KR20180098549A - 키나아제 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법 - Google Patents

키나아제 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20180098549A
KR20180098549A KR1020187017037A KR20187017037A KR20180098549A KR 20180098549 A KR20180098549 A KR 20180098549A KR 1020187017037 A KR1020187017037 A KR 1020187017037A KR 20187017037 A KR20187017037 A KR 20187017037A KR 20180098549 A KR20180098549 A KR 20180098549A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
group
rti
Prior art date
Application number
KR1020187017037A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102579582B1 (ko
Inventor
질 엠 스터디번트
미첼 에이 들롱
질레스 샴보우어니어
미카엘 지 팜멘트
빅토르 페디즈
Original Assignee
에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 filed Critical 에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드
Publication of KR20180098549A publication Critical patent/KR20180098549A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102579582B1 publication Critical patent/KR102579582B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

대상체에서 질환, 예를 들면, 안질환, 예컨대 녹내장 및 고안압증을 치료하는데 유용한 특정 화합물의 합성 방법이 기재되어 있다.

Description

키나아제 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법
본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물은 안질환 및 안장애, 예컨대 녹내장 및 고안압증, 호흡기계, 심혈관계, 피부의 질병 및 장애, 및 비정상적 성장을 특징으로 하는 질환, 예컨대 암을 치료하는데 유용하다.
대량 생산을 가능하게 하는 효율적이고, 확장가능하고, 재현가능한 방식 중 하나 이상으로 본원에 개시된 화합물을 제조하기 위한 방법에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명의 요약
일 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
상기 식에서, A는 알킬, 할로겐, 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 사이클로헥실 또는 페닐임,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성 방법으로서,
(a) 하기 화학식 (II)의 화합물:
Figure pct00002
상기 식에서, PG가 질소 보호기임,
을 6-아미노이소퀴놀린과 반응시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00003
; 및
(b) 질소 보호기를 제거하여 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는 합성 방법이 개시되어 있다.
다른 양태에서, 화학식 (I-a)의 화합물:
Figure pct00004
상기 식에서, 각각의 R은 독립적으로 C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며, n은 0 내지 3의 정수임;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성 방법으로서,
(a) 하기 화학식 (II-a)의 화합물:
Figure pct00005
을 6-아미노이소퀴놀린과 반응시켜 하기 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00006
상기 식에서, 각각의 R은 독립적으로 C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며; n은 0 내지 3의 정수임; 및
(b) 질소 보호기를 제거하여 화학식 (I-a)의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는 합성 방법이 개시되어 있다.
다른 양태에서, 하기 화학식 (XI)의 화합물:
Figure pct00007
상기 식에서, A는 알킬, 할로겐, 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 사이클로헥실 또는 페닐임,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성 방법으로서,
(a) 하기 화학식 (XII)의 화합물:
Figure pct00008
상기 식에서, PG는 질소 보호기임;
을 6-아미노이소퀴놀린과 반응시켜 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00009
; 및
(b) 질소 보호기를 제거하여 화학식 (XI)의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는 합성 방법이 개시되어 있다.
다른 양태에서, 하기 화학식 (XI-a)의 화합물:
Figure pct00010
상기 식에서, 각각의 R은 독립적으로 C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며; n은 0 내지 3의 정수임;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성 방법으로서,
(a) 하기 화학식 (XII-a)의 화합물:
Figure pct00011
을 6-아미노이소퀴놀린과 반응시켜 하기 화학식 (XIII-a)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00012
상기 식에서, 각각의 R은 독립적으로 C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며; n은 0 내지 3의 정수임; 및
(b) 질소 보호기를 제거하여 화학식 (XI-a)의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는 합성 방법이 개시되어 있다.
다른 양태에서,
Figure pct00013
및 염기의 존재 하에 아민 또는 알코올을 카복실산과 반응시키는 단계를 포함하는 아미드 또는 에스테르 결합의 형성 방법이 개시되어 있다.
다른 양태에서, 옥사졸리디닐 이미드와
Figure pct00014
을 반응시키는 단계를 포함하는 알파-알킬화된 이미드의 합성 방법이 개시되어 있다.
다른 양태에서, 청구된 방법에서 사용하기 위한 다양한 중간체가 개시되어 있다.
상세한 설명
본원에서는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법이 개시되어 있다. 화학식 (I)의 화합물은 효과적으로 대량의 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 방식으로 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 키나아제-관련 질환 및/또는 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 이는 안질환 및 안장애, 예컨대 녹내장 및 고안압증, 호흡기계, 심혈관계, 피부의 질병 및 장애를 포함하며, 비정상적 성장을 특징으로 하는 질환, 예컨대 암에 관한 것이다.
1. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 기술분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 상충되는 경우, 정의를 포함하는 본 문헌이 우선할 것이다. 적합한 방법 및 물질은 하기에 기재되어 있으며, 한편 본원에 개시된 것과 유사하거나 또는 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 다른 참조문헌은 그 전문이 참조로 포함되어 있다. 본원에 개시된 물질, 방법, 및 실시예는 단지 예시적인 것이고, 제한적인 것으로 의도되지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "포함하다(comprise(s), include(s)", "가짐", "가진다", "~일 수 있음", "포함함", 및 이의 변형어는 추가적인 작용 또는 구조의 가능성을 배제하지 않는 개방형 전이 어구, 용어, 또는 단어인 것으로 의도된다. 단수 형태("a," "an" 및 "the")는 문맥에서 달리 분명하게 나타내지 않는 한 복수개의 참조를 포함한다. 본 개시내용은 또한 명백하게 기재되어 있는지 여부와 무관하게 본원에 제공되는 구현예 또는 구성요소 "를 포함하는", "로 이루어지는", "로 본질적으로 이루어지는" 다른 구현예를 고려한다 .
양과 관련하여 사용되는 수식어 "약"은 언급된 값을 포함하며, 문맥에 의해 나타낸 의미를 가진다(예를 들면, 이는 적어도 특정 양의 측정과 관련된 오차 정도를 포함한다). 수식어 "약"은 또한 2개의 종점의 절대 값에 의해 정의되는 범위를 개시하는 것으로 고려되어야 한다. 예를 들면, 표현 "약 2 내지 약 4"는 또한 "2 내지 4"의 범위를 개시한다. 용어 "약"은 나타내는 수의 ±10%를 지칭할 수 있다. 예를 들면, "약 10%"는 9% 내지 11%의 범위를 나타낼 수 있고, "약 1"은 0.9-1.1을 의미할 수 있다. 예컨대, 반올림과 같은 "약"의 다른 의미는 문맥으로부터 자명할 수 있고, 그리하여, 예를 들면 "약 1"은 또한 0.5 내지 1.4를 의미할 수 있다.
특정 작용기 및 화학 용어의 정의는 하기에 보다 상세하게 기재되어 있다. 본 개시내용의 목적을 위해, 화학 성분은 문헌[Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]에 따라 확인되며, 커버 내의 특정 작용기는 일반적으로 그 안에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리뿐 아니라 특정 작용 모이어티 및 반응성은 문헌[Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있으며, 이의 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용되는 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 알킬기를 지칭한다. 알콕시의 대표적인 예는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 분지형, 포화된 탄화수소 사슬을 의미한다. 용어 "저급 알킬" 또는 "C1-6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 용어 "C3-7 분지형 알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 용어 "C1-4-알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 및 n-데실을 포함한다. 알킬기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알킬렌"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들면, 2 내지 5개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유도된 2가 기를 지칭한다. 알킬렌의 대표적인 예는 비제한적으로, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2CH2CH=-를 포함한다. 알킬렌기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 및 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 분지형, 불포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 용어 "저급 알케닐" 또는 "C2-6-알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시알킬"은 본원에 정의된 알킬기를 통해 모분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 알콕시기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 분지형, 불포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 용어 "저급 알키닐" 또는 ""C2-6-알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알키닐기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 페닐기, 또는 이환형 융합 고리계를 지칭한다. 이환형 융합 고리계는 모분자 모이어티에 부착되고, 본원에 정의된 사이클로알킬기, 페닐기, 본원에 정의된 헤테로아릴기, 또는 본원에 정의된 헤테로사이클에 융합된 페닐기로 예시된다. 아릴의 대표적인 예는 비제한적으로, 인돌릴, 나프틸, 페닐, 퀴놀리닐 및 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함한다. 아릴기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자, 제로의 헤테로원자 및 제로의 이중 결합을 포함하는 카보사이클릭 고리계를 지칭한다. 사이클로알킬의 대표적인 예는 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 및 사이클로데실을 포함한다. 사이클로알킬기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "사이클로알케닐"은 3 내지 10개의 탄소 원자, 제로의 헤테로원자 및 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 카보사이클릭 고리계를 지칭한다. 사이클로알케닐기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "플루오로알킬"은 본원에 정의된 알킬기를 통해 모분자 모이어티에 부착된 하나 이상의 불소 원자를 지칭한다. 플루오로알킬의 대표적인 예는 비제한적으로 트리플루오로메틸을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "플루오로알콕시"는 본원에 정의된 알콕시를 통해 모분자 모이어티에 부착되는 하나 이상의 불소 원자를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시플루오로알킬"은 본원에 정의된 플루오로알킬기를 통해 모분자 모이어티에 부착된 본원에 정의되는 알콕시기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 CI, Br, I, 또는 F를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 알킬기를 통해 모분자 모이어티에 부착된 하나 이상의 할로겐 원자를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자는 S, O, P 및 N로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된 본원에 정의된 알킬기를 의미한다. 헤테로알킬의 대표적인 예는 비제한적으로, 알킬 에테르, 2차 및 3차 알킬 아민, 아미드, 및 알킬 설파이드를 포함한다. 헤테로알킬기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 방향족 일환형 고리계 또는 방향족 이환형 고리계를 지칭한다. 