CN101365680A - 作为肾素抑制剂的3,5-取代的哌啶化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及3，5－取代的哌啶化合物，涉及这些化合物在诊断和治疗温血动物中的用途，特别是用于治疗与肾素活性有关的疾病(＝病症)；涉及该类化合物在制备用于治疗与肾素活性有关的疾病的药物制剂中的用途；涉及该类化合物在治疗与肾素活性有关的疾病中的用途；涉及含有3，5－取代的哌啶化合物的药物制剂，和/或给予3，5－取代的哌啶化合物的治疗方法，生产3，5－取代的哌啶化合物的方法以及合成它们的新的中间体和部分步骤。优选的化合物(也可以盐的形式存在)具有式I’结构，在式I’中，R1、R2、T、R3和R4如说明书中所定义。
Description
本发明涉及3，5-取代的哌啶化合物，涉及这些化合物在诊断和治疗温血动物中的用途，特别是用于治疗与肾素活性有关的疾病(＝病症)；涉及该类化合物在制备用于治疗与肾素活性有关的疾病的药物制剂中的用途；涉及该类化合物在治疗与肾素活性有关的疾病中的用途；涉及含有3，5-取代的哌啶化合物的药物制剂，和/或包括给予3，5-取代的哌啶化合物的治疗方法，制备3，5-取代的哌啶化合物的方法，涉及用于其合成的新中间体及部分步骤。
本发明涉及式I’化合物或其盐：
其中：
R1为氢、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基或未取代的或取代的环烷基；
R2为未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基或酰基；
R3为氢、未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的烷基；
R4为未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基或酰基；
或R3和R4可以一起形成3-7元含氮的饱和烃环，它可以是未取代的或取代的；
R6为氢、卤素、未取代的烷基或未取代的烷氧基；
R7和R8彼此独立为氢或卤素；并且
T为亚甲基或羰基。
本发明也涉及式I化合物或其盐：
其中：
R1为氢、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基或未取代的或取代的环烷基；
R2为未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基或酰基；
R3为氢、未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的烷基；
R4为未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基或酰基；
或R3和R4可以一起形成3-7元含氮的饱和烃环，它可以是未取代的或取代的；并且
T为亚甲基或羰基。
式I化合物为式I’的优选的实施方案，其中R6、R7和R8均为氢。
本发明化合物对天然存在的酶肾素具有抑制活性。所以，式I’或I化合物可以用于治疗(该术语也包括预防)一或多种病症或疾病，特别是选自下面详细列出的疾病，尤其是通过肾素抑制可以调节(更特别的是有益地影响)的疾病。
下面列出了用于描述本发明化合物及其用途和合成、原料和中间体等的各种术语的定义。除非在特定的情况下另外限定，这些定义优选用于本说明书中使用的术语，它们可以单独使用或者作为较大基团的一部分使用，通过替换本公开中使用的一种、多种或全部的通用表达或符号可以得到本发明优选的实施方案。
术语“低级”或“C1-C7-”是指具有多至并包括7(特别是多至并包括最多为4)个碳原子的基团，所述基团为支链(一个或多个)或直链并通过末端或非末端碳连接。低级或C1-C7-烷基，例如，为正戊基、正己基或正庚基，或者优选C1-C4-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
卤代或卤素优选为氟、氯、溴或碘，最优选为氟、氯或溴。如果不另外明确或暗示地说明，卤代也可以代表在基团(例如烷基、烷酰基等)中有一个以上的卤素取代基(例如三氟甲基、三氟乙酰基)。
未取代的或取代的烷基优选为C1-C20-烷基，更优选C1-C7-烷基，它们为直链或支链(一个，或者如果适当的话为多个)烷基，它们为未取代的或被一或多个(例如至多三个)选自下面所述的未取代的或取代的杂环基所取代，特别是吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、***基、四唑基、氧杂环丁烷基、3-(C1-C7-烷基)-氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃-酮基、四氢-吡喃基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、(更优选)异喹啉基、喹啉基或特别是吲哚基，它们每一个均可以为未取代的或者如下面未取代的或取代的杂环基所述被取代，例如被1-3个独立选自下列的取代基取代：羟基；卤素(例如氯)；C1-C7-烷基(例如甲基)；氰基和C1-C7-烷酰基(例如乙酰基)；下面所述的未取代的或取代的环烷基，特别是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们均可以为未取代的或如下面未取代的或取代的环烷基所述被取代，特别是被至多4个C1-C7-烷基取代；下面所述的未取代的或取代的芳基，特别是未取代的或取代的苯基、萘基、茚基或茚满基；并且还可以选自下列基团：C2-C7-链烯基、C2-C7-炔基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基(例如三氟甲氧基)、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷酰基氧基、(C1-C7-烷基、羟基-C2-C7-烷基(其中所述羟基不在1-位上)、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、苯基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基氧基、苯甲酰基-或萘甲酰基氧基、C1-C7-烷硫基、卤代-C1-C7-烷硫基(例如三氟甲硫基)、羟基-C1-C7-烷硫基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基、苯基-或萘基硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、羟基-C2-C7-烷基(其中所述羟基不在1-位上)和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、苯甲酰基-或萘甲酰基氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、苯基-或萘基磺酰基氨基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基-羰基氨基、羧基、C1-C7-烷基-羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基、羟基-C2-C7-烷基(其中所述羟基不在1-位上)和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、亚磺酰基(-S-OH)、磺酰基(-S(＝O)-OH)、C1-C7-烷基亚磺酰基(C1-C7-烷基-S(＝O)-)、苯基-或萘基亚磺酰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C7-烷基磺酰基、苯基-或萘基磺酰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺酰基、N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、羟基-C2-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基、N-单-、N’-单-、N，N-二-或N，N，N’-三-(C1-C7-烷基、羟基-C2-C7-烷基(其中所述羟基不在1-位上)、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、苯基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基氨基或-氨基羰基氧基和N-单-、N’-单-、N，N-二-或N，N，N’-三-(C1-C7-烷基、羟基-C2-C7-烷基(其中所述羟基不在1-位上)、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、苯基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基氨基；
其中所述作为取代的烷基(在前面段落中有描述)的取代基或者作为取代基的一部分的所有的苯基、萘基、茚基、茚满基、吡啶基或二氢吲哚基为未取代的或被一或多个(优选至多3个)独立选自下列基团的取代基取代：C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-链烯基、C1-C7-炔基、卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)、卤素(特别是氟、氯、溴或碘)、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷酰基氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基和/或苯基-或萘基-C1-C7-烷酰基)-氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、苯氧基羰基、萘氧基羰基、苯基-C1-C7-烷基氧基羰基、萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基和硝基，或者当提及优选的取代基时，优选被一或多个这些提及的取代基取代。非常特别优选，未取代的或取代的烷基(特别是作为R2或作为酰基R4的一部分)为苯甲基、2-环己基-2-苯基-乙基、2，2-二苯基乙基、2，2-二苯基-正-丁基、2，3-二苯基-正-丙基、萘基甲基、2-苯基-2-吡啶基乙基、吲哚基甲基、2-C1-C7-烷氧基羰基-2，2-二苯基-乙基、4-甲基-2-苯基-正-戊基或5-C1-C7-烷氧基-2-二苯基甲基戊基，其中所述作为取代的烷基的取代基的所有的苯基、萘基、吡啶基或吲哚基为未取代的或被一或多个(特别是至多3个)独立选自下列的基团取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、ω-羟基-C2-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、氧代-C1-C7-烷基、C1-C-烷酰基、苯基、卤素(特别是氯或溴)、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯氧基、卤代-C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-链烷磺酰基和氰基(其中优选任何上述含有O、卤素或S并通过它们连接的基团不与环氮相连)。
未取代的或取代的链烯基优选为C2-C20-链烯基，更优选C2-C7-链烯基，它们具有1个(或者可能的话2个)双键，它们为直链或支链(一个，或者如果适当的话，多个支链)，它们可以为未取代的或被一或多个(例如至多3个)选自取代的烷基的取代基和未取代的或取代的芳基中所述的取代基取代，每一个均优选如上下文中所述。如果与双键上的碳直接相连时，含有活性氢(例如羟基或氨基)的取代基优选以处于平衡状态的互变异构体的形式存在，优选在此位置上避免含有活性氢的取代基。
未取代的或取代的炔基优选为C2-C20-炔基，更优选C2-C7-炔基，它们具有1个(或者可能的话2个)三键，它们为直链或支链(一个，或者如果适当的话，多个支链)，它们可以为未取代的或被一或多个(例如至多3个)选自取代的烷基的取代基和未取代的或取代的芳基中所述的取代基取代，每一个均优选如上下文中所述。如果与三键上的碳直接相连时，含有活性氢(例如羟基或氨基)的取代基优选以处于平衡状态的互变异构体的形式存在，优选在此位置上避免含有活性氢的取代基。
未取代的或取代的芳基优选为具有6-22个碳原子的单-或双环芳基(特别是苯基、茚基、茚满基或萘基)，它们为未取代的或被一或多个(特别是1-3个)优选独立选自下列的基团所取代：
式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H的取代基，其中C0-亚烷基代表存在一个键而非结合的亚烷基，亚烷基在所有的情况下均可以是直链或支链的并且为未取代的或被例如一或多个取代的烷基中所定义的基团取代，特别是下列基团取代：卤素(特别是氟)、羟基、C1-C7-烷氧基、苯氧基、萘氧基、C1-C7-烷酰基氧基、苯甲酰基氧基、萘甲酰基氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基、苯基-C1-C7-烷酰基、萘基-C1-C7-烷酰基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基或氰基，r和s彼此独立为0或1，X和Y每一个(如果存在)彼此独立为-O-、-NV-、-S-、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V为氢或为如上文所定义的未取代的或取代的烷基，特别是C1-C7-烷基，或者为苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基或卤代-C1-C7-烷基；其中所述取代基-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H优选为C1-C7-烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基或叔-丁基)、卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基(例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基)、ω-羟基-C2-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、苯基氧基-或萘基氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基(例如氨基甲基)、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、单-或二-(C1-C7-烷基-、萘基-、苯基、萘基-C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-O-CO-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-NH-CO-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-NH-SO2-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7烷氧基、C1-C7-烷酰基氧基、卤代-C1-C7-烷氧基(例如三氟甲氧基)、苯基-或萘基-C1-C7-烷酰基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基氨基羰基氧基、卤代-C1-C7-烷硫基(例如三氟甲硫基)、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、单-或二-(C1-C7-烷基-、萘基-C1-C7-烷基-、苯基-C1-C7-烷基-和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-)氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、苯基-或萘基-C1-C7-烷酰基氨基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基氨基羰基氨基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-羰基、羟基-C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基-C1-C7-烷氧基羰基、(N-)单-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基羰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、C1-C7-烷基磺酰基、卤代-C1-C7-烷基磺酰基、羟基-C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺酰基、氨基-C1-C7-烷基磺酰基、N-单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基磺酰基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
选自C2-C7-链烯基；C2-C7-炔基；苯基；萘基；杂环基，特别是如下所定义的杂环基，优选选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶-2，4-二酮-1-、-3-或-5-基和四氢呋喃基；[苯基-或萘基-或杂环基或三卤代(特别是三氟)甲氧基]-C1-C7-烷基或-C1-C7-烷基氧基(其中苯基或萘基优选为未取代的或优选被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代，其中杂环基如下所定义，优选选自吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和噻吩基)；例如苄基或萘基甲基；四氢呋喃基-或四氢吡喃基-C1-C7-烷基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基；(苯基-或萘基-或杂环基)-磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基或杂环基为未取代的或优选被一或多个(特别是1-3个)C1-C7-烷基取代；(苯基或萘基或杂环基)-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；卤素；羟基；(杂环基或苯基或萘基)-氧基；萘基-C1-C7-烷基氧基；苯甲酰基或萘甲酰基或杂环基羰基)-氧基；(苯基或萘基或杂环基)-氨基羰基氧基；(苯基或萘基或杂环基)-硫代、(苯甲酰基或萘甲酰基或杂环基)-硫代；硝基；氨基；二-((萘基或苯基或杂环基)-C1-C7-烷基)-氨基；(苯甲酰基或萘甲酰基或杂环基)-氨基；(苯基或萘基或杂环基)-C1-C7-羰基氨基；(苯基或萘基或杂环基)-磺酰基氨基，其中苯基或萘基为未取代的或优选被一或多个(特别是1-3个)C1-C7-烷基取代；(苯基或萘基或杂环基)-C1-C7-烷基磺酰基氨基；(苯基或萘基或杂环基)-氨基羰基氨基；(苯基或萘基或杂环基)-C1-C7-氨基羰基氨基；(苯基或萘基或杂环基)-氧基羰基氨基；(苯基或萘基或杂环基)-C1-C7-烷基氧基羰基氨基；羧基；C1-C7-烷基-羰基；卤代-C1-C7-烷基羰基；羟基-C1-C7-烷基羰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基羰基；氨基-C1-C7-烷基羰基；(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基羰基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基羰基；卤代-C1-C7-烷氧基羰基；(苯基或萘基或(特别是单-或双环)杂环基)-氧基羰基；(苯基或萘基或杂环基)-C1-C7-烷氧基羰基；(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-单或N，N-二-(萘基或苯基或杂环基)-氨基羰基；氰基；C1-C7-亚烷基，它可以为未取代的或被至多4个C1-C7-烷基取代基取代并与芳基的两个相邻环原子连接；亚磺酰基(sulfenyl)；亚磺酰基(sulfinyl)；C1-C7-烷基亚磺酰基；(苯基或萘基或杂环基)-亚磺酰基，其中苯基或萘基为未取代的或优选被一或多个(特别是1-3个)C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基；磺酰基；(苯基或萘基或杂环基)-磺酰基，其中苯基或萘基为未取代的或优选被一或多个(特别是1-3个)C1-C7-烷基取代；(苯基或萘基或杂环基)-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、杂环基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基和/或杂环基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
其中所述作为取代的芳基(在上面两个段落之一中有描述)的取代基或者作为其取代基的一部分的所有的苯基或萘基或杂环基(该杂环基优选如杂环基所定义，更优选选自吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和噻吩基)为未取代的或被一或多个(优选1-3个)独立选自下列的基团取代：C1-C7-烷基、C1-C7-链烯基、C1-C7-炔基、卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)、卤素(特别是氟、氯、溴或碘)、羟基、C1-C7-烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷酰基氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基和/或苯基-或萘基-C1-C7-烷酰基)-氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、苯氧基羰基、萘氧基羰基、苯基-C1-C7-烷基氧基羰基、萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基和硝基，或如果提及优选的取代基时，优选被一或多个这些提及的取代基取代。
未取代的或取代的杂环基优选为具有不饱和、部分饱和或饱和环系的单-或双环杂环基团，该环系优选具有3-22(更优选3-14)个环原子并具有一或多个(优选1-4个)杂原子，该杂原子独立选自氮(＝N-、-NH-或取代的-NH-)、氧和硫(-S-、S(＝O)-或S-(＝O)2-)，它为未取代的或被一或多个(例如至多3个)优选独立选自上面芳基中所述取代基所取代(其中优选此类含有与杂环基相连的S、O或卤素的取代基不通过环氮连接)和选自氧代(＝O)和硫代(＝S)。优选未取代的或取代的杂环基选自下列基团：
其中在任何情况下，当与环原子相连的H存在时，并且各个杂环基基团通过带有星号的键与分子的其它部分连接时，该H可以被所述键代替，并且如果存在一或多个与环原子相连的其它H原子时，它们可以被一或多个上述取代基代替。非常优选的未取代的或取代的杂环基为四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吲哚基、喹啉基或2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基，它们每一个均为未取代的或被一或多个(特别是至多3个)独立选自上面取代的芳基中所述的取代基所取代，特别是被一或多个(特别是至多3个)独立选自下列的基团所取代：C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、氧代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基、苯基、卤素(特别是氯或溴)、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯氧基、卤代-C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-链烷磺酰基和氰基。
未取代的或取代的环烷基优选为单-或双环(更优选单环)C3-C10-环烷基，它们可以包括一或多个双和/或三键，并且为未取代的或被一或多个(例如1-4个)优选独立选自上述芳基的取代基所取代，所述环烷基特别为C3-C8-环烷基，它们为未取代的或被至多4个选自下列的基团取代：C1-C7-烷基；苯基，为未取代的或被一或多个(特别是至多3个)独立选自下列的基团取代：C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、氧代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基、苯基、卤素(例如氯)、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7烷氧基、苯氧基、氨基、C1-C7-烷酰基氨基、氨基甲酰基、C1-C7-链烷磺酰基和氰基；氨基甲酰基；氰基；所述环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，它们为未取代的或被至多4个选自下列的基团取代：羟基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基、氨基甲酰基和氰基。
酰基优选为未取代的或取代的芳基-羰基或-磺酰基、未取代的或取代的杂环基羰基或-磺酰基、未取代的或取代的环烷基羰基或-磺酰基、甲酰基或(未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基-C1-C7-烷基、未取代的或取代的杂环基-C1-C7-烷基或未取代的或取代的环烷基-C1-C7-烷基)-羰基或-磺酰基或(特别是如果与N、S或O相连时)未取代的或取代的烷基氧基羰基、未取代的或取代的芳基-氧基羰基、未取代的或取代的杂环基氧基羰基、未取代的或取代的环烷基氧基羰基、未取代的或取代的芳基-C1-C7-氧基羰基、未取代的或取代的杂环基-C1-C7-氧基羰基、未取代的或取代的环烷基-C1-C7-氧基羰基或N-单-或N，N-二-(未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的芳基-C1-C7-烷基、未取代的或取代的杂环基-C1-C7-烷基、未取代的或取代的环烷基-C1-C7-烷基或未取代的或取代的烷基)-氨基羰基或-氨基磺酰基，前提是-氧基羰基结合基团优选与该分子其它部分的氮相连；优选的酰基为C1-C7-烷酰基，它们为未取代的或被一或多个(特别是至多3个，例如1或2个)独立选自下列的基团取代：羟基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基和C1-C7-烷酰基氨基，例如乙酰基、2-甲基-丙酰基、2-乙基-丁酰基、3-甲基-丁酰基、3，3-二甲基-丁酰基、2，2-二甲基-丙酰基、3，3-二甲基-丁酰基、3-羟基-2，2-二甲基-丙酰基、N，N-二甲基-氨基-乙酰基或2-(N-乙酰基氨基)-4-甲基-丁酰基、未取代的或单-、二-或三-(卤素、C1-C7-烷氧基和/或C1-C7-烷基)-取代的苯甲酰基或萘甲酰基(例如4-甲基-苯甲酰基或3，4-二甲氧基苯甲酰基)、苯基-或萘基-C2-C7-烷酰基(其中苯基或萘基为未取代的或被一或多个(特别是至多3个)C1-C7-烷氧基取代基取代，例如3-苯基-丙酰基、2，2，-二甲基-2-苯基乙酰基或3-乙氧基苯基乙酰基)、C3-C8-环烷基羰基(为未取代的或被一或多个(例如至多4个)独立选自下列的基团取代：C1-C7-烷基、氨基甲酰基和氰基，例如环丙基羰基、2，2，3，3-四甲基-环丙基羰基、1-氨基甲酰基-环丙基羰基、环丁基羰基或1-氰基-环丙基羰基)、苯并[b]噻吩基羰基(例如苯并[b]噻吩-2-羰基)、四氢呋喃基羰基(例如四氢呋喃-2-羰基)、哌啶基羰基(为未取代的或被C1-C7-烷酰基取代，例如1-乙酰基-哌啶-4-羰基)、C1-C7-烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺酰基(例如苯基甲磺酰基)、[C1-C7-烷基-、苯基-、卤素-低级烷基-、卤素、氧代-C1-C7-烷基-、C1-C7-烷基氧基-、苯基-C1-C7-烷氧基-、卤代-C1-C7-烷基氧基-、苯氧基-、C1-C7-烷酰基氨基-、C1-C7-烷基磺酰基、氰基和/或C1-C7-烷基磺酰基-]-(单-、二-或三-)取代的(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺酰基或(未取代的或[C1-C7-烷基-、苯基-、卤素-低级烷基-、卤素、氧代-C1-C7-烷基-、C1-C7-烷基氧基-、苯基-C1-C7-烷氧基-、卤代-C1-C7-烷基氧基-、苯氧基-、C1-C7-烷酰基氨基-、C1-C7-烷基磺酰基、氰基和/或C1-C7-烷基磺酰基-]-(单-、二-或三-)取代的)(苯基-或萘基)-磺酰基，其中如果存在一个以上取代基时，取代基独立选自那些已述取代基，例如甲磺酰基、苯基甲磺酰基、苯基磺酰基、萘-1-磺酰基、萘-2-磺酰基、甲苯-4-磺酰基、4-异丙基-苯磺酰基、联苯基-4-磺酰基、2-三氟甲基-苯磺酰基、3-三氟甲基-苯磺酰基、4-三氟甲基磺酰基、4-氯代-苯磺酰基、3-氯代-苯磺酰基、2-氯代-苯磺酰基、2，4-二氟-苯磺酰基、2，6-二氟-苯磺酰基、2，5-二氯代-苯磺酰基、2，4-二氯代苯磺酰基、3，4-二氯代-苯磺酰基、3，5-二氯代-苯磺酰基、2，3-二氯代-苯磺酰基、3-甲氧基-苯磺酰基、4-甲氧基-苯磺酰基、2，5-二甲氧基-苯磺酰基、2，4-二甲氧基苯磺酰基、4-三氟甲氧基-苯磺酰基、2-苄基氧基-苯磺酰基、4-苯氧基-苯磺酰基、4-(2-氧代-丙基)-苯磺酰基、3-乙酰基-苯磺酰基、4-乙酰基氨基-苯磺酰基、4-氰基-苯磺酰基、3-氰基-苯磺酰基、2-氰基-苯磺酰基或4-甲磺酰基-苯磺酰基、卤素-噻吩-2-磺酰基(例如5-氯代-噻吩-2-磺酰基)、喹啉-磺酰基(例如喹啉-8-磺酰基)、(C1-C7-烷酰基氨基和/或C1-C7-烷基)-取代的噻唑-磺酰基(例如2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)、(卤素和/或C1-C7-烷基)-取代的吡唑磺酰基(例如5-氯代-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)、吡啶-磺酰基(例如吡啶-3-磺酰基)、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、(未取代的或(C1-C7-烷基-和/或卤素-取代的)苯基或萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基或C3-C8-环烷基)-氨基羰基(例如C1-C7-烷基氨基羰基，特别是N-叔-丁基-氨基羰基)、N-苯基-氨基羰基、N-(3-氯代-苯基)-氨基羰基或苯基-C1-C7-烷基氨基羰基(特别是N-苄基-氨基羰基)或(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氧基羰基(例如C1-C7-烷氧基羰基，如甲氧基乙基羰基、异丙氧基羰基、叔-丁基氧基羰基、异丁基氧基羰基或2-(甲氧基)-乙氧基羰基)或苯基-C1-C7-烷基氧基羰基(例如苄基氧基羰基)。
由R3和R4(可以是未取代的或取代的)形成的3-7元含氮饱和烃环优选为未取代的或被一或多个(例如1-4个)优选独立选自上述芳基的取代基所取代，特别是4-7元环，它们为未取代的或被至多4个(例如1个)选自下列基团的取代基所取代：羟基、卤素(例如氯)、C1-C7-烷基(例如甲基)、氰基、羟基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基(例如乙酰基)、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基(例如三氟甲氧基)、羟基-C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；优选由R3和R4形成的吡咯烷或哌啶环，它们为未取代的或被至多4个选自下列的基团取代：C1-C7-烷基、羟基、卤素、羟基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基和氰基。
T为亚甲基(CH2)或优选为羰基(C(＝O))。
在上下文所有的定义中，本领域技术人员无需过多的实验或努力就能够辨别哪些是特别相关的(例如如果存在的话，能够提供足够稳定的化合物，用于生产例如半衰期超过30秒(优选超过1周)的药物)，因此它们优选包含在本发明权利要求中，并且只有化学上可行的键和取代基(例如在双键或三键存在的情况下，应该避免携有氢的氨基或羟基等以避免互变异构现象)以及互变异构形式(如果存在，特别是其平衡状态)才能包含在本权利要求范围内。例如，优选，为了稳定性或化学可行性的需要，链中直接相邻的原子优选不选自氧基和氧基、硫代和氧基、氧基和硫代或硫代和硫代，除非存在的环系等足够稳定。通过O(例如在C1-C7-烷氧基中)或S(它们为取代基的一部分)连接的取代基优选不与氮(例如环中的氮)连接。
盐特别为式I’或I化合物的药学上可接受的盐。当存在盐形成基团(例如碱性或酸性基团)时，则可以形成盐，它们可以以解离的形式存在，至少是部分解离，例如在pH 4-10的水溶液中，或者优选可以以固体的形式分离，特别是结晶形式。
此类盐可以为例如酸加成盐的形式，特别是药学上可接受的盐，它们优选由具有碱性氮原子(例如亚氨基或氨基)的式I化合物与有机酸或无机酸形成。适当的无机酸为例如卤酸(如盐酸)、硫酸或磷酸。适当的有机酸为例如羧酸、磷酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲-或乙-磺酸、乙-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有机质子酸(例如抗坏血酸)。
在负电荷基团(例如羧基或磺酰基)存在下，也可以与碱形成盐，例如金属盐或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐(例如钠、钾、镁或钙盐)，或者与氨或适当的有机胺(例如叔单胺如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺)或者杂环碱例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪)形成铵盐。
当同一分子中同时存在碱性基团和酸性基团时，式I’或I化合物也可以形成内盐。
为进行分离或纯化，也可以采用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。当用于治疗用途时，只能采用药学上可接受的盐或游离化合物(适合时可用于药物制剂)，所以它们是优选的。
由于化合物游离形式及其盐形式(包括那些可以用作中间体的盐，例如在化合物或其盐的纯化或鉴定中)的密切联系，如果没有明确特别说明，在适当的情况下，当在上下文中提及“化合物”、“原料”和“中间体”时，特别是提及式I’或式I化合物或其前体时，可以理解为也指该化合物的一种或多种盐，或者指相应的游离化合物及其一种或多种盐的混合物，它们每一种均应包括任何溶剂化物、代谢前体(例如式I’或式I化合物的酯或酰胺)或者它们的任何一种或多种盐。也可以得到不同的晶型，它们也包括在内。
如果采用化合物、原料、中间体、盐、药物制剂、疾病、病症等的复数形式，则意味着表示一种(优选的)或多种单一的化合物、盐、药物制剂、疾病、病症等，如果使用单数或不确定冠词，则意味着包括复数(例如也包括相同化合物的不同构型的异构体，例如外消旋物等中的对映体)或优选单数。
根据选择的取代基的不同，本发明化合物具有两个或多个不对称中心。优选的绝对构型如本文中所明确指定。然而，任何可能的分离的或纯的非对映异构体、对映异构体或几何异构体及其混合物(例如对映异构体的混合物，如外消旋体)都包含在本发明中。
如上所述，本发明化合物为肾素活性的抑制剂，因此，可以用于治疗高血压、动脉粥样硬化、不稳定性冠脉综合征、充血性心衰、心脏肥大、心肌纤维化、心肌梗塞后心肌病(cardiomyopathy postinfarction)、不稳定型冠脉综合征、舒张功能不全、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症(例如肾病、血管病变和神经病)、冠状动脉疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常和/或高醛甾酮症、和/或认知障碍、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑症和认知疾病等，特别是需要对肾素活性(特别是不当的活性)进行抑制的疾病。
“不当的”肾素活性优选是指温血动物(尤其是人类)的病理状态，其中肾素显示了在特定的病理状态中过高的肾素活性(例如，由于一种或多种调节不当、过度表达(例如由于基因扩增或染色体重排或微生物(例如病毒)感染，如表达异常基因的病毒)、异常活性(例如，导致异常的底物特异性或活性过强的肾素(例如以正常量产生的))、肾素活性产物除去通路的低活性、高底物浓度等)，并且不当肾素活性(例如过高的肾素活性)导致或增强了上下文中所述的肾素依赖性疾病或病症。此类不当肾素活性可以例如包括高于正常活性的活性或者在正常或甚至低于正常范围的活性，然而，由于前面、并行和/或后面的过程(例如信号、调节作用)对其它过程的作用、较高的底物或产物浓度等，导致疾病或病症和/或活性(该活性以任何其它方式支持疾病或病症地发作和/或存在)直接或间接增强或延续。肾素的不当的活性可能依赖也可能不依赖并行的其它支持病症或疾病的机制，除了肾素的抑制外，预防或治疗作用可能包括或不包括其它机制。所以“依赖”可以称为“尤其依赖”，(特别是在当疾病或病症确实排他性的仅依赖于肾素的情况下)优选称为“主要依赖于”，更优选为“基本上只依赖于”。依赖于肾素活性(特别是不当的活性)的疾病也可能是对肾素活性的调节有简单响应的疾病，特别是在肾素抑制的情况下产生有益的响应(例如血压降低)的疾病。
当提及依赖于肾素活性(特别是不当活性)的疾病或病症时(如同下面段落中“使用”的定义中)，特别是当式I’或式I化合物被提及用于诊断或治疗时(优选治疗的疾病或病症依赖于不当的肾素活性)，这优选指任何一种或多种疾病或病症，它们依赖于天然肾素和/或其一种或多种改变或突变形式的不当活性。
当后面或上面提及术语“使用”或“用途”(作为动词或名词)(是指式I’或式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，或其使用的方法)时，它(如果没有不同指明或在上下文中表述不同)包括本发明下列实施方案的任何一个或多个，分别是指(如果没有另外说明)：在治疗依赖于肾素活性(特别是不当活性)的疾病或病症中的用途；在生产用于治疗依赖于肾素活性(特别是不当活性)的疾病或病症的药用组合物中的用途；一个或多个式I’或式I化合物在治疗依赖于肾素活性(特别是不当活性)的疾病或病症中使用的方法；含有用于治疗依赖于肾素活性(特别是不当活性)的疾病或病症的一个或多个式I’或式I化合物的药物制剂；一个或多个式I’或式I化合物在治疗温血动物(特别是人类)的疾病或病症中的用途，优选该疾病依赖于肾素活性(特别是不当活性)。
术语“治疗”是指对所述疾病或病症的预防(例如延缓或防止疾病或病症的发作)或优选治疗(包括但不限于预防、延迟疾病的发作和/或进程、减轻、治愈、症状缓解、症状减轻、患者状况改善、肾素调节和/或肾素抑制)，特别是对上下文中所述的一种或多种疾病或病症的治疗。
本发明优选的实施方案
下面所述各组本发明优选的实施方案并非是排他的，而是例如用更具体的定义代替一般性的表达或符号，如果适当的话，这些各组化合物中的一部分可以采用上面给出的定义相换或交换，或省略，并且，这些彼此独立的更具体的定义中的每一个均可以独立引入或者与一或多个其它更具体的定义(用于其它更一般的表达或符号)一起引入。
本发明优选涉及式I’或I化合物，其中基团T-NR1R2和NR3R4连接为顺式构型(为纯异构体或顺式异构体的混合物)，或者其中这些基团也可以连接为反式构型(为纯异构体或反式异构体的混合物)，相对于中央的哌啶环而言。
因此本发明更优选涉及上下文中所定义的式I’或I化合物，其构型如下面式IA或I’A所示：
或其(优选药学上可接受的)盐，
或者其构型如下面式IB或I’B所示：
或其(优选药学上可接受的)盐，其中在式IA、I’A、IB和式I’B中，R1、R2、T、R3和R4如上下文中式I或I’化合物所定义。
或者并且也更优选本发明涉及上下文中所定义的式I或I’化合物，其构型如下面式IC或I’C所示：
或其(优选药学上可接受的)盐，
或者其构型如下面式ID或I’D所示：
或其(优选药学上可接受的)盐，其中在式IC、I’C、ID和式I’D中，R1、R2、T、R3和R4如上下文中式I化合物所定义。
当R6不为氢时，优选的化合物的构型如式I’E所示：
在第一个优选的实施方案中，本发明特别涉及式I’或I化合物，优选式I，其中：
R1为氢、未取代的或取代的烷基或未取代的或取代的环烷基；
R2为未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基或未取代的或取代的环烷基；
R3为氢或未取代的或取代的烷基；
R4为未取代的或取代的烷基或酰基；并且
T为羰基(C(＝O))；
或其(优选药学上可接受的)盐；
其中优选未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的芳基和/或酰基如上面优选的定义中所定义。
在另一个优选的实施方案中，本发明特别涉及式I’或I化合物，优选式I，其中：
R1为氢、未取代的或取代的烷基或未取代的或取代的环烷基；
R2为未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基或未取代的或取代的环烷基；
R3为氢或未取代的或取代的烷基；
R4为未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基或酰基；并且
T为羰基(C(＝O))；
或其(优选药学上可接受的)盐；
其中优选未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基和/或酰基如上面优选的定义中所定义
非常优选式I’或I化合物，优选式I，其中：
R1为氢、C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基或苯基-C1-C7-烷基，优选C1-C7-烷基(例如乙基或异丙基)或C3-C8-环烷基(例如环丙基)；
R2为苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、吡啶基-C1-C7-烷基、吲哚基-C1-C7-烷基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基-C1-C7-烷基、喹啉基-C1-C7-烷基、1H-吡啶-2-酮基-C1-C7-烷基、噻吩基-C1-C7-烷基、苯并二氢呋喃基-C1-C7-烷基、2，3-二氢苯并呋喃基-C1-C7-烷基、苯基、4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基，或者为酰基，例如苯基羰基或吲哚基羰基，其中R2中所述的每一个苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、喹啉基1H-吡啶-2-酮基、噻吩基、苯并二氢吡喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基或4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-基为未取代的或被一或多个(特别是至多3个)独立选自下列的基团所取代：C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、苯基、被(卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或C1-C7-烷基)单-、二-或三-取代的苯基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基羰基、C1-C7-烷酰基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；
R3为氢、C1-C7-烷基，例如甲基；
R4选自下列基团：
-支链C4-C10-烷基，它们可以是未取代的或被一或多个(例如1或2个)下列基团取代：
未取代的或取代的杂环基，特别是吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、***基、四唑基、吡啶基或嘧啶基，它们每一个均可以为未取代的或如本文中所述为取代的，优选未取代的；未取代的或取代的芳基，特别是本文中所述的未取代的或取代的苯基；卤素；羟基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷氧基，例如三氟甲氧基；羟基-C1-C7-烷氧基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；
-直链C1-C7-烷基，它们可以与末端或非末端碳连接，它们可以是未取代的或被一或多个(例如1或2个)下列基团取代
未取代的或取代的杂环基，特别是吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡啶基或吡咯烷-2-酮基，它们每一个均可以为未取代的或如本文中所述为取代的，优选未取代的；未取代的或取代的芳基，特别是本文中所述的未取代的或取代的苯基；未取代的或取代的C3-C8-环烷基，例如环庚基、环己基或环戊基，它们可以为未取代的或如本文中所述为取代的；卤素；羟基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷氧基，例如三氟甲氧基；羟基-C1-C7-烷氧基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；
-未取代的或取代的C3-C8-环烷基，例如环己基或环丙基，它们可以为未取代的或如本文中所述为取代的；
-未取代的或取代的芳基，例如苯基，它们可以为未取代的或如本文中所述为取代的；
-未取代的或取代的杂环基，例如吡啶基、pyrrolininyl或哌啶基，它们可以为未取代的或如本文中所述为取代的；或
-酰基，例如(未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基-C1-C7-烷基、未取代的或取代的杂环基-C1-C7-烷基或未取代的或取代的环烷基-C1-C7-烷基)-磺酰基，特别是苯基甲磺酰基；
或者R3和R4一起形成吡咯烷或哌啶环，它们为未取代的或被至多4个选自下列的基团取代：C1-C7-烷基、羟基、卤素、羟基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基和氰基；并且
T为羰基或亚甲基；
或其(优选药学上可接受的)盐。
还非常优选式I’或I化合物，优选式I，其中：
R1为氢、C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基或苯基-C1-C7-烷基，优选C1-C7-烷基(例如乙基或异丙基)或C3-C8-环烷基(例如环丙基)；
R2为苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、吡啶基-C1-C7-烷基、吲哚基-C1-C7-烷基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基-C1-C7-烷基、喹啉基-C1-C7-烷基、1H-吡啶-2-酮基-C1-C7-烷基、4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基，其中R2中所述的每一个苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、喹啉基1H-吡啶-2-酮基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基或4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-基均为未取代的或被一或多个(特别是至多3个)独立选自下列的基团所取代：C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、苯基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基羰基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；
R3为氢、C1-C7-烷基，例如甲基；
R4选自下列基团：
-支链C4-C10-烷基，它们可以是未取代的或被一或多个(例如1或2个)下列基团取代：
未取代的或取代的杂环基，特别是吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、***基、四唑基、吡啶基或嘧啶基，它们每一个均可以为未取代的或如本文中所述为取代的，优选未取代的；未取代的或取代的芳基，特别是本文中所述的未取代的或取代的苯基；卤素；羟基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷氧基，例如三氟甲氧基；羟基-C1-C7-烷氧基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；
-直链C1-C7-烷基，它们可以与末端或非末端碳连接，它们可以是未取代的或被一或多个(例如1或2个)下列基团取代：
未取代的或取代的杂环基，特别是吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或四氢噻吩基，它们每一个均可以为未取代的或如本文中所述为取代的，优选未取代的；未取代的或取代的芳基，特别是本文中所述的未取代的或取代的苯基；未取代的或取代的C3-C8-环烷基，例如环己基，它们可以为未取代的或如本文中所述为取代的；卤素；羟基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷氧基，例如三氟甲氧基；羟基-C1-C7-烷氧基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；
-未取代的或取代的C3-C8-环烷基，例如环己基，它们可以为未取代的或如本文中所述为取代的；或
-酰基，例如(未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基-C1-C7-烷基、未取代的或取代的杂环基-C1-C7-烷基或未取代的或取代的环烷基-C1-C7-烷基)-磺酰基，特别是苯基甲磺酰基；
或者R3和R4一起形成吡咯烷或哌啶环，它们为未取代的或被至多4个下列基团所取代：C1-C7-烷基、羟基、卤素、羟基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基和氰基；并且
T为羰基；
或其(优选药学上可接受的)盐。
R1优选的定义
R1优选为氢、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基或C3-C8-环烷基。R1更优选为C1-C7-烷基，例如甲基、乙基、异丙基或正-丁基，优选乙基、异丙基或正-丁基，或者更优选为C3-C8-环烷基，例如C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，最优选R1为环丙基。
R2优选的定义
对于R2而言，优选在R2定义下本文中所述的这些或优选的任何其它所述基团。
在第一个优选的实施方案中，R2为未取代的或取代的(优选取代的)烷基。
烷基优选的实例为支链或直链C1-C7-烷基，它们可以是未取代的或取代的。优选的实例包括甲基、乙基、异丙基、正-丙基、正-丁基、仲-丁基或叔-丁基，更优选甲基、乙基或异丙基，最优选甲基。所述烷基优选为单-、二-或三-取代的，更优选为单-取代的。所述烷基的适当的取代基如本文所定义，优选C1-C4-烷氧基、卤素、羟基、未取代的或取代的(优选取代的)苯基；未取代的或取代的(优选取代的)萘基；未取代的或取代的、优选取代的苯基-或萘氧基；未取代的或取代的、优选取代的苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；未取代的或取代的、优选取代的杂环基；未取代的或取代的(优选未取代的)环烷基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、N-单-或N，N-二-取代的氨基羰基、羧基和氰基；更优选未取代的或取代的、优选取代的苯基；未取代的或取代的、优选取代的萘基；未取代的或取代的、优选取代的苯基-或萘氧基，或未取代的或取代的、优选取代的杂环基，最优选未取代的或取代的、优选取代的苯基，或未取代的或取代的、优选取代的杂环基。其中的杂环基优选为单-或双环。优选芳族环系，或者特别是如果为双环时，则优选部分饱和的环系，特别是如果该环之一为芳族，则另一个为饱和的或部分饱和的，最优选为芳族。该杂环基可以含有氧代基团。该杂环基优选含有1、2或3个(更优选1或2个，最优选1个)选自O、N或S(更优选O或N原子)的杂原子。特别优选的实例包括5-或6-元环(优选含有氮或硫原子)，特别是吡啶基或1H-吡啶-2-酮基或噻吩基；或双环环系(优选含有N或O原子)，特别是吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并二氢吡喃基或2，3-二氢苯并呋喃基。
被取代的上述每一个基团(特别是苯基或杂环基)可以被一或多个(例如至多3个)取代基取代。在一个实施方案中，苯基优选二-取代的。在另一个实施方案中，苯基优选为三-取代的。杂环基可以优选为单-或三-取代的。这些基团的适当的取代基优选独立选自下列基团：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基氧基-C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基、卤代-C1-C7-烷基、苯基、被(卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或C1-C7-烷基)单-、二-或三-取代的苯基、氰基、C1-C7-烷酰基氨基和N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基羰基；更优选C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、苯基、被(卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或C1-C7-烷基)单-、二-或三-取代的苯基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基羰基、C1-C7-烷酰基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基。如果存在取代基时，则杂环基优选在N上被取代。
在第二个实施方案中，R2优选为未取代的或取代的芳基。
芳基的优选的实例包括苯基或萘基，更优选苯基。当芳基被取代时，它优选为单-或二-取代的。在一个实施方案中，芳基为三-取代的。最优选芳基为二-取代的。本文中所定义的适当的取代基优选为C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基氧基-C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基氨基、卤代-C1-C7-烷基、苯基、被(卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或C1-C7-烷基)单-、二-或三-取代的苯基、氰基、C1-C7-烷酰基氨基和N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基羰基；
更优选C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、苯基、被(卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或C1-C7-烷基)单-、二-或三-取代的苯基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基羰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基氨基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，还更优选C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、氰基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基氨基、卤素、卤代-C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，最优选C1-C7-烷基、氰基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基氨基、卤素、卤代-C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基。
在第三个实施方案中，R2优选为未取代的或取代的杂环基。
该杂环基优选为单-或双环，更优选双环。在一个实施方案中，杂环基优选为单环。优选芳族环系或部分饱和的环系，特别是当该环之一为芳族并且另一个为饱和或部分饱和时，最优选为部分饱和的。杂环基优选含有1、2或3个(更优选1或2个，最优选2个)选自O、N或S(更优选O或N)的杂原子。该环系优选含有氧代基团。优选的实例包括双环10-元环，优选它含有氮原子，特别是喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁嗪基、4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]oxazyl、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基或4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮基；更优选喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁嗪基、4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基或4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮基；或双环9-元环系，优选其含有N原子，特别是吲哚基、1H-吲唑基、苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或3H-苯并噁唑-2-酮基，更优选4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基。在另一个实施方案中，杂环基优选为单环6-元环，优选其含有N原子，特别是嘧啶基和吡啶基。每一个杂环基为未取代的或被一或多个(例如至多3个)选自下列基团的取代基所取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、N-单或N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基、卤代-C1-C7-烷基、苯基、被(卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或C1-C7-烷基)单-、二-或三-取代的苯基、氰基、C1-C7-烷酰基氨基和N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基羰基；更优选选自下列基团：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基、卤代-C1-C7-烷基、苯基、被(卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或C1-C7-烷基)单-、二-或三-取代的苯基、氰基、C1-C7-烷酰基氨基和N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基羰基；还更优选C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、苯基、被(卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或C1-C7-烷基)单-、二-或三-取代的苯基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基羰基、C1-C7-烷酰基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、N-单或N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基氧基-C1-C7-烷酰基；更优选C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、苯基、被(卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或C1-C7-烷基)单-、二-或三-取代的苯基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基羰基、C1-C7-烷酰基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；还更优选C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基、卤代-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、N-单或N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基氧基-C1-C7-烷酰基、被(卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或C1-C7-烷基)单-、二-或三-取代的苯基；最优选C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、苯基或被(卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或C1-C7-烷基)单-、二-或三-取代的苯基。如果存在取代基的话，杂环基优选在N上被取代。
在第四个实施方案中，R2优选为酰基，其中酰基如本文所定义。
酰基优选为未取代的或取代的芳基-羰基或-磺酰基、未取代的或取代的杂环基羰基或-磺酰基。芳基(优选为苯基)和杂环基如取代的烷基(参见第一个实施方案)的取代基中所公开的苯基和杂环基一样具有相同的优选的定义。当R2为酰基时，T优选为亚甲基。R2更优选为本文中所给出的定义之一，但不为酰基。
因此，优选R2为嘧啶基、吡啶基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、吡啶基-C1-C7-烷基、吲哚基-C1-C7-烷基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基-C1-C7-烷基、喹啉基-C1-C7-烷基、1H-吡啶-2-酮基-C1-C7-烷基、噻吩基-C1-C7-烷基、苯并二氢吡喃基-C1-C7-烷基、2，3-二氢苯并呋喃基-C1-C7-烷基、苯基、4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]oxazyl、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基或为酰基(例如苯基羰基或吲哚基羰基)，其中所述作为取代基或取代基一部分的R2的每一个苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、喹啉基1H-吡啶-2-酮基、噻吩基、苯并二氢吡喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]oxazyl或4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-基为未取代的或被一或多个(特别是至多3个)独立选自下列的基团所取代：C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、苯基、被(卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或C1-C7-烷基)单-、二-或三-取代的苯基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基羰基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、氨基-C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基。
因此，优选R2可以为苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、吡啶基-C1-C7-烷基、吲哚基-C1-C7-烷基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基-C1-C7-烷基、喹啉基-C1-C7-烷基、1H-吡啶-2-酮基-C1-C7-烷基、噻吩基-C1-C7-烷基、苯并二氢吡喃基-C1-C7-烷基、2，3-二氢苯并呋喃基-C1-C7-烷基、苯基、4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基，或为酰基(例如苯基羰基或吲哚基羰基)，其中所述作为取代基或取代基一部分的R2的每一个苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、喹啉基1H-吡啶-2-酮基、噻吩基、苯并二氢吡喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基或4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-基为未取代的或被一或多个(特别是至多3个)独立选自下列的基团所取代：C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、苯基、被(卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或C1-C7-烷基)单-、二-或三-取代的苯基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基羰基、C1-C7-烷酰基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基。
R2特别优选的实例为：
更特别的是，R2更优选的实例为：
T的优选定义
T优选为羰基或亚甲基，更优选为羰基。当T为亚甲基时，R2优选为酰基。
R3的优选定义
R3优选为氢或C1-C7-烷基，例如甲基，更优选为氢。当R3为C1-C7-烷基(优选为C1-C4-烷基，例如甲基)时，则R4优选为取代的或未取代的C1-C7-烷基，优选C1-C4-烷基，例如苯基取代的烷基，最优选其为异丁基或苄基。
R4的优选定义
对于R4而言，优选本文中所述的R4定义下的这些或优选的任何其它基团。
在第一个实施方案中，R4为未取代的或取代的支链烷基。
