JP2022517951A - 骨髄異形成症候群を処置するためのａｌｋ５阻害剤 - Google Patents

骨髄異形成症候群を処置するためのａｌｋ５阻害剤 Download PDF

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Abstract

本明細書には、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、貧血症、および慢性疾患貧血症を含むＡＬＫ５媒介型疾患を処置するための方法が記述される。ＡＬＫ５を阻害する方法も提供される。これらの方法の有効性を決定するための方法も提供される。本開示はまた、ＭＤＳ、貧血、ＡＣＤ、またはＡＬＫ５－媒介型疾患を処置するのに使用される、有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグおよび１種またはそれより多種の治療活性剤を含む、医薬組成物を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１月１０日に出願された米国仮出願第６２／７９０，９６１号の、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下での利益を主張し、この米国仮出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本開示は、骨髄異形成症候群および慢性疾患貧血を処置するための、化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそれらの使用に関する。
背景
慢性骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、骨髄中の異常な血液形成細胞によって引き起こされた、一群の血液学的状態である。これらの異常な血液形成細胞は、早期に死滅するまたは破壊される、欠陥のある血液細胞を形成し、それが血液細胞の不足をもたらす。最も一般的には、ＭＤＳは赤血球の不足をもたらすが、その他のタイプの血液細胞が影響を受ける可能性がある。
いくつかのタイプのＭＤＳがある。例えば、ＭＤＳは、外的要因（例えば、放射線および化学療法）によって誘発される可能性があり、これを「続発性ＭＤＳ」と呼ぶ。続発性ＭＤＳは、通常、骨髄中の細胞の多数の染色体異常に関連付けられ、ＡＭＬにより進行し易い。ＭＤＳを誘発させる外的要因が特定されない場合、ＭＤＳは「原発性ＭＤＳ」と呼ばれる。
貧血は、対象における、特に、より低いリスク（ＬＲ）－ＭＤＳ（例えば、超低リスク、低リスク、または中間リスクＭＤＳ）の対象における罹患およびクオリティオブライフが損なわれることの、主な原因であり、これらの対象に関しては、特に赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）が不十分であった後は、非常に限られた治療の選択肢しかない。症例のおよそ３分の１で、ＭＤＳは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に進行する。
慢性疾患貧血（ＡＣＤ）は、慢性感染症、慢性免疫活性化、および悪性腫瘍に見られる貧血の形である。これらの状態は全て、インターロイキン－６の上昇をもたらし、ヘプシジンの産生および肝臓からの放出を刺激し、それが鉄担体タンパク質フェロポーチンを低減させ、したがって循環への鉄のアクセスが低減するようになる。低減した赤血球生成など、その他のメカニズムもある役割を果たし得る。ＡＣＤは、慢性炎症貧血とも呼ばれる。
トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）－βスーパーファミリーは、赤血球生成で中心的な役割を演じかつ生理学的条件下で緊密に規制された骨髄抑制ネガティブフィードバックループの一部である、３０を超える可溶性増殖因子を含む。ＴＧＦ－β受容体活性化およびリン酸化は、活性化および阻害性ＳＭＡＤタンパク質の調節回路を誘発させ、ネガティブフィードバックの損失または恒常的活性化のいずれかによるＴＧＦ－βシグナル伝達経路の増大した活性化は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）における骨髄抑制および効果のない赤血球生成に関連付けられてきた。また、ＳＭＡＤ７の低減は、造血細胞におけるＴＧＦ－βシグナル伝達の活性化によって効果のない造血をもたらす、ＭＤＳにおける新規な分子改変でもある。（Ｚｈｏｕ， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１１ Ｆｅｂ １；７１（３）：９５５－６３）。
これらの対象におけるＡＬＫ５の阻害には、ＡＬＫ５媒介型疾患の処置において現実的な相違をもたらす可能性があり、対象のクオリティオブライフが改善され、対象が治療、放射線、または手術にどのように応答するかに関して良い影響を及ぼし得る。
このように、本開示の目的は、それを必要とする対象における赤血球レベルを増大させるための、代替の組成物および方法を提供することである。
Ｚｈｏｕ， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１１ Ｆｅｂ １；７１（３）：９５５－６３
概要
ＴＧＦβ Ｉ型受容体キナーゼ（ＡＬＫ５）媒介型障害または疾患（例えば、貧血、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および慢性疾患貧血（ＡＣＤ））に関する新しい処置および治療が、依然として求められている。本開示は、構造（Ｉ）のＡＬＫ５阻害剤化合物、その薬学的に許容される塩および結晶質形態、その医薬組成物、およびその治療上の組合せを提供する。本開示はさらに、ＡＬＫ５媒介型障害または疾患（例えば、ＭＤＳ）を処置する方法であって、ＡＬＫ５阻害剤（例えば、構造（Ｉ）の化合物）の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
本開示の一態様は、ＭＤＳを有する対象におけるＭＤＳ、貧血、ＡＣＤ、もしくはＡＬＫ５－媒介型疾患の処置で使用するための、または対象における輸血依存性もしくは頻度を低減させるための、またはＡＬＫ５を阻害するための、構造（Ｉ）：
Figure 2022517951000002
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを提供する。
本開示の別の態様は、ＭＤＳの処置で使用される、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および１種またはそれより多種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
本開示の別の態様では、ＭＤＳ、貧血、ＡＣＤ、またはＡＬＫ５－媒介型疾患を処置するのに使用される、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグおよび１種またはそれより多種の治療活性剤を含む、医薬組成物が提供される。
本開示のさらに別の態様では、ＭＤＳ、貧血、ＡＣＤ、またはＡＬＫ５媒介型疾患を処置するための方法であって、有効量の構造（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。これらの方法の有効性を決定するための方法も提供される。
図中、同一の参照符号は類似の要素を特定する。図中の要素のサイズおよび相対的位置は、必ずしも縮尺に合わせて描かれておらず、これらの要素のいくつかは、図の見易さを改善するよう任意に拡大されかつ位置決めされる。さらに、描かれる要素の特定の形状は、特定の要素の実際の形状に関する任意の情報を伝えることを意図するものではなく、図における認識を容易にするために選択されただけである。
図１は、Ｐａｎｃ－１細胞においてＴＧＦβにより誘発されたＳＭＡＤ２／３リン酸化に対する構造（Ｉ）の化合物の効果を示す。
図２は、ＭＯＬＭ－１３細胞においてＴＧＦβ、ＢＭＰ６、ＢＭＰ９により誘発されたＳＭＡＤ２／３リン酸化に対する構造（Ｉ）の化合物の効果を示す。
図３は、Ｋ５６２細胞において増殖分化因子１１（ＧＤＦ１１）により誘発されたＳＭＡＤ２／３リン酸化に対する構造（Ｉ）の化合物の効果を示す。
図４Ａは、実施例２に記述されるＲＤ細胞系をトランスフェクトするのに使用されるベクターを示す。図４Ｂは、実施例２に記述されるアッセイの結果を示す。
図５は、実施例３に記述されるアッセイの結果を示す。
図６Ａ～６Ｃは、表２－第Ｉ相臨床試験に関する評価スケジュールを提供する。 図６Ａ～６Ｃは、表２－第Ｉ相臨床試験に関する評価スケジュールを提供する。 図６Ａ～６Ｃは、表２－第Ｉ相臨床試験に関する評価スケジュールを提供する。
図７Ａ～７Ｃは、表３－第ＩＩ相臨床試験に関する評価スケジュールを提供する。 図７Ａ～７Ｃは、表３－第ＩＩ相臨床試験に関する評価スケジュールを提供する。 図７Ａ～７Ｃは、表３－第ＩＩ相臨床試験に関する評価スケジュールを提供する。
図８は、構造（Ｉ）の化合物 モノＨＣｌ塩形態Ａ（８１２６０８－０８－Ａ１）のＸＲＰＤパターンである。
図９は、構造（Ｉ）の化合物 ＨＣｌ塩結晶形態の、ＸＲＰＤの重ね合わせである。
図１０は、等価性を実証するための、構造（Ｉ）の化合物 ＨＣｌ塩形態Ａのバッチの、ＸＲＰＤの重ね合わせである。
図１１は、構造（Ｉ）の化合物 ＨＣｌ形態Ａ（８１２６０８－１２－Ａ）の、ＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
図１２は、加熱後の、構造（Ｉ）の化合物 ＨＣｌ形態Ａ（８１２６０８－１２Ａ＿２１８Ｃ）の、ＤＳＣを示す。
詳細な説明
本開示の様々な（列挙された）実施形態について、本明細書に記述する。各実施形態で指定された特徴は、本開示のさらなる実施形態を提供するためにその他の指定された特徴と組み合わせてもよいことが理解されよう。
実施形態１． 骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象における骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を処置するための方法であって、前記方法は、
有効量の構造（Ｉ）の化合物：
Figure 2022517951000003
 またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
実施形態２． 貧血症の処置を必要とする対象における貧血症を処置するための方法であって、前記方法は、
有効量の構造（Ｉ）の化合物：
Figure 2022517951000004
 またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
実施形態３． 貧血症の処置を必要とする対象における貧血症を処置するための方法であって、前記方法は、
有効量の構造（Ｉ）の化合物：
Figure 2022517951000005
 またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含み、前記対象が、超低度、低度、または中等度の骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する、方法。
実施形態４． 慢性疾患貧血症（ＡＣＤ）の処置を必要とする対象における慢性疾患貧血症（ＡＣＤ）を処置するための方法であって、前記方法は、
有効量の構造（Ｉ）の化合物：
Figure 2022517951000006
 またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
実施形態５． 輸血頻度の低減を必要とする対象における輸血頻度を低減させるための方法であって、前記方法は、
有効量の構造（Ｉ）の化合物：
Figure 2022517951000007
 またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
実施形態６． 輸血依存性の低減を必要とする対象における輸血依存性を低減させるための方法であって、前記方法は、
有効量の構造（Ｉ）の化合物：
Figure 2022517951000008
 またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
実施形態７． ＡＬＫ５媒介型障害を処置する方法であって、前記方法が、有効量の構造（Ｉ）の化合物
Figure 2022517951000009
 またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含み、前記ＡＬＫ５媒介型障害が、貧血症、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および慢性疾患貧血症（ＡＣＤ）から選択される、方法。
実施形態８． 前記方法が、対象における１つまたはそれより多くの血液学的パラメーターを改善することを含み、前記改善が、筋芽細胞を減少させること、ヘモグロビンを増加させること、血小板を増加させること、好中球を増加させること、ヘプシジンを減少させること、輸血された赤血球単位を低減させること、輸血頻度を低減させること、および輸血依存性を低減させることから選択される、実施形態１から７のいずれか一項に記載の方法。
実施形態９． 前記対象が骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する、実施形態２または３から８のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１０． 前記対象が、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）に関連した貧血症を有する、実施形態１から９のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１１． 前記対象が、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）に関連した輸血依存性貧血症を有する、実施形態１から１０のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１２． 前記対象が、単一血球系統異形成不応性貧血症を伴う骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する、実施形態１から１１のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１３． 前記対象が、環状鉄芽球を伴う骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有し、ラスパテルセプトに対して不耐性、抵抗性、または不応性である、実施形態１から１２のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１４． ヘモグロビンを増加させることが、構造（Ｉ）の化合物の投与前に測定された量と比較して、ヘモグロビンをｉ）１０ｇ／ｄＬもしくはそれよりも多い量まで；またはｉｉ）１．５ｇ／ｄＬもしくはそれよりも多く増加させることと定義される、実施形態８から１３のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１５． 前記ヘモグロビンの増加が、赤血球輸血がない状態で８週間または１２週間維持される、実施形態１４に記載の方法。
実施形態１６． 前記対象が輸血依存しており、輸血される赤血球単位が、構造（Ｉ）の化合物の投与前の同じ期間に輸血された赤血球単位と比較して、４単位またはそれよりも多く低減される、実施形態１から１５のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１７． 前記期間が８週または１２週である、実施形態１６に記載の方法。
実施形態１８． 血小板を増加させることが、血小板数をｉ）３０×１０９／Ｌもしくはそれよりも多く、またはｉｉ）７５×１０９／Ｌもしくはそれよりも多い量まで増加させることと定義される、実施形態８から１７のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１９． 前記血小板の増加が、赤血球輸血がない状態で８週間または１２週間維持される、実施形態１８に記載の方法。
実施形態２０． 好中球を増加させることが、好中球数をｉ）０．５×１０９／Ｌもしくはそれよりも多く、またはｉｉ）１．０×１０９／Ｌもしくはそれよりも多い量まで増加させることと定義される、実施形態８から１９のいずれか一項に記載の方法。
実施形態２１． 好中球数の増加が、赤血球輸血がない状態で８週間または１２週間維持される、実施形態２０に記載の方法。
実施形態２２． 筋芽細胞を減少させることが、筋芽細胞をｉ）骨髄細胞の５％もしくはそれよりも少なくなるように、またはｉｉ）構造（Ｉ）の化合物の投与前に測定されたベースライン量と比較して５０％もしくはそれよりも多く減少させることと定義される、実施形態８から２１のいずれか一項に記載の方法。
実施形態２３． 前記筋芽細胞の減少が、８週間または１２週間維持される、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２４． ヘプシジンを減少させることが、構造（Ｉ）の化合物の投与前に測定されたベースライン量と比較して、ヘプシジンを２５％またはそれよりも多く減少させることと定義される、実施形態８から２３のいずれか一項に記載の方法。
実施形態２５． 前記方法が、前記対象の鉄の過負荷を防止することを含む、実施形態１から２４のいずれか一項に記載の方法。
実施形態２６． 前記構造（Ｉ）の化合物が、１種またはそれより多種の薬学的に許容される担体と共に医薬組成物に製剤化される、実施形態１から２５のいずれか一項に記載の方法。
実施形態２７． 前記構造（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される酸付加塩である、実施形態１から２６のいずれか一項に記載の方法。
実施形態２８． 前記薬学的に許容される酸付加塩が、塩酸塩である、実施形態２７に記載の方法。
実施形態２９． 有効量の１種またはそれより多種の治療上活性な薬剤を投与することをさらに含む、実施形態１から２８のいずれか一項に記載の方法。
実施形態３０． 前記１種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、１種またはそれより多種の抗がん剤、抗アレルギー剤、抗嘔吐剤、疼痛緩和剤、免疫調節剤、細胞保護剤、またはこれらの組合せを含む、実施形態２９に記載の方法。
実施形態３１． 前記１種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、サリドマイド、レナリドマイド、アザシチジン、およびデシタビンからなる群から選択される、実施形態２９または３０に記載の方法。
実施形態３２． 前記１種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤を含む、実施形態２９または３０に記載の方法。
実施形態３３． 前記ＣＤＫ阻害剤がＣＤＫ９阻害剤である、実施形態３２に記載の方法。
実施形態３４． 前記ＣＤＫ９阻害剤が、アルボシジブ、またはそのプロドラッグ、ジナシクリブ、またはそれらの組合せである、実施形態３３に記載の方法。
実施形態３５． 前記ＣＤＫ９阻害剤が、アルボシジブまたはそのプロドラッグである、実施形態３３または３４に記載の方法。
実施形態３６． アルボシジブの前記プロドラッグがホスフェートプロドラッグである、実施形態３４または３５に記載の方法。
実施形態３７． 前記ＭＤＳが原発性ＭＤＳである、実施形態１、３、または７から３６のいずれか一項に記載の方法。
実施形態３８． 前記ＭＤＳが続発性ＭＤＳである、実施形態１、３、または７から３６のいずれか一項に記載の方法。
実施形態３９． 前記ＭＤＳが高リスクＭＤＳである、実施形態１、３、または７から３６のいずれか一項に記載の方法。
実施形態４０． 前記ＭＤＳが、超低リスクＭＤＳ、低リスクＭＤＳ、または中間リスクＭＤＳである、実施形態１、３、または７から３６のいずれか一項に記載の方法。
実施形態４１． 前記ＭＤＳが超低リスクＭＤＳである、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４２． 前記ＭＤＳが低リスクＭＤＳである、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４３． 前記ＭＤＳが中間リスクＭＤＳである、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４４． 前記構造（Ｉ）の化合物が、維持投薬量レジメンとして投与される、実施形態１から４３のいずれか一項に記載の方法。
実施形態４５． 前記構造（Ｉ）の化合物が、最大耐容用量または最大投与用量未満である投薬量を含む、毎日の維持投薬量レジメンで投与される、実施形態４４に記載の方法。
実施形態４６． 前記投薬量が１０～３５０ｍｇである、実施形態４４または４５に記載の方法。
実施形態４７． 前記投薬量が、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１６０ｍｇ、２１０ｍｇ、または２７０ｍｇである、実施形態４６に記載の方法。
実施形態４８． 前記投薬量が、９０～１２０ｍｇの範囲内にある、実施形態４６に記載の方法。
実施形態４９．
（ａ）負荷用量の構造（Ｉ）の化合物
Figure 2022517951000010
 またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与するステップ、および
（ｂ）ヘモグロビンレベルが、所定の負荷用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
（ｉ）前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値よりも下にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の負荷用量を投与し、ステップａ～ｂを繰り返すか、または
（ｉｉ）前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、前記維持投薬量レジメンに従い構造（Ｉ）の化合物を投与する、ステップ
をさらに含む、実施形態４４から４８のいずれか一項に記載の方法。
実施形態５０． ステップｂ）がさらに、ヘモグロビンレベルを測定するステップを含む、実施形態４９に記載の方法。
実施形態５１． 前記負荷用量が、２０ｍｇ～３５０ｍｇである、実施形態４９または５０に記載の方法。
実施形態５２． ヘモグロビンの前記所定の負荷用量閾値が、０．５ｇ／ｄＬまたはそれよりも大きい、実施形態４９から５１のいずれか一項に記載の方法。
実施形態５３． ヘモグロビンの変化の前記所定の量が、０．１ｇ／ｄＬ、０．２ｇ／ｄＬ、０．３ｇ／ｄＬ、０．４ｇ／ｄＬ、０．５ｇ／ｄＬ、またはそれよりも大きい、実施形態４９から５１のいずれか一項に記載の方法。
実施形態５４． 前記後続の負荷用量が、ステップａで投与された負荷用量と比較して、２０％、３０％、５０％、７５％、または１００％増加する、実施形態４９から５２のいずれか一項に記載の方法。
実施形態５５． 前記後続の負荷用量が、１０ｍｇ増加する、実施形態４９から５４のいずれか一項に記載の方法。
実施形態５６．
（ａ）維持用量を投与するステップ、
（ｂ）ヘモグロビンレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
（ｉ）前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップｃ～ｄを繰り返すか、または
（ｉｉ）前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は所定の量だけ低減され、必要に応じてステップｃ～ｄを繰り返す、ステップ
をさらに含む、実施形態４４から５５のいずれか一項に記載の方法。
実施形態５７． ステップｄ）がさらに、前記対象から得られた血清からヘモグロビンレベルを測定するステップを含む、実施形態５６に記載の方法。
実施形態５８． ヘモグロビンの前記所定の維持用量閾値が、１０ｇ／ｄＬまたはそれよりも大きく、前記増加が、赤血球輸血なしに１２週にわたり維持される、実施形態５６に記載の方法。
実施形態５９． ヘモグロビンの変化の前記所定の量が、１．５ｇ／ｄＬまたはそれよりも大きく、前記変化が、ベースライン測定から決定される、実施形態５６に記載の方法。
実施形態６０． 前記低減された維持用量が、ステップｄで投与された前記維持用量と比較して、２％、５％、１０％、２０％、３０％、５０％、７５％、または１００％減少する、実施形態５６または５７に記載の方法。
実施形態６１．
（ａ）前記維持用量を投与するステップ、および
（ｂ）バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
（ｉ）前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップｃ～ｄを繰り返し、または
（ｉｉ）前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップｃ～ｄを繰り返す、ステップ
をさらに含む、実施形態４４から５５のいずれか一項に記載の方法。
実施形態６２． ステップｄ）がさらに、バイオマーカーレベルを測定するステップを含む、実施形態６１に記載の方法。
実施形態６３． 前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン；鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体［ＳＴＲ］、および総鉄結合能［ＴＩＢＣ］から選択される血清中の鉄代謝マーカー；ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、およびＴＧＦ－ベータ１から選択される血清または血漿中のサイトカイン；ならびにＰＢＭＣ中のＳＭＡＤ－１、２、３、５、および８のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、実施形態６１または６２に記載の方法。
実施形態６４． 前記バイオマーカーが、ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、およびＴＧＦ－ベータ１から選択される血清または血漿中のサイトカイン；ならびにＰＢＭＣ中のＳＭＡＤ－１、２、３、５、および８のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、実施形態６３に記載の方法。
実施形態６５．
（ａ）前記維持用量を投与するステップ、および
（ｂ）バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
（ｉ）前記バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップｃ～ｄを繰り返すか、または
（ｉｉ）前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも下にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも下にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップｃ～ｄを繰り返す、ステップ
をさらに含む、実施形態４４から５５のいずれか一項に記載の方法。
実施形態６６． 前記ステップｄ）がさらに、バイオマーカーレベルを測定するステップを含む、実施形態６５に記載の方法。
実施形態６７． 前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン；鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体［ＳＴＲ］、および総鉄結合能［ＴＩＢＣ］から選択される血清中の鉄代謝マーカー；ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、およびＴＧＦ－ベータ１から選択される血清または血漿中のサイトカイン；ならびにＰＢＭＣ中のＳＭＡＤ－１、２、３、５、および８のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、実施形態６５または６６に記載の方法。
実施形態６８． 前記バイオマーカーが、ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、およびＴＧＦ－ベータ１から選択される血清または血漿中のサイトカイン；ならびにＰＢＭＣ中のＳＭＡＤ－１、２、３、５、および８のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、実施形態６７に記載の方法。
実施形態６９． 実施形態１から６０のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
（ａ）前記対象におけるヘモグロビンのベースライン量を決定するステップ、
（ｂ）前記投与するステップの後に、ベースラインからのヘモグロビンの変化を決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンがベースラインから１．５ｇ／ｄＬ増加した場合、処置のために構造（Ｉ）の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
実施形態７０． 実施形態１から６０のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
（ａ）前記対象におけるヘモグロビンのベースラインレベルを決定するステップ、
（ｂ）前記投与するステップの後に、ヘモグロビンの後続のレベルを決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンレベルが１０ｇ／ｄＬまたはそれよりも多い場合、処置のために構造（Ｉ）の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
実施形態７１． 実施形態１から７０のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
（ａ）前記対象におけるバイオマーカーのベースライン量を決定するステップ、
（ｂ）前記投与するステップの後に、バイオマーカーレベルのベースラインからの変化を決定するステップ
を含み、前記バイオマーカーが、ベースラインから所定の量だけ減少するかまたは増加した場合、処置のために構造（Ｉ）の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
実施形態７２． 前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン；鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体［ＳＴＲ］、および総鉄結合能［ＴＩＢＣ］から選択される血清中の鉄代謝マーカー；ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、およびＴＧＦ－ベータ１から選択される血清または血漿中のサイトカイン；ならびにＰＢＭＣ中のＳＭＡＤ－１、２、３、５、および８のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、実施形態７０に記載の方法。
実施形態７３． 前記バイオマーカーが、ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、およびＴＧＦ－ベータ１から選択される血清または血漿中のサイトカイン；ならびにＰＢＭＣ中のＳＭＡＤ－１、２、３、５、および８のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、実施形態７２に記載の方法。
実施形態７４． 前記バイオマーカーが、血清中のヘプシジンである、実施形態７２に記載の方法。
実施形態７５． ＡＬＫ５を阻害する方法であって、前記方法が、構造（Ｉ）の化合物
Figure 2022517951000011
 またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
実施形態７６． 対象におけるＡＬＫ５活性を阻害するための方法であって、前記対象が、有効量の構造（Ｉ）の化合物
Figure 2022517951000012
 またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む、方法。
実施形態７７． ＡＬＫ５を阻害する方法であって、ＡＬＫ５を発現する細胞と、前記対象に対する有効量の構造（Ｉ）の化合物
Figure 2022517951000013
 またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとを接触させることを含む、方法。
実施形態７８． 細胞におけるＡＬＫ５活性を阻害するための方法であって、前記方法が、前記細胞に、構造（Ｉ）の化合物
Figure 2022517951000014
 を、ＡＬＫ５を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
実施形態７９． 阻害が、ｐＳＭＡＤ ２／３リン酸化によって測定される、実施形態７５から７８のいずれか一項に記載の方法。
実施形態８０． 測定されたＩＣ５０が、２８０ｎＭまたはそれよりも高い、実施形態７９に記載の方法。
実施形態８１． 阻害が、ナノブレストアッセイによって測定される、実施形態７５から７８のいずれか一項に記載の方法。
実施形態８２． 測定されたＩＣ５０が、２．２μＭまたはそれよりも高い、実施形態８１に記載の方法。
実施形態８３． 阻害が、ＳＭＡＤレポーター（ＲＤＳＲ）アッセイによって測定される、実施形態７５から７８のいずれか一項に記載の方法。
実施形態８４． 測定されたＩＣ５０が、２５０ｎＭまたはそれよりも高い、実施形態８３に記載の方法。
実施形態８５． 前記構造（Ｉ）の化合物が、結晶質塩である、実施形態１から８４のいずれか一項に記載の方法。
実施形態８６． 前記結晶質塩が、酸付加塩である、実施形態８５に記載の方法。
実施形態８７． 前記酸付加塩が、塩酸塩である、実施形態８６に記載の方法。
実施形態８８． 前記塩酸塩が、１価である、実施形態８７に記載の方法。
実施形態８９． 前記結晶質塩形態が、無水物である、実施形態８５から８８のいずれか一項に記載の方法。
実施形態９０． 前記結晶質塩形態が、形態Ａを含む、実施形態８５から８９のいずれか一項に記載の方法。
実施形態９１． 前記結晶質塩形態が、形態Ａから本質的になる、実施形態８５から９０のいずれか一項に記載の方法。
実施形態９２． 前記結晶質塩形態が、不純物を本質的に含まない、実施形態８５から９１のいずれか一項に記載の方法。
実施形態９３． 前記結晶質塩形態が、実質的に純粋な形態である、実施形態８５から９２のいずれか一項に記載の方法。
実施形態９４． 前記結晶質塩形態が、１３．５３、１６．１４、１７．６７、１８．３８、２４．９６、および２８．１８から選択される１つまたは複数の２θ値を含むｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられた形態Ａを含む、実施形態８５から９３のうちの一項に記載の方法。
実施形態９５． 前記形態が、列挙される前記２θ値の２つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、実施形態９４に記載の方法。
実施形態９６． 前記形態が、列挙される前記２θ値の３つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、実施形態９４に記載の方法。
実施形態９７． 前記形態が、列挙される前記２θ値の４つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、実施形態９４に記載の方法。
実施形態９８． 前記形態が、列挙される前記２θ値の５つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、実施形態９４に記載の方法。
実施形態９９． 前記形態が、列挙される前記２θ値の６つ全てによって特徴付けられる、実施形態９４に記載の方法。
実施形態１００． Ｘ線粉末回折計が、Ｃｕ ｋαのＸ線波長であるＫα１（Å）：１．５４０５９８、Ｋα２（Å）：１．５４４４２６を用い、Ｋα２／Ｋα１の強度比が０．５０であり、Ｘ線管設定が４５ｋＶ、４０ｍＡである、反射モードで使用される、実施形態９４に記載の方法。
実施形態１０１． 前記２θ値が、±０．２ ２θの範囲内にある、実施形態９４または１００に記載の方法。
実施形態１０２． 前記形態が、図８と実質的に同じであるｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる、実施形態８５から８９のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１０３． 前記結晶質塩形態が、１９６．２℃、２１４．８℃、および２７４．０℃の１つまたは複数での吸熱により特徴付けられる形態Ａを含む、実施形態８５から１０２のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１０４． 前記結晶質塩がさらに、１９８．９℃、２１８．０℃、および２７５．９℃の１つまたは複数でのピーク吸熱により特徴付けられる、実施形態８５から１０３のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１０５． 前記結晶質塩がさらに、２７４．０℃の開始温度により特徴付けられる、実施形態８５から１０４のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１０６． １５０℃までの１．７％の重量損失によってさらに特徴付けられる、実施形態８５から１０５のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１０７． 塩酸塩が、図１１と実質的に同じＴＧＡ－ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、実施形態８５から１０６のいずれか一項に記載の方法。
