JP2013256532A - キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジン - Google Patents

Abstract

【課題】キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジンの提供。
【解決手段】本発明は、Ａｕｒｏｒａプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はまた、上記化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、ならびに種々の疾患、状態および障害の処置において上記化合物および組成物を使用する方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を調製するためのプロセスを提供する。式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に受容可能な塩は以下である。

【選択図】なし

Description

（発明の技術分野）
本発明は、Ａｕｒｏｒａプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、種々の障害の処置において上記化合物および組成物を使用するための方法、ならびに上記化合物を調製するためのプロセスに関する。

（発明の背景）
上記Ａｕｒｏｒａタンパク質は、細胞周期の有糸***期を通り過ぎる進行に必須である３つの関連するセリン／スレオニンキナーゼ（Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−ＢおよびＡｕｒｏｒａ−Ｃといわれる）のファミリーである。具体的には、Ａｕｒｏｒａ−Ａは、中心体成熟および分離、有糸***の紡錘体（ｍｉｔｏｔｉｃ ｓｐｉｎｄｌｅ）および染色体の正確な分離において重要な役割を果たす。Ａｕｒｏｒａ−Ｂは、中期板上の染色体の整列の制御において、紡錘体組み立てチェックポイントおよび細胞質***の正確な官僚のために、中心的な役割を果たす染色体パッセンジャータンパク質（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｐａｓｓｅｎｇｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）である。

Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−ＢもしくはＡｕｒｏｒａ−Ｃの過剰発現は、結腸直腸癌、卵巣癌、胃癌および侵襲性腺癌（ｄｕｃｔ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）を含む、ある範囲のヒト癌において観察された。

多くの研究が、ヒト癌細胞株における、ｓｉＲＮＡによるＡｕｒｏｒａ−ＡもしくはＡｕｒｏｒａ−Ｂの除去もしくは阻害、ドミナントネガティブ抗体もしくは中和抗体が、４Ｎ ＤＮＡを有する細胞の蓄積とともに有糸***を通り過ぎる進行を破壊し、いくつかの場合においては、この後に、核内倍加および細胞死が生じることを実証した。

上記Ａｕｒｏｒａキナーゼは、上記Ａｕｒｏｒａキナーゼの多くのヒト癌との関連およびこれら癌細胞の増殖において上記Ａｕｒｏｒａキナーゼが果たす役割に起因して、魅力的な標的である。都合の良い薬物様特性（例えば、ヒト肝臓ミクロソーム中での安定性）を有するＡｕｒｏｒａキナーゼインヒビターを有することが望ましい。従って、Ａｕｒｏｒａキナーゼを阻害し、また、都合の良い薬物様特性を示す化合物が必要である。

（発明の要旨）
本発明は、Ａｕｒｏｒａプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物およびその薬学的に受容可能な組成物を提供する。より具体的には、本発明は、ヒト肝臓ミクロソームにおいて代謝的に安定であり、そして／もしくは細胞増殖を強力に阻害する化合物を提供する。

これら化合物は、式Ｉ：

もしくはその薬学的に受容可能な塩によって表され、ここで上記変数は、本明細書において定義されるとおりである。

これら化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、インビトロ、インビボ、およびエキソビボでキナーゼを阻害するのに有用である。このような用途としては、骨髄増殖性障害および増殖性障害（例えば、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、および癌）を処置もしくは予防することが挙げられる。他の用途としては、生物学的現象および病理的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新たなキナーゼインヒビターの比較評価が挙げられる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物

もしくはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｈｔは、

であり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、もしくはシクロプロピルであり；
Ｒ^２’はＨであり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｃ（Ｒ’）_２−であり；
Ｒ^Ｘは、ＨもしくはＦであり；
Ｒ^Ｙは、

であり；
各Ｊは、個々にＦもしくはＣ_１−６アルキルであり；
ｎは、１もしくは２であり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８脂環式、またはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、脂環式またはヘテロシクリルは、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＨ_２、ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、もしくはＮＯ_２の０〜６個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されており；
Ｒ^１は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含みかつ必要に応じて、０〜４個のＪ^Ｄで置換された８〜１２員の二環式ヘテロアリール環であり；
各Ｊ^Ｄは、独立して、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−６アルキル）、ハロ、もしくはオキソであり、ここで各Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じて、０〜６個のフルオロで置換されている、
化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Ｑは−Ｓ−である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｈｔは

である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ^２は、Ｃ_１−３アルキルもしくはシクロプロピルである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ^２’はＨである、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ^ｘはＨである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
ｎは１である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
ｎは２である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８脂環式、またはＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、脂環式またはヘテロシクリルは、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＨ_２、ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、もしくはＮＯ_２の０〜６個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されている、項目７または８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８脂環式、またはＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、脂環式またはヘテロシクリルは、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＨ_２、ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、もしくはＮＯ_２の０〜６個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されている、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ^４は、ＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ^４は、ＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクリルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ^４は、Ｃ_３−６シクロアルキルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ^１は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含みかつ必要に応じて、０〜４個のＪ^Ｄで置換されている８〜１２員の二環式ヘテロアリールである、項目１０に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ^１は、６：６環系である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ^１はキノリンである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ^１は、６：５環系である、項目１５に記載の化合物。
（項目１９）
前記６：５環系は、２個の窒素原子を含む、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ^１は、ベンゾイミダゾール、インダゾール、もしくはイミダゾピリジン環である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ^１は、ベンゾイミダゾール環である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｈｔは、

である、項目２に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ^２は、Ｃ_１−３アルキルもしくはシクロプロピルである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ^２’はＨである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ^ｘはＨである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
ｎは１である、項目１、２および２２〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
ｎは２である、項目１、２および２２〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８脂環式、またはＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、脂環式またはヘテロシクリルは、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＨ_２、ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、もしくはＮＯ_２の０〜６個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されている、項目２６または２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８脂環式、またはＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、脂環式またはヘテロシクリルは、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＨ_２、ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、もしくはＮＯ_２の０〜６個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されている、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ^４は、ＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ^４は、ＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクリルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ^４は、Ｃ_３−６シクロアルキルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ^１は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含みかつ必要に応じて、０〜４個のＪ^Ｄで置換されている８〜１２員の二環式ヘテロアリールである、項目２９に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ^１は、６：６環系である、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ^１はキノリンである、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ^１は、６：５環系である、項目３４に記載の化合物。
（項目３８）
前記６：５環系は、２個の窒素原子を含む、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ^１は、ベンゾイミダゾール、インダゾール、もしくはイミダゾピリジン環である、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ^１は、ベンゾイミダゾール環である、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
以下：

から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４２）
式Ｉ：

の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物であって、ここでその変数は、項目１〜４１のいずれか１項に記載のように定義されるとおりである、
組成物。
（項目４３）
生物学的サンプル中のＡｕｒｏｒａプロテインキナーゼ活性を阻害するための方法であって、該方法は、
該生物学的サンプルと、式Ｉ：

の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩とを接触させる工程であって、ここで該変数は、項目１〜４１のいずれか１項に記載されるように定義されるとおりである、工程、を包含する、方法。
（項目４４）
患者における増殖性障害を処置するための方法であって、該方法は、
式Ｉ：

の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を該患者に投与する工程であって、ここで該変数は、項目１〜４１のいずれか１項に記載されるように定義されるとおりである、工程、
を包含する、方法。
（項目４５）
前記増殖性障害は癌である、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記増殖性障害は、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、腎癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、脳の癌（神経膠腫）、頭頚部癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）、肝臓癌、黒色腫、肉腫、もしくは甲状腺癌から選択される癌、から選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
別の治療剤の逐次投与もしくは同時投与をさらに包含する、項目４５に記載の方法。
（項目４８）
前記治療剤は、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌのインヒビター、ＥＧＦＲのインヒビター、ＤＮＡ損傷剤、および代謝拮抗物質から選択される、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記治療剤は、パクリタキセル、グリベック、ダサチニブ、ニロチニブ、タルセバ、イレッサ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、ＡｒａＣおよび５−ＦＵから選択される、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
前記治療剤は、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫインヒビター、Ｕ０１２６、ＫＳＰインヒビター、ボリノスタット、グリベック、ダサチニブ、およびニロチニブから選択される、項目４７に記載の方法。
（項目５１）
前記治療剤はダサチニブである、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記治療剤はニロチニブである、項目５０に記載の方法。

（発明の詳細な説明）
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物：

もしくはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで：
Ｈｔは、

であり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、もしくはシクロプロピルであり；
Ｒ^２’は、Ｈであり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｃ（Ｒ’）_２−であり；
Ｒ^Ｘは、ＨもしくはＦであり；
Ｒ^Ｙは、

であり；
各Ｊは、独立して、ＦもしくはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ’は、ＨもしくはＣ_１−３アルキルであるか、または２個のＲ’が、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−５シクロアルキルを形成するか；
ｎは、１もしくは２であり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８脂環式、またはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルであり；ここで上記アルキル、脂環式もしくはヘテロシクリルは、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＨ_２、ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、もしくはＮＯ_２の０〜６個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されており；
Ｒ^１は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含みかつ０〜４個のＪ^Ｄで必要に応じて置換されている８〜１２員の二環式ヘテロアリール環であり；ここで上記系における各環は、４〜８個の環員およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
各Ｊ^Ｄは、独立して、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−６アルキル）、ハロ、もしくはオキソであり、ここで各Ｃ_１−６アルキルは、０〜６個のフルオロで必要に応じて置換されている。

いくつかの実施形態において、Ｑは−Ｓ−である。

いくつかの実施形態において、Ｈｔは、

である。あるいは、別の実施形態において、Ｈｔは、

である。

他の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１−３アルキルもしくはシクロプロピルである。さらに他の実施形態において、Ｒ^２’はＨである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘはＨである。