방향족 일환형 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(예를 들면, O, S, 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자)를 포함하는 5원 또는 6원 고리이다. 5원 방향족 일환형 고리는 2개의 이중 결합을 가지고, 6원 방향족 일환형 고리는 3개의 이중 결합을 가진다. 이환형 헤테로아릴기는 모분자 모이어티에 부착되고, 본원에 정의된 일환형 사이클로알킬기, 본원에 정의된 일환형 아릴기, 본원에 정의된 일환형 헤테로아릴기, 또는 본원에 정의된 일환형 헤테로사이클에 융합되는 일환형 헤테로아릴 고리로 예시된다. 헤테로아릴의 대표적인 예는 비제한적으로 인돌릴, 피리디닐(피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일을 포함함), 피리미디닐, 티아졸릴, 이소퀴놀리닐, 및 퀴놀리닐을 포함한다. 헤테로아릴기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 일환형 헤테로사이클, 이환형 헤테로사이클, 또는 삼환형 헤테로사이클을 의미한다. 일환형 헤테로사이클은, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8원 고리이다. 3- 또는 4원 고리는 제로 또는 하나의 이중 결합, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함한다. 5원 고리는 제로 또는 하나의 이중 결합, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함한다. 6원 고리는 0, 1, 또는 2개의 이중 결합 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함한다. 7- 및 8원 고리는 0, 1, 2, 또는 3개의 이중 결합 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로사이클릭기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬"은 본원에 정의된 알킬기를 통해 모분자 모이어티에 부착된 본원에 정의되는 헤테로아릴기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 본원에 정의된 알킬기를 통해 모분자 모이어티에 부착된 본원에 정의되는 하이드록시기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "아릴알킬"은 본원에 정의된 알킬기를 통해 모분자 모이어티에 부착된 본원에 정의되는 아릴기를 지칭한다.
일부 경우에서, 하이드로카르빌 치환기(예를 들면, 알킬 또는 사이클로알킬)에서의 탄소 원자의 수는 접두사 "Cx_Cy_"로 나타내며, 여기서 x는 치환기에서의 탄소 원자의 최소 수이고, y는 이의 최대 수이다. 따라서, 예를 들면, ""C1-C3-알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 치환기를 지칭한다.
용어 "방향족 아민"은 ArN(R)H을 지칭하고, 상기 R은 H 또는 C1-4 알킬이다.
용어 "방향족 알코올"은 ROH를 지칭하고, 상기 R은 아릴기이다.
용어 "치환기"는 이 기의 임의의 원자에서 상기 기 상에서 "치환된" 기를 지칭한다.
용어 "치환된"은 하나 이상의 비-수소 치환기로 추가로 치환될 수 있는 기를 지칭한다. 치환기는 비제한적으로, 할로겐, =0, =S, 시아노, 니트로, 플루오로알킬, 알콕시플루오로알킬, 플루오로알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬렌, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐아미노, 설피닐아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, -COOH, 케톤, 아미드, 카바메이트, 및 아실을 포함한다.
본원에 기재된 화합물의 경우, 이의 기 및 치환기는, 선택 및 치환이 예를 들면, 재배열, 고리화, 제거 등과 같은 변형이 자발적으로 일어나지 않는 안정한 화합물을 야기하도록 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따라 선택될 수 있다.
본원에서의 수치 범위의 인용의 경우, 동일한 정도의 정확도로 그들 사이의 각각의 개입된 수가 명백하게 고려된다. 예를 들면, 6-9의 범위의 경우, 수 7 및 8은 6 및 9 이외에 고려되며, 6.0-7.0 범위의 경우, 수 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 및 7.0가 명백하게 고려된다.
2. 방법
A. 화학식 (I)의 화합물
일 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성 방법이 개시되어 있다:
Figure pct00015
상기 식에서, A는 알킬, 할로겐, 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 사이클로헥실 또는 페닐이다.
일 구현예에서, 6-아미노이소퀴놀린을 PG가 질소에 대한 보호기인 화학식 (II)의 화합물과 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 화학식 (III)의 화합물은 질소 보호기의 제거에 의해 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 질소 보호기, PG는 본 기술분야에 공지된 임의의 적합한 질소 보호기일 수 있다. 특정 구현예에서, PG는 tert-부틸옥시카보닐(Boc), 카보벤질옥시(CBZ), 및 파라-메톡시벤질 카보닐(Moz)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00016
일부 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물의 합성이 또한 포함될 수 있다. T가 키랄 보조기인 화학식 (IV)의 화합물의 아미노알킬화는 화학식 (V)의 화합물을 제공할 수 있으며, 이는 키랄 보조기의 제거시 화학식 (II)의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure pct00017
일부 구현예에서, 메틸 2-(4-(하이드록시메틸)페닐)아세테이트와 화학식 (VI)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있는 화학식 (VII)의 화합물이 또한 포함될 수 있다. 화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물로 전환될 수 있고, 여기서 R1은 할로겐, ORa, OC(0)Rb, SRa, 또는 SC(0)Rb이고; 상기 Ra는 H, 알킬 또는 아릴이고, Rb는 알킬 또는 아릴이다. 화학식 (IV)의 화합물은 결국 T가 키랄 보조기인 화학식 (VIII)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
Figure pct00018
B. 화학식 (I-a)의 화합물
일 구현예에서, 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성이 제공된다:
Figure pct00019
상기 식에서, 각각의 R은 독립적으로 C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며; n은 0 내지 3의 정수이다. 일부 구현예에서, C1-4 알킬은 C1-4 플루오로알킬일 수 있다.
본 방법은 6-아미노이소퀴놀린을 PG가 질소에 대한 보호기인 화학식 (II-a)의 화합물과 반응시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다. 화학식 (III-a)의 화합물은 질소 보호기의 제거에 의해 화학식 (I-a)의 화합물로 전환될 수 있다. 질소 보호기, PG는 본 기술분야에 공지된 임의의 적합한 질소 보호기일 수 있다. 특정 구현예에서, PG는 tert-부틸옥시카보닐(Boc), 카보벤질옥시(CBZ), 및 파라-메톡시벤질 카보닐(Moz)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00020
일부 구현예에서, 화학식 (II-a)의 화합물의 합성이 제공될 수 있다. T가 키랄 보조기인 화학식 (IV-a)의 화합물의 아미노알킬화는 화학식 (V-a)의 화합물을 제공할 수 있으며, 이는 키랄 보조기의 제거시 화학식 (II-a)의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure pct00021
일부 구현예에서, 화학식 (VII-a)의 화합물의 합성이 제공된다. 화학식 (VII-a)의 화합물은 메틸 2-(4-(하이드록시메틸)페닐)아세테이트와 화학식 (VI-a)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (VII-a)의 화합물은 화학식 (VIII-a)의 화합물로 전환될 수 있고, 여기서 R1은 할로겐, ORa, OC(0)Rb, SRa, 또는 SC(0)Rb이고; 상기 Ra는 H, 알킬 또는 아릴이고, Rb는 알킬 또는 아릴이다. 일부 구현예에서, 화학식 (IV-a)의 화합물은 결국 T가 키랄 보조기인 화학식 (VIII-a)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
Figure pct00022
특정 구현예에서, T는 하기 화학식 (IX)의 화합물 일 수 있다:
Figure pct00023
상기 식에서, Z는 S 또는 O이고; B는 S 또는 O이고; Rc는 수소, C1-4 알킬, 또는 아릴이고; Rd는 C1-C4 알킬, C3-C7 분지형 알킬, 아릴알킬 또는 아릴이다.
특별하게는, T는 화학식 (IX-a)의 화합물일 수 있다:
Figure pct00024
상기 식에서, Z는 S 또는 O이고; B는 S 또는 O이고; Rc는 수소 또는 아릴이고; Rd는 C1-C4 알킬, 아릴알킬 또는 아릴이다.
보다 특별하게는, T는 하기의 것으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00025
특정 구현예에서, T는 이다.
C. 화합물 (1)
일 구현예에서, 개시된 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법은 하기 화합물 (1) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 합성하기 위해 사용될 수 있다:
Figure pct00027
.
6-아미노이소퀴놀린은 화합물 (2)와 반응하여 화합물 (3)을 형성할 수 있다. 화합물 (3)은 Boc 보호기의 제거에 의해 화합물 (1)로 전환될 수 있다.
Figure pct00028
일부 구현예에서, 화합물 (2)의 합성이 포함될 수 있다. 화합물 (4)의 아미노알킬화는 화합물 (5)를 제공할 수 있으며, 이는 키랄 보조기의 제거시 화합물 (2)로 전환될 수 있다.
Figure pct00029
일부 구현예에서, 화합물 (4)는 메틸 2-(4-(하이드록시메틸)페닐)아세테이트와 화합물 (6)의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (7)은 화합물 (8)로 전환될 수 있다. 화합물 (4)는 결국 화합물 (8)로부터 수득될 수 있다.
Figure pct00030
화학식 (I)(예를 들면, 화합물 (1))의 화합물의 합성 방법의 특정 구현예에서, 본 방법은 EDC 및 DMAP의 존재 하에 메틸 2-(4-(하이드록시메틸)페닐)아세테이트를 2,4-디메틸벤조산 (6)과 커플링시켜 화합물 (7)을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 화합물 (7)의 메틸 에스테르는 적합한 용매에서 선택적으로 적합한 염기(예를 들면, 금속 수산화물 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)로 가수분해되어 화합물 (9)를 산출할 수 있다. 적절하게는, 가수분해 조건은 염기로서 수산화리튬 및 용매로서 THF와 물의 혼합물을 포함한다. 이러한 조건은 유리하며, 이는 이들이 벤질 에스테르의 가수분해의 정도를 제한하는 것에 일조하기 때문이다.
Figure pct00031
일부 구현예에서, 화합물 (9)는 염소화제로의 처리에 의해 산 염화물 (8)로 전환될 수 있다. 염소화제는 옥살릴 염화물 또는 티오닐 염화물일 수 있다. 용매는 염화된 용매 예컨대 메틸렌 염화물, 디클로로에탄 또는 클로로포름일 수 있거나, 또는 이는 비-염화된 용매 예컨대 THF, 디에틸 에테르, 디옥산 또는 아세토니트릴일 수 있다. 염소화제 및 용매는 티오닐 클로라이드일 수 있다. 적합하게는, 염소화제는 옥살릴 염화물이고, 용매는 메틸렌 클로라이드 또는 테트라하이드로푸란/디메틸포름아미드 용매 혼합물이다. 화합물 (8)은 예를 들면 재결정화를 통해 정제될 수 있다. 재결정화를 위한 적합한 용매는 n-헵탄을 포함한다.
Figure pct00032
일부 구현예에서, (R)-4-벤질옥사졸리딘-2-온에의 염기의 첨가 이후에 -90℃ 내지 50℃의 온도에서 화합물 (8)과의 반응이 후속되어 화합물 (4)를 제공할 수 있다. (R)-4-벤질옥사졸리딘-2-온에의 첨가를 위해 사용되는 염기는 NaH, LiH, KH, nBuLi, NaHMDS, LDA, 트리에틸아민, 에틸 디이소프로필아민, 메틸 마그네슘 브롬화물, 탄산나트륨, 탄산세슘, secBuLi, LiHMDS, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 이소프로폭사이드 또는 KHMDS일 수 있다. 용매는 THF, 톨루엔, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 메틸 t-부틸 에테르 또는 이들의 조합일 수 있다. 적절하게는 (R)-4-벤질옥사졸리딘-2-온에의 첨가를 위해 사용되는 염기는 nBuLi이고, 용매는 THF이다.
Figure pct00033
일부 구현예에서, 화합물 (4)는 염기로 처리될 수 있고, 이후 -50℃ 내지 -20℃의 온도에서 N-Boc-l-아미노메틸벤조트리아졸의 첨가가 후속되어 부분 입체 선택적 방식으로 화합물 (5)를 제공한다. 화합물 (4)의 처리를 위해 사용되는 염기는 LiHMDS, LDA, 또는 NaHMDS일 수 있다. 용매는 THF, 톨루엔, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 메틸 t-부틸 에테르 또는 이들의 조합일 수 있다. 적절하게는, 화합물 (4)의 처리를 위해 사용되는 염기는 LiHMDS이고, 용매는 THF이다. 일부 구현예에서, 루이스산은 화합물 (4)의 탈양성자화를 촉진하기 위해 염기와 함께 첨가되어 반응성 중간체를 형성할 수 있다. 화합물 (5)는 1:1 초과, 2:1 초과, 5:1 초과, 10:1 초과, 20:1 초과, 50:1 초과, 또는 99:1 초과의 부분 입체 이성질체 비로 수득될 수 있다. 원하는 경우, 소수의 부분 입체 이성질체는 비제한적으로 재결정화 및 실리카겔 크로마토 그래피와 같은 표준 정제 기술을 통해 제거될 수 있다.
Figure pct00034
일부 구현예에서, 화합물 (5)는 옥사졸리디논 키랄 보조기를 제거하기 위해 적절한 친핵체의 첨가에 의해 카복실산 (2)으로 전환될 수 있다. 적절하게는, 친핵체는 수산화리튬이고, 이는 수산화리튬과 과산화수소의 반응에 의해 원위치에서 형성된다. 적절한 친핵체는 벤질 에스테르의 최소 분리로 또는 분리 없이 키랄 보조기의 제거를 가능하게 한다. 화합물 (2)는 원하는 경우, 예를 들면, 재결정화에 의해 정제될 수 있다.
Figure pct00035
일부 구현예에서, 화합물 (2)는 카복실산기를 활성화시키고, 6-아미노이소퀴놀린과 반응시킴으로써 화합물 (3)으로 전환될 수 있다. 카복실산기는 다양한 시약 및 조건에 의해 활성화될 수 있고, 이는 혼합된 무수물 또는 산 할라이드로의 전환, 또는 표준 아미드 커플링 시약(예를 들면, EDCI, HOBT, DCC, DIC, HBTU, 및 HATU)의 사용을 포함한다. 적절하게는, 카복실산기는 혼합물 무수물의 형성에 의해 활성화된다. 일부 구현예에서, 혼합된 무수물은 알킬 클로로포르메이트 예컨대 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 및 염기의 첨가에 의해, 또는 포스폰산 무수물 예컨대 프로필포스폰산 무수물 및 염기의 첨가에 의해 형성될 수 있다.
일 구현예에서, 포스폰산 무수물 및 피리딘은 6-아미노이소퀴놀린의 존재 하에 0℃에서 화합물 (2)에 첨가된다. 반응성의 혼합된 무수물 중간체는 6-아미노이소퀴놀린과 반응하여 화합물 (3)을 형성할 수 있는 이러한 반응 조건 하에 형성될 수 있다.