支链烷基为优选具有3-15个(更优选4-10个)碳原子的基团，例如，异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、1-甲基-丁基、2-甲基-丁基、3-甲基-丁基、1-甲基-戊基、2-甲基-戊基、3-甲基-戊基、4-甲基-戊基、1-甲基-己基、2-甲基-己基、3-甲基-己基、4-甲基-己基、5-甲基-己基、1-乙基-丙基、1-乙基-丁基、1-乙基-戊基、1-乙基-己基、2-乙基-丁基、2-乙基-戊基、2-乙基-己基、3-乙基-戊基、3-乙基-己基、4-乙基-己基、1-丙基-丁基、1-丙基-戊基、1-丙基-己基、2-丙基-戊基、2-丙基-己基、3-丙基-己基、1，2-二甲基-丙基、1，2-二甲基-丁基、1，2-二甲基-戊基、1，2-二甲基-己基、1，3-二甲基-丁基、1，3-二甲基-戊基、1，3-二甲基-己基、1，4-二甲基-戊基、1，4-二甲基-己基、1，5-二甲基-己基、2，2-二甲基-丙基、2，2-二甲基-丁基、2，2-二甲基-戊基、2，2-二甲基-己基、2，3-二甲基-丁基、2，3-二甲基-戊基、2，3-二甲基-己基、2，4-二甲基-戊基、2，4-二甲基-己基、2，5-二甲基-己基、3，3-二甲基-丁基、3，3-二甲基-戊基、3，3-二甲基-己基、3，4-二甲基-戊基、3，4-二甲基-己基、3，5-二甲基-己基、4，4-二甲基-戊基、4，4-二甲基-己基、4，5-二甲基-己基、1-丙基-3-甲基-丙基、1-丙基-3-甲基-丁基、1-丙基-3-甲基-戊基、1-丙基-2-甲基-己基、1，2，2-三甲基-丙基、1，2，2-三甲基-丁基、1，2，2-三甲基-戊基、1，2，2-三甲基-己基、1，3，3-三甲基-丁基、1，3，3-三甲基-戊基、1，3，3-三甲基己基、1，4，4-三甲基戊基、1，4，4-三甲基-己基、1，5，5-三甲基己基、1-乙基-2-甲基-丁基、1-乙基-2-甲基-戊基、1-乙基-2-甲基-己基、1-乙基-3-甲基-戊基、1-乙基-3-甲基-己基、2-乙基-4-甲基-戊基、3-乙基-4-甲基-己基、1-异丁基-3-甲基-丁基、更优选异丁基、1，2-二甲基-丙基、1-甲基-丁基、3-甲基-丁基、2-乙基-丁基、1，3-二甲基-丁基、2，2-二甲基-丙基、2，2-二甲基-丁基、1-丙基-3-甲基-丁基、1，3，3-三甲基-丁基、1-乙基-3-甲基-己基和1-异丁基-3-甲基-丁基。该支链烷基可以是取代的或未取代的。当该烷基为被取代的烷基时，它优选为单-、二-或三-取代的，更优选单-取代的。烷基的适当的取代基如本文所定义，优选C1-C4-烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、卤素、羟基、未取代的或取代的(优选未取代的)芳基例如苯基或萘基、未取代的或取代的(优选未取代的)杂环基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷氧基(例如三氟甲氧基)、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氨基(例如-NHCOMe)、氨基羰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基(例如CON(Me)2)、羧基、C1-C7-烷基氧基羰基和氰基，其中适当的苯基或杂环基取代基包括C1-C7-烷基(例如甲基)、-O-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、卤素、羟基和氨基；更优选C1-C4-烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、卤素、羟基、未取代的或取代的(优选未取代的)芳基(例如苯基或萘基)、未取代的或取代的(优选未取代的)杂环基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷氧基(例如三氟甲氧基)、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氨基(例如-NHCOMe)、氨基羰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基(例如CON(Me)2)、羧基、C1-C7-烷基氧基羰基和氰基，其中适当的苯基或杂环基取代基包括C1-C7-烷基(例如甲基)、-O-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、卤素、羟基和氨基；还更优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、氨基羰基、氰基、未取代的或取代的杂环基(优选未取代的)、未取代的或取代的芳基(特别是本文所定义的未取代的或取代的苯基)、卤素、羟基、C1-C4-烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、卤代-C1-C7-烷氧基(例如三氟甲氧基)、羟基-C1-C7-烷氧基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；更优选的取代基还包括未取代的或取代的杂环基(优选未取代的)、未取代的或取代的芳基(特别是本文中所定义未取代的或取代的苯基)、卤素、羟基、C1-C4-烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、卤代-C1-C7-烷氧基(例如三氟甲氧基)、羟基-C1-C7-烷氧基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；
甚至更优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、氨基羰基、氰基、未取代的或取代的杂环基(优选未取代的)、未取代的或取代的芳基(特别是本文所定义的未取代的或取代的苯基)、羟基、C1-C4-烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基(例如CON(Me)2)；特别是羟基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基(例如CON(Me)2)。当取代基为杂环时，杂环基的优选的实例为单-或双环环。优选为3-14(更优选5-11)元环系。该杂环基可以是饱和的、部分饱和的或芳族，特别是如果其为单环时，则为芳族或饱和的(更优选饱和的)环，或者，特别是如果其为双环时，则为芳族或部分饱和的环系，特别是如果该环之一为芳族时，则另一个环为饱和的或部分饱和的。该杂环基优选含有1、2或3个(更优选1或2个)选自O、N或S(更优选O或N)的杂原子。特别优选的实例包括5-或6-元环，优选其含有氮或氧，特别是吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、***基、四唑基、四氢吡喃基、吡啶基或嘧啶基，特别是四氢吡喃基。
在第二个优选的实施方案中，R4为未取代的或取代的直链烷基。
直链烷基优选具有1-7个(更优选1-4个)碳原子的基团，例如甲基、乙基、正-丙基、正-丁基或正-戊基，优选甲基、乙基、正-丙基或正-戊基，最优选甲基。烷基优选为取代的。当该烷基为被取代的时，它优选为单-、二-或三-取代的，更优选单-或二-取代的。该烷基的适当的取代基优选为C1-C4-烷氧基(例如甲氧基、异丙氧基或乙氧基，特别是异丙氧基或乙氧基)、卤素、羟基、未取代的或取代的(优选未取代的)芳基(例如苯基或萘基)、未取代的或取代的(优选未取代的)杂环基、未取代的或取代的C3-C8-环烷基(例如环庚基、环己基或环戊基)、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷氧基(例如三氟甲氧基)、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氨基(例如-NHCOMe)、氨基羰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基(例如N(Me)2或N(Et)2)、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基(例如CON(Me)2)、羧基、C1-C7-烷基氧基羰基和氰基，其中适当的环烷基、苯基或杂环基取代基包括C1-C7-烷基(例如甲基)、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、卤素、羟基和氨基。更优选，烷基的取代基包括C1-C4-烷氧基(例如异丙氧基或乙氧基)、未取代的或取代的杂环基(它们可以为未取代的或如本文中所述为取代的，优选未取代的)、未取代的或取代的芳基(特别是本文所定义的未取代的或取代的苯基)、未取代的或取代的C3-C8-环烷基(例如环庚基、环己基或环戊基，它们可以为未取代的或如本文中所述为取代的)、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基(例如三氟甲氧基)、羟基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基。更优选烷基的取代基包括取代的或未取代的(优选未取代的)杂环基(特别是pyrazyl)、异噁唑基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡啶基或吡咯烷-2-酮基、未取代的或取代的芳基(特别是本文所定义未取代的或取代的苯基)、未取代的或取代的C3-C8-环烷基(例如环庚基、环己基或环戊基，它们可以为未取代的或如本文中所述为取代的)、羟基、C1-C7-烷氧基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基。当该取代基为杂环基时，该杂环基的优选的实例为单-或双环环；最优选取代的或未取代的(优选未取代的)杂环基，特别是吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡啶基或吡咯烷-2-酮基；未取代的或取代的苯基；未取代的或取代的C3-C8-环烷基，例如环庚基、环己基或环戊基，它们可以为未取代的或如本文中所述为取代的；羟基；C1-C7-烷氧基，例如甲氧基；和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基。当该取代基为杂环基时，该杂环基的优选的实例为单-或双环环。优选为3-14(更优选5-11)元环系。该杂环基可以是饱和的、部分饱和的或芳族，特别是如果其为单环时，则为芳族或饱和的(更优选饱和的)环，或者，特别是如果其为双环时，则为芳族或部分饱和的环系，特别是如果该环之一为芳族时，则另一个环为饱和的或部分饱和的。该杂环基优选含有1、2或3个(更优选1或2个)选自O、N或S(更优选O或N)的杂原子。特别优选的实例包括5-或6-元环，优选其含有氮或氧，更优选为pyrazyl、异噁唑基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡啶基或吡咯烷-2-酮基；最优选吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡啶基或吡咯烷-2-酮基。如果该杂环基为取代的，它优选为被本文所定义的取代基所单-取代，优选取代基为C1-C7-烷基，例如甲基。
在第三个实施方案中，R4为未取代的或取代的C3-C8-环烷基。
该环烷基优选的示例为单环，优选C3-C8-环烷基，更优选C3、C4、C5、C6和C7-环烷基，还更优选C3、C5和C6-环烷基。该环烷基可以为取代的或未取代的，优选取代的。当该环烷基为取代的，则它优选为单-取代的。
该环烷基的适当的取代基如本文所定义，优选C1-C7-烷基(例如甲基和异丁基)、氨基羰基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丙氧基甲基)、C1-C4-烷氧基(例如OMe、OEt，优选OMe)、卤素、羟基、羟基-C1-C4-烷基(例如CH2-OH)、未取代的或取代的(优选未取代的)芳基(例如苯基)、取代的或未取代的(优选未取代的)杂环基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、羧基和氰基。更优选取代基包括C1-C4-烷氧基(例如OMe、OEt，优选OMe)、卤素、羟基-C1-C4-烷基(例如CH2-OH)、未取代的或取代的(优选未取代的)芳基(例如苯基)、取代的或未取代的(优选未取代的)杂环基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、羧基和氰基。甚至更优选取代基包括C1-C8-烷基(例如甲基和异丁基)、氨基羰基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丙氧基甲基)、C1-C4-烷氧基(例如OMe、OEt，优选OMe)、羟基、羟基-C1-C4-烷基、苯基或杂环基(例如吡啶基或四氢吡喃基)。最优选取代基包括羟基、羟基-C1-C4-烷基、苯基或杂环基(例如吡啶基或四氢吡喃基)。
当该取代基为杂环基时，该杂环基的优选的实例为单-或双环环。优选为3-14(更优选5-11)元环系。该杂环基可以是饱和的、部分饱和的或芳族，特别是如果其为单环时，则为芳族或饱和的(更优选饱和的)环，或者，特别是如果其为双环时，则为芳族或部分饱和的环系，特别是如果该环之一为芳族时，则另一个环为饱和的或部分饱和的。该杂环基优选含有1、2或3个(更优选1或2个)选自O、N或S(更优选O或N)的杂原子。特别优选的实例包括5-或6-元环，优选其含有氮或氧，特别是吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡啶基或吡咯烷-2-酮基。该芳基或杂环基可以是取代的或未取代的。当该芳基或杂环基为取代的，则它优选为单-取代的。在一个实施方案中，芳基和杂环基的适当的取代基为卤素，例如氟。
在第四个实施方案中，R4为未取代的或取代的芳基。
该芳基的优选的实例包括含有6-22个碳原子的单-或双环芳基，特别是苯基、茚满基、茚基或萘基，更优选苯基。在一个实施方案中，该芳基为茚满基。但该芳基为被取代的时，它优选为单-、二-或三-取代的，特别是二-取代的。适当的取代基如本文所定义，优选C1-C7-烷基(例如Me)、C1-C7-烷氧基(例如OMe和OEt)、卤代-C1-C7-烷基、卤素(例如F)、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基(例如O-C3H6OCH3)、羟基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、羧基和氰基；更优选C1-C7-烷基(例如Me)、C1-C7-烷氧基(例如OMe和OEt)、卤代-C1-C7-烷基或卤素(例如F)；甚至更优选C1-C7-烷基(例如Me)、C1-C7-烷氧基(例如OMe)、卤代-C1-C7-烷基、卤素(例如F)、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基(例如O-C3H6OCH3)、羟基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、羧基和氰基；最优选C1-C7-烷基(例如Me)、C1-C7-烷氧基(例如OMe)、卤代-C1-C7-烷基或卤素(例如F)。
在第五个实施方案中，R4为未取代的或取代的杂环基。
该杂环基优选的实例为单-或双环环。优选其为3-14(更优选5-11)元环系。该杂环基可以是饱和的、部分饱和的或芳族，特别是如果其为单环时，则为芳族或饱和的(更优选饱和的)环，或者，特别是如果其为双环时，则为芳族或部分饱和的环系，特别是如果该环之一为芳族时，则另一个环为饱和的或部分饱和的。该杂环基优选含有1、2或3个(更优选1或2个)选自O、N或S(更优选O或N)的杂原子。该杂环基可以含有氧代基团。特别优选的实例包括5-、6-或7-元环，优选其含有氮或氧，特别是氮杂环庚烷-2-酮基、四氢吡喃基、1H-吡啶-2-酮基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基。特别优选的实例包括5-或6-元环，优选其含有氮或氧，特别是1H-吡啶-2-酮基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基。该杂环基可以是取代的或未取代的。当杂环基为取代的时，它优选为单-取代的或二-取代的。该杂环基适当的取代基如本文所定义，优选C1-C7-烷基(例如甲基、正-丙基、异丙基或异丁基)、卤素、羟基、C1-C7-烷酰基(例如COMe)、羧基、C1-C7-烷基磺酰基(例如SO2Me)、取代的或未取代的(优选未取代的)芳基(例如苯基)和氰基。更优选取代基包括C1-C7-烷基(例如甲基、正-丙基、异丙基或异丁基)、卤素、羟基、C1-C7-烷酰基(例如COMe)、羧基和氰基。还更优选取代基包括C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基磺酰基(例如SO2Me)、取代的或未取代的(优选未取代的)芳基(例如苯基)和氰基。最优选取代基包括C1-C7-烷基、羟基或C1-C7-烷酰基。
在第六个优选的实施方案中，R4为酰基。
酰基优选的实例如本文所定义，例如(未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基-C1-C7-烷基、未取代的或取代的杂环基-C1-C7-烷基或未取代的或取代的环烷基-C1-C7-烷基)-羰基或磺酰基，优选磺酰基，更优选未取代的或取代的芳基-C1-C7-烷基-羰基或磺酰基，更优选-磺酰基，特别是苯基甲磺酰基。
因此，R4优选选自下列基团：
-支链C4-C10-烷基，它可以是未取代的或被一或多个(例如1或2个)下列基团所取代：
未取代的或取代的(优选未取代的)杂环基，特别是吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、***基、四唑基、四氢吡喃基、吡啶基或嘧啶基，它们每一个均可以为未取代的或如本文中所述为取代的；未取代的或取代的(优选未取代的)芳基，特别是本文所定义的未取代的或取代的苯基；卤素；羟基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷氧基，特别是三氟甲氧基；羟基-C1-C7-烷氧基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基；氨基羰基或氰基；特别是N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、氨基羰基、氰基、未取代的或取代的(优选未取代的)杂环基、未取代的或取代的(优选未取代的)芳基(特别是本文所定义的未取代的或取代的苯基)、羟基、C1-C4-烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基(例如CON(Me)2)；
-直链C1-C7-烷基，它们可以与末端或非末端碳连接，并且它们可以是未取代的或被一或多个(例如1或2个)下列基团所取代：
未取代的或取代的(优选未取代的)杂环基，特别是pyrazyl、异噁唑基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡啶基或吡咯烷-2-酮基，它们每一个均可以为未取代的或如本文中所述为取代的；未取代的或取代的(优选未取代的)芳基，特别是本文所定义的未取代的或取代的苯基；未取代的或取代的(优选未取代的)C3-C8-环烷基，例如环庚基、环己基或环戊基，它们可以为未取代的或如本文中所述为取代的；卤素；羟基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷氧基，例如三氟甲氧基；羟基-C1-C7-烷氧基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；特别是未取代的或取代的(优选未取代的)杂环基，特别是pyrazyl、异噁唑基、吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶基或吡咯烷-2-酮基，它们每一个均可以为未取代的或如本文中所述为取代的；未取代的或取代的(优选未取代的)芳基，特别是本文所定义的未取代的或取代的苯基；未取代的或取代的(优选未取代的)C3-C8-环烷基，例如环庚基或环己基，它们可以为未取代的或如本文中所述为取代的；羟基；C1-C7-烷氧基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；
-未取代的或取代的C3-C8-环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环丙基，它们可以为未取代的或如本文中所述为取代的；
-未取代的或取代的芳基，例如苯基和茚满基，它们可以为未取代的或如本文中所述为取代的；
-未取代的或取代的杂环基，例如氮杂环庚烷-2-酮基、四氢吡喃基、1H-吡啶-2-酮基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，它们可以为未取代的或如本文中所述为取代的；或
-酰基，例如(未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基-C1-C7-烷基、未取代的或取代的杂环基-C1-C7-烷基或未取代的或取代的环烷基-C1-C7-烷基)-磺酰基，特别是苯基甲磺酰基。
因此，R4可以选自下列基团：
-支链C4-C10-烷基，它们可以是未取代的或被一或多个(例如1或2个)下列基团取代：
未取代的或取代的杂环基，特别是吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、***基、四唑基、吡啶基或嘧啶基，它们每一个均可以为未取代的或如本文中所述为取代的，优选未取代的；未取代的或取代的芳基，特别是本文所定义的未取代的或取代的苯基；卤素；羟基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷氧基，例如三氟甲氧基；羟基-C1-C7-烷氧基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；
-直链C1-C7-烷基，它们可以与末端或非末端碳连接，并且可以是未取代的或被一或多个(例如1或2个)下列基团取代：
未取代的或取代的杂环基，特别是吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡啶基或吡咯烷-2-酮基，它们每一个均可以为未取代的或如本文中所述为取代的，优选未取代的；未取代的或取代的芳基，特别是本文所定义的未取代的或取代的苯基；未取代的或取代的C3-C8-环烷基，例如环庚基、环己基或环戊基，它们可以为未取代的或如本文中所述为取代的；卤素；羟基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷氧基，例如三氟甲氧基；羟基-C1-C7-烷氧基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；
-未取代的或取代的C3-C8-环烷基，例如环己基或环丙基，它们可以为未取代的或如本文中所述为取代的；
-未取代的或取代的芳基，例如苯基，它们可以为未取代的或如本文中所述为取代的；
-未取代的或取代的杂环基，例如吡啶基、pyrrolininyl或哌啶基，它们可以为未取代的或如本文中所述为取代的；或
-酰基，例如(未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基-C1-C7-烷基、未取代的或取代的杂环基-C1-C7-烷基或未取代的或取代的环烷基-C1-C7-烷基)-磺酰基，特别是苯基甲磺酰基。
R4特别优选的定义包括：
和
特别的是，R4更优选的定义包括：
或者，R3和R4可以形成本文所定义的含氮环，优选R3和R4一起形成吡咯烷或哌啶环，它们为未取代的或优选被至多4个选自下列的基团所取代：C1-C7-烷基、羟基、卤素、羟基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基和氰基。因此，R3和R4所形成的环的特别优选的实例为：
R6优选的定义
对于R6而言，优选本文中所述的R6定义下的这些或优选的任何其它基团。
优选R6为氢、OH、F、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基，最优选为氢。在一个实施方案中，R6为OH、F、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基，优选为OH。
R7和R8的优选的定义
对于R5和R6而言，优选本文中所述的R5和R6定义下的这些或优选的任何其它基团。
优选R7和R8均为氢。
在一个实施方案中，R7和R8彼此独立为卤素，例如F。在该实施方案中，优选R7和R8之一为氢并且另一个为F。
本发明(特别是式I’或I化合物和/或其盐)的具体实施方案在实施例中提供，因此，根据本发明，在非常优选的实施方案中，本发明涉及选自实施例中给出的化合物的式I’或I化合物或其盐以及它们的用途。
生产方法
式I化合物或其盐可以根据本领域已知的其它化合物的相似方法制备，所以对于新的式I化合物而言，该制备方法相对于类似方法而言至少是新的，特别是在说明性实施例或其改进方法中所描述的方法或相似的方法，优选通过如下通用方法制备：
a)使式II化合物或(优选)其活化的衍生物：
其中T为亚甲基或优选羰基，PG为保护基团，R3和R4如上述式I化合物所定义，
与式III化合物反应：
R1-NH-R2 (III)
其中R1和R2如权利要求1-13中任一项的式I化合物所定义；或者
b)使式IV化合物或(优选)其活化的衍生物：
其中PG为保护基团并且R1和R2如上述式I化合物所定义，与式V化合物反应：
R3-NH-R4 (V)
其中R1和R2如式IV化合物所定义；
并且，如果需要的话，在上述任何一个或多个流程完成后，可以将得到的式I化合物或其被保护的形式转化为不同的式I化合物，将可得到的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将可得到的游离的式I化合物转化为它的盐，和/或将可得到的式I化合物的异构体的混合物转化为单一的异构体；
在所有的原料中，除了上述特殊的保护基团外，也可以存在其它保护基团，并且可以在适当的步骤除去任何保护基团或结合的树脂以得到相应的式I化合物或其盐。
根据下面所列出的下列方法可以制备手性构型。
在手性胺催化剂存在下，使式VI化合物：
其中PG为保护基团，
与醇R5OH(其中R5为未取代的或取代的烷基或链烯基，优选C1-C4烷基)反应，获得式VIIa或VIIb化合物：
其中PG和R5如式VI化合物所定义。式VI化合物可以根据本领域已知的方法或本文中所述的方法制备。
令人惊奇地发现，采用手性胺催化剂的该反应可以以高立体选择性制备单酯。对于此类单酯的制备而言，这是目前已知的重大进步。具体可以参考下列文献：Park，J.-S.；Yeom，C.-E.；Choi，S.H.；Ahn，Y.S.；Ro，S.；Jeom，Y.H.；Shin，D.-K.；Kim，B.M.Tetrahedron Lett.2003，44，1611-1614，该文献的内容在此引入作为参考，其中酸酐被酶水解。尽管可以获得需要的手性化合物，但是该方法非常慢并且选择性较差，即ee的范围在20-30％。相对于能够获得高立体选择性的本发明的转化而言，该结果非常差。很明显，因为该转化位于制备式I化合物的整个生产流程的最早期阶段，所以能够获得良好的立体选择性是非常重要的，它可以避免不需要的副产物的产生并且显著减少原料的量，从而使得式I化合物的整体制备更有效和经济。
根据本发明，该流程优选的实施方案描述如下。
区域选择性取决于手性胺催化剂的性质。手性胺催化剂优选的实例为手性叔胺，更优选金鸡纳属生物碱，例如奎尼定和奎宁，最优选修饰的金鸡纳属生物碱。此类修饰的金鸡纳属生物碱的实例如下所示。更详细的描述参见Tian，S.-K.；Chen，Y.；Hang，J.；Tang，L.；McDiad，P.；Deng，L.Acc.Chem.Res.2004，37，621-631以及本文所引用的参考文献，它们均在此引入作为参考。
缩写：
DHQD-CLB 氢化奎尼定4-氯代苯甲酸盐
DHQ-CLB 氢化奎宁4-氯代苯甲酸盐
DHQD-MEQ 氢化奎尼定4-甲基-2-喹啉基醚
DHQ-MEQ 氢化奎宁4-甲基-2-喹啉基醚
DHQD-PHN 氢化奎尼定9-O-(9’-菲基)醚
DHQ-PHN 氢化奎宁9-O-(9’-菲基)醚
(DHQD)2PYR 氢化奎尼定2，5-二苯基-4，6-嘧啶二基二醚
(DHQ)2PYR 氢化奎宁2，5-二苯基-4，6-嘧啶二基二醚
(DHQD)2PHAL 氢化奎尼定1，4-酞嗪二基二醚
(DHQ)2PHAL 氢化奎宁1，4-酞嗪二基二醚
(DHQD)2AQN 氢化奎尼定蒽醌-1，4-二基二醚
(DHQ)2AQN 氢化奎宁蒽醌-1，4-二基二醚
在上面所示的实例中，修饰只是采用DHQD说明，然而，显而易见的是，可以采用相应的DHQ衍生物，例如(DHQ)2AQN。该胺的性质决定了酯的形成位置进而决定了立体选择性。例如当采用奎尼丁、DHQD或其衍生物时，可以制备式VIIb化合物。相反，当采用奎宁、DHQ或其衍生物时，可以制备式VIIa化合物。选择性制备的该立体异构体没有给出特别具体的优先选择，因为通过选择适当的下一个反应顺序以及各个胺试剂，可以自前体VIIa和VIIb制备优选的本发明化合物。然而，优选获得式VIIb化合物。因此该选择的胺催化剂为奎尼丁、DHQD或其衍生物，特别是(DHQD)2AQN。当制备式VIIa化合物时，选择的胺催化剂为奎宁、DHQ或其衍生物，特别是(DHQ)2AQN。
同样，反应条件还可以参考Tian，S.-K.等。具体地讲，手性胺催化剂通常采用低于等克分子的量，优选低于50mol％，例如5-40mol％，更优选10-35mol％，最优选30mol％。
醇R5OH为用于式VI化合物酯化和式VIII化合物中存在的酰胺的水解的适合的醇，其中R5为例如未取代的或取代的烷基或链烯基，优选C1-C4烷基，其中取代的烷基优选选自卤素或芳基取代的烷基，特别是氟或苯基。取代的烷基的实例包括三氟甲基、二氟甲基、二氟乙基、氟甲基、氟乙基或苄基。最优选R5OH中的R5为甲基。
反应溶剂可以如下所述选择，特别优选醚溶剂，例如***或四氢呋喃(THF)或它们的混合物，例如***：THF(4:1)或(3:1)。反应温度可以进行选择以使得反应能够有效地完成，同时尽可能防止无不需要的副产物的形成。通常反应温度为-100至20℃，例如-80至10℃，优选-40至0℃。
该转化以较高的立体选择性进行，优选高于60％ee，更优选高于70％ee，还更优选高于80％ee，最优选高于90％ee，例如高于95％ee。实际上约100％ee，例如可以达到98％ee。
通过本领域已知的适当的重结晶技术可以进行需要的产物的分离。例如，可以参考下列文献中的重结晶方法：Park，J.-S.；Yeom，C.-E.；Choi，S.H.；Ahn，Y.S.；Ro，S.；Jeom，Y.H.；Shin，D.-K.；Kim，B.M.TetrahedronLett.2003，44，1611-1614以及本文所引用的参考文献，它们均在此引入作为参考。所以，手性胺(例如α-苯乙胺)可以适用于动力学拆分的分离。
对于下一个或单独的步骤而言，使式(VIIa)化合物或(优选)其活化衍生物：
其中PG为保护基团，R5为未取代的或取代的烷基或链烯基。优选C1-C4烷基，
与式III化合物反应：
R1-NH-R2 (III)
其中R1和R2如权利要求1-13中任一项的式I化合物所定义；
获得需要的式VIII的酰胺：
将其酯基团水解获得式IX的化合物：
然后将该化合物或(优选)其活化的衍生物与式V化合物反应：
R3-NH-R4 (V)
其中R3和R4如权利要求1-13中任一项的式I化合物所定义；
获得式X化合物：
并且，如果需要，随后经过任何一或多个上述步骤，将可获得的式I化合物或其保护的形式转化为不同的式I化合物，将可获得的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将可获得的游离的式I化合物转化为其盐，和/或将可获得到式I化合物的异构体的混合物分离为单一异构体；
其中在任何原料中，除了所述的特定保护基团外，也可以存在其它保护基团，并且任何保护基团或结合的树脂可以在适当的阶段除去以获得相应的式I化合物或其盐。
或者，使式(VIIa)化合物或(优选)其活化的衍生物：
其中PG为保护基团，R5为未取代的取代的烷基或链烯基，优选C1-C4烷基，
与式V反应：
R3-NH-R4 (V)
其中R3和R4如权利要求1-13中任一项的式I化合物所定义；
获得需要的式XI的酰胺：
将其酯基团水解以获得式XI化合物：
然后将该化合物或(优选)其活化的衍生物与式III化合物反应：
R1-NH-R2 (III)
其中R1和R2如权利要求1-13中任一项的式I化合物所定义；
获得式XIII化合物：
并且，如果需要，随后经过任何一或多个上述步骤，将可获得的式I化合物或其保护的形式转化为不同的式I化合物，将可获得的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将可获得的游离的式I化合物转化为其盐，和/或将可获得到式I化合物的异构体的混合物分离为单一异构体；
其中在任何原料中，除了所述的特定保护基团外，也可以存在其它保护基团，并且任何保护基团或结合的树脂可以在适当的阶段除去以获得相应的式I化合物或其盐。
或者，对于下一个或单独的步骤而言，
使式(VIIb)化合物或(优选)其活化的衍生物：
其中PG为保护基团，R5为未取代的或取代的烷基或链烯基，优选C1-C4烷基，
与式III化合物反应：
R1-NH-R2 (III)
其中R1和R2如权利要求1-13中任一项的式I化合物所定义；
获得需要的式XIV的酰胺：
将其酯基水解以获得式XV化合物：
然后该化合物或(优选)其活化的衍生物可以与式V化合物反应：
R3-NH-R4 (V)
其中R3和R4如权利要求1-13中任一项的式I化合物所定义；
获得式XIII化合物：
并且，如果需要，随后经过任何一或多个上述步骤，将可获得的式I化合物或其保护的形式转化为不同的式I化合物，将可获得的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将可获得的游离的式I化合物转化为其盐，和/或将获得到式I化合物的异构体的混合物分离为单一异构体；
其中在任何原料中，除了所述的特定保护基团外，也可以存在其它保护基团，并且任何保护基团或结合的树脂可以在适当的阶段除去以获得相应的式I化合物或其盐。
或者，使式(VIIb)化合物或(优选)其活化的衍生物：
其中PG为保护基团，R5为未取代的被卤素取代的烷基或链烯基，优选C1-C4烷基，
与式V化合物反应：
R3-NH-R4 (V)
其中R3和R4如权利要求1-13中任一项的式I化合物所定义；
获得需要的式XVI的酰胺：
将其酯基水解以获得式XVII化合物：
随后该化合物或(优选)其活化的衍生物可以与式III化合物反应：
R1-NH-R2 (III)
其中R1和R2如权利要求1-13中任一项的式I化合物所定义；
获得式X化合物：
并且，如果需要，随后经过任何一或多个上述步骤，将可获得的式I化合物或其保护的形式转化为不同的式I化合物，将可获得的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将可获得的游离的式I化合物转化为其盐，和/或将获得到式I化合物的异构体的混合物分离为单一异构体；
其中在任何原料中，除了所述的特定保护基团外，也可以存在其它保护基团，并且任何保护基团或结合的树脂可以在适当的阶段除去以获得相应的式I化合物或其盐。
优选采用制备手性顺式构型的方法获得式X化合物。
两种优选的方法按顺序列示于下面流程3a和3b。需要注意的是，对于用于表述每一个转化的每一个箭头的简单描述仅仅是用于说明的目的，不应该理解为是对流程或每一个具体步骤的限定。
流程3a
流程3b
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并***
酯水解和去保护可以根据本领域中已知的方法进行，也可以参见下面与保护和去保护方法有关的文献。
优选的反应条件
用于上述反应以及转化和转变的优选的反应条件如下所示(或者采用实施例或其所述类似的方法)：
a)和b)项下的反应或用于制备式VIII、X、XI和XIII化合物的方法优选在常规缩合或取代条件下进行。
在其中T为羰基的式II化合物(即式IV化合物为碳酸)的情况下，在式IV化合物的情况下，或在式VIII、X、XI和XIII化合物的制备中，反应优选采用式II、IV、VIIa、VIIb、IX或XII化合物的活化衍生物进行。对于式II、IV、VIIa、VIIb、IX或XII化合物的酸的活化衍生物而言，优选反应性酯(例如羟基苯并***(HOBT)，五氟苯基、4-硝基苯基或N-羟基琥珀酰亚胺酯)、酰卤(例如酰氯或酰溴)或反应性酸酐(例如低级链烷酸或对称酸酐的混和酸酐)。反应性碳酸衍生物也可以并优选在位形成。该反应可以如下进行：将式II、IV、VIIa、VIIb、IX或XII化合物以及式III或V化合物溶于适当的溶剂(例如卤代烃，例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷、乙腈或者两种或多种此类溶剂的混合物)中，加入适当的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)或N-甲基吗啉)，如果在位形成式IV的酸的反应性衍生物，则加入适当的偶合试剂，在位形成优选的式II、IV、VIIa、VIIb、IX或XII的碳酸的反应性衍生物，所述偶合试剂例如二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并***(DCC/HOBT)；双(2-氧代-3-噁唑烷基)氯化膦(BOPCl)；O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N‘，N‘-四甲基四氟硼酸脲(TPTU)；(O-苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲(TBTU)；(苯并***-1-基氧基)-三吡咯烷子基膦-六氟磷酸盐(PyBOP)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并***或/1-羟基-7-氮杂苯并***(EDC/HOBT或EDC/HOAt)；只采用HOAt；4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMT-MM)；O-(1H-6-氯代苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(HCTU)；丙基膦酸酐或1-氯代-2-甲基-丙烯基)-二甲基胺(＝1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯基-胺)。某些其它可能的偶合试剂参见例如Klauser；Bodansky，Synthesis 1972，453-463。该反应可以在约-20至50℃之间的温度下进行，特别是在0℃至30℃之间，例如在0℃至室温之间。该反应可以在惰性气体下进行，例如氮或氩气。
在其中T为亚甲基的式II化合物中，活化衍生物中的OH优选被离去基团代替，所述离去基团例如卤素(例如氯、溴或碘)或有机磺酰基氧基(例如甲苯磺酰基氧基或甲基磺酰基氧基)。然后与式III化合物的反应优选在亲核取代的标准条件下进行。
随后，保护基团PG和/或其它保护基团的除去可以如方法a)所述进行或者在通用反应条件下进行。
任选的反应和转化
根据前述方法任何之一直接获得的或者重新引入保护基团后获得的式I化合物或其保护形式(即使没有特别说明，也包括随后用于转化的原料)可以根据已知的方法转化为不同的式I化合物，如果需要则除去保护基团。
当式I化合物中R1为氢时，通过与式XVIII化合物反应：
R1＊-Q (XVIII)
它可以转化为相应的其中R1如式I化合物所定义(不为氢)的化合物
在式XVIII中，R1＊如式I化合物中R1所定义(不为氢)，Q为离去基团(例如优选选自卤素，例如氯代；未取代的或取代的芳基-磺酰基氧基，例如甲苯磺酰基氧基；未取代的或取代的烷基磺酰基氧基，例如甲基磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基)，该反应可以在例如在碱(例如弱酸的碱金属盐，如碱金属的碳酸盐和/或碱金属的碳酸氢盐，例如碳酸钠或钾和/或碳酸氢钠或钾(NaHCO3或KHCO3))存在下、在适当的溶剂(例如二甲基乙酰胺、二氧六环和/或H2O)中、于优选的-20至50℃(例如于-5至30℃)的温度下进行，或者其中Q为-CHO(因此式IV化合物为醛)并且R1＊为基团R1的补充基团(包括亚甲基)(得到为式R1＊-CH2-的R1)，例如在下列还原胺化条件下进行：该反应在常规还原胺化条件下进行，例如在适当的氢化试剂(例如催化剂存在下的氢或复合氢化物，例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)存在下，在适当的溶剂(例如卤代烃，例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷)和任选的酸(例如乙酸)中，优选温度在-10℃至50℃之间(例如0℃至室温之间)。
在其中R3为氢的式I化合物中，未取代的或取代的烷基R3可以通过使得式I化合物(其中R3为氢，R1、R2、R4和T如式I化合物所定义)与式XIX反应而引入，
R3-Q XIX
其中R3为未取代的或取代的烷基，Q如式XVIII化合物所定义。反应条件优选如前述段落中式XVIII化合物的反应所述。反应优选在中央哌啶环的氮上存在保护基团的情况下进行，即其中R3为氢的式I化合物为被保护的形式，随后保护基团被除去。
在某些情况下，该转化优选采用式I’或I化合物的被保护形式进行；保护基团的随后除去可以如下面“通用反应条件”项下所述进行，获得相应的式I’或I化合物。此类保护基团的除去可以在常规条件下进行，例如如刚才引用的标准教科书所述。例如，保护基团9H-芴-9-基甲基氧基羰基可以在适当的溶剂(例如N，N-二(C1-C7-烷基)-C1-C7-烷酰基酰胺，如二甲基乙酰胺)中、于常规温度下(例如自0-50℃，如室温下)通过与适当的仲氮碱例如哌啶反应而除去，C1-C7-烷氧基羰基(例如叔-丁氧基羰基)可以在适当的溶剂(例如二氧六环或二氯甲烷)中、于常规温度下(例如自0-50℃，如室温下)通过与酸(例如盐酸)反应而除去，或者采用CF3SO3Si(CH3)3等在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中、在2，6-二甲基吡啶存在下、于前述相同的温度范围下除去该保护基团。
具有至少一个盐形成基团的式I’或I化合物的盐可以根据众所周知的方法制备。例如，具有酸性基团的式I化合物的盐可以例如通过采用下列化合物处理而制备：金属化合物，例如适当的有机羧酸的碱金属盐，如2-乙基己酸钠；有机碱金属或碱土金属化合物，例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾或碳酸氢钠或钾；相应的钙化合物或氨或适当的有机胺，优选采用化学计量的或稍微过量的盐形成试剂。式I’或I化合物的酸加成盐可以通过常规方法获得：例如通过采用酸或适当的阴离子交换试剂处理而得到。含有酸性或碱性盐形成基团(例如游离羧基和游离氨基)的式I’或I化合物的内盐可以如下制备：例如采用弱碱或通过采用离子交换剂处理将盐(例如酸加成盐)中和至等电点。
式I’或I化合物的盐可以通过常规方法转化为游离化合物，金属和铵盐可以采用例如适当的酸处理而转化，酸加成盐可以例如通过适当的碱性试剂处理而转化。在以上两种情况下，可以采用适当的离子交换剂。
立体异构混合物(例如非对映异构体混合物)可以根据众所周知的方法通过采用适当的分离方法分离为其相应的异构体。非对映异构体混合物可以例如通过分级结晶、色谱、溶剂分配及相似的方法分离为其单一的非对映异构体。这些分离既可以在原料化合物之一的水平上进行，也可以在式I’或I化合物自身中进行。对映异构体可以通过非对映异构体盐的形成而进行分离，例如采用对映体纯的手性酸形成盐，或者通过色谱方法，例如通过HPLC方法，采用具有手性配基的色谱底物。
中间体和终产物可以根据标准方法处理和/或纯化，例如采用色谱方法、分配方法、(重)结晶方法等。
原料
在随后的原料(该术语也包括中间体)及其合成的描述中，如果没有另外直接说明或在上下文中说明，R1、R1＊、R2、T、R3、R4、R5、PG和Q的定义如上所述或者如各个原料或中间体的实施例中所述，如果没有特别说明，保护基团可以在适当的步骤中引入和除去从而防止官能团在相应的反应步骤中发生不期望的反应，保护基团的应用、引入和除去的它们的方法如上下文中所述，例如可以参考“通用反应条件”项下所述。本领域技术人员可以容易地确定是否以及哪一种保护基团是有用的或者是需要的。
就原料而言，如果存在异构体(例如非对映异构体，对映异构体)的话，则它们可以根据标准方法在适当的阶段分离。
其它原料(例如式III、V、VI、VIIa、VIIb、XVIII化合物)或其合成或其合成的类似方法在本领域中是已知的，可以得自商业的，和/或它们可以在实施例中发现或者根据实施例的相似方法得到。
通用反应条件
通常而言(如果可能的话)，下列反应条件可以用于上下文中所述的所有反应，但是优选上下文中特别述及的反应条件：
在上下文中所述的所有反应中，即使没有特别说明，但是如果适当的或需要的话，也可以采用保护基团对官能团进行保护，从而使其不参与特定的反应，它们可以在适当的或需要的阶段引入和/或除去。对于所有的本说明书中所述的没有特别提及保护和/或去保护的反应，尽可能采用保护基团的反应。
在本公开的范围内，除非本文另外说明，只有那些不是特别需要的式I’或I的目标终产物的构成成分的易于除去的基团被称为“保护基团”。被此类保护基团保护的官能团的保护、保护基团自身以及用于其引入和除去的反应均被描述于例如标准参考文献中，例如J.F.W.McOmie的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)”，Plenum出版社，伦敦和纽约1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，第三版，Wiley，纽约1999；在“The Peptides(肽化学)”中，第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic出版社，伦敦和纽约1981；“Methoden derorganischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry(有机化学方法))，Houben Weyl，第四版，15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke and H.Jeschkeit的“
，Peptides，Proteine”(Aminoacids，Peptides，Proteins(氨基酸、肽和蛋白质))，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel 1982；Jochen Lehmann，“Chemie derKohlenhydrates：Monosaccharide und Derivate”(Chemistry ofCarbohydrate：Monosaccharides and Derivatives(碳水化合物：单糖及其衍生物))，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。保护基团的特征在于它们可以易于除去(即，没有不需要的二级反应发生)，例如通过溶剂分解、还原、光解或者在生理学条件下(例如通过酶裂解)除去。
保护基团或PG(特别是氮、例如式I’或I化合物的哌啶氮的保护基团)的实例为烷氧基羰基、磺酰基和酰基。优选的保护基团包括例如：(i)C1-C2-烷基，它被苯基单-、二-或三取代，例如苄基，(或)二苯甲基或三苯甲基，其中所述苯基环为未取代的或被一或多个(例如2或3个)例如选自下列的基团所取代：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基和CF3；苯基-C1-C2-烷氧基羰基；和烯丙基或肉桂基。特别优选低级(例如C1-C7)烷氧基羰基(例如叔-丁氧基羰基或苄基氧基羰基)、苄基氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰基-氧基-甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金刚烷基氧基羰基(Adoc)，但是也可以为苄基、异丙苯基、二苯甲基、三苯甲基、烯丙基、alloc(烯丙基氧基羰基)。保护基团也可以是甲硅烷基，例如三烷基甲硅烷基，特别是三甲基甲硅烷基、叔-丁基-二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)，也可以是取代的磺酰基或取代的亚磺酰基。最优选低级(例如C1-C7)烷氧基羰基，例如叔-丁氧基羰基。保护基团也可以是磺酰基，优选芳基磺酰基，例如取代的或未取代的苯基磺酰基。在此情况下，苯基如果是被取代的，则它可以是单-、二-或三-取代的，优选被下列基团单-或二-取代：例如C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、-O-卤代-C1-C7-烷基、卤素、羟基、硝基、氰基，更优选硝基或甲基。磺酰基保护基团的特别优选的实例为2，4-二硝基苯基磺酰基、4-硝基苯基磺酰基、2-硝基苯基磺酰基和4-甲基苯基磺酰基。
所有上述反应步骤可以在众所周知的反应条件下进行，优选那些特别提到的条件，可以没有溶剂，但通常在溶剂或稀释剂存在下，优选那些对采用的反应物惰性并能够溶解反应物的溶剂，不存在或存在催化剂、缩合或中和试剂，例如离子交换剂(如阳离子交换剂，如H+形式的)，这需要根据反应和/或反应物的性质决定，反应可以在降低、正常或升高温度(例如温度范围在约-100℃至约190℃，优选自约-80℃至约150℃，例如自-80至-60℃，于室温下，于-20至40℃，或者于回流温度下)下、在大气压下或在密闭的容器(适当压力下)中，和/或在惰性环境中(例如在氩气或氮气环境中)进行。
除非在方法的描述中另外说明，否则可以选择那些能够适用于所有特定反应的溶剂，包括那些特别述及的溶剂，或者，例如：水；酯类，例如低级烷基-低级烷酸酯，如乙酸乙酯；醚类，例如脂肪族醚(如***)或环醚(如四氢呋喃或二氧六环)；液体芳族烃类，例如苯或甲苯；醇类，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，例如乙腈；卤代烃类，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，例如杂环氮碱，如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐类，例如低级链烷酸酐，如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，例如环己烷、己烷或异戊烷；或者这些溶剂的混合物，例如水溶液。此类溶剂混合物也可以用于处理过程中，例如通过色谱或分配方法。
本发明也涉及这样一些反应类型，其中在任何反应阶段获得的作为中间体的化合物在下一步骤中用作原料，其余的反应步骤仍然进行，或者其中的原料是在一定的反应条件下形成的或以衍生物的形式(如被保护的形式或盐的形式)使用，或者根据本发明方法获得的化合物在一定的反应条件下产生并进一步在位加工处理。在本发明的方法中，优选那些能够产生优选的式I’或I化合物的原料。特别优选那些与实施例中所述相同或相似的反应条件。本发明也涉及本文中所述的新的原料化合物和中间体，特别是那些能够产生新的式I’或I化合物或本文中所述的式I’或I化合物的原料和中间体。
药物应用、药物制剂和方法
如上所述，式I’或I化合物为肾素活性的抑制剂，因而可用于治疗高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能不全、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症(例如肾病、血管病变和神经病)、冠状动脉疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常和/或高醛甾酮症、和/或认知障碍、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑症和认知疾病等。特别优选高血压，至少作为待治疗疾病的一个组成症状，即可以单独治疗(预防和/或治疗)高血压或高血压以及一或多种(特别是上述)其它疾病。
本发明另外提供含有治疗有效量的具有药理学活性的式I’或I化合物的药用组合物，它可以只含有所述化合物或者还含有一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的药用组合物适用于哺乳动物(包括人类)肠内(例如口服或直肠)、透皮和胃肠外给药，用于抑制肾素活性和治疗与肾素活性(特别是不当的肾素活性)有关的疾病。此类疾病包括高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能不全、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症(例如肾病、血管病变和神经病)、冠状动脉疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常和/或高醛甾酮症、和/或认知障碍、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑症和认知疾病等。特别优选包含高血压的疾病，更特别是高血压本身，其中采用药用组合物的治疗或使用式I’或I化合物是有益的预防和/或(优选)治疗。
所以，具有药理学活性的式I’或I化合物可以用于生产适用于肠内或胃肠外给药的含有治疗有效量的所述化合物以及与之结合或混和的赋形剂或载体的药用组合物。优选片剂和明胶胶囊，它们含有活性成分以及下列物质：
a)稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还可以含有：
c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉浆、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果需要，还包括：
d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
注射用组合物优选等渗水溶液或混悬液，栓剂最好采用脂肪乳或混悬液制备。
所述组合物可以是灭菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其它有治疗价值的物质。所述组合物可以分别根据传统的混和、制粒或包衣方法进行制备，含有约0.1-75％(优选约1-50％)的活性成分。
透皮应用的适当的制剂包含治疗有效量的本发明化合物和载体。有益的载体包括能够吸收的药理学上可接受的溶剂，它能够有助于穿透宿主的皮肤。从特性上讲，透皮装置为绷带的形式，包括被衬、含有化合物以及任选载体的储库、任选的在较长的时间内以受控和预定的速度将化合物传递通过宿主皮肤的控速屏障、将本装置固定于皮肤的工具。
因此，本发明提供如上所述的药用组合物用于治疗由肾素活性介导的疾病，优选高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能不全、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症(例如肾病、血管病变和神经病)、冠状动脉疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常和/或高醛甾酮症、和/或认知障碍、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑症和认知疾病，也提供其使用的方法。
所述药用组合物可以含有治疗有效量的如本文所定义的式I’或I化合物，可以单独含有所述化合物或者同时含有联合应用的其它治疗药物，例如，每一种其它治疗药物均为本领域所报道的有效治疗量。此类治疗药物包括：
a)抗糖尿病药物，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌素，例如磺酰脲类，例如，格列吡嗪、格列本脲和亚莫利(Amaryl)；促胰岛的磺酰脲受体配体，例如格列奈类，如那格列奈和瑞格列奈；过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)配体；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠-依赖型葡萄糖共转运体抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)，GLP-1类似物，例如Exendin-4和GLP-1模拟物；和DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如LAF237；
b)降血脂药物，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如，洛伐他汀、匹伐他汀、新伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和雷伐他汀；鲨烯合酶抑制剂；FXR(类法尼醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
c)减肥药，例如奥利司他；和
d)抗高血压药物，例如，袢利尿药，如利尿酸、速尿和托拉塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、perinodopril、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；β-肾上腺素能受体阻断剂，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、***、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的药物，如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合酶抑制剂。
其它特殊的抗糖尿病化合物由Patel Mona描述于Expert Opin InvestigDrugs，2003，12(4)，623-633中附图1至7，本文在此引入作为参考。式I’或I化合物与其它活性成分可以同时给药或在其之前或之后给药，可以分别以相同的途径或不同的途径给药，或者在相同的制剂中同时给药。
由编码、通用名或商品名加以识别的治疗成分的结构可以得自现行版的“默克索引(Merck Index)”标准目录，或者得自数据库，例如，国际专利(Patents International)(例如IMS World Publications)。其相应的内容在此引入作为参考。
因此，本发明提供药用产品或组合物，它可以单独含有治疗有效量的式I’或I化合物或者还含有联合使用的治疗有效量的其它治疗药物，优选选自抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物或抗高血压药物，最优选上述抗糖尿病药物、抗高血压药物和降血脂药物。
本发明另外涉及用作药物的上述药用组合物。
本发明另外涉及上述药用组合物或联合产品的用途，用于制备治疗由肾素活性(特别是不当活性)介导的疾病的药物，所述疾病优选高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能不全、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症(例如肾病、血管病变和神经病)、冠状动脉疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常和/或高醛甾酮症、和/或认知障碍、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑症和认知疾病等。
所以，本发明也涉及式I’或I化合物在用作药物中的用途，涉及式I’或I化合物在制备用于预防和/或治疗由肾素活性(特别是不当活性)介导的疾病的药用组合物中的用途，涉及用于由肾素活性(特别是不当活性)介导的疾病的药用组合物，该组合物含有式I’或I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体物质。
本发明另外提供了用于预防和/或治疗由肾素活性(特别是不当活性)介导的疾病的方法，它包括给予需要此类治疗的温血动物特别是人类治疗有效量的式I’或I化合物。
用于约50-70kg的哺乳动物的单位剂量可以含有约1mg至1000mg之间(最好在约5-600mg之间)的活性成分。活性化合物的治疗有效量取决于温血动物的种类(特别是哺乳动物，更特别是人类)、体重、年龄和个体情况，也取决于给药的模式以及所涉及的化合物。
根据前述，本发明也提供包含治疗组合的药用产品，例如试剂盒、套盒(kit of parts)，例如用于本文中所述的任何方法中，所述产品包括式I’或I化合物或其药学上可接受的盐，可以与含有至少另外一种治疗成分的药用组合物同时使用或顺序使用，所述另一种治疗成分优选选自抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物或抗高血压药物。该试剂盒中可以含有用于指导给药的说明书。
同样，本发明提供套盒，它包括：(i)含有本发明式I’或I化合物的药用组合物；和(ii)含有选自抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物、抗高血压药物的化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物，成分(i)和(ii)分别在两种不同的单位剂型中。
同样，本发明提供如上文所定义的方法，该方法包括将治疗有效量的式I’或I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种第二种药物共同给药，例如，同时给药或按顺序给药，所述第二种药物优选为抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物或抗高血压药物，例如上述药物。
优选本发明化合物给药于需要的哺乳动物。
优选本发明化合物用于治疗对肾素活性(特别是不当活性)的调节有响应的疾病，特别是一或多种上述特定疾病。
最后，本发明提供应用或方法，它包括给予式I’或I化合物以及联合应用的治疗有效量的抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物或抗高血压药物。
最后，本发明提供应用或方法，该应用或方法包括给予本文中所述的药用组合物形式的式I’或I化合物。
化合物的上述性能通过体外和体内实验证明，实验最好采用哺乳动物，例如，小鼠、大鼠、兔、犬、猴，或者采用分离的器官、组织及其制品。所述化合物可以在体外以溶液的形式(例如优选水溶液)使用，也可以在体内以例如混悬液或水溶液的形式肠内、胃肠外(最好是静脉内)使用。体外使用的浓度范围在约10-3摩尔至10-10摩尔浓度之间。体内的治疗有效量的范围取决于给药的途径，在约0.001至500mg/kg之间，优选在约0.1至100mg/kg之间。
如上所述，本发明化合物具有酶抑制性质。特别是，它们能够抑制天然酶肾素的作用。肾素通过肾脏进入血液，在血液中它使血管紧张素原裂解，从而释放十肽血管紧张素I，然后它在肺、肾和其它器官中裂解为八肽血管紧张素II。该八肽能够通过动脉血管收缩直接升高血压，并通过自肾上腺释放钠离子保留激素醛甾酮间接升高血压，同时伴随着细胞外液体积的增加，该增加有助于血管紧张素II的作用。肾素酶活性的抑制剂导致血管紧张素I的形成减少，结果产生的血管紧张素II的量也相应减少。活性肽激素的浓度减少是肾素抑制剂降低血压的直接原因。
此外，肾素抑制剂的作用可以通过体外实验的方法进行证明，在多种***(人血浆、纯化的人肾素以及合成或天然肾素底物)中测定到血管紧张素I的形成减少。
可以采用下列体外实验：
在含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.05％ CHAPS的0.1MTris-HCl缓冲液(pH 7.4)中，将7.5nM浓度的重组人肾素(采用标准方法在中国仓鼠卵巢细胞中表达并纯化)与各种浓度的化合物一起于室温下温育1小时。加入合成的肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg9，使其终浓度为2μM，在微量培养板光谱-荧光仪中，以350nm的激发波长和500nm的发射波长测定记录荧光的增强。以肾素活性的抑制百分率作为实验化合物浓度的函数计算IC50值(荧光共振能量转移分析，FRET分析)。在本分析中，式I’或I化合物优选具有IC50值的范围在1nM-20μM之间。
或者，在含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.05％CHAPS的0.1MTris-HCl缓冲液(pH 7.4)中，将0.5nM浓度的重组人肾素(采用标准方法在中国仓鼠卵巢细胞中表达并纯化)与各种浓度的化合物一起于37℃温育2小时。加入合成的肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg9，使其终浓度为4μM，在微量培养板光谱-荧光仪中，以340nm的激发波长和485nm的发射波长测定记录荧光的增强。以肾素活性的抑制百分率作为实验化合物浓度的函数计算IC50值(荧光共振能量转移分析，FRET分析)。在本分析中，优选式I’或I化合物具有IC50值的范围在1nM-20μM之间。
在另一种分析中，在含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.025％(w/v)CHAPS的0.1M Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中，将0.8nM浓度的重组人肾素(采用标准方法在中国仓鼠卵巢细胞中表达并纯化)***的(spiked)人类血浆与各种浓度的化合物一起于37℃温育2小时。加入合成的肽底物Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]，使其终浓度为2.5μM。通过加入过量的阻断抑制剂中止酶反应。通过毛细管电泳分离反应产物，通过分光光度法于505nM波长处定量。以肾素活性的抑制百分率作为实验化合物浓度的函数计算IC50值。在本分析中，优选式I’或I化合物具有IC50值的范围在1nM-20μM之间。
在另一种分析中，在含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.025％(w/v)CHAPS的0.1M Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中，将0.8nM浓度的重组人肾素(采用标准方法在中国仓鼠卵巢细胞中表达并纯化)与各种浓度的化合物一起于37℃温育2小时。加入合成的肽底物Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]，使其终浓度为2.5μM。通过加入过量的阻断抑制剂中止酶反应。通过毛细管电泳分离反应产物，通过分光光度法于505nM波长处定量。以肾素活性的抑制百分率作为实验化合物浓度的函数计算IC50值。在本分析中，优选式I’或I化合物具有IC50值的范围在1nM-20μM之间。
在盐摄入不足的动物中，肾素抑制剂能够使得血压降低。人肾素可能与其它物种的肾素不同。为了实验人类肾素抑制剂，可以采用灵长类，例如绒猴(普通绒猴(Callithrix jacchus))，因为人类肾素与灵长类肾素的酶活性域基本同源。采用下列体内实验：
式I’或I化合物可以如文献中所述在灵长类动物中进行体内实验(参见，例如Schnell CR等，Measurement of blood pressure and heart rate bytelemetry in conscious，unrestrained marmosets(采用遥测术测定有意识不受拘束的绒猴的血压和心率).Am J Physiol 264(Heart Circ Physiol 33).1993：1509-1516；或Schnell CR等Measurement of blood pressure，heartrate，body temperature，ECG and activity by telemetry inconscious，unrestrained marmosets(采用遥测术测定有意识不受拘束的绒猴的血压、心率、体温、ECG和活动).Proceedings of fifth FELASA symposium：Welfare and Science.Eds BRIGHTON.1993)。
实施例
下列实施例用于说明本发明，并非用于限定其范围：
在下列实施例中，中央哌啶环具有特定的构型。然而，这也包括那些与该中央哌啶环上的取代基为镜像的化合物。换句话说，如果没有另外说明，式I’或I化合物或其前体实际上以所示化合物和与中央哌啶环连接的取代基为镜像的化合物的混合物存在(如果不存在其它手性中心的话，该实施例的化合物则为对映异构体的混合物，特别是外消旋物)。例如，当中央三取代的哌啶如下列构型所示：
这也包括该式的镜像：
等。即，如果不存在其它手性基团，则式I’或I化合物或其前体为外消旋物。如果还存在其它手性基团，则可能存在非对映异构体或对映异构体的混合物。
如果在上下文中没有另外说明或建议，这同样也适用于中间体和原料。
然而，在任何情况下，基本纯的式I’或I化合物(其中该基本纯的化合物以所示构型存在)为本发明特别优选的实施方案。它们可以例如根据对映异构体分离的标准方法获得。
其中基团分别如下表所示：
或其(优选药学上可接受的)盐。
缩写
缩写
Ac 乙酰基
BINAP 2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘
Boc 叔-丁氧基羰基
(Boc)2O 二碳酸二-叔-丁基酯
Celite 
为硅藻土的过滤助剂(The CeliteCorporation的商标)
Cbz，Z 苄基氧基羰基
DCM 二氯甲烷
dba 二亚苄基丙酮
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
Dess-Martin periodinane 1，1，1-三(乙酰基氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮(benziodoxol-3-(1H)-one)
DIBAL 二异丁基氢化铝
DIPEA N-乙基二异丙基胺
DMA N，N-二甲基乙酰胺
DMAP 4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物
EDCI.HCl 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et 乙基
Fmoc 9-芴基甲氧基羰基
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲
HCTU O-(1H-6-氯代苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲
HOAT 1-羟基-7-氮杂苯并***
HM-N isolute 得自International Sorbent Technology Ltd的isolute吸附剂
LAH 氢化铝锂
LDA 二异丙基氨化锂
mL 升
Me 甲基
Ms 甲磺酰基
MS 质谱
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NMP N-甲基吡咯烷酮
Ph 苯基
i-Pr 异丙基
PS 聚苯乙烯树脂
RT 室温
TBAF 四-丁基氟化铵
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMSOTf 三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯
Tosyl 对-甲苯磺酰基
tR 保留时间
温度以摄氏度测定。除非另外说明，反应于室温下进行。除非另外说明，在H2存在下的氢化反应在大气压下进行。采用＂Biotage Initiator 60＂设备进行微波照射。
HPLC条件-A：
柱：CombiScreen ODS-AM，50 x 4.6mm.