いくつかの実施形態において、ｎは１である。他の実施形態において、ｎは２である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８脂環式、またはＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルである。他の実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８脂環式、またはＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルである。さらに他の実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_２−６アルキル、Ｃ_３−８脂環式、またはＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、ＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルである。他の実施形態において、Ｒ^４は、ＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキルである。他の実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_２−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_１−６ハロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_２−６ハロアルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_３−６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_２−６ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、上記ヘテロシクリルは、１〜２個の窒素原子を含む。

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＨ_２、ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、もしくはＮＯ_２の０〜６個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されている。

別の実施形態において、Ｒ^１は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含みかつ０〜４個のＪ^Ｄで必要に応じて置換されている８〜１２員の二環式ヘテロアリールである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、６：６環系である。６：６環系は、二環式の縮合環系であり、ここで上記環系内の各単環式環は、６個の環原子を含む。

６：６環系は、飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和（すなわち、芳香族）のいずれかであり得る。６：６環系の例としては、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、ピリドピリミジン、およびナフチリジンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、キノリンである。

他の実施形態において、Ｒ^１は、６：５環系である。

６：５環系は、二環式の縮合環系であって、ここで上記環系内の一方の単環式環は、６個の環原子を含み、上記環系内の他方の単環式環は、５個の環原子を含むものである。

６：５環系は、飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和（すなわち、芳香族）のいずれかであり得る。６：５環系の例としては、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリミジン、およびベンゾチオフェンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、２個の窒素原子を含む６：５環系である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、ベンゾイミダゾール、インダゾール、もしくはイミダゾピリジン環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、ベンゾイミダゾール環である。

本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで：
Ｈｔは、

であり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、もしくはシクロプロピルであり；
Ｒ^２’は、Ｈであり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｃ（Ｒ’）_２−であり；
Ｒ^Ｘは、ＨもしくはＦであり；
Ｒ^Ｙは、

であり；
各Ｊは、独立して、ＦもしくはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ’は、ＨもしくはＣ_１−３アルキルであるか、または２個のＲ’が、これらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−５シクロアルキルを形成し；
ｎは１もしくは２であり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８脂環式、またはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルであり；ここで上記アルキル、脂環式もしくはヘテロシクリルは、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＨ_２、ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、もしくはＮＯ_２の０〜６個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されており；
Ｒ^１は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含みかつ０〜４個のＪ^Ｄで必要に応じて置換されている８〜１２員の二環式ヘテロアリール環であり；そして
各Ｊ^Ｄは、独立して、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−６アルキル）、ハロ、もしくはオキソであり、ここで各Ｃ_１−６アルキルは、０〜６個のフルオロで必要に応じて置換されている。

いくつかの実施形態において、Ｑは−Ｓ−である。

いくつかの実施形態において、Ｈｔは、

である。あるいは、別の実施形態において、Ｈｔは、

である。

他の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１−３アルキルもしくはシクロプロピルである。さらに他の実施形態において、Ｒ^２’は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘはＨである。

いくつかの実施形態において、ｎは１である。他の実施形態において、ｎは２である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８脂環式、またはＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルである。他の実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８脂環式、またはＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルである。さらに他の実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_２−６アルキル、Ｃ_３−８脂環式、またはＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、ＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員のヘテロシクリルである。他の実施形態において、Ｒ^４は、ＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキルである。他の実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_２−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_１−６ハロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_２−６ハロアルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_３−６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_２−６ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはＯもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、上記ヘテロシクリルは、１〜２個の窒素原子を含む。

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−６アルキル）、ＮＨ_２、ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、もしくはＮＯ_２の０〜６個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されている。

別の実施形態において、Ｒ^１は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含みかつ０〜４個のＪ^Ｄで必要に応じて置換されている８〜１２員の二環式ヘテロアリールである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、６：６環系である。

他の実施形態において、Ｒ^１は、６：５環系である。

いくつかの実施形態において、式Ｉの変数としては、以下の表１に示されるものが挙げられる。

別の実施形態は、以下から選択される化合物を提供する：

本発明の目的に関して、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈ ａｎｄ ｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、当業者に公知の文献中に記載され、これらの文献としては、例えば、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，編者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ：２００１（これらの内容全体が、本明細書に参考として援用される）が挙げられる。

本明細書に記載される場合、原子の特定された数値範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１個、２個、３個、もしくは４個の原子を有し得る。

本明細書に記載される場合、本発明の化合物は、１個以上の置換基（例えば、一般に上記に例示されるか、または本発明の特定のクラス、サブクラスもしくは種によって例示される）で、必要に応じて置換され得る。語句「必要に応じて置換される」とは、語句「置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｏｒ ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」と交換可能に使用されることが認識される。一般に、用語「置換される」とは、用語「必要に応じて」が前に付いていようとそうでなかろうと、所定の構造中の水素ラジカルを、特定された置換基のラジカルで置換することをいう。別段示されない限り、必要に応じて置換された基は、上記基の各置換可能な位置において置換基を有し得、そして任意の所定の構造における１個より多い位置が、特定された基から選択される１個より多い置換基で置換され得る場合、上記置換基は、あらゆる位置で同じであってもよいし、異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なもしくは化学的に可能な化合物の形成を生じるものである。

用語「安定な」とは、本明細書で使用される場合、生成、検出、および好ましくは、回収、精製、ならびに本明細書で開示される目的のうちの１つ以上のための使用を可能にする条件に供される場合に実質的に変化しない化合物をいう。いくつかの実施形態において、安定な化合物もしくは化学的に可能な化合物は、水分の非存在下でも、他の化学的に反応性の条件の非存在下でも、少なくとも１週間にわたって４０℃以下の温度で維持される場合に、実質的に変化しないものである。

用語「脂肪族」もしくは「脂肪族基」などとは、本明細書で使用される場合、非分枝状もしくは分枝状の、直鎖もしくは環式の、置換されているかもしくは置換されていない、完全に飽和した炭化水素、またはその分子の残りに対して単一の結合点を有する１つ以上の不飽和の単位を含む炭化水素を意味する。適切な脂肪族基としては、直鎖もしくは分枝鎖の、置換されているかもしくは置換されていない、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「脂環式」（もしくは「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」もしくは「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」もしくは「シクロアルキル」など）とは、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和の単位を含むが芳香族ではなく、その分子の残りに対して単一の結合点を有する、単環式のＣ_３−Ｃ_８炭化水素もしくは二環式のＣ_８−Ｃ_１２炭化水素（ここで上記二環式環系の中の任意の個々の環は３〜７員を有する）をいう。適切な脂環式基としては、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体例としては、シクロヘキシル、シクロプロペニル、およびシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「アルキル」とは、本明細書で使用される場合、完全に飽和しておりかつその分子の残りにたいして単一の結合点を有する、非分枝状もしくは分枝状の、直鎖もしくは環式の炭化水素を意味する。段示されない限り、アルキル基は、１〜１２個の炭素原子を含む。アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、およびｓｅｃ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物において、環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、もしくはスピロ環式の環を含む。架橋脂環式基の例としては、ビシクロ［３．３．２］デカン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、もしくは「複素環式」などとは、本明細書において使用される場合、１個以上の環員が独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香族の、単環式もしくは二環式の環を意味する。いくつかの実施形態において、上記「複素環」、「ヘテロシクリル」、もしくは「複素環式」基は、１個以上の環員が、酸素、硫黄、窒素、もしくはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、上記系中の各環が３〜７個の環員を含む、３〜１０個の環員を有する。架橋複素環の例としては、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。

適切な複素環としては、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、用語「Ｈｔ」とは、「Ｈｅｔ」と交換可能でありかつ

である。

用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、もしくはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のもののような）、ＮＨ（ピロリジニル中のもののような）もしくはＮＲ^＋（Ｎ−置換されたピロリジニル中のもののような））のうちのいずれかを含む）のうちの１個以上を意味する。

用語「アリール」とは、合計５〜１２個の環員を有し、上記系中の少なくとも１個の環が芳香族でありかつ上記系中の各環が３〜７個の環員を含む、単環式の、もしくは二環式の環をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。用語「アリール」はまた、本明細書中で以下に定義されるような、ヘテロアリール環系をいう。

用語「ヘテロアリール」とは、合計５〜１２個の環員を有し、上記系中の少なくとも１個の環が芳香族であり、上記系中の少なくとも１個の環が１個以上のヘテロ原子を含み、そして上記系中の各環が３〜７個の環員を含む、単環式のもしくは二環式の環をいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」もしくは用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。適切なヘテロアリール環としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、ならびにイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、もしくは４−イソキノリニル）が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「不飽和の」とは、本明細書で使用される場合、１個以上の不飽和単位を有するものを意味する。

用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩを意味する。

用語「保護基」とは、本明細書で使用される場合、多官能性化合物中の１個以上の所望の反応性部位を一時的にブロックするために使用される薬剤をいう。特定の実施形態において、保護基は、以下の特徴のうちの１個以上、もしくは好ましくは、全てを有する：ａ）他の反応性部位のうちの１個以上に起こる反応に安定である、保護された基質を与えるように、良好な収率で選択的に反応する；およびｂ）再生された官能基を攻撃しない試薬によって、良好な収率で選択的に除去可能である。例示的な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ 「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９、およびこの書籍の他の改訂版（これらの内容全体は、本明細書に参考として援用される）に詳述される。用語「窒素保護基」とは、本明細書で使用される場合、多官能性化合物中の１個以上の望ましい窒素反応性部位を一時的にブロックするために使用される試薬をいう。好ましい窒素保護基はまた、上記に例示される特徴を有し、特定の例示的窒素保護基はまた、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９の第７章（その内容全体は、本明細書に参考として援用される）に詳述される。