다른 구현예에서, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 및 콜리딘은 6-아미노이소퀴놀린의 존재 하에 0℃에서 화합물 (2)에 첨가된다. 일 구현예에서, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트는 화합물 (2), 6-아미노이소퀴놀린, 및 콜리딘의 혼합물에 첨가된다. 반응성의 혼합된 무수물 중간체는 6-아미노이소퀴놀린과 반응하여 화합물 (3)을 형성할 수 있는 이러한 반응 조건 하에 형성될 수 있다. 이용되는 용매는 DMF 단독, 또는 메틸렌 클로라이드, 또는 아세토니트릴과 조합될 수 있고, 적절하게는, 이용되는 용매는 DMF이다. 분리시, 화합물 (3)은 임의로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및/또는 재결정화에 의해 정제될 수 있다.
Figure pct00036
일부 구현예에서, 화합물 (3)의 화합물 (1)로의 전환은 Boc 보호기를 제거하기 위한 적절한 시약을 첨가하여 달성될 수 있다. 적절하게는, 산이 사용되어 Boc 보호기를 제거한다. Boc 보호기를 제거하기 위해 유용한 임의의 산이 사용될 수 있다. Boc 보호기를 제거하기 위해 사용되는 산은 또한 화합물 (1)의 염의 형성을 촉진할 수 있다. 산은 보호기의 제거에 유리하도록, 또한 적절한 약학적으로 허용가능한 염을 형성하도록 선택될 수 있다. 적절하게는, 화합물 (3)의 화합물 (1)로의 전환시에 사용되는 산은 2 당량 이상의 메탄설폰산을 포함하고, 이는 화합물 (1)의 디메탄설폰산 염을 야기한다. 메탄설폰산이 특히 유용하며, 이는 원하는 생성물이 소수의 부산물 및 약간의 분해와 함께 고수율로 형성되기 때문이다. 디메탄설폰산 염은 용이하게 정제되고, 취급하기 용이하고, 높은 재생산성으로 대량 공정에서 제조될 수 있는 유용한 특성을 제공한다.
Figure pct00037
D. 화학식 (XI)의 화합물
다른 양태에서, 하기 화학식 (XI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성 방법이 개시되어 있다:
Figure pct00038
상기 식에서, A는 알킬, 할로겐, 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 사이클로헥실 또는 페닐이다.
본 방법은 6-아미노이소퀴놀린을 PG가 질소에 대한 보호기인 화학식 (XII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XIII)의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다. 화학식 (XIII)의 화합물은 질소 보호기의 제거에 의해 화학식 (XI)의 화합물로 전환될 수 있다. 질소 보호기, PG는 본 기술분야에 공지된 임의의 적합한 질소 보호기일 수 있다. 특정 구현예에서, PG는 tert-부틸옥시카보닐(Boc), 카보벤질옥시(CBZ), 및 파라-메톡시벤질 카보닐(Moz)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00039
본 방법은 화학식 (XII)의 화합물의 합성을 추가로 포함한다. T가 키랄 보조기인 화학식 (IV)의 화합물의 아미노알킬화는 화학식 (XV)의 화합물을 제공할 수 있고, 이는 키랄 보조기의 제거시 화학식 (XII)의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure pct00040
특정 구현예에서, 화학식 (XI)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 합성에 대해 상기 기재된 방법을 통해 수득될 수 있다. 특히, 화학식 (XV)의 화합물은 소수의 생성물로서 화학식 (V)의 화합물로의 화합물 (IV)의 화합물의 전환시에 형성될 수 있다. 상기 기재된 반응 단계 및 반응식을 이용하여, 화학식 (XV)의 화합물은 결국 화학식 (XI)의 화합물로 전환될 수 있다. 따라서, 중간체 화합물, 화학식 (XII) 및 (XIII)의 화합물은 또한 본 방법에서 이에 따라 형성될 수 있다.
Figure pct00041
E. 화학식 (XI-a)의 화합물
일 구현예에서, 하기 화학식 (XI-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성이 제공된다:
Figure pct00042
상기 식에서, 각각의 R은 독립적으로 C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며; n은 0 내지 3의 정수이다. 일 구현예에서, C1-4 알킬은 C1-4 플루오로알킬이다.
본 방법은 6-아미노이소퀴놀린을 PG가 질소에 대한 보호기인 화학식 (XII-a)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XIII-a)의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다. 화학식 (XIII-a)의 화합물은 질소 보호기의 제거에 의해 화학식 (XI-a)의 화합물로 전환될 수 있다. 질소 보호기, PG는 본 기술분야에 공지된 임의의 적합한 질소 보호기일 수 있다. 특정 구현예에서, PG는 tert-부틸옥시카보닐(Boc), 카보벤질옥시(CBZ), 및 파라-메톡시벤질 카보닐(Moz)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00043
화학식 (XII-a)의 화합물의 합성이 또한 포함될 수 있다. T가 키랄 보조기인 화학식 (IV-a)의 화합물의 아미노알킬화는 화학식 (XV-a)의 화합물을 제공할 수 있고, 이는 키랄 보조기의 제거시 화학식 (XII-a)의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure pct00044
특정 구현예에서, T는 하기 화학식 (IX)의 화합물일 수 있다:
Figure pct00045
상기 식에서, Z는 S 또는 O이고; B는 S 또는 O이고; Rc는 수소, C1-4 알킬, 또는 아릴이고; Rd는 C1-C4 알킬, C3-C7 분지형 알킬, 아릴알킬 또는 아릴이다.
특정 구현예에서, T는 화학식 (IX-b)의 화합물일 수 있다:
Figure pct00046
상기 식에서, Z는 S 또는 O이고; B는 S 또는 O이고; Rc는 수소 또는 아릴이고; Rd는 C1-C4 알킬, 아릴알킬 또는 아릴이다.
특정 구현예에서, T는 하기의 것으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00047
특정 구현예에서, T는
Figure pct00048
이다.
특정 구현예에서, 화학식 (ХI-a)의 화합물은 화학식 (I-a)의 화합물의 합성에 대해 상기 기재된 방법을 통해 수득될 수 있다. 특히, 화학식 (XV-a)의 화합물은 소수의 생성물로서 화학식 (V-a)의 화합물로의 화학식 (IV-a)의 화합물의 전환시에 형성될 수 있다. 상기 기재된 반응 단계 및 반응식을 이용하여, 화학식 (XV-a)의 화합물은 결국 화학식 (XI-a)의 화합물로 전환될 수 있다. 따라서, 중간체 화합물, 화학식 (XII-a) 및 (XIII-a)의 화합물은 또한 본 방법에서 이에 따라 형성될 수 있다.
Figure pct00049
F. 화합물 (11)
일 구현예에서, 하기 화합물 (11) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성 방법이 제공된다:
Figure pct00050
.
본 방법은 6-아미노이소퀴놀린을 화합물 (12)와 반응시켜 화합물 (13)을 형성하는 단계를 포함한다. 화합물 (13)은 Boc 보호기의 제거에 의해 화합물 (11)로 전환될 수 있다.
Figure pct00051
일부 구현예에서, 본 방법은 화합물 (12)의 합성을 추가로 포함한다. 화합물 (8)에의 키랄 보조기의 첨가로 화합물 (14)를 수득할 수 있다. 화합물 (14)의 아미노알킬화는 화합물 (15)를 제공할 수 있으며, 이는 키랄 보조기의 제거시 화합물 (12)로 전환될 수 있다.
Figure pct00052
특정 구현예에서, 화합물 (11)은 화합물 (1)의 합성에 대해 상기 기재된 방법을 통해 수득될 수 있다. 특히, 화합물 (16)은 소수 생성물로서 화합물 (5)로의 화합물 (4)의 전환시 형성될 수 있다. 상기 기재된 반응 단계 및 반응식을 이용하여, 화합물 (16)은 결국 화합물 (11)로 전환될 수 있다. 따라서, 중간체 화합물, 화합물 (12) 및 (13)은 또한 본 방법에서 이에 따라 형성될 수 있다.
Figure pct00053
다른 양태에서, 본 발명은
Figure pct00054
및 염기의 존재 하에 아민 또는 알코올을 카복실산과 반응시키는 단계를 포함하는 아미드 또는 에스테르 결합의 형성 방법을 제공한다. 아민 및 에스테르는 일반적으로 비반응성인 것으로 고려될 수 있다. 일 구현예에서, 아민은 방향족 아민이다. 일 구현예에서, 알코올은 방향족 알코올이다. 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트는 용이하게 라세미화된 카복실산, 특히 알파-방향족 산의 입체 선택적 커플링을 가능하게 할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 옥사졸리디닐 이미드를
Figure pct00055
와 반응시키는 단계를 포함하는 알파-알킬화된 이미드의 합성을 위한 형성 방법을 제공한다.
상기 구조체 및 반응식의 설명에서 사용되는 약어는 하기를 포함한다: 벤질에 대해 Bn; 페닐에 대해 Ph; 메틸에 대해 Me; N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드에 대해 EDC; tert-부틸 카보닐에 대해 Boc; l-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드에 대해 EDCI, 하이드록시벤조트리아졸에 대해 HOBT, 카보닐 디이미다졸에 대해 CDI; N,N'-디사이클로헥실카보디이미드에 대해 DCC; N,N'-디이소프로필카보디이미드에 대해 DIC, 2-(lH-벤조트리아졸-l-일)-l,l,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트에 대해 HBTU; l-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-lH-l,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트에 대해 HATU; 디메틸아미노피리딘에 대해 DMAP; 리튬 헥사메틸디실라자이드에 대해 LiHMDS; 나트륨 헥사메틸디실라자이드에 대해 NaHMDS; 칼륨 헥사메틸디실라자이드에 대해 KHMDS; 리튬 디이소프로필아미드에 대해 LDA; 디메틸포름아미드에 대해 DMF; 및 테트라하이드로푸란에 대해 THF.
화합물 및 중간체는 유기 합성의 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 분리하거나 정제할 수 있다. 화합물을 분리하거나 정제하기 위한 종래의 방법의 예는 비제한적으로 예로서 문헌["Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), by Furniss, Hannaford, Smith, 및 Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England]에 기재된 바와 같이, 고체 지지체 예컨대 실리카겔, 알루미나, 또는 알킬실란기로 유도체화된 실리카 상에서의 크로마토그래피, 활성탄으로서 임의의 전처리와 함께 고온 또는 저온에서의 재결정, 박막 크로마토그래피, 다양한 압력에서의 증류, 진공 하의 승화, 및 적정을 포함할 수 있다.
개시된 화합물은 하나 이상의 염기성 질소를 가질 수 있고, 이에 의해 화합물은 산으로 처리되어 원하는 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 실온에서 또는 그 이상에서 산과 반응하여 원하는 염을 제공할 수 있고, 이는 증착되어, 냉각 후 여과에 의해 수집된다. 반응에 적합한 산의 예는, 비제한적으로, 타르타르산, 락트산, 석신산뿐만 아니라 만델산, 아트로락트산(atrolactic), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 벤젠설폰산, 카본산, 푸마르산, 말레산, 글루콘산, 아세트산, 프로피온산, 살리실산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 시트르산, 하이드록시부티르산, 캄포르설폰산, 말산, 페닐아세트산, 아스파르트산, 또는 글루탐산 등을 포함한다.
각각의 개개의 단계에 대한 최적 반응 조건 및 반응 시간은 이용되는 특정 반응물 및 사용되는 반응물에 존재하는 치환기에 따라 변화될 수 있다. 특정 과정은 실시예 구간에 제공된다. 반응물은 종래의 방식, 예를 들면 잔류물로부터 용매를 제거하는 것에 의해 처리되고, 추가로, 본 기술분야에 일반적으로 알려진 방법, 예컨대, 비제한적으로 결정화, 증류, 추출, 적정 및 크로마토그래피에 따라 정제될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 출발 물질 및 시약은 상업적으로 이용가능하거나 또는 화학 문헌에 기재된 방법을 사용하여 상업적으로 이용가능한 물질로부터 본 기술분야의 당업자에 의해 제조될 수 있다. 반응 조건의 적절한 조작, 시약, 및 합성 경로의 순서, 반응 조건과 상용될 수 없는 임의의 화학적 작용기의 보호, 및 방법의 반응 순서에서의 적절한 지점에서의 탈보호를 포함하는 일반 실험은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 적절한 보호기를 사용하여 상이한 치환기를 보호하고, 탈보호하는 적절한 보호기 및 방법은 본 기술 분야에 잘 알려져 있고, 이의 예는 문헌[PGM Wuts and TW Greene, in Greene's book titled Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed.), John Wiley & Sons, NY (2006)]에서 찾을 수 있고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다. 본원에 기재된 바와 같은 합성 반응식 및 특정 실시예는 예시적인 것이고, 첨부된 청구항에 정의된 바와 같이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 판독되어서는 안되는 것으로 이해할 수 있다. 합성 방법 및 특정 실시예의 모든 대안, 변형예, 및 동등물은 청구항의 범위 내에 포함된다.
3. 화합물
A. 화학식 (I)의 화합물
다른 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 개시되어 있다:
Figure pct00056
상기 식에서, A는 알킬, 할로겐, 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 사이클로헥실 또는 페닐이다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00057
상기 식에서, 각각의 R은 독립적으로 C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며; n은 0 내지 3의 정수이다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (1) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00058
.
다른 양태에서, 하기 화학식 (XI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 개시되어 있다:
Figure pct00059
상기 식에서, A는 알킬, 할로겐, 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 사이클로헥실 또는 페닐이다.
일 구현예에서, 화학식 (XI)의 화합물은 하기 화학식 (XI-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 개시되어 있다:
Figure pct00060
