TWI450720B - 作為ａｋｔ蛋白質激酶抑制劑之嘧啶環戊烷 - Google Patents

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Description

作為AKT蛋白質激酶抑制劑之嘧啶環戊烷
本發明係關於新穎絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶(例如AKT及相關激酶)抑制劑，含有該抑制劑之醫藥組合物，及製備此等抑制劑之方法。此抑制劑可在哺乳動物中用於例如治療過高增生疾病，譬如癌症與發炎。
本申請案係主張關於2007年7月5日提出申請之美國臨時申請案號60/948,138與3008年1月9日提出申請之美國臨時申請案號61/020,088之優先權，此兩案均據此以其全文併於本文供參考。
蛋白質激酶(PK)為會藉由轉移來自ATP之末端(γ)磷酸根以催化蛋白質之酪胺酸、絲胺酸及蘇胺酸殘基上羥基之磷醯化作用之酵素。經過訊息轉導途徑，此等酵素會調制細胞生長、分化及增生，意即，事實上，在一種方式或另一方式中，細胞壽命之所有方面係依PK活性而定(Hardie, G.與Hanks, S. (1995)蛋白質激酶事實書藉I與II, 大學出版社，San Diego, CA)。再者，異常PK活性已與病症之宿主有關聯，範圍從相對較無生命威脅之疾病，譬如牛皮癬，至極端地有毒疾病，譬如神經膠質母細胞瘤(腦癌)。蛋白質激酶為治療調制之重要標的種類(Cohen, P. (2002)Nature Rev. Drug Discovery 1:309)。
顯著地，非典型蛋白質磷醯化作用及/或表現係經常被報告為在癌症中異常細胞增生、轉移及細胞存活之成因作用 之一。各種激酶，包括Akt、VEGF、ILK、ROCK、p70S6K、Bcl、PKA、PKC、Raf、Src、PDK1、ErbB2、MEK、IKK、Cdk、EGFR、BAD、CHK1、CHK2及GSK3在許多其他者中之異常調節及/或表現，已專一性地牽連癌症。
蛋白質激酶包括兩種類別；蛋白質酪胺酸激酶(PTK)與絲胺酸-蘇胺酸激酶(STK)。蛋白質激酶B/Akt酵素係為絲胺酸/蘇胺酸激酶之組群，其係過度表現於多種人類腫瘤中。PI3K脂質產物之經最良好特徵鑒定標的之一係為57 KD絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶Akt，在訊息轉導途徑中P13K之下游(Hemmings, B.A. (1997)Science 275:628; Hay N. (2005)癌細胞8:179-183)。Akt為急性地轉變反轉錄酶病毒AKT8之原致癌基因v-akt之人類同系物。由於Akt對蛋白質激酶A與C之高順序同系性，故其亦被稱為蛋白質激酶B (PKB)，及有關於A與C (RAC)。已知有Akt之三種異構重組物存在，意即Aktl、Akt2及Akt3，其顯示整體同系性為80% (Staal, S.P. (1987)Proc. Natl. Acad. Sci. 84:5034;Nakatani, K. (1999)Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:906;Li等人(2002)Current Topics in Med. Chem. 2:939-971;WO 2005/113762)。Akt異構重組物係共用一個共同功能部位機體組成，其包含一個多克激素(pleckstrin)同系性功能部位在N-末端處，一個激酶催化功能部位，及一個短調節區域在C-末端處。此外，Akt2與Akt3均顯示疊接變種。在藉由PtdInd(3,4,5)P3 添補至細胞膜時，Akt係在T308、T309及T305處，個別對異構重組物Aktl (PKBα)、Akt2 (PKBβ)及Akt3 (PKBγ)，及在S473、S474及S472處，個別對異構重組物Aktl、 Akt2及Akt3，被PDK1磷醯基化(活化)。此種磷醯化作用係藉由一種尚為未知之激酶(推斷上稱為PDK2)發生，惟PDK1(Balendran, A. ,(1999)Curr. Biol. 9:393)、自磷醯化作用(Toker, A .(2000)J. Biol. Chem. 275:8271)及整合素連結之激酶(ILK)(Delcommenne, M. (1998)Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:11211)係牽連此過程。Akt活化作用需要其在C-末端疏水性主體中，於殘基Ser473上之磷醯化作用(Brodbeck等人(1999)J. Biol. Chem. 274: 9133-9136;Coffer等人(1991)Eur. J. Biochem. 201:475-481;Alessi等人(1997)Curr. Biol. 7:261-269)。雖然Akt之單磷醯化作用會活化該激酶，但雙(磷醯化作用)係為最大激酶活性所需要。
咸認Akt係經由抑制細胞凋零及加強血管生成與增生兩者，對癌症顯露出其作用(Toker等人(2006)Cancer Res. 66(8)：3963-3966)。Akt係被過度表現於許多人類癌症形式中，包括但不限於結腸(Zinda等人(2001)Clin. Cancer Res. 7:2475)、卵巢(Cheng等人(1992)Proc. Natl. Acad. sci. USA 89:9267)、腦部(Haas Kogan等人(1998)Curr. Biol. 8:1195)、肺臟(Brognard等人(2001)Cancer Res. 61:3986)、胰(Bellacosa等人(1995)Int. J. Cancer 64:280-285; Cheng等人11996)Proc. Natl. Acad. Sci. 93:3636-3641)、***(Graff等人(7000)J. Biol. Chem. 275:24500)及胃癌瘤(Staal等人(1987)Proc. Natl. Acad. sci. USA 84:5034-5037)。
雷帕黴素(mTOR)途徑之PI3K/Akt/哺乳動物標的已被研究，供標的小分子抑制劑療法用(Georgakis, G.與Younes, A. (2006)Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140; Granville等人(2006)Clin. Cancer Res. 12(3):679-689)。PI3K/Akt發出訊息之抑制會引致細胞凋零，並抑制已提高Akt含量之腫瘤細胞之生長(Kim等人(2005)於研究藥物上之現行見解6(12):1250-1258; Luo等人(2005)Molecular Cancer Ther. 4(6):977-986)。
以異常調節途徑及最後造成疾病為標的之激酶抑制劑之發展，係對醫療與醫藥團體具有龐大處方藥與商業重要性。會抑制(1)Akt之添補至細胞膜，(2)藉由PDK1或PDK2之活化作用，(3)受質磷醯化作用，或(4)Akt之下游標的之一之化合物，可為有價值之抗癌劑，無論是作為孤立療法或搭配其他所接受之程序。
美國專利申請案公報2005/0130954揭示特別是多種充作AKT抑制劑之化合物。據言此等化合物可用於治療過高增生疾病，譬如癌症。
美國專利申請案公報2008/0058327與美國專利申請案公報2008/0051399揭示特別是多種充作AKT抑制劑之化合物。
本發明係提供會抑制AKT蛋白質激酶之新穎化合物。本發明化合物具有作為治療劑之利用性，用於可藉由抑制AKT蛋白質激酶而被治療之疾病與症狀。