別段示されない限り、本明細書に記載される構造はまた、上記構造の全ての異性形態（例えば、鏡像異性形態、ジアステレオマー形態、および幾何異性形態（もしくはコンホメーション形態））；例えば、各不斉中心のＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）二重結合異性体および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）コンホメーション異性体および（Ｅ）コンホメーション異性体を含むことように意味される。従って、本発明の化合物の単一の立体化学的混合物、ならびに鏡像異性混合物、ジアステレオマー混合物、および幾何異性混合物（もしくはコンホメーション混合物）は、本発明の範囲内である。

別段示されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。当業者によって理解されるように、ピラゾール基は、種々の様式において示され得る。例えば、

として示される構造はまた、他の考えられる互変異性体（例えば、

）を表す。同様に、

として示される構造はまた、他の考えられる互変異性体（例えば、

）を表す。

別段示されない限り、置換基は、任意の回転可能な結合の周りに自由に回転し得る。例えば、

として示される置換基はまた、

を表す。同様に、

として示される置換基はまた、

を表す。

さらに、別段示されない限り、本明細書に記載される構造はまた、１個以上の同位元素的に富化された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことが意味される。例えば、水素が重水素もしくはトリチウムによって置換されているか、または炭素が^１３Ｃ富化もしくは^１４Ｃ富化され他炭素によって置換されていることを除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおいて分析ツールもしくはプローブとして有用である。

本発明の化合物は、当業者に一般に公知の工程を使用して、本明細書に鑑みて調製され得る。それら化合物は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）およびＮＭＲ（核磁気共鳴法）が挙げられるが、これらに限定されない公知の方法によって分析され得る。以下に示される特定の条件が単なる例であって、本発明の化合物を作製するために使用され得る条件の範囲を制限することを意味しないことは、理解されるべきである。代わりに、本発明はまた、本発明の化合物を作製するために本明細書に鑑みて、当業者に明らかである条件を含む。別段示されない限り、以下のスキームにおける全ての変数は、本明細書において定義されるとおりである。

スキームＩ

上記のスキームＩは、本発明の化合物を作製するための一般法を示す。本発明の化合物は、上記に示されるように、種々の様式において作製され得る。本質的には、３つの主要なグループが、ジクロロピリミジン出発物質に添加される。これらのグループが添加される順序は、変動し得る。関与する上記３つの主要な反応は、以下のとおりである：ピペラジンもしくはホモピペラジンの添加、アミノ−ヘテロアリールの添加、および−Ｑ−Ｒ^１の添加（これは、−ＳＭｅを、適切な脱離基（例えば、ＳＯ_２Ｍｅ）へ酸化することを包含する）。上記に示されるように、上記ピペラジンもしくはホモピペラジン、アミノ−ヘテロアリール、および−Ｑ−Ｒ^１は、種々の異なる順序で添加され得る。例えば、上記アミノ−ヘテロアリール（ａｍｉｎｏ−ｈｅｔｅｏｒａｒｙｌ）は、最初に添加され得、続いて、上記ピペラジンもしくはホモピペラジンが添加され得、酸化され得、最後に、−Ｑ−Ｒ^１が添加され得る。または代わりに、酸化が最初に行われ得、続いて、−Ｑ−Ｒ^１の添加、上記アミノ−ヘテロアリールの添加、最後に、上記ピペラジンもしくはホモピペラジンの添加が行われ得る。当業者は、上記に示される種々の反応を理解する。

さらに、本発明の化合物は、ＷＯ ２００４／０００８３３に示される方法に従って調製され得る。

さらに、本発明は、本発明の化合物を作製するためのプロセスに関する。

本発明の化合物の活性を評価するための方法（例えば、キナーゼアッセイ）は、当該分野で公知であり、また、示される実施例中に記載される。

プロテインキナーゼインヒビターとしての上記化合物の活性は、インビトロで、インビボで、もしくは細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイは、上記活性化されたキナーゼのキナーゼ活性もしくはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイを包含する。代わりのインビトロアッセイは、上記インヒビターが上記プロテインキナーゼに結合する能力を定量し、結合の前に上記インヒビターを放射性標識し、上記インヒビター／キナーゼ複合体を単離し、そして結合した放射性標識の量を決定することによるか、または新たなインヒビターを、既知の放射性標識に結合したキナーゼとともにインキュベートする競合実験を行うことによるかのいずれかによって、測定され得る。

本発明の別の局面は、生物学的サンプル中のキナーゼ活性を阻害することに関し、その方法は、上記生物学的サンプルと、式Ｉの化合物もしくは上記化合物を含む組成物とを接触する工程を包含する。用語「生物学的サンプル」とは、本明細書で使用される場合、インビトロもしくはエキソビボサンプル（細胞培養物もしくはその抽出物；哺乳動物から得られる生検材料もしくはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、***、涙液、もしくは他の体液またはその抽出物が挙げられるが、これらに限定されない）を意味する。

生物学的サンプル中のキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、輸血、臓器移植、生物学的標本の貯蔵、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。

生物学的サンプル中のキナーゼ活性の阻害はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；新たなキナーゼインヒビターの比較評価のために有用である。

上記Ａｕｒｏｒａプロテインキナーゼインヒビターもしくはその薬学的な塩は、動物もしくはヒトへの投与のための薬学的組成物に処方され得る。これら薬学的組成物は、Ａｕｒｏｒａ媒介性状態を処置もしくは予防するに有効な量の上記Ａｕｒｏｒａタンパク質インヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含み、本発明の別の実施形態である。

用語「Ａｕｒｏｒａ媒介性状態」もしくは「Ａｕｒｏｒａ媒介性疾患」とは、本明細書において使用される場合、Ａｕｒｏｒａ（Ａｕｒｏｒａ Ａ、Ａｕｒｏｒａ Ｂ、およびＡｕｒｏｒａ Ｃ）がある役割を果たすことが公知である任意の疾患もしくは他の有害な状態を意味する。このような状態としては、癌、増殖性障害、および骨髄増殖性障害が挙げられるが、これらに限定されない。

骨髄増殖性障害の例としては、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、および全身性マスト細胞疾患（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｄｉｓｅａｓｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「癌」としてはまた、以下の癌が挙げられるが、これらに限定されない：類表皮 口：頬腔、***、舌、口、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞もしくは類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）腺癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様新生血管種、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｉｄ ｔｕｍｏｒ）、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ ｏｒ ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、リンパ腫、類癌腫、カポージ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ ｂｏｗｅｌ ｏｒ ｌａｒｇｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸（ｃｏｌｏｎ−ｒｅｃｔｕｍ）、結腸直腸（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ）；直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌種）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ａｄｅｎｏｍａ）、血管腫、胆道（ｂｉｌｉａｒｙ ｐａｓｓａｇｅ）；骨：骨肉腫（ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ ｓａｒｃｏｍａ（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ））、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨外骨腫（ｏｓｔｅｏｃａｒｔｉｌａｇｉｎｏｕｓ ｅｘｏｓｔｏｓｅｓ））、良性軟骨腫、軟骨芽種、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多型性グリア芽細胞腫、希突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜外細胞腫、先天性腫瘍（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｔｕｍｏｒ））、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科学：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚管（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成（ｐｒｅ−ｔｕｍｏｒ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｄｙｓｐｌａｓｉａ））、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢腺癌、粘液性嚢胞腺癌（ｍｕｃｉｎｏｕｓ ｃｙｓｔａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、未分類癌腫］、果粒膜−卵胞膜（ｔｈｅｃａｌ）細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、女性外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（透明細胞癌腫、扁平上皮癌、ぶどう状肉腫（胎児性横紋筋肉腫（ｅｍｂｒｙｏｎａｌ ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ））、卵管（癌腫）、***；血液学：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性］ヘアリーセル；リンパ性障害；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポージ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成性母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：乳頭性甲状腺癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、濾胞性甲状腺癌（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；髄質甲状腺癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、未分化甲状腺癌、多発性内分泌新形成タイプ２Ａ、多発性内分泌新形成タイプ２Ｂ、家族性髄質甲状腺癌、クロム親和性細胞腫、副神経節腫；および副腎：神経芽細胞腫。従って、用語「癌細胞」とは、本明細書において提供される場合、上記に同定された状態のうちのいずれか１つに罹患している細胞を包含する。いくつかの実施形態において、上記癌は、結腸直腸癌、甲状腺癌、もしくは乳癌から選択される。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、癌（例えば、結腸直腸癌、ならびに甲状腺癌、乳癌、および肺癌）；ならびに骨髄増殖性障害（例えば、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、および全身性マスト細胞疾患）を処置するために有用である。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、造血障害（特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄芽球性白血病（ＡＰＬ）、および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ））を処置するために有用である。

本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグはまた、上記に同定された障害を処置もしくは予防するために組成物中で使用され得る。

「薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグ」とは、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能なエステル、エステルの塩もしくは他の誘導体を意味し、これらは、レシピエントへの投与の際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残渣を、直接的かもしくは間接的かのいずれかで提供することができる。このような誘導体もしくはプロドラッグは、このような化合物が患者に投与される場合に（例えば、経口的に投与される化合物が、血液により容易に吸収されることを可能にすることによって）、本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増大させるもの、または親種と比較して、生物学的区画（例えば、脳もしくはリンパ系）へ親化合物の送達を増強するものを包含する。

本発明の化合物の薬学的に受容可能なプロドラッグの例としては、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、処置のための自由な形態で存在し得るか、または適切な場合、薬学的に受容可能な塩として存在し得る。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、正しい医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー性応答などなしでヒトおよび下等動物の組織と接触した状態で使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比と釣り合っている化合物の塩をいう。