流速：2.0mL/min
流动相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)
梯度洗脱：线性梯度洗脱，自5％B至100％B 5分钟，然后100％B 2分钟
检测：于215nm进行UV检测
HPLC条件-B：
柱：ACQUITY UPLCTM BEH C181.7μm，50×2.1mm.
流速：0.5mL/min
流动相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)
梯度洗脱：线性梯度洗脱，自5％B至100％B 2分钟，然后100％B 1分钟
检测：于215nm进行UV检测
HPLC条件-C：
柱：ACQUITY UPLCTM BEH C181.7μm，50×2.1mm.
流速：0.5mL/min
流动相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)
梯度洗脱：5％B 0.5分钟，然后线性梯度洗脱：自5％B至100％B 5.0分钟，然后100％B 1.5分钟
检测：于215nm进行UV检测
薄层层析条件：在5×10cm薄层层析板(硅胶F254，Merck，Darmstadt，Germany)上测定薄层色谱的Rf值。
式I化合物的制备方法在下面进行详细说明。需要注意，对于用于表述每一个转化的每一个箭头的简单描述仅仅是用于说明的目的，不应该理解为是对顺序或每一个单独步骤的限定。
流程1(用于外消旋-顺式-构型)
流程2(用于外消旋-顺式-构型)
流程3(用于手性-顺式-构型)
流程4(用于顺式-3-亚甲基类似物)
流程5(用于外消旋-反式-构型)
流程6(用于反式-3-亚甲基类似物)
流程7(用于5-氟类似物)
流程8(用于4-羟基类似物)
该原料制备如下：
环酸酐的制备如流程1、2、3中中间体所示制备，哌啶-3，5-二甲酸二甲酯原料用于流程4中的反式构型：
流程9
A：吡啶-3，5-二甲酸二甲酯
将3，5-吡啶二甲酸(1.5g，63mmol)和浓H2SO4(0.9mL)的MeOH(15mL)溶液于微波炉中于120℃加热2h。蒸发溶剂得到残留物，将其在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液之间分配。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到浅黄色固体。
MS(LC-MS)：196[M+H]+。薄层层析Rf(乙酸乙酯/己烷1:1)＝0.56。
B：哌啶-3，5-二甲酸二甲酯
将吡啶-3，5-二甲酸二甲酯(5.3g，27mmol)和Rh/PtO2(0.5g)的MeOH(200mL)溶液在氢气环境中搅拌过夜。将得到的混合物过滤并蒸发溶剂得到褐色油状物。MS(LC-MS)：202[M+H]+。
C：哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔-丁基酯3，5-二甲酯
将哌啶-3，5-二甲酸二甲酯(5.4g，26.8mmol)的CH2Cl2(55mL)溶液采用Boc2O(6.4g，29.5mmol)处理，将该溶液于室温下搅拌过夜。反应物用0.1N aq.HCl淬灭，有机相用0.1N aq HCl洗涤。合并的水相用CH2Cl2/MeOH(9/1)萃取2次，然后将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到的残留物经硅胶快速色谱纯化(流动相：CH2Cl2/MeOH 95:5)，得到目标化合物，为黄色固体。MS(LC-MS)：302[M+H]+。薄层层析Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)＝0.5。
D：哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔-丁基酯
向哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔-丁基酯3，5-二甲酯(6.8g，22.5mmol)的MeOH/水(4:1，120mL)溶液中加入K2CO3(9.4g，68mmol)。将该反应物于回流下搅拌过夜。蒸发MeOH，残留物用二氯甲烷和1N aq.HCl萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到浅黄色固体。MS(LC-MS)：274[M+H]+。
E：2，4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔-丁基酯
将哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔-丁基酯(1g，3.6mmol)在乙酸酐(20mL)中的悬浮液于回流下加热2h。反应混合物与甲苯一起蒸发3次，然后将其于室温下高真空干燥过夜，得到黄色固体。MS(LC-MS)：278[M+Na]+。
(3S，5R)-原料-F
在氮气环境中、于-40℃，向溶于Et2O(60mL)和THF(20mL)的原料-E(401.5mg，1.57mmol，XXIII)和得自商业的(DHQD)2AQN(423.6mg，0.47mmol，纯度95％)a中加入MeOH(0.64mL，15.67mmol)。于此温度下搅拌24h，加入饱和的柠檬酸水溶液。反应混合物用EA萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，经硅胶色谱得到(3S，5R)-原料-F(98％ee)。白色无定形物ES-MS：M+H-tBu＝232；HPLC：CtRet＝2.73min。手性HPLC(柱：CHIRALPAH AD-H(0.46cm×25cm)，流动相：己烷/i-PrOH＝95/5，流速：0.5mL/min，检测：UV 210nm，温度：室温)(3R，5S)-原料-F的tR＝33.25min，(3S，5R)-原料-F为35.56min。
aChen，Y.；Tian，S-K.；Deng，Li.J.Am.Chem.Soc.2000，122，9542-9543。
(3R，5S)-原料-F
于70℃向(3R，5S)-原料-F(72％ee)(4.2g，14.6mmol)的热EtOH(20mL)溶液中加入(R)-1-苯基乙基胺(1.79g，14.76mmol)。将溶液冷却至室温，将其放置1h，得到盐的沉淀。过滤收集该盐。将相同的重结晶过程重复3次。将得到的盐溶于水，用1M HClaq酸化，用***萃取5次。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩得到(3R，5S)-原料-F：无色结晶；ES-MS：M+H＝288：BtRet＝2.67min。手性HPLC：AD-H，5％i-PrOH/己烷，流速0.5mL/min，210nm，tRet＝33(主要成分)，36(次要成分)。
(3R，5S)-原料-F(72％ee)
于0℃、氮气环境中，向原料-E(200mg，0.78mmol)的THF(10mL)和***(30mL)溶液中加入(DHQ)2AQN(67mg，0.08mmol)和MeOH(0.32mL)。将得到的混合物于0℃搅拌5h。加入1M HCl aq后，将混合物用EtOAc萃取，有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩并经硅胶快速色谱得到(3R，5S)-原料-F：ES-MS：M+H＝288：CtRet＝2.67min。手性HPLC：72％ee，AD-H，5％i-PrOH/己烷，流速0.5mL/min，210nm，tRet＝33(主要成分)，36(次要成分)。
实施例1
于室温下向中间体1.1(1eq)的DCM溶液中加入2，6-二甲基吡啶(3eq)和TMSOTf(3eq)，并搅拌30分钟。加入一滴MeOH和AcOH后，反应混合物减压浓缩，采用RP-HPLC纯化得到实施例1：ES-MS：M+H＝469：CtRet＝2.75min。
中间体1.1
于室温下向中间体1.2(50mg，0.10mmol)的DMF(1mL)溶液中加入EDCI HCl(29mg，0.15mmol)、HOAt(4mg，0.03mmo)和异丁胺(7.8mg，0.11mmol)。于室温下搅拌7h后，将反应混合物用H2O(10mL)淬灭，用EtOAc/Et2O萃取2次(c.a.1:1，40mL)。有机层用5％KHSO4aq(2次)、5％NaHCO3aq、H2O和盐水顺序洗涤，然后硫酸钠干燥，减压浓缩得到中间体1.1，为白色无定形物；ES-MS：M＝569；HPLC：AtRet＝3.95min。
中间体1.2
于0℃向原料-E(511mg，2mmol)的THF溶液中加入Et3N和中间体1.3(516mg，2mmol)。于60℃搅拌1h后，反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液(10mL)和水(30mL)淬灭，用Et2O洗涤2次。然后向水层中加入5％ KHSO4水溶液(10mL)，用EtOAc萃取(2次)。合并的有机层用H2O和盐水洗涤，然后硫酸钠干燥并减压浓缩得到中间体1.2，为白色无定形物；ES-MS：M＝514；HPLC：AtRet＝3.65min。
中间体1.3
将中间体1.4(780mg，3.6mmol)、环丙胺(410mg，7.2mmol)、AcOH(0.5mL)和NaBH(OAc)3(1.1g，5.4mmol)在DCM(3mL)和MeOH(1mL)中的混合物于0℃、氮气环境中搅拌。于室温下搅拌1小时后，反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，用DCM萃取。合并的有机相用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压浓缩并经硅胶快速色谱得到中间体1.3，为黄色油状物；ES-MS：[M+H]+＝202；HPLC：AtRet＝2.67min。
中间体1.4
于0℃、氮气环境中，向吲哚-3-甲醛(1.0g，6.9mmol)、甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯(2.1g，9.0mmol)和KI(1.1g，7.0mmol)的DMF(15mL)混合物中加入NaH(320mg，7.5mmol)。于50℃搅拌4h后，向反应混合物中补充H2O，用EtOAc萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压浓缩并经硅胶快速色谱得到中间体1.4，为无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝218，HPLC：AtRet＝3.18min。
实施例2-12、16-18、21-24、28-31、35-36、49-51和344-347根据实施例1制备的相似方法自中间体1.2通过缩合和去保护合成。
实施例13
实施例13根据实施例1制备的相似方法通过中间体13.1的去保护进行合成：ES-MS：M+H＝513：AtRet＝2.83min。
中间体13.1
于室温下向中间体13.2(240mg，0.64mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入EDCI HCl(184mg，0.96mmol)、HOAt(26mg，0.2mmo)和中间体1.3(248mg，0.96mmol)。于室温下搅拌2.5h后，反应混合物用H2O(10mL)淬灭，用EtOAc/Et2O萃取2次(c.a.1:1，40mL)。有机层用5％KHSO4aq(2次、5％NaHCO3aq、H2O和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩得到中间体13.1，为白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝613；HPLC：CtRet＝3.76min。
中间体13.2
于0℃，向中间体13.3(250mg，0.65mmol)的THF(5mL溶液中加入H2O(2.5mL)和LiOH.H2O(55mg，1.3mmol)。于0℃搅拌3h后，反应混合物用5％ KHSO4水溶液(5mL)淬灭，用EtOAc(20mL)萃取。有机层用H2O和盐水顺序洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩得到中间体13.2，为白色无定形物；ES-MS：[M]+＝372；HPLC：CtRet＝2.50min。
中间体13.3
于室温下，向(3S，5R)-原料-F(200mg，0.70mmol)的DMF(1mL)溶液中加入EDCI HCl(200mg，1.04mmol)、HOAt(29mg，0.21mmol)和S-(+)-亮氨醇(122mg，1.04mmol。于室温下搅拌3h后，反应混合物用H2O(10mL)淬灭，用EtOAc/Et2O萃取2次(c.a.1:1，20mL)。有机层用5％KHSO4aq(2次)、5％NaHCO3aq、H2O和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩得到中间体13.3，为白色无定形物；ES-MS：[M]+＝387；HPLC：CtRet＝2.93min。
实施例14
实施例14根据实施例1制备的相似方法通过中间体14.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝513：AtRet＝2.69min。
中间体14.1
根据中间体13.1制备的相似方法，中间体14.1通过中间体14.2(240mg，0.64mmol)与中间体1.3(248mg，0.96mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝613；HPLC：CtRet＝3.76min。
中间体14.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体14.2通过中间体14.3(250mg，0.65mmol)的水解而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝373；HPLC：CtRet＝2.68min。
中间体14.3
根据中间体13.3制备的相似方法，中间体14.3通过(3S，5R)-原料-F(200mg，0.70mmol)与R(-)-亮氨醇(122mg，1.04mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M]+＝387；HPLC：CtRet＝3.00min。
实施例15
根据实施例1制备的相似方法，实施例15通过中间体15.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝483：AtRet＝3.02min。
中间体15.1
根据中间体13.1制备的相似方法，中间体15.1通过中间体15.2(220mg，0.64mmol)与中间体1.3(199mg，0.77mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝583；HPLC：CtRet＝4.14min。
中间体15.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体15.2通过中间体15.3(240mg，0.67mmol)的水解而合成。白色无定形物；ES-MS：[M]+＝342；HPLC：CtRet＝3.02min。
中间体15.3
根据中间体13.3制备的相似方法，中间体15.3通过(3S，5R)-原料-F(200mg，0.70mmol)与异戊胺(91mg，1.04mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M]+＝356；HPLC：CtRet＝3.43min。
根据实施例1制备的相似方法，实施例96-97通过中间体15.2的缩合和去保护而合成。
实施例19
根据实施例1制备的相似方法，实施例19通过中间体19.1的去保护而合成。或者，中间体19.1的去保护通过采用4N-HCl处理并随后通过浓缩而进行：ES-MS：M+H＝500：CtRet＝2.60min。
中间体19.1
于0℃，向中间体19.2(90mg，0.26mmol)的THF(2mL)溶液中加入Et3N(29mg，0.29mmol)和氯代甲酸异丁基酯(43mg，0.31mmol)。于0℃搅拌1h后，通过硅藻土垫滤出沉淀物，将滤液减压浓缩。
于室温下向残留物的THF(2mL溶液)中加入中间体19.3(108mg，0.39mmol)和MgBr2OEt2(100mg，0.39mmol)。于室温下搅拌3天后，反应混合物用H2O(10mL)淬灭，用EtOAc/Et2O萃取2次(c.a.1:1，40mL)。有机层用5％KHSO4aq(2次)、5％NaHCO3aq、H2O和盐水顺序洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。RP-HPLC纯化得到中间体19.1，为白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝601；HPLC：AtRet＝3.60min。
中间体19.2
根据中间体1.2制备的相似方法，采用异戊胺(36mg，0.41mmol)将原料-E(70mg，0.27mmol)开环，合成中间体19.2。白色无定形物；ES-MS：[M]+＝342；HPLC：AtRet＝3.02min。
中间体19.3
于0℃，向中间体19.4(5g，24.5mmol)、甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯(7.18g，29.4mmol)和KI(816mg，4.9mmol)的DMF(125mL)悬浮液中加入NaH(60％的油分散物，1.18g，29.4mmol)。将反应混合物于60℃搅拌3h。加入水后，反应混合物用EtOAc萃取，有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。减压浓缩并经硅胶快速色谱得到中间体19.3：黄色结晶；ES-MS：M+H＝277：AtRet＝2.60min。
中间体19.4
于室温下，向Fe(5.24g，93.9mmol)的6M HClaq(15.65mL)悬浮液中加入中间体19.5(5g，18.8mmol)的EtOH(100mL)溶液。将反应混合物于60℃搅拌3h。加入1M NaOHaq(94mL)后，反应混合物经硅藻土垫过滤。滤饼用EtOH洗涤。减压浓缩得到中间体19.4：白色粉末；ES-MS：M+H＝205：AtRet＝1.95min。
中间体19.5
于0℃向NaBH4(7.47g，197mmol)的THF(290mL)悬浮液中加入BF3-Et2O(28g，197mmol)。将得到的混合物搅拌30分钟。将中间体19.6(39g，131.6mmol)的THF(290mL)溶液加至反应混合物中。反应混合物于0℃搅拌2h。将混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。减压浓缩并经硅胶快速色谱得到中间体19.5：黄色结晶；ES-MS：M+H＝267：AtRet＝3.52min。
中间体19.6
于室温下，向中间体19.7(11g，49.1mmol)和溴乙酸甲酯(11.3g，73.7mmol)的乙腈(132mL)溶液中加入碳酸钾(11.5g，83.5mmol)。将反应混合物搅拌过夜。加入水后，反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。减压浓缩并经硅胶快速色谱得到中间体19.6：橙色油状物；ES-MS：M+H＝297：AtRet＝3.37min。
中间体19.7
于室温下，向4-氨基-2-硝基苯酚(20g，116mmol)的MeOH(160mL)溶液中加入AcOH(40mL)和[(1-乙氧基环丙基)-氧基]三甲基硅烷(22.1g，127mmol)。反应混合物于回流下搅拌4h。反应混合物用EtOAc稀释，用2％K2CO3aq、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。减压浓缩得到中间体19.7：红色结晶；ES-MS：M+H＝225：AtRet＝3.38min。
中间体19.3的可选择合成
根据下列可选择方法合成中间体19.3。
于0℃，将2-氨基-4-硝基苯酚(6.24g，40.5mmol)的DMF(62mL)溶液采用K2CO3(8.44g，61.1mmol)和氯代乙酰氯(X.Huang，C.Chan，Synthesis 1984，31，851.)(3.5mL，44.0mmol)处理，在相同的温度下搅拌40分钟，温热至60℃并搅拌23h，冷却至0℃，采用KI(1.32g，7.95mmol)和1-甲氧基-3-(对-甲苯磺酰基氧基)丙烷(12.1g，49.5mmol)的DMF(24mL)溶液处理。10分钟内加入60％的NaH(2.00g，50.0mmol)后，将混合物于0℃搅拌1h，温热至60℃，搅拌24h，采用H2O(650mL)处理。混合物用EtOAc(3×80mL)和Et2O(3×80mL)萃取经后，合并的有机层用H2O(2×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。经SiO2快速色谱(300g，己烷/EtOAc5:4)得到4-(3-甲氧基丙基)-6-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，为黄色固体。
于室温下，将4-(3-甲氧基丙基)-6-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(91.0g，0.34mol)的乙醇制溶液(1100mL)采用6N HCl(170mL，1.02mol的HCl)和铁粉(57.0g，1.02mol)处理，加热至70℃，搅拌15h，冷却至0℃，用6NNaOH(250mL)处理，经硅藻土垫过滤。滤液用CH2Cl2(1000mL)稀释，分离水层。有机层用盐水洗涤(2×300mL)，干燥(Na2SO4)并蒸发得到6-氨基-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，为浅褐色固体。
于室温下，将6-氨基-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(2.49g，10.5mmol)的甲醇制溶液(20mL)采用AcOH(5.0mL)和[(1-乙氧基环丙基)-氧基]三甲基硅烷(2.1mL，10.5mmol)处理，于70℃回流下搅拌1.5h。在相同的温度下，5分钟内向该化合物中滴加NaBH3CN(0.73g，11.6mmol)的甲醇制溶液(3.7mL)，将得到的混合物于70℃回流下搅拌2h并蒸发。与PhMe一起共蒸发数次直到AcOH气味消失，将残留物溶于EtOAc(200mL)，将该溶液用饱和的NaHCO3(40mL)水溶液和盐水(40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。经SiO2快速色谱(100g，CH2Cl2/EtOAc 1:1)得到中间体19.3，为白色固体。
实施例20
根据实施例1制备的相似方法，实施例20通过中间体20.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝534：CtRet＝2.61min。
中间体20.1
根据中间体19.1制备的相似方法，中间体20.1通过中间体20.2(90mg，0.24mmol)与中间体19.3(108mg，0.39mmol)的缩合而制备。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝635；HPLC：AtRet＝3.59min。
中间体20.2
根据中间体1.2制备的相似方法，采用2-乙氧苯胺(50mg，0.41mmol)将原料-E(70mg，0.27mmol)开环而合成中间体20.2。白色无定形物；ES-MS：[M]+＝376；HPLC：CtRet＝3.01min。
实施例25
根据实施例1制备的相似方法，实施例25通过中间体25.1的去保护：而合成：ES-MS：M+H＝514：CtRet＝2.02，2.17min。
中间体25.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体25.1通过中间体33.2(50mg，0.13mmol)与中间体25.2(49mg，0.19mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M-tBu+H]+＝557；HPLC：CtRet＝2.86，2.96min。
中间体25.2
将中间体25.2(184mg，0.843mmol)和环丙胺(114mg，2mmol)溶于CH2Cl2，将溶液于室温下搅拌15分钟，随后加入氰基硼氢化钠(530mg，2.5mmol)。将反应混合物于室温下搅拌40h。将反应混合物在AcOEt(100mL)和1M NaHCO3之间分配。有机层用1M NaHCO3溶液(2×20mL)、盐水(1×5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到中间体25.3，为黄色油状物；ES-MS：[M]+＝259；HPLC：CtRet＝1.55min。
中间体25.3
将7-氮杂吲哚悬浮于DMF(4mL)，加入叔丁醇钾(135mg，1.2mmol)，将反应混合物于80℃搅拌20分钟。加入溶于DMF(2mL)的3-甲苯磺酰基氧基-1-甲氧基丙烷(415mg，1.7mmol)，继续搅拌21h。将反应混合物在AcOEt和1M NaHCO3(10mL)之间分配。有机层用1M NaHCO3(2×20mL)、盐水(1×5mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩.
将残留物溶于DMF(3mL)，然后采用POCl3(175mg，1.1mmol)的DMF(1.5mL)溶液处理(15分钟预活化)。将溶液于室温下搅拌1h，再于60℃搅拌16h。将反应混合物倒入水中，将其用1M NaHCO3碱化，用AcOEt萃取(3×50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1×10mL)，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到中间体25.3，为黄色油状物；ES-MS：[M]+＝259；HPLC：CtRet＝1.55min。
实施例26
根据实施例1制备的相似方法，实施例26通过中间体26.1的去保护合成：ES-MS：M+H＝511：CtRet＝2.78，2.98min。
中间体26.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体26.1通过中间体33.2(50mg，0.13mmol)与中间体26.2(48mg，0.19mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M-tBu+H]+＝611；HPLC：CtRet＝3.86min。
中间体26.2
向NaH(97mg，60％的矿物油分散液，2.4mmol)和1-丙醇(303μL，4.1mmol)的NMP(3mL)悬浮液中加入中间体26.3(200mg，0.81mmol)。于70℃搅拌3h后，将混合物在AcOEt(50mL)和1M NaHCO3(10mL)之间分配。有机层用1M NaHCO3水溶液(2×10mL)、盐水(1×5mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残留物和BH3溶液(1M的THF溶液，5mmol)的混合物于室温下搅拌。于室温下搅拌36h后，将MeOH加至反应混合物中，将混合物于50℃搅拌3.5h。将反应混合物在AcOEt(50mL)和1MNaHCO3之间分配。有机层用1M NaHCO3水溶液(2×10mL)、盐水(1×5mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到中间体26.2，为无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝257；HPLC：CtRet＝2.47min。
中间体26.3
将2-氯代喹啉4-甲酸(1g，4.8mmol)、草酰氯(4mL)和DMF(20μL)在CH2Cl2(20mL)中的混合物于室温下搅拌。于室温下搅拌2.5h后，将反应混合物减压浓缩。
于室温下，向残留物的CH2Cl2(10mL)悬浮液中加入乙基二异丙基胺(1.65mL，9.6mmol)和环丙胺(668μL，9.6mmol)。于室温下搅拌1h，将反应混合物在AcOEt(300mL)和1M NaHCO3(50mL)之间分配。有机层用1M NaHCO3(2×30mL)、盐水(1×10mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到中间体26.3，为白色粉末；ES-MS：[M]+＝246；HPLC：CtRet＝2.50min。
实施例27
根据实施例1制备的相似方法，实施例27通过中间体27.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝527：CtRet＝2.53，2.71min。
中间体27.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体27.1通过中间体33.2(50mg，0.13mmol)与中间体27.2(51.2mg，0.19mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M-tBu+H]+＝627；HPLC：CtRet＝3.56min。
中间体27.2
根据中间体27.2制备的相似方法，中间体27.2通过中间体26.3(200mg，0.81mmol)醚化以及随后的还原而合成。白色无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝273；HPLC：CtRet＝2.05min。
实施例32
根据实施例1制备的相似方法，实施例32通过中间体32.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝518：CtRet＝2.70，2.84min。
中间体32.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体32.1通过中间体33.2(50mg，0.134mmol)与中间体32.2(55mg，0.21mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝618；HPLC：CtRet＝3.93min。
中间体32.2
将中间体32.3(190mg，0.68mmol)和BH3(1M的THF溶液，4mL，4mmol)的混合物于50℃搅拌。于50℃搅拌80h后，将反应混合物冷却至0℃，加入1mL的MeOH。于50℃搅拌2h后，将反应混合物冷却至室温，然后用1N NaOH aq.稀释，用CH2Cl2萃取。有机层用1M HCl水溶液萃取，然后将HCl层用1N NaOH aq.碱化(pH>12)。水层用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取液用H2O和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩得到中间体32.2，为无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝264；HPLC：CtRet＝2.37min。
中间体32.3
向中间体32.4(400mg，2.4mmol)和环丙胺(200μL，2.9mmol)的DMF(5mL)溶液中加入EDCI.HCl(690mg，3.6mmol)和HOAt(98mg，0.72mmol)。搅拌2h后，将反应物用H2O(10mL)和5％ KHSO4水溶液(10mL)淬灭，用EtOAc萃取2次(30mL)。合并的有机层用H2O和盐水洗涤，然后硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱层析纯化得到需要的酰胺。
向酰胺和甲苯-4-磺酸3-甲氧基丙基酯(1.2g，4.8mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(663mg，4.8mmol)和KI(100mg，0.6mmol)。于80℃搅拌2h后，反应物用H2O(5mL)淬灭，用EtOAc萃取(20mL)。有机层用5％ KHSO4aq、5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水顺序洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱层析纯化得到中间体32.3。为无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝278；HPLC：CtRet＝2.78min。
中间体32.4
向中间体32.5(1.2g，7.3mmol)和H2SO4(464μL，8.7mmol)的H2O(25mL)溶液中加入NaNO2(601mg的10mL溶液，8.7mmol)水溶液。于80℃搅拌2h后，将反应混合物冷却至室温，倒入冰/5％ NaHCO3水溶液(100g/50mL)中。搅拌10分钟后，将反应混合物采用5％ KHSO4水溶液酸化(pH<3)，然后用EtOAc萃取2次。合并的有机层用H2O和盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压浓缩得到中间体32.4。为浅黄色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝166；HPLC：CtRet＝2.06min。
中间体32.5
向中间体32.6(1.5g，7.7mmol)的MeOH(60mL)溶液中加入Pd(en)cat(60mg)，然后将混合物在氢气环境中搅拌。搅拌2h后，通过硅藻土垫过滤除去催化剂，滤饼用MeOH洗涤。滤液浓缩得到中间体32.5。为褐色固体；ES-MS：[M+H]+＝165；HPLC：CtRet＝1.25min。
中间体32.6
于0℃向2，3-二甲基苯甲酸(3g，20mmol)的浓H2SO4(40mL)溶液中加入KNO3(2.02g，22mmol)。于0℃搅拌5h后，将反应混合物倒入冰中，然后过滤收集白色沉淀物。将收集的沉淀物与CH3CN(10mL)和H2O(20mL)一起研磨，过滤收集固体得到中间体32.6，为白色固体；ES-MS：[M+H]+＝195；HPLC：CtRet＝2.73min。
实施例33
根据实施例1制备的相似方法，实施例33通过中间体33.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝531：CtRet＝2.30，2.47min。
中间体33.1
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体33.1通过中间体33.2(90mg，0.24mmol)与中间体19.3(108mg，0.39mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝631；HPLC：AtRet＝3.22，3.29min。
中间体33.2
根据中间体1.2制备的相似方法，采用DL-亮氨醇(49mg，0.41mmol)使得原料-E(70mg，0.27mmol)开环，合成中间体33.2。白色无定形物；ES-MS：[M]+＝372；HPLC：CtRet＝2.50，2.74min。
实施例34
根据实施例1制备的相似方法，实施例34通过中间体34.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝567：CtRet＝3.01min。
中间体34.1
于室温下，向中间体1.2(50mg，0.1mmol)和苯基甲磺酰胺(26mg，0.15mmol)的DMF溶液中加入EDCI.HCl(29mg，0.15mmol)和DMAP(6mg，0.05mmol)。搅拌64h后，反应混合物用H2O(10mL)淬灭，用EtOAc萃取(20mL)。有机层用5％KHSO4aq、5％NaHCO3aq、H2O和盐水顺序洗涤，然后硫酸钠干燥并减压浓缩得到中间体34.1，为黄色固体；ES-MS：[M+H]+＝667；HPLC：CtRet＝4.06min。
实施例37
根据实施例1制备的相似方法，实施例37通过中间体37.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝520：CtRet＝2.62，2.76min。
中间体37.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体37.1通过中间体37.2(50mg，0.13mmol)与中间体33.2(41mg，0.16mmol)的缩合而合成，白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝620；HPLC：CtRet＝3.65min。
中间体37.2
根据中间体1.3制备的相似方法，中间体37.2通过中间体37.3(2.50g，11.1mmol)与环丙胺(855mg，15.0mmol)的缩合而合成。黄色油状物；ES-MS：M+H＝266；HPLC：AtRet＝2.48min。
中间体37.3
在甲苯中、于室温下，将中间体37.4(4.20g，18.6mmol)采用MnO2氧化12h，合成中间体37.3。黄色油状物；ES-MS：M+H＝225；HPLC：AtRet＝3.59min。
中间体37.4
将中间体37.5(5g，19.7mmol)和LAH(528mg，20mmol)在THF(110mL)中的混合物于0℃、在氮气环境中搅拌3h。加入H2O后，反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压浓缩并经硅胶快速色谱得到中间体37.4，为无色油状物；ES-MS：M+H＝227；HPLC：AtRet＝2.85min。
中间体37.5
在氮气环境中，向3-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(23.2g，127mmol)、甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯(40.7g，167mmol)和KI(2.23g，13.4mmol)在DMF(350mL)中的混合物中加入K2CO3(53.1g，384mmol)。于60℃搅拌17h，向反应混合物中补充H2O，用Et2O萃取。合并的有机相用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)。减压浓缩并经硅胶快速色谱得到中间体37.5，为无色油状物；ES-MS：M+H＝255，HPLC：AtRet＝3.80min。
实施例38
根据实施例1制备的相似方法，实施例38通过中间体38.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝520：CtRet＝2.56min。
中间体38.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体38.1通过中间体38.2(50mg，0.13mmol)与中间体33.2(41mg，0.16mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝620；HPLC：CtRet＝3.43，3.49min。
中间体38.2
根据中间体37.4制备的相似方法，中间体38.2通过中间体38.3(824mg，3.3mmol)的还原而合成。白色粉末；HPLC：AtRet＝2.52min；Rf＝0.21(EtOAc:n-Hex＝1:1)。
中间体38.3
根据中间体37.5制备的相似方法，中间体38.3通过3-(羟基甲基)-5-甲氧基-苯甲酸甲基酯(1.85g，9.4mmol)(参见例如SyntheticCommunications，2001，31，1921-1926)的烷基化而制备。白色无定形物；ES-MS：M+H＝255；HPLC：AtRet＝3.44min。
实施例39
根据实施例1制备的相似方法，实施例39通过中间体39.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝430：CtRet＝2.68，2.87min。
中间体39.1
于室温下，向中间体33.2(50mg，0.13mmol)的DMF(1mL)溶液中加入EDCI HCl(40mg，0.20mmol)、HOAt(5.5mg，0.04mmol)、环丙基-(2，3-二甲基苄基)胺(34mg，0.16mmol)和Et3N(16mg，0.16mmol)。于室温下搅拌48h后，将反应混合物用H2O(10mL)淬灭，用EtOAc萃取。有机层用5％KHSO4aq、5％NaHCO3aq、H2O和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩得到中间体39.1，为白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝530；HPLC：CtRet＝3.85min。
实施例40
根据实施例1制备的相似方法，实施例40通过中间体40.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝462：CtRet＝2.47，2.63min。
中间体40.1
根据中间体40.1制备的相似方法，中间体40.1通过环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)胺(50mg，0.13mmol)与中间体33.2(39mg，0.16mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝562；HPLC：CtRet＝3.53min。
实施例41
根据实施例1制备的相似方法，实施例41通过中间体41.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝519：CtRet＝1.96，2.06min。
中间体41.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体41.1通过中间体33.2(50mg，0.13mmol)与中间体41.2(58mg，0.16mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝719；HPLC：CtRet＝3.95min。
中间体41.2
根据中间体42.2制备的相似方法，中间体41.2通过中间体41.3(770mg，1.98mmol)和环丙基胺(1.4mL，19.8mmol)的胺化而合成。无色油状物；ES-MS：M+H＝365；HPLC：BtRet＝1.56min。
中间体41.3
根据中间体42.3制备的相似方法，中间体41.3通过中间体41.4(800mg，2.46mmol)的溴化而合成。无色油状物；ES-MS：M+H＝389，391；HPLC：BtRet＝2.1min。
中间体41.4
将中间体41.5(2g，7.5mmol)和LAH(1.4g，37.4mmol)的THF(70mL)混合物于0℃、氮气环境中搅拌。于70℃搅拌6h后，将反应混合物冷却至0℃，向混合物中加入硫酸钠十水合物。得到的灰色产物通过硅藻土垫过滤除去，然后将滤液减压浓缩得到粗品。
于室温下向粗品的CH2Cl2溶液中加入Et3N和Boc2O。于室温下搅拌18h后，将反应混合物采用1N KHSO4溶液酸化，用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。经硅胶快速色谱得到中间体41.4，为白色无定形物；ES-MS：M+H＝240；HPLC：AtRet＝1.72min。
中间体41.5
于室温下，向5-甲氧基间苯二酸单甲酯(2g，9.5mmol)的DMF(20mL)溶液中加入EDCI HCl(2.7g，14.3mmol)、HOAt(0.97g，7.1mmo)和2-甲氧基乙基胺(786mg，10.5mmol)。于室温下搅拌4h后，反应混合物用H2O(10mL)淬灭，用EtOAc萃取。有机层用H2O(2次)和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥。减压浓缩得到中间体41.5，为白色固体；ES-MS：M+H＝268；HPLC：AtRet＝2.38min。
实施例42的合成
于室温下，向中间体42.1(1eq)的DCM溶液中加入2，6-二甲基吡啶(3eq)和TMSOTf(3eq)，搅拌30分钟。加入一滴MeOH和AcOH后，将反应混合物减压浓缩，采用RP-HPLC纯化得到实施例42：ES-MS：M+H＝531：CtRet＝2.58，2.86min。
中间体42.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体42.1通过中间体33.2(81mg，0.22mmol)与中间体42.2(60mg，0.22mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：M+H＝631；HPLC：BtRet＝1.89min。
中间体42.2
于60℃，向环丙胺(1.1mL)的DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(663mg，4.8mmol)和中间体42.3(480mg，1.6mmol)的DMF溶液。搅拌30分钟后，反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。减压浓缩并经硅胶快速色谱得到中间体42.2：ES-MS：M+H＝277：BtRet＝1.42min。
中间体42.3
于室温下，向中间体42.4(324mg，1.37mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入PPh3(430mg，1.64mmol)和NBS(292mg，1.64mmol)。搅拌3h后，将混合物减压浓缩，经硅胶快速色谱得到中间体42.3：ES-MS：M+H＝300，302：BtRet＝1.89min。
中间体42.4
将中间体42.5(400mg，1.58mmol)的4M HCl/二氧六环(5mL)溶液于室温下搅拌1h。混合物减压浓缩。于室温下，向蒸发后的残留物的CH2Cl2(10mL)溶液中加入N-乙基二异丙基胺(0.95mL)和正-戊酰氯(0.4mL)。搅拌2h后，反应混合物用EtOAc稀释，有机层用1M HClaq、饱和的NaHCO3aq和盐水洗涤。减压浓缩，将蒸发后的残留物溶于MeOH。加入甲醇钠，将溶液于室温下搅拌过夜。加入NH4Cl后，将该溶液真空浓缩，在硅胶柱上纯化得到中间体42.4：ES-MS：M+H＝238：BtRet＝1.53min
中间体42.5
于0℃，向中间体42.6(1.9g，6.75mmol)的THF(100mL)溶液中加入LAH(513mg，13.5mmol)。将反应混合物温热至室温。搅拌1h后，将混合物采用5g的Na2SO4-10H2O淬灭，经硅藻土垫过滤。减压浓缩并经硅胶快速色谱得到中间体42.5：ES-MS：M+H＝253：BtRet＝1.65min。
中间体42.6
于0℃，向5-甲氧基间苯二酸单甲酯(5g，23.8mmol)的t-BuOH(20mL)和二氧六环(20mL)溶液中加入三乙胺(3.8mL，28.6mmol)和DPPA(6.15mL，28.6mmol)。将反应混合物温热至80℃。搅拌4h后，将混合物用EtOAc稀释，有机层用1M HClaq、水、饱和的NaHCO3aq和盐水洗涤。减压浓缩并经硅胶快速色谱得到中间体42.6：ES-MS：M(-t-Bu)＝255：BtRet＝1.94min。
实施例43的合成
根据实施例42制备的相似方法，实施例43通过中间体43.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝533：CtRet＝2.15，2.28min。
中间体43.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体43.1通过中间体33.2(67mg，0.18mmol)与中间体43.2(50mg，0.18mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：M+H＝633；HPLC：BtRet＝1.73min。
中间体43.2
根据实施例42.2制备的相似方法，中间体43.2通过中间体43.3(320mg，1.06mmol)和环丙胺(1.1mL，15.9mmol)的胺化而合成。无色油状物；ES-MS：M+H＝279；HPLC：BtRet＝1.22min。
中间体43.3
根据中间体42.3制备的相似方法，中间体43.3通过3-羟基甲基-5-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-苯甲酰胺(250mg，1.05mmol)的溴化而合成。无色油状物；ES-MS：M+H＝301，303；HPLC：BtRet＝1.61min。
实施例44
根据实施例42制备的相似方法，实施例44通过中间体44.1的去保护而合成。白色无定形物；ES-MS：M+H＝558；HPLC：CtRet＝2.93，3.08min。
中间体44.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体44.1通过中间体33.2(67mg，0.18mmol)与中间体44.2(50mg，0.18mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：M+H＝658；HPLC：BtRet＝2.06min。
中间体44.2
将3-氟-5-(三氟甲基)苄基溴(1.00g，3.9mmol)、碳酸钾(1.62g，11.7mmol)、环丙胺(223mg，39mmol)在DMF(15mL)中的混合物于60℃搅拌1h。过滤混合物，于0℃、10分钟内将滤液加至60％NaH(312mg，7.8mmol)和3-甲氧基-1-丙醇(417mg，4.68mmol)的DMF(30mL)溶液中。将反应混合物于60℃搅拌5h。加入H2O后，反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。减压浓缩并经硅胶快速色谱得到中间体44.2：黄色油状物；ES-MS：M+H＝304：AtRet＝2.47min。
实施例45
根据实施例1制备的相似方法，实施例45通过中间体45.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝547：CtRet＝2.75min。
中间体45.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体45.1通过中间体45.2(195mg，0.48mmol)与中间体1.3(190mg，0.72mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝647；HPLC：CtRet＝3.79min。
中间体45.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体45.2通过中间体45.3(210mg，0.5mmol)的水解而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝407；HPLC：CtRet＝2.74min。
中间体45.3
根据中间体13.3制备的相似方法，中间体45.3通过(3S，5R)-原料-F(150mg，0.70mmol)与D-(+)-苯丙氨醇(118mg，0.783mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝421；HPLC：CtRet＝3.03min。
实施例46
根据实施例1制备的相似方法，实施例46通过中间体46.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝547：CtRet＝2.83min。
中间体46.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体46.1通过中间体46.2(195mg，0.48mmol)与中间体1.3(190mg，0.72mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝647；HPLC：CtRet＝3.73min。
中间体46.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体46.2通过中间体46.3(205mg，0.49mmol)的水解而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝407；HPLC：CtRet＝2.54min。
中间体46.3
根据中间体13.3制备的相似方法，中间体46.3通过(3S，5R)-原料-F(150mg，0.70mmol)与L-(-)-苯丙氨醇(118mg，0.783mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝421；HPLC：CtRet＝2.97min。
实施例47
根据实施例1制备的相似方法，实施例47通过中间体47.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝547：CtRet＝2.83min。
中间体47.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体47.1通过中间体47.2(195mg，0.48mmol)与中间体1.3(190mg，0.72mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝647；HPLC：CtRet＝3.74min。
中间体47.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体47.2通过中间体47.3(205mg，0.49mmol)的水解而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝407；HPLC：CtRet＝2.52min。
中间体47.3
根据中间体13.3制备的相似方法，中间体47.3通过(3S，5R)-原料-F(150mg，0.70mmol)与(R)-3-氨基-苯丙氨酸-1-醇(118mg，0.783mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝421；HPLC：CtRet＝2.95min。
实施例48
根据实施例1制备的相似方法，实施例48通过中间体48.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝547：CtRet＝2.68min。
中间体48.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体48.1通过中间体48.2(195mg，0.48mmol)与中间体1.3(190mg，0.72mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝647；HPLC：CtRet＝3.77min。
中间体48.2
根据实施例13.2制备的相似方法，中间体48.2通过中间体48.3(200mg，0.48mmol)的水解而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝407；HPLC：CtRet＝2.72min。
中间体48.3
根据中间体13.3制备的相似方法，中间体48.3通过(3S，5R)-原料-F(150mg，0.70mmol)与S-3-氨基-苯基丙氨酸-1-醇(118mg，0.783mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝421；HPLC：CtRet＝3.01min。
实施例52
根据实施例1制备的相似方法，实施例52通过中间体52.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝515：CtRet＝2.82，2.98min。
中间体52.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体52.1通过中间体33.2(76mg，0.20mmol)与中间体52.2(80mg，0.31mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝615；HPLC：CtRet＝3.90min。
中间体52.2
于室温下，向1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-3-甲醛(350mg，1.61mmol)的CH2Cl2/MeOH溶液中加入异丙胺(115mg，1.93mmol)、AcOH(192mg，3.2mmol)和氰基硼氢化钠(1.02g，4.83mmol)。于室温下搅拌20h后，反应混合物用5％ NaHCO3水溶液(10mL)和水(40mL)淬灭，用CH2Cl2(2次)萃取。合并的有机层用H2O和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。经SiO2色谱纯化得到中间体52.2，为褐色油状物；ES-MS：[M+H]+＝261；HPLC：CtRet＝2.25min。
实施例53
根据实施例42制备的相似方法，实施例53通过中间体53.1的去保护而合成。白色无定形物；ES-MS：M+H＝518；HPLC：BtRet＝1.63min。
中间体53.1
根据中间体42.1制备的相似方法，中间体53.1通过中间体33.2(100mg，0.27mmol)与中间体53.2(106mg，0.40mmol)的缩合而合成；ES-MS：M+H＝618；HPLC：BtRet＝2.04min。
中间体53.2
将中间体53.3(537mg，2.13mmol)的MeOH(4mL)溶液采用5N NaOH处理。于75℃搅拌2h后，将反应混合物冷却至室温，采用1N HCl酸化。将混合物用AcOEt稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物溶于DMF(2mL)，用环丙胺(0.30mL，4.29mmo)、EDCI(615mg，3.21mmol)和HOAt(291mg，2.13mmol)处理。搅拌2h后，反应混合物用AcOEt稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。向残留物的THF(3mL)溶液中加入BH3·THF复合物(1.0M，2.7mL)。于60℃搅拌2h后，将混合物冷却至室温，加入H2O和MeOH。将混合物用AcOEt萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物经硅胶柱色谱层析纯化得到中间体53.2；ES-MS：M+H＝264；HPLC：BtRet＝1.50min。
中间体53.3
于室温下，向中间体53.4(482mg，2.67mmol)的DMF溶液中加入NaH(128mg，3.2mmol)。加入甲苯-4-磺酸3-甲氧基丙基酯(784mg，3.2mmol)和KI(44mg，0.27mmol)，将混合物加热至65℃。搅拌3h后，加入H2O。将混合物用AcOEt萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物经硅胶柱色谱层析纯化得到中间体53.3；ES-MS：M+H＝221；HPLC：BtRet＝2.03min。
中间体53.4
向中间体53.5(1.89g，7.10mmol)的EtOH(75mL)溶液中加入10％Pd/C(0.19g，0.07mmol)。将反应混合物在氢气环境中、于室温下搅拌20h，然后于40℃搅拌2h。冷却至室温后，将混合物过滤，滤液真空浓缩得到中间体53.4；ES-MS：M+H＝181；HPLC：BtRet＝2.08min。
中间体53.5
将中间体53.6(8.5g，21.8mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(9.23mL，43.6mmol)、Pd(PPh3)4(1.2g，1.04mmol)、CuI(0.21g，1.04mmol)和二异丙基乙胺(11mL，43.6mmol)在二氯甲烷(100mL)中于室温下搅拌12h。加入水后，分离有机层并浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化，将产物溶于THF(20mL)，采用TBAF的THF溶液(1.0M，22.1mL)于-78℃处理。搅拌0.5h后，加入H2O，将混合物用AcOEt萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物经硅胶柱色谱层析纯化得到中间体53.5；Rf＝0.5(20％AcOEt的正-己烷溶液)1H-NMR(CDCl3)7.77(1H，s)，7.64(1H，s)，7.4(5H，m)，7.27(1H，s)，5.10(2H，s)，3.91(3H，s)，3.09(1H，s)。
中间体53.6
于-78℃，向中间体53.7(2.47g，9.56mmol)和二异丙基乙胺(4.12mL，23.9mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入Tf2O(1.93mL，11.5mmol)。搅拌4h后，反应物用水淬灭，将其温热至室温。分离有机层，浓缩并经硅胶柱色谱层析纯化得到中间体53.6；ES-MS：M+＝390；HPLC：BtRet＝2.23min。
中间体53.7
向3，5-二羟基苯甲酸甲酯(5.22g，31.0mmol)和K2CO3(6.4g，46.3mmol)的丙酮(75mL)溶液中加入苄基溴(4.06mL，34.1mmol)。于55℃搅拌15h后，将混合物为冷却至室温，过滤除去得到的沉淀物。滤液浓缩，用Et2O稀释，用盐水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，浓缩并经硅胶柱色谱纯化得到中间体53.7；ES-MS：M+H＝259；HPLC：BtRet＝1.84min。
实施例54
根据实施例42制备的相似方法，实施例54通过中间体54.1的去保护而合成。白色无定形物；ES-MS：M+H＝521；HPLC：BtRet＝1.52min。
中间体54.1
根据实施例42.1制备的相似方法，中间体54.1通过中间体33.2(100mg，0.27mmol)与中间体54.2(230mg，0.86mmol)的缩合而合成；ES-MS：M+H＝621；HPLC：BtRet＝1.93min。
中间体54.2
向中间体54.3(199mg，0.88mmol)和Et3N(0.081mL，1.04mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入MsCl(0.081mL，1.05mmol)。于室温下搅拌1h后，加入H2O，将混合物用二氯甲烷萃取。浓缩有机层。将残留物溶于DMF(3mL)，采用K2CO3(242mg，1.75mmol)和环丙胺(0.12mL，1.75mmol)处理。于室温下搅拌5h后，混合物用AcOEt稀释，用H2O和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并经硅胶色谱纯化得到中间体54.2；ES-MS：M+H＝267；HPLC：BtRet＝1.37min。
中间体54.3
于0℃，向中间体54.4(290mg，1.21mmol)和Et3N(1.57mmol)的THF(4mL)溶液中加入氯代甲酸乙酯(0.15mL，1.56mmol)。搅拌0.5h后，过滤除去得到的沉淀物，滤液真空浓缩。将残留物溶于EtOH(3mL)，采用NaBH4(59mg，1.56mmol)于室温下处理。反应物用水淬灭，将混合物用AcOEt萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并经硅胶色谱纯化得到中间体54.3；ES-MS：M+H＝228；HPLC：BtRet＝1.50min。
中间体54.4
于室温下将1-甲氧基丙醇(3mL)采用NaH(0.42g，10.4mmol)处理。搅拌15分钟后，加入2，6-二氯代异烟酸(1g，5.2mmol)的DMF(7mL)溶液。将反应混合物加热至80℃并搅拌7h。冷却至室温后，加入H2O和0.5N HCl，将混合物用AcOEt萃取。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。残留物溶于DMF(5mL)，采用NaOMe(2.25g，25wt％的MeOH溶液)处理。于100℃搅拌5h，加入0.5N HCl，反应混合物用AcOEt萃取，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物经RP-HPLC纯化得到中间体54.4；ES-MS：M+H＝242；HPLC：BtRet＝1.63min。
实施例55
根据实施例1制备的相似方法，实施例55通过中间体55.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝554：CtRet＝2.81min。
中间体55.1
根据中间体39.1制备的相似方法，中间体55.1通过中间体55.2(100mg，0.20mmol)与2-(R)-氨基-4-甲基戊酸二甲基酰胺盐酸盐(56mg，0.29mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝654；HPLC：CtRet＝3.93min。
中间体55.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体55.2通过中间体55.3(900mg，1.71mmol)的水解而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝514；HPLC：CtRet＝3.67min。
中间体55.3
根据中间体13.3制备的相似方法，中间体55.3通过(3R，5S)-原料-F(500mg，1.74mmol)与中间体1.3(675mg，2.61mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M]+＝528；HPLC：CtRet＝4.09min。
实施例56
根据实施例42制备的相似方法，实施例56通过中间体56.1的去保护而合成。白色无定形物；ES-MS：M+H＝491；HPLC：BtRet＝1.57min。
中间体56.1
根据中间体42.1制备的相似方法，中间体56.1通过中间体33.2(100mg，0.27mmol)与中间体56.2(110mg，0.47mmol)的缩合而合成；ES-MS：M+H＝591；HPLC：BtRet＝1.64min。
中间体56.2
根据中间体54.2制备的相似方法，中间体56.2通过中间体56.3(235mg，1.91mmol)的反应而合成；ES-MS：M+H＝237；HPLC：BtRet＝1.08min。
中间体56.3
根据中间体54.3制备的相似方法，中间体56.3通过中间体56.4(235mg，1.91mmol)的反应而合成；ES-MS：M+H＝198；HPLC：BtRet＝1.09min。
中间体56.4
向2-哌啶酮-3-甲酸(2.14g，15.4mmol)的DMF(20mL)溶液中加入NaH(1.54g，38.5mmol)。搅拌1h后，加入甲苯-4-磺酸3-甲氧基丙基酯(9.4g，38.5mmol)和KI(0.26g，1.54mmol)。于110℃加热后，将混合物用H2O处理，用AcOEt萃取。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并经硅胶色谱纯化。获得的酯采用5N NaOH(5mL)水溶液的EtOH(5mL)溶液处理，于70℃搅拌2h。混合物冷却至室温，用1N HCl酸化，用AcOEt萃取。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩得到中间体56.4；ES-MS：M+H＝212；HPLC：BtRet＝1.18min。
实施例57
根据实施例42制备的相似方法，实施例57通过中间体57.1的去保护而合成。白色无定形物；ES-MS：M+H＝519；HPLC：BtRet＝1.56min。
中间体57.1
根据中间体42.1制备的相似方法，中间体57.1通过中间体33.2(85mg，0.23mmol)与中间体57.2(60mg，0.23mmol)的缩合而合成；ES-MS：M+H＝619；HPLC：BtRet＝1.77min。
中间体57.2
根据中间体54.2制备的相似方法，中间体57.2通过中间体57.3(178mg，0.79mmol)的反应而合成；ES-MS：M+H＝265；HPLC：BtRet＝1.36min。
中间体57.3
根据中间体54.3制备的相似方法，中间体57.3通过中间体57.4(190mg，0.79mmol)的反应而合成；ES-MS：M+H＝226；HPLC：BtRet＝1.48min。
中间体57.4
于室温下将1-甲氧基丙醇(1.5mL)采用NaH(0.17g，4.3mmol)处理。搅拌15分钟后，加入中间体57.5(400mg，2.16mmol)的DMF(3mL)溶液。将反应混合物加热至100℃并搅拌3h。冷却至室温后，加入H2O和0.5NHCl。将混合物用AcOEt萃取。有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩得到中间体57.4；ES-MS：M+H＝240；HPLC：BtRet＝1.60min。
中间体57.5
将6-乙基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(590mg，3.53mmol)采用POCl3(5mL)处理，于100℃加热1h。冷却至室温后，将混合物浓缩，残留物倒入冰水中。将混合物用二氯甲烷萃取，有机层浓缩得到中间体57.5；ES-MS：M+＝185；HPLC：BtRet＝1.59min。
实施例58
根据实施例42制备的相似方法，实施例58通过中间体58.1的去保护而合成。白色无定形物；ES-MS：M+H＝508；HPLC：ctRet＝2.25，2.38min。
中间体58.1
根据中间体42.1制备的相似方法，中间体58.1通过中间体33.2(54mg，0.145mmol)与中间体58.2(54mg，0.22mmol)的缩合而合成；ES-MS：M+H＝608；HPLC：ctRet＝3.35min。
中间体58.2
根据中间体78.2制备的相似方法，中间体58.2通过中间体58.3(102mg，0.38mmol)的还原而合成。黄色油状物；ES-MS：[M+H]+＝254；HPLC：AtRet＝1.80min。
中间体58.3
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体58.3通过中间体58.4(200mg，0.83mmol)与乙胺的缩合而合成。黄色油状物；ES-MS：[M+H]+＝267；HPLC：ctRet＝3.88min。
中间体58.4
将4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸甲酯(140g，0.55mol)和NaOH(1N，825mL，0.825mol)的MeOH(840mL)溶液于室温下搅拌18h。减压除去溶剂后，残留物用水(200mL)稀释，用EtOAc萃取2次(250mL)。水层通过加入aq.HCl(2N，470mL)酸化，用EtOAc(1L)萃取3次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过在EtOAc中结晶纯化得到目标化合物。
MS(LC-MS)：239.1[M-H]-。
tR(HPLC，CC 70/4 nucleosil 3 C18HD柱，20至100％CH3CN的H2O溶液2分钟，然后100％CH3CN4分钟，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：2.43min。
中间体58.5
将甲基-3-羟基-4-甲氧基苯甲酸酯(89.3g，0.49mol)、K2CO3(100.5g，0.727mol)和1-溴-3-甲氧基-丙烷(80g，0.523mol)的CH3CN(1100mL)溶液回流6h。反应完成后，混合物冷却至室温并减压浓缩。残留物溶于EtOAc(500mL)，用水洗涤。水层用EtOAc再萃取2次，合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到目标化合物，无需纯化可以用于下一步骤。
tR(HPLC，CC 70/4nucleosil 3 C18HD柱，20至100％CH3CN的H2O溶液2分钟，然后100％CH3CN 4分钟，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：3.07min。
实施例59
根据实施例42制备的相似方法，实施例59通过中间体59.1的去保护而合成。白色无定形物；ES-MS：M+H＝529；HPLC：CtRet＝2.66，2.82min。
中间体59.1
于0℃，向中间体33.2(80mg，0.22mmol)的THF(3mL)溶液中加入Et3N(0.114mL，0.86mmol)和氯代甲酸异丁基酯(0.113mL，0.86mmol)。于相同的温度搅拌0.5h后，滤除得到的沉淀物，滤液浓缩。残留物溶于THF(3mL)，于室温下加入中间体59.2(59mg，0.22mmol)和MgBr2-OEt2(51mg，0.2mmol)。搅拌12h后，反应物用H2O淬灭，将得到的混合物用AcOEt萃取，用1N HCl溶液和盐水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，浓缩并经硅胶色谱纯化得到中间体59.1。白色无定形物；ES-MS：M+H＝629；HPLC：CtRet＝3.16，3.23min。
中间体59.2
根据已知的方法(参见例如European Journal of Medicinal Chemistry1998，33，957-967或EP 432893)，中间体59.2通过中间体59.3(85mg，0.42mmol)用甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯(100μL，0.46mmol)的烷基化而合成。黄色油状物；ES-MS：M+H＝275；HPLC：AtRet＝2.52min。
中间体59.3
将(E)-3-(4-环丙基氨基-2-硝基苯基)-丙烯酸甲酯(130mg，0.50mmol)和NiCl2-6H2O(120mg，0.50mmol)的MeOH(5mL)混合物冷却至0℃，分次加入NaBH4(113mg，3.0mmol)。将得到的溶液于0℃搅拌2h，然后于60℃搅拌21h。反应混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取。合并的有机相用H2O洗涤，硫酸钠干燥。减压浓缩并经硅胶快速色谱得到中间体59.3，为褐色粉末；Rf＝0.2(EtOAc：n-Hex＝1:1)；1H NMR(CDCl3)，0.48-0.52(2H，m)，0.71-0.75(2H，m)，2.37-2.42(1H，m)，2.60(1H，t)，2.86(2H，t)，4.15(1H，s)，6.18(1H，d)，6.38-6.41(1H，m)，6.95(1H，d)，7.31(1H，s)。
实施例60
根据实施例1制备的相似方法，实施例60通过中间体60.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝525：CtRet＝2.76min。
中间体60.1
根据实施例1.1制备的相似方法，实施例60.1通过中间体60.2与相应的胺的缩合而合成：ES-MS：M+H＝625：CtRet＝3.73min。
中间体60.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体60.2通过中间体60.3的水解而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝514；HPLC：CtRet＝3.75min。
中间体60.3
根据实施例1.1制备的相似方法，实施例60.3通过(3R，5S)-原料-F与中间体1.3的缩合而合成：ES-MS：M+H＝528：AtRet＝4.14min。
根据实施例1制备的相似方法，实施例66-76、80-81、85-86、91通过中间体60.2与相应的胺的缩合以及随后的去保护而合成。
实施例61
根据实施例1制备的相似方法，实施例61通过中间体61.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝506：CtRet＝2.41，2.57min。
中间体61.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体61.1通过中间体61.2(40mg，0.16mmol)与中间体33.2(59mg，0.16mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝606；HPLC：CtRet＝3.44，3.50min。
中间体61.2
根据中间体78.2制备的相似方法，中间体61.2通过中间体61.3(426mg，1.61mmol)的还原而合成。黄色油状物；ES-MS：M+H＝252；HPLC：CtRet＝1.86min。
中间体61.3
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体61.3通过中间体61.4(565.9mg，2.5mmol)与环丙胺(0.17mL，2.5mmol)的缩合而合成。黄色油状物；ES-MS：M+H＝267；HPLC：ctRet＝2.42min。
中间体61.4
根据中间体58.4制备的相似方法，中间体61.4通过中间体61.5(857.8mg，3.79mmol)的水解而合成。白色产物；ES-MS：M+H＝227；HPLC：ctRet＝2.34min。
中间体61.5
根据中间体37.5制备的相似方法，中间体61.5通过3-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(1g，5.48mmol)用溴-2-甲氧基-乙烷(0.514mL，5.48mmol)的烷基化而合成。白色产物；ES-MS：M+H＝241 HPLC：ctRet＝2.93min。
实施例62
根据实施例1制备的相似方法，实施例62通过中间体62.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝533：CtRet＝2.66，2.82min。
中间体62.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体62.1通过中间体62.2(109mg，0.269mmol)与中间体33.2(100mg，0.269mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝606；HPLC：CtRet＝3.44，3.50min。
中间体62.2
根据中间体78.2制备的相似方法，中间体62.2通过中间体62.3(825g，2.81mmol)的还原而合成。黄色油状物；ES-MS：M+H＝280；HPLC：CtRet＝2.27min。
中间体62.3
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体62.3通过中间体62.4(965.8mg，3.78mmol)与环丙胺(0.26mL，3.78mmol)的缩合而合成。黄色油状物；ES-MS：M+H＝294；HPLC：ctRet＝2.82min。
中间体62.4
根据中间体58.4制备的相似方法，中间体62.4通过中间体62.5(1.20g，4.47mmol)的水解而合成。白色产物；ES-MS：M+H＝255；HPLC：ctRet＝2.84min。
中间体62.5