本開示のその他の特徴は、本開示の例示のために与えられかつそれを限定するものではない、例示的な実施形態の上記記述の過程で明らかになるべきである。
定義
本明細書を解釈する目的で、下記の定義を適用することになり、適切な場合にはいつでも、単数形で使用される用語は複数形も含む。本明細書で使用される用語は、文脈が他に明示しない限り下記の意味を有する。
本明細書に記述される全ての方法は、他に本明細書で指示されない限りまたは他に文脈により明らかに矛盾とされない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書で提供される、任意のおよび全ての例または例示的な言語（例えば、「～など」）の使用は、本開示を単により良く例示することが意図され、別段の主張がない限り本開示の範囲に制限を課すものではない。
本開示の文脈（特に、請求項の文脈）で使用される、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語、および類似の用語は、本明細書に他に指示されない限りまたは文脈によって明らかに矛盾とされない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。
「プロドラッグ」は、生理学的条件下でまたは加溶媒分解によって、本明細書に記述される生物学的に活性な塩に変換され得る構造（Ｉ）の化合物を示すことが意図されている。したがって「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物学的に活性な構造（Ｉ）の化合物の前駆体を指す。一部の態様では、プロドラッグは、対象に投与されたときに不活性であるが、例えば加水分解によって、構造（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで活性な形態に変換される。構造（Ｉ）のプロドラッグ化合物は、対象生物での溶解度、組織適合性、または遅延放出の利点をしばしば提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ， Ｈ．， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ （１９８５）， ｐｐ． ７－９， ２１－２４ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ参照）。プロドラッグの考察は、共に本明細書に参照により完全に組み込まれるＨｉｇｕｃｈｉ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｒｏ ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌ． １４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７に提示されている。「プロドラッグ」という用語は、そのようなプロドラッグが対象に投与されたときにｉｎ ｖｉｖｏで活性な構造（Ｉ）の化合物を放出する、任意の共有結合担体を含むことも意図されている。本明細書に記述される活性な構造（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、親活性の構造（Ｉ）の化合物に通常の操作でまたはｉｎ ｖｉｖｏでのいずれかで修飾が切断されるような方法で、活性な構造（Ｉ）の化合物中に存在する官能基を修飾することにより典型的には調製される。プロドラッグは、構造（Ｉ）の化合物であって、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプト基が、活性な構造（Ｉ）の化合物のプロドラッグが対象に投与されたときに切断されて遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に結合している、構造（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例には、活性な構造（Ｉ）の化合物などにおけるヒドロキシ官能基のアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体、またはアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド、およびベンズアミド誘導体が含まれる。
本開示は、開示された構造（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ代謝生成物を包含することも意図されている。そのような生成物は、主に酵素プロセスに起因して、例えば投与された構造（Ｉ）の化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから得ることができる。したがって本開示は、その代謝生成物をもたらすのに十分な期間にわたり、本開示の構造（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含むプロセスによって生成された、構造（Ｉ）の化合物の代謝生成物を含む。そのような生成物は、典型的には、本開示の放射性標識された構造（Ｉ）の化合物を、検出可能な用量で動物に、例えばラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトに投与することによって特定され、代謝を生じさせるのに十分な時間が得られ、その変換生成物が、尿、血液、またはその他の生体試料から単離される。
「必要に応じた」または「必要に応じて」という単語の使用は、その後に記述される事象または状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、その記述は、事象または状況が生じる場合およびそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されたアリール」は、アリール基が置換されても置換されなくてもよいことを意味し、その記述は、置換アリール基と、置換されていないアリール基との両方を含むことを意味する。
「薬学的に許容される」という文言は、物質または組成物が、製剤を構成するその他の成分、かつ／またはそれにより処置される哺乳動物と、化学的におよび／または毒性学的に適合可能でなければならないことを示す。
「トランスフォーミング増殖因子ベータ受容体Ｉキナーゼ」、「ＴＢＲ１キナーゼ」、「ＴＧＦβキナーゼ」、「アクチビンＡ受容体ＩＩ型様キナーゼ」、または「ＡＬＫ５」という用語は、本明細書では同義に使用される。「ＴＧＦβ Ｉ型受容体キナーゼ（ＡＬＫ５）」で媒介される障害または疾患」または「ＡＬＫ５媒介型障害または疾患」という用語は、ＡＬＫ５によって直接または間接的に規制される任意の障害または疾患を指す。構造（Ｉ）の化合物は、遊離（天然）形態または塩形態のいずれかで使用されてもよい。これらの最終生成物の遊離形態および塩は共に、本開示の範囲内にある。そのように望むなら、化合物の１つの形は別の形に変換されてもよい。遊離塩基もしくは酸は塩に変換されてもよく、または塩は遊離化合物もしくは別の塩に変換されてもよい。
薬学的に許容される塩が好ましい。しかしながら、その他の塩を、例えば調製中に用いられ得る単離または精製ステップで役立てることができ、したがって、本開示の範囲内にあることが企図される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、その酸または塩基の塩を作製することによって親化合物が改変される、構造（Ｉ）の化合物の誘導体を指す。例えば、薬学的に許容される塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、ヒプル酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩／ヒドロキシマロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩形態が含まれる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸で形成することができる。塩を誘導することができる無機酸形態には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および同様のものが含まれる。そこから塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸、および同様のものが含まれる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と共に形成することができる。無機塩基（該無機塩基から塩が誘導され得る）には、例えば、アンモニウム塩および金属であって周期表のＩからＸＩＩ族にあるものが含まれる。ある特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され；特に適切な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩が含まれる。有機塩基（該有機塩基から塩が誘導され得る）には、例えば、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、および同様のものが含まれる。ある特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタミンが含まれる。
本開示の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、構造（Ｉ）の化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論量の適切な塩基または酸とを水中もしくは有機溶媒中でまたはこれら２つの混合物中で反応させることによって、調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Ａｌｌｅｎ， Ｌ．Ｖ．， Ｊｒ．， ｅｄ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ， ＵＫ （２０１２）に見出され、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
構造（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤で共結晶を形成することが可能であってもよい。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順により調製されてもよい。そのような手順は、結晶化条件下での共結晶形成剤による、本開示の構造（Ｉ）の化合物の、粉砕、加熱、共昇華、共融解、または接触と、それによって形成された共結晶の単離とを含む。適切な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されるものを含む。したがって本開示はさらに、本開示の化合物を含む共結晶を提供する。
本明細書で与えられる任意の式は、非標識形態ならびに同位体標識形態の化合物を表すことも意図する。構造（Ｉ）の同位体標識化合物は、選択された原子質量または質量数を有する原子によって１個またはそれよりも多くの原子が置き換えられること以外、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。構造（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、ヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉが含まれる。本開示は、構造（Ｉ）の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が内部に存在するものが含まれる。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃによる）、反応動態研究（例えば２Ｈまたは３Ｈによる）、検出またはイメージング技法、例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）であって薬物または基質組織分布アッセイを含むもの、または対象の放射性処置で、有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいと考えられる。
さらに、より重い同位体、特に重水素（即ち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性の結果生じる、ある特定の治療上の利点、例えば長くなったｉｎ ｖｉｖｏ半減期または低減された投薬要件または治療指数の改善を、もたらし得る。この文脈における重水素は、構造（Ｉ）の化合物の置換基と見なされると理解される。そのような、より重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。「同位体濃縮係数」という用語は、本明細書で使用される場合、指定された同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比を意味する。
構造（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技法によって、または以下に記述されるスキームにもしくは実施例および調製に開示されるプロセス（または本明細書に記述されるものに類似のプロセス）によって、適切なまたは容易に入手可能な同位体標識試薬を、他の状況で用いられる非同位体標識試薬の代わりに用いることにより、調製することができる。そのような化合物は、潜在的な医薬化合物が標的タンパク質または受容体と結合する能力を決定する際の、またはｉｎ ｖｉｖｏもしくはｉｎ ｖｉｔｒｏで生物学的受容体に結合された本開示の化合物を撮像するための、例えば標準および試薬として、様々な潜在的な用途を有する。
本明細書で使用される場合、「多形（複数可）」は、同じ化学構造／組成を有するが、結晶を形成する分子および／またはイオンの異なる空間配置を有する結晶質形態（複数可）を指す。構造（Ｉ）の化合物は、非晶質固体または結晶質固体として提供することができる。凍結乾燥は、固体として構造（Ｉ）の化合物を提供するのに用いることができる。
「処置する」または「処置」は、本明細書で使用される場合、目的の疾患または状態、例えば貧血、ＭＤＳ、またはＡＣＤなどの、ＡＬＫ５により媒介される疾患を有するヒトなどの対象への薬物療法または医療の施用を指し：（ｉ）疾患または状態を阻害するかまたは寛解させること、即ちその発症を遅くしもしくは停止させまたは疾患もしくは状態またはその臨床症状の少なくとも１つの発症を低減させること；（ｉｉ）疾患または状態を緩和すること、即ち、疾患または状態の後退を、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理パラメーターの安定化）、またはその両方により引き起こすこと；（ｉｉｉ）疾患または状態から生じる症状（例えば、疼痛、体重減少、咳、疲労、脱力感など）を、基礎をなす疾患または状態に対処することなく緩和すること；（ｉｖ）対象により区別可能にすることができないものを含む、少なくとも１つの物理的パラメーターを軽減するかまたは寛解させること；および／または（ｖ）疾患または障害の開始または発症または進行が対象（例えば、哺乳動物）で生じるのを、特にそのような対象（例えば、哺乳動物）が疾患または障害になり易いがまだその状態にあると診断されていないときに、防止するかまたは遅延させることが、含まれる。本明細書で使用される場合、「疾患」、「障害」および「状態」という用語は、同義で使用されてもよく、または特定の病弊または状態が公知の病因物質を有していない可能性があり（したがって、病因は、まだ確認されていない）、したがって疾患であるとまだ認識されておらず単に望ましくない状態または症候群として認識されて、多かれ少なかれ特定の症状の組が臨床医により確認されているという点で、異なっていてもよい。
「対象」は、ヒト、飼い馴らされた動物、例えば実験室用動物（例えば、イヌ、サル、ラット、マウスなど）、家庭用ペット（例えば、ネコ、イヌ、ウサギなど）、および家畜（例えば、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマなど）、および飼い馴らされていない動物（例えば、クマ、ゾウ、ヤマアラシなど）を含む。実施形態では、対象は哺乳動物である。実施形態では、対象はヒトである。「患者」という用語は、「対象」という用語と同義で使用され得る。
本明細書で使用される場合、対象は、当該対象が生物学的に、医学的に、またはそのクオリティオブライフにおいて、そのような処置から利益を得る場合、処置を「必要とする」対象である（好ましくは、ヒト）。
本明細書で使用される場合、「処置中断」または「休日」という用語は、第１の治療剤の投与と第２の治療剤の投与との間の期間を指し、処置のサイクル間の期間を指してもよい。
処置サイクルは、構造（Ｉ）の化合物の４週間の投与を含む。
「ベースライン」という用語は、初期の時点で得られ、かつ変化を探すための経時的な比較に使用される、状態またはパラメーターの初期測定値を指すのに使用される。ある特定の実施形態では、ベースライン測定値は、処置の前に得られる。他の実施形態では、ベースライン測定値は、処置が開始された後になるが後続の処置の前になる。
本明細書で使用される場合、「阻害する」、「阻害」、または「阻害している」という用語は、所与の状態、症状、または障害、または疾患の低減または抑制を指し、あるいは生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の著しい減少を指す。
「有効量」または「治療有効量」は、本明細書において互換的に使用され、ヒトなどの対象に投与されたときにＡＬＫ５媒介性疾患、例えば、ＭＤＳの有効処置に十分な、構造（Ｉ）の化合物または組成物の量を指す。「有効量」を構成する構造（Ｉ）の化合物または組成物の量は、組成物、処置される状態およびその重症度、投与の方法、処置の持続時間、および／または処置される対象の年齢に応じて変わるが、当業者が自身の知識および本開示に基づいて通常通り決定することができる。実施形態では、「有効量」は、１つまたはそれより多くの徴候、症状、サイン、診断試験、およびバイタルサインなどにおける統計的に有意な変化によって測定された通りに、処置を行う（例えば、処置する、予防する、阻害する、緩和する、促進させる、改善する、増大させる、および低減させるなど）。他の実施形態では、「有効量」は、１つまたはそれより多くの徴候、症状、サイン、診断試験、およびバイタルサインなどにおける統計的に有意な変化の欠如によって測定された通りに状態を抑制し、管理し、または予防する。
特定の実施形態において、本開示の組成物の「有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば酵素またはタンパク質活性の低減または阻害を引き出すか、または症状を寛解させ、状態を軽減し、疾患の進行を遅くしもしくは遅延させ、または疾患を予防することなどになる、本開示の化合物の量を指す。一実施形態では、「有効量」という用語は、対象に投与したときに、（１）ＡＬＫ５により媒介される状態または障害または疾患を、少なくとも部分的に軽減し、阻害し、予防し、および／または寛解させるのに；または（２）ＡＬＫ５の活性を低減させまたは阻害するのに、有効である本開示の組成物の量を指す。
別の実施形態では、「有効量」という用語は、細胞または組織または非細胞生体材料、または培地に投与したときに、ＡＬＫ５の活性を少なくとも部分的に低減させまたは阻害するのに；またはＡＬＫ５の発現を少なくとも部分的に低減させまたは阻害するのに、有効な本開示の組成物の量を指す。
有効量は、対象のサイズおよび重量、病気のタイプ、または本開示の特定の組成物などの要因に応じて変えることができる。当業者なら、本明細書に含有される要因について研究することができ、かつ過度な実験なしに、本開示の組成物の有効量に関して決定を行うことができるであろう。
投与のレジメンは、有効量を構成するものに影響を及ぼす可能性がある。本開示の組成物は、ＡＬＫ５媒介型疾患、障害、または状態の開始の前または後のいずれかで対象に投与することができる。さらに、いくつかの分割投薬量ならびに変動する投薬量は、毎日または順次投与することができ、あるいは用量は、連続的に注入することができ、またはボーラス注射することができる。さらに、本開示の組成物（複数可）の投薬量は、治療または予防状況の危急によって示されるように、比例して増大または減少させることができる。
本明細書で使用される場合、「統計的に有意な」は、スチューデントｔ検定を使用して計算したときの、０．０５０またはそれよりも小さいｐ値を指し、測定される特定の事象または結果が偶然生じることがありそうもないことを示す。
本明細書で使用される場合、「マーカー」、「バイオマーカー」、および「生物学的マーカー」という用語は、通常の生物学的プロセス、病原的プロセス、または治療介入に対する薬理学的応答の指標として客観的に測定され評価される特徴を指すのに、本明細書では同義で使用される。
本発明の記述において、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比の範囲、または整数範囲は、他に指示しない限り、列挙された範囲内の任意の整数の値、および適切な場合にはその分数（整数の１０分の１および１００分の１など）を含むことが理解される。また、ポリマーサブユニット、サイズ、または厚さなどの任意の物理的特徴に関して本明細書に列挙される任意の数値範囲も、他に指示しない限り列挙された範囲内の任意の整数を含むと理解される。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、他に指示されない限り、指示される範囲、値、または構造の±２０％、±１０％、±５％、または±１％を意味する。本明細書で使用される場合、「ａ」および「ａｎ」という用語は、列挙される構成要素の「１つまたはそれより多く」を指すことを理解すべきである。代替例（例えば、「または」）の使用は、代替例の１つ、両方、またはその任意の組合せを意味すると理解すべきである。
文脈が他に必要としない限り、本明細書および特許請求の全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語およびその変形例、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」のような同義語、および「有する（ｈａｖｅ）」およびその変形例は、開放的、包括的な意味で解釈されるものであり；即ち、「～を含むがそれに限定されない」と解釈され、したがってリストにおける項目の列挙は、この技術の材料、組成物、デバイス、および方法で有用ともなり得るその他同様の項目を排除するものではない。含む、含有する、または有するなどの用語の同義語としての「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」というオープンエンドの用語は、本開示について記述し主張するのに本明細書で使用されるが、本発明の技術またはその実施形態は、あるいは、列挙される成分「からなる」または「から本質的になる」というより限定的な用語を使用して記述されてもよい。
他に定義されない限り、本明細書の全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
医薬組成物および組合せおよび投薬レジメン
構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、典型的には医薬組成物（例えば、構造（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと、少なくとも１種の薬学的に許容される担体）として使用される。
「薬学的に許容される担体（希釈剤または賦形剤）」は、当業者に公知と考えられるように（例えば、Ａｌｌｅｎ， Ｌ．Ｖ．， Ｊｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （２ Ｖｏｌｕｍｅｓ）， ２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ （２０１２）参照）、一般に安全と見なされている（ＧＲＡＳ）溶媒、分酸媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定化剤、結合剤、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、および同様のもの）、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、着香剤、色素、および同様のもの、およびこれらの組合せを含む、動物、特に哺乳動物への、生物学的に活性な薬剤の送達のための当技術分野で一般に許容される媒体を指す。
一態様では、本開示は、構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、組成物は、本明細書に記述されるものなど、少なくとも２種の薬学的に許容される担体を含む。実施形態では、医薬組成物は、構造（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、構造（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、構造（Ｉ）の化合物の塩酸塩を含む。
本開示の目的上、他に指示されない限り、溶媒和物および水和物は一般に考えられる組成物である。好ましくは、薬学的に許容される担体は、無菌である。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路に合わせて製剤化することができる。さらに、本開示の医薬組成物は、固体形態（限定するものではないがカプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末、または坐薬を含む）にまたは液体形態（限定するものではないが溶液、懸濁液、またはエマルジョンを含む）に構成することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作に供することができ、そして／または従来の不活性希釈剤、潤滑剤、または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、および緩衝剤などを含有することができる。典型的には、医薬組成物は：
ａ） 希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン；
ｂ） 潤滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；同様に錠剤のため
ｃ） 結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン；望む場合には
ｄ） 崩壊剤、例えばデンブン、寒天、アルギン酸、またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および
ｅ） 吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味料
の１つまたは複数と一緒に活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。
錠剤は、当技術分野で公知の方法に従い、フィルムコーティングされても腸溶コーティングされてもよい。
経口投与に適切な組成物は、錠剤、トローチ、水性もしくは油状懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシルの形態である、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物を製造するための、当技術分野で公知の任意の方法に従い調製され、そのような組成物は、薬学的に洗練されかつ口当たりのよい調製剤を得るために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種または複数種の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した、活性成分を含有してもよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスターチまたはアルギン酸などの造粒および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチン、またはアカシアなどの結合剤；および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの潤滑剤である。錠剤は、コーティングされておらず、または公知の技法によりコーティングされて胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって、より長い期間にわたり持続作用をもたらす。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が水または油媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして、提示することができる。
ある特定の注射可能組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、および／またはアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤、もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝剤を含有していてもよい。さらに、その他の治療上価値のある物質を含有していてもよい。前記組成物は、従来の混合、造粒、またはコーティング法に従いそれぞれ調製され、活性成分を約０．１～７５％含有するかまたは約１～５０％含有する。
経皮適用に適切な組成物は、有効量の構造（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、適切な担体と共に含む。経皮送達に適した担体は、宿主の皮膚の通過を支援するよう、吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば経皮デバイスは、裏打ち部材と、構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含有するリザーバーとを、必要に応じて担体と共に、必要に応じて長期間にわたり制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達する速度制御バリアと共に、および皮膚にデバイスを固定する手段と共に含む、包帯の形態である。
例えば皮膚および眼への局所適用に適した組成物は、水性溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、または例えばエアロゾルなどによる送達のために噴霧可能な製剤を含む。そのような組成物は、可溶化剤、安定化剤、張度増強剤、緩衝剤、および保存剤を含有していてもよい。
本明細書で使用される場合、局所適用は、吸入にまたは鼻内適用に関係していてもよい。それらは、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形で（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、または例えばリン脂質との混合成分粒子として）、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、もしくはネブライザーからのエアロゾル噴霧の提示として、適切な推進剤の使用と共にまたはその使用なしで都合良く送達され得る。
本開示はさらに、水がある特定の化合物の分解を容易にする可能性があるので、活性成分として構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む無水医薬組成物および剤形を提供する。
本開示の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分と低水分または低湿度条件を使用して、調製することができる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように、調製され貯蔵されてもよい。したがって無水組成物は、適切な処方キットに含めることができるように、水への曝露を防止することが公知の材料を使用して包装される。適切なパッケージの例には、気密封止された箔、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれる。
本開示はさらに、活性成分としての構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが分解する速度を低減させる１種または複数種の薬剤を含む、医薬組成物および剤形を提供する。本明細書で「安定化剤」と呼ばれるそのような薬剤は、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などの抗酸化剤を含む。
構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、典型的には、薬物の容易に制御可能な投薬量を提供しかつ洗練された容易に取扱い可能な生成物を対象に与える、医薬剤形に製剤化される。構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する投薬レジメンは、当然ながら、特定の薬剤の薬力学的特徴ならびにその投与形態および経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康、医学的状態、および体重；症状の性質および程度；併用処置の種類；処置の頻度；投与経路；対象の腎臓および肝臓機能、ならびに所望の効果など、公知の要因に応じて変わる。
構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、単一日用量で投与されてもよく、または１日投薬量全体を、１日２回、３回、または４回の分割用量で投与してもよい。
化合物の薬物動態の対象間変動に起因して、投与レジメンの個別化は、ある特定の実施形態において提供される。構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する投薬は、本開示に照らして通常の実験によって見出すことができ、そして／または当業者により導き出すことができる。
構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量または用量は、細胞培養アッセイから最初に推定することができる。次いで投薬量は、細胞培養において決定されたＩＣ５０を含む循環濃度範囲を実現するように（即ち、タンパク質キナーゼ活性の半値阻害を実現する試験化合物の濃度）、動物モデルにおいて使用するために製剤化することができる。次いでそのような情報を使用して、ヒトにおいて有用な用量をさらに正確に決定することができる。
本明細書に記述される化合物の毒性および治療有効性は、例えば対象化合物に関してＩＣ５０およびＬＤ５０（共に本明細書の他の箇所で論じられる）を決定することにより、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータは、ヒトで使用されるある範囲の投薬量を製剤化するのに使用することができる。投薬量は、利用される剤形および利用される投与経路に依存して変動し得る。正確な製剤、投与経路および投薬量は、患者の状態に応じて個々の医師により選択され得る（例えば、ＧＯＯＤＭＡＮ ＆ ＧＩＬＭＡＮ’Ｓ ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， Ｃｈ． ３， ９ｔｈ ｅｄ．， Ｅｄ． ｂｙ Ｈａｒｄｍａｎ， Ｊ．， ａｎｄ Ｌｉｍｂａｒｄ， Ｌ．， ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｃｉｔｙ， １９９６， ｐ．４６．を参照のこと）。
投薬間隔は、ＭＥＣ値を使用して決定することもできる。一部の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、その時間の１０～９０％に関して、好ましくは３０～９０％、最も好ましくは５０～９０％に関して、ＭＥＣよりも高い血漿レベルを維持するレジメンを使用して投与される。投薬の量および間隔は、所望の薬理学的作用を維持するのに十分な、活性種の血漿中レベルが提供されるように、個別に調節され得る。。ＭＥＣを実現するのに必要な投薬量は、個々の特性および投与経路に依存する。ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイは、血漿中濃度を決定するのに使用することができる。
本開示の方法の一部の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、維持投薬量レジメンとして投与される。一部の実施形態では、維持用量は、対象がある期間にわたってバイオマーカーの、例えばヘモグロビンまたはヘプシジンの、所定の閾値レベルを実現し維持する用量であり、その期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、１０週間、３カ月、４カ月、またはそれよりも長いものである。一部の実施形態では、維持投薬量レジメンは、１日投薬量、週２回の投薬量、週１回の投薬量、または２週ごとの投薬量を含む。ある特定の実施形態では、維持用量は、最大耐容用量未満である。他の実施形態では、維持用量は、最大投与用量未満である。