本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、適切な無機酸および無機塩基、ならびに有機酸および有機塩基から得られるものが挙げられる。これらの塩は、上記化合物の最終的な単離および精製の間に、インサイチュで調製され得る。酸付加塩は、１）その遊離塩基形態にある上記精製化合物と、適切な有機酸もしくは無機酸とを反応させる工程、および２）そのように形成された塩を単離する工程によって調製され得る。

適切な酸塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、グリコレート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体では、薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびこれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得ることにおける中間体として有用な塩の調製において使用され得る。

塩基付加塩は、１）その酸形態にある上記精製化合物と、適切な有機塩基もしくは無機塩基とを反応させる工程、および２）そのように形成された塩を単離する工程、によって調製され得る。

適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水もしくは油溶性または分散性の生成物は、このような四級化によって得られ得る。

塩基付加塩はまた、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切な場合、対イオン（例えば、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネート）を使用して形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。他の酸および塩基は、それ自体では薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩もしくは塩基付加塩を得ることにおいて中間体として有用な塩の調製において使用され得る。

これら薬学的組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝化剤物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｔｉｓｉｌｉｃａｔｅ）、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の組成物は、経口投与され得るか、非経口投与され得るか、吸入スプレーによって投与され得るか、局所投与され得るか、直腸に投与され得るか、経鼻的に投与され得るか、口内に投与され得るか、膣に投与され得るか、もしくは移植されたレザバを介して投与され得る。用語「非経口的」とは、本明細書において使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、腹腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内の注射もしくは注入の技術を包含する。

本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性懸濁物であってもよいし、油性懸濁物であってもよい。これら懸濁物は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の技術に従って処方され得る。上記滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射可能溶液もしくは懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であり得る。使用され得る上記受容可能なビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンゲル溶液、および陶業性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒もしくは懸濁媒体として従来から使用されている。この目的に関して、刺激の強くない不揮発性油が使用され得、これらとしては、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドが挙げられる。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油もしくはひまし油）、特に、それらのポリオキシエチレン化バージョンのように、注射可能物の調製において有用である。これら油溶液もしくは懸濁剤はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、もしくはエマルジョンおよび懸濁物を含む薬学的に受容可能な投与量の処方物において一般に使用される類似の分散剤を含み得る。他の一般に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤）または薬学的に受容可能な固体、液体、もしくは他の投与形態の製造において一般に使用されるバイオアベイラビリティー増強剤はまた、処方目的で使用され得る。

本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投与形態において経口投与され得る。上記投与形態としては、カプセル剤、錠剤、水性懸濁物もしくは液剤が挙げられるが、これらに限定されない。経口用途のための錠剤の場合、一般に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられ得る。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）がまた、添加され得る。カプセル形態における経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられ得る。水性懸濁物が経口用途に必要とされる場合、その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と合わされ得る。望ましい場合、特定の甘味剤、矯味矯臭剤もしくは着色剤もまた、添加され得る。

あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐剤の形態において投与され得る。これらは、上記薬剤と、室温で固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸で融解して、上記薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって、調製され得る。このような物質としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられ得る。

本発明の薬学的組成物はまた、特に、上記処置の標的が、眼、皮膚、もしくは下部腸管の疾患を含む、局所投与によって容易に接近可能である領域もしくは臓器を含む場合に、局所的に投与され得る。適切な局所用処方物は、これら領域もしくは臓器の各々のために調製され得る。

下部腸管のための局所適用は、腸坐剤処方物（上記を参照のこと）において、もしくは適切な浣腸処方物において行われ得る。局所的に経皮的なパッチもまた、使用され得る。

局所適用のために、上記薬学的組成物は、１種以上のキャリア中に懸濁もしくは溶解される上記活性成分を含む適切な軟膏において処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、上記薬学的組成物は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁もしくは溶解される活性成分を含む適切なローション剤もしくはクリーム剤中に処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール（ｃｅｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられ得るが、これらに限定されない。

眼の用途のために、上記薬学的組成物は、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ））ありまたはなしのいずれかで、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微細な懸濁物として、または等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液として、処方され得る。あるいは、眼の用途のために、上記薬学的組成物は、軟膏（例えば、ワセリン（ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ））中に処方され得る。

本発明の薬学的組成物はまた、鼻用エアロゾルもしくは吸入によって投与され得る。このような組成物は、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の溶解剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。

単一の投与形態を生じるようにキャリア物質と合わされ得るキナーゼインヒビターの量は、処置される宿主、特定の投与様式、および適応症に依存して変動する。一実施形態において、上記組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量のインヒビターが、これら組成物を受容する患者に投与され得るように処方されるべきである。別の実施形態において、上記組成物は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量のインヒビターが、これら組成物を受容する患者に投与され得るように、処方されるべきである。

任意の特って胃の患者のための特定の投与量および処置レジメンが、種々の要員（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置されている特定の疾患の重篤度が挙げられる）に依存することも、理解されるべきである。インヒビターの量はまた、上記組成物中の特定の化合物に依存する。

別の実施形態によれば、本発明は、癌、増殖性障害、もしくは骨髄増殖性障害を処置もしくは予防するための方法を提供し、上記方法は、本明細書に記載される化合物もしくは薬学的組成物のうちの１つを患者に投与する工程を包含する。

用語「患者」とは、本明細書で使用される場合、動物（ヒトを含む）を意味する。

いくつかの実施形態において、上記方法は、造血障害（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄芽球性白血病（ＡＰＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、もしくは急性リンパ性白血病（ＡＬＬ））を処置もしくは予防するために使用される。

他の実施形態において、上記方法は、骨髄増殖性障害（例えば、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、および全身性マスト細胞疾患）を処置もしくは予防するために使用される。

さらに他の実施形態において、上記方法は、癌（例えば、乳癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌、膵臓癌、脳の癌、尿生殖路の癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭および肺の癌（肺腺癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌が挙げられる））を処置もしくは予防するために使用される。

別の実施形態は、癌を処置もしくは予防するための方法を提供し、上記方法は、式Ｉの化合物もしくは上記化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。

本発明の別の局面は、患者におけるキナーゼ活性を阻害することに関し、その方法は、式Ｉの化合物もしくは上記化合物を含む組成物を上記患者に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記キナーゼは、Ａｕｒｏｒａキナーゼ（Ａｕｒｏｒａ Ａ、Ａｕｒｏｒａ Ｂ、Ａｕｒｏｒａ Ｃ）、Ａｂｌ、Ａｒｇ、ＦＧＦＲ１、ＭＥＬＫ、ＭＬＫ１、ＭｕＳＫ、Ｒｅｔ、もしくはＴｒｋＡである。

処置もしくは予防されるべき特定の状態に依存して、さらなる薬物が、本発明の化合物と一緒に投与され得る。いくつかの場合において、これらさらなる薬物は、同じ状態を処置もしくは予防するために通常は投与される。例えば、化学療法剤もしくは他の抗増殖性薬剤は、増殖性疾患を処置するために、本発明の化合物と合わされ得る。

本発明の別の局面は、被験体における癌を処置するための方法に関し、上記方法は、本発明の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、および別の治療剤の逐次投与もしくは同時投与を包含する。いくつかの実施形態において、上記さらなる治療剤は、抗癌剤、抗増殖性薬剤、もしくは化学療法剤から選択される。

いくつかの実施形態において、上記さらなる治療剤は、カンプトテシン、ＭＥＫインヒビター：Ｕ０１２６、ＫＳＰ（キネシン紡錘体タンパク質）インヒビター、アドリアマイシン、インターフェロン、および白金誘導体（例えば、シスプラチン）から選択される。

他の実施形態において、上記さらなる治療剤は、タキサン；ｂｃｒ−ａｂｌのインヒビター（例えば、グリベック、ダサチニブ、およびニロチニブ）；ＥＧＦＲのインヒビター（例えば、タルセバおよびイレッサ）；ＤＮＡ損傷剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼインヒビター、およびアントラサイクリン）；および代謝拮抗物質（例えば、ＡｒａＣおよび５−ＦＵ）から選択される。

さらに他の実施形態において、上記さらなる治療剤は、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫインヒビター、Ｕ０１２６、ＫＳＰインヒビター、ボリノスタット、グリベック、ダサチニブおよびニロチニブから選択される。

別の実施形態において、上記治療剤は、ダサチニブである。

別の実施形態において、上記治療剤は、ニロチニブである。

別の実施形態において、上記さらなる治療剤は、Ｈｅｒ−２インヒビター（例えば、ハーセプチン）；ＨＤＡＣインヒビター（例えば、ボリノスタット）、ＶＥＧＦＲインヒビター（例えば、アバスチン）、ｃ−ＫＩＴおよびＦＬＴ−３インヒビター（例えば、スニチニブ）、ＢＲＡＦインヒビター（例えば、バイエルのＢＡＹ ４３−９００６）、ＭＥＫインヒビター（例えば、ファイザーのＰＤ０３２５９０１）；および紡錘体毒素（例えば、エポチロン）およびパクリタキセルタンパク質結合粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））から選択される。

本発明の交換剤と組み合わせて使用され得る他の治療もしくは抗癌剤としては、外科手術、放射線療法（単にいくつかの例を挙げると、ガンマ線照射、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、タンパク質治療、筋節照射療法、および全身性放射活性同位体）、内分泌治療、生物学的応答改変剤（いくらか挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、高体温療法および低温療法、任意の有害な効果を減弱するための薬剤（例えば、制吐剤）、および他の承認された化学療法剤（アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗物質（メトトレキサート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン）、紡錘体毒素（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機物イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、グリベック^ＴＭ、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。

