CN113272281A - 用于治疗骨髓增生异常综合征的alk5抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本文描述了治疗ALK5‑介导的疾病的方法,所述疾病包括骨髓增生异常综合征(MDS)、贫血和慢性疾病性贫血。还提供了抑制ALK5的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请在35U.S.C.§119(e)下要求2019年1月10日提交的美国临时专利申请号62/790,961的权益,其通过引用整体并入本文。
发明领域
本公开内容涉及用于治疗骨髓增生异常综合征和慢性疾病性贫血的化合物、包含这类化合物的组合物及其用途。
背景
骨髓增生异常综合征(MDS)为由骨髓中异常造血细胞引起的血液学状况的集合。这些异常的造血细胞形成有缺陷的血细胞,这些血细胞过早死亡或被破坏,导致血细胞短缺。最常见的是,MDS导致红细胞短缺,但其他类型的血细胞也会受到影响。
存在几种类型的MDS。例如,MDS可能由外部原因(例如辐射和化疗)触发,这被称作“继发性MDS”。继发性MDS通常与骨髓中的细胞中的多条染色体异常有关,并且更有可能进展为AML。如果未确定触发MDS的外部原因,则将MDS称作“原发性MDS”。
贫血是受试者发病率和生活质量受损的主要原因,尤其是那些患有低风险度(LR)-MDS(例如极低风险度、低风险度或中风险度MDS)的受试者,并且用于这些受试者的疗法选择是非常有限,尤其是在红细胞生成刺激剂(ESA)失败后。在大约三分之一的病例中,MDS进展为急性髓细胞白血病(AML)。
慢性疾病性贫血(ACD)为在慢性感染、慢性免疫激活和恶性肿瘤中可见的贫血形式。这些病症都会引起白细胞介素-6的升高,从而刺激铁调素(hepcidin)从肝中产生和释放,进而降低铁载体蛋白膜铁转运蛋白(ferroportin),从而降低铁进入循环***。其他机制也可能起作用,诸如降低红细胞生成。ACD也被称作慢性炎症性贫血。
转化生长因子(TGF)-β超家族包含超过30种可溶性生长因子,它们在红细胞生成中起核心作用,并且是生理条件下严格调节的骨髓抑制负反馈环的一部分。TGF-β受体的激活和磷酸化触发了激活和抑制性SMAD蛋白的调节回路,并且通过失去负反馈或组成性激活(constitutive activation)的TGF-β信号通路的增加激活与骨髓增生异常综合征(MDS)中骨髓抑制和无效的红细胞生成有关。此外,降低SMAD7是MDS中新的分子改变,其通过激活造血细胞中的TGF-β信号导致造血无效。(Zhou等人,Cancer Res.2011 Feb 1;71(3):955-63.)
在这些受试者中抑制ALK5有可能在治疗ALK5介导的疾病方面提供真正的差异,从而改善他们的生活质量,并可能积极影响他们对治疗、辐射或手术的反应。
因此,本公开内容的目的在于提供用于增加有此需要的受试者中红细胞水平的可替代的组合物和方法。
概述
对于用于TGFβI型受体激酶(ALK5)介导的障碍或疾病(例如贫血、骨髓增生异常综合征(MDS)和慢性疾病性贫血(ACD))的新的治疗和疗法仍然存在需求。本公开内容提供了结构(I)的ALK5抑制剂化合物、其药学上可接受的盐和晶型、其药物组合物及其疗法组合。本公开内容还提供了治疗ALK5-介导的障碍或疾病(例如MDS)的方法,包含向有此需要的受试者施用有效量的ALK5抑制剂(例如结构(I)的化合物)。
本公开内容的一个方面提供了结构(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐或前药,用于在患有MDS的受试者中治疗MDS、贫血、ACD或ALK5-介导的疾病,或用于在受试者中降低输血(transfusion)依赖性或频率,或用于抑制ALK5。
本公开内容的另一个方面提供了用于治疗MDS的药物组合物,其包含有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药和一种或多种药学上可接受的载体。
在本公开内容的另一个方面中,提供了药物组合,其包含有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药和一种或多种治疗活性剂,用于治疗MDS、贫血、ACD或ALK5-介导的疾病。
在本公开内容的另一个方面中,提供了用于治疗MDS、贫血、ACD或ALK5-介导的疾病的方法,该方法包含向有此需要的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。还提供了用于测定这些方法功效的方法。
附图简述
在附图中,相同的参考数字表示相似的要素。附图中要素的大小和相对位置不一定按比例绘制,并且这些要素中的一些被任意放大和定位以改善附图的清晰度。此外,所绘制的要素的特定形状并非旨在传达关于特定要素的实际形状的任何信息,并且仅被选择以易于在附图中识别。
图1显示结构(I)的化合物对Panc-1细胞中TGFβ诱导的SMAD2/3磷酸化的影响。
图2显示结构(I)的化合物对MOLM-13细胞中TGFβ、BMP 6、BMP9诱导的SMAD 2/3磷酸化的影响。
图3显示结构(I)的化合物对K562细胞中生长分化因子11(GDF11)诱导的SMAD 2/3磷酸化的影响。
图4A显示实施例2中所述的用于转染RD细胞系的载体。图4B显示实施例2中所述的测定结果。
图5显示实施例3中所述的测定结果。
图6A-6C提供表2-I期临床试验的评估计划表。
图7A-7C提供表3-II期临床试验的评估计划表。
图8为结构(I)的化合物单-HCl盐形式A(812608-08-A1)的XRPD图像。
图9为结构(I)的化合物HCl盐晶型的XRPD叠加。
图10为结构(I)的化合物HCl盐形式A批次的XRPD叠加以证明等效性。
图11显示结构(I)的化合物HCl形式A(812608-12-A)的TGA/DSC曲线。
图12显示加热后结构(I)的化合物HCl形式A(812608-12A_218C)的DSC。
详细描述
本公开内容的不同(列举的)实施方案如本文所述。将要认识到,每个实施方案中特定的特征可以与其他的特定特征组合以提供本公开内容的另外的实施方案。
实施方案1.用于在有此需要的受试者中治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的方法,该方法包含:
向受试者施用有效量的结构(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐或前药。
实施方案2.用于在有此需要的受试者中治疗贫血的方法,该方法包含:
向受试者施用有效量的结构(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐或前药。
实施方案3.用于在有此需要的受试者中治疗贫血的方法,该方法包含:
向受试者施用有效量的结构(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐或前药;其中该受试者具有极低度、低度或中度的骨髓增生异常综合征(MDS)。
实施方案4.用于在有此需要的受试者中治疗慢性疾病性贫血(ACD)的方法,该方法包含:
向受试者施用有效量的结构(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐或前药。
实施方案5.用于在有此需要的受试者中降低输血频率的方法,该方法包含:
向受试者施用有效量的结构(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐或前药。
实施方案6.用于在有此需要的受试者中降低输血依赖性的方法,该方法包含:
向受试者施用有效量的结构(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐或前药。
实施方案7.治疗ALK5-介导的障碍的方法,所述方法包含向受试者施用有效量的结构(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐或前药;其中ALK5-介导的障碍选自贫血、骨髓增生异常综合征(MDS)和慢性疾病性贫血(ACD)。
实施方案8.实施方案1-7中任一项的方法,其中该方法包含改善受试者的一个或多个血液学参数,所述改善选自减少成肌细胞、增加血红蛋白、增加血小板、增加嗜中性粒细胞、减少铁调素、降低输注的红细胞单位、降低输血频率和降低输血依赖性。
实施方案9.实施方案2或3-8中任一项的方法,其中所述受试者患有骨髓增生异常综合征(MDS)。
实施方案10.实施方案1-9中任一项的方法,其中所述受试者患有与骨髓增生异常综合征(MDS)相关的贫血。
实施方案11.实施方案1-10中任一项的方法,其中所述受试者患有与骨髓增生异常综合征(MDS)相关的输血依赖性贫血。
实施方案12.实施方案1-11中任一项的方法,其中所述受试者患有骨髓增生异常综合征(MDS)伴单系发育不良(single lineage dysplasia)难治性贫血。
实施方案13.实施方案1-12中任一项的方法,其中所述受试者患有骨髓增生异常综合征(MDS)伴环状铁粒幼细胞,并且对罗特西普(luspatercept)不耐受、对罗特西普抵抗或罗特西普难治。
实施方案14.实施方案8-13中任一项的方法,其中将增加血红蛋白定义为将血红蛋白i)增加至10g/dL或更高;或ii)与施用结构(I)的化合物之前测量的量相比增加1.5g/dL或更高。
实施方案15.实施方案14的方法,其中在无红细胞输注存在下,血红蛋白的增加维持8周或12周。
实施方案16.实施方案1-15中任一项的方法,其中所述受试者是输血依赖性的,并且其中与在施用结构(I)的化合物之前相同时间期限内输注的红细胞单位相比,输注的红细胞单位降低了4个或更多个单位。
实施方案17.实施方案16的方法,其中时间期限为8周或12周。
实施方案18.实施方案8-17中任一项的方法,其中将增加血小板定义为将血小板计数i)增加30×109/L或更高;或ii)增加至75×109/L或更高。
实施方案19.实施方案18的方法,其中在无红细胞输注存在下,血小板的增加维持8周或12周。
实施方案20.实施方案8-19中任一项的方法,其中将增加嗜中性粒细胞定义为将嗜中性粒细胞计数i)增加0.5×109/L或更高,或ii)增加至1.0×109/L或更高。
实施方案21.实施方案20的方法,其中在无红细胞输注存在下,嗜中性粒细胞计数的增加维持8周或12周。
实施方案22.实施方案8-21中任一项的方法,其中将减少成肌细胞定义为将成肌细胞i)减少至骨髓细胞的5%或更低;或ii)与施用结构(I)的化合物之前测量的基线量相比减少50%或更高。
实施方案23.实施方案22的方法,其中成肌细胞的减少维持8周或12周。
实施方案24.实施方案8-23中任一项的方法,其中将减少铁调素定义为与施用结构(I)的化合物之前测量的基线量相比将铁调素减少25%或更高。
实施方案25.实施方案1-24中任一项的方法,其中该方法包含预防受试者的铁超负荷。
实施方案26.实施方案1-25中任一项的方法,其中将结构(I)的化合物与一种或多种药学上可接受的载体配制在药物组合物中。
实施方案27.实施方案1-26中任一项的方法,其中结构(I)的化合物的药学上可接受的盐为药学上可接受的酸加成盐。
实施方案28.实施方案27的方法,其中所述药学上可接受的酸加成盐为盐酸盐。
实施方案29.实施方案1-28中任一项的方法,进一步包含施用有效量的一种或多种治疗活性剂。
实施方案30.实施方案29的方法,其中所述一种或多种治疗活性剂包含一种或多种抗癌剂、抗过敏剂、止吐药、疼痛缓解药(pain reliever)、免疫调节剂、细胞保护剂或其组合。
实施方案31.实施方案29或30的方法,其中所述一种或多种治疗活性剂选自:沙利度胺、来那度胺、阿扎胞苷和地西他滨。
实施方案32.实施方案29或30的方法,其中所述一种或多种治疗活性剂包含细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂。
实施方案33.实施方案32的方法,其中CDK抑制剂为CDK9抑制剂。
实施方案34.实施方案33的方法,其中CDK9抑制剂为阿伏西地(alvocidib)或其前药、dinaciclib或其组合。
实施方案35.实施方案33或34的方法,其中CDK9抑制剂为阿伏西地或其前药。
实施方案36.实施方案的34或35的方法,其中阿伏西地的前药为磷酸酯前药(phosphate prodrug)。
实施方案37.实施方案1、3或7-36中任一项的方法,其中MDS为原发性MDS。
实施方案38.实施方案1、3或7-36中任一项的方法,其中MDS为继发性MDS。
实施方案39.实施方案1、3或7-36中任一项的方法,其中MDS为高风险度MDS。
实施方案40.实施方案1、3或7-36中任一项的方法,其中MDS为极低风险度MDS、低风险度MDS或中风险度MDS。
实施方案41.实施方案40的方法,其中MDS为极低风险度MDS。
实施方案42.实施方案40的方法,其中MDS为低风险度MDS。
实施方案43.实施方案40的方法,其中MDS为中风险度MDS。
实施方案44.实施方案1-43中任一项的方法,其中将结构(I)的化合物作为维持剂量方案施用。
实施方案45.实施方案44的方法,其中以每日维持剂量方案施用结构(I)的化合物,所述每日维持剂量方案包含低于最大耐受剂量或最大施用剂量的剂量。
实施方案46.实施方案44或45的方法,其中所述剂量为10-350mg。
实施方案47.实施方案46的方法,其中所述剂量为20mg、40mg、60mg、90mg、120mg、160mg、210mg或270mg。
实施方案48.实施方案46的方法,其中所述剂量为90-120mg。
实施方案49.实施方案44-48中任一项的方法,还包含下列步骤:
(a)向受试者施用负荷剂量的结构(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐或前药;和
(b)测定血红蛋白水平是高于、处于还是低于预定负荷剂量阈值,或测定血红蛋白水平改变是高于、处于还是低于预定量,其中:
(i)如果血红蛋白水平低于预定负荷剂量阈值,或如果血红蛋白水平改变低于预定量,则施用后续负荷剂量并且重复步骤a-b;或
(ii)如果血红蛋白水平处于或高于预定负荷剂量阈值,或如果血红蛋白水平改变处于或高于预定量,则根据维持剂量方案施用结构(I)的化合物。
实施方案50.实施方案49的方法,其中步骤b)还包含测量血红蛋白水平的步骤。
实施方案51.实施方案49或50的方法,其中所述负荷剂量为20mg-350mg。
实施方案52.实施方案49-51中任一项的方法,其中血红蛋白的预定负荷剂量阈值为0.5g/dL或更高。
实施方案53.实施方案49-51中任一项的方法,其中血红蛋白改变的预定量为0.1g/dL、0.2g/dL、0.3g/dL、0.4g/dL、0.5g/dL或更高。
实施方案54.实施方案49-52中任一项的方法,其中与步骤a中施用的负荷剂量相比,后续负荷剂量增加20%、30%、50%、75%或100%。
实施方案55.实施方案49-54中任一项的方法,其中后续负荷剂量增加10mg。
实施方案56.实施方案44-55中任一项的方法,还包含下列步骤:
(a)施用维持剂量;
(b)测定血红蛋白水平是高于、处于还是低于预定维持剂量阈值,或测定血红蛋白水平改变上高于、处于还是低于预定量,其中:
(i)如果血红蛋白水平低于预定维持剂量阈值,或如果血红蛋白水平改变低于预定量,则施用后续维持剂量并且重复步骤c-d;或
(ii)如果血红蛋白水平处于或高于预定维持剂量阈值,或如果血红蛋白水平改变处于或高于预定量,则施用降低的维持剂量,其中将所述剂量降低预定量,并且任选地重复步骤c-d。
实施方案57.实施方案56的方法,其中步骤d)还包含测量来自得自受试者的血清的血红蛋白水平的步骤。
实施方案58.实施方案56的方法,其中血红蛋白的预定维持剂量阈值为10g/dL或更高,其中增加维持超过12周,并且无需输注红细胞。
实施方案59.实施方案56的方法,其中血红蛋白改变的预定量为1.5g/dL或更高,其中根据基线测量值确定所述改变。
实施方案60.实施方案56或57的方法,其中与步骤d中施用的维持剂量相比,将降低的维持剂量减少2%、5%、10%、20%、30%、50%、75%或100%。
实施方案61.实施方案44-55中任一项的方法,还包含下列步骤:
(a)施用维持剂量;和
(b)测定生物标志物水平是高于、处于还是低于预定维持剂量阈值,或测定生物标志物水平改变是高于、处于还是低于预定量,其中:
(i)如果生物标志物水平低于预定维持剂量阈值,或如果生物标志物水平改变低于预定量,则施用后续维持剂量并且重复步骤c-d;或
(ii)如果生物标志物水平处于或高于预定维持剂量阈值,或如果生物标志物水平改变处于或高于预定量,则施用降低的维持剂量,其中将所述剂量降低预定量,并且任选地重复步骤c-d。
实施方案62.实施方案61的方法,其中步骤d)还包含测量生物标志物水平的步骤。
实施方案63.实施方案61或62的方法,其中生物标志物选自:血清和骨髓抽吸物(aspirate)中的铁调素;血清中的铁代谢标志物,其选自铁、铁蛋白、转铁蛋白、可溶性转铁蛋白受体[STR]和总铁结合力[TIBC];血清或血浆中的细胞因子,其选自CRP、EPO、IL-6和TGF-β1;和骨髓抽吸物中抑制信号转导途径的指示物,其选自PBMC中的SMAD-1、2、3、5和8的磷酸化。
实施方案64.实施方案63的方法,其中生物标志物选自:血清或血浆中的细胞因子,其选自CRP、EPO、IL-6和TGF-β1;和骨髓抽吸物中抑制信号转导途径的指示物,其选自PBMC中的SMAD-1、2、3、5和8的磷酸化。
实施方案65.实施方案44-55中任一项的方法,还包含下列步骤:
(a)施用维持剂量;和
(b)测定生物标志物水平是高于、处于还是低于预定维持剂量阈值,或测定生物标志物水平改变是高于、处于还是低于预定量,其中:
(i)如果生物标志物水平高于预定维持剂量阈值,或如果生物标志物水平的改变高于预定量,则施用后续维持剂量并且重复步骤c-d;或
(ii)如果生物标志物水平处于或低于预定维持剂量阈值,或如果生物标志物水平的改变处于或低于预定量,则施用降低的维持剂量,其中将所述剂量降低预定量,并且任选地重复步骤c-d。
实施方案66.实施方案65的方法,其中步骤d)还包含测量生物标志物水平的步骤。
实施方案67.实施方案65或66的方法,其中生物标志物选自:血清和骨髓抽吸物中的铁调素;血清中的铁代谢标志物,其选自铁、铁蛋白、转铁蛋白、可溶性转铁蛋白受体[STR]和总铁结合力[TIBC];血清或血浆中的细胞因子,其选自CRP、EPO、IL-6和TGF-β1;和骨髓抽吸物中抑制信号转导途径的指示物,其选自PBMC中的SMAD-1、2、3、5和8的磷酸化。
实施方案68.实施方案67的方法,其中生物标志物选自:血清或血浆中的细胞因子,其选自CRP、EPO、IL-6和TGF-β1;和骨髓抽吸物中抑制信号转导途径的指示物,其选自PBMC中的SMAD-1、2、3、5和8的磷酸化。
实施方案69.测定实施方案1-60中任一项的方法的治疗功效的方法,所述方法包含下列步骤:
(a)测定所述受试者中的血红蛋白的基线量;
(b)在所述施用步骤后测定血红蛋白从基线的改变;
其中如果血红蛋白从基线增加1.5g/dL,则将施用结构(I)的化合物用于治疗的方法确定为有效的。
实施方案70.测定实施方案1-60中任一项的方法的治疗功效的方法,所述方法包含下列步骤:
(a)测定所述受试者中的血红蛋白的基线水平;
(b)在所述施用步骤后测定血红蛋白的后续水平;
其中如果血红蛋白水平为10g/dL或更高,则将施用结构(I)的化合物用于治疗的方法确定为有效的。
实施方案71.测定实施方案1-70中任一项的方法的治疗功效的方法,该方法包含下列步骤:
(a)测定所述受试者中生物标志物的基线量;
(b)在所述施用步骤后,测定生物标志物水平从基线的改变;
其中如果生物标志物已经从基线减少或增加了预定量,则将施用结构(I)的化合物用于治疗的方法确定为有效的。
实施方案72.实施方案70的方法,其中生物标志物选自:血清和骨髓抽吸物中的铁调素;血清中的铁代谢标志物,其选自铁、铁蛋白、转铁蛋白、可溶性转铁蛋白受体[STR]和总铁结合力[TIBC];血清或血浆中的细胞因子,其选自CRP、EPO、IL-6和TGF-β1;和骨髓抽吸物中抑制信号转导途径的指示物,其选自PBMC中的SMAD-1、2、3、5和8的磷酸化。
实施方案73.实施方案72的方法,其中生物标志物选自血清或血浆中的细胞因子,其选自CRP、EPO、IL-6和TGF-β1;和骨髓抽吸物中抑制信号转导途径的指示物,其选自PBMC中的SMAD-1、2、3、5和8的磷酸化。
实施方案74.实施方案72的方法,其中生物标志物为血清中的铁调素。
实施方案75.抑制ALK5的方法,该方法包含施用结构(I)的化合物:
其药学上可接受的盐或前药。
实施方案76.用于在受试者中抑制ALK5活性的方法,该方法包含向受试者施用有效量的结构(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐或前药。
实施方案77.抑制ALK5的方法,该方法包含向受试者使表达ALK5的细胞与有效量的结构(I)的化合物
或其药学上可接受的盐或前药接触。
实施方案78.用于抑制细胞中ALK5活性的方法,该方法包含向细胞以有效抑制ALK5的量施用结构(I)的化合物
实施方案79.根据实施方案75-78中任一项的方法,其中通过pSMAD 2/3磷酸化测量抑制。
实施方案80.根据实施方案79的方法,其中所测量的IC50为280nM或更高。
实施方案81.根据实施方案75-78中任一项的方法,其中通过nanobret测定法测量抑制。
实施方案82.根据实施方案的81的方法,其中所测量的IC50为2.2μM或更高。
实施方案83.根据实施方案75-78中任一项的方法,其中通过SMAD报道基因(reporter)(RDSR)测定法测量抑制。
实施方案84.根据实施方案83的方法,其中所测量的IC50为250nM或更高。
实施方案85.实施方案1-84中任一项的方法,其中结构(I)的化合物为晶体盐。
实施方案86.实施方案85的方法,其中所述晶体盐为酸加成盐。
实施方案87.实施方案86的方法,其中所述酸加成盐为盐酸盐。
实施方案88.实施方案87的方法,其中盐酸盐为一价的。
实施方案89.实施方案85–88中任一项的方法,其中所述晶体盐为无水的。
实施方案90.实施方案85–89中任一项的方法,其中所述晶体盐形式包含形式A。
实施方案91.实施方案85–90中任一项的方法,其中所述晶体盐形式基本上由形式A组成。
实施方案92.实施方案85–91中任一项的方法,其中所述晶体盐形式基本上不含杂质。
实施方案93.实施方案85–92中任一项的方法,其中所述晶体盐形式为基本上纯的形式。
实施方案94.实施方案85–93之一的方法,其中所述晶体盐形式包含形式A,其特征在于包含一个或多个2θ值的x-射线衍射图像(XRPD),所述2θ值选自13.53、16.14、17.67、18.38、24.96和28.18。
实施方案95.实施方案94的方法,其中所述形式的特征在于两个或更多个的所列2θ值。
实施方案96.实施方案94的方法,其中所述形式的特征在于三个或更多个的所列2θ值。
实施方案97.实施方案94的方法,其中所述形式的特征在于四个或更多个的所列2θ值。
实施方案98.实施方案94的方法,其中所述形式的特征在于五个或更多个的所列2θ值。
实施方案99.实施方案94的方法,其中所述形式的特征在于所有六个的所列2θ值。
实施方案100.实施方案94的方法,其中以反射模式使用X-射线粉末衍射仪,X-射线波长为Cu kα,:1.540598,:1.544426,Kα2/Kα1强度比为0.50,X-射线管设置为45kV,40mA。
实施方案101.实施方案94或100的方法,其中2θ值在+/-0.2 2θ内。
实施方案102.实施方案85–89中任一项的方法,其中所述形式的特征在于实质上与图8相同的x-射线衍射图像(XRPD)。
实施方案103.实施方案85–102中任一项的方法,其中所述晶体盐形式包含形式A,其特征在于在196.2℃、214.8℃和274.0℃的一个或多个处的吸热。
实施方案104.实施方案85–103中任一项的方法,其中所述晶体盐的特征还在于在198.9℃、218.0℃和275.9℃的一个或多个处的峰值吸热。
实施方案105.实施方案85–104中任一项的方法,其中所述晶体盐的特征还在于274.0℃的起始温度。
实施方案106.实施方案85–105中任一项的方法,其特征还在于在高达150℃下的重量损失为1.7%。
实施方案107.实施方案85–106中任一项的方法,盐酸盐的特征在于实质上与图11相同的TGA-DSC热分析图。
在示例性实施方案的上述描述过程中,本公开内容的其他特征应该变得显而易见,所述示例性实施方案是为了示例本公开内容而给出的并且不旨在对其进行限制。
定义
为了解释本说明书的目的,将应用以下定义,并且只要适合,则以单数形式使用的术语也将包括复数。除非上下文另有清楚地说明,否则本说明书中使用的术语具有以下含义。
除非本文另有说明或与上下文明显矛盾,否则本文描述的所有方法可以以任意适合的顺序进行。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅旨在更好地阐明本公开内容,并且不对本公开内容另外要求保护的范围构成限制。
除非本文另有说明或与上下文明显矛盾,否则在本公开内容的上下文中(尤其是在权利要求的上下文中)使用的术语“一(a)”、“一(an)”、“该(the)”和类似术语应被解释为涵盖单数和复数。