상기 식에서, 각각의 R은 독립적으로 C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며; n은 0 내지 3의 정수이다.
일 구현예에서, 화학식 (XI)의 화합물은 하기 화합물 (11) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00061
.
상기 화합물은 비대칭형 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체는 키랄 탄소 원자 주변의 치환기의 구조에 따라 "R" 또는 "S"이다. 본원에 사용되는 용어 "R" 또는 "S"는 문헌 [IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, in Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30]에 정의된 바와 같은 구조이다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 고려하며, 이는 특별하게는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 입체이성질체는 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 및 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체의 혼합물을 포함한다. 상기 화합물의 개개의 입체이성질체는 비대칭형 또는 키랄 중심을 포함하는 상업적으로 이용가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조될 수 있거나, 또는 본 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 분해 방법이 후속되는 라세미 혼합물의 제조에 의해 제조될 수 있다. 이러한 분해 방법은 (1) 키랄 보조기에의 거울상 이성질체의 혼합물의 부착, 문헌[Furniss, Hannaford, Smith, 및 Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England]에 기재된 바와 같은 보조기로부터의 광학적으로 순수한 생성물의 재결정화 또는 크로마토그래피 및 임의의 유리에 의한 부분 입체 이성질체의 생성된 혼합물의 분리, 또는 (2) 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서의 광학적 거울상 이성질체의 혼합물의 직접적 분리 또는 (3) 분획화 재결정 방법에 의해 예시된다.
상기 화합물은 호변이성체뿐만 아니라 기하 이성질체를 가질 수 있고, 이들은 또한 본 발명의 양태를 구성함을 이해하여야 한다.
또한, 본 개시내용은 동위원소-표지된 화합물을 포함하며, 이는 하나 이상의 원자가 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고 화학식 (I)에 인용된 것과 동일하다. 본 발명의 화합물에 개재되기에 적합한 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 및 염소의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36C1이다. 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로 야기되는 특정 치료적 장점, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용량 요건을 부여할 수 있고, 이에 따라 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 상기 화합물은 의료 영상화 및 수용체의 분배를 결정하기 위한 양전자-방출 단층활영술 (PET) 연구를 위한 양전자-방출 동위원소를 혼입할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 양전자-방출 동위원소는 UC, 13N, 150, 및 18F이다. 화학식 (I)의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 본 기술분야에 알려진 종래의 기술에 의해 또는 비-동위원소-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하는 수반된 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
상기 개시된 화합물은 약학적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 물 또는 오일-가용성이거나 또는 분산성인 화합물의 염 또는 양쪽성 이온을 지칭하고, 이는 과도한 독성, 자극, 및 알러지 반응 없이 장애의 치료에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비에 부합하며, 이의 의도된 용도에 대해 효과적이다. 상기 염은 상기 화합물의 최종 분리 및 정제 과정에서 또는 적합한 산을 갖는 화합물의 아미노기와 반응함으로서 별개로 제조될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 비제한적으로 메탄올 및 물에 용해될 수 있고, 1 이상의 당량의 산, 예컨대 염산으로 처리될 수 있다. 생성된 염은 석출될 수 있고, 여과에 의해 분리되어, 감압 하에 건조될 수 있다. 대안적으로, 용매 및 과량의 산은 감압 하에 제거되어 염을 제공할 수 있다. 대표적인 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 이세티오네이트, 푸마레이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 옥살레이트, 말레에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 파라-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등을 포함한다. 화합물의 아미노기는 또한 알킬 염화물, 브롬화물 및 요오드화물 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴 등으로 사량체화될 수 있다.
염기성 부가염은 분자 내에 존재하는 경우에 유리 카복실기와 적절한 염기 예컨대 금속 양이온 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 또는 알루미늄의 수산화물, 탄산염, 또는 중탄산염, 또는 유기 1차, 2차, 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 최종 분리 및 정제 과정에서 제조될 수 있다. 4차 아민염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모폴린, 디사이클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등으로부터 유도된 것이 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 방법은 하기 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 것이고, 이는 본 발명의 범위에 대한 제한이 아닌 예시를 위한 것으로 의도된다.
4. 실시예
달리 언급하지 않는 한, 온도는 섭씨 온도(℃)로 주어지며; 합성 작업은 주위 온도 "rt," 또는 "RT," (전형적으로 약 18-25℃의 범위)에서 실시되며; 용매의 증발은 최대 60℃의 배쓰 온도로 감압(전형적으로, 4.5-30 mm Hg) 하에 회전 증발기를 사용하여 실시되었으며; 반응 과정은 전형적으로 박막 크로마토그래피(TLC)를 사용하는 것이 후속되며; 주어지는 경우 모든 용융점은 미보정된 것이며; 모든 중간체뿐 아니라 최종 생성물은 만족스러운 1H-NMR, HPLC 및/또는 마이크로분석 데이터를 나타내었고; 하기의 종래의 약어가 사용된다: L (리터(s)), mL (밀리리터), mmol (밀리몰), g (그램), mg (밀리그램), min (분), 및 h (시간).
양성자 자기 공명(1H NMR) 스펙트럼을 Varian INOVA 600 MHz (1H) NMR 분광계, Varian INOVA 500 MHz (1H) NMR 분광계, Varian Mercury 300 MHz (1H) NMR 분광계, 또는 Varian Mercury 200 MHz (1H) NMR 분광계 상에서 기록하였다. 모든 스펙트럼을 나타낸 용매 중에서 결정하였다. 화학적 시프트가 ppm으로 테트라메틸실란의 다운필드에 기록되었지만, 이는 1H NMR에 대한 개개의 용매 피크의 잔류 양성자 피크에 대해 참조된다. 양성자간 커플링 상수는 헤르츠(Hz)로 기록된다.
실시예 1: 2 -(4-(((2,4- 디메틸벤조일 ) 옥시 ) 메틸 )페닐)아세트산 (9)
Figure pct00062
2-(4-( 브로모메틸 )페닐)아세트산 (B): 아세토니트릴(22 L) 중의 A(4.4 kg, 29.3 mol, 1 eq)의 용액에 N-브로모석신이미드(NBS)(5740 g, 32.2 mol, 1.1 eq) 및 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) (9.2 g, 0.02 eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 서서히 80℃로 가열하였고, 15-30 분 동안 교반하였다. 출발물질 1이 TLC에 의해 나타난 바와 같이 소모된 이후에, 용액 혼합물을 서서히 -5℃로 냉각시켰고, 밤새 -5℃로 유지하였다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 석유 에테르/EtOAc(1:1)(5 L), 석유 에테르(5L x 2), 포화된 NaHS03(수성)(5 L), 물(5 L), 및 석유 에테르(5 L)로 세척하여 표제 화합물(2.3 kg, 수율: 34.2%)을 얻었다. HPLC 순도: 96.8% (254 nm); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.3 (s, 1H), 7.4 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.2 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.7 (s, 2H), 3.57 (s, 2H).
2-(4-( 하이드록시메틸 )페닐)아세트산 (C): 물(90 L) 중의 NaOH(1.61 kg, 40.2 mol, 4 eq)의 용액에 B(2.3 kg, 10.0 mol, 1 eq)를 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 분석은 B의 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 이후 조심스럽게 농축된 H2SO4(1.0 L)를 사용하여 pH ~2로 산성화시켰다. 이후, 고체 NaCl(25 kg)을 혼합물에 첨가하였고, 이후 EtOAc(33 L x 3)로의 추출을 후속하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 상당한 양의 고체가 침전될 때까지 농축시켰다. 생성된 현탁액을 밤새 ~4-6℃로 유지시켜 추가로 결정화시켰다. 고체 생성물을 이후 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 석유 에테르(2 L x 2)로 세적하여 표제 화합물(1.2 kg, 수율: 71.9%)을 산출하였다. HPLC 순도: 97.8% (220 nm); 1H NMR (300 MHz, OMSO-d 6 ) δ 12.27 (s, 1H), 7.26-7.12 (m, 4H), 5.14 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.53 (s, 2H).
메틸 2-(4-( 하이드록시메틸 )페닐)아세테이트 (D): MeOH(15 L) 중의 C(2.5 kg, 15.06 mol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 농축된 H2S04(1.5 L)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. C가 TLC에 의해 나타난 바와 같이 소모된 이후에, 반응 혼합물은 물(20 L)에 부었고, EtOAc(20 L x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화된 NaHC03 용액(수성)(20 L x 3), 이후 염수(20 L)로 세척하였다. 유기상을 Na2S04 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물(2.2 kg)을 점성 오일로 얻었다. HPLC 순도: 90% (220 nm); 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.35-7.28 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H).
4-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 ) 벤질 2,4- 디메틸벤조에이트 (7): 디클로로메탄 중의 2,4-디메틸벤조산 (6)(2.01 kg, 13.4 mol, 1.1 eq) 및 EDC(4.2 kg, 21.9 mol, 1.8 eq)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. D(2.2 kg, 12.2 mol, 1 eq) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(298 g, 2.44 mol, 0.2 eq)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 이를 실온에서 밤새 교반시켰다. D의 소모가 TLC에 의해 판단하여 완료된 이후, 반응 혼합물을 3회 1 N HC1 용액(16 L x 3)로, 이후 1회 염수(16 L)로 세척하였다. 분리된 유기층을 Na2S04 상에서 건조시켰고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH 중에서 재결정화시켜 표제 화합물(2.32 kg, 수율 60.9%)을 얻었다. HPLC 순도: 98.6% (210 nm); 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.88 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.05 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
2-(4-(((2,4- 디메틸벤조일 ) 옥시 ) 메틸 )페닐)아세트산 (9): THF (2.4 L) 중의 7(1.2 kg, 3.85 mol, 1 eq)의 용액에 물(3.6 L) 중의 LiOH (176 g, 4.2 mol, 1.1 eq)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 7의 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 MTBE(2.5 L x 4)로 세척하였다. 수성층을 포화된 시트르산 수용액(550 mL)을 사용하여 pH 3~4로 산성화시켰고, 이는 침전물을 형성한다. 생성된 혼합물을 회전 증발기에 의해 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 고체 생성물을 이후 여과에 의해 수집하였다. 조 생성물을 30분 동안 물(3.5 L)에서 슬러리화하였다. 여과 이후, 수집된 고형물을 이후 헵탄(5 L) 중에서 슬러리화하여 표제 화합물(2.05 kg, 수율: 89.6%>)을 생성하였다. HPLC 순도: 100% (210 nm); LCMS (ESI-): m/z = 297 (M-l). 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.88 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.05 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). 분석 데이터가 잔류 시트르산의 존재를 나타내는 경우에 상기 화합물을 물/아세톤으로부터 재결정화시킬 수 있다.
실시예 2: 4 -(2- 클로로 -2- 옥소에틸 ) 벤질 2,4- 디메틸벤조에이트 (8)
Figure pct00063