本発明の化合物はまた、以下の治療剤と組み合わせて癌を処置するために有用であり得る：アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓデポー（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンカプセル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；ブスルファン静注（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；ブスルファン経口（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；カルムスチンとＰｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ ２０インプラント（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンα（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；ドキソルビシンリポソーム（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；ドロモスタノロンプロピオネート（ドロモスタノロン（登録商標））；ドロモスタノロンプロピオネート（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンα（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドホスフェート（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内注入（ｉｎｔｒａａｒｔｅｒｉａｌ））（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴセレリンアセテート（Ｚｏｌａｄｅｘ Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ゴセレリンアセテート（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；ヒストレリンアセテート（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシレート（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンα２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ（登録商標））；インターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；ロイプロリドアセテート（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；メゲステロールアセテート（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトータン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；ナンドロロンフェンプロピオネート（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド・二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン、ミスラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；スニチニブマレエート（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１ トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））およびボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））。

最新の癌治療の総合的考察については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を、ＦＤＡ承認腫瘍学薬物のリストについては、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍ、およびＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ．１９９９（これらの内容善愛は、本明細書に参考として援用される）を参照のこと。

別の実施形態は、組み合わせた調製物の同時の、別個の、もしくは逐次的な使用を提供する。

それらのさらなる薬剤は、複数の投薬レジメンの一部として、上記キナーゼインヒビター含有化合物もしくは組成物とは別個に投与され得る。あるいは、それらの薬剤は、単一の投与形態の一部であってもよいし、単一組成物中の上記キナーゼインヒビターと一緒に混合されていてもよい。

本発明がより完全に理解されるために、以下の実施例が記載される。これら実施例は、例示目的のために過ぎず、いかようにも本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきではない。本明細書で引用される全ての文献は、本明細書に参考として援用される。

本明細書で使用される場合、用語「Ｒｔ（分）」とは、化合物と関連するＨＰＬＣ保持時間（分単位）をいう。別段示されない限り、報告された保持時間を得るために利用されるＨＰＬＣ法は、以下の通りである：
カラム：ＡＣＥ Ｃ８カラム，４．６×１５０ｍｍ
勾配：０〜１００％ アセトニトリル＋メタノール ６０：４０（２０ｍＭ トリスホスフェート）
流速：１．５ｍＬ／分
検出：２２５ｎｍ。

質量分析サンプルを、エレクトロスプレーイオン化付きのシングルＭＳモードで操作されるＭｉｃｒｏＭａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ質量分析計で分析した。サンプルを、クロマトグラフィーを用いて質量分析計に導入した。全ての質量分析についての移動相は、１０ｍＭ ｐＨ７ 酢酸アンモニウムおよび１：１ アセトニトリル−メタノール混合物からなり、カラム勾配条件は、３．５分勾配時間に対して５％〜１００％ アセトニトリル−メタノールおよびＡＣＥ Ｃ８ ３．０×７５ｍｍカラム上で５分のランタイムであった。流速は、１．２ｍｌ／分であった。

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００機器を用いて４００ＭＨｚで記録した。

以下の式Ｉの化合物を、本明細書に記載されるスキームおよび実施例に示される方法に従って調製した。上記化合物をまた、本明細書に記載される方法に従って分析した。

スキームＩＩ

（実施例１：２−（８−フルオロ−２−メチルキノリン−６−イルチオ）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｉ−１３））

（方法Ａ：６−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン）

ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（２５ｇ，０．１２８ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジイソプロピルアミン（１９．８ｇ，０．１５４ｍｏｌ）を添加し、続いて、３−アミノ−５−メチルピラゾール（１３．７ｇ，０．１５４ｍｏｌ）を少しずつ１０分間かけて添加した。上記溶液を１６時間にわたって５０℃に加熱し、その後、上記出発物質の全てを、反応させた（ＬＣ／ＭＳ分析によって）。上記混合物を周囲温度にまで冷却し、水の中に注いだ（２５０ｍｌ）。その沈殿物を濾過し、その湿った固体を、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）中でスラリーにした。上記固体を再び濾過し、メタノール（１００ｍｌ）中で再度スラリーにした。その濾過した生成物を焼結器に入れて風乾し、次いで、真空下でさらに乾燥させて、乳白色固体として標題化合物を得た（２２．１ｇ，６６％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ Ｄ^６， ４００ ＭＨｚ） δ ２．２２（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），６．００−７．５０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），１０．１７（１Ｈ，ｓ），１２．１０（１Ｈ，ｓ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） ２５６， （ＥＳ⁻） ２５４。

（方法Ｂ：６−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−アミン）

アイスバス中で冷却したＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（８ｇ，３１．１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（１００ｍｌ）中のオキソン（４４ｇ，７１．７３ｍｍｏｌ）のスラリーを１０分かけて少しずつ添加した。上記反応混合物をこの温度でさらに３０分間攪拌し、その後、２時間にわたって室温にまで加温した。濾過によって単離した上記固体を、水と飽和重炭酸塩溶液との１：１混合物中で激しく攪拌した。次いで、その固体を濾過し、ピストル（ｐｉｓｔｏｌ）中で、真空下で乾燥させて、黄色固体として標題化合物を得た（７．１７ｇ，８０％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ Ｄ^６， ４００ ＭＨｚ） δ ２．２３（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），５．８０−８．１０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），１０．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１２．２６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） ２８８， （ＥＳ⁻） ２８６。

（方法Ｃ：６−クロロ−２−（８−フルオロ−２−メチルキノリン−６−イルチオ）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン）

^ｔＢｕＯＨ（２５ｍｌ）中の８−フルオロ−２−メチルキノリン−６−チオール（１．２１ｇ，６．２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、６−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−アミン（１．５ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を３回脱気し（真空／Ｎ_２）、その後、１８時間にわたって９０℃に加熱した。その粗製混合物を、真空中で部分的に濃縮した。その得られた固体を濾過し、酢酸エチルおよびＫ_２ＣＯ_３の水溶液で洗浄した。その固体をｐｉｓｔｏｌ中で、真空下で乾燥させて、乳白色固体として標題化合物を得た（１．０２９ｇ，４９％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ Ｄ^６， ４００ ＭＨｚ） δ １．４２（３Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ），１０．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） ４０１， （ＥＳ⁻） ３９９。

（方法Ｄ：２−（８−フルオロ−２−メチルキノリン−６−イルチオ）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン）

^ｎＢｕＯＨ（５ｍｌ）中の６−クロロ−２−（８−フルオロ−２−メチルキノリン−６−イルチオ）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン（３６７ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１９４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、１８時間にわたって９０℃に加熱した。その粗製混合物を真空中で濃縮し、その残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を、水でさらに抽出した。その合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。その得られた残渣を冷アセトニトリルで粉砕し、濾過し、乾燥させて、乳白色固体として標題化合物を得た（８３ｍｇ，３０％収率）。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ Ｄ^６， ４００ ＭＨｚ） δ １．３５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．９０（６Ｈ，ｍ），２．１０−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．４５−２．５４（６Ｈ，ｍ），２．７０−２．８４ （５Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ），９．２５（１Ｈ，ｓ），１１．６７（１Ｈ，ｓ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） ５４８， （ＥＳ⁻） ５４６。

式Ｉの化合物の調製において使用した種々のＲ^ｙＨ部分は、文献中に記載されているか（例えば、１−シクロヘキシルピペラジンおよび１−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンの合成については、Ｐｏｉｎｄｅｘｔｅｒ，Ｇ．Ｓ．；Ｂｒｕｃｅ，Ｍ．Ａ．；ＬｅＢｏｕｌｌｕｅｃ，Ｋ．Ｌ．；Ｍｏｎｋｏｖｉｃ，Ｉ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，７３３１を参照のこと；１−シクロプロピルピペラジンの合成については、Ｚａｒａｇｏｚａ，Ｆ．；Ｓｔｅｐｈｅｎｓｅｎ，Ｈ．；Ｋｎｕｄｓｅｎ，Ｓ．Ｍ．；Ｐｒｉｄａｌ，Ｌ．；Ｗｕｌｆｆ，Ｂ．Ｓ．；Ｒｉｍｖａｌｌ，Ｋ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，２８３３を参照のこと）、または１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンジヒドロブロミド塩の合成については、以下に記載されるものに類似の手順に従って調製され得る。

スキームＩＩＩ

（実施例２：１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンジヒドロブロミド塩）

（方法Ｅ：１−トシル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン）

ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍｌ）中の１−（１，５−ジクロロペンタン−３−イルスルホニル）−４）メチルベンゼン（１．５ｇ，５ｍｍｏｌ）、トリフルオロメチルメチルアミンＨＣｌ塩（１．３５ｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＥＭマイクロ波中で５０分間、１６０℃で攪拌した。その残渣を、酢酸エチルで希釈した。その有機層を、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させた。その残渣を、ジエチルエーテル中で粉砕した。白色固体を濾過によって集めた（７３０ｍｇ，４５％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ） ２．４５（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．８６（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（２Ｈ， ｑｄ），３．０１−３．０５（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｄ），７．６０−７．６５（２Ｈ，ｄ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） ３２３。

（方法Ｆ：１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンジヒドロブロミド塩）

３０％ ＨＢｒ／酢酸溶液中の１−トシル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｅｔｈｙｌ））ピペラジン（７００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の懸濁物を、９０℃で９０分間攪拌した。トルエンを、上記懸濁物に添加した。橙色固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、ビスＨＢｒ塩として標題化合物を得た（４００ｍｇ，５５％収率）。

Ｑが硫黄原子である式Ｉの化合番号津の調製において使用した種々のＨＱ−Ｒ^１部分は、それらそれぞれのブロモ誘導体もしくはヨード誘導体から調製され得る。これらハロ中間体は、文献中に記載されるか（例えば、６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成についてはＷＯ２００５／１１１０４７；６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）キノリン）に合成についてはＫｅｌｌｅｒ，Ｈ．；Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９６，５２，４６３７を参照のこと）、または以下に記載されるものに類似の手順に従って調製され得る。