于室温下、氮气环境中，向3-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(1g，5.48mmol)的THF(10mL)溶液中加入PPh3(1.43g，5.45mmol)、DEAD(2.48mL的40％甲苯溶液，5.48mmol)、4-甲氧基-丁-1-醇(770mg，7.39mmol)。于室温下搅拌7小时后，将反应混合物减压浓缩，经色谱纯化得到中间体62.5。白色产物；ES-MS：M+H＝269HPLC：AtRet＝3.65min。
实施例63
根据实施例1制备的相似方法，实施例63通过中间体63.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝527：CtRet＝2.73，2.87min。
中间体63.1
根据实施例1.1制备的相似方法，实施例63.1通过中间体60.2(103mg，0.2mmol)与3-氨基-5-甲基己-2-醇(Angewandte Chemie 1987，99，1186.)(26mg，0.2mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝627：CtRet＝3.79，3.86min。
实施例64
根据实施例1制备的相似方法，实施例64通过中间体64.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝490：CtRet＝2.73，2.83min。
中间体64.1
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体64.1通过中间体33.2(80mg，0.22mmol)和中间体64.2(51mg，0.22mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝490：CtRet＝2.66，2.83min。
中间体64.2
根据中间体19.5、19.6制备的相似方法，中间体64.2通过中间体64.3(800mg，4.1mmol)的环丙烷化而合成。黄色油状物；ES-MS：M+H＝236；HPLC：AtRet＝2.98min。
中间体64.3
根据中间体87.3制备的相似方法，中间体64.3通过中间体64.4(266mg，1.00mmol)的还原而合成。褐色固体；ES-MS：M+H＝197；HPLC：AtRet＝2.19min。
中间体64.4
根据中间体37.5制备的相似方法，中间体64.4通过5-甲基-2-硝基-苯酚(5.0g，32.6mmol)的烷基化而合成。红色固体；ES-MS：M+H＝226；HPLC：AtRet＝4.06min。
实施例65
根据实施例1制备的相似方法，实施例65通过中间体65.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝517：CtRet＝2.13，2.18min。
中间体65.1
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体65.1通过中间体33.2(81mg，0.22mmol)与中间体65.2(56mg，0.22mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝517：CtRet＝2.13，2.18min。
中间体65.2
根据中间体19.3制备的相似方法，中间体65.2通过中间体19.4(204mg，1mmol)的去保护而合成。白色无定形物；ES-MS：M+H＝263；HPLC：BtRet＝1.44min。
实施例77
根据实施例1制备的相似方法，实施例77通过中间体77.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝539：CtRet＝3.57min。
中间体77.1
根据实施例1.1制备的相似方法，实施例77.1通过中间体60.2与1-异丁基-3-甲基丁基胺(J.Am.Chem.Soc.1944，66，1516.)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝639：CtRet＝4.72min。
实施例78
根据实施例1制备的相似方法，实施例78通过中间体78.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝520：CtRet＝2.43min。
中间体78.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体78.1通过中间体78.2(46mg，0.172mmol)与中间体33.2(54mg，0.145mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝620；HPLC：CtRet＝3.48min。
中间体78.2
将中间体78.3(300mg，1.07mmol)和BH3(1M的THF溶液，9mL，9mmol)的混合物于50℃搅拌16h。反应物采用MeOH(2mL)和2N NaOH aq.淬灭，然后于100℃搅拌。搅拌15h后，反应物用H2O(5mL)淬灭，用CH2Cl2萃取2次(30mL)。合并的有机层用5％ NaHCO3水溶液、H2O和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。经RP-HPLC纯化得到中间体78.2。无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝266；HPLC：CtRet＝1.85min。
中间体78.3
向中间体78.4(300mg，1.25mmol)和环丙胺(130μL，1.87mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入EDCI HCl(358mg，1.87mmol)和HOAt(255mg，1.87mmol)，然后将混合物于室温下搅拌1h。反应物用H2O(5mL)淬灭，用EtOAc萃取(50mL，2次)。合并的有机层用5％ KHSO4水溶液、5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。经SiO2柱色谱层析得到中间体78.3。白色无定形物：ES-MS：[M+H]+＝280：HPLC：CtRet＝2.27min。
中间体78.4
根据中间体1.4制备的相似方法，中间体78.4通过4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(2g，11.9mmol)用甲苯-4-磺酸3-甲氧基丙基酯(4.4g，17.8mmol)的烷基化而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝241；HPLC：CtRet＝2.27min。
实施例79
根据实施例1制备的相似方法，实施例79通过中间体79.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝555：CtRet＝3.02，3.09，3.16min。
中间体79.1
根据实施例1.1制备的相似方法，实施例79.1通过中间体60.2(98mg，0.19mmol)与4-氨基-2，6-二甲基-庚-3-醇(47mg，0.18mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝655：CtRet＝4.17，4.22min。
实施例82
根据实施例1制备的相似方法，实施例82通过中间体82.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝545：CtRet＝2.24，2.30min。
中间体82.1
根据19.1制备的相似方法，中间体82.1通过中间体33.2(81mg，0.22mmol)与中间体82.2(62mg，0.22mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝545：CtRet＝2.24，2.30min。
中间体82.2
根据中间体19.3制备的相似方法，中间体82.2通过中间体19.4(200mg，1mmol)的烷基化而合成。白色无定形物；ES-MS：M+H＝291；HPLC：BtRet＝1.56min。
实施例83
根据实施例1制备的相似方法，实施例83通过中间体83.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝568：AtRet＝2.89min。
实施例84
根据实施例1制备的相似方法，实施例84通过中间体84.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝568：AtRet＝2.87min。
中间体83.1和84.1
根据实施例1.1制备的相似方法，进行中间体60.2与中间体83.2的缩合反应。将得到的非对映体混合物通过制备HPLC(Chiralpak AD-H，流速10mL/min，15％iPrOH的正-己烷溶液)分离得到中间体83.1和84.1(没有测定四元中心(quartenary center)的立体化学)：
中间体83.1：ES-MS：M+H＝668：CtRet＝3.89min。
中间体84.1：ES-MS：M+H＝668：CtRet＝3.89min。
中间体83.2
中间体83.3(420mg，1.54mmol)的HCl溶液在二氧六环(4N，5mL)中的混合物于室温下搅拌2h。减压浓缩得到中间体83.2。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝173；HPLC：CtRet＝1.35min。
中间体83.3
于室温下，向2-叔-丁氧基羰基氨基-2，4-二甲基戊酸(400mg，1.63mmol)和二甲基胺盐酸盐(200mg，2.5mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液中加入EDCI HCl(480mg，2.5mmol)、HOAt(340mg，2.5mmol)和Et3N(349μL，2.5mmol)。搅拌20h后，反应物用H2O(20mL)淬灭，用EtOAc萃取(50mL)。有机层用5％ KHSO4水溶液、5％ NaHCO3水溶液、H2O和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥。减压浓缩得到中间体83.3。白色无定形物：ES-MS：[M+H]+＝273：HPLC：CtRet＝2.96min。
实施例87
根据实施例1制备的相似方法，实施例87通过中间体87.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝559：CtRet＝2.57，2.73min。
中间体87.1
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体87.1通过中间体33.2(41mg，0.11mmol)与中间体87.2(28mg，0.09mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝559：CtRet＝2.57，2.73min。
中间体87.2
于室温下，将中间体87.3(400mg，1.5mmol)的甲醇制溶液(3.2mL)采用AcOH(0.8mL)和[(1-乙氧基环丙基)-氧基]三甲基硅烷(0.58mL，2.66mmol)处理，于70℃回流下搅拌1.5h。在相同的温度下，5分钟内向该混合物中滴加NaBH3CN(0.17g，2.7mmol)的甲醇制溶液(3mL)，将得到的混合物于70℃回流下搅拌2h并蒸发。与PhMe共蒸发数次直到AcOH的气味消失，将残留物溶于EtOAc，将溶液用NaHCO3的饱和水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，将反应混合物减压浓缩，采用硅胶柱色谱纯化得到中间体87.2：ES-MS：M+H＝305：BtRet＝1.66min。
中间体87.3
向中间体87.4(500mg，1.7mmol)的EtOH(2mL)溶液中加入NH4Cl(182mg，3.4mmol)、水(2mL)和Zn(555mg，8.5mmol)。将混合物于80℃搅拌1h。经硅藻土垫过滤，用饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。减压浓缩得到中间体87.3：ES-MS：M+H＝265：BtRet＝1.32min。
中间体87.4
根据中间体19.3制备的相似方法，中间体87.4通过2，2-二甲基-6-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(835mg，3.76mmol，Bioorganic & MedicinalChemistry 2002，10，2663-2669.)的烷基化而合成。黄色结晶；ES-MS：M+H＝295；HPLC：BtRet＝1.89min。
实施例88
根据实施例1制备的相似方法，实施例88通过中间体88.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝527：CtRet＝2.83min。
中间体88.1
根据实施例1.1制备的相似方法，实施例88.1通过中间体60.2与(S)-3-氨基-5-甲基己-1-醇的缩合而合成：ES-MS：M+H＝627：CtRet＝3.83min。
实施例89
根据实施例1制备的相似方法，实施例89通过中间体89.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝548：CtRet＝2.43，2.55min。
中间体89.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体89.1通过中间体89.2(94mg，0.32mmol)与中间体33.2(100mg，0.27mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝648；HPLC：CtRet＝3.43min。
中间体89.2
根据中间体78.2制备的相似方法，中间体89.2通过中间体89.3(94mg，0.32mmol)的还原而合成。无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝294；HPLC：CtRet＝1.92min。
中间体89.3
于-78℃，向中间体89.4(400mg，1.3mmol)的THF(20mL)溶液中加入MeMgBr的THF溶液(3M的THF溶液，1.7mL，5.2mmol)。于-78℃搅拌2h后，将另外的MeMgBr(3M的THF溶液，1.7mL，5.2mmol)加至混合物中，然后将混合物于0℃搅拌4h。反应物用饱和的NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，用EtOAc萃取。有机层用5％ KHSO4水溶液、5％ NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。减压浓缩得到中间体89.3。无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝308；HPLC：CtRet＝2.36min。
中间体89.4
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体89.4通过中间体89.5与环丙胺的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝308；HPLC：CtRet＝2.71min。
中间体89.5
于0℃，向中间体89.6(5g，18mmol)的THF(100mL)溶液中加入LiOH(957mg，22.8mmol)的H2O(50mL)溶液。于0℃搅拌3h后，将反应混合物采用5％ KHSO4水溶液酸化，用EtOAc萃取2次。合并的有机层用5％硫酸氢钾水溶液、水和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。经SiO2柱色谱层析得到中间体89.5。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝269；HPLC：BtRet＝2.70min。
中间体89.6
根据中间体1.4制备的相似方法，中间体89.6通过5-羟基间苯二酸二甲酯(4g，19mmol)与甲苯-4-磺酸3-甲氧基丙基酯(9.3g，38mmol)的缩合而合成。白色固体产物；ES-MS：[M+H]+＝283；HPLC：CtRet＝3.35min。
实施例90
根据实施例1制备的相似方法，实施例90通过中间体90.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝532：CtRet＝3.02，3.17min。
中间体90.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体90.1通过中间体90.2(50mg，0.322mmol)与中间体33.2(100mg，0.27mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝632；HPLC：CtRet＝4.14min。
中间体90.2
根据中间体78.2制备的相似方法，中间体90.2通过中间体90.3(360mg，1.24mmol)的还原而合成。无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝278；HPLC：CtRet＝2.63min。
中间体90.3
于室温下，向中间体89.4(400mg，1.3mmol)的CH2Cl2(18mL)溶液中加入Et3SiH(1.04mL，6.5mmol)和TFA(2mL)。搅拌25h后，反应物用H2O(50mL)淬灭，用CH2Cl2萃取。有机层用5％硫酸氢钾水溶液、5％碳酸氢钠水溶液、水和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。经SiO2柱色谱层析得到中间体90.3。无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝292；HPLC：CtRet＝3.28min。
实施例92
根据实施例1制备的相似方法，实施例92通过中间体92.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝532：CtRet＝2.65，2.80min。
中间体92.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体92.1通过中间体92.2(34mg，0.12mmol)与中间体33.2(48mg，0.076mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝632；HPLC：CtRet＝3.70min。
中间体92.2
根据中间体78.2制备的相似方法，中间体92.2通过中间体92.3(72.9mg，0.25mmol)的还原而合成。黄色油状物；ES-MS：[M+H]+＝278；HPLC：ctRet＝2.16min。
中间体92.3
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体92.3通过中间体92.4(75.6mg，0.3mmol)与环丙胺(0.041mL，0.6mmol)的缩合而合成。黄色油状物；ES-MS：M+H＝292；HPLC：ctRet＝2.65min。
中间体92.4
根据中间体58.4制备的相似方法，中间体92.4通过中间体92.5(84.3mg，0.3mmol)的水解而合成。白色产物；ES-MS：M+H＝253；HPLC：ctRet＝2.66min。
中间体92.5
根据中间体62.5制备的相似方法，中间体92.5通过4-羟基-2，3-二氢-苯并吡喃-6-甲酸乙酯(J.Org.Chem.1994，59，2043.)(89.8mg，0.43mmol)用3-甲氧基-丙-1-醇(0.05mL，0.52mmol)的烷基化而合成。白色产物；ES-MS：M+H＝281，HPLC：AtRet＝3.60min。
实施例93
根据实施例1制备的相似方法，实施例93通过中间体93.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝541：AtRet＝2.35，2.54min。
中间体93.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体93.1通过中间体33.2(33mg，0.115mmol)与中间体93.2(68mg，0.18mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝641；HPLC：BtRet＝1.83，1.88min。
中间体93.2
根据中间体27.2制备的相似方法，中间体93.2通过中间体26.3(119mg，0.48mmol)的醚化并随后还原而合成。白色无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝287；HPLC：BtRet＝1.43min。
实施例94
根据实施例1制备的相似方法，实施例94通过中间体94.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝507；CtRet＝2.99，3.15min。
中间体94.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体94.1通过中间体33.2(79mg，0.21mmol)与中间体94.2(60mg，0.24mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：M+H＝607；HPLC：CtRet＝4.12min。
中间体94.2
根据中间体1.3制备的相似方法，中间体94.2通过中间体94.3(289mg，1.36mmol)用环丙胺(0.14mL，2.02mmol)的还原烷基化而合成。无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝253；HPLC：BtRet＝1.52min。
中间体94.3
向冷却至-78℃的中间体94.4(405mg，1.54mmol)的Et2O(4mL)溶液中滴加入叔-BuLi(1.47M，2.3mL，3.38mmol)。加入完成后，将反应物于-78℃再搅拌10分钟。通过注射器向反应混合物中加入DMF(0.24mL，3.12mmol)的Et2O(2mL)溶液。将反应物缓慢温热至室温，然后用水淬灭。将混合物转移至分液漏斗，水层用EtOAc/n-己烷(1:1)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。过滤溶液并真空蒸发溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化得到中间体94.3。无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝212；HPLC：BtRet＝1.90min。
中间体94.4
向冷却至0℃中间体94.5(1.88g，6.52mmol)的THF(20mL)的溶液中加入NaH(60％，392mg，9.8mmol)。10分钟后，将MeI(0.61mL，9.8mmol)加至反应混合物。将反应物温热至室温1h。加入NaH(60％，100mg，2.5mmol)和MeI(0.2mL，3.2mmol)，将混合物搅拌40分钟。反应物用aq.KHSO4淬灭，将得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。过滤溶液并真空蒸发溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化得到中间体94.4。无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝262；HPLC：BtRet＝2.30min。
中间体94.5
于0℃，向中间体94.6(1.88g，6.85mmol)的THF-MeOH(8-20mL)的溶液中加入NiCl2(90mg，0.69mmol)。向该悬浮液分次加入NaBH4(280mg，7.4mmol)。加入完成后，将混合物于0℃搅拌30分钟。反应物用aq.KHSO4淬灭，将得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。过滤溶液并真空蒸发溶剂。残留物无需进一步纯化可以直接用于下一反应。
于-78℃向残留物的CH2Cl2的溶液中加入DIBAL(1.0M，14.3mL，14.3mmol)。于-78℃搅拌30分钟后，将反应物用aq.KHSO4淬灭，将得到的混合物用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物用水、碳酸氢钠饱和水溶液、水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。过滤溶液并真空蒸发溶剂。残留物无需进一步纯化可以直接用于下一反应。
于0℃向残留物的MeOH(20mL)溶液中加入NaBH4(240mg，6.34mmol)。于室温下搅拌1h后，将反应物用aq.KHSO4淬灭，将得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。过滤溶液并真空蒸发溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化得到中间体94.5。无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝248；HPLC：BtRet＝1.94min。
中间体94.6
向4-溴-5-乙基噻吩-2-甲醛(4.13g，18.8mmol)的甲苯(30mL)的溶液中加入Ph3P＝CHCO2Me(9.4g，28.1mmol)。将反应混合物于80℃搅拌40分钟，然后用正-己烷/Et2O萃取。通过二氧化硅垫过滤得到的沉淀物，滤液真空蒸发。残留物经硅胶柱色谱纯化得到中间体94.6。无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝274；HPLC：BtRet＝2.21min。
实施例95
根据实施例1制备的相似方法，实施例95通过中间体95.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝546：CtRet＝3.00，3.14min。
中间体95.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体95.1通过中间体95.2(115mg，0.31mmol)与中间体33.2(114mg，0.31mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝646；HPLC：CtRet＝4.02min。
中间体95.2
根据中间体98.2制备的相似方法，中间体95.2通过中间体95.3(468.4mg，1.486mmol)用环丙胺(0.12mL，1.78mmol)的烷基化而合成。白色产物；ES-MS：[M+H]+＝292；HPLC：BtRet＝1.55min。
中间体95.3
根据中间体98.3制备的相似方法，中间体95.3通过中间体95.4(465.5mg，1.84mmol)的溴化而合成。白色产物；ES-MS：[M+H]+＝316；HPLC：BtRet＝2.12min。
中间体95.4
根据中间体37.4制备的相似方法，中间体95.4通过中间体95.5(440.8mg，1.50mmol)的还原而合成。白色产物；ES-MS：[M+H]+＝253；HPLC：BtRet＝1.67min。
中间体95.5
根据中间体62.5制备的相似方法，中间体95.5通过5-羟基-苯并二氢吡喃-7-甲酸乙酯(J.Org.Chem.1994，59，2043.)(1.4g，6.3mmol)用3-甲氧基-丙-1-醇(0.91mL，9.5mmol)的烷基化而合成。白色产物；ES-MS：M+H＝295，HPLC：ctRet＝3.96min。
实施例98
根据实施例1制备的相似方法，实施例98通过中间体98.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝536：CtRet＝2.79，2.94min。
中间体98.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体98.1通过中间体98.2(126mg，0.449mmol)与中间体33.2(110mg，0.299mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝636；HPLC：CtRet＝3.85min。
中间体98.2
于室温下，向中间体98.3(150mg，0.52mmol)的DMF(1mL)的溶液中加入K2CO3(350mg，2.6mmol)和(R)-异丁胺(190mg，2.6mmol)，然后将混合物于80℃搅拌。于80℃搅拌2h后，反应物用H2O(50mL)淬灭，用EtOAc/Et2O(c.a.1/1，50mL)萃取。有机层用5％碳酸氢钠水溶液、水和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥。减压浓缩得到中间体98.2。无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝282；HPLC：CtRet＝2.32min。
中间体98.3
将中间体37.4(11.1g，49.0mmol)、PPh3(21.9g，83.5mmol)和NBS(13.2g，74.2mmol)的DCM(170mL)混合物在氮气环境中、于室温下搅拌。搅拌14h后，将反应混合物减压浓缩，经硅胶快速色谱纯化得到中间体98.3。无色油状物；ES-MS：M+＝291；HPLC：AtRet＝4.09min。
实施例99
根据实施例1制备的相似方法，实施例99通过中间体99.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝536：CtRet＝2.79，2.94min。
中间体99.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体99.1通过中间体99.2(126mg，0.449mmol)与中间体33.2(110mg，0.299mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝636；HPLC：CtRet＝3.85min。
中间体99.2
根据中间体98.2制备的相似方法，中间体99.2通过(S)-异丁胺(190mg，2.6mmol)用中间体98.3(150mg，0.52mmol)的烷基化而合成。无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝282；HPLC：CtRet＝2.31min。
实施例100
根据实施例1制备的相似方法，实施例100通过中间体100.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝546：CtRet＝3.12，3.22min。
中间体100.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体100.1通过中间体100.2(50mg，0.172mmol)与中间体33.2(54mg，0.145mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝646；HPLC：CtRet＝4.52min。
中间体100.2
根据中间体78.2制备的相似方法，中间体100.2通过中间体100.3(125mg，0.41mmol)的还原而合成。无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝292；HPLC：CtRet＝2.92min。
中间体100.3
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体100.3通过4-叔-丁基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸(112mg，0.42mmol)与环丙胺(44μL，0.63mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝306；HPLC：CtRet＝3.88min。
实施例101
根据实施例1制备的相似方法，实施例101通过中间体101.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝520：CtRet＝2.32，2.43min。
中间体101.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体101.1通过中间体101.2(46mg，0.172mmol)与中间体33.2(54mg，0.145mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝620；HPLC：CtRet＝3.43min。
中间体101.2
根据中间体78.2制备的相似方法，中间体101.2通过中间体101.3(115mg，0.42mmol)的还原而合成。无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝266；HPLC：CtRet＝1.87min。
中间体101.3
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体101.3通过中间体78.4(100mg，0.42mmol)与环丙胺(44μL，0.63mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝280；HPLC：CtRet＝2.82min。
实施例102
根据实施例19制备的相似方法，实施例102通过中间体33.2(112mg，0.3mmol)和中间体102.1(79mg，0.3mmol)的缩合并随后去保护而合成。ES-MS：M+H＝517：CtRet＝2.49，2.66min。
中间体102.1
将中间体102.2(540mg，1.88mmol)、环丙胺(322mg，5.64mmol)、Pd2(dba)3(191mg，0.2mmol)、rac-BINAP(392mg，0.62mmol)和叔丁醇钠(303mg，3.2mmol)的甲苯(10mL)溶液于80℃搅拌1.5h。加入水后，将反应混合物用EtOAc萃取。有机相用饱和的NaHCO3aq、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。减压浓缩并经硅胶柱色谱纯化得到中间体102.1：无色油状物，ES-MS：M+H＝397：BtRet＝1.97min。
中间体102.2
向4-溴-2-羟基苯乙酮(2.3g，10.7mmol)的DMF的溶液中加入K2CO3(4.4g，32mmol)、甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯(3.1g，12.84mmol)和KI(355mg，2.14mmol)。反应混合物于60℃搅拌5h。加入水后，将混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。减压浓缩并经硅胶柱色谱纯化得到中间体102.2：浅黄色结晶，ES-MS：M+H＝288：AtRet＝3.65min。
实施例103
根据实施例19制备的相似方法，实施例103通过中间体103.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝557：CtRet＝3.35min。
中间体103.1
根据中间体39.1制备的相似方法，中间体103.1通过中间体55.2(100mg，0.195mmol)和中间体103.2(58mg，0.293mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝657：CtRet＝4.45min。
中间体103.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体103.2通过中间体103.3(490mg，1.9mmol)的去保护而合成：ES-MS＝167：CtRet＝1.86min。
中间体103.3
将中间体103.4(1g，5.3mmol)和[二(三氟乙酰氧基)碘]苯(3.4g，8mmol)的t-BuOH(12mL)混合物于90℃搅拌。2h后，将吡啶加至混合物中，将该混合物在相同的温度搅拌。再6h后，将反应混合物于室温下冷却，用H2O(50mL)稀释，用EtOAc萃取(100mL)。有机相用5％硫酸氢钾水溶液、5％碳酸氢钠水溶液、水和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。经SiO2柱色谱层析纯化得到中间体103.3：白色固体产物：ES-MS＝262：CtRet＝4.10min。
中间体103.4
将1-苯基环戊烷甲腈(CAS 77-57-6，3g，18mmol)和KOH水溶液(8M的H2O溶液，20mL)的EtOH(20mL)混合物于回流下搅拌。8h后，将反应混合物冷却至室温，倒入冰/5％硫酸氢钾水溶液(ca.1:1v/v)，用Et2O(200mL)萃取。有机相用5％硫酸氢钾水溶液、水和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物悬浮于己烷/Et2O中，过滤收集得到的固体获得中间体103.4：白色固体产物：ES-MS＝262：CtRet＝190min。
实施例104
根据实施例19制备的相似方法，实施例104通过中间体104.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝546：CtRet＝3.53min。
中间体104.1
根据中间体39.1制备的相似方法，中间体104.1通过中间体104.2(80mg，20mmol)和中间体62.2(80mg，30mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝646：CtRet＝4.67min。
中间体104.2
于0℃，向LiOH.H2O(101mg，2.4mmol)的H2O(5mL)的溶液中加入中间体104.3(470mg，1.14mmol)的THF(5mL)溶液，然后将混合物于0℃搅拌。1.5h后，反应混合物采用5％硫酸氢钾水溶液(30mL)淬灭，用EtOAc萃取。有机相用5％KHSO4aq、水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。过滤溶液并真空蒸发滤液得到中间体104.2。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝3.86；HPLC：ctRet＝399min。
中间体104.3
向(3S，5R)-原料-F(400mg，1.4mmol)和1-异丁基-3-甲基丁胺盐酸盐(CAS No.65530-92-9，JACS 1944，66，1516-1520.)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入EDCI.HCl(400mg，2.1mmol)、HOAt(286mg，2.1mmol)和Et3N(253μL，1.8mmol)，然后将混合物于室温下搅拌。1h后，反应混合物用H2O(50mL)淬灭，用EtOAc萃取(100mL)。合并的有机相用5％硫酸氢钾水溶液、5％碳酸氢钠水溶液、水和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到中间体104.3。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝413；HPLC：ctRet＝4.29min。
实施例105
根据实施例19制备的相似方法，实施例105通过中间体105.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝585：CtRet＝3.46min。
中间体105.1
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体105.1通过中间体105.2(80mg，0.2mmol)和中间体87.2(61mg，0.2mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝685：CtRet＝2.28min。
实施例106
根据实施例19制备的相似方法，实施例106通过中间体106.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝572：CtRet＝3.60min。
中间体106.1
根据中间体39.1制备的相似方法，中间体106.1通过中间体106.2(103.0mg，0.26mmol)和中间体95.2(97.6mg，0.33mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝672：BtRet＝2.36min。
实施例107
根据实施例1制备的相似方法，实施例107通过中间体107.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝532：CtRet＝2.65，2.80min。
中间体107.1
根据中间体39.1制备的相似方法，中间体107.1通过中间体33.2(145.4mg，0.39mmol)和中间体107.2(42.2mg，0.39mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝632：BtRet＝1.94min。
中间体107.2
根据中间体42.2制备的相似方法，中间体107.2通过中间体107.3(117.8mg，0.39mmol)用环丙胺(0.05mL，0.72mmol)的烷基化而合成：白色产物；ES-MS：[M+H]+＝278；HPLC：BtRet＝1.43min。
中间体107.3
根据中间体42.3制备的相似方法，中间体107.3通过中间体107.4(128.6mg，0.54mmol)的溴化而合成：白色产物；ES-MS：[M+H]+＝301；HPLC：BtRet＝1.98min。
中间体107.4
根据中间体42.5制备的相似方法，中间体107.4通过中间体107.5(473.3mg，1.68mmol)的还原而合成：白色产物；ES-MS：[M+H-H2O]+＝221；HPLC：BtRet＝1.47min。
中间体107.5
根据中间体62.5制备的相似方法，中间体107.5通过5-羟基-苯并二氢吡喃-7-甲酸乙基酯(612.1mg，2.75mmol)用2-甲氧基-乙醇(0.26mL，3.3mmol)的烷基化而合成：白色产物；ES-MS：M+H＝281，HPLC：BtRet＝1.97min。
实施例108
根据实施例19制备的相似方法，实施例108通过中间体108.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝579：CtRet＝2.85min。
中间体108.1
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体108.1通过中间体108.2(100mg，0.179mmol)和2-甲氧基-5-甲基苯胺(24.5mg，0.179mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝679：BtRet＝2.01min。
中间体108.2
根据实施例19.1制备的相似方法，通过中间体87.2(609mg，2mmol)和(3R，5S)-原料-F(24.5mg，0.179mmol)的缩合，随后采用1N NaOHaq水解，合成中间体108.2。ES-MS：M+H＝560：BtRet＝1.87min。
实施例109
根据实施例19制备的相似方法，实施例109通过中间体109.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝516：CtRet＝3.70min。
中间体109.1
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体109.1通过中间体104.2(72mg，0.181mmol)和中间体64.2(72mg，0.3mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝616：CtRet＝2.36min。
实施例110
根据实施例1制备的相似方法，实施例110通过中间体110.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝601：CtRet＝2.96，3.06min。
中间体110.1
根据实施例39.1制备的相似方法，中间体110.1通过中间体108.2(156.6mg，0.28mmol)和中间体110.2(56.4mg，0.288mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝701：CtRet＝4.01，4.06min。
中间体110.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体110.2通过中间体110.3的去保护而合成：主要异构体ES-MS：M+H＝160：CtRet＝1.81min。次要异构体ES-MS：M+H＝160：CtRet＝1.87min。
中间体110.3
在氮气环境中、于-78℃，1小时内向(R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酸甲酯(1.762g，7.2mmol，CAS 133467-01-3)的甲苯(30mL)溶液中缓慢加入DIBAL(16.8mL的0.94M己烷溶液，15.8mmol)。将反应混合物于该温度下搅拌30分钟。于-78℃将MeOH(2.0mL)加至反应溶液。将得到的溶液温热至室温。加入Roschelle盐(7.4g，26.3mmol)的H2O(30mL)溶液。将反应混合物于室温下搅拌15分钟，通过硅藻土过滤，用Et2O萃取。有机相经硫酸镁干燥。减压浓缩得到粗品醛(cCAS 116662-96-5)。
在氮气环境中、于-78℃，向粗品醛的甲苯溶液中(30mL)加入i-PrLi(33mL的0.7M戊烷溶液，23.1mmol)。将温度升高至室温。反应混合物于室温下搅拌数分钟。然后向溶液中加入饱和的NH4Cl水溶液，用EtOAc萃取。有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品产物。粗品产物经硅胶色谱纯化得到需要的醇(非对映异构体比例＝1.25/1)。两种非对映异构体可以通过硅胶色谱分离。
主要异构体ES-MS：M+H-tBu＝204：CtRet＝3.66min。次要异构体ES-MS：M+H-tBu＝204：CtRet＝3.81min。
实施例111
根据实施例19制备的相似方法，实施例111通过中间体111.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝540：CtRet＝2.90min。
中间体111.1
根据中间体39.1制备的相似方法，中间体111.1通过中间体111.2(60mg，0.15mmol)和中间体62.2(61mg，0.23mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝640：CtRet＝3.94min。
中间体111.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体111.2通过中间体111.3的皂化而合成：白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝393；HPLC：ctRet＝2.93min。
中间体111.3
根据中间体13.3制备的相似方法，中间体111.3通过(3S，5R)-原料-F和2-甲氧基-5-甲基苯胺的缩合而合成：白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝407；HPLC：ctRet＝3.34min。
实施例112
根据实施例19制备的相似方法，实施例112通过中间体112.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝682：CtRet＝4.04min。
中间体112.1
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体112.1通过中间体105.1(22mg，0.055mmol)和中间体112.2(22mg，0.055mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝782：BtRet＝2.40min。
中间体112.2
将6-溴-2-(3，5-二氟苯基)-4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(144mg，0.338mmol)、环丙胺(38mg，0.666mmol)、Pd2(dba)3(15mg，0.016mmol)、NaOtBu(39mg，0.406mmol)和联苯-2-基-二-叔-丁基磷烷(15mg，0.0503mmol)在甲苯(1.6mL)中的混合物于80℃、氮气环境中加热3.5h。通过硅藻土垫过滤后，浓缩滤液。残留物经硅胶柱色谱层析纯化得到中间体112.2：ES-MS：M+H＝402：BtRet＝2.08min。
实施例113
根据实施例1制备的相似方法，实施例113通过中间体113.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝532：CtRet＝3.11，3.19min。
中间体113.1
根据实施例39.1制备的相似方法，中间体113.1通过中间体113.2(117mg，0.237mmol)和中间体110.2(116mg，0.594mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝632：BtRet＝2.14min。
中间体113.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体113.2通过中间体113.3的皂化而合成：白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝491；HPLC：BtRet＝1.95min。
中间体113.3
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体113.3通过中间体64.2(234mg，0.993mmol)和(3R，5S)-原料-F(200mg，0.696mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝505：BtRet＝2.13min。
实施例114
根据实施例19制备的相似方法，实施例114通过中间体114.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝566：CtRet＝3.08min。
中间体114.1
根据中间体39.1制备的相似方法，中间体114.1通过中间体114.2(150mg，0.38mmol)和中间体95.2(160mg，0.55mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝606：CtRet＝4.16min。
实施例115
根据实施例19制备的相似方法，实施例115通过中间体115.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝552：CtRet＝2.94min。
中间体115.1
根据中间体39.1制备的相似方法，中间体115.1通过中间体111.2(85mg，0.22mmol)和中间体92.2(63mg，0.226mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝652：CtRet＝3.97min。
实施例116
根据实施例19制备的相似方法，实施例116通过中间体116.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝510：CtRet＝2.97min。
中间体116.1
根据中间体19.1制备的相似方法，中间体116.1通过中间体111.2(78mg，0.197mmol)和中间体64.2(118mg，0.50mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝610：CtRet＝4.11min。
实施例117
根据实施例19制备的相似方法，实施例117通过中间体117.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝557：CtRet＝2.47min。
中间体117.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体117.1通过中间体108.2(50mg，0.09mmol)与4-氨基甲基四氢吡喃(21mg，0.18mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝657：CtRet＝3.43min。
实施例118
根据中间体32.3制备的相似方法，将中间体108.2(50mg，0.09mmol)与4-氨基甲基四氢吡喃(21mg，0.18mmol)偶合。得到的偶合产物采用4NHCl-1，4-二氧六环处理，随后浓缩得到目标化合物。ES-MS：M+H＝543：CtRet＝2.51min。
实施例119
根据实施例1制备的相似方法，实施例119通过中间体119.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝586：CtRet＝2.70min。
中间体119.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体119.1通过中间体108.2(100mg，0.178mmol)与中间体119.2(32mg，0.178mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝687：CtRet＝3.79min。
中间体119.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体119.2通过中间体119.3的皂化而合成：ES-MS：M+H＝146：BtRet＝1.20min。
中间体119.3
在氮气环境中、于-78℃，向(R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酸甲酯(1.762g，7.2mmol，CAS133467-01-3)的THF(20mL)溶液中加入MeLi(4.3mL的3.0M二乙氧基乙烷溶液，13.04mmol)。于室温下搅拌30分钟，加入饱和的NH4Cl aq.。反应混合物用EtOAc萃取。有机相经硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗品产物。粗品产物经硅胶色谱纯化得到中间体119.3(699.6mg)。ES-MS：M+H＝172：BtRet＝1.55min。
实施例120
根据实施例1制备的相似方法，实施例120通过中间体120.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝587：CtRet＝2.87min。
中间体120.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体120.1通过中间体108.2(100mg，0.178mmol)与中间体120.2(46mg，0.253mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝687：CtRet＝3.74min。
中间体120.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体120.2通过中间体120.3的皂化而合成：ES-MS：M+H＝146：BtRet＝1.23min。
中间体120.3
在氮气环境中、于-78℃，向(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酸甲酯(543.0mg，2.213mmol，CAS63096-02-6)的THF(15mL)溶液中加入MeLi(4.3mL的3.0M二乙氧基乙烷溶液，13.04mmol)。于室温下搅拌过夜后，加入饱和的NH4Claq.。反应混合物用EtOAc萃取。有机相经硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗品产物。该粗品产物经硅胶色谱纯化得到中间体120.3(243.6mg)。ES-MS：M+H＝172：BtRet＝1.55min。
实施例121
根据实施例1制备的相似方法，实施例121通过中间体121.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝557：CtRet＝2.60，2.76min。
中间体121.1
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体121.1通过中间体33.2(112mg，0.3mmol)和中间体121.2(91mg，0.3mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝657：BtRet＝1.90min。
中间体121.2
于0℃，将中间体121.3(2.62g，11.4mmol)和1-甲氧基-3-(对-甲苯磺酰基氧基)丙烷(3.31g，13.5mmol)的DMF(40mL)溶液采用KI(0.57g，3.43mmol)处理。5分钟内加入60％的NaH(0.55g，13.5mmol)后，将混合物于0℃搅拌30分钟，温热至60℃，搅拌13h，用H2O(200mL)处理。用EtOAc(2×30mL)和Et2O(2×30mL)萃取混合物后，合并的有机层用H2O(2×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。经SiO2快速色谱(120g，己烷/EtOAc 3:2)得到中间体121.2，为浅黄色固体。Rf(己烷/EtOAc 3:2)0.47。1H-NMR(400MHz，CDCl3)0.49-0.53(m，2H)，0.70-0.76(m，2H)，1.12(s)，1.86-1.95(m，2H)，2.38-2.44(m，1H)，2.61(s)，3.32(s)，3.44(t，J＝6.0)，3.93(t，J＝9.0)，4.17(br.s)，6.45(dd，J＝9.0，0.4)，6.52(d，J＝0.4)，6.92(d，J＝9.0)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)175.6(s)，148.2(s)，140.0(s)，128.9(d)，114.4(s)，107.1(d)，100.0(d)，70.5(t)，58.6(q)，40.3(t)，39.5(t)，37.5(s)，27.7(t)，25.4(d)，24.5(2q)，7.4(2t)。
中间体121.3
于室温下，将3，3，7-三氨基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(Y.Matsumoto，R.Tsuzuki，A.Matsuhisa，T.Yoden，Y.Yamagiwa，I.Yanagisawa，T.Shibanuma，H.Nohira，Bioorg.Med.Chem.2000，8，393.)(2.85g，15.0mmol)的甲醇制悬浮液(23mL)采用AcOH(6.0mL)和[(1-乙氧基环丙基)-氧基]三甲基硅烷(3.0mL，15.0mmol)处理，温热至70℃，于回流下搅拌2h(观察到混合物有悬浮液转变为均匀的溶液)。在相同的温度下，5分钟内向该溶液中滴加NaBH3CN(1.02g，16.2mmol)的甲醇制溶液(5.0mL)，将得到的混合物于70℃回流下搅拌2h，采用CH2Cl2(100mL)和5N NaOH(50mL)处理。分离两层后，水层用CH2Cl2(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(40mL)，干燥(Na2SO4)并蒸发。经SiO2快速色谱(130g，己烷/EtOAc 1:1)纯化得到中间体121.3，为浅黄色固体。Rf(己烷/EtOAc 1:1)0.48。1H-NMR(400MHz，CDCl3)0.47-0.52(m，2H)，0.69-0.75(m，2H)，1.20(s)，2.38-2.43(m，1H)，2.66(s)，4.14(br.s)，6.19(d，J＝0.4)，6.40(dd，J＝9.0，0.4)，6.91(d，J＝9.0)，7.71(br.s)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)176.9(s)，148.3(s)，137.6(s)，129.0(d)，112.4(s)，107.9(d)，99.4(d)，39.6(t)，37.7(s)，25.3(d)，24.5(2q)，7.4(2t)。
实施例122
根据实施例19制备的相似方法，实施例122通过中间体122.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝604：CtRet＝2.45min。
中间体122.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体122.1通过中间体108.2(50mg，0.089mmol)与中间体122.2(32mg，0.14mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝704：CtRet＝3.21min。
中间体122.2
根据中间体103.2制备的相似方法，中间体122.2通过中间体122.3(580mg，2.21mmol)的去保护而合成：ES-MS：M+H＝163：CtRet＝0.43min。
中间体122.3
根据中间体103.3制备的相似方法，中间体122.3通过中间体122.4(600mg，3.15mmol)的重排而合成：ES-MS：M+H＝263：CtRet＝2.14min。
中间体122.4
将中间体122.5(900mg，5.23mmol)和三甲基硅醇钾(1.5g，10.4mmol)的甲苯(50mL)混合物于100℃搅拌。16h后，将反应混合物于室温下冷却，用H2O(100mL)稀释，用EtOAc萃取(200mL)。有机相用H2O和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥。过滤溶液并真空蒸发溶剂得到中间体122.4：白色固体产物：ES-MS＝191：CtRet＝1.15min。
中间体122.5
将环戊烷甲腈(800mg，8.4mmol)、4-氯代吡啶盐酸盐(1.9g，12.6mmol)和KHMDS(5g，25mmol)的THF(20mL)混合物于70℃搅拌。16h后，将反应混合物冷却至室温，倒入H2O中，用Et2O(500mL)萃取。有机萃取液用5％碳酸氢钠水溶液、水和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经SiO2柱色谱纯化得到中间体122.5：无色油状物：ES-MS＝173：CtRet＝1.45min。
实施例123
将中间体123.1(40mg，0.058mmol)的4N HCl-1，4-二氧六环(1mL)混合物于室温下搅拌1h，浓缩得到实施例123：ES-MS：M+H＝596：CtRet＝2.91min。
中间体123.1
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体123.1通过中间体108.2(35mg，0.063mmol)和中间体123.2(13mg，0.068mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝696：CtRet＝3.95min。
中间体123.2
将(2-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-4-氟-3-甲基茴香醚(1.442g，EP0409484A2)的4N HCl-1，4-二氧六环混合物于室温下搅拌1h，过滤得到中间体123.2，为白色固体。
实施例124
向中间体124.1(72mg，0.132mmol)和(R)-(-)-亮氨醇(17mg，0.145mmol)的DMF(1mL)混合物中加入EDCI.HCl(28mg，0.146mmol)和HOAt(20mg，0.146mmol)。于室温下搅拌1.5h，混合物用EtOAc稀释，用aq.KHSO4、水、碳酸氢钠饱和水溶液、水和盐水洗涤。混合物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶柱色谱层析纯化得到Boc保护的目标化合物(107mg，0.167mmol)，根据实施例1制备的相似方法，将其采用TMSOTf和2，6-二甲基吡啶处理，除去Boc保护：ES-MS：M+H＝542：CtRet＝3.12min。
中间体124.1
根据实施例19.1制备的相似方法，将中间体124.2(85mg，0.295mmol)和(3R，5S)-原料-F(85mg，0.295mmol)进行缩合，随后根据实施例13.2制备的相似方法水解，合成中间体124.1：ES-MS：M+H＝---：CtRet＝---min。
中间体124.2
于室温下，将中间体121.2(412.0mg，1.36mmol)的THF(4.1mL)溶液采用1M BH3-THF溶液(13.6mL，13.6mmol)处理，加热至60℃并于回流下搅拌6h。冷却至室温后，混合物采用MeOH(16mL)处理，在同样的温度下搅拌30分钟并蒸发。将残留物倒入H2O(50mL)中，水层5N NaOH处理，将其调节至pH9～10，用EtOAc萃取(4×15mL)。合并的有机层用盐水洗涤(10mL)，干燥(Na2SO4)并蒸发。经SiO2快速色谱(25g，CH2Cl2/EtOAc 15:1)纯化得到中间体124.2，为浅黄色油状物。Rf(CH2Cl2/EtOAc 15:1)0.67。1H-NMR(400MHz，CDCl3)0.47-0.51(m，2H)，0.63-0.69(m，2H)，0.96(s)，1.81-1.89(m，2H)，2.38-2.44(m，1H)，2.39(s)，2.85(s)，3.35(t，J＝6.0)，3.37(s)，3.46(t，J＝9.0)，4.00(br.s)，6.07-6.10(m，2H)，6.74(d，J＝9.0)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)148.1(s)，144.7(s)，130.1(d)，111.4(s)，101.1(d)，95.3(d)，70.4(t)，61.3(t)，58.6(q)，48.3(t)，41.3(t)，28.4(s)，27.1(t)，26.6(2q)，25.5(d)，7.3(2t)。
实施例125
于0℃向中间体125.3(50mg，0.125mmol)的THF(1.0mL)的溶液中加入Et3N(0.02mL，0.138mmol)和2，2，2-三氯代-1，1-二甲基乙基氯代甲酸酯(33mg，0.138mmol)。在相同的温度下搅拌1h后，滤出得到的沉淀物，浓缩滤液。将残留物溶于THF(1mL)，于室温下加入中间体125.1(31mg，0.125mmol)和MgBr2(36mg，0.138mmol)。搅拌16h后，反应物用H2O淬灭，得到的混合物用AcOEt萃取，用sat.KHSO4aq和盐水洗涤，将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并经RP-HPLC纯化，随后采用4N HCl的二氧六环溶液将Boc基团除保护，得到实施例125：白色无定形物，ES-MS：M+H＝527；HPLC：CtRet＝3.44min。
中间体125.1
将中间体125.2(4.20g，15.5mmol)、环丙胺(639mg，11.1mmol)、Pd2(dba)3(91mg，0.10mmol)、NaOtBu(528mg，5.5mmol)和外消旋BINAP(186mg，0.30mmol)的甲苯(3mL)混合物在氮气环境中、于90℃加热6h。于室温下加入水后，反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)。减压浓缩并经硅胶快速色谱得到中间体152.1：白色无定形物；ES-MS：M+H＝247；HPLC：AtRet＝3.57min。
中间体125.2
将4-溴-2-氟苄腈(5.00g，25.0mmol)、3-甲氧基丙-1-醇(3.30g，38.0mmol)和K2CO3(3.50g，38mmol)的DMF(30mL)混合物于80℃加热24h。于室温下加入水后，反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用水洗涤2次，干燥(MgSO4)。减压浓缩并经硅胶快速色谱得到中间体125.2。白色固体；ES-MS：M+H＝270；HPLC：AtRet＝2.40min。
中间体125.3
于0℃，向1-异丁基-3-甲基-丁胺盐酸盐(1.08g，6mmol)和三乙胺(1.73mL，12mmol)的THF(50mL)的溶液中加入2，4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔-丁基酯(1.02g，4mmol)，将混合物搅拌1.5h。混合物用EtOAc稀释，用1N HClaq、水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩得到中间体125.3：白色无定形物，ES-MS：M+H＝399：BtRet＝2.01min。
实施例126
根据实施例125制备的相似方法，实施例126通过中间体111.2(64mg，0.163mmol)和中间体125.1(40mg，0.163mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝521：CtRet＝2.76min。
实施例127
将中间体127.1(81mg，0.058mmol)的4N HCl-1，4-二氧六环(1mL)混合物于室温下搅拌1h，浓缩得到实施例127：ES-MS：M+H＝566：CtRet＝2.80min。
中间体127.1
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体127.1通过中间体111.2(58mg，0.148mmol)和中间体127.2(44mg，0.15mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝666：CtRet＝3.89min。
中间体127.2
于室温下，将中间体127.3(0.95g，2.23mmol)的甲醇制溶液(20mL)采用10％Pd/C(0.10g)处理，在氢气环境中搅拌2h，采用氮气流处理，在硅藻土垫上过滤。用甲醇洗涤滤饼数次后，将合并的滤液蒸发得到中间体127.2，为褐色固体。Rf(己烷/EtOAc 1:1)0.56。1H-NMR(270MHz，CDCl3)1.26(t，J＝9.0)，1.45(s)，1.88-1.95(m，2H)，3.13(q，J＝9.0)，3.34(s)，3.45(t，J＝6.0)，3.94(t，J＝6.0)，6.24(dd，J＝9.0，0.4)，6.35(d，J＝0.4)，6.78(d，J＝9.0)。13C-NMR(67.5MHz，CDCl3)169.0(s)，144.0(s)，135.0(s)，129.6(s)，118.0(d)，107.5(d)，99.7(d)，77.5(s)，69.9(t)，58.7(q)，39.2(t)，39.1(t)，27.7(t)，23.6(2q)，15.0(q)。
中间体127.3
于0℃，将中间体127.4(1.06g，2.67mmol)和碘乙烷(1.1mL，13.8mmol)的DMF(15mL)溶液采用60％的NaH(0.13g，3.25mmol)处理5分钟。将混合物于0℃搅拌20分钟，温热至室温，搅拌14h，倒入水中(100mL)。用EtOAc(2×15mL)和Et2O(2×15mL)萃取混合物后，合并的有机层用H2O(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。经SiO2快速色谱(30g，己烷/EtOAc4:3)纯化得到中间体127.3，为黄色油状物。Rf(己烷/EtOAc 3:2)0.38。1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.17(t，J＝9.0)，1.48(s)，1.82-1.90(m，2H)，3.27(s)，3.38(t，J＝3.5)，3.69(q，J＝9.0)，3.94(t，J＝3.5)，5.15(s)，6.76-6.90(m，3H)，7.16-7.35(m，5H)。
中间体127.4
于室温下，将2，2-二甲基-6-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(Bioorganic &Medicinal Chemistry 2002，10，2663-2669.)(2.01g，6.83mmol)的EtOAc(20mL)采用氯化锡(II)二水合物(5.48g，24.3mmol)处理，加热至80℃，于回流下搅拌6h，冷却至室温，采用5N NaOH(12mL)处理。过滤以除去得到的沉淀物后，滤饼用少量的EtOAc洗涤。于室温下，将合并的滤液采用苄氧基碳酰氯(1.5mL，10.5mmol)处理，加热至60℃，在相同的温度下搅拌14h，冷却至室温。分离两层后，水层用EtOAc萃取(2×5mL)，合并的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤(2×5mL)，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残留物悬浮于15mL的Et2O中，过滤收集得到的沉淀物，用Et2O洗涤数次得到中间体127.4，为白色固体。Rf(己烷/EtOAc 3:2)0.38。1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.46(s)，1.88-1.96(m，2H)，3.30(s)，3.40(t，J＝6.0)，3.96(t，J＝6.0)，5.19(s)，6.64(br.s)，6.83-6.89(m，2H)，7.20-7.26(m，1H)，7.31-7.42(m，5H)。
实施例128
根据实施例19制备的相似方法，实施例128通过中间体128.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝545：CtRet＝2.64min。
中间体128.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体128.1通过中间体108.2(128mg，0.23mmol)与2-异丙氧基-乙胺(31μL，0.25mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝645：CtRet＝3.67min。
实施例129
根据实施例19制备的相似方法，实施例129通过中间体129.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝584：CtRet＝2.37min。
中间体129.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体129.1通过中间体108.2(104mg，0.19mmol)与1-(3-氨基-丙基)-吡咯烷-2-酮(29μL，0.20mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝684：CtRet＝3.26min。
实施例130
根据实施例19制备的相似方法，实施例130通过中间体130.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝571：CtRet＝2.68min。
中间体130.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体130.1通过中间体108.2(104mg，0.18mmol)与1-氨基甲基-环己醇(34mg，0.20mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝671：CtRet＝3.61min。
实施例131
根据实施例19制备的相似方法，实施例131通过中间体131.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝538：CtRet＝2.72min。
中间体131.1
根据实施例125制备的相似方法，中间体131.1通过中间体111.2(64mg，0.163mmol)和中间体102.1(64mg，0.163mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝638：CtRet＝3.74min。
实施例132
根据实施例19制备的相似方法，实施例132通过中间体132.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝549：CtRet＝2.84min。
中间体132.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体132.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)与邻-甲苯胺(32mg，0.27mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝649：CtRet＝3.93min。
实施例133
根据实施例19制备的相似方法，实施例133通过中间体133.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝565：CtRet＝2.88min。
中间体133.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体133.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)与2-甲氧基-苯胺(33mg，0.27mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝665：CtRet＝4.00min。
实施例134
根据实施例19制备的相似方法，实施例134通过中间体134.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝579：CtRet＝3.05min。
中间体134.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体134.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)与2-甲氧基-5-甲基-苯胺(37mg，0.27mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝679：CtRet＝4.16min。
实施例135
根据实施例19制备的相似方法，实施例135通过中间体135.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝579：CtRet＝2.91min。
中间体135.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体135.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)与5-甲氧基-2-甲基-苯胺(37mg，0.27mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝679：CtRet＝3.95min。