"前药"的含义是表示结构(I)的化合物可在生理条件下或通过溶剂分解被转化为本文所述的生物活性盐。因此,术语“前药”是指药学上可接受的结构(I)的生物活性化合物的前体。在一些方面,前药在施用于受试者时是无活性的,但在体内转化为结构(I)的化合物的活性形式,例如,通过水解。结构(I)的前药化合物通常在受试生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见,例如Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam)。Higuchi,T.等人,"Pro drugs as Novel DeliverySystems,"A.C.S.Symposium Series,第14卷和Bioreversible Carriers in DrugDesign,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987中提供了前药的讨论,两篇文献通过引用完整地并入本文。术语"前药"的含义还包括任意共价键合的载体,其在这类前药被施用到受试者时在体内释放结构(I)的活性化合物。如本文所述的结构(I)的活性化合物的前药典型地通过修饰存在于结构(I)的活性化合物上的官能团制备,按照这种方式,在常规操作中或在体内,所述修饰被裂解成结构(I)的母体活性化合物。前药包括结构(I)的化合物,其中羟基、氨基或巯基被键合到任意基团,当将结构(I)的活性化合物的前药被施用到受试者时,该前药分别裂解成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括结构(I)的活性化合物中羟基官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物,或胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。
本文的公开内容还意在涵盖所公开的结构(I)化合物的体内代谢产物。此类产物可以由例如所施用的结构(I)化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生,主要是归因于酶促过程。因此,本公开内容包括结构(I)的化合物的代谢产物,其通过包含将本公开内容的结构(I)的化合物施用到受试者持续足以产生其代谢产物的时间期限的方法产生。此类产物典型地通过以可检测剂量向动物诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人施用本公开内容的结构(I)的放射性标记的化合物来鉴定,允许有足够的时间发生代谢,并从尿液、血液或其他生物样品中分离其转化产物。
使用“任选的”或“任选地”词意味着随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生,并且该描述包括事件或情况发生的情况和不发生的情况。例如,“任选取代的芳基”是指芳基可以被或可以不被取代,并且该描述包括被取代的芳基和没有取代的芳基。
短语“药学上可接受的”表示物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与包含其他成分的制剂和/或用其治疗的哺乳动物相容。
术语“转化生长因子β受体I激酶”、“TBR1激酶”、“TGFβ激酶”、“激活素A受体II型-样激酶”或“ALK5”在本文中可互换使用。术语“TGFβI型受体激酶(ALK5)”介导的障碍或疾病”或“ALK5-介导的障碍或疾病”是指由ALK5直接或间接调节的任何障碍或疾病。结构(I)的化合物可以以游离(中性)形式或盐形式使用。这些终产物的游离形式和盐均在本公开内容的范围内。如果需要,可以将化合物的一种形式转化为另一种形式。可以将游离碱或酸转化为盐,或可以将盐转化为游离化合物或另一种盐。
优选药学上可接受的盐。然而,其他的盐可能是有用的,例如在分离或纯化步骤中,它们可以在制备过程中使用,且由此为本公开内容范围内所考虑的。
如本文所用,"药学上可接受的盐"是指结构(I)的化合物的衍生物,其中母体化合物通过制备其酸或碱盐被修饰。例如,药学上可接受的盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐/羟基丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐(xinafoate)形式。
药学上可接受的酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成。可衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可衍生盐的有机酸包括,例如,乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐可以与无机和有机碱形成。可衍生盐的无机碱包括,例如,铵盐和周期表第I至XII列的金属。在某些实施方案中,盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜;特别适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。可衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素、胆碱酯(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本公开内容的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常,这种盐可以通过使结构式(I)化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水中或有机溶剂中或两者的混合物中反应来制备;通常,非水介质如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。适合的盐的清单可以在Allen,L.V.,Jr.,ed.,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第22版,PharmaceuticalPress,London,UK(2012)中找到,其公开内容通过引用并入本文。
结构(I)的化合物能够与适合的共晶形成剂形成共晶。这些共晶可以通过已知的共晶形成方法来制备。这类方法包括研磨、加热、共升华、共熔化或在结晶条件下将公开内容的结构(I)化合物与共晶形成剂接触并分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括在WO2004/078163中描述的那些。因此,本公开内容进一步提供包含本公开内容的化合物的共晶。
本文给出的任何式也旨在代表化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的结构(I)化合物具有由本文给出的式描述的结构,不同之处在于一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可并入结构(I)化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素,诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。本公开内容包括同位素标记的结构(I)化合物,例如那些其中存在放射性同位素,诸如3H和14C的化合物,或那些其中存在非放射性同位素,诸如2H和13C的化合物。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术,诸如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机断层摄影(SPECT),包括药物或底物组织分布分析,或用于受试者的放射性治疗。特别地,18F或标记化合物可能特别适合用于PET或SPECT研究。
此外,用更重的同位素,尤其是氘(即2H或D)取代可以提供某些由于更大的代谢稳定性而产生的治疗优势,例如增加体内半衰期或降低剂量要求或改善治疗指数。应当理解,本文中的氘被视为结构(I)化合物的取代基。这种较重同位素(特别是氘)的浓度可以由同位素富集因子定义。如本文所用,术语“同位素富集因子”是指特定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。
同位素标记的结构(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过方案或实施例中公开的方法和下文描述的制备方法(或与本文描述的那些方法类似的方法)来制备,通过用适当的或容易获得的同位素标记的试剂替代另外使用的非同位素标记的试剂。此类化合物具有多种潜在用途,例如作为确定潜在药物化合物与靶蛋白或受体结合的能力的标准和试剂,或用于对在体内或体外与生物受体结合的本公开内容的化合物进行成像。
如本文所用,“多晶型物”是指具有相同化学结构/组成但形成晶体的分子和/或离子的空间排列不同的晶型。结构(I)的化合物可以以无定形固体或结晶固体的形式提供。可采用冷冻干燥以提供作为固体的结构(I)化合物。
如本文所用,“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指向患有关注的疾病或病症,例如由ALK5介导的疾病,诸如贫血、MDS或ACD的受试者(诸如人)施用药物或医学护理,包括:(i)抑制或改善疾病或病症,即减缓或阻止其发展或降低疾病或病症或其至少一种临床症状的发展;(ii)缓解疾病或病症,即导致疾病或病症在身体上的消退(例如可辨别症状的稳定)、生理上的消退(例如身体参数的稳定)或两者的消退);(iii)缓解由疾病或病症引起的症状,(例如疼痛、体重减轻、咳嗽、疲劳、虚弱等)而不解决潜在的疾病或病症;(iv)减轻或改善至少一种身体参数,包括那些可能不可被受试者识别的那些;和/或(v)预防或延迟发生在受试者(例如哺乳动物)中的疾病或病症的发作或发展或进展,特别是当该受试者(例如哺乳动物)易患该疾病或障碍、但尚未被诊断为患有它时。如本文所用,术语“疾病”、“障碍”和“病症”可以互换使用或可以不同,因为特定的疾病或病症可能没有已知的病原体(因此病因学尚未得到证实),且由此它还没有被认为是疾病,而只是不期望的病症或综合征,其中临床医生已经鉴定了一组或多或少的特定症状。
"受试者"包括人、家畜,诸如实验室动物(例如狗、猴、大鼠、小鼠等),家庭宠物(例如猫、狗、家兔等)和牲畜(例如猪、牛、绵羊、山羊、马等),和非家畜(例如熊、大象、豪猪等)。在实施方案中,受试者为哺乳动物。在实施方案中,受试者为人。术语“患者”可以与术语“受试者”互换使用。
如本文所用,如果受试者(优选人)将在生物学、医学或生活质量方面从该治疗受益,则该受试者“需要”治疗。
如本文所用,术语“治疗中断”或“假期”是指施用第一治疗剂和第二治疗剂之间的时间期限或也可指治疗周期之间的时间期限。
治疗周期由施用结构(I)的化合物的4周组成。
术语“基线”用于指在早期时间点进行的状况或参数的初始测量值,并用于随着时间的推移进行比较以寻找变化。在某些实施方案中,在治疗前进行基线测量。在其它的实施方案中,基线测量将在治疗已经开始之后,但在后续治疗之前进行。
如本文所用,术语“抑制(inhibit)”,“抑制(inhibition)”或“抑制(inhibiting)”是指给定病症、症状或障碍或疾病的降低或遏制,或生物活性或过程的基线活性的显著减少。
术语“有效量”或“治疗有效量”在本文中可互换使用,并且是指结构(I)的化合物或组合物的量,其在施用于受试者诸如人时足以有效治疗ALK5介导的疾病,诸如MDS。构成“有效量”的结构式(I)的化合物或组合物的量将根据所治疗的病症及其严重程度、施用方式、治疗持续时间和/或待治疗受试者的年龄而变化,但可以由本领域普通技术人员根据其知识和本公开内容常规地确定。在实施方案中,“有效量”有效治疗(例如治疗、预防、抑制、缓解、促进、改善、增加、降低等),正如通过在一个或多个适应症、症状、体征、诊断测试、生命体征等中的统计学显著变化所测量的。在另外的实施方案中,“有效量”抑制、控制或预防病症,正如通过在一个或多个适应症、症状、体征、诊断测试、生命体征等中缺乏统计学显著变化所测量的。
在具体的实施方案中,本公开内容的组合物的术语“有效量”是指将引起受试者的生物学或医学反应(例如酶或蛋白质活性的降低或抑制,或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进展、或预防疾病等)的本公开内容的组合物的量。在一个实施方案中,术语“有效量”是指本公开内容的组合物当施用于受试者时,可有效地(1)至少部分地减轻、抑制、预防和/或改善由ALK5介导的病症或障碍或疾病;或(2)降低或抑制ALK5的活性的量。
在另一个实施方案中,术语“有效量”是指本公开内容的组合物当施用于细胞、或组织或非细胞生物材料或介质时,可有效地至少部分地降低或抑制ALK5的活性;或至少部分地降低或抑制ALK5的表达的量。
有效量可根据如受试者的大小和体重、疾病类型或本公开内容的特定组合物这样的因素而变化。本领域普通技术人员将能够研究本文所含有的因素并做出关于本公开内容的组合物的有效量的确定而无需过度实验。
施用方案可影响有效量的构成。本公开组合物可以在ALK5介导的疾病、障碍或病症发作之前或之后被施用于受试者。此外,几个分开的剂量,以及交错的剂量,可以每天或依次(sequential)被施用,或者可以将剂量连续输注,或者可以是团注(bolusinjection)。此外,本公开内容的组合物的剂量可以根据治疗或预防情况的紧急性按比例增加或减少。
如本文所用,“统计学显著”是指当使用Students t检验计算时p值为0.050或更低,并且表明被测量的特定事件或结果不太可能是偶然出现的。
如本文所用,术语“标志物”、“生物标志物”和“生物学标志物”在本文中可互换使用以指作为正常生物学过程、致病过程或对治疗干预的药理学反应的指示物被客观测量和评估的特征。
除非另有说明,否则在本说明书中,任何浓度范围、百分比范围、比例范围或整数范围应被理解为包括所述范围内的任何整数的值,以及在适当时其分数(诸如整数的十分之一和百分之一)。此外,除非另有说明,否则本文所述的与任何物理特征相关的任何数字范围(诸如聚合物亚单元、大小或厚度)应被理解为包括所述范围内的任何整数。如本文所用,除非另有说明,否则术语“约”是指所指示范围、值或结构的±20%、±10%、±5%或±1%。应当理解,本文所用的术语“一(a)”和“一(an)”是指所列举组分的“一个或多个”。可替代方案的使用(例如“或”)应被理解为是指可替代方案中的一种、两种或其任意组合。
除非上下文另有要求,否则在整个本说明书和权利要求书中,词语“包含(comprise)”及其变化形式,诸如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”,以及同义词,如“包括”和“具有”及其变体应以开放、包容的含义被解释;即,作为“包括但不限于”,使得所列项目的描述不排除在该技术的材料、组合物、设备(device)和方法中也可能有用的其他类似项目。尽管开放式术语“包含”作为诸如包括、含有或具有的术语的同义词在本文中用于描述和要求保护本公开内容,但是可以使用更多的限制性术语(诸如“由所述成分组成”或“基本上由所述成分组成”)可替代地来描述本技术或其实施方案。
除非另有定义,否则本文中的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
药物组合物和组合和剂量方案
结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药典型地被用作药物组合物(例如结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药和至少一种药学上可接受的载体)。
“药学上可接受的载体(稀释剂或赋形剂)”是指本领域普遍接受的用于将生物活性剂递送至动物,特别是哺乳动物的介质,包括普遍认为安全的(GRAS)溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、缓冲剂(例如马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、醋酸、碳酸氢钠、磷酸钠等)、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合,如本领域技术人员已知的(参见,例如,Allen,L.V.,Jr.等人,Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2卷),第22版,Pharmaceutical Press(2012)。
在一个方面,本公开内容提供了药物组合物,其包含结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药和药学上可接受的载体。在另一个实施方案中,该组合物包含至少两种药学上可接受的载体,诸如本文所述的那些。在实施方案中,药物组合物包含结构(I)的化合物的药学上可接受的盐。在一些实施方案中,药物组合物包含结构(I)的化合物的药学上可接受的酸加成盐。在特定的实施方案中,药物组合物包含结构(I)的化合物的盐酸盐。
为了本公开内容的目的,除非另外指明,否则溶剂化物和水合物通常被认为是组合物。优选地,药学上可接受的载体是无菌的。可以为特定的施用途径(诸如口服施用、肠胃外施用和直肠施用等)配制药物组合物。此外,可以将本公开内容的药物组合物制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)。可以对药物组合物进行常规的药物操作,诸如灭菌和/或其可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂,以及辅助剂,诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。典型地,药物组合物是片剂或明胶胶囊,其包含活性成分以及以下一种或多种:
a)稀释剂,例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸;
b)润滑剂,例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇;对于片剂还包含
c)粘合剂,例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮;如果期望,
d)崩解剂,例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐,或泡腾混合物;和
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以根据本领域已知的方法给片剂包薄膜衣或肠溶衣。
用于口服施用的适合的组合物包括有效量的结构(I)的化合物,或其药学上适合的盐或前药,呈片剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒,乳剂、硬胶囊或软胶囊、或糖浆或酏剂形式。预期用于口服使用的组合物根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法制备,并且此类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂,以便提供药学上的优雅和适口的制剂。片剂可以含有与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分,这些赋形剂适合用于制造片剂。这些赋形剂是,例如,惰性稀释剂,诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;制粒剂和崩解剂,例如,玉米淀粉或海藻酸;粘合剂,例如,淀粉、明胶或***胶;和润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂未包衣或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收,从而提供更长时间期限的持续作用。例如,可以使用延时材料,诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以呈现为硬明胶胶囊(其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合),或为软明胶胶囊(其中活性成分与水或油介质(例如,花生油、液体石蜡或橄榄油)混合)。
某些可注射组合物是水等渗溶液或悬浮液,并且栓剂有利地由脂肪乳剂或悬浮液制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅助剂,诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外,它们还可能含有其他治疗上有价值的物质。所述组合物分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备,并且含有约0.1-75%或含有约1-50%的活性成分。
用于透皮应用的适合的组合物包括有效量的结构(I)的化合物,或其药学上特定的盐或前药,以及适合的载体。适合用于经皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂,以帮助通过宿主的皮肤。例如,经皮设备呈绷带形式,其包含背衬构件、含有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药的贮库,任选地具有载体,任选地将化合物在延长时间期限内以受控和预定的速率递送至宿主的皮肤的速率控制屏障以及将设备固定到皮肤上的装置(means)。
用于局部应用,例如应用到皮肤和眼的适合的组合物包括水溶液、悬浮液、软膏、乳膏、凝胶或可喷雾制剂,例如用于通过气雾剂等递送。其可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用,局部应用还可涉及吸入或鼻内应用。它们可以从干粉吸入器中以干粉形式(单独,作为混合物,例如与乳糖的干共混物,或混合的组分颗粒,例如与磷脂)或从加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中以气溶胶喷雾形式便利地被递送,其中使用或不使用适合的推进剂。
本公开内容进一步提供了无水药物组合物和剂型,其包含结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药作为活性成分,因为水可以促进某些化合物的降解。
本公开内容的无水药物组合物和剂型可以使用无水或含水分低的成分和低水分或低湿度条件制备。可以制备和储存无水药物组合物以维持其无水性质。因此,无水组合物使用已知的防止暴露于水的材料进行包装,使得它们可以被包括在适合的配方药盒中。适合的包装的实例包括密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条状包装。
本公开内容进一步提供了药物组合物和剂型,其包含一种或多种试剂,所述试剂降低结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药作为活性成分将分解的速率。此类试剂(在本文中被称为“稳定剂”)包括抗氧化剂,诸如抗坏血酸,pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
将结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药典型地被配制成药物剂型,以提供易于可控的药物剂量,并且以给予受试者优雅的和易于操控的产品。当然,用于结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药的剂量方案将根据已知因素而改变,所述已知因素诸如特定试剂的药效学特征及其施用模式和途径;接受者的物种、年龄、性别、健康、医学状况和体重;症状的性质和程度;同时治疗的种类;治疗频率;施用途径,受试者的肾和肝功能和期望的效果。
结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药可以每日单次剂量施用,或每日总剂量可以分为每日两次、三次或四次施用。
由于化合物药代动力学的受试者间可变性,在某些实施方案中提供了个体化给药方案。用于结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药的剂量可以根据本公开内容通过常规实验发现和/或可以由本领域普通技术人员推导出。
结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药的有效量或剂量可从细胞培养测定中初步估计。然后,可以配制用于动物模型的剂量,以达到循环浓度范围,包括在细胞培养中测定的IC50(即实现蛋白激酶活性的半数最大抑制的测试化合物的浓度)。然后可以使用此类信息更准确地确定人中的有用剂量。
本文所述的化合物的毒性和治疗功效可以通过细胞培养物或实验动物中的标准药学方法来确定,例如通过确定受试化合物的IC50和LD50(两者都在本文其它部分讨论)。从这些细胞培养试验和动物研究中获得的数据可用于制定用于人类的剂量范围。剂量可根据所采用的剂型和所利用的施用途径而变化。确切的配方、施用途径和剂量可由个体临床医师根据患者的状况来选择。(参见,例如GOODMAN&GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASISOF THERAPEUTICS,第3章,第9版,Ed.by Hardman,J.和Limbard,L.,McGraw-Hill,New YorkCity,1996,p.46.)