（実施例３：１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−チオール）

（方法Ｇ：Ｎ^１−メチル−５−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン）

１Ｌの丸底フラスコに、４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（４０ｇ，０．２６ｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１３ｍｌ，０．２１ｍｏｌ）およびＤＭＦ（３００ｍｌ）を充填し、続いて、飽和炭酸ナトリウム（６０ｍｌ）を急速に攪拌しながら２〜３分かけて添加した。室温で一晩攪拌した後、上記反応混合物を濾過し、次いで、真空中で濃縮して、赤褐色油状物を得た。その残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５〜３０％ 酢酸エチル／ぺトロール（ｐｅｔｒｏｌ））によって精製して、標題化合物を得た（２７ｇ，６１％収率）。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ Ｄ^６， ４００ ＭＨｚ） １．８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．９０（３Ｈ，ｄ），３．９０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） １６８。

（方法Ｈ：１−メチル−６−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）

２５０ｍｌの丸底フラスコに、Ｎ^１−メチル−５−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（２９ｇ，０．１６ｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２２ｍｌ，０．２４ｍｏｌ）および数滴の濃ＨＣｌを充填した。最小量のＤＣＭ（約２０ｍｌ）を、その固体混合物が攪拌されるように添加した。上記反応混合物を、１２時間にわたって７０℃に加熱し、褐色液体を形成した。上記反応混合物を室温へと冷却し、飽和炭酸水素酸塩溶液をゆっくりと添加することによって塩基性にし、そして酢酸エチルの中に抽出した。その水層を、酢酸エチルで２回さらに抽出した。その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％ 酢酸エチル／ぺトロール）によって精製して、標題化合物を得た（８ｇ，２０％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ Ｄ^６， ４００ ＭＨｚ） ４．２（３Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｓ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） ２４６。

（方法Ｉ：１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−アミン）

２５０ｍｌの丸底フラスコに、１−メチル−６−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６ｇ，２４ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（４０ｍｌ）を充填した。その溶液が一旦透明になったら、水（約１５ｍｌ）を、その溶液が曇り始めるまで添加した。ＳｎＣｌ_４（２７ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって少しずつ添加した（発熱注意！）。最初の発熱は、温度を６０℃にまで上昇させた。上記反応混合物を攪拌し、室温に冷却した。１時間後、その反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、濃色の固体として標題化合物を得た（５ｇ，１００％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ Ｄ^６， ４００ ＭＨｚ） ３．７５（３Ｈ，ｓ），４．６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．７（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） ２１５。

（方法Ｊ：６−ヨード−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）

２５０ｍｌの丸底フラスコに、１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−アミン（８００ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）、および水（１０ｍｌ）を充填し、アイスバス中で冷却した。濃硫酸（１．５ｍｌ）を滴下し、続いて、亜硝酸ナトリウム（２７０ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を水溶液（３ｍｌ）としてゆっくりと添加した。その反応系を０℃でさらに５分間攪拌し、次いで、滴下漏斗へと移した。次いで、この反応混合物を、水（１０ｍｌ）中のＫＩ冷却溶液に、１０分にわたって滴下した。添加が完了した後、その反応系を室温にまで加温した。その反応混合物を、水（１０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素塩溶液で塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％ 酢酸エチル／ペトロール）によって精製して、標題化合物を得た（６００ｍｇ，４８％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ
Ｄ^６， ４００ ＭＨｚ） ３．８（３Ｈ，ｓ），４．６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．６（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） ３２６。

（方法Ｋ：１，２−ビス（１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ジスルファン）

２５０ｍｌの丸底フラスコに、６−ヨード−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２ｇ，６．１ｍｍｏｌ）、チオ尿素（１．３５ｇ，１８ｍｍｏｌ）、シリカ担持ニッケル（４００ｍｇ）およびＮＭＰ（２０ｍｌ）を充填した。その混合物を１４０℃で一晩加熱した。その反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで２回洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ 酢酸エチル／ペトロール）によって精製して、所望の生成物を得た（１．１ｇ，３８％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ Ｄ^６， ４００ ＭＨｚ） ３．９（３Ｈ，ｓ），７．４５（０．５Ｈ，ｄ），７．５（０．５Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．８３（０．５Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） ４６２。

（方法Ｌ：１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−チオール）

トリス−（２−カルボキシエチル）ホスフィンヒドロクロリド（ＴＣＥＰ．ＨＣｌ，６５０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を、水とジメチルホルムアミドとの混合物（２ｍｌ／１０ｍｌ）中の１，２−ビス（１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ジスルファン（１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．４ｍｌ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応混合物を、室温で１２０分間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、ブラインで洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、白色固体として上記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）２３３。

（実施例４：８−フルオロ−２−メチルキノリン−６−チオール）

（方法Ｍ：６−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルキノリン）

２−フルオロ−４−ブロモアニリン（１０ｇ，０．０５３ｍｏｌ）を、６Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）中でスラリーにした。その混合物を加熱して還流し、クロトンアルデヒド（１４．９ｇ，０．２１２ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。その得られた混合物をさらに９０分間加熱し、それらを室温へと冷却し、濃アンモニア溶液を注意深く滴下して中和した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣を、１５−１０％ 酢酸エチル／ペトロールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物含有画分を合わせ、６０ｍｌへと濃縮した。次いで、その生成物を濾過によって単離した。その濾過ケークをペトロールで洗浄し、風乾して、固体として標題化合物を得た（５．９６ｇ，４７％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ） ２．８０（３Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） ２４０／２４２。

（方法Ｎ：８−フルオロ−２−メチルキノリン−６−チオール）

トリイソプロピルシランチオール（３．４ｇ，０．０１８ｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解した。その混合物を、アイスバス中で冷却し、水素化ナトリウム（６０％ 懸濁物，７５２ｍｇ，０．０１８８ｍｏｌ）を少しずつ添加した。その混合物を３０分間攪拌した。次いで、乾燥トルエン（３０ｍｌ）を添加し、続いて、６−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルキノリン（４．３ｇ，０．０１７９ｍｏｌ）およびテトラキスパラジウムトリフェニルホスフィン（２．０７ｇ）を添加した。上記反応混合物を９０分にわたって９０℃に加熱し、次いで、室温へと冷却し、酢酸エチル／水で希釈した。その有機相を取り出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。素の残渣を、３０〜４０％ 酢酸エチル／ペトロールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。このことは、最初にそのシリル保護チオールを与えた（２．８２ｇ）。さらなる溶出によって、必要とされるチオールを得た（１．２２ｇ，３５％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ） ２．７８（３Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） １９４， （ＥＳ⁻） １９２。

（実施例５：５−メルカプト−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−１−オン）

（方法Ｏ：４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド

窒素雰囲気下で５℃に冷却したジクロロエタン（６０ｍｌ）中の塩化アルミニウム（４．０７ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁物に、トリフルオロエチルアミン（５．８４ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、その反応混合物の温度を１０℃未満に維持する速度で添加した。添加が完了した後、その反応混合物を室温へと加温し、この温度で４時間にわたって攪拌した。これが終わったのち、ブロモフタリド粉末（５ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いで、その反応混合物を、１８時間にわたって８０℃へと加熱した。ＴＬＣによって、出発物質から生成物への変換が完了したことが示され、この反応を、氷冷水（１００ｍｌ）で注意深くクエンチし、全ての氷が溶けるまで、３０分間攪拌した。ジクロロメタンを添加し、素の混合物をシリカのパッドを通して濾過し、多量のＤＣＭで洗浄して、アルミニウム残渣を除去した。この濾液を分離し、その水性層をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）でさらに抽出した。その有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて、標題化合物を乳白色粉末として得た（３．３７ｇ，４６％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ Ｄ^６， ４００ ＭＨｚ） ４．０２−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．６１（２Ｈ，ｍ），５．４３−５．４６ （Ｈ，ｍ），７．３６−７．３９ （Ｈ，ｄ），７．５５−７．５７ （Ｈ，ｍ），７．７６ （Ｈ，ｓ）および９．０９−９．１２ （Ｈ，ｍ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） ３１２， （ＥＳ⁻） ３１０。

（方法Ｐ：５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−１−オン）

窒素雰囲気下で５℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（３．３７ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２Ｍ イソプロピルマグネシウムクロリドの溶液を、その反応混合物の温度を１０℃未満に維持する速度で添加した。添加が完了した後（約４５分）、その反応混合物をさらに６０分間この温度で攪拌し、次いで、室温で６０分間攪拌した。その後、上記反応混合物を、５℃へと冷却し、ビス（ジメチルアミノ）ホスホリルクロリド（１．８５ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。発熱は認められず、その反応系を、一旦添加が完了したら、７２時間にわたって還流下で加熱した。その後、出発物質はＴＬＣおよびＬＣＭＳの両方によっても認められず、その反応混合物を、水で注意深くクエンチし、１Ｍ 塩酸水溶液で酸性にした。その水性部分を酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍｌ）、素の有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて、移動油を残し、これを、２０％ 酢酸エチル／石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（２．８１ｇ，８８％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ Ｄ^６， ４００ ＭＨｚ） ４．３６−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），７．６８−７．７４（２Ｈ，ｍ）および７．９３（１Ｈ，ｓ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） ２９６， （ＥＳ⁻） ２９２。

（方法Ｑ：２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリイソプロピルシリルチオ）−イソインドリン−１−オン）

窒素雰囲気下で５℃に冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のトリイソプロピルシランチオール（６４８ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、６０％ 水素化ナトリウム粉末（１４３ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少しずつ添加した。その得られた黄色溶液を２０分間攪拌し、次いで、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の溶液およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を窒素で脱気し、９０℃で２時間加熱した。その後、ｔｌｃによって、出発物質、生成物、および非保護チオールの混合物が示された。この混合物を真空中で濃縮し、その残渣を、石油エーテル中の３０％ 酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカに対して精製して、その保護されたチオール（４０６ｍｇ，３０％収率）および保護されていないチオール（１７１ｍｇ，２０％収率）の両方を単離した。両方の場合において、ＭＳ（ＥＳ^＋）２４８，（ＥＳ⁻）２４６。