例えば、ある特定の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物の有効量は、週当たりおよそ０．１ｍｇ／ｍ２から１０，５００ｍｇ／ｍ２に及ぶ。さらなる例示的な量は、０．１ｍｇ～３０００ｍｇ、１ｍｇ～１０００ｍｇ、２ｍｇ～５００ｍｇ、１ｍｇ～２０００ｍｇ、１ｍｇ～１０００ｍｇ、１ｍｇ～３００ｍｇ、１ｍｇ～１００ｍｇ、１ｍｇ～９０ｍｇ、１ｍｇ～８０ｍｇ、１ｍｇ～７０ｍｇ、１ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、１ｍｇ～４０ｍｇ、１ｍｇ～３０ｍｇ、１ｍｇ～２０ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、１ｍｇ～３ｍｇ、３ｍｇ～２０００ｍｇ、３ｍｇ～１０００ｍｇ、３ｍｇ～３００ｍｇ、３ｍｇ～１００ｍｇ、３ｍｇ～９０ｍｇ、３ｍｇ～８０ｍｇ、３ｍｇ～７０ｍｇ、３ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、３ｍｇ～４０ｍｇ、３ｍｇ～３０ｍｇ、３ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～２０００ｍｇ、１０ｍｇ～１０００ｍｇ、１０ｍｇ～３００ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～９０ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～７０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～２０００ｍｇ、２０ｍｇ～１０００ｍｇ、２０ｍｇ～２００ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～９０ｍｇ、２０ｍｇ～８５ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、２０ｍｇ～７５ｍｇ、２０ｍｇ～７０ｍｇ、２０ｍｇ～６５ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～５５ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～４５ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～３５ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、２０ｍｇ～２５ｍｇ、３０ｍｇ～２０００ｍｇ、３０ｍｇ～１０００ｍｇ、３０ｍｇ～３００ｍｇ、３０ｍｇ～１００ｍｇ、３０ｍｇ～９５ｍｇ、３０ｍｇ～９０ｍｇ、３０ｍｇ～９５ｍｇ、３０ｍｇ～８０ｍｇ、３０ｍｇ～７５ｍｇ、３０ｍｇ～７０ｍｇ、３０ｍｇ～６５ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～５５ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～４５ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、３０ｍｇ～３５ｍｇ、３５ｍｇ～２０００ｍｇ、３５ｍｇ～１０００ｍｇ、３５ｍｇ～４００ｍｇ、３５ｍｇ～１００ｍｇ、３５ｍｇ～９０ｍｇ、３５ｍｇ～８５ｍｇ、３５ｍｇ～８０ｍｇ、３５ｍｇ～７５ｍｇ、３５ｍｇ～７０ｍｇ、３５ｍｇ～６５ｍｇ、３５ｍｇ～６０ｍｇ、３５ｍｇ～５５ｍｇ、３５ｍｇ～５０ｍｇ、３５ｍｇ～４５ｍｇ、３５ｍｇ～４０ｍｇ、４０ｍｇ～２０００ｍｇ、４０ｍｇ～１０００ｍｇ、４０ｍｇ～４００ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～９０ｍｇ、４０ｍｇ～８５ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～７５ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～６５ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～５５ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、４０ｍｇ～４５ｍｇ、４５ｍｇ～２０００ｍｇ、４５ｍｇ～１０００ｍｇ、４５ｍｇ～４５０ｍｇ、４５ｍｇ～１００ｍｇ、４５ｍｇ～９０ｍｇ、４５ｍｇ～８５ｍｇ、４５ｍｇ～８０ｍｇ、４５ｍｇ～７５ｍｇ、４５ｍｇ～７０ｍｇ、４５ｍｇ～６５ｍｇ、４５ｍｇ～６０ｍｇ、４５ｍｇ～５５ｍｇ、４５ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～２０００ｍｇ、５０ｍｇ～１０００ｍｇ、５０ｍｇ～５００ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～９０ｍｇ、５０ｍｇ～８５ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～７５ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～６５ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、５０ｍｇ～５５ｍｇ、５５ｍｇ～２０００ｍｇ、５５ｍｇ～１０００ｍｇ、５５ｍｇ～５５０ｍｇ、５５ｍｇ～１００ｍｇ、５５ｍｇ～９０ｍｇ、５５ｍｇ～８５ｍｇ、５５ｍｇ～８０ｍｇ、５５ｍｇ～７５ｍｇ、５５ｍｇ～７０ｍｇ、５５ｍｇ～６５ｍｇ、５５ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～２０００ｍｇ、６０ｍｇ～１０００ｍｇ、６０ｍｇ～６００ｍｇ、６０ｍｇ～１００ｍｇ、６０ｍｇ～９０ｍｇ、６０ｍｇ～８５ｍｇ、６０ｍｇ～８０ｍｇ、６０ｍｇ～７５ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、６０ｍｇ～６５ｍｇ、６５ｍｇ～２０００ｍｇ、６５ｍｇ～１０００ｍｇ、６５ｍｇ～３００ｍｇ、６５ｍｇ～１００ｍｇ、６５ｍｇ～９０ｍｇ、６５ｍｇ～８５ｍｇ、６５ｍｇ～８０ｍｇ、６５ｍｇ～７５ｍｇ、６５ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～２０００ｍｇ、７０ｍｇ～１０００ｍｇ、７０ｍｇ～３００ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～９０ｍｇ、７０ｍｇ～８５ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、７０ｍｇ～７５ｍｇ、７５ｍｇ～２０００ｍｇ、７５ｍｇ～１０００ｍｇ、７５ｍｇ～３００ｍｇ、７５ｍｇ～１００ｍｇ、７５ｍｇ～９０ｍｇ、７５ｍｇ～８５ｍｇ、７５ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～２０００ｍｇ、８０ｍｇ～１０００ｍｇ、８０ｍｇ～８００ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、８０ｍｇ～８５ｍｇ、８５ｍｇ～２０００ｍｇ、８５ｍｇ～１０００ｍｇ、８５ｍｇ～３００ｍｇ、８５ｍｇ～１００ｍｇ、８５ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～２０００ｍｇ、９０ｍｇ～１０００ｍｇ、９０ｍｇ～３００ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、９０ｍｇ～９５ｍｇ、９５ｍｇ～２０００ｍｇ、９５ｍｇ～１０００ｍｇ、９５ｍｇ～３００ｍｇ、９５ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～２０００ｍｇ、１００ｍｇ～１０００ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～２０００ｍｇ、３００ｍｇ～１０００ｍｇまたは１０００ｍｇ～２０００ｍｇに及ぶ。
ある特定の実施形態では、有効量は、１日当たりおよそ２．５ｍｇ／ｍ２から１５００ｍｇ／ｍ２に及ぶ。ある特定の実施形態では、１日投薬量は、１０から３５０ｍｇ、９０から１２０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１６０ｍｇ、２１０ｍｇ、または２７０ｍｇである。
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供される構造（Ｉ）の化合物の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、もしくは０．０００１％ｗ／ｗ未満、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、もしくは０．０００１％ｗ／ｖ未満、または１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、もしくは０．０００１％ｖ／ｖ未満である。
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供される構造（Ｉ）の化合物の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％ １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％ １８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％ １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％ １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％ １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％ １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％ １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％ １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％ １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％ １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％ ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％ ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％ ７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％ ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％ ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、もしくは０．０００１％ｗ／ｗより大きい、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％ １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％ １８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％ １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％ １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％ １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％ １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％ １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％ １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％ １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％ １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％ ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％ ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％ ７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％ ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％ ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、もしくは０．０００１％ｗ／ｖより大きい、または９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％ １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％ １８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％ １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％ １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％ １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％ １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％ １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％ １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％ １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％ １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％ ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％ ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％ ７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％ ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％ ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、もしくは０．０００１％ｖ／ｖより大きい。
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供される構造（Ｉ）の化合物の濃度は、約０．０００１％から約５０％、約０．００１％から約４０％、約０．０１％から約３０％、約０．０２％から約２９％、約０．０３％から約２８％、約０．０４％から約２７％、約０．０５％から約２６％、約０．０６％から約２５％、約０．０７％から約２４％、約０．０８％から約２３％、約０．０９％から約２２％、約０．１％から約２１％、約０．２％から約２０％、約０．３％から約１９％、約０．４％から約１８％、約０．５％から約１７％、約０．６％から約１６％、約０．７％から約１５％、約０．８％から約１４％、約０．９％から約１２％、約１％から約１０％ｗ／ｗの範囲、約０．０００１％から約５０％、約０．００１％から約４０％、約０．０１％から約３０％、約０．０２％から約２９％、約０．０３％から約２８％、約０．０４％から約２７％、約０．０５％から約２６％、約０．０６％から約２５％、約０．０７％から約２４％、約０．０８％から約２３％、約０．０９％から約２２％、約０．１％から約２１％、約０．２％から約２０％、約０．３％から約１９％、約０．４％から約１８％、約０．５％から約１７％、約０．６％から約１６％、約０．７％から約１５％、約０．８％から約１４％、約０．９％から約１２％、約１％から約１０％ｗ／ｖの範囲または約０．０００１％から約５０％、約０．００１％から約４０％、約０．０１％から約３０％、約０．０２％から約２９％、約０．０３％から約２８％、約０．０４％から約２７％、約０．０５％から約２６％、約０．０６％から約２５％、約０．０７％から約２４％、約０．０８％から約２３％、約０．０９％から約２２％、約０．１％から約２１％、約０．２％から約２０％、約０．３％から約１９％、約０．４％から約１８％、約０．５％から約１７％、約０．６％から約１６％、約０．７％から約１５％、約０．８％から約１４％、約０．９％から約１２％、約１％から約１０％ｖ／ｖの範囲にある。
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供される構造（Ｉ）の化合物の濃度は、約０．００１％から約１０％、約０．０１％から約５％、約０．０２％から約４．５％、約０．０３％から約４％、約０．０４％から約３．５％、約０．０５％から約３％、約０．０６％から約２．５％、約０．０７％から約２％、約０．０８％から約１．５％、約０．０９％から約１％、約０．１％から約０．９％ｗ／ｗの範囲、約０．００１％から約１０％、約０．０１％から約５％、約０．０２％から約４．５％、約０．０３％から約４％、約０．０４％から約３．５％、約０．０５％から約３％、約０．０６％から約２．５％、約０．０７％から約２％、約０．０８％から約１．５％、約０．０９％から約１％、約０．１％から約０．９％ｗ／ｖの範囲、または約０．００１％から約１０％、約０．０１％から約５％、約０．０２％から約４．５％、約０．０３％から約４％、約０．０４％から約３．５％、約０．０５％から約３％、約０．０６％から約２．５％、約０．０７％から約２％、約０．０８％から約１．５％、約０．０９％から約１％、約０．１％から約０．９％ｖ／ｖの範囲にある。
局所投与または選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度に関連しなくてもよく、当技術分野で公知のその他の手順を用いて正しい投薬量および間隔を決定してもよい。
本明細書に開示される、ある特定の方法は、それを必要とする対象に関する処置のレジメンを調節する働きをする。即ち、本開示は、処置レジメンを調節するための方法ならびにそれ自体を処置する方法を提供する。
バイオマーカーの発現は、対象から収集された試料（例えば、血漿、血清、または骨髄穿刺液）において、処置の前、処置中、および処置後に決定されてもよい。そのような実施形態では、後続の投与ステップの前の、処置前または処置中の発現レベルを使用して、負荷投薬量の増加または減少および維持投薬量の増加または減少などの投薬量を改変するよう使用される発現レベルの変化を決定してもよく、かつ処置の有効性を確認してもよい。
追加の実施形態では、本開示による方法は、負荷用量を投与することを含む。一部の実施形態では、後続の負荷用量が投与される。一部の実施形態では、１、２、３、または４つの負荷用量、またはそれよりも多くの負荷用量が、維持投薬量レジメンが開始される前に投与される。
一部の実施形態では、本開示によるＡＬＫ５媒介型疾患を処置する方法は、
ａ）負荷用量の構造（Ｉ）の化合物
Figure 2022517951000015
 またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与するステップ、および
ｂ）ヘモグロビンレベルが、所定の負荷用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
ｉ）前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値よりも下にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の負荷用量を投与し、ステップａ～ｂを繰り返すか、または
ｉｉ）前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、前記維持投薬量レジメンに従い構造（Ｉ）の化合物を投与する、ステップ
を含む。
一部の実施形態では、本開示による方法は、
ａ）負荷用量の構造（Ｉ）の化合物を、対象に投与するステップ、および
ｂ）ヘモグロビンレベルが、所定の負荷用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップであって、
ｉ）前記ヘモグロビンレベルが所定の負荷用量閾値よりも下にある場合、後続の負荷用量を投与し、ステップａ～ｂを繰り返すか、または
ｉｉ）前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、前記維持投薬量レジメンに従い構造（Ｉ）の化合物を投与する、ステップ
を含む。
一部の実施形態では、本開示による方法は、
ａ）負荷用量の構造（Ｉ）の化合物を、対象に投与するステップ、および
ｂ）ヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
ｉ）前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の負荷用量を投与し、ステップａ～ｂを繰り返すか、または
ｉｉ）前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、前記維持投薬量レジメンに従い構造（Ｉ）の化合物を投与する、ステップ
を含む。
本開示による方法の、ある特定の実施形態では、ヘモグロビンレベルの変化が、ヘモグロビンのベースラインレベルから、即ち構造（Ｉ）の化合物の投与前に、決定される。他の実施形態では、ヘモグロビンレベルの変化は、ヘモグロビンの先行レベルから、例えば先行負荷用量の投与後に、決定される。
ある特定の実施形態では、負荷用量は、０．１ｍｇ～３０００ｍｇ、１ｍｇ～１０００ｍｇ、２ｍｇ～５００ｍｇ、１ｍｇ～２０００ｍｇ、１ｍｇ～１０００ｍｇ、１ｍｇ～３００ｍｇ、１ｍｇ～１００ｍｇ、１ｍｇ～９０ｍｇ、１ｍｇ～８０ｍｇ、１ｍｇ～７０ｍｇ、１ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、１ｍｇ～４０ｍｇ、１ｍｇ～３０ｍｇ、１ｍｇ～２０ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、１ｍｇ～３ｍｇ、３ｍｇ～２０００ｍｇ、３ｍｇ～１０００ｍｇ、３ｍｇ～３００ｍｇ、３ｍｇ～１００ｍｇ、３ｍｇ～９０ｍｇ、３ｍｇ～８０ｍｇ、３ｍｇ～７０ｍｇ、３ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、３ｍｇ～４０ｍｇ、３ｍｇ～３０ｍｇ、３ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～２０００ｍｇ、１０ｍｇ～１０００ｍｇ、１０ｍｇ～３００ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～９０ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～７０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～２０００ｍｇ、２０ｍｇ～１０００ｍｇ、２０ｍｇ～２００ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～９０ｍｇ、２０ｍｇ～８５ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、２０ｍｇ～７５ｍｇ、２０ｍｇ～７０ｍｇ、２０ｍｇ～６５ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～５５ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～４５ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～３５ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、２０ｍｇ～２５ｍｇ、３０ｍｇ～２０００ｍｇ、３０ｍｇ～１０００ｍｇ、３０ｍｇ～３００ｍｇ、３０ｍｇ～１００ｍｇ、３０ｍｇ～９５ｍｇ、３０ｍｇ～９０ｍｇ、３０ｍｇ～９５ｍｇ、３０ｍｇ～８０ｍｇ、３０ｍｇ～７５ｍｇ、３０ｍｇ～７０ｍｇ、３０ｍｇ～６５ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～５５ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～４５ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、３０ｍｇ～３５ｍｇ、３５ｍｇ～２０００ｍｇ、３５ｍｇ～１０００ｍｇ、３５ｍｇ～４００ｍｇ、３５ｍｇ～１００ｍｇ、３５ｍｇ～９０ｍｇ、３５ｍｇ～８５ｍｇ、３５ｍｇ～８０ｍｇ、３５ｍｇ～７５ｍｇ、３５ｍｇ～７０ｍｇ、３５ｍｇ～６５ｍｇ、３５ｍｇ～６０ｍｇ、３５ｍｇ～５５ｍｇ、３５ｍｇ～５０ｍｇ、３５ｍｇ～４５ｍｇ、３５ｍｇ～４０ｍｇ、４０ｍｇ～２０００ｍｇ、４０ｍｇ～１０００ｍｇ、４０ｍｇ～４００ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～９０ｍｇ、４０ｍｇ～８５ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～７５ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～６５ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～５５ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、４０ｍｇ～４５ｍｇ、４５ｍｇ～２０００ｍｇ、４５ｍｇ～１０００ｍｇ、４５ｍｇ～４５０ｍｇ、４５ｍｇ～１００ｍｇ、４５ｍｇ～９０ｍｇ、４５ｍｇ～８５ｍｇ、４５ｍｇ～８０ｍｇ、４５ｍｇ～７５ｍｇ、４５ｍｇ～７０ｍｇ、４５ｍｇ～６５ｍｇ、４５ｍｇ～６０ｍｇ、４５ｍｇ～５５ｍｇ、４５ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～２０００ｍｇ、５０ｍｇ～１０００ｍｇ、５０ｍｇ～５００ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～９０ｍｇ、５０ｍｇ～８５ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～７５ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～６５ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、５０ｍｇ～５５ｍｇ、５５ｍｇ～２０００ｍｇ、５５ｍｇ～１０００ｍｇ、５５ｍｇ～５５０ｍｇ、５５ｍｇ～１００ｍｇ、５５ｍｇ～９０ｍｇ、５５ｍｇ～８５ｍｇ、５５ｍｇ～８０ｍｇ、５５ｍｇ～７５ｍｇ、５５ｍｇ～７０ｍｇ、５５ｍｇ～６５ｍｇ、５５ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～２０００ｍｇ、６０ｍｇ～１０００ｍｇ、６０ｍｇ～６００ｍｇ、６０ｍｇ～１００ｍｇ、６０ｍｇ～９０ｍｇ、６０ｍｇ～８５ｍｇ、６０ｍｇ～８０ｍｇ、６０ｍｇ～７５ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、６０ｍｇ～６５ｍｇ、６５ｍｇ～２０００ｍｇ、６５ｍｇ～１０００ｍｇ、６５ｍｇ～３００ｍｇ、６５ｍｇ～１００ｍｇ、６５ｍｇ～９０ｍｇ、６５ｍｇ～８５ｍｇ、６５ｍｇ～８０ｍｇ、６５ｍｇ～７５ｍｇ、６５ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～２０００ｍｇ、７０ｍｇ～１０００ｍｇ、７０ｍｇ～３００ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～９０ｍｇ、７０ｍｇ～８５ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、７０ｍｇ～７５ｍｇ、７５ｍｇ～２０００ｍｇ、７５ｍｇ～１０００ｍｇ、７５ｍｇ～３００ｍｇ、７５ｍｇ～１００ｍｇ、７５ｍｇ～９０ｍｇ、７５ｍｇ～８５ｍｇ、７５ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～２０００ｍｇ、８０ｍｇ～１０００ｍｇ、８０ｍｇ～８００ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、８０ｍｇ～８５ｍｇ、８５ｍｇ～２０００ｍｇ、８５ｍｇ～１０００ｍｇ、８５ｍｇ～３００ｍｇ、８５ｍｇ～１００ｍｇ、８５ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～２０００ｍｇ、９０ｍｇ～１０００ｍｇ、９０ｍｇ～３００ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、９０ｍｇ～９５ｍｇ、９５ｍｇ～２０００ｍｇ、９５ｍｇ～１０００ｍｇ、９５ｍｇ～３００ｍｇ、９５ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～２０００ｍｇ、１００ｍｇ～１０００ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～２０００ｍｇ、３００ｍｇ～１０００ｍｇもしくは１０００ｍｇ～２０００ｍｇ、またはこれらの量のうちの任意の２つによって規定される範囲である。
ある特定の実施形態では、負荷用量は、１０ｍｇ～３００ｍｇ、３０ｍｇ～１００ｍｇであるか、または１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、またはこれらの量のうちの任意の２つによって規定される範囲から選択される。
本開示の方法の、ある特定の実施形態では、決定するステップｄ）はさらに、ヘモグロビンレベルを測定するステップを含む。一部の実施形態では、測定するステップは、対象から生体試料を得ることを含み、この生体試料は、全血、血清、または血漿である。ある特定の実施形態では、生体試料は血清である。
ある特定の実施形態では、ヘモグロビンの所定の負荷用量閾値は、１ｇ／ｄＬ、１．５ｇ／ｄＬ、２ｇ／ｄＬ、２．５ｇ／ｄＬ、３ｇ／ｄＬ、３．５ｇ／ｄＬ、４ｇ／ｄＬ、４．５ｇ／ｄＬ、５ｇ／ｄＬ、５．５ｇ／ｄＬ、６ｇ／ｄＬ、６．５ｇ／ｄＬ、７ｇ／ｄＬ、７．５ｇ／ｄＬ、８ｇ／ｄＬ、８．５ｇ／ｄＬ、９ｇ／ｄＬ、９．５ｇ／ｄＬ、１０ｇ／ｄＬ、１０．５ｇ／ｄＬ、またはそれよりも高い。
ある特定の実施形態では、ヘモグロビンレベルは所定の負荷用量閾値よりも低く、上記方法は、後続の負荷用量を投与するステップと、ステップａ～ｂを繰り返すステップとを含む。さらなる実施形態では、後続の負荷用量は、初期負荷用量と同じ量である。代替の実施形態では、後続の負荷用量は、先行ステップａで投与される負荷用量と比較して、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９５％、１００％、２００％、または３００％増大する。代替の実施形態では、後続の負荷用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、または１５ｍｇ増大する。
ある特定の実施形態では、ヘモグロビンの変化の所定の量は、０．１ｇ／ｄＬ、０．２ｇ／ｄＬ、０．３ｇ／ｄＬ、０．４ｇ／ｄＬ、０．５ｇ／ｄＬ、０．６ｇ／ｄＬ、０．７ｇ／ｄＬ、０．８ｇ／ｄＬ、０．９ｇ／ｄＬ、１．０ｇ／ｄＬ、１．１ｇ／ｄＬ、１．２ｇ／ｄＬ、１．３ｇ／ｄＬ、１．４ｇ／ｄＬ、１．５ｇ／ｄＬ、１．６ｇ／ｄＬ、１．７ｇ／ｄＬ、１．８ｇ／ｄＬ、１．９ｇ／ｄＬ、２．０ｇ／ｄＬ、２．１ｇ／ｄＬ、２．２ｇ／ｄＬ、２．３ｇ／ｄＬ、２．４ｇ／ｄＬ、２．５ｇ／ｄＬ、２．６ｇ／ｄＬ、２．７ｇ／ｄＬ、２．８ｇ／ｄＬ、２．９ｇ／ｄＬ、３．０ｇ／ｄＬ、３．１ｇ／ｄＬ、３．２ｇ／ｄＬ、３．３ｇ／ｄＬ、３．４ｇ／ｄＬ、３．５ｇ／ｄＬ、３．６ｇ／ｄＬ、３．７ｇ／ｄＬ、３．８ｇ／ｄＬ、３．９ｇ／ｄＬ、４．０ｇ／ｄＬ、４．１ｇ／ｄＬ、４．２ｇ／ｄＬ、４．３ｇ／ｄＬ、４．４ｇ／ｄＬ、４．５ｇ／ｄＬ、４．６ｇ／ｄＬ、４．７ｇ／ｄＬ、４．８ｇ／ｄＬ、４．９ｇ／ｄＬ、５．０ｇ／ｄＬ、５．１ｇ／ｄＬ、５．２ｇ／ｄＬ、５．３ｇ／ｄＬ、５．４ｇ／ｄＬ、５．５ｇ／ｄＬ、５．６ｇ／ｄＬ、５．７ｇ／ｄＬ、５．８ｇ／ｄＬ、５．９ｇ／ｄＬ、６．０ｇ／ｄＬ、６．１ｇ／ｄＬ、６．２ｇ／ｄＬ、６．３ｇ／ｄＬ、６．４ｇ／ｄＬ、６．５ｇ／ｄＬ、６．６ｇ／ｄＬ、６．７ｇ／ｄＬ、６．８ｇ／ｄＬ、６．９ｇ／ｄＬ、７．０ｇ／ｄＬ、７．１ｇ／ｄＬ、７．２ｇ／ｄＬ、７．３ｇ／ｄＬ、７．４ｇ／ｄＬ、７．５ｇ／ｄＬ、７．６ｇ／ｄＬ、７．７ｇ／ｄＬ、７．８ｇ／ｄＬ、７．９ｇ／ｄＬ、８．０ｇ／ｄＬ、８．１ｇ／ｄＬ、８．２ｇ／ｄＬ、８．３ｇ／ｄＬ、８．４ｇ／ｄＬ、８．５ｇ／ｄＬ、８．６ｇ／ｄＬ、８．７ｇ／ｄＬ、８．８ｇ／ｄＬ、８．９ｇ／ｄＬ、９．０ｇ／ｄＬ、９．１ｇ／ｄＬ、９．２ｇ／ｄＬ、９．３ｇ／ｄＬ、９．４ｇ／ｄＬ、９．５ｇ／ｄＬ、９．６ｇ／ｄＬ、９．７ｇ／ｄＬ、９．８ｇ／ｄＬ、９．９ｇ／ｄＬ、１０．０ｇ／ｄＬ、またはより高い。
ある特定の実施形態では、ヘモグロビンの変化がベースラインから測定され、ヘモグロビンのベースラインレベルは、構造（Ｉ）の化合物の投与前に決定される。
ある特定の実施形態では、ヘモグロビンレベルの変化は所定量よりも低く、方法は、後続負荷用量を投与するステップと、ステップａ～ｂを繰り返すステップとを含む。さらなる実施形態では、後続負荷用量は、初期負荷用量と同じ量である。代替の実施形態では、後続負荷用量は、ステップａで投与される負荷用量と比較して、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９５％、１００％、２００％、または３００％増大する。代替の実施形態では、後続の負荷用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、または１５ｍｇ増加する。
ある特定の実施形態では、ヘモグロビンレベルは負荷用量閾値にあるかまたはそれよりも高く、構造（Ｉ）の化合物は、本明細書に記述される維持投薬量レジメンにより投与される。