4-(2- 클로로 -2- 옥소에틸 ) 벤질 2,4- 디메틸벤조에이트 (8): 반응기에 9(750.19 g) 및 디클로로메틴 중의 옥살릴 염화물(1.15 당량)을 첨가하였고, 이후 실온에서 18시간 동안 교반을 후속하였다. (메탄올(1 ml)로의 0.5 ml 반응 엘리쿼트의 처리 이후 9의 소멸이 TLC에 의해 모니터링되었다. 표제 화합물(8)을 과량의 메탄올의 존재 하에 해당하는 메틸 에스테르(화합물 7)로 정량적으로 전환시켰다. TLC 결과는 출발 물질 9의 1H NMR 스펙트럼 대 반응 혼합물의 증발된 엘리쿼트의 스펙트럼의 비교에 의해 확인되었다.) 반응 혼합물을 회전 증발기로 이동시켰고, 오일로 농축시켰고, 디클로로메탄으로 체이스 증류시켰고, 밤새 건조시켜 794.7 g(98.8% 수율)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. 8이 반응성이고, 크로마토그래피 처리될 수 없기 때문에, IR에 의한 특성화 및 참조 스펙트럼과의 비교를 실시하여 화합물의 동일성을 확인하였다.
실시예 3: ( R )-4-(2-(4- 벤질 -2- 옥소옥사졸리딘 -3-일)-2- 옥소에틸 ) 벤질 2,4-디메틸벤조에이트 (4)
Figure pct00064
( R )-4-(2-(4- 벤질 -2- 옥소옥사졸리딘 -3-일)-2- 옥소에틸 ) 벤질 2,4- 디메틸벤조 에이트 (4): THF 중의 (R)-(+)-4-벤질-2-옥사졸리디논(0.95 당량)의 용액을 -70℃에서 헵탄 (1.05 당량) 중의 n-부틸리튬으로 처리하였고, -65℃ 미만으로 내부 온도를 유지시키기 위한 속도로 THF 중의 8(794.6 g, 1.0 당량)의 첨가를 후속하였다. 30분 동안 교반한 이후, TLC는 완전한 전환을 나타내었고, 반응물을 10% NH4C1(수성)으로 켄칭시켰다. 수성층의 제거 이후 유기층의 농축을 후속하여 THF를 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 물 및 염수로 세척한 이후, 생성된 유기 추출물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 이후 디클로로메탄으로 체이스 증류시켜 1136.5 g의 조 생성물을 수득하였다.
생성된 조 생성물을 디클로로메탄으로 희석시켜 실리카겔 크로마토그래피를 위해 2개 부분으로 나누어진 43.4% w/w의 용액을 얻었다. 43.4% w/w의 디클로로메탄 용액의 분리로 성공적인 정제를 위해 유용한 것으로 밝혀진 실리카겔 대 조 생성물의 6.5:1 비를 유지시켰다. 43.4% w/w의 디클로로메탄 용액의 2개 부분은 각각 552.4 g 및 568.4 g의 미가공 물질을 포함하였다. 두 디클로로메탄 부분은 이후 충분한 헵탄/MTBE(3:1) 혼합물로 추가로 희석시켜 헵탄/디클로로메탄/MTBE (3:2:1) 용매 혼합물 중의 용액을 각 부분들로 제조하였다. 각각의 정제를 5 kg 실리카겔 컬럼으로 달성하였고, 원하는 생성물이 용리될 때까지 60 L의 헵탄/MTBE (75:25), 그 다음 헵탄/에틸 아세테이트(3:1)로 용리시켰다. 불순물 함량에 무관하게 고농도의 원하는 물질을 포함하는 분획을 모아서 진공 하에 농축시켜 937.2 g의 고형물을 수득하였다.
잔류물을 이후 3 볼륨의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 폴리쉬 여과(polish filtration)를 20 μm 나일론 필터를 사용하여 수행하였고, 0.5 볼륨의 에틸 아세테이트로 세정하였다. 용액을 헵탄(7 볼륨)으로 처리하였고, 이는 밤새 교반하는 경우 고형물의 형성을 야기하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 여과시켰다. 고체 생성물을 여과를 통해 분리하였다. 생성된 고형물을 추가의 헵탄으로 세척하고, 이후 진공 하에 오븐에서 건조시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(707.2 g; 63.6% 검정-보정된 수율)을 수득하였다. 고형물의 건조를 위해 유리하도록 복수개의 유리 건조 접시(적절한 크기로의 것)를 사용하는 것을 결정하였다. 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ: 2.35 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 2.77 (dd, J= 9.4, 13.4 Hz, 1 H), 3.27 (dd, J= 3.1, 13.3 Hz, 1 H), 4.19 (m, 2H), 4.33 (dd, J= 15.6, 36.9 Hz, 2 H), 4.69 (m, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 7.03 (d, J= 8.2 H, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.14 (d, J= 6.9 Hz, 2 H), 7.28 (m, 3 H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 2 H), 7.44 (d, J= 8.1 Hz, 2 H), 7.88 (d, J= 7.9 Hz, 1 H). 13C NMR (125 MHz, CDC13) δ 21.4, 21.8, 37.7, 41.3, 55.3, 65.9, 66.2, 126.4, 126.4, 127.3, 128.4, 128.9, 129.4, 129.9, 130.9, 132.5, 133.4, 135.1, 135.6, 140.5, 142.6, 153.4, 167.1, 171.2. LC-MS (ES+): m/z = 480 (M+23).
실시예 4: 4 -(( S )-l-(( R )-4- 벤질 -2- 옥소옥사졸리딘 -3-일)-3-(( tert - 부톡시 카보닐)아미노)-l-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 (5)
Figure pct00065
4-(( S )-l-(( R )-4- 벤질 -2- 옥소옥사졸리딘 -3-일)-3-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-l-옥소프로판-2-일)벤질 2,4- 디메틸벤조에이트 (5): THF 중의 4(691.33 g 검정-보정된 1.0 당량)의 용액을 -65℃ 내지 -70℃에서 헵탄(1.2 당량, 출발 물질에 포함된 수분에 대한 추가 조정) 중의 LiHMDS의 용액으로 처리하였고, 이후 40분 동안 교반을 후속하였다. N-Boc-l-아미노메틸벤조트리아졸(1.2 당량)의 THF 용액의 첨가 이후 -30℃로 증온시켰고, 90분 동안 -30℃에서 교반하였다. 1시간 간격으로 취한 샘플들 사이의 TLC에 의해 추가의 전환이 검출되지 않는 경우에 반응이 완료된 것으로 간주하였다. 2 볼륨의 10% NH4C1 (수성), 그 다음 2 볼륨의 10% 시트르산(수성)의 첨가에 의해 반응물을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 다수의 THF의 제거하였고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 염화나트륨 세척 이후, 생성된 유기 추출물을 진공에서 농축시켜 1196.9 g의 조 생성물을 수득하였다.
생성된 조 생성물을 희석시켜 디클로로메탄 중의 23.3% w/w의 용액을 얻었고, 이를 순수 디클로로메탄을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 위해 5당량 부분들로 나누었다. 23.3% w/w의 디클로로메탄 용액의 분리로 성공적인 정제를 위해 유용한 것으로 밝혀진 실리카겔 대 조 생성물의 20:1 비를 유지시켰다. 5개의 컬럼에 각각 239.7 g, 240.3 g, 236.4 g, 233.8 g, 및 229.1 g의 미가공 물질을 나타내는 일정 양의 23.3% w/w의 디클로로메탄 용액을 장입하였다. 모든 5개의 컬럼으로부터의 분획을 함유하는 생성물을 조합하고 농축시키고, 이후 고진공 하에 건조하여 옅은 황색 고형물로서 표제 화합물(619.3 g; 68% 검정-보정된 수율)의 분리를 야기하였다. 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.44 (s, 9 H), 2.36 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 2.86 (m, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 4.09 (m, 2 H), 4.64 (m, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 5.21 (m, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 7.04 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.23 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 7.30 (m, 1 H), 7.36 (m, 6 H), 7.87 (d, J= 7.9 Hz, 1 H). 13C NMR (125 MHz, CDC13) 21.4, 21.8, 28.3, 37.9, 43.8, 49.8, 55.6, 65.7, 65.9, 79.5, 126.3, 126.4, 127.4, 128.5, 128.9, 128.9, 129.4, 130.8, 132.5, 135.1, 135.6, 135.9, 140.6, 142.7, 152.4, 155.6, 167.1, 172.6. LC-MS (ES+): m/z = 609.2 (M+23)
실시예 5: ( S )-3-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-2-(4-(((2,4- 디메틸벤조일 )옥시)메틸)페닐)프로판산 (2)
Figure pct00066
( S )-3-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-2-(4-(((2,4- 디메틸벤조일 ) 옥시 ) 메틸 )페닐)프로판산 (2): 5(600.1 g, 1.0 당량)을 THF/물(75 :25) 혼합물에 용해시키고, -5℃로 냉각시켰다. H202(4.0 당량), 그 다음 LiOH-H20(1.2 당량)로의 혼합물의 처리는 과산 중간체로의 급속 전환을 야기하였다. 반응 혼합물을 이후 수성 아황산칼륨(6 당량)으로 켄칭시켰다. 부산물 설페이트염을 여과에 의해 제거하고, 이후 2개의 동등한 부분으로 생성된 여과물을 분리하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 다수의 THF 용매를 제거하였다. 2개의 생성된 수용액을 조합하고, MTBE/시트르산으로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 농축시켰다.
생성된 잔류물을 4 볼륨의 MTBE에 용해시켰다. (R)-(+)-4-벤질-2-옥사졸리디논을 시딩(seeding)하고, -25℃로 냉각시키는 경우, 고체를 결정 정출시켰다. 화합물 E를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 응축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 체이스 증류시키고, 고진공 하에 건조시켰다.
건조된 잔류물의 중량 기준으로 4 볼륨의 에틸 아세테이트 및 반용매로서 14 볼륨의 헵탄을 사용하여 생성된 고형물의 결정화를 수행하였다. 밤새 교반시, 백색 고형물을 결정 정출시키고, 이를 여과시키고 건조시켜 371.7 g의 표제 화합물을 수득하였고, 이를 공정내 순도 및 키랄 순도 분석에 가하였다. 상기 고형물은 반응의 두 부산물인 화합물 E 및 (S)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-(하이드록시메틸)페닐)프로판산(F)의 수준에 대한 것을 제외하고 2개의 시험에 대해 모든 예정된 사양을 충족하였다.
고형물의 추가의 재결정화를 고형물의 중량 기준으로 4 볼륨의 에틸 아세테이트 및 반용매로서 14 볼륨의 헵탄을 사용하여 달성하였다. 고진공 하에 건조 이후, 표제 화합물을 백색 고형물(341.3 g; 78.0% 검정 보정됨)로서 제조하였다. 1HNMR (500 MHz, CDC13) δ 1.45 (s, 9 H), 2.36 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 3.55 (m, 2 H), 3.88 (m, 1 H), 5.00 (bs, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.88 (d, J= 7.9 Hz, 1 H). 13C NMR (125 MHz, CDC13) δ 21.4, 21.8, 28.3, 44.6, 52.3, 65.8, 81.5, 126.3, 126.4. 127.9, 128.7, 130.9, 132.5, 135.7, 136.0, 140.6, 142.7, 158.1, 167.2, 176.1. LC-MS (ES+): m/z = 450 (M+23).
원하지 않는 부산물 F의 양을 감소시키기 위해서, 후속 부분이 증발되는 가운데 반응기 내에서 5 ± 3℃에서 최초 THF 증발의 종료시에 얻는 염기성의 대부분의 수용액을 저장하는 것이 유용할 수 있다. 또한, F의 형성을 방지하기 위해 아황산칼륨 첨가 이후 발생된 수산화물을 중화시키는 것이 유용할 수 있다.
실시예 6: ( S )-4-(3-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-l-(이소퀴놀린-6- 일아미노 )-l-옥소프로판-2-일)벤질 2,4- 디메틸벤조에이트 (3)
Figure pct00067
( S )-4-(3-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-l-(이소퀴놀린-6- 일아미노 )-l- 옥소 프로판-2-일)벤질 2,4- 디메틸벤조에이트 (3): 50 L 반응기 내에서 0℃에서 DMF 중의 2(340.41 g 검정-보정됨, 1.0 당량), 콜리딘(1.3 당량) 및 6-아미노이소퀴놀린(1.3 당량)의 혼합물을 신속하게 일회분으로 DMF 중의 of 2,2,2-트리클로로-l,l-디메틸에틸 클로로포르메이트(1.3 당량)의 용액으로 처리하였다. 반응은 발열성이었고, 약 10℃로 온도 상승되었다. 최소 60분 동안 교반시, 반응물을 TLC로 검정하였고, 1시간 간격으로 취해진 2개의 샘플이 추가의 전환을 나타내지 않는 경우에 완료된 것으로 간주하였다. 반응물을 10% KHC03(수성)의 첨가로 켄칭시켰고, 이후 에틸 아세테이트로의 희석, 시트르산으로의 세척, 최종 10% KHC03(수성) 세척 및 농축을 후속하여 거의 건조시켜 조 잔류물을 수득하였다.
조 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트(1:1)에 용해시키고, 생성된 용액을 50 L 반응기로 복귀시키고, 여기서 이를 4.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 10μm 테프론 필터를 통해 여과하여 콜로이드 고형물을 제거하였다. 10μm 테프론 필터의 선별은 충분한 표면적을 갖고, 디클로로메탄/에틸 아세테이트(1:1) 용매 혼합물과 화학적으로 상용가능한 필터를 기준으로 하였다. 여과물의 진공 중의 농축으로 666.3 g의 미가공 물질을 산출하였다.
생성된 조 생성물을 디클로로메탄으로 희석시켜 용액을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피를 위해 2개의 부분으로 나누었다. 디클로로메탄 용액의 분리로 성공적인 정제를 위해 유용한 것으로 밝혀진 실리카겔 대 조 생성물의 25:1 비를 유지시켰다. 디클로로메탄 용액의 2개의 부분은 각각 166.5 g 및 170.2 g의 조 생성물을 나타낸다. 원하는 생성물이 용리될 때까지 에틸 아세테이트/헵탄(60:40)으로 용리되는 2개의 5 kg 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제를 달성하였다. 불순물의 함량과 무관하게 고농도의 원하는 물질을 포함하는 분획을 조합하고 농축시켜 363.3 g의 회백색 고형물을 산출하였다.
회백색 고형물을 디클로로메탄에 용해시키고, 10μm 테프론 필터를 통해 여과하였다. 용매의 벌크를 이후 증류하여 제거하고, 잔류물을 점차 체이스 증류를 통해 아세토니트릴로 바꾸었다. 이 시점에서, 백색 고형물을 결정화시키고, 혼합물을 0 ± 5℃로 냉각시켰다. 고형물을 여과에 의해 분리하고, 건조시켜 333.7 g의 백색 고형물을 수득하였다. 고형물의 샘플을 TLC 및 HPLC 순도 분석에 가하였다. TLC에 의해 불순물은 검출되지 않았으나, HPLC 분석은 0.46%의 수준으로 비특정 불순물의 존재를 나타내었고, 한편 모든 확인된 불순물은 공정내 조치 수준(In-Process Action Level) 미만이었다.