本發明係包括具有通式I 之化合物： 及其對掌異構物與鹽，其中G, R1 , R1a , R2 , R2a , R3 , R4 , R5 , R5a 及j均如下文定義。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含式I 化合物，或其對掌異構物或藥學上可接受之鹽。
於進一步方面，本發明係提供一種在哺乳動物中治療藉由AKT蛋白質激酶所媒介疾病或醫療症狀之方法，其包括以有效治療或預防該病症之量，對該哺乳動物投予一或多種式I 化合物，或其對掌異構物或藥學上可接受之鹽。可根據本發明方法治療之AKT蛋白質激酶所媒介之症狀，包括但不限於炎性、過高增生性、心血管、神經變性、婦科及皮膚疾病與病症。
於進一步方面，本發明係提供一種在哺乳動物中抑制產生AET蛋白質激酶之方法，其包括以有效抑制產生AKT蛋白質激酶之量，對該哺乳動物投予式I 化合物，或其對掌異構物或藥學上可接受之鹽。
於進一步方面，本發明係提供抑制AKT蛋白質激酶活性 之方法，其包括使該激酶與式I 化合物接觸。
本發明化合物可有利地併用其他已知治療劑。因此，本發明亦提供醫藥組合物，其包含式I 化合物或其對掌異構物或藥學上可接受之鹽，且併用第二種治療劑。
本發明亦提供式I 化合物及其對掌異構物及藥學上可接受之鹽，作為藥劑使用，以治療AKT蛋白質激酶所媒介之症狀。
本發明之另一方面為式I 化合物或其對掌異構物或藥學上可接受之鹽對於療法之用途。於一項具體實施例中，療法係包括AKT蛋白質激酶所媒介症狀之治療。
本發明進一步提供用於治療AKT蛋白質激酶所媒介疾病或病症之套件，該套件包含式I 化合物，或其對掌異構物或藥學上可接受之鹽，容器，及視情況選用之指示治療法之包裝插圖或標籤。此套件可進一步包含第二種化合物，或包含可用於治療該疾病或病症之第二種藥劑之配方。
本發明之另一方面係提供用於治療過高增生疾病之式I 化合物。於進一步方面，過高增生疾病為癌症。
本發明進一步包括本發明化合物之製備方法、分離方法及純化方法。
本發明之其他優點與新穎特徵，將部份敘述於下文說明中，而部份將為熟諳此藝者在檢視下述本專利說明書後明瞭，或可藉由本發明之實施而學習。本發明之優點可利用特別在隨文所附請求項中所指出之手段、組合、組合物及方法實現與達成。
發明詳述
現在詳細參考本發明之某些具體實施例，其實例係說明於所伴隨之結構與化學式中。雖然本發明將搭配所列舉之具體實施例加以描述，但應明瞭的是，其並非意欲將本發明限制於此等具體實施例。反之，本發明係意欲涵蓋所有替代方式、修正及等效事物，其可被包含在如藉由請求項所界定之本發明範圍內。熟諳此藝者將明瞭許多類似或相當於本文中所述之方法與物質，其可用於本發明之實施。本發明絕非受限於所述之方法與物質。在一或多項所併入之文獻及類似資料與本申請案不同或矛盾之情況中，包括但不限於所定義之術語、術語使用法、所述之技術或其類似情況，本申請案將加以控制。
定義
於本文中使用之"烷基"一詞，係指一至十二個碳原子之飽和線性或分枝鏈單價烴基，其中烷基可視情況獨立被一或多個下文所述之取代基取代。在一項具體實施例中，烷基包括C1 -C4 烷基。在其他具體實施例中，烷基包括C1 -C3 熔基。在其他具體實施例中，烷基包括C1 -C6 烷基。烷基之實例包括但不限於甲基("Me"、-CH3 )、乙基("Et"、-CH2 CH3 )、1-丙基("n-Pr"、正-丙基、-CH2 CH2 CH3 )、2-丙基("i-Pr"、異-丙基、-CH(CH3 )2 )、1-丁基("n-Bu"、正-丁基、-CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-甲基-1-丙基("i-Bu"、異-丁基、-CH2 CH(CH3 )2 )、2-丁基("s-Bu"、第二-丁基、-CH(CH3 )CH2 CH3 )、2-甲基-2-丙基("t-Bu"、t-丁基、第三-丁基、-C(CH3 )3 )、1-戊基(正-戊基、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 ) 、2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3-戊基(-CH(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、-甲基-1-丁基(-CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2-甲基-1-丁基(-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1-己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-己基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、3-己基(-CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3-甲基-3-戊基(-C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3 )C(CH3 )3 、1-庚基、1-辛基等。
"環烷基"一詞係指飽和或部份不飽和環狀烴基，具有三至十二個碳原子。於一項具體實施例中，環烷基包括5-6員環烷基。於另一項具體實施例中，環烷基包括C3 -C6 環熔基。於另一項具體實施例中，環烷基包括5-員環烷基。於另一項具體實施例中，環烷基包括6員環烷基。"環烷基"一詞包括單環狀與多環狀(例如雙環狀與三環狀)環烷基結構，其中多環狀結構視情況包括經稠合至飽和、部份不飽和或芳族環烷基或雜環之飽和或部份不飽和環烷基環。環烷基可視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。
環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一基、環十二基、雙環并[2.2.1]庚烷、雙環并[2.2.2]辛烷及雙環并[3.2.2]壬烷。
縮寫有時係搭配元素縮寫與化學結構一起使用，例如甲醇("MeOH")或乙醇("EtOH")。
關於氫之元素縮寫，意即"H"，係使用在整個本申請案中。
於本文中使用之"雜芳基"一詞係指5-, 6-或7-員環之單價芳族基團，且包括5-10個原子之稠合環系統(其中至少一個為芳族)，含有至少一個雜原子，獨立選自氮、氧及硫。雜芳基可經C-連接或N-連接，在其可行之處。雜芳基可視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。於一項具體實施例中，雜芳基為5-6員雜芳基。於另一項具體實施例中，雜芳基為9-10員雙環狀雜芳基。
雜芳基之實例包括但不限於吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、噻啶基、吡唑基、***基、吡基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異唑基、噻唑基、唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、啈啉基、吲唑基、吲基、呔基、嗒基、三基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、二唑基、***基、噻二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并硫苯基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、啶基及呋喃并吡啶基。