ある特定の実施形態では、維持投薬量レジメンは、維持投薬量を投与することを含む。ある特定の実施形態では、維持用量は、０．１ｍｇ～３０００ｍｇ、１ｍｇ～１０００ｍｇ、２ｍｇ～５００ｍｇ、１ｍｇ～２０００ｍｇ、１ｍｇ～１０００ｍｇ、１ｍｇ～３００ｍｇ、１ｍｇ～１００ｍｇ、１ｍｇ～９０ｍｇ、１ｍｇ～８０ｍｇ、１ｍｇ～７０ｍｇ、１ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、１ｍｇ～４０ｍｇ、１ｍｇ～３０ｍｇ、１ｍｇ～２０ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、１ｍｇ～３ｍｇ、３ｍｇ～２０００ｍｇ、３ｍｇ～１０００ｍｇ、３ｍｇ～３００ｍｇ、３ｍｇ～１００ｍｇ、３ｍｇ～９０ｍｇ、３ｍｇ～８０ｍｇ、３ｍｇ～７０ｍｇ、３ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、３ｍｇ～４０ｍｇ、３ｍｇ～３０ｍｇ、３ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～２０００ｍｇ、１０ｍｇ～１０００ｍｇ、１０ｍｇ～３００ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～９０ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～７０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～２０００ｍｇ、２０ｍｇ～１０００ｍｇ、２０ｍｇ～２００ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～９０ｍｇ、２０ｍｇ～８５ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、２０ｍｇ～７５ｍｇ、２０ｍｇ～７０ｍｇ、２０ｍｇ～６５ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～５５ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～４５ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～３５ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、２０ｍｇ～２５ｍｇ、３０ｍｇ～２０００ｍｇ、３０ｍｇ～１０００ｍｇ、３０ｍｇ～３００ｍｇ、３０ｍｇ～１００ｍｇ、３０ｍｇ～９５ｍｇ、３０ｍｇ～９０ｍｇ、３０ｍｇ～９５ｍｇ、３０ｍｇ～８０ｍｇ、３０ｍｇ～７５ｍｇ、３０ｍｇ～７０ｍｇ、３０ｍｇ～６５ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～５５ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～４５ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、３０ｍｇ～３５ｍｇ、３５ｍｇ～２０００ｍｇ、３５ｍｇ～１０００ｍｇ、３５ｍｇ～４００ｍｇ、３５ｍｇ～１００ｍｇ、３５ｍｇ～９０ｍｇ、３５ｍｇ～８５ｍｇ、３５ｍｇ～８０ｍｇ、３５ｍｇ～７５ｍｇ、３５ｍｇ～７０ｍｇ、３５ｍｇ～６５ｍｇ、３５ｍｇ～６０ｍｇ、３５ｍｇ～５５ｍｇ、３５ｍｇ～５０ｍｇ、３５ｍｇ～４５ｍｇ、３５ｍｇ～４０ｍｇ、４０ｍｇ～２０００ｍｇ、４０ｍｇ～１０００ｍｇ、４０ｍｇ～４００ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～９０ｍｇ、４０ｍｇ～８５ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～７５ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～６５ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～５５ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、４０ｍｇ～４５ｍｇ、４５ｍｇ～２０００ｍｇ、４５ｍｇ～１０００ｍｇ、４５ｍｇ～４５０ｍｇ、４５ｍｇ～１００ｍｇ、４５ｍｇ～９０ｍｇ、４５ｍｇ～８５ｍｇ、４５ｍｇ～８０ｍｇ、４５ｍｇ～７５ｍｇ、４５ｍｇ～７０ｍｇ、４５ｍｇ～６５ｍｇ、４５ｍｇ～６０ｍｇ、４５ｍｇ～５５ｍｇ、４５ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～２０００ｍｇ、５０ｍｇ～１０００ｍｇ、５０ｍｇ～５００ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～９０ｍｇ、５０ｍｇ～８５ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～７５ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～６５ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、５０ｍｇ～５５ｍｇ、５５ｍｇ～２０００ｍｇ、５５ｍｇ～１０００ｍｇ、５５ｍｇ～５５０ｍｇ、５５ｍｇ～１００ｍｇ、５５ｍｇ～９０ｍｇ、５５ｍｇ～８５ｍｇ、５５ｍｇ～８０ｍｇ、５５ｍｇ～７５ｍｇ、５５ｍｇ～７０ｍｇ、５５ｍｇ～６５ｍｇ、５５ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～２０００ｍｇ、６０ｍｇ～１０００ｍｇ、６０ｍｇ～６００ｍｇ、６０ｍｇ～１００ｍｇ、６０ｍｇ～９０ｍｇ、６０ｍｇ～８５ｍｇ、６０ｍｇ～８０ｍｇ、６０ｍｇ～７５ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、６０ｍｇ～６５ｍｇ、６５ｍｇ～２０００ｍｇ、６５ｍｇ～１０００ｍｇ、６５ｍｇ～３００ｍｇ、６５ｍｇ～１００ｍｇ、６５ｍｇ～９０ｍｇ、６５ｍｇ～８５ｍｇ、６５ｍｇ～８０ｍｇ、６５ｍｇ～７５ｍｇ、６５ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～２０００ｍｇ、７０ｍｇ～１０００ｍｇ、７０ｍｇ～３００ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～９０ｍｇ、７０ｍｇ～８５ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、７０ｍｇ～７５ｍｇ、７５ｍｇ～２０００ｍｇ、７５ｍｇ～１０００ｍｇ、７５ｍｇ～３００ｍｇ、７５ｍｇ～１００ｍｇ、７５ｍｇ～９０ｍｇ、７５ｍｇ～８５ｍｇ、７５ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～２０００ｍｇ、８０ｍｇ～１０００ｍｇ、８０ｍｇ～８００ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、８０ｍｇ～８５ｍｇ、８５ｍｇ～２０００ｍｇ、８５ｍｇ～１０００ｍｇ、８５ｍｇ～３００ｍｇ、８５ｍｇ～１００ｍｇ、８５ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～２０００ｍｇ、９０ｍｇ～１０００ｍｇ、９０ｍｇ～３００ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、９０ｍｇ～９５ｍｇ、９５ｍｇ～２０００ｍｇ、９５ｍｇ～１０００ｍｇ、９５ｍｇ～３００ｍｇ、９５ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～２０００ｍｇ、１００ｍｇ～１０００ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～２０００ｍｇ、３００ｍｇ～１０００ｍｇもしくは１０００ｍｇ～２０００ｍｇまたはこれらの量のうちの任意の２つによって規定される範囲である。
本開示による方法の、ある特定の実施形態では、維持投薬量レジメンは、維持投薬量を投与することを含む。ある特定の実施形態では、維持用量は、１０ｍｇ～３００ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～９０ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～７０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～３００ｍｇ、２０ｍｇ～２００ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～９０ｍｇ、２０ｍｇ～８５ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、２０ｍｇ～７５ｍｇ、２０ｍｇ～７０ｍｇ、２０ｍｇ～６５ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～５５ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～４５ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～３５ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、２０ｍｇ～２５ｍｇ、３０ｍｇ～３００ｍｇ、３０ｍｇ～１００ｍｇ、３０ｍｇ～９５ｍｇ、３０ｍｇ～９０ｍｇ、３０ｍｇ～９５ｍｇ、３０ｍｇ～８０ｍｇ、３０ｍｇ～７５ｍｇ、３０ｍｇ～７０ｍｇ、３０ｍｇ～６５ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～５５ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～４５ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、３０ｍｇ～３５ｍｇ、３５ｍｇ～３００ｍｇ、３５ｍｇ～１００ｍｇ、３５ｍｇ～９０ｍｇ、３５ｍｇ～８５ｍｇ、３５ｍｇ～８０ｍｇ、３５ｍｇ～７５ｍｇ、３５ｍｇ～７０ｍｇ、３５ｍｇ～６５ｍｇ、３５ｍｇ～６０ｍｇ、３５ｍｇ～５５ｍｇ、３５ｍｇ～５０ｍｇ、３５ｍｇ～４５ｍｇ、３５ｍｇ～４０ｍｇ、４０ｍｇ～３００ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～９０ｍｇ、４０ｍｇ～８５ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～７５ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～６５ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～５５ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、４０ｍｇ～４５ｍｇ、４５ｍｇ～３００ｍｇ、４５ｍｇ～１００ｍｇ、４５ｍｇ～９０ｍｇ、４５ｍｇ～８５ｍｇ、４５ｍｇ～８０ｍｇ、４５ｍｇ～７５ｍｇ、４５ｍｇ～７０ｍｇ、４５ｍｇ～６５ｍｇ、４５ｍｇ～６０ｍｇ、４５ｍｇ～５５ｍｇ、４５ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～３００ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～９０ｍｇ、５０ｍｇ～８５ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～７５ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～６５ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、５０ｍｇ～５５ｍｇ、５５ｍｇ～３００ｍｇ、５５ｍｇ～１００ｍｇ、５５ｍｇ～９０ｍｇ、５５ｍｇ～８５ｍｇ、５５ｍｇ～８０ｍｇ、５５ｍｇ～７５ｍｇ、５５ｍｇ～７０ｍｇ、５５ｍｇ～６５ｍｇ、５５ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～３００ｍｇ、６０ｍｇ～１００ｍｇ、６０ｍｇ～９０ｍｇ、６０ｍｇ～８５ｍｇ、６０ｍｇ～８０ｍｇ、６０ｍｇ～７５ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、６０ｍｇ～６５ｍｇ、６５ｍｇ～３００ｍｇ、６５ｍｇ～１００ｍｇ、６５ｍｇ～９０ｍｇ、６５ｍｇ～８５ｍｇ、６５ｍｇ～８０ｍｇ、６５ｍｇ～７５ｍｇ、６５ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～３００ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～９０ｍｇ、７０ｍｇ～８５ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、７０ｍｇ～７５ｍｇ、７５ｍｇ～３００ｍｇ、７５ｍｇ～１００ｍｇ、７５ｍｇ～９０ｍｇ、７５ｍｇ～８５ｍｇ、７５ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～３００ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、８０ｍｇ～８５ｍｇ、８５ｍｇ～３００ｍｇ、８５ｍｇ～１００ｍｇ、８５ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～３００ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、９０ｍｇ～９５ｍｇ、９５ｍｇ～３００ｍｇ、９５ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、または１５０ｍｇ～３００ｍｇである。
追加の実施形態では、本開示による方法は、維持投薬量低減レジメンを含む。ある特定の実施形態では、
ｃ）維持用量を投与するステップ、
ｄ）ヘモグロビンレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
ｉ）前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップｃ～ｄを繰り返すか、または
ｉｉ）前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は所定の量だけ低減され、必要に応じてステップｃ～ｄを繰り返す、ステップ
をさらに含む方法が提供される。
追加の実施形態では、本開示による方法は、維持投薬量低減レジメンを含む。ある特定の実施形態では、
ｃ）維持用量を投与するステップ、および
ｄ）ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
ｉ）ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップｃ～ｄを繰り返し、または
ｉｉ）ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップｃ～ｄを繰り返す、ステップ
をさらに含む方法が提供される。
追加の実施形態では、本開示による方法は、維持投薬量低減レジメンを含む。ある特定の実施形態では、
ｃ）維持用量を投与するステップ、および
ｄ）ヘモグロビンレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップであって、
ｉ）前記ヘモグロビンレベルが所定の維持用量閾値よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップｃ～ｄを繰り返すか、または
ｉｉ）前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は所定の量だけ低減され、必要に応じてステップｄ～ｅを繰り返す、ステップ
を含む方法が提供される。
ある特定の実施形態では、決定するステップｄ）はさらに、ヘモグロビンレベルを測定するステップを含む。一部の実施形態では、測定するステップは、全血、血清、または血漿である生体試料を、対象から得ることを含む。
ある特定の実施形態では、ヘモグロビンの変化の所定の量は、０．１ｇ／ｄＬ、０．２ｇ／ｄＬ、０．３ｇ／ｄＬ、０．４ｇ／ｄＬ、０．５ｇ／ｄＬ、０．６ｇ／ｄＬ、０．７ｇ／ｄＬ、０．８ｇ／ｄＬ、０．９ｇ／ｄＬ、１．０ｇ／ｄＬ、１．１ｇ／ｄＬ、１．２ｇ／ｄＬ、１．３ｇ／ｄＬ、１．４ｇ／ｄＬ、１．５ｇ／ｄＬ、１．６ｇ／ｄＬ、１．７ｇ／ｄＬ、１．８ｇ／ｄＬ、１．９ｇ／ｄＬ、２．０ｇ／ｄＬ、２．１ｇ／ｄＬ、２．２ｇ／ｄＬ、２．３ｇ／ｄＬ、２．４ｇ／ｄＬ、２．５ｇ／ｄＬ、２．６ｇ／ｄＬ、２．７ｇ／ｄＬ、２．８ｇ／ｄＬ、２．９ｇ／ｄＬ、３．０ｇ／ｄＬ、３．１ｇ／ｄＬ、３．２ｇ／ｄＬ、３．３ｇ／ｄＬ、３．４ｇ／ｄＬ、３．５ｇ／ｄＬ、３．６ｇ／ｄＬ、３．７ｇ／ｄＬ、３．８ｇ／ｄＬ、３．９ｇ／ｄＬ、４．０ｇ／ｄＬ、４．１ｇ／ｄＬ、４．２ｇ／ｄＬ、４．３ｇ／ｄＬ、４．４ｇ／ｄＬ、４．５ｇ／ｄＬ、４．６ｇ／ｄＬ、４．７ｇ／ｄＬ、４．８ｇ／ｄＬ、４．９ｇ／ｄＬ、５．０ｇ／ｄＬ、５．１ｇ／ｄＬ、５．２ｇ／ｄＬ、５．３ｇ／ｄＬ、５．４ｇ／ｄＬ、５．５ｇ／ｄＬ、５．６ｇ／ｄＬ、５．７ｇ／ｄＬ、５．８ｇ／ｄＬ、５．９ｇ／ｄＬ、６．０ｇ／ｄＬ、６．１ｇ／ｄＬ、６．２ｇ／ｄＬ、６．３ｇ／ｄＬ、６．４ｇ／ｄＬ、６．５ｇ／ｄＬ、６．６ｇ／ｄＬ、６．７ｇ／ｄＬ、６．８ｇ／ｄＬ、６．９ｇ／ｄＬ、７．０ｇ／ｄＬ、７．１ｇ／ｄＬ、７．２ｇ／ｄＬ、７．３ｇ／ｄＬ、７．４ｇ／ｄＬ、７．５ｇ／ｄＬ、７．６ｇ／ｄＬ、７．７ｇ／ｄＬ、７．８ｇ／ｄＬ、７．９ｇ／ｄＬ、８．０ｇ／ｄＬ、８．１ｇ／ｄＬ、８．２ｇ／ｄＬ、８．３ｇ／ｄＬ、８．４ｇ／ｄＬ、８．５ｇ／ｄＬ、８．６ｇ／ｄＬ、８．７ｇ／ｄＬ、８．８ｇ／ｄＬ、８．９ｇ／ｄＬ、９．０ｇ／ｄＬ、９．１ｇ／ｄＬ、９．２ｇ／ｄＬ、９．３ｇ／ｄＬ、９．４ｇ／ｄＬ、９．５ｇ／ｄＬ、９．６ｇ／ｄＬ、９．７ｇ／ｄＬ、９．８ｇ／ｄＬ、９．９ｇ／ｄＬ、１０．０ｇ／ｄＬ、またはより高い。
ある特定の実施形態では、ヘモグロビンの所定の維持用量閾値は、１ｇ／ｄＬ、１．５ｇ／ｄＬ、２ｇ／ｄＬ、２．５ｇ／ｄＬ、３ｇ／ｄＬ、３．５ｇ／ｄＬ，４ｇ／ｄＬ、４．５ｇ／ｄＬ、５ｇ／ｄＬ、５．５ｇ／ｄＬ、６ｇ／ｄＬ、６．５ｇ／ｄＬ、７ｇ／ｄＬ、７．５ｇ／ｄＬ、８ｇ／ｄＬ、８．５ｇ／ｄＬ、９ｇ／ｄＬ、９．５ｇ／ｄＬ、１０ｇ／ｄＬ、１０．５ｇ／ｄＬ、１１ｇ／ｄＬ、１１．５ｇ／ｄＬ、１２ｇ／ｄＬ、１２．５ｇ／ｄＬ、１３ｇ／ｄＬ、１３．５ｇ／ｄＬ，１４ｇ／ｄＬ、１４．５ｇ／ｄＬ、１５ｇ／ｄＬ、１５．５ｇ／ｄＬ、１６ｇ／ｄＬ、１６．５ｇ／ｄＬ、１７ｇ／ｄＬ、１７．５ｇ／ｄＬ、１８ｇ／ｄＬ、１８．５ｇ／ｄＬ、１９ｇ／ｄＬ、１９．５ｇ／ｄＬ、２０ｇ／ｄＬ、２０．５ｇ／ｄＬまたはより高い。
ある特定の実施形態では、ヘモグロビンレベルは所定の負荷用量閾値よりも低く、方法は、後続の維持用量を投与するステップと、ステップａ～ｂを繰り返すステップとを含む。ある特定の実施形態では、ヘモグロビンレベルは、所定の維持用量閾値にあるかまたはその値よりも高く、方法は、低減した維持用量を投与するステップを含み、この用量は、先行するステップｃで投与された量の維持用量と比較して、所定量だけ低減されている。一部の実施形態では、所定の量は、１％、２％、３％、５％、７％、９％、１０％、１３％、１５％、１７％、２０％、２３％、２５％、２７％、３０％、３５％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９５％である。代替の実施形態では、所定の量は５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇである。
ある特定の実施形態では、維持投薬量レジメンは、維持投薬量を毎日、週に２回、毎週、または２週ごとに投与することを含む。ある特定の実施形態では、維持用量は、０．１ｍｇ～３０００ｍｇ、１ｍｇ～１０００ｍｇ、２ｍｇ～５００ｍｇ、１ｍｇ～２０００ｍｇ、１ｍｇ～１０００ｍｇ、１ｍｇ～３００ｍｇ、１ｍｇ～１００ｍｇ、１ｍｇ～９０ｍｇ、１ｍｇ～８０ｍｇ、１ｍｇ～７０ｍｇ、１ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、１ｍｇ～４０ｍｇ、１ｍｇ～３０ｍｇ、１ｍｇ～２０ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、１ｍｇ～３ｍｇ、３ｍｇ～２０００ｍｇ、３ｍｇ～１０００ｍｇ、３ｍｇ～３００ｍｇ、３ｍｇ～１００ｍｇ、３ｍｇ～９０ｍｇ、３ｍｇ～８０ｍｇ、３ｍｇ～７０ｍｇ、３ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、３ｍｇ～４０ｍｇ、３ｍｇ～３０ｍｇ、３ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～２０００ｍｇ、１０ｍｇ～１０００ｍｇ、１０ｍｇ～３００ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～９０ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～７０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～２０００ｍｇ、２０ｍｇ～１０００ｍｇ、２０ｍｇ～２００ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～９０ｍｇ、２０ｍｇ～８５ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、２０ｍｇ～７５ｍｇ、２０ｍｇ～７０ｍｇ、２０ｍｇ～６５ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～５５ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～４５ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～３５ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、２０ｍｇ～２５ｍｇ、３０ｍｇ～２０００ｍｇ、３０ｍｇ～１０００ｍｇ、３０ｍｇ～３００ｍｇ、３０ｍｇ～１００ｍｇ、３０ｍｇ～９５ｍｇ、３０ｍｇ～９０ｍｇ、３０ｍｇ～９５ｍｇ、３０ｍｇ～８０ｍｇ、３０ｍｇ～７５ｍｇ、３０ｍｇ～７０ｍｇ、３０ｍｇ～６５ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～５５ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～４５ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、３０ｍｇ～３５ｍｇ、３５ｍｇ～２０００ｍｇ、３５ｍｇ～１０００ｍｇ、３５ｍｇ～４００ｍｇ、３５ｍｇ～１００ｍｇ、３５ｍｇ～９０ｍｇ、３５ｍｇ～８５ｍｇ、３５ｍｇ～８０ｍｇ、３５ｍｇ～７５ｍｇ、３５ｍｇ～７０ｍｇ、３５ｍｇ～６５ｍｇ、３５ｍｇ～６０ｍｇ、３５ｍｇ～５５ｍｇ、３５ｍｇ～５０ｍｇ、３５ｍｇ～４５ｍｇ、３５ｍｇ～４０ｍｇ、４０ｍｇ～２０００ｍｇ、４０ｍｇ～１０００ｍｇ、４０ｍｇ～４００ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～９０ｍｇ、４０ｍｇ～８５ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～７５ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～６５ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～５５ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、４０ｍｇ～４５ｍｇ、４５ｍｇ～２０００ｍｇ、４５ｍｇ～１０００ｍｇ、４５ｍｇ～４５０ｍｇ、４５ｍｇ～１００ｍｇ、４５ｍｇ～９０ｍｇ、４５ｍｇ～８５ｍｇ、４５ｍｇ～８０ｍｇ、４５ｍｇ～７５ｍｇ、４５ｍｇ～７０ｍｇ、４５ｍｇ～６５ｍｇ、４５ｍｇ～６０ｍｇ、４５ｍｇ～５５ｍｇ、４５ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～２０００ｍｇ、５０ｍｇ～１０００ｍｇ、５０ｍｇ～５００ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～９０ｍｇ、５０ｍｇ～８５ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～７５ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～６５ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、５０ｍｇ～５５ｍｇ、５５ｍｇ～２０００ｍｇ、５５ｍｇ～１０００ｍｇ、５５ｍｇ～５５０ｍｇ、５５ｍｇ～１００ｍｇ、５５ｍｇ～９０ｍｇ、５５ｍｇ～８５ｍｇ、５５ｍｇ～８０ｍｇ、５５ｍｇ～７５ｍｇ、５５ｍｇ～７０ｍｇ、５５ｍｇ～６５ｍｇ、５５ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～２０００ｍｇ、６０ｍｇ～１０００ｍｇ、６０ｍｇ～６００ｍｇ、６０ｍｇ～１００ｍｇ、６０ｍｇ～９０ｍｇ、６０ｍｇ～８５ｍｇ、６０ｍｇ～８０ｍｇ、６０ｍｇ～７５ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、６０ｍｇ～６５ｍｇ、６５ｍｇ～２０００ｍｇ、６５ｍｇ～１０００ｍｇ、６５ｍｇ～３００ｍｇ、６５ｍｇ～１００ｍｇ、６５ｍｇ～９０ｍｇ、６５ｍｇ～８５ｍｇ、６５ｍｇ～８０ｍｇ、６５ｍｇ～７５ｍｇ、６５ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～２０００ｍｇ、７０ｍｇ～１０００ｍｇ、７０ｍｇ～３００ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～９０ｍｇ、７０ｍｇ～８５ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、７０ｍｇ～７５ｍｇ、７５ｍｇ～２０００ｍｇ、７５ｍｇ～１０００ｍｇ、７５ｍｇ～３００ｍｇ、７５ｍｇ～１００ｍｇ、７５ｍｇ～９０ｍｇ、７５ｍｇ～８５ｍｇ、７５ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～２０００ｍｇ、８０ｍｇ～１０００ｍｇ、８０ｍｇ～８００ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、８０ｍｇ～８５ｍｇ、８５ｍｇ～２０００ｍｇ、８５ｍｇ～１０００ｍｇ、８５ｍｇ～３００ｍｇ、８５ｍｇ～１００ｍｇ、８５ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～２０００ｍｇ、９０ｍｇ～１０００ｍｇ、９０ｍｇ～３００ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、９０ｍｇ～９５ｍｇ、９５ｍｇ～２０００ｍｇ、９５ｍｇ～１０００ｍｇ、９５ｍｇ～３００ｍｇ、９５ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～２０００ｍｇ、１００ｍｇ～１０００ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～２０００ｍｇ、３００ｍｇ～１０００ｍｇまたは１０００ｍｇ～２０００ｍｇである。
本開示による方法の、ある特定の実施形態では、維持投薬量レジメンは、維持投薬量を投与することを含む。ある特定の実施形態では、維持用量は、１０ｍｇ～３００ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～９０ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～７０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～３００ｍｇ、２０ｍｇ～２００ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～９０ｍｇ、２０ｍｇ～８５ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、２０ｍｇ～７５ｍｇ、２０ｍｇ～７０ｍｇ、２０ｍｇ～６５ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～５５ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～４５ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～３５ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、２０ｍｇ～２５ｍｇ、３０ｍｇ～３００ｍｇ、３０ｍｇ～１００ｍｇ、３０ｍｇ～９５ｍｇ、３０ｍｇ～９０ｍｇ、３０ｍｇ～９５ｍｇ、３０ｍｇ～８０ｍｇ、３０ｍｇ～７５ｍｇ、３０ｍｇ～７０ｍｇ、３０ｍｇ～６５ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～５５ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～４５ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、３０ｍｇ～３５ｍｇ、３５ｍｇ～３００ｍｇ、３５ｍｇ～１００ｍｇ、３５ｍｇ～９０ｍｇ、３５ｍｇ～８５ｍｇ、３５ｍｇ～８０ｍｇ、３５ｍｇ～７５ｍｇ、３５ｍｇ～７０ｍｇ、３５ｍｇ～６５ｍｇ、３５ｍｇ～６０ｍｇ、３５ｍｇ～５５ｍｇ、３５ｍｇ～５０ｍｇ、３５ｍｇ～４５ｍｇ、３５ｍｇ～４０ｍｇ、４０ｍｇ～３００ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～９０ｍｇ、４０ｍｇ～８５ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～７５ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～６５ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～５５ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、４０ｍｇ～４５ｍｇ、４５ｍｇ～３００ｍｇ、４５ｍｇ～１００ｍｇ、４５ｍｇ～９０ｍｇ、４５ｍｇ～８５ｍｇ、４５ｍｇ～８０ｍｇ、４５ｍｇ～７５ｍｇ、４５ｍｇ～７０ｍｇ、４５ｍｇ～６５ｍｇ、４５ｍｇ～６０ｍｇ、４５ｍｇ～５５ｍｇ、４５ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～３００ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～９０ｍｇ、５０ｍｇ～８５ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～７５ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～６５ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、５０ｍｇ～５５ｍｇ、５５ｍｇ～３００ｍｇ、５５ｍｇ～１００ｍｇ、５５ｍｇ～９０ｍｇ、５５ｍｇ～８５ｍｇ、５５ｍｇ～８０ｍｇ、５５ｍｇ～７５ｍｇ、５５ｍｇ～７０ｍｇ、５５ｍｇ～６５ｍｇ、５５ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～３００ｍｇ、６０ｍｇ～１００ｍｇ、６０ｍｇ～９０ｍｇ、６０ｍｇ～８５ｍｇ、６０ｍｇ～８０ｍｇ、６０ｍｇ～７５ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、６０ｍｇ～６５ｍｇ、６５ｍｇ～３００ｍｇ、６５ｍｇ～１００ｍｇ、６５ｍｇ～９０ｍｇ、６５ｍｇ～８５ｍｇ、６５ｍｇ～８０ｍｇ、６５ｍｇ～７５ｍｇ、６５ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～３００ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～９０ｍｇ、７０ｍｇ～８５ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、７０ｍｇ～７５ｍｇ、７５ｍｇ～３００ｍｇ、７５ｍｇ～１００ｍｇ、７５ｍｇ～９０ｍｇ、７５ｍｇ～８５ｍｇ、７５ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～３００ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、８０ｍｇ～８５ｍｇ、８５ｍｇ～３００ｍｇ、８５ｍｇ～１００ｍｇ、８５ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～３００ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、９０ｍｇ～９５ｍｇ、９５ｍｇ～３００ｍｇ、９５ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、または１５０ｍｇ～３００ｍｇである。
追加の実施形態では、本開示による方法は、
ｃ）維持用量を投与するステップ、および
ｄ）バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
ｉ）前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップｃ～ｄを繰り返し、または
ｉｉ）前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップｃ～ｄを繰り返す、ステップ
を含む投薬量低減レジメンを含む。
追加の実施形態では、本開示による方法は、
ｃ）維持用量を投与するステップ、および
ｄ）バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップであって、
ｉ）前記バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップｃ～ｄを繰り返し、または
ｉｉ）前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップｄ～ｅを繰り返す、ステップ
を含む投薬量低減レジメンを含む。
ある特定の実施形態では、バイオマーカーは、ヘプシジン；鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体［ＳＴＲ］、および総鉄結合能［ＴＩＢＣ］を含む鉄代謝マーカー；ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、およびＴＧＦ－ベータ１を含むサイトカイン；ならびにＰＢＭＣにおけるＳＭＡＤ－１、２、３、５、および８のリン酸化を含むシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される１つまたは複数である。
ある特定の実施形態では、決定するステップｄ）はさらに、バイオマーカーレベルを測定するステップを含む。一部の実施形態では、測定するステップは、全血、血清、または血漿、または骨髄穿刺液である生体試料を、対象から得ることを含む。
ある特定の実施形態では、バイオマーカーレベルは、所定の負荷用量閾値よりも低く、上記方法は、後続の維持用量を投与するステップと、ステップａ～ｂを繰り返すステップを含む。ある特定の実施形態では、後続のバイオマーカーレベルは所定の維持用量閾値にあるかまたはそれよりも上にあり、方法は、低減した維持用量を投与するステップを含み、投薬量は、先行するステップｃで投与された維持用量と比較して、所定量だけ低減される。一部の実施形態では、所定量は、１％、２％、３％、５％、７％、９％、１０％、１３％、１５％、１７％、２０％、２３％、２５％、２７％、３０％、３５％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９５％である。
追加の実施形態では、本開示による方法は、本明細書に開示されるＡＬＫ５媒介型障害を処置する方法の有効性を決定する方法であって、
ａ）前記対象におけるヘモグロビンのベースラインレベルを決定するステップ、
ｂ）前記投与するステップの後に、ベースラインからのヘモグロビンのレベルの変化を決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンレベルがベースラインから所定の量増加した場合、処置のために構造（Ｉ）の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法を含む。
ある特定の実施形態では、ヘモグロビンレベルはベースラインから１．５ｇ／ｄＬ増加していた。
追加の実施形態では、本開示による方法は、処置の有効性を決定する方法であって、
ａ）前記対象におけるヘモグロビンのベースラインレベルを決定するステップ、
ｂ）前記投与するステップの後に、ヘモグロビンの後続のレベルを決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンレベルが１０ｇ／ｄＬまたはそれよりも多い場合、処置のために構造（Ｉ）の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法を含む。
追加の実施形態では、本開示による方法は、処置の有効性を決定する方法であって、
ａ）前記対象におけるバイオマーカーのベースライン量を決定するステップ、
ｂ）前記投与するステップの後に、バイオマーカーレベルのベースラインからの変化を決定するステップ
を含み、前記バイオマーカーが、ベースラインから所定の量だけ増加したかまたは減少する場合、処置のために構造（Ｉ）の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法を含む。
さらなる実施形態では、バイオマーカーは、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン；鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体［ＳＴＲ］、および総鉄結合能［ＴＩＢＣ］から選択される血清中の鉄代謝マーカー；ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、およびＴＧＦ－ベータ１から選択される血清または血漿中のサイトカイン；ならびにＰＢＭＣ中のＳＭＡＤ－１、２、３、５、および８のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される。
処置の有効性を決定する方法の特定の実施形態では、バイオマーカーは、前記対象の血漿から得られるヘプシジンである。
ある特定の場合、構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、抗がん剤、抗アレルギー剤、抗嘔吐剤、疼痛緩和剤、免疫調節剤、および細胞保護剤から独立して選択される１種または複数種の治療活性剤と組み合わせて、投与することが有利と考えられる。
「併用療法」という用語は、本開示に記述される治療的疾患、障害、または状態を処置するための、２種またはそれよりも多くの治療剤の投与を指す。そのような投与は、固定比の活性成分を有する単一カプセルなど、実質的に同時になされる手法で、これらの治療剤の共投与（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を包含する。あるいは、そのような投与は、複数での、または各活性成分用の個別の容器（例えば、カプセル、粉末、および液体）での共投与を包含する。構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および追加の治療剤は、同じ投与経路を介してまたは異なる投与経路を介して、投与することができる。粉末および／または液体は、投与前に、所望の用量に再構成または希釈されてもよい。さらに、そのような投与は、ほぼ同じ時間または異なる時間での、順次なされる手法による、各タイプの治療剤の使用も包含する。いずれの場合も、処置レジメンは、本明細書に記述される疾患、状態、または障害を処置する際の薬物組合せの有益な効果をもたらす。
併用療法で使用されると考えられる一般的な化学療法剤には、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）またはＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキセート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ペントスタチン、６－チオグアニン、チオテパ、および注射用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））が含まれる。
構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと組み合わせるための、特に目的の抗がん剤は、下記を含む：