也可以使用MEC值来确定剂量间隔。在一些实施方案中,使用在10-90%的时间,优选在30-90%之间的时间,最优选在50-90%之间的时间内维持血浆水平高于MEC的方案施用结构(I)的化合物。剂量和间隔可以被个体化调整以提供足以维持所需药理作用的活性物种的血浆水平。达到MEC所需的剂量将取决于个体特征和施用途径。HPLC测定或生物测定可用于测定血浆浓度。
在本公开内容的方法的一些实施方案中,将结构(I)的化合物作为维持剂量方案施用。在一些实施方案中,维持剂量是受试者达到并维持一段时间期限的生物标志物(例如血红蛋白或铁调素)的预定阈值水平的剂量,其中所述时间期限为1周、2周、3周、4周、6周、8周、10周、3个月、4个月或更长。在一些实施方案中,维持剂量方案包含每日剂量、每周两次剂量、每周一次剂量或每两周一次剂量。在某些实施方案中,维持剂量小于最大耐受剂量。在另外的实施方案中,维持剂量小于最大施用剂量。
例如,在某些实施方案中,结构(I)的化合物的有效量范围在大约0.1mg/m2-10,500mg/m2/周。另外的示例性用量范围在0.1mg-3000mg、1mg-1000mg、2mg-500mg、1mg-2000mg、1mg-1000mg、1mg-300mg、1mg-100mg、1mg-90mg、1mg-80mg、1mg-70mg、1mg-60mg、20mg-50mg、1mg-40mg、1mg-30mg、1mg-20mg、1mg-10mg、1mg-3mg、3mg-2000mg、3mg-1000mg、3mg-300mg、3mg-100mg、3mg-90mg、3mg-80mg、3mg-70mg、3mg-60mg、20mg-50mg、3mg-40mg、3mg-30mg、3mg-10mg、10mg-2000mg、10mg-1000mg、10mg-300mg、10mg-150mg、10mg-100mg、10mg-90mg、10mg-80mg、10mg-70mg、10mg-60mg、10mg-50mg、10mg-40mg、10mg-30mg、10mg-20mg、20mg-2000mg、20mg-1000mg、20mg-200mg、20mg-100mg、20mg-90mg、20mg-85mg、20mg-80mg、20mg-75mg、20mg-70mg、20mg-65mg、20mg-60mg、20mg-55mg、20mg-50mg、20mg-45mg、20mg-40mg、20mg-35mg、20mg-30mg、20mg-25mg、30mg-2000mg、30mg-1000mg、30mg-300mg、30mg-100mg、30mg-95mg、30mg-90mg、30mg-95mg、30mg-80mg、30mg-75mg、30mg-70mg、30mg-65mg、30mg-60mg、30mg-55mg、30mg-50mg、30mg-45mg、30mg-40mg、30mg-35mg、35mg-2000mg、35mg-1000mg、35mg-400mg、35mg-100mg、35mg-90mg、35mg-85mg、35mg-80mg、35mg-75mg、35mg-70mg、35mg-65mg、35mg-60mg、35mg-55mg、35mg-50mg、35mg-45mg、35mg-40mg、40mg-2000mg、40mg-1000mg、40mg-400mg、40mg-100mg、40mg-90mg、40mg-85mg、40mg-80mg、40mg-75mg、40mg-70mg、40mg-65mg、40mg-60mg、40mg-55mg、40mg-50mg、40mg-45mg、45mg-2000mg、45mg-1000mg、45mg-450mg、45mg-100mg、45mg-90mg、45mg-85mg、45mg-80mg、45mg-75mg、45mg-70mg、45mg-65mg、45mg-60mg、45mg-55mg、45mg-50mg、50mg-2000mg、50mg-1000mg、50mg-500mg、50mg-100mg、50mg-90mg、50mg-85mg、50mg-80mg、50mg-75mg、50mg-70mg、50mg-65mg、50mg-60mg、50mg-55mg、55mg-2000mg、55mg-1000mg、55mg-550mg、55mg-100mg、55mg-90mg、55mg-85mg、55mg-80mg、55mg-75mg、55mg-70mg、55mg-65mg、55mg-60mg、60mg-2000mg、60mg-1000mg、60mg-600mg、60mg-100mg、60mg-90mg、60mg-85mg、60mg-80mg、60mg-75mg、60mg-70mg、60mg-65mg、65mg-2000mg、65mg-1000mg、65mg-300mg、65mg-100mg、65mg-90mg、65mg-85mg、65mg-80mg、65mg-75mg、65mg-70mg、70mg-2000mg、70mg-1000mg、70mg-300mg、70mg-100mg、70mg-90mg、70mg-85mg、70mg-80mg、70mg-75mg、75mg-2000mg、75mg-1000mg、75mg-300mg、75mg-100mg、75mg-90mg、75mg-85mg、75mg-80mg、80mg-2000mg、80mg-1000mg、80mg-800mg、80mg-100mg、80mg-90mg、80mg-85mg、85mg-2000mg、85mg-1000mg、85mg-300mg、85mg-100mg、85mg-90mg、90mg-2000mg、90mg-1000mg、90mg-300mg、90mg-100mg、90mg-95mg、95mg-2000mg、95mg-1000mg、95mg-300mg、95mg-100mg、100mg-2000mg、100mg-1000mg、100mg-300mg、300mg-2000mg、300mg-1000mg或1000mg-2000mg。
在某些实施方案中,有效量范围在大约2.5mg/m2-1500mg/m2/天。在某些实施方案中,每日剂量在10-350mg、90-120mg、优选20mg、40mg、60mg、90mg、120mg、160mg、210mg或270mg。
在一些实施方案中,药物组合物中提供的结构(I)的化合物的浓度低于100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001%w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中,药物组合物中提供的结构(I)的化合物的浓度高于90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%19%、18.75%、18.50%、18.25%18%、17.75%、17.50%、17.25%17%、16.75%、16.50%、16.25%16%、15.75%、15.50%、15.25%15%、14.75%、14.50%、14.25%14%、13.75%、13.50%、13.25%13%、12.75%、12.50%、12.25%12%、11.75%、11.50%、11.25%11%、10.75%、10.50%、10.25%10%、9.75%、9.50%、9.25%9%、8.75%、8.50%、8.25%8%、7.75%、7.50%、7.25%7%、6.75%、6.50%、6.25%6%、5.75%、5.50%、5.25%5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001%w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中,药物组合物中提供的结构(I)的化合物的浓度的范围在约0.0001%-约50%、约0.001%-约40%、约0.01%-约30%、约0.02%-约29%、约0.03%-约28%、约0.04%-约27%、约0.05%-约26%、约0.06%-约25%、约0.07%-约24%、约0.08%-约23%、约0.09%-约22%、约0.1%-约21%、约0.2%-约20%、约0.3%-约19%、约0.4%-约18%、约0.5%-约17%、约0.6%-约16%、约0.7%-约15%、约0.8%-约14%、约0.9%-约12%、约1%-约10%w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中,药物组合物中提供的结构(I)的化合物的浓度范围在约0.001%-约10%、约0.01%-约5%、约0.02%-约4.5%、约0.03%-约4%、约0.04%-约3.5%、约0.05%-约3%、约0.06%-约2.5%、约0.07%-约2%、约0.08%-约1.5%、约0.09%-约1%、约0.1%-约0.9%w/w、w/v或v/v。
在局部施用或选择性摄取的情况下,药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关,并且可以采用本领域已知的其他方法来确定正确的剂量和间隔。
本文公开内容的某些方法用于改变用于有此需要的受试者的治疗方案。即,本公开内容提供了用于改变治疗方案的方法以及治疗方法本身。
可以在治疗前、治疗期间和治疗后从受试者收集的样品(例如血浆、血清或骨髓抽吸物)中测定生物标志物的表达。在此类实施方案中,在后续施用步骤之前的治疗前或治疗期间的表达水平可用于确定用于改变剂量的表达水平的变化,诸如增加或减少负荷剂量和增加或减少维持剂量并且还确认治疗功效。
在另外的实施方案中,根据本公开内容的方法包括施用负荷剂量。在一些实施方案中,施用后续负荷剂量。在一些实施方案中,在维持剂量方案开始前施用1、2、3或4个负荷剂量或更多个。
在一些实施方案中,根据本公开内容治疗ALK5-介导的疾病的方法包含:
a)向受试者施用负荷剂量的结构(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐或前药;和
b)测定血红蛋白水平是高于、处于还是低于预定负荷剂量阈值,或测定血红蛋白水平改变是高于、处于还是低于预定量,其中:
i)如果血红蛋白水平低于预定负荷剂量阈值,或如果血红蛋白水平改变低于预定量,则施用后续负荷剂量并且重复步骤a-b;或
ii)如果血红蛋白水平处于或高于预定负荷剂量阈值,或如果血红蛋白水平改变处于或高于预定量,则根据维持剂量方案施用结构(I)的化合物。
在一些实施方案中,根据本公开内容的方法包含:
a)向受试者施用负荷剂量的结构(I)的化合物,和
b)测定血红蛋白水平是高于、处于还是低于预定负荷剂量阈值,其中:
i)如果血红蛋白水平低于负荷剂量阈值,则施用后续负荷剂量并且重复步骤a-b;或
ii)如果血红蛋白水平处于或高于预定负荷剂量阈值,则根据维持剂量方案施用结构(I)的化合物。
在一些实施方案中,根据本公开内容的方法包含:
a)对受试者施用负荷剂量的结构(I)的化合物,和
b)测定血红蛋白水平的改变是高于、处于还是低于预定量,其中:
i)如果血红蛋白水平改变低于预定量,则施用后续负荷剂量并且重复步骤a-b;或
ii)如果血红蛋白水平改变处于或高于预定量,则根据维持剂量方案施用结构(I)的化合物。
在根据本公开内容的方法的某些实施方案中,根据血红蛋白基线水平(即在施用结构(I)的化合物之前)测定血红蛋白水平改变。在另外的实施方案中,根据血红蛋白的在先水平测定血红蛋白水平改变,例如在施用在先负荷剂量之后。
在某些实施方案中,所述负荷剂量为0.1mg-3000mg、1mg-1000mg、2mg-500mg、1mg-2000mg、1mg-1000mg、1mg-300mg、1mg-100mg、1mg-90mg、1mg-80mg、1mg-70mg、1mg-60mg、20mg-50mg、1mg-40mg、1mg-30mg、1mg-20mg、1mg-10mg、1mg-3mg、3mg-2000mg、3mg-1000mg、3mg-300mg、3mg-100mg、3mg-90mg、3mg-80mg、3mg-70mg、3mg-60mg、20mg-50mg、3mg-40mg、3mg-30mg、3mg-10mg、10mg-2000mg、10mg-1000mg、10mg-300mg、10mg-150mg、10mg-100mg、10mg-90mg、10mg-80mg、10mg-70mg、10mg-60mg、10mg-50mg、10mg-40mg、10mg-30mg、10mg-20mg、20mg-2000mg、20mg-1000mg、20mg-200mg、20mg-100mg、20mg-90mg、20mg-85mg、20mg-80mg、20mg-75mg、20mg-70mg、20mg-65mg、20mg-60mg、20mg-55mg、20mg-50mg、20mg-45mg、20mg-40mg、20mg-35mg、20mg-30mg、20mg-25mg、30mg-2000mg、30mg-1000mg、30mg-300mg、30mg-100mg、30mg-95mg、30mg-90mg、30mg-95mg、30mg-80mg、30mg-75mg、30mg-70mg、30mg-65mg、30mg-60mg、30mg-55mg、30mg-50mg、30mg-45mg、30mg-40mg、30mg-35mg、35mg-2000mg、35mg-1000mg、35mg-400mg、35mg-100mg、35mg-90mg、35mg-85mg、35mg-80mg、35mg-75mg、35mg-70mg、35mg-65mg、35mg-60mg、35mg-55mg、35mg-50mg、35mg-45mg、35mg-40mg、40mg-2000mg、40mg-1000mg、40mg-400mg、40mg-100mg、40mg-90mg、40mg-85mg、40mg-80mg、40mg-75mg、40mg-70mg、40mg-65mg、40mg-60mg、40mg-55mg、40mg-50mg、40mg-45mg、45mg-2000mg、45mg-1000mg、45mg-450mg、45mg-100mg、45mg-90mg、45mg-85mg、45mg-80mg、45mg-75mg、45mg-70mg、45mg-65mg、45mg-60mg、45mg-55mg、45mg-50mg、50mg-2000mg、50mg-1000mg、50mg-500mg、50mg-100mg、50mg-90mg、50mg-85mg、50mg-80mg、50mg-75mg、50mg-70mg、50mg-65mg、50mg-60mg、50mg-55mg、55mg-2000mg、55mg-1000mg、55mg-550mg、55mg-100mg、55mg-90mg、55mg-85mg、55mg-80mg、55mg-75mg、55mg-70mg、55mg-65mg、55mg-60mg、60mg-2000mg、60mg-1000mg、60mg-600mg、60mg-100mg、60mg-90mg、60mg-85mg、60mg-80mg、60mg-75mg、60mg-70mg、60mg-65mg、65mg-2000mg、65mg-1000mg、65mg-300mg、65mg-100mg、65mg-90mg、65mg-85mg、65mg-80mg、65mg-75mg、65mg-70mg、70mg-2000mg、70mg-1000mg、70mg-300mg、70mg-100mg、70mg-90mg、70mg-85mg、70mg-80mg、70mg-75mg、75mg-2000mg、75mg-1000mg、75mg-300mg、75mg-100mg、75mg-90mg、75mg-85mg、75mg-80mg、80mg-2000mg、80mg-1000mg、80mg-800mg、80mg-100mg、80mg-90mg、80mg-85mg、85mg-2000mg、85mg-1000mg、85mg-300mg、85mg-100mg、85mg-90mg、90mg-2000mg、90mg-1000mg、90mg-300mg、90mg-100mg、90mg-95mg、95mg-2000mg、95mg-1000mg、95mg-300mg、95mg-100mg、100mg-2000mg、100mg-1000mg、100mg-300mg、300mg-2000mg、300mg-1000mg或1000mg-2000mg或由这些用量中的任意两个定义的范围。
在某些实施方案中,所述负荷剂量为10mg-300mg、30mg-100mg或选自10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或由这些用量中的任意两个定义的范围。
在本公开内容的方法的某些实施方案中,测定步骤d)还包含测量血红蛋白水平的步骤。在一些实施方案中,测定步骤包含从受试者得到生物样品,其中该生物样品为全血、血清或血浆。在某些实施方案中,该生物样品为血清。
在某些实施方案中,血红蛋白的预定负荷剂量阈值为1g/dL、1.5g/dL、2g/dL、2.5g/dL、3g/dL、3.5g/dL、4g/dL、4.5g/dL、5g/dL、5.5g/dL、6g/dL、6.5g/dL、7g/dL、7.5g/dL、8g/dL、8.5g/dL、9g/dL、9.5g/dL、10g/dL、10.5g/dL或更高。
在某些实施方案中,血红蛋白水平低于预定负荷剂量阈值,且所述方法包括施用后续负荷剂量并且重复步骤a-b的步骤。在另外的实施方案中,后续负荷剂量为与初始负荷剂量相同的量。在可替代的实施方案中,后续负荷剂量与在先步骤a中施用的负荷剂量相比增加1%、2%、5%、10%、15%20%、25%30%、35%、45%、50%、55%、60%、70%、75%、80%、85%、95%、100%、200%或300%。在可替代的实施方案中,后续负荷剂量增加5mg、10mg或15mg。
在某些实施方案中,血红蛋白改变的预定量为0.1g/dL、0.2g/dL、0.3g/dL、0.4g/dL、0.5g/dL、0.6g/dL、0.7g/dL、0.8g/dL、0.9g/dL、1.0g/dL、1.1g/dL、1.2g/dL、1.3g/dL、1.4g/dL、1.5g/dL、1.6g/dL、1.7g/dL、1.8g/dL、1.9g/dL、2.0g/dL、2.1g/dL、2.2g/dL、2.3g/dL、2.4g/dL、2.5g/dL、2.6g/dL、2.7g/dL、2.8g/dL、2.9g/dL、3.0g/dL、3.1g/dL、3.2g/dL、3.3g/dL、3.4g/dL、3.5g/dL、3.6g/dL、3.7g/dL、3.8g/dL、3.9g/dL、4.0g/dL、4.1g/dL、4.2g/dL、4.3g/dL、4.4g/dL、4.5g/dL、4.6g/dL、4.7g/dL、4.8g/dL、4.9g/dL、5.0g/dL、5.1g/dL、5.2g/dL、5.3g/dL、5.4g/dL、5.5g/dL、5.6g/dL、5.7g/dL、5.8g/dL、5.9g/dL、6.0g/dL、6.1g/dL、6.2g/dL、6.3g/dL、6.4g/dL、6.5g/dL、6.6g/dL、6.7g/dL、6.8g/dL、6.9g/dL、7.0g/dL、7.1g/dL、7.2g/dL、7.3g/dL、7.4g/dL、7.5g/dL、7.6g/dL、7.7g/dL、7.8g/dL、7.9g/dL、8.0g/dL、8.1g/dL、8.2g/dL、8.3g/dL、8.4g/dL、8.5g/dL、8.6g/dL、8.7g/dL、8.8g/dL、8.9g/dL、9.0g/dL、9.1g/dL、9.2g/dL、9.3g/dL、9.4g/dL、9.5g/dL、9.6g/dL、9.7g/dL、9.8g/dL、9.9g/dL、10.0g/dL或更高。
在某些实施方案中,根据基线测量血红蛋白的改变,其中在施用结构(I)的化合物之前测定血红蛋白的基线水平。
在某些实施方案中,血红蛋白水平的改变低于预定量,且所述方法包括施用后续负荷剂量并且重复步骤a-b的步骤。在另外的实施方案中,后续负荷剂量为与初始负荷剂量相同的量。在可替代的实施方案中,后续负荷剂量与在步骤a中施用的负荷剂量相比增加1%、2%、5%、10%、15%20%、25%30%、35%、45%、50%、55%、60%、70%、75%、80%、85%、95%、100%、200%或300%。在可替代的实施方案中,后续负荷剂量增加5mg、10mg或15mg。
在某些实施方案中,血红蛋白水平处于或高于负荷剂量阈值,并且根据如本文所述的维持剂量方案施用结构(I)的化合物。
在某些实施方案中,维持剂量方案包含施用维持剂量。在某些实施方案中,维持剂量为0.1mg-3000mg、1mg-1000mg、2mg-500mg、1mg-2000mg、1mg-1000mg、1mg-300mg、1mg-100mg、1mg-90mg、1mg-80mg、1mg-70mg、1mg-60mg、20mg-50mg、1mg-40mg、1mg-30mg、1mg-20mg、1mg-10mg、1mg-3mg、3mg-2000mg、3mg-1000mg、3mg-300mg、3mg-100mg、3mg-90mg、3mg-80mg、3mg-70mg、3mg-60mg、20mg-50mg、3mg-40mg、3mg-30mg、3mg-10mg、10mg-2000mg、10mg-1000mg、10mg-300mg、10mg-150mg、10mg-100mg、10mg-90mg、10mg-80mg、10mg-70mg、10mg-60mg、10mg-50mg、10mg-40mg、10mg-30mg、10mg-20mg、20mg-2000mg、20mg-1000mg、20mg-200mg、20mg-100mg、20mg-90mg、20mg-85mg、20mg-80mg、20mg-75mg、20mg-70mg、20mg-65mg、20mg-60mg、20mg-55mg、20mg-50mg、20mg-45mg、20mg-40mg、20mg-35mg、20mg-30mg、20mg-25mg、30mg-2000mg、30mg-1000mg、30mg-300mg、30mg-100mg、30mg-95mg、30mg-90mg、30mg-95mg、30mg-80mg、30mg-75mg、30mg-70mg、30mg-65mg、30mg-60mg、30mg-55mg、30mg-50mg、30mg-45mg、30mg-40mg、30mg-35mg、35mg-2000mg、35mg-1000mg、35mg-400mg、35mg-100mg、35mg-90mg、35mg-85mg、35mg-80mg、35mg-75mg、35mg-70mg、35mg-65mg、35mg-60mg、35mg-55mg、35mg-50mg、35mg-45mg、35mg-40mg、40mg-2000mg、40mg-1000mg、40mg-400mg、40mg-100mg、40mg-90mg、40mg-85mg、40mg-80mg、40mg-75mg、40mg-70mg、40mg-65mg、40mg-60mg、40mg-55mg、40mg-50mg、40mg-45mg、45mg-2000mg、45mg-1000mg、45mg-450mg、45mg-100mg、45mg-90mg、45mg-85mg、45mg-80mg、45mg-75mg、45mg-70mg、45mg-65mg、45mg-60mg、45mg-55mg、45mg-50mg、50mg-2000mg、50mg-1000mg、50mg-500mg、50mg-100mg、50mg-90mg、50mg-85mg、50mg-80mg、50mg-75mg、50mg-70mg、50mg-65mg、50mg-60mg、50mg-55mg、55mg-2000mg、55mg-1000mg、55mg-550mg、55mg-100mg、55mg-90mg、55mg-85mg、55mg-80mg、55mg-75mg、55mg-70mg、55mg-65mg、55mg-60mg、60mg-2000mg、60mg-1000mg、60mg-600mg、60mg-100mg、60mg-90mg、60mg-85mg、60mg-80mg、60mg-75mg、60mg-70mg、60mg-65mg、65mg-2000mg、65mg-1000mg、65mg-300mg、65mg-100mg、65mg-90mg、65mg-85mg、65mg-80mg、65mg-75mg、65mg-70mg、70mg-2000mg、70mg-1000mg、70mg-300mg、70mg-100mg、70mg-90mg、70mg-85mg、70mg-80mg、70mg-75mg、75mg-2000mg、75mg-1000mg、75mg-300mg、75mg-100mg、75mg-90mg、75mg-85mg、75mg-80mg、80mg-2000mg、80mg-1000mg、80mg-800mg、80mg-100mg、80mg-90mg、80mg-85mg、85mg-2000mg、85mg-1000mg、85mg-300mg、85mg-100mg、85mg-90mg、90mg-2000mg、90mg-1000mg、90mg-300mg、90mg-100mg、90mg-95mg、95mg-2000mg、95mg-1000mg、95mg-300mg、95mg-100mg、100mg-2000mg、100mg-1000mg、100mg-300mg、300mg-2000mg、300mg-1000mg或1000mg-2000mg或由这些量的任意两个定义的范围。