術語"雜環"係指3至8個環原子之飽和或部份不飽和碳環族基團，其中至少一個環原子為雜原子，獨立選自氮、氧及硫，其餘環原子為C，其中一或多個環原子可視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。於一項具體實施例中，雜環為4-6員基團。在其他具體實施例中，雜環為 5-6員5-員或6-員基團。"雜環"包括其中雜環基團係與飽和、部份不飽和或芳族環狀基團稠合之基團。
舉例之雜環基包括但不限於環氧乙烷基、氮丙啶基、環硫乙熔基、一氮四圜基、環氧丙烷基、環硫丙烷基、1,2-環二硫丙烷基、1,3-環二硫丙烷基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、硫氧陸圜基、六氫吡基、高六氫吡基、高六氫吡啶基、氧七圜基、硫七圜基、氧氮七圜烯基、二氮七圜烯基、硫氮七圜烯基、二氫噻吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、1-二氫吡咯基、2-二氫吡咯基、3-二氫吡咯基、二氫吲哚基、3H-哌喃基、4H-哌喃基、二氧陸圜基、1,3-二氧伍圜基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、二硫陸圜基、二硫伍圜基、四氫吡唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、3-氮雙環并[3.1.0]已烷基、3-氮雙環并[4.1.0]庚烷基及氮雙環并[2.2.2]己烷基。
於本文中使用之"鹵素"一詞係意謂氟基、氯基、溴基或碘基。
"對掌異構物"一詞係指化合物之兩種立體異構物，其彼此為不可重疊鏡像。
"非對映異構物"一詞係指彼此不為鏡像之一對光學異構物。
"互變異構物"或"互變異構形式"術語係指不同能量之結構異構物，其可經由低能量障壁相互轉化。
"藥學上可接受"措辭係表示該物質或組合物可於化學上 及/或毒物學上與其他成份相容，包括配方及/或以其治療之哺乳動物。
"有效量"措辭係意謂當化合物被投予需要治療之哺乳動物時，足以(i)治療或預防藉由一或多種AXT蛋白質、激酶酪胺酸激酶、其他絲胺酸/蘇胺酸激酶及/或雙重專一性激酶之活性所媒介之特定疾病、症狀或病症，(ii)減弱、改善或消除該特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵，或(iii)預防或延遲本文中所述特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵展開之量。
"治療"係欲予意謂在哺乳動物譬如人類中至少減輕疾病狀態，其係至少部份藉由一或多種AKT蛋白質激酶、酪胺酸激酶、其他絲胺酸/蘇胺酸激酶及/或雙重專一性激酶之活性所影響。"治療"與"治療作業"術語係指治療處理與預防或預防措施，其中目的係為預防或減緩(減輕)不期望之生理學改變或病症。對本發明之目的而言，有利或所要之臨床結果包括但不限於病徵之減輕、疾病程度之縮小、疾病之被安定化(意即不會惡化)狀態、疾病進展之延遲或減緩、疾病狀態之改善或舒減，及緩解(無論是部份或全部)，無論是可測得或不可測得。"治療作業"亦可意謂當與若未接受治療之預期存活期比較時，延長存活期。需要治療者包括已經具有該症狀或病症者，以及被發現有罹患此疾病症狀之傾向但尚未被診斷為具有該疾病者；調制及/或抑制該疾病狀態。術語"進行治療"、"治療"或"治療作業"係包括防止，意即預防，與舒減治療兩者。
於本文中使用之"哺乳動物"一詞係指溫血動物，其具有或係處於發展本文中所述疾病之危險下，且包括但不限於天竺鼠、狗、貓、大白鼠、老鼠、大頰鼠及靈長類動物，包括人類。
"包裝插圖"一詞係用以指習用上被包含在治療產物之市售包裝中之說明書，其含有關於適應徵、使用法、劑量、投藥、禁忌徵及/或關於使用此種治療產物之告誡事項之資訊。
於本文中使用之"一種"一詞係意謂一或多個。
於本文中使用之"本發明化合物"、"本發明之化合物"及"式I 化合物"術語，係包括式I 化合物，及其互變異構物、經解析之對掌異構物、經解析之非對映異構物、外消旋混合物、溶劑合物、新陳代謝產物、鹽(包括藥學上可接受之鹽)及藥學上可接受之前體藥物。
應明瞭的是，在其中連續使用兩個或多個基團以定義經連接至一種結構之取代基之情況中，第一個指稱之基團係被認為是末端，而最後指稱之基團係被認為經連接至討論中之結構。因此，例如雜芳烷基係藉由烷基連接至討論中之結構。
AKT 抑制劑
本發明之式I 化合物可用於抑制AKT蛋白質激酶。除了AKT以外，式I 化合物亦可作為酪胺酸激酶以及絲胺酸與蘇胺酸激酶之抑制劑使用。此種化合物具有作為治療劑之利用性，用於可藉由抑制AKT蛋白質激酶發出訊息途徑及酪 胺酸與絲胺酸/蘇胺酸激酶受體途徑而被治療之疾病。
一般而言，本發明係包括式I 化合物： 及其經解析之對掌異構物、經解析之非對映異構物及藥學上可接受之鹽，其中：G為苯基、萘、5-6員雜芳基或9-10員雙環狀雜芳基，其中苯基、萘或雜芳基係視情況被一至四個Ra 基團取代；R1 與R1a 係獨立選自H、Me、Et、-CH=CH2 、-CH2 OH、CF3 、CHF2 或CH2 F；R2 係選自H、-OH、-OMe或F; R2a 係選自H、Me或F，或R2 與R2a 為酮基; R3 為H、Me、Et或CF3 ; R4 為H、4-6員雜環、環丙基甲基，或視情況被F、-OH或-O(C1 -C3 烷基)取代之C1 -C4 烷基；R5 與R5a 係獨立選自H與C1 -C4 烷基，或R5 與R5a 和彼等所連接之原子一起形成羰基、5-6員環烷基或5-6員雜環，其中 雜環具有氧雜原子；各Ra 係獨立為鹵素、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-O-(C1 -C6 烷基)、CF3 、-OCF3 、S(C1 -C6 烷基)、CN、苯基、-OCH2 -苯基、NH2 、-NO2 、-NH-(C1 -C6 烷基)、-N-(C1 -C6 烷基)2 、六氫吡啶、四氫吡咯、吡唑、吡啶、2-胺基吡啶、CH2 F、CHF2 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OH、-SO2 (C1 -C6 烷基)、C(O)NH2 、C(O)NH(C1 C6 -烷基)及C(O)N(C1 -C6 烷基)2 ；且j為1或2；而當j為2時，相對於NR4 之j環碳可被O雜原子置換。
一般而言，本發明包括式I 化合物： 及其經解析之對掌異構物、經解析之非對映異構物及藥學上可接受之鹽，其中；G為視情況被一至四個Ra 基團取代之苯基或視情況被鹵素取代之5-6員雜芳基；R1 與R1a 係獨立選自H、Me、Et、-CH=CH2 、-CH2 OH、CF3 、CHF2 或CH2 F； R2 係選自H、-OH、-OMe或F; R2a 係選自H、Me或F，或R2 與R2a 為酮基；R3 為H、Me、Et或CF3 ; R4 為H、4-6員雜環、環丙基甲基或視情況被F、-OH或-O(C1 -C3 熔基)取代之C1 -C4 烷基；R5 與R5a 係獨立選自H與C1 -C4 烷基，或R5 與R5a 和彼等所連接之原子一起形成5-6員環烷基或5-6員雜環，其中雜環具有氧雜原子；各Ra 係獨立為鹵素、C1 -C6 -熔基、C3 -C6 -環烷基、-O-(C1 -C6 -烷基)、CF3 、-OCF3 、S(C1 -C6 -熔基)、CN、-OCH2 -苯基、NH2 、-NO2 、-NH-(C1 -C6 -烷基)、-N-(C1 -C6 -烷基)2 、六氫吡啶、四氫吡咯、CH2 F、CHF2 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OH、-SO2 (C1 -C6 -烷基)、C(O)NH2 、C(O)NH(C1 -C6 -烷基)及C(O)N(C1 -C6 -烷基)2 ；j為1或2；而當j為2時，相對於NR4 之j環碳可被O雜原子置換。