プリン抗代謝剤および／または新生プリン合成の阻害剤：ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｃａｒａｃ（登録商標）、およびＥｆｕｄｅｘ（登録商標））、メトトレキセート（Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、フロキスウリジン（ＦＵＤＲ（登録商標））、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標）およびアザジン（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｌｉｔａｋ（登録商標）、およびＭｏｖｅｃｔｒｏ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）およびＥｖｏｌｔｒａ（登録商標））、およびシタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ（登録商標））。
ＭＴＡＰ阻害剤：（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（４－アミノ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－（（メチルチオ）メチル）ピロリジン－３－オール（ＭＴ－ＤＡＤＭｅ－イムシリン－Ａ、ＣＡＳ ６５３５９２－０４－２）。
メチルチオアデノシン：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（（メチルチオ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、ＣＡＳ ２４５７－８０－９）。
表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤：エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））およびゲフィトニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））。
ＥＧＦＲ抗体：セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））。
ＭＥＴ阻害剤：カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、ＣＡＳ １０２９７１２－８０－８）。
血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体阻害剤：イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；リニファニブ（Ｎ－［４－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾル－４－イル）フェニル］－Ｎ’－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）尿素、ＡＢＴ ８６９としても公知であり、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能）；スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；キザルチニブ（ＡＣ２２０、ＣＡＳ ９５０７６９－５８－１）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；バルガテフ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ ９２８３２６－８３－４）；テラチニブ（ＢＡＹ５７－９３５２、ＣＡＳ ３３２０１２－４０－５）；バタラニブ二塩酸塩（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ ２１２１４１－５１－０）；およびモテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ ８５７８７６－３０－３、Ｎ－（２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－［（４－ピリジニルメチル）アミノ］－３－ピリジンカルボキサミドであって、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／０６６４７０に記載されているもの）。
ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤：４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ＧＤＣ ０９４１としても公知であり、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０９／０３６０８２およびＷＯ０９／０５５７３０に記載されている）；４－（トリフルオロメチル）－５－（２，６－ジモルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（ＢＫＭ１２０またはＮＶＰ－ＢＫＭ１２０としても公知であり、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００７／０８４７８６に記載されている）；アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）：（５Ｚ）－５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリジンジオン（ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＡＳ９５８８５２－０１－２）；５－［８－メチル－９－（１－メチルエチル）－２－（４－モルホリニル）－９Ｈ－プリン－６－イル］－２－ピリミジンアミン（ＶＳ－５５８４、ＣＡＳ１２４６５６０－３３－７）、およびエベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤：リボシクリブ（ＬＥＥ０１１、ＣＡＳ１２１１４４１－９８－３）；アロイシンＡ；アルボシジブ（フラボピリドールまたはＨＭＲ－１２７５、２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－４－ピペリジニル］－４－クロメノンとしても公知であり、米国特許第５，６２１，００２号に記載されている）；クリゾチニブ（ＰＦ－０２３４１０６６、ＣＡＳ８７７３９９－５２－５）；２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３－ピロリジニル］－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン、塩酸塩（Ｐ２７６－００、ＣＡＳ９２０１１３－０３－７）；１－メチル－５－［［２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－ピリジニル］オキシ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－アミン（ＲＡＦ２６５、ＣＡＳ９２７８８０－９０－８）；インジスラム（Ｅ７０７０）；ロスコビチン（ＣＹＣ２０２）；６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチルｌ－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、塩酸塩（ＰＤ０３３２９９１）；ジナシクリブ（ＳＣＨ７２７９６５）；Ｎ－［５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチロキサゾール－２－イル）メチル］チオ］チアゾール－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ＢＭＳ３８７０３２、ＣＡＳ３４５６２７－８０－７）；４－［［９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｄ］［２］ベンゾアゼピン－２－イル］アミノ］－安息香酸（ＭＬＮ８０５４、ＣＡＳ８６９３６３－１３－３）；５－［３－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－Ｎ－エチル－４－メチル－３－ピリジンメタナミン（ＡＧ－０２４３２２、ＣＡＳ８３７３６４－５７－５）；４－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アミド（ＡＴ７５１９、ＣＡＳ８４４４４２－３８－２）；４－［２－メチル－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－２－ピリミジンアミン（ＡＺＤ５４３８、ＣＡＳ６０２３０６－２９－６）；パルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９１）；および（２Ｒ，３Ｒ）－３－［［２－［［３－［［Ｓ（Ｒ）］－Ｓ－シクロプロピルスルホンイミドイル］－フェニル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－４－ピリミジニル］オキシ］－２－ブタノール（ＢＡＹ１００００３９４）。実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ９阻害剤である。一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はアルボシジブまたはそのプロドラッグである。実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はアルボシジブのプロドラッグである。そのようなプロドラッグは、それに関するその教示のためにその全体が参照により組み込まれる国際出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０３３０９９に記載されている。実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はアルボシジブのリン酸プロドラッグである。ある特定の実施形態では、アルボシジブのリン酸プロドラッグは、下記の構造（ＩＩ）：
Figure 2022517951000016
 を有する。
ｐ５３－ＭＤＭ２阻害剤：（Ｓ）－１－（４－クロロ－フェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－（４－｛メチル－［４－（４－メチル－３－オキソ－ピペラジン－１－イル）－ｔｒａｎｓ－シクロヘキシルメチル］－アミノ｝－フェニル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－３－オン、（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オン、［（４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－エトキシフェニル）－４，５－ビス（４－クロロフェニル）－４，５－ジメチルイミダゾール－１－イル］－［４－（３－メチルスルホニルプロピル）ピペラジン－１－イル］メタノン（ＲＧ７１１２）、４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］－３－メトキシ安息香酸（ＲＧ７３８８）、ＳＡＲ２９９１５５、２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸（ＡＭＧ２３２）、｛（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ペンタニル］－３－メチル－２－オキソ－３－ピペリジニル｝酢酸（ＡＭ－８５５３）、（±）－４－［４，５－ビス（４－クロロフェニル）－２－（２－イソプロポキシ－４－メトキシ－フェニル）－４，５－ジヒドロ－イミダゾール－１－カルボニル］－ピペラジン－２－オン（ヌトリン－３）、２－メチル－７－［フェニル（フェニルアミノ）メチル］－８－キノリノール（ＮＳＣ６６８１１）、１－Ｎ－［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－４－Ｎ－ピリジン－４－イルベンゼン－１，４－ジアミン（ＪＮＪ－２６８５４１６５）、４－［４，５－ビス（３，４－クロロフェニル）－２－（２－イソプロポキシ－４－メトキシ－フェニル）－４，５－ジヒドロ－イミダゾール－１－カルボキシル］－ピペラジン－２－オン（ケイリン－１）、４－［４，５－ビス（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２－（２－イソプロポキシ－４－メトキシ－フェニル）－４，５－ジヒドロ－イミダゾール－１－カルボキシル］－ピペラジン－２－オン（ケイリン－２）、５－［［３－ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］－３，１０－ジメチルピリミド［４，５－ｂ］キノリン－２，４（３Ｈ，１０Ｈ）－ジオン二塩酸塩（ＨＬＩ３７３）、およびｔｒａｎｓ－４－ヨード－４’－ボラニル－カルコン（ＳＣ２０４０７２）。
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：ＸＬ－５１８（ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．から入手可能な、ＧＤＣ－０９７３、Ｃａｓ Ｎｏ．１０２９８７２－２９－４としても公知である）；セルメチニブ（５－［（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボキサミドであって、ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ２００３０７７９１４に記載されている、ＡＺＤ６２４４またはＡＲＲＹ１４２８８６としても公知であるもの）；２－［（２－クロロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロ－ベンズアミド（ＣＩ－１０４０またはＰＤ１８４３５２としても公知であり、かつＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ２００００３５４３６に記載されているもの）；Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１としても公知であり、かつＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ２００２００６２１３に記載されているもの）；２，３－ビス［アミノ［（２－アミノフェニル）チオ］メチレン］－ブタンジニトリル（Ｕ０１２６としても公知であり、かつ米国特許第２，７７９，７８０号に記載されているもの）；Ｎ－［３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６－メトキシフェニル］－１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－シクロプロパンスルホンアミド（ＲＤＥＡ１１９またはＢＡＹ８６９７６６としても公知であり、ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ２００７０１４０１１に記載されているもの）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）－１４－（エチルアミノ）－８，９，１６－トリヒドロキシ－３，４－ジメチル－３，４，９，１９－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾキサシクロテトラデシン－１，７（８Ｈ）－ジオン］（Ｅ６２０１としても公知であり、かつＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ２００３０７６４２４に記載されているもの）：２’－アミノ－３’－メトキシフラボン（Ｂｉａｆｆｉｎ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．、ＫＧ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能なＰＤ９８０５９としても公知である）；（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３、ＣＡＳ１０３５５５５－６３－５）；ピマセルチブ（ＡＳ－７０３０２６、ＣＡＳ１２０４５３１－２６－９）；トラメチニブジメチルスルホキシド（ＧＳＫ－１１２０２１２、ＣＡＳ１２０４５３１－２５－８０）；２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（ＡＺＤ８３３０）；３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－［（３－オキソ－［１，２］オキサジナン－２－イル）メチル］ベンズアミド（ＣＨ４９８７６５５またはＲｏ４９８７６５５）；（）；および５－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボキサミド（ＭＥＫ１６２）。
Ｂ－ＲＡＦ阻害剤：レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３－４５０６、ＣＡＳ７５５０３７－０３－７）；ツビザニブ（ＡＶ９５１、ＣＡＳ４７５１０８－１８－０）；ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、ＰＬＸ－４０３２、ＣＡＳ９１８５０４－６５－１）；エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８としても公知である）；１－メチル－５－［［２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－ピリジニル］オキシ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－アミン（ＲＡＦ２６５、ＣＡＳ９２７８８０－９０－８）；５－［１－（２－ヒドロキシエチル）－３－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロインデン－１－オンオキシム（ＧＤＣ－０８７９、ＣＡＳ９０５２８１－７６－７）；５－［２－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－５－（４－ピリジニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンオキシム（ＧＳＫ２１１８４３６またはＳＢ５９０８８５）；（＋／－）－メチル（５－（２－（５－クロロ－２－メチルフェニル）－１－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバメート（ＸＬ－２８１およびＢＭＳ９０８６６２としても公知である）、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標））、およびＮ－（３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０としても公知である）。
ＡＬＫ阻害剤：クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標））。
一部の対象は、投与中または投与後に、構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および／またはその他の抗がん剤（複数可）に対してアレルギー反応を経験する可能性があり；したがって抗アレルギー剤がしばしば、アレルギー反応のリスクを最小限に抑えるために投与される。適切な抗アレルギー剤には、コルチコステロイド（Ｋｎｕｔｓｏｎ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ， ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１１１８４０ （２０１４））、例えばデキサメタゾン（例えば、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ベクロメタゾン（例えば、Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標））、ヒドロコルチゾン（コルチコン、ヒドロコルチゾンナトリウムスクシネート、ヒドロコルチゾンナトリウムホスフェート、およびＡｌａ－Ｃｏｒｔ（登録商標）という商標の下で販売される、ヒドロコルチゾンホスフェート、Ｓｏｌｕ－Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）、およびＬａｎａｃｏｒｔ（登録商標））、プレドニゾロン（Ｄｅｌｔａ－Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）、およびＰｒｅｌｏｎｅ（登録商標）という商標の下で販売される）、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ Ｒｅｄ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、およびＯｒａｓｏｎｅ（登録商標）という商標の下で販売される）、メチルプレドニゾロン（６－メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセテート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネートであって、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍ－Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）、およびＳｏｌｕ－Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）という商標の下で販売されるもの）；抗ヒスタミン、例えばジフェンヒドラミン（例えば、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標））、ヒドロキシジン、およびシプロヘプタジン；および気管支拡張剤、例えばベータ－アドレナリン受容体アゴニスト、アルブテロール（例えば、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標））、およびテルブタリン（Ｂｒｅｔｈｉｎｅ（登録商標））が含まれる。
一部の対象は、構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および／またはその他の抗がん剤（複数可）の投与中および投与後に、吐き気を経験する可能性があり；したがって、抗嘔吐剤が、吐き気（上方胃）および嘔吐を予防するのに使用される。適切な抗嘔吐剤には、アプレピタント（Ｅｍｅｎｄ（登録商標））、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標））、グラニセトロンＨＣｌ（Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標））、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標）、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標））、カソピタント（Ｒｅｚｏｎｉｃ（登録商標）およびＺｕｎｒｉｓａ（登録商標））、およびこれらの組合せが含まれる。
処置期間中に経験する疼痛を軽減する投薬は、対象をより快適にするようにしばしば処方される。Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標）などの一般的な店頭の鎮痛剤が、しばしば使用される。しかしながら、ヒドロコドン／パラセタモールまたはヒドロコドン／アセトアミノフェン（例えば、Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標））、モルヒネ（例えば、Ａｓｔｒａｍｏｒｐｈ（登録商標）またはＡｖｉｎｚａ（登録商標））、オキシコドン（例えば、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）またはＰｅｒｃｏｃｅｔ（登録商標））、オキシモルホン塩酸塩（Ｏｐａｎａ（登録商標））、およびフェンタニル（例えば、Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標））などのオピオイド鎮痛薬も、中程度のまたは重度の疼痛に有用である。
構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと組み合わせるための、特に目的の免疫調節剤には：アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から入手可能）；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；レナリドミド（ＣＣ－５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、アクチミド（ＣＣ４０４７）；およびＩＲＸ－２（インターロイキン１、インターロイキン２、およびインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ９５１２０９－７１－５、ＩＲＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手可能）が含まれる。
正常な細胞を処置の毒性から保護するためのおよび臓器毒性を制限するための努力において、細胞保護剤（神経保護剤、フリーラジカルスカベンジャー、心臓保護剤、アントラサイクリン血管外漏出中和剤、栄養素、および同様のもの）を、補助治療として使用してもよい。適切な細胞保護剤には、アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標）、グルタミン、ジメスナ（Ｔａｖｏｃｅｐｔ（登録商標））、メンサ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））、デキスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標）またはＴｏｔｅｃｔ（登録商標））、キサリプロデン（Ｘａｐｒｉｌａ（登録商標））、およびロイコボリン（カルシウムロイコボリン、シトロボラム因子、およびフォリン酸としても公知である）が含まれる。
コード番号、一般名または商標名により特定された活性化合物の構造は、標準大要「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の実際の編集からまたはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。
一実施形態では、本開示は、構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、対象に投与するのに適切な薬学的に許容される担体と一緒に、単独でまたはその他の抗がん剤と一緒に含む、医薬組成物を提供する。
特に、組成物は、併用療法として一緒に製剤化されまたは個別に投与される。
一実施形態では、本開示は、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと、１種または複数種の治療上活性な薬剤とを含む、薬学的組合せを提供する。実施形態では、薬学的組合せは、構造（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、薬学的組合せは、構造（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩を含む。特定の実施形態では、薬学的組合せは、構造（Ｉ）の化合物の塩酸塩を含む。
ＭＤＳを処置するための併用療法では、構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと、その他の抗がん剤（複数可）が、同時に、並行して、または順次、特定の時間制限なしに投与されてもよく、そのような投与は、対象の体内で２種の化合物の治療有効レベルを提供する。
実施形態では、構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと、その他の抗がん剤（複数可）は、一般に、輸液または経口により、任意の順序で順次投与される。投与レジメンは、疾患の段階、対象の身体的健康状態、個々の薬物の安全性プロファイル、および個々の薬物の耐性、ならびに組合せを投与する主治医および医師（複数可）に周知のその他の基準に応じて変化し得る。構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと、その他の抗がん剤（複数可）は、処置のために使用される特定のサイクルに応じて、互いに数分以内、数時間、数日、またはさらに数週間以内に別々に投与されてもよい。さらに、サイクルは、処置サイクル中に１種の薬物の投与を、その他の薬物よりも頻繁に、薬物の投与当たり種々の用量で、含むことができる。
本開示の別の態様では、２種またはそれよりも多くの個別の医薬組成物を含むキットであって、その少なくとも１種が構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含有する、キットが提供される。一実施形態では、キットは、容器、分割ボトル、または分割箔パケットなど、前記組成物を個別に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、典型的には錠剤、カプセル、および同様のもののパッケージに使用されるブリスターパックである。
本開示のキットは、種々の剤形、例えば経口および非経口の剤形を投与するために、個別の組成物を種々の投薬間隔で投与するために、または互いに対して個別の組成物を用量設定するために、使用されてもよい。コンプライアンスを支援するために、本開示のキットは、典型的には投与のための指示書を含む。
構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、公知の治療プロセス、例えばホルモンまたは特に放射線の投与と組み合わせて利益を得るために使用されてもよい。
本開示の併用療法では、構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと、その他の治療剤とが、同じまたは異なる製造業者によって製造および／または製剤化されてもよい。さらに、構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと、その他の治療剤（または医薬剤）は：（ｉ）医師に組合せ製品をリリースする前に（例えば、構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと、その他の治療剤とを含むキットの場合）；（ｉｉ）医師自身によって（または医師の指示の下）、投与の少し前に；（ｉｉｉ）対象自身において、例えば構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとその他の治療剤との逐次投与中に、併用療法剤と一緒にしてもよい。
投与するための医薬組成物（または製剤）は、薬物を投与するのに使用される方法に応じて、様々な手法で包装されてもよい。一般に、流通のための物品には、適切な形で医薬製剤が内部に配置されている容器が含まれる。適切な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、サッシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダー、および同様のものなどの材料を含む。容器は、パッケージの内容物に対する無分別なアクセスを防止する、改竄防止のための集合体を含んでいてもよい。さらに容器は、容器の内容物について記述するラベルが表面に配置されている。ラベルは、適切な警告を含んでいてもよい。
本開示の医薬組成物または組合せは、約５０～７０ｋｇの対象に関して活性成分（複数可）が約１～１０００ｍｇ、または活性成分が約１～５００ｍｇ、または約１～２５０ｍｇ、または約１～１５０ｍｇ、または約０．５～１００ｍｇ、または約１～５０ｍｇの単位投薬量にあるとすることができる。構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、医薬組成物、またはその組合せの、治療有効投薬量は、対象の種、体重、年齢および個体状態、処置がなされる障害もしくは疾患またはそれらの重症度に依存する。当業者である医師、臨床医、または獣医は、障害または疾患の進行を予防し、処置し、または阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を、容易に決定することができる。
上記引用された投薬特性は、哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル、または単離された臓器、組織、およびこれらの調製物を有利に使用する、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ試験で実証することができる。構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、溶液の形、例えば水性溶液の形でｉｎ ｖｉｔｒｏで、および経腸的に、非経口的に、有利には静脈内から、例えば懸濁液としてまたは水性溶液中でｉｎ ｖｉｖｏで適用することができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの投薬量は、約１０－３モルから１０－９モル濃度の間に及んでもよい。ｉｎ ｖｉｖｏでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１～５００ｍｇ／ｋｇの間、または約１～１００ｍｇ／ｋｇの間に及んでもよい。
薬理学的性質および有用性
ＭＤＳは、骨髄性血球の有効ではない生成を特徴とする、血液学的状態（例えば、難治性貧血、環状鉄芽球を伴う難治性貧血、過剰芽細胞を伴う難治性貧血、形質転換における過剰芽球細胞を伴う難治性貧血、多血球系異形成を伴う難治性血球減少症、および単離された５ｑ染色体異常を伴う骨髄異形成症候群）の集合物である。ＭＤＳ対象において、血液幹細胞は、健康な赤血球、白血球、または血小板に成熟しない。したがってほとんどのＭＤＳ対象は、慢性貧血に悩む。したがってＭＤＳ対象は、赤血球をレベルを増大させるため、最終的には輸血および／または増殖因子（例えば、エリスロポイエチンまたはＧ－ＣＳＦ）による処置を必要とする。しかしながら、そのような治療の頻度は、過剰な鉄の蓄積から、組織および臓器の損傷を有する可能性がある。
ＴＧＦ－β経路がＭＤＳにおいて過剰に作用することが、示されてきた。例えば、ＳＭＡＤ２は、骨髄前駆体細胞内で活性化され、ＭＤＳ細胞の遺伝子発現プロファイルで過剰発現する。この経路の一部のメンバー（例えば、ＡＬＫ５）の阻害は、ＭＤＳにおける造血を促進させることが示されてきた。
したがって、ＡＬＫ５は、ＭＤＳの処置に関する新規な治療の開発のための魅力ある標的である。特に、ＡＬＫ５の活性を阻害する小分子の必要性が存在する。現在、構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、ＡＬＫ５媒介型疾患または障害、例えばＭＤＳを処置するのに有用であることが見出されている。一実施形態では、構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、ＭＤＳを処置するのに有用である。
本明細書では、ＭＤＳを処置するための方法であって、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。
本明細書では、貧血を処置するための方法と、慢性疾患の貧血（ＡＣＤ）を処置する方法も提供され、前記方法は、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、対象は、ＭＤＳを有するまたはＭＤＳを有するリスクがあることが明らかにされる。
本明細書では、それを必要とする対象における輸血頻度を低減させるための方法であって、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、対象に投与することを含む、方法も提供される。
本明細書では、それを必要とする対象における輸血依存性を低減させための方法であって、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、対象に投与することを含む、方法も提供される。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態において、構造（Ｉ）の化合物は、塩酸塩、１価の塩酸塩、無水酸付加塩、または本明細書で提供される形態Ａの塩などの、酸付加塩であってもよい結晶質の塩である。
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、対象は、ＭＤＳを伴う貧血を有する。
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、対象は、ＭＤＳを伴う慢性疾患の貧血を有する。
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、対象は、ＭＤＳを伴う輸血依存性貧血を有する。
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、対象は、単一血球系統異形成難治性貧血を伴うＭＤＳを有する。
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、対象は、環状鉄芽球を伴うＭＤＳを有し、ラスパテルセプトに対して不耐性であり、抵抗性があり、または不応性である。
本開示の方法のいずれか１つの実施形態では、方法は、対象における１つまたはそれより多くの血液学的パラメーターを改善することを含み、血液学的パラメーターは、減少する筋芽細胞、増加するヘモグロビン、増加する血小板、増加する好中球、減少するヘプシジン、輸血された赤血球の低減する単位、低減する輸血頻度、および低減する輸血依存性から選択される。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、有効量の構造（Ｉ）の化合物は、対象における１つまたはそれより多くの血液学的パラメーターを改善し、血液学的パラメーターは、減少する筋芽細胞、増加するヘモグロビン、増加する血小板、増加する好中球、減少するヘプシジン、輸血された赤血球の低減する単位、低減する輸血頻度、および低減する輸血依存性から選択される。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、筋芽細胞の減少は、筋目細胞がｉ）骨髄細胞の５％もしくはそれよりも低く；またはｉｉ）構造（Ｉ）の化合物の投与前に測定されたベースライン量と比較して５０％もしくはそれよりも多く減少するとして、特徴付けられる。ある特定の実施形態では、筋芽細胞の減少は、構造（Ｉ）の化合物の投与後に、４週間、８週間、または１２週間連続して維持される。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、増加するヘモグロビンは、１０ｇ／ｄＬまたはそれよりも多い値までヘモグロビンが増加すると定義される。例えば、１０．５ｇ／ｄＬ、１１ｇ／ｄＬ、１１．５ｇ／ｄＬ、１２ｇ／ｄＬ、１２．５ｇ／ｄＬ、１３ｇ／ｄＬ、１３．５ｇ／ｄＬ、１４ｇ／ｄＬ、またはそれよりも多い。
ある特定の実施形態では、増加するヘモグロビンは、構造（Ｉ）の化合物の投与前に測定された量と比較して、１．５ｇ／ｄＬまたはそれよりも多く増加するヘモグロビンと定義される。例えば、２ｇ／ｄＬ、２．５ｇ／ｄＬ、３ｇ／ｄＬ、３．５ｇ／ｄＬ、４ｇ／ｄＬ、４．５ｇ／ｄＬ、またはそれよりも多くである。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、ヘモグロビンの増加は、赤血球の輸血がない場合に生じる。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、ヘモグロビンの増加は、赤血球の輸血がない状態で４週間、８週間、または１２週間維持される。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、増加する血小板は、１×１０９／Ｌ、３×１０９／Ｌ、５×１０９／Ｌ、８×１０９／Ｌ、１０×１０９／Ｌ、１５×１０９／Ｌ、２０×１０９／Ｌ、２５×１０９／Ｌ、３０×１０９／Ｌ、３５×１０９／Ｌ、４０×１０９／Ｌ、４５×１０９／Ｌ、５０×１０９／Ｌ、５５×１０９／Ｌ、６０×１０９／Ｌ、またはそれよりも多く、血小板数が増加することであると特徴付けられる。ある特定の実施形態では、この増加は、構造（Ｉ）の化合物の投与前に測定されたベースライン量を超えた増加である。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、増加する血小板は、５５×１０９／Ｌ、６０×１０９／Ｌ、６５×１０９／Ｌ、７０×１０９／Ｌ、７５×１０９／Ｌ、８０×１０９／Ｌ、８５×１０９／Ｌ、９０×１０９／Ｌ、９５×１０９／Ｌ、１００×１０９／Ｌ、１１０×１０９／Ｌ、１２０×１０９／Ｌ、１３０×１０９／Ｌ、１４０×１０９／Ｌ、１５０×１０９／Ｌ、１６０×１０９／Ｌ、またはそれよりも多く、血小板数が増加することであると特徴付けられる。ある特定の実施形態では、血小板の増加は、５０×１０９／Ｌまたはそれよりも多いベースライン量を有する対象に関するものである。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、上述の実施形態のいずれかの血小板の増加は、赤血球の輸血がない場合に４週間、８週間、または１２週間維持される。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、好中球の増加は、０．１×１０９／Ｌ、０．１５×１０９／Ｌ、０．２×１０９／Ｌ、０．２５×１０９／Ｌ、０．３×１０９／Ｌ、０．３５×１０９／Ｌ、０．４×１０９／Ｌ、０．４５×１０９／Ｌ、０．５×１０９／Ｌ、０．５５×１０９／Ｌ、０．６×１０９／Ｌ、０．６５×１０９／Ｌ、０．７×１０９／Ｌ、０．７５×１０９／Ｌ、０．８×１０９／Ｌ、０．８５×１０９／Ｌ、０．９×１０９／Ｌ、１．０×１０９／Ｌ、またはそれよりも多く、好中球数が増加することとして特徴付けられる。ある特定の実施形態では、この増加は、構造（Ｉ）の化合物の投与前に測定されたベースライン量を超える増加である。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、血小板の増加は、０．６×１０９／Ｌ、０．６５×１０９／Ｌ、０．７×１０９／Ｌ、０．７５×１０９／Ｌ、０．８×１０９／Ｌ、０．８５×１０９／Ｌ、０．９×１０９／Ｌ、０．９５×１０９／Ｌ、１．０×１０９／Ｌ、１．０５×１０９／Ｌ、１．１×１０９／Ｌ、１．１５×１０９／Ｌ、１．２×１０９／Ｌ、１．２５×１０９／Ｌ、１．３×１０９／Ｌ、１．３５×１０９／Ｌ、１．４×１０９／Ｌ、１．４５×１０９／Ｌ、１．５×１０９／Ｌ、１．５５×１０９／Ｌ、１．６×１０９／Ｌ、１．６５×１０９／Ｌ、１．７×１０９／Ｌ、１．７５×１０９／Ｌ、１．８×１０９／Ｌ、１．８５×１０９／Ｌ、１．９×１０９／Ｌ、１．９５×１０９／Ｌ、２．０×１０９／Ｌ、またはそれよりも多く、好中球数が増大することとして特徴付けられる。ある特定の実施形態では、好中球の増加は、０．５×１０９／Ｌまたはそれよりも多くのベースライン量を有する対象に関する。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、上述の実施形態のいずれかの好中球の増加は、赤血球の輸血がない場合に４週間、８週間、または１２週間維持される。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、ヘプシジンの減少は、構造（Ｉ）の化合物の投与前に測定されたベースライン量と比較して、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれよりも多く、ヘプシジンが減少することとして特徴付けられる。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、方法は、輸血される赤血球の単位を低減させることを含み、輸血される赤血球の単位は、構造（Ｉ）の化合物の投与前の同じ期間で輸血された赤血球の単位と比較して、構造（Ｉ）の化合物の投与後の期間にわたってｉ）４単位またはそれよりも多く；またはｉｉ）５０％またはそれよりも多く低減する。ある特定の実施形態では、その期間は４週間、８週間、または１２週間である。
一部の実施形態では、「輸血頻度を低減させること」は、（１）投与前の同じ時間の長さで処方された輸血回数と比較して、構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与後の指定された間隔（例えば、４週、４週、１カ月、３カ月、６カ月など）で、適格な医療専門家により処方された輸血回数の低減；および／または（２）投与前の同じ時間の長さで受けた輸血回数と比較して、構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与後の指定された間隔で受けた輸血回数の低減によって、特徴付けられる。
ある特定の実施形態では、「輸血依存性」は、対象が指定された間隔（例えば、１カ月、３カ月、６カ月など）で１回以上の輸血を受けることを必要とする重度の貧血の状態を包含する。輸血依存性の低減は、（１）対象が１回以上の輸血を必要とする、指定された間隔の増大；または（２）対象が輸血を受ける必要性の排除によって、特徴付けられる。
別の実施形態は、ＭＤＳを有するまたはＭＤＳの発症のリスクがある対象を処置するための方法であって、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物を、対象に投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書に記述される方法は、ＭＤＳを発症するリスクがある対象を特定する。一部の実施形態では、本明細書に記述される方法はさらに、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、ＭＤＳを発症するリスクがあると特定された対象に投与することを含む。一部の実施形態では、方法はさらに、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、ＭＤＳを有することが疑われる対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、ＭＤＳを予防的に処置するための方法が提供される。一部の実施形態では、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、ＭＤＳを予防的に処置するための方法が提供される。
一部の実施形態では、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、ＭＤＳを予防するための方法が提供される。一部の実施形態では、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、ＭＤＳを予防するための方法が提供される。
別の態様では、ＭＤＳを有するまたはＭＤＳを発症するリスクのある対象を処置するための方法であって、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。
実施形態において、ＭＤＳを処置することは、対象の輸血頻度を低減させること、対象の輸血依存性を低減させること、またはその両方を含む。「輸血頻度を低減させること」は、（１）投与前の同じ時間の長さで処方された輸血回数と比較した、構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与後の指定された間隔（例えば、１カ月、３カ月、６カ月など）で適格な医療専門家により処方された輸血回数の低減；および／または（２）投与前の同じ時間の長さで受けた輸血回数と比較した、構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与後の指定された間隔で受ける輸血回数の低減を指す。「輸血依存性」は、対象が、指定された間隔（例えば、１カ月、３カ月、６カ月など）で１回以上の輸血を必要とする、重度の貧血の状態を指す。輸血依存性の低減は、（１）対象が１回以上の輸血を必要とする、指定された間隔の増大；または（２）対象が輸血を受ける必要性の排除を指す。
本明細書では、ＭＤＳを処置するための方法であって、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含み、輸血頻度を低減させることを含む、方法が提供される。一部の実施形態は、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、輸血頻度を低減させるための方法を提供する。
別の実施形態は、ＭＤＳを有するまたはＭＤＳの発症のリスクがある対象を処置するための方法であって、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物を、対象に投与することを含み、輸血頻度を低減させることを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書に記述される方法は、ＭＤＳを発症するリスクがある対象を特定する。一部の実施形態では、本明細書に記述される方法はさらに、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、ＭＤＳを発症するリスクがあると特定された対象に投与することを含み、投与は輸血頻度を低減させる。一部の実施形態では、方法はさらに、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、ＭＤＳを有することが疑われる対象に投与することを含み、投与は輸血頻度を低減させる。
一部の実施形態では、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含み、輸血頻度を低減させることを含む、ＭＤＳを予防的に処置するための方法が提供される。一部の実施形態では、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、輸血頻度を予防的に低減させるための方法が提供される。
一部の実施形態では、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含み、予防は輸血頻度を低減させることを含む、ＭＤＳを予防するための方法が提供される。一部の実施形態では、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、輸血頻度を低減させるための方法が提供される。
別の態様では、ＭＤＳを有するまたはＭＤＳを発症するリスクのある対象を処置するための方法であって、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含み、輸血頻度を低減させることを含む、方法が提供される。
本明細書では、ＭＤＳを処置するための方法であって、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含み、輸血依存性を低減させることを含む、方法が提供される。一部の実施形態は、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、輸血依存性を低減させるための方法を提供する。
別の実施形態は、ＭＤＳを有するまたはＭＤＳを発症するリスクのある対象を処置するための方法であって、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物を、対象に投与することを含み、輸血依存性を低減させることを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書に記述される方法は、ＭＤＳを発症するリスクのある対象を特定する。一部の実施形態では、本明細書に記述される方法はさらに、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、ＭＤＳを発症するリスクがあることが特定された対象に投与することを含み、この投与することは、輸血依存性を低減させるものである。一部の実施形態では、方法はさらに、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、ＭＤＳを有することが疑われる対象に投与することを含み、この投与することは、輸血依存性を低減させるものである。
一部の実施形態では、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、ＭＤＳを予防的に処置するための方法であって、輸血依存性を低減させることを含む方法が提供される。一部の実施形態では、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、輸血依存性を予防的に低減させるための方法が提供される。
一部の実施形態では、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、ＭＤＳを予防するための方法であって、予防することが、輸血依存性を低減させることを含む方法が提供される。一部の実施形態では、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、輸血依存性を低減させるための方法が提供される。
別の態様では、方法は、ＭＤＳを有するまたはＭＤＳを発症するリスクのある対象を処置するため方法であって、それを必要とする対象に、有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含み、輸血依存性を低減させることを含む方法が提供される。
実施形態では、本開示の方法は、有効量の、構造（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を、投与することを含む。一部の実施形態では、本開示の方法は、有効量の、構造（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩を、投与することを含む。特定の実施形態では、本開示の方法は、有効量の、構造（Ｉ）の化合物の塩酸塩を投与することを含む。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、対象は、原発性ＭＤＳを有する。本明細書に開示される方法の他の実施形態では、対象は、続発性ＭＤＳを有する。
理解されるように、ＭＤＳは、Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ， Ｔｕｅｃｈｌｅｒ， Ｓｃｈａｎｚ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ （ＩＰＳＳ－Ｒ） ｆｏｒ Ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ， Ｂｌｏｏｄ １２０： ２４５４， ２０１２により公表された指針によって決定されるように、非常に低いリスク、低リスク、中間リスク、または高リスクと分類することもでき、本明細書に記述する。
ＩＰＳＳ－Ｒ細胞遺伝的リスク群
Figure 2022517951000017
 Ｓｃｈａｎｚ Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１２； ３０：８２０）およびＧｒｅｅｎｂｅｒｇ， Ｔｕｅｃｈｌｅｒ， Ｓｃｈａｎｚ ｅｔ ａｌ， Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ （ＩＰＳＳ－Ｒ） ｆｏｒ Ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ， Ｂｌｏｏｄ １２０： ２４５４， ２０１２参照。
ＩＰＳＳ－Ｒ予後スコア値
Figure 2022517951000018
 Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ， Ｔｕｅｃｈｌｅｒ， Ｓｃｈａｎｚ ｅｔ ａｌ， Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ （ＩＰＳＳ－Ｒ） ｆｏｒ Ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ， Ｂｌｏｏｄ １２０： ２４５４， ２０１２参照。
ＩＰＳＳ－Ｒ予後リスクカテゴリー／スコア
Figure 2022517951000019
 Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ， Ｔｕｅｃｈｌｅｒ， Ｓｃｈａｎｚ ｅｔ ａｌ， Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ （ＩＰＳＳ－Ｒ） ｆｏｒ Ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ， Ｂｌｏｏｄ １２０： ２４５４， ２０１２参照。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、対象は、高リスクＭＤＳを有し、即ちＩＰＳＳ－Ｒリスクスコアが＞４．５～６である。本明細書に開示される方法の他の実施形態では、対象は低リスクＭＤＳを有し、即ちＩＰＳＳ－Ｒリスクスコアが＞１．５～３である。本明細書に開示される方法の他の実施形態では、対象は非常に低いリスクのＭＤＳを有し、即ちＩＰＳＳ－Ｒリスクスコアが≦１．５である。本明細書に開示される方法の他の実施形態では、対象は中間リスクＭＤＳを有し、即ちＩＰＳＳ－Ｒリスクスコアが＞３～４．５である。
様々な実施形態では、対象は、ＭＤＳに関する以前の処置を受けている。そのような実施形態では、対象は、組換えヒトエリスロポエチンおよびダルベポエチンを含む赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）などの以前の処置に対して不応性または不耐性であってもよい。ある特定の実施形態では、対象は、下記のいずれか１つによって定義されるように、従来のＥＳＡ処置に対して不応性または耐性がある：従来のＥＳＡ処置に対して不応性－単一の薬剤または組合せ（例えば、Ｇ－ＣＳＦとの）のいずれかとして（ＥＳＡレジメンはそのいずれかでなければならない）、従来のＥＳＡ含有レジメンに対して非応答またはもはや維持されない応答の文書化：少なくとも８用量またはそれと同等に関して、組換えヒトエリスロポエチン（ｒＨｕ ＥＰＯ）＞４０，０００ＩＵ／ｗｋ；または少なくとも４用量またはそれと同等に関して、ダルベポエチンアルファ＞５００ｉ．ｔｇ Ｑ３Ｗ。別の実施形態では、対象は、従来のＥＳＡ処置に対して不耐性である－不耐性または有害事象に起因して、導入後のどの時点でも、単一の薬剤または組合せ（例えば、Ｇ－ＣＳＦとの）のいずれかとして従来のＥＳＡ含有レジメンの不連続の文書化。
代替の実施形態では、対象は、ＥＳＡ処置を未経験であるかまたはＥＳＡ処置が不適格である。ある特定の実施形態では、対象は、２００ＩＵよりも大きい、ベースライン内在血清エリスロポエチンレベルＥＰＯ血漿レベルを有する。
ある特定の実施形態では、対象は、より低いリスクのＭＤＳであることが確認された（ＩＰＳＳ低／ＩＮＴ－１またはＩＰＳＳ－Ｒ超低、低、中間－１）。一部の実施形態では、ＭＤＳは、デノボ（原発性）である。一部の実施形態では、ＭＤＳが続発性である。
ある特定の実施形態では、５ｑ欠失を持つ対象は、レナリドミド（とりわけ商標名Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）の下で販売される）処置に失敗しておりまたは不耐性である。
ある特定の実施形態では、対象は、ＲＢＣ輸血支持によりまたはその支持なしで、貧血を既に処置していた。一部の実施形態では、対象は、貧血に関して「輸血なし」（Ｔｆ）である（ヘモグロビンが１０ｇ／ｄＬ未満、輸血なし）。一部の実施形態では、対象は、処置前の８週間で４赤血球単位未満が必要でありかつ必要に応じて＜１０ｇ／ｄＬのベースラインヘモグロビンと定義された、「低輸血負荷」（ＬＴｂ）を有する。一部の実施形態では、対象は、輸血依存性であり、処置前の８週間で４またはそれよりも多くの赤血球単位を必要とすると定義される「高輸血負荷」（ＨＴｂ）を有する。
特定の実施形態では、ＥＳＡ、Ｇ－ＣＳＦ、およびＧＭ－ＣＳＦによる全ての以前の治療は、本開示により提供される方法のいずれかによる処置の１４日前またはそれよりも長く、中断される。
他の実施形態は、所定の遺伝的プロファイルを有する対象に基づいて、処置レジメンを選択するためのおよび対象の疾患を処置するための、方法を提供する。様々な実施形態では、本開示の方法はさらに、対象から試料を得ることおよび遺伝的プロファイルを決定することを含む。
本明細書で提供される実施形態は、対象の遺伝子プロファイルに基づいて対象に関する処置レジメンを選択するための方法を含む。そのような遺伝子プロファイルは、任意の適切な手法（例えば、マイクロアレイ、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）、ＲＮＡ／ＤＮＡ配列決定など）で生成されてもよい。
一部の実施形態では、遺伝的プロファイルは、ＡＳＸＬ１、ＢＣＯＲ、ＢＲＡＦ、ＣＡＬＲ、ＣＢＬ、ＣＥＢＰＡ、ＣＳＦ３Ｒ、ＤＤＸ４１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＴＮＫ１、ＥＴＶ６、ＥＺＨ２、ＧＡＴＡ２、ＧＮＡＳ、ＧＮＢ１、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＪＡＫ２、ＫＩＴ、ＫＲＡＳ、ＭＰＬ、ＮＦ１、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＨＦ６、ＰＰＭ１Ｄ、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＤ２１、ＲＵＮＸ１、ＳＥＴＢＰ１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＨ２Ｂ３、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３、ＳＲＳＦ２、ＳＴＡＧ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５Ｂ、ＴＥＴ２、ＴＰ５３、Ｕ２ＡＦ１、ＷＴ１、およびＺＲＳＲ２から選択される遺伝子中に、１つまたはそれより多くの変異を含む。他の実施形態では、遺伝的プロファイルは、ＡＣＶＲ１、ＡＶＣＲ１Ｂ、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＣＶＲ２Ｂ、ＡＣＶＲＬ１、ＢＭＰＲ１Ａ、ＴＧＦＢＲ１、ＢＭＰＲ１Ｂ、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢ２、ＴＧＦＢ３、ＩＬ６Ｒ、ＢＭＰ６、ＳＭＡＤ１、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ５、ＳＭＡＤ８（ＳＭＡＤ９）、およびＨＡＭＰから選択される遺伝子中に１つまたはそれより多くの変異を含む。「遺伝子」という用語は、コード配列だけでなく、プロモーター、エンハンサー、および終端領域などの調節領域を含むこともできる。その用語はさらに、全てのイントロンと、ｍＲＮＡ転写物からスプライスされたその他のＤＮＡ配列とを、代替のスプライス部位から得られた変種と共に含むことができる。特定のタンパク質をコードする遺伝子配列は、特定のタンパク質の発現を方向付けるＤＮＡまたはＲＮＡとすることができる。これらの核酸配列は、ＲＮＡに転写されるＤＮＡ鎖配列または特定のタンパク質に翻訳されたＲＮＡ配列であってもよい。核酸配列は、完全長核酸配列ならびに完全長タンパク質から誘導された非完全長配列の両方を含む。
様々な実施形態では、処置を受ける対象は、ＡＳＸＬ１、ＢＣＯＲ、ＢＲＡＦ、ＣＡＬＲ、ＣＢＬ、ＣＥＢＰＡ、ＣＳＦ３Ｒ、ＤＤＸ４１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＴＮＫ１、ＥＴＶ６、ＥＺＨ２、ＧＡＴＡ２、ＧＮＡＳ、ＧＮＢ１、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＪＡＫ２、ＫＩＴ、ＫＲＡＳ、ＭＰＬ、ＮＦ１、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＨＦ６、ＰＰＭ１Ｄ、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＤ２１、ＲＵＮＸ１、ＳＥＴＢＰ１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＨ２Ｂ３、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３、ＳＲＳＦ２、ＳＴＡＧ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５Ｂ、ＴＥＴ２、ＴＰ５３、Ｕ２ＡＦ１、ＷＴ１、およびＺＲＳＲ２から選択される遺伝子中に、１つまたはそれより多くの変異を有する。他の実施形態では、遺伝的プロファイルは、ＡＣＶＲ１、ＡＶＣＲ１Ｂ、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＣＶＲ２Ｂ、ＡＣＶＲＬ１、ＢＭＰＲ１Ａ、ＴＧＦＢＲ１、ＢＭＰＲ１Ｂ、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢ２、ＴＧＦＢ３、ＩＬ６Ｒ、ＢＭＰ６、ＳＭＡＤ１、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ５、ＳＭＡＤ８（ＳＭＡＤ９）、およびＨＡＭＰから選択される遺伝子内に、１つまたはそれより多くの変異を含む。実施形態では、対象は、そのような変異（複数可）を含む所定の遺伝子プロファイルを有する。一部の実施形態では、遺伝子中の１つまたはそれより多くの変異は、ミスセンス変異、フレームシフト変異、重複（即ち、コピー数多型）、スプライス部位変異、またはこれらの組合せを含む。
構造（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、少なくとも以下の試験手順のいずれか１つを使用することによって実証することができる、価値ある薬理学的性質を示す。
また、構造（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＡＬＫ５を阻害する方法も含まれる。ある特定の実施形態では、対象におけるＡＬＫ５活性を阻害するための方法であって、有効量の構造（Ｉ）の化合物：またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、対象に投与することを含む方法が提供される。本明細書で提供されるＡＬＫ５を阻害するための方法の特定の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、塩酸塩、１価の塩酸塩、無水酸付加塩、または本明細書で提供される形態Ａの塩などの酸付加塩であってもよい結晶質の塩である。
ある特定の実施形態では、方法は、ＡＬＫ５を発現する細胞を、有効量の構造（Ｉ）の化合物に接触させることを含む。ある特定の実施形態では、細胞はｉｎ ｖｉｔｒｏである。
細胞におけるＡＬＫ５活性を阻害する方法であって、ＡＬＫ５を阻害するのに有効な量で構造（Ｉ）の化合物を細胞に投与することを含む方法も含まれる。ある特定の実施形態では、細胞はｉｎ ｖｉｔｒｏである。
上記方法のある特定の実施形態では、阻害は、ｐＳＭＡＤ ２／３リン酸化によって測定される。さらなる実施形態では、測定されたＩＣ５０は、２００ｎＭ、２２０ｎＭ、２４０ｎＭ、２６０ｎＭ、２８０ｎＭ、３００ｎＭ、３２０ｎＭ、またはそれよりも高い。特定の実施形態では、測定されたＩＣ５０は２８０ｎＭまたはそれよりも高い。
上記方法のある特定の実施形態では、阻害は、ナノブレットアッセイにより測定される。さらなる実施形態では、測定されたＩＣ５０は、１．５μＭ、１．６μＭ、１．７μＭ、１．８μＭ、１．９μＭ、２．１μＭ、２．２μＭ、２．３μＭ、またはそれよりも高い。さらなる実施形態では、測定されたＩＣ５０は２．０μＭまたはそれよりも高い。
上記方法のある特定の実施形態では、阻害は、ＳＭＡＤレポーター（ＲＤＳＲ）アッセイによって測定される。さらなる実施形態では、測定されたＩＣ５０は、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、１１０ｎＭ、１２０ｎＭ、１３０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２２０ｎＭ、２４０ｎＭ、２５０ｎＭ、２６０ｎＭ、２８０ｎＭ、３００ｎＭ、３２０ｎＭ、またはそれよりも高い。さらなる実施形態では、測定されたＩＣ５０は２．０μＭまたはそれよりも高い。
（実施例１）
構造（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩を、生化学アッセイおよび細胞アッセイにおいて、ＳＭＡＤ ２／３リン酸化に対するその影響について評価した。ＴＧＦβ誘発性ＳＭＡＤ ２／３リン酸化に対する本開示の化合物の影響を、Ｐａｎｃ－１膵臓細胞において評価し、その結果を図１に示す。
ＭＯＬＭ－１３ ＡＭＬ細胞におけるＴＧＦβ、ＢＭＰ６、ＢＭＰ９誘発性ＳＭＡＤ ２／３リン酸化に対する構造（Ｉ）の化合物の影響、およびその結果を、図２に示す。細胞を、構造（Ｉ）の化合物で２時間前処理し、次いで刺激剤で、溶解前に３０分間処理した。
構造（Ｉ）の化合物の影響は、Ｋ５６２慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞における増殖分化因子１１（ＧＤＦ １１）誘発型ＳＭＡＤ ２／３リン酸化に対するものであり、その結果を図３に示す。細胞を、構造（Ｉ）の化合物で２時間、前処理し、次いで溶解前に３０分間、刺激剤で処理した。
（実施例２）
構造（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩を、横紋筋肉腫（ＲＤ）細胞ＳＭＡＤレポーター（ＲＤＳＲ）アッセイで試験した。ＲＤ細胞系に、ｐＧＬ４．４８（ｌｕｃ２Ｐ／ＳＢＥ／Ｈｙｇｒｏ）ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ製、図４Ａ参照）をトランスフェクトし、ヒグロマイシン（開始時２００μｇ／ｍＬ、維持するのに１００μｇ／ｍＬ）の存在下で数週間、または確立されるまで培養した。構造（Ｉ）の化合物の試験では、トランスフェクトされた細胞を薬物で前処理し、次いで５０ｐｇ／ｍＬのＴＧＦβ１で最長２４時間、誘発させた。
このレポーターアッセイでは、ＳＭＡＤ結合要素（ＳＢＥ）により制御される、ルシフェラーゼの発現を介してルミネッセンスが発生した。最適化実験において、シグナルの発生に関するＡＬＫ５に対する強力で特異的な依存性が、見られた。このアッセイでは、構造（Ｉ）の化合物は、３０９ｎＭのＩＣ５０を実現した。公知のＡＬＫ５阻害剤、ＳＢ４３１５４２およびガルニセルチブは、それぞれ８４．７および２９９ｎＭのＩＣ５０を示した。結果を図４Ｂに示す。
（実施例３）
構造（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩を、ＡＬＫ５ナノブレットアッセイで試験した。ＨＥＫ２９３細胞に、ＡＬＫ５－Ｎａｎｏｌｕｃ融合（Ｐｒｏｍｅｇａ）ベクターをトランスフェクトし、これはＡＬＫ５のルシフェラーゼタグ形態をコードするものである。構造（Ｉ）の化合物の試験では、トランスフェクトされた細胞を薬物で前処理した。その後、蛍光トレーサーを添加し、蛍光シグナルを測定した。
このアッセイにおいて、ルミネッセンスは、ナノルシフェラーゼタグＡＬＫ５を介して発生し、これはトレーサーに、バイオルミネッセンスエネルギー伝達（ＢＲＥＴ）を介してシグナルを伝達することができるものであり、蛍光シグナルをもたらすものである。このため、阻害剤およびその後のシグナルの損失を介して、活性部位でのトレーサーの存在またはその競合の検出が可能になる。このアッセイでは、構造（Ｉ）の化合物は、２．３μＭのＩＣ５０を実現した。公知のＡＬＫ５阻害剤、ガルニセルチブは、２．６μＭのＩＣ５０を実現した。結果を図５に示す。
（実施例４）
オスおよび／またはメスのＮＵＰ９８－ＨＯＸＤ１３マウス（例えば、３カ月齢）を、構造（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩またはビヒクルで、例えば週２回処置した。野生型マウスに、構造（Ｉ）の化合物またはビヒクルを投与し、対照として保存した。血液試料を収集し、その後、第１の用量を投与し、規則的な（例えば、毎月）間隔の後、ＣＢＣ測定を行った。
（実施例５）
ｉｎ ｖｉｖｏで構造（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩の有効性をさらに検査するために、マウスアルブミン遺伝子の調節エレメントの制御下で、修飾されたブタＴＧＦ－β１ ｃＤＮＡからなる融合遺伝子（Ａｌｂ／ＴＧＦ）を発現するトランスジェニックマウスで試験をする。これらのマウスはＴＧＦ－βを構成的に分泌し、貧血症になり、ヒトＭＤＳを模倣する組織学的骨髄知見を有し、したがって骨髄不全のｉｎ ｖｉｖｏモデルとして働く。
マウスを、前処理ヘマトクリットに基づいて、処置またはプラセボ群に無作為化する。マウスに、湾曲した１４Ｇ針を使用して、胃洗浄により構造（Ｉ）の化合物を与える。血球数を、構造（Ｉ）の化合物またはビヒクルの投与の１４日後に測定する。血球数を、Ａｄｖｉａ機により分析する。マウスの大腿骨をフラッシュ処理し、骨髄細胞をクローン原性アッセイに使用する。
（実施例６）
ＭＤＳを有する対象における構造（Ｉ）の経口化合物の第１／２相試験
第１／２相オープンラベル臨床研究を行って、超低、低、または中間－１（ＩＰＳＳ－Ｒ）ＭＤＳを有する成人対象に投与したときの、貧血を処置するための構造（Ｉ）の化合物の予備的安全性および有効性を決定する。推奨される第２相用量（推奨用量）は、研究の第１相部分における最大耐容用量（ＭＴＤ）または最大投与用量（ＭＡＤ）によって決定される。
登録内容は下記の通りである：
第１相－単剤用量上昇：約３０対象（評価可能、サイクル１終了）
第２相－拡大アーム
アーム１－２０～４０対象
アーム２－２０～４０対象
合計：約６０～１１０対象
第１相－用量上昇
対象は、サイクル１、１日目に開始して、毎日２０ｍｇ用量の構造（Ｉ）の化合物を受ける。用量上昇は、各用量レベル － ４０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１６０ｍｇ、２１０ｍｇ、２７０ｍｇを受ける対象で進行するように計画され、さらに、１用量コホートから次のコホートまで最大２５％のそれぞれの用量漸増は、下記の１つが生じるまで継続してもよい：
第２相に関する最大耐容用量（ＭＴＤ）－研究の用量拡大部分が決定される。
用量上昇は、安全性審査委員会（ＳＲＣ）による安全性データおよび医学的懸念の全体に基づいて、最大投与用量（ＭＡＤ）決定で停止されてもよい。
用量上昇は、２－パラメーターベイズ論理回帰（ＢＬＲＭ）（Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒ， ２００８）に基づく設計を使用して行われる。ＢＬＲＭ法は、毒性用量に対象が曝露されるリスクを制御するよう、過剰用量制御を伴う上昇（ＥＷＯＣ）の原理と一緒に適用される（Ｂａｂｂ， １９９８）。この原理に基づき、用量レベルは、過剰な毒性の可能性、即ち３３％を超えるＤＬＴ率の可能性が２５％以下である場合、安全と見なされる。ＥＷＯＣを満たす許容可能な用量の中で、目標毒性間隔（１６％、３３％）内のＤＬＴの推定事後確率を持つＭＴＤは、ＢＬＲＭによって決定される。ＭＴＤは、観察されたＤＬＴに基づいて推定される。
第１相研究に関するベイズ適応モデルの使用は、小集団における臨床試験に関する欧州医薬品庁の指針によって提唱されてきた（欧州医薬品庁、２０１６）。
所要の用量コホートが終了した後、用量（用量レベル－１（１０ｍｇ）までのまたは先行する用量レベルまでの用量を段階的に縮小し、あるいは次の用量レベルまで用量を上昇させる）または同じ用量での滞在を調節する決定は、有害事象、ＤＬＴのＳＡＥの研究室データ、ＰＫの検討に基づいて、研究ＳＲＣによって行われる。次のコホートで試験がなされる実際の用量レベルは、ＢＬＲＭ法を使用して、上記リスク評価に基づいて選択される。ＢＬＲＭ法により推奨される用量は、指針として扱われることになり、安全性有害事象情報の臨床評価ならびに上記安全性およびＰＫデータを含む臨床データの検証と統合される。計画された用量レベル同士の中間用量は、安全性の考察に基づいて求められる。ＢＬＲＭ法は、ＤＬＴ情報が利用可能になったとき、研究における各用量レベルに関するＤＬＴを観察する可能性をアップデートすることによって、ＭＴＤを評価する。異なる用量計画を持つ追加のアームは、医学的観察により裏付けられる臨床判断に基づいて、考慮され得る。
第２相－用量拡大
第２相は、それぞれ最大４０対象の２つの拡大アームにおける構造（Ｉ）の化合物の予備的有効性を決定することになり；アーム１は、下記の対象を登録する。
従来のＥＳＡ処置に対して不応性であるかまたは耐性があるものであり、アーム２は、ＥＳＡに対して影響を受けておらずまたは＞２００ＩＵのＥＰＯ血漿レベルに不適格な対象を登録する。
奏効率の場合の有効性は、ベイズ事後確率を使用してモニターされる。
治験薬、投薬量、および投与形態：
構造（Ｉ）の化合物はＰＯ投与され、最大２００ｍＬまたは７オンスの水を用いて、一晩絶食した後の朝、任意の食物またはその他の医薬品を摂取する少なくとも１時間前に摂取されるべきである。サイクル（４週（２８日））間に、休止期間はない。
最長２４週で処置上の利益を示す対象は、疾患の進行、血液学的応答の損失、許容できない毒性、同意の撤回、またはその他の理由に起因して処置が停止されない限り、処置を最長３３６日（４８週）間継続してもよい。４８週を超える処置は、治療により臨床上の利益を誘導する対象に関して考慮される。
注記：血液学的応答（さらなる処置に対する応答の欠如または不応性）は、ＩＷＧ ２００６による血液学的改善後の進行／再発の後に続くことになる。
第１相
研究の第１相用量上昇期間に投与される構造（Ｉ）の化合物は、表１で計画された上昇レベルに基づいて、毎日の投与計画に従う。
Figure 2022517951000020
計画された用量同士の中間用量レベルが企図されることに、留意されたい。さらに上昇相中の安全性に基づいて、表に概説されるものに対する追加の用量計画が、求められてもよい。
第２相
第２相研究は、最大投与用量／第１相研究からの推奨用量を、使用する。奏効率は、ベイズ事後確率を使用してモニターされる。有効性がモニターされる。
全ての応答対象は、ＭＤＳ疾患の進行がない場合または血液学的応答もしくは許容できない毒性がない場合、構造（Ｉ）の化合物を受けるのに適格である。
評価：
安全性評価：
第１相および第２相
構造（Ｉ）の化合物の安全性および耐容性は、ＭｅｄＤＲＡの基本語およびプライマリー器官別大分類レベル、用量中断、および用量低減で、処置群（複数可）内でまとめられた、ＤＬＴと治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の率とを分析することによって、評価される。同様のサマリーは、（１）調査員により治験処置に関係すると判断されたもの、および（２）深刻な有害事象（ＳＡＥ）など、ＡＥの下位集合に関して作製される。有害事象は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従いグレード分けされる。
その他の通常の安全性評価（例えば、身体検査、バイタルサイン測定、集中的ＥＣＧモニタリング、心エコー検査、心臓／幹像ＭＲＩ、心臓症状の履歴、心臓安全性マーカー、血清フェリチンレベル、および臨床研究試験（血液学および化学））が、全体的な治験持続時間に関する安全性および耐容性の尺度として評価される。これらの評価は、患者の安全性のリスト；平均、標準偏差、中央値、ベースライン値からの最小および最大変化を使用して、シフト表および処置群によりまとめられる。
構造（Ｉ）の化合物の最初の用量の直前の、最短で１２週間の、完全な輸血履歴をまとめかつ文書化する。この輸血データは、輸血前に測定されたヘモグロビン（輸血前Ｈｇｂ）を含まなければならい。
有効性の評価：
第１相および第２相
有効性は、下記によって評価される：
・ 血液学（例えば、ヘモグロビン、好中球、および血小板）
・ ＲＢＣ輸液（単位および頻度の数）
・ ＭＤＳ疾患の評価のための骨髄穿刺（例えば、モルホロジー、細胞発生）
・ ＡＭＬ変換
生存率は、構造（Ｉ）の化合物による患者の処置の開始から最長１年、収集される。
評価に関する基準：
薬物動態：
ＰＫパラメーターは、下記を含むものが評価される：
・ Ｃｍａｘ＝第１の用量に関して観察された血漿濃度の最大値。
・ Ｃｔｒｏｕｇｈ＝トラフ血漿濃度。
・ Ｔｍａｘ＝Ｃｍａｘまでの時間（ピーク時間）。
・ ＡＵＣτ＝投薬間隔内のＡＵＣ。
・ 追加のパラメーターが決定され得る。
構造（Ｉ）の化合物の血漿濃度は、平均、ｎ、標準偏差、変動係数、最小値、最大値、中央値を含む、記述的統計によってまとめられる。研究試料の分析の前に、アッセイの感度、特異性、線形性、および再現性を文書化する。
第１相－用量上昇：
構造（Ｉ）の化合物と、存在する場合にはおそらくは代謝物とに関する血漿ＰＫ分析、ならびに用量比例性が、決定される。
薬物動態評価は、患者がその他のプロトコール要求評価に関する研究サイトにある場合、プロトコール訪問日に計画がなされてきた：
ＰＫサンプリングスキーム：
サイクル１：
・１週目：
○ サイクル１ １日目：投与前（時間ゼロ）、０．５、２、４、６、８、１０時間
○ サイクル１ ２日目：投与前（時間ゼロ、１日目と同義、２４時間）
○ サイクル１ ４日目：投与前（時間ゼロ）、０．５、２、４、６、８時間
・２週目
○ サイクル１ ８日目：投与前（時間ゼロ）、０．５、２、４、６、８、１０時間
・３週目
○ サイクル１ １５日目：投与前（時間ゼロ）、８時間
・４週目
○ サイクル１ ２２日目：投与前（時間ゼロ）、８時間
サイクル２：
・５週目
○ サイクル２ １日目：投与前（時間ゼロ）、８時間
・６週目
○ サイクル２ ８日目：投与前（時間ゼロ）、８時間
・７週目
○ サイクル２ １５日目：投与前（時間ゼロ）、０．５、２、４、６、８、１０時間
○ サイクル２ １６日目：投与前（時間ゼロ、１５日目と同義、２４時間）
Figure 2022517951000021
第２相－用量拡大：
様々な時点での、構造（Ｉ）の化合物の血漿濃度データ。特に、４週目（サイクル１ ２２日目）、５週目（サイクル２ １日目）、６週目（サイクル２ ８日目）、７週目（サイクル２ １５日目）、および９週目（サイクル３ １日目）のそれぞれの１日目の投与前（トラフ）試料。
Figure 2022517951000022
バイオマーカー評価およびエンドポイント：
末梢血および骨髄試料は、構造（Ｉ）の化合物の影響を評価するために、プロトコール特異的時点で収集される。試料は、赤血球生成の有効性の応答、臨床上陽性の骨髄穿刺結果、および構造（Ｉ）の化合物に関するバイオマーの間での、任意の可能性ある相関関係を決定するのに使用される。
分析がなされるバイオマーカーのタイプには、限定するものではないが核酸、タンパク質、脂質、または代謝物が含まれてもよい。バイオマーカーの評価は、予後、予測、または代替バイオマーカー指標を、評価し作成するのに使用されてもよい。これらの評価は、ＭＤＳまたは関係する状態または類似のクラスの薬物の文脈において求められてもよい。分析は、遺伝的変異およびＭＤＳに関連するその他のバイオマーカーを評価することを含む。
バイオマーカーは、限定するものではないが下記を含む：
・ 血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン。
・ 血清中の鉄代謝：（例えば、血清鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体［ＳＴＲ］、および総鉄結合能［ＴＩＢＣ］）。
・ 血清および／または血漿中にＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、ＴＧＦ－ベータ１を含むサイトカインパネル。
・ ＰＢＭＣおよび骨髄穿刺液中の、ＳＭＡＤ－１、２、３、５、および８のリン酸化を含む、構造（Ｉ）の化合物によって阻害されるシグナル伝達経路。
・ 骨髄穿刺液および／または末梢血紙料中の、構造（Ｉ）の化合物により阻害される、ＭＤＳに関連したおよび／またはシグナル伝達経路に関連した遺伝子変異。
・ 骨作用バイオマーカー－血清中の、骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＳＡＬＰ）、Ｃ末端およびＮ末端タイプ１コラーゲンテロペプチド（ＣＴＸ／ＮＴＸ）。
さらなる解析が、収集された以下のデータに基づいて実施される：
・ 血液学的評価（例えば、赤血球［ＲＢＣ］数、全血球数［ＣＢＣ］、鑑別を伴う白血球［ＷＢＣ］、ヘモグロビン、ヘマトクリット、核化赤血球［ｎＲＢＣ］、絶対網赤血球数、血小板数、平均赤血球容積［ＭＣＶ］、平均赤血球ヘモグロビン［ＭＣＨ］、平均赤血球ヘモグロビン濃度［ＭＣＨＣ］、および赤血球分布幅［ＲＤＷ］）、サイクル １日目からサイクル３ １日目まで毎週。次いでサイクル３、サイクルごとの１日および１５日目、ＥＯＴ、および処置後の来院で開始。
・ 全血清化学パネルは下記を含む：血液尿素窒素、リン、マグネシウム、乳酸デヒドロゲナーゼ、クレアチニン、尿酸、総タンパク質、アルブミン、カルシウム、グルコース、総ビリルビン、直接ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、および電解質（ナトリウム、カリウム、塩化物、ＣＯ２）。サイクル１－毎週、サイクル２ 隔週、サイクル３で開始、サイクルごとに１日目、ＥＯＴ、および処置後の来院。
・ 凝固パネル［ＰＴ＆ａＰＴＴ］およびフィブリノゲン サイクル３以降から、サイクルごとに１日目、およびＥＯＴ。
・ 鉄パネル（血清鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン［ＳＴＲ］、およびＴＩＢＣ）であって、ヘプシジン－投与前、サイクル１－毎週、サイクル２および３－隔週（Ｄ１およびＤ１５）、サイクル４＋Ｄ１－サイクル７ Ｄ１から４週ごと（２４週目）を含む。注記：フェリチンは、安全性パラメーターとして使用されることになる。
第２相－ベースラインＢＦＩからの変化
簡易倦怠感尺度（ＢＦＩ）は、過去２４時間の間に経験した最悪の疲労に基づいて疲労の重症度を測定する、簡単な参加者により報告されたアンケートである。疲労の重症度は、１１点数値スケール（０＝疲労なし、および１０＝最悪の疲労）を使用して評価する。
組入れおよび除外基準：
第１相および第２相
１． 確認された低リスクＭＤＳ（ＩＰＳＳ 低／ＩＮＴ－１またはＩＰＳＳ－Ｒ 超低、低、中間－１）を持つ対象、デノボまたは続発性。
２． ５ｑ欠失を持つ対象は、レナリドミド処置に失敗したまたは不寛容である場合にのみ可能である。
３． ＲＢＣ輸血サポートありまたはなしで、貧血に関して既に処置された対象：
ａ） 貧血による輸血なし（ヘモグロビン＜１０ｇ／ｄＬ、輸血なし）。
ｂ） 処置前の８週間で（およびベースラインヘモグロビン＜１０ｇ／ｄＬ）４赤血球単位未満が必要であると定義された、低輸血負荷（ＬＴｂ）。
ｃ） 処置前の８週間で、４またはそれよりも多くの赤血球単位が必要であると定義された、高輸血負荷（ＨＴｂ）（輸血依存性）。
４． 試験参加に関して書き留められ署名された同意書を、任意の研究に特異的な手順を行う前に、適用可能なＩＣＨ指針ならびローカルで規則的な要件に従い適切に、患者から得なければならない。
５． ≧１８才でなければならない。
６． 米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）スコア≦２を持つ対象。
７． 治験責任医師当たり、≧３カ月（９０日）の平均寿命を持つ対象。
８． 登録前４週（２８日）以内の実験室データに基づいて下記の基準を満たす（多数のデータが利用可能な場合、期間中の直近のデータ）適切な主要臓器機能を有する対象：
・ 血清クレアチニン：≦１．８×正常値上限（ＵＬＮ）範囲。
・ 総ビリルビン≦１．５×正常値上限（ＵＬＮ）であって、ギルバート症候群の対象における場合を除く。ギルバート症候群の対象は、直接ビリルビン≦２．０×直接ビリルビンのＵＬＮである場合、登録してもよい。輸血後の溶血に起因して上昇した間接ビリルビンが可能である。
・ アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）およびアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）：≦２．５×ＵＬＮ。
・ 心エコー図またはマルチゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャンによる、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）≧４５％。
９． ＥＳＡ、Ｇ－ＣＳＦ、およびＧＭ－ＣＳＦによる全ての以前の治療は、処置前の≧１４日間、中断しなければならない。
１０． ＨＭＡ（脱メチル化薬）、ＩｍｉＤ（免疫調節イミド薬）、ラスパテルセプト、および／または治験薬による従来の処置からの、２８日（４週）の休薬期間。
１１． 妊娠の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）は、構造（Ｉ）の化合物の最初の投与前、５日以内に、陰性の血清または尿妊娠検査を持たなければならない。
１２． 治験の間および治験から７カ月間、非受胎または避妊の適切な方法を使用することに同意し、陰性の妊娠検査を有し（妊娠の可能性がある女性の場合）かつ現在授乳していないこと；男性は、治験の間および治験の後、４カ月間、避妊の適切な方法を使用することに同意すること。
１３． 対象は、治験全体の要件に適応できなければならず、かつ処置および追跡調査を受けることができなければならない。
１４． 患者は、治験処置にある間、この試験に参加中はその他の介入的臨床治験に参加しないことに同意する。調査または観察治験に参加する対象は、この治験に参加する資格がある。
第２相（以下の組入れ基準は、第２相の参加者のみに関する）
アーム１
下記のいずれか１つにより定義されるように、従来のＥＳＡ処置に対して不応性または耐性がある：
従来のＥＳＡ処置に対して不応性である－単剤または組合せ（例えば、Ｇ－ＣＳＦとの）のいずれかとして、従来のＥＳＡ含有レジメンに対してもはや維持されない非応答または応答の文書化；ＥＳＡレジメンは、いずれかでなければならない：
・ 組換えヒトエリスロポエチン（ｒＨｕ ＥＰＯ）≧４０，０００ＩＵ／ｗｋ（少なくとも８用量または同等に関して）；
または
・ ダルベポエチンアルファ≧５００μｇ Ｑ３Ｗ（少なくとも４用量または同等に関して）。
従来のＥＳＡ処置に対して不寛容－不寛容性または有害事象に起因した導入後のいずれかの時点での、単剤または組合せ（例えば、Ｇ－ＣＳＦとの）のいずれかとしての従来のＥＳＡ含有レジメンの中断の文書化
アーム２
ＥＳＡの処理を受けないまたは適格ではない－ＥＳＡで事前に処置されない対象に関しては、内因性血清エリスロポエチンレベル＞２００Ｕ／Ｌに基づきＥＳＡに対する応答の機会が低い
第１および２相
除外基準：
これらの除外基準のいずれか１つを満たす対象は、治験への参加が禁止される：
１． 付随する重症の心血管疾患の存在。
２． 登録前の６カ月（１８０日）以内に心筋梗塞またはうっ血性心不全を有した対象。
３． 化学療法を必要とする付随的な悪性腫瘍、または登録前の６カ月以内に患者が化学療法を受ける任意の悪性腫瘍（皮膚の基底細胞および扁平上皮癌以外）の存在。注記：したがって任意の先のまたは付随する悪性腫瘍の診断は、除外基準ではない。
４． 制御されない全身性真菌、細菌、またはウイルス性感染（適切な抗生剤、抗ウイルス治療、および／またはその他の処置にも関わらず、改善のない感染に関する進行中の徴候／症状と定義される）、公知のヒト免疫欠損ウイルス（ＨＩＶ）、活性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染、および／またはＣ型肝炎（ＨＣＶ）感染。
５． 調査員の意見における、任意の心理的、家族性、社会的、または地理的条件の存在は、治験プロトコールおよび追跡調査計画に対するコンプライアンスを潜在的に隠す可能性がある。
６． 毎日のプレドニゾン２０ｍｇと同量よりも大きい長期全身ステロイド治療を必要とする、活性自己免疫疾患を持つ対象。
７． 前月に、臨床上活性な制御されていない出血を持つ対象。
８． 血小板減少症（血小板数＜５０，０００／μＬ［５０×１０９／Ｌ］）。
９． 好中球減少症（絶対好中球数［ＡＮＣ］＜５００／μＬ［０．５×１０９／Ｌ］）。登録前に６カ月以下の血栓症を経験した。
１０． 妊娠または授乳している女性。
１１． 試験中および治験処置の最後の投与後７ヶ月間、第２の有効な避妊方法と組み合わせてコンドームを使用することを望んでいない、妊娠の可能性があるパートナーを持つ男性対象。
１２． このプロトコールで必要とされる手順に適応することを望んでいないまたは適応できない対象。
１３． 胃腸管吸収の不良を引き起こす可能性がある、または吸収不良に起因する下痢を伴う短腸症候群を引き起こす可能性がある手術を最近受けていた。
１４． ベースラインで公知のヘモクロマトーシスをまたはヘモクロマトーシスの家族履歴を持つ。
治験薬、投薬量、および投与形態：
第１相－用量上昇：
構造（Ｉ）の化合物、経口、毎日２０ｍｇをサイクル１の１日目に開始する。
構造（Ｉ）の化合物の用量に関する、後続の計画された上昇レベルは、表１に含まれる。
治験薬は、最大２００ｍＬまたは７オンスの水で一晩絶食した後の朝、任意の食物またはその他の医薬品を摂取する前の少なくとも１時間、摂取すべきである。
第２相－用量上昇：
第２相に関する、構造（Ｉ）の化合物、経口、推奨用量
統計方法：
第１相
ＥＷＯＣを持つ２パラメーターベイズ論理回帰（ＢＬＲＭ）は、サイクル１中のＤＬＴの出現に基づいて用量上昇を案内しかつＭＴＤを推定するのに使用される。ＥＷＯＣを満たす許容可能な用量の中で、目標毒性間隔におけるＤＬＴの推定された事後確率（１６％、３３％）を持つＭＴＤは、ＢＬＲＭによって決定される。ＭＴＤは、観察されたＤＬＴに基づいて推定される。
所与の用量上昇コホートが完了した後、計画されたコホートまで移動させるか否かの、またはより低いまたは僅かに高い用量まで調節するための決定は、ＥＷＯＣを持つＢＬＲＭに基づき決定され、ＢＬＲＭ法を使用して全ての入手可能な安全性データ、ＰＫ、およびその他の臨床データを統合する。
ＳＲＣは、主任研究者、独立した心臓専門医、安全性担当医師、統計学者、および医療モニターからなる。ＳＲＣは、計画された会合を実行することになり、対象の安全性の見落としをもたらし、ＤＬＴを決定し、上昇および用量決定を案内する。ＳＲＣは、新たに上昇したコホートにおける全ての対象がＤＬＴ評価期間を終了した後およびより高い用量レベルで次のコホートで進行する前に、会うことになる。ＳＲＣは、次の用量レベルコホートへの上昇を決定するため、入手可能なＰＫおよび薬物動態データと一緒に、各コホートからの全ての利用可能な安全性データを検討し評価する。ＳＲＣは、この治験の実行または対象の安全性に関連し得るその他の情報を検討するため、必要な場合に応じて、計画されていない会合も実施する。
ＢＬＲＭ法によって異なる用量が推奨されかつＳＲＣによって確認された場合、次の用量レベルへの登録が開始されてもよい。
ＳＲＣにより決定された用量に対し、異なる用量がＢＬＲＭ法によって推奨される場合、将来のコホート投薬に関するさらなる考察が、最終決定を行うためにＳＲＣと構造（Ｉ）の化合物の臨床／安全性チームとの間で続けてなされる。
追加のまたは中間の用量レベルが検討されてもよい。安全性の問題に基づいて、第１相治験期間中に、異なる投薬計画を持つ潜在的なアームを負荷することが可能である。
推奨用量の決定：
推奨用量は、通常、許容される毒性を持つ最高用量であり、一般に、１６％から３３％までのＤＬＴ率を生成する用量レベルと定義される。推奨用量の決定は、推奨用量決定時に入手可能な安全性およびその他のデータに基づいて、ＳＲＣとの相談により行われる。
拡大アームに関する推奨用量が特定されたら、治験の第１相部分は第２相に進行する。
図６は、表２：評価の計画－第１相を提供する。
図の記述－第１相注記：
ａ． 書かれたインフォームドコンセントは、スクリーニング評価の実行前に得られなければならない。±３日の窓が、手順および試験に可能である。
ｂ． 治験への登録のために患者が全ての適格性基準を満たすか否かを決定する、全ての組入れおよび除外基準の検討は、患者を登録するという医療モニター（または被指名人）の承認を得る。
ｃ． 患者が治験処置を中断する場合はいつでも、可能な限り速やかにかつ治験薬の最後の投与から１４日以内にまたは治験処置の中断を決定してから１４日以内に、来院処置の終わりを計画すべきである。患者の退薬の決定を、規則的に計画された来院で行う場合、その来院は、さらなる来院のために患者を戻すのではなく、治験来院の終わりになる場合がある。
ｄ． 患者は、治験薬の最後の投与から３０日後、安全性評価を持たなければならない。
ｅ． 初期の組織学的に確認されたかつ現行のＭＤＳ診断を含む、完全な医療および疾患履歴を収集し文書化する。
ｆ． ＥＳＡ、ＨＭＡ、ＥＭＡ（赤血球系成熟剤）、ＩｍｉＤ、および／または治験薬を含む、ＭＤＳに関する全ての従来の処置を提供する。
ｇ． 構造（Ｉ）の化合物の最初の用量の直前の、最短１２週に関する完全な輸血履歴を収集し文書化する。この輸血データは、輸血前に測定するヘモグロビン（輸血前Ｈｇｂ）を含まなければならない。
ｈ． バイタルサイン：体温、心拍数、収縮期および拡張期血圧、呼吸を含む。ＡＥまたは症状基づく場合、簡易身体検査が行われてもよい。体重も含め、サイクル４以降から１日目に行う。
ｉ． 心エコー図またはＭＵＧＡスキャン－投与前、サイクル２ １日目、サイクル６ １日目、次いで第３のサイクルごとに１日目（サイクル９、１２など）、およびＥＯＴで；臨床上必要に応じて繰り返してもよい。
ｊ． 心臓マーカー－即ち、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド［ＢＮＰ］、Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド［ＮＴプロＢＮＰ］－投与前、サイクル１－毎週、サイクル２および３－１日目および１５日目（隔週）、サイクル４＋１日目（４週ごと）、ＥＯＴおよび構造（Ｉ）の化合物の最後の投与から３０日後。
ｋ． 治験前に行われる、鉄の蓄積を評価するための、心臓および肝臓のＭＲＩ。サイクル４ １日目（１２週目）、サイクル７ １日目（２４週目）、およびＥＯＴ。
ｌ． 血液学的評価（例えば、赤血球［ＲＢＣ］数、全血球数［ＣＢＣ］、鑑別を伴う白血球［ＷＢＣ］、ヘモグロビン、ヘマトクリット、核化赤血球［ｎＲＢＣ］、絶対網赤血球数、血小板数、平均赤血球容積［ＭＣＶ］、平均赤血球ヘモグロビン［ＭＣＨ］、平均赤血球ヘモグロビン濃度［ＭＣＨＣ］、および赤血球分布幅［ＲＤＷ］）、サイクル １日目からサイクル３ １日目まで毎週。次いでサイクル３、サイクルごとの１日および１５日目、ＥＯＴ、および処置後の来院で開始。
ｍ． 全血清化学パネルは下記を含む：血液尿素窒素、リン、マグネシウム、乳酸デヒドロゲナーゼ、クレアチニン、尿酸、総タンパク質、アルブミン、カルシウム、グルコース、総ビリルビン、直接ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、および電解質（ナトリウム、カリウム、塩化物、ＣＯ２）。サイクル１－毎週、サイクル２ 隔週、サイクル３で開始、サイクルごとに１日目、ＥＯＴ、および処置後の来院。
ｎ． 凝固パネル［ＰＴ＆ａＰＴＴ］およびフィブリノゲン サイクル３以降から、サイクルごとに１日目、およびＥＯＴ。
ｏ． 妊娠検査はスクリーニング来院時に行われ、妊娠の可能性のある女性のみに関して制度的標準治療ごとに後続のサイクルおよび中断で繰り返される。必要な場合は妊娠検査を繰り返し、スクリーニング妊娠検査は、最初の投与の＞７２時間前に行った。
ｐ． 鉄パネル（血清鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン［ＳＴＲ］、およびＴＩＢＣ）であって、ヘプシジン－投与前、サイクル１－毎週、サイクル２および３－隔週（Ｄ１およびＤ１５）、サイクル４＋Ｄ１－サイクル７ Ｄ１から４週ごと（２４週目）を含む。注記：フェリチンは、安全性パラメーターとして使用されることになる。
ｑ． 相関的バイオマーカー－血清／血漿および骨髄穿刺液（ＭＤＳ評価に関して行ったとき）－投与前、サイクル２ １日目およびサイクル３、サイクル４ １日目の前、サイクル６の終わり、サイクル７ １日目の前、その後は３サイクルごと（サイクル９の終わり、サイクル１２の終わりなど）、およびＥＯＴ。
ｒ． 薬物動態評価および時点：
・ サイトカインパネルであって、ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、ＴＧＦ－ベータ１を、血清および／または血漿中に含む－投与前、サイクル４ １日目（１２週目）、サイクル７ １日目（２４週目）、その後３サイクルごとに１日目（サイクル１０など）、およびＥＯＴ。
・ ＰＢＭＣおよび骨髄穿刺液中にＳＭＡＤ－１、２、３、５、および８のリン酸化を含む、構造（Ｉ）の化合物によって阻害されるシグナル伝達経路：
ｉ． ＰＢＭＣ－投与前、サイクル１－毎週、サイクル２および３－隔週、サイクル４－２４週を通して４週ごと。
ｉｉ． 骨髄穿刺液（ＭＤＳ評価に関して行ったとき）－スクリーニング、サイクル３の終わり、サイクル６の終わり、およびその後は３サイクルごと（サイクル９の終わり、サイクル１２の終わりなど）、およびＥＯＴ。
・ 骨髄穿刺液および／または末梢血試料中の、ＭＤＳに関連したおよび／または構造（Ｉ）の化合物により阻害されるシグナル伝達経路に関連した遺伝子変異－スクリーニングおよびＥＯＴで。
ｓ． 骨髄生検および／または穿刺を行い、疾患状態、標準細胞発生、潜在的バイオマーカーの評価に関して末梢血を収集する。骨髄生検および／または穿刺液が非生産的であるかまたは診断的ではない場合、手順は、７日以内に繰り返さなければならない。６から８個の骨髄スライドが準備され（新鮮な骨髄試料に加えて）、ＴＢＤに送られる。ベースラインの≦１２週前に行われた骨髄生検／穿刺は、結果および最小限のスライドが利用可能である場合、繰り返す必要がなくなる。最後の骨髄応答評価から＞１２週である場合、骨髄生検および穿刺を行い、応答（補遺３）および潜在的なバイオマーカーの評価のために末梢血試料を収集する。
ｔ． 応答評価は、血液学および骨髄生検／穿刺液を含み、サイクル３の終わり、サイクル６の終わり、その後は３サイクルごと（サイクル９の終わり、サイクル１２の終わりなど）、およびＥＯＴで繰り返されるべきである。医学的に適切な場合、応答評価は、ＭＤＳ進行時および／または臨床上示されるように、繰り返されるべきである。
ｕ． 骨作用バイオマーカー－骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＳＡＬＰ）、Ｃ末端およびＮ末端タイプ１コラーゲンテロペプチド（ＣＴＸ／ＮＴＸ）であって血清中にあるものであり、投与前、Ｃ１Ｄ１５、サイクル２および３、隔週、およびその後はサイクルごとに１日目およびＥＯＴで行われる。
ｖ． 毒性は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従い評価される（補遺３参照）。ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレードが利用できない場合、調査員は、下記の毒性グレード付け：軽度、中程度、重度、生命を脅かす、または致命的を、使用する。
ｗ． 進行中のＡＥは、事象が解決するまで、永続的またはもはや臨床上有意ではないと考えられるまで、または患者が代替の処置レジメンを開始するまで、臨床上フォローしなければならない。
ｘ． ルーチン１２－リードＥＣＧをもたらす－は、構造（Ｉ）の化合物の投与前のＰＫサンプリング日、ＰＫ血液収集および後続のサイクルごとの１日目に行われる。ルーチンＥＣＧは、集中的なホルターモニタリングが行われる来院日に行われなくなる。注記：ＥＣＧは、任意の血液サンプリング前に行われるべきである。
ｙ． 構造（Ｉ）の化合物の最初の投与、サイクルＤ１からＤ２まで、および定常状態で、サイクル２ Ｄ１５からＤ１６まで実行される、ＱＴｃＦの評価を含む、集中的なＥＣＧホルターモニタリング。注記：集中的ホルターモニタリングは、任意の血液サンプリング前に開始されるべきである。
ｚ．
第２相
第２相の設計は、事後確率基準を使用する、ベイズ有効性モニタリングに基づく。
およそ２０～４０対象が、処置アーム（アーム１またはアーム２）のそれぞれに登録される。最初の１０対象が、処置アーム（アーム１またはアーム２）において有効性（有効性セット）に関して評価可能である後、ベイズ事後確率を使用した暫定有効性モニタリングが行われる。登録は、ベイズ事後確率が早期有効性または無駄の基準を満たす場合、無駄または早期の有効性に起因して早期に停止してもよい。
第２相部分の主要エンドポイントは、有効性複合エンドポイントに基づく奏効率であり、目的の構成要素および評価時間は、以下の図１に含まれる。この複合エンドポイントは、奏効率の評価に関して使用され、ベイズ有効性モニタリングを使用して分析される。
ＤＬＴ定義
ＤＬＴは、下記の事象、または構造（Ｉ）の化合物による処置の開始から２８日以内に観察される治験薬に明らかに無関係ではない異常な実験値のいずれか１つと定義される：
・ 疾患の基礎をなす進行（白血病性形質転換など）または併存的な医学状態に起因して明らかではない任意の死。
・ 骨髄異形成または急性白血病への形質転換がない状態で、１４日以内で＞５００／μＬまで回復されない絶対好中球数（ＡＮＣ）（ＭＤＳの進行／ＡＭＬへの形質転換、骨髄生検／穿刺、および／または末梢血を行うことができることを決定するため）。
・ 骨髄異形成または急性白血病への形質転換がない状態で、１４日以内で＞２５，０００／μＬまで回復されない血小板数（ＭＤＳの進行／ＡＭＬへの形質転換、骨髄生検／穿刺、および／または末梢血を行うことができることを決定するため）。
・ 任意のグレード４の発熱性好中球減少症。
・ 適切な予防的および支持的ケアに関わらず、＞７２時間での永続的なグレード３または４の吐き気、嘔吐、または下痢。
・ グレード４の非血液学的毒性。
・ 任意のＡＳＴおよびＡＬＴ上昇＞３×ＵＬＮであって、胆汁うっ滞の初期治験なしの血清ビリルビン＞２×ＵＬＮを伴うもの（上昇血清アルカリホスファターゼ）であり、増大したアミノトランスフェラーゼおよび総ビリルビン、例えばウイルス性Ａ、Ｂ、またはＣ型肝炎の組合せを説明するその他の理由を見出すことができず；既存のまたは急性肝疾患；または観察された損傷を引き起こすことが可能な別の薬物。
・ ＮＹＨＡ機能分類に基づく、新たに発生した症候性クラスＩＩＩ心不全。
・ 駆出率≧１０％のＥＣＨＯまたはＭＵＧＡの低減。
・ 血清フェリチンは、ベースラインレベルから１，０００ｎｇ／ｍＬ増加する。
注記：好中球減少性および血小板減少性対象は、この治験に含まれる；任意の＜１０００／ｕＬの好中球のグレード３の好中球減少症、および感染による特定の慢性好中球減少症の従来の履歴を持つ対象における＜５０Ｋ血小板グレード３の出血、または出血の特定の領域からの血小板減少症は、ＤＬＴが生じたか否かに関して考慮する際にＳＲＣによって評価されることになる。グレード３のＡＥが、ＭＤＳの生物学のみに関連するとＳＲＣにより考えられる状況では、ＤＬＴがないことが明言される。
図７は、表３：評価の計画－第２相を提供する。
図の記述－第２相注記：
ａ． 書かれたインフォームドコンセントは、スクリーニング評価の実行前に得られなければならない。±３日の窓が、手順および試験に可能である。
ｂ． 治験への登録のために患者が全ての適格性基準を満たすか否かを決定する、全ての組入れおよび除外基準の検討は、患者を登録するという医療モニター（または被指名人）の承認を得る。
ｃ． 患者が治験処置を中断する場合はいつでも、可能な限り速やかにかつ治験薬の最後の投与から１４日以内にまたは治験処置の中断を決定してから１４日以内に、来院処置の終わりを計画すべきである。患者の退薬の決定を、規則的に計画された来院で行う場合、その来院は、さらなる来院のために患者を戻すのではなく、治験来院の終わりになる場合がある。
ｄ． 患者は、治験薬の最後の投与から３０日後、安全性評価を持たなければならない。
ｅ． 初期の組織学的に確認されたかつ現行のＭＤＳ診断を含む、完全な医療および疾患履歴を収集し文書化する。
ｆ． ＥＳＡ、ＨＭＡ、ＥＭＡ（赤血球系成熟剤）、ＩｍｉＤ、および／または治験薬を含む、ＭＤＳに関する全ての従来の処置を提供する。
ｇ． 構造（Ｉ）の化合物の最初の用量の直前の、最短１２週に関する完全な輸血履歴を収集し文書化する。この輸血データは、輸血前に測定するヘモグロビン（輸血前Ｈｇｂ）を含まなければならない。
ｈ． バイタルサイン：体温、心拍数、収縮期および拡張期血圧、呼吸を含む。ＡＥまたは症状基づく場合、簡易身体検査が行われてもよい。体重も含め、サイクル４以降から１日目に行う。
ｉ． 心エコー図またはＭＵＧＡスキャン－投与前、サイクル２ １日目、サイクル６ １日目、次いで第３のサイクルごとに１日目（サイクル９、１２など）、およびＥＯＴで；臨床上必要に応じて繰り返してもよい。
ｊ． 心臓マーカー－即ち、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド［ＢＮＰ］、Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド［ＮＴプロＢＮＰ］－投与前、サイクル１－毎週、サイクル２および３－１日目および１５日目（隔週）、サイクル４＋１日目（４週ごと）、ＥＯＴおよび構造（Ｉ）の化合物の最後の投与から３０日後。
ｋ． 治験前に行われる、鉄の蓄積を評価するための、心臓および肝臓のＭＲＩ。サイクル４ １日目（１２週目）、サイクル７ １日目（２４週目）、およびＥＯＴ。
ｌ． 血液学的評価（例えば、赤血球［ＲＢＣ］数、全血球数［ＣＢＣ］、鑑別を伴う白血球［ＷＢＣ］、ヘモグロビン、ヘマトクリット、核化赤血球［ｎＲＢＣ］、絶対網赤血球数、血小板数、平均赤血球容積［ＭＣＶ］、平均赤血球ヘモグロビン［ＭＣＨ］、平均赤血球ヘモグロビン濃度［ＭＣＨＣ］、および赤血球分布幅［ＲＤＷ］）、サイクル １日目からサイクル３ １日目まで毎週。次いでサイクル３、サイクルごとの１日および１５日目、ＥＯＴ、および処置後の来院で開始。
ｍ． 全血清化学パネルは下記を含む：血液尿素窒素、リン、マグネシウム、乳酸デヒドロゲナーゼ、クレアチニン、尿酸、総タンパク質、アルブミン、カルシウム、グルコース、総ビリルビン、直接ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、および電解質（ナトリウム、カリウム、塩化物、ＣＯ２）。サイクル１－毎週、サイクル２ 隔週、サイクル３で開始、サイクルごとに１日目、ＥＯＴ、および処置後の来院。
ｎ． 凝固パネル［ＰＴ＆ａＰＴＴ］およびフィブリノゲン サイクル３以降から、サイクルごとに１日目、およびＥＯＴ。
ｏ． 妊娠検査はスクリーニング来院時に行われ、妊娠の可能性のある女性のみに関して制度的標準治療ごとに後続のサイクルおよび中断で繰り返される。必要な場合は妊娠検査を繰り返し、スクリーニング妊娠検査は、最初の投与の＞７２時間前に行った。
ｐ． 鉄パネル（血清鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン［ＳＴＲ］、およびＴＩＢＣ）であって、ヘプシジン－投与前、サイクル１－毎週、サイクル２および３－隔週（Ｄ１およびＤ１５）、サイクル４＋Ｄ１－サイクル７ Ｄ１から４週ごと（２４週目）を含む。注記：フェリチンは、安全性パラメーターとして使用されることになる。
ｑ． 相関的バイオマーカー－血清／血漿および骨髄穿刺液（ＭＤＳ評価に関して行ったとき）－投与前、サイクル２ １日目およびサイクル３、サイクル４ １日目の前、サイクル６の終わり、サイクル７ １日目の前、その後は３サイクルごと（サイクル９の終わり、サイクル１２の終わりなど）、およびＥＯＴ。
ｒ． 薬物動態評価および時点：
・ サイトカインパネルであって、ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、ＴＧＦ－ベータ１を、血清および／または血漿中に含む－投与前、サイクル４ １日目（１２週目）、サイクル７ １日目（２４週目）、その後３サイクルごとに１日目（サイクル１０など）、およびＥＯＴ。
・ ＰＢＭＣおよび骨髄穿刺液中にＳＭＡＤ－１、２、３、５、および８のリン酸化を含む、構造（Ｉ）の化合物によって阻害されるシグナル伝達経路：
ｉ． ＰＢＭＣ－投与前、サイクル１－毎週、サイクル２および３－隔週、サイクル４－２４週を通して４週ごと。
ｉｉ． 骨髄穿刺液（ＭＤＳ評価に関して行ったとき）－スクリーニング、サイクル３の終わり、サイクル６の終わり、およびその後は３サイクルごと（サイクル９の終わり、サイクル１２の終わりなど）、およびＥＯＴ。
ｓ 骨髄穿刺液および／または末梢血試料中の、ＭＤＳに関連したおよび／または構造（Ｉ）の化合物により阻害されるシグナル伝達経路に関連した遺伝子変異－スクリーニングおよびＥＯＴで。
ｔ． 骨髄生検および／または穿刺を行い、疾患状態、標準細胞発生、潜在的バイオマーカーの評価に関して末梢血を収集する。骨髄生検および／または穿刺液が非生産的であるかまたは診断的ではない場合、手順は、７日以内に繰り返さなければならない。６から８個の骨髄スライドが準備され（新鮮な骨髄試料に加えて）、ＴＢＤに送られる。ベースラインの≦１２週前に行われた骨髄生検／穿刺は、結果および最小限のスライドが利用可能である場合、繰り返す必要がなくなる。最後の骨髄応答評価から＞１２週である場合、骨髄生検および穿刺を行い、応答（補遺３）および潜在的なバイオマーカーの評価のために末梢血試料を収集する。
ｕ． 応答評価は、血液学および骨髄生検／穿刺液を含み、サイクル３の終わり、サイクル６の終わり、その後は３サイクルごと（サイクル９の終わり、サイクル１２の終わりなど）、およびＥＯＴで繰り返されるべきである。医学的に適切な場合、応答評価は、ＭＤＳ進行時および／または臨床上示されるように、繰り返されるべきである。
ｖ． 骨作用バイオマーカー－骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＳＡＬＰ）、Ｃ末端およびＮ末端タイプ１コラーゲンテロペプチド（ＣＴＸ／ＮＴＸ）であって血清中にあるものであり、投与前、Ｃ１Ｄ１５、サイクル２および３、隔週、およびその後はサイクルごとに１日目およびＥＯＴで行われる。
ｗ． 毒性は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従い評価される（補遺３参照）。ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレードが利用できない場合、調査員は、下記の毒性グレード付け：軽度、中程度、重度、生命を脅かす、または致命的を、使用する。
ｘ． 進行中のＡＥは、事象が解決するまで、永続的またはもはや臨床上有意ではないと考えられるまで、または患者が代替の処置レジメンを開始するまで、臨床上フォローしなければならない。
ｙ． ルーチン１２－リードＥＣＧをもたらす－は、各サイクルの１日目に行われる。注記：ＥＣＧは、任意の血液サンプリング前に行われるべきである。
（実施例７）
塩評価および多形スクリーン
塩スクリーニングは、塩形態が遊離塩基形態に勝る利益を提供し得るか否かを評定するために、塩基性化合物、構造（Ｉ）の化合物を評価した。特定された任意の適切な塩候補では、予備多形スクリーニングを、その多形リスクを評価するために行うと考えられる。
概要
塩スクリーニングは、１０種の酸（２モル比のＨＣｌ）および３種の溶媒系を使用して、３３の条件下で行った。スクリーニング試験の全てから、合計で１２の結晶質ヒットを単離し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けた。塩ヒットの化学量論比は、プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）または高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）をイオンクロマトグラフィー（ＩＣ）と組み合わせたものによって決定された。ヒットの物理的性質に基づいて、無水ＨＣｌ塩形態Ａを、評価用の塩の先例として選択した。
ＨＣｌ塩形態Ａの塩の先例を、３００ｍｇの規模に調製し、吸湿性、ｐＨ２、５、および７の緩衝剤中の動力学的溶解度、および４０℃／７５％ＲＨの下での固体状態溶解度を、１週間評価した。評価結果により示されるように（遊離塩基形態Ａを参照として使用して）：
ａ） 遊離塩基形態Ａ、およびＨＣｌ塩形態Ａは全て、ＤＶＳ試験後に形態変化のない状態でわずかに吸湿性があった；
ｂ） 遊離塩基形態Ａと比較すると、ＨＣｌ塩形態Ａは、ｐＨ２、５、および７の緩衝剤中で、増大した溶解度を示し、不均化が、ｐＨ７の緩衝剤中で観察された；そして
ｃ） 遊離塩基形態Ａ、およびＨＣｌ塩形態Ａは全て、４０℃／７５％ＲＨの下で１週間、良好な物理化学的性質を示した。特徴付けおよび評価の結果を、表４にまとめる。
収集された結果に基づけば、ＨＣｌ塩形態Ａは、好ましい候補形態である。したがって、多形評価調査は、ＨＣｌ塩（モノ）で行った。ＨＣｌ塩形態Ａで開始して、予備多形スクリーニングを、スラリー変換、蒸発、低速冷却、および逆溶剤添加の種々の方法を使用して、３２の条件下で実施した。調査結果に基づき、ＨＣｌ塩形態Ａは、それぞれ無水物および水和物であると推測された。塩および多形スクリーニングの両方から得られたＨＣｌ塩形態の詳細な特徴付けデータおよびＸＲＰＤオーバーレイを、表５Ａ、図８、ならびに図９にまとめる。図８は、ＨＣｌ塩形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。図９は、ＨＣｌ塩結晶形態Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥのオーバーレイを示す。各形態を「タイプ」と呼んでもよく、それらの用語は同義で使用される。
Figure 2022517951000023
 －－：入手できなかった
＊：残された非常に少量の遊離塩基形態Ａによって引き起こされ得る
＊＊： ２５℃／８０％ＲＨでの水摂取に基づく：非常に吸湿性がある－＞１５％、吸湿性がある－２～１５％、僅かに吸湿性がある－０．２～２％、非吸湿性－＜０．２％
Figure 2022517951000024
記述されるように、図８は、ＨＣｌ塩形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。形態Ａに関するＸＲＰＤの表形式は、表５Ｂにあるとおりであり、誤差範囲±は、当業者に理解されるように約０．２°２θと記述される：
Figure 2022517951000025
Figure 2022517951000026
Figure 2022517951000027
構造（Ｉ）の化合物の予備塩スクリーニングおよびＨＣｌ塩（モノ）の多形スクリーニングの結果、モノＨＣｌ塩形態Ａは、さらなる開発に好ましい候補である。
詳細：塩スクリーニングおよび塩の先例の再調製
推定ｐＫａ値７．５および５．１、ならびに遊離塩基（８１２６０８－０５－Ａ）の室温（室温、２５±３℃）での近似溶解度に従い、１０種の塩形成剤および３種の溶媒系をスクリーニングに使用した。遊離塩基（約１５ｍｇ）に、選択された溶媒をガラスバイアル内で分散させ、対応する塩形成剤を、１：１のモル電荷比（ＨＣｌ／遊離塩基の場合、１：１および２：１の両方の２つの比を使用した）。遊離塩基と酸との混合物を、室温で３．５日間撹拌した。より多くの固体ヒットを得るために、得られた透明溶液（８１２６０８－０８－Ｂ０／Ｂ５／Ｂ１０）を５℃に移し、さらに２．５日間撹拌した。最後に、８１２６０８－０８－Ｂ０／Ｂ１０の透明溶液に、ｎ－ヘプタンを０．５ｍＬ添加し、５℃でさらに２日間撹拌した。
得られた固形分の全てを単離し、５０℃で２．５時間乾燥した後にＸＲＰＤにより分析した。表６にまとめたように、合計で１２の結晶質のヒットが得られ、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣにより特徴付け、その化学量論量を１Ｈ ＮＭＲまたはＨＰＬＣ／ＩＣにより決定した。特徴付けデータを、表７にまとめた。
Figure 2022517951000028
 ＦＢ：遊離塩基
Figure 2022517951000029
 塩の先例の再調製および特徴付け
特徴付けの結果に基づき、２つの塩の先例（ＨＣｌ塩形態Ａおよびフマル酸塩形態Ａ）は、塩の先例として認められ、数百ミリグラムまで再調製された。選択基準には：１）明らかな非晶質ハロがない、鋭いＸＲＰＤピーク、２）ＴＧＡにおける、無視できるほどの重量損失、３）ＤＳＣにおける鋭い融解ピークを持つ、正味の熱事象が含まれるが、これらに限定するものではない。詳細な調製手順を表８に記述し、特徴付けデータを上記表４にまとめた。
Figure 2022517951000030
 ＨＣｌ塩形態Ａ
ＨＣｌ塩形態Ａは、図１０のＸＲＰＤ結果により明らかなように、首尾良く再調製された。図１１のＴＧＡおよびＤＳＣデータによれば、試料は、１５０℃まで１．７％の重量損失を示し、３つの吸熱を１９６．２、２１４．８、および２７４．０℃（開始温度）で示した。１９６．２℃での小さい吸熱は、残された非常に少量の遊離塩基形態Ａの融解によって引き起こされ得る。図１２に示されるように、ＨＣｌ塩形態Ａ試料を２１８℃まで加熱した後、冷却中に２０２．０℃付近で発熱が観察され、加熱後に得られた試料のＤＳＣは依然として、２１３．８および２７３．９℃（開始温度）で吸熱を示した。試料を２１８℃まで加熱し、元の室温に冷却し、周囲条件に曝露した後に形態変化が観察されなかったという事実と組み合わせて、２１３．８℃でのシグナルは、形態転移によって引き起こされることが推測された。化学量論比を、ＨＰＬＣ／ＩＣによって０．９７（酸／塩基）と決定した。１５０℃の前の、限られた段階的なＴＧＡ重量損失、および１９０℃の前のＤＳＣにおける非有意な熱事象が観察されたので、試料は、無水ＨＣｌ塩であることが推測される。
（実施例８）
経口固体製剤
構造（Ｉ）の化合物の塩酸塩を、３つの経口用量強度（５、２５、および１２５ｍｇ用量［遊離塩基に基づき］）に製剤化した。増大した量の活性医薬成分を、３種の類似のブレンドに製剤化し、表１９を参照されたい。生成物を、ブレンド内に一般的な賦形剤を使用して即時放出用に製剤化した。薬物を、＃３、硬質ゼラチンカプセルに入れた。
Figure 2022517951000031

Claims (107)

  1. 骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象における骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を処置するための方法であって、前記方法は、
    有効量の構造（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022517951000032
     またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
    を含む、方法。
  2. 貧血症の処置を必要とする対象における貧血症を処置するための方法であって、前記方法は、
    有効量の構造（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022517951000033
     またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
    を含む、方法。
  3. 貧血症の処置を必要とする対象における貧血症を処置するための方法であって、前記方法は、
    有効量の構造（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022517951000034
     またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
    を含み、前記対象が、超低度、低度、または中等度の骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する、方法。
  4. 慢性疾患貧血症（ＡＣＤ）の処置を必要とする対象における慢性疾患貧血症（ＡＣＤ）を処置するための方法であって、前記方法は、
    有効量の構造（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022517951000035
     またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
    を含む、方法。
  5. 輸血頻度の低減を必要とする対象における輸血頻度を低減させるための方法であって、前記方法は、
    有効量の構造（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022517951000036
     またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
    を含む、方法。
  6. 輸血依存性の低減を必要とする対象における輸血依存性を低減させるための方法であって、前記方法は、
    有効量の構造（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022517951000037
     またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
    を含む、方法。
  7. ＡＬＫ５媒介型障害を処置する方法であって、前記方法が、有効量の構造（Ｉ）の化合物
    Figure 2022517951000038
     またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含み、前記ＡＬＫ５媒介型障害が、貧血症、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および慢性疾患貧血症（ＡＣＤ）から選択される、方法。
  8. 前記方法が、対象における１つまたはそれより多くの血液学的パラメーターを改善することを含み、前記改善が、筋芽細胞を減少させること、ヘモグロビンを増加させること、血小板を増加させること、好中球を増加させること、ヘプシジンを減少させること、輸血された赤血球単位を低減させること、輸血頻度を低減させること、および輸血依存性を低減させることから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記対象が骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する、請求項２または３から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記対象が、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）に関連した貧血症を有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記対象が、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）に関連した輸血依存性貧血症を有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記対象が、単一血球系統異形成不応性貧血症を伴う骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記対象が、環状鉄芽球を伴う骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有し、ラスパテルセプトに対して不耐性、抵抗性、または不応性である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. ヘモグロビンを増加させることが、構造（Ｉ）の化合物の投与前に測定された量と比較して、ヘモグロビンをｉ）１０ｇ／ｄＬもしくはそれよりも多い量まで；またはｉｉ）１．５ｇ／ｄＬもしくはそれよりも多く増加させることと定義される、請求項８から１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記ヘモグロビンの増加が、赤血球輸血がない状態で８週間または１２週間維持される、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記対象が輸血依存しており、輸血される赤血球単位が、構造（Ｉ）の化合物の投与前の同じ期間に輸血された赤血球単位と比較して、４単位またはそれよりも多く低減される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記期間が８週または１２週である、請求項１６に記載の方法。
  18. 血小板を増加させることが、血小板数をｉ）３０×１０９／Ｌもしくはそれよりも多く、またはｉｉ）７５×１０９／Ｌもしくはそれよりも多い量まで増加させることと定義される、請求項８から１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記血小板の増加が、赤血球輸血がない状態で８週間または１２週間維持される、請求項１８に記載の方法。
  20. 好中球を増加させることが、好中球数をｉ）０．５×１０９／Ｌもしくはそれよりも多く、またはｉｉ）１．０×１０９／Ｌもしくはそれよりも多い量まで増加させることと定義される、請求項８から１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 好中球数の増加が、赤血球輸血がない状態で８週間または１２週間維持される、請求項２０に記載の方法。
  22. 筋芽細胞を減少させることが、筋芽細胞をｉ）骨髄細胞の５％もしくはそれよりも少なくなるように、またはｉｉ）構造（Ｉ）の化合物の投与前に測定されたベースライン量と比較して５０％もしくはそれよりも多く減少させることと定義される、請求項８から２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記筋芽細胞の減少が、８週間または１２週間維持される、請求項２２に記載の方法。
  24. ヘプシジンを減少させることが、構造（Ｉ）の化合物の投与前に測定されたベースライン量と比較して、ヘプシジンを２５％またはそれよりも多く減少させることと定義される、請求項８から２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記方法が、前記対象の鉄の過負荷を防止することを含む、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記構造（Ｉ）の化合物が、１種またはそれより多種の薬学的に許容される担体と共に医薬組成物に製剤化される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記構造（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される酸付加塩である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記薬学的に許容される酸付加塩が、塩酸塩である、請求項２７に記載の方法。
  29. 有効量の１種またはそれより多種の治療上活性な薬剤を投与することをさらに含む、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記１種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、１種またはそれより多種の抗がん剤、抗アレルギー剤、抗嘔吐剤、疼痛緩和剤、免疫調節剤、細胞保護剤、またはこれらの組合せを含む、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記１種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、サリドマイド、レナリドマイド、アザシチジン、およびデシタビンからなる群から選択される、請求項２９または３０に記載の方法。
  32. 前記１種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤を含む、請求項２９または３０に記載の方法。
  33. 前記ＣＤＫ阻害剤がＣＤＫ９阻害剤である、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記ＣＤＫ９阻害剤が、アルボシジブ、またはそのプロドラッグ、ジナシクリブ、またはそれらの組合せである、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記ＣＤＫ９阻害剤が、アルボシジブまたはそのプロドラッグである、請求項３３または３４に記載の方法。
  36. アルボシジブの前記プロドラッグがホスフェートプロドラッグである、請求項３４または３５に記載の方法。
  37. 前記ＭＤＳが原発性ＭＤＳである、請求項１、３、または７から３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記ＭＤＳが続発性ＭＤＳである、請求項１、３、または７から３６のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記ＭＤＳが高リスクＭＤＳである、請求項１、３、または７から３６のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記ＭＤＳが、超低リスクＭＤＳ、低リスクＭＤＳ、または中間リスクＭＤＳである、請求項１、３、または７から３６のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記ＭＤＳが超低リスクＭＤＳである、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記ＭＤＳが低リスクＭＤＳである、請求項４０に記載の方法。
  43. 前記ＭＤＳが中間リスクＭＤＳである、請求項４０に記載の方法。
  44. 前記構造（Ｉ）の化合物が、維持投薬量レジメンとして投与される、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記構造（Ｉ）の化合物が、最大耐容用量または最大投与用量未満である投薬量を含む、毎日の維持投薬量レジメンで投与される、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記投薬量が１０～３５０ｍｇである、請求項４４または４５に記載の方法。
  47. 前記投薬量が、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１６０ｍｇ、２１０ｍｇ、または２７０ｍｇである、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記投薬量が、９０～１２０ｍｇの範囲内にある、請求項４６に記載の方法。
  49. ａ）負荷用量の構造（Ｉ）の化合物
    Figure 2022517951000039
     またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与するステップ、および
    ｂ）ヘモグロビンレベルが、所定の負荷用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
    ｉ）前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値よりも下にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の負荷用量を投与し、ステップａ～ｂを繰り返すか、または
    ｉｉ）前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、前記維持投薬量レジメンに従い構造（Ｉ）の化合物を投与する、ステップ
    をさらに含む、請求項４４から４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. ステップｂ）がさらに、ヘモグロビンレベルを測定するステップを含む、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記負荷用量が、２０ｍｇ～３５０ｍｇである、請求項４９または５０に記載の方法。
  52. ヘモグロビンの前記所定の負荷用量閾値が、０．５ｇ／ｄＬまたはそれよりも大きい、請求項４９から５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. ヘモグロビンの変化の前記所定の量が、０．１ｇ／ｄＬ、０．２ｇ／ｄＬ、０．３ｇ／ｄＬ、０．４ｇ／ｄＬ、０．５ｇ／ｄＬ、またはそれよりも大きい、請求項４９から５１のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記後続の負荷用量が、ステップａで投与された負荷用量と比較して、２０％、３０％、５０％、７５％、または１００％増加する、請求項４９から５２のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記後続の負荷用量が、１０ｍｇ増加する、請求項４９から５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. ｃ）維持用量を投与するステップ、
    ｄ）ヘモグロビンレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
    ｉ）前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップｃ～ｄを繰り返すか、または
    ｉｉ）前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は所定の量だけ低減され、必要に応じてステップｃ～ｄを繰り返す、ステップ
    をさらに含む、請求項４４から５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. ステップｄ）がさらに、前記対象から得られた血清からヘモグロビンレベルを測定するステップを含む、請求項５６に記載の方法。
  58. ヘモグロビンの前記所定の維持用量閾値が、１０ｇ／ｄＬまたはそれよりも大きく、前記増加が、赤血球輸血なしに１２週にわたり維持される、請求項５６に記載の方法。
  59. ヘモグロビンの変化の前記所定の量が、１．５ｇ／ｄＬまたはそれよりも大きく、前記変化が、ベースライン測定から決定される、請求項５６に記載の方法。
  60. 前記低減された維持用量が、ステップｄで投与された前記維持用量と比較して、２％、５％、１０％、２０％、３０％、５０％、７５％、または１００％減少する、請求項５６または５７に記載の方法。
  61. ｃ）前記維持用量を投与するステップ、および
    ｄ）バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
    ｉ）前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップｃ～ｄを繰り返し、または
    ｉｉ）前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップｃ～ｄを繰り返す、ステップ
    をさらに含む、請求項４４から５５のいずれか一項に記載の方法。
  62. ステップｄ）がさらに、バイオマーカーレベルを測定するステップを含む、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン；鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体［ＳＴＲ］、および総鉄結合能［ＴＩＢＣ］から選択される血清中の鉄代謝マーカー；ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、およびＴＧＦ－ベータ１から選択される血清または血漿中のサイトカイン；ならびにＰＢＭＣ中のＳＭＡＤ－１、２、３、５、および８のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、請求項６１または６２に記載の方法。
  64. 前記バイオマーカーが、ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、およびＴＧＦ－ベータ１から選択される血清または血漿中のサイトカイン；ならびにＰＢＭＣ中のＳＭＡＤ－１、２、３、５、および８のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、請求項６３に記載の方法。
  65. ｃ）前記維持用量を投与するステップ、および
    ｄ）バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
    ｉ）前記バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップｃ～ｄを繰り返すか、または
    ｉｉ）前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも下にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも下にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップｃ～ｄを繰り返す、ステップ
    をさらに含む、請求項４４から５５のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記ステップｄ）がさらに、バイオマーカーレベルを測定するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン；鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体［ＳＴＲ］、および総鉄結合能［ＴＩＢＣ］から選択される血清中の鉄代謝マーカー；ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、およびＴＧＦ－ベータ１から選択される血清または血漿中のサイトカイン；ならびにＰＢＭＣ中のＳＭＡＤ－１、２、３、５、および８のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、請求項６５または６６に記載の方法。
  68. 前記バイオマーカーが、ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、およびＴＧＦ－ベータ１から選択される血清または血漿中のサイトカイン；ならびにＰＢＭＣ中のＳＭＡＤ－１、２、３、５、および８のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、請求項６７に記載の方法。
  69. 請求項１から６０のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
    ａ）前記対象におけるヘモグロビンのベースライン量を決定するステップ、
    ｂ）前記投与するステップの後に、ベースラインからのヘモグロビンの変化を決定するステップ
    を含み、前記ヘモグロビンがベースラインから１．５ｇ／ｄＬ増加した場合、処置のために構造（Ｉ）の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
  70. 請求項１から６０のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
    ａ）前記対象におけるヘモグロビンのベースラインレベルを決定するステップ、
    ｂ）前記投与するステップの後に、ヘモグロビンの後続のレベルを決定するステップ
    を含み、前記ヘモグロビンレベルが１０ｇ／ｄＬまたはそれよりも多い場合、処置のために構造（Ｉ）の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
  71. 請求項１から７０のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
    ａ）前記対象におけるバイオマーカーのベースライン量を決定するステップ、
    ｂ）前記投与するステップの後に、バイオマーカーレベルのベースラインからの変化を決定するステップ
    を含み、前記バイオマーカーが、ベースラインから所定の量だけ減少するかまたは増加した場合、処置のために構造（Ｉ）の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
  72. 前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン；鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体［ＳＴＲ］、および総鉄結合能［ＴＩＢＣ］から選択される血清中の鉄代謝マーカー；ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、およびＴＧＦ－ベータ１から選択される血清または血漿中のサイトカイン；ならびにＰＢＭＣ中のＳＭＡＤ－１、２、３、５、および８のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、請求項７０に記載の方法。
  73. 前記バイオマーカーが、ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、およびＴＧＦ－ベータ１から選択される血清または血漿中のサイトカイン；ならびにＰＢＭＣ中のＳＭＡＤ－１、２、３、５、および８のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記バイオマーカーが、血清中のヘプシジンである、請求項７２に記載の方法。
  75. ＡＬＫ５を阻害する方法であって、前記方法が、構造（Ｉ）の化合物
    Figure 2022517951000040
     またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
  76. 対象におけるＡＬＫ５活性を阻害するための方法であって、前記対象が、有効量の構造（Ｉ）の化合物
    Figure 2022517951000041
     またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む、方法。
  77. ＡＬＫ５を阻害する方法であって、ＡＬＫ５を発現する細胞と、前記対象に対する有効量の構造（Ｉ）の化合物
    Figure 2022517951000042
     またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとを接触させることを含む、方法。
  78. 細胞におけるＡＬＫ５活性を阻害するための方法であって、前記方法が、前記細胞に、構造（Ｉ）の化合物
    Figure 2022517951000043
     を、ＡＬＫ５を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
  79. 阻害が、ｐＳＭＡＤ ２／３リン酸化によって測定される、請求項７５から７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. 測定されたＩＣ５０が、２８０ｎＭまたはそれよりも高い、請求項７９に記載の方法。
  81. 阻害が、ナノブレストアッセイによって測定される、請求項７５から７８のいずれか一項に記載の方法。
  82. 測定されたＩＣ５０が、２．２μＭまたはそれよりも高い、請求項８１に記載の方法。
  83. 阻害が、ＳＭＡＤレポーター（ＲＤＳＲ）アッセイによって測定される、請求項７５から７８のいずれか一項に記載の方法。
  84. 測定されたＩＣ５０が、２５０ｎＭまたはそれよりも高い、請求項８３に記載の方法。
  85. 前記構造（Ｉ）の化合物が、結晶質塩である、請求項１から８４のいずれか一項に記載の方法。
  86. 前記結晶質塩が、酸付加塩である、請求項８５に記載の方法。
  87. 前記酸付加塩が、塩酸塩である、請求項８６に記載の方法。
  88. 前記塩酸塩が、１価である、請求項８７に記載の方法。
  89. 前記結晶質塩形態が、無水物である、請求項８５から８８のいずれか一項に記載の方法。
  90. 前記結晶質塩形態が、形態Ａを含む、請求項８５から８９のいずれか一項に記載の方法。
  91. 前記結晶質塩形態が、形態Ａから本質的になる、請求項８５から９０のいずれか一項に記載の方法。
  92. 前記結晶質塩形態が、不純物を本質的に含まない、請求項８５から９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. 前記結晶質塩形態が、実質的に純粋な形態である、請求項８５から９２のいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記結晶質塩形態が、１３．５３、１６．１４、１７．６７、１８．３８、２４．９６、および２８．１８から選択される１つまたは複数の２θ値を含むｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられた形態Ａを含む、請求項８５から９３のうちの一項に記載の方法。
  95. 前記形態が、列挙される前記２θ値の２つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、請求項９４に記載の方法。
  96. 前記形態が、列挙される前記２θ値の３つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、請求項９４に記載の方法。
  97. 前記形態が、列挙される前記２θ値の４つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、請求項９４に記載の方法。
  98. 前記形態が、列挙される前記２θ値の５つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、請求項９４に記載の方法。
  99. 前記形態が、列挙される前記２θ値の６つ全てによって特徴付けられる、請求項９４に記載の方法。
  100. Ｘ線粉末回折計が、Ｃｕ ｋαのＸ線波長であるＫα１（Å）：１．５４０５９８、Ｋα２（Å）：１．５４４４２６を用い、Ｋα２／Ｋα１の強度比が０．５０であり、Ｘ線管設定が４５ｋＶ、４０ｍＡである、反射モードで使用される、請求項９４に記載の方法。
  101. 前記２θ値が、±０．２ ２θの範囲内にある、請求項９４または１００に記載の方法。
  102. 前記形態が、図８と実質的に同じであるｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる、請求項８５から８９のいずれか一項に記載の方法。
  103. 前記結晶質塩形態が、１９６．２℃、２１４．８℃、および２７４．０℃の１つまたは複数での吸熱により特徴付けられる形態Ａを含む、請求項８５から１０２のいずれか一項に記載の方法。
  104. 前記結晶質塩がさらに、１９８．９℃、２１８．０℃、および２７５．９℃の１つまたは複数でのピーク吸熱により特徴付けられる、請求項８５から１０３のいずれか一項に記載の方法。
  105. 前記結晶質塩がさらに、２７４．０℃の開始温度により特徴付けられる、請求項８５から１０４のいずれか一項に記載の方法。
  106. １５０℃までの１．７％の重量損失によってさらに特徴付けられる、請求項８５から１０５のいずれか一項に記載の方法。
  107. 塩酸塩が、図１１と実質的に同じＴＧＡ－ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項８５から１０６のいずれか一項に記載の方法。

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