디클로로메탄/헵탄으로부터의 최초 재결정화를 이후 실시하였다. 디클로로메탄 중에 고형물을 용해시킨 후, 헵탄을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 백색 고형물을 결정 정출시켰다. 고형물을 여과하고, 건조시켜 307.0 g의 고형물을 수득하였다. 고형물의 샘플을 취하여 TLC 및 HPLC 순도 분석에 가하였다. TLC에 의해 불순물은 검출되지 않았으나, HPLC 분석은 동일한 비특정 불순물의 존재를 나타내었으나, 0.28%의 수준으로 감소되었다.
제2 재결정화를 이용하였다. 디클로로메탄 중에 고형물을 용해시킨 후, 헵탄을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 백색 고형물을 결정 정출시켰다. 고형물을 여과하고, 건조시켜 288.5 g의 고형물을 수득하였고, 이를 HPLC 순도 분석에 가하였다. 마찬가지로, HPLC 분석은 동일한 비특정 불순물의 존재를 나타내었고, 이 시점에서 0.16%의 수준으로 감소되었다.
제3 재결정화를 제1, 제2와 유사하게 실시하였다. 디클로로메탄 중에 고형물을 용해시킨 후, 헵탄을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 백색 고형물을 결정 정출시켰다. 고형물을 여과하고, 건조시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(272.1 g; 60.5% 검정-보정된 수율)을 수득하였다.
디클로로메탄/헵탄으로부터의 제4 재결정화를 수행하였다. 디클로로메탄 중에 고형물을 용해시킨 후, 헵탄을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였고, 이 시점에서 백색 고형물을 결정 정출시켰다. 백색 고형물을 여과하고, 건조시켜, HPLC 순도 시험에 가하였다. 불순물은 0.05% 미만으로 검출되었다. 디클로로메탄/헵탄으로부터의 제4 재결정화로 백색 고형물로서의 표제 화합물 250.9 g (55.3% 검정 보정된 수율)을 산출하였다.
원하는 생성물의 순도가 심지어 더 높게 달성되기 위해서, 추가의 재결정화를 실시하는 것이 유용할 수 있다. 1H NMR (500 MHz, d 6 -OMSO) δ 1.32 (s, 9 H), 2.29 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 3.3 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 7.02 (bt, J= 5.4 Hz, 1 H), 7.07 (d, J= 8.4 H, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.43 (s, 4 H), 7.68 (m, 2 H), 7.75 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 8.02 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.39 (d, J= 5.7 Hz, 1 H), 9.14 (s, 1 H). 13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 20.8, 21.2, 28.2, 42.9, 51.7, 65.6, 77.8, 113.1, 120.0, 121.0, 125.0, 126.1, 126.6, 128.0, 128.1, 128.5, 130.4, 132.3, 135.2, 136.1, 137.8, 139.5, 140.4, 142.4, 143.2, 151.5, 155.8, 166.4, 171.0. LC-MS (ES+): m/z = 554(M+1), 576 (M+23).
실시예 7: ( S )-4-(3-아미노-l-(이소퀴놀린-6- 일아미노 )-l- 옥소프로판 -2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 디메탄설포네이트 (1)
Figure pct00068
( S )-4-(3-아미노-l-(이소퀴놀린-6- 일아미노 )-l- 옥소프로판 -2-일) 벤질 2,4-디메틸벤조에이트 디메탄설포네이트 (1): 디클로로메탄 중의 3(242.68 g 검정-보정됨, 1.0 당량)의 용액을 메탄설폰산(2.5 당량)으로 처리하였고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 2시간 동안 환류 가열하였다. 반응의 완료를 TLC 검정에 의해 확인하였다. 디클로로메탄으로부터 이소프로판올로의 점차적인 용매 전환을 이후 실시하였다. 디클로로메탄 용매의 벌크를 저진공(200-400 mm Hg) 하에서 45℃에서의 증류로 제거하였다. 이소프로판올의 첨가 이후 10 볼륨의 증류액이 수집될 때까지의 저진공 증류를 후속하여 잔류된 디클로로메탄의 제거를 야기하였다. IPA의 제2 부분을 첨가하였고, 볼륨을 반응 혼합물의 초기 볼륨까지 60℃에서의 저진공 증류에 의해 조정하였다.
20 ± 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 9시간 동안 교반하는 경우, 기계적 교반 및 질소의 스트림 하에 여과 반응기에 보관된 30 마이크로 테프론 필터 상에서 여과하여 고형물로서 디메실레이트염을 분리하였다. 헵탄으로의 세정 이후, 생성된 페이스트성 고형물을 건조 접시로, 이후 69℃로 예열된 진공 오븐으로 이송시켰다. 진공 하에 24.5시간의 건조 이후, 고형물을 유리 절구와 절구 공이로 분쇄하였다. 생성된 자유 유동 고형물을 불순물 분석에 가하였고, 고형물은 모든 순도 사양을 충족시켰다. 고형물을 96시간 동안 69℃에서 진공 하에 추가로 건조시켜 잔류 이소프로판올을 제거하였다. 고형물은 이후 이소프로판올 및 물 함량 사양 모두를 충족시켰다. 표제 화합물을 백색 고형물(258.7 g; 90.3% 검정-보정된 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 2.28 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.79 (s, 6 H), 3.34 (dd, J= 5.4, 12.9 Hz, 1 H), 3.70 (dd, J= 8.9, 12.8 Hz, 1 H), 4.35 (dd, J= 5.5, 8.7 Hz, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 6.99 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.53 (dd, J= 8.4, 14.9 Hz, 4 H), 7.73 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J= 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 8.21 (d, J= 6.7 Hz, 1 H), 8.34 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.39 (d, J= 6.7 Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 9.49 (s, 1 H). 13C NMR (125 MHz, MeOD) δ 21.3, 21.9, 39.6, 42.8, 51.5, 66.8, 114.9, 125.3, 125.4, 125.7, 127.5, 129.6, 130.3, 131.7, 131.8, 132.4, 132.9, 133.4, 136.5, 138.6, 141.4, 141.9, 144.2, 146.7, 147.5, 168.6, 172.2. 키랄 LC (>99% ee, Chiralpak AS-H). LC-MS (ES+): m/z = 454 (M+l), 476 (M+23).
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 2.28 (s, 3 H), 2.38 (s, 6 H), 2.46 (s, 3 H), 3.13(m, 1 H), 3.59 (m, 1 H), 4.24 (dd, J= 5.2, 8.9 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 7.08 (d, J= 8.07 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.48 (s, 4 H), 7.74 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.99 (m, 4 H), 8.35 (d, J= 6.5 Hz, 1 H), 8.45 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.55 (d, J= 6.6 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H). 13C NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ 20.9, 21.2, 40.7, 49.8, 65.4, 113.3, 123.5, 123.8, 123.9, 126.1, 126.6, 126.7, 128.1, 128.6, 130.4, 131.8, 132.2, 132.4, 135.8, 136.2, 139.6, 142.5, 145.2, 146.1, 166.4, 170.5. Chiral LC (>99% ee, Chiralpak AS-H). LC-MS (ES+): m/z = 454 (M+l), 476 (M+23).
**디-HCl 염: 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 2.25 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 3.05 (m, 1 H), 3.4 (m, 1 H), 3.98 (dd, J= 5.7, 8.4 Hz, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 6.94 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.58 (d, J= 6.0 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.88 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 8.25 (d, J= 6.0 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H). 13C NMR (75 MHz, MeOD) δ 21.3, 21.9, 45.3, 55.7, 66.9, 115.3, 122.1, 122.7, 127.0, 127.5, 129.4, 129.8, 129.9, 129.9, 131.8, 133.4, 137.6, 138.4, 138.7, 141.4, 142.2, 143.0, 144.1, 152.3, 168.6, 173.1. Chiral LC (>95% ee, Chiralpak AS-H); LC-MS (ES+): m/z = 454 (M+l).
**유리 염기: 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 2.25(s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.98 (dd, J= 5.7, 12.9 Hz, 1 H), 3.35 (dd, J= 8.7, 12.8 Hz, 1 H), 3.87 (dd, J= 5.7, 8.6 Hz, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 6.94 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 7.45 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 7.59 (d, J= 5.9 Hz, 1 H), 7.63 (d, 8.9 Hz, 1 H), 7.71 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.89 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.25 (d, J= 5.9 Hz, 1 H), 8.3 (s, 1 H), 8.9 (s, 1 H). 13C NMR (125 MHz, MeOD) δ 21.3, 21.9, 45.9, 56.8, 66.9, 115.2, 122.0, 122.7, 126.9, 127.5, 127.6, 129.3, 129.8, 129.8, 131.8, 133.4, 137.3, 138.4, 139.2, 141.4, 142.2, 143.0, 144.1, 152.3, 168.6, 173.5.
실시예 8. N- Boc -l- 아미노메틸벤조트리아졸의 합성
Figure pct00069
톨루엔(217 mL) 중의 l-(하이드록시메틸)벤조트리아졸(12 g, 80.5 mmol)에 tert-부틸 카바메이트(9.4 g, 80.5 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(30.7 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였고, 용액을 24시간 동안 딘-스타크 트랩을 사용하여 환류시켰다(110-120 ℃). 톨루엔의 절반을 증발시켰고, 용액을 0℃로 냉각시켰고, 생성물을 재결정화시켰다. 톨루엔을 이후 경사분리하고, 새로운 톨루엔(50-55 mL)을 첨가하였다. 용액을 100 ℃로 가열하여 용해시켰고, 이후 다시 0℃로 냉각시켰다. 재결정화로 N-Boc-l-아미노메틸 벤조트리아졸(11.9 g, 60%, 94% 순도)을 얻었다. 반복된 재결정화(2회)를 실시하여 순수 N-Boc-l-아미노메틸벤조트리아졸(>95% 순도, 9.9 g, 50%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 1.36 (s, 9 H), 5.87 (d, J= 6.5Hz, 2 H), 7.40 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.40 (bt, 1 H); 13C NMR (125 MHz, d 6 -DMSO) 5 27.9, 53.3, 79.2, 111.1, 119.0, 124.1, 127.3, 132.1, 145.4, 155.4. LC-MS (ES+): m/z = 249 (M+l), 271 (M+23).
실시예 9. N- Boc -l- 아미노메틸벤조트리아졸의 재결정화
N-Boc-l-아미노메틸벤조트리아졸(90g)을 고온(40 ± 5 ℃) 아세톤(608mL)에 용해시키고, 여과시키고(와트만 1 여과지), 아세톤(2 x 40 mL)으로 세척하고 이후 농축시켰다. 고형물에 IPA(2 x 250 mL)를 첨가하였고, 매번 농축시켰다. 또 다시 IPA (900 mL)를 첨가하였고, 용액을 2 L의 3목 둥근 바닥 플라스크로 이송시키고, 70 ± 5 ℃로 가열하였다(투명 용액). 용액을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반시켰다. 백색 결정성 침전물이 관찰되었다. 혼합물을 -40±5℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반하였다. 백색 결정을 여과시키고, IPA(2x 50 mL)로 세척하고, 실온에서 1시간 동안 진공 하에서 건조시켰다. 이후 결정을 48시간 동안 진공 하에 70± 5℃에서 건조시켜 71.1 g (79%)의 백색 결정성 고형물을 얻었다.
상기 상세한 설명 및 수반되는 실시예는 단순히 예시적인 것이며, 본 발명의 범위에 대한 제한으로 여겨지지 않고, 이는 유일하게 첨부된 청구항 및 이의 균등물로 정의된다.
상기 개시된 구현예에 대한 다양한 변화 및 수정은 본 기술분야의 당업자에게 자명할 것이다. 비제한적으로 화학 구조, 치환기, 유도체, 중간체, 합성, 조성물, 제제, 또는 본 발명의 사용 방법을 포함하는 이러한 변화 및 수정은 이의 사상 및 범위를 벗어남 없이 이루어질 수 있다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 (II-a)의 화합물을 6-아미노이소퀴놀린과 반응시켜 하기 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (b) 질소 보호기를 제거하여 화학식 (I-a)의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는 합성 방법:
    Figure pct00070