於式I 之進一步具體實施例中，R2 係選自H、-OH、-OMe或F; R2a 係選自H、Me或F; R4 為H、4-6員雜環、環丙基甲基，或視情況被-OH或-O(C1 -C3 烷基)取代之C1 -C4 烷基；R5 與R5a 係獨立選自H與C1 -C4 烷基；且j為1或2。
關於式I 之G基團，實例係包括苯基("Ph")，視情況被一或 多個獨立選自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、異丙基、第三-丁基、環丙基、CN、CF3 、-OMe、-OEt、-OCF3 、-NO2 、-SMe及-OCH2 ph之Ra 基團取代。G之列舉具體實施例包括苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧苯基、4-乙氧苯基、4-硫基甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-環丙基苯基、4-氯基-3-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-溴基-3-氟苯基、3-氟基-4-甲基苯基、3-氟基-4-甲氧苯基、3-氟基-4-三氟甲基苯基、4-氰基-3-氟苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2-氯基-4-氟苯基、2-氟基-4-氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、3-氯基-5-氟苯基、3-氯基-4-氟苯基、5-溴基-4-氟苯基、3,5-二氟-4-氯苯基、2,3-二氟-4-氯苯基、2,5-二氟-4-氯苯基、3,5-二氟-4-溴苯基、2,3-二氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、4-(OCH2 ph)-苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、4-氯基-3-氟苯基、3-氯基-4-氟苯基、3-氟基-4-溴苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氟苯基4-溴苯基、4-氯基-2-氟苯基、4-甲氧苯基、4-甲基苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、4-碘苯基、4-硝基苯基、4-第三-丁基苯基、2-氟苯基、3-三氟甲基苯基、2-氟基-4-三氟甲基苯基、3-氟基-4-三氟甲氧基苯基、3-氟基-4-三氟甲基苯基及4-三氟甲氧基苯基。
關於式I 之G基團，"視情況被鹵素取代之5-6員雜芳基"措辭係包括視情況被鹵素取代之噻吩與吡啶類。特定實例包括但不限於以下結構：。
於式I 之一項具體實施例中，R3 為H。
於式I 之另一項具體實施例中，R3 為甲基，其中該甲基係視情況呈(S)組態。
於式I 之另一項具體實施例中，R3 為乙基。
於一項具體實施例中，R5 為H。於進一步具體實施例中，R5a 為H。
於另一項具體實施例中，R5 為甲基。於進一步具體實施例中，R5a 為甲基。
於另一項具體實施例中，R5 為乙基。於進一步具體實施例中，R5a 為乙基。
於一項具體實施例中，R5a 為H。
於另一項具體實施例中，R5a 為甲基。
於另一項具體實施例中，R5a 為乙基。
在某些具體實施例中，R5 與R5a 係獨立選自H與C1 -C4 烷基，或R5 與R5a 和彼等所連接之原子一起形成羧基、5-6員環烷基或5-6員雜環，其中雜環具有氧雜原子。
在某些具體實施例中，R5 與R5a 係獨立選自H與C1 -C4 烷基，或R5 與R5a 為酮基，或和彼等所連接之原子一起形成5-6員環烷基或5-6員雜環，其中雜環具有氧雜原子。
在某些具體實施例中，R5 與R5a 和彼等所連接之原子一起形成羰基，具有以下結構： 其中波狀線為此結構連接至所需要式I 六氫吡之處。
在某些具體實施例中，R5 與R5a 和彼等所連接之原子一起形成5-6員環烷基。此項具體實施例係形成雙環狀螺環。在某些具體實施例中，R5 與R5a 和彼等所連接之原子一起形成5-6員環烷基，具有以下結構： 其中k為1或2，且波狀線為此結構連接至所需要式I 六氫吡之處。
在某些具體實施例中，R5 與R5a 和彼等所連接之原子一起形成5員環烷基，具有以下結構： 其中波狀線為此結構連接至所需要式I 六氫吡之處。
在某些具體實施例中，R5 與R5a 和彼等所連接之原子一起形成6員環烷基，具有以下結構：
其中波狀線為此結構連接至所需要式I 六氫吡之處。
在某些具體實施例中，R5 與R5a 和彼等所連接之原子一起形成5-6員雜環，其中此雜環具有氧雜原子。此項具體實施例係形成螺環。在某些具體實施例中，R5 與R5a 和彼等所連接之原子一起形成5-6員雜環，其中此雜環具有氧雜原子，具有以下結構：
其中k為1或2，且波狀線為此結構連接至所需要式I 六氫吡之處。
在某些具體實施例中，R5 與R5a 和彼等所連接之原子一起形成5員雜環，其中此雜環具有氧雜原子，具有以下結構：
其中波狀線為此結構連接至所需要式I 六氫吡之處。
在某些具體實施例中，R5 與R5a 和彼等所連接之原子一起 形成6員雜環，其中此雜環具有氧雜原子，具有以下結構：
其中波狀線為此結構連接至所需要式I 六氫吡之處。
在某些具體實施例中，R1 係呈(R)組態。
於式I 之一項具體實施例中，R1 為甲基，其中該甲基係視情況呈(R)組態。在式I 之某些具體實施例中，R1a 為H。在式I 之某些具體實施例中，R1 與R1a 均為甲基。
於式I 之另一項具體實施例中，R1 為H。在式I 之某些具體實施例中，R1a 為H。
於式I 之另一項具體實施例中，R1 為乙基。在式I 之某些具體實施例中，R1a 為H。
於式I 之另一項具體實施例中，R1 為CH=CH2 (乙烯基)。在式I 之某些具體實施例中，R1a 為H。
於式I 之另一項具體實施例中，R1 為CH2 OH。在式I 之某些具體實施例中，R1a 為H。
在某些具體實施例中，R1 為CH2 F。在式I 之某些具體實施例中，R1a 為H。
於式I 之一項具體實施例中，R1a 為H。
在某些具體實施例中，R2 係呈(R)組態。
在某些具體實施例中，R2 係呈(S)組態。
在某些具體實施例中，R2 為H。
於式I 之一項具體實施例中，R2 與R2a 為H。
在某些具體實施例中，R2 為F。
於式I 之另一項具體實施例中，R2 與R2a 為F。
於式I 之另一項具體實施例中，R2 為F，且R2a 為H。在某些具體實施例中，R2 為F，呈(R)組態。在某些具體實施例中，R2 為F，呈(S)組態。
於式I 之另一項具體實施例中，R2 為OH。在式I 之某些具體實施例中，R2a 為H。在某些具體實施例中，R2 為OH，呈(R)組態。在某些具體實施例中，R2 為OH，呈(S)組態。
於式I 之另一項具體實施例中，R2 為OH。在式I 之某些具體實施例中，R2a 為CH3 。在某些具體實施例中，R2 為OH，呈(R)組態。在某些具體實施例中，R2 為OH，呈(S)組態。
於式I 之另一項具體實施例中，R2 為-OMe。在某些具體實施例中，R2 為-OMe，呈(R)組態。
在某些具體實施例中，R2 與R2a 為酮基。
在某些具體實施例中，R2a 係呈(R)組態。
在某些具體實施例中，R2a 係呈(S)組態。
在某些具體實施例中，R2a 為H。
在某些具體實施例中，R2a 為CH3 。
在某些具體實施例中，R2a 為F。
