 및 TGF-베타 1로부터 선택된 시토카인; 및 PBMC 중의 SMAD-1, 2, 3, 5 및 8의 인산화로부터 선택된 골수 흡인물 중의 신호 전달 경로의 억제 지표로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 64. 실시양태 63에 있어서, 바이오마커가 혈청 또는 혈장 중의 CRP, EPO, IL-6 및 TGF-베타 1로부터 선택된 시토카인; 및 PBMC 중의 SMAD-1, 2, 3, 5 및 8의 인산화로부터 선택된 골수 흡인물 중의 신호 전달 경로의 억제 지표로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 65. 실시양태 44 내지 55 중 어느 하나에 있어서,
(a) 유지 용량을 투여하는 단계; 및
(b) 바이오마커 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 초과인지, 한계치인지 또는 한계치 미만인지를 결정하거나 또는 바이오마커 수준의 변화가 미리 결정된 양 초과인지, 미리 결정된 양인지 또는 미리 결정된 양 미만인지를 결정하는 단계
를 추가로 포함하며, 여기서
(i) 바이오마커 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 초과이거나 또는 바이오마커 수준의 변화가 미리 결정된 양 초과인 경우에는, 후속 유지 용량을 투여하고, 단계 c-d를 반복하거나; 또는
(ii) 바이오마커 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 이하이거나 또는 바이오마커 수준의 변화가 미리 결정된 양 이하인 경우에는, 감소된 유지 용량을 투여하되 여기서의 투여량은 미리 결정된 양만큼 감소된 것이고, 임의로 단계 c-d를 반복하는 것인 방법.
실시양태 66. 실시양태 65에 있어서, 단계 d)가 바이오마커 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 67. 실시양태 65 또는 66에 있어서, 바이오마커가 혈청 및 골수 흡인물 중의 헵시딘; 혈청 중의 철, 페리틴, 트랜스페린, 가용성 트랜스페린 수용체 [STR] 및 총 철 결합 능력 [TIBC]으로부터 선택된 철 대사 마커; 혈청 또는 혈장 중의 CRP, EPO, IL-6 및 TGF-베타 1로부터 선택된 시토카인; 및 PBMC 중의 SMAD-1, 2, 3, 5 및 8의 인산화로부터 선택된 골수 흡인물 중의 신호 전달 경로의 억제 지표로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 68. 실시양태 67에 있어서, 바이오마커가 혈청 또는 혈장 중의 CRP, EPO, IL-6 및 TGF-베타 1로부터 선택된 시토카인; 및 PBMC 중의 SMAD-1, 2, 3, 5 및 8의 인산화로부터 선택된 골수 흡인물 중의 신호 전달 경로의 억제 지표로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 69. 실시양태 1 내지 60 중 어느 하나의 방법의 치료 효능을 결정하는 방법이며,
(a) 상기 대상체에서 헤모글로빈의 기준선 양을 결정하는 단계;
(b) 상기 투여 단계 후에 기준선으로부터 헤모글로빈의 변화를 결정하는 단계
를 포함하고, 여기서 헤모글로빈이 기준선으로부터 1.5 g/dL만큼 증가된 경우에, 치료를 위해 구조 (I)의 화합물을 투여하는 방법이 효과적인 것으로 결정되는 것인 방법.
실시양태 70. 실시양태 1 내지 60 중 어느 하나의 방법의 치료 효능을 결정하는 방법이며,
(a) 상기 대상체에서 헤모글로빈의 기준선 수준을 결정하는 단계;
(b) 상기 투여 단계 후에 헤모글로빈의 후속 수준을 결정하는 단계
를 포함하고, 여기서 헤모글로빈 수준이 10 g/dL 이상인 경우에, 치료를 위해 구조 (I)의 화합물을 투여하는 방법이 효과적인 것으로 결정되는 것인 방법.
실시양태 71. 실시양태 1 내지 70 중 어느 하나의 방법의 치료 효능을 결정하는 방법이며,
(a) 상기 대상체에서 바이오마커의 기준선 양을 결정하는 단계;
(b) 상기 투여 단계 후에 기준선으로부터 바이오마커 수준의 변화를 결정하는 단계
를 포함하고, 여기서 바이오마커가 기준선으로부터 미리 결정된 양만큼 감소 또는 증가된 경우에, 치료를 위해 구조 (I)의 화합물을 투여하는 방법이 효과적인 것으로 결정되는 것인 방법.
실시양태 72. 실시양태 70에 있어서, 바이오마커가 혈청 및 골수 흡인물 중의 헵시딘; 혈청 중의 철, 페리틴, 트랜스페린, 가용성 트랜스페린 수용체 [STR] 및 총 철 결합 능력 [TIBC]으로부터 선택된 철 대사 마커; 혈청 또는 혈장 중의 CRP, EPO, IL-6 및 TGF-베타 1로부터 선택된 시토카인; 및 PBMC 중의 SMAD-1, 2, 3, 5 및 8의 인산화로부터 선택된 골수 흡인물 중의 신호 전달 경로의 억제 지표로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 73. 실시양태 72에 있어서, 바이오마커가 혈청 또는 혈장 중의 CRP, EPO, IL-6 및 TGF-베타 1로부터 선택된 시토카인; 및 PBMC 중의 SMAD-1, 2, 3, 5 및 8의 인산화로부터 선택된 골수 흡인물 중의 신호 전달 경로의 억제 지표로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 74. 실시양태 72에 있어서, 바이오마커가 혈청 중의 헵시딘인 방법.
실시양태 75. 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, ALK5를 억제하는 방법.
Figure pct00010
실시양태 76. 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 ALK5 활성을 억제하는 방법.
Figure pct00011
실시양태 77. ALK5를 발현하는 세포를 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물과 접촉시키는 것을 포함하는, ALK5를 억제하는 방법.
Figure pct00012
실시양태 78. 세포에 구조 (I)의 화합물을 ALK5 억제에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 세포에서 ALK5 활성을 억제하는 방법.
Figure pct00013
실시양태 79. 실시양태 75 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 억제가 pSMAD 2/3 인산화에 의해 측정되는 것인 방법.
실시양태 80. 실시양태 79에 있어서, 측정된 IC50이 280 nM 이상인 방법.
실시양태 81. 실시양태 75 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 억제가 나노BRET 검정에 의해 측정되는 것인 방법.
실시양태 82. 실시양태 81에 있어서, 측정된 IC50이 2.2 μM 이상인 방법.
실시양태 83. 실시양태 75 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 억제가 SMAD 리포터 (RDSR) 검정에 의해 측정되는 것인 방법.
실시양태 84. 실시양태 83에 있어서, 측정된 IC50이 250 nM 이상인 방법.
실시양태 85. 실시양태 1 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 구조 (I)의 화합물이 결정질 염인 방법.
실시양태 86. 실시양태 85에 있어서, 결정질 염이 산 부가염인 방법.
실시양태 87. 실시양태 86에 있어서, 산 부가염이 염산 염인 방법.
실시양태 88. 실시양태 87에 있어서, 염산 염이 1가인 방법.
실시양태 89. 실시양태 85 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 결정질 염 형태가 무수인 방법.
실시양태 90. 실시양태 85 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 결정질 염 형태가 형태 A를 포함하는 것인 방법.
실시양태 91. 실시양태 85 내지 90 중 어느 하나에 있어서, 결정질 염 형태가 본질적으로 형태 A로 이루어진 것인 방법.
실시양태 92. 실시양태 85 내지 91 중 어느 하나에 있어서, 결정질 염 형태가 본질적으로 불순물을 함유하지 않는 것인 방법.
실시양태 93. 실시양태 85 내지 92 중 어느 하나에 있어서, 결정질 염 형태가 실질적으로 순수한 형태인 방법.
실시양태 94. 실시양태 85 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 결정질 염 형태가 13.53, 16.14, 17.67, 18.38, 24.96 및 28.18로부터 선택된 1개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 회절 패턴 (XRPD)을 특징으로 하는 형태 A를 포함하는 것인 방법.
실시양태 95. 실시양태 94에 있어서, 형태가 열거된 2θ 값 중 2개 이상을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 96. 실시양태 94에 있어서, 형태가 열거된 2θ 값 중 3개 이상을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 97. 실시양태 94에 있어서, 형태가 열거된 2θ 값 중 4개 이상을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 98. 실시양태 94에 있어서, 형태가 열거된 2θ 값 중 5개 이상을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 99. 실시양태 94에 있어서, 형태가 열거된 2θ 값 중 6개 모두를 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 100. 실시양태 94에 있어서, X선 분말 회절계가 Cu kα, Kα1 (Å): 1.540598, Kα2 (Å): 1.544426의 X선 파장, 0.50의 Kα2/Kα1 강도 비, 및 45 kV, 40 mA의 X선 튜브 세팅으로 반사 모드에서 사용되는 것인 방법.
실시양태 101. 실시양태 94 또는 100에 있어서, 2θ 값이 +/- 0.2 2θ 내인 방법.
실시양태 102. 실시양태 85 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 형태가 도 8과 실질적으로 동일한 X선 회절 패턴 (XRPD)을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 103. 실시양태 85 내지 102 중 어느 하나에 있어서, 결정질 염 형태가 196.2℃, 214.8℃ 및 274.0℃ 중 하나 이상에서의 흡열을 특징으로 하는 형태 A를 포함하는 것인 방법.
실시양태 104. 실시양태 85 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 결정질 염이 198.9℃, 218.0℃ 및 275.9℃ 중 하나 이상에서의 피크 흡열을 추가의 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 105. 실시양태 85 내지 104 중 어느 하나에 있어서, 결정질 염이 274.0℃의 개시 온도를 추가의 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 106. 실시양태 85 내지 105 중 어느 하나에 있어서, 150℃까지 1.7%의 중량 손실을 추가의 특징으로 하는 방법.
실시양태 107. 실시양태 85 내지 106 중 어느 하나에 있어서, 염산 염이 도 11과 실질적으로 동일한 TGA-DSC 온도기록도를 특징으로 하는 것인 방법.
본 개시내용의 다른 특색은 본 개시내용의 예시를 위해 주어지고 그를 제한하는 것으로 의도되지 않는 예시적인 실시양태의 상기 기재 과정에서 명백해져야 한다.
정의
본 명세서를 해석하기 위해, 하기 정의를 적용할 것이고, 적절할 경우 언제든지, 단수형으로 사용된 용어는 또한 복수형을 포함할 것이다. 본 명세서에 사용된 용어는 문맥이 달리 명확하게 나타내지 않는 한 하기 의미를 갖는다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 달리 명확히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 개시내용을 보다 잘 설명하도록 의도되며, 달리 청구되는 본 개시내용의 범주에 대한 제한을 제기하지 않는다.
본 개시내용의 문맥에서 (특히 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어는 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명확히 모순되지 않는 한 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
"전구약물"은 구조 (I)의 화합물이 생리학적 조건 하에 또는 가용매분해에 의해 본원에 기재된 생물학적 활성 염으로 전환될 수 있다는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 따라서, 용어 "전구약물"은 제약상 허용되는 구조 (I)의 생물학적 활성 화합물의 전구체를 지칭한다. 일부 측면에서, 전구약물은 대상체에게 투여되는 경우에 불활성이지만, 생체내에서, 예를 들어 가수분해에 의해 구조 (I)의 화합물의 활성 형태로 전환된다. 구조 (I)의 전구약물 화합물은 종종 대상 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (예를 들어, 문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조). 전구약물의 논의는 문헌 [Higuchi, T., et al., "Pro drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 이들 둘 다는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 용어 "전구약물"은 또한 이러한 전구약물이 대상체에게 투여되는 경우에 생체내에서 구조 (I)의 활성 화합물을 방출시키는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 바와 같은 구조 (I)의 활성 화합물의 전구약물은 전형적으로 구조 (I)의 활성 화합물에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 제조되며, 변형물이 상용 조작으로 또는 생체내에서 절단되어 구조 (I)의 모 활성 화합물이 되는 방식으로 이루어진다. 전구약물은 히드록시, 아미노 또는 메르캅토 기가 임의의 기에 결합된 구조 (I)의 화합물을 포함하며, 임의의 기는 구조 (I)의 활성 화합물의 전구약물이 대상체에게 투여되는 경우 절단되어 각각 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 메르캅토 기를 형성한다. 전구약물의 예는 구조 (I)의 활성 화합물 내의 히드록시 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 또는 아민 관능기의 아세트아미드, 포름아미드 및 벤즈아미드 유도체 등을 포함한다.
본원의 개시내용은 또한 개시된 구조 (I)의 화합물의 생체내 대사 산물을 포괄하는 것으로 의도된다. 이러한 생성물은, 예를 들어 투여된 구조 (I)의 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터, 주로 효소적 과정으로 인해 생성될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 대상체에게 본 개시내용의 구조 (I)의 화합물을 그의 대사 산물 생성에 충분한 기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 구조 (I)의 화합물의 대사 산물을 포함한다. 이러한 생성물은 전형적으로 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니 피그, 원숭이 또는 인간에게 본 개시내용의 구조 (I)의 방사성표지된 화합물을 검출가능한 용량으로 투여하여, 대사가 일어나기에 충분한 시간을 허용하고, 그의 전환 생성물을 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 단리함으로써 확인된다.
단어 "임의적인" 또는 "임의로"의 사용은 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있고, 기재가 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있고, 기재가 치환된 아릴 라디칼 및 치환을 갖지 않는 아릴 라디칼 둘 다를 포함한다는 것을 의미한다.
어구 "제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분 및/또는 그로 치료될 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 한다는 것을 나타낸다.
용어 "형질전환 성장 인자 베타 수용체 I 키나제", "TBR1 키나제", "TGFβ 키나제", "액티빈 A 수용체 유형 II-유사 키나제" 또는 "ALK5"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 용어 "TGFβ 유형 I 수용체 키나제 (ALK5)" 매개 장애 또는 질환" 또는 "ALK5-매개 장애 또는 질환"은 ALK5에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 조절되는 임의의 장애 또는 질환을 지칭한다. 구조 (I)의 화합물은 유리 (중성) 또는 염 형태로 사용될 수 있다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염 둘 다는 본 개시내용의 범주 내에 있다. 원하는 경우에, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있거나, 또는 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있다.
제약상 허용되는 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이, 예를 들어 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있고, 따라서 본 개시내용의 범주 내에서 고려된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염의 제조에 의해 변형된 구조 (I)의 화합물의 유도체를 지칭한다. 예를 들어, 제약상 허용되는 염은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트/히드록시말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 페닐아세테이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술파메이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 또는 크시나포에이트 염 형태를 포함한다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 I족 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 개시내용의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 구조 (I)의 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]에서 발견되며, 이의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
구조 (I)의 화합물은 적합한 공-결정 형성제와 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 제조될 수 있다. 이러한 절차는 본 개시내용의 구조 (I)의 화합물을 결정화 조건 하에 공-결정 형성제와 함께 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키고, 그에 의해 형성된 공-결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 구조 (I)의 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 구조 (I)의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I를 포함한다. 본 개시내용은 동위원소 표지된 구조 (I)의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 것 또는 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 것을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C를 갖는 것), 반응 동역학 연구 (예를 들어 2H 또는 3H를 갖는 것), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 대상체의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 이 문맥에서 중수소는 구조 (I)의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다.
동위원소 표지된 구조 (I)의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 방법 (또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법)에 의해, 달리 사용되는 비-동위원소 표지된 시약을 적절하거나 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 잠재적 제약 화합물이 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 능력을 결정하는데 있어서 표준물 및 시약으로서, 또는 생체내 또는 시험관내에서 생물학적 수용체에 결합된 본 개시내용의 화합물을 영상화하기 위한 다양한 잠재적 용도를 갖는다.
본원에 사용된 "다형체(들)"는 동일한 화학 구조/조성을 갖지만 결정을 형성하는 분자 및/또는 이온의 공간 배열이 상이한 결정질 형태(들)를 지칭한다. 구조 (I)의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 동결건조를 사용하여 구조 (I)의 화합물을 고체로서 제공할 수 있다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 관심 질환 또는 상태, 예를 들어 ALK5에 의해 매개되는 질환, 예컨대 빈혈, MDS 또는 ACD를 갖는 대상체, 예컨대 인간에게 의약을 투여하거나 또는 의료 관리를 실시하는 것을 지칭하며, 이는 (i) 질환 또는 상태를 억제 또는 호전시키는 것, 즉 그의 발생을 둔화 또는 정지시키거나 또는 질환 또는 상태 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발생을 감소시키는 것; (ii) 질환 또는 상태를 완화시키는 것, 즉 질환 또는 상태의 퇴행을 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다로 유발하는 것; (iii) 기저 질환 또는 상태를 다루지 않으면서 질환 또는 상태로부터 유발되는 증상 (예를 들어, 통증, 체중 감소, 기침, 피로, 쇠약 등)을 완화시키는 것; (iv) 대상체에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것을 포함한 적어도 1종의 물리적 파라미터를 완화 또는 호전시키는 것; 및/또는 (v) 특히, 대상체 (예를 들어, 포유동물)가 질환 또는 장애에 걸리기 쉽지만 아직 이를 갖는 것으로 진단되지는 않은 경우에, 이러한 대상체 (예를 들어, 포유동물)에서 질환 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행이 일어나는 것을 예방 또는 지연시키는 것을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "질환", "장애" 및 "상태"는 상호교환가능하게 사용될 수 있거나, 또는 특정한 병 또는 상태가 공지된 병원체를 갖지 않을 수 있고 (따라서 병인이 아직 확인되지 않음), 따라서 아직 질환으로서가 아니라 단지 바람직하지 않은 상태 또는 증후군으로서 인식된다는 점에서 상이할 수 있으며, 여기서 다소 구체적인 증상 세트가 임상의에 의해 확인되었다.
"대상체"는 인간, 가축, 예컨대 실험실 동물 (예를 들어, 개, 원숭이, 래트, 마우스 등), 가정용 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 토끼 등), 및 가축 (예를 들어, 돼지, 소, 양, 염소, 말 등), 및 비-가축 (예를 들어, 곰, 코끼리, 돼지 등)을 포함한다. 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "환자"는 용어 "대상체"와 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 이익을 얻을 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다" (바람직하게는, 인간).
본원에 사용된 용어 "치료 중단" 또는 "휴일"은 제1 치료제의 투여와 제2 치료제의 투여 사이의 기간을 지칭하거나 또는 또한 치료 주기 사이의 기간을 지칭할 수 있다.
치료 주기는 구조 (I)의 화합물의 4주 투여로 구성된다.
용어 "기준선"은 초기 시점에 취해지며 변화를 조사하기 위해 시간 경과에 따른 비교에 사용되는 조건 또는 파라미터의 초기 측정치를 지칭하는 것으로 사용된다. 특정 실시양태에서, 기준선 측정치는 치료 전에 취해질 것이다. 다른 실시양태에서, 기준선 측정치는 치료가 시작된 후, 그러나 후속 치료 전에 취해질 것이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성의 유의한 감소를 지칭한다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 대상체, 예컨대 인간에게 투여되는 경우에 ALK5-매개 질환, 예컨대 MDS의 치료 효과를 가져오기에 충분한 구조 (I)의 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. "유효량"을 구성하는 구조 (I)의 화합물 또는 조성물의 양은 치료될 상태 및 그의 중증도, 투여 방식, 치료 지속기간 및/또는 치료될 대상체의 연령에 따라 달라질 것이지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 그 자신의 지식 및 본 개시내용에 기초하여 상용적으로 결정될 수 있다. 실시양태에서, "유효량"은 1종 이상의 적응증, 증상, 징후, 진단 시험, 활력 징후 등에서의 통계적으로 유의한 변화에 의해 측정된 바와 같이 치료에 영향을 미친다 (예를 들어, 치료, 예방, 억제, 완화, 촉진, 개선, 증가 및 감소시키는 등). 다른 실시양태에서, "유효량"은 1종 이상의 적응증, 증상, 징후, 진단 시험, 활력 징후 등에서의 통계적으로 유의한 변화의 결여에 의해 측정된 바와 같이 상태를 억제, 관리 또는 예방한다.
특정한 실시양태에서, 용어 본 개시내용의 조성물의 "유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 호전, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 개시내용의 조성물의 양을 지칭한다. 한 실시양태에서, 용어 "유효량"은 대상체에게 투여되는 경우에, (1) ALK5에 의해 매개되는 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 호전시키거나; 또는 (2) ALK5의 활성을 감소 또는 억제하는데 유효한 본 개시내용의 조성물의 양을 지칭한다.
또 다른 실시양태에서, 용어 "유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에 ALK5의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데; 또는 ALK5의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 유효한 본 개시내용의 조성물의 양을 지칭한다.
유효량은 대상체의 크기 및 체중, 질병의 유형 또는 본 개시내용의 특정한 조성물과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 함유된 인자를 연구하고, 과도한 실험 없이 본 개시내용의 조성물의 유효량에 관한 결정을 내릴 수 있을 것이다.
투여 요법은 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 본 개시내용의 조성물은 ALK5-매개 질환, 장애 또는 상태의 발병 전 또는 후에 대상체에게 투여될 수 있다. 추가로, 여러 분할 투여량뿐만 아니라 시차 투여량이 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 또는 용량이 연속적으로 주입될 수 있거나 볼루스 주사일 수 있다. 추가로, 본 개시내용의 조성물(들)의 투여량은 치료 또는 예방 상황의 위급성에 의해 나타난 바와 같이 비례적으로 증가 또는 감소될 수 있다.
본원에 사용된 "통계적으로 유의한"은 스튜던츠 t-검정을 사용하여 계산된 경우에 0.050 이하의 p 값을 지칭하고, 측정될 특정한 사건 또는 결과가 우연히 발생할 가능성이 없다는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "마커", "바이오마커" 및 "생물학적 마커"는 치료적 개입에 대한 정상 생물학적 과정, 발병 과정 또는 약리학적 반응의 지표로서 객관적으로 측정되고 평가되는 특징을 지칭하는 것으로 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본 설명에서, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는 달리 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값 및 적절한 경우에, 그의 분율 (예컨대 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 임의의 물리적 특색, 예컨대 중합체 서브유닛, 크기 또는 두께와 관련하여 본원에 언급된 임의의 수 범위는, 달리 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 용어 "약"은 달리 나타내지 않는 한, 나타낸 범위, 값 또는 구조의 ± 20%, ± 10%, ± 5% 또는 ± 1%를 의미한다. 본원에 사용된 단수 용어는 열거된 성분 중 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 대안 (예를 들어, "또는")의 사용은 대안 중 하나, 둘 다 또는 그의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다" 및 그의 변형, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는", 뿐만 아니라 동의 용어, 예컨대 "포함하다" 및 "갖는다" 및 그의 변경은 개방적이고 포괄적인 의미로; 즉, "포함하나 이에 제한되지는 않는"으로 해석되어야 하며, 이에 따라 목록에서의 항목의 언급은 이 기술의 물질, 조성물, 장치 및 방법에 유용할 수도 있는 다른 유사한 항목을 배제하지 않는다. 개방형 용어 "포함하는"이 비롯한, 함유하는 또는 갖는과 같은 용어의 동의어로서 본 개시내용을 기재하고 청구하기 위해 본원에 사용되지만, 본 기술 또는 그의 실시양태는 언급된 성분"으로 이루어진" 또는 "으로 본질적으로 이루어진"과 같은 보다 제한적인 용어를 사용하여 대안적으로 기재될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원의 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
제약 조성물 및 조합물 및 투여 요법
구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은 전형적으로 제약 조성물 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체)로서 사용된다.
"제약상 허용되는 담체 (희석제 또는 부형제)"는 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭하며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 일반적으로 안전한 것으로 인식되는 (GRAS) 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 완충제 (예를 들어, 말레산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 아세트산, 중탄산나트륨, 인산나트륨 등), 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)] 참조).
한 측면에서, 본 개시내용은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 적어도 2종의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 본원에 기재된 것을 포함한다. 실시양태에서, 제약 조성물은 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 제약 조성물은 구조 (I)의 화합물의 염산 염을 포함한다.
본 개시내용의 목적상, 달리 지정되지 않는 한, 용매화물 및 수화물은 일반적으로 고려되는 조성물이다. 바람직하게는, 제약상 허용되는 담체는 멸균된다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 추가로, 본 개시내용의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함) 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다. 전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 하기 중 1종 이상과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우 또한
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 이로써 보다 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 유리하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 상기 조성물은 멸균되고/거나 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 다른 치료상 가치있는 물질을 또한 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되고, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 숙주의 피부를 통한 통과를 보조하기 위해 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정하기 위한 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 눈에 대한 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이는 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이들은 편리하게는 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서), 또는 적합한 추진제의 사용 하에 또는 사용 없이 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물의 형태로 전달될 수 있다.
본 개시내용은 활성 성분으로서 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하며, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 개시내용의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 이들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함한다.
본 개시내용은 활성 성분으로서 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 분해될 속도를 감소시키는 1종 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에서 "안정화제"로 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함한다.
구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은 전형적으로 제약 투여 형태로 제제화되어 용이하게 제어가능한 투여량의 약물을 제공하고 대상체에게 우아하고 용이하게 취급가능한 제품을 제공한다. 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물에 대한 투여 요법은 물론 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료의 빈도; 투여 경로, 대상체의 신장 및 간 기능 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량이 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
화합물 약동학에서의 대상체간 가변성으로 인해, 특정 실시양태에서 투여 요법의 개별화가 제공된다. 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물에 대한 투여 요법은 본 개시내용에 비추어 상용 실험에 의해 발견될 수 있고/거나 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 유도될 수 있다.
구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 유효량 또는 유효 용량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 추정될 수 있다. 이어서, 투여량은 세포 배양물에서 결정된 IC50 (즉, 단백질 키나제 활성의 반수-최대 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 사용하기 위해 제제화될 수 있다. 이어서, 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 독성 및 치료 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해, 예를 들어 대상 화합물에 대한 IC50 및 LD50 (이들 둘 다는 본원의 다른 곳에서 논의됨)을 결정함으로써 결정될 수 있다. 이들 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투여량 범위를 수립하는데 사용될 수 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 정확한 제제, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 개별 의사에 의해 선택될 수 있다. (예를 들어, 문헌 [GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Ch. 3, 9th ed., Ed. by Hardman, J., and Limbard, L., McGraw-Hill, New York City, 1996, p.46] 참조.)