    상기 식에서, 각각의 R은 독립적으로 C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며; n은 0 내지 3의 정수임;
    Figure pct00071

    상기 식에서 PG는 질소 보호기임;
    Figure pct00072

    상기 식에서, 각각의 R은 독립적으로 C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며; n은 0 내지 3의 정수임.
  2. 제1항에 있어서, (a) 하기 화학식 (IV-a)의 화합물을 염기의 존재 하에 PG가 질소 보호기인
    Figure pct00073
    와 반응시켜 하기 화학식 (V-a)의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (b) 키랄 보조기를 제거하여 화학식 (II-a)의 화합물을 형성하는 단계
    를 더 포함하는 합성 방법:
    Figure pct00074

    상기 식에서, 각각의 R은 독립적으로 C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며; n은 0 내지 3의 정수이고; T는 키랄 보조기임;
    Figure pct00075

    상기 식에서, 각각의 R은 독립적으로 C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며; n은 0 내지 3의 정수이고; T는 키랄 보조기임.
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 (VIII-a)의 화합물을 하기 화학식 (IV-a)의 화합물로 전환시키는 단계를 더 포함하는 합성 방법:
    Figure pct00076

    상기 식에서, 각각의 R은 독립적으로 C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며; n은 0 내지 3의 정수이고; R1은 할로겐, ORa, OC(0)Rb, SRa, 또는 SC(0)Rb이고; 상기 Ra는 H, 알킬 또는 아릴이고, Rb는 알킬 또는 아릴임;
    Figure pct00077

    상기 식에서, 각각의 R은 독립적으로 C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며; n은 0 내지 3의 정수이고; T는 키랄 보조기임.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 (II-a)의 화합물은,
    (a)
    Figure pct00078
    을 하기 화학식 (VI-a)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VII-a)의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (b) 화학식 (VII-a)의 화합물을 화학식 (VIII-a)의 화합물로 전환시키는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 합성되는 합성 방법:
    Figure pct00079

    상기 식에서, 각각의 R은 독립적으로 C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며; n은 0 내지 3의 정수임;
    Figure pct00080

    상기 식에서, 각각의 R은 독립적으로 C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며; n은 0 내지 3의 정수임.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2이고, 각각의 R이 메틸인 합성 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-a)의 화합물이,
    Figure pct00081

    인 합성 방법.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VIII-a)의 화합물이,
    Figure pct00082

    인 합성 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 합성 방법.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, T가 하기 화학식의 화합물인 합성 방법:
    Figure pct00083
    ;
    상기 식에서, Z는 S 또는 O이고;
    B는 S 또는 O이고;
    Rc는 수소, C1-4 알킬, 또는 아릴이고;
    Rd는 C1-4 알킬, C3-7 분지형 알킬; 아릴알킬 또는 아릴임.
  10. 제9항에 있어서, T가 하기 화학식의 화합물인 합성 방법:
    Figure pct00084

    상기 식에서, Z는 S 또는 O이고;
    B는 S 또는 O이고;
    Rc는 수소 또는 아릴이고;
    Rd는 C1-4 알킬, 아릴알킬 또는 아릴임.
  11. 제10항에 있어서, T가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 합성 방법:
    Figure pct00085
  12. 제11항에 있어서, T가
    Figure pct00086
    인 합성 방법.
  13. 하기 화학식의 화합물:
    Figure pct00087

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성 방법으로서,
    (a)
    Figure pct00088
    를 염소화제와 반응시켜 산 염화물을 형성하는 단계;
    (b) 산 염화물을 n-헵탄으로부터 결정화하여 정제된 산 염화물을 형성하는 단계;
    (c) 정제된 산 염화물을 염기의 존재 하에
    Figure pct00089
    와 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00090

    (d) 단계 (c)의 생성물을 -50℃ 내지 -20℃의 온도에서 염기의 존재 하에
    Figure pct00091
    와 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00092

    (e) 단계 (d)의 생성물을 LiOOH와 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure pct00093

    (f) 단계 (e)의 생성물을 재결정화시켜 단계 (e)의 정제된 생성물을 형성하는 단계;
    (g) 단계 (f)의 정제된 생성물의 카복실산기를 활성화시키고, 활성화된 카복실산을 6-아미노이소퀴놀린과 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00094
    및
    (h) 단계 (g)의 생성물을 재결정화시키는 단계;
    (i) 단계 (h)의 생성물을 2 당량 이상의 MeSO3H와 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00095

    를 포함하는 합성 방법.
  14. 제13항에 있어서, 단계 (a)의 염소화제는 옥살릴 염화물 또는 티오닐 염화물인 합성 방법.
  15. 제13항에 있어서, 단계 (c)의 염기는 NaH, LiH, KH, nBuLi, secBuLi, LiHMDS, NaHMDS, 또는 KHMDS이고, 단계 (b)는 -90℃ 내지 50℃의 온도에서 수행되는 합성 방법.
  16. 제13항에 있어서, 단계 (d)의 염기가 LiHMDS 또는 NaH인 합성 방법.
  17. 제13항에 있어서, LiOOH가 수산화리튬 및 과산화수소에 의해 원위치에서 형성되는 합성 방법.
  18. 제13항에 있어서, 카복실산기는 약 0℃의 온도에서 트리클로로메틸 에틸 클로로포르메이트 및 콜리딘의 첨가에 의해 단계 (g)에서 활성화되는 합성 방법.
  19. 제18항에 있어서, 단계 (f)의 정제된 생성물, 6-아미노이소퀴놀린, 및 콜리딘을 혼합하고, 이후 트리클로로메틸 에틸 클로로포르메이트의 첨가가 후속되는 합성 방법.
  20. 제18항에 있어서, 카복실산기는 혼합된 무수물 중간체로의 전환에 의해 활성화되는 합성 방법.
  21. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 6-아미노이소퀴놀린과 반응시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (b) 질소 보호기를 제거하여 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는 합성 방법:
    Figure pct00096

    상기 식에서, A는 알킬, 할로겐, 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 사이클로헥실 또는 페닐임;
    Figure pct00097

    상기 식에서, PG는 질소 보호기임;
    Figure pct00098
    ;
    상기 식에서, A는 알킬, 할로겐, 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 사이클로헥실 또는 페닐임.
  22. 제21항에 있어서, (a) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 PG가 질소 보호기인
    Figure pct00099
    와 반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (b) 키랄 보조기를 제거하여 화학식 (II)의 화합물을 형성하는 단계
    를 더 포함하는 합성 방법:
    Figure pct00100

    상기 식에서, A는 알킬, 할로겐, 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 사이클로헥실 또는 페닐이고; T는 키랄 보조기임;
    Figure pct00101

    상기 식에서, A는 알킬, 할로겐, 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 사이클로헥실 또는 페닐이고; T는 키랄 보조기임.
  23. 제22항에 있어서, 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물로 전환시키는 단계를 더 포함하는 합성 방법:
    Figure pct00102

    상기 식에서, A는 알킬, 할로겐, 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 사이클로헥실 또는 페닐이고; R1은 할로겐, ORa, OC(0)Rb, SRa, 또는 SC(0)Rb이고; 상기 Ra는 H, 알킬 또는 아릴이고, Rb는 알킬 또는 아릴임;
    Figure pct00103

    상기 식에서, A는 알킬, 할로겐, 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 사이클로헥실 또는 페닐이고; T는 키랄 보조기임.
  24. 제23항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은,
    (a)
    Figure pct00104
    을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (b) 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물로 전환시키는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 합성되는 합성 방법:
    Figure pct00105

    상기 식에서, A는 알킬, 할로겐, 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 사이클로헥실 또는 페닐임;
    Figure pct00106

    상기 식에서, A는 알킬, 할로겐, 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 사이클로헥실 또는 페닐임;
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, T가 하기 화학식의 화합물인 합성 방법:
    Figure pct00107

    상기 식에서, Z는 S 또는 O이고;
    B는 S 또는 O이고;
    Rc는 수소, C1-4 알킬, 또는 아릴이고;
    Rd는 C1-4 알킬, C3-7 분지형 알킬; 아릴알킬 또는 아릴임.
  26. 제25항에 있어서, T가 하기 화학식의 화합물인 합성 방법:
    Figure pct00108

    상기 식에서, Z는 S 또는 O이고;
    B는 S 또는 O이고;
    Rc는 수소 또는 아릴이고;
    Rd는 C1-4 알킬, 아릴알킬 또는 아릴임.
  27. 제26항에 있어서, T가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 합성 방법:
    Figure pct00109
  28. 제27항에 있어서, T가
    Figure pct00110
    인 합성 방법.
  29. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00111

    Figure pct00112
  30. Figure pct00113
    및 염기의 존재 하에 아민 또는 알코올을 카복실산과 반응시키는 단계를 포함하는 아미드 또는 에스테르 결합의 형성 방법.
  31. 제31항에 있어서, 아민이 방향족 아민인 형성 방법.
  32. 제32항에 있어서, 알코올이 방향족 알코올인 형성 방법.
  33. Figure pct00114
    에 따른 화합물.
  34. 염기의 존재 하에 옥사졸리디닐 이미드와
    Figure pct00115
    를 반응시키는 단계를 포함하는 알파-알킬화된 이미드의 합성 방법.
KR1020187017037A 2015-11-17 2015-11-17 키나아제 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법 KR102579582B1 (ko)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2015/061177 WO2017086941A1 (en) 2015-11-17 2015-11-17 Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180098549A true KR20180098549A (ko) 2018-09-04
KR102579582B1 KR102579582B1 (ko) 2023-09-15

Family

ID=58719123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187017037A KR102579582B1 (ko) 2015-11-17 2015-11-17 키나아제 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10550087B2 (ko)
EP (1) EP3376870B1 (ko)
JP (1) JP6832946B2 (ko)
KR (1) KR102579582B1 (ko)
CN (1) CN108601355B (ko)
AU (1) AU2015414743B2 (ko)
CA (1) CA3005707C (ko)
WO (1) WO2017086941A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2664335C (en) 2006-09-20 2014-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
KR102579582B1 (ko) 2015-11-17 2023-09-15 에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 키나아제 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법
JP2019529359A (ja) * 2016-08-19 2019-10-17 アエリエ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ベータ−アミノ−イソキノリニルアミド化合物
JP7165185B2 (ja) 2018-02-28 2022-11-02 興和株式会社 医薬品製剤
EP3768661B1 (en) 2018-03-23 2024-05-01 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Deuterated compounds as rock inhibitors
IT201800007398A1 (it) * 2018-07-20 2020-01-20 Processo per la sintesi di netarsudil dimesilato
CN113121436B (zh) * 2019-12-31 2022-03-08 江苏艾立康医药科技有限公司 一种奈他地尔二甲磺酸盐的制备方法
WO2023136942A1 (en) * 2022-01-12 2023-07-20 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Synthetic intermediates and improved processes for preparing rock inhibitors
WO2023143476A1 (en) * 2022-01-27 2023-08-03 Vivavision Biotech, Inc. Deuterated rock inhibitors, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100280011A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Delong Mitchell A Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
US8129411B2 (en) * 2005-12-30 2012-03-06 Novartis Ag Organic compounds