在某些具體實施例中，G為苯基、萘、5-6員雜芳基或9-10員雙環狀雜芳基，其中苯基、萘或雜芳基係視情況被一至四個Ra 基團取代。在某些具體實施例中，G為苯基、萘、5-6員雜芳基或9-10員雙環狀雜芳基，其中苯基、萘或雜芳 基係視情況被一至四個Ra 基團取代，其中雜芳基含有一或兩個雜原子，選自氮與氧。在某些具體實施例中，G為苯基、萘、5-6員雜芳基或9-10員雙環狀雜芳基，其中苯基、萘或雜芳基係視情況被一至四個Ra 基團取代，其中5-6員雜芳基為噻吩，且9-10員雙環狀雜芳基為吲哚或苯并異唑。在某些具體實施例中，G為苯基、萘、5-6員雜芳基或9-10員雙環狀雜芳基，其中苯基、萘或雜芳基係視情況被一至四個Ra 基團取代，其中5-6員雜芳基為噻吩，且9-10員雙環狀雜芳基為吲哚。
在某些具體實施例中，G為視情況被一至四個Ra 基團取代之苯基、視情況被鹵素取代之5-6員雜芳基、萘或9-10員雙環狀雜芳基。
於式I 之一項具體實施例中，G為視情況被一至四個Ra 基團取代之苯基。在某些具體實施例中，各Ra 係獨立為鹵素、C1 -C6 -烷基、C3 -C6 -環烷基、-O-(C1 -C6 -烷基)、CF3 、-OCF3 、S(C1 -C6 -烷基)、CN、苯基、-OCH2 -苯基、NH2 、-NO2 、-NH-(C1 -C6 -烷基)、-N-(C1 -C6 -烷基)2 、六氫吡啶、四氫吡咯、吡唑、吡啶、2-胺基吡啶、CH2 F、CHF2 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OH、-SO2 (C1 -C6 -烷基)、C(O)NH2 、C(O)NH(C1 -C6 -烷基)及C(O)N(C1 -C6 -烷基)2 。G之列舉具體實施例包括苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧苯基、4-乙氧苯基、4-硫基甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-環丙基苯基、4-氯基-3-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-溴基-3-氟 苯基、3-氟基-4-甲基苯基、3-氟基-4-甲氧苯基、3-氟基-4-三氟甲基苯基、4-氰基-3-氟苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2-氯基-4-氟苯基、2-氟基-4-氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、3-氯基-5-氟苯基、3-氯基-4-氟苯基、3-溴基-4-氟苯基、3,5-二氟-4-氯苯基、2,3-二氟-4-氯苯基、2,5-二氟-4-氯苯基、3,5-二氟-4-溴苯基、2,3-二氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、4-(OCH2 ph)-苯基、3-氟基-4-溴苯基、4-碘苯基、4-硝基苯基、4-第三-丁基苯基、2-氟苯基、3-三氟甲基苯基、2-氟基-4-三氟甲基苯基、3-氟基-4-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-溴基-2-氟苯基、2-氟基-4-甲基苯基、4-氟基-3-三氟甲基苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、2-氟基-4-甲氧苯基、4-(1H-吡唑-4-基)苯基、聯苯-4-基、4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基、2,3-二氟-4-三氟甲基苯基、2-氟基-3-(三氟甲基)苯基及2-氟基-5-(三氟甲基)苯基。
於式I 之一項具體實施例中，G為苯基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、異丙基、第三-丁基、環丙基、CN、CF3 、OMe、OEt、OCF3 、NO2 、SMe及OCH2 ph。G之列舉具體實施例包括苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧苯基、4-乙氧苯基、4-硫基甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-環丙基苯基、4-氯基-3-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-溴基-3-氟苯基、3-氟基-4-甲基苯基、3-氟基-4-甲氧苯基、3-氟基-4-三氟甲基苯基、4-氰基-3-氟苯基、3,4-二氯苯基、2,4- 二氯苯基、2,4-二氟苯基、2-氯基-4-氟苯基、2-氟基-4-氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、3-氯基-5-氟苯基、3-氯基-4-氟苯基、3-溴基-4-氟苯基、3,5-二氟-4-氯苯基、2,3-二氟-4-氯苯基、2,5-二氟-4-氯苯基、3,5-二氟-4-溴苯基、2,3-二氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、4-(OCH2 ph)-苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、4-氯基-3-氟苯基、3-氯基-4-氟苯基、3-氟基-4-溴苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氟苯基、4-溴苯基、4-氯基-2-氟苯基、4-甲氧苯基、4-甲基苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、4-碘苯基、4-硝基苯基、4-第三-丁基苯基、2-氟苯基、3-三氟甲基苯基、2-氟基-4-三氟甲基苯基、3-氟基-4-三氟甲氧基苯基、3-氟基-4-三氟甲基苯基及4-三氟甲氧基苯基。在特定具體實施例中，G係選自4-氯苯基、3-氟基-4-氯苯基、3-氟基-4-三氟甲基苯基及4-環丙基苯基。
於式I 之一項具體實施例中，G可為視情況被一或多個鹵素取代之5-6員單環狀雜芳基。在某些具體實施例中，G可為視情況被鹵素取代之噻吩或吡啶。特定具體實施例包括：。
在某些具體實施例中，G為視情況被一至四個Ra 基團取代之萘。在某些具體實施例中，G為萘。在某些具體實施例中，G為萘-1-基或萘-2-基。
在某些具體實施例中，G為9-10員雙環狀雜芳基。在某些具體實施例中，G為9-10員雙環狀雜芳基，其中此雜芳基含有一至二個雜原子，選自氮與氧。在某些具體實施例中， G為9-10員雙環狀雜芳基，其中此雜芳基含有一個氮雜原子。在某些具體實施例中，G為9-10員雙環狀雜芳基，其中此雜芳基為吲哚或苯并異唑。在某些具體實施例中，G為9-10員雙環狀雜芳基，其中此雜芳基為吲哚。在某些具體實施例中，G為9-10員雙環狀雜芳基，其中此雜芳基為1H-吲哚-3-基。
在某些具體實施例中，G係被一個Ra 基團取代。
在某些具體實施例中，Ra 為Cl。
在某些具體實施例中，Ra 為Br。
在某些具體實施例中，Ra 為環丙基。
在某些具體實施例中，Ra 為三氟甲基。
在某些具體實施例中，Ra 為氰基。
在某些具體實施例中，Ra 為-SO2 (C1 -C6 -烷基)。在某些具體實施例中，Ra 為-SO2 CH3 。
在某些具體實施例中，Ra 為C(O)NH2 。在某些具體實施例中，G為苯甲醯胺。
在某些具體實施例中，Ra 為F。
在某些具體實施例中，Ra 為苯基。
在某些具體實施例中，Ra 為2-胺嘧啶。在某些具體實施例中，Ra 為2-胺嘧啶-5-基。
在某些具體實施例中，Ra 為C1 -C6 烷基。在某些具體實施例中，Ra 為甲基或第三-丁基。
在某些具體實施例中，Ra 為1H-吡唑。在某些具體實施例中，Ra 為1H-吡唑-4-基。
在某些具體實施例中，Ra 為甲氧基。
在某些具體實施例中，Ra 為三氟甲氧基。