在根据本公开内容的方法的某些实施方案中,维持剂量方案包含施用维持剂量。在某些实施方案中,维持剂量为10mg-300mg、10mg-150mg、10mg-100mg、10mg-90mg、10mg-80mg、10mg-70mg、10mg-60mg、10mg-50mg、10mg-40mg、10mg-30mg、10mg-20mg、20mg-300mg、20mg-200mg、20mg-100mg、20mg-90mg、20mg-85mg、20mg-80mg、20mg-75mg、20mg-70mg、20mg-65mg、20mg-60mg、20mg-55mg、20mg-50mg、20mg-45mg、20mg-40mg、20mg-35mg、20mg-30mg、20mg-25mg、30mg-300mg、30mg-100mg、30mg-95mg、30mg-90mg、30mg-95mg、30mg-80mg、30mg-75mg、30mg-70mg、30mg-65mg、30mg-60mg、30mg-55mg、30mg-50mg、30mg-45mg、30mg-40mg、30mg-35mg、35mg-300mg、35mg-100mg、35mg-90mg、35mg-85mg、35mg-80mg、35mg-75mg、35mg-70mg、35mg-65mg、35mg-60mg、35mg-55mg、35mg-50mg、35mg-45mg、35mg-40mg、40mg-300mg、40mg-100mg、40mg-90mg、40mg-85mg、40mg-80mg、40mg-75mg、40mg-70mg、40mg-65mg、40mg-60mg、40mg-55mg、40mg-50mg、40mg-45mg、45mg-300mg、45mg-100mg、45mg-90mg、45mg-85mg、45mg-80mg、45mg-75mg、45mg-70mg、45mg-65mg、45mg-60mg、45mg-55mg、45mg-50mg、50mg-300mg、50mg-100mg、50mg-90mg、50mg-85mg、50mg-80mg、50mg-75mg、50mg-70mg、50mg-65mg、50mg-60mg、50mg-55mg、55mg-300mg、55mg-100mg、55mg-90mg、55mg-85mg、55mg-80mg、55mg-75mg、55mg-70mg、55mg-65mg、55mg-60mg、60mg-300mg、60mg-100mg、60mg-90mg、60mg-85mg、60mg-80mg、60mg-75mg、60mg-70mg、60mg-65mg、65mg-300mg、65mg-100mg、65mg-90mg、65mg-85mg、65mg-80mg、65mg-75mg、65mg-70mg、70mg-300mg、70mg-100mg、70mg-90mg、70mg-85mg、70mg-80mg、70mg-75mg、75mg-300mg、75mg-100mg、75mg-90mg、75mg-85mg、75mg-80mg、80mg-300mg、80mg-100mg、80mg-90mg、80mg-85mg、85mg-300mg、85mg-100mg、85mg-90mg、90mg-300mg、90mg-100mg、90mg-95mg、95mg-300mg、95mg-100mg、100mg-300mg、100mg-150mg或150mg-300mg。
在另外的实施方案中,根据本公开内容的方法包括维持剂量降低方案。在某些实施方案中,提供了方法,该方法还包含下列步骤:
c)施用维持剂量;
d)测定血红蛋白水平是高于、处于还是低于预定维持剂量阈值,或测定血红蛋白水平改变是高于、处于还是低于预定量,其中:
i)如果血红蛋白水平低于预定维持剂量阈值,或如果血红蛋白水平改变低于预定量,则施用后续维持剂量并且重复步骤c-d;或
ii)如果血红蛋白水平处于或高于预定维持剂量阈值,或如果血红蛋白水平改变处于或高于预定量,则施用降低的维持剂量,其中将所述剂量降低预定量,并且任选地重复步骤c-d。
在另外的实施方案中,根据本公开内容的方法包括维持剂量降低方案。在某些实施方案中,提供了方法,该方法还包含下列步骤:
c)施用维持剂量;
d)测定血红蛋白水平改变是高于、处于还是低于预定量,其中:
i)如果血红蛋白水平改变低于预定量,则施用后续维持剂量并且重复步骤c-d;或
ii)如果血红蛋白水平改变处于或高于预定量,则施用降低的维持剂量,其中将所述剂量降低预定量,并且任选地重复步骤c-d。
在另外的实施方案中,根据本公开内容的方法包括维持剂量降低方案。在某些实施方案中,提供了方法,该方法包含下列步骤:
c)施用维持剂量;和
d)测定血红蛋白水平是高于、处于还是低于预定维持剂量阈值,其中:
i)如果血红蛋白水平低于预定维持剂量阈值,则施用后续维持剂量并且重复步骤c-d;或
ii)如果血红蛋白水平处于或高于预定维持剂量阈值,则施用降低的维持剂量,其中将所述剂量降低预定量,并且任选地重复步骤d-e。
在某些实施方案中,测定步骤d)还包含测量血红蛋白水平的步骤。在一些实施方案中,该测量步骤包含从受试者得到生物样品,其中该生物样品为全血、血清或血浆。
在某些实施方案中,血红蛋白改变的预定量为0.1g/dL、0.2g/dL、0.3g/dL、0.4g/dL、0.5g/dL、0.6g/dL、0.7g/dL、0.8g/dL、0.9g/dL、1.0g/dL、1.1g/dL、1.2g/dL、1.3g/dL、1.4g/dL、1.5g/dL、1.6g/dL、1.7g/dL、1.8g/dL、1.9g/dL、2.0g/dL、2.1g/dL、2.2g/dL、2.3g/dL、2.4g/dL、2.5g/dL、2.6g/dL、2.7g/dL、2.8g/dL、2.9g/dL、3.0g/dL、3.1g/dL、3.2g/dL、3.3g/dL、3.4g/dL、3.5g/dL、3.6g/dL、3.7g/dL、3.8g/dL、3.9g/dL、4.0g/dL、4.1g/dL、4.2g/dL、4.3g/dL、4.4g/dL、4.5g/dL、4.6g/dL、4.7g/dL、4.8g/dL、4.9g/dL、5.0g/dL、5.1g/dL、5.2g/dL、5.3g/dL、5.4g/dL、5.5g/dL、5.6g/dL、5.7g/dL、5.8g/dL、5.9g/dL、6.0g/dL、6.1g/dL、6.2g/dL、6.3g/dL、6.4g/dL、6.5g/dL、6.6g/dL、6.7g/dL、6.8g/dL、6.9g/dL、7.0g/dL、7.1g/dL、7.2g/dL、7.3g/dL、7.4g/dL、7.5g/dL、7.6g/dL、7.7g/dL、7.8g/dL、7.9g/dL、8.0g/dL、8.1g/dL、8.2g/dL、8.3g/dL、8.4g/dL、8.5g/dL、8.6g/dL、8.7g/dL、8.8g/dL、8.9g/dL、9.0g/dL、9.1g/dL、9.2g/dL、9.3g/dL、9.4g/dL、9.5g/dL、9.6g/dL、9.7g/dL、9.8g/dL、9.9g/dL、10.0g/dL或更高。
在某些实施方案中,血红蛋白的预定维持剂量阈值为1g/dL、1.5g/dL、2g/dL、2.5g/dL、3g/dL、3.5g/dL、4g/dL、4.5g/dL、5g/dL、5.5g/dL、6g/dL、6.5g/dL、7g/dL、7.5g/dL、8g/dL、8.5g/dL、9g/dL、9.5g/dL、10g/dL、10.5g/dL、11g/dL、11.5g/dL、12g/dL、12.5g/dL、13g/dL、13.5g/dL、14g/dL、14.5g/dL、15g/dL、15.5g/dL、16g/dL、16.5g/dL、17g/dL、17.5g/dL、18g/dL、18.5g/dL、19g/dL、19.5g/dL、20g/dL、20.5g/dL或更高。
在某些实施方案中,血红蛋白水平低于预定负荷剂量阈值,并且所述方法包括施用后续维持剂量并且重复步骤a-b的步骤。在某些实施方案中,血红蛋白水平处于或高于预定维持剂量阈值,并且所述方法包括施用降低的维持剂量的步骤,其中与在先步骤c中施用的维持剂量的量相比,该剂量降低了预定量。在一些实施方案中,预定量为1%、2%、3%、5%、7%、9%、10%、13%、15%、17%、20%、23%、25%、27%、30%、35%、45%、50%、55%、60%、70%、75%、80%、85%或95%。在可替代的实施方案中,预定量为5mg、10mg、15mg或20mg。
在某些实施方案中,维持剂量方案包含每日、每周2次、每周一次或每2周一次施用维持剂量。在某些实施方案中,维持剂量为0.1mg-3000mg、1mg-1000mg、2mg-500mg、1mg-2000mg、1mg-1000mg、1mg-300mg、1mg-100mg、1mg-90mg、1mg-80mg、1mg-70mg、1mg-60mg、20mg-50mg、1mg-40mg、1mg-30mg、1mg-20mg、1mg-10mg、1mg-3mg、3mg-2000mg、3mg-1000mg、3mg-300mg、3mg-100mg、3mg-90mg、3mg-80mg、3mg-70mg、3mg-60mg、20mg-50mg、3mg-40mg、3mg-30mg、3mg-10mg、10mg-2000mg、10mg-1000mg、10mg-300mg、10mg-150mg、10mg-100mg、10mg-90mg、10mg-80mg、10mg-70mg、10mg-60mg、10mg-50mg、10mg-40mg、10mg-30mg、10mg-20mg、20mg-2000mg、20mg-1000mg、20mg-200mg、20mg-100mg、20mg-90mg、20mg-85mg、20mg-80mg、20mg-75mg、20mg-70mg、20mg-65mg、20mg-60mg、20mg-55mg、20mg-50mg、20mg-45mg、20mg-40mg、20mg-35mg、20mg-30mg、20mg-25mg、30mg-2000mg、30mg-1000mg、30mg-300mg、30mg-100mg、30mg-95mg、30mg-90mg、30mg-95mg、30mg-80mg、30mg-75mg、30mg-70mg、30mg-65mg、30mg-60mg、30mg-55mg、30mg-50mg、30mg-45mg、30mg-40mg、30mg-35mg、35mg-2000mg、35mg-1000mg、35mg-400mg、35mg-100mg、35mg-90mg、35mg-85mg、35mg-80mg、35mg-75mg、35mg-70mg、35mg-65mg、35mg-60mg、35mg-55mg、35mg-50mg、35mg-45mg、35mg-40mg、40mg-2000mg、40mg-1000mg、40mg-400mg、40mg-100mg、40mg-90mg、40mg-85mg、40mg-80mg、40mg-75mg、40mg-70mg、40mg-65mg、40mg-60mg、40mg-55mg、40mg-50mg、40mg-45mg、45mg-2000mg、45mg-1000mg、45mg-450mg、45mg-100mg、45mg-90mg、45mg-85mg、45mg-80mg、45mg-75mg、45mg-70mg、45mg-65mg、45mg-60mg、45mg-55mg、45mg-50mg、50mg-2000mg、50mg-1000mg、50mg-500mg、50mg-100mg、50mg-90mg、50mg-85mg、50mg-80mg、50mg-75mg、50mg-70mg、50mg-65mg、50mg-60mg、50mg-55mg、55mg-2000mg、55mg-1000mg、55mg-550mg、55mg-100mg、55mg-90mg、55mg-85mg、55mg-80mg、55mg-75mg、55mg-70mg、55mg-65mg、55mg-60mg、60mg-2000mg、60mg-1000mg、60mg-600mg、60mg-100mg、60mg-90mg、60mg-85mg、60mg-80mg、60mg-75mg、60mg-70mg、60mg-65mg、65mg-2000mg、65mg-1000mg、65mg-300mg、65mg-100mg、65mg-90mg、65mg-85mg、65mg-80mg、65mg-75mg、65mg-70mg、70mg-2000mg、70mg-1000mg、70mg-300mg、70mg-100mg、70mg-90mg、70mg-85mg、70mg-80mg、70mg-75mg、75mg-2000mg、75mg-1000mg、75mg-300mg、75mg-100mg、75mg-90mg、75mg-85mg、75mg-80mg、80mg-2000mg、80mg-1000mg、80mg-800mg、80mg-100mg、80mg-90mg、80mg-85mg、85mg-2000mg、85mg-1000mg、85mg-300mg、85mg-100mg、85mg-90mg、90mg-2000mg、90mg-1000mg、90mg-300mg、90mg-100mg、90mg-95mg、95mg-2000mg、95mg-1000mg、95mg-300mg、95mg-100mg、100mg-2000mg、100mg-1000mg、100mg-300mg、300mg-2000mg、300mg-1000mg或1000mg-2000mg。
在根据本公开内容的方法的某些实施方案中,维持剂量方案包含施用维持剂量。在某些实施方案中,维持剂量为10mg-300mg、10mg-150mg、10mg-100mg、10mg-90mg、10mg-80mg、10mg-70mg、10mg-60mg、10mg-50mg、10mg-40mg、10mg-30mg、10mg-20mg、20mg-300mg、20mg-200mg、20mg-100mg、20mg-90mg、20mg-85mg、20mg-80mg、20mg-75mg、20mg-70mg、20mg-65mg、20mg-60mg、20mg-55mg、20mg-50mg、20mg-45mg、20mg-40mg、20mg-35mg、20mg-30mg、20mg-25mg、30mg-300mg、30mg-100mg、30mg-95mg、30mg-90mg、30mg-95mg、30mg-80mg、30mg-75mg、30mg-70mg、30mg-65mg、30mg-60mg、30mg-55mg、30mg-50mg、30mg-45mg、30mg-40mg、30mg-35mg、35mg-300mg、35mg-100mg、35mg-90mg、35mg-85mg、35mg-80mg、35mg-75mg、35mg-70mg、35mg-65mg、35mg-60mg、35mg-55mg、35mg-50mg、35mg-45mg、35mg-40mg、40mg-300mg、40mg-100mg、40mg-90mg、40mg-85mg、40mg-80mg、40mg-75mg、40mg-70mg、40mg-65mg、40mg-60mg、40mg-55mg、40mg-50mg、40mg-45mg、45mg-300mg、45mg-100mg、45mg-90mg、45mg-85mg、45mg-80mg、45mg-75mg、45mg-70mg、45mg-65mg、45mg-60mg、45mg-55mg、45mg-50mg、50mg-300mg、50mg-100mg、50mg-90mg、50mg-85mg、50mg-80mg、50mg-75mg、50mg-70mg、50mg-65mg、50mg-60mg、50mg-55mg、55mg-300mg、55mg-100mg、55mg-90mg、55mg-85mg、55mg-80mg、55mg-75mg、55mg-70mg、55mg-65mg、55mg-60mg、60mg-300mg、60mg-100mg、60mg-90mg、60mg-85mg、60mg-80mg、60mg-75mg、60mg-70mg、60mg-65mg、65mg-300mg、65mg-100mg、65mg-90mg、65mg-85mg、65mg-80mg、65mg-75mg、65mg-70mg、70mg-300mg、70mg-100mg、70mg-90mg、70mg-85mg、70mg-80mg、70mg-75mg、75mg-300mg、75mg-100mg、75mg-90mg、75mg-85mg、75mg-80mg、80mg-300mg、80mg-100mg、80mg-90mg、80mg-85mg、85mg-300mg、85mg-100mg、85mg-90mg、90mg-300mg、90mg-100mg、90mg-95mg、95mg-300mg、95mg-100mg、100mg-300mg、100mg-150mg或150mg-300mg。
在另外的实施方案中,根据本公开内容的方法包括剂量降低方案,该方案包含下列步骤:
c)施用维持剂量;和
d)测定生物标志物水平是高于、处于还是低于预定维持剂量阈值,或测定生物标志物水平改变是高于、处于还是低于预定量,其中:
i)如果生物标志物水平低于预定维持剂量阈值,或如果生物标志物水平改变低于预定量,则施用后续维持剂量并且重复步骤c-d;或
ii)如果生物标志物水平处于或高于预定维持剂量阈值,或如果生物标志物水平处于或高于预定量,则施用降低的维持剂量,其中将所述剂量降低预定量,并且任选地重复步骤c-d。
在另外的实施方案中,根据本公开内容的方法包括剂量降低方案,该方案包含下列步骤:
c)施用维持剂量;和
d)测定生物标志物水平是高于、处于还是低于预定维持剂量阈值,其中:
i)如果生物标志物水平低于预定维持剂量阈值,则施用后续维持剂量并且重复步骤c-d;或
ii)如果生物标志物水平处于或高于预定维持剂量阈值,则施用降低的维持剂量,其中将所述剂量降低预定量,并且任选地重复步骤d-e。
在某些实施方案中,所述生物标志物为选自如下的一种或多种:铁调素;铁代谢标志物,包括铁、铁蛋白、转铁蛋白、可溶性转铁蛋白受体[STR]和总铁结合力[TIBC];细胞因子,包括CRP、EPO、IL-6和TGF-β1;信号转导途径的抑制指示物,包括PBMC中SMAD-1、2、3、5和8的磷酸化。
在某些实施方案中,测定步骤d)还包含测量生物标志物水平的步骤。在一些实施方案中,该测量步骤包含从受试者得到生物样品,其中该生物样品为全血、血清或血浆或骨髓抽吸物。
在某些实施方案中,所述生物标志物水平低于预定负荷剂量阈值,并且所述方法包括施用后续维持剂量并且重复步骤a-b的步骤。在某些实施方案中,后续生物标志物水平处于或低于预定维持剂量阈值,并且所述方法包括施用降低的维持剂量的步骤,其中所述剂量与在先步骤c中施用的维持剂量相比降低了预定量。在一些实施方案中,预定量为1%、2%、3%、5%、7%、9%、10%、13%、15%、17%、20%、23%、25%、27%、30%、35%、45%、50%、55%、60%、70%、75%、80%、85%或95%。
在另外的实施方案中,根据本公开内容的方法包括测定本文公开的治疗ALK5-介导的障碍的方法的功效的方法,该方法包含下列步骤:
a)测定所述受试者中的血红蛋白基线水平;
b)在所述施用步骤后测定血红蛋白水平从基线的改变;
其中如果血红蛋白水平已经从基线增加了预定量,则确定施用结构(I)的化合物用于治疗的方法为有效的。
在某些实施方案中,血红蛋白水平已经从基线增加了1.5g/dL。
在另外的实施方案中,根据本公开内容的方法包括测定治疗功效的方法,该方法包含下列步骤:
a)测定所述受试者中血红蛋白的基线水平;
b)在所述施用步骤后测定后续血红蛋白水平;
其中如果血红蛋白水平为10g/dL或更高,则将施用结构(I)的化合物用于治疗的方法确定为有效的。
在另外的实施方案中,根据本公开内容的方法包括测定治疗功效的方法,该方法包含下列步骤:
a)测定所述受试者中生物标志物的基线量;
b)在所述施用步骤后,测定生物标志物水平从基线的改变;
其中如果生物标志物已经从基线增加或减少了预定量,则将施用结构(I)的化合物用于治疗的方法确定为有效的。
在另外的实施方案中,所述生物标志物选自:血清和骨髓抽吸物中的铁调素;血清中的铁代谢标志物,其选自铁、铁蛋白、转铁蛋白、可溶性转铁蛋白受体[STR]和总铁结合力[TIBC];血清或血浆中的细胞因子,其选自CRP、EPO、IL-6和TGF-β1;和骨髓抽吸物中抑制信号转导途径的指示物,其选自PBMC中SMAD-1、2、3、5和8的磷酸化。
在测定治疗功效的方法的具体的实施方案中,所述生物标志物为得自所述受试者血浆的铁调素。
在某些情况下,有利的是施用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药与一种或多种治疗活性剂的组合,所述治疗活性剂独立地选自抗癌剂、抗过敏剂、止吐药、疼痛缓解药、免疫调节剂和细胞保护剂。
术语“联合疗法”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开内容中描述的治疗性疾病、障碍或病症。这种施用涵盖以基本同时的方式共同施用这些治疗剂,诸如在具有固定比例活性成分的单个胶囊中。可替代地,这种施用涵盖对每种活性成分在多个或分开的容器(例如胶囊、粉末和液体)中共同施用。结构(I)的化合物或其药学上的盐或前药以及另外的治疗剂可以经由相同的施用途径或经由不同的施用途径被施用。粉末和/或液体可以在施用前被重构或稀释至所需剂量。此外,此类施用还涵盖以依次方式使用每种类型的治疗剂,在大约同时或在不同时间进行。在任一情况下,治疗方案将提供药物组合在治疗本文所述的疾病、病症或障碍中的有益效果。
考虑用于联合疗法的一般化疗剂包括卡培他滨N4-戊氧羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、卡铂顺铂克拉屈滨环磷酰胺(或)、阿糖胞苷、胞嘧啶***糖苷(cytosinearabinoside)阿糖胞苷脂质体注射液达卡巴嗪盐酸多柔比星磷酸氟达拉滨5-氟尿嘧啶吉西他滨(二氟脱氧胞苷)、伊立替康L-天冬酰胺酶6-巯基嘌呤甲氨蝶呤喷司他丁、6-硫鸟嘌呤、噻替哌和注射用盐酸托泊替康
特别关注的用于与结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药组合的抗癌剂包括:
嘌呤抗代谢物和/或全新(de novo)嘌呤合成的抑制剂:培美曲塞吉西他滨5-氟尿嘧啶(和)、甲氨蝶呤卡培他滨氟尿苷地西他滨阿扎胞苷(和)、6-巯基嘌呤克拉屈滨(和)、氟达拉滨喷司他丁奈拉滨氯法拉滨(和)和阿糖胞苷
MTAP抑制剂:(3R,4S)-1-((4-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)-4-((甲硫基)甲基)吡咯烷-3-醇(MT-DADMe-Immucillin-A,CAS653592-04-2)。
甲硫腺苷:((2R,3R,4S,5S)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-((甲硫基)甲基)四氢呋喃-3,4-二醇,CAS 2457-80-9)。