（方法Ｒ：５−メルカプト−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−１−オン）

２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリイソプロピルシリルチオ）−イソインドリン−１−オン（１．３９ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の塩酸（６．７ｍｌ，１．２５Ｍ，８．６２ｍｍｏｌ）の溶液に溶解し、室温で２時間攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮して、所望の化合物を乳白色固体として得た（０．７８３ｇ，９２％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ） ３．７０（１Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ），４．５３（２Ｈ，ｓ），７．３５−７．３９（２Ｈ，ｍ）および７．７６（１Ｈ，ｄ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） ２４８， （ＥＳ⁻） ２４６。

（実施例６：１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−チオール）

（方法ｓ：５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール）

０℃に冷却した濃硫酸（１．３ｍｌ）および水（５．５ｍｌ）の混合物中の１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（５００ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）に、水（０．５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（２５８ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、０℃に冷却した水（４．５ｍｌ）中のヨウ化ナトリウム（１．５ｇ）の溶液に滴下した。添加が完了した後、その反応混合物を、９０℃へとさらに２０分間にわたって加熱した。その得られた混合物を、水酸化ナトリウムの希釈溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。その有機相をブラインでさらに洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中２０％ ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルに対して精製して、標題化合物を得た（４７５ｍｇ，５４％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ Ｄ^６， ４００ ＭＨｚ） ４．０３（３Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）。

（方法ｔ：１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−チオール）

５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（１９０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１１２ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の混合物をＮＭＰ（１ｍｌ）中に溶解し、５０℃に加熱した。その反応混合物を脱気し、シリカ担持ニッケル（２０ｍｇ）を添加した。その反応混合物を再び脱気し、次いで、１５０℃にまで４時間にわたって加熱した。その反応混合物を冷却し、メタノールおよび４ｍｌのＮＭＰで希釈した。その得られた懸濁物を、硝子ペーパー（ｇｌａｓｓ ｐａｐｅｒ）を通して濾過した。その濾液を真空中で濃縮した。

水およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ／５ｍｌ）の混合物中の、その粗製ジスルフィドおよびジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（６７μｌ，０．３９ｍｍｏｌ）に、トリス−（２−カルボキシエチル）ホスフィンヒドロクロリド（ＴＣＥＰ．ＨＣｌ，２２２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１２０分間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いでブラインで洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、上記化合物を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ Ｄ^６， ４００ ＭＨｚ） ４．０１（３Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） １６５。

（実施例７）
（方法Ｕ：２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−チオール）

ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中の６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５００ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）（合成については、ＷＯ２００５１１１０４７を参照のこと）およびナトリウムチオメトキシド（４００ｍｇ，５．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０分間、窒素雰囲気下で１５０℃に加熱した。その得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。その水相を、より多くの酢酸エチルで抽出し、その合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を赤色油状物として得た（２５１ｍｇ，６１％収率）。ＭＳ（ＥＳ^＋）２１９，（ＥＳ^＋）２１７。

以下の表２は、表１の化合物のデータを示す。化合物番号は、表１に示される化合物に対応する。

（実施例８：Ａｕｒｏｒａ−２（Ａｕｒｏｒａ Ａ）阻害アッセイ）
化合物を、標準的連結酵素アッセイ（ｃｏｕｐｌｅｄ ｅｎｚｙｍｅ ａｓｓａｙ）（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．，（１９９８）７，２２４９）を用いて、上記化合物がＡｕｒｏｒａ−２を阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイを、１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ ピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ 乳酸デヒドロゲナーゼの混合物中で行った。このアッセイにおける最終基質濃度は、４００μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および５７０μＭ ペプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。アッセイを、３０℃において、かつ４０ｎＭ Ａｕｒｏｒａ−２の存在下で行った。

Ａｕｒｏｒａ−２および目的の試験化合物を除く上記に列挙した試薬の全てを含むアッセイストック緩衝溶液を調製した。５５μｌの上記ストック溶液を９６ウェルプレートに入れ、続いて、上記試験化合物の連続希釈物（代表的には、７．５μＭの最終濃度から出発する）を含む２μｌのＤＭＳＯストックを添加した。素のプレートを、１０分間、３０℃で予めインキュベートし、その反応を、１０μｌのＡｕｒｏｒａ−２を添加することによって開始した。最初の反応速度は、１０分間コースでＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓプレートリーダーで測定した。ＩＣ５０およびＫｉデータを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０ｃｘ ｆｏｒ Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ，ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を用いて非線形回帰分析から計算した。

化合物Ｉ−２、Ｉ−４〜Ｉ−７、Ｉ−９、Ｉ−１７、Ｉ−２０、Ｉ−２１、およびＩ−２４は、≦１ｎＭ ＫｉにおいてＡｕｒｏｒａ Ａを阻害することが分かった。

化合物Ｉ−１０、Ｉ−１２〜Ｉ−１５、Ｉ−１８、Ｉ−１９、およびＩ−２３は、＞１ｎＭかつ≦２ｎＭ ＫｉにおいてＡｕｒｏｒａ Ａを阻害することが分かった。

化合物Ｉ−１、Ｉ−３、Ｉ−８、Ｉ−１１、Ｉ−１６、Ｉ−２２、およびＩ−２５は、＞２ｎＭ Ｋｉかつ≦２０ｎＭ ＫｉにおいてＡｕｒｏｒａ Ａを阻害することが分かった。

（実施例９：Ａｕｒｏｒａ−１（Ａｕｒｏｒａ Ｂ）阻害アッセイ（放射測定））
２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．１％ ＢＳＡおよび１０％ グリセロールからなるアッセイ緩衝溶液を調製した。２２ｎＭ Ａｕｒｏｒａ−Ｂ溶液（これはまた、１．７ｍＭ ＤＴＴおよび１．５ｍＭ Ｋｅｍｐｔｉｄｅ（ＬＲＲＡＳＬＧ）を含む）を、アッセイ緩衝液中に調製した。２２μＬのＡｕｒｏｒａ−Ｂ溶液に、９６ウェルプレート中、ＤＭＳＯ中の２μｌの化合物ストック溶液を添加し、その混合物を、１０分間、２５℃で平衡化した。その酵素反応を、最終アッセイ濃度８００μＭになるようにアッセイ緩衝液中に調製した１６μｌ ストック［γ−^３３Ｐ］−ＡＴＰ溶液（約２０ｎＣｉ／μＬ）を添加することによって開始した。この反応を、１６μＬの５００ｍＭ リン酸の添加によって３時間後に停止し、上記ペプチド基質への^３３Ｐ組み込みのレベルを、以下の方法によって測定した。

ホスホセルロース９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｃａｔ ｎｏ．ＭＡＰＨＮＯＢ５０）を、酵素反応混合物（４０μＬ）を添加する前に、１００μＬの１００ｍＭ
リン酸で予め処理した。その溶液に、上記ホスホセルロース膜を３０分間浸したままにし、その後、そのプレートを、２００μＬの１００ｍＭ リン酸で４回洗浄した。乾燥プレートの各ウェルに、シンチレーション計数（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｗａｌｌａｃ）する前に、３０μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ ‘ＳｕｐｅｒＭｉｘ’液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を添加した。非酵素触媒バックグラウンド放射活性のレベルを、［γ−^３３Ｐ］−ＡＴＰ溶液を添加する前に、コントロールウェルに、全てのアッセイ成分を含む（これは、酵素を変性させるように作用する）５００ｍＭ リン酸を１６μｌ添加することによって測定した。酵素触媒^３３Ｐ組み込みのレベルを、平均バックグラウンド数を、各インヒビター濃度で測定したものから差し引くことによって計算した。各Ｋｉ測定について、８個のデータ点（代表的には、濃度範囲０〜１０μＭ 化合物を網羅する）を、二連で得た（ＤＭＳＯストックを、１０ｍＭの最初の化合物ストック、その後の１：２．５ 連続希釈から調製した）。Ｋｉ値を、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｐｒｉｓｍ ３．０，Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、非線形回帰によって最初の速度データから計算した。

化合物Ｉ−１２、Ｉ−１７、Ｉ−１８、およびＩ−２２は、≦１０ｎＭ ＫｉにおいてＡｕｒｏｒａ Ａを阻害することが分かった。

化合物Ｉ−１〜Ｉ−５、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−１０、Ｉ−１３、Ｉ−１９、Ｉ−２０、Ｉ−２４、およびＩ−２５は、＞１０ｎＭかつ≦２０ｎＭ ＫｉにおいてＡｕｒｏｒａ Ａを阻害することが分かった。

化合物Ｉ−６、Ｉ−９、Ｉ−１１、Ｉ−１４〜Ｉ−１６、Ｉ−２１、およびＩ−２３は、＞２０ｎＭ Ｋｉかつ≦５０ｎＭ ＫｉにおいてＡｕｒｏｒａ Ａを阻害することが分かった。

（実施例１０：ミクロソーム安定性アッセイ）
ミクロソーム安定性は、一定範囲の種（雄性ＣＤ−１マウス、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、雄性ビーグル犬、雄性カニクイザルおよびプールした、性別が混合したヒト）に由来するミクロソームにおいて、枯渇−時間プロフィールの生成をモニターした。化合物添加溶液を、ＤＭＳＯ（代表的には、１０ｍＭ）中の化合物ストック溶液を希釈して、アセトニトリル（０．５ｍＭ）中の溶液を得ることによって、作製した。化合物（５μＭの最終濃度を与えるため）を、肝臓ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍＬ）およびβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェートからなる最終反応混合物（１０００μＬ）、０．１Ｍ ＰＢ（ｐＨ７．４）の存在下の還元型（ＮＡＤＰＨ）−再生系（ＲＧＳ）［２ｍＭ β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ）、２０．５ｍＭ イソクエン酸、０．５Ｕのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ／ｍＬ、３０ｍＭ 塩化マグネシウム、および０．１Ｍ ホスフェート緩衝液（ＰＢ） ｐＨ７．４からなる］とインキュベートした。