在某些具體實施例中，G係被兩個Ra 基團取代。在某些具體實施例中，Ra 係選自F、Cl、CF3 或CN。
在某些具體實施例中，G為4-氯苯基、4-溴苯基、4-環丙基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-苯甲醯胺、4-(甲磺醯基)苯基、2-氟基-4-三氟甲基苯基、3-氟基-4-氯苯基、3-氟基-4-三氟甲基苯基、3-氟基-4-氰基苯基、4-氯基-2,5-二氟苯基、4-氯基-2-氟苯基、4-溴基-2-氟苯基、4-溴基-3-氟苯基、3-氯苯基、2-氟基-4-甲基苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、4-氟苯基、4-氟基-3-三氟甲基苯基、3-溴苯基、3-三氟甲基苯基、3-氟苯基、2-氟基-4-甲氧苯基、4-(1H-吡唑-4-基)苯基、聯苯-4-基、4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基、4-第三-丁基苯基、2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基、2-氟基-3-(三氟甲基)苯基、2-氟基-5-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基及3-氟基-4-(三氟甲氧基)苯基。
在某些具體實施例中，G為4-氯苯基、4-溴苯基、4-環丙基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-苯甲醯胺、4-(甲磺醯基)苯基、2-氟基-4-三氟甲基苯基、3-氟基-4-氯苯基、3-氟基-4-三氟甲基苯基、3-氟基-4-氰基苯基、4-氯基-2,5-二氟苯基、4-氯基-2-氟苯基、4-溴基-2-氟苯基、4-溴基-3-氟苯基、2-氟基-4-甲基苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、4-氟苯基、4-氟基-3-三氟甲基苯基、2-氟基-4-甲氧苯基、4-(1H-吡唑-4-基)苯基、聯苯-4-基、4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基、4-第三-丁基 苯基、2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基、2-氟基-3-(三氟甲基)苯基、2-氟基-5-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基及3-氟基-4-(三氟甲氧基)苯基。
在某些具體實施例中，G為4-氯苯基、4-溴苯基、4-環丙基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-苯甲醯胺、4-(甲磺醯基)苯基、2-氟基-4-三氟甲基苯基、3-氟基-4-氯苯基、3-氟基-4-三氟甲基苯基或3-氟基-4-氰基苯基。
於式I 之一項具體實施例中，R4 為C1 -C4 烷基。在特定具體實施例中，R4 係選自甲基、乙基、異丙基或異丁基。
於式I 之一項具體實施例中，R4 為視情況被-OH取代之C1 -C4 烷基。在特定具體實施例中，R4 為CH2 CH2 OH、CH2 CH2 CH2 OH或CH2 C(CH3 )2 OH。
於式I 之一項具體實施例中，R4 為視情況被-O(C1 -C3 烷基)取代之C1 -C4 烷基。在一項特定具體實施例中，R4 為CH2 CH2 OCH3 。
於式I 之一項具體實施例中，R4 為視情況被F取代之C1 -C4 烷基。在特定具體實施例中，R4 為CH2 CF3 、CH2 CH2 F或CH2 CHF2 。
於式I 之一項具體實施例中，R4 為環丙基甲基。
於式I 之一項具體實施例中，R4 為4-6員雜環。在一項特定具體實施例中，R4 為6員雜環。於進一步具體實施例中，R4 為含有氧原子之6員雜環。於進一步具體實施例中，R4 為四氫哌喃基。
於進一步具體實施例中，R4 為四氫哌喃-4-基。
於式I 之另一項具體實施例中，R4 為H。
於式I 之一項具體實施例中，j為1。當j為1時，式I 具有式IA 結構：
於式I 之另一項具體實施例中，j為2。當j為2時，式I 具有式IB 結構：
於式I 之另一項具體實施例中，j為2，且相對於NR4 之j環碳可被O雜原子置換。式I 之此項具體實施例係於下文以式IC 顯示：
於式I 之另一項具體實施例中，G為3-取代之苯基。式I 之此項具體實施例係於下文以式II 顯示；
其中R1 , R1a , R2 , R2a , R3 , R4 , R5 , R5a , Ra 及j均如本文定義。
在式II 之某些具體實施例中，Ra 為鹵素或CF3 。
在某些具體實施例中，式I 化合物係排除式II 化合物。
在某些具體實施例中，鹽係為"藥學上可接受之鹽"，除非另有指出，否則其係包括保留特定化合物之相應自由態 酸或鹼之生物有效性，且不會在生物學上或在其他方面是不期望之鹽。
式I 化合物亦包括此種化合物之其他鹽，其未必為藥學上可接受之鹽，且其可作為中間物使用，以製備及/或純化式I 化合物及/或分離式I 化合物之對掌異構物。
式I化合物之合成
本發明化合物可藉由合成途徑合成，其包括類似化學技藝上所習知之方法，特別是在明白被包含於本文中之說明後。起始物質一般係可得自商業來源，譬如Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)、Alfa Aesar (Ward Hill, MA)或TCI (Portland, OR)，或容易地使用熟諳此藝者所習知之方法製備(例如藉由一般性地描述於Louis F. Fieser與Mary Fieser,有機合成之試劑 ，v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999版)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl.編著，Springer-Verlag, Berlin,包括補充本中之方法製備)(亦可經由Beilstein線上資料庫取得)。
式I 化合物可被單獨製成，或被製成化合物庫，包含至少2種，例如5至1,000種化合物，或10至100種化合物。式I 化合物庫可藉由結合"***與混合"途徑或藉由多重平行合成，使用無論是溶液相或固相化學，藉由熟諳此藝者已知之程序製備。因此，根據本發明之進一步方面，係提供包含至少2種式I 化合物或其鹽之化合物庫。
為達說明目的，圖式1-8係顯示用於製備本發明化合物以及關鍵中間物之一般方法。關於個別反應步驟之更詳細說明，可參閱下文實例段落。熟諳此藝者將明瞭的是，可使 用其他合成途徑以合成本發明化合物。雖然特定起始物質與試劑係被描繪於圖式中，且討論於下文，但其他起始物質與試劑，可容易地被取代，以提供多種衍生物及/或反應條件。此外，藉由下文所述方法製成之許多化合物，可在明白本揭示內容後，使用熟諳此藝者所習知之習用化學進一步改質。
圖式1係顯示製備通式10化合物之方法。經適當取代之苯基醋酸(1)與對掌性輔助劑(例如Evans氏唑啶酮(2))之縮合，可使用氯化醯，譬如氯化三甲基乙醯作為活化劑，於三級胺鹼譬如Hunig氏鹼存在下進行。內醯胺(4)以還原劑(例如氫化二異丁基鋁("DIBAL-H")，於-78℃至25℃下)之還原作用，及以甲醇使反應淬滅，且於酸譬如對-甲苯磺酸("pTsA")存在下，係產生中間物甲氧基雜環(5)。(3)與(5)之縮合可使用適當路易士酸與弱鹼(例如四氯化鈦與二異丙基乙胺)達 成，以形成2-取代之雜環(6)。此反應可能必須在低溫(例如-100℃至0℃)下進行，以在此反應中獲得可接受之非對映異構選擇性。對掌性輔助劑使用鹼(例如LiOH、H2 O2 )，在0℃至50℃下之水解作用，產生羧酸(7)。充分精巧地製成之類似物可經由使酸(7)偶合至六氫吡中間物(8)，使用肽鍵形成條件(例如六氟磷酸2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基("HBTU")、N,N-二異丙基乙胺("DIEA")，在0℃至50℃下)合成而得。化合物(9)使用無水酸(例如在二氧陸圜中之HCl)之去除保護，係產生自由態胺。若需要，則此胺之還原胺化作用(使用醛與還原劑(例如NaBH(OAc)3 ))，在標準條件下之烷基化作用或醯化作用，係允許製成三級胺(10)。