투여 간격은 또한 MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물은 혈장 수준을 시간의 10-90%, 바람직하게는 30-90%, 가장 바람직하게는 50-90% 동안 MEC 초과로 유지하는 요법을 사용하여 투여된다. 투여량 및 간격은 목적하는 약리학적 효과를 유지하기에 충분한 활성 종의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 개별 특징 및 투여 경로에 좌우될 것이다. HPLC 검정 또는 생물검정이 혈장 농도를 결정하는데 사용될 수 있다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물은 유지 투여 요법으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 대상체가 바이오마커, 예를 들어 헤모글로빈 또는 헵시딘의 미리 결정된 한계치 수준을 일정 기간 동안 달성하고 유지하는 용량이며, 여기서 일정 기간은 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 10주, 3개월, 4개월 또는 그 초과이다. 일부 실시양태에서, 유지 투여 요법은 1일 투여량, 매주 2회 투여량, 매주 투여량 또는 2주마다의 투여량을 포함한다. 특정 실시양태에서, 유지 용량은 최대 허용 용량 미만이다. 다른 실시양태에서, 유지 용량은 최대 투여 용량 미만이다.
예를 들어, 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 유효량은 1주에 대략 0.1 mg/m2 내지 10,500 mg/m2의 범위이다. 추가의 예시적인 양은 0.1mg 내지 3000mg, 1mg 내지 1000mg, 2mg 내지 500mg, 1mg 내지 2000mg, 1mg 내지 1000mg, 1mg 내지 300mg, 1mg 내지 100mg, 1mg 내지 90mg, 1mg 내지 80mg, 1mg 내지 70mg, 1mg 내지 60mg, 20 mg 내지 50 mg, 1mg 내지 40mg, 1mg 내지 30mg, 1mg 내지 20mg, 1mg 내지 10mg, 1mg 내지 3mg, 3mg 내지 2000mg, 3mg 내지 1000mg, 3mg 내지 300mg, 3mg 내지 100mg, 3mg 내지 90mg, 3mg 내지 80mg, 3mg 내지 70mg, 3mg 내지 60mg, 20 mg 내지 50 mg, 3mg 내지 40mg, 3mg 내지 30mg, 3mg 내지 10mg, 10mg 내지 2000mg, 10mg 내지 1000mg, 10mg 내지 300mg, 10mg 내지 150mg, 10mg 내지 100mg, 10mg 내지 90mg, 10mg 내지 80mg, 10mg 내지 70mg, 10mg 내지 60mg, 10 mg 내지 50 mg, 10mg 내지 40mg, 10mg 내지 30mg, 10mg 내지 20mg, 20mg 내지 2000mg, 20mg 내지 1000mg, 20mg 내지 200mg, 20mg 내지 100mg, 20mg 내지 90mg, 20mg 내지 85mg, 20mg 내지 80mg, 20mg 내지 75mg, 20mg 내지 70mg, 20mg 내지 65mg, 20mg 내지 60mg, 20mg 내지 55mg, 20 mg 내지 50 mg, 20mg 내지 45mg, 20mg 내지 40mg, 20mg 내지 35mg, 20mg 내지 30mg, 20mg 내지 25mg, 30mg 내지 2000mg, 30mg 내지 1000mg, 30mg 내지 300mg, 30mg 내지 100mg, 30mg 내지 95mg, 30mg 내지 90mg, 30mg 내지 95mg, 30mg 내지 80mg, 30mg 내지 75mg, 30mg 내지 70mg, 30mg 내지 65mg, 30mg 내지 60mg, 30mg 내지 55mg, 30 mg 내지 50 mg, 30mg 내지 45mg, 30mg 내지 40mg, 30mg 내지 35mg, 35mg 내지 2000mg, 35mg 내지 1000mg, 35mg 내지 400mg, 35mg 내지 100mg, 35mg 내지 90mg, 35mg 내지 85mg, 35mg 내지 80mg, 35mg 내지 75mg, 35mg 내지 70mg, 35mg 내지 65mg, 35mg 내지 60mg, 35mg 내지 55mg, 35mg 내지 50 mg, 35mg 내지 45mg, 35mg 내지 40mg, 40mg 내지 2000mg, 40mg 내지 1000mg, 40mg 내지 400mg, 40mg 내지 100mg, 40mg 내지 90mg, 40mg 내지 85mg, 40mg 내지 80mg, 40mg 내지 75mg, 40mg 내지 70mg, 40mg 내지 65mg, 40mg 내지 60mg, 40mg 내지 55mg, 40 mg 내지 50 mg, 40mg 내지 45mg, 45mg 내지 2000mg, 45mg 내지 1000mg, 45mg 내지 450mg, 45mg 내지 100mg, 45mg 내지 90mg, 45mg 내지 85mg, 45mg 내지 80mg, 45mg 내지 75mg, 45mg 내지 70mg, 45mg 내지 65mg, 45mg 내지 60mg, 45mg 내지 55mg, 45 mg 내지 50 mg, 50mg 내지 2000mg, 50mg 내지 1000mg, 50mg 내지 500mg, 50mg 내지 100mg, 50mg 내지 90mg, 50mg 내지 85mg, 50mg 내지 80mg, 50mg 내지 75mg, 50mg 내지 70mg, 50mg 내지 65mg, 50mg 내지 60mg, 50mg 내지 55mg, 55mg 내지 2000mg, 55mg 내지 1000mg, 55mg 내지 550mg, 55mg 내지 100mg, 55mg 내지 90mg, 55mg 내지 85mg, 55mg 내지 80mg, 55mg 내지 75mg, 55mg 내지 70mg, 55mg 내지 65mg, 55mg 내지 60mg, 60mg 내지 2000mg, 60mg 내지 1000mg, 60mg 내지 600mg, 60mg 내지 100mg, 60mg 내지 90mg, 60mg 내지 85mg, 60mg 내지 80mg, 60mg 내지 75mg, 60mg 내지 70mg, 60mg 내지 65mg, 65mg 내지 2000mg, 65mg 내지 1000mg, 65mg 내지 300mg, 65mg 내지 100mg, 65mg 내지 90mg, 65mg 내지 85mg, 65mg 내지 80mg, 65mg 내지 75mg, 65mg 내지 70mg, 70mg 내지 2000mg, 70mg 내지 1000mg, 70mg 내지 300mg, 70mg 내지 100mg, 70mg 내지 90mg, 70mg 내지 85mg, 70mg 내지 80mg, 70mg 내지 75mg, 75mg 내지 2000mg, 75mg 내지 1000mg, 75mg 내지 300mg, 75mg 내지 100mg, 75mg 내지 90mg, 75mg 내지 85mg, 75mg 내지 80mg, 80mg 내지 2000mg, 80mg 내지 1000mg, 80mg 내지 800mg, 80mg 내지 100mg, 80mg 내지 90mg, 80mg 내지 85mg, 85mg 내지 2000mg, 85mg 내지 1000mg, 85mg 내지 300mg, 85mg 내지 100mg, 85mg 내지 90mg, 90mg 내지 2000mg, 90mg 내지 1000mg, 90mg 내지 300mg, 90mg 내지 100mg, 90mg 내지 95mg, 95mg 내지 2000mg, 95mg 내지 1000mg, 95mg 내지 300mg, 95mg 내지 100mg, 100mg 내지 2000mg, 100mg 내지 1000mg, 100mg 내지 300mg, 300mg 내지 2000mg, 300mg 내지 1000mg 또는 1000mg 내지 2000mg이다.
특정 실시양태에서, 유효량은 1일에 대략 2.5 mg/m2 내지 1500 mg/m2의 범위이다. 특정 실시양태에서, 1일 투여량은 10 내지 350 mg, 90 내지 120 mg, 바람직하게는 20 mg, 40 mg, 60 mg, 90 mg, 120 mg, 160 mg, 210 mg 또는 270 mg이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물에 제공된 구조 (I)의 화합물의 농도는 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물에 제공된 구조 (I)의 화합물의 농도는 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 초과이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물에 제공된 구조 (I)의 화합물의 농도는 약 0.0001% 내지 약 50%, 약 0.001% 내지 약 40 %, 약 0.01% 내지 약 30%, 약 0.02% 내지 약 29%, 약 0.03% 내지 약 28%, 약 0.04% 내지 약 27%, 약 0.05% 내지 약 26%, 약 0.06% 내지 약 25%, 약 0.07% 내지 약 24%, 약 0.08% 내지 약 23%, 약 0.09% 내지 약 22%, 약 0.1% 내지 약 21%, 약 0.2% 내지 약 20%, 약 0.3% 내지 약 19%, 약 0.4% 내지 약 18%, 약 0.5% 내지 약 17%, 약 0.6% 내지 약 16%, 약 0.7% 내지 약 15%, 약 0.8% 내지 약 14%, 약 0.9% 내지 약 12%, 약 1% 내지 약 10% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물에 제공된 구조 (I)의 화합물의 농도는 약 0.001% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.02% 내지 약 4.5%, 약 0.03% 내지 약 4%, 약 0.04% 내지 약 3.5%, 약 0.05% 내지 약 3%, 약 0.06% 내지 약 2.5%, 약 0.07% 내지 약 2%, 약 0.08% 내지 약 1.5%, 약 0.09% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.9% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
국부 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 유효 국부 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있고, 관련 기술분야에 공지된 다른 절차가 정확한 투여량 및 간격을 결정하는데 사용될 수 있다.
본원에 개시된 특정 방법은 치료를 필요로 하는 대상체를 위한 치료 요법을 변형시키는 것을 제공한다. 즉, 본 개시내용은 치료 방법 그 자체뿐만 아니라 치료 요법을 변형시키는 방법을 제공한다.
바이오마커의 발현은 치료 전에, 치료 동안 및 치료 후에 대상체로부터 수집된 샘플 (예를 들어, 혈장, 혈청 또는 골수 흡인물)에서 결정될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 치료 전 또는 치료 동안 후속 투여 단계 전 발현 수준은 투여량을 변형시키는데, 예컨대 부하 투여량을 증가 또는 감소시키고 유지 투여량을 증가 또는 감소시키는데 및 또한 치료의 효능을 확인하는데 사용되는 발현 수준의 변화를 결정하기 위해 사용될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 방법은 부하 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 후속 부하 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 유지 투여 요법이 개시되기 전에 1, 2, 3 또는 4회 이상의 부하 용량이 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 ALK5-매개 질환의 치료 방법은
a) 대상체에게 부하 용량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 단계; 및
Figure pct00014
b) 헤모글로빈 수준이 미리 결정된 부하 용량 한계치 초과인지, 한계치인지 또는 한계치 미만인지를 결정하거나 또는 헤모글로빈 수준의 변화가 미리 결정된 양 초과인지, 미리 결정된 양인지 또는 미리 결정된 양 미만인지를 결정하는 단계
를 포함하며, 여기서
i) 헤모글로빈 수준이 미리 결정된 부하 용량 한계치 미만이거나 또는 헤모글로빈 수준의 변화가 미리 결정된 양 미만인 경우에는, 후속 부하 용량을 투여하고, 단계 a-b를 반복하거나; 또는
ii) 헤모글로빈 수준이 미리 결정된 부하 용량 한계치 이상이거나 또는 헤모글로빈 수준의 변화가 미리 결정된 양 이상인 경우에는, 유지 투여 요법에 따라 구조 (I)의 화합물을 투여한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 방법은
a) 대상체에게 부하 용량의 구조 (I)의 화합물을 투여하는 단계, 및
b) 헤모글로빈 수준이 미리 결정된 부하 용량 한계치 초과인지, 한계치인지 또는 한계치 미만인지를 결정하는 단계
를 포함하며, 여기서
i) 헤모글로빈 수준이 미리 결정된 부하 용량 한계치 미만인 경우에는, 후속 부하 용량을 투여하고, 단계 a-b를 반복하거나; 또는
ii) 헤모글로빈 수준이 미리 결정된 부하 용량 한계치 이상인 경우에는, 유지 투여 요법에 따라 구조 (I)의 화합물을 투여한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 방법은
a) 대상체에게 부하 용량의 구조 (I)의 화합물을 투여하는 단계, 및
b) 헤모글로빈 수준의 변화가 미리 결정된 양 초과인지, 미리 결정된 양인지 또는 미리 결정된 양 미만인지를 결정하는 단계
를 포함하며, 여기서
i) 헤모글로빈 수준의 변화가 미리 결정된 양 미만인 경우에는, 후속 부하 용량을 투여하고, 단계 a-b를 반복하거나; 또는
ii) 헤모글로빈 수준의 변화가 미리 결정된 양 이상인 경우에는, 유지 투여 요법에 따라 구조 (I)의 화합물을 투여한다.
본 개시내용에 따른 방법의 특정 실시양태에서, 헤모글로빈 수준의 변화는 헤모글로빈의 기준선 수준으로부터, 즉 구조 (I)의 화합물의 투여 전에 결정된다. 다른 실시양태에서, 헤모글로빈 수준의 변화는 헤모글로빈의 이전 수준으로부터, 예를 들어 이전 부하 용량의 투여 후에 결정된다.
특정 실시양태에서, 부하 용량은 0.1mg 내지 3000mg, 1mg 내지 1000mg, 2mg 내지 500mg, 1mg 내지 2000mg, 1mg 내지 1000mg, 1mg 내지 300mg, 1mg 내지 100mg, 1mg 내지 90mg, 1mg 내지 80mg, 1mg 내지 70mg, 1mg 내지 60mg, 20 mg 내지 50 mg, 1mg 내지 40mg, 1mg 내지 30mg, 1mg 내지 20mg, 1mg 내지 10mg, 1mg 내지 3mg, 3mg 내지 2000mg, 3mg 내지 1000mg, 3mg 내지 300mg, 3mg 내지 100mg, 3mg 내지 90mg, 3mg 내지 80mg, 3mg 내지 70mg, 3mg 내지 60mg, 20 mg 내지 50 mg, 3mg 내지 40mg, 3mg 내지 30mg, 3mg 내지 10mg, 10mg 내지 2000mg, 10mg 내지 1000mg, 10mg 내지 300mg, 10mg 내지 150mg, 10mg 내지 100mg, 10mg 내지 90mg, 10mg 내지 80mg, 10mg 내지 70mg, 10mg 내지 60mg, 10 mg 내지 50 mg, 10mg 내지 40mg, 10mg 내지 30mg, 10mg 내지 20mg, 20mg 내지 2000mg, 20mg 내지 1000mg, 20mg 내지 200mg, 20mg 내지 100mg, 20mg 내지 90mg, 20mg 내지 85mg, 20mg 내지 80mg, 20mg 내지 75mg, 20mg 내지 70mg, 20mg 내지 65mg, 20mg 내지 60mg, 20mg 내지 55mg, 20 mg 내지 50 mg, 20mg 내지 45mg, 20mg 내지 40mg, 20mg 내지 35mg, 20mg 내지 30mg, 20mg 내지 25mg, 30mg 내지 2000mg, 30mg 내지 1000mg, 30mg 내지 300mg, 30mg 내지 100mg, 30mg 내지 95mg, 30mg 내지 90mg, 30mg 내지 95mg, 30mg 내지 80mg, 30mg 내지 75mg, 30mg 내지 70mg, 30mg 내지 65mg, 30mg 내지 60mg, 30mg 내지 55mg, 30 mg 내지 50 mg, 30mg 내지 45mg, 30mg 내지 40mg, 30mg 내지 35mg, 35mg 내지 2000mg, 35mg 내지 1000mg, 35mg 내지 400mg, 35mg 내지 100mg, 35mg 내지 90mg, 35mg 내지 85mg, 35mg 내지 80mg, 35mg 내지 75mg, 35mg 내지 70mg, 35mg 내지 65mg, 35mg 내지 60mg, 35mg 내지 55mg, 35mg 내지 50 mg, 35mg 내지 45mg, 35mg 내지 40mg, 40mg 내지 2000mg, 40mg 내지 1000mg, 40mg 내지 400mg, 40mg 내지 100mg, 40mg 내지 90mg, 40mg 내지 85mg, 40mg 내지 80mg, 40mg 내지 75mg, 40mg 내지 70mg, 40mg 내지 65mg, 40mg 내지 60mg, 40mg 내지 55mg, 40 mg 내지 50 mg, 40mg 내지 45mg, 45mg 내지 2000mg, 45mg 내지 1000mg, 45mg 내지 450mg, 45mg 내지 100mg, 45mg 내지 90mg, 45mg 내지 85mg, 45mg 내지 80mg, 45mg 내지 75mg, 45mg 내지 70mg, 45mg 내지 65mg, 45mg 내지 60mg, 45mg 내지 55mg, 45 mg 내지 50 mg, 50mg 내지 2000mg, 50mg 내지 1000mg, 50mg 내지 500mg, 50mg 내지 100mg, 50mg 내지 90mg, 50mg 내지 85mg, 50mg 내지 80mg, 50mg 내지 75mg, 50mg 내지 70mg, 50mg 내지 65mg, 50mg 내지 60mg, 50mg 내지 55mg, 55mg 내지 2000mg, 55mg 내지 1000mg, 55mg 내지 550mg, 55mg 내지 100mg, 55mg 내지 90mg, 55mg 내지 85mg, 55mg 내지 80mg, 55mg 내지 75mg, 55mg 내지 70mg, 55mg 내지 65mg, 55mg 내지 60mg, 60mg 내지 2000mg, 60mg 내지 1000mg, 60mg 내지 600mg, 60mg 내지 100mg, 60mg 내지 90mg, 60mg 내지 85mg, 60mg 내지 80mg, 60mg 내지 75mg, 60mg 내지 70mg, 60mg 내지 65mg, 65mg 내지 2000mg, 65mg 내지 1000mg, 65mg 내지 300mg, 65mg 내지 100mg, 65mg 내지 90mg, 65mg 내지 85mg, 65mg 내지 80mg, 65mg 내지 75mg, 65mg 내지 70mg, 70mg 내지 2000mg, 70mg 내지 1000mg, 70mg 내지 300mg, 70mg 내지 100mg, 70mg 내지 90mg, 70mg 내지 85mg, 70mg 내지 80mg, 70mg 내지 75mg, 75mg 내지 2000mg, 75mg 내지 1000mg, 75mg 내지 300mg, 75mg 내지 100mg, 75mg 내지 90mg, 75mg 내지 85mg, 75mg 내지 80mg, 80mg 내지 2000mg, 80mg 내지 1000mg, 80mg 내지 800mg, 80mg 내지 100mg, 80mg 내지 90mg, 80mg 내지 85mg, 85mg 내지 2000mg, 85mg 내지 1000mg, 85mg 내지 300mg, 85mg 내지 100mg, 85mg 내지 90mg, 90mg 내지 2000mg, 90mg 내지 1000mg, 90mg 내지 300mg, 90mg 내지 100mg, 90mg 내지 95mg, 95mg 내지 2000mg, 95mg 내지 1000mg, 95mg 내지 300mg, 95mg 내지 100mg, 100mg 내지 2000mg, 100mg 내지 1000mg, 100mg 내지 300mg, 300mg 내지 2000mg, 300mg 내지 1000mg 또는 1000mg 내지 2000mg, 또는 이들 양 중 어느 2가지에 의해 정의된 범위이다.
특정 실시양태에서, 부하 용량은 10 mg 내지 300mg, 30 mg 내지 100 mg이거나, 또는 10mg, 15mg, 20mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg, 60mg, 65mg, 70mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg, 또는 이들 양 중 어느 2가지에 의해 정의된 범위로부터 선택된다.
본 개시내용의 방법의 특정 실시양태에서, 결정하는 단계 d)는 헤모글로빈 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 측정하는 단계는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 것을 포함하며, 여기서 생물학적 샘플은 전혈, 혈청 또는 혈장이다. 특정 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈청이다.
특정 실시양태에서, 헤모글로빈의 미리 결정된 부하 용량 한계치는 1 g/dL, 1.5 g/dL, 2 g/dL, 2.5 g/dL, 3 g/dL, 3.5 g/dL, 4 g/dL, 4.5 g/dL, 5 g/dL, 5.5 g/dL, 6 g/dL, 6.5 g/dL, 7 g/dL, 7.5 g/dL, 8 g/dL, 8.5 g/dL, 9 g/dL, 9.5 g/dL, 10 g/dL, 10.5 g/dL 또는 그 초과이다.
특정 실시양태에서, 헤모글로빈 수준은 미리 결정된 부하 용량 한계치 미만이고, 방법은 후속 부하 용량을 투여하고, 단계 a-b를 반복하는 단계를 포함한다. 추가 실시양태에서, 후속 부하 용량은 초기 부하 용량과 동일한 양이다. 대안적 실시양태에서, 후속 부하 용량은 이전 단계 a에서 투여된 부하 용량과 비교하여 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 95%, 100%, 200% 또는 300%만큼 증가된다. 대안적 실시양태에서, 후속 부하 용량은 5 mg, 10 mg 또는 15 mg만큼 증가된다.
특정 실시양태에서, 헤모글로빈의 변화의 미리 결정된 양은 0.1 g/dL, 0.2 g/dL, 0.3 g/dL, 0.4 g/dL, 0.5 g/dL, 0.6 g/dL, 0.7 g/dL, 0.8 g/dL, 0.9 g/dL, 1.0 g/dL, 1.1 g/dL, 1.2 g/dL, 1.3 g/dL, 1.4 g/dL, 1.5 g/dL, 1.6 g/dL, 1.7 g/dL, 1.8 g/dL, 1.9 g/dL, 2.0 g/dL, 2.1 g/dL, 2.2 g/dL, 2.3 g/dL, 2.4 g/dL, 2.5 g/dL, 2.6 g/dL, 2.7 g/dL, 2.8 g/dL, 2.9 g/dL, 3.0 g/dL, 3.1 g/dL, 3.2 g/dL, 3.3 g/dL, 3.4 g/dL, 3.5 g/dL, 3.6 g/dL, 3.7 g/dL, 3.8 g/dL, 3.9 g/dL, 4.0 g/dL, 4.1 g/dL, 4.2 g/dL, 4.3 g/dL, 4.4 g/dL, 4.5 g/dL, 4.6 g/dL, 4.7 g/dL, 4.8 g/dL, 4.9 g/dL, 5.0 g/dL, 5.1 g/dL, 5.2 g/dL, 5.3 g/dL, 5.4 g/dL, 5.5 g/dL, 5.6 g/dL, 5.7 g/dL, 5.8 g/dL, 5.9 g/dL, 6.0 g/dL, 6.1 g/dL, 6.2 g/dL, 6.3 g/dL, 6.4 g/dL, 6.5 g/dL, 6.6 g/dL, 6.7 g/dL, 6.8 g/dL, 6.9 g/dL, 7.0 g/dL, 7.1 g/dL, 7.2 g/dL, 7.3 g/dL, 7.4 g/dL, 7.5 g/dL, 7.6 g/dL, 7.7 g/dL, 7.8 g/dL, 7.9 g/dL, 8.0 g/dL, 8.1 g/dL, 8.2 g/dL, 8.3 g/dL, 8.4 g/dL, 8.5 g/dL, 8.6 g/dL, 8.7 g/dL, 8.8 g/dL, 8.9 g/dL, 9.0 g/dL, 9.1 g/dL, 9.2 g/dL, 9.3 g/dL, 9.4 g/dL, 9.5 g/dL, 9.6 g/dL, 9.7 g/dL, 9.8 g/dL, 9.9 g/dL, 10.0 g/dL 또는 그 초과이다.
특정 실시양태에서, 헤모글로빈의 변화는 기준선으로부터 측정되며, 여기서 헤모글로빈의 기준선 수준은 구조 (I)의 화합물의 투여 전에 결정된다.
특정 실시양태에서, 헤모글로빈 수준의 변화는 미리 결정된 양 미만이고, 방법은 후속 부하 용량을 투여하고, 단계 a-b를 반복하는 단계를 포함한다. 추가 실시양태에서, 후속 부하 용량은 초기 부하 용량과 동일한 양이다. 대안적 실시양태에서, 후속 부하 용량은 단계 a에서 투여된 부하 용량과 비교하여 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 95%, 100%, 200% 또는 300%만큼 증가된다. 대안적 실시양태에서, 후속 부하 용량은 5 mg, 10 mg 또는 15 mg만큼 증가된다.
특정 실시양태에서, 헤모글로빈 수준은 부하 용량 한계치 이상이고, 구조 (I)의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 유지 투여 요법에 따라 투여된다.