その反応を、上記予めインキュベートしたＲＧＳ（２５０μＬ）を、予めインキュベートしたミクロソーム／ＶＲＴ／ＰＢ混合物（両方の場合の予備インキュベーションは、３７℃で１０分間であった）に添加することによって開始した。サンプルを、上板に固定し、Ｍｕｌｔｉｐｒｏｂｅ ＩＩ ＨＴ Ｅｘ自動化液体ハンドラーに取り付けたＰａｃｋａｒｄ Ｍａｎｕａｌ Ｈｅａｔｅｒによって制御した２つのプレートヒーターによって３７℃に加熱するように改変したヒーター振盪機（ＤＰＣ Ｍｉｃｒｏｍｉｘ ５（設定；形式２０、振幅４）上でエッペンドルフバイアル（１．５ｍｌ）内でインキュベートした。この液体ハンドラーは、上記ミクロソームインキュベーション混合物を、インキュベーションの０分後、２分後、１０分後、３０分後および６０分後にサンプリングして、アリコート（１００μＬ）を１００μＬの冷却メタノールを含む停止ブロック（９６ウェルブロック）に移すように、プログラム（ＷｉｎＰＲＥＰソフトウェア）した。その停止混合物中の％有機物を、適切な容量の水溶液／有機物（代表的には、１００μＬの５０：５０ メタノール：水）を添加することによって、分析のために最適化した。

分析する前に、その停止ブロックを、振盪機（ＤＰＣ Ｍｉｃｒｏｍｉｘ ５；１０分間、形式２０、振幅５）に置いて、タンパク質を沈澱させた。次いで、このブロックを、遠心分離した（Ｊｏｕａｎ ＧＲ４１２；２０００ｒｐｍ，１５分間，４℃）。次いで、サンプルアリコート（２００μＬ）を分析ブロックに移し、分析に送られる前に、そのブロックを再び遠心分離した（Ｊｏｕａｎ ＧＲ４１２；２０００ｒｐｍ，５分間，４℃）。枯渇プロフィールを、液体クロマトグラフィー−直列質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって、ＶＲＴの消失をモニターすることによって測定した。サンプルを、分析かラムに注入した（２０μＬ；オートサンプラーを装備したＡｇｉｌｅｎｔ １１００ 液体クロマトグラフィーシステム）。移動相は、水＋０．０５％（ｖ／ｖ） ギ酸（Ａ）およびメタノール＋０．０５％（ｖ／ｖ） ギ酸（Ｂ）からなった。

目的の化合物について最適化した勾配法を実施することで、分析カラムからの化合物溶出を行った。合計実施時間は、流速０．３５ｍＬ／分を用いて６分間であった。そのカラム溶出物全体は、実施の０．５分〜５．９分の間で、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ ＬＣ直列質量分析計のエレクトロスプレーイオン化源（ポジティブモード）に入った。この質量分析計を、目的の化合物について最適化した。全てのインキュベーションを二連で行い、結果を、０分のサンプルに対して３０分もしくは６０分いずれかにおいて残っている親％として表した。

以下の化合物は、ヒト肝臓ミクロソームとの３０分のインキュベーション後に＞５０％の親が残っていると分かった：Ｉ−１、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−８〜Ｉ−１２、Ｉ−１４、Ｉ−１７、およびＩ−２１〜Ｉ−２３。

以下の化合物は、ヒト肝臓ミクロソームとの６０分インキュべーション後に＞５０％の親が残っていると分かった：Ｉ−１３およびＩ−１７。

（実施例１１：細胞増殖および生存性の分析）
化合物を、ＥＣＡＣＣから得たＣｏｌｏ２０５細胞および以下に示すアッセイを用いて、これらが細胞増殖を阻害する能力および細胞生存性に対するこれらの効果についてスクリーニングした。

Ｃｏｌｏ２０５細胞を、９６ウェルプレートに播種し、連続希釈した化合物を、二連でそのウェルに添加した。コントロール群は、未処理細胞、化合物希釈物（０．１％ ＤＭＳＯ単独）および細胞無しの培養培地を含んでいた。次いで、上記細胞を、５％ ＣＯ２／９５％ 湿度の雰囲気中で７２時間もしくは９６時間、３７℃でインキュベートした。

増殖を測定するために、実験の最後の３時間前に、０．５μＣｉの３Ｈ チミジンを、各ウェルに添加した。次いで、細胞を採取し、その組み込まれた放射活性を、Ｗａｌｌａｃマイクロプレートβ−カウンターで計数した。細胞生存性を、Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ＡＱを使用して評価して、ＭＴＳ変換を測定した。用量応答曲線を、Ｐｒｉｓｍ ３．０（ＧｒａｐｈＰａｄ）もしくはＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏ ４．３．１
ＬＳ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）ソフトウェアのいずれかを使用して計算した。

以下の化合物は、７２時間後に＜５０ｎＭのＩＣ５０値を有した：Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１９、Ｉ−２０、およびＩ−２５。

以下の化合物は、７２時間後に≧５０ｎＭかつ＜１００ｎＭのＩＣ５０値を有した：Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−４、Ｉ−１０、Ｉ−１７、およびＩ−２４。

以下の化合物は、７２時間後に≧１００ｎＭかつ≦１μＭ ｎＭのＩＣ５０値を有した：Ｉ−６、Ｉ−９、Ｉ−１１、Ｉ−１４、Ｉ−１５、およびＩ−２１〜Ｉ−２３。

以下の化合物は、９６時間後に＜５０ｎＭのＩＣ５０値を有した：Ｉ−３、Ｉ−１０、Ｉ−１６、およびＩ−１８。

（実施例１２：Ａｂｌキナーゼ活性阻害アッセイおよび阻害定数Ｋｉの測定）
化合物を、標準的な連結酵素システム（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．，７，ｐｐ．２２４９（１９９８））を使用して、これらのＮ末端短縮（Δ２７）Ａｂｌキナーゼ活性を阻害する能力についてスクリーニングした。反応を、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、３００μＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴおよび３％ ＤＭＳＯを含む溶液中で行った。このアッセイにおける最終基質濃度は、１１０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および７０μＭ ペプチド（ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。反応を、３０℃および２１ｎＭ Ａｂｌキナーゼで行った。上記連結酵素システムの成分の最終濃度は、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、２００μＭ ＮＡＤＨ、６０μｇ／ｍｌ ピルビン酸キナーゼおよび２０μｇ／ｍｌ 乳酸デヒドロゲナーゼであった。

ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除いて上記に列挙した試薬の全てを含むアッセイストック緩衝溶液を調製した。そのアッセイストック緩衝溶液（６０μｌ）を、９６ウェルプレート中で、代表的には０．００２μＭ〜３０μＭにわたる最終濃度の２μｌの目的の試験化合物とともに、３０℃で１０分間にわたって、インキュベートした。代表的には、１２点の滴定を、娘プレートにおいて、ＤＭＳＯを含む試験化合物の連続希釈物（１ｍＭ 化合物ストックから）によって調製した。その反応を、５μｌのＡＴＰ（最終濃度１１０μＭ）の添加によって開始した。反応速度を、３０℃で１０分間にわたってＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して得た。そのＫｉ値を、非線形回帰を使用して、インヒビター濃度の関数として、残りの速度データから測定した（Ｐｒｉｓｍ ３．０，Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）。

化合物Ｉ−１３、Ｉ−１６、Ｉ−１７、およびＩ−１８は、＜２５ｎＭのＫｉ値においてＡｂｌキナーゼを阻害することが分かった。

（実施例１３：変異型Ａｂｌキナーゼ（Ｔ３１５Ｉ）活性阻害アッセイおよび阻害定数ＩＣ５０の測定）
化合物を、Ｕｐｓｔａｔｅ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｄｕｎｄｅｅ，ＵＫ）において、これらのヒトＡｂｌのＴ３１５Ｉ変異形態を阻害する能力についてスクリーニングした。２５μｌの最終反応容積において、このヒトＡｂｌのＴ３１５Ｉ変異体（５〜１０ｍＵ）を、８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、５０μＭ ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ、１０ｍＭ 酢酸Ｍｇ、［γ−^３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ，１０ｍＭ 最終アッセイ濃度）および範囲０〜４μｎＭにわたる最終濃度の目的の試験化合物とともにインキュベートした。この反応を、ＭｇＡＴＰミックスの添加によって開始した。室温で４０分間インキュベートした後、この反応を、５μｌの３％ リン酸溶液の添加によって停止した。次いで、この反応系の１０μｌを、Ｐ３０フィラメント上で停止させ、７５ｍＭ リン酸中で５分間３回およびメタノール中で１回、乾燥およびシンチレーション計数の前に洗浄した。阻害ＩＣ５０値を、インヒビター濃度の関数として、残りの酵素活性の非線形回帰分析から決定した（Ｐｒｉｓｍ ３．０，Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）。

化合物Ｉ−１７は、＜２５ｎＭのＫｉ値においてＡｂｌキナーゼを阻害することが分かった。

本発明者らは、本発明の多くの実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本的な例は、本発明の化合物、方法およびプロセスを利用もしくは包含する他の実施形態を提供するように改変され得ることは、明らかである。従って、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが認識される。

Claims (1)

1. 本願明細書に記載された発明。