使用替代對掌性輔助劑、不同立體化學之Evans氏輔助劑或反應條件/試劑，可導致產物之替代立體異構物被單離，提供成為化合物6之替代絕對立體化學之一般途徑。
圖式2係顯示製備式I 之化合物19之方法，其中R2 、R2a 及R1 為氫，且R1a 為甲基。根據圖式1，中間物13可藉由使(+)-長葉薄荷酮11溴化，以提供二溴化物12，接著為二溴化物12以鹼譬如乙醇鈉之處理而製成。長葉薄荷酸酯13之臭氧分解，獲得酮酯14。嘧啶環係經由使酮酯14與硫脲，於鹼譬如KOH存在下反應而構成。在化合物15之2-位置處之巰基係經由以觸媒譬如阮尼Ni，在氨中之還原作用脫除。羥基嘧啶16之氯化作用係提供4-氯基嘧啶17。氯基嘧啶17與六氫吡之SN Ar反應，係提供中間物18。在中間物18之去除保護後，六氫吡衍生物以適當胺基酸之醯化作用，接著為第二個去除保護步驟，及選用其他官能基化作用，係提供化合物19。
圖式3係說明製備式I 之化合物26之方法，其中R1 為甲基，R2 與R2a 為F，且R1a 為H。根據圖式3，化合物20(根據圖式2之方法製成)，其中Pg為適當胺保護基(參閱有機合成之保護基 ，Greene與Wuts, Wiley-Interscience,第三版，第7章，關於適當胺保護基)，使用適當氧化劑，譬如間-氯過苯甲酸("m-CPBA")、生氧劑(Oxone)等，在適當溫度(例如0℃至室溫)下，於適當溶劑譬如二氯甲烷("DCM")或氯仿中之氧化作用，獲得N-氧化物31，然後，可將其以適當酐，譬如醋酸酐進行醯基化，並加熱，以獲得酯類22之混合物。使用含水鹼譬如NaOH或LiOH之酯水解作用，獲得二級醇類23之混合物，其可接著在標準條件(參閱Larock氏綜合有機轉變 ，關於醇類氧化成酮類之適當實例)下被氧化，獲得酮24。24以氟化試劑，譬如DAST或Deoxo-Fluor，在適當溶劑譬如DCM或氯仿中之處理，係提供孿-二氟化之化合物25。氮保護基 自化合物25，在適當條件(參閱有機合成之保護基 ，Greene與Wuts, Wiley-Interscience,第三版，第7章)下之移除，獲得其相應之經去除保護胺(未示出)。經去除保護之六氫吡，使用標準偶合試劑(參閱，例如肽合成原理 ，Miklos Bodanszky)，於三級胺鹼存在或不存在下，及在適當溶劑(例如二甲基甲醯胺("DMF")、DCM、氯仿、四氫呋喃("TUF")等)中，以經適當保護胺基酸之醯化作用，接著為保護基之移除，及其他選用官能基化作用，獲得化合物26。
圖式4係顯示製備化合物40、40a、41及42之方法。根據圖式4，化合物27使用氨虹吸管之胺化，係獲得化合物28。使用例如甲酸銨，於甲醯胺存在下，在50℃至250℃下，及/或於高壓下之嘧啶形成，係獲得雙環狀單位29。化合物29 使用例如POCl3 或SOCl2 之活化作用，獲得經活化之嘧啶30。此脫離基使用經適當保護/經取代之六氫吡啶，在0℃至150℃下之置換，係獲得六氫吡啶31。使用例如m-CPBA或生氧劑(Oxone)，在-20℃至50℃下之氧化作用，獲得N-氧化物32。以醯化劑(例如醋酸酐)之處理，接著加熱(40℃至200℃)，會造成重排，而得化合物33。使用例如LiOH或NaOH，在0℃至50℃下之水解作用，獲得醇34。使用例如Swern條件、MnO4 或吡啶-SO3 複合物，在適當溫度下之氧化作用，獲得酮35。使用例如催化用對掌性觸媒，於氫、Corey-Bakshi-Shibata 觸媒("CBS觸媒")或硼氫化物還原劑存在下，於對掌性配位體存在下之不對稱還原作用，會導致醇36或37上之無論是(R)或(S)立體化學。或者，可使用非對掌性還原劑(例如H2 、Pd/C)，允許環戊烷單位上之甲基提供表面選擇性與非對映異構選擇性。若此還原作用獲得較低非對映異構選擇性，則非對映異構物可藉由例如層析、結晶化作用或衍化作用分離。化合物36或37以氟化劑(例如DAST，在-20℃至100℃下)之處理，會導致氟化類似物，個別具有經逆轉之立體化學38或39。最後，第三-丁氧羰基("Boc")基團使用例如酸，在0℃至50℃下之去除保護，使用經適當官能基化之胺基酸之醯化作用，及此胺基酸之胺之最後官能基化作用(例如任何保護基之移除、烷基化作用、還原胺化作用或醯化作用，以引進新穎取代基)，會導致最後化合物41與42。
或者，36或37之Boc-基團，使用例如酸，在0℃至50℃下之移除，使用經適當官能基化之胺基酸之醯化作用，及此 胺基酸之胺之最後官能基化作用(例如任何保護基之移除、烷基化作用、還原胺化作用或醯化作用，以引進新穎取代基)會導致最後化合物40與40a。
或者，化合物34可視情況經官能基化，然後藉由層析或非對映異構技術分離，接著為選用之去官能基化作用(例如參閱圖式8)，而得化合物36與37兩者。
在圖式4中，R5 與R5a 係獨立選自H與C1 -C4 烷基，或R5 與R5a 和彼等所連接之原子一起形成5-6員環烷基或5-6員雜環，其中此雜環具有氧雜原子。
圖式5係顯示製備化合物47之方法。根據圖式5，化合物43使用氨虹吸管之胺化，係獲得化合物44。使用例如甲酸銨，於甲醯胺存在下，在50∘至250℃下，及/或於高壓下之嘧啶形成，獲得雙環狀單位45。化合物45使用例如POCl3 或SOCl2 之活化作用，獲得經活化之嘧啶，及此脫離基使用經適當保護/經取代之六氫吡啶，在0℃至150℃下之置換，係 獲得六氫吡啶46。Boc-基團使用例如酸，在0℃至50℃下之去除保護，使用經適當官能基化之胺基酸之醯化作用，及此胺基酸之胺之最後官能基化作用(例如任何保護基之移除、烷基化作用、還原胺化作用或醯化作用，以引進新穎取代基)，會導致最後化合物47。然後，可使此等類似物接受分離技術，獲得單一對掌異構物。
圖式6係顯示製備化合物53、55及56之方法，其包括R1 之晚期官能基化作用。根據圖式6，化合物48使用氨虹吸管之胺化，係獲得化合物49。使用例如甲酸銨，於甲醯胺存 在下，在50℃至250℃下，及/或於高壓下之嘧啶形成，獲得雙環狀單位50。化合物50使用例如POCl3 或SOCl2 之活化作用，獲得經活化之嘧啶，及此脫離基使用經適當保護/經取代之六氫吡啶，在0℃至150℃下之置換，係獲得六氫吡啶51。烯烴可保持原狀，或使用例如臭氧，在-100℃至-50℃下官能基化，接著為還原性處理(例如NaBH4 )，可獲得羥甲基衍生物52。或者，烯烴使用例如H2 /Pd/C，在0℃至50℃下，於1大氣壓至50大氣壓下之還原作用，會導致乙基衍生物54。Boc-基團使用例如酸，在0℃至50℃下之後續去除保護，使用經適當官能基化之胺基酸之醯化作用，及此胺基酸之胺之最後官能基化作用(例如任何保護基之移除、烷基化作用、還原胺化作用或醯化作用，以引進新穎取代基)，會導致最後化合物53、55及56。然後，可使此等類似物接受分離技術，獲得單一對掌異構物。