实施例136
根据实施例19制备的相似方法，实施例136通过中间体136.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝580：CtRet＝2.60min。
中间体136.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体136.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)与2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基胺(48mg，0.20mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝680：CtRet＝3.62min。
实施例137
根据实施例19制备的相似方法，实施例137通过中间体137.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝598：CtRet＝2.52，2.67min。
中间体137.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体137.1通过中间体108.2(80mg，0.14mmol)与中间体137.2(39mg，0.172mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝698：CtRet＝3.20，3.33min。
中间体137.2
将中间体137.3(200mg，0.83mmol)和LiAlH4(96mg，2.48mmol)的THF(8mL)混合物于60℃搅拌。2h后，将反应混合物冷却至0℃，然后将Na2SO4 10H2O加至反应混合物中，搅拌0.5h。过滤该悬浮液，向溶液中加入HCl的MeOH溶液，然后真空蒸发溶剂得到中间体137.2：无色油状物：ES-MS＝157：CtRet＝0.62min。
中间体137.3
将中间体137.4(1.3g，3.36mmol)和TBAF(1M的THF溶液，6.7mmol)的THF(6mL)溶液于60℃搅拌。4h后，将反应混合物冷却至室温，用H2O(100mL)淬灭，用EtOAc萃取(100mL)2次。合并的有机相用5％碳酸氢钠水溶液、水和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。经SiO2柱色谱层析纯化得到中间体137.3：无色油状物：ES-MS＝243：CtRet＝2.29min。
中间体137.4
将中间体137.5(1g，3.7mmol)和[二(三氟乙酰氧基)碘]苯(2.4g，5.6mmol)的2-三甲基甲硅烷基乙醇(10mL)混合物于90℃搅拌。0.5h后，将吡啶(1mL)加入混合物，混合物在相同的温度下搅拌。再1.5h后，将反应混合物冷却至室温，用H2O(50mL)稀释，用EtOAc萃取(100mL)。有机相用5％硫酸氢钾水溶液、5％碳酸氢钠水溶液、水和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。经SiO2柱色谱层析纯化得到中间体137.4：无色油状物：ES-MS＝387：CtRet＝4.79min。
中间体137.5
根据中间体103.4制备的相似方法，中间体137.5通过中间体137.6与KOH的反应而合成：ES-MS：M+H＝271：CtRet＝2.91min。
中间体137.6
于-78℃，向3-氰基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(1g，5.1mmol)的THF(25mL)的溶液中加入LDA溶液(2M的THF溶液，3.8mmol)。于-78℃搅拌1h后，于-78℃向溶液中加入异丁基碘(1.8g，10mmol)，然后将混合物在相同的温度下搅拌。2h后，将反应混合物用5％硫酸氢钾水溶液(50mL)淬灭，用Et2O(100mL)萃取。有机相用5％KHSO4aq、5％NaHCO3aq、水和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。经SiO2柱色谱纯化得到中间体137.6：无色油状物：ES-MS：M+H＝253：CtRet＝3.75min。
实施例138
根据实施例19制备的相似方法，实施例138通过中间体138.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝544：BtRet＝1.39min。
中间体138.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体138.1通过中间体108.2(100mg，0.179mmol)与N＊1＊，N＊1＊-二甲基-丙烷-1，3-二胺(22mg，0.214mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝644：BtRet＝1.65min。
实施例139
根据实施例19制备的相似方法，实施例139通过中间体139.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝586：BtRet＝1.41min。
中间体139.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体139.1通过中间体108.2(100mg，0.179mmol)与3-吗啉-4-基-丙胺(31mg，0.214mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝686：BtRet＝1.86min。
实施例140
根据实施例19制备的相似方法，实施例140通过中间体140.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝558：BtRet＝1.40min。
中间体140.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体140.1通过中间体108.2(100mg，0.179mmol)与N＊1＊，N＊1＊-二乙基-乙烷-1，2-二胺(25mg，0.214mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝658：BtRet＝1.68min。
实施例141
根据实施例19制备的相似方法，实施例141通过中间体141.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝572：BtRet＝1.39min。
中间体141.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体141.1通过中间体108.2(100mg，0.179mmol)与2-吗啉-4-基-乙胺(28mg，0.214mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝672：BtRet＝1.66min。
实施例142
根据实施例19制备的相似方法，实施例142通过中间体142.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝584：CtRet＝2.34min。
中间体142.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体142.1通过中间体108.2(78mg，0.14mmol)与中间体142.2(27mg，0.15mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝684：CtRet＝3.23min。
中间体142.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体142.2通过中间体142.3的去保护而合成。
中间体142.3
在氮气环境中、于室温下，向4-(N-Boc-氨基)-哌啶(524.4mg，2.62mmol)的吡啶(3mL)溶液中加入乙酰氯(279μL，3.93mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1h。于0℃加入1N HCl后，将混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用1N HCl和盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压浓缩得到中间体142.3：白色无定形物，ES-MS：M+H＝243：BtRet＝1.46min。
实施例143
根据实施例19制备的相似方法，实施例143通过中间体143.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝571：CtRet＝2.57min。
中间体143.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体143.1通过中间体108.2(123mg，0.22mmol)与2-(四氢-吡喃-4-基)-乙胺(31mg，0.24mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝671：CtRet＝3.53min。
实施例144
根据实施例19制备的相似方法，实施例144通过中间体144.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝602：CtRet＝2.48min。
中间体144.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体144.1通过中间体144.2(100mg，0.17mmol)与中间体122.2(63mg，0.27mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝702：CtRet＝3.19min。
中间体144.2
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体144.2通过使中间体138.2(1g，3.3mmol)与(3R，5S)-原料-F(862mg，3mmol)缩合然后采用1N LiOHaq.水解而合成。ES-MS：M+H＝558：CtRet＝3.44min。
实施例145
根据实施例19制备的相似方法，实施例145通过中间体145.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝546：CtRet＝2.38min。
中间体145.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体145.1通过中间体145.2(75mg，0.15mmol)与中间体122.2(54mg，0.23mmol)的缩合而合成。无色油状物：ES-MS：M+H＝646：BtRet＝1.70min。
中间体145.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体145.2通过中间体145.3的皂化而合成。无定形物；ES-MS：M+H＝502：BtRet＝1.81min。
中间体145.3
根据实施例125制备的相似方法，中间体145.3通过中间体125.1(500mg，2.03mmol)与(3R，5S)-原料-F(612mg，2.13mmol)的缩合而合成：黄色油状物；ES-MS：M+H＝546：BtRet＝1.96min。
实施例146
根据实施例19制备的相似方法，实施例146通过中间体146.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝555：CtRet＝2.46min。
中间体146.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体146.1通过中间体144.2(75mg，0.15mmol)与4-氨基甲基四氢吡喃(26mg，0.23mmol)的缩合而合成：无色油状物；ES-MS：M+H＝655：BtRet＝1.84min。
实施例147
根据实施例19制备的相似方法，实施例147通过中间体147.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝573：CtRet＝2.91min。
中间体147.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体147.1通过中间体108.2(100mg，0.178mmol)与(R)-1-甲氧基甲基-3-甲基丁胺盐酸盐(Org.Lett.2001，3，1241.)(139.6mg，0.83mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝673：CtRet＝4.01min。
实施例148
根据实施例19制备的相似方法，实施例148通过中间体148.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝587：CtRet＝3.05min。
中间体148.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体148.1通过中间体108.2(100mg，0.178mmol)与中间体148.2盐酸盐(44mg，0.24mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝687：CtRet＝4.22min。
中间体148.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体148.2通过中间体148.3的去保护而合成：ES-MS：M+H＝146：BtRet＝1.32min。
中间体148.3
在氮气环境中、于0℃，向Boc-D-亮氨醇(277.9mg，1.278mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaH(80.3mg的60wt％矿物油分散液，2.00mmol)。在同样的温度下搅拌数分钟后，加入EtI(0.122mL，1.53mmol)。将得到的溶液于室温下搅拌2h。反应物采用H2O淬灭，混合物用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗品产物。粗品产物经硅胶色谱纯化得到中间体148.3(55.3mg)：ES-MS：M+H-Boc＝146：BtRet＝2.11min。
实施例149
根据实施例19制备的相似方法，实施例149通过中间体149.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝586：CtRet＝2.56min。
中间体149.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体149.1通过中间体108.2(100mg，0.178mmol)与(R)-4，N＊1＊，N＊1＊-三甲基戊烷-1，2-二胺盐酸盐(WO2006009869)(63.1mg，0.29mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝686：CtRet＝3.36min。
实施例150
根据实施例19制备的相似方法，实施例150通过中间体150.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝585：BtRet＝1.91min。
中间体150.1
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体150.1通过中间体104.2(200mg，0.502mmol)与中间体150.2(168mg，0.552mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝685：CtRet＝4.68min。
中间体150.2
于0℃，向氢化钠(56.8mg，2.37mmol)的DMF(10.0mL)悬浮液中加入6-环丙基氨基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(500mg，2.15mmol)的DMF(5.0mL)溶液。在相同的温度下搅拌15分钟后，加入2-溴乙基***(362mg，2.37mmol)和碘化钾(5.0mg，0.03mmol)。将混合物于50℃搅拌2小时，加入水。得到的混合物用EtOAc萃取，有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。得到的残留物经硅胶柱色谱纯化得到中间体150.2：ES-MS：M+H＝305：BtRet＝1.74min。
实施例151
根据实施例19制备的相似方法，实施例151通过中间体151.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝599：CtRet＝3.17min。
中间体151.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体151.1通过中间体108.2(56mg，0.10mmol)与中间体151.2的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝699：CtRet＝4.27min。
中间体151.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体151.2通过中间体151.3的去保护而合成。得到的胺盐酸盐可以直接用于下一步反应。
中间体151.3
在氮气环境中、于室温下，向中间体151.4(202.6mg，0.88mmol)的DMF(2mL)溶液中加入NaH(42.4mg，1.06mmol)和EtI(76.9μL，0.97mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后，向得到的溶液中加入水。水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压浓缩并经硅胶柱色谱纯化得到中间体151.3：白色无定形物，ES-MS：M+H＝258：BtRet＝2.15min。
中间体151.4
在氮气环境中、于室温下，向1-氨基甲基-1-环己醇盐酸盐(709.0mg，4.28mmol)的二氧六环(8.6mL)和H2O(4.3mL)溶液中加入1N NaOH(8.6mL，8.56mmol)和(Boc)2O(1.03mg，4.71mmol。将反应混合物于室温下搅拌过夜。将溶剂的体积减压浓缩后，向得到的溶液中加入饱和的柠檬酸水溶液。水相用Et2O萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩得到中间体151.4：白色无定形物，ES-MS：M+H＝230：BtRet＝1.72。
实施例152
根据实施例19制备的相似方法，实施例152通过中间体152.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝583：CtRet＝2.58min。
中间体152.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体152.1通过中间体108.2(50mg，0.09mmol)与中间体152.2(23mg，0.1mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝683：CtRet＝3.57min。
中间体152.2
在氩气环境中、于-78℃，将EtMgBr(9.1mL，9.1mmol，1M的THF溶液)加至4-氰基四氢-4H-吡喃(4.1mmol)和Ti(OiPr)4(1.33mL，4.56mmol)的Et2O(42mL)溶液中。将溶液1小时内缓慢温热至室温，然后将其于室温下搅拌30分钟。此时，加入BF3·OEt2(1.16mL，8.3mmol)并继续搅拌2h。加入水(10mL)，随后加入10％aq.HCl(10mL)和Et2O(20mL)。向得到的澄清混合物中加入10％aq.NaOH溶液直到pH变为碱性。产物用Et2O萃取(2×30mL)。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物无需纯化可以用于下一步反应：黄色油状物。ES-MS：M+H＝142：BtRet＝0.73min。
实施例153
根据实施例19制备的相似方法，实施例153通过中间体153.1(74mg，0.12mmol)的去保护而合成：ES-MS：M+H＝544：CtRet＝2.40min。
中间体153.1
根据实施例125制备的相似方法，中间体153.1通过中间体153.2(56mg，0.209mmol)与中间体111.2(75mg，0.19mmol)的缩合而合成：无色油状物；ES-MS：M+H＝644：CtRet＝3.37min。
中间体153.2
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体153.2通过中间体153.3(550mg，2.6mmol)与2-甲氧基乙胺(233mg，3.1mmol)的缩合而合成。白色固体；ES-MS：M+H＝282；HPLC：AtRet＝2.95min。
中间体153.3
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体153.3通过中间体153.4(1.5g，6.6mmol)的水解而合成。白色固体；ES-MS：M+H＝211；HPLC：AtRet＝3.05min。
中间体153.4
根据中间体19.5和19.6制备的相似方法，中间体153.4通过5-氨基-2-氯代苯甲酸甲酯(2g，10.8mmol)的环丙烷化而合成。白色固体；ES-MS：M+H＝225；HPLC：AtRet＝3.84min。
实施例154
根据实施例19制备的相似方法，实施例154通过中间体154.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝607：CtRet＝2.76min。
中间体154.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体154.1通过中间体108.2(120mg，0.21mmol)与(R)-1-氨基-2-甲基-1-苯基丙-2-醇盐酸盐(CAS110480-87-0)(75.8mg，0.376mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝707：CtRet＝3.75min。
实施例155
根据实施例19制备的相似方法，实施例155通过中间体155.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝585：CtRet＝2.71min。
中间体155.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体155.1通过中间体108.2(100mg，0.178mmol)与1-甲基-1-(四氢吡喃-4-基)-乙胺盐酸盐(J.Med.Chem.1996，39，2795.)(48mg，0.266mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝685：CtRet＝3.71min。
实施例156
根据实施例19制备的相似方法，实施例156通过中间体156.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝577：CtRet＝3.07min。
中间体156.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体156.1通过中间体108.2(120mg，0.21mmol)与1-甲基-1-苯基-乙胺(0.045mL，0.315mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝677：CtRet＝4.09min。
实施例157
根据中间体39.1制备的相似方法，先通过使中间体157.1(130mg，0.25mmol)与中间体122.2(77mg，0.33mmol)的缩合，随后根据实施例19制备的相似方法去保护，合成实施例157：ES-MS：M+H＝563：CtRet＝2.30min。
中间体157.1
根据制备中间体13.2的相似方法，中间体157.1通过中间体157.2的皂化而合成。白色无定形物；ES-MS：M+H＝519：CtRet＝3.31min。
中间体157.2
根据实施例125制备的相似方法，中间体157.2通过中间体102.1(100mg，0.38mmol)与(3R，5S)-原料-F(120mg，0.42mmol)的缩合而合成：黄色油状物；ES-MS：M+H＝533：BtRet＝1.96min。
实施例158
根据实施例19制备的相似方法，实施例158通过中间体158.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝607：CtRet＝2.87min。
中间体158.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体158.1通过中间体108.2(150mg，0.268mmol)与(S)-1-氨基-2-甲基-1-苯基丙-2-醇盐酸盐(Synthesis 2004，909.)(100mg，0.47mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝707：CtRet＝3.73min。
实施例159
根据实施例19制备的相似方法，实施例159通过中间体159.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝570：CtRet＝2.22min。
中间体159.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体159.1通过中间体108.2(80mg，0.14mmol)与C-(1-甲基哌啶-4-基)-甲胺(22mg，0.17mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝670：CtRet＝3.01min。
实施例160
根据实施例19制备的相似方法，实施例160通过中间体160.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝566：CtRet＝2.37min。
中间体160.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体160.1通过中间体108.2(80mg，0.143mmol)与3-氨基-4-甲基-1H-吡啶-2-酮(WO 2004063155)(28mg，0.172mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝666：CtRet＝3.17min。
实施例161
根据实施例19制备的相似方法，实施例161通过中间体161.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝612：CtRet＝2.57min。
中间体161.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体161.1通过中间体108.2(80mg，0.143mmol)与中间体161.2(29mg，0.172mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝712：CtRet＝3.22min。
中间体161.2
根据中间体137.2制备的相似方法，中间体161.2通过中间体161.3(100mg，0.39mmol)的还原而合成：无色油状物，ES-MS：M+H＝171：CtRet＝0.67min。
中间体161.3
根据中间体137.3制备的相似方法，中间体161.3通过中间体161.4(300mg，0.75mmol)的去保护而合成：无色油状物，ES-MS：M+H＝257：CtRet＝2.47min。
中间体161.4
向中间体161.5(700mg，2.45mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入Et3N(3mL，9.8mmol)、2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(580mg，4.9mmol)和DPPA(1.06mL，4.9mmol)，然后将混合物于100℃搅拌。2小时后，向混合物中加入CuCl2(100mg，0.74mmol)，然后将混合物于100℃搅拌。4小时后，将反应混合物冷却至室温，用H2O(50mL)淬灭并用EtOAc(200mL)萃取。有机相用5％ NH4Cl水溶液(二次)、5％ NaHCO3水溶液、H2O和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经二氧化硅色谱纯化得到中间体161.4：无色油状物，ES-MS：M+H＝401：CtRet＝4.99min。
中间体161.5
将中间体161.6(2.3g，7.7mmol)和KOHaq(8M的H2O溶液，20mL)在乙二醇(60mL)中的混合物于120℃搅拌。15小时后，将反应混合物冷却至室温，用5％ KHSO4淬灭至pH<4，然后用Et2O萃取二次(300mL×2)。合并的有机相用H2O(二次)和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥。将混合物过滤，滤液真空蒸发得到中间体161.5：白色固体：ES-MS＝286：CtRet＝3.63min。
中间体161.6
于-78℃，向哌啶-1，4-二甲酸-叔-丁基酯4-甲酯(2g，8.2mmol)的THF(80mL)溶液中加入LDA(2M溶液，6mmol)。搅拌0.5h后，于-78℃向该溶液中加入异丁基碘(1.3mL，16mmol)。然后将混合物温热至室温。搅拌2h后，反应混合物用5％ KHSO4水溶液淬灭(200mL)，用Et2O萃取(500mL)。有机相用水(二次)和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经二氧化硅柱色谱纯化得到中间体161.6：无色油状物：ES-MS＝299：CtRet＝4.37min。
实施例162
根据实施例19制备的相似方法，实施例162通过中间体162.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝543：CtRet＝2.37min。
中间体162.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体162.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)与4-氨基四氢吡喃(27mg，0.27mmol)的缩合而合成：无色油状物，ES-MS：M+H＝643，BtRet＝1.83min。
实施例163
根据实施例19制备的相似方法，实施例163通过中间体163.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝557：AtRet＝2.25min。
中间体163.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体163.1通过中间体108.2(99.6mg，0.18mmol)与(rac)-反式-4-氨基环己醇(22.5mg，0.20mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝657：BtRet＝1.78min。
实施例164
根据实施例19制备的相似方法，实施例164通过中间体164.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝564：AtRet＝2.95min。
中间体164.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体164.1通过中间体164.2(40mg，0.163mmol)与中间体111.2(64mg，0.163mmol)的缩合而合成：无色油状物，ES-MS：M+H＝664，CtRet＝4.24min。
中间体164.2
根据中间体112.2制备的相似方法，中间体164.2通过中间体164.3(626mg，2.00mmol)与环丙胺(343mg，6.00mmol)的缩合而合成。黄色油状物，ES-MS：M+H＝290；HPLC：AtRet＝4.12min。
中间体164.3
将3-氟-4-(三氟甲基)溴代苯(3.00g，12.35mmol)、60％NaH(1.48g，37.05mmol)和3-甲氧基-1-丙醇(1.67g，18.5mmol)在DMF(80mL)中混合物于0℃搅拌30分钟。将反应混合物于60℃搅拌30分钟。加入水后，反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩并经硅胶快速色谱纯化得到中间体164.3：黄色油状物；ES-MS：M+H＝292：AtRet＝4.39min。
实施例165
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例165通过中间体165.1(95mg，0.13mmol)的去保护而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝632：CtRet＝2.25min。
中间体165.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体165.2通过1-甲基-4-苯基哌啶-4-基胺(CASNo，100316-65-2，45mg，0.17mmol)与中间体108.2(80mg，0.14mmol)的缩合而合成：无色油状物，ES-MS：M+H＝732：CtRet＝3.00min。
实施例166
根据中间体1.1制备的相似方法，实施例166通过使中间体108.2(100mg，0.18mmol)与中间体166.1(55mg，0.23mmol)缩合然后采用4NHCl/二氧六环将Boc基团去保护而合成。ES-MS：M+H＝604：AtRet＝2.14min。
中间体166.1
将中间体166.2(300mg，1.58mmol)和二(三氟乙酰氧基)碘苯(1g，2.37mmol)溶于t-BuOH(3mL)并于70℃搅拌5h。混合物用AcOEt稀释，用饱和的NaHCO3aq洗涤。有机层用2N Hclaq萃取。水层用AcOEt洗涤，然后用5N NaOHaq碱化。水层再次用AcOEt萃取，萃取液用盐水洗涤。真空浓缩，采用4N HCl的二氧六环和EtOH将Boc基团去保护，得到中间体166.1，为白色结晶。ES-MS：M+H＝263，AtRet＝1.97min。
中间体166.2
中间体166.2通过于100℃采用KOTMS(939mg，7.32mmol)的甲苯溶液将1-吡啶-3-基-环戊烷甲腈(630mg，3.66mmol)水解8h而合成。中间体166.2：白色结晶；ES-MS：M+H＝191：BtRet＝1.05min。
实施例167
根据中间体1.1制备的相似方法，实施例167通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)和苄基胺(38mg，0.358mmol)的缩合并随后采用4N HCl/二氧六环将Boc基团去保护而合成。ES-MS：M+H＝549：AtRet＝2.62min。
实施例168
根据实施例123制备的相似方法，实施例168通过中间体168.1(80mg，0.12mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝575：AtRet＝2.75min。
中间体168.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体168.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)和2-氨基茚满(31mg，0.23mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝675：AtRet＝3.95min。
实施例169
根据实施例1制备的相似方法，实施例169通过中间体169.1(75mg，0.12mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝622：CtRet＝2.45min。
中间体169.1
根据中间体13.1制备的相似方法，中间体169.1通过中间体169.2(50mg，0.120mmol)与中间体94.2(37mg，0.144mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝652：CtRet＝4.64min。
中间体169.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体169.2通过中间体169.3(700mg，1.63mmol)的水解而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝417：CtRet＝3.35min。
中间体169.3
根据中间体13.3制备的相似方法，中间体169.3通过中间体103.2(400mg，2mmol)与(3S，5R)-原料-F(575mg，2mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝431：CtRet＝3.80min。
实施例170
根据实施例19制备的相似方法，实施例170通过中间体170.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝563：CtRet＝2.99min。
中间体170.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体170.1通过中间体108.2(103mg，0.18mmol)与(R)-(+)-苯乙胺(26μL，0.20mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝663：ctRet＝3.87min。
实施例171
根据实施例19制备的相似方法，实施例171通过中间体171.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝563：CtRet＝2.96min。
中间体171.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体171.1通过中间体108.2(109mg，0.19mmol)与(S)-(-)-苯乙胺(27μL，0.21mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝663：ctRet＝4.01min。
实施例172
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例172通过中间体172.1(95mg，0.12mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝622：CtRet＝2.45min。
中间体172.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体172.1通过中间体172.2(44mg，0.172mmol)与中间体108.2(80mg，0.143mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝722：CtRet＝3.38min。
中间体172.2
根据中间体103.2制备的相似方法，中间体172.2通过中间体172.3(200mg，0.71mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝181：CtRet＝1.42min。
中间体172.3
根据中间体103.3制备的相似方法，中间体172.3通过中间体172.4(300mg，1.44mmol)的重排而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝281：CtRet＝2.63min。
中间体172.4
根据中间体122.4制备的相似方法，中间体172.4通过中间体172.5(400mg，2.1mmol)与三甲基硅醇钾(600mg，纯度90％，4.2mmol)的反应而合成：白色固体，ES-MS：M+H＝209：CtRet＝1.60min。
中间体172.5
根据中间体122.5制备的相似方法，中间体172.5通过3，5-二氟吡啶(1.9g，12.6mmol)与环戊烷甲腈(1g，10.5mmol)的反应而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝279：CtRet＝3.05min。
实施例173
根据实施例123制备的相似方法，实施例173通过中间体173.1(153mg，0.23mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝565：AtRet＝2.82min。
中间体173.1
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体173.1通过中间体173.2(150mg，0.38mmol)和中间体127.2(117mg，0.4mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝665：AtRet＝4.03min。
中间体173.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体173.2通过中间体173.3(474mg，1.17mmol)的水解而合成。无色结晶，ES-MS：M+H＝391：AtRet＝3.10min。
中间体173.3
根据中间体13.3制备的相似方法，中间体173.2通过(3S，5R)-原料-F(431mg，1.5mmol)与异丙苯胺(264mg，1.95mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝405：AtRet＝3.54min。
实施例174
根据实施例1制备的相似方法，实施例174通过中间体174.1(157mg，0.24mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝551：AtRet＝2.68min。
中间体174.1
根据中间体19.1制备的相似方法，中间体174.1通过中间体173.2(150mg，0.38mmol)和中间体174.2(112mg，0.4mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝651：AtRet＝3.85min。
中间体174.2
于室温下，将中间体174.3(1.84g，4.46mmol)甲醇制溶液(37mL)采用10％Pd/C(0.18g)处理，在不断吹入氢气流的情况下搅拌2h，采用氮气流处理，经硅藻土垫过滤。滤饼用甲醇洗涤数次，合并的滤液蒸发得到需要的混合物，为浅黄色结晶物。Rf(己烷/EtOAc1:1)0.33。1H-NMR(270MHz，CDCl3)1.45(s)，1.90-1.95(m，2H)，2.82(s)，3.34(s)，3.43(br.s)，3.45(t，J＝6.0)，3.96(t，J＝6.0)，6.25(dd，J＝9.0，0.4)，6.36(d，J＝0.4)，6.80(d，J＝9.0)。13C-NMR(67.5MHz，CDCl3)169.1(s)，144.9(s)，135.0(s)，129.6(s)，118.0(d)，107.0(d)，99.3(d)，77.5(s)，69.9(t)，58.7(q)，39.2(t)，31.3(q)，27.7(t)，23.6(2q)。
中间体174.3
于0℃，将中间体127.4(1.811g，4.54mmol)和碘甲烷(1.4mL，22.5mmol)的DMF(18mL)溶液采用60％的NaH(0.228g，5.70mmol)处理5分钟。将混合物于0℃搅拌40分钟，温热至室温，搅拌14h，倒入水中(120mL)。混合物用EtOAc(2×15mL)和Et2O(2×15mL)萃取，合并的有机层用H2O(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。经SiO2快速色谱(70g，己烷/EtOAc4:3)纯化得到需要的化合物，为无色油状物。Rf(己烷/EtOAc 3:2)0.42。1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.50(s)，1.81-1.90(m，2H)，3.29(s)，3.30(s)，3.38(t，J＝3.5)，3.92(t，J＝3.5)，5.16(s)，6.80-6.96(m，3H)，7.20-7.33(m，5H)。
实施例175
根据实施例1制备的相似方法，实施例175通过中间体175.1(75mg，0.11mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝565：AtRet＝2.20min。
中间体175.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体175.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)和C-(5-甲基吡嗪-2-基)甲基胺(29mg，0.24mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝665：BtRet＝1.81min。
实施例176
根据实施例19制备的相似方法，实施例176通过中间体176.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝590：CtRet＝3.13min。
中间体176.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体176.1通过中间体169.2(79.9mg，0.19mmol)和中间体107.2(55.9mg，0.19mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝690：CtRet＝4.50min。
实施例177
根据实施例19制备的相似方法，实施例177通过中间体177.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝585：AtRet＝2.43min。
中间体177.1
根据中间体39.1制备的相似方法，中间体177.1通过中间体169.2(107.3mg，0.26mmol)和中间体177.2(79.21mg，0.28mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝585：AtRet＝2.43min。
中间体177.2
在氮气环境中、于0℃，向环丙胺(2.5mL，35.52mmol)的DMF(1mL)的溶液中缓慢加入溶于DMF(3mL)的中间体177.3盐酸盐(396.5mg，1.31mmol)。将得到的混合物于室温下搅拌1小时。反应物用水淬灭，用EtOAc萃取，用水洗涤，硫酸钠干燥。减压浓缩得到中间体177.2(336.8mg)：ES-MS：M+H＝585：AtRet＝2.43min。
中间体177.3
在氮气环境中、于0℃，向中间体177.4(293mg，1.184mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入SOCl2(0.43mL，5.92mmol)。将反应溶液于室温下搅拌过夜。减压浓缩得到中间体177.3盐酸盐。ES-MS：M+H＝265.96：AtRet＝2.05min。
中间体177.4
在氮气环境中、于0℃，向中间体177.5(624mg，2.26mmol)的MeOH(50mL)的溶液中加入NaBH4(112mg，2.96mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后向该反应溶液中加入NaBH4(624.5mg，16.54mmol)。将得到的溶液于室温下搅拌2h。减压浓缩后，加入NaHCO3 aq.，将得到的混合物用CH2Cl2萃取，硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗品产物。该粗品产物经硅胶色谱纯化，得到需要的中间体177.4。ES-MS：M+H＝248，AtRet＝1.82min。
中间体177.5
根据中间体62.5制备的相似方法，中间体177.5通过甲基4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉甲酸盐(Bioorganic & Medicinal Chemistry 20，5453-5463，2004)(78.4mg，0.38mmol)用3-甲氧基-丙-1-醇(0.037mL，0.39mmol)的烷基化而合成。ES-MS：M+H＝276，AtRet＝2.17min。
实施例178
根据中间体1.1制备的相似方法，实施例178通过中间体113.2(120mg，0.24mmol)和(S)-1-氨基-2-甲基-1-苯基丙-2-醇(65mg，0.32mmol)的缩合并随后采用TMSOTf和2，6-二甲基吡啶将Boc基团去保护而合成。ES-MS：M+H＝538：CtRet＝3.0min。
实施例179
根据实施例1制备的相似方法，实施例179通过中间体179.1(93mg，0.15mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝516：CtRet＝2.79min。
中间体179.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体179.1通过中间体113.2(120mg，0.25mmol)和1-甲基-1-(四氢吡喃-4-基)-乙胺盐酸盐(J.Med.Chem.1996，39，2795.)(88mg，0.49mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝616：BtRet＝2.04min。
实施例180
根据中间体1.1制备的相似方法，实施例180通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)和C-(5-甲基异噁唑-3-基)甲胺(40mg，0.36mmol)的缩合并采用4N HCl/二氧六环将Boc基团去保护而合成。ES-MS：M+H＝554：CtRet＝2.56min。
实施例181
根据实施例1制备的相似方法，实施例181通过中间体181.1的去保护而合成。非对映体可以通过反相制备HPLC分离：M+H＝543，ctRet＝2.33min。
中间体181.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体181.1通过中间体108.2(150mg，0.268mmol)和外消旋反式-2-氨基环戊醇(36.8mg，0.268mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝643：ctRet＝3.35min。
实施例182
根据实施例1制备的相似方法，实施例182通过中间体182.1的去保护而合成。M+H＝543，ctRet＝2.51min。
中间体182.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体182.1通过中间体108.2(150mg，0.268mmol)和(1S，2S)-反式-2-氨基环戊醇(36.8mg，0.268mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝643：ctRet＝3.43min。
实施例183
根据实施例19制备的相似方法，实施例183通过间体183.1的去保护而合成。M+H＝619，ctRet＝2.62min。
中间体183.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体183.1通过中间体183.2(62.3mg，0.114mmol)和中间体103.2(30mg，0.113mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝719：ctRet＝3.51min。
中间体183.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体183.2通过中间体183.3的水解而合成：ES-MS：M+H＝546：BtRet＝1.97min。
中间体183.3
根据中间体1.3制备的相似方法，中间体183.3通过(3R，5R)-原料F(150mg，0.52mmol)与中间体95.2(152mg，0.52mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝561：BtRet＝2.14min。
实施例184
根据实施例19制备的相似方法，实施例184通过中间体184.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝575：CtRet＝2.94min。
中间体184.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体184.1通过中间体108.2(112mg，0.2mmol)和1-苯基-环丙胺(32mg，0.24mmol)的缩合而合成。ES-MS：[M+H]+＝675；HPLC：CtRet＝3.95min。
实施例185
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例185通过中间体185.1(38mg，0.06mmol)的去保护而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝603：CtRet＝2.87min。
中间体185.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体185.1通过中间体103.2(21mg，0.11mmol)与中间体108.2(50mg，0.09mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝703：CtRet＝4.28min。
实施例186
根据实施例19制备的相似方法，实施例186通过中间体186.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝572，AtRet＝2.57min。
中间体186.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体186.1通过中间体181.2(46.7mg，0.085mmol)和1-甲基-1-(四氢吡喃-4-基)-乙胺盐酸盐(J.Med.Chem.1996，39，2795.)(23mg，0.128mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝672：AtRet＝3.79min。
实施例187
根据实施例19制备的相似方法，实施例187通过中间体187.1的去保护而合成：M+H＝613，ctRet＝3.01min。
中间体187.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体187.1通过中间体108.2(150mg，0.268mmol)和中间体187.2盐酸盐(105mg，0.51mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝713：ctRet＝4.05min。
中间体187.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体187.2通过中间体187.3的去保护而合成：M+H＝172，AtRet＝1.20min。
中间体187.3
在氮气环境中、于室温下，向中间体187.4(1.1565g，4.66mmol)的EtOH(10mL)/AcOH(2mL)的溶液中加入硫脲(426mg，5.6mmol)。将反应混合物于80℃搅拌9h。减压浓缩得到需要的胺。
在氮气环境中、于室温下，向粗品产物的CH2Cl2(20mL)的溶液中加入三乙胺(2.25mL，23.3mmol)和Boc2O(2.5g，11.65mmol)。反应混合物于室温下搅拌1.5h。减压浓缩得到粗品产物。该粗品产物经硅胶色谱纯化得到需要的中间体187.3。M+H-Boc＝172，AtRet＝3.55min。
中间体187.4
在氮气环境中、于0℃，向3-(四氢-吡喃-4-基)-戊醇(Collection ofCzechoslovak Chemical Communications(1938)，10399-410.)(991.1mg，5.75mmol)和氯代乙腈(0.44mL)的AcOH(0.88mL)的溶液中缓慢加入浓H2SO4(0.88mL)。反应溶液温热至室温并于室温下搅拌过夜。反应物用饱和的NaHCO3 aq.淬灭，用EtOAc萃取，硫酸镁干燥。减压浓缩得到中间体187.4(1.16g)。M+H＝248，AtRet＝2.57min。
实施例188
根据实施例19制备的相似方法，实施例188通过中间体188.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝504，ctRet＝3.06min。
中间体188.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体188.1通过中间体113.2(72.8mg，0.148mmol)和(R)-1-甲氧基甲基-3-甲基丁胺盐酸盐(Org.Lett.2001，3，1241)(105mg，0.51mmol)的缩合而合成：白色产物。ES-MS：M+H＝604：ctRet＝4.30min。
实施例189
根据实施例1制备的相似方法，实施例189通过中间体189.1(175mg，0.26mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝577：CtRet＝2.99min。
中间体189.1
根据中间体19.1制备的相似方法，中间体189.1通过中间体173.2(160mg，0.41mmol)和中间体189.2(125mg，0.41mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝677：BtRet＝2.1min。
中间体189.2
于室温下，将中间体189.3(941mg，3.56mmol)的甲醇制溶液(7.5mL)采用AcOH(1.9mL)和[(1-乙氧基环丙基)-氧基]三甲基硅烷(0.71mL，3.56mmol)处理，温热至60℃，于回流下搅拌1h。在相同的温度下，5分钟内向该混合物中滴加NaBH3CN(0.255g，4.06mmol)的甲醇制溶液(1.3mL)，将得到的混合物于60℃回流下搅拌2h，采用CH2Cl2(50mL)和5N NaOH(10mL)处理。分离两层后，水层用CH2Cl2(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(15mL)，干燥(Na2SO4)并蒸发。经SiO2快速色谱(30g，己烷/EtOAc 1:1)纯化得到需要的化合物，为黄色固体。Rf(己烷/EtOAc1:1)0.48。1H-NMR(400MHz，CDCl3)0.48-0.53(m，2H)，0.68-0.73(m，2H)，1.30(s)，2.34-2.41(m，1H)，2.95(br.s)，3.32(s)，3.74(br.s)，3.76(t，J＝6.0)，3.96(br.s)，6.54(dd，J＝9.0，0.4)，6.60-6.81(m，1H)，6.68(d，J＝9.0)。
中间体189.3
于室温下，将中间体189.4(1.178g，4.00mmol)的EtOAc(18mL)溶液采用氯化锡(II)二水合物(3.15g，14.0mmol)处理，加热至80℃，回流下搅拌6h，冷却至0℃，采用5N NaOH(20mL)处理。过滤除去得到的沉淀物，用EtOAc洗涤数次。将合并的滤液分离为两层后，有机层用盐水洗涤(20mL)，干燥(Na2SO4)并蒸发得到需要的化合物，为褐色油状物。Rf(CH2Cl2/EtOAc1:1)0.30。1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.32(s)，2.91(br.s)，3.34(s)，3.42(br.s)，3.71(br.s)，3.78(t，J＝6.0)，6.46(dd，J＝9.0，0.4)，6.46-6.68(m，1H)，6.68(d，J＝9.0)。
中间体189.4
于0℃，将中间体189.5(1.090g，5.23mmol)的DMF(11mL)溶液采用K2CO3(2.39g，17.3mmol)和3-甲氧基丙酰氯(0.85mL，7.83mmol)处理，在相同的温度下搅拌30分钟，温热至室温，搅拌20h，采用另外的酰氯(0.85mL，7.83mmol)处理。搅拌3h后，混合物采用另外的酰氯(4.0mL，36.9mmol)处理，于室温下搅拌1h，采用1N NaOH(30mL)处理，用EtOAc(3×20mL)和Et2O(3×20mL)萃取。合并的有机层用1N NaOH(15mL)、5NNaOH(15mL)和H2O(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。经SiO2快速色谱(60g，己烷/EtOAc 3:4)纯化得到需要的化合物，为黄色结晶。Rf(己烷/EtOAc 1:1)0.40。1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.37(s)，2.84-2.93(m，2H)，3.38(s)，3.72-3.84(m，2H)，3.81(t，J＝6.0)，6.95(d，J＝9.0)，7.94(dd，J＝9.0，0.4)，7.94-8.93(m，1H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)170.1(s)，140.4(s)，121.7(s)，120.3(d)，117.8(s和2d)，77.2(s)，68.7(t)，59.0(q)，34.4(t)，24.6(2q)。
中间体189.5
于0℃，将固体状态的2，2-二甲基-6-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(5.763g，25.9mmol)加至1.0M BH3-THF溶液(65mL，65.0mmol)中。将混合物在相同的温度下搅拌15分钟，温热至80℃，于回流下搅拌3h，冷却至0℃，采用MeOH(8mL)缓慢处理。于80℃回流下搅拌1h后，将溶液再次冷却至0℃，采用12N HCl(8mL)处理，温热至80℃，于回流下搅拌1h并蒸发。残留物采用Et2O洗涤数次，固体采用280mL的0.2N NaOH处理。过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤数次，得到需要的化合物，为黄色固体。Rf(己烷/EtOAc 2:1)0.50。1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.38(s)，3.12(s)，4.11(br.s)，6.78(d，J＝9.0)，7.49(d，J＝0.4)，7.58(dd，J＝9.0，0.4)。
实施例190
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例190通过中间体190.1(70mg，0.11mmol)的去保护而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝531：CtRet＝3.00min。
中间体190.1
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体190.1通过中间体169.2(50mg，0.12mmol)与中间体190.2(45mg，0.18mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝631：CtRet＝3.95min。
中间体190.2
于室温下，将中间体190.3(28.2g，0.147mol)的甲醇制溶液(240mL)采用AcOH(60mL)和[(1-乙氧基环丙基)-氧基]三甲基硅烷(29mL，0.147mol，Aldrich)处理，温热至70℃，于回流下搅拌2h。在相同的温度下，5分钟内向该混合物中加入NaBH3CN(10.1g，0.161mol)的甲醇制溶液(50mL)，将得到的混合物于70℃回流下搅拌2h，采用CH2Cl2(800mL)和5NNaOH(400mL)处理。分离两层后，水层用CH2Cl2(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(300mL)，干燥(Na2SO4)并蒸发。经SiO2快速色谱(1000g，己烷/EtOAc 5:4)纯化得到需要的产物，为白色固体。Rf(己烷/EtOAc5:4)0.48。1H-NMR(400MHz，CDCl3)0.46-0.53(m，2H)，0.64-0.73(m，2H)，1.50(s)，2.36-2.43(m，1H)，4.06(br.s)，6.25(d，J＝0.4)，6.39(dd，J＝9.0，0.4)，6.79(d，J＝9.0)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)170.7(s)，144.3(s)，134.5(s)，127.2(s)，118.0(d)，108.6(d)，99.9(d)，77.8(s)，25.7(d)，23.4(2q)，7.3(2t)。
中间体190.4
于室温下，将2-氨基-4-硝基苯酚(82.5g，0.54mol，Tokyo ChemicalIndustry)的DMF(660mL)溶液采用2-溴异丁酸乙酯(160mL，1.07mol)和KF(124.7g，2.15mol)处理，在相同的温度下搅拌1h，温热至60℃，搅拌48h。将混合物倒入H2O(3500mL)后，过滤收集得到的沉淀物，采用H2O和Et2O洗涤数次，得到需要的产物，为黄色固体。Rf(己烷/EtOAc 2:1)0.42。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)1.48(s)，7.16(d，J＝9.0)，6.42(d，J＝0.4)，8.00(dd，J＝9.0，0.4)。13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)167.7(s)，147.5(s)，142.0(s)，128.0(s)，119.2(d)，117.3(d)，110.3(d)，78.9(s)，23.7(2q)。
实施例191
根据实施例19制备的相似方法，实施例191通过中间体191.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝542：CtRet＝2.53，2.57min。
中间体191.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体191.1通过中间体108.2(70mg，0.125mmol)与四氢吡喃-3-基-胺(25mg，0.182mmol，CAS-675112-58-0)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝642：BtRet＝1.93min。
实施例192
根据实施例19制备的相似方法，实施例192通过中间体192.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝621 ctRet＝3.20min。
中间体192.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体192.1通过中间体108.2(32.9mg，0.058mmol)和中间体192.2盐酸盐(12.7mg，0.058mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝721：ctRet＝4.24min。
中间体192.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体192.2通过中间体192.3的去保护而合成。白色产物(盐酸盐)：M+H＝180 ctRet＝1.90min。
中间体192.3
在氮气环境中、于0℃，向((S)-2-羟基-2-甲基-1-苯基-丙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(Synthesis，2004，909)(112.1mg，0.422mmol)的DMF(3mL)溶液中加入NaH(71mg的60wt％矿物油分散液，1.78mmol)。于室温下搅拌10分钟后，将溶液于0℃冷却。然后向反应混合物中加入甲基碘(26.27μL，0.422mmol)。将反应溶液于室温下搅拌1.25h。反应物用饱和的KHSO4 aq.淬灭，用EtOAc萃取，用水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩得到粗品产物。该粗品产物经硅胶纯化得到需要的中间体192.3.M+H-tBu＝224 ctRet＝3.97min。
实施例193
根据实施例19制备的相似方法，实施例193通过中间体193.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝573 ctRet＝2.67min。
中间体193.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体193.1通过中间体183.2(38.2mg，0.0698mmol)和(R)-4，N＊1＊，N＊1＊-三甲基戊烷-1，2-二胺盐酸盐(WO2006009869)(15.15mg，0.0698mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝673：ctRet＝3.65min。
实施例194
根据实施例19制备的相似方法，实施例194通过中间体194.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝621 ctRet＝3.18min。
中间体194.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体194.1通过中间体108.2(21.26mg，0.038mmol)和中间体194.2盐酸盐(13.7mg，0.063mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝721：ctRet＝4.25min。
中间体194.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体194.2通过中间体194.3的去保护而合成。白色产物(盐酸盐)：M+H＝180 ctRet＝1.89min。
中间体194.3
根据中间体192.3制备的相似方法，中间体194.3通过((R)-2-羟基-2-甲基-1-苯基-丙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry(1999)，(4)，387-398.)的烷基化而合成：M+H-Bu＝224 ctRet＝3.96min。
实施例195
根据实施例19制备的相似方法，实施例195通过中间体195.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝509：CtRet＝2.86min。
中间体195.1
根据实施例125制备的相似方法，中间体195.1通过中间体195.2(34mg，0.143mmol)和中间体173.2(46mg，0.118mmol)的缩合而合成：无色油状物；ES-MS：M+H＝609：CtRet＝3.83min。
中间体195.2
将中间体195.3(260mg，1.2mmol)和环丙胺(210mg，3.7mmol)的THF(4mL)混合物在密封的试管中于100℃搅拌10h，然后将其于180℃经微波照射30分钟。用乙酸乙酯稀释后，将混合物用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱层析纯化得到中间体195.2：浅黄色油状物；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 0.51(2H，m)，0.78(2H，m)，1.98(3H，s)，2.03(2H，quint.)，2.71(1H，m)，3.35(3H，s)，3.52(2H，t)，4.37(2H，t)，5.03(1H，br)，7.87(1H，s)。
中间体195.3
于0℃，向3-甲氧基-丙-1-醇(1.4g，15.5mmol)的THF(20mL)的溶液中加入NaH(60％，440mg，11mmol)。搅拌30分钟后，于-8℃将得到的溶液转移到2，4-二氯代-5-甲基嘧啶(2g，12.3mmol)的溶液中。将混合物搅拌50分钟，然后将反应物用另外的aq.KHSO4淬灭。混合物用***萃取，萃取液用水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱层析纯化得到中间体195.3：无色油状物；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 2.05(2H，quint.)，2.13(3H，s)，3.37(3H，s)，3.53(2H，t)，4.48(2H，t)，8.81(1H，s)。
实施例196
根据实施例19制备的相似方法，实施例196通过中间体196.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝529：CtRet＝2.89min。
中间体196.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体196.1通过中间体108.2(102mg，0.18mmol)与(R)-(-)-2-氨基-3-甲基丁烷(23μL，0.20mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝629：CtRet＝3.93min。
实施例197
根据实施例19制备的相似方法，实施例197通过中间体197.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝593：CtRet＝2.96min。
中间体197.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体197.1通过中间体108.2(101mg，0.18mmol)与(R)-(+)-4-甲氧基-α-甲基苄基胺(29μL，0.20mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝693：CtRet＝3.97min。
实施例198
根据实施例19制备的相似方法，实施例198通过中间体198.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝529：CtRet＝2.87min。
中间体198.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体198.1通过中间体108.2(110mg，0.20mmol)与(S)-(+)-2-氨基-3-甲基丁烷(25μL，0.22mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝629：CtRet＝3.96min。
实施例199
根据实施例19制备的相似方法，实施例199通过中间体199.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝593：CtRet＝2.97min。
中间体199.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体199.1通过中间体108.2(103mg，0.18mmol)与(S)-(-)-4-甲氧基-α-甲基苄基胺(30μL，0.20mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝693：CtRet＝3.98min。
实施例200
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例200通过中间体200.1(100mg，0.15mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝570：CtRet＝2.54min。
中间体200.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体200.1通过1-氨基环戊烷甲腈盐酸盐(32mg，0.216mmol)与中间体108.2(100mg，0.18mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝652：CtRet＝3.81min。
实施例201
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例201通过中间体201.1(70mg，0.11mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝555：CtRet＝2.40min。
中间体201.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体201.1通过中间体201.2(100mg，0.19mmol)与1-甲基-1-(四氢-吡喃-4-基)乙胺(28mg，0.22mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝655：CtRet＝3.32min。
中间体201.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体201.2通过中间体201.3(400mg，0.74mmol)的水解而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝530：CtRet＝3.05min。
中间体201.3
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体201.3通过中间体19.3(303mg，1.04mmol)与(3R，5S)-原料-F(250mg，0.87mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝544：CtRet＝3.42min。
实施例202
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例202通过中间体202.1(80mg，0.13mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝633：CtRet＝2.66min。
中间体202.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体202.1通过中间体201.2(100mg，0.19mmol)与(R)-1-苯乙胺(28mg，0.22mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝633：CtRet＝3.57min。
实施例203
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例203通过中间体203.1(30mg，0.04mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝578：CtRet＝3.60min。
中间体203.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体203.1通过中间体203.2(50mg，0.09mmol)与中间体103.2(22mg，0.11mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝678：CtRet＝4.62min。
中间体203.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体203.2通过中间体203.3(250mg，0.46mmol)的水解而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝535：CtRet＝3.88min。
中间体203.3
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体203.3通过中间体203.4(160mg，573mmol)与(3R，5S)-原料-F(137mg，0.48mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝549：CtRet＝4.31min。
中间体203.4
根据中间体41.2制备的相似方法，中间体203.4通过中间体203.5(350mg，1.2mmol)与环丙胺(685mg，12mmol)的反应而合成：黄色油状物，ES-MS：M+H＝280：CtRet＝2.52min。
中间体203.5
根据中间体42.3制备的相似方法，中间体203.5通过中间体203.6(650mg，2.7mmol)与N-溴琥珀酰亚胺(730mg，4.1mmol)的反应而合成：黄色油状物，ES-MS：M+H＝303，305：CtRet＝4.06min。
中间体203.6
中间体203.6通过3-羟基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸(CASNo.72922-62-4，1g，5.5mmol)与3-甲氧基丙醇的Mitsunobu还原反应并随后根据中间体42.5和中间体62.5制备的相似方法进行还原而合成：黄色油状物，ES-MS：M+H＝241：CtRet＝2.87min。
实施例204
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例204通过中间体204.1(40mg，0.06mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝538：CtRet＝3.28min。
中间体204.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体204.1通过中间体203.2(50mg，0.09mmol)与(R)-1-乙氧苯基胺(14mg，0.11mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝638：CtRet＝4.31min。
实施例205
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例205通过中间体205.1(60mg，0.08mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝660：CtRet＝2.75min。
中间体205.1
于室温下，向中间体205.2(150mg，0.21mmol)的CH2Cl2含水溶液中加入5％碳酸氢钠水溶液(1mL)和乙酸酐(103mg，1mmol)。于室温下搅拌30h，反应混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，用5％碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。
RP-HPLC纯化得到中间体205.1：白色无定形物，ES-MS：M+H＝760：CtRet＝3.65min。
中间体205.2
于室温下，向中间体205.3(655mg，0.77mmol)的CH2Cl2(10mL)的溶液中加入三乙基硅烷(600mg，5.2mmol)、三乙胺(155mg，1.54mmol)和PdCl2(89mg，0.5mmol)。于室温下搅拌4h，反应混合物用H2O(50mL)淬灭，用EtOAc萃取(100mL)。有机相用5％NaHCO3aq、水和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。经SiO2柱色谱层析纯化得到中间体205.2：白色无定形物，ES-MS：M+H＝718：CtRet＝3.29min。
中间体205.3
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体205.3通过4-氨基-4-苯基-哌啶-1-甲酸苄基酯(CASNo，619295-93-1，310mg，1mmol)与中间体108.2(467mg，0.83mmol)的缩合而合成：无色油状物，ES-MS：M+H＝852：CtRet＝4.43min。
实施例206
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例206通过中间体206.1(55mg，0.07mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝696：CtRet＝2.99min。
中间体206.1
根据中间体205.1制备的相似方法，中间体206.1通过中间体205.2(150mg，0.21mmol)与甲磺酰氯(114mg，1mmol)的磺酰基化而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝796：CtRet＝3.88min。
实施例207
根据实施例1制备的相似方法，实施例207通过中间体207.1(57mg，0.08mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝579：CtRet＝3.20min。
中间体207.1
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体207.1通过中间体173.2(50mg，0.128mmol)和中间体207.2(39mg，0.128mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝679：BtRet＝2.21min。
中间体207.2
于室温下，将中间体87.4(1.530g，5.20mmol)的EtOAc(15mL)溶液采用氯化锡(II)二水合物(4.17g，18.5mmol)处理，加热至80℃，于回流下搅拌6h，冷却至室温，采用5N NaOH(10mL)处理。过滤除去得到沉淀物后，滤饼采用少量的EtOAc洗涤。于室温下，合并的滤液采用2-碘丙烷(3.1mL，31.0mmol)处理，加热至70℃，在相同的回流温度下搅拌18h，冷却至室温。分离两层后，水层用EtOAc萃取(3×6mL)，合并的有机层用盐水洗涤(10mL)，干燥(Na2SO4)并蒸发。经SiO2快速色谱(70g，己烷/EtOAc 11:8)纯化得到需要的产物，浅黄色固体。Rf(己烷/EtOAc 3:2)0.45。1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.21(d，J＝6.2)，1.45(s)，1.90-1.95(m，2H)，3.34(s)，3.40(br.s)，3.43(t，J＝6.0)，3.55(sep.，J＝6.2)，3.94(t，J＝6.0)，6.24(dd，J＝9.0，0.4)，6.32(d，J＝0.4)，6.77(d，J＝9.0)。
实施例208
根据实施例19制备的相似方法，实施例208通过中间体208.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝586 AtRet＝2.25min。
中间体208.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体208.1通过中间体208.2(121.8mg，0.22mmol)和(R)-4，N＊1＊，N＊1＊-三甲基戊烷-1，2-二胺盐酸(WO2006009869)(47.2mg，0.22mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝686：AtRet＝3.15min。
中间体208.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体208.2通过中间体208.3的水解而合成：ES-MS：M+H＝560：CtRet＝3.38min。
中间体208.3
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体208.3通过(3R，5R)-原料F(139.6mg，0.486mmol)和中间体150.2(148mg，0.486mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝574：AtRet＝3.80min。
实施例209
根据实施例19制备的相似方法，实施例209通过中间体209.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝569：CtRet＝3.27min。
中间体209.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体209.1通过中间体108.2(99mg，0.18mmol)与(R)-(-)-1-环己基乙胺(28μL，0.19mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝669：CtRet＝4.20min。
实施例210
根据实施例19制备的相似方法，实施例210通过中间体210.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝2.53：CtRet＝499min。
中间体210.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体210.1通过中间体108.2(56mg，0.1mmol)和环丙胺(8μL，0.12mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝599：CtRet＝3.53min。
实施例211
根据实施例19制备的相似方法，实施例211通过中间体211.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝3.08：CtRet＝575min。
中间体211.1
根据中间体32.3制备的相似方法，在Et3N(33μL，0.23mmol)存在下，中间体211.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)和反式-2-苯基环丙胺盐酸盐(37mg，0.22mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝675：CtRet＝4.07min。
实施例212
根据实施例19制备的相似方法，实施例212通过中间体212.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝2.71：CtRet＝513min。
中间体212.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体212.1通过中间体108.2(56mg，0.1mmol)和环丁胺(10μL，0.12mmol)的缩合而合成.ES-MS：M+H＝613：CtRet＝3.74min。
实施例213
根据实施例19制备的相似方法，实施例213通过中间体213.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝2.54：CtRet＝543min。
中间体213.1
根据中间体32.3制备的相似方法，在Et3N(33μL，0.22mmol)存在下，中间体213.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)和中间体213.2(30mg，0.22mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝643：CtRet＝3.53min。
中间体213.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体213.2通过中间体213.3的去保护而合成。产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
中间体213.3
根据中间体151.3制备的相似方法，中间体213.3通过1-(羟基甲基)环丙基氨基甲酸叔-丁基酯(J.Med.Chem.1988，31，2004-2008)的甲基化而合成：1H NMR(CDCl3)0.73-0.90(m，4H)，1.44(s，9H)，3.37(s，3H)，3.39(s，3H)，5.00(br s，1H)：Rf＝0.38(ACOEt：n-己烷＝1:1)。
实施例214
根据实施例19制备的相似方法，实施例214通过中间体214.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝557 CtRet＝2.69min。
中间体214.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体214.1通过中间体108.2(150mg，0.268mmol)和中间体214.2盐酸盐(40.6mg，0.268mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝657：ctRet＝3.69min。
中间体214.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体214.2通过中间体214.3的去保护而合成。盐酸盐白色产物：ES-MS：M+H＝116 BtRet＝0.71min。
中间体214.3
在氮气环境中、于0℃，向((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-氨基甲酸叔-丁基酯(Journal of Organic Chemistry(2004)，69(17)，5725-5734.)(261.0mg，1.29mmol)的THF(10mL)的溶液中加入NaH(114mg的60wt％的矿物油分散液，2.85mmol)。于此温度下搅拌5分钟，加入甲基碘(80.3μL，1.29mmol)。将得到的溶液于室温下搅拌45分钟。反应物用H2O淬灭，用EtOAc萃取，硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗品产物。该粗品产物经硅胶色谱纯化得到需要的中间体214.3。ES-MS：M+H-tBu＝160：AtRet＝2.90min。
实施例215
根据实施例19制备的相似方法，实施例215通过中间体215.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝570：CtRet＝2.59，2.65min。
中间体215.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体215.1通过中间体108.2(98mg，0.175mmol)与1-(四氢吡喃-4-基)-乙胺(28mg，0.217mmol，CAS-854697-78-2)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝671：CtRet＝3.45min。
实施例216
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例216通过中间体216.1(65mg，0.1mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝564：CtRet＝3.29min。
中间体216.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体216.1通过中间体37.2(48mg，0.18mmol)与中间体169.2(50mg，0.12mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝664：CtRet＝4.37min。
实施例217
根据实施例1制备的相似方法，实施例217通过中间体217.1(100mg，0.15mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝552：CtRet＝2.79min。
实施例218
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例218通过中间体218.1(45mg，0.08mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝501：CtRet＝2.63min。
中间体218.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体218.1通过异丙基胺(8.3mg，0.135mmol)与中间体108.2(50mg，0.09mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝601：CtRet＝3.66min。
实施例219
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例219通过中间体219.1(10mg，0.02mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝503：CtRet＝2.30min。
中间体219.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体219.1通过2-氨基丙醇(8.3mg，0.135mmol)与中间体108.2(50mg，0.09mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝603：CtRet＝3.18min。
实施例220
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例220通过中间体220.1(50mg，0.08mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝531：CtRet＝2.58min。
中间体220.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体220.1通过2-乙氧基乙胺(12mg，0.135mmol)与中间体108.2(50mg，0.09mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝631：CtRet＝3.58min。
实施例221
根据实施例19制备的相似方法，实施例221通过中间体221.1的去保护而合成，白色产物：M+H＝571 CtRet＝2.81min。
中间体221.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体221.1通过中间体108.2(148.1mg，0.265mmol)和中间体221.2盐酸盐(60.5mg，0.365mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝671：ctRet＝3.84min。
中间体221.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体221.2通过中间体221.3的去保护而合成。白色产物(盐酸盐)：ES-MS：M+H＝130 CtRet＝1.03min。
中间体221.3
根据中间体214.3制备的相似方法，中间体221.3通过((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-氨基甲酸叔-丁基酯(Journal of Organic Chemistry(2004)，69(17)，5725-5734.)的烷基化而合成。白色无色油状物：ES-MS：M+H-tBu＝174CtRet＝3.22min。
实施例222
根据实施例19制备的相似方法，实施例222通过中间体222.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝587 CtRet＝3.17min。
中间体222.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体222.1通过中间体104.2(119.2mg，0.21mmol)和中间体148.2盐酸盐(68mg，0.37mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝687：CtRet＝4.30min。
实施例223
根据实施例1制备的相似方法，实施例223通过中间体223.1(35mg，0.05mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝569：CtRet＝3.20min。
中间体223.1
根据中间体39.1制备的相似方法，中间体223.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)和2，5-二甲基环己基胺(60mg)的缩合而合成：无色油状物，ES-MS：M+H＝669：CtRet＝4.29min。
实施例224
根据实施例19制备的相似方法，实施例224通过中间体224.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝577 CtRet＝3.13min。
中间体224.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体224.1通过中间体108.2(150mg，0.268mmol)和(R)-乙基苄基胺(0.0385mL，0.268mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝677：ctRet＝4.15min。
实施例225
根据实施例19制备的相似方法，实施例225通过中间体225.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝577 CtRet＝3.12min
中间体225.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体225.1通过中间体108.2(150mg，0.268mmol)和(S)-乙基苄基胺(0.0385mL，0.268mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝677：ctRet＝4.14min。
实施例226
根据实施例19制备的相似方法，实施例226通过中间体226.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝573：CtRet＝3.03min。
中间体226.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体226.1通过中间体104.2(155.6mg，0.278mmol)和(R)-1-甲氧基甲基-3-甲基丁胺盐酸盐(Org.Lett.2001，3，1241)(56mg，0.33mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝673：CtRet＝4.14min。
实施例227
根据实施例19制备的相似方法，实施例227通过中间体227.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝583：CtRet＝2.67min。
中间体227.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体227.1通过中间体208.2(150mg，0.27mmol)与中间体152.2(76mg，0.40mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝683：CtRet＝3.71min。
实施例228
根据实施例19制备的相似方法，实施例228通过中间体228.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝587：CtRet＝2.78min。
中间体228.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体228.1通过中间体208.2(150mg，0.27mmol)与(S)-1-乙氧基甲基-3-甲基丁胺盐酸盐(WO9315047，54mg，0.30mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝687：CtRet＝4.27min。
实施例229
根据实施例19制备的相似方法，实施例229通过中间体229.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝555：CtRet＝3.04min
中间体229.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体229.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)与中间体229.2(29.4mg，0.20mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝655：CtRet＝4.14min。
中间体229.2
在氩气环境中、于-78℃，将EtMgBr(13.2mL，13.2mmol，1M的THF溶液)加至4-氰基四氢-4H-吡喃(500mg，6.01mmol)和Ti(OiPr)4(1.94mL，6.60mmol)的Et2O(60mL)的溶液中。1小时内将溶液缓慢温热至室温，然后将其于室温下搅拌30分钟。此时，加入BF3·OEt2(1.69mL，12.02mmol)并继续搅拌2h。加入水(10mL)，随后加入10％aq.HCl(10mL)和Et2O(20mL)。将10％NaOH水溶液加至得到的澄清混合物中直到pH变为碱性。产物采用Et2O(2×30mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物无需纯化可以直接用于下一步反应，黄色油状物。ES-MS：M+H＝114：BtRet＝1.25min。
实施例230
根据实施例19制备的相似方法，实施例230通过中间体230.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝671：AtRet＝3.68min
中间体230.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体230.1通过中间体108.2(100mg，0.1786mmol)和1-甲氧基甲基-环戊胺盐酸盐(Journal ofMedicinal Chemistry(2006)，49(11)，3068-3076.)(40.5mg，0.187mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝571：AtRet＝2.50min。
实施例231
根据实施例19制备的相似方法，实施例231通过中间体231.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝621：AtRet＝2.87min。
中间体231.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体231.1通过中间体208.2(100mg，0.1786mmol)和中间体192.2盐酸盐(40.5mg，0.187mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝721：AtRet＝4.09min。
实施例232
根据实施例19制备的相似方法，实施例232通过中间体232.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝557：CtRet＝2.52min。
中间体232.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体232.1通过中间体108.2(102mg，0.18mmol)与(1R，2R)-2-氨基-环己醇盐酸盐(31mg，0.20mmol，CAS-13374-31-7)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝657：CtRet＝3.37min。
实施例233
根据实施例19制备的相似方法，实施例233通过中间体233.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝585：CtRet＝2.85min。
中间体233.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体233.1通过中间体108.2(105mg，0.19mmol)与1-甲氧基-环己烷甲胺盐酸盐(51mg，0.28mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝685：CtRet＝3.70min。
实施例234
根据实施例19制备的相似方法，实施例234通过中间体234.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝569：CtRet＝3.19min。
中间体234.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体234.1通过中间体108.2(118mg，0.21mmol)与(S)-(+)-1-环己基乙胺(34μL，0.23mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝669：BtRet＝4.36min。
实施例235
根据实施例19制备的相似方法，实施例235通过的中间体235.1去保护而合成：ES-MS：M+H＝585：CtRet＝2.79min。
中间体235.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体235.1通过中间体108.2(133mg，0.24mmol)与反式-2-乙氧基-环己胺盐酸盐(47mg，0.26mmol，CAS-56251-94-6)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝685：CtRet＝3.83min。
实施例236
根据实施例19制备的相似方法，实施例236通过中间体236.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝3.04：CtRet＝593min。
中间体236.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体236.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)和1-(4-氟苯基)环丙胺(J.Org.Chem.2003，68，7133-7136，41mg，0.27mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝693：CtRet＝4.05min。
实施例237
根据实施例19制备的相似方法，实施例237通过中间体237.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝2.65：CtRet＝557min。
中间体237.1
根据中间体32.3制备的相似方法，在Et3N(46μL，0.33mmol)存在下，中间体237.1通过中间体108.2(123mg，0.2mmol)和中间体237.2(50mg，0.33mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝657：CtRet＝3.66min。
中间体237.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体237.2通过中间体237.3的去保护而合成。该产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
中间体237.3
根据中间体151.3制备的相似方法，中间体237.3通过1-(羟基甲基)环丙基氨基甲酸叔-丁基酯(J.Med.Chem.1988，31，2004-2008)的乙基化而合成。ES-MS：M+H＝215：CtRet＝2.92min。
实施例238
根据实施例19制备的相似方法，实施例238通过中间体238.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝2.60：CtRet＝543min。
中间体238.1
根据中间体32.3制备的相似方法，在Et3N(26μL，0.18mmol)存在下，中间体238.1通过中间体208.2(94mg，0.17mmol)和中间体213.2(23mg，0.17mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝643：CtRet＝3.61min。
实施例239
根据实施例19制备的相似方法，实施例239通过中间体239.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝2.79：CtRet＝515min。
中间体239.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体239.1通过中间体108.2(94mg，0.17mmol)和叔-丁胺(23mg，0.17mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝615：CtRet＝3.88min。
实施例240
根据实施例19制备的相似方法，实施例240通过中间体240.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝573：CtRet＝3.07min。
中间体240.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体240.1通过中间体208.2(100mg，0.18mmol)与(S)-1-甲氧基甲基-3-甲基丁胺盐酸盐(J.Org.Chem.1978，43，892.36.4mg，0.20mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝673：CtRet＝4.12min。
实施例241
根据实施例19制备的相似方法，实施例241通过中间体241.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝587：CtRet＝3.09min。
中间体241.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体241.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)与(S)-1-乙氧基甲基-3-甲基丁胺盐酸盐(WO9315047，36.4mg，0.20mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝687：CtRet＝4.21min。
实施例242
根据实施例19制备的相似方法，实施例242通过中间体242.1(120mg，0.20mmol)的去保护而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝515：CtRet＝2.84min。
中间体242.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体242.1通过中间体148.2(49mg，0.27mmol)与中间体242.2(110mg，0.23mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝615：CtRet＝3.85min。
中间体242.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体242.2通过中间体242.3(120mg，0.24mmol)的水解而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝488：CtRet＝3.13min。
中间体242.3
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体242.3通过中间体190.2(311mg，1.25mmol)与(3R，5S)-原料-F(300mg，1mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝502：CtRet＝3.48min。
实施例243
根据实施例19制备的相似方法，实施例243通过中间体243.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝555：CtRet＝3.06min。
中间体243.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体243.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)与环庚胺(41.0mg，0.36mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝655：CtRet＝3.91min。
实施例244
根据实施例19制备的相似方法，实施例244通过中间体244.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝585：CtRet＝3.03min。
中间体244.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体244.1通过中间体108.2(102.4mg，0.183mmol)和1-乙氧基甲基-环戊胺盐酸盐(Journal ofMedicinal Chemistry(2006)，49(11)，3068-3076.)(32.8mg，0.183mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝685：AtRet＝3.90min。
实施例245
根据实施例19制备的相似方法，实施例245通过中间体245.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝2.73：CtRet＝545min。
中间体245.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体245.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)和2-甲氧基-1，1-二甲基-乙胺(25mg，0.18mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝645：CtRet＝3.81min。
实施例249
根据实施例19制备的相似方法，实施例249通过中间体249.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝2.88：CtRet＝559min。
中间体246.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体246.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)和中间体246.2(28mg，0.18mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝659：CtRet＝4.00min。
中间体246.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体246.2通过中间体246.3的去保护而合成。该产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
中间体246.3
根据中间体151.3制备的相似方法，中间体246.3通过(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)氨基甲酸叔-丁基酯(J.Org.Chem.2003，68，743-746)的乙基化而合成：1H NMR(CDCl3)1.19(t，3H)，1.29(s，6H)，1.43(s，9H)，3.33(s，2H)，3.51(q，2H)，4.78(br s，1H)。
实施例247
根据实施例19制备的相似方法，实施例247通过中间体247.1(45mg，0.07mmol)的去保护而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝529：CtRet＝2.93min。
中间体247.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体247.1通过中间体148.2(18mg，0.1mmol)与中间体247.2(43mg，0.085mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝629：CtRet＝4.08min。
中间体247.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体247.2通过中间体247.3(45mg，0.087mmol)的水解而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝502：CtRet＝3.37min。
中间体247.3
向中间体242.3(50mg，0.1mmol)的DMF的溶液中加入K2CO3(17mg，0.12mmol)和甲基碘(20mg，0.2mmol)。反应混合物于室温下搅拌30h。加入5％硫酸氢钾水溶液，将混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压浓缩并经RP-HPLC纯化得到中间体247.3：白色无定形物，ES-MS：M+H＝516：CtRet＝3.76。
实施例248
根据实施例1制备的相似方法，实施例248通过中间体248.1(80mg，0.13mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝514：CtRet＝3.15min。
中间体248.1
根据实施例125制备的相似方法，中间体248.1通过中间体248.4(83mg，0.22mmol)和中间体248.2(56mg，0.22mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝614：BtRet＝2.18min。
中间体248.2
根据中间体112.2制备的相似方法，中间体248.2通过中间体248.3(500mg，1.79mmol)和环丙胺(305mg，5.30mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：M+H＝256；HPLC：AtRet＝4.07min。
中间体248.3
根据中间体37.5制备的相似方法，中间体248.3通过5-溴-2-氯代苯酚(1.50g，7.20mmol)和甲苯-4-磺酸3-甲氧基丙基酯(1.95g，8.00mmol)的缩合而合成。无色油状物；ES-MS：M+H＝280；HPLC：AtRet＝4.59min。
中间体248.4
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体248.4通过中间体248.5(920mg，2.36mmol)的水解而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝377；HPLC：BtRet＝1.78min。
中间体248.5
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体248.5通过(3S，5R)-原料-F(765mg，2.66mmol)与(R)-1-苯基-乙胺(0.88mL，2.92mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝391：BtRet＝1.93min。
实施例249
根据实施例1制备的相似方法，实施例249通过中间体249.1(60mg，0.1mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝512：CtRet＝3.18min。
中间体249.1
根据实施例125制备的相似方法，中间体249.1通过中间体248.4(83mg，0.22mmol)和中间体249.2(56mg，0.22mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝612：BtRet＝2.20min。
中间体249.2
根据中间体87.2制备的相似方法，中间体249.2通过中间体249.3(340mg，1.6mmol)的环丙基化而合成。白色固体，ES-MS：M+H＝254：BtRet＝2.14min。
中间体249.3
向中间体249.4(555mg，2.28mmol)的EtOH(3mL)的溶液中加入氯化铵(244mg，4.56mmol)、水(3mL)和Zn(746mg，11.4mmol)。将混合物于80℃搅拌30分钟，然后硅藻土过滤。滤液真空浓缩并经硅胶柱色谱纯化得到中间体249.3，为无色油状物.ES-MS：M+H＝214：BtRet＝1.54min。
中间体249.4
根据中间体37.5制备的相似方法，中间体249.4通过4-氟-2-甲基-5-硝基苯酚(171mg，1mmol)的烷基化而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝244：BtRet＝2.02min。
实施例250
根据实施例123制备的相似方法，实施例250通过中间体250.1(35mg，0.05mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝555：CtRet＝3.11min。
中间体250.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体250.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)和1-氨基-1-甲基环己烷的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝655：BtRet＝2.19min。
实施例251
根据实施例19制备的相似方法，实施例251通过中间体251.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝571：CtRet＝2.81min。
中间体251.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体251.1通过中间体104.2(118.2mg，0.21mmol)和中间体221.2盐酸盐(46.9mg，0.28mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝671：CtRet＝3.92min。
实施例252
根据实施例19制备的相似方法，实施例252通过中间体252.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝573：CtRet＝2.92min。
中间体252.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体252.1通过中间体108.2(100mg，0.1786mmol)和中间体252.2盐酸盐(34mg，0.20mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝673：CtRet＝4.04min。
中间体252.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体252.2通过中间体252.3的去保护而合成。ES-MS：M+H＝132：BtRet＝1.17min。
中间体252.3
根据中间体151.3制备的相似方法，中间体252.3通过Boc-D-缬氨醇(valinol)(Journal of Organic Chemistry(2000)，65(16)，5037-5042.)的烷基化而合成。ES-MS：M+H-Boc＝132：BtRet＝2.03min
实施例253
根据实施例19制备的相似方法，实施例253通过中间体253.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝559：CtRet＝2.74min。
中间体253.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体253.1通过中间体108.2(100mg，0.178mmol)和(R)-1-甲氧基甲基-2-甲基-丙胺(WO9507257)(27.3mg，0.178mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝659：CtRet＝3.87min。
实施例254
根据实施例19制备的相似方法，实施例254通过中间体254.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝607：CtRet＝3.08min。
中间体254.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体254.1通过中间体108.2(100mg，0.178mmol)和(S)-2-乙氧基-1-苯基-乙胺(WO2005080373)(35.9mg，0.178mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝707：CtRet＝4.09.min。
实施例255
根据实施例19制备的相似方法，实施例255通过中间体255.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝619：CtRet＝3.13min。
中间体255.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体255.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)与中间体255.2(46.2mg，0.22mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝718：BtRet＝2.18min。
中间体255.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体255.2通过中间体255.3的去保护而合成：ES-MS：M+H＝178：BtRet＝1.32min。
中间体255.3
在氮气环境中、于0℃，向((1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(300mg，1.20mmol)的DMF(3mL)溶液中加入NaH(104mg的60wt％矿物油分散物，2.60mmol)。在相同的温度下搅拌数分钟后，加入EtI(0.10mL，1.20mmol)。将得到的溶液于室温下搅拌2h。反应物用H2O淬灭，混合物用EtOAc萃取，硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗品产物。该粗品产物经硅胶色谱纯化得到中间体255.3：ES-MS：M+H-tBu＝222：BtRet＝2.14min。
实施例256
根据实施例19制备的相似方法，实施例256通过中间体256.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝577：CtRet＝3.14min。
中间体256.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体256.1通过中间体208.2(150mg，0.27mmol)与1-甲基-1-苯基-乙基胺(54.0mg，0.40mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝677：BtRet＝2.17min。
实施例257
根据实施例19制备的相似方法，实施例257通过中间体257.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝593：CtRet＝2.94min。
中间体257.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体257.1通过中间体108.2(120mg，0.2136mmol)和(S)-2-甲氧基-1-苯基-乙胺(Tetrahedron：Asymmetry(2003)，14(5)，525-528.)(40.08mg，0.2136mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝693：CtRet＝3.93min。
实施例258
根据实施例19制备的相似方法，实施例258通过中间体258.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝619：CtRet＝3.20min。
中间体258.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体258.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)与中间体258.2(46.2mg，0.22mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝718：BtRet＝2.18min。
中间体258.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体258.2通过中间体258.3的去保护而合成：ES-MS：M+H＝178：BtRet＝1.32min。
中间体258.3
根据中间体148.3制备的相似方法，中间体258.3通过((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(300mg，1.20mmol)与NaH(104mg的60wt％矿物油分散液，2.60mmol)用EtI(0.10mL，1.20mmol)的烷基化而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H-tBu＝222：ctRet＝4.07min。
实施例259
根据实施例19制备的相似方法，实施例259通过中间体259.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝2.38：CtRet＝544min。
中间体259.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体259.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)和2-氨基-2-甲基丙腈(23mg，0.27mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝626：CtRet＝3.65min。
实施例260
根据实施例123制备的相似方法，实施例260通过中间体260.1(72mg，0.1mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝569：CtRet＝3.19min。
中间体260.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体260.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)和(R)-2，2-二甲基环己胺(44mg，0.27mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝669：BtRet＝2.20min。
实施例261
根据实施例19制备的相似方法，实施例261通过中间体261.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝573：CtRet＝2.97min。
中间体261.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体261.1通过中间体108.2(100mg，0.178mmol)和中间体261.2盐酸盐(42.8mg，0.26mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝673：CtRet＝4.01min。
中间体261.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体261.2通过中间体261.3的去保护而合成。白色产物：M+H＝132：BtRet＝1.20min。
中间体261.3
根据中间体151.3制备的相似方法，中间体261.3通过Boc-L-缬氨醇(Journal of the American Chemical Society(2004)，126(37)，11440-11441.)的烷基化而合成：M+H-Boc＝132：BtRet＝2.17min。
实施例262
根据实施例19制备的相似方法，实施例262通过中间体262.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝607：CtRet＝3.06min。
中间体262.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体262.1通过中间体108.2(100mg，0.178mmol)和α-乙氧基甲基-苯甲胺盐酸盐(EP691346)(47.3mg，0.23mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝707：CtRet＝4.13min。
实施例263
根据实施例123制备的相似方法，实施例263通过中间体263.1(44mg，0.07mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝569：CtRet＝3.19min。
中间体263.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体263.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)和(S)-2，2-二甲基环己胺(44mg，0.27mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝669：BtRet＝2.23min。
实施例264
根据实施例19制备的相似方法，实施例264通过中间体264.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝619：CtRet＝3.05min。
中间体264.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体264.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)与中间体264.2(47.0mg，0.22mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝719：CtRet＝4.15min。
中间体264.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体264.2通过中间体264.3的去保护而合成：ES-MS：M+H＝178：BtRet＝1.32min。
中间体264.3
根据中间体148.3制备的相似方法，中间体264.3通过((1S，2S)-2-羟基-茚满-1-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(140mg，0.56mmol)用NaH(49.3mg的60wt％矿物油分散液，1.23mmol)用EtI(0.05mL，0.67mmol)的烷基化而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H-tBu＝222：BtRet＝2.06min。
实施例265
根据实施例19制备的相似方法，实施例265通过中间体265.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝575：CtRet＝2.73min。
中间体265.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体265.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)和2-甲氧基-1-甲氧基甲基-1-甲基-乙胺(37mg，0.22mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝675：CtRet＝3.80min。
中间体265.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体265.2通过中间体265.3的去保护而合成。该产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
中间体265.3
根据中间体151.3制备的相似方法，中间体265.3通过得自商业的2-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-1，3-丙二醇的甲基化而合成。ES-MS：M+H＝234：CtRet＝3.38min。
实施例266
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例266通过中间体266.1(120mg，0.19mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝531：CtRet＝2.54min。
中间体266.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体266.1通过(R)-2-甲氧基-1-甲基乙胺(CAS No，626220-76-6，40mg，0.322mmol)与中间体108.2(120mg，0.214mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝631：CtRet＝3.57min。
实施例267
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例267通过中间体267.1(115mg，0.18mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝545：CtRet＝2.68min。
中间体267.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体267.1通过中间体267.2(45mg，0.322mmol)与中间体108.2(120mg，0.214mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝645：CtRet＝3.73min。
中间体267.2
根据中间体103.2制备的相似方法，中间体267.2通过中间体267.3(441mg，2.17mmol)的去保护而合成。白色无定形物，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.15(3H，t)，1.17(3H，d)，3.37-3.59(5H，m)，8.00(3H，br)。
中间体267.3
根据中间体148.3制备的相似方法，中间体267.3通过((R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯(898mg，5.13mmol)的烷基化而合成。白色无定形物，1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 1.17(3H，t)，1.19(3H，d)，1.45(9H，s)，3.33-3.39(2H，m)，3.43-3.52(2H，m)，3.80(1H，br)，4.69(1H，br)。
实施例268
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例268通过中间体268.1(110mg，0.17mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝545：CtRet＝2.68min。
中间体268.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体268.1通过中间体268.2(45mg，0.322mmol)与中间体108.2(120mg，0.214mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝645：CtRet＝3.74min。
中间体268.2
根据中间体103.2制备的相似方法，中间体268.2通过中间体268.3(221mg，1.06mmol)的去保护而合成。白色无定形物：1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 1.24(3H，t)，1.44(3H，d)，3.52-3.67(5H，m)，8.39(3H，br)。
中间体268.3
根据中间体148.3制备的相似方法，中间体268.3通过((S)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯(936mg，5.34mmol)的烷基化而合成。白色无定形物：1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 1.17(3H，t)，1.19(3H，d)，1.45(9H，s)，3.33-3.39(2H，m)，3.43-3.52(2H，m)，3.80(1H，br)，4.69(1H，br)。
实施例269
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例269通过中间体269.1(40mg，0.06mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝563：CtRet＝3.48min。
中间体269.1
根据实施例125制备的相似方法，中间体269.1通过中间体269.2(56mg，0.2mmol)与中间体169.2(70mg，0.17mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝663：CtRet＝3.85min。
中间体269.2
根据中间体90.3制备的相似方法，中间体269.2通过中间体269.3(400mg，1.5mmol)的脱水而合成。白色固体，ES-MS：M+H＝265：CtRet＝2.59min。
中间体269.3
根据中间体89.3制备的相似方法，中间体269.3通过中间体269.4(500mg，1.5mmol)的烷基化而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝281：CtRet＝2.03min。
中间体269.4
将2，4-二氯代烟酸甲酯(8g，39mmol)、3-甲氧基丙醇(18g，195mmol)和K2CO3(16g，116mmol)的DMF(70mL)混合物于80℃搅拌。搅拌18h后，将反应混合物冷却至室温，倒入冰/EtOAc(500/500cc v/v)中并分离。有机相用H2O(2次)和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。
将粗品产物、环丙胺和K2CO3在NMP中的混合物于80℃搅拌。搅拌28h后，将反应混合物于室温下冷却，倒入冰/EtOAc(500/500v/v)并萃取。有机相用H2O(2次)和盐水顺序洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。经SiO2柱色谱层析纯化得到中间体269.4：白色固体，ES-MS：M+H＝399：CtRet＝2.19min。
实施例270
根据实施例19制备的相似方法，实施例270通过中间体270.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝593：CtRet＝2.90min。
中间体270.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体270.1通过中间体108.2(100mg，0.178mmol)和(R)-(-)-1-氨基-1-苯基-2-甲氧基乙烷盐酸盐(Organic Syntheses(1998)，75，19-30.)33.2mg，0.178mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝693：CtRet＝3.97min。
实施例271
根据实施例19制备的相似方法，实施例271通过中间体271.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝619：AtRet＝2.70min。
中间体271.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体271.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)与中间体271.2(47.0mg，0.22mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝719：BtRet＝2.17min。
中间体271.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体271.2通过中间体271.3的去保护而合成：ES-MS：M+H＝178：BtRet＝1.34min。
中间体271.3
根据中间体148.3制备的相似方法，中间体271.3通过((1R，2R)-2-羟基-茚满-1-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(Adv.Synth.Catal.2005，347，255.，250mg，1.00mmol)用NaH(88mg的60wt％矿物油分散物，2.20mmol)和EtI(0.09mL，1.1mmol)的烷基化而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H-tBu＝222：BtRet＝2.07min。
实施例272
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例272通过中间体272.1(120mg，0.19mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝531：CtRet＝2.58min。
中间体272.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体272.1通过(S)-2-甲氧基-1-甲基乙胺(40mg，0.322mmol)与中间体108.2(120mg，0.214mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝631：CtRet＝3.59min。
实施例273
根据实施例19制备的相似方法，实施例273通过中间体273.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝559：CtRet＝2.80min。
中间体273.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体273.1通过中间体108.2(100mg，0.178mmol)和(S)-1-甲氧基甲基-2-甲基-丙胺(Journal ofOrganic Chemistry(1988)，53(13)，2991-9.)(27.3mg，0.178mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝659：CtRet＝3.85min。
实施例274
于室温下，向中间体274.1(110mg，0.18mmol)的CH2Cl2(3mL)的溶液中加入TMSOTf(98μL，0.54mmol)、2，6-二甲基吡啶(64μL，0.54mmol)。然后将混合物于室温下搅拌。5h后，反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取。合并的有机相用水洗涤，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到实施例274。白色粉末；ES-MS：[M+H]+＝526；HPLC：CtRet＝2.63min。
实施例275
在氮气环境中、于室温下，向中间体275.1(140.9mg，0.19mmol)的CH3CN(2mL)/H2O(2mL)的溶液中加入TFA(2mL)。将反应混合物于室温下搅拌5h。减压浓缩得到粗品产物。该粗品产物经反相HPLC纯化得到需要的实施例275。ES-MS：M+H＝559：CtRet＝2.94min
中间体275.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体275.1通过中间体275.2(101.8mg，0.165mmol)和中间体148.2盐酸盐(36mg，0.198mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝743：CtRet＝4.63，4.71min。
中间体275.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体275.2通过中间体275.3的水解而合成。ES-MS：M+H＝616：CtRet＝3.88min。
中间体275.3
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体275.3通过(3R，5R)-原料F(150mg，0.52mmol)和中间体275.3(192.9mg，0.535mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝630：CtRet＝4.30min。
中间体275.4
根据中间体150.2制备的相似方法，中间体275.4通过6-环丙基氨基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(776.8mg，3.34mmol)用2-(2-溴乙氧基)-四氢-2H-吡喃(0.61mL，4.01mmol)的烷基化而合成。ES-MS：M+H-THP＝277：CtRet＝3.33min。
实施例276
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例276通过中间体276.1(50mg，0.08mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝547：CtRet＝2.86min。
中间体276.1
根据实施例125制备的相似方法，中间体276.1通过中间体269.2(56mg，0.2mmol)与中间体292.3(67mg，0.17mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝647：CtRet＝3.83min。
实施例277
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例277通过中间体277.1(60mg，0.09mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝573：CtRet＝2.93min。
中间体277.1
将中间体277.2(100mg，0.132mmol)和HCl的MeOH(0.5M的MeOH溶液，10mL)混合物于室温下搅拌。搅拌1h后，反应混合物用H2O(50mL)稀释，用EtOAc萃取(100mL)。有机相用5％KHSO4aq、5％NaHCO3aq、水和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。经SiO2柱色谱层析纯化得到中间体277.1：黄色无定形物，ES-MS：M+H＝673：CtRet＝3.96min。
中间体277.2
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体277.2通过中间体148.2(45mg，0.25mmol)与中间体277.3(130mg，0.21mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝757：CtRet＝4.67min。
中间体277.3
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体277.3通过中间体277.4(610mg，0.95mmol)的水解而合成。黄色无定形物，ES-MS：M+H＝630：CtRet＝3.93min。
中间体277.4
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体277.4通过中间体277.5(600mg，1.54mmol)与(3R，5S)-原料-F(340mg，1.2mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝644：CtRet＝4.32min。
中间体277.5
根据中间体150.2制备的相似方法，中间体277.5通过6-环丙基氨基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(500mg，2.15mmol)用2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃(580mg，2.6mmol)的烷基化而合成。黄色无定形物，ES-MS：M+H＝375：CtRet＝3.43min。
实施例278
根据实施例123制备的相似方法，实施例278通过中间体278.1(50mg，0.08mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝536：CtRet＝3.41min。
中间体278.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体278.1通过中间体249.2(38mg，0.15mmol)和中间体292.3(60mg，0.15mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝636：BtRet＝2.36min。
实施例279
根据实施例123制备的相似方法，实施例279通过中间体279.1(20mg，0.03mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝492：CtRet＝2.79min。
中间体279.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体279.1通过中间体249.2(38mg，0.15mmol)和中间体279.2(54mg，0.15mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝592：CtRet＝3.92min。
中间体279.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体279.2通过中间体279.3(60mg，0.16mmol)的皂化而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝357：BtRet＝1.58min。
中间体279.3
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体279.3通过中间体213.2(54mg，0.4mmol)和(3S，5R)-原料-F(115mg，0.4mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝371：BtRet＝1.72min。
实施例280
根据实施例19制备的相似方法，实施例280通过中间体280.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝573：CtRet＝3.07min。
中间体280.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体280.1通过中间体104.2(147.2mg，0.263mmol)和中间体261.2盐酸盐(44.9mg，0.268mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝673：CtRet＝4.21min。
实施例281
根据实施例19制备的相似方法，实施例281通过中间体281.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝613：CtRet＝3.34min。
中间体281.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体281.1通过中间体108.2(120mg，0.214mmol)和中间体281.2盐酸盐(70.8mg，0.34mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝713：CtRet＝4.56min。
中间体281.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体281.2通过中间体281.3的去保护而合成。白色产物：M+H＝172：BtRet＝1.48min。
中间体281.3
根据中间体151.3制备的相似方法，中间体281.3通过得自商业的Boc-D-环己基甘氨醇(gycinol)的烷基化而合成。M+H-Boc＝172：BtRet＝2.34min。
实施例282
根据实施例19制备的相似方法，实施例282通过中间体282.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝613：CtRet＝3.39min。
中间体282.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体282.1通过中间体108.2(120mg，0.214mmol)和中间体281.2盐酸盐(50mg，0.24mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝713：CtRet＝4.53min。
中间体282.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体282.2通过中间体282.3的去保护而合成。ES-MS：M+H＝172：BtRet＝1.55min。
中间体282.3
在氮气环境中、于室温下，向得自商业的N-Boc-L-环己基甘氨醇(499mg，2.05mmol)的DMF(8mL)的溶液中加入NaH(164mg，4.10mmol)和EtI(179μL，2.26mmol)，于0℃。将反应混合物于室温下搅拌2h。然后向得到的溶液中加入水。水层用CH2Cl2萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥。减压浓缩并经硅胶柱色谱纯化得到中间体282.3：白色无定形物，ES-MS：M+H＝272：BtRet＝2.46min。
实施例283
根据实施例19制备的相似方法，实施例283通过中间体283.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝515：CtRet＝2.79min。
中间体283.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体283.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)和(S)-(+)-仲-丁胺(22μL，0.22mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝615：CtRet＝3.90min。
实施例284
根据实施例1制备的相似方法，实施例284通过中间体284.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝515：CtRet＝2.81min。
中间体284.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体284.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)和(R)-(-)-仲-丁胺(22μL，0.22mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝615：CtRet＝3.89min。
实施例285
根据实施例19制备的相似方法，实施例285通过中间体285.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝545：CtRet＝2.82min。
中间体285.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体285.1通过中间体208.2(150mg，0.27mmol)和中间体267.2(41mg，0.30mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝645：CtRet＝3.91min。
实施例286
根据实施例19制备的相似方法，实施例286通过中间体286.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝559：CtRet＝2.90min。
中间体286.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体286.1通过中间体208.2(150mg，0.27mmol)和(R)-1-甲氧基甲基-2-甲基-丙胺(46mg，0.30mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝659：CtRet＝4.05min。
实施例287
根据实施例19制备的相似方法，实施例287通过中间体287.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝619：CtRet＝2.70min。
中间体287.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体287.1通过中间体108.2(150mg，0.27mmol)与(S)-1-甲氧基甲基-3-甲基丁胺盐酸盐(J.Org.Chem.1978，43，892，68.7mg，0.41mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝673：CtRet＝4.11min。
实施例288
根据实施例19制备的相似方法，实施例288通过中间体288.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝572：CtRet＝3.08min。
中间体288.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体288.1通过中间体208.2(150mg，0.27mmol)与中间体252.2(60.0mg，0.35mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝672：BtRet＝2.23min。
实施例289
根据实施例19制备的相似方法，实施例289通过中间体289.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝599：CtRet＝3.18min。
中间体289.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体289.1通过中间体108.2(120mg，0.214mmol)和中间体289.2盐酸盐(41.3mg，0.214mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝699：CtRet＝4.38min。
中间体289.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体289.2通过中间体289.3的去保护而合成。白色产物：M+H＝158：BtRet＝1.39min。
中间体289.3
在氮气环境中、于0℃，向得自商业的N-Boc-D-环己基甘氨醇(500mg，2.05mmol)的THF(10mL)的溶液中加入NaH(102.6m的60wt％矿物油分散物，2.565mmol)。将反应混合物于室温下搅拌数分钟。加入甲基碘。于室温下搅拌30分钟，反应物采用sat.KHSO4 aq淬灭，用Et2O萃取，经硫酸镁干燥。减压浓缩得到粗品产物。该粗品产物经硅胶色谱纯化得到需要的中间体289.3。M+H-Boc＝158：BtRet＝2.24min。
实施例290
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例290通过中间体290.1(110mg，0.16mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝589：CtRet＝3.34min。
中间体290.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体290.1通过中间体148.2(45mg，0.25mmol)与中间体290.2(110mg，0.2mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝689：CtRet＝4.52min。
中间体290.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体290.2通过中间体290.3(350mg，0.6mmol)的水解而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝562：CtRet＝3.77min。
中间体290.3
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体290.3通过中间体207.2(640mg，2.1mmol)与(3R，5S)-原料-F(500mg，1.7mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝576：CtRet＝4.20min。
实施例291
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例291通过中间体291.1(20mg，0.03mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝519：CtRet＝2.64min。
中间体291.1
根据实施例125制备的相似方法，中间体291.1通过中间体291.2(35mg，0.15mmol)与中间体292.3(54mg，0.14mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝619：CtRet＝3.57min。
中间体291.2
将中间体291.3(100mg，0.4mmol)和SOCl2(4mL)混合物于0℃搅拌。搅拌3h后，将混合物真空浓缩。残留物无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。
将残留物和NaBH4(100mg，2.64mmol)的DMSO(4mL)混合物于室温下搅拌。搅拌1h后，反应混合物用水稀释，用Et2O萃取。有机相用H2O和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。经RP-HPLC纯化得到中间体291.2：白色固体，ES-MS：M+H＝237：CtRet＝2.20min。
中间体291.3
根据中间体37.4制备的相似方法，中间体291.3通过中间体269.4(700mg，2.1mmol)的还原而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝253：CtRet＝1.70min。
实施例292
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例292通过中间体292.1(20mg，0.03mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝573：CtRet＝3.12min。
中间体292.1
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体292.1通过中间体292.2(60mg，0.25mmol)与中间体292.3(85mg，0.21mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝673：CtRet＝4.27min。
中间体292.2
根据中间体150.2制备的相似方法，中间体292.2通过6-环丙基氨基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(500mg，2.15mmol)用1-溴-2-甲氧基乙烷(576mg，2.6mmol)的烷基化而合成：黄色无定形物，ES-MS：M+H＝291：CtRet＝2.72min。
中间体292.3
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体292.3通过中间体292.4(450mg，1.1mmol)的水解而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝401：CtRet＝3.37min。
中间体292.4
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体292.4通过中间体148.2(228mg，1.2mmol)与(3S，5R)-原料-F(320mg，1.1mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝415：CtRet＝3.77min。
实施例293
根据实施例123制备的相似方法，实施例293通过中间体293.1(52mg，0.088mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝494：CtRet＝2.98min。
中间体293.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体293.1通过中间体293.2(70mg，0.14mmol)和(R)-1-乙氧基甲基丙胺盐酸盐(21mg，0.15mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝592：CtRet＝3.92min。
中间体293.2
根据实施例125制备的相似方法，中间体293.2通过中间体249.2(280mg，1.1mmol)和(3S，5R)-原料-F(345mg，1.2mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝509：BtRet＝3.95min。
实施例294
根据实施例19制备的相似方法，实施例294通过中间体294.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝587：CtRet＝3.17min。
中间体294.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体294.1通过中间体108.2(120mg，0.214mmol)和中间体294.2盐酸盐(44mg，0.242mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝687：CtRet＝4.26min。
中间体294.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体294.2通过中间体294.3的去保护而合成。白色产物：M+H＝146：BtRet＝1.34min。
中间体294.3
根据中间体151.3制备的相似方法，中间体294.3通过((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(Chemical & PharmaceuticalBulletin(2004)，52(1)，111-119)(300mg，1.38mmol)的甲基化而合成。白色产物：M+H-Boc＝146：BtRet＝2.26min。
实施例295
根据实施例19制备的相似方法，实施例295通过中间体295.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝573：CtRet＝3.05min。
中间体295.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体295.1通过中间体108.2(100mg，0.178mmol)和(S)-1-甲氧基甲基-2，2-二甲基-丙基胺盐酸盐(Tetrahedron Letters(1982)，23(36)，3711-14.)(37.2mg，0.221mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝673：CtRet＝4.07min。
实施例296
根据实施例19制备的相似方法，实施例296通过中间体296.1的去保护而合成。白色固体；ES-MS：M+H＝547：CtRet＝1.97min。
中间体296.1
根据实施例125制备的相似方法，中间体296.1通过中间体296.2(36mg，0.14mmol)和中间体292.3(42mg，0.11mmol)的缩合而合成。浅黄色油状物；ES-MS：M+H＝647：CtRet＝2.54min。
中间体296.2
于-78℃，向中间体296.3(1.0g，3.6mmol)的THF的溶液中滴加MeLi(14mL，14mmol，1.0M的Et2O溶液)。将反应混合物温热至0℃。于0℃搅拌2h后，反应物用aq.NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。于0℃向得到的残留物和三乙基硅烷(2.8mL，18mmol，CAS：617-86-7)的CH2Cl2溶液中加入TFA(1.4mL，18mmol)。于室温下搅拌4h，真空去除溶剂。将残留物的EtOAc溶液用碳酸氢钠饱和水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱层析纯化得到中间体296.2(897mg，3.4mmol)：无色油状物；ES-MS：M+H＝265：CtRet＝2.12min。
中间体296.3
采用冷凝器，将中间体296.4(2.0g，7.7mmol)和环丙胺(2.7mL，38.5mmol)的N-甲基吡咯烷酮(NMP，10mL)的混合物于90℃搅拌8h。冷却至室温并用EtOAc稀释后，将混合物用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱层析纯化得到中间体296.3(1.4mg，5.0mmol)：浅黄色油状物；ES-MS：M+H＝281：CtRet＝1.92min。
中间体296.4
于0℃向2，6-二氯代烟酸(10g，52mmol.CAS：38496-18-3)的3-甲氧基-1-丙醇(26mL，90mmol，CAS：1589-49-7)的溶液中滴加NaH(6.2g，160mmol)。将反应混合物温热至60℃。于60℃搅拌4h后，将反应物冷却至室温并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用柠檬酸aq.和水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残留物、MeI(9.7mL，156mmol)和K2CO3(22g，156mmol)的DMF(20mL)混合物于室温下搅拌过夜。加入水后，将混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水洗涤3次，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到中间体296.4(13g，50mmol)：浅黄色油状物；ES-MS：M+H＝260：CtRet＝2.00min。
实施例297
根据实施例19制备的相似方法，实施例297通过中间体297.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝587：CtRet＝3.15min。
中间体297.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体297.1通过中间体108.2(120mg，0.214mmol)和中间体297.2盐酸盐(38.8mg，0.214mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝686：CtRet＝4.31min。
中间体297.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体297.2通过中间体297.3的去保护而合成。白色产物：M+H＝146：BtRet＝1.35min。
中间体297.3
根据中间体151.3制备的相似方法，中间体297.3通过((R)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(300mg，1.38mmol)的烷基化而合成。白色产物：M+H-Boc＝146：BtRet＝2.25min。
实施例298
根据实施例19制备的相似方法，实施例298通过中间体298.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝2.82：CtRet＝557min。
中间体298.1
根据中间体32.3制备的相似方法，在Et3N(30μL，0.22mmol)存在下，中间体298.1通过中间体208.2(100mg，0.18mmol)和中间体237.2(33mg，0.22mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝657：CtRet＝3.87min。
实施例299
根据实施例19制备的相似方法，实施例299通过中间体299.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝3.19：CtRet＝575min。
中间体299.1
根据中间体32.3制备的相似方法，在Et3N(42μL，0.30mmol)存在下，中间体299.1通过中间体299.2(140mg，0.25mmol)和(R)-1-甲氧基甲基-3-甲基丁胺盐酸盐(Org.Lett.2001，3，1241.)(46mg，0.28mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝675：CtRet＝4.37min。
中间体299.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体299.2通过中间体299.3(1.9g，3.3mmol)的水解而合成。ES-MS：[M+H]+＝562；HPLC：CtRet＝3.80min。
中间体299.3
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体299.3通过(3R，5S)-原料(630mg，2.2mmol)和中间体207.2(670mg，2.2mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝562：CtRet＝3.80min。
实施例300
根据实施例19制备的相似方法，实施例300通过中间体300.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝599：CtRet＝3.33min。
中间体300.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体300.1通过中间体108.2(151mg，0.27mmol)与中间体300.2(57mg，0.30mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝699：CtRet＝4.39min。
中间体300.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体300.2通过中间体300.3的去保护而合成。ES-MS：M+H＝158：BtRet＝1.49min。
中间体300.3
在氮气环境中、于室温下，向N-Boc-L-环己基甘氨醇(505mg，2.07mmol)的THF(20mL)的溶液中加入NaH(91mg，2.28mmol)和MeI(142μL，2.28mmol)，于0℃。将反应混合物于室温下搅拌5h。然后向得到的溶液中加入水。水层用CH2Cl2萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥。减压浓缩并经硅胶柱色谱纯化得到中间体300.3：白色无定形物，ES-MS：M+H＝258：BtRet＝2.35min。
实施例301
根据实施例19制备的相似方法，实施例301通过中间体301.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝531：CtRet＝2.71min。
中间体301.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体301.1通过中间体208.2(150mg，0.27mmol)与中间体267.2(44.0mg，0.35mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝631：BtRet＝2.07min。
实施例302
根据实施例19制备的相似方法，实施例302通过中间体302.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝575：CtRet＝3.20min。
中间体302.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体302.1通过中间体299.2(150mg，0.27mmol)与中间体252.2(45.0mg，0.35mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝675：BtRet＝2.29min。
实施例303
根据实施例19制备的相似方法，实施例303通过中间体303.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝547：CtRet＝2.96min。
中间体303.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体303.1通过中间体299.2(150mg，0.27mmol)与中间体267.2(45.0mg，0.32mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝646：BtRet＝2.18min。
实施例304
根据实施例19制备的相似方法，实施例304通过中间体304.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝627：CtRet＝3.61min。
中间体304.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体304.1通过中间体108.2(150mg，0.27mmol)与中间体304.2(71.5mg，0.32mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝727：BtRet＝2.43min。
中间体304.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体304.2通过中间体304.3的去保护而合成。ES-MS：M+H＝186：BtRet＝1.68min。
中间体304.3
根据中间体148.3制备的相似方法，中间体304.3通过N-Boc-(S)-2-氨基-3-环己基-丙-1-醇(1.0g，3.88mmol)用NaH(346mg的60wt％矿物油分散物，8.56mmol)用EtI(0.31mL，3.88mmol)的烷基化而合成。白色无定形物ES-MS：M+H＝286：BtRet＝2.49min。：Rf＝0.75(AcOEt:n-己烷＝1:2)。
实施例305
根据实施例19制备的相似方法，实施例305通过中间体305.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝613：CtRet＝3.43min。
中间体305.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体305.1通过中间体108.2(150mg，0.27mmol)与中间体305.2(67.0mg，0.33mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝713：CtRet＝4.60min。
中间体305.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体305.2通过中间体305.3的去保护而合成。ES-MS：M+H＝172：BtRet＝1.57min。
中间体305.3
根据中间体148.3制备的相似方法，中间体305.3通过N-Boc-(S)-2-氨基-3-环己基-丙-1-醇(1.0g，3.88mmol)用NaH(346mg的60wt％矿物油分散物，8.56mmol)用MeI(0.24mL，3.88mmol)的烷基化而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝272：BtRet＝2.40min。
实施例306
根据实施例123制备的相似方法，实施例306通过中间体306.1(110mg，0.16mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝575：CtRet＝3.13min。
中间体306.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体306.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)和(R)-1-氨基茚满(31mg，0.23mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝675：BtRet＝2.24min。
实施例307
根据实施例123制备的相似方法，实施例307通过中间体307.1(120mg，0.18mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝575：CtRet＝3.10min。
中间体307.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体307.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)和(S)-1-氨基茚满(31mg，0.23mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝675：BtRet＝2.25min。
实施例308
根据实施例123制备的相似方法，实施例308通过中间体308.1(60mg，0.1mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝508：CtRet＝3.21min。
中间体308.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体308.1通过中间体308.2(100mg，0.19mmol)和(R)-1-乙氧基甲基丙胺盐酸盐(29mg，0.21mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝608：BtRet＝2.33min。
中间体308.2
根据实施例125制备的相似方法，中间体308.2通过中间体308.3(535mg，2mmol)和(3R，5S)-原料-F(575mg，2mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝523：BtRet＝2.25min。
中间体308.3
根据中间体87.2制备的相似方法，中间体308.3通过中间体308.4(2.9g，12.8mmol)的环丙基化而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝308：CtRet＝4.45min。
中间体308.4
根据中间体32.5制备的相似方法，中间体308.4通过中间体308.5(3.3g，12.8mmol)的氢化而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝228：BtRet＝1.76min。
中间体308.5
根据中间体37.5制备的相似方法，中间体308.5通过2-乙基-4-氟-5-硝基苯酚(5.7g，30.78mmol)的烷基化而合成。黄色油状物，BtRet＝1.96min，薄层层析：Rf＝0.5(己烷:AcOEt＝3:1)。
实施例309
根据实施例123制备的相似方法，实施例309通过中间体309.1(82mg，0.13mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝518：CtRet＝3.65min。
中间体309.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体309.1通过中间体308.2(100mg，0.19mmol)和1-甲基环己胺盐酸盐(38mg，0.21mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝618：BtRet＝2.50min。
实施例310
根据实施例123制备的相似方法，实施例310通过中间体310.1(52mg，0.08mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝522：CtRet＝3.39min。
中间体310.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体310.1通过中间体310.2(102mg，0.19mmol)和(R)-1-乙氧基甲基丙胺盐酸盐(29mg，0.21mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝622：BtRet＝2.40min。
中间体310.2
根据实施例125制备的相似方法，中间体310.2通过中间体308.3(533mg，1.96mmol)和(3R，5S)-原料-F(564mg，1.96mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝391：AtRet＝3.97min。
中间体310.3
根据中间体87.2制备的相似方法，中间体310.3通过310.4(1.84g，7.63mmol)的环丙基化而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝281：CtRet＝2.42min。
中间体310.4
根据中间体32.5制备的相似方法，中间体310.4通过中间体310.5(2.1g，7.74mmol)的氢化而制备。无色油状物，ES-MS：M+H＝241：ctRet＝1.87min。
中间体310.5
根据中间体37.5制备的相似方法，中间体310.5通过2-异丙基-4-氟-5-硝基苯酚(2.83g，14.2mmol)的烷基化而制备。浅黄色油状物，1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 1.25(6H，d)，2.10(2H，quint.)，3.34(1H，m)，3.36(3H，s)，3.57(2H，t)，4.13(2H，t)，7.08(1H，d)，7.51(1H，d)。
实施例311
根据实施例19制备的相似方法，实施例311通过中间体311.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝573：CtRet＝3.01min。
中间体311.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体311.1通过中间体108.2(120mg，0.214mmol)和(R)-1-甲氧基甲基-2，2-二甲基-丙胺盐酸盐(Tetrahedron Letters(1982)，23(36)，3711-14.)(32.7mg，0.25mmol)的缩合而合成.ES-MS：M+H＝676：CtRet＝4.16min。
实施例312
根据实施例19制备的相似方法，实施例312通过中间体312.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝3.11：CtRet＝573min。
中间体312.1
根据中间体32.3制备的相似方法，在Et3N(42μL，0.30mmol)存在下，中间体312.1通过中间体299.2(140mg，0.25mmol)和中间体221.2(46mg，0.28mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝673：CtRet＝4.20min。
实施例313
根据实施例19制备的相似方法，实施例313通过中间体313.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝571：CtRet＝2.89min。
中间体313.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体313.1通过中间体108.2(150mg，0.27mmol)与中间体313.2(54.0mg，0.32mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝671：BtRet＝2.15min。
中间体313.2
向中间体313.3(0.1M的甲醇溶液)的溶液中加入钯炭(5mol％)。然后将氢气流缓慢通过该溶液1天。将盐酸MeOH溶液时时加入以酸化该溶液。通过硅藻土垫过滤，滤液真空浓缩。产物无需纯化可以直接用于下一步反应：黄色油状物.ES-MS：M+H＝130：BtRet＝1.39min。
中间体313.3
在氩气环境中、于0℃，将EtMgBr(8.85mL，8.85mmol，1M的THF溶液)加至中间体313.4(700mg，2.36mmol)和Ti(OiPr)4(1.14mL，3.89mmol)的THF(10mL)溶液中。将溶液缓慢温热至室温，然后将其于室温下搅拌30分钟。加入水(10mL)，随后加入10％ HCl aq.(10mL)和Et2O(20mL)。向得到的澄清混合物中加入10％ NaOH aq.溶液直到pH变为碱性。产物用Et2O(2×30mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥。蒸发溶解后，产物无需纯化可以直接用于下一步反应：黄色油状物。ES-MS：M+H＝310：BtRet＝1.85min。
中间体313.4
于室温下，将2-异丙氧基乙酸(1.0g，8.47mmol)采用草酰氯(0.87mL，11.0mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液处理，将混合物在该温度下搅拌1h。然后真空蒸发过量的草酰氯。残留物溶于CH2Cl2(30mL)，然后加入Et3N(3.38g，25.4mmol)和二苄基胺(2.51g，12.7mmol)。于室温下搅拌3h后，将反应混合物用1N盐酸(20mL)、饱和的NaHCO3溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗品产物。该粗品产物经硅胶色谱纯化得到中间体313.4(1.71g)：ES-MS：M+H＝298：BtRet＝2.13min。
实施例314
根据实施例19制备的相似方法，实施例314通过中间体314.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝621：CtRet＝3.31min。
中间体314.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体314.1通过中间体108.2(120mg，0.214mmol)和中间体314.2盐酸盐(46.1mg，0.214mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝721：CtRet＝4.38min。
中间体314.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体314.2通过中间体314.3的去保护而合成。白色产物：M+H＝180：BtRet＝1.48min。
中间体314.3
根据中间体151.3制备的相似方法，中间体314.3通过N-Boc-(R)-苯基-丙氨醇(Tetrahedron Letters(2004)，45(11)，2467-2471.)(200mg，0.795mmol)的烷基化而合成。白色产物：M+H-Boc＝180：BtRet＝2.24min。
实施例315
根据实施例19制备的相似方法，实施例315通过中间体315.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝607：CtRet＝3.19min。
中间体315.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体315.1通过中间体108.2(120mg，0.214mmol)和(S)-1-甲氧基甲基-2-苯基-乙胺盐酸盐(Journalof Organic Chemistry(1988)，53(13)，2991-9.)(43.16mg，0.214mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝707：CtRet＝4.18min。
实施例316
根据实施例123制备的相似方法，实施例316通过中间体316.1(104mg，0.16mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝550：CtRet＝3.64min。
中间体316.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体316.1通过中间体308.2(100mg，0.19mmol)和(R)-1-乙氧基甲基-3-甲基丁胺盐酸盐(29mg，0.21mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝650：BtRet＝2.50min。
实施例317
根据实施例123制备的相似方法，实施例317通过中间体317.1(114mg，0.17mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝564：CtRet＝3.78min。
中间体317.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体317.1通过中间体310.2(102mg，0.19mmol)和(R)-1-乙氧基甲基-3-甲基丁胺盐酸盐(38mg，0.21mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝664：BtRet＝2.56min。
实施例318
根据实施例19制备的相似方法，实施例318通过中间体318.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝621：CtRet＝3.29min。
中间体318.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体318.1通过中间体108.2(120mg，0.214mmol)和中间体318.2盐酸盐(46.1mg，0.214mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝721：CtRet＝4.42min。
中间体318.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体318.2通过中间体318.3的去保护而合成。白色产物：M+H＝180：BtRet＝1.50min。
中间体318.3
根据中间体151.3制备的相似方法，中间体318.3通过N-Boc-(S)-苯基-丙氨醇(Journal of Organic Chemistry(2000)，65(16)，5037-5042.)(200mg，0.795mmol)的烷基化而合成。白色产物：M+H-Boc＝180：BtRet＝2.24min。
实施例319
根据实施例19制备的相似方法，实施例319通过中间体319.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝627：AtRet＝3.07min。
中间体319.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体319.1通过中间体108.2(150mg，0.27mmol)与中间体319.2(67.0mg，0.33mmol)的缩合而合成：白色无定形物，ES-MS：M+H＝727：BtRet＝2.51min。
中间体319.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体319.2通过中间体319.3的去保护而合成。ES-MS：M+H＝186：BtRet＝1.70min。
中间体319.3
根据中间体148.3制备的相似方法，中间体319.3通过N-Boc-(R)-2-氨基-3-环己基-丙-1-醇(471mg，1.83mmol)用NaH(161mg的60wt％矿物油分散物，4.00mmol)用EtI(0.15mL，1.83mmol)的烷基化而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝286：BtRet＝2.53min。
实施例320
根据实施例19制备的相似方法，实施例320通过中间体320.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝613：CtRet＝3.43min。
中间体320.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体320.1通过中间体108.2(150mg，0.27mmol)与中间体320.2(68.5mg，0.33mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝713：BtRet＝2.43min。
中间体320.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体320.2通过中间体320.3的去保护而合成。ES-MS：M+H＝172：BtRet＝1.63min。
中间体320.3
根据中间体148.3制备的相似方法，中间体320.3通过N-Boc-(R)-2-氨基-3-环己基-丙-1-醇(440mg，1.71mmol)用NaH(151mg的60wt％矿物油分散物，3.76mmol)用MeI(0.11mL，1.71mmol)的烷基化而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝272：BtRet＝2.43min。
实施例321
根据实施例19制备的相似方法，实施例321通过的中间体321.1去保护而合成。ES-MS：M+H＝601：CtRet＝3.46min。
中间体321.1
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体321.1通过中间体292.3(150mg，0.38mmol)与中间体321.2(130mg，0.41mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝701：BtRet＝2.42min。
中间体321.2
根据中间体150.2制备的相似方法，中间体321.2通过中间体190.2，6-环丙基氨基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(600mg，2.59mmol)用NaH(113mg的60wt％矿物油分散物，2.84mmol)、KI(471mg，2.84mmol)以及2-异丙氧基乙基对-甲苯磺酸酯(735mg，2.84mmol，Macromolecules 1996，29，7544-7552)的烷基化而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝319：BtRet＝2.02min。
实施例322
根据实施例19制备的相似方法，实施例322通过中间体322.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝607：CtRet＝3.20min。
中间体322.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体322.1通过中间体108.2(120mg，0.214mmol)和(R)-1-甲氧基甲基-2-苯基-乙胺盐酸盐(Tetrahedron Letters(1999)，40(7)，1241-1244.)(43.16mg，0.214mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝707：CtRet＝4.25min。
实施例323
根据实施例19制备的相似方法，实施例323通过中间体323.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝607：CtRet＝3.21min。
中间体323.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体323.1通过中间体108.2(100mg，0.178mmol)和中间体323.2盐酸盐(35.9mg，0.178mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝707：CtRet＝4.22min。
中间体323.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体323.2通过中间体323.3的去保护而合成。白色产物：M+H＝166：BtRet＝1.39min。
中间体323.3
根据中间体289.3制备的相似方法，中间体323.3通过((R)-3-羟基-1-苯基-丙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(WO2005009959)(200mg，0.795mmol)的烷基化而合成。白色产物：M+H-Boc＝166：BtRet＝2.15min。
实施例324
根据实施例19制备的相似方法，实施例324通过中间体324.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝621：CtRet＝3.33min。
中间体324.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体324.1通过中间体108.2(100mg，0.178mmol)和中间体324.2盐酸盐(38.3mg，0.178mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝721：CtRet＝4.39min。
中间体324.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体324.2通过中间体324.3的去保护而合成。白色产物：M+H＝180：BtRet＝1.50min。
中间体324.3
根据中间体151.3制备的相似方法，中间体通过((R)-3-羟基-1-苯基-丙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(WO2005009959)(200mg，0.795mmol)的烷基化而合成。白色产物：M+H-Boc＝166：BtRet＝2.15min。
实施例325
根据实施例19制备的相似方法，实施例325通过中间体325.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝585：CtRet＝3.77min。
中间体325.1
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体325.1通过中间体292.3(100mg，0.25mmol)与中间体325.2(83mg，0.28mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝685：AtRet＝4.57min。
中间体325.2
根据中间体150.2制备的相似方法，中间体325.2通过中间体190.2，6-环丙基氨基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(600mg，2.59mmol)用NaH(113mg的60wt％矿物油分散物，2.84mmol)和1-碘戊烷(0.37mg，2.84mmol)的烷基化而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝303：BtRet＝2.21min。
实施例326
根据实施例19制备的相似方法，实施例326通过中间体326.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝621：CtRet＝3.29min。
中间体326.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体326.1通过中间体108.2(100mg，0.178mmol)和中间体326.2盐酸盐(38.3mg，0.178mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝721：CtRet＝4.44min。
中间体326.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体326.2通过中间体326.3的去保护而合成。白色产物：M+H＝180：BtRet＝1.46min。
中间体326.3
根据中间体151.3制备的相似方法，中间体326.3通过((S)-3-羟基-1-苯基-丙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(Tetrahedron Letters(1994)，35(10)，1589-92.)(246mg，0.98mmol)的烷基化而合成。白色产物：M+H＝280，CtRet＝4.13min。
实施例327
根据实施例123制备的相似方法，实施例327通过中间体327.1(25mg，0.04mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝520：CtRet＝3.09min。
中间体327.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体327.1通过中间体308.2(100mg，0.19mmol)和(1R，2R)-2-氨基环己醇盐酸盐(32mg，0.21mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝620：BtRet＝2.28min。
实施例328
根据实施例19制备的相似方法，实施例328通过中间体328.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝607：CtRet＝3.17min。
中间体328.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体328.1通过中间体108.2(100mg，0.178mmol)和中间体328.2盐酸盐(35.9mg，0.178mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝707：CtRet＝4.26min。
中间体328.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体328.2通过中间体328.3的去保护而合成。白色产物：M+H＝166：BtRet＝1.41min。
中间体328.3
根据中间体289.3制备的相似方法，中间体328.3通过((S)-3-羟基-1-苯基-丙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(Tetrahedron Letters(1994)，35(10)，1589-92.)(237mg，0.89mmol)的烷基化而合成。白色产物：M+H＝266，3.79min。
实施例329
根据实施例123制备的相似方法，实施例329通过中间体329.1(60mg，0.09mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝533：CtRet＝2.95，3.09min。
中间体329.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体329.1通过中间体308.2(50mg，0.1mmol)和α-氨基-ε(epsilon)-己内酰胺(15mg，0.12mmol)的缩合而合成。无色油状物，ES-MS：M+H＝633：BtRet＝2.18min。
实施例330
根据实施例19制备的相似方法，实施例330通过中间体330.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝593：CtRet＝3.17min
中间体330.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体330.1通过中间体208.2(100mg，0.178mmol)和(R)-(-)-1-氨基-1-苯基-2-甲氧基乙烷盐酸盐(Organic Syntheses(1998)，7519-30.)(36.1mg，0.19mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝693：CtRet＝4.19min。
实施例331
根据实施例19制备的相似方法，实施例331通过中间体331.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝587：CtRet＝3.32min。
中间体331.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体331.1通过中间体108.2(62.68mg，0.112mmol)和中间体331.2盐酸盐(24.5mg，0.13mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝687：CtRet＝4.31min。
中间体331.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体331.2通过中间体331.3的去保护而合成。白色产物：M+H＝146：BtRet＝1.91min。
中间体331.3
根据中间体289.3制备的相似方法，中间体331.3通过[(S)-1-(2-羟基-乙基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔-丁基酯(US5925658)(61.2mg，0.264mmol)的烷基化而合成。白色产物：M+H-Boc＝146：BtRet＝2.34min。
实施例332
根据实施例19制备的相似方法，实施例332通过中间体332.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝601：CtRet＝3.51min。
中间体332.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体332.1通过中间体108.2(46.8mg，0.084mmol)和中间体332.2盐酸盐(16.4mg，0.084mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝701：CtRet＝4.55min。
中间体332.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体332.2通过中间体332.3的去保护而合成。白色产物：M+H＝160：BtRet＝1.58min。
中间体332.3
根据中间体151.3制备的相似方法，中间体332.3通过[(S)-1-(2-羟基-乙基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔-丁基酯(US5925658)(71.4mg，0.3086mmol)的烷基化而合成。白色产物：M+H-Boc＝160：BtRet＝2.38min。
实施例333
根据实施例19制备的相似方法，实施例333通过中间体333.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝619：CtRet＝3.57min。
中间体333.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体333.1通过中间体208.2(100mg，0.18mmol)与中间体258.2(46.2mg，0.22mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝719：BtRet＝2.43min。
实施例334
根据实施例19制备的相似方法，实施例334通过中间体334.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝571：CtRet＝3.20min。
中间体334.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体334.1通过中间体208.2(150mg，0.27mmol)与中间体313.2(54.0mg，0.32mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝671：BtRet＝2.28min。
实施例335
根据实施例1制备的相似方法，实施例335通过中间体335.1的去保护而合成。M+H＝572，ctRet＝2.96min。
中间体335.1
于室温下，向中间体335.2(212mg，0.265mmol)的MeOH(10mL)和CH2Cl2(5mL)的溶液中加入肼水合物(66mg，1.32mmol)。于室温下搅拌30h后，反应混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，用H2O(50mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗品残留物经RP-HPLC纯化得到中间体335.1：无色油状物，ES-MS：M+H＝672：BtRet＝2.05min。
中间体335.2
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体335.2通过中间体292.3(200mg，0.499mmol)和中间体335.3(230mg，0.549mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝802：BtRet＝2.43min。
中间体335.3
根据中间体150.2制备的相似方法，中间体335.3通过中间体190.2，6-环丙基氨基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(200mg，0.861mmol)和2-(3-溴-丙基)-异吲哚-1，3-二酮(254mg，0.947mmol)的烷基化而合成。M+H＝420，BtRet＝2.07min。
实施例336
根据实施例1制备的相似方法，实施例336通过中间体336.1的去保护而合成。M+H＝601，ctRet＝3.53min。
中间体336.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体336.1通过中间体292.3(150mg，0.375mmol)和中间体336.2(179mg，0.562mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝7.1：BtRet＝2.45min。
中间体336.2
于0℃，向中间体190.2，6-环丙基氨基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(200mg，0.861mmol)的DMF(10mL)的溶液中加入60％NaH的矿物油分散物(38mg，0.95mmol)。将反应混合物于室温下搅拌10分钟。于室温下加入1-氯代-4-甲氧基-丁烷(116mg，0.947mmol)和NaI(13mg，0.0861mol)后，将混合物于室温下搅拌3h。向反应混合物中加入水(30mL)，用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并减压浓缩。残留物经二氧化硅-凝胶柱色谱纯化得到中间体336.2：黄色无定形物，ES-MS：M+H＝319：BtRet＝1.97。
实施例337
根据实施例19制备的相似方法，实施例337通过中间体337.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝601：AtRet＝2.77min。
中间体337.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体337.1通过中间体108.2(62.6mg，0.118mmol)和中间体337.2盐酸盐(21.9mg，0.118mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝701：AtRet＝4.03min。
中间体337.2
向中间体337.3(47mg，0.14mmol)的MeOH的溶液中加入20％Pd(OH)2/C，于室温下将反应混合物氢化(4kg/cm2)过夜。转化完成后，滤除催化剂。减压浓缩得到粗品。然后加入4N HCl的二氧六环(1mL)溶液，蒸发溶解得到盐。白色物质：M+H＝160：AtRet＝1.61min。
中间体337.3
根据中间体289.3制备的相似方法，中间体337.3通过中间体337.4(182.4mg，0.56mmol)的烷基化而合成。白色产物：M+H＝340：CtRet＝3.63min。
中间体337.4
在氮气环境中、于0℃，向(R)-2-二苄基氨基-4-甲基-戊酸甲酯(Journalof Organic Chemistry(1997)，62(7)，2292-2297.)(767.7mg，2.358mmol)的THF(5mL)溶液中加入MeMgBr(7.6mL的0.93M THF溶液，7.07mmol)。将反应混合物于室温下搅拌3h。反应物用饱和的KHSO4 aq.淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。减压浓缩得到粗品。该粗品产物经硅胶色谱纯化得到中间体337.4。M+H＝326：CtRet＝3.30min。
实施例338
根据实施例19制备的相似方法，实施例338通过中间体338.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝601：CtRet＝3.14min。
中间体338.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体338.1通过中间体108.2(100mg，0.178mmol)和中间体338.2盐酸盐(36.3mg，0.185mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝701：CtRet＝4.25min。
中间体338.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体338.2通过中间体338.3的去保护而合成。白色产物：M+H＝160：AtRet＝1.66min。
中间体338.3
根据中间体151.3制备的相似方法，中间体338.3通过中间体338.4(201.5mg，0.87mmol)的烷基化而合成。白色产物：M+H-Boc＝160：AtRet＝3.79min。
中间体338.4
在氮气环境中、于0℃，向(R)-3-叔-丁氧基羰基氨基-5-甲基-己酸(471mg，1.92mmol)(Synthesis，1992，1104)的THF(1mL)溶液中加入三乙胺(0.4mL，2.88mmol)和氯代甲酸异丁基酯(0.25mL，1.92mmol)。将反应混合物于此温度下搅拌数分钟。硅藻土过滤并减压浓缩得到酸酐。
在氮气环境中、于0℃，向该酸酐的MeOH溶液中加入NaBH4(726mg，19.2mmol)。将反应混合物于此温度下搅拌2h。减压浓缩除去溶剂(MeOH)得到固体。然后将KHSO4 aq.加至混合物中，将其用CH2Cl2萃取，硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗品产物。将该粗品经硅胶色谱纯化得到中间体338.4。
实施例339
根据实施例19制备的相似方法，实施例339通过中间体339.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝587：CtRet＝2.49min。
中间体339.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体339.1通过中间体108.2(99.4mg，0.177mmol)和中间体339.2盐酸盐(48.5mg，0.27mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝687：CtRet＝4.09min。
中间体339.2
根据实施例19制备的相似方法，中间体339.2通过中间体339.3的去保护而合成。白色产物：M+H＝146：AtRet＝1.46min。
中间体339.3
根据中间体289.3制备的相似方法，中间体339.3通过中间体338.4(200.4mg，0.87mmol)的烷基化而合成。白色产物：M+H-Boc＝146：AtRet＝3.48min。
实施例340
根据中间体103.2制备的相似方法，实施例340通过中间体340.1(35mg，0.05mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝575：CtRet＝3.15min。
中间体340.1
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体340.1通过中间体340.2(60mg，0.25mmol)与中间体292.3(85mg，0.21mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝675：CtRet＝4.24min。
中间体340.2
根据中间体59.2制备的相似方法，中间体340.2通过中间体190.2，6-环丙基氨基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(465mg，2mmol)用3-氟-1-甲苯磺酰基氧基丙烷(557mg，2.64mmol)的烷基化而合成。褐色固体，ES-MS：M+H＝293：CtRet＝2.93min。
实施例341
根据实施例19制备的相似方法，实施例342通过中间体341.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝601：CtRet＝3.38min
中间体341.1
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体341.1通过中间体292.3(108mg，0.27mmol)与中间体341.2(98mg，0.28mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝701：BtRet＝2.27min。
中间体341.2
根据中间体150.2制备的相似方法，中间体341.2通过中间体190.2，6-环丙基氨基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(500mg，2.15mmol)用NaH(104mg的60wt％矿物油分散物，2.58mmol)用β-丙氧基乙基碘(505mg，2.37mmol，JP2001011072)的烷基化而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝319：BtRet＝1.88min。
实施例342
根据实施例19制备的相似方法，实施例342通过中间体342.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝601：CtRet＝3.18min。
中间体342.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体342.1通过中间体108.2(140mg，0.25mmol)和中间体342.2盐酸盐(54mg，0.28mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝701：CtRet＝4.25min
中间体342.2
根据中间体337.2制备的相似方法，中间体342.2通过中间体342.3(590mg，1.74mmol)的去保护而合成。ES-MS：M+H＝160：BtRet＝1.38min。
中间体342.3
根据中间体289.3制备的相似方法，中间体342.3通过中间体342.4(182.4mg，0.56mmol)的烷基化而合成。白色产物：M+H＝340：CtRet＝3.59min
中间体342.4
根据中间体337.4制备的相似方法，中间体342.4通过(S)-2-二苄基氨基-4-甲基戊酸甲酯(Eur.Pat.Appl.(1997)，EP 767168 A2 19970409)(2.4g，7.25mmol)的烷基化而合成。无色油状物：M+H＝326：CtRet＝3.23min。
实施例343
根据实施例19制备的相似方法，实施例343通过中间体343.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝600：CtRet＝2.60min。
中间体343.1
于室温下，向中间体343.2(60mg，0.08mmol)的DMF(3mL)的溶液中加入2M二甲基胺的THF(3mL)溶液。于50℃搅拌6h后，反应混合物用AcOEt(20mL)稀释，用H2O洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。白色无定形物，ES-MS：M+H＝700：CtRet＝3.47min。
中间体343.2
于室温下向中间体277.1(104mg，0.16mmol)的CH2Cl2(3mL)的溶液中加入Et3N(27μL，0.19mmol)和甲磺酰氯(13μL，0.17mmol)。于室温下搅拌15h，反应混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，用H2O洗涤，然后经硫酸钠干燥并浓缩。白色无定形物，ES-MS：M+H＝751：CtRet＝4.08min。
实施例348
根据实施例1制备的相似方法，实施例348通过中间体348.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝483：AtRet＝3.02min。
中间体348.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体348.1通过中间体348.2(72mg，0.14mmol)与异戊胺(18mg，0.21mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝583；HPLC：CtRet＝4.13min。
中间体348.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体348.2通过中间体348.3(80mg，0.15mmol)的水解而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝514；HPLC：CtRet＝3.67min。
中间体348.3
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体348.3通过(3S，5R)-原料-F(50mg，0.17mmol)与中间体1.3(54mg，0.21mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M]+＝528；HPLC：CtRet＝4.14min。
根据实施例348制备的相似方法，实施例349-350通过(3S，5R)-原料-F的缩合和去保护而合成。
实施例349
根据实施例19制备的相似方法，实施例349通过中间体349.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝490：CtRet＝3.35min。
中间体349.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体349.1通过中间体349.2(112.5mg，0.33mmol)与中间体37.2(150mg，0.57mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝590；HPLC：BtRet＝2.12分钟.
中间体349.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体349.2通过中间体349.3(248.5mg，0.697mmol)的水解而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝343；HPLC：BtRet＝1.83分钟。
中间体349.3
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体349.3通过(3R，5S)-原料-F(200mg，0.696mmol)与异戊胺(24mg，0.84mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M]+＝357；HPLC：AtRet＝1.95分钟。
实施例350
根据实施例19制备的相似方法，实施例350通过中间体350.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝501：CtRet＝3.10min。
中间体350.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体350.1通过中间体349.2(122.5mg，0.36mmol)与中间体87.2(99.4mg，0.36mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝601；HPLC：BtRet＝2.02分钟。
实施例351
根据实施例1制备的相似方法，实施例351通过中间体351.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝482：CtRet＝2.88min。
中间体351.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体351.1通过中间体351.2(121mg，0.33mmol)与中间体351.6(100mg，0.47mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝583：CtRet＝3.93min。
中间体351.2
在氮气环境中、于室温下，向中间体351.3(141mg，0.43mmol)的CH2Cl2(5mL)的溶液中加入AcOH(0.091mL，1.596mmol)、环丙胺(0.11mL，1.57mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(338mg，1.596mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后向得到的溶液中加入饱和的NaHCO3 aq.。水层用CH2Cl2萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩得到目标化合物。ES-MS：M+H＝368：CtRet＝2.65min。
中间体351.3
在氮气环境中、于室温下，向中间体351.4(436mg，1.33mmol)的CH2Cl2(5mL)的溶液中加入Dess-Martin periodinane(670mg，1.58mmol)。将反应混合物于此温度下搅拌1h并减压浓缩得到粗品产物。粗品产物经硅胶色谱纯化得到中间体351.3.ES-MS：M+H＝327：CtRet＝2.97min。
中间体351.4
在氮气环境中、于0℃下，向中间体351.5(1.42g，4.15mmol)的THF(20mL)的溶液中加入三乙胺(0.78mL，5.6mmol)和氯代甲酸异丁基酯(0.61mL，4.68mmol)。在相同的温度下搅拌5分钟后，通过硅藻土过滤反应溶液，减压浓缩得到相应的混和酐。
在氮气环境中、于0℃下，向该酐的THF/MeOH(10mL/10mL)溶液中加入NaBH4(324mg，8.58mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2h。反应物用饱和的NH4Cl aq淬灭，用EtOAc萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗品产物。该粗品产物经硅胶纯化得到中间体351.4。ES-MS：M+H＝329：CtRet＝2.87min。
中间体351.5
在氮气环境中、于0℃下，向三乙胺(7.1mL，0.051mol)和3-甲基-丁胺(3mL，0.025mol)的THF(49mL)的溶液中加入原料-E(1g，0.039mol)。于室温下搅拌40分钟后，加入饱和的KHSO4 aq.。水层用EtOAc萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥。减压浓缩得到中间体351.5。ES-MS：M+H＝343：CtRet＝3.00min。
中间体351.6
在氮气环境中、于室温下，向中间体1.4(1.5197g，0.069mol)的tBuOH(30mL)和H2O(15mL)的溶液中加入2-甲基-2-丁烯(15.6mL，0.15mol)、NaH2PO4(4.0g，0.033mol)和NaClO2(2.88g的80％溶液，0.025mmol)。于此温度下搅拌过夜。加入盐水。水相用EtOAc萃取，硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗品产物。粗品产物经硅胶色谱纯化得到中间体351.6。ES-MS：M+H＝234：CtRet＝2.61min。
(rac)-反式-原料-G
在氮气环境中、于0℃，向原料-B(4.97g，25mmol)的CH2Cl2(70mL)的溶液中加入三乙胺(5.2mL，37.5mmol)、Boc2O(5.7g，26.1mmol)和DMAP(116.6mg，0.95mmol)。将得到的溶液于室温下搅拌过夜，然后加入sat.NH4Cl aq.。反应混合物用CH2Cl2萃取，硫酸钠干燥，减压浓缩并经硅胶色谱纯化得到(rac)-反式-原料-G，为白色浆状物。ES-MS：M+H-tBu＝246；HPLC：反式异构体的AtRet＝3.17min，顺式为3.30min。
参见Tetrahedron：Asymmetry 2003，14，1541-1545。
(rac)-反式-原料-H
在氮气环境中、于室温下，向(rac)-反式-原料-G(702.3mg，2.33mmol)的MeOH(4.8mL)-H2O(1.2mL)溶液中加入Ba(OH)2.8H2O(367mg，1.16mmol)。于此温度下搅拌50分钟，加入H2O和饱和的KHSO4aq.。反应混合物用CH2Cl2萃取，硫酸钠干燥，减压浓缩并经硅胶色谱纯化得到(rac)-反式-原料-H，为白色浆状物。ES-MS：M+H-tBu＝232；HPLC：反式异构体AtRet＝2.50min。
参见Aust，.J.Chem.1986，39，2061
实施例352
根据实施例1制备的相似方法，实施例352通过中间体352.1的去保护而合成。白色无定形物；ES-MS：M+H＝490；HPLC：AtRet＝2.88min。
中间体352.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体352.1通过中间体352.2(117.4mg，0.34mmol)和中间体37.2(90.2mg，0.34mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：M+H＝590；HPLC：AtRet＝4.18min。
中间体352.2
于室温下，向中间体352.3(505.0mg，1.42mmol)的THF(8.5mL)的溶液中加入1N NaOH aq.。于此温度下搅拌4h后，于0℃加入柠檬酸。有机相用Et2O萃取，硫酸钠干燥并减压浓缩得到中间体352.2。白色无定形物；ES-MS：M+H＝342；HPLC：反式-异构体CtRet＝3.00min，顺式-异构体为3.09min。
中间体352.3
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体173.3通过(rac)-反式-原料-H(2.5g，8.7mmol)和3-甲基-丁胺(1.2mL，10.44mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：M+H＝356；HPLC：BtRet＝1.82min。
实施例353
根据实施例1制备的相似方法，实施例353通过中间体353.1的去保护而合成。白色无定形物；ES-MS：M+H＝483；HPLC：AtRet＝2.97min。
中间体353.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体353.1通过中间体353.2(71.3mg，0.21mmol)和中间体1.3(53.7mg，0.21mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：M+H＝583；HPLC：AtRet＝4.34min。
实施例354
根据实施例1制备的相似方法，实施例354通过中间体354.1的去保护而合成。白色无定形物；ES-MS：M+H＝489；HPLC：AtRet＝2.54min。
中间体354.1
根据中间体59.1制备的相似方法，中间体354.1通过中间体352.2(96.5mg，0.28mmol)和6-乙基氨基-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(74mg，0.28mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：M+H＝589；HPLC：AtRet＝3.67min。
实施例355
根据实施例1制备的相似方法，实施例355通过中间体355.1的去保护而合成。白色无定形物；ES-MS：M+H＝501；HPLC：AtRet＝2.54min。
中间体355.1
根据中间体59.1制备的相似方法，中间体355.1通过中间体352.2(59.2mg，0.18mmol)和中间体19.3(49.1mg，0.18mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：M+H＝601；HPLC：AtRet＝3.68min。
实施例356
根据实施例1制备的相似方法，实施例356通过中间体356.1的去保护而合成。白色无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝490；HPLC：AtRet＝2.68min。
中间体356.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体356.1通过中间体352.2(60mg，0.226mmol)与中间体101.2(68.4mg，0.20mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝590；HPLC：CtRet＝4.10min。
实施例357
根据实施例1制备的相似方法，实施例357通过中间体357.1的去保护而合成。白色无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝4.78；HPLC：AtRet＝2.67min。
中间体357.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体357.1通过中间体352.2(36.6mg，0.144mmol)与中间体58.2(49.47mg，0.144mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝578；HPLC：AtRet＝3.82min。
实施例358
根据实施例19制备的相似方法，实施例358通过中间体358.1的去保护而合成。ES-MS：[M+H]+＝490；HPLC：CtRet＝2.70min。
中间体358.1
将中间体58.4(49mg，0.22mmol)和SOCl2(1.0mL)的CH2Cl2(1.0mL)的混合物于50℃搅拌3h。将混合物真空浓缩后，于0℃将得到的酰氯采用中间体358.2(53mg，0.14mmol)和Et3N(0.030mL，0.22mmol)的CH2Cl2(2.0mL)溶液处理1h。将混合物真空浓缩后，残留物经硅胶柱色谱纯化得到中间体358.1：白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝590；HPLC：BtRet＝1.97min。
中间体358.2
根据中间体1.3制备的相似方法，中间体358.2通过环丙胺(0.5mL，7.15mmol)与中间体358.3(778mg，2.38mmol)的还原烷基化而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝368；HPLC：CtRet＝2.67min。
中间体358.3
在氮气环境中、于室温下，向中间体358.4(926mg，2.82mmol)的CH2Cl2(14.1mL)溶液中加入Dess-Martin periodinane(1.43mg，3.38mmol)。将反应混合物在相同的温度下搅拌1h。反应物用sat NaHCO3aq和5％Na2SO3 aq.淬灭，在冰浴中冷却，将混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩得到中间体358.3：白色无定形物，ES-MS：M+H＝288：AtRet＝3.65min。
中间体358.4
在氮气环境中、于室温下，向中间体109.3(1.06g，2.98mmol)的THF(14mL)的溶液中加入LiBH4(129.8mg，5.96mmol)。将反应混合物在相同的温度下搅拌2h。反应物通过加入水淬灭，将混合物用CH2Cl2萃取，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到中间体358.4：白色无定形物，ES-MS：M+H＝329：CtRet＝2.91min。
实施例359
根据实施例19制备的相似方法，实施例359通过中间体359.1的去保护而合成。ES-MS：[M+H]+＝490；HPLC：CtRet＝2.91min。
中间体359.1
根据中间体358.1制备的相似方法，中间体359.1通过中间体358.2(56mg，0.15mmol)与3-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酸(通过中间体37.5水解而制备)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝590；HPLC：CtRet＝4.03min。
实施例360
根据实施例1制备的相似方法，实施例360通过中间体360.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝501：CtRet＝3.19min。
实施例361
根据实施例1制备的相似方法，实施例361通过中间体361.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝501：AtRet＝3.00min。
中间体361.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体361.1通过中间体361.2(121.7mg，0.229mmol)与3-甲基-丁胺(0.027mL，0.23mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝601：AtRet＝4.74min。
中间体361.1
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体361.1通过中间体361.2(180.8mg，0.34mmol)与3-甲基-丁胺(0.039mL，0.34mmol)的缩合而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝601：BtRet＝2.19min。
中间体360.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体360.2通过中间体360.3的皂化而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝532：AtRet＝3.65min。
中间体361.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体361.2通过中间体361.3的皂化而合成。白色无定形物。ES-MS：M+H＝532：AtRet＝3.68min。
中间体360.3和361.3
根据中间体32.3制备的相似方法，中间体360.3和361.3通过中间体360.4(266.8mg，0.87mmol)与中间体1.3(227mL，0.88mmol)的缩合而合成。通过硅胶色谱分离相应的顺式-反式混合物。顺式-3，5-哌啶，中间体360.3：ES-MS：M+H＝546：AtRet＝4.27min。反式-3，5-哌啶，中间体361.3：ES-MS：M+H＝546：AtRet＝4.25min。
中间体360.4
在氮气环境中、于-78℃，向(rac)-哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔-丁基酯3-甲酯(214.2mg，0.74mmol)的THF(20mL)溶液中缓慢加入LDA(0.89mL的2MTHF/庚烷/2-乙基苯溶液，1.78mmol)。在相同的温度下搅拌30分钟，将反应温度升高至0℃。将溶液于0℃搅拌15分钟，然后将反应混合物冷却至-78℃。向溶液中加入N-氟苯磺酰胺(682.8mg，2.16mmol)。将得到的溶液于室温下搅拌过夜。反应物用饱和的NH4Cl aq.和饱和的KHSO4 aq.淬灭。水相用EtOAc萃取，有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品产物。该粗品产物经硅胶色谱纯化得到中间体360.4，为顺式-反式3，5-哌啶混合物。ES-MS：M+H-tBu＝251：AtRet＝2.64，2.78min
实施例362
根据实施例1制备的相似方法，实施例362通过中间体362.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝499：BtRet＝1.79min。
中间体362.1
根据中间体13.1制备的相似方法，中间体362.1通过中间体362.2(108mg，0.204mmol)与异戊胺(19.6mg，0.225mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝599：BtRet＝2.16min。
中间体362.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体362.2通过中间体362.3(136mg，0.25mmol)的水解而合成。ES-MS：M+H＝530：BtRet＝1.93min。
中间体362.3
根据中间体13.3制备的相似方法，中间体362.3通过(3R，4R，5S)-4-羟基哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔-丁基酯3-甲酯(X.Liang，A.Lohse，M.Bols J.Org.Chem.2000，65，7432.)(100mg，0.33mmol)与中间体1.3(94mg，0.363mmol)的缩合而合成。ES-MS：M+H＝544：BtRet＝2.07min。
实施例363
根据实施例19制备的相似方法，实施例363通过中间体363.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝588：CtRet＝3.48min。
中间体363.1
于0℃，向中间体363.2(170mg，0.3mmol)和1-异丁基-3-甲基丁胺(65mg，0.36mmol)的DMF(2mL)的溶液中加入EDCI.HCl(86mg，0.45mmol)、HOAt(61mg，0.45mmol)，然后将混合物于室温下搅拌。3h后，反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取。合并的有机相用水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到中间体363.1。ES-MS：[M+H]+＝688；HPLC：CtRet＝5.18min。
中间体363.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体363.2通过中间体363.3的水解而合成：ES-MS：[M+H]+＝3.65；HPLC：CtRet＝563min。
中间体363.3
根据中间体363.1制备的相似方法，中间体363.3通过(3R，4R，5S)-4-羟基哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔-丁基酯3-甲酯(X.Liang，A.Lohse，M.Bols J.Org.Chem.2000，65，7432.)(91mg，0.3mmol)和环丙基-[5-(3-甲氧基-丙氧基)苯并二氢吡喃-7-基甲基]胺(96mg，0.33mmol)的缩合而合成。白色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝577；HPLC：CtRet＝4.12min。
实施例364
根据实施例19制备的相似方法，实施例364通过中间体364.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝588：CtRet＝2.99min。
中间体364.1
根据中间体363.3制备的相似方法，中间体364.1通过中间体363.2(38mg，0.21mmol)和1-甲基-1-(四氢吡喃-4-基)-乙胺(38mg，0.21mmol)的缩合而合成：ES-MS：[M+H]+＝688；HPLC：CtRet＝4.24min。
实施例365
根据实施例19制备的相似方法，实施例365通过中间体365.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝590：CtRet＝3.35min。
中间体365.1
根据中间体363.3制备的相似方法，在Et3N(31μL，0.22mmol)存在下，中间体365.1通过中间体363.2(120mg，0.2mmol)和中间体148.2盐酸盐(37mg，0.2mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝690：CtRet＝4.67min。
实施例366
根据实施例19制备的相似方法，实施例366通过中间体366.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝603：CtRet＝3.15min。
中间体366.1
根据中间体363.3制备的相似方法，在Et3N(20μL，0.13mmol)存在下，中间体366.1通过中间体366.2(120mg，0.2mmol)和中间体148.2盐酸盐(25mg，0.13mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝703：CtRet＝4.45min。
中间体366.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体366.2通过中间体366.3的水解而合成：ES-MS：M+H＝576：CtRet＝3.53min。
中间体366.3
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体366.3通过(3R，4R，5S)-4-羟基哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔-丁基酯3-甲酯(X.Liang，A.Lohse，M.Bols J.Org.Chem.2000，65，7432.)和中间体87.2的缩合而合成：ES-MS：M+H＝590：CtRet＝3.86min。
实施例367
根据实施例19制备的相似方法，实施例367通过中间体367.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝545：CtRet＝2.87min。
中间体367.1
根据中间体363.3制备的相似方法，在Et3N(20μL，0.13mmol)存在下，中间体367.1通过中间体366.2(60mg，0.1mmol)和(S)-(+)-2-氨基-3-甲基丁烷(14μL，0.12mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝645：CtRet＝4.16min。
实施例368
根据实施例19制备的相似方法，实施例368通过中间体368.1的去保护而合成：ES-MS：M+H＝603：CtRet＝3.22min。
中间体368.1
根据中间体363.3制备的相似方法，在Et3N(30μL，0.22mmol)存在下，中间体368.1通过中间体368.2(100mg，0.18mmol)和中间体148.2盐酸盐(35mg，0.19mmol)的缩合而合成：ES-MS：M+H＝703：CtRet＝4.56min。
中间体368.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体368.2通过中间体368.3的水解而合成：ES-MS：M+H＝576：CtRet＝3.66min。
中间体368.3
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体368.3通过(3R，4R，5S)-4-羟基哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔-丁基酯3-甲酯(X.Liang，A.Lohse，M.Bols J.Org.Chem.2000，65，7432.)和中间体150.2的缩合而合成：ES-MS：M+H＝590：CtRet＝4.03min。
实施例369
根据实施例123制备的相似方法，实施例369通过中间体369.1(60mg，0.1mmol)的去保护而合成。实施例369.白色无定形物，ES-MS：M+H＝520：CtRet＝3.17min。
中间体369.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体369.1通过中间体308.2(100mg，0.19mmol)和4-甲基四氢吡喃-4-基胺(43mg，0.21mmol)的缩合而合成。中间体369.1：无色油状物，ES-MS：M+H＝620：AtRet＝3.85min。
实施例370
根据实施例123制备的相似方法，实施例370通过中间体370.1(62mg，0.09mmol)的去保护而合成。白色无定形物，ES-MS：M+H＝557：CtRet＝2.77min。
中间体370.1
根据中间体1.1制备的相似方法，中间体370.1通过中间体108.2(100mg，0.18mmol)和4-甲基四氢吡喃-4-基胺(43mg，0.23mmol)的缩合而合成。中间体370.1：无色油状物，ES-MS：M+H＝657：AtRet＝3.32min。
实施例371
根据实施例19制备的相似方法，实施例371通过中间体371.1的去保护而合成。白色产物：M+H＝575：AtRet＝3.33min。
中间体371.1
根据实施例19制备的相似方法，在Et3N(31μL，0.22mmol)存在下，中间体371.1通过中间体371.2(100mg，0.18mmol)和中间体148.2盐酸盐(40mg，0.22mmol)的缩合而合成。中间体371.1：ES-MS：M+H＝675：AtRet＝4.51min。
中间体371.2
根据中间体13.2制备的相似方法，中间体371.2通过中间体371.3的水解而合成。ES-MS：M+H＝548：CtRet＝3.25min。
中间体371.3
根据实施例19.1制备的相似方法，中间体371.3通过(3R，5S)-原料和中间体127.2的缩合而合成。中间体371.3：ES-MS：M+H＝562：AtRet＝4.16min
实施例372
根据实施例19制备的相似方法，实施例372通过中间体372.1的去保护而合成。ES-MS：M+H＝561：CtRet＝3.28min。
中间体372.1
根据实施例19制备的相似方法，在Et3N(42μL，0.30mmol)存在下，中间体372.1通过中间体207.2(140mg，0.25mmol)和中间体246.2(46mg，0.3mmol)的缩合而合成。中间体372.1：ES-MS：M+H＝661：CtRet＝4.44min。
实施例373：软胶囊
5000粒软明胶胶囊，每粒含有作为活性成分的0.05g上述任一实施例中所述的任一式I化合物，制备如下：
组成
活性成分 250g
Lauroglycol 2升
制备方法：将粉碎的活性成分悬浮于
(丙二醇月桂酸酯，Gattefossé S.A.，SaintPriest，France)，在湿的粉碎机中研磨，得到大小约1-3μm的粒子。然后采用胶囊填充机，将0.419g一份的混合物填充到软明胶胶囊中。
实施例375：含有式I化合物的片剂
根据标准方法制备片剂，该片剂含有作为活性成分的100mg上述任一实施例中所述的任一式I化合物：
组成
活性成分 100mg
结晶乳糖 240mg
Avicel 80mg
PVPPXL 20mg
Aerosil 2mg
硬脂酸镁 5mg
--------------------
447mg
生产：将活性成分与载体物质混和，通过压片机(Korsch EKO，stampdiameter 10mm)压制而成。
Claims (30)
1.式I’化合物或其盐：
其中：
R1为氢、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基或未取代的或取代的环烷基；
R2为未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基或酰基；
R3为氢、未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的烷基；
R4为未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基或酰基；
或R3和R4可以一起形成3-7元含氮的饱和烃环，该环可以是未取代的或取代的；
R6为氢、卤素、未取代的烷基或未取代的烷氧基；
R7和R8彼此独立为氢或卤素；并且
T为亚甲基或羰基。
2.具有下列式I结构的权利要求1的化合物或其盐：
其中：
R1为氢、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基或未取代的或取代的环烷基；
R2为未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基或酰基；
R3为氢、未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的烷基；
R4为未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基或酰基；
或R3和R4可以一起形成3-7元含氮的饱和烃环，该环可以是未取代的或取代的；并且
T为亚甲基或羰基。
3.权利要求1或2的化合物或其(优选药学上可接受的)盐，其中：
R1为氢、未取代的或取代的烷基或未取代的或取代的环烷基；
R2为未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的杂环基；
R3为氢或未取代的或取代的烷基；
R4为未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基或酰基；
或R3和R4可以一起形成3-7元含氮的饱和烃环，该环可以是未取代的或取代的；并且
T为羰基(C(＝O))。
4.前述权利要求任一项的化合物或其(优选药学上可接受的)盐，其中通用表述具有下列定义：
“C1-C7-”代表具有至多并包括最多7的碳原子，特别是至多并包括最多4个碳原子的基团，所述基团为支链(一或多个)或直链并通过末端或非末端碳连接；
卤素或卤代为氟、氯、溴或碘，最优选氟、氯或溴；
未取代的或取代的烷基为C1-C20-烷基，更优选C1-C7-烷基，它为直链或支链，如果适当，它可以为一或多个支链，它为未取代的或被一或多个例如至多3个选自下列的基团所取代：如下所定义的未取代的或取代的杂环基，特别是吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、***基、四唑基、氧杂环丁烷基、3-(C1-C7-烷基)-氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃-酮基、四氢-吡喃基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹啉基或吲哚基，它们每一个均为未取代的或如下面未取代的或取代的杂环基中所述被取代，例如被1-3个独立选自下列基团的取代基所取代：羟基、卤素例如氯代、C1-C7-烷基例如甲基、氰基和C1-C7-烷酰基例如乙酰基；如下所述的未取代的或取代的环烷基，特别是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们每一个均为未取代的或如下面未取代的或取代的环烷基中所述被取代，特别是被至多4个C1-C7-烷基取代；如下所述的未取代的或取代的芳基，特别是如下所述的未取代的或取代的苯基、萘基、茚基或茚满基；还包括下列基团：C2-C7-链烯基、C2-C7-炔基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基例如三氟甲氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯基-或萘氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氧基、(C1-C7-烷基、羟基-C2-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、苯基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基氧基、苯甲酰基-或萘甲酰基氧基、C1-C7-烷硫基、卤代-C1-C7-烷硫基例如三氟甲硫基、羟基-C1-C7-烷硫基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基、苯基-或萘基硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、羟基-C2-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、苯甲酰基-或萘甲酰基氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、苯基-或萘基-磺酰基氨基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基羰基氨基、羧基、C1-C7-烷基-羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基、羟基-C2-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、亚磺酰基(-S-OH)、磺酰基(-S(＝O)-OH)、C1-C7-烷基亚磺酰基(C1-C7-烷基-S(＝O)-)、苯基-或萘基亚磺酰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C7-烷基磺酰基、苯基-或萘基磺酰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺酰基、N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、羟基-C2-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基、N-单-、N’-单-、N，N-二-或N，N，N’-三-(C1-C7-烷基、羟基-C2-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、苯基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基氨基或-氨基羰基氧基和N-单-、N’-单-、N，N-二-或N，N，N’-三-(C1-C7-烷基、羟基-C2-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、苯基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基氨基；
其中所述作为前面段落中所述的取代的烷基的取代基或取代基一部分的所有的苯基、萘基、茚基、茚满基、吡啶基或二氢吲哚基为未取代的或被一或多个优选至多3个独立选自下列的基团所取代：C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-链烯基、C1-C7-炔基、卤代-C1-C7-烷基例如三氟甲基、特别为氟、氯、溴或碘的卤素、(下列-氧基取代基优选不与环氮原子相连)羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷酰基氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基和/或苯基-或萘基-C1-C7-烷酰基)-氨基、羧基(优选不与环氮相连)、C1-C7-烷氧基羰基、苯氧基羰基、萘氧基羰基、苯基-C1-C7-烷基氧基羰基、萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基和硝基，或者当提及优选的取代基时，优选它们被一或多个这些所述取代基取代；非常特别优选未取代的或取代的烷基为苯基甲基、2-环己基-2-苯基-乙基、2，2-二苯基乙基、2，2-二苯基-正-丁基、2，3-二苯基-正-丙基、萘基甲基、2-苯基-2-吡啶基乙基、吲哚基甲基、2-C1-C7-烷氧基羰基-2，2-二苯基-乙基、4-甲基-2-苯基-正-戊基或5-C1-C7-烷氧基-2-二苯基甲基戊基，其中所述作为取代的烷基的取代基的苯基、萘基、吡啶基或吲哚基为未取代的或被一或多个特别是至多3个独立选自下列的基团所取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、ω-羟基-C2-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、氧代-C1-C7-烷基、C1-C-烷酰基、苯基、特别为氯或溴的卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯氧基、卤代-C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-链烷磺酰基和氰基；
未取代的或取代的链烯基为C2-C20-链烯基，更优选具有一个或者可能的话具有多个双键的C2-C7-链烯基，它为直链或支链，它为未取代的或被一或多个例如至多3个选自取代的烷基的取代基中所述的那些取代基以及未取代的或取代的芳基所取代，它们每一个均优选如上下文中所述；
未取代的或取代的炔基为C2-C20-炔基，更优选具有一个或者可能的话具有多个三键的C2-C7-炔基，它为未取代的或被一或多个例如至多3个选自取代的烷基的取代基以及未取代的或取代的芳基中所述的那些取代基所取代，它们每一个均优选如上下文中所述；
未取代的或取代的芳基为具有6-22个碳原子的单-或双环芳基，特别是苯基、茚基、茚满基或萘基，它们为未取代的或被一或多个特别是1-3个优选独立选自下列的基团所取代：
式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H的取代基，其中C0-亚烷基代表存在一个键而非结合的亚烷基，亚烷基在所有的情况下均可以是直链或支链的并且为未取代的或被例如一或多个取代的烷基中所定义的基团取代，特别是被下列基团取代：卤素特别是氟、羟基、C1-C7-烷氧基、苯氧基、萘氧基、C1-C7-烷酰基氧基、苯甲酰基氧基、萘甲酰基氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基、苯基-C1-C7-烷酰基、萘基-C1-C7-烷酰基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基或氰基，r和s彼此独立为0或1，X和Y如果存在，每一个彼此独立为-O-、-NV-、-S-、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-；-CO-NV-；-NV-SO2-、-SO2-NV；-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V为氢或为如上文所定义的未取代的或取代的烷基，特别是C1-C7-烷基，或者为苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基或卤代-C1-C7-烷基；其中所述取代基-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H优选为C1-C7-烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基或叔-丁基；卤代-C1-C7-烷基，例如三氟甲基；羟基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基；ω-羟基-C2-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；苯基氧基-或萘基氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基，例如氨基甲基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；单-或二-(C1-C7-烷基-、萘基-、苯基、萘基-C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-O-CO-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-NH-CO-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-NH-SO2-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基；羟基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7烷氧基；C1-C7-烷酰基氧基；卤代-C1-C7-烷氧基，例如三氟甲氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷酰基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氨基羰基氧基；卤代-C1-C7-烷硫基，例如三氟甲硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；单-或二-(C1-C7-烷基-、萘基-C1-C7-烷基-、苯基-C1-C7-烷基-和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-)氨基；C1-C7-烷酰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；苯基-或萘基-C1-C7-烷酰基氨基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氨基羰基氨基；羧基-C1-C7-烷基C1-C7-烷氧基-羰基；羟基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基-C1-C7-烷氧基羰基；(N-)单-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基；C1-C7-烷基磺酰基；卤代-C1-C7-烷基磺酰基；羟基-C1-C7-烷基磺酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺酰基；氨基-C1-C7-烷基磺酰基；N-单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺酰基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基磺酰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
选自C2-C7-链烯基；C2-C7-炔基；苯基；萘基；杂环基，特别是如下所定义的杂环基，优选选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶-2，4-二酮-1-、-3-或-5-基和四氢呋喃基；[苯基-或萘基-或C3-C8-环烷基或杂环基或三卤代(特别是三氟)甲氧基]-C1-C7-烷基或-C1-C7-烷基氧基，其中苯基或萘基优选为未取代的或优选被C1-C7-烷氧基和/或卤素所取代，其中杂环基如下所定义，优选选自吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和噻吩基，例如苄基或萘基甲基；四氢呋喃基或四氢吡喃基-C1-C7-烷基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基；(苯基-或萘基-或(特别是单-或双环)杂环基)-磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基或杂环基为未取代的或被一或多个特别是1-3个C1-C7-烷基所取代；(苯基或萘基或(特别是单-或双环)杂环基)-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；卤素；羟基；杂环基或苯基或萘基)-氧基；(苯甲酰基或萘甲酰基或杂环基羰基)-氧基；(苯基或萘基或杂环基)-氨基羰基氧基；(苯基或萘基或杂环基)-硫代、(苯甲酰基或萘甲酰基或杂环基)-硫代；硝基；氨基；二-((萘基或苯基或杂环基)-C1-C7-烷基)-氨基；(苯甲酰基或萘甲酰基或杂环基)-氨基；(苯基或萘基或杂环基)-C1-C7-羰基氨基；(苯基或萘基或杂环基)-磺酰基氨基，其中苯基或萘基为未取代的或优选被一或多个特别是1-3个C1-C7-烷基所取代；(苯基或萘基或杂环基)-C1-C7-烷基磺酰基氨基；(苯基或萘基或杂环基)-氨基羰基氨基；(苯基或萘基或杂环基)-C1-C7-氨基羰基氨基；(苯基或萘基或杂环基)-氧基羰基氨基；(苯基或萘基或杂环基)-C1-C7-烷基氧基羰基氨基；羧基；C1-C7-烷基-羰基；卤代-C1-C7-烷基羰基；羟基-C1-C7-烷基羰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基羰基；氨基-C1-C7-烷基羰基；(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基羰基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基羰基；卤代-C1-C7-烷氧基羰基；(苯基或萘基或(特别是单-或双环)杂环基)-氧基羰基；(苯基或萘基或(特别是单-或双环)杂环基)-C1-C7-烷氧基羰基；(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-单或N，N-二-(萘基或苯基或(特别是单-或双环)杂环基)-氨基羰基；氰基；C1-C7-亚烷基，它为未取代的或被至多4个C1-C7-烷基所取代并且与芳基的两个相邻环原子连接；亚磺酰基(sulfenyl)；亚磺酰基(sulfinyl)；C1-C7-烷基亚磺酰基；(苯基或萘基或(特别是单-或双环)杂环基)-亚磺酰基，其中苯基或萘基为未取代的或优选被一或多个特别是1-3个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基；磺酰基；(苯基或萘基或(特别是单-或双环)杂环基)-磺酰基，其中苯基或萘基为未取代的或优选被一或多个特别是1-3个C1-C7-烷基取代；(苯基或萘基或(特别是单-或双环)杂环基)-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、(特别是单-或双环)杂环基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基和/或(特别是单-或双环)杂环基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
其中所述作为取代的芳基(在上面两个段落中有描述，所述段落自“式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H取代基”开始并结束于“氨基磺酰基”)的取代基或者作为其取代基的一部分的所有的苯基或萘基或杂环基(该杂环基优选如杂环基所定义，更优选选自吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和噻吩基)为未取代的或被一或多个优选至多3个独立选自下列的基团取代：C1-C7-烷基、C1-C7-链烯基、C1-C7-炔基、卤代-C1-C7-烷基例如三氟甲基、特别为氟、氯、溴或碘的卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷酰基氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基和/或苯基-或萘基-C1-C7-烷酰基)-氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、苯氧基羰基、萘氧基羰基、苯基-C1-C7-烷基氧基羰基、萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基和硝基，或如果提及优选的取代基时，优选被一或多个这些提及的取代基取代；
未取代的或取代的杂环基为具有不饱和、部分饱和或饱和环系的单-或双环杂环基团，它优选具有3-22个、更优选3-14个环原子并具有一或多个优选1-4个杂原子，该杂原子独立选自氮、氧和硫，它为未取代的或被一或多个例如至多3个优选独立选自上面芳基中所述取代基以及选自氧代和硫代的取代基所取代；优选未取代的或取代的杂环基选自下列基团：
其中在任何情况下，当与环原子相连的H存在时，并且各个杂环基基团通过带有星号的键与分子的其它部分连接时，该H可以被所述键代替，并且如果存在一或多个与环原子相连的其它H原子时，它们可以被一或多个上述取代基代替；非常优选的未取代的或取代的杂环基为四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吲哚基、喹啉基或2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基，它们每一个均为未取代的或被一或多个特别是至多3个独立选自上面取代的芳基中所述的取代基所取代，特别是被一或多个特别是至多3个独立选自下列的基团所取代：C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、氧代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基、苯基、特别为氯或溴的卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯氧基、卤代-C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-链烷磺酰基和氰基；
未取代的或取代的环烷基优选为单-或双环，更优选单环，C3-C10-环烷基，它们可以包含一或多个双和/或三键，并且为未取代的或被一或多个例如1-4个优选独立选自上述芳基的取代基所取代，所述环烷基特别为C3-C8-环烷基，它们为未取代的或被至多4个选自下列的基团取代：C1-C7-烷基；苯基，为未取代的或被一或多个特别是至多3个独立选自下列的基团取代：C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、氧代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基、苯基、卤素例如氯、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7烷氧基、苯氧基、氨基、C1-C7-烷酰基氨基、氨基甲酰基、C1-C7-链烷磺酰基和氰基；氨基甲酰基；氰基；所述环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，它们为未取代的或被至多4个选自下列的基团取代：羟基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基、氨基甲酰基和氰基；
酰基优选为未取代的或取代的芳基-羰基或-磺酰基、未取代的或取代的杂环基羰基或-磺酰基、未取代的或取代的环烷基羰基或-磺酰基、甲酰基或(未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基-C1-C7-烷基、未取代的或取代的杂环基-C1-C7-烷基或未取代的或取代的环烷基-C1-C7-烷基)-羰基或-磺酰基或(特别是如果与N、S或O相连时)未取代的或取代的烷基氧基羰基、未取代的或取代的芳基-氧基羰基、未取代的或取代的杂环基氧基羰基、未取代的或取代的环烷基氧基羰基、未取代的或取代的芳基-C1-C7-氧基羰基、未取代的或取代的杂环基-C1-C7-氧基羰基、未取代的或取代的环烷基-C1-C7-氧基羰基或N-单-或N，N-二-(未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的芳基-C1-C7-烷基、未取代的或取代的杂环基-C1-C7-烷基、未取代的或取代的环烷基-C1-C7-烷基或未取代的或取代的烷基)-氨基羰基或-氨基磺酰基，前提是-氧基羰基结合基团优选与该分子其它部分的氮相连；优选的酰基为C1-C7-烷酰基，它为未取代的或被一或多个，特别是至多3个，例如1或2个独立选自下列的基团取代：羟基；氨基；N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基和C1-C7-烷酰基氨基，例如乙酰基、2-甲基-丙酰基、2-乙基-丁酰基、3-甲基-丁酰基、3，3-二甲基-丁酰基、2，2-二甲基-丙酰基、3，3-二甲基-丁酰基、3-羟基-2，2-二甲基-丙酰基、N，N-二甲基-氨基-乙酰基或2-(N-乙酰基氨基)-4-甲基-丁酰基；未取代的或单-、二-或三-(卤素、C1-C7-烷氧基和/或C1-C7-烷基)-取代的苯甲酰基或萘甲酰基，例如4-甲基-苯甲酰基或3，4-二甲氧基苯甲酰基；苯基-或萘基-C2-C7-烷酰基，其中苯基或萘基为未取代的或被一或多个特别是至多3个C1-C7-烷氧基取代基取代，例如3-苯基-丙酰基、2，2，-二甲基-2-苯基乙酰基或3-乙氧基苯基乙酰基；C3-C8-环烷基羰基，为未取代的或被一或多个例如至多4个独立选自下列的基团取代：C1-C7-烷基、氨基甲酰基和氰基，例如环丙基羰基、2，2，3，3-四甲基-环丙基羰基、1-氨基甲酰基-环丙基羰基、环丁基羰基或1-氰基-环丙基羰基；苯并[b]噻吩基羰基，例如苯并[b]噻吩-2-羰基；四氢呋喃基羰基，例如四氢呋喃-2-羰基；哌啶基羰基，为未取代的或被C1-C7-烷酰基取代，例如1-乙酰基-哌啶-4-羰基；C1-C7-烷基磺酰基，例如甲基磺酰基；(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺酰基，例如苯基甲磺酰基；[C1-C7-烷基-、苯基-、卤素-低级烷基-、卤素、氧代-C1-C7-烷基-、C1-C7-烷基氧基-、苯基-C1-C7-烷氧基-、卤代-C1-C7-烷基氧基-、苯氧基-、C1-C7-烷酰基氨基-、C1-C7-烷基磺酰基、氰基和/或C1-C7-烷基磺酰基-]-(单-、二-或三-)取代的(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺酰基或(未取代的或[C1-C7-烷基-、苯基-、卤素-低级烷基-、卤素、氧代-C1-C7-烷基-、C1-C7-烷基氧基-、苯基-C1-C7-烷氧基-、卤代-C1-C7-烷基氧基-、苯氧基-、C1-C7-烷酰基氨基-、C1-C7-烷基磺酰基、氰基和/或C1-C7-烷基磺酰基-]-(单-、二-或三-)取代的)(苯基-或萘基)-磺酰基，其中如果存在一个以上取代基时，则取代基独立选自那些已述取代基，例如甲磺酰基；苯基甲磺酰基；苯基磺酰基；萘-1-磺酰基；萘-2-磺酰基；甲苯-4-磺酰基；4-异丙基-苯磺酰基；联苯基-4-磺酰基；2-三氟甲基-苯磺酰基；3-三氟甲基-苯磺酰基；4-三氟甲基磺酰基；4-氯代-苯磺酰基；3-氯代-苯磺酰基；2-氯代-苯磺酰基；2，4-二氟-苯磺酰基；2，6-二氟-苯磺酰基；2，5-二氯代-苯磺酰基；2，4-二氯代苯磺酰基；3，4-二氯代-苯磺酰基；3，5-二氯代-苯磺酰基；2，3-二氯代-苯磺酰基；3-甲氧基-苯磺酰基；4-甲氧基-苯磺酰基；2，5-二甲氧基-苯磺酰基；2，4-二甲氧基苯磺酰基；4-三氟甲氧基-苯磺酰基；2-苄基氧基-苯磺酰基；4-苯氧基-苯磺酰基；4-(2-氧代-丙基)-苯磺酰基；3-乙酰基-苯磺酰基；4-乙酰基氨基-苯磺酰基；4-氰基-苯磺酰基；3-氰基-苯磺酰基；2-氰基-苯磺酰基或4-甲磺酰基-苯磺酰基；卤素-噻吩-2-磺酰基，例如5-氯代-噻吩-2-磺酰基；喹啉-磺酰基，例如喹啉-8-磺酰基；(C1-C7-烷酰基氨基和/或C1-C7-烷基)-取代的噻唑-磺酰基，例如2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基；(卤素和/或C1-C7-烷基)-取代的吡唑磺酰基，例如5-氯代-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基；吡啶-磺酰基，例如吡啶-3-磺酰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基；(未取代的或(C1-C7-烷基-和/或卤素-取代的)苯基或萘基；苯基-C1-C7-烷基；萘基-C1-C7-烷基或C3-C8-环烷基)-氨基羰基，例如C1-C7-烷基氨基羰基，特别是N-叔-丁基-氨基羰基；N-苯基-氨基羰基；N-(3-氯代-苯基)-氨基羰基或苯基-C1-C7-烷基氨基羰基，特别是N-苄基-氨基羰基或(C1-C7-烷基；苯基；萘基；苯基-C1-C7-烷基；萘基-C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氧基羰基，例如C1-C7-烷氧基羰基，如甲氧基乙基羰基、异丙氧基羰基、叔-丁基氧基羰基、异丁基氧基羰基或2-(甲氧基)-乙氧基羰基)或苯基-C1-C7-烷基氧基羰基，例如苄基氧基羰基；
由未取代的或取代的R3和R4形成的3-7元含氮饱和烃环优选为未取代的或被一或多个例如1-4个优选独立选自上述芳基的取代基所取代，特别是4-7元环，它们为未取代的或被至多4个例如1个选自下列基团的取代基所取代：羟基、卤素例如氯、C1-C7-烷基例如甲基、氰基、羟基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基例如乙酰基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基例如三氟甲氧基、羟基-C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；优选由R3和R4形成的吡咯烷或哌啶环，它们为未取代的或被至多4个选自下列的基团取代：C1-C7-烷基、羟基、卤素、羟基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基和氰基；
T为亚甲基(CH2)或优选羰基(C(＝O))。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其(优选药学上可接受的)盐，
其中基团T-NR1R2和NR3R4以顺式构型与中央哌啶环连接。
6.权利要求1-4中任一项的化合物或其(优选药学上可接受的)盐，其中基团T-NR1R2和NR3R4以反式构型与中央哌啶环连接。
7.权利要求5的化合物或其(优选药学上可接受的)盐，其构型如下面式IA或I’A所示：
其中R1、R2、T、R3和R4如权利要求1-4或11-17中任一项所定义。
8.权利要求5的化合物或其(优选药学上可接受的)盐，其构型如下面式IB或I’B所示：
其中R1、R2、T、R3和R4如权利要求1-4或11-17中任一项所定义。
9.权利要求6的化合物或其(优选药学上可接受的)盐，其构型如下面式IC或I’C所示：
其中R1、R2、T、R3和R4如权利要求1-4或11-17中任一项所定义。
10.权利要求6的化合物或其(优选药学上可接受的)盐，其构型如下面式ID或I’D所示：
其中R1、R2、T、R3和R4如权利要求1-4或11-17中任一项所定义。
11.权利要求1-10中任一项的化合物或其(优选药学上可接受的)盐，其中
R1为氢、C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基或苯基-C1-C7-烷基，优选C1-C7-烷基，例如乙基或异丙基，或优选C3-C8-环烷基，例如环丙基；
R2为嘧啶基、吡啶基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、吡啶基-C1-C7-烷基、吲哚基-C1-C7-烷基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基-C1-C7-烷基、喹啉基-C1-C7-烷基、1H-吡啶-2-酮基-C1-C7-烷基、噻吩基-C1-C7-烷基、苯并二氢吡喃基-C1-C7-烷基、2，3-二氢苯并呋喃基-C1-C7-烷基、苯基、4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]oxazyl、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基或为酰基，例如苯基羰基或吲哚基羰基，其中所述作为取代基或取代基一部分的R2的苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、喹啉基、1H-吡啶-2-酮基、噻吩基、苯并二氢吡喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]oxazyl或4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-基为未取代的或被一或多个特别是至多3个独立选自下列的基团所取代：C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、苯基；被卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或C1-C7-烷基单-、二-或三-取代的苯基；卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基羰基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、氨基-C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；
R3为氢、C1-C7-烷基，例如甲基；
R4选自下列基团：
-支链C4-C10-烷基，它可以为未取代的或被一或多个例如1或2个下列基团所取代：
未取代的或取代的优选未取代的杂环基，特别是吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、***基、四唑基、四氢吡喃基、吡啶基或嘧啶基，它们每一个如本文中所述为未取代的或取代的；未取代的或取代的优选未取代的芳基，特别是本文中所述未取代的或取代的苯基；卤素；羟基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷氧基，特别是三氟甲氧基；羟基-C1-C7-烷氧基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基；氨基羰基或氰基；特别是N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基；氨基羰基；氰基；未取代的或取代的优选未取代的杂环基；未取代的或取代的优选未取代的芳基，特别是本文中所述的未取代的或取代的苯基；羟基；C1-C4-烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基，例如CON(Me)2；
-直链C1-C7-烷基，它们可以与末端或非末端碳连接，并且它们可以是未取代的或被一或多个例如1或2个下列基团所取代：
未取代的或取代的优选未取代的杂环基，特别是pyrazyl、异噁唑基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡啶基或吡咯烷-2-酮基，它们每一个均为未取代的或如本文中所述为取代的；未取代的或取代的优选未取代的芳基，特别是本文中所述的未取代的或取代的苯基；未取代的或取代的优选未取代的C3-C8-环烷基，例如环庚基、环己基或环戊基，它们为未取代的或如本文中所述为取代的；卤素；羟基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷氧基，例如三氟甲氧基；羟基-C1-C7-烷氧基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；特别是未取代的或取代的优选未取代的杂环基，特别是pyrazyl、异噁唑基、吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶基或吡咯烷-2-酮基，它们每一个均为未取代的或如本文中所述为取代的；未取代的或取代的优选未取代的芳基，特别是本文中所述的未取代的或取代的苯基；未取代的或取代的优选未取代的C3-C8-环烷基，例如环庚基或环己基，它们如本文中所述为未取代的或取代的；羟基；C1-C7-烷氧基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；
-未取代的或取代的C3-C8-环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环丙基，它们如本文中所述为未取代的或取代的；
-未取代的或取代的芳基，例如苯基和茚满基，它们如本文中所述为未取代的或取代的；
-未取代的或取代的杂环基，例如氮杂环庚-2-酮基、四氢吡喃基、1H-吡啶-2-酮基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，它们如本文中所述为未取代的或取代的；或
-酰基，例如(未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基-C1-C7-烷基、未取代的或取代的杂环基-C1-C7-烷基或未取代的或取代的环烷基-C1-C7-烷基)-磺酰基，特别是苯基甲磺酰基；
或R3和R4一起形成吡咯烷或哌啶环，它们为未取代的或被至多4个选自下列的基团所取代：C1-C7-烷基、羟基、卤素、羟基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基和氰基；并且
T为羰基或亚甲基。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中：R6为OH、F、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基。
13.权利要求1-2中任一项的化合物，其中：R7和R8彼此独立为F。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中：R7和R8之一为氢，另一个为F。
15.权利要求1-4、5、6、7、8、9、10或11中任一项的式I化合物，分别选自下式化合物或其(优选药学上可接受的)盐：
其中各基团分别如下表中所示：
16.权利要求1或12中任一项的化合物，分别选自下式化合物或其(优选药学上可接受的)盐：
其中各基团分别如下表中所示：
17.权利要求1、13或14中任一项的化合物，分别选自下式化合物或其(优选药学上可接受的)盐：
其中各基团分别如下表所示：
18.用于诊断或治疗温血动物的权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求18的用途的权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗与肾素活性有关的疾病，特别是高血压。
20.权利要求1-17、18或19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗与肾素活性有关的疾病的药用组合物中的用途，所述疾病特别为高血压。
21.权利要求1-17、18或19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在治疗与肾素活性有关的疾病中的用途，所述疾病特别为高血压。
22.药用制剂，该药用制剂包括权利要求1-19任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体物质。
23.治疗与肾素活性有关的疾病的方法，该方法包括给予需要此类治疗的温血动物、特别是人类药用有效量的权利要求1-19任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐。
24.生产权利要求1-19任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
a)使式II化合物或(优选)其活化的衍生物：
其中T为亚甲基或优选羰基，PG为保护基团，R3和R4如权利要求1-19任一项中式I化合物所定义，
与式III化合物反应：
R1-NH-R2 (III)
其中R1和R2如权利要求1-13任一项中式I化合物所定义；或者
b)使式IV化合物或(优选)其活化的衍生物：
其中PG为保护基团，R1和R2如权利要求1-19任一项中式I化合物所定义，
与式V化合物反应：
R3-NH-R4 (V)
其中R1和R2如式IV化合物V所定义；
并且，如果需要的话，在上述任何一个或多个步骤完成后，将可得到的式I化合物或其被保护的形式转化为不同的式I化合物，将可得到的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将可得到的游离的式I化合物转化为它的盐，和/或将可得到的式I化合物的异构体的混合物分离为单一的异构体；
在所有的原料中，除了上述具体保护基团外，也可以存在其它保护基团，并且可以在适当的步骤除去任何保护基团或结合的树脂以得到相应的式I化合物或其盐。
25.采用醇R5OH生产式VIIa或VIIb化合物或其药学上可接受的盐的方法：
其中PG为保护基团，在醇R5OH中，R5为未取代的或取代的烷基或链烯基，优选C1-C4烷基，所述方法包括：
在手性胺催化剂存在下使式VI反应：
其中PG如式VIIa或VIIb所定义。
26.权利要求25的方法，用于生产权利要求1-19任一项中所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
27.生产权利要求1-19任一项中所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
使式(VIIa)化合物或(优选)其活化的衍生物：
其中PG为保护基团，R5为未取代的或取代的烷基或链烯基，优选C1-C4烷基，
与式III化合物反应：
R1-NH-R2 (III)
其中R1和R2如权利要求1-19任一项中所述的式I化合物所定义；
得到所需的式VIII的酰胺：
将其酯基团水解得到式IX化合物：
然后该化合物或(优选)其活化的衍生物可以与式V化合物反应：
R3-NH-R4 (V)
其中R3和R4如权利要求1-19任一项中的式I化合物所定义；
得到式X化合物：
并且，如果需要的话，在上述任何一个或多个步骤完成后，将可得到的式I化合物或其被保护的形式转化为不同的式I化合物，将可得到的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将可得到的游离的式I化合物转化为它的盐，和/或将可得到的式I化合物的异构体的混合物分离为单一的异构体；
在所有的原料中，除了上述具体的保护基团外，也可以存在其它保护基团，并且可以在适当的步骤除去任何保护基团或结合的树脂以得到相应的式I化合物或其盐。
28.生产权利要求1-19任一项中所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
使式(VIIa)化合物或(优选)其活化的衍生物：
其中PG为保护基团，R5为未取代的或取代的烷基或链烯基，优选C1-C4烷基，
与式V化合物反应：
R3-NH-R4 (V)
其中R3和R4如权利要求1-19任一项中的式I化合物所定义，
获得需要的式XI的酰胺：
将其酯基团水解得到式XI化合物：
然后该化合物或(优选)其活化的衍生物可以与式III化合物反应：
R1-NH-R2 (III)
其中R1和R2如权利要求1-19任一项中的式I化合物所定义；
得到式XIII化合物：
并且，如果需要的话，在上述任何一个或多个步骤完成后，将可得到的式I化合物或其被保护的形式转化为不同的式I化合物，将可得到的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将可得到的游离的式I化合物转化为它的盐，和/或将可得到的式I化合物的异构体的混合物分离为单一的异构体；
在所有的原料中，除了上述具体的保护基团外，也可以存在其它保护基团，并且可以在适当的步骤除去任何保护基团或结合的树脂以得到相应的式I化合物或其盐。
29.生产权利要求1-19任一项中所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
使式(VIIb)化合物或(优选)其活化的衍生物：
其中PG为保护基团，R5为未取代的或取代的烷基或链烯基，优选C1-C4烷基，
与式III化合物反应：
R1-NH-R2 (III)
其中R1和R2如权利要求1-19任一项中的式I化合物所定义；
得到需要的式XIV的酰胺：
将其酯基团水解得到式XV化合物
然后使化合物或(优选)其活化的衍生物与式V化合物反应：
R3-NH-R4 (V)
其中R3和R4如权利要求1-19任一项中的式I化合物所定义；
得到式XIII化合物：
并且，如果需要的话，在上述任何一个或多个步骤完成后，将可得到的式I化合物或其被保护的形式转化为不同的式I化合物，将可得到的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将可得到的游离的式I化合物转化为它的盐，和/或将可得到的式I化合物的异构体的混合物分离为单一的异构体；
在所有的原料中，除了上述具体的保护基团外，也可以存在其它保护基团，并且可以在适当的步骤除去任何保护基团或结合的树脂以得到相应的式I化合物或其盐。
30.生产权利要求1-19任一项中所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
使式(VIIb)化合物或(优选)其活化的衍生物：
其中PG为保护基团，R5为未取代的或为卤素取代的烷基或链烯基，优选C1-C4烷基，
与式V化合物反应：
R3-NH-R4 (V)
其中R3和R4如权利要求1-19任一项中的式I化合物所定义；
得到需要的式XVI的酰胺：
将其酯基团水解得到式XVII化合物：
然后该化合物或(优选)其活化的衍生物可以与式III化合物反应：
R1-NH-R2 (III)
其中R1和R2如权利要求1-19任一项中的式I化合物所定义；
得到式X化合物
并且，如果需要的话，在上述任何一个或多个流程步骤后，将可得到的式I化合物或其被保护的形式转化为不同的式I化合物，将可得到的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将可得到的游离的式I化合物转化为它的盐，和/或将可得到的式I化合物的异构体的混合物分离为单一的异构体；
在所有的原料中，除了上述具体的保护基团外，也可以存在其它保护基团，并且可以在适当的步骤除去任何保护基团或结合的树脂以得到相应的式I化合物或其盐。
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