MET抑制剂:卡马替尼(INC280,CAS 1029712-80-8)。
血小板衍生的生长因子(PDGF)受体抑制剂:伊马替尼利尼伐尼(Linifanib)(N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲,也称作ABT869,购自基因泰克);苹果酸舒尼替尼奎扎替尼(Quizartinib)(AC220,CAS950769-58-1);帕唑帕尼(Pazopanib)阿昔替尼索拉非尼Vargatef(BIBF1120,CAS 928326-83-4);替拉替尼(BAY57-9352,CAS332012-40-5);二盐酸瓦他拉尼(Vatalanib dihydrochloride)(PTK787,CAS 212141-51-0);和二磷酸莫替沙尼(Motesanib diphosphate)(AMG706,CAS 857876-30-3,N-(2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺,描述在PCT公开号WO 02/066470中)。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂:4-[2-(1H-吲唑-4-基-6-[[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(也称作GDC 0941,并且描述在PCT公开号WO09/036082和WO 09/055730中);4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(也称作BKM120或NVP-BKM120,并且描述在PCT公开号WO2007/084786中);阿培利司(BYL719):(5Z)-5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮(GSK1059615,CAS 958852-01-2);5-[8-甲基-9-(1-甲基乙基)-2-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-6-基]-2-嘧啶胺(VS-5584,CAS 1246560-33-7)和依维莫司
细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK)抑制剂:瑞博西林(LEE011,CAS1211441-98-3);Aloisine A;阿伏西地(也称作夫拉平度或HMR-1275,2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]-4-chromenone并且描述在美国专利号5,621,002中);克唑替尼(PF-02341066,CAS 877399-52-5);2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(2R,3S)-2-(羟基甲基)-1-甲基-3-吡咯烷基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮盐酸盐(P276-00,CAS 920113-03-7);1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡啶基]氧基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺(RAF265,CAS 927880-90-8);Indisulam(E7070);Roscovitine(CYC202);6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(PD0332991);Dinaciclib(SCH727965);N-[5-[[(5-叔丁基噁唑-2-基)甲基]硫代]噻唑-2-基]哌啶-4-甲酰胺(BMS 387032,CAS 345627-80-7);4-[[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并吖庚因-2-基]氨基]-苯甲酸(MLN8054,CAS869363-13-3);5-[3-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-N-乙基-4-甲基-3-吡啶甲胺(AG-024322,CAS 837364-57-5);4-(2,6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸N-(哌啶-4-基)酰胺(AT7519,CAS 844442-38-2);4-[2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-嘧啶胺(AZD5438,CAS 602306-29-6);帕博西尼(PD-0332991);和(2R,3R)-3-[[2-[[3-[[S(R)]-S-环丙基亚氨磺酰基(sulfonimidoyl)]-苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧基]-2-丁醇(BAY 10000394)。在实施方案中,CDK抑制剂为CDK9抑制剂。在实施方案中,CDK抑制剂为阿伏西地或其前药。在实施方案中,CDK抑制剂为阿伏西地的前药。这类前药被描述在国际申请号PCT/US2016/033099中,其有关上述内容的教导通过引用整体并入。在实施方案中,CDK抑制剂为阿伏西地的磷酸酯前药。在某些实施方案中,阿伏西地的磷酸酯前药具有如下结构(II):
p53-MDM2抑制剂:(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮、(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮、[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二甲基咪唑-1-基]-[4-(3-甲基磺酰基丙基)哌嗪-1-基]甲酮(RG7112)、4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲氧基苯甲酸(RG7388)、SAR299155,2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸(AMG232)、{(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(2S,3S)-2-羟基-3-戊基]-3-甲基-2-氧代-3-哌啶基}乙酸(AM-8553)、(±)-4-[4,5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮(Nutlin-3)、2-甲基-7-[苯基(苯基氨基)甲基]-8-喹啉醇(NSC66811)、1-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-N-吡啶-4-基苯-1,4-二胺(JNJ-26854165)、4-[4,5-双(3,4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羧基]-哌嗪-2-酮(Caylin-1)、4-[4,5-双(4-三氟甲基-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羧基]-哌嗪-2-酮(Caylin-2)、5-[[3-二甲基氨基)丙基]氨基]-3,10-二甲基嘧啶并[4,5-b]喹啉-2,4(3H,10H)-二酮二盐酸盐(HLI373)和反式-4-碘-4′-硼烷基-查尔酮(SC204072)。
丝裂原激活蛋白激酶(MEK)抑制剂:XL-518(也称作GDC-0973,Cas号1029872-29-4,购自ACC Corp.);司美替尼(Selumetinib)(5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺,也称作AZD6244或ARRY 142886,描述在PCT公开号WO2003077914中);2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲酰胺(也称作CI-1040或PD184352并且描述在PCT公开号WO2000035436中);N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺(也称作PD0325901并且描述在PCT公开号WO2002006213中);2,3-双[氨基[(2-氨基苯基)硫代]亚甲基]-丁二腈(也称作U0126并且描述在美国专利号2,779,780中);N-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基]-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-环丙烷磺酰胺(也称作RDEA119或BAY869766并且描述在PCT公开号WO2007014011中);(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(乙基氨基)-8,9,16-三羟基-3,4-二甲基-3,4,9,19-四氢-1H-2-benzoxacyclotetradecine-1,7(8H)-二酮](也称作E6201并且描述在PCT公开号WO2003076424中);2’-氨基-3’-甲氧基黄酮(也称作PD98059,购自Biaffin GmbH&Co.,KG,德国);(R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733,CAS 1035555-63-5);Pimasertib(AS-703026,CAS 1204531-26-9);曲美替尼二甲亚砜(GSK-1120212,CAS1204531-25-80);2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(AZD 8330);3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟基乙氧基)-5-[(3-氧代-[1,2]噁嗪烷-2-基)甲基]苯甲酰胺(CH 4987655或Ro 4987655);();和5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(MEK162)。
B-RAF抑制剂:瑞戈非尼(BAY73-4506,CAS 755037-03-7);Tuvizanib(AV951,CAS475108-18-0);维莫非尼(PLX-4032,CAS 918504-65-1);康奈非尼(Encorafenib)(也称作LGX818);1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡啶基]氧基]-N-[4-(三氟甲基)苯基-1H-苯并咪唑-2-胺(RAF265,CAS927880-90-8);5-[1-(2-羟基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2,3-二氢茚-1-酮肟(GDC-0879,CAS 905281-76-7);5-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(GSK2118436或SB590885);(+/-)-甲基(5-(2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸酯(也称作XL-281和BMS908662)、达拉非尼和N-(3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(也称作PLX4720)。
在施用期间或之后,一些受试者可能对结构(I)的化合物或药学上的某些盐或前药和/或其他抗癌剂经历过敏反应;因此,通常会施用抗过敏剂以最小化过敏反应的风险。适合的抗过敏剂包括皮质类固醇(Knutson,S.等人,PLoS One,DOI:10.1371/journal.pone.0111840(2014)),诸如***(例如)、倍氯米松(例如)、氢化可的松(也称作可的松、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸钠、并以商品名磷酸氢化可的松、Hydrocort和销售)、***龙(以商品名 和销售)、***(以商品名和销售)、甲泼尼龙(也称作6-甲泼尼龙、甲泼尼龙醋酸酯、甲***龙琥珀酸钠,以商品名和销售);抗组胺药,诸如苯海拉明(例如)、羟嗪和赛庚啶;和支气管扩张剂,诸如β-肾上腺素能受体激动剂、沙丁胺醇(例如)和特布他林
在施用结构(I)的化合物,或其药学上可接受的盐或前药和/或其他抗癌剂期间和之后,一些受试者可能会经历恶心;因此,将止吐药用于预防恶心(上胃)和呕吐。适合的止吐药包括阿匹坦昂丹司琼盐酸格拉司琼劳拉西泮(***丙氯拉嗪卡索匹坦(和)以及它们的组合。
减轻治疗期间所经历的疼痛的药物通常被开出(prescribe)以使受试者更舒适。经常使用常见的非处方镇痛药,诸如然而,阿片类镇痛药,诸如氢可酮/扑热息痛或氢可酮/对乙酰氨基酚(例如)、***(例如或)、羟考酮(或)、盐酸氧***酮和芬太尼(例如)也可用于中度或重度疼痛。
用于与结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药组合的特别关注的免疫调节剂包括:Afutuzumab(购自);聚乙二醇化非格司亭(Pegfilgrastim);来那度胺(CC-5013,);沙利度胺Actimid(CC4047);和IRX-2(包括白介素1、白介素2和干扰素γ的人细胞因子的混合物,CAS951209-71-5,购自IRX Therapeutics)。
为了保护正常细胞免受治疗毒性和限制器官毒性,可以使用细胞保护剂(诸如神经保护剂、自由基清除剂、心脏保护剂、蒽环类抗生素外渗中和剂、营养物等)作为辅助疗法。适合的细胞保护剂包括氨磷汀谷氨酰胺、地美司钠(dimesna)美司钠右雷佐生(或)、扎利罗登(xaliproden)和甲酰四氢叶酸(也称作甲酰四氢叶酸钙、嗜橙菌因子和亚叶酸)。
由代码、通用名或商品名标识的活性化合物的结构可取自现有版本的标准纲要“默克索引(Merck Index)”或取自数据库,例如Patents International(例如IMS WorldPublications)。
在一个实施方案中,本公开内容提供了适合用于(单独或与其他抗癌剂一起)施用到受试者的药物组合物,其包含结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药与药学上可接受的载体一起。
特别地,可以将该组合物作为联合治疗剂共同配制或单独施用。
在一个实施方案中,本公开内容提供了药物组合,其包含有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药和一种或多种治疗活性剂。在实施方案中,药物组合包含结构(I)的化合物的药学上可接受的盐。在一些实施方案中,药物组合包含结构(I)的化合物的药学上可接受的酸加成盐。在具体的实施方案中,药物组合包含结构(I)的化合物的盐酸盐。
在用于治疗MDS的联合疗法中,结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药和其他抗癌剂可以同时、伴随或依次被施用,而无特定时间限制,其中这类施用在受试者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。
在实施方案中,结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药,以及其他抗癌剂通常通过输注或口服以任何顺序依次被施用。给药方案可根据疾病的阶段、受试者的身体素质、个体化药物的安全性、个体化药物的耐受性以及主治医师和执业医师众所周知施用该组合的其他标准而变化。取决于用于治疗的特定周期,结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药以及其他抗癌剂可以在彼此相隔几分钟、几小时、几天甚至几周内施用。此外,该周期可以包括在治疗周期中比另一种更频繁地施用一种药物,并且该药每次施用的剂量不同。
在本公开内容的另一个方面,提供药盒,其包含两种或更多种单独的药物组合物,其中至少一种含有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。在一个实施方案中,该药盒包含用于单独保留所述组合物的装置,诸如容器、分开的瓶子或分开的箔包。这类药盒的实例为泡罩包,作为典型地用于包装片剂、胶囊等。
本公开内容的药盒可用于施用不同的剂型,例如,口服和肠胃外,用于以不同的剂量间隔施用单独的组合物,或用于相互滴定的单独的组合物。为了有助于依从性,本公开内容的药盒典型地包含用于施用的说明书。
结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药还可以用于有利地与已知疗法方法(例如,施用激素或尤其是辐射)联用。
在本公开内容的联合疗法中,结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药,以及其他治疗剂可以由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外,结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药,以及其他治疗剂(或药剂)可以被组合在一起进行联合疗法:(i)在将组合产品提供给医生之前(例如,在包含结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药以及其他治疗剂的药盒的情况下);(ii)就在施用前由医生自己(或在医生的指导下);(iii)由受试者自己,例如在依次施用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药以及其他治疗剂期间。
用于应用的药物组合物(或制剂)可以多种方式包装,这取决于用于施用药物的方法。通常,用于分配的物品包括容器,容器中存放有适当形式的药物制剂。适合的容器为本领域技术人员所熟知,并且包括诸如瓶子(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等的材料。容器还可以包括防篡改组件(tamper-proof assemblage),以防止不小心接触到包装的内容物。此外,容器上还贴有描述容器内容物的标签。标签还可以包括适当的警告。
本公开内容的药物组合物或组合可以是约1-1000mg活性成分的单位剂量形式,用于约50-70kg的受试者,或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药、其药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于受试者的物种、体重、年龄和个体状况,正在治疗的障碍或疾病或其严重程度。具有普通技能的医师、临床医师或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病进展所需的每种活性成分的有效量。
可以有利地使用哺乳动物,例如小鼠、大鼠、狗、猴或分离的器官、组织和它们的制品在体外和体内测试证明上述剂量特性。结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药可以以溶液的形式(例如水溶液)在体外应用,并且例如作为悬浮液或以水溶液在体内(或者肠内,或者肠胃外,有利地静脉内)应用。体外剂量范围可以在约10-3摩尔浓度至10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量的范围取决于施用途径,介于约0.1-500mg/kg之间,或介于约1-100mg/kg之间。
药理学和用途
MDS为血液学病症(例如难治性贫血、难治性贫血伴环状铁粒幼细胞、难治性贫血伴原始细胞(blast)过多、难治性贫血伴转化中原始细胞过多、难治性血细胞减少症伴多系发育不良以及与孤立的5q染色体异常相关的骨髓增生异常综合征)的集合,其特征在于髓系血细胞的无效产生。在MDS受试者中,造血干细胞不会成熟为健康的红细胞、白细胞或血小板。因此,大多数MDS受试者都患有慢性贫血。因此,MDS受试者最终需要输血和/或用生长因子(例如***或G-CSF)治疗以增加红细胞水平。然而,这种疗法的频率可能会因额外铁的积聚而导致组织和器官损伤。
已经证实,TGF-β途径在MDS中过度活跃。例如,SMAD2在骨髓前体细胞中被激活,并在MDS细胞的基因表达谱中过表达。已经证实抑制该途径的某些成员(例如ALK5)可促进MDS中的血细胞生成。
因此,ALK5代表了开发用于治疗MDS的新疗法的有吸引力的靶标。特别地,需要抑制ALK5活性的小分子。目前已经发现,结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药可用于治疗ALK5-介导的疾病或障碍,例如,MDS。在一个实施方案中,结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药可用于治疗MDS。
本文提供了用于治疗MDS的方法,该方法包含向有此需要的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
本文还提供了用于治疗贫血的方法和治疗慢性疾病性贫血(ACD)的方法,所述方法包含向有此需要的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。在某些实施方案中,所述受试者患有MDS或被鉴定为处于患有MDS的风险中。
本文还提供了用于降低有此需要的受试者的输血频率的方法,该方法包含向受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
本文还提供了用于降低有此需要的受试者的输血依赖性的方法,该方法包含向受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在本文提供的方法的具体的实施方案中,结构(I)的化合物为晶体盐,其可以为酸加成盐,诸如盐酸盐,一价盐酸盐,无水酸加成盐,或如本文提供的形式A的盐。
在本文提供的方法的某些实施方案中,所述受试者患有与MDS相关的贫血。
在本文提供的方法的某些实施方案中,所述受试者患有与MDS相关的慢性疾病性贫血。
在本文提供的方法的某些实施方案中,所述受试者患有与MDS相关的输血依赖性贫血。
在本文提供的方法的某些实施方案中,所述受试者患有MDS伴单系发育不良难治性贫血。
在本文提供的方法的某些实施方案中,所述受试者患有MDS伴环状铁粒幼细胞,并且对罗特西普不耐受、对罗特西普抵抗或罗特西普难治。
在本公开内容的方法的任意一个的实施方案中,该方法包含改善受试者的一个或多个血液学参数,其中血液学参数选自减少成肌细胞、增加血红蛋白、增加血小板、增加嗜中性粒细胞、减少铁调素、降低输注的红细胞单位、降低输血频率和降低输血依赖性。
在本文所述的方法的某些实施方案中,有效量的结构(I)的化合物改善受试者中的一个或多个血液学参数,其中血液学参数选自减少成肌细胞、增加血红蛋白、增加血小板、增加嗜中性粒细胞、减少铁调素、降低输注的红细胞单位、降低输血频率和降低输血依赖性。
在本文所述的方法的某些实施方案中,减少成肌细胞的特征在于其中将成肌细胞i)减少至骨髓细胞的5%或更少;或ii)与施用结构(I)的化合物之前测量的基线量相比,减少50%或更高。在某些实施方案中,在施用结构(I)的化合物后,成肌细胞的减少连续维持4周、8周或12周。
在本文所述的方法的某些实施方案中,将增加血红蛋白定义为将血红蛋白增加至10g/dL或更高。例如,10.5g/dL、11g/dL、11.5g/dL、12g/dL、12.5g/dL、13g/dL、13.5g/dL、14g/dL或更高。
在某些实施方案中,将增加血红蛋白定义为与施用结构(I)的化合物之前测量的量相比将血红蛋白增加1.5g/dL或更高。例如,增加2g/dL、2.5g/dL、3g/dL、3.5g/dL、4g/dL、4.5g/dL或更高。