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2623228C3 (de) 1976-05-24 1981-09-10 Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren N-Acyl-substituierte Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, enthaltend solche Benzamide
JPS5587771A (en) 1978-12-27 1980-07-02 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 1-phenylisoquinoline derivative
US4456757A (en) 1981-03-20 1984-06-26 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof
JPS5993054A (ja) 1982-11-18 1984-05-29 Asahi Chem Ind Co Ltd イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
DK8386A (da) 1986-01-15 1987-07-09 Tpo Pharmachim Nye n-substituerede 1-benzyl-2-carbamoyltetrahydroisoquinoliner og fremgangsmaade til fremstilling af samme
US4911928A (en) 1987-03-13 1990-03-27 Micro-Pak, Inc. Paucilamellar lipid vesicles
JPH01139528A (ja) 1987-11-24 1989-06-01 Showa Denko Kk 抗潰瘍剤
ES2075082T3 (es) 1989-03-28 1995-10-01 Nisshin Flour Milling Co Derivados de isoquinolina para el tratamiento del glaucoma o hipertension ocular.
KR920008026A (ko) 1990-10-24 1992-05-27 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물
US5508288A (en) 1992-03-12 1996-04-16 Smithkline Beecham, P.L.C. Indole derivatives as 5HT1C antagonists
DE4332168A1 (de) 1993-02-22 1995-03-23 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6586425B2 (en) 1996-02-21 2003-07-01 Wisconsin Alumni Research Foundation Cytoskeletal active agents for glaucoma therapy
US5798380A (en) 1996-02-21 1998-08-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Cytoskeletal active agents for glaucoma therapy
US5891646A (en) 1997-06-05 1999-04-06 Duke University Methods of assaying receptor activity and constructs useful in such methods
US6720175B1 (en) 1998-08-18 2004-04-13 The Johns Hopkins University School Of Medicine Nucleic acid molecule encoding homer 1B protein
US20020065296A1 (en) 1999-01-13 2002-05-30 Bayer Corporation Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors
EP1192135A2 (en) 1999-06-14 2002-04-03 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
MXPA02004985A (es) 1999-11-26 2003-10-14 Shionogi & Co Antagonistas del neuropeptido y, y5.
MXPA02006474A (es) 1999-12-28 2002-11-29 Eisai Co Ltd Compuestos heterociclicos que contienen sulfonamida.
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
HN2001000008A (es) 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
EP1258252B1 (en) 2000-02-03 2010-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Integrin expression inhibitors
US6410566B1 (en) 2000-05-16 2002-06-25 Teijin Limited Cyclic amine derivatives and their use as drugs
US6908741B1 (en) 2000-05-30 2005-06-21 Transtech Pharma, Inc. Methods to identify compounds that modulate RAGE
US6323228B1 (en) 2000-09-15 2001-11-27 Abbott Laboratories 3-substituted indole angiogenesis inhibitors
DE60141849D1 (de) 2000-10-17 2010-05-27 Merck Serono Sa Coinsins Pharmazeutisch aktive sulfonamid-derivate
US7163800B2 (en) 2000-11-03 2007-01-16 Molecular Devices Corporation Methods of screening compositions for G protein-coupled receptor desensitization inhibitory activity
JP2004523565A (ja) 2001-03-05 2004-08-05 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド 治療因子としてのベンゾイミダゾール誘導体
JP4366936B2 (ja) 2001-04-20 2009-11-18 バイエル コーポレイション キノリル、イソキノリルまたはピリジル尿素を使用するｒａｆキナーゼの阻害
US6956035B2 (en) 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
US20040014755A1 (en) 2002-01-10 2004-01-22 Dhanapalan Nagarathnam Rho-kinase inhibitors
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2003073999A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pini-modulating compounds and methods of use thereof
CN101597262A (zh) 2002-03-05 2009-12-09 特兰斯泰克制药公司 抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物
GB0206876D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7645878B2 (en) 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
DE60325719D1 (de) 2002-05-13 2009-02-26 Molecular Devices Corp Konstitutiv translozierende zelllinie
TWI350170B (en) 2002-08-29 2011-10-11 Santen Pharmaceutical Co Ltd Treating agent for glaucoma comprising rho kinase inhibitor and prostaglandin
JPWO2004022753A1 (ja) 2002-08-30 2005-12-22 アンジェスＭｇ株式会社 アクチン関連新規細胞骨格タンパク質ｌａｃｓ
CN100383140C (zh) 2002-09-12 2008-04-23 麒麟麦酒株式会社 具有激酶抑制活性的异喹啉衍生物和包含异喹啉衍生物的药剂
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
KR20060027338A (ko) 2003-06-12 2006-03-27 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염
EP1663204B1 (en) 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
US20070123561A1 (en) 2003-10-06 2007-05-31 Dennis Lee Preparation of 1,7-disubstituted azabensimidazoles as kinase inhibitors
JP2007008816A (ja) 2003-10-15 2007-01-18 Ube Ind Ltd 新規イソキノリン誘導体
DE10348023A1 (de) 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
CN1863779B (zh) 2003-10-15 2010-05-05 宇部兴产株式会社 吲唑衍生物
SE0400284D0 (sv) 2004-02-10 2004-02-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2005227441A (ja) 2004-02-12 2005-08-25 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 光熱写真画像形成材料
US7592357B2 (en) 2004-02-20 2009-09-22 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US20080096238A1 (en) 2004-03-30 2008-04-24 Alcon, Inc. High throughput assay for human rho kinase activity with enhanced signal-to-noise ratio
DE102004017438A1 (de) 2004-04-08 2005-11-03 Bayer Healthcare Ag Hetaryloxy-substituierte Phenylaminopyrimidine
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
WO2006009889A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Smithkline Beecham Corporation Novel inhibitors of rho-kinases
BRPI0513915A (pt) * 2004-08-26 2008-05-20 Pfizer compostos aminoeteroarila enantiomericamente puros como inibidores de proteìna quinase
WO2006041119A1 (ja) 2004-10-13 2006-04-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. ヒドラジド誘導体
UY29198A1 (es) 2004-11-09 2006-05-31 Cancer Rec Tech Ltd Derivados sustituidos de quinazolinona y derivados sustituidos de quinazolina-2, 4-diona, composiciones conteniéndolos, procedimientos de preparación y aplicaciones
GB0425026D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Biofocus Discovery Ltd Compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes
JP2008523071A (ja) 2004-12-07 2008-07-03 ルーカス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍａｐキナーゼの尿素インヒビター
WO2007076360A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Alcon Research, Ltd. (indazol-5-yl)-pyrazines and (1,3-dihydro-indol-2-one)- pyrazines for treating rho kinase-mediated diseases and conditions
WO2007060028A1 (en) 2004-12-31 2007-05-31 Gpc Biotech Ag Napthyridine compounds as rock inhibitors
US7652041B2 (en) 2005-01-14 2010-01-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with kinase inhibitory activity
US20090005321A1 (en) 2005-02-09 2009-01-01 Microbia, Inc. Phenylazetidinone Derivatives
JP2008542266A (ja) 2005-05-25 2008-11-27 ワイス ６−アルキルアミノキノリン誘導体の合成方法
US20070135499A1 (en) 2005-07-11 2007-06-14 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Hydrazide compounds
ES2580108T3 (es) 2005-07-11 2016-08-19 Aerie Pharmaceuticals, Inc Compuestos de isoquinolina
US7893050B2 (en) 2005-10-26 2011-02-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
TW200738682A (en) 2005-12-08 2007-10-16 Organon Nv Isoquinoline derivatives
AR057252A1 (es) 2005-12-27 2007-11-21 Alcon Mfg Ltd Inhibicion de rho quinasa mediada por arni para el tratamiento de trastornos oculares
CN101365680A (zh) * 2005-12-30 2009-02-11 诺瓦提斯公司 作为肾素抑制剂的3,5-取代的哌啶化合物
JP5476559B2 (ja) 2006-02-10 2014-04-23 国立大学法人九州大学 リン酸化酵素の新規基質ポリペプチド
US20070287707A1 (en) 2006-02-28 2007-12-13 Arrington Mark P Phosphodiesterase 10 inhibitors
JP2007246466A (ja) 2006-03-17 2007-09-27 Osaka Univ 中枢神経損傷に対する嗅粘膜移植にＲｈｏキナーゼ阻害剤を用いた神経機能再建法
CA2653424A1 (en) 2006-06-08 2007-12-13 Ube Industries, Ltd. Novel indazole derivative having spiro ring structure in side chain
WO2008036459A2 (en) 2006-07-20 2008-03-27 Borchardt Allen J Inhibitors of rho kinase
BRPI0713187A2 (pt) 2006-07-20 2012-10-16 Mehmet Kahraman método de inibir rho-quinase, método de tratamento de doença mediada por rho-quinase, composto e composição farmacêutica
MX2009001037A (es) 2006-07-31 2009-05-15 Senju Pharma Co Preparacion liquida acuosa que contiene compuesto de amida.
CA2664335C (en) 2006-09-20 2014-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
WO2008054599A2 (en) 2006-09-27 2008-05-08 Surface Logix, Inc. Rho kinase inhibitors
US20090036465A1 (en) 2006-10-18 2009-02-05 United Therapeutics Corporation Combination therapy for pulmonary arterial hypertension
WO2008049919A2 (en) 2006-10-26 2008-05-02 Devgen N.V. Rho kinase inhibitors
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
WO2008079945A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 University Of South Florida Rock inhibitors and uses thereof
AR064420A1 (es) 2006-12-21 2009-04-01 Alcon Mfg Ltd Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop).
AU2007338408B2 (en) 2006-12-27 2012-07-26 Sanofi-Aventis Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
BRPI0720909A2 (pt) 2006-12-27 2016-11-01 Sanofi Aventis derivados de isoquinolina e isoquinolinona substituídos
PT2125744E (pt) 2006-12-27 2011-07-01 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolona e isoquinolinona substituídos com cicloalquilamina
MY155009A (en) 2006-12-27 2015-08-28 Sanofi Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives
JP5405316B2 (ja) 2006-12-27 2014-02-05 サノフイ シクロアルキルアミン置換イソキノリン誘導体
PT2102164E (pt) 2006-12-27 2011-01-21 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina e de isoquinolinona substituída com cicloalquilamina
BRPI0720862A2 (pt) 2006-12-27 2014-02-25 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina e isoquinolinona substituídos como inibidores de rho-cinase
US8455513B2 (en) 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
JP2010523689A (ja) 2007-04-10 2010-07-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルココルチコイドミメティックス、その製造方法、医薬組成物及びその使用
TWI450720B (zh) * 2007-07-05 2014-09-01 Array Biopharma Inc 作為ａｋｔ蛋白質激酶抑制劑之嘧啶環戊烷
US8455514B2 (en) 2008-01-17 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
TW201235040A (en) 2011-02-04 2012-09-01 Kowa Co Drug therapy for preventing or treating glaucoma
CN109528721B (zh) 2013-03-15 2021-10-01 爱瑞制药公司 联合治疗
CA2942638A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Demerx, Inc. Method for noribogaine treatment of addiction in patients on methadone
AU2015289044A1 (en) 2014-07-17 2016-12-08 Cancer Research Technology Limited Novel naphthryidines and isoquinolines and their use as CDK8/19 inhibitors
US9643927B1 (en) * 2015-11-17 2017-05-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
KR102579582B1 (ko) 2015-11-17 2023-09-15 에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 키나아제 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8129411B2 (en) * 2005-12-30 2012-03-06 Novartis Ag Organic compounds
US20100280011A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Delong Mitchell A Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease

Also Published As

Publication number Publication date
US10550087B2 (en) 2020-02-04
AU2015414743A1 (en) 2018-05-31
CN108601355B (zh) 2021-03-30
KR102579582B1 (ko) 2023-09-15
CN108601355A (zh) 2018-09-28
EP3376870B1 (en) 2021-08-11
US20180370919A1 (en) 2018-12-27
EP3376870A4 (en) 2019-05-01
WO2017086941A1 (en) 2017-05-26
EP3376870A1 (en) 2018-09-26
JP6832946B2 (ja) 2021-02-24
JP2018535260A (ja) 2018-11-29
CA3005707A1 (en) 2017-05-26
CA3005707C (en) 2023-11-21
AU2015414743B2 (en) 2019-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9643927B1 (en) Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
KR102579582B1 (ko) 키나아제 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법
AU2006216266B2 (en) Quinazoline derivative having tyrosine kinase inhibitory activity
KR20180099787A (ko) Btk 키나아제 억제제의 결정질 형태 및 이의 제조 방법
EA009468B1 (ru) Производные пиперидинил- и пиперазинилалкилкарбаматов, способы их получения и применение их в терапии
JP6873053B2 (ja) タンパク質脱アセチル化阻害剤の製造方法
EP3686196A1 (en) Polycyclic compound acting as ido inhibitor and/or ido-hdac dual inhibitor
JP6554617B2 (ja) １−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１ｈ−ピロール−３−イル）−ｎ−メチルメタンアミン塩の新規な結晶形
WO2017186140A1 (zh) 一种制备酪氨酸激酶抑制剂及其衍生物的方法
KR20110034020A (ko) 알킬 티아졸 카르바메이트 유도체, 그의 제조법, 및 ｆａａｈ 효소 억제제로서의 그의 용도
JP2021513982A (ja) Ｐ３００／ｃｂｐ ｈａｔ阻害剤及びそれらの使用の方法
JP6985179B2 (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
JP2020535193A (ja) 結晶のリナグリプチン中間体およびリナグリプチンの調製のためのプロセス
WO2020095452A1 (ja) ジメトキシベンゼン化合物の製造方法
JP2023159297A (ja) ジアリールピリジン誘導体の製造方法
JP5752420B2 (ja) キナゾリン誘導体の製造方法
JP5017101B2 (ja) 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法
WO2010023512A1 (en) Novel vanilloid receptor modulators, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20180050408A (ko) 국부 약물 전달용의 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 조절제
JP6957595B2 (ja) 置換ｎ−［２−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−２−（１，３−チアゾール−５−イル）エチル］ベンズアミドおよびｎ−［２−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）−２−（１，３−チアゾール−５−イル）エチル］ベンズアミド誘導体ｐ２ｘ７受容体アンタゴニスト
WO2023136942A1 (en) Synthetic intermediates and improved processes for preparing rock inhibitors
JP2018501282A (ja) チアゾール誘導体の製造方法
JP7279134B2 (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
KR20180138058A (ko) 아미드 유도체의 염 및 그 제조방법
CA3214107A1 (en) New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant