JP6985179B2 - プロリンアミド化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は、
[1]:
一般式(3):
[2]:
前記[1]に記載の製造方法により一般式(2):
[3]:
前記[2]に記載の製造方法により一般式(1):
[4]:
Rが置換又は無置換のアルコキシカルボニルである、前記[1]〜[3]のいずれかに記載の製造方法、
[5]:
Rがt−ブトキシカルボニルである、前記[4]に記載の製造方法、
[6]:
一般式(1)で表される化合物又はその塩が、{(2S,4S)−4−[4−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル]ピロリジン−2−イル}(1,3−チアゾリジン−3−イル)メタノンの2.5臭化水素酸塩である前記[2]〜[5]のいずれかに記載の製造方法、
[7]:
一般式(1)で表される化合物又はその塩が、{(2S,4S)−4−[4−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル]ピロリジン−2−イル}(1,3−チアゾリジン−3−イル)メタノンの2.5臭化水素酸塩・水和物である前記[2]〜[5]のいずれかに記載の製造方法、及び
[8]:
前記[2]〜[7]のいずれかに記載の製造方法により製造された一般式(1)で表される化合物又はその塩と医薬上許容される添加剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法である。
本明細書に開示される化合物は、上記の異性体を生じさせる構造上の特徴を同時に複数含むことがある。また、本明細書に開示される化合物は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。
例えば、エナンチオマーの混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤として知られている化合物を反応させて形成させたジアステレオマー混合物から、分別結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法で、異性体比率を高めたもしくは実質的に純粋な単一のジアステレオマーを分離することができる。分離されたジアステレオマーを、付加されたキラル補助剤を除去することにより、目的のエナンチオマーに変換することができる。
以下、本発明の製造方法についてさらに詳細に説明する。
チアゾリジンの使用量は、一般式(3)で表される化合物1モルに対して通常1.0〜1.2モル、好ましくは、1.0モルである。
ピバロイルクロリドの使用量は、一般式(3)で表される化合物1モルに対して通常1.0〜1.2モル、好ましくは、1.0モルである。
DIPEAの使用量は、一般式(3)で表される化合物1モルに対して通常1.0〜1.2モル、好ましくは、1.0モルである。
反応時間は、通常、10分〜6時間程度であり、好ましくは、30分〜2時間である。
すなわち、前記縮合反応の反応混合液に水を添加して反応を停止させ、反応溶媒で抽出後、有機層を一部濃縮し、そこへ貧溶媒を加え、混合物を撹拌することにより晶析させて、当該結晶をろ取することにより、一般式(2)で表される化合物又はその塩を得ることができる。また、必要に応じて、貧溶媒の添加前に極性プロトン性溶媒を少量添加したり、晶析の際に冷却下で行うことも可能である。かかる後処理方法は、工業的スケールの仕込み量(数百kgスケール)であっても適用可能であり、これにより一般式(2)で表される化合物又はその塩を高純度、且つ高収率で得ることができる。
上記後処理方法に使用する極性プロトン性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ブタノール等のアルコール類が挙げられ、好ましくは、2−プロパノールである。
上記後処理方法に使用する貧溶媒としては、例えば、n−ヘキサン、n−ヘプタン、トルエン等の非極性非プロトン性溶媒が挙げられ、好ましくは、n−ヘプタンである。
貧溶媒を加える時の温度(加温条件)は、使用する溶媒の種類により変化し得るが、通常、40℃〜80℃であり、好ましくは、40℃〜50℃である。
結晶を析出させる時の温度(冷却条件)は、通常、10℃以下であり、好ましくは、0℃以下であり、より好ましくは、−5℃以下である。
具体的には、前記工程1で得られる一般式(2)で表される化合物又はその塩を、自体公知の方法(例えば、国際公開第2012/165547号(特許文献3)の実施例2参照)又はそれに準ずる方法に従って製造される一般式(4)で表される化合物のカルボン酸塩との還元的アミノ化反応に付すことにより、一般式(5)で表される化合物又はその塩を製造し(工程2)、次いで一般式(5)で表される化合物又はその塩のアミノ基の保護基Rを除去して一般式(1)で表される化合物を製造することができる(工程3)。さらに所望によりこれを酸による造塩処理に付すことにより、その塩(酸付加塩)に変換することができる。以下に、(工程2)〜(工程4)について説明する。
還元剤の使用量は、一般式(2)で表される化合物1モルに対して通常1.0〜2.0モル、好ましくは、1.1〜1.5モルである。
一般式(4)で表される化合物のカルボン酸塩の使用量は、一般式(2)で表される化合物1モルに対して通常0.9〜1.1モル、好ましくは、1.0モルである。
(A)アミド化試薬として毒性が比較的低く且つ安価な混合酸無水物形成剤であるピバロイルクロリドを用いるので、従来法と比較して、安全且つ経済的な製造方法を提供することができる。
(B)塩基としてDIPEAを用いることにより、他の有機塩基(例、トリエチルアミン)を用いた場合とは異なり難溶性の塩の析出量が減り、撹拌効率が向上するため、反応溶媒の使用量を低減することができる(すなわち、1ロット当たりの仕込み量を増加させることができる)。
(C)原料基質である一般式(3)で表される化合物に対して、過剰量のチアゾリジン、アミド化試薬、及び塩基を用いることなく、等モルずつ用いるだけで反応が収率良く進行するため、類縁物質の生成が抑えられ、且つ過剰量の試薬の除去等の余分な精製操作が不要となり、実験操作や後処理も簡便に行うことができる。
(D)反応条件(反応温度:−10℃〜10℃)も緩和であり、スケールアップ(数百kgスケール)にも耐え得ることから、特定のプロリンアミド化合物又はその塩(すなわち、一般式(2)で表される化合物又はその塩)、及びそれを用いるテネリグリプチン又はその塩の工業的製造方法として適している。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
結合剤の好適な例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース等が挙げられる。
流動化剤の好適な例としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク等が挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン等が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、安息香酸ナトリウム、エチレンジアミン、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
3−[(2S)−1−t−ブトキシカルボニル−4−オキソピロリジン−2−イルカルボニル]チアゾリジン(化合物2a)の製造
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.36,1.40(9H,s),2.36−2.45(1H,m),2.97−3.12(3H,m),3.62−3.71(2H,m),3.74−3.94(2H,m),4.33−4.80(2H,m),4.91−5.04(1H,m).
{(2S,4S)−4−[4−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル]ピロリジン−2−イル}(1,3−チアゾリジン−3−イル)メタノンの2.5臭化水素酸塩の1〜2水和物(化合物1a)の製造
1H−NMR(400MHz,C5D5N)δ2.02−2.14(1H,m),2.33(3H,m),2.46−2.56(4H,m),2.87(4H,m),2.91−3.12(3H,m),3.45−3.51(1H,m),3.63−3.67(1H,m),3.80−3.90(1.4H,m),4.08(0.6H,m),4.11−4.16(1H,m),4.68(0.6H,d,J=10.1Hz),4.72(0.6H,d,J=10.1Hz),4.80(0.4H,d,J=8.8Hz),4.96(0.4H,d,J=8.8Hz),5.42(0.6H,dd,J=8.8,8.8Hz),5.52(0.4H,dd,J=8.8,8.8Hz),5.76(0.4H,s),5.77(0.6H,s),7.32(1H,t,J=7.8Hz),7.53(2H,dd,J=8.8,7.8Hz),8.07(2H,d=8.8Hz).
各種アミド化試薬、及び各種塩基又は各種添加剤の存在下、(2S)−1−t−ブトキシカルボニル−4−オキソピロリジン−2−カルボン酸(化合物3a)とチアゾリジン(化合物3aに対して1.1モル)から3−[(2S)−1−t−ブトキシカルボニル−4−オキソピロリジン−2−イルカルボニル]チアゾリジン(化合物2a)への変換反応を検討した結果を下記表1に示す。
Claims (7)
- Rが置換又は無置換のアルコキシカルボニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の製造方法。
- Rがt−ブトキシカルボニルである、請求項4に記載の製造方法。
- 一般式(1)で表される化合物又はその塩が、{(2S,4S)−4−[4−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル]ピロリジン−2−イル}(1,3−チアゾリジン−3−イル)メタノンの2.5臭化水素酸塩である請求項2〜5のいずれか一項に記載の製造方法。
- 一般式(1)で表される化合物又はその塩が、{(2S,4S)−4−[4−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル]ピロリジン−2−イル}(1,3−チアゾリジン−3−イル)メタノンの2.5臭化水素酸塩・水和物である請求項2〜5のいずれか一項に記載の製造方法。
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