在本文所述的方法的某些实施方案中,血红蛋白增加在无红细胞输注存在下发生。
在本文所述的方法的某些实施方案中,将血红蛋白增加在无红细胞输注存在下维持4周、8周或12周。
在本文所述的方法的某些实施方案中,增加血小板的特征在于将血小板计数增加1×109/L、3×109/L、5×109/L、8×109/L、10×109/L、15×109/L、20×109/L、25×109/L、30×109/L、35×109/L、40×109/L、45×109/L、50×109/L、55×109/L、60×109/L或更高。在某些实施方案中,这种增加为超过施用结构(I)的化合物之前测量的基线量的增加。
在本文所述的方法的某些实施方案中,增加血小板的特征在于将血小板计数增加至55×109/L、60×109/L、65×109/L、70×109/L、75×109/L、80×109/L、85×109/L、90×109/L、95×109/L、100×109/L、110×109/L、120×109/L、130×109/L、140×109/L、150×109/L、160×109/L或更高。在某些实施方案中,血小板增加针对具有50×109/L或更高的基线量的受试者。
在本文所述的方法的某些实施方案中,将上述实施方案中任一项的血小板增加在无红细胞输注存在下维持4周、8周或12周。
在本文所述的方法的某些实施方案中,增加嗜中性粒细胞的特征在于将嗜中性粒细胞计数增加0.1×109/L、0.15×109/L、0.2×109/L、0.25×109/L、0.3×109/L、0.35×109/L、0.4×109/L、0.45×109/L、0.5×109/L、0.55×109/L、0.6×109/L、0.65×109/L、0.7×109/L、0.75×109/L、0.8×109/L、0.85×109/L、0.9×109/L、1.0×109/L或更高。在某些实施方案中,这种增加为超过施用结构(I)的化合物之前测量的基线量的增加。
在本文所述的方法的某些实施方案中,增加血小板的特征在于增加嗜中性粒细胞计数0.6×109/L、0.65×109/L、0.7×109/L、0.75×109/L、0.8×109/L、0.85×109/L、0.9×109/L、0.95×109/L、1.0×109/L、1.05×109/L、1.1×109/L、1.15×109/L、1.2×109/L、1.25×109/L、1.3×109/L、1.35×109/L、1.4×109/L、1.45×109/L、1.5×109/L、1.55×109/L、1.6×109/L、1.65×109/L、1.7×109/L、1.75×109/L、1.8×109/L、1.85×109/L、1.9×109/L、1.95×109/L、2.0×109/L或更高。在某些实施方案中,嗜中性粒细胞的增加针对具有0.5×109/L或更高的基线量的受试者。
在本文所述的方法的某些实施方案中,将上述实施方案中任一项的嗜中性粒细胞的增加在无红细胞输注存在下维持4周、8周或12周。
在本文所述的方法的某些实施方案中,减少铁调素的特征在于与施用结构(I)的化合物之前测量的基线量相比将铁调素减少10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更高。
在本文所述的方法的某些实施方案中,该方法包含降低输注的红细胞单位,其中与施用结构(I)的化合物之前相同时间期限输注的红细胞单位相比,在施用结构(I)的化合物之后的时间期限内,将输注的红细胞单位i)降低4个或更多个单位;或ii)降低50%或更高。在某些实施方案中,所述时间期限为4周、8周或12周。
在一些实施方案中,“降低输血频率”的特征在于(1)与施用之前相同量的时间中开出的输血次数相比,在施用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药之后,在指定的时间间隔(例如4周、4周、1个月、3个月、6个月等)内,由有能力的医疗专业人员开出的输血次数降低;和/或(2)与施用之前相同量的时间中接受的输血次数相比,在施用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药之后,在指定时间间隔内接受的输血次数降低。
在某些实施方案中,“输血依赖性”涵盖严重贫血的状况,其要求受试者在指定的时间间隔(例如1个月、3个月、6个月等)内接受≥1次输血。输血依赖性降低的特征在于(1)其中受试者需要≥1次输血的指定时间间隔增加;或(2)消除受试者接受输血的需要。
另一个实施方案提供了用于治疗患有MDS或处于发展MDS的风险中的受试者的方法,该方法包含对该受试者施用包含有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药的组合物。
在一些实施方案中,本文所述的方法涉及鉴定处于发展MDS的风险中的受试者。在一些实施方案中,本文所述的方法还包括向鉴定为处于发展MDS风险中的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施方案中,该方法还包括向疑似患有MDS的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在一些实施方案中,提供了用于预防性治疗MDS的方法,该方法包含向有此需要的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施方案中,提供了用于预防性治疗MDS的方法,该方法包含向有此需要的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在一些实施方案中,提供了用于预防MDS的方法,该方法包含向有此需要的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施方案中,提供了用于预防MDS的方法,该方法包含向有此需要的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在另一个方面,提供了用于治疗患有MDS或处于发展MDS的风险中的受试者的方法,该方法包含向有此需要的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在实施方案中,治疗MDS包含降低受试者的输血频率、降低受试者的输血依赖性,或它们两者。“降低输血频率”是指(1)与施用前相同量时间内开出的输血次数相比,在施用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药之后,在指定的时间间隔(例如1个月、3个月、6个月等)内,由有能力的医疗专业人员开出的输血次数降低;和/或(2)与施用前相同量的时间接受的输血次数相比,在施用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药之后,在指定的时间间隔内接受的输血次数降低。“输血依赖性”是指严重贫血的状况,其需要受试者在指定的时间间隔(例如1个月、3个月、6个月等)内接受≥1次输血。输血依赖性的降低是指(1)其中受试者需要≥1次输血的指定时间间隔增加;(2)消除受试者接受输血的需要。
本文提供用于治疗MDS的方法,该方法包含向有此需要的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或药学上可接受的盐或前药,其中该方法包含降低输血频率。一些实施方案提供了用于降低输血频率的方法,该方法包含向有此需要的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
另一个实施方案提供了用于治疗患有MDS或处于发展MDS的风险中的受试者的方法,该方法包含向该受试者施用包含有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药的组合物,其中该方法包含降低输血频率。
在一些实施方案中,本文所述的方法涉及鉴定处于发展MDS的风险中的受试者。在一些实施方案中,本文所述的方法还包括向鉴定为处于发展MDS的风险中的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药,其中所述施用降低输血频率。在一些实施方案中,该方法还包括向疑似患有MDS的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药,其中所述施用降低输血频率。
在一些实施方案中,提供了用于预防性治疗MDS的方法,该方法包含向有此需要的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药,其中该方法包含降低输血频率。在一些实施方案中,提供了用于预防性降低输血频率的方法,该方法包含向有此需要的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在一些实施方案中,提供了用于预防MDS的方法,该方法包含向有此需要的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药,其中所述预防包含降低输血频率。在一些实施方案中,提供了用于降低输血频率的方法,该方法包含向有此需要的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在另一个方面,提供了用于治疗患有MDS或处于发展MDS的风险中的受试者的方法,该方法包含向有此需要的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药,其中该方法包含降低输血频率。
本文提供了用于治疗MDS的方法,该方法包含向有此需要的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药,其中该方法包含降低输血依赖性。一些实施方案提供了用于降低输血依赖性的方法,该方法包含向有此需要的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
另一个实施方案提供了用于治疗患有MDS或处于发展MDS的风险中的受试者的方法,该方法包含向该受试者施用组合物,该组合物包含有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药,其中该方法包含降低输血依赖性。
在一些实施方案中,本文所述的方法涉及鉴定处于发展MDS的风险中的受试者。在一些实施方案中,本文所述的方法还包括向鉴定为处于发展MDS的风险中的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药,其中所述施用降低输血依赖性。在一些实施方案中,该方法还包括向疑似患有MDS的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药,其中所述施用降低输血依赖性。
在一些实施方案中,提供了用于预防性治疗MDS的方法,包含向有此需要的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药,其中该方法包含降低输血依赖性。在一些实施方案中,提供了用于预防性降低输血依赖性的方法,包含向有此需要的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在一些实施方案中,提供了用于预防MDS的方法,包含向有此需要的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药,其中预防包含降低输血依赖性。在一些实施方案中,提供了用于降低输血依赖性的方法,包含向有此需要的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在另一个方面,提供了用于治疗患有MDS或处于发展MDS的风险中的受试者的方法,该方法包含向有此需要的受试者施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药,其中该方法包含降低输血依赖性。
在实施方案中,本公开内容的方法包含施用有效量的结构(I)的化合物的药学上可接受的盐。在一些实施方案中,本公开内容的方法包含施用有效量的结构(I)的化合物的药学上可接受的酸加成盐。在具体的实施方案中,本公开内容的方法包含施用有效量的结构(I)的化合物的盐酸盐。
在本文公开的方法的一些实施方案中,所述受试者患有原发性MDS。在本文公开的方法的其他实施方案中,所述受试者患有继发性MDS。
如所理解的,MDS还可以被分类为极低风险度、低风险度、中风险度或高风险度,如由Greenberg,Tuechler,Schanz等人Revised International Prognostic ScoringSystem(IPSS-R)for Myelodysplastic Syndrome,Blood 120:2454,2012公开的指南所确定并且在本文中举出的。
IPSS-R细胞遗传学风险组
参见,Schanz J.等人,J.Clin.Oncology 2012;30:820)和Greenberg,Tuechler,Schanz等人,Revised International Prognostic Scoring System(IPSS-R)forMyelodysplastic Syndrome,Blood 120:2454,2012。
IPSS-R预后评分值
预后变量 | 0 | 0.5 | 1 | 1.5 | 2 | 3 | 4 |
细胞遗传学 | 极佳 | 良好 | 中等 | 差 | 极差 | ||
BM原始细胞% | <=2 | >2-<5% | 5-10% | >10% | |||
血红蛋白 | =>10 | 8-<10 | <8 | ||||
血小板 | =>100 | 50-<100 | <50 | ||||
ANC | =>0.8 | <0.8 |
参见,Greenberg,Tuechler,Schanz等人Revised International PrognosticScoring System(IPSS-R)for Myelodysplastic Syndrome,Blood 120:2454,2012。
IPSS-R预后风险类别/评分
参见,Greenberg,Tuechler,Schanz等人Revised International PrognosticScoring System(IPSS-R)for Myelodysplastic Syndrome,Blood 120:2454,2012。
在本文公开的方法的一些实施方案中,受试者患有高风险度MDS,即IPSS-R风险评分>4.5-6。在本文公开的方法的其他实施方案中,受试者患有低风险度MDS,即IPSS-R风险评分>1.5–3。在本文公开的方法的其他实施方案中,所述受试者患有极低风险度MDS,即IPSS-R风险评分<=1.5。在本文公开的方法的其他实施方案中,受试者患有中风险度MDS,即IPSS-R风险评分>3-4.5。
在各种各样的实施方案中,受试者已经接受了先前的用于MDS的治疗。在此类实施方案中,受试者可能对先前的治疗(诸如红细胞生成刺激剂(ESA),包括重组人***和达贝泊汀)难治或不耐受。在某些实施方案中,受试者对先前的ESA治疗难治或抵抗,如以下中任一项所定义的:对先前的ESA治疗难治-记录无反应或不再维持对先前含有ESA(作为单一药剂或组合(例如与G-CSF))的方案的反应,其中ESA方案必须是:重组人***(rHu EPO)>40,000IU/wk至少8个剂量或等效剂量;或达贝泊汀α>500i.tg Q3W至少4个剂量或等效剂量。在另一个实施方案中,受试者对先前的ESA治疗不耐受-在引入后的任何时间由于不耐受或不良事件而记录停止先前含有ESA(作为单一药剂或组合(例如与G-CSF))的方案。
在某些实施方案中,所述受试者患有经证实的低风险度MDS(IPSS低/INT-1或IPSS-R极低、低、中等-1)。在一些实施方案中,MDS为全新的(原发性)。在一些实施方案中,MDS为继发性的。
在某些实施方案中,受试者之前用或没有用RBC输血支持治疗贫血。在一些实施方案中,受试者为“无输血”(Tf)的并伴有贫血(血红蛋白低于10g/dL,无输血)。在一些实施方案中,受试者具有“低输血负担(burden)”(LTb),定义为在治疗前8周内需要少于4个红细胞单位,并且任选地基线血红蛋白<10g/dL。在一些实施方案中,受试者为输血依赖性的,并具有“高输血负担”(HTb),定义为在治疗前8周内需要4个或更多个红细胞单位。
在特定的实施方案中,在通过本公开内容提供的任何方法治疗前14天或更长时间停止所有在先用ESA、G-CSF和GM-CSF的疗法。
其他实施方案提供了用于基于具有预定遗传谱(genetic profile)的受试者选择治疗方案和治疗受试者中的疾病的方法。在各种各样的实施方案中,本公开内容的方法进一步包含从受试者中获得样品并确定遗传谱。
本文提供的实施方案包括用于基于受试者的遗传谱为受试者选择治疗方案的方法。此类遗传谱可以以任何适合的方式(例如微阵列、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、RNA/DNA测序等)产生。
在一些实施方案中,遗传谱包含基因中的一个或多个突变,所述基因选自ASXL1、BCOR、BRAF、CALR、CBL、CEBPA、CSF3R、DDX41、DNMT3A、ETNK1、ETV6、EZH2、GATA2、GNAS、GNB1、IDH1、IDH2、JAK2、KIT、KRAS、MPL、NF1、NPM1、NRAS、PDGFRA、PHF6、PPM1D、PTPN11、RAD21、RUNX1、SETBP1、SF3B1、SH2B3、SMC1A、SMC3、SRSF2、STAG2、STAT3、STAT5B、TET2、TP53、U2AF1、WT1和ZRSR2。在另外的实施方案中,遗传谱包含基因中的一个或多个突变,所述基因选自ACVR1、AVCR1B、ACVR2A、ACVR2B、ACVRL1、BMPR1A、TGFBR1、BMPR1B、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL6R、BMP6、SMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD5、SMAD8(SMAD9)和HAMP。术语“基因”不仅可以包括编码序列,还可以包括调节区,诸如启动子、增强子和终止区。该术语还可以包括从mRNA转录物剪接的所有内含子和其他DNA序列,以及由可替代的剪接位点产生的变体。编码特定蛋白质的基因序列可以是指导特定蛋白质表达的DNA或RNA。这些核酸序列可以为被转录成RNA的DNA链序列或被翻译成特定蛋白质的RNA序列。核酸序列包括全长核酸序列以及源自全长蛋白质的非全长序列。
在各种各样的实施方案中,接受治疗的受试者具有基因中的一个或多个突变,所述基因选自ASXL1、BCOR、BRAF、CALR、CBL、CEBPA、CSF3R、DDX41、DNMT3A、ETNK1、ETV6、EZH2、GATA2、GNAS、GNB1、IDH1、IDH2、JAK2、KIT、KRAS、MPL、NF1、NPM1、NRAS、PDGFRA、PHF6、PPM1D、PTPN11、RAD21、RUNX1、SETBP1、SF3B1、SH2B3、SMC1A、SMC3、SRSF2、STAG2、STAT3、STAT5B、TET2、TP53、U2AF1、WT1和ZRSR2。在另外的实施方案中,遗传谱包含基因中的一个或多个突变,所述基因选自ACVR1、AVCR1B、ACVR2A、ACVR2B、ACVRL1、BMPR1A、TGFBR1、BMPR1B、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL6R、BMP6、SMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD5、SMAD8(SMAD9)和HAMP基因。在实施方案中,所述受试者具有包含这类突变的预定遗传谱。在一些实施方案中,所述基因中的一种或多种突变包含错义突变、移码突变、重复(即拷贝数变异)、剪接位点突变或其组合。
结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药表现出有价值的药理学特性,其至少可以通过使用如下测试方法的任意一种证实。
还包括抑制ALK5的方法,该方法包含施用结构(I)的化合物。在某些实施方案中,提供了用于在受试者中抑制ALK5活性的方法,该方法包含向受试者施用有效量的结构(I)的化合物:或其药学上可接受的盐或前药。在本文提供的用于抑制ALK5的方法的特定的实施方案中,结构(I)的化合物为晶体盐,其可以为酸加成盐,诸如盐酸盐,一价盐酸盐,无水酸加成盐,或如本文提供的形式A的盐。
在某些实施方案中,该方法包含使表达ALK5的细胞接触有效量的结构(I)的化合物。在某些实施方案中,所述细胞在体外。
还包括抑制细胞中ALK5活性的方法,该方法包含向所述细胞以有效抑制ALK5的量施用结构(I)的化合物。在某些实施方案中,所述细胞在体外。
在上述方法的某些实施方案中,通过pSMAD 2/3磷酸化测量抑制。在另外的实施方案中,所测量的IC50为200nM、220nM、240nM、260nM、280nM、300nM、320nM或更高。在特定的实施方案中,所测量的IC50为280nM或更高。
在上述方法的某些实施方案中,通过nanobret测定法测量抑制。在另外的实施方案中,所测量的IC50为1.5μM、1.6μM、1.7μM、1.8μM、1.9μM、2.1μM、2.2μM、2.3μM或更高。在另外的实施方案中,所测量的IC50为2.0μM或更高。
在上述方法的某些实施方案中,通过SMAD报道基因(RDSR)测定法测量抑制。在另外的实施方案中,所测量的IC50为60nM、70nM、80nM、90nM、100nM、110nM、120nM、130nM、140nM、150nM、160nM、170nM、180nM、190nM、200nM、220nM、240nM、250nM、260nM、280nM、300nM、320nM或更高。在另外的实施方案中,所测量的IC50为2.0μM或更高。
实施例1
在生化测定法和细胞测定法中评估了结构(I)化合物的HCl盐对SMAD 2/3磷酸化的影响。评估了本公开内容的化合物对Panc-1胰腺细胞中TGFβ诱导的SMAD 2/3磷酸化的影响,并且结果如图1所示。
结构(I)的化合物对MOLM-13AML细胞中TGFβ、BMP 6、BMP9诱导的SMAD 2/3磷酸化的影响,并且结果如图2所示。将细胞用结构(I)的化合物预处理两小时,然后在裂解前用刺激剂处理30分钟。
结构(I)的化合物对K562慢性粒细胞白血病(CML)细胞中生长分化因子11(GDF11)诱导的SMAD 2/3磷酸化的影响,并且结果如图3所示。将细胞用结构(I)的化合物预处理两小时,然后在裂解前用刺激剂处理30分钟。
实施例2
在横纹肌肉瘤(RD)细胞SMAD报道基因(RDSR)测定法中测试了结构(I)化合物的HCl盐。用pGL4.48(luc2P/SBE/Hygro)载体(来自Promega,参见图4A)转染RD细胞系,并在潮霉素(开始时200μg/mL,维持100μg/mL)存在下培养数周,或直到建立。为了测试结构(I)的化合物,将转染的细胞用药物预处理,然后用50pg/mL TGFβ1诱导多达24小时。
在该报道基因测定法中,经由荧光素酶的表达产生发光,荧光素酶受SMAD结合元件(SBE)控制。在优化实验中,观察到所产生的对ALK5的强烈和特异性依赖的信号。在该测定法中,结构(I)的化合物的IC50为309nM。已知的ALK5抑制剂SB431542和galunisertib分别显示84.7和299nM的IC50。结果如图4B所示。
实施例3
在ALK5 nanobret测定法中测试结构(I)的化合物的HCl盐。用ALK5-Nanoluc融合(Promega)载体转染HEK293细胞,该载体编码荧光素酶标记形式的ALK5。为了测试结构(I)的化合物,用药物预处理转染的细胞。随后,加入荧光示踪剂并测量荧光信号。
在该测定法中,发光经由纳米荧光素酶(nanoluciferase)标记的ALK5产生,其可以经由生物发光能量转移(BRET)将信号转移到示踪剂,产生荧光信号。这允许经由抑制剂在活性位点或其竞争中和随后的信号丢失来检测示踪剂的存在。在该测定中,结构(I)的化合物达到的IC50为2.3μM。已知的ALK5抑制剂galunisertib的IC50为2.6μM。结果如图5所示。
实施例4
雄性和/或雌性NUP98-HOXD13小鼠(例如三个月龄)用结构(I)的化合物的HCl盐或媒介物(vehicle)处理,例如每周两次。向野生型小鼠给药结构(I)的化合物或媒介物并将其用作对照。在施用第一剂量之前和之后定期(例如每月)时间间隔收集血液样品以进行CBC测量。
实施例5
为了进一步检查结构(I)的化合物的HCl盐在体内的功效,在表达融合基因(Alb/TGF)的转基因小鼠中进行测试,该融合基因由在小鼠白蛋白基因的调节元件控制下的修饰的猪TGF-β1cDNA组成。这些小鼠以组成型方式分泌TGF-β,变得贫血,并具有模拟人MDS的组织学骨髓发现,因此可用作骨髓衰竭的体内模型。
基于预处理的血细胞比容将小鼠随机分为治疗组或安慰剂组。使用弯曲的14G针通过灌洗胃给予小鼠结构(I)的化合物。在施用结构(I)的化合物或媒介物14天后测量血细胞计数。由Advia机器分析血细胞计数。冲洗小鼠股骨,并使用骨髓细胞用于促克隆形成试验。
实施例6
患有MDS的患者中口服结构(I)的化合物的1/2期试验
进行1/2期、开放标签临床研究以确定当向患有极低度、低度或中度-1(IPSS-R)MDS的成人受试者施用时结构(I)的化合物时所述化合物治疗贫血的初步安全性和功效。推荐的2期剂量(推荐剂量)将由本研究的1期部分中的最大耐受剂量(MTD)或最大施用剂量(MAD)来确定。
招募(enrollment)如下:
1期-单药剂剂量递增:~30个受试者(可评估,完成周期1)
2期–扩大臂(Expansion arm)
臂1-20~40个受试者
臂2–20~40个受试者
总计:~60-110个受试者
1期–剂量递增
受试者将接受每日20mg剂量的结构(I)化合物,从周期1,第1天开始。计划剂量递增以使受试者接受如下每个剂量水平-40mg、60mg、90mg、120mg、160mg、210mg、270mg,并且从1个剂量同期组群(cohort)到下一个剂量同期组群至多25%的进一步各自剂量增量可能继续,直到发生以下情况之一:
确定2期-本研究的剂量扩大部分的最大耐受剂量(MTD)。
可以基于安全审查委员会(SRC)的安全性数据和医学考量的总体性在最大施用剂量(MAD)确定时停止剂量递增。
将使用基于2-参数贝叶斯逻辑回归模型(BLRM)(Neuenschwander,2008)的设计进行剂量递增。BLRM方法将与控制过量用药递增(escalation with overdose control)(EWOC)原则一起应用,以控制受试者暴露于有毒剂量的风险(Babb,1998)。基于这一原则,如果毒性过度的概率(即超过33%的DLT率的概率)不大于25%,则剂量水平将被认为是安全的。在满足EWOC的允许剂量中,MTD与目标毒性区间(16%、33%)内DLT的估计后验概率由BLRM确定。基于观察到的DLT估计MTD。
欧洲药品管理局关于小人群中的临床试验的指南已经提倡使用贝叶斯自适应模型(Bayesian adaptive model)用于1期研究(European Medicines Agency,2016)。
在完成给定剂量同期组群后,调整剂量(将剂量递减至剂量水平-1(10mg)或先前的剂量水平或将剂量递增至下一剂量水平)或停留在相同的剂量下的决定将由研究SRC基于对不良事件的审查、DLT的SAE的实验室数据、PK来做出。将使用BLRM方法基于上述风险评估选择在下一个同期组群中待测试的实际剂量水平。BLRM方法推荐的剂量将被视为指导,并将与安全性不良事件信息的临床评估和临床数据审查相结合,所述临床数据包括上述安全性和PK数据。可基于安全性考虑探索计划剂量水平之间的中间剂量。当DLT信息变得可用时,BLRM方法通过更新观察研究中每个剂量水平的DLT的概率来估计MTD。基于医学观察支持的临床判断,可以考虑具有不同剂量计划表的附加臂。
2期–剂量递增
2期将确定结构(I)的化合物在两个扩大臂中的初步功效,每个扩大臂最多40个受试者;臂1将招募
对先前的ESA治疗难治或抵抗的受试者而臂2将招募未接受ESA或其中EPO血浆水平>200IU的不合格的受试者。
将使用贝叶斯后验概率监测在响应率情况下的功效。
研究性产品、剂量和施用方式:
结构(I)的化合物被PO施用,并且应在用至多200mL或7盎司的水禁食过夜后的早晨在摄入任何食物或其他药物之前至少1小时服用结构(I)的化合物。周期(4周(28天))之间没有休息期。
表现出至多24周的治疗益处的受试者可以继续至多336天(48周)的治疗,除非治疗因疾病进展、血液学反应丧失、不可接受的毒性、撤销同意书或任何其他原因而终止。对于用疗法获得临床益处的受试者,将考虑超过48周的治疗。
注意:血液学反应丧失(对进一步的治疗缺乏反应或难治)将遵循通过IWG 2006的血液学改善后的进展/复发。
1期
结构(I)的化合物在研究的1期剂量递增期间的给药将遵循基于表1时计划的递增水平的每日给药计划表。
表1-计划的剂量递增水平
注意,考虑了计划的剂量水平之间的中间剂量水平。此外,基于递增期的安全性,可以探索比表中列出的那些额外的剂量计划。
2期
2期研究将使用来自1期研究的最大施用剂量/推荐剂量。将使用贝叶斯后验概率监测响应率。将监测功效。
在没有MDS疾病进展或直到血液学反应丧失或不可接受的毒性之前,所有有反应的受试者都有资格接受结构(I)的化合物。
评估:
安全性评估:
1期和2期
结构(I)的化合物的安全性和耐受性将通过分析在MedDRA优选术语和主要***器官类别水平、剂量中断和剂量降低下治疗组内总结的治疗出现的不良事件(TEAE)的发生率和DLT来评估。将对AE的子集进行类似的总结,诸如(1)研究人员判断为与研究治疗相关的那些,以及(2)严重不良事件(SAE)。不良事件将根据NCI CTCAE v5.0被分级。
将其他常规安全评估(例如身体检查、生命体征测量、强化的ECG监测、超声心动图、心脏/肝MRI、心脏症状史、心脏安全性标志物、血清铁蛋白水平和临床实验室测试(血液学和化学))将被评估为整个研究期间的安全性和耐受性的措施。这些评估将通过患者安全性列表;使用平均值、标准偏差、中值、从基线值的最小和最大变化的移位表(shift table)和治疗组进行总结。
在结构(I)的化合物的第一次给药之前,立即收集并记录至少12周的完整输血史。该输血数据必须包括输血前测量的血红蛋白(输血前Hgb)。
功效评估:
1期和2期
将通过以下评估功效:
·血液学(例如血红蛋白、嗜中性粒细胞和血小板)
·RBC输血(单位数和频率)
·用于评估MDS疾病的骨髓抽吸物(例如形态学、细胞遗传学)
·AML转化
将收集从患者开始用结构(I)的化合物治疗起长达一年的存活率(survival)。
评价标准:
药代动力学:
将评估PK参数,包括:
·Cmax=第一次给药时的最大观察到的血浆浓度。
·C谷=谷(trough)血浆浓度。
·Tmax=到Cmax的时间(峰值时间)。
·AUCτ=给药间隔内的AUC。
·可以测定额外参数。
结构(I)的化合物的血浆浓度将通过描述性统计来总结,包括平均值、n、标准偏差、变异系数、最小值、最大值和中值。在分析研究样品之前,将记录测定灵敏度、特异性、线性和再现性。
1期-剂量递增:
将测定结构(I)的化合物和可能的代谢物(如果有的话)的血浆PK分析和剂量比例。
药代动力学评估已经被安排在方案访视日期,此时患者将在研究地点进行其他方案要求的评估:
PK采样方案:
周期1:
·第1周:
о周期1第1天:给药前(0时)、0.5、2、4、6、8、10小时
о周期1第2天:给药前(0时,与第1天,24小时含义相同)
о周期1第4天:给药前(0时)、0.5、2、4、6、8小时
·第2周
о周期1第8天:给药前(0时)、0.5、2、4、6、8、10小时
·第3周
о周期1第15天:给药前(0时)、8小时
·第4周
о周期1第22天:给药前(0时)、8小时
周期2:
·第5周
о周期2第1天:给药前(0时)、8小时
·第6周
о周期2第8天:给药前(0时)、8小时
·第7周
о周期2第15天:给药前(0时)、0.5、2、4、6、8、10小时
о周期2第16天:给药前(0时,与第15天,24小时含义相同)
每个样品“√”为3mL
总样品数=37
7周内的总体积=111mL
2期—剂量扩大:
结构(I)的化合物在各种各样的时间点的血浆浓度数据。具体地,在第4周(周期1第22天)、第5周(周期2第1天)、第6周(周期2D8)、第7周(周期2第15天)和第9周(周期3第1天)各自的第1天时的给药前(谷)样品。
每个样品“√”为3mL
总样品数=37
7周内的总体积=111mL
生物标志物评估和终点:
将在方案特定的时间点收集外周血液和骨髓样品以评估结构(I)的化合物的效果。样品将用于测定用于结构(I)的化合物的红细胞生成功效反应率、临床阳性的骨髓抽吸物结果和生物标志物之间的任何可能相关性。
待分析的生物标志物的类型可包括但不限于核酸、蛋白质、脂质或代谢物。生物标志物评估可用于评估和生成预后、预测性或替代的生物标志物外征(signature)。可以在MDS或相关病症或类似类别的药物的背景下探索这些评估。分析将包括评估与MDS相关的基因突变和其他生物标志物。
生物标志物包括、但不限于:
·血清和骨髓抽吸物中的铁调素。
·血清中的铁代谢物:(例如血清铁、铁蛋白、转铁蛋白、可溶性转铁蛋白受体[STR]和总铁结合力[TIBC])。
·细胞因子组,包括血清和/或血浆中的CRP、EPO、IL-6和TGF-β1。
·通过结构(I)的化合物抑制的信号转导途径,包括PBMC和骨髓抽吸物中的SMAD-1、2、3、5和8的磷酸化。
·与MDS相关的基因突变和/或与骨髓抽吸物和/或外周血液样品中通过结构(I)的化合物抑制的信号转导途径相关的基因突变。
·骨效应生物标志物-血清中的骨特异性碱性磷酸酶(BSALP)、C-末端和N-末端1型胶原端肽(CTX/NTX)。
基于收集的如下数据进行额外的分析:
·血液学评估(例如红细胞[RBC]计数、全血计数[CBC]、具有分化的白细胞[WBC]、血红蛋白、血细胞比容、有核红细胞[nRBC]、绝对网织红细胞计数、血小板计数、平均红细胞体积[MCV]、平均红细胞血红蛋白[MCH]、平均红细胞血红蛋白浓度[MCHC]和红细胞分布宽度[RDW]),从周期第1天到周期3第1天每周一次。然后从周期3开始,每个周期第1天和第15天,EOT和治疗后随访。
·完整的血清化学组包括:血尿素氮、磷、镁、乳酸脱氢酶、肌酐、尿酸、总蛋白、白蛋白、钙、葡萄糖、总胆红素、直接胆红素、碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和电解质(钠、钾、氯、CO2)。周期1-每周一次,周期2-每两周一次,从周期3开始,每个周期第1天,EOT和治疗后随访。
·凝血组[PT&aPTT]和纤维蛋白原,周期3以后每个周期的第1天和EOT。
·铁组(血清铁、铁蛋白、转铁蛋白、可溶性转铁蛋白[STR]和TIBC),包括铁调素-给药前,周期1-每周一次,周期2和3-每两周一次(D1和D15),周期4+D1–到周期7D1(第24周)每4周一次。注意:铁蛋白将被用作安全参数。
2期–从基线BFI的改变
简要疲劳量表(BFI)为参与者报告的简要问卷,其基于过去24小时期间经历的最严重疲劳来测量疲劳的严重程度。疲劳的严重程度使用11-点数字量表(11-point numericscale)进行评估,其中0=无疲劳,10=疲劳为差。
纳入和排除标准:
1期和2期
1.已确认患有全新的或继发性的较低风险度MDS(IPSS低/INT-1或IPSS-R极低、低、中等-1)的受试者。
2.仅当具有5q缺失的受试者已经对来那度胺治疗失败或不耐受时,才允许具有5q缺失的受试者。
3.之前用或没有用RBC输血支持治疗贫血的受试者:
a)无输血(Tf)贫血(血红蛋白<10g/dL、无输血)。
b)低输血负担(LTb),定义为治疗前8周内需要少于4个红细胞单位(且基线血红蛋白<10g/dL)。
c)高输血负担(HTb),定义为治疗前8周内需要4个或更多个红细胞单位(输血依赖性)。
4.在进行任何研究特定程序之前,必须根据适用的ICH指南以及当地和监管要求,从患者处适当地获得参与试验的书面签署的同意书。
5.必须为≥18岁。
6.东部肿瘤合作组织(Eastern Cooperative Oncology Group)(ECOG)行为状态(PS)评分≤2的受试者。
7.根据治疗研究人员的预期寿命≥3个月(90天)的受试者。
8.基于招募前4周(28天)内的实验室数据,具有足够主要器官功能满足以下标准的受试者(如果有多项数据可用,则为该期间的最新数据):
·血清肌酐:≤1.8×正常上限(ULN)范围。
·总胆红素≤1.5X正常上限(ULN),患有吉尔伯特综合征的受试者除外。如果患有吉尔伯特综合征的受试者的直接胆红素≤2.0x直接胆红素的ULN,则患有吉尔伯特综合征的受试者可以招募。允许因输血后溶血引起的间接胆红素升高。
·天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT):≤2.5x ULN。
·通过超声心动图或多门控采集(MUGA)扫描的左室射血分数(LVEF)≥45%。
9.所有用ESA、G-CSF和GM-CSF的在先疗法必须在治疗前≥14天停止。
10.距在先用HMA(低甲基化剂)、ImiD(免疫调节酰亚胺药物)、罗特西普和/或研究性药物治疗28天(4周)洗脱期。
11.有生育潜力的妇女(WOCBP)必须在第一剂量的结构(I)的化合物之前的5天内血清或尿液妊娠测试呈阴性。
12.无法生育或同意在研究期间和研究后7个月内使用适当的避孕方法,并且妊娠测试呈阴性(如果有生育潜力的女性)且目前未哺乳;男性同意在研究期间和研究后的4个月内使用适当的避孕方法。
13.受试者必须能够遵守整个研究的要求并且可以接受治疗和后续安排(follow-up)。
14.患者同意在参与本试验期间不参与其他介入性临床研究,同时接受研究治疗。参与调查或观察性研究的受试者有资格参与本研究。
2期(以下纳入标准仅适用于2期参与者)
臂1
对先前的ESA治疗难治或抵抗,如以下中任一项所定义:
对先前的ESA治疗难治-记录无反应或不再维持先前的含有ESA(作为单一药剂或组合(例如与G-CSF))的方案的反应;ESA方案必须为:
·重组人***(rHu EPO)≥40,000IU/wk,至少8个剂量或等效剂量;
或
·达贝泊汀α≥500μg Q3W,至少4个剂量或等效剂量。
对先前的ESA治疗不耐受-记录在引入后的任何时间由于不耐受或不良事件而停止先前的含有ESA(作为单一药剂或组合(例如与G-CSF))的方案。
臂2
未接受ESA或不合格–基于对于先前未用ESA治疗的受试者的内源性血清***水平>200U/L,对ESA的反应机会低。
1和2期
排除标准:
满足以下这些排除标准中的任一项的受试者将被禁止参与本研究:
1.存在伴发的严重心血管疾病。
2.招募前6个月(180天)内患有心肌梗死或充血性心力衰竭的受试者。
3.存在需要化疗的伴发的恶性肿瘤或患者在招募前6个月内接受化疗的任何恶性肿瘤(皮肤基底和鳞状细胞癌除外)。注意:因此,任何先前或伴发的恶性肿瘤的诊断不是排除标准。
4.不受控制的全身性真菌、细菌或病毒感染(定义为与感染相关的正在进行的体征/症状,尽管采用了适当的抗生素、抗病毒疗法和/或其他治疗,但是没有改善)、已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)、活动性乙型肝炎病毒(HBV)感染和/或丙型肝炎(HCV)感染。
5.存在研究者认为可能妨碍对研究方案和后续安排计划的依从性的任何心理、家族、社会或地理状况。
6.需要长期全身性类固醇疗法的患有活动性自身免疫性疾病的受试者,所述类固醇疗法大于每天20mg***的等效量。
7.过去一个月内临床活动不受控制、出血的受试者。
8.血小板减少症(血小板计数<50,000/μL[50x 109/L])。
9.嗜中性粒细胞减少症(绝对嗜中性粒细胞计数[ANC]<500/μL[0.5x 109/L])。
招募前≤6个月经历过血栓形成。
10.妊娠或哺乳的妇女。
11.在试验期间和最后一次施用研究治疗后7个月内,具有有生育潜力伴侣的男性受试者不愿意使用避孕套和第二种有效避孕方法的组合。
12.不愿意或不能遵守本方案要求的程序的受试者。
13.近期接受过可能导致胃肠道吸收病损或可能因吸收不良引起短肠综合征伴腹泻的手术。
14.基线时已知血色素沉着病或血色素沉着病家族史。
研究性产品、剂量和施用方式:
1期-剂量递增:
结构(I)的化合物,口服,从周期1第1天开始每天20mg。
结构(I)的化合物剂量的后续计划递增水平被包括在表1中。
应该在用至多200mL或7盎司的水禁食过夜后的早晨在摄入任何食物或其他药物前至少1小时服用研究性药物。
2期–剂量扩大:
结构(I)的化合物,口服,2期推荐剂量
统计学方法:
1期
双参数贝叶斯逻辑回归模型(BLRM)与EWOC将被用于指导剂量递增,并基于周期1期间DLT的发生估计MTD。在满足EWOC的允许剂量中,MTD与目标毒性区间(16%,33%)内DLT的估计后验概率由BLRM确定。MTD基于观察到的DLT估计。
完成给定剂量递增同期组群后,决定是否上升到计划的同期组群,或调整到较低或稍高的剂量,这将基于BLRM与EWOC并整合所有可用的安全性数据、PK和其他使用BLRM方法的临床数据决定。
SRC将由主要研究人员、独立心脏病学家、安全医师、统计学家和医学监察员组成。SRC将举行定期的会议,并对受试者进行安全监督,确定DLT,并指导递增和剂量决定。SRC将在新递增的同期组群中的所有受试者已经完成DLT评估期后和以更高的剂量水平进行下一同期组群前举行会议。SRC将审查和评估每个同期组群的所有可用安全性数据,以及可用的PK和药效学数据,以确定递增到下一个剂量水平同期组群。SRC还将根据需要召开不定期的会议,以审查可能与本研究的实施或受试者的安全性相关的其他信息。
如果BLRM方法推荐了不同的剂量并且SRC确认了所述不同的剂量,则可以开始招募到下一个剂量水平。
如果BLRM方法推荐的剂量与SRC决定的剂量不同,则SRC和结构(I)的化合物临床/安全性团队之间将就未来的同期组群给药进行进一步讨论,以做出最终决定。
可以探索额外的或中间的剂量水平。基于安全性考虑,在I期研究期间可能添加具有不同给药计划的可能的臂。
推荐剂量的确定:
推荐剂量通常为具有可接受的毒性的最高剂量,通常定义为产生在16%至33%内的DLT率的剂量水平。推荐剂量的确定将根据安全性和在推荐剂量决定时可用的其他数据与SRC协商进行。
一旦确定了扩大臂的推荐剂量,则该研究的1期部分将进行到2期。
图6提供了表2:评估计划表-l期
附图描述–1期,注意:
a.在进行筛选评估之前,必须获得书面知情同意书。程序和测试允许有+/-3天的窗口。
b.审查所有纳入和排除标准,以确定患者是否符合所有招募到研究的资格标准,获得医疗监察员(或指定人员)批准以招募患者。
c.如果患者在任何时候停止研究治疗,应尽快并在最后给药研究性药物的14天内或在决定停止研究治疗后14天内安排治疗随访的结束。如果在定期安排的随访中决定退出患者,则该随访可能成为研究随访的结束,而不是让患者返回进行额外随访。
d.患者必须在最后给药研究性药物后30天进行安全性评估。
e.收集并记录完整的医学史和疾病史,包括MDS的初始组织学确诊和当前诊断。
f.提供MDS的所有在先治疗,包括ESA、HMA、EMA(红细胞成熟剂)、ImiD和/或研究性药物。
g.在结构(I)化合物的第一剂量之前,立即收集并记录至少12周的完整输血史。该输血数据必须包括输血前测量的血红蛋白(输血前Hgb)。
h.生命体征包括:温度、心率、收缩压和舒张压、呼吸。如果是针对AE或症状的,则可以进行简略的体检。从周期4开始,在第1天进行,包括体重。
i.超声心动图或MUGA扫描-给药前、周期2第1天、周期6第1天,然后在每3个周期的第1天(周期9、12等)和在EOT;也可以根据临床需要重复。
j.心脏标志物—即B型利尿钠肽[BNP]、N-末端pro B型利尿钠肽[NT proBNP])-给药前,周期1-每周一次,周期2和第3-第1和15天(每两周一次),周期4+第1天(每4周一次)、EOT和最后给药结构(I)的化合物后30天。
k.在研究前、周期4第1天(第12周)、周期7第1天(第24周)和EOT进行心脏和肝MRI以评估铁沉积。
l.血液学评估(例如红细胞[RBC]计数、全血计数[CBC]、具有分化的白细胞[WBC]、血红蛋白、血细胞比容、有核红细胞[nRBC]、绝对网织红细胞计数、血小板计数、平均红细胞体积[MCV]、平均红细胞血红蛋白[MCH]、平均红细胞血红蛋白浓度[MCHC]和红细胞分布宽度[RDW]),从周期1第1天到第周期3第1天每周一次。然后从周期3开始,每个周期第1天和第15天,EOT和治疗后随访。
m.全血清化学组包括:血尿素氮、磷、镁、乳酸脱氢酶、肌酐、尿酸、总蛋白、白蛋白、钙、葡萄糖、总胆红素、直接胆红素、碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和电解质(钠、钾、氯、CO2)。周期1-每周一次,周期2每两周一次,从周期3开始,每个周期第1天,EOT和治疗后随访。
n.凝血组[PT&aPTT]和纤维蛋白原,周期3以后每个周期第1天和EOT。
o.妊娠测试在筛选随访时进行,并将在后续周期和停止时重复,按照机构的护理标准,仅对有生育潜力的妇女进行。如果在第一次给药前>72小时进行了所需的筛选妊娠测试,则重复妊娠测试。
p.铁组(血清铁、铁蛋白、转铁蛋白、可溶性转铁蛋白[STR]和TIBC),包括铁调素-给药前,周期1-每周一次,周期2和3-每两周一次(D1和D15),周期4+D1–到周期7D1(第24周)每4周一次。注意:铁蛋白将被用作安全参数。
q.相关生物标志物-血清/血浆和骨髓抽吸物(当进行MDS评估时)-给药前、周期2第1天和周期3、周期4第1天前、周期6结束、周期7第1天前、此后每3个周期一次(周期9结束、周期12结束等)和EOT。
r.药效学评估和时间点:
·细胞因子组,包括血清和/或血浆中的CRP、EPO、IL-6、TGF-β1-给药前,周期4第1天(第12周),周期7第1天(第24周),此后每3个周期第1天(周期10等)和EOT。
·结构(I)化合物抑制的信号转导途径,包括PBMC和骨髓抽吸物中SMAD-1、2、3、5和8的磷酸化:
i.PBMC的-给药前,周期1-每周一次,周期2和3-每两周一次,周期4-到第24周每4周一次。
ii.骨髓抽吸物(当进行MDS评估时)-筛选、周期3结束、周期6结束和此后每3个周期一次(周期9结束、周期12结束等)和EOT。
·与MDS相关的基因突变和/或与骨髓抽吸物和/或外周血液样品中结构(I)化合物抑制的信号转导途径相关的基因突变–筛选和EOT。
s.进行骨髓活检和/或抽吸并收集外周血液用于疾病状态、标准细胞遗传学、潜在生物标志物的评估。如果骨髓活检和/或抽吸为非生产性的或不能诊断,则必须在7天内重复该程序。将准备6到8个骨髓玻片(除了新鲜的骨髓样品)并发送到TBD。如果结果和最小载玻片可用,则在基线前≤12周进行的骨髓活检/抽吸将不需要被重复。如果自上次骨髓反应评估以来>12周,则进行骨髓活检和抽吸并收集外周血液样品用于评估反应(附录3)和潜在的生物标志物。
t.反应评估包括血液学和骨髓活检/抽吸,并且应在周期3结束、周期6结束以及此后每3个周期一次(周期9结束、周期12结束等)和EOT时被重复。如果医学上合适,则应在MDS进展时和/或如临床指示重复反应评估。
u.骨效应生物标志物-在给药前、C1D15、周期2和3每两周一次以及此后每个周期第1天和EOT进行血清中的骨特异性碱性磷酸酶(BSALP)、C-末端和N-末端1型胶原端肽(CTX/NTX)。
v.毒性将根据NCI CTCAE v5.0(参见附录3)进行评估。当NCI CTCAE等级不可用时,研究人员将使用以下毒性分级:轻度、中度、重度、危及生命或致命。
w.必须在临床上跟踪正在进行的AE,直到事件被解决、被认为是永久性的或不再具有临床意义,或者患者开始可替代的治疗方案。
x.常规12-导联ECG-在结构(I)的化合物给药前PK血液收集前的PK采样日和每个后续周期的第1天进行。常规ECG不会在进行强化的霍尔特氏心电图监测的随访日进行。注意:应在任何血液采样之前进行ECG。
y.强化的ECG霍尔特氏心电图监测,包括QTcF的评估,在结构(I)的化合物的第一次给药,周期D1到D2和稳态,周期2D15到D16进行。注意:在任何血液采样之前,应开始强化的霍尔特氏心电图监测。
z.
2期
2期设计是基于使用后验概率标准的贝叶斯功效监测。
将招募大约20-40个受试者到每个治疗臂(臂1或臂2)。在治疗臂(臂1或臂2)中评估前10个受试者的功效(功效组)后,将使用贝叶斯后验概率进行中期功效监测。如果贝叶斯后验概率满足早期功效或无效性标准,则可能会由于无效性或早期功效而提前停止招募。
2期部分的主要终点是基于功效复合终点(efficacy composite endpoint)的反应率,目标、组分和评估时间都被包括在下面的图1中。该复合终点将被用于反应率评估,并使用贝叶斯功效监测进行分析。
DLT定义
将DLT定义为在开始用结构(I)的化合物治疗的28天内观察到的与研究性药物没有明显无关的以下事件或异常实验室值中的任何一种:
·由于疾病的潜在进展(诸如白血病转化)或疾病共存的医学病症(co-morbidmedical condition)的任何不明的死亡。
·在没有骨髓增生异常或转化为急性白血病的存在下,绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)在14天内没有恢复到>500/μL(为了确定MDS的进展/转化为AML,可以进行骨髓活检/抽吸和/或外周血液)。
·在没有骨髓增生异常或转化为急性白血病的存在下,血小板计数在14天内没有恢复到>25,000/μL。(为了确定MDS的进展/转化为AML,可以进行骨髓活检/抽吸和/或外周血液)。
·任何4级发热性嗜中性粒细胞减少症。
·尽管有足够的预防和支持性护理,但仍持续3级或4级恶心、呕吐或腹泻>72小时。
·4级非血液学毒性。
·任何AST和ALT升高>3×ULN并伴有血清胆红素>2x ULN,而没有胆汁淤积的初步发现(血清碱性磷酸酶升高),并且找不到其他原因可以解释增加的氨基转移酶和总胆红素的组合,诸如甲型、乙型或丙型病毒性肝炎;预先存在的或急性肝疾病;或其他能够引起观察到的损伤的药物。
·基于NYHA功能分类的新发症状III级心力衰竭。
·射血分数的ECHO或MUGA降低≥10%。
·血清铁蛋白从基线水平增加1,000ng/mL。
注意:由于在本研究中包括中性粒细胞减少和血小板减少的受试者;因此,在有特定慢性中性粒细胞减少伴感染的早期史或特定出血区域的血小板减少的早期史的受试者中的任何3级中性粒细胞减少<1000/uL嗜中性粒细胞和具有血小板<50K的3级出血将由SRC评估并且考虑DLT是否已经发生。在其中SRC认为3级AE仅与MDS的生物学相关的情况下,将不宣布DLT。
图7提供了表3:评估计划表-2期
附图描述–2期,注意:
a.在进行筛选评估之前,必须获得书面知情同意书。程序和测试允许有+/-3天的窗口。
b.审查所有纳入和排除标准,以确定患者是否符合所有招募到该研究的资格标准。获得医疗监察员(或指定人员)批准以招募患者。
c.如果患者在任何时候停止研究治疗,应尽快并在最后一次给药研究性药物的14天内或在决定停止研究治疗的14天内安排治疗随访的结束。如果在定期安排的随访中决定退出患者,则该随访可能变成研究随访的结束,而不是让患者返回进行额外随访。
d.患者必须在最后一次给药研究性药物后30天进行安全性评估。
e.收集并记录完整的医学史和疾病史,包括MDS的初始组织学确诊和当前诊断。
f.提供MDS的所有在先治疗,包括ESA、HMA、EMA(红细胞成熟剂)、ImiD和/或研究性药物。
g.在结构(I)化合物的第一次给药之前,立即收集并记录至少12周的完整输血史。该输血数据必须包括输血前测量的血红蛋白(输血前Hgb)。
h.生命体征包括:温度、心率、收缩压和舒张压、呼吸。如果是针对AE或症状的,则可以进行简略的体检。从周期4开始,在第1天进行,包括体重。
i.超声心动图或MUGA扫描-给药前、周期2第1天、周期6第1天,然后每第3个周期第1天(周期9、12等)和在EOT;也可以根据临床需要重复。
j.心脏标志物—即B型利尿钠肽[BNP]、N-末端pro B型利尿钠肽[NT proBNP])-给药前,周期1-每周一次,周期2和第3-第1和15天(每两周一次),周期4+第1天(每4周)、EOT和最后一次给药结构(I)的化合物后30天。
k.在研究前、周期4第1天(第12周)、周期7第1天(第24周)和EOT进行心脏和肝MRI以评估铁沉积。
l.血液学评估(例如红细胞[RBC]计数、全血计数[CBC]、具有分化的白细胞[WBC]、血红蛋白、血细胞比容、有核红细胞[nRBC]、绝对网织红细胞计数、血小板计数、平均红细胞体积[MCV]、平均红细胞血红蛋白[MCH]、平均红细胞血红蛋白浓度[MCHC]和红细胞分布宽度[RDW]),从周期1第1天到周期3第1天每周一次。然后从周期3开始,每个周期第1天和第15天,EOT和治疗后随访。
m.全血清化学组包括:血尿素氮、磷、镁、乳酸脱氢酶、肌酐、尿酸、总蛋白、白蛋白、钙、葡萄糖、总胆红素、直接胆红素、碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和电解质(钠、钾、氯、CO2)。周期1-每周一次,周期2每两周一次,从周期3开始,每个周期第1天,EOT和治疗后随访。
n.凝血组[PT&aPTT]和纤维蛋白原,周期3以后每个周期的第1天和EOT。
o.妊娠测试在筛选随访时进行,并将在后续周期和停止时重复,按照机构的护理标准,仅对有生育潜力的妇女进行。如果在第一次给药前>72小时进行了所需的筛选妊娠测试,则重复妊娠测试。
p.铁组(血清铁、铁蛋白、转铁蛋白、可溶性转铁蛋白[STR]和TIBC),包括铁调素-给药前,周期1-每周一次,周期2和3-每两周一次(D1和D15),周期4+D1–到周期7D1(第24周)每4周一次。注意:铁蛋白将被用作安全参数。
q.相关生物标志物-血清/血浆和骨髓抽吸物(当进行MDS评估时)-给药前、周期2第1天和周期3、周期4第1天前、周期6结束、周期7第1天前、此后每3个周期一次(周期9结束、周期12结束等)和EOT。
r.药效学评估和时间点:
·细胞因子组,包括血清和/或血浆中的CRP、EPO、IL-6、TGF-β1给药前,周期4第1天(第12周),周期7第1天(第24周),此后每3个周期第1天(周期10等)和EOT。
·结构(I)化合物抑制的信号转导途径,包括PBMC和骨髓抽吸物中SMAD-1、2、3、5和8的磷酸化:
i.PBMC-给药前,周期1-每周一次,周期2和3-每两周一次,周期4-到第24周每4周一次。
ii.骨髓抽吸物(当进行MDS评估时)-筛选、周期3结束、周期6结束和此后每3个周期(周期9结束、周期12结束等)和EOT。
s.与MDS相关的基因突变和/或与骨髓抽吸物和/或外周血液样品中结构(I)的化合物抑制的信号转导途径相关的基因突变–筛选和在EOT。
t.进行骨髓活检和/或抽吸并收集外周血液用于疾病状态、标准细胞遗传学、潜在生物标志物的评估。如果骨髓活检和/或抽吸为非生产性的或不能诊断,则必须在7天内重复该程序。将准备6到8个骨髓玻片(除了新鲜的骨髓样品)并发送到TBD。如果结果和最小载玻片可用,则在基线前≤12周进行的骨髓活检/抽吸将不需要被重复。如果自上次骨髓反应评估以来>12周,则进行骨髓活检和抽吸并收集外周血液样品以评估反应(附录3)和潜在的生物标志物。
u.反应评估包括血液学和骨髓活检/抽吸,并且应在周期3结束、周期6结束以及此后每3个周期一次(周期9结束、周期12结束等)和EOT时被重复。如果医学上合适,则应在MDS进展时和/或如临床指示重复反应评估。
v.骨效应生物标志物-在给药前、C1D15、周期2和3每两周一次以及此后每个周期第1天和EOT进行血清中的骨特异性碱性磷酸酶(BSALP)、C-末端和N-末端1型胶原端肽(CTX/NTX)。
w.将根据NCI CTCAE v5.0(参见附录3)评估毒性。当NCI CTCAE等级不可用时,研究人员将使用以下毒性分级:轻度、中度、重度、危及生命或致命。
x.必须在临床上跟踪正在进行的AE,直到事件得到解决、认为是永久性的或不再具有临床意义,或者患者开始可替代的治疗方案。
y.常规12导联ECG-在每个周期的第1天进行。注意:应在任何血液采样之前进行ECG。
实施例7:
盐评价和多晶型物筛选
盐筛选评价了碱性化合物(结构(I)的化合物)以评估盐形式是否比游离碱形式提供益处。对于任何适合的确定的盐候选物,将进行初步的多晶型物筛选以评价其多晶型物风险。
概述
盐筛选在33种条件下使用10种酸(HCl的两种摩尔比)和三种溶剂***进行。从所有筛选实验中,共分离出总计12个结晶目标物(hit),并通过X射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)进行表征。盐目标物的化学计量比通过质子核磁共振(1HNMR)或高效液相色谱法(HPLC)结合离子色谱法(IC)确定。基于目标物的物理性质,选择无水HCl盐形式A作为用于评价的盐前导物。
将HCl盐形式A的盐前导物制备至300mg规模,并评价吸湿性、在pH 2、5和7的缓冲液中的动力学溶解度,以及在40℃/75%RH下一周的固态稳定性。如评价结果所示(使用游离碱形式A作为参比物):
a)游离碱形式A和HCl盐形式A为微吸湿的,DVS测试后无形式改变;
b)与游离碱形式A相比,HCl盐形式A显示在pH 2、5和7的缓冲液中的溶解度增加,且在pH 7的缓冲液中观察到歧化;且
c)游离碱形式A和HCl盐形式A在40℃/75%RH下1周显示出良好的理化性质。将表征和评价结果总结在表4中。
基于收集的结果,HCl盐形式A为优选的候选形式。因此,对盐酸盐(单)进行了多晶型物评价研究。从HCl盐形式A开始,在32种条件下使用浆液转化、蒸发、缓慢冷却和抗溶剂添加的不同方法进行了初步多晶型物筛选。基于研究结果,推测HCl盐形式A分别为无水物和水合物。将从盐和多晶型物筛选中获得的HCl盐形式的详细表征数据和XRPD叠加总结在表5A、图8和图9中。图8描绘了HCl盐形式A的XRPD图像。图9描绘了HCl盐晶型A、C、D和E的叠加。每种形式也可被称为“型”,并且这些术语可互换使用。
表4盐前导物和游离碱的表征和评价总结
--:不可用。
*:可能是由残留的极少量游离碱形式A引起的。
**:基于在25℃/80%RH的吸水量:极吸湿–>15%、吸湿–2~15%、微吸湿–0.2~2%、非吸湿–<0.2%。
表5AHCl盐形式的表征
正如注意到的,图8描述HCl盐形式A的XRPD图像。形式A的XRPD的表格版本如下表5B所示,注意本领域技术人员理解的+/-约0.2°2θ的误差范围:
表5B结构(I)的化合物HCl盐形式A
作为结构(I)的化合物的初步盐筛选和HCl盐(单)的多晶型物筛选的结果,单-HCl盐形式A是用于进一步开发的优选候选物。
详细信息:盐筛选和前导物重新制备
根据估计的pKa值7.5和5.1以及游离碱(812608-05-A)在室温(RT,25±3℃)下的近似溶解度,使用10种盐形成剂(salt former)和三种溶剂***用于筛选。将游离碱(~15mg)用选定的溶剂分散在玻璃小瓶中,并以1:1的摩尔电荷比(对于HCl/游离碱,使用1:1和2:1两种比例)添加相应的盐形成剂。将游离碱和酸的混合物在RT下搅拌3.5天。为了获得更多的固体目标物,将获得的澄清溶液(812608-08-B0/B5/B10)转移到5℃并搅拌另外2.5天。最后,对于澄清的812608-08-B0/B10溶液,添加0.5mL正庚烷并在5℃下搅拌另外两天。
在50℃下干燥2.5小时后,分离所有得到的固体被并通过XRPD分析。如表6中所总结的,共获得12个结晶目标物,并通过XRPD、TGA和DSC表征,化学计量由1H NMR或HPLC/IC确定。将表征数据总结在表7中。
表6盐筛选结果总结
表7结晶目标物的表征总结
盐前导物的重新制备和表征
基于表征结果,两种盐前导物(HCl盐形式A和富马酸盐形式A)与盐前导物一致并被重新制备为数百毫克。选择标准包括但不限于:1)没有明显无定形晕圈的尖锐XRPD峰,2)在TGA中的重量损失可以忽略不计,3)在DSC中具有尖锐熔化峰的纯(neat)热事件。将详细的制备过程在表8中进行了描述,并且将表征数据总结在上面的表4中。
表8盐前导物的制备方法
HCl盐形式A
如图10中的XRPD结果所证明的,成功地重新制备了HCl盐形式A。根据图11中的TGA和DSC数据,样品在高达150℃下的重量损失为1.7%,并且在196.2、214.8和274.0℃(起始温度)处出现三个吸热。196.2℃处的小吸热可能是由剩余的极少量游离碱形式A熔化引起的。如图12所示,将HCl盐形式A样品加热至218℃后,在冷却过程中观察到约202.0℃的放热,且加热后所得样品的DSC仍显示在213.8和273.9℃(起始温度)处吸热。结合将样品加热至218℃、冷却回RT并暴露于环境条件后未观察到任何形式变化的事实,推测213.8℃的信号是由形式转变引起的。通过HPLC/IC测定化学计量比为0.97(酸/碱)。由于观察到在150℃之前TGA的重量逐渐损失有限,并且在190℃之前在DSC中没有显著的热事件,因此推测样品为无水HCl盐。
实施例8:口服固体制剂
将结构(I)的化合物的盐酸盐配制成三(3)个口服剂量强度(strength)(5、25和125mg剂量[基于游离碱])。将增加量的活性药物成分配制成三种相似的共混物,参见表19。使用共混物中的常见赋形剂将该产品配制为速释形式。将药物置于#3硬明胶胶囊中。
表9:共混物5、25和125mg规格胶囊中的赋形剂
赋形剂 | 目的 |
微晶纤维素 | 稀释剂 |
一水合乳糖 | 稀释剂 |
交联羧甲基纤维素钠 | 崩解剂 |
硬脂酸镁 | 润滑剂 |
Claims (107)
8.权利要求1-7中任一项的方法,其中该方法包含改善受试者的一个或多个血液学参数,所述改善选自减少成肌细胞、增加血红蛋白、增加血小板、增加嗜中性粒细胞、减少铁调素、降低输注的红细胞单位、降低输血频率和降低输血依赖性。
9.权利要求2或3-8中任一项的方法,其中所述受试者患有骨髓增生异常综合征(MDS)。
10.权利要求1-9中任一项的方法,其中所述受试者患有与骨髓增生异常综合征(MDS)相关的贫血。
11.权利要求1-10中任一项的方法,其中所述受试者患有与骨髓增生异常综合征(MDS)相关的输血依赖性贫血。
12.权利要求1-11中任一项的方法,其中所述受试者患有骨髓增生异常综合征(MDS)伴单系发育不良难治性贫血。
13.权利要求1-12中任一项的方法,其中所述受试者患有骨髓增生异常综合征(MDS)伴环状铁粒幼细胞,并且对罗特西普不耐受、对罗特西普抵抗或罗特西普难治。
14.权利要求8-13中任一项的方法,其中将增加血红蛋白定义为与施用结构(I)的化合物之前测量的量相比将血红蛋白i)增加至10g/dL或更高;或ii)增加1.5g/dL或更高。
15.权利要求14的方法,其中将血红蛋白的增加在无红细胞输注存在下维持8周或12周。
16.权利要求1-15中任一项的方法,其中所述受试者为输血依赖性的,并且其中与施用结构(I)的化合物之前相同的时间期限输注的红细胞单位相比,输注的红细胞单位降低了4个或更多个单位。
17.权利要求16的方法,其中所述时间期限为8周或12周。
18.权利要求8-17中任一项的方法,其中将增加血小板定义为将血小板计数i)增加30×109/L或更高;或ii)增加至75×109/L或更高。
19.权利要求18的方法,其中血小板增加在无红细胞输注存在下维持8周或12周。
20.权利要求8-19中任一项的方法,其中将增加嗜中性粒细胞定义为将嗜中性粒细胞计数i)增加0.5×109/L或更高,或ii)增加至1.0×109/L或更高。
21.权利要求20的方法,其中嗜中性粒细胞计数增加在无红细胞输注存在下维持8周或12周。
22.权利要求8-21中任一项的方法,其中将减少成肌细胞定义为与施用结构(I)的化合物之前测量的基线量相比将成肌细胞i)减少至骨髓细胞的5%或更低;或ii)减少50%或更高。
23.权利要求22的方法,其中将成肌细胞减少维持8周或12周。
24.权利要求8-23中任一项的方法,其中将减少铁调素定义为与施用结构(I)的化合物之前测量的基线量相比将铁调素减少25%或更高。
25.权利要求1-24中任一项的方法,其中该方法包含预防受试者的铁超负荷。
26.权利要求1-25中任一项的方法,其中将结构(I)的化合物与一种或多种药学上可接受的载体配制在药物组合物中。
27.权利要求1-26中任一项的方法,其中结构(I)的化合物的药学上可接受的盐为药学上可接受的酸加成盐。
28.权利要求27的方法,其中所述药学上可接受的酸加成盐为盐酸盐。
29.权利要求1-28中任一项的方法,还包含施用有效量的一种或多种治疗活性剂。
30.权利要求29的方法,其中所述一种或多种治疗活性剂包含一种或多种抗癌剂、抗过敏剂、止吐药、疼痛缓解药、免疫调节剂、细胞保护剂或其组合。
31.权利要求29或30的方法,其中所述一种或多种治疗活性剂选自:沙利度胺、来那度胺、阿扎胞苷和地西他滨。
32.权利要求29或30的方法,其中所述一种或多种治疗活性剂包含细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂。
33.权利要求32的方法,其中CDK抑制剂为CDK9抑制剂。
34.权利要求33的方法,其中CDK9抑制剂为阿伏西地或其前药、dinaciclib或其组合。
35.权利要求33或34的方法,其中CDK9抑制剂为阿伏西地或其前药。
36.权利要求34或35的方法,其中阿伏西地的前药为磷酸酯前药。
37.权利要求1、3或7-36中任一项的方法,其中MDS为原发性MDS。
38.权利要求1、3或7-36中任一项的方法,其中MDS为继发性MDS。
39.权利要求1、3或7-36中任一项的方法,其中MDS为高风险度MDS。
40.权利要求1、3或7-36中任一项的方法,其中MDS为极低风险度MDS、低风险度MDS或中风险度MDS。
41.权利要求40的方法,其中MDS为极低风险度MDS。
42.权利要求40的方法,其中MDS为低风险度MDS。
43.权利要求40的方法,其中MDS为中风险度MDS。
44.权利要求1-43中任一项的方法,其中将结构(I)的化合物作为维持剂量方案施用。
45.权利要求44的方法,其中以每日维持剂量方案施用结构(I)的化合物,所述每日维持剂量方案包含低于最大耐受剂量或最大施用剂量的剂量。
46.权利要求44或45的方法,其中所述剂量为10-350mg。
47.权利要求46的方法,其中所述剂量为20mg、40mg、60mg、90mg、120mg、160mg、210mg或270mg。
48.权利要求46的方法,其中所述剂量为90-120mg。
50.权利要求49的方法,其中步骤b)还包含测量血红蛋白水平的步骤。
51.权利要求49或50的方法,其中所述负荷剂量为20mg-350mg。
52.权利要求49-51中任一项的方法,其中血红蛋白的预定负荷剂量阈值为0.5g/dL或更高。
53.权利要求49-51中任一项的方法,其中血红蛋白改变的预定量为0.1g/dL、0.2g/dL、0.3g/dL、0.4g/dL、0.5g/dL或更高。
54.权利要求49-52中任一项的方法,其中与步骤a中施用的负荷剂量相比,将后续负荷剂量增加20%、30%、50%、75%或100%。
55.权利要求49-54中任一项的方法,其中将后续负荷剂量增加10mg。
56.权利要求44-55中任一项的方法,还包含下列步骤:
c)施用维持剂量;
d)测定血红蛋白水平是高于、处于还是低于预定维持剂量阈值,或测定血红蛋白水平改变是高于、处于还是低于预定量,其中:
i)如果血红蛋白水平低于预定维持剂量阈值,或如果血红蛋白水平改变低于预定量,则施用后续维持剂量并且重复步骤c-d;或
ii)如果血红蛋白水平处于或高于预定维持剂量阈值,或如果血红蛋白水平改变处于或高于预定量,则施用降低的维持剂量,其中将所述剂量降低预定量,并且任选地重复步骤c-d。
57.权利要求56的方法,其中步骤d)还包含测量来自得自受试者的血清的血红蛋白水平的步骤。
58.权利要求56的方法,其中血红蛋白的预定维持剂量阈值为10g/dL或更高,其中增加维持超过12周,并且无需输注红细胞。
59.权利要求56的方法,其中血红蛋白改变的预定量为1.5g/dL或更高,其中根据基线测量值确定所述改变。
60.权利要求56或57的方法,其中与步骤d中施用的维持剂量相比,降低的维持剂量减少2%、5%、10%、20%、30%、50%、75%或100%。
61.权利要求44-55中任一项的方法,还包含下列步骤:
c)施用维持剂量;和
d)测定生物标志物水平是高于、处于还是低于预定维持剂量阈值,或测定生物标志物水平改变是高于、处于还是低于预定量,其中:
i)如果生物标志物水平低于预定维持剂量阈值,或如果生物标志物水平改变低于预定量,则施用后续维持剂量并且重复步骤c-d;或
ii)如果生物标志物水平处于或高于预定维持剂量阈值,或如果生物标志物水平改变处于或高于预定量,则施用降低的维持剂量,其中将所述剂量降低预定量,并且任选地重复步骤c-d。
62.权利要求61的方法,其中步骤d)还包含测量生物标志物水平的步骤。
63.权利要求61或62的方法,其中生物标志物选自:血清和骨髓抽吸物中的铁调素;血清中的铁代谢标志物,其选自铁、铁蛋白、转铁蛋白、可溶性转铁蛋白受体[STR]和总铁结合力[TIBC];血清或血浆中的细胞因子,其选自CRP、EPO、IL-6和TGF-β1;和骨髓抽吸物中抑制信号转导途径的指示物,其选自PBMC中的SMAD-1、2、3、5和8的磷酸化。
64.权利要求63的方法,其中生物标志物选自:血清或血浆中的细胞因子,其选自CRP、EPO、IL-6和TGF-β1;和骨髓抽吸物中抑制信号转导途径的指示物,其选自PBMC中的SMAD-1、2、3、5和8的磷酸化。
65.权利要求44-55中任一项的方法,还包含下列步骤:
c)施用维持剂量;和
d)测定生物标志物水平是高于、处于还是低于预定维持剂量阈值,或测定生物标志物水平改变是高于、处于还是低于预定量,其中:
i)如果生物标志物水平高于预定维持剂量阈值,或如果生物标志物水平的改变高于预定量,则施用后续维持剂量并且重复步骤c-d;或
ii)如果生物标志物水平处于或低于预定维持剂量阈值,或如果生物标志物水平的改变处于或低于预定量,则施用降低的维持剂量,其中将所述剂量降低预定量,并且任选地重复步骤c-d。
66.权利要求65的方法,其中步骤d)还包含测量生物标志物水平的步骤。
67.权利要求65或66的方法,其中生物标志物选自:血清和骨髓抽吸物中的铁调素;血清中的铁代谢标志物,其选自铁、铁蛋白、转铁蛋白、可溶性转铁蛋白受体[STR]和总铁结合力[TIBC];血清或血浆中的细胞因子,其选自CRP、EPO、IL-6和TGF-β1;和骨髓抽吸物中抑制信号转导途径的指示物,其选自PBMC中的SMAD-1、2、3、5和8的磷酸化。
68.权利要求67的方法,其中生物标志物选自:血清或血浆中的细胞因子,其选自CRP、EPO、IL-6和TGF-β1;和骨髓抽吸物中抑制信号转导途径的指示物,其选自PBMC中的SMAD-1、2、3、5和8的磷酸化。
69.测定权利要求1-60中任一项的方法的治疗功效的方法,所述方法包含下列步骤:
a)测定所述受试者中的血红蛋白的基线量;
b)在所述施用步骤后测定血红蛋白从基线的改变;
其中如果血红蛋白已经从基线增加了1.5g/dL,则将施用结构(I)的化合物用于治疗的方法确定为有效的。
70.测定权利要求1-60中任一项的方法的治疗功效的方法,所述方法包含下列步骤:
a)测定所述受试者中的血红蛋白基线水平;
b)在所述施用步骤后测定后续血红蛋白的水平;
其中如果血红蛋白水平为10g/dL或更高,则将施用结构(I)的化合物用于治疗的方法确定为有效的。
71.测定权利要求1-70中任一项的方法的治疗功效的方法,所述方法包含下列步骤:
a)测定所述受试者中生物标志物的基线量;
b)在所述施用步骤后,测定生物标志物水平从基线的改变;
其中如果生物标志物已经从基线减少或增加了预定量,则将施用结构(I)的化合物用于治疗的方法确定为有效的。
72.权利要求70的方法,其中生物标志物选自:血清和骨髓抽吸物中的铁调素;血清中的铁代谢标志物,其选自铁、铁蛋白、转铁蛋白、可溶性转铁蛋白受体[STR]和总铁结合力[TIBC];血清或血浆中的细胞因子,其选自CRP、EPO、IL-6和TGF-β1;和骨髓抽吸物中抑制信号转导途径的指示物,其选自PBMC中的SMAD-1、2、3、5和8的磷酸化。
73.权利要求72的方法,其中生物标志物选自:血清或血浆中的细胞因子,其选自CRP、EPO、IL-6和TGF-β1;和骨髓抽吸物中抑制信号转导途径的指示物,其选自PBMC中的SMAD-1、2、3、5和8的磷酸化。
74.权利要求72的方法,其中生物标志物为血清中的铁调素。
79.根据权利要求75-78中任一项的方法,其中通过pSMAD 2/3磷酸化测量抑制。
80.根据权利要求79的方法,其中所测量的IC50为280nM或更高。
81.根据权利要求75-78中任一项的方法,其中通过nanobret测定法测量抑制。
82.根据权利要求81的方法,其中所测量的IC50为2.2μM或更高。
83.根据权利要求75-78中任一项的方法,其中通过SMAD报道基因(RDSR)测定法测量抑制。
84.权利要求83的方法,其中所测量的IC50为250nM或更高。
85.权利要求1-84中任一项的方法,其中结构(I)的化合物为晶体盐。
86.权利要求85的方法,其中所述晶体盐为酸加成盐。
87.权利要求86的方法,其中所述酸加成盐为盐酸盐。
88.权利要求87的方法,其中盐酸盐为一价的。
89.权利要求85–88中任一项的方法,其中所述晶体盐形式为无水的。
90.权利要求85–89中任一项的方法,其中所述晶体盐形式包含形式A。
91.权利要求85–90中任一项的方法,其中所述晶体盐形式基本上由形式A组成。
92.权利要求85–91中任一项的方法,其中所述晶体盐形式基本上不含杂质。
93.权利要求85–92中任一项的方法,其中所述晶体盐形式为基本上纯的形式。
94.权利要求85–93之一的方法,其中所述晶体盐形式包含形式A,其特征在于包含一个或多个2θ值的x-射线衍射图像(XRPD),所述2θ值选自:13.53、16.14、17.67、18.38、24.96和28.18。
95.权利要求94的方法,其中所述形式的特征在于两个或更多个的所列2θ值。
96.权利要求94的方法,其中所述形式的特征在于三个或更多个的所列2θ值。
97.权利要求94的方法,其中所述形式的特征在于四个或更多个的所列2θ值。
98.权利要求94的方法,其中所述形式的特征在于五个或更多个的所列2θ值。
99.权利要求94的方法,其中所述形式的特征在于所有六个的所列2θ值。
101.权利要求94或100的方法,其中2θ值在+/-0.2 2θ内。
102.权利要求85–89中任一项的方法,其中所述形式的特征在于实质上与图8相同的x-射线衍射图像(XRPD)。
103.权利要求85–102中任一项的方法,其中所述晶体盐形式包含形式A,其特征在于在196.2℃、214.8℃和274.0℃的一个或多个处的吸热。
104.权利要求85–103中任一项的方法,其中所述晶体盐的特征进一步在于在198.9℃、218.0℃和275.9℃的一个或多个处的峰值吸热。
105.权利要求85–104中任一项的方法,其中所述晶体盐的特征进一步在于起始温度为274.0℃。
106.权利要求85–105中任一项的方法,其特征进一步在于在高达150℃下的重量损失为1.7%。
107.权利要求85–106中任一项的方法,盐酸盐的特征在于实质上与图11相同的TGA-DSC热分析图。
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