특정 실시양태에서, 유지 투여 요법은 유지 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 유지 용량은 0.1mg 내지 3000mg, 1mg 내지 1000mg, 2mg 내지 500mg, 1mg 내지 2000mg, 1mg 내지 1000mg, 1mg 내지 300mg, 1mg 내지 100mg, 1mg 내지 90mg, 1mg 내지 80mg, 1mg 내지 70mg, 1mg 내지 60mg, 20 mg 내지 50 mg, 1mg 내지 40mg, 1mg 내지 30mg, 1mg 내지 20mg, 1mg 내지 10mg, 1mg 내지 3mg, 3mg 내지 2000mg, 3mg 내지 1000mg, 3mg 내지 300mg, 3mg 내지 100mg, 3mg 내지 90mg, 3mg 내지 80mg, 3mg 내지 70mg, 3mg 내지 60mg, 20 mg 내지 50 mg, 3mg 내지 40mg, 3mg 내지 30mg, 3mg 내지 10mg, 10mg 내지 2000mg, 10mg 내지 1000mg, 10mg 내지 300mg, 10mg 내지 150mg, 10mg 내지 100mg, 10mg 내지 90mg, 10mg 내지 80mg, 10mg 내지 70mg, 10mg 내지 60mg, 10 mg 내지 50 mg, 10mg 내지 40mg, 10mg 내지 30mg, 10mg 내지 20mg, 20mg 내지 2000mg, 20mg 내지 1000mg, 20mg 내지 200mg, 20mg 내지 100mg, 20mg 내지 90mg, 20mg 내지 85mg, 20mg 내지 80mg, 20mg 내지 75mg, 20mg 내지 70mg, 20mg 내지 65mg, 20mg 내지 60mg, 20mg 내지 55mg, 20 mg 내지 50 mg, 20mg 내지 45mg, 20mg 내지 40mg, 20mg 내지 35mg, 20mg 내지 30mg, 20mg 내지 25mg, 30mg 내지 2000mg, 30mg 내지 1000mg, 30mg 내지 300mg, 30mg 내지 100mg, 30mg 내지 95mg, 30mg 내지 90mg, 30mg 내지 95mg, 30mg 내지 80mg, 30mg 내지 75mg, 30mg 내지 70mg, 30mg 내지 65mg, 30mg 내지 60mg, 30mg 내지 55mg, 30 mg 내지 50 mg, 30mg 내지 45mg, 30mg 내지 40mg, 30mg 내지 35mg, 35mg 내지 2000mg, 35mg 내지 1000mg, 35mg 내지 400mg, 35mg 내지 100mg, 35mg 내지 90mg, 35mg 내지 85mg, 35mg 내지 80mg, 35mg 내지 75mg, 35mg 내지 70mg, 35mg 내지 65mg, 35mg 내지 60mg, 35mg 내지 55mg, 35mg 내지 50 mg, 35mg 내지 45mg, 35mg 내지 40mg, 40mg 내지 2000mg, 40mg 내지 1000mg, 40mg 내지 400mg, 40mg 내지 100mg, 40mg 내지 90mg, 40mg 내지 85mg, 40mg 내지 80mg, 40mg 내지 75mg, 40mg 내지 70mg, 40mg 내지 65mg, 40mg 내지 60mg, 40mg 내지 55mg, 40 mg 내지 50 mg, 40mg 내지 45mg, 45mg 내지 2000mg, 45mg 내지 1000mg, 45mg 내지 450mg, 45mg 내지 100mg, 45mg 내지 90mg, 45mg 내지 85mg, 45mg 내지 80mg, 45mg 내지 75mg, 45mg 내지 70mg, 45mg 내지 65mg, 45mg 내지 60mg, 45mg 내지 55mg, 45 mg 내지 50 mg, 50mg 내지 2000mg, 50mg 내지 1000mg, 50mg 내지 500mg, 50mg 내지 100mg, 50mg 내지 90mg, 50mg 내지 85mg, 50mg 내지 80mg, 50mg 내지 75mg, 50mg 내지 70mg, 50mg 내지 65mg, 50mg 내지 60mg, 50mg 내지 55mg, 55mg 내지 2000mg, 55mg 내지 1000mg, 55mg 내지 550mg, 55mg 내지 100mg, 55mg 내지 90mg, 55mg 내지 85mg, 55mg 내지 80mg, 55mg 내지 75mg, 55mg 내지 70mg, 55mg 내지 65mg, 55mg 내지 60mg, 60mg 내지 2000mg, 60mg 내지 1000mg, 60mg 내지 600mg, 60mg 내지 100mg, 60mg 내지 90mg, 60mg 내지 85mg, 60mg 내지 80mg, 60mg 내지 75mg, 60mg 내지 70mg, 60mg 내지 65mg, 65mg 내지 2000mg, 65mg 내지 1000mg, 65mg 내지 300mg, 65mg 내지 100mg, 65mg 내지 90mg, 65mg 내지 85mg, 65mg 내지 80mg, 65mg 내지 75mg, 65mg 내지 70mg, 70mg 내지 2000mg, 70mg 내지 1000mg, 70mg 내지 300mg, 70mg 내지 100mg, 70mg 내지 90mg, 70mg 내지 85mg, 70mg 내지 80mg, 70mg 내지 75mg, 75mg 내지 2000mg, 75mg 내지 1000mg, 75mg 내지 300mg, 75mg 내지 100mg, 75mg 내지 90mg, 75mg 내지 85mg, 75mg 내지 80mg, 80mg 내지 2000mg, 80mg 내지 1000mg, 80mg 내지 800mg, 80mg 내지 100mg, 80mg 내지 90mg, 80mg 내지 85mg, 85mg 내지 2000mg, 85mg 내지 1000mg, 85mg 내지 300mg, 85mg 내지 100mg, 85mg 내지 90mg, 90mg 내지 2000mg, 90mg 내지 1000mg, 90mg 내지 300mg, 90mg 내지 100mg, 90mg 내지 95mg, 95mg 내지 2000mg, 95mg 내지 1000mg, 95mg 내지 300mg, 95mg 내지 100mg, 100mg 내지 2000mg, 100mg 내지 1000mg, 100mg 내지 300mg, 300mg 내지 2000mg, 300mg 내지 1000mg 또는 1000mg 내지 2000mg, 또는 이들 양 중 어느 2가지에 의해 정의된 범위이다.
본 개시내용에 따른 방법의 특정 실시양태에서, 유지 투여 요법은 유지 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 유지 용량은 10 mg 내지 300mg, 10mg 내지 150mg, 10mg 내지 100mg, 10mg 내지 90mg, 10mg 내지 80mg, 10mg 내지 70mg, 10mg 내지 60mg, 10 mg 내지 50 mg, 10mg 내지 40mg, 10mg 내지 30mg, 10mg 내지 20mg, 20mg 내지 300mg, 20mg 내지 200mg, 20mg 내지 100mg, 20mg 내지 90mg, 20mg 내지 85mg, 20mg 내지 80mg, 20mg 내지 75mg, 20mg 내지 70mg, 20mg 내지 65mg, 20mg 내지 60mg, 20mg 내지 55mg, 20 mg 내지 50 mg, 20mg 내지 45mg, 20mg 내지 40mg, 20mg 내지 35mg, 20mg 내지 30mg, 20mg 내지 25mg, 30mg 내지 300mg, 30mg 내지 100mg, 30mg 내지 95mg, 30mg 내지 90mg, 30mg 내지 95mg, 30mg 내지 80mg, 30mg 내지 75mg, 30mg 내지 70mg, 30mg 내지 65mg, 30mg 내지 60mg, 30mg 내지 55mg, 30 mg 내지 50 mg, 30mg 내지 45mg, 30mg 내지 40mg, 30mg 내지 35mg, 35mg 내지 300mg, 35mg 내지 100mg, 35mg 내지 90mg, 35mg 내지 85mg, 35mg 내지 80mg, 35mg 내지 75mg, 35mg 내지 70mg, 35mg 내지 65mg, 35mg 내지 60mg, 35mg 내지 55mg, 35mg 내지 50 mg, 35mg 내지 45mg, 35mg 내지 40mg, 40mg 내지 300mg, 40mg 내지 100mg, 40mg 내지 90mg, 40mg 내지 85mg, 40mg 내지 80mg, 40mg 내지 75mg, 40mg 내지 70mg, 40mg 내지 65mg, 40mg 내지 60mg, 40mg 내지 55mg, 40 mg 내지 50 mg, 40mg 내지 45mg, 45mg 내지 300mg, 45mg 내지 100mg, 45mg 내지 90mg, 45mg 내지 85mg, 45mg 내지 80mg, 45mg 내지 75mg, 45mg 내지 70mg, 45mg 내지 65mg, 45mg 내지 60mg, 45mg 내지 55mg, 45 mg 내지 50 mg, 50mg 내지 300mg, 50mg 내지 100mg, 50mg 내지 90mg, 50mg 내지 85mg, 50mg 내지 80mg, 50mg 내지 75mg, 50mg 내지 70mg, 50mg 내지 65mg, 50mg 내지 60mg, 50mg 내지 55mg, 55mg 내지 300mg, 55mg 내지 100mg, 55mg 내지 90mg, 55mg 내지 85mg, 55mg 내지 80mg, 55mg 내지 75mg, 55mg 내지 70mg, 55mg 내지 65mg, 55mg 내지 60mg, 60mg 내지 300mg, 60mg 내지 100mg, 60mg 내지 90mg, 60mg 내지 85mg, 60mg 내지 80mg, 60mg 내지 75mg, 60mg 내지 70mg, 60mg 내지 65mg, 65mg 내지 300mg, 65mg 내지 100mg, 65mg 내지 90mg, 65mg 내지 85mg, 65mg 내지 80mg, 65mg 내지 75mg, 65mg 내지 70mg, 70mg 내지 300mg, 70mg 내지 100mg, 70mg 내지 90mg, 70mg 내지 85mg, 70mg 내지 80mg, 70mg 내지 75mg, 75mg 내지 300mg, 75mg 내지 100mg, 75mg 내지 90mg, 75mg 내지 85mg, 75mg 내지 80mg, 80mg 내지 300mg, 80mg 내지 100mg, 80mg 내지 90mg, 80mg 내지 85mg, 85mg 내지 300mg, 85mg 내지 100mg, 85mg 내지 90mg, 90mg 내지 300mg, 90mg 내지 100mg, 90mg 내지 95mg, 95mg 내지 300mg, 95mg 내지 100mg, 100mg 내지 300mg, 100mg 내지 150mg, 또는 150mg 내지 300mg이다.
추가의 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 방법은 유지 투여량 감소 요법을 포함한다. 특정 실시양태에서,
c) 유지 용량을 투여하는 단계; 및
d) 헤모글로빈 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 초과인지, 한계치인지 또는 한계치 미만인지를 결정하거나 또는 헤모글로빈 수준의 변화가 미리 결정된 양 초과인지, 미리 결정된 양인지 또는 미리 결정된 양 미만인지를 결정하는 단계
를 추가로 포함하며, 여기서
i) 헤모글로빈 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 미만이거나 또는 헤모글로빈 수준의 변화가 미리 결정된 양 미만인 경우에는, 후속 유지 용량을 투여하고, 단계 c-d를 반복하거나; 또는
ii) 헤모글로빈 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 이상이거나 또는 헤모글로빈 수준의 변화가 미리 결정된 양 이상인 경우에는, 감소된 유지 용량을 투여하되 여기서의 투여량은 미리 결정된 양만큼 감소된 것이고, 임의로 단계 c-d를 반복하는 것인 방법이 제공된다.
추가의 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 방법은 유지 투여량 감소 요법을 포함한다. 특정 실시양태에서,
c) 유지 용량을 투여하는 단계; 및
d) 헤모글로빈 수준의 변화가 미리 결정된 양 초과인지, 미리 결정된 양인지 또는 미리 결정된 양 미만인지를 결정하는 단계
를 추가로 포함하며, 여기서
i) 헤모글로빈 수준의 변화가 미리 결정된 양 미만인 경우에는, 후속 유지 용량을 투여하고, 단계 c-d를 반복하거나; 또는
ii) 헤모글로빈 수준의 변화가 미리 결정된 양 이상인 경우에는, 감소된 유지 용량을 투여하되 여기서의 투여량은 미리 결정된 양만큼 감소된 것이고, 임의로 단계 c-d를 반복하는 것인 방법이 제공된다.
추가의 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 방법은 유지 투여량 감소 요법을 포함한다. 특정 실시양태에서,
c) 유지 용량을 투여하는 단계; 및
d) 헤모글로빈 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 초과인지, 한계치인지 또는 한계치 미만인지를 결정하는 단계
를 포함하며, 여기서
i) 헤모글로빈 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 미만인 경우에는, 후속 유지 용량을 투여하고, 단계 c-d를 반복하거나; 또는
ii) 헤모글로빈 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 이상인 경우에는, 감소된 유지 용량을 투여하되 여기서의 투여량은 미리 결정된 양만큼 감소된 것이고, 임의로 단계 d-e를 반복하는 것인 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 결정하는 단계 d)는 헤모글로빈 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 측정하는 단계는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 것을 포함하며, 여기서 생물학적 샘플은 전혈, 혈청 또는 혈장이다.
특정 실시양태에서, 헤모글로빈의 변화의 미리 결정된 양은 0.1 g/dL, 0.2 g/dL, 0.3 g/dL, 0.4 g/dL, 0.5 g/dL, 0.6 g/dL, 0.7 g/dL, 0.8 g/dL, 0.9 g/dL, 1.0 g/dL, 1.1 g/dL, 1.2 g/dL, 1.3 g/dL, 1.4 g/dL, 1.5 g/dL, 1.6 g/dL, 1.7 g/dL, 1.8 g/dL, 1.9 g/dL, 2.0 g/dL, 2.1 g/dL, 2.2 g/dL, 2.3 g/dL, 2.4 g/dL, 2.5 g/dL, 2.6 g/dL, 2.7 g/dL, 2.8 g/dL, 2.9 g/dL, 3.0 g/dL, 3.1 g/dL, 3.2 g/dL, 3.3 g/dL, 3.4 g/dL, 3.5 g/dL, 3.6 g/dL, 3.7 g/dL, 3.8 g/dL, 3.9 g/dL, 4.0 g/dL, 4.1 g/dL, 4.2 g/dL, 4.3 g/dL, 4.4 g/dL, 4.5 g/dL, 4.6 g/dL, 4.7 g/dL, 4.8 g/dL, 4.9 g/dL, 5.0 g/dL, 5.1 g/dL, 5.2 g/dL, 5.3 g/dL, 5.4 g/dL, 5.5 g/dL, 5.6 g/dL, 5.7 g/dL, 5.8 g/dL, 5.9 g/dL, 6.0 g/dL, 6.1 g/dL, 6.2 g/dL, 6.3 g/dL, 6.4 g/dL, 6.5 g/dL, 6.6 g/dL, 6.7 g/dL, 6.8 g/dL, 6.9 g/dL, 7.0 g/dL, 7.1 g/dL, 7.2 g/dL, 7.3 g/dL, 7.4 g/dL, 7.5 g/dL, 7.6 g/dL, 7.7 g/dL, 7.8 g/dL, 7.9 g/dL, 8.0 g/dL, 8.1 g/dL, 8.2 g/dL, 8.3 g/dL, 8.4 g/dL, 8.5 g/dL, 8.6 g/dL, 8.7 g/dL, 8.8 g/dL, 8.9 g/dL, 9.0 g/dL, 9.1 g/dL, 9.2 g/dL, 9.3 g/dL, 9.4 g/dL, 9.5 g/dL, 9.6 g/dL, 9.7 g/dL, 9.8 g/dL, 9.9 g/dL, 10.0 g/dL 또는 그 초과이다.
특정 실시양태에서, 헤모글로빈의 미리 결정된 유지 용량 한계치는 1 g/dL, 1.5 g/dL, 2 g/dL, 2.5 g/dL, 3 g/dL, 3.5 g/dL, 4 g/dL, 4.5 g/dL, 5 g/dL, 5.5 g/dL, 6 g/dL, 6.5 g/dL, 7 g/dL, 7.5 g/dL, 8 g/dL, 8.5 g/dL, 9 g/dL, 9.5 g/dL, 10 g/dL, 10.5 g/dL, 11 g/dL, 11.5 g/dL, 12 g/dL, 12.5 g/dL, 13 g/dL, 13.5 g/dL, 14 g/dL, 14.5 g/dL, 15 g/dL, 15.5 g/dL, 16 g/dL, 16.5 g/dL, 17 g/dL, 17.5 g/dL, 18 g/dL, 18.5 g/dL, 19 g/dL, 19.5 g/dL, 20 g/dL, 20.5 g/dL 또는 그 초과이다.
특정 실시양태에서, 헤모글로빈 수준은 미리 결정된 부하 용량 한계치 미만이고, 방법은 후속 유지 용량을 투여하고, 단계 a-b를 반복하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤모글로빈 수준은 미리 결정된 유지 용량 한계치 이상이고, 방법은 감소된 유지 용량을 투여하되 여기서의 용량은 이전 단계 c에서 투여된 유지 용량의 양과 비교하여 미리 결정된 양만큼 감소된 것인 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 미리 결정된 양은 1%, 2%, 3%, 5%, 7%, 9%, 10%, 13%, 15%, 17%, 20%, 23%, 25%, 27%, 30%, 35%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 95%이다. 대안적 실시양태에서, 미리 결정된 양은 5mg, 10mg, 15mg 또는 20mg이다.
특정 실시양태에서, 유지 투여 요법은 유지 투여량을 매일, 매주 2회, 매주 또는 2주마다 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 유지 용량은 0.1mg 내지 3000mg, 1mg 내지 1000mg, 2mg 내지 500mg, 1mg 내지 2000mg, 1mg 내지 1000mg, 1mg 내지 300mg, 1mg 내지 100mg, 1mg 내지 90mg, 1mg 내지 80mg, 1mg 내지 70mg, 1mg 내지 60mg, 20 mg 내지 50 mg, 1mg 내지 40mg, 1mg 내지 30mg, 1mg 내지 20mg, 1mg 내지 10mg, 1mg 내지 3mg, 3mg 내지 2000mg, 3mg 내지 1000mg, 3mg 내지 300mg, 3mg 내지 100mg, 3mg 내지 90mg, 3mg 내지 80mg, 3mg 내지 70mg, 3mg 내지 60mg, 20 mg 내지 50 mg, 3mg 내지 40mg, 3mg 내지 30mg, 3mg 내지 10mg, 10mg 내지 2000mg, 10mg 내지 1000mg, 10mg 내지 300mg, 10mg 내지 150mg, 10mg 내지 100mg, 10mg 내지 90mg, 10mg 내지 80mg, 10mg 내지 70mg, 10mg 내지 60mg, 10 mg 내지 50 mg, 10mg 내지 40mg, 10mg 내지 30mg, 10mg 내지 20mg, 20mg 내지 2000mg, 20mg 내지 1000mg, 20mg 내지 200mg, 20mg 내지 100mg, 20mg 내지 90mg, 20mg 내지 85mg, 20mg 내지 80mg, 20mg 내지 75mg, 20mg 내지 70mg, 20mg 내지 65mg, 20mg 내지 60mg, 20mg 내지 55mg, 20 mg 내지 50 mg, 20mg 내지 45mg, 20mg 내지 40mg, 20mg 내지 35mg, 20mg 내지 30mg, 20mg 내지 25mg, 30mg 내지 2000mg, 30mg 내지 1000mg, 30mg 내지 300mg, 30mg 내지 100mg, 30mg 내지 95mg, 30mg 내지 90mg, 30mg 내지 95mg, 30mg 내지 80mg, 30mg 내지 75mg, 30mg 내지 70mg, 30mg 내지 65mg, 30mg 내지 60mg, 30mg 내지 55mg, 30 mg 내지 50 mg, 30mg 내지 45mg, 30mg 내지 40mg, 30mg 내지 35mg, 35mg 내지 2000mg, 35mg 내지 1000mg, 35mg 내지 400mg, 35mg 내지 100mg, 35mg 내지 90mg, 35mg 내지 85mg, 35mg 내지 80mg, 35mg 내지 75mg, 35mg 내지 70mg, 35mg 내지 65mg, 35mg 내지 60mg, 35mg 내지 55mg, 35mg 내지 50 mg, 35mg 내지 45mg, 35mg 내지 40mg, 40mg 내지 2000mg, 40mg 내지 1000mg, 40mg 내지 400mg, 40mg 내지 100mg, 40mg 내지 90mg, 40mg 내지 85mg, 40mg 내지 80mg, 40mg 내지 75mg, 40mg 내지 70mg, 40mg 내지 65mg, 40mg 내지 60mg, 40mg 내지 55mg, 40 mg 내지 50 mg, 40mg 내지 45mg, 45mg 내지 2000mg, 45mg 내지 1000mg, 45mg 내지 450mg, 45mg 내지 100mg, 45mg 내지 90mg, 45mg 내지 85mg, 45mg 내지 80mg, 45mg 내지 75mg, 45mg 내지 70mg, 45mg 내지 65mg, 45mg 내지 60mg, 45mg 내지 55mg, 45 mg 내지 50 mg, 50mg 내지 2000mg, 50mg 내지 1000mg, 50mg 내지 500mg, 50mg 내지 100mg, 50mg 내지 90mg, 50mg 내지 85mg, 50mg 내지 80mg, 50mg 내지 75mg, 50mg 내지 70mg, 50mg 내지 65mg, 50mg 내지 60mg, 50mg 내지 55mg, 55mg 내지 2000mg, 55mg 내지 1000mg, 55mg 내지 550mg, 55mg 내지 100mg, 55mg 내지 90mg, 55mg 내지 85mg, 55mg 내지 80mg, 55mg 내지 75mg, 55mg 내지 70mg, 55mg 내지 65mg, 55mg 내지 60mg, 60mg 내지 2000mg, 60mg 내지 1000mg, 60mg 내지 600mg, 60mg 내지 100mg, 60mg 내지 90mg, 60mg 내지 85mg, 60mg 내지 80mg, 60mg 내지 75mg, 60mg 내지 70mg, 60mg 내지 65mg, 65mg 내지 2000mg, 65mg 내지 1000mg, 65mg 내지 300mg, 65mg 내지 100mg, 65mg 내지 90mg, 65mg 내지 85mg, 65mg 내지 80mg, 65mg 내지 75mg, 65mg 내지 70mg, 70mg 내지 2000mg, 70mg 내지 1000mg, 70mg 내지 300mg, 70mg 내지 100mg, 70mg 내지 90mg, 70mg 내지 85mg, 70mg 내지 80mg, 70mg 내지 75mg, 75mg 내지 2000mg, 75mg 내지 1000mg, 75mg 내지 300mg, 75mg 내지 100mg, 75mg 내지 90mg, 75mg 내지 85mg, 75mg 내지 80mg, 80mg 내지 2000mg, 80mg 내지 1000mg, 80mg 내지 800mg, 80mg 내지 100mg, 80mg 내지 90mg, 80mg 내지 85mg, 85mg 내지 2000mg, 85mg 내지 1000mg, 85mg 내지 300mg, 85mg 내지 100mg, 85mg 내지 90mg, 90mg 내지 2000mg, 90mg 내지 1000mg, 90mg 내지 300mg, 90mg 내지 100mg, 90mg 내지 95mg, 95mg 내지 2000mg, 95mg 내지 1000mg, 95mg 내지 300mg, 95mg 내지 100mg, 100mg 내지 2000mg, 100mg 내지 1000mg, 100mg 내지 300mg, 300mg 내지 2000mg, 300mg 내지 1000mg 또는 1000mg 내지 2000mg이다.
본 개시내용에 따른 방법의 특정 실시양태에서, 유지 투여 요법은 유지 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 유지 용량은 10 mg 내지 300mg, 10mg 내지 150mg, 10mg 내지 100mg, 10mg 내지 90mg, 10mg 내지 80mg, 10mg 내지 70mg, 10mg 내지 60mg, 10 mg 내지 50 mg, 10mg 내지 40mg, 10mg 내지 30mg, 10mg 내지 20mg, 20mg 내지 300mg, 20mg 내지 200mg, 20mg 내지 100mg, 20mg 내지 90mg, 20mg 내지 85mg, 20mg 내지 80mg, 20mg 내지 75mg, 20mg 내지 70mg, 20mg 내지 65mg, 20mg 내지 60mg, 20mg 내지 55mg, 20 mg 내지 50 mg, 20mg 내지 45mg, 20mg 내지 40mg, 20mg 내지 35mg, 20mg 내지 30mg, 20mg 내지 25mg, 30mg 내지 300mg, 30mg 내지 100mg, 30mg 내지 95mg, 30mg 내지 90mg, 30mg 내지 95mg, 30mg 내지 80mg, 30mg 내지 75mg, 30mg 내지 70mg, 30mg 내지 65mg, 30mg 내지 60mg, 30mg 내지 55mg, 30 mg 내지 50 mg, 30mg 내지 45mg, 30mg 내지 40mg, 30mg 내지 35mg, 35mg 내지 300mg, 35mg 내지 100mg, 35mg 내지 90mg, 35mg 내지 85mg, 35mg 내지 80mg, 35mg 내지 75mg, 35mg 내지 70mg, 35mg 내지 65mg, 35mg 내지 60mg, 35mg 내지 55mg, 35mg 내지 50 mg, 35mg 내지 45mg, 35mg 내지 40mg, 40mg 내지 300mg, 40mg 내지 100mg, 40mg 내지 90mg, 40mg 내지 85mg, 40mg 내지 80mg, 40mg 내지 75mg, 40mg 내지 70mg, 40mg 내지 65mg, 40mg 내지 60mg, 40mg 내지 55mg, 40 mg 내지 50 mg, 40mg 내지 45mg, 45mg 내지 300mg, 45mg 내지 100mg, 45mg 내지 90mg, 45mg 내지 85mg, 45mg 내지 80mg, 45mg 내지 75mg, 45mg 내지 70mg, 45mg 내지 65mg, 45mg 내지 60mg, 45mg 내지 55mg, 45 mg 내지 50 mg, 50mg 내지 300mg, 50mg 내지 100mg, 50mg 내지 90mg, 50mg 내지 85mg, 50mg 내지 80mg, 50mg 내지 75mg, 50mg 내지 70mg, 50mg 내지 65mg, 50mg 내지 60mg, 50mg 내지 55mg, 55mg 내지 300mg, 55mg 내지 100mg, 55mg 내지 90mg, 55mg 내지 85mg, 55mg 내지 80mg, 55mg 내지 75mg, 55mg 내지 70mg, 55mg 내지 65mg, 55mg 내지 60mg, 60mg 내지 300mg, 60mg 내지 100mg, 60mg 내지 90mg, 60mg 내지 85mg, 60mg 내지 80mg, 60mg 내지 75mg, 60mg 내지 70mg, 60mg 내지 65mg, 65mg 내지 300mg, 65mg 내지 100mg, 65mg 내지 90mg, 65mg 내지 85mg, 65mg 내지 80mg, 65mg 내지 75mg, 65mg 내지 70mg, 70mg 내지 300mg, 70mg 내지 100mg, 70mg 내지 90mg, 70mg 내지 85mg, 70mg 내지 80mg, 70mg 내지 75mg, 75mg 내지 300mg, 75mg 내지 100mg, 75mg 내지 90mg, 75mg 내지 85mg, 75mg 내지 80mg, 80mg 내지 300mg, 80mg 내지 100mg, 80mg 내지 90mg, 80mg 내지 85mg, 85mg 내지 300mg, 85mg 내지 100mg, 85mg 내지 90mg, 90mg 내지 300mg, 90mg 내지 100mg, 90mg 내지 95mg, 95mg 내지 300mg, 95mg 내지 100mg, 100mg 내지 300mg, 100mg 내지 150mg, 또는 150mg 내지 300mg이다.
추가의 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 방법은
c) 유지 용량을 투여하는 단계; 및
d) 바이오마커 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 초과인지, 한계치인지 또는 한계치 미만인지를 결정하거나 또는 바이오마커 수준의 변화가 미리 결정된 양 초과인지, 미리 결정된 양인지 또는 미리 결정된 양 미만인지를 결정하는 단계
를 포함하며, 여기서
i) 바이오마커 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 미만이거나 또는 바이오마커 수준의 변화가 미리 결정된 양 미만인 경우에는, 후속 유지 용량을 투여하고, 단계 c-d를 반복하거나; 또는
ii) 바이오마커 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 이상이거나 또는 바이오마커 수준의 변화가 미리 결정된 양 이상인 경우에는, 감소된 유지 용량을 투여하되 여기서의 투여량은 미리 결정된 양만큼 감소된 것이고, 임의로 단계 c-d를 반복하는 것인 투여량 감소 요법을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 방법은
c) 유지 용량을 투여하는 단계; 및
d) 바이오마커 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 초과인지, 한계치인지 또는 한계치 미만인지를 결정하는 단계
를 포함하며, 여기서
i) 바이오마커 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 미만인 경우에는, 후속 유지 용량을 투여하고, 단계 c-d를 반복하거나; 또는
ii) 바이오마커 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 이상인 경우에는, 감소된 유지 용량을 투여하되 여기서의 투여량은 미리 결정된 양만큼 감소된 것이고, 임의로 단계 d-e를 반복하는 것인 투여량 감소 요법을 포함한다.
특정 실시양태에서, 바이오마커는 헵시딘; 철, 페리틴, 트랜스페린, 가용성 트랜스페린 수용체 [STR] 및 총 철 결합 능력 [TIBC]을 포함한 철 대사 마커; CRP, EPO, IL-6 및 TGF-베타 1을 포함한 시토카인; 및 PBMC 중의 SMAD-1, 2, 3, 5 및 8의 인산화를 포함한 신호 전달 경로의 억제 지표로부터 선택된 1종 이상이다.
특정 실시양태에서, 결정하는 단계 d)는 바이오마커 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 측정하는 단계는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 것을 포함하며, 여기서 생물학적 샘플은 전혈, 혈청 또는 혈장 또는 골수 흡인물이다.
특정 실시양태에서, 바이오마커 수준은 미리 결정된 부하 용량 한계치 미만이고, 방법은 후속 유지 용량을 투여하고, 단계 a-b를 반복하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 후속 바이오마커 수준은 미리 결정된 유지 용량 한계치 이상이고, 방법은 감소된 유지 용량을 투여하되 여기서의 투여량은 이전 단계 c에서 투여된 유지 용량과 비교하여 미리 결정된 양만큼 감소된 것인 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 미리 결정된 양은 1%, 2%, 3%, 5%, 7%, 9%, 10%, 13%, 15%, 17%, 20%, 23%, 25%, 27%, 30%, 35%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 95%이다.
추가의 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 방법은 본원에 개시된 ALK5-매개 장애를 치료하는 방법의 효능을 결정하는 방법을 포함하며, 이는
a) 상기 대상체에서 헤모글로빈의 기준선 수준을 결정하는 단계;
b) 상기 투여 단계 후에 기준선으로부터 헤모글로빈 수준의 변화를 결정하는 단계
를 포함하고, 여기서 헤모글로빈 수준이 기준선으로부터 미리 결정된 양만큼 증가된 경우에, 치료를 위해 구조 (I)의 화합물을 투여하는 방법이 효과적인 것으로 결정된다.
특정 실시양태에서, 헤모글로빈 수준은 기준선으로부터 1.5 g/dL만큼 증가되었다.
추가의 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 방법은 치료 효능을 결정하는 방법을 포함하며, 이는
a) 상기 대상체에서 헤모글로빈의 기준선 수준을 결정하는 단계;
b) 상기 투여 단계 후에 헤모글로빈의 후속 수준을 결정하는 단계
를 포함하고, 여기서 헤모글로빈 수준이 10 g/dL 이상인 경우에, 치료를 위해 구조 (I)의 화합물을 투여하는 방법이 효과적인 것으로 결정된다.
추가의 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 방법은 치료 효능을 결정하는 방법을 포함하며, 이는
a) 상기 대상체에서 바이오마커의 기준선 양을 결정하는 단계;
b) 상기 투여 단계 후에 기준선으로부터 바이오마커 수준의 변화를 결정하는 단계
를 포함하고, 여기서 바이오마커가 기준선으로부터 미리 결정된 양만큼 증가 또는 감소된 경우에, 치료를 위해 구조 (I)의 화합물을 투여하는 방법이 효과적인 것으로 결정된다.
추가 실시양태에서, 바이오마커는 혈청 및 골수 흡인물 중의 헵시딘; 혈청 중의 철, 페리틴, 트랜스페린, 가용성 트랜스페린 수용체 [STR] 및 총 철 결합 능력 [TIBC]으로부터 선택된 철 대사 마커; 혈청 또는 혈장 중의 CRP, EPO, IL-6 및 TGF-베타 1로부터 선택된 시토카인; 및 PBMC 중의 SMAD-1, 2, 3, 5 및 8의 인산화로부터 선택된 골수 흡인물 중의 신호 전달 경로의 억제 지표로부터 선택된다.
치료 효능을 결정하는 방법의 특정한 실시양태에서, 바이오마커는 상기 대상체의 혈장으로부터 수득된 헵시딘이다.
특정 경우에, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을, 항암제, 항알레르기제, 항구토제, 통증 완화제, 면역조정제 및 세포보호제로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 치료 활성제와 조합하여 투여하는 것이 유리할 수 있다.
용어 "조합 요법"은 본 개시내용에 기재된 치료 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 2종 이상의 치료제의 투여를 지칭한다. 이러한 투여는 이들 치료제를 실질적으로 동시 방식으로, 예컨대 고정된 비의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐로 공-투여하는 것을 포괄한다. 대안적으로, 이러한 투여는 각각의 활성 성분에 대해 다중 또는 개별 용기 (예를 들어, 캡슐, 분말 및 액체)로 공-투여하는 것을 포괄한다. 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 추가의 치료제는 동일한 투여 경로를 통해 또는 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 분말 및/또는 액체는 투여 전에 재구성되거나 목적하는 용량으로 희석될 수 있다. 추가로, 이러한 투여는 또한 대략 동시에 또는 상이한 시간에 각각의 유형의 치료제를 순차적 방식으로 사용하는 것을 포괄한다. 어느 경우에나, 치료 요법은 본원에 기재된 질환, 상태 또는 장애를 치료하는데 있어서 약물 조합물의 유익한 효과를 제공할 것이다.
조합 요법에 사용하기 위해 고려되는 일반적 화학요법제는 카페시타빈 (젤로다(Xeloda)®), N4-펜톡시카르보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카르보플라틴 (파라플라틴(Paraplatin)®), 시스플라틴 (플라티놀(Platinol)®), 클라드리빈 (류스타틴(Leustatin)®), 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)® 또는 네오사르(Neosar)®), 시타라빈, 시토신 아라비노시드 (시토사르-유(Cytosar-U)®), 시타라빈 리포솜 주사 (데포사이트(DepoCyt)®), 다카르바진 (DTIC-돔(DTIC-Dome)®), 독소루비신 히드로클로라이드 (아드리아마이신(Adriamycin)®, 루벡스(Rubex)®), 플루다라빈 포스페이트 (플루다라(Fludara)®), 5-플루오로우라실 (아드루실(Adrucil)®, 에푸덱스(Efudex)®), 겜시타빈 (디플루오로데옥시시티딘), 이리노테칸 (캄프토사르(Camptosar)®), L-아스파라기나제 (엘스파르(ELSPAR)®), 6-메르캅토퓨린 (퓨린톨(Purinethol)®), 메토트렉세이트 (폴렉스(Folex)®), 펜토스타틴, 6-티오구아닌, 티오테파, 및 주사용 토포테칸 히드로클로라이드 (하이캄틴(Hycamptin)®)를 포함한다.
구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물과의 조합에 특히 관심있는 항암제는 하기를 포함한다:
퓨린 항대사물 및/또는 신생 퓨린 합성의 억제제: 페메트렉세드 (알림타(Alimta)®), 겜시타빈 (겜자르(Gemzar)®), 5-플루오로우라실 (아드루실(Adrucil)®, 카락(Carac)® 및 에푸덱스(Efudex)®), 메토트렉세이트 (트렉살(Trexall)®), 카페시타빈 (젤로다(Xeloda)®), 플록수리딘 (FUDR®), 데시타빈 (다코겐(Dacogen)®), 아자시티딘 (비다자(Vidaza)® 및 아자딘(Azadine)®), 6-메르캅토퓨린 (퓨린톨(Purinethol)®), 클라드리빈 (류스타틴(Leustatin)®, 리탁(Litak)® 및 모벡트로(Movectro)®), 플루다라빈 (플루다라(Fludara)®), 펜토스타틴 (니펜트(Nipent)®), 넬라라빈 (아라논(Arranon)®), 클로파라빈 (클로라드(Clolar)® 및 에볼트라(Evoltra)®), 및 시타라빈 (시토사르(Cytosar)®).
MTAP 억제제: (3R,4S)-1-((4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)-4-((메틸티오)메틸)피롤리딘-3-올 (MT-DADMe-이뮤실린-A, CAS 653592-04-2).
메틸티오아데노신: ((2R,3R,4S,5S)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-5-((메틸티오)메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올, CAS 2457-80-9).
표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제: 에를로티닙 히드로클로라이드 (타르세바(Tarceva)®) 및 게피티닙 (이레사(Iressa)®).
EGFR 항체: 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)®).
MET 억제제: 캅마티닙 (INC280, CAS 1029712-80-8).
혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) 수용체 억제제: 이마티닙 (글리벡(Gleevec)®); 리니파닙 (N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아, ABT 869로도 공지됨, 제넨테크(Genentech)로부터 입수가능함); 수니티닙 말레이트 (수텐트(Sutent)®); 퀴자르티닙 (AC220, CAS 950769-58-1); 파조파닙 (보트리엔트(Votrient)®); 악시티닙 (인리타(Inlyta)®); 소라페닙 (넥사바르(Nexavar)®); 바르가테프 (BIBF1120, CAS 928326-83-4); 텔라티닙 (BAY57-9352, CAS 332012-40-5); 바탈라닙 디히드로클로라이드 (PTK787, CAS 212141-51-0); 및 모테사닙 디포스페이트 (AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-디히드로-3,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카르복스아미드, PCT 공개 번호 WO 02/066470에 기재됨).
포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제제: 4-[2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]모르폴린 (GDC 0941로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO 09/036082 및 WO 09/055730에 기재됨); 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 (BKM120 또는 NVP-BKM120으로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO2007/084786에 기재됨); 알펠리십 (BYL719): (5Z)-5-[[4-(4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]메틸렌]-2,4-티아졸리딘디온 (GSK1059615, CAS 958852-01-2); 5-[8-메틸-9-(1-메틸에틸)-2-(4-모르폴리닐)-9H-퓨린-6-일]-2-피리미딘아민 (VS-5584, CAS 1246560-33-7) 및 에베롤리무스 (아피니토르(AFINITOR)®).
시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제: 리보시클립 (LEE011, CAS 1211441-98-3); 알로이신 A; 알보시딥 (플라보피리돌 또는 HMR-1275, 2-(2-클로로페닐)-5,7-디히드록시-8-[(3S,4R)-3-히드록시-1-메틸-4-피페리디닐]-4-크로메논으로도 공지되고, 미국 특허 번호 5,621,002에 기재됨); 크리조티닙 (PF-02341066, CAS 877399-52-5); 2-(2-클로로페닐)-5,7-디히드록시-8-[(2R,3S)-2-(히드록시메틸)-1-메틸-3-피롤리디닐]-4H-1-벤조피란-4-온, 히드로클로라이드 (P276-00, CAS 920113-03-7); 1-메틸-5-[[2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-4-피리디닐]옥시]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 (RAF265, CAS 927880-90-8); 인디술람 (E7070); 로스코비틴 (CYC202); 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 히드로클로라이드 (PD0332991); 디나시클립 (SCH727965); N-[5-[[(5-tert-부틸옥사졸-2-일)메틸]티오]티아졸-2-일]피페리딘-4-카르복스아미드 (BMS 387032, CAS 345627-80-7); 4-[[9-클로로-7-(2,6-디플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노]-벤조산 (MLN8054, CAS 869363-13-3); 5-[3-(4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-N-에틸-4-메틸-3-피리딘메탄아민 (AG-024322, CAS 837364-57-5); 4-(2,6-디클로로벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카르복실산 N-(피페리딘-4-일)아미드 (AT7519, CAS 844442-38-2); 4-[2-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-피리미딘아민 (AZD5438,CAS 602306-29-6); 팔보시클립 (PD-0332991); 및 (2R,3R)-3-[[2-[[3-[[S(R)]-S-시클로프로필술폰이미도일]-페닐]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리미디닐]옥시]-2-부탄올 (BAY 10000394). 실시양태에서, CDK 억제제는 CDK9 억제제이다. 실시양태에서, CDK 억제제는 알보시딥 또는 그의 전구약물이다. 실시양태에서, CDK 억제제는 알보시딥의 전구약물이다. 이러한 전구약물은 국제 출원 번호 PCT/US2016/033099에 기재되어 있으며, 이는 그와 관련된 교시에 대해 그 전문이 참조로 포함된다. 실시양태에서, CDK 억제제는 알보시딥의 포스페이트 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 알보시딥의 포스페이트 전구약물은 하기 구조 (II)를 갖는다:
Figure pct00015
p53-MDM2 억제제: (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온, [(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시페닐)-4,5-비스(4-클로로페닐)-4,5-디메틸이미다졸-1-일]-[4-(3-메틸술포닐프로필)피페라진-1-일]메타논 (RG7112), 4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-카르보닐]아미노]-3-메톡시벤조산 (RG7388), SAR299155, 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필술포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산 (AMG232), {(3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-[(2S,3S)-2-히드록시-3-펜타닐]-3-메틸-2-옥소-3-피페리디닐}아세트산 (AM-8553), (±)-4-[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온 (누틀린-3), 2-메틸-7-[페닐(페닐아미노)메틸]-8-퀴놀리놀 (NSC 66811), 1-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-4-N-피리딘-4-일벤젠-1,4-디아민 (JNJ-26854165), 4-[4,5-비스(3,4-클로로페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실]-피페라진-2-온 (케일린-1), 4-[4,5-비스(4-트리플루오로메틸-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실]-피페라진-2-온 (케일린-2), 5-[[3-디메틸아미노)프로필]아미노]-3,10-디메틸피리미도[4,5-b]퀴놀린-2,4(3H,10H)-디온 디히드로클로라이드 (HLI373) 및 트랜스-4-아이오도-4'-보라닐-칼콘 (SC204072).
미토겐-활성화 단백질 키나제 (MEK) 억제제: XL-518 (GDC-0973으로도 공지됨, Cas 번호 1029872-29-4, ACC 코포레이션(ACC Corp.))으로부터 입수가능함); 셀루메티닙 (5-[(4-브로모-2-클로로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복스아미드, AZD6244 또는 ARRY 142886으로도 공지됨, PCT 공개 번호 WO2003077914에 기재됨); 2-[(2-클로로-4-아이오도페닐)아미노]-N-(시클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드 (CI-1040 또는 PD184352로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO2000035436에 기재됨); N-[(2R)-2,3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-벤즈아미드 (PD0325901로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO2002006213에 기재됨); 2,3-비스[아미노[(2-아미노페닐)티오]메틸렌]-부탄디니트릴 (U0126으로도 공지되고, 미국 특허 번호 2,779,780에 기재됨); N-[3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐]-1-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-시클로프로판술폰아미드 (RDEA119 또는 BAY869766으로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO2007014011에 기재됨); (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(에틸아미노)-8,9,16-트리히드록시-3,4-디메틸-3,4,9,19-테트라히드로-1H-2-벤족사시클로테트라데신-1,7(8H)-디온] (E6201로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO2003076424에 기재됨); 2'-아미노-3'-메톡시플라본 (독일 소재 비아핀 게엠베하 운트 코., 카게(Biaffin GmbH & Co., KG)로부터 입수가능한 PD98059로도 공지됨); (R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (TAK-733, CAS 1035555-63-5); 피마세르팁 (AS-703026, CAS 1204531-26-9); 트라메티닙 디메틸 술폭시드 (GSK-1120212, CAS 1204531-25-80); 2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (AZD 8330); 3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-N-(2-히드록시에톡시)-5-[(3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일)메틸]벤즈아미드 (CH 4987655 또는 Ro 4987655); 및 5-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복스아미드(MEK162).
B-RAF 억제제: 레고라페닙 (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); 티보자닙 (AV951, CAS 475108-18-0); 베무라페닙 (젤보라프(Zelboraf)®, PLX-4032, CAS 918504-65-1); 엔코라페닙 (LGX818로도 공지됨); 1-메틸-5-[[2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-4-피리디닐]옥시]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐-1H-벤즈이미다졸-2-아민 (RAF265, CAS 927880-90-8); 5-[1-(2-히드록시에틸)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심 (GDC-0879, CAS 905281-76-7); 5-[2-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐]-5-(4-피리디닐)-1H-이미다졸-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 옥심 (GSK2118436 또는 SB590885); (+/-)-메틸 (5-(2-(5-클로로-2-메틸페닐)-1-히드록시-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일)카르바메이트 (XL-281 및 BMS908662로도 공지됨), 다브라페닙 (타핀라(Tafinlar)®), 및 N-(3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (PLX4720로도 공지됨).
ALK 억제제: 크리조티닙 (잘코리(Xalkori)®).
일부 대상체는 투여 동안 또는 그 후에 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및/또는 다른 항암제(들)에 대한 알레르기 반응을 경험할 수 있고; 따라서, 항알레르기제는 종종 알레르기 반응의 위험을 최소화하기 위해 투여된다. 적합한 항알레르기제는 코르티코스테로이드 (Knutson, S., et al., PLoS One, DOI:10.1371/journal.pone.0111840 (2014)), 예컨대 덱사메타손 (예를 들어, 데카드론(Decadron)®), 베클로메타손 (예를 들어, 베클로벤트(Beclovent)®), 히드로코르티손 (코르티손, 히드로코르티손 숙신산나트륨, 히드로코르티손 인산나트륨으로도 공지되고, 상표명 알라-코르트(Ala-Cort)®, 히드로코르티손 포스페이트, 솔루-코르테프(Solu-Cortef)®, 히드로코르트 아세테이트(Hydrocort Acetate)® 및 라나코르트(Lanacort)® 하에 판매됨), 프레드니솔론 (상표명 델타-코르텔(Delta-Cortel)®, 오라프레드(Orapred)®, 페디아프레드(Pediapred)® 및 프렐론(Prelone)® 하에 판매됨), 프레드니손 (상표명 델타손(Deltasone)®, 리퀴드 레드(Liquid Red)®, 메티코르텐(Meticorten)® 및 오라손(Orasone)® 하에 판매됨), 메틸프레드니솔론 (6-메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 숙신산나트륨으로도 공지되고, 상표명 듀랄론(Duralone)®, 메드랄론(Medralone)®, 메드롤(Medrol)®, M-프레드니솔(M-Prednisol)® 및 솔루-메드롤(Solu-Medrol)® 하에 판매됨); 항히스타민제, 예컨대 디펜히드라민 (예를 들어, 베나드릴(Benadryl)®), 히드록시진 및 시프로헵타딘; 및 기관지확장제, 예컨대 베타-아드레날린성 수용체 효능제, 알부테롤 (예를 들어, 프로벤틸(Proventil)®) 및 테르부탈린 (브레틴(Brethine)®)을 포함한다.
일부 대상체는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및/또는 다른 항암제(들)의 투여 동안 및 그 후에 오심을 경험할 수 있고; 따라서, 항구토제는 오심 (상부 위) 및 구토를 예방하는데 사용된다. 적합한 항구토제는 아프레피탄트 (에멘드(Emend)®), 온단세트론 (조프란(Zofran)®), 그라니세트론 HCl (키트릴(Kytril)®), 로라제팜 (아티반(Ativan)®), 덱사메타손 (데카드론(Decadron)®), 프로클로르페라진 (콤파진(Compazine)®), 카소피탄트 (레조닉(Rezonic)® 및 준리사(Zunrisa)®), 및 그의 조합을 포함한다.
치료 기간 동안 경험하는 통증을 완화시키기 위한 의약이 종종 대상체를 보다 편안하게 하기 위해 처방된다. 통상의 일반의약품 진통제, 예컨대 타이레놀(Tylenol)®이 종종 사용된다. 그러나, 또한 오피오이드 진통제 약물, 예컨대 히드로코돈/파라세타몰 또는 히드로코돈/아세트아미노펜 (예를 들어, 비코딘(Vicodin)®), 모르핀 (예를 들어, 아스트라모르프(Astramorph)® 또는 아빈자(Avinza)®), 옥시코돈 (예를 들어, 옥시콘틴(OxyContin)® 또는 페르코세트(Percocet)®), 옥시모르폰 히드로클로라이드 (오파나(Opana)®) 및 펜타닐 (예를 들어, 듀라제식(Duragesic)®)이 중등도 또는 중증 통증에 유용하다.
구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물과의 조합에 특히 관심있는 면역조정제는 아푸투주맙 (로슈(Roche)®로부터 입수가능함); 페그필그라스팀 (뉴라스타(Neulasta)®); 레날리도미드 (CC-5013, 레블리미드(Revlimid)®); 탈리도미드 (탈로미드(Thalomid)®), 악티미드 (CC4047); 및 IRX-2 (인터류킨 1, 인터류킨 2 및 인터페론 γ를 포함한 인간 시토카인의 혼합물, CAS 951209-71-5, 아이알엑스 테라퓨틱스(IRX Therapeutics)로부터 입수가능함)를 포함한다.
치료 독성으로부터 정상 세포를 보호하고 기관 독성을 제한하기 위한 노력으로, 세포보호제 (예컨대 신경보호제, 자유-라디칼 스캐빈저, 심장보호제, 안트라시클린 혈관외유출 중화제, 영양소 등)가 보조 요법으로서 사용될 수 있다. 적합한 세포보호제는 아미포스틴 (에티올(Ethyol)®), 글루타민, 디메스나 (타보셉트(Tavocept)®), 메스나 (메스넥스(Mesnex)®), 덱스라족산 (지네카드(Zinecard)® 또는 토텍트(Totect)®), 크살리프로덴 (자프릴라(Xaprila)®) 및 류코보린 (칼슘 류코보린, 시트로보룸 인자 및 폴린산으로도 공지됨)을 포함한다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 화합물의 구조는 표준 일람 ["The Merck Index"]의 현행판 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))로부터 얻을 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 대상체에게 투여하기에 적합한 제약상 허용되는 담체와 함께, 단독으로 또는 다른 항암제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
특히, 조성물은 조합 치료제로서 함께 제제화되거나 또는 개별적으로 투여될 것이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 1종 이상의 치료 활성제를 포함하는 제약 조합물을 제공한다. 실시양태에서, 제약 조합물은 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조합물은 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 제약 조합물은 구조 (I)의 화합물의 염산 염을 포함한다.
MDS의 치료를 위한 조합 요법에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 다른 항암제(들)는 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 구체적 시간 제한 없이 투여될 수 있으며, 여기서 이러한 투여는 대상체의 체내에서 2종의 화합물의 치료 유효 수준을 제공한다.
한 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 다른 항암제(들)는 일반적으로 주입에 의해 또는 경구로 임의의 순서로 순차적으로 투여된다. 투여 요법은 질환의 병기, 대상체의 신체 건강, 개별 약물의 안전성 프로파일 및 개별 약물의 내성, 뿐만 아니라 조합물을 투여하는 담당 의사 및 의료 진료의(들)에게 널리 공지된 다른 기준에 따라 달라질 수 있다. 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 다른 항암제(들)는 치료에 사용되는 특정한 주기에 따라 서로 수분, 수시간, 수일 또는 심지어 수주 간격으로 투여될 수 있다. 추가로, 주기는 치료 주기 동안 한 약물을 다른 약물보다 더 자주 투여하는 것 및 약물의 투여당 상이한 용량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 측면에서, 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 1종은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 함유하는 것인 키트가 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 블리스터 팩이다.
본 개시내용의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구 투여를 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 준수를 보조하기 위해, 본 개시내용의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은 또한 공지된 치료 과정, 예를 들어 호르몬의 투여 또는 특히 방사선과 조합하여 유리하게 사용될 수 있다.
본 개시내용의 조합 요법에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 더욱이, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 다른 치료제 (또는 제약 작용제)는 (i) 의사에게 조합 제품을 배포하기 전에 (예를 들어 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 지침 하에); (iii) 예를 들어 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안 대상체 자신에서 조합 요법으로 합해질 수 있다.
적용을 위한 제약 조성물 (또는 제제)은 약물을 투여하는데 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 물품은 제약 제제가 적절한 형태로 안에 배치되어 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 병 (플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 재료를 포함한다. 용기는 또한 포장의 내용물에 대한 무분별한 접근을 방지하기 위해 부정조작-방지 조립물을 포함할 수 있다. 추가로, 용기는 용기의 내용물을 기재하는 라벨이 위에 배치되어 있다. 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물, 그의 제약 조성물 또는 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료될 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 좌우된다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 제제를 사용하는 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능할 수 있다. 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액으로 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 농도 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 또는 약 1-100 mg/kg의 범위일 수 있다.
약리학 및 유용성
MDS는 골수 혈액 세포의 비효과적 생산을 특징으로 하는 혈액 상태 (예를 들어, 불응성 빈혈, 환상 철적혈모구를 동반한 불응성 빈혈, 과다 모세포를 동반한 불응성 빈혈, 변환 중 과다 모세포를 동반한 불응성 빈혈, 다계열 이형성증을 동반한 불응성 혈구감소증, 및 고립성 5q 염색체 이상과 연관된 골수이형성 증후군)의 집합이다. MDS 대상체에서, 혈액 줄기 세포는 건강한 적혈구, 백혈구 또는 혈소판으로 성숙하지 않는다. 따라서, 대부분의 MDS 대상체는 만성 빈혈을 앓고 있다. 따라서, MDS 대상체는 적혈구 수준을 증가시키기 위해 결국 수혈 및/또는 성장 인자 (예를 들어, 에리트로포이에틴 또는 G-CSF)로의 치료를 요구한다. 그러나, 이러한 요법의 빈번함은 과량의 철 축적으로 인한 조직 및 기관 손상을 가져올 수 있다.
TGF-β 경로는 MDS에서 과활성인 것으로 나타났다. 예를 들어, SMAD2는 골수 전구체 세포에서 활성화되고, MDS 세포의 유전자 발현 프로파일에서 과다발현된다. 이 경로의 일부 구성원 (예를 들어, ALK5)의 억제는 MDS에서 조혈을 촉진하는 것으로 나타났다.
따라서, ALK5는 MDS의 치료를 위한 신규 요법의 개발을 위한 매력적인 표적을 나타낸다. 특히, ALK5의 활성을 억제하는 소분자에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명에 이르러, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 ALK5-매개 질환 또는 장애, 예를 들어 MDS를 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다. 한 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은 MDS를 치료하는데 유용하다.
MDS의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, MDS를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 빈혈 및 만성 질환에 의한 빈혈 (ACD)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 빈혈을 치료하는 방법 및 ACD를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 MDS를 갖거나 또는 가질 위험이 있는 것으로 확인된다.
또한, 수혈 빈도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 수혈 빈도를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 수혈 의존성의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 수혈 의존성을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 제공된 방법의 특정한 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물은 산 부가염, 예컨대 염산 염, 1가 염산 염, 무수 산 부가염 또는 본원에 제공된 바와 같은 형태 A의 염일 수 있는 결정질 염이다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시양태에서, 대상체는 MDS와 연관된 빈혈을 갖는다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시양태에서, 대상체는 MDS와 연관된 만성 질환에 의한 빈혈을 갖는다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시양태에서, 대상체는 MDS와 연관된 수혈 의존성 빈혈을 갖는다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시양태에서, 대상체는 단일 계열 이형성증 불응성 빈혈을 동반한 MDS를 갖는다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시양태에서, 대상체는 환상 철적모구를 동반한 MDS를 갖고, 루스파터셉트에 대해 불내성, 저항성 또는 불응성이다.
본 개시내용의 방법 중 어느 하나의 실시양태에서, 방법은 대상체에서 1종 이상의 혈액학적 파라미터를 개선시키는 것을 포함하며, 여기서 혈액학적 파라미터는 근모세포를 감소시키는 것, 헤모글로빈을 증가시키는 것, 혈소판을 증가시키는 것, 호중구를 증가시키는 것, 헵시딘을 감소시키는 것, 수혈된 적혈구의 유닛을 감소시키는 것, 수혈의 빈도를 감소시키는 것 및 수혈 의존성을 감소시키는 것으로부터 선택된다.
본원에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 유효량은 대상체에서 1종 이상의 혈액학적 파라미터를 개선시키며, 여기서 혈액학적 파라미터는 근모세포를 감소시키는 것, 헤모글로빈을 증가시키는 것, 혈소판을 증가시키는 것, 호중구를 증가시키는 것, 헵시딘을 감소시키는 것, 수혈된 적혈구의 유닛을 감소시키는 것, 수혈의 빈도를 감소시키는 것 및 수혈 의존성을 감소시키는 것으로부터 선택된다.
본원에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 근모세포를 감소시키는 것은 근모세포가 i) 골수 세포의 5% 이하로; 또는 ii) 구조 (I)의 화합물의 투여 전에 측정된 기준선 양과 비교하여 적어도 50%만큼 감소되는 것을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 근모세포의 감소는 구조 (I)의 화합물의 투여 후에 연속적으로 4주, 8주 또는 12주 동안 유지된다.
본원에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 헤모글로빈을 증가시키는 것은 헤모글로빈을 10 g/dL 이상, 예를 들어 10.5 g/dL, 11 g/dL, 11.5 g/dL, 12 g/dL, 12.5 g/dL, 13 g/dL, 13.5 g/dL, 14 g/dL 또는 그 초과로 증가시키는 것으로 정의된다.
특정 실시양태에서, 헤모글로빈을 증가시키는 것은 헤모글로빈을 구조 (I)의 화합물의 투여 전에 측정된 양과 비교하여 1.5 g/dL 이상만큼, 예를 들어 2 g/dL, 2.5 g/dL, 3 g/dL, 3.5 g/dL, 4 g/dL, 4.5 g/dL 또는 그 초과만큼 증가시키는 것으로 정의된다.
본원에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 헤모글로빈의 증가는 적혈구 수혈의 부재 하에 발생한다.
본원에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 헤모글로빈의 증가는 적혈구 수혈의 부재 하에 4주, 8주 또는 12주 동안 유지된다.
본원에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 혈소판을 증가시키는 것은 혈소판 수를 1 x109개/L, 3 x109개/L, 5 x109개/L, 8 x109개/L, 10 x109개/L, 15 x109개/L, 20 x109개/L, 25 x109개/L, 30 x109개/L, 35 x109개/L, 40 x109개/L, 45 x109개/L, 50 x109개/L, 55 x109개/L, 60 x109개/L 또는 그 초과만큼 증가시키는 것을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 이러한 증가는 구조 (I)의 화합물의 투여 전에 측정된 기준선 양을 초과하는 증가이다.
본원에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 혈소판을 증가시키는 것은 혈소판 수를 55 x109개/L, 60 x109개/L, 65 x109개/L, 70 x109개/L, 75 x109개/L, 80 x109개/L, 85 x109개/L, 90 x109개/L, 95 x109개/L, 100 x109개/L, 110 x109개/L, 120 x109개/L, 130 x109개/L, 140 x109개/L, 150 x109개/L, 160 x109개/L 또는 그 초과로 증가시키는 것을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 혈소판의 증가는 50 x109개/L 이상의 기준선 양을 갖는 대상체에 대한 것이다.
본원에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 상기 기재된 임의의 실시양태의 혈소판의 증가는 적혈구 수혈의 부재 하에 4주, 8주 또는 12주 동안 유지된다.
본원에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 호중구를 증가시키는 것은 호중구 수를 0.1 x109개/L, 0.15 x109개/L, 0.2 x109개/L, 0.25 x109개/L, 0.3 x109개/L, 0.35 x109개/L, 0.4 x109개/L, 0.45 x109개/L, 0.5 x109개/L, 0.55 x109개/L, 0.6 x109개/L, 0.65 x109개/L, 0.7 x109개/L, 0.75 x109개/L, 0.8 x109개/L, 0.85 x109개/L, 0.9 x109개/L, 1.0 x109개/L 또는 그 초과만큼 증가시키는 것을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 이러한 증가는 구조 (I)의 화합물의 투여 전에 측정된 기준선 양을 초과하는 증가이다.
본원에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 혈소판을 증가시키는 것은 호중구 수를 0.6 x109개/L, 0.65 x109개/L, 0.7 x109개/L, 0.75 x109개/L, 0.8 x109개/L, 0.85 x109개/L, 0.9 x109개/L, 0.95 x109개/L, 1.0 x109개/L, 1.05 x109개/L, 1.1 x109개/L, 1.15 x109개/L, 1.2 x109개/L, 1.25 x109개/L, 1.3 x109개/L, 1.35 x109개/L, 1.4 x109개/L, 1.45 x109개/L, 1.5 x109개/L, 1.55 x109개/L, 1.6 x109개/L, 1.65 x109개/L, 1.7 x109개/L, 1.75 x109개/L, 1.8 x109개/L, 1.85 x109개/L, 1.9 x109개/L, 1.95 x109개/L, 2.0 x109개/L 또는 그 초과로 증가시키는 것을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 호중구의 증가는 0.5 x109개/L 이상의 기준선 양을 갖는 대상체에 대한 것이다.
본원에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 상기 기재된 임의의 실시양태의 호중구의 증가는 적혈구 수혈의 부재 하에 4주, 8주 또는 12주 동안 유지된다.
본원에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 헵시딘을 감소시키는 것은 헵시딘을 구조 (I)의 화합물의 투여 전에 측정된 기준선 양과 비교하여 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 초과만큼 감소시키는 것을 특징으로 한다.
본원에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 방법은 구조 (I)의 화합물의 투여 후 일정 기간 동안 수혈된 적혈구의 유닛을 구조 (I)의 화합물의 투여 전 동일한 기간 동안 수혈된 적혈구의 유닛과 비교하여 감소시키는 것을 포함하며, 여기서 수혈된 적혈구의 유닛은 i) 4 유닛 이상만큼; 또는 ii) 50% 이상만큼 감소된다. 특정 실시양태에서, 기간은 4주, 8주 또는 12주이다.
일부 실시양태에서, "수혈 빈도를 감소시키는 것"은 (1) 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 투여 후 명시된 간격 (예를 들어, 4주, 4주, 1개월, 3개월, 6개월 등)에 걸쳐 적격 의료 전문가에 의해 처방된 수혈 횟수가 투여 전 동일한 양의 시간 내에 처방된 수혈 횟수와 비교하여 감소하고/거나; (2) 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 투여 후 명시된 간격에 걸쳐 받은 수혈 횟수가 투여 전 동일한 양의 시간 내에 받은 수혈 횟수와 비교하여 감소하는 것을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, "수혈 의존성"은 대상체가 명시된 간격 (예를 들어, 1개월, 3개월, 6개월 등)에 걸쳐 ≥1회의 수혈을 받을 것을 요구하는 중증 빈혈의 상태를 포괄한다. 수혈 의존성의 감소는 (1) 대상체가 ≥1회의 수혈을 요구하는 명시된 간격의 증가; 또는 (2) 대상체가 수혈을 받을 필요성의 제거를 특징으로 한다.
또 다른 실시양태는 MDS를 갖거나 MDS가 발생할 위험이 있는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 MDS가 발생할 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 MDS가 발생할 위험이 있는 것으로 확인된 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 MDS를 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, MDS의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, MDS를 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, MDS의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, MDS를 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, MDS의 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, MDS를 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, MDS의 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, MDS를 예방하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, MDS를 갖거나 MDS가 발생할 위험이 있는, MDS의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
실시양태에서, MDS를 치료하는 것은 대상체에서 수혈 빈도를 감소시키는 것, 대상체에서 수혈 의존성을 감소시키는 것, 또는 둘 다를 포함한다. "수혈 빈도를 감소시키는 것"은 (1) 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 투여 후 명시된 간격 (예를 들어, 1개월, 3개월, 6개월 등)에 걸쳐 적격 의료 전문가에 의해 처방된 수혈 횟수가 투여 전 동일한 양의 시간 내에 처방된 수혈 횟수와 비교하여 감소하고/거나; (2) 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 투여 후 명시된 간격에 걸쳐 받은 수혈 횟수가 투여 전 동일한 양의 시간 내에 받은 수혈 횟수와 비교하여 감소하는 것을 특징으로 한다. "수혈 의존성"은 대상체가 명시된 간격 (예를 들어, 1개월, 3개월, 6개월 등)에 걸쳐 ≥1회의 수혈을 받을 것을 요구하는 중증 빈혈의 상태를 지칭한다. 수혈 의존성의 감소는 (1) 대상체가 ≥1회의 수혈을 요구하는 명시된 간격의 증가; 또는 (2) 대상체가 수혈을 받을 필요성의 제거를 특징으로 한다.
MDS의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 수혈 빈도를 감소시키는 것을 포함하는, MDS를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태는 수혈 빈도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 수혈 빈도를 감소시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는 MDS를 갖거나 MDS가 발생할 위험이 있는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 수혈 빈도를 감소시키는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 MDS가 발생할 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 MDS가 발생할 위험이 있는 것으로 확인된 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 투여는 수혈 빈도를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 MDS를 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 투여는 수혈 빈도를 감소시킨다.
일부 실시양태에서, MDS의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 수혈 빈도를 감소시키는 것을 포함하는, MDS를 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 수혈 빈도의 예방적 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 수혈 빈도를 예방적으로 감소시키는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, MDS의 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 예방은 수혈 빈도를 감소시키는 것을 포함하는 것인, MDS를 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 수혈 빈도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 수혈 빈도를 감소시키는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, MDS를 갖거나 MDS가 발생할 위험이 있는, MDS의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 수혈 빈도를 감소시키는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
MDS의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 수혈 의존성을 감소시키는 것을 포함하는, MDS를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태는 수혈 의존성의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 수혈 의존성을 감소시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는 MDS를 갖거나 MDS가 발생할 위험이 있는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 수혈 의존성을 감소시키는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 MDS가 발생할 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 MDS가 발생할 위험이 있는 것으로 확인된 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 투여는 수혈 의존성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 MDS를 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 투여는 수혈 의존성을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, MDS의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 수혈 의존성을 감소시키는 것을 포함하는, MDS를 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 수혈 의존성의 예방적 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 수혈 의존성을 예방적으로 감소시키는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, MDS의 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 예방은 수혈 의존성을 감소시키는 것을 포함하는 것인, MDS를 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 수혈 의존성의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 수혈 의존성을 감소시키는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, MDS를 갖거나 MDS가 발생할 위험이 있는, MDS의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 수혈 의존성을 감소시키는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 유효량의 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 유효량의 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 투여하는 것을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 유효량의 구조 (I)의 화합물의 염산 염을 투여하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 원발성 MDS를 갖는다. 본원에 개시된 방법의 다른 실시양태에서, 대상체는 속발성 MDS를 갖는다.
이해되는 바와 같이, MDS는 또한 문헌 [Greenberg, Tuechler, Schanz et al., Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) for Myelodysplastic Syndrome, Blood 120: 2454, 2012]에 공개되고 본원에 제시된 지침에 의해 결정된 바와 같이 매우 낮은 위험, 낮은-위험, 중간 위험 또는 높은-위험으로 분류될 수 있다.
IPSS-R 세포유전 위험군
Figure pct00016
문헌 [Schanz J. et al., J. Clin. Oncology 2012; 30:820) and Greenberg, Tuechler, Schanz et al., Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) for Myelodysplastic Syndrome, Blood 120: 2454, 2012] 참조.
IPSS-R 예후 점수 값
Figure pct00017
문헌 [Greenberg, Tuechler, Schanz et al., Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) for Myelodysplastic Syndrome, Blood 120: 2454, 2012] 참조.
IPSS-R 예후 위험 카테고리/점수
Figure pct00018
문헌 [Greenberg, Tuechler, Schanz et al., Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) for Myelodysplastic Syndrome, Blood 120: 2454, 2012] 참조.
본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 높은-위험 MDS, 즉 >4.5 - 6의 IPSS-R 위험 점수를 갖는다. 본원에 개시된 방법의 다른 실시양태에서, 대상체는 낮은-위험 MDS, 즉 >1.5 - 3의 IPSS-R 위험 점수를 갖는다. 본원에 개시된 방법의 다른 실시양태에서, 대상체는 매우 낮은-위험 MDS, 즉 <=1.5의 IPSS-R 위험 점수를 갖는다. 본원에 개시된 방법의 다른 실시양태에서, 대상체는 중간-위험 MDS, 즉 >3 - 4.5의 IPSS-R 위험 점수를 갖는다.
다양한 실시양태에서, 대상체는 MDS에 대한 선행 치료를 받았다. 이러한 실시양태에서, 대상체는 선행 치료, 예컨대 재조합 인간 에리트로포이에틴 및 다르베포이에틴을 포함한 적혈구생성-자극제 (ESA)에 대해 불응성이거나 또는 불내성일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 하기 중 어느 하나에 의해 정의된 바와 같이 선행 ESA 치료에 대해 불응성 또는 저항성이다: 선행 ESA 치료에 대해 불응성 - 단일 작용제 또는 조합물 (예를 들어, G-CSF와의 조합물)로서의 선행 ESA-함유 요법에 대해 더 이상 유지되지 않는 반응 또는 비-반응의 기록, 여기서 ESA 요법은 적어도 8회 용량 또는 등가물에 대해 재조합 인간 에리트로포이에틴 (rHu EPO) > 40,000 IU/wk; 또는 적어도 4회 용량 또는 등가물에 대해 다르베포에틴 알파 > 500 μg Q3W이었음. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 선행 ESA 치료에 대해 불내성이다 - 불내성 또는 유해 사건으로 인한 도입 후 임의의 시점에 단일 작용제 또는 조합물 (예를 들어, G-CSF와의 조합물)로서의 선행 ESA 함유 요법의 중단의 기록.
대안적 실시양태에서, 대상체는 ESA 치료 나이브 또는 ESA 치료 부적격이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 기준선 내인성 혈청 에리트로포이에틴 수준, 200 IU 초과의 EPO 혈장 수준을 갖는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 확인된 보다 낮은 위험의 MDS (IPSS 저/INT-1 또는 IPSS-R 초저, 저, 중간-1)를 갖는다. 일부 실시양태에서, MDS는 신생 (원발성)이다. 일부 실시양태에서, MDS는 속발성이다.
특정 실시양태에서, 5q 결실을 갖는 대상체는 레날리도미드 (특히 상표명 레블리미드(Revlimid)® 하에 판매됨) 치료에 실패하였거나 또는 그에 대해 불내성이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 이전에 RBC 수혈 지원 하에 또는 그 없이 빈혈에 대해 치료되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 "무수혈" (Tf) 빈혈을 갖는다 (10 g/dL 미만의 헤모글로빈, 수혈 없음). 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 전 8주 내에 4 미만의 적혈구 유닛 및 임의로 <10 g/dL의 기준선 헤모글로빈을 요구하는 것으로 정의되는 "낮은 수혈 부담" (LTb)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 수혈 의존성이고, 치료 전 8주 내에 4 이상의 적혈구 유닛을 요구하는 것으로 정의되는 "높은 수혈 부담" (HTb)을 갖는다.
특정한 실시양태에서, ESA, G-CSF 및 GM-CSF를 사용한 모든 선행 요법은 본 개시내용에 의해 제공된 임의의 방법에 의한 치료 14일 이상 전에 중단된다.
다른 실시양태는 치료 요법을 선택하는 방법 및 대상체가 미리 결정된 유전자 프로파일을 갖는지에 기초하여 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계 및 유전자 프로파일을 결정하는 단계를 추가로 포함한다.
본원에 제공된 실시양태는 대상체의 유전자 프로파일에 기초하여 대상체를 위한 치료 요법을 선택하는 방법을 포함한다. 이러한 유전자 프로파일은 임의의 적합한 방식 (예를 들어, 마이크로어레이, 역전사 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR), RNA/DNA 서열분석 등)으로 생성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 유전자 프로파일은 ASXL1, BCOR, BRAF, CALR, CBL, CEBPA, CSF3R, DDX41, DNMT3A, ETNK1, ETV6, EZH2, GATA2, GNAS, GNB1, IDH1, IDH2, JAK2, KIT, KRAS, MPL, NF1, NPM1, NRAS, PDGFRA, PHF6, PPM1D, PTPN11, RAD21, RUNX1, SETBP1, SF3B1, SH2B3, SMC1A, SMC3, SRSF2, STAG2, STAT3, STAT5B, TET2, TP53, U2AF1, WT1 및 ZRSR2로부터 선택된 유전자 내의 1개 이상의 돌연변이를 포함한다. 추가 실시양태에서, 유전자 프로파일은 ACVR1, AVCR1B, ACVR2A, ACVR2B, ACVRL1, BMPR1A, TGFBR1, BMPR1B, TGFB1, TGFB2, TGFB3, IL6R, BMP6, SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD5, SMAD8 (SMAD9) 및 HAMP로부터 선택된 유전자 내의 1개 이상의 돌연변이를 포함한다. 용어 "유전자"는 코딩 서열뿐만 아니라 조절 영역, 예컨대 프로모터, 인핸서 및 종결 영역을 포함할 수 있다. 이 용어는 mRNA 전사체로부터 스플라이싱된 모든 인트론 및 다른 DNA 서열을, 대안적 스플라이스 부위로부터 생성된 변이체와 함께 추가로 포함할 수 있다. 특정한 단백질을 코딩하는 유전자 서열은 특정한 단백질의 발현을 지시하는 DNA 또는 RNA일 수 있다. 이들 핵산 서열은 RNA로 전사되는 DNA 가닥 서열 또는 특정한 단백질로 번역되는 RNA 서열일 수 있다. 핵산 서열은 전장 핵산 서열뿐만 아니라 전장 단백질로부터 유래된 비-전장 서열 둘 다를 포함한다.
다양한 실시양태에서, 치료를 받는 대상체는 ASXL1, BCOR, BRAF, CALR, CBL, CEBPA, CSF3R, DDX41, DNMT3A, ETNK1, ETV6, EZH2, GATA2, GNAS, GNB1, IDH1, IDH2, JAK2, KIT, KRAS, MPL, NF1, NPM1, NRAS, PDGFRA, PHF6, PPM1D, PTPN11, RAD21, RUNX1, SETBP1, SF3B1, SH2B3, SMC1A, SMC3, SRSF2, STAG2, STAT3, STAT5B, TET2, TP53, U2AF1, WT1 및 ZRSR2로부터 선택된 유전자 내의 1개 이상의 돌연변이를 갖는다. 추가 실시양태에서, 유전자 프로파일은 ACVR1, AVCR1B, ACVR2A, ACVR2B, ACVRL1, BMPR1A, TGFBR1, BMPR1B, TGFB1, TGFB2, TGFB3, IL6R, BMP6, SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD5, SMAD8 (SMAD9) 및 HAMP 유전자로부터 선택된 유전자 내의 1개 이상의 돌연변이를 포함한다. 실시양태에서, 대상체는 이러한 돌연변이(들)를 포함하는 미리 결정된 유전자 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 유전자 내의 1개 이상의 돌연변이는 미스센스 돌연변이, 프레임시프트 돌연변이, 중복 (즉, 카피수 변이), 스플라이스 부위 돌연변이 또는 그의 조합을 포함한다.
구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은 가치있는 약리학적 특성을 나타내며, 이는 적어도 하기 시험 절차 중 어느 하나를 사용하여 입증될 수 있다.
또한, 구조 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, ALK5를 억제하는 방법이 포함된다. 특정 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 ALK5 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 본원에 제공된 ALK5를 억제하는 방법의 특정한 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물은 본원에 제공된 바와 같은 산 부가염, 예컨대 염산 염, 1가 염산 염, 무수 산 부가염 또는 형태 A의 염일 수 있는 결정질 염이다.
특정 실시양태에서, 방법은 ALK5를 발현하는 세포를 유효량의 구조 (I)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 세포는 시험관내 세포이다.
또한, 세포에 구조 (I)의 화합물을 ALK5 억제에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 세포에서 ALK5 활성을 억제하는 방법이 포함된다. 특정 실시양태에서, 세포는 시험관내 세포이다.
상기 방법의 특정 실시양태에서, 억제는 pSMAD 2/3 인산화에 의해 측정된다. 추가 실시양태에서, 측정된 IC50은 200 nM, 220 nM, 240nM, 260 nM, 280 nM, 300nM, 320nM 또는 그 초과이다. 특정한 실시양태에서, 측정된 IC50은 280 nM 이상이다.
상기 방법의 특정 실시양태에서, 억제는 나노BRET 검정에 의해 측정된다. 추가 실시양태에서, 측정된 IC50은 1.5 μM, 1.6 μM, 1.7 μM, 1.8 μM, 1.9 μM, 2.1 μM, 2.2 μM, 2.3 μM 또는 그 초과이다. 추가 실시양태에서, 측정된 IC50은 2.0 μM 이상이다.
상기 방법의 특정 실시양태에서, 억제는 SMAD 리포터 (RDSR) 검정에 의해 측정된다. 추가 실시양태에서, 측정된 IC50은 60 nM, 70 nM, 80 nM, 90 nM, 100 nM, 110 nM, 120 nM, 130 nM, 140 nM, 150 nM, 160 nM, 170 nM, 180 nM, 190 nM, 200 nM, 220 nM, 240 nM, 250 nM, 260 nM, 280 nM, 300 nM, 320nM 또는 그 초과이다. 추가 실시양태에서, 측정된 IC50은 2.0 μM 이상이다.
실시예 1
구조 (I)의 화합물의 HCl 염을 생화학적 검정 및 세포 검정에서 SMAD 2/3 인산화에 대한 그의 효과에 대해 평가하였다. TGFβ 유도된 SMAD 2/3 인산화에 대한 본 개시내용의 화합물의 효과를 Panc-1 췌장 세포에서 평가하였으며, 결과는 도 1에 제시된다.
MOLM-13 AML 세포에서 TGFβ, BMP6, BMP9 유도된 SMAD 2/3 인산화에 대한 구조 (I)의 화합물의 효과 및 결과는 도 2에 제시된다. 세포를 구조 (I)의 화합물로 2시간 동안 전처리한 다음, 자극제로 30분 동안 처리한 후 용해시켰다.
구조 (I)의 화합물의 효과는 K562 만성 골수 백혈병 (CML) 세포에서의 성장 분화 인자 11 (GDF 11) 유도된 SMAD 2/3 인산화에 대한 것이며, 결과는 도 3에 제시된다. 세포를 구조 (I)의 화합물로 2시간 동안 전처리한 다음, 자극제로 30분 동안 처리한 후 용해시켰다.
실시예 2
구조 (I)의 화합물의 HCl 염을 횡문근육종 (RD) 세포 SMAD 리포터 (RDSR) 검정에서 시험하였다. RD 세포주를 pGL4.48(luc2P/SBE/히그로) 벡터 (프로메가(Promega)로부터, 도 4a 참조)로 형질감염시키고, 수주 동안 또는 확립될 때까지 히그로마이신 (시작시 200μg/mL, 유지하기 위해 100μg/mL)의 존재 하에 배양하였다. 구조 (I)의 화합물의 시험을 위해, 형질감염된 세포를 약물로 전처리한 다음, 50 pg/mL TGFβ1로 최대 24시간 동안 유도하였다.
이 리포터 검정에서, SMAD 결합 요소 (SBE)에 의해 제어되는 루시페라제의 발현을 통해 발광을 발생시켰다. 최적화 실험에서, 신호의 발생을 위한 ALK5에 대한 강하고 특이적인 의존성이 관찰되었다. 이 검정에서, 구조 (I)의 화합물은 309 nM의 IC50을 달성하였다. 공지된 ALK5 억제제인 SB431542 및 갈루니세르팁은 각각 84.7 및 299 nM의 IC50을 나타냈다. 결과는 도 4b에 제시된다.
실시예 3
구조 (I)의 화합물의 HCl 염을 ALK5 나노BRET 검정에서 시험하였다. HEK293 세포를 루시페라제 태그부착된 형태의 ALK5를 코딩하는 ALK5-나노루크 융합 (프로메가) 벡터로 형질감염시켰다. 구조 (I)의 화합물의 시험을 위해, 형질감염된 세포를 약물로 전처리하였다. 후속적으로, 형광 추적자를 첨가하고, 형광 신호를 측정하였다.
이 검정에서, 나노루시페라제 태그부착된 ALK5를 통해 발광이 발생하며, 이는 생물발광 에너지 전달 (BRET)을 통해 추적자에 신호를 전달하여 형광 신호를 생성할 수 있다. 이는 억제제를 통한 활성 부위 내 추적자의 존재 또는 그의 경쟁의 검출 및 후속 신호 상실을 가능하게 한다. 이 검정에서, 구조 (I)의 화합물은 2.3 μM의 IC50을 달성하였다. 공지된 ALK5 억제제인 갈루니세르팁은 2.6 μM의 IC50을 달성하였다. 결과는 도 5에 제시된다.
실시예 4
수컷 및/또는 암컷 NUP98-HOXD13 마우스 (예를 들어, 3개월령)를 구조 (I)의 화합물의 HCl 염 또는 비히클로, 예를 들어 매주-2회 처리하였다. 야생형 마우스에게 구조 (I)의 화합물 또는 비히클을 투여하였으며, 이는 대조군으로서의 역할을 한다. 제1 용량을 투여하기 전에 및 그 후에 규칙적 (예를 들어, 매월) 간격으로 혈액 샘플을 수집하여 CBC 측정을 수행하였다.
실시예 5
생체내 구조 (I)의 화합물의 HCl 염의 효능을 추가로 조사하기 위해, 마우스 알부민 유전자의 조절 요소의 제어 하의 변형된 돼지 TGF-β1 cDNA로 이루어진 융합 유전자 (Alb/TGF)를 발현하는 트랜스제닉 마우스에서 이러한 효능을 시험하였다. 이들 마우스는 TGF-β를 구성적으로 분비하고, 빈혈이 되고, 인간 MDS를 모방하는 조직학적 골수 소견을 가지며, 따라서 골수 부전의 생체내 모델로서의 역할을 한다.
마우스를 전처리 적혈구용적률에 기초하여 처리군 또는 위약군으로 무작위화하였다. 마우스에게 커브형 14 G 바늘을 사용한 위 세척에 의해 구조 (I)의 화합물을 제공하였다. 구조 (I)의 화합물 또는 비히클의 투여 14일 후에 혈구 수를 측정하였다. 혈구 수를 애드비아(Advia) 기계에 의해 분석하였다. 마우스 대퇴골을 플러싱하고, 골수 세포를 클론원성 검정에 사용하였다.
실시예 6
MDS를 갖는 대상체에서의 경구 구조 (I) 화합물의 1/2상 시험
매우 낮은, 낮은 또는 중간-1 (IPSS-R) MDS를 갖는 성인 대상체에게 투여하였을 때 빈혈을 치료하는 구조 (I)의 화합물의 예비 안전성 및 효능을 결정하기 위해 1/2상 개방-표지 임상 연구가 수행된다. 권장 2상 용량 (권장 용량)은 연구의 1상 부분에서 최대 허용 용량 (MTD) 또는 최대 투여 용량 (MAD)에 의해 결정될 것이다.
등록은 하기와 같다:
1상 - 단일 작용제 용량 증량: ~30명의 대상체 (평가가능, 제1주기 완료)
2상 - 확장 부문
부문 1 - 20~40명의 대상체
부문 2 - 20~40명의 대상체
총: ~60-110명의 대상체
1상 - 용량 증량
대상체는 제1주기, 제1일에 시작하여 매일 20 mg 용량의 구조 (I)의 화합물을 받을 것이다. 용량 증량은 대상체가 40 mg, 60 mg, 90 mg, 120 mg, 160 mg, 210 mg, 270 mg의 각각의 용량 수준을 받게 진행되도록 계획되고, 1 용량 코호트에서 다음 용량 코호트까지 최대 25%의 추가의 각각의 용량 증분은 하기 중 하나가 발생할 때까지 계속될 수 있다:
연구의 2상 - 용량 확장 부분에 대한 최대 허용 용량 (MTD)이 결정된다.
용량 증량은 안전성 검토 위원회 (SRC)에 의한 안전성 데이터 및 의학적 고려사항의 전체에 기초한 최대 투여 용량 (MAD) 결정시 정지될 수 있다.
용량 증량은 2-파라미터 베이지안 로지스틱 회귀 모델 (BLRM) (Neuenschwander, 2008)에 기초한 설계를 사용하여 수행될 것이다. BLRM 방법은 대상체가 독성 용량에 노출될 위험을 제어하기 위해 과용량 제어 하의 상승 (EWOC) 원리와 함께 적용될 것이다 (Babb, 1998). 이러한 원리에 기초하여, 용량 수준은 과도한 독성의 확률, 즉 33% 초과의 DLT 비율의 확률이 25% 이하인 경우에 안전한 것으로 간주될 것이다. EWOC를 충족시키는 허용되는 용량 중에서 DLT의 추정된 사후 확률이 표적 독성 간격 (16%, 33%) 내에 있는 MTD가 BLRM에 의해 결정된다. MTD는 관찰된 DLT에 기초하여 추정된다.
1상 연구를 위한 베이지안 적응 모델의 사용은 소집단에서의 임상 시험에 대한 유럽 의약청의 가이드라인에 의해 지지되었다 (European Medicines Agency, 2016).
주어진 용량 코호트를 완료한 후, 유해 사건, DLT, SAE의 실험실 데이터, PK의 검토에 기초하여, 연구 SRC에 의해 용량을 조정하거나 (용량을 용량 수준 -1 (10 mg)로 또는 이전 용량 수준으로 점감시키거나 또는 용량을 다음 용량 수준으로 증량시킴) 또는 동일한 용량으로 유지시키는 결정이 이루어질 것이다. 다음 코호트에서 시험될 실제 용량 수준은 BLRM 방법을 사용하여 상기 위험 평가에 기초하여 선택될 것이다. BLRM 방법에 의해 권장되는 용량이 지침으로서 치료될 것이고, 안전성 유해 사건 정보의 임상 평가 및 상기 안전성 및 PK 데이터를 포함한 임상 데이터의 검토와 통합될 것이다. 계획된 용량 수준 사이의 중간 용량은 안전성 고려사항에 기초하여 탐구될 수 있다. BLRM 방법은 DLT 정보가 이용가능해짐에 따라 연구에서 각각의 용량 수준에 대한 DLT 관찰 확률을 업데이트함으로써 MTD를 추정한다. 상이한 용량 스케줄을 갖는 추가의 부문은 의학적 관찰에 의해 지지되는 임상적 판단에 기초하여 고려될 수 있다.
2상 - 용량 확장
2상은 각각 최대 40명의 대상체의 2개의 확장 부문에서 구조 (I)의 화합물의 예비 효능을 결정할 것이고; 부문 1은 선행 ESA 치료에 대해 불응성 또는 저항성인 대상체를 등록할 것이고, 부문 2는 ESA 나이브이거나 또는 > 200 IU의 EPO 혈장 수준을 갖는 부적격인 대상체를 등록할 것이다.
효능은 반응률의 경우에 베이지안 사후 확률을 사용하여 모니터링될 것이다.
임상시험용 제품, 투여량 및 투여 방식:
구조 (I)의 화합물은 PO 투여되고, 밤새 금식 후 아침에 임의의 식품 또는 다른 의약을 섭취하기 적어도 1시간 전에 최대 200 mL 또는 7 온스의 물과 함께 복용되어야 한다. 주기 (4주 (28일)) 사이에 휴지 기간은 없다.
최대 24주의 치료 이익을 나타내는 대상체는, 치료가 질환의 진행, 혈액학적 반응의 상실, 허용되지 않는 독성, 동의 철회 또는 임의의 다른 이유로 인해 종결되지 않는 한, 최대 336일 (48주)의 치료를 계속할 수 있다. 48주를 지난 치료는 요법으로 임상 이익이 유도되는 대상체에 대해 고려될 것이다.
주: 혈액학적 반응의 상실 (반응의 결여 또는 추가의 치료에 대해 불응성)은 IWG 2006에 의한 혈액학적 개선 후 진행/재발을 따를 것이다.
1상
연구의 1상 용량 증량 기간에서의 구조 (I) 화합물의 투여는 표 1에서의 계획된 증량 수준에 기초하여 1일 투여 스케줄을 따를 것이다.
표 1 - 계획된 용량 증량 수준
Figure pct00019
계획된 용량 수준 사이의 중간 용량 수준이 고려된다는 것을 주목한다. 추가로, 증량 단계 동안의 안전성에 기초하여, 표에 약술된 것 이외의 추가의 용량 스케줄이 탐구될 수 있다.
2상
2상 연구는 1상 연구로부터의 최대 투여 용량 / 권장 용량을 사용할 것이다. 반응률은 베이지안 사후 확률을 사용하여 모니터링될 것이다. 효능이 모니터링될 것이다.
모든 반응 대상체는 MDS 질환 진행의 부재 하에 또는 혈액학적 반응의 상실 또는 허용되지 않는 독성이 있을 때까지 구조 (I)의 화합물을 받는데 적격이다.
평가:
안전성 평가:
1상 및 2상
구조 (I)의 화합물의 안전성 및 내약성은 MedDRA 대표 용어 및 기관계 대분류 수준, 용량 중단 및 용량 감소에서 치료군(들) 내에 요약된 DLT 및 치료-발현성 유해 사건 (TEAE)의 비율을 분석함으로써 평가될 것이다. AE의 하위세트, 예컨대 (1) 임상연구자에 의해 연구 치료와 관련된 것으로 판단된 것 및 (2) 심각한 유해 사건 (SAE)에 대해 유사한 요약이 이루어질 것이다. 유해 사건은 NCI CTCAE v5.0에 따라 등급화될 것이다.
다른 상용 안전성 평가 (예를 들어, 신체 검사, 활력 징후 측정, 집중 ECG 모니터링, 심장초음파검사, 심장/간 MRI, 심장 증상의 병력, 심장 안전성 마커, 혈청 페리틴 수준 및 임상 실험실 시험 (혈액학 및 화학))가 전체 연구 지속기간 동안 안전성 및 내약성의 척도로서 평가될 것이다. 이들 평가는 환자 안전성 목록; 기준선 값으로부터의 평균, 표준 편차, 중앙, 최소 및 최대 변화를 사용한 이동표 및 치료군에 의해 요약될 것이다.
구조 (I)의 화합물의 제1 용량 직전 최소 12주 동안 완전 수혈 이력을 수집하고 기록한다. 이러한 수혈 데이터는 수혈 전에 측정된 헤모글로빈 (수혈전 Hgb)을 포함하여야 한다.
효능 평가:
1상 및 2상
효능은 하기에 의해 평가될 것이다:
● 혈액학 (예를 들어 헤모글로빈, 호중구 및 혈소판)
● RBC 수혈 (유닛 수 및 빈도)
● MDS 질환의 평가 (예를 들어, 형태, 세포유전)를 위한 골수 흡인물
● AML 변환
생존은 구조 (I)의 화합물을 사용한 환자 치료의 시작으로부터 1년까지 수집될 것이다.
평가를 위한 기준:
약동학:
하기를 포함한 PK 파라미터가 평가될 것이다:
● Cmax = 제1 용량에서 관찰된 최대 혈장 농도.
● Ctrough = 최저 혈장 농도.
● Tmax = Cmax까지의 시간 (피크 시간).
● AUCτ = 투여 간격 내의 AUC.
● 추가의 파라미터가 결정될 수 있다.
구조 (I)의 화합물의 혈장 농도는 평균, n, 표준 편차, 변동 계수, 최소, 최대 및 중앙값을 포함한 기술 통계학에 의해 요약될 것이다. 연구 샘플의 분석 전에, 검정 감수성, 특이성, 선형성 및 재현성이 기록될 것이다.
1상 - 용량 증량:
구조 (I)의 화합물 및 가능하다면 대사물 (존재하는 경우)에 대한 혈장 PK 분석 및 용량 비례성이 결정될 것이다.
약동학적 평가는 환자가 다른 프로토콜 요구 평가를 위해 연구 장소에 있을 때인 프로토콜 방문일로 스케줄링되었다:
PK 샘플링 계획:
제1주기:
● 제1주:
○ 제1주기 제1일: 투여전 (시간 0), 0.5, 2, 4, 6, 8, 10시간
○ 제1주기 제2일: 투여전 (시간 0, 제1일, 24시간과 동의어)
○ 제1주기 제4일: 투여전 (시간 0), 0.5, 2, 4, 6, 8시간
● 제2주:
○ 제1주기 제8일: 투여전 (시간 0), 0.5, 2, 4, 6, 8, 10시간
● 제3주:
○ 제1주기 제15일: 투여전 (시간 0), 8시간
● 제4주:
○ 제1주기 제22일: 투여전 (시간 0), 8시간
제2주기:
● 제5주:
○ 제2주기 제1일: 투여전 (시간 0), 8시간
● 제6주:
○ 제2주기 제8일: 투여전 (시간 0), 8시간
● 제7주:
○ 제2주기 제15일: 투여전 (시간 0), 0.5, 2, 4, 6, 8, 10시간
○ 제2주기 제16일: 투여전 (시간 0, 제15일, 24시간과 동의어)
Figure pct00020
각각의 샘플 "√"는 3 mL이다.
샘플의 총 수 = 37
7주에 걸친 총 부피 = 111 mL
2상 - 용량 확장:
다양한 시점에서의 구조 (I) 화합물의 혈장 농도 데이터. 구체적으로, 제4주 (제1주기 제22일), 제5주 (제2주기 제1일), 제6주 (제2주기 제8일), 제7주 (제2주기 제15일) 및 제9주 (제3주기 제1일)의 각각의 제1일에서의 투여전 (최저) 샘플.
Figure pct00021
각각의 샘플 "√"는 3 mL이다.
샘플의 총 수 = 37
7주에 걸친 총 부피 = 111 mL
바이오마커 평가 및 종점:
구조 (I)의 화합물의 효과를 평가하기 위해 프로토콜-특이적 시점에서 말초 혈액 및 골수 샘플이 수집될 것이다. 샘플은 적혈구생성 효능 반응의 속도, 임상적 양성 골수 흡인물 결과 및 구조 (I)의 화합물에 대한 바이오마커 사이의 임의의 가능한 상관관계를 결정하는데 사용될 것이다.
분석될 바이오마커의 유형은 핵산, 단백질, 지질 또는 대사물을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 바이오마커 평가는 예후, 예측 또는 대용 바이오마커 시그너처를 평가하고 생성하는데 사용될 수 있다. 이들 평가는 MDS 또는 관련 상태 또는 유사한 부류의 약물과 관련하여 탐구될 수 있다. 분석은 유전자 돌연변이 및 MDS와 연관된 다른 바이오마커를 평가하는 것을 포함할 것이다.
바이오마커는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
● 혈청 및 골수 흡인물 중의 헵시딘.
● 혈청 중의 철 대사: (예를 들어 혈청 철, 페리틴, 트랜스페린, 가용성 트랜스페린 수용체 [STR] 및 총 철 결합 능력 [TIBC]).
● 혈청 및/또는 혈장 중의 CRP, EPO, IL-6, TGF-베타1을 포함한 시토카인 패널.
● PBMC 및 골수 흡인물 중의 SMAD-1, 2, 3, 5 및 8의 인산화를 포함한, 구조 (I)의 화합물에 의해 억제된 신호 전달 경로.
● 골수 흡인물 및/또는 말초 혈액 샘플 중 MDS와 연관되고/거나 구조 (I)의 화합물에 의해 억제된 신호 전달 경로와 연관된 유전자 돌연변이.
● 골 효과 바이오마커 - 혈청 중의 골 특이적 알칼리성 포스파타제 (BSALP), C-말단 및 N-말단 제1형 콜라겐 텔로펩티드 (CTX/NTX).
수집된 하기 데이터에 기초하여 추가의 분석이 수행된다:
● 주기 제1일부터 제3주기 제1일까지 매주 혈액학 평가 (예를 들어, 적혈구 [RBC] 수, 전혈구 수 [CBC], 감별 백혈구 [WBC], 헤모글로빈, 적혈구용적률, 유핵 적혈구 [nRBC], 절대 망상적혈구 수, 혈소판 수, 평균 적혈구 부피 [MCV], 평균 적혈구 헤모글로빈 [MCH], 평균 적혈구 헤모글로빈 농도 [MCHC] 및 적혈구 분포 폭 [RDW]). 이어서 제3주기에서 시작하여, 주기마다 제1일 및 제15일, EOT 및 치료후 방문시.
● 포함시킬 전체 혈청 화학 패널: 혈액 우레아 질소, 인, 마그네슘, 락테이트 데히드로게나제, 크레아티닌, 요산, 총 단백질, 알부민, 칼슘, 글루코스, 총 빌리루빈, 직접 빌리루빈, 알칼리성 포스파타제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 및 전해질 (나트륨, 칼륨, 클로라이드, CO2). 제1주기 - 매주, 제2주기 격주, 제3주기에 시작하여, 주기마다 제1일, EOT 및 치료후 방문시.
● 응고 패널 [PT & aPTT] 및 제3주기부터 계속 주기마다 제1일 및 EOT까지 피브리노겐.
● 헵시딘을 포함한 철 패널 (혈청 철, 페리틴, 트랜스페린, 가용성 트랜스페린 [STR] 및 TIBC) - 투여전, 제1주기 - 매주, 제2주기 및 제3주기 - 격주 (D1 및 D15), 제4+주기 D1 - 4주마다 제7주기 D1 (제24주)까지. 주: 페리틴은 안전성 파라미터로서 사용될 것이다.
2상 - 기준선 BFI로부터의 변화
간이 피로 평가목록 (BFI)은 지난 24시간 동안 경험한 최악의 피로에 기초하여 피로의 중증도를 측정하는 간이 참가자-보고 설문지이다. 피로의 중증도는 11-포인트 수치 척도를 사용하여 평가되며, 0 = 피로 없음 및 10 = 피로 심함이다.
포함 및 배제 기준:
1상 및 2상
1. 신생 또는 속발성인 확인된 보다 낮은 위험의 MDS (IPSS 저/INT-1 또는 IPSS-R 초저, 저, 중간-1)를 갖는 대상체.
2. 5q 결실을 갖는 대상체는 레날리도미드 치료에 실패하였거나 또는 그에 대해 불내성인 경우에만 허용된다.
3. 이전에 RBC 수혈 지원 하에 또는 그 없이 빈혈에 대해 치료된 대상체:
a) 무수혈 (Tf) 빈혈 (헤모글로빈 <10 g/dL, 수혈 없음).
b) 치료 전 8주 내에 4 미만의 적혈구 유닛 (및 기준선 헤모글로빈 <10 g/dL)을 요구하는 것으로 정의되는 낮은 수혈 부담 (LTb).
c) 치료 전 8주 내에 4 이상의 적혈구 유닛을 요구하는 것으로 정의되는 높은 수혈 부담 (HTb) (수혈-의존성).
4. 시험 참가에 대한 서면 서명 동의서는 임의의 연구 특이적 절차의 수행 전에 적용가능한 ICH 가이드라인 및 지역 및 규제 요건에 따라 환자로부터 적절하게 얻어져야 한다.
5. ≥ 18세이어야 한다.
6. 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태 (PS) 점수 ≤ 2를 갖는 대상체.
7. 치료하는 임상연구자에 따라 ≥ 3개월 (90일)의 기대 수명을 갖는 대상체.
8. 등록 전 4주 (28일) 내 실험실 데이터에 기초하여 하기 기준을 충족하는 적절한 주요 기관 기능을 갖는 대상체 (다수의 데이터가 이용가능한 경우, 기간 동안 가장 최근의 데이터):
● 혈청 크레아티닌: ≤1.8x 정상 상한치 (ULN) 범위.
● 길버트 증후군을 갖는 대상체를 제외하고, 총 빌리루빈 ≤ 1.5 X 정상 상한치 (ULN). 길버트 증후군을 갖는 대상체는 직접 빌리루빈 ≤2.0 x 직접 빌리루빈의 ULN인 경우에 등록할 수 있다. 수혈후 용혈로 인한 상승된 간접 빌리루빈은 허용된다.
● 아스파르테이트 트랜스아미나제 (AST) 및 알라닌 트랜스아미나제 (ALT): ≤2.5x ULN.
● 심장초음파 또는 다중게이트 획득 (MUGA) 스캔에 의한 좌심실 박출 계수 (LVEF) ≥ 45%.
9. ESA, G-CSF 및 GM-CSF를 사용한 모든 선행 요법은 치료 ≥ 14일 전에 중단되어야 한다.
10. HMA (저메틸화제), ImiD (면역조정 이미드 약물), 루스파터셉트 및/또는 임상시험용 약물을 사용한 선행 치료로부터 28일 (4주) 휴약 기간.
11. 가임 여성 (WOCBP)은 구조 (I)의 화합물의 제1 용량 전 5일 내 혈청 또는 소변 임신 검사에서 음성이어야 한다.
12. 비-가임이거나 또는 연구 동안 및 연구 후 7개월 동안 적절한 피임 방법을 사용하는 것에 동의하고, 임신 검사에서 음성이고 (가임 여성의 경우), 현재 수유중이 아니고; 남성은 연구 동안 및 연구 후 4개월 동안 적절한 피임 방법을 사용하는 것에 동의한다.
13. 대상체는 전체 연구의 요건을 준수할 수 있어야 하고, 치료 및 추적에 접근가능해야 한다.
14. 환자는 연구 치료 중인 동안에는 이 시험에 참가하는 동안 다른 중재적 임상 연구에 참가하지 않는다는 것에 동의한다. 조사 또는 관찰 연구에 참가한 대상체는 이 연구에 참가하기에 적격이다.
2상 (하기 포함 기준은 2상 참가자에 대해서만임)
부문 1
하기 중 어느 하나에 의해 정의된 바와 같은, 선행 ESA 치료에 대해 불응성 또는 저항성:
선행 ESA 치료에 대해 불응성 - 단일 작용제 또는 조합물 (예를 들어, G-CSF와의 조합물)로서의 선행 ESA-함유 요법에 대해 더 이상 유지되지 않는 반응 또는 비-반응의 기록; ESA 요법은 다음 중 어느 하나여야 한다:
● 적어도 8회 용량 또는 등가물에 대해 재조합 인간 에리트로포이에틴 (rHu EPO) ≥ 40,000 IU/wk;
또는
● 적어도 4회 용량 또는 등가물에 대해 다르베포에틴 알파 ≥ 500 μg Q3W.
선행 ESA 치료에 대해 불내성 - 불내성 또는 유해 사건으로 인한 도입 후 임의의 시점에 단일 작용제 또는 조합물 (예를 들어, G-CSF와의 조합물)로서의 선행 ESA 함유 요법의 중단의 기록.
부문 2
ESA 나이브 또는 부적격 - 이전에 ESA로 치료되지 않은 대상체의 경우 > 200 U/L의 내인성 혈청 에리트로포이에틴 수준에 기초한 ESA에 대한 낮은 반응 가능성.
1상 및 2상
배제 기준:
이들 배제 기준 중 어느 하나를 충족하는 대상체는 연구에 참가하는 것이 금지될 것이다:
1. 동반 중증 심혈관 질환의 존재.
2. 등록 전 6개월 (180일) 내에 심근경색 또는 울혈성 심부전을 갖는 대상체.
3. 화학요법이 요구되는 동반 악성종양 또는 환자가 등록 전 6개월 내에 화학요법을 받은 임의의 악성종양 (피부의 기저 및 편평 세포 암종 제외)의 존재. 주: 임의의 이전 또는 동반 악성종양의 진단은 이에 따라 배제 기준이 아니다.
4. 비제어된 전신 진균, 박테리아 또는 바이러스 감염 (적절한 항생제, 항바이러스 요법 및/또는 다른 치료에도 불구하고 개선 없이 감염과 관련된 진행중인 징후/증상으로 정의됨), 공지된 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 활성 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염 및/또는 C형 간염 (HCV) 감염.
5. 임상연구자의 견해에서, 연구 프로토콜 및 추적 스케줄에 대한 준수를 잠재적으로 방해할 수 있는 임의의 심리적, 가족적, 사회적 또는 지리적 상태의 존재.
6. 1일 20 mg의 프레드니손 등가물 초과의 장기간 전신 스테로이드 요법이 요구되는 활성 자가면역 질환을 갖는 대상체.
7. 과거 1개월 내에 임상적으로 활성인 비제어된 출혈을 갖는 대상체.
8. 혈소판감소증 (혈소판 수 < 50,000개/μL [50 x 109개/L]).
9. 호중구감소증 (절대 호중구 수 [ANC] <500개/μL [0.5 x 109개/L]).
등록 ≤ 6개월 전에 혈전증을 경험하였다.
10. 임신 또는 모유수유 중인 여성.
11. 시험 동안 및 연구 치료의 마지막 투여 후 7개월 동안 제2의 효과적인 피임 방법과 조합하여 콘돔을 사용할 의향이 없는, 가임 파트너가 있는 남성 대상체.
12. 이 프로토콜에 요구되는 절차를 준수할 의향이 없거나 준수할 수 없는 대상체.
13. 위장관 흡수의 손상을 유발할 잠재력이 있는 또는 흡수장애로 인한 설사를 동반한 단장 증후군을 유발할 수 있는 수술을 최근에 받았다.
14. 기준선에서 알려진 혈색소증 또는 혈색소증의 가족력을 갖는다.
임상시험용 제품, 투여량 및 투여 방식:
1상 - 용량 증량:
구조 (I)의 화합물, 경구, 제1주기 제1일에 시작하여 1일 20 mg.
후속하여 구조 (I) 화합물 용량에 대한 계획된 상승 수준이 표 1에 포함된다.
연구 약물은 밤새 금식 후 아침에 임의의 식품 또는 다른 의약을 섭취하기 적어도 1시간 전에 최대 200 mL 또는 7 온스의 물과 함께 복용되어야 한다.
2상 - 용량 확장:
구조 (I)의 화합물, 경구, 2상에 대한 권장 용량
통계적 방법:
1상
EWOC 하의 2-파라미터 베이지안 로지스틱 회귀 모델 (BLRM)을 사용하여 용량 증량을 가이드하고 제1주기 동안 DLT의 발생에 기초하여 MTD를 추정할 것이다. EWOC를 충족시키는 허용되는 용량 중에서 DLT의 추정된 사후 확률이 표적 독성 간격 (16%, 33%) 내에 있는 MTD는 BLRM에 의해 결정된다. MTD는 관찰된 DLT에 기초하여 추정된다.
주어진 용량 증량 코호트를 완료한 후, EWOC 하의 BLRM에 기초하여 계획된 코호트까지 이동하거나 이동하지 않거나 또는 더 낮거나 약간 더 높은 용량으로 조정하는 결정을 내리고, BLRM 방법을 사용하여 모든 이용가능한 안전성 데이터, PK 및 다른 임상 데이터를 통합할 것이다.
SRC는 주요 임상연구자, 독립적 심장전문의, 안전 의사, 통계학자 및 의료 모니터로 이루어질 것이다. SRC는 스케줄링된 회의를 수행할 것이고, 대상체의 안전 감독을 제공하고, DLT를 결정하고, 증량 및 용량 결정을 가이드할 것이다. SRC는 새로 증량된 코호트 내의 모든 대상체가 DLT 평가 기간을 완료한 후 및 보다 높은 용량 수준의 다음 코호트로 진행하기 전에 회의를 열 것이다. SRC는 각각의 코호트로부터의 모든 이용가능한 안전성 데이터를 이용가능한 PK 및 약역학적 데이터와 함께 검토 및 평가하여, 다음 용량 수준 코호트로의 상승을 결정할 것이다. SRC는 또한 본 연구의 수행 또는 대상체의 안전성과 관련될 수 있는 다른 정보를 검토하기 위해 필요에 따라 스케줄링되지 않은 회의를 수행할 것이다.
상이한 용량이 BLRM 방법에 의해 권장되고 SRC에 의해 확인되는 경우에는, 다음 용량 수준으로의 등록이 개시될 수 있다.
SRC에 의해 결정된 용량에 비해 상이한 용량이 BLRM 방법에 의해 권장되는 경우에, 최종 결정을 내리기 위해 SRC와 구조 (I) 화합물의 임상/안전성 팀 사이에 추후 코호트 투여에 관한 추가의 논의가 뒤따를 것이다.
추가의 또는 중간 용량 수준이 탐구될 수 있다. 상이한 투여 스케줄을 갖는 잠재적 부문이 안전성 고려사항에 기초하여 I상 연구 기간 동안 추가되는 것이 가능하다.
권장 용량의 결정:
권장 용량은 통상적으로 허용되는 독성을 갖는 최고 용량이며, 일반적으로 16% 내지 33% 내의 DLT 비율을 생성하는 용량 수준으로 정의된다. 권장 용량의 결정은 권장 용량 결정 시점에 이용가능한 안전성 및 다른 데이터에 기초하여 SRC와 협의하여 수행될 것이다.
확장 부문에 대한 권장 용량이 확인되면, 연구의 1상 부분은 2상으로 진행될 것이다.
도 6은 표 2: 평가 스케줄 - 1상을 제공한다.
도면의 설명 - 1상 주:
a. 서면 사전 동의서는 스크리닝 평가의 수행 전에 얻어져야 한다. 절차 및 시험을 위해 +/- 3일의 범위가 허용된다.
b. 모든 포함 및 배제 기준을 검토하여 환자가 연구에의 등록을 위한 모든 적격성 기준을 충족하였는지를 결정하고 환자 등록에 대한 의료 모니터 (또는 피지명자) 승인을 얻는다.
c. 임의의 시점에 환자가 연구 치료를 중단하는 경우에, 치료 종료 방문은 가능한 한 빨리 및 연구 약물의 마지막 용량의 14일 내에 또는 연구 치료의 중단 결정의 14일 내에 스케줄링되어야 한다. 환자를 철회하는 결정이 정기적으로 스케줄링된 방문시에 이루어지는 경우에, 그 방문은 환자가 추가의 방문을 위해 복귀한 것이기 보다는 연구 종료 방문이 될 수 있다.
d. 환자는 연구 약물의 마지막 용량 30일 후에 안전성 평가를 가져야 한다.
e. MDS의 초기 조직학적으로 확인된 진단 및 현재 진단을 포함한, 완전 의료 및 질환 병력을 수집하고 기록한다.
f. ESA, HMA, EMA (적혈구 성숙 작용제), ImiD 및/또는 임상시험용 약물을 포함한, MDS에 대한 모든 선행 치료를 제공한다.
g. 구조 (I)의 화합물의 제1 용량 직전 최소 12주 동안 완전 수혈 이력을 수집하고 기록한다. 이러한 수혈 데이터는 수혈 전에 측정된 헤모글로빈 (수혈전 Hgb)을 포함하여야 한다.
h. 포함시킬 활력 징후: 온도, 심박수, 수축기 및 확장기 혈압, 호흡. AE- 또는 증상-지시된 경우에 약식 신체 검사가 수행될 수 있다. 체중을 포함하여, 제4주기부터 계속 제1일에 수행한다.
i. 심장초음파 또는 MUGA 스캔 - 투여전, 제2주기 제1일, 제6주기 제1일, 이어서 제3주기마다 제1일 (제9주기, 제12주기 등) 및 EOT에서; 이는 또한 임상적으로 필요에 따라 반복될 수 있다.
j. 심장 마커 - 즉 B형 나트륨이뇨 펩티드 [BNP], N-말단 프로 B형 나트륨이뇨 펩티드 [NT proBNP]) - 투여전, 제1주기 - 매주, 제2주기 및 제3주기 - 제1일 및 제15일 (격주), 제4+주기 제1일 (4주마다), EOT 및 구조 (I)의 화합물의 마지막 용량 30일 후.
k. 철 침착을 평가하기 위한 심장 및 간의 MRI가 연구전, 제4주기 제1일 (제12주), 제7주기 제1일 (제24주) 및 EOT에서 수행된다.
l. 주기 제1일부터 제3주기 제1일까지 매주 혈액학 평가 (예를 들어, 적혈구 [RBC] 수, 전혈구 수 [CBC], 감별 백혈구 [WBC], 헤모글로빈, 적혈구용적률, 유핵 적혈구 [nRBC], 절대 망상적혈구 수, 혈소판 수, 평균 적혈구 부피 [MCV], 평균 적혈구 헤모글로빈 [MCH], 평균 적혈구 헤모글로빈 농도 [MCHC] 및 적혈구 분포 폭 [RDW]). 이어서 제3주기에서 시작하여, 주기마다 제1일 및 제15일, EOT 및 치료후 방문시.
m. 포함시킬 전체 혈청 화학 패널: 혈액 우레아 질소, 인, 마그네슘, 락테이트 데히드로게나제, 크레아티닌, 요산, 총 단백질, 알부민, 칼슘, 글루코스, 총 빌리루빈, 직접 빌리루빈, 알칼리성 포스파타제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 및 전해질 (나트륨, 칼륨, 클로라이드, CO2). 제1주기 - 매주, 제2주기 격주, 제3주기에 시작하여, 주기마다 제1일, EOT 및 치료후 방문시.
n. 응고 패널 [PT & aPTT] 및 제3주기부터 계속 주기마다 제1일 및 EOT까지 피브리노겐.
o. 임신 검사는 단지 가임 여성에 대해서만 임상시험 표준 관리에 따라 스크리닝 방문시에 수행되고 후속 주기 및 중단시에 반복될 것이다. 필요한 경우에 임신 검사를 반복하고 스크리닝 임신 검사를 제1 용량 > 72시간 전에 수행한다.
p. 헵시딘을 포함한 철 패널 (혈청 철, 페리틴, 트랜스페린, 가용성 트랜스페린 [STR] 및 TIBC) - 투여전, 제1주기 - 매주, 제2주기 및 제3주기 - 격주 (D1 및 D15), 제4+주기 D1 - 4주마다 제7주기 D1 (제24주)까지. 주: 페리틴은 안전성 파라미터로서 사용될 것이다.
q. 상관관계 바이오마커 - 혈청/혈장 및 골수 흡인물 (MDS 평가를 위해 수행되는 경우) - 투여전, 제2주기 제1일 및 제3주기, 제4주기 제1일 전, 제6주기의 종료, 제7주기 제1일 전, 그 후 3주기마다 (제9주기의 종료, 제12주기의 종료 등) 및 EOT에서.
r. 약역학적 평가 및 시점:
● 혈청 및/또는 혈장 중의 CRP, EPO, IL-6, TGF-베타1을 포함한 시토카인 패널 - 투여전, 제4주기 제1일 (제12주), 제7주기 제1일 (제24주), 그 후 3주기마다 제1일 (제10주기 등) 및 EOT.
● PBMC 및 골수 흡인물 중의 SMAD-1, 2, 3, 5 및 8의 인산화를 포함한, 구조 (I)의 화합물에 의해 억제된 신호 전달 경로:
i. PBMC - 투여전, 제1주기 - 매주, 제2주기 및 제3주기 - 격주, 제4주기 - 제24주까지 4주마다.
ii. 골수 흡인물 (MDS 평가를 위해 수행되는 경우) - 스크리닝, 제3주기의 종료, 제6주기의 종료 및 그 후 3주기마다 (제9주기의 종료, 제12주기의 종료 등) 및 EOT에서.
● 골수 흡인물 및/또는 말초 혈액 샘플 중 MDS와 연관되고/거나 구조 (I)의 화합물에 의해 억제된 신호 전달 경로와 연관된 유전자 돌연변이 - 스크리닝 및 EOT에서.
s. 질환 상태, 표준 세포유전, 잠재적 바이오마커의 평가를 위해 골수 생검 및/또는 흡인을 수행하고 말초 혈액을 수집한다. 골수 생검 및/또는 흡인이 비생산적이거나 진단적이지 않은 경우에, 절차는 7일 내에 반복되어야 한다. 6 내지 8개의 골수 슬라이드를 제조하고 (신선한 골수 샘플에 추가로), TBD로 보낼 것이다. 기준선 ≤ 12주 전에 수행된 골수 생검/흡인은 결과 및 최소 슬라이드가 이용가능한 경우에 반복될 필요가 없을 것이다. 마지막 골수 반응 평가 이후 >12주인 경우에, 반응 (부록 3) 및 잠재적 바이오마커의 평가를 위해 골수 생검 및 흡인을 수행하고 말초 혈액 샘플을 수집한다.
t. 반응 평가는 혈액학 및 골수 생검/흡인을 포함하고, 제3주기의 종료, 제6주기의 종료 및 그 후 3주기마다 (제9주기의 종료, 제12주기의 종료 등) 및 EOT에서 반복되어야 한다. 의학적으로 적절한 경우에, 반응 평가는 MDS 진행 시에 및/또는 임상적으로 지시된 바와 같이 반복되어야 한다.
u. 골 효과 바이오마커 - 혈청 중 골 특이적 알칼리성 포스파타제 (BSALP), C-말단 및 N-말단 제1형 콜라겐 텔로펩티드 (CTX/NTX)는 투여전, C1D15, 제2주기 및 제3주기 격주 및 그 후 주기마다 제1일 및 EOT에서 수행된다.
v. 독성은 NCI CTCAE v5.0에 따라 평가될 것이다 (부록 3 참조). NCI CTCAE 등급이 이용가능하지 않은 경우에, 임상연구자는 하기 독성 등급을 사용할 것이다: 경도, 중등도, 중증, 생명-위협 또는 치명적.
w. 진행중인 AE는 사건이 해소되거나, 영구적인 것으로 간주되거나 또는 더 이상 임상적으로 유의하지 않을 때까지 또는 환자가 대안적 치료 요법을 시작할 때까지 임상적으로 추적되어야 한다.
x. 상용 12-리드 ECG - 구조 (I)의 화합물의 투여전 PK 혈액 수집 전 PK 샘플링 일에 및 모든 후속 주기 제1일에서 수행된다. 상용 ECG는 집중 홀터 모니터링이 수행되는 방문일에는 수행되지 않을 것이다. 주: ECG는 임의의 혈액 샘플링 전에 수행되어야 한다.
y. QTcF의 평가를 포함한 집중 ECG 홀터 모니터링은 구조 (I)의 화합물의 제1 용량, 주기 D1 내지 D2 및 정상 상태, 제2주기 D15 내지 D16에서 수행된다. 주: 집중 홀터 모니터링은 임의의 혈액 샘플링 전에 시작되어야 한다.
2상
2상 설계는 사후 확률 기준을 사용하는 베이지안 효능 모니터링에 기초한다.
대략 20-40명의 대상체가 각각의 치료 부문 (부문 1 또는 부문 2)에 등록될 것이다. 처음 10명의 대상체가 치료 부문 (부문 1 또는 부문 2)에서 효능 (효능 세트)에 대해 평가가능한 후에, 베이지안 사후 확률을 사용하는 중간 효능 모니터링이 수행될 것이다. 베이지안 사후 확률이 초기 효능 또는 무익성 기준을 충족하는 경우에 등록은 초기 효능 또는 무익성으로 인해 초기에 정지될 수 있다.
2상 부분의 1차 종점은 효능 복합 종점에 기초한 반응률이고, 목적, 성분 및 평가 시간은 하기 도 1에 포함된다. 이러한 복합 종점은 반응률 평가에 사용되고, 베이지안 효능 모니터링을 사용하여 분석될 것이다.
DLT 정의
DLT는 구조 (I)의 화합물을 사용한 치료 시작 28일 내에 관찰된 연구 약물과 명확하게 관련되지 않은 하기 사건 또는 비정상적 실험실 값 중 어느 하나로 정의된다:
● 명확하지는 않지만 질환의 근본적인 진행 (예컨대 백혈병성 변환) 또는 동반이환 의학적 상태로 인한 임의의 사망.
● 골수이형성증 또는 급성 백혈병으로의 변환의 부재 하에 14일 내에 >500개/μL로 회복되지 않는 절대 호중구 수 (ANC) (MDS의 진행 / AML로의 변환을 결정하기 위해, 골수 생검 / 흡인 및/또는 말초 혈액이 수행될 수 있음).
● 골수이형성증 또는 급성 백혈병으로의 변환의 부재 하에 14일 내에 >25,000개/μL로 회복되지 않는 혈소판 수 (MDS의 진행 / AML로의 변환을 결정하기 위해, 골수 생검 / 흡인 및/또는 말초 혈액이 수행될 수 있음).
● 임의의 등급 4 열성 호중구감소증.
● 적절한 예방적 및 지지적 관리에도 불구하고 >72시간의 지속적인 등급 3 또는 4 오심, 구토 또는 설사.
● 등급 4 비-혈액학적 독성.
● 담즙정체의 초기 소견 (상승된 혈청 알칼리성 포스파타제) 없이 혈청 빌리루빈 >2x ULN을 동반한 임의의 AST 및 ALT 상승 > 3x ULN, 및 증가된 아미노트랜스퍼라제 및 총 빌리루빈의 조합, 예컨대 바이러스성 A형, B형 또는 C형 간염; 기존 또는 급성 간 질환; 또는 관찰된 손상을 유발할 수 있는 또 다른 약물을 설명하기 위한 다른 이유는 발견될 수 없다.
● NYHA 기능적 분류에 기초한 신규 발병 증후성 부류 III 심부전.
● ECHO 또는 MUGA 박출 계수 감소 ≥10%.
● 혈청 페리틴은 기준선 수준으로부터 1,000 ng/mL만큼 증가한다.
주: 호중구감소성 및 혈소판감소성 대상체가 연구에 포함됨에 따라; 감염을 동반한 특정 만성 호중구감소증의 이전 병력 또는 특정 출혈 영역으로부터의 혈소판감소증을 갖는 대상체에서 <1000개/uL 호중구의 임의의 등급 3 호중구감소증 및 < 50 K 혈소판의 등급 3 출혈이 SRC에 의해 DLT가 발생하였는지 여부를 고려하여 평가될 것이다. 등급 3 AE가 SRC에 의해 MDS의 생물학에만 관련된 것으로 생각되는 상황에서, DLT는 선언되지 않을 것이다.
도 7은 표 3: 평가 스케줄 - 2상을 제공한다.
도면의 설명 - 2상 주:
a. 서면 사전 동의서는 스크리닝 평가의 수행 전에 얻어져야 한다. 절차 및 시험을 위해 +/- 3일의 범위가 허용된다.
b. 모든 포함 및 배제 기준을 검토하여 환자가 연구에의 등록을 위한 모든 적격성 기준을 충족하였는지를 결정하고 환자 등록에 대한 의료 모니터 (또는 피지명자) 승인을 얻는다.
c. 임의의 시점에 환자가 연구 치료를 중단하는 경우에, 치료 종료 방문은 가능한 한 빨리 및 연구 약물의 마지막 용량의 14일 내에 또는 연구 치료의 중단 결정의 14일 내에 스케줄링되어야 한다. 환자를 철회하는 결정이 정기적으로 스케줄링된 방문시에 이루어지는 경우에, 그 방문은 환자가 추가의 방문을 위해 복귀한 것이기 보다는 연구 종료 방문이 될 수 있다.
d. 환자는 연구 약물의 마지막 용량 30일 후에 안전성 평가를 가져야 한다.
e. MDS의 초기 조직학적으로 확인된 진단 및 현재 진단을 포함한, 완전 의료 및 질환 병력을 수집하고 기록한다.
f. ESA, HMA, EMA (적혈구 성숙 작용제), ImiD 및/또는 임상시험용 약물을 포함한, MDS에 대한 모든 선행 치료를 제공한다.
g. 구조 (I)의 화합물의 제1 용량 직전 최소 12주 동안 완전 수혈 이력을 수집하고 기록한다. 이러한 수혈 데이터는 수혈 전에 측정된 헤모글로빈 (수혈전 Hgb)을 포함하여야 한다.
h. 포함시킬 활력 징후: 온도, 심박수, 수축기 및 확장기 혈압, 호흡. AE- 또는 증상-지시된 경우에 약식 신체 검사가 수행될 수 있다. 체중을 포함하여, 제4주기부터 계속 제1일에 수행한다.
i. 심장초음파 또는 MUGA 스캔 - 투여전, 제2주기 제1일, 제6주기 제1일, 이어서 제3주기마다 제1일 (제9주기, 제12주기 등) 및 EOT에서; 이는 또한 임상적으로 필요에 따라 반복될 수 있다.
j. 심장 마커 - 즉 B형 나트륨이뇨 펩티드 [BNP], N-말단 프로 B형 나트륨이뇨 펩티드 [NT proBNP]) - 투여전, 제1주기 - 매주, 제2주기 및 제3주기 - 제1일 및 제15일 (격주), 제4+주기 제1일 (4주마다), EOT 및 구조 (I)의 화합물의 마지막 용량 30일 후.
k. 철 침착을 평가하기 위한 심장 및 간의 MRI가 연구전, 제4주기 제1일 (제12주), 제7주기 제1일 (제24주) 및 EOT에서 수행된다.
l. 주기 제1일부터 제3주기 제1일까지 매주 혈액학 평가 (예를 들어, 적혈구 [RBC] 수, 전혈구 수 [CBC], 감별 백혈구 [WBC], 헤모글로빈, 적혈구용적률, 유핵 적혈구 [nRBC], 절대 망상적혈구 수, 혈소판 수, 평균 적혈구 부피 [MCV], 평균 적혈구 헤모글로빈 [MCH], 평균 적혈구 헤모글로빈 농도 [MCHC] 및 적혈구 분포 폭 [RDW]). 이어서 제3주기에서 시작하여, 주기마다 제1일 및 제15일, EOT 및 치료후 방문시.
m. 포함시킬 전체 혈청 화학 패널: 혈액 우레아 질소, 인, 마그네슘, 락테이트 데히드로게나제, 크레아티닌, 요산, 총 단백질, 알부민, 칼슘, 글루코스, 총 빌리루빈, 직접 빌리루빈, 알칼리성 포스파타제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 및 전해질 (나트륨, 칼륨, 클로라이드, CO2). 제1주기 - 매주, 제2주기 격주, 제3주기에 시작하여, 주기마다 제1일, EOT 및 치료후 방문시.
n. 응고 패널 [PT & aPTT] 및 제3주기부터 계속 주기마다 제1일 및 EOT까지 피브리노겐.
o. 임신 검사는 단지 가임 여성에 대해서만 임상시험 표준 관리에 따라 스크리닝 방문시에 수행되고 후속 주기 및 중단시에 반복될 것이다. 필요한 경우에 임신 검사를 반복하고 스크리닝 임신 검사를 제1 용량 > 72시간 전에 수행한다.
p. 헵시딘을 포함한 철 패널 (혈청 철, 페리틴, 트랜스페린, 가용성 트랜스페린 [STR] 및 TIBC) - 투여전, 제1주기 - 매주, 제2주기 및 제3주기 - 격주 (D1 및 D15), 제4+주기 D1 - 4주마다 제7주기 D1 (제24주)까지. 주: 페리틴은 안전성 파라미터로서 사용될 것이다.
q. 상관관계 바이오마커 - 혈청/혈장 및 골수 흡인물 (MDS 평가를 위해 수행되는 경우) - 투여전, 제2주기 제1일 및 제3주기, 제4주기 제1일 전, 제6주기의 종료, 제7주기 제1일 전, 그 후 3주기마다 (제9주기의 종료, 제12주기의 종료 등) 및 EOT에서.
r. 약역학적 평가 및 시점:
● 혈청 및/또는 혈장 중의 CRP, EPO, IL-6, TGF-베타1을 포함한 시토카인 패널 - 투여전, 제4주기 제1일 (제12주), 제7주기 제1일 (제24주), 그 후 3주기마다 제1일 (제10주기 등) 및 EOT.
● PBMC 및 골수 흡인물 중의 SMAD-1, 2, 3, 5 및 8의 인산화를 포함한, 구조 (I)의 화합물에 의해 억제된 신호 전달 경로:
i. PBMC - 투여전, 제1주기 - 매주, 제2주기 및 제3주기 - 격주, 제4주기 - 제24주까지 4주마다.
ii. 골수 흡인물 (MDS 평가를 위해 수행되는 경우) - 스크리닝, 제3주기의 종료, 제6주기의 종료 및 그 후 3주기마다 (제9주기의 종료, 제12주기의 종료 등) 및 EOT에서.
s. 골수 흡인물 및/또는 말초 혈액 샘플 중 MDS와 연관되고/거나 구조 (I)의 화합물에 의해 억제된 신호 전달 경로와 연관된 유전자 돌연변이 - 스크리닝 및 EOT에서.
t. 질환 상태, 표준 세포유전, 잠재적 바이오마커의 평가를 위해 골수 생검 및/또는 흡인을 수행하고 말초 혈액을 수집한다. 골수 생검 및/또는 흡인이 비생산적이거나 진단적이지 않은 경우에, 절차는 7일 내에 반복되어야 한다. 6 내지 8개의 골수 슬라이드를 제조하고 (신선한 골수 샘플에 추가로), TBD로 보낼 것이다. 기준선 ≤ 12주 전에 수행된 골수 생검/흡인은 결과 및 최소 슬라이드가 이용가능한 경우에 반복될 필요가 없을 것이다. 마지막 골수 반응 평가 이후 >12주인 경우에, 반응 (부록 3) 및 잠재적 바이오마커의 평가를 위해 골수 생검 및 흡인을 수행하고 말초 혈액 샘플을 수집한다.
u. 반응 평가는 혈액학 및 골수 생검/흡인을 포함하고, 제3주기의 종료, 제6주기의 종료 및 그 후 3주기마다 (제9주기의 종료, 제12주기의 종료 등) 및 EOT에서 반복되어야 한다. 의학적으로 적절한 경우에, 반응 평가는 MDS 진행 시에 및/또는 임상적으로 지시된 바와 같이 반복되어야 한다.
v. 골 효과 바이오마커 - 혈청 중 골 특이적 알칼리성 포스파타제 (BSALP), C-말단 및 N-말단 제1형 콜라겐 텔로펩티드 (CTX/NTX)는 투여전, C1D15, 제2주기 및 제3주기 격주 및 그 후 주기마다 제1일 및 EOT에서 수행된다.
w. 독성은 NCI CTCAE v5.0에 따라 평가될 것이다 (부록 3 참조). NCI CTCAE 등급이 이용가능하지 않은 경우에, 임상연구자는 하기 독성 등급을 사용할 것이다: 경도, 중등도, 중증, 생명-위협 또는 치명적.
x. 진행중인 AE는 사건이 해소되거나, 영구적인 것으로 간주되거나 또는 더 이상 임상적으로 유의하지 않을 때까지 또는 환자가 대안적 치료 요법을 시작할 때까지 임상적으로 추적되어야 한다.
y. 상용 12-리드 ECG - 각각의 주기의 제1일에 수행된다. 주: ECG는 임의의 혈액 샘플링 전에 수행되어야 한다.
실시예 7:
염 평가 및 다형체 스크린
염 스크리닝은 염기성 화합물인 구조 (I)의 화합물을 평가하여, 염 형태가 유리 염기 형태에 비해 이익을 제공하는지 여부를 평가하였다. 확인된 임의의 적합한 염 후보에 대해, 예비 다형체 스크리닝을 수행하여 그의 다형성 위험을 평가할 것이다.
요약
염 스크리닝을 33가지 조건 하에 10종의 산 (2가지 몰비의 HCl) 및 3종의 용매계를 사용하여 수행하였다. 모든 스크리닝 실험으로부터, 총 12개의 결정질 히트를 단리하고, X선 분말 회절 (XRPD), 열중량측정 분석 (TGA) 및 시차 주사 열량측정 (DSC)에 의해 특징화하였다. 염 히트의 화학량론적 비를 양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 또는 이온 크로마토그래피 (IC)와 조합된 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 결정하였다. 히트의 물리적 특성에 기초하여, 무수 HCl 염 형태 A를 평가용 염 리드로서 선택하였다.
HCl 염 형태 A의 염 리드를 300 mg 규모로 제조하고, 흡습성, pH 2, 5 및 7 완충제 중에서의 동역학적 용해도 및 40℃/75%RH 하에 1주 동안 고체-상태 안정성에 대해 평가하였다. 평가 결과에 의해 제시된 바와 같이 (참조로서 유리 염기 형태 A를 사용함):
a) 유리 염기 형태 A 및 HCl 염 형태 A는 DVS 시험 후에 형태 변화 없이 약간 흡습성이었고;
b) 유리 염기 형태 A와 비교하여, HCl 염 형태 A는 pH 2, 5 및 7 완충제 중에서 증가된 용해도를 나타냈고, 불균등화가 pH 7 완충제 중에서 관찰되었고;
c) 유리 염기 형태 A 및 HCl 염 형태 A는 40℃/75%RH에서 1주 동안 우수한 물리화학적 특성을 나타냈다. 특징화 및 평가 결과가 표 4에 요약되어 있다.
수집된 결과에 기초하여, HCl 염 형태 A가 바람직한 후보 형태이다. 따라서, 다형성 평가 연구를 HCl 염 (모노)에 대해 수행하였다. HCl 염 형태 A로 시작하여, 예비 다형체 스크리닝을 슬러리 전환, 증발, 저속 냉각 및 역용매 첨가의 상이한 방법들을 사용하여 32가지 조건 하에 수행하였다. 조사 결과에 기초하여, HCl 염 형태 A는 각각 무수물 및 수화물인 것으로 추측된다. 염 및 다형체 스크리닝 둘 다로부터 수득된 HCl 염 형태의 상세한 특징화 데이터 및 XRPD 오버레이가 표 5A, 도 8 및 도 9에 요약되어 있다. 도 8은 HCl 염 형태 A의 XRPD 패턴을 도시한다. 도 9는 HCl 염 결정 형태 A, C, D 및 E의 오버레이를 도시한다. 각각의 형태는 또한 "유형"으로 지칭될 수 있고, 용어는 상호교환가능하게 사용된다.
표 4
염 리드 및 유리 염기의 특징화 및 평가 요약
Figure pct00022
--: 이용가능하지 않음.
*: 남아있는 매우 소량의 유리 염기 형태 A에 의해 유발될 수 있음.
**: 25℃/80%RH에서의 물 흡수 기준: 매우 흡습성 -> 15%, 흡습성 - 2~15%, 약간 흡습성 - 0.2~2%, 비-흡습성 - < 0.2%.
표 5A
HCl 염 형태의 특징화
Figure pct00023
언급된 바와 같이, 도 8은 HCl 염 형태 A의 XRPD 패턴을 도시한다. 형태 A에 대한 XRPD의 표로 만든 버전은 하기 표 5B에서와 같으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이 오차 범위는 +/- 약 0.2°2θ이다:
표 5B
구조 (I) 화합물의 HCl 염 형태 A
Figure pct00024
Figure pct00025
구조 (I)의 화합물의 예비 염 스크리닝 및 HCl 염 (모노)의 다형체 스크리닝의 결과로서, 모노-HCl 염 형태 A가 추가의 개발을 위한 바람직한 후보이다.
세부사항: 염 스크리닝 및 리드 재제조
7.5 및 5.1의 추정 pKa 값 및 실온 (RT, 25 ± 3℃)에서의 유리 염기 (812608-05-A)의 대략적 용해도에 따라, 10종의 염 형성제 및 3종의 용매계를 스크리닝에 사용하였다. 유리 염기 (~15 mg)를 유리 바이알에서 선택된 용매로 분산시키고, 상응하는 염 형성제를 1:1의 몰 전하 비로 첨가하였다 (HCl/유리 염기의 경우, 1:1 및 2:1 둘 다의 2가지 비를 사용함). 유리 염기와 산의 혼합물을 실온에서 3.5일 동안 교반하였다. 보다 많은 고체 히트를 수득하기 위해, 수득된 투명한 용액 (812608-08-B0/B5/B10)을 5℃로 옮기고, 추가로 2.5일 동안 교반하였다. 최종적으로, 812608-08-B0/B10의 투명한 용액에, n-헵탄 0.5 mL를 첨가하고, 5℃에서 추가로 2일 동안 교반하였다.
모든 생성된 고체를 단리하고, 50℃에서 2.5시간 동안 건조시킨 후 XRPD에 의해 분석하였다. 표 6에 요약된 바와 같이, 총 12개의 결정질 히트를 수득하고, XRPD, TGA 및 DSC와 함께 1H NMR 또는 HPLC/IC에 의해 결정된 화학량론으로 특징화하였다. 특징화 데이터를 표 7에 요약하였다.
표 6
염 스크리닝 결과의 요약
Figure pct00026
표 7
결정질 히트의 특징화 요약
Figure pct00027
염 리드의 재제조 및 특징화
특징화 결과에 기초하여, 2종의 염 리드 (HCl 염 형태 A 및 푸마레이트 형태 A)를 염 리드로서 동의하고, 수백 밀리그램으로 재제조하였다. 선택 기준은 1) 겉보기 무정형 할로가 없는 예리한 XRPD 피크, 2) TGA에서 무시할만한 중량 손실, 3) DSC에서 예리한 용융 피크를 갖는 순수 열 사건을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 상세한 제조 절차를 표 8에 기재하고, 특징화 데이터를 상기 표 4에 요약하였다.
표 8
염 리드의 제조 절차
Figure pct00028
HCl 염 형태 A
HCl 염 형태 A를 도 10에서 XRPD 결과에 의해 입증된 바와 같이 성공적으로 재제조하였다. 도 11에서의 TGA 및 DSC 데이터에 따르면, 샘플은 150℃까지 1.7%의 중량 손실 및 196.2, 214.8 및 274.0℃ (개시 온도)에서의 3개의 흡열을 나타냈다. 196.2℃에서의 작은 흡열은 남아있는 매우 소량의 유리 염기 형태 A의 용융에 의해 유발된 것일 수 있다. 도 12에 제시된 바와 같이, HCl 염 형태 A 샘플을 218℃로 가열한 후, 약 202.0℃의 발열이 냉각 동안 관찰되었고, 가열 후 수득된 샘플의 DSC는 여전히 213.8 및 273.9℃ (개시 온도)에서 흡열을 나타냈다. 샘플을 218℃로 가열하고, 실온으로 다시 냉각시키고, 주위 조건에 노출시킨 후 어떠한 형태 변화도 관찰되지 않았다는 사실과 합하여, 213.8℃에서의 신호는 형태 전이에 의해 유발되는 것으로 추측되었다. 화학량론적 비는 HPLC/IC에 의해 0.97 (산/염기)로 결정되었다. 150℃ 전에 제한된 점진적 TGA 중량 손실이 관찰되었고, 190℃ 전에 DSC에서 어떠한 유의한 열 사건도 관찰되지 않았으므로, 샘플은 무수 HCl 염인 것으로 추측된다.
실시예 8:
경구 고체 제제
구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염을 3가지 경구 용량 함량 (5, 25 및 125 mg 용량 [유리 염기 기준])으로 제제화하였다. 증가하는 양의 활성 제약 성분을 3종의 유사한 블렌드로 제제화하였다 (표 19 참조). 생성물을 블렌드 중 통상의 부형제를 사용하여 즉시 방출용으로 제제화하였다. 약물을 #3, 경질 젤라틴 캡슐에 넣었다.
표 9:
블렌드 중 부형제, 5, 25 및 125 mg 함량 캡슐
Figure pct00029

Claims (107)

  1. 골수이형성 증후군 (MDS)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 MDS를 치료하는 방법.
    Figure pct00030
  2. 빈혈의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 빈혈을 치료하는 방법.
    Figure pct00031
  3. 빈혈의 치료를 필요로 하며 매우 낮은, 낮은 또는 중간 골수이형성 증후군 (MDS)을 갖는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 빈혈을 치료하는 방법.
    Figure pct00032
  4. 만성 질환에 의한 빈혈 (ACD)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 ACD를 치료하는 방법.
    Figure pct00033
  5. 수혈 빈도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 수혈 빈도를 감소시키는 방법.
    Figure pct00034
  6. 수혈 의존성의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 수혈 의존성을 감소시키는 방법.
    Figure pct00035
  7. 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 빈혈, 골수이형성 증후군 (MDS) 및 만성 질환에 의한 빈혈 (ACD)로부터 선택된 ALK5-매개 장애를 치료하는 방법.
    Figure pct00036
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 1종 이상의 혈액학적 파라미터를 개선시키는 것을 포함하며, 상기 개선은 근모세포를 감소시키는 것, 헤모글로빈을 증가시키는 것, 혈소판을 증가시키는 것, 호중구를 증가시키는 것, 헵시딘을 감소시키는 것, 수혈된 적혈구의 유닛을 감소시키는 것, 수혈의 빈도를 감소시키는 것 및 수혈 의존성을 감소시키는 것으로부터 선택된 것인 방법.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 골수이형성 증후군 (MDS)을 갖는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 골수이형성 증후군 (MDS)과 연관된 빈혈을 갖는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 골수이형성 증후군 (MDS)과 연관된 수혈 의존성 빈혈을 갖는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 단일 계열 이형성증 불응성 빈혈을 동반한 골수이형성 증후군 (MDS)을 갖는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 환상 철적모구를 동반한 골수이형성 증후군 (MDS)을 갖고, 루스파터셉트에 대해 불내성, 저항성 또는 불응성인 방법.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 헤모글로빈을 증가시키는 것이 헤모글로빈을 i) 10 g/dL 이상으로; 또는 ii) 구조 (I)의 화합물의 투여 전에 측정된 양과 비교하여 1.5 g/dL 이상만큼 증가시키는 것으로 정의되는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 헤모글로빈의 증가가 적혈구 수혈의 부재 하에 8주 또는 12주 동안 유지되는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 수혈 의존성이고, 수혈된 적혈구의 유닛이 구조 (I)의 화합물의 투여 전에 동일한 기간 동안 수혈된 적혈구의 유닛과 비교하여 4 유닛 이상만큼 감소되는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 기간이 8주 또는 12주인 방법.
  18. 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 혈소판을 증가시키는 것이 혈소판 수를 i) 30 x109개/L 이상만큼; 또는 ii) 75 x109개/L 이상으로 증가시키는 것으로 정의되는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 혈소판의 증가가 적혈구 수혈의 부재 하에 8주 또는 12주 동안 유지되는 것인 방법.
  20. 제8항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 호중구를 증가시키는 것이 호중구 수를 i) 0.5 x109개/L 이상만큼 또는 ii) 1.0 x109개/L 이상으로 증가시키는 것으로 정의되는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 호중구 수의 증가가 적혈구 수혈의 부재 하에 8주 또는 12주 동안 유지되는 것인 방법.
  22. 제8항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 근모세포를 감소시키는 것이 근모세포를 i) 골수 세포의 5% 이하로; 또는 ii) 구조 (I)의 화합물의 투여 전에 측정된 기준선 양과 비교하여 50% 이상만큼 감소시키는 것으로 정의되는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 근모세포의 감소가 8주 또는 12주 동안 유지되는 것인 방법.
  24. 제8항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 헵시딘을 감소시키는 것이 헵시딘을 구조 (I)의 화합물의 투여 전에 측정된 기준선 양과 비교하여 25% 이상만큼 감소시키는 것으로 정의되는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 철 과부하를 예방하는 것을 포함하는 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)의 화합물이 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 제약 조성물로 제제화되는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염이 제약상 허용되는 산 부가염인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 제약상 허용되는 산 부가염이 염산 염인 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 1종 이상의 치료 활성제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 1종 이상의 치료 활성제가 1종 이상의 항암제, 항알레르기제, 항구토제, 통증 완화제, 면역조정제, 세포보호제 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 1종 이상의 치료 활성제가 탈리도미드, 레날리도미드, 아자시티딘 및 데시타빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  32. 제29항 또는 제30항에 있어서, 1종 이상의 치료 활성제가 시클린 의존성 키나제 (CDK) 억제제를 포함하는 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, CDK 억제제가 CDK9 억제제인 방법.
  34. 제33항에 있어서, CDK9 억제제가 알보시딥 또는 그의 전구약물, 디나시클립 또는 그의 조합인 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, CDK9 억제제가 알보시딥 또는 그의 전구약물인 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 알보시딥의 전구약물이 포스페이트 전구약물인 방법.
  37. 제1항, 제3항 및 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, MDS가 원발성 MDS인 방법.
  38. 제1항, 제3항 및 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, MDS가 속발성 MDS인 방법.
  39. 제1항, 제3항 및 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, MDS가 높은-위험 MDS인 방법.
  40. 제1항, 제3항 및 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, MDS가 매우 낮은-위험 MDS, 낮은-위험 MDS 또는 중간-위험 MDS인 방법.
  41. 제40항에 있어서, MDS가 매우 낮은-위험 MDS인 방법.
  42. 제40항에 있어서, MDS가 낮은-위험 MDS인 방법.
  43. 제40항에 있어서, MDS가 중간-위험 MDS인 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)의 화합물이 유지 투여 요법으로서 투여되는 것인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 구조 (I)의 화합물이 최대 허용 용량 또는 최대 투여 용량 미만인 투여량을 포함하는 1일 유지 투여 요법으로서 투여되는 것인 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 투여량이 10 내지 350 mg인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 투여량이 20 mg, 40 mg, 60 mg, 90 mg, 120 mg, 160 mg, 210 mg 또는 270 mg인 방법.
  48. 제46항에 있어서, 투여량이 90-120 mg의 범위인 방법.
  49. 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 대상체에게 부하 용량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 단계; 및
    Figure pct00037

    b) 헤모글로빈 수준이 미리 결정된 부하 용량 한계치 초과인지, 한계치인지 또는 한계치 미만인지를 결정하거나 또는 헤모글로빈 수준의 변화가 미리 결정된 양 초과인지, 미리 결정된 양인지 또는 미리 결정된 양 미만인지를 결정하는 단계
    를 추가로 포함하며, 여기서
    i) 헤모글로빈 수준이 미리 결정된 부하 용량 한계치 미만이거나 또는 헤모글로빈 수준의 변화가 미리 결정된 양 미만인 경우에는, 후속 부하 용량을 투여하고, 단계 a-b를 반복하거나; 또는
    ii) 헤모글로빈 수준이 미리 결정된 부하 용량 한계치 이상이거나 또는 헤모글로빈 수준의 변화가 미리 결정된 양 이상인 경우에는, 유지 투여 요법에 따라 구조 (I)의 화합물을 투여하는 것인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 단계 b)가 헤모글로빈 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 부하 용량이 20 mg 내지 350 mg인 방법.
  52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 헤모글로빈의 미리 결정된 부하 용량 한계치가 0.5 g/dL 이상인 방법.
  53. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 헤모글로빈의 변화의 미리 결정된 양이 0.1 g/dL, 0.2 g/dL, 0.3 g/dL, 0.4 g/dL, 0.5 g/dL 또는 그 초과인 방법.
  54. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 후속 부하 용량이 단계 a에서 투여된 부하 용량과 비교하여 20%, 30%, 50%, 75% 또는 100%만큼 증가되는 것인 방법.
  55. 제49항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 후속 부하 용량이 10 mg만큼 증가되는 것인 방법.
  56. 제44항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    c) 유지 용량을 투여하는 단계; 및
    d) 헤모글로빈 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 초과인지, 한계치인지 또는 한계치 미만인지를 결정하거나 또는 헤모글로빈 수준의 변화가 미리 결정된 양 초과인지, 미리 결정된 양인지 또는 미리 결정된 양 미만인지를 결정하는 단계
    를 추가로 포함하며, 여기서
    i) 헤모글로빈 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 미만이거나 또는 헤모글로빈 수준의 변화가 미리 결정된 양 미만인 경우에는, 후속 유지 용량을 투여하고, 단계 c-d를 반복하거나; 또는
    ii) 헤모글로빈 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 이상이거나 또는 헤모글로빈 수준의 변화가 미리 결정된 양 이상인 경우에는, 감소된 유지 용량을 투여하되 여기서의 투여량은 미리 결정된 양만큼 감소된 것이고, 임의로 단계 c-d를 반복하는 것인 방법.
  57. 제56항에 있어서, 단계 d)가 대상체로부터 수득된 혈청으로부터 헤모글로빈 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  58. 제56항에 있어서, 헤모글로빈의 미리 결정된 유지 용량 한계치가 10 g/dL 이상이며, 여기서 증가는 적혈구 수혈 없이 12주에 걸쳐 유지되는 것인 방법.
  59. 제56항에 있어서, 헤모글로빈의 변화의 미리 결정된 양이 1.5 g/dL 이상이며, 여기서 변화는 기준선 측정치로부터 결정되는 것인 방법.
  60. 제56항 또는 제57항에 있어서, 감소된 유지 용량이 단계 d에서 투여된 유지 용량과 비교하여 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 75% 또는 100%만큼 감소되는 것인 방법.
  61. 제44항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    c) 유지 용량을 투여하는 단계; 및
    d) 바이오마커 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 초과인지, 한계치인지 또는 한계치 미만인지를 결정하거나 또는 바이오마커 수준의 변화가 미리 결정된 양 초과인지, 미리 결정된 양인지 또는 미리 결정된 양 미만인지를 결정하는 단계
    를 추가로 포함하며, 여기서
    i) 바이오마커 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 미만이거나 또는 바이오마커 수준의 변화가 미리 결정된 양 미만인 경우에는, 후속 유지 용량을 투여하고, 단계 c-d를 반복하거나; 또는
    ii) 바이오마커 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 이상이거나 또는 바이오마커 수준의 변화가 미리 결정된 양 이상인 경우에는, 감소된 유지 용량을 투여하되 여기서의 투여량은 미리 결정된 양만큼 감소된 것이고, 임의로 단계 c-d를 반복하는 것인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 단계 d)가 바이오마커 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, 바이오마커가 혈청 및 골수 흡인물 중의 헵시딘; 혈청 중의 철, 페리틴, 트랜스페린, 가용성 트랜스페린 수용체 [STR] 및 총 철 결합 능력 [TIBC]으로부터 선택된 철 대사 마커; 혈청 또는 혈장 중의 CRP, EPO, IL-6 및 TGF-베타 1로부터 선택된 시토카인; 및 PBMC 중의 SMAD-1, 2, 3, 5 및 8의 인산화로부터 선택된 골수 흡인물 중의 신호 전달 경로의 억제 지표로부터 선택된 것인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 바이오마커가 혈청 또는 혈장 중의 CRP, EPO, IL-6 및 TGF-베타 1로부터 선택된 시토카인; 및 PBMC 중의 SMAD-1, 2, 3, 5 및 8의 인산화로부터 선택된 골수 흡인물 중의 신호 전달 경로의 억제 지표로부터 선택된 것인 방법.
  65. 제44항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    c) 유지 용량을 투여하는 단계; 및
    d) 바이오마커 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 초과인지, 한계치인지 또는 한계치 미만인지를 결정하거나 또는 바이오마커 수준의 변화가 미리 결정된 양 초과인지, 미리 결정된 양인지 또는 미리 결정된 양 미만인지를 결정하는 단계
    를 추가로 포함하며, 여기서
    i) 바이오마커 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 초과이거나 또는 바이오마커 수준의 변화가 미리 결정된 양 초과인 경우에는, 후속 유지 용량을 투여하고, 단계 c-d를 반복하거나; 또는
    ii) 바이오마커 수준이 미리 결정된 유지 용량 한계치 이하이거나 또는 바이오마커 수준의 변화가 미리 결정된 양 이하인 경우에는, 감소된 유지 용량을 투여하되 여기서의 투여량은 미리 결정된 양만큼 감소된 것이고, 임의로 단계 c-d를 반복하는 것인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 단계 d)가 바이오마커 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  67. 제65항 또는 제66항에 있어서, 바이오마커가 혈청 및 골수 흡인물 중의 헵시딘; 혈청 중의 철, 페리틴, 트랜스페린, 가용성 트랜스페린 수용체 [STR] 및 총 철 결합 능력 [TIBC]으로부터 선택된 철 대사 마커; 혈청 또는 혈장 중의 CRP, EPO, IL-6 및 TGF-베타 1로부터 선택된 시토카인; 및 PBMC 중의 SMAD-1, 2, 3, 5 및 8의 인산화로부터 선택된 골수 흡인물 중의 신호 전달 경로의 억제 지표로부터 선택된 것인 방법.
  68. 제67항에 있어서, 바이오마커가 혈청 또는 혈장 중의 CRP, EPO, IL-6 및 TGF-베타 1로부터 선택된 시토카인; 및 PBMC 중의 SMAD-1, 2, 3, 5 및 8의 인산화로부터 선택된 골수 흡인물 중의 신호 전달 경로의 억제 지표로부터 선택된 것인 방법.
  69. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 방법의 치료 효능을 결정하는 방법이며,
    a) 상기 대상체에서 헤모글로빈의 기준선 양을 결정하는 단계;
    b) 상기 투여 단계 후에 기준선으로부터 헤모글로빈의 변화를 결정하는 단계
    를 포함하고, 여기서 헤모글로빈이 기준선으로부터 1.5 g/dL만큼 증가된 경우에, 치료를 위해 구조 (I)의 화합물을 투여하는 방법이 효과적인 것으로 결정되는 것인 방법.
  70. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 방법의 치료 효능을 결정하는 방법이며,
    a) 상기 대상체에서 헤모글로빈의 기준선 수준을 결정하는 단계;
    b) 상기 투여 단계 후에 헤모글로빈의 후속 수준을 결정하는 단계
    를 포함하고, 여기서 헤모글로빈 수준이 10 g/dL 이상인 경우에, 치료를 위해 구조 (I)의 화합물을 투여하는 방법이 효과적인 것으로 결정되는 것인 방법.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항의 방법의 치료 효능을 결정하는 방법이며,
    a) 상기 대상체에서 바이오마커의 기준선 양을 결정하는 단계;
    b) 상기 투여 단계 후에 기준선으로부터 바이오마커 수준의 변화를 결정하는 단계
    를 포함하고, 여기서 바이오마커가 기준선으로부터 미리 결정된 양만큼 감소 또는 증가된 경우에, 치료를 위해 구조 (I)의 화합물을 투여하는 방법이 효과적인 것으로 결정되는 것인 방법.
  72. 제70항에 있어서, 바이오마커가 혈청 및 골수 흡인물 중의 헵시딘; 혈청 중의 철, 페리틴, 트랜스페린, 가용성 트랜스페린 수용체 [STR] 및 총 철 결합 능력 [TIBC]으로부터 선택된 철 대사 마커; 혈청 또는 혈장 중의 CRP, EPO, IL-6 및 TGF-베타 1로부터 선택된 시토카인; 및 PBMC 중의 SMAD-1, 2, 3, 5 및 8의 인산화로부터 선택된 골수 흡인물 중의 신호 전달 경로의 억제 지표로부터 선택된 것인 방법.
  73. 제72항에 있어서, 바이오마커가 혈청 또는 혈장 중의 CRP, EPO, IL-6 및 TGF-베타 1로부터 선택된 시토카인; 및 PBMC 중의 SMAD-1, 2, 3, 5 및 8의 인산화로부터 선택된 골수 흡인물 중의 신호 전달 경로의 억제 지표로부터 선택된 것인 방법.
  74. 제72항에 있어서, 바이오마커가 혈청 중의 헵시딘인 방법.
  75. 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, ALK5를 억제하는 방법.
    Figure pct00038
  76. 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 ALK5 활성을 억제하는 방법.
    Figure pct00039
  77. ALK5를 발현하는 세포를 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물과 접촉시키는 것을 포함하는, ALK5를 억제하는 방법.
    Figure pct00040
  78. 세포에 구조 (I)의 화합물을 ALK5 억제에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 세포에서 ALK5 활성을 억제하는 방법.
    Figure pct00041
  79. 제75항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 억제가 pSMAD 2/3 인산화에 의해 측정되는 것인 방법.
  80. 제79항에 있어서, 측정된 IC50이 280 nM 이상인 방법.
  81. 제75항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 억제가 나노BRET 검정에 의해 측정되는 것인 방법.
  82. 제81항에 있어서, 측정된 IC50이 2.2 μM 이상인 방법.
  83. 제75항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 억제가 SMAD 리포터 (RDSR) 검정에 의해 측정되는 것인 방법.
  84. 제83항에 있어서, 측정된 IC50이 250 nM 이상인 방법.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)의 화합물이 결정질 염인 방법.
  86. 제85항에 있어서, 결정질 염이 산 부가염인 방법.
  87. 제86항에 있어서, 산 부가염이 염산 염인 방법.
  88. 제87항에 있어서, 염산 염이 1가인 방법.
  89. 제85항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 염 형태가 무수인 방법.
  90. 제85항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 염 형태가 형태 A를 포함하는 것인 방법.
  91. 제85항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 염 형태가 본질적으로 형태 A로 이루어진 것인 방법.
  92. 제85항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 염 형태가 본질적으로 불순물을 함유하지 않는 것인 방법.
  93. 제85항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 염 형태가 실질적으로 순수한 형태인 방법.
  94. 제85항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 염 형태가 13.53, 16.14, 17.67, 18.38, 24.96 및 28.18로부터 선택된 1개 이상의 2θ 값을 포함하는 X선 회절 패턴 (XRPD)을 특징으로 하는 형태 A를 포함하는 것인 방법.
  95. 제94항에 있어서, 형태가 열거된 2θ 값 중 2개 이상을 특징으로 하는 것인 방법.
  96. 제94항에 있어서, 형태가 열거된 2θ 값 중 3개 이상을 특징으로 하는 것인 방법.
  97. 제94항에 있어서, 형태가 열거된 2θ 값 중 4개 이상을 특징으로 하는 것인 방법.
  98. 제94항에 있어서, 형태가 열거된 2θ 값 중 5개 이상을 특징으로 하는 것인 방법.
  99. 제94항에 있어서, 형태가 열거된 2θ 값 중 6개 모두를 특징으로 하는 것인 방법.
  100. 제94항에 있어서, X선 분말 회절계가 Cu kα, Kα1 (Å): 1.540598, Kα2 (Å): 1.544426의 X선 파장, 0.50의 Kα2/Kα1 강도 비, 및 45 kV, 40 mA의 X선 튜브 세팅으로 반사 모드에서 사용되는 것인 방법.
  101. 제94항 또는 제100항에 있어서, 2θ 값이 +/- 0.2 2θ 내인 방법.
  102. 제85항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 형태가 도 8과 실질적으로 동일한 X선 회절 패턴 (XRPD)을 특징으로 하는 것인 방법.
  103. 제85항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 염 형태가 196.2℃, 214.8℃ 및 274.0℃ 중 하나 이상에서의 흡열을 특징으로 하는 형태 A를 포함하는 것인 방법.
  104. 제85항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 염이 198.9℃, 218.0℃ 및 275.9℃ 중 하나 이상에서의 피크 흡열을 추가의 특징으로 하는 것인 방법.
  105. 제85항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 염이 274.0℃의 개시 온도를 추가의 특징으로 하는 것인 방법.
  106. 제85항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 150℃까지 1.7%의 중량 손실을 추가의 특징으로 하는 방법.
  107. 제85항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 염산 염이 도 11과 실질적으로 동일한 TGA-DSC 온도기록도를 특징으로 하는 것인 방법.
KR1020217025152A 2019-01-10 2020-01-10 골수이형성 증후군을 치료하기 위한 alk5 억제제 KR20210113314A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962790961P 2019-01-10 2019-01-10
US62/790,961 2019-01-10
PCT/US2020/013214 WO2020146819A1 (en) 2019-01-10 2020-01-10 Alk5 inhibitors for treating myelodysplastic syndrome

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210113314A true KR20210113314A (ko) 2021-09-15

Family

ID=71520899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217025152A KR20210113314A (ko) 2019-01-10 2020-01-10 골수이형성 증후군을 치료하기 위한 alk5 억제제

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20200323851A1 (ko)
EP (1) EP3908575A4 (ko)
JP (1) JP2022517951A (ko)
KR (1) KR20210113314A (ko)
CN (1) CN113272281A (ko)
AU (1) AU2020207391A1 (ko)
CA (1) CA3124714A1 (ko)
MX (1) MX2021008009A (ko)
WO (1) WO2020146819A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020023910A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009075841A2 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of antecedent hematologic disorders
BR112013013684A2 (pt) * 2010-12-03 2016-09-06 Ym Biosciences Australia Pty tratamento das condiçóes mediadas por jak-2
ES2671581T3 (es) * 2011-07-13 2018-06-07 Tiumbio Co., Ltd. Imidazoles sustituidos con 2-piridilo como inhibidores de ALK5 y/o ALK4
CN108997225A (zh) * 2013-03-14 2018-12-14 特雷罗药物股份有限公司 Jak2和alk2抑制剂及其使用方法
JO3336B1 (ar) * 2014-10-07 2019-03-13 Lilly Co Eli مركبات أمينو بيريديلوكسي بيرازول
WO2020023910A1 (en) * 2018-07-26 2020-01-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020146819A1 (en) 2020-07-16
EP3908575A4 (en) 2022-09-14
CA3124714A1 (en) 2020-07-16
US20200323851A1 (en) 2020-10-15
JP2022517951A (ja) 2022-03-11
MX2021008009A (es) 2021-08-05
US20240075033A1 (en) 2024-03-07
AU2020207391A1 (en) 2021-06-24
CN113272281A (zh) 2021-08-17
EP3908575A1 (en) 2021-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10786492B2 (en) Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
US20210346527A1 (en) Combination Therapy
US11471456B2 (en) Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
US20160129030A1 (en) Treatment of mtor hyperactive related diseases and disorders
US20240075033A1 (en) Alk5 inhibitors for treating myelodysplastic syndrome
US20150328193A1 (en) Treatment of mtor hyperactive related diseases and disorders
TW202233625A (zh) Ｆｇｆｒ抑制劑及其製造及使用方法
BR112021002632A2 (pt) compostos e composições de ureia como inibidores de smarca2/brm atpase
US11712433B2 (en) Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
EP4041725B1 (en) Quinoline compounds and compositions for inhibiting ezh2 as a treatment for cancer diseases
TW200835507A (en) Compositions including triciribine and epidermal growth factor receptor inhibitor compounds or salts thereof and methods of use thereof
KR20040078123A (ko) 에포틸론 및 대사길항물질을 포함하는 조합물
WO2022015670A1 (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
US11958846B2 (en) Urea compounds and compositions as SMARCA2/BRM ATPase inhibitors
US20240091226A1 (en) Forms and Formulations Of A Tyrosine Kinase Non-Receptor 1 (TNK1) Inhibitor
CA3166545A1 (en) Methods of using momelotinib to treat joint inflammation
WO2023010102A1 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazinyl compounds and uses thereof
JP2023502264A (ja) 固体用量医薬組成物
WO2019183385A1 (en) Mapk/erk inhibition for ovarian and other cancers
TW200831525A (en) Compositions including triciribine and one or more platinum compounds and methods of use thereof