圖式7顯示製備式I 之化合物66之方法，其中R2 為OH，且R2a 為H。嘧啶58之形成可經由酮酯57，與硫脲，於鹼存在下，譬如KOH，在適當溶劑譬如乙醇中之反應而達成。在化合物58之巰基，於標準還原條件(例如阮尼Ni與NH4 OH)下之還原作用，以提供化合物59之後，羥基嘧啶59可在標準條件(例如在DIEA/二氯乙烯("DCE")中之POCl3 )下被活化，以提供化合物60。然後，使化合物60在標準條件(例如在適當溶劑譬如CHCl3 中之m-CPBA)下氧化，而得嘧啶-氧化物61。嘧啶-氧化物以醋酸酐之處理，係獲得重排產物62。化合物63係經由使化合物62，與經適當取代之六氫吡啶，於標準SN Ar反應條件下反應而獲得，以提供化合物63。化合物63係被水解，以提供化合物64，接著，使其去除保護， 而產生中間物65。六氫吡基環戊并[d]嘧啶65，以適當胺基酸，於偶合試劑譬如HBTU存在下之醯化作用，接著為選用官能基化作用，獲得式I 之化合物66。
圖式8顯示製備式I 之化合物74、75、76及77之方法，其中R1 為甲基，且R2 為無論是羥基或甲氧基。根據圖式8，羥基嘧啶67在標準條件(例如POCl3 )下之氯化作用，係提供4-氯基嘧啶68。4-氯基嘧啶68，以氧化劑譬如m-CPBA或過氧化氫之氧化作用，係提供N-氧化物69。N-氧化物69以醋酸酐之重排，產生中間物70。使化合物70與所要之六氫吡反應，以提供化合物71。使化合物71接受分離(例如使用對掌固定相之HPLC)，然後在以鹼譬如氫氧化鋰處理時水解，以個別提供化合物72與73。接著，使化合物72與73接受去除保護(例如4N HCl/二氧陸圜，對於Boc基團)，然後與適當胺基酸反應，及視情況官能基化(例如還原胺化作用、烷基化作用、醯化作用等)，以個別提供化合物74與75。
或者，可使化合物72與73之7-羥基，以烷基化試劑，譬如烷基鹵化物(例如MeI)，於鹼譬如NaH或KOH存在下烷基化，接著去除保護(例如4N HCl/二氧陸圜，對於Boc基團)；與適當胺基酸反應，及視情況官能基化(例如還原胺化作用、烷基化作用、醯化作用等)，以提供化合物76與77，其中R2 為甲氧基。
或者，化合物71可被水解(例如鹼，譬如LiOH)，然後官能基化以易於分離(例如4-氯化硝基苯甲醯、三乙胺)，經分離，接著水解(例如鹼，譬如氫氧化鋰)，而得醇類72與73。
圖式9顯示形成經保護之胺基酸單位83之方法，具有對化合物7中所描繪者為替代之立體化學。適當酯(例如化合物1)可被轉化成重氮基類似物80，其方式是以適當疊氮化物(例如4-乙醯胺基苯磺醯基疊氮化物79；本身係藉由氯化磺醯78，以疊氮化鈉，在丙酮/水中，於0℃至室溫下處理而獲得)，在例如乙腈中，於胺鹼(例如DBU)存在下，在-20℃至室溫下處理，而得化合物80。可將此化合物80以經適當保護及視情況經取代之環狀胺81，於對掌性銠觸媒(例如Rh2 (S-DOSP)4 (肆[N-[(4-十二基苯基)磺醯基]-(L)-脯胺酸基]二銠))或如報告於例如Davies, Huw ML等人, J. Am. Chem. Soc.,第118卷，第29期，第6897-6907頁(1996)與Davies, Huw ML等人,J. Am. Chem. Soc.,第125卷，第21期，第6462-6468頁(2003)中之類似觸媒存在下，在-78℃與100℃間之溫度下處理，而得化合物82。藉由改變配位體、其立體化學或溫度，可獲得替代立體化學結果或對掌異構/非對映異構過量(參閱，例如Davies, Huw ML等人, J. Am. Chem. Soc.,第125卷，第21期，第6462-6468頁(2003)及其中引述之參考資料)。後續水解作用，使用例如氫氧化鋰，在水性-有機溶劑系統(例如H2 O/THF)中，於0℃至室溫下，獲得所要之酸83。可使其與圖式1-8中所述之任何核心-六氫吡系統(例如化合物8)偶合。
因此，本發明之另一方面係提供製備式I 化合物之方法，其包括：(a)使式8化合物：或其鹽，其中R1 , R1a , R2 , R2a 及R3 均如本文定義，與式7化合物反應：其中R5 , R5a 及j均如本文定義，以製備式9化合物： (b)使式9化合物去除保護；及(c)視情況使式9化合物官能基化，以製備式I 化合物。
因此，本發明之另一方面係提供製備式I 化合物之方法，其包括：
(a)使式8化合物：
或其鹽，其中R1 , R1a , R2 , R2a 及R3 均如本文定義，與式83化合物反應： 其中R5 , R5a 及j均如本文定義，以製備式84化合物：
(b)使式84化合物去除保護；及(c)視情況使式84化合物官能基化，以製備式I 化合物。
在製備式I 化合物時，中間物之遠距官能基(例如一級或二級胺類等)之保護可能是必須的。此種保護之需求係依該遠距官能基之性質與製備方法之條件而改變。適當胺基保護基(NH-Pg)包括乙醯基、三氟乙醯基、第三-丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)及9-茀基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。此種保護之需求係容易地由熟諳此藝者決定。關於保護基及其用途之一般描述，可參閱T. W .Greene,有機合成之保護基，John Wiley&Sons, New York, 1991。
分離方法
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心；此種化合物可因此以個別(R)-或(S)-立體異構物或以其混合物製成。除非另有指明，否則在本專利說明書與請求項中之特定化合物之描述或指稱係意欲包括個別對掌異構物與非對映異構物兩者，及其混合物、外消旋物或其他。因此，本發明亦包括所有此種異構物，其包括本發明化合物之非對映異構混合物、純非對映異構物及純對掌異構物。非對映異構物 具有不同物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質及反應性。
可有利地使反應產物自彼此及/或自起始物質分離。各步驟或一系列步驟之所要產物係藉由此項技藝中常用之技術分離及/或純化(後文為分離)至所要之均一性程度。典型上，此種分離係涉及多相萃取、自溶劑或溶劑混合物之結晶化作用、蒸餾、昇華作用或層析。層析可涉及任何數目之方法，包括例如：逆相與正相；尺寸排阻；離子交換；高、中及低壓液相層析方法與裝置；小規模分析；模擬移動床(SMB)及預備之薄或厚層層析，以及小規模薄層與急驟式層析之技術。熟諳此藝者將應用最可能達成所要分離之技術。
非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉熟諳此藝者所習知之方法，譬如藉層析及/或分級結晶，被分離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異構物混合物轉化成非對映異構混合物，其方式是與適當光學活性化合物(例如對掌性輔助劑，譬如對掌性醇或Mosher氏氯化醯)反應，分離非對映異構物，及使個別非對映異構物轉化(例如水解)成其相應之純對掌異構物，而被分離。對掌異構物亦可利用對掌性HPLC管柱分離。
單一立體異構物，例如對掌異構物，實質上不含其立體異構物，可經由外消旋混合物之解析，使用一種方法獲得，譬如非對映異構物使用光學活性解析劑形成(Eliel, E.與Wilen, S."有機化合物之立體化學",John Wiley&Sons公司，New York, 1994;Lochmuller, C. H., (1975)J.Chromatogr., 113(3):283-302)。 本發明對掌性化合物之外消旋混合物可藉任何適當方法分離與單離，包括：(1)以對掌性化合物形成離子性非對映異構鹽，及藉分級結晶或其他方法分離，(2)以對掌性衍化試劑形成非對映異構化合物，分離非對映異構物，及轉化成純立體異構物，及(3)直接在對掌性條件下分離實質上純或富含之立體異構物。參閱："藥物立體化學，分析方法及藥理學"，Irving W. Wainer編著，Marcel Dekker公司，New York (1993)。
在方法(1)下，非對映異構鹽可經由對掌異構上純對掌性鹼，譬如番木鰲鹼、奎寧、麻黃鹼、馬錢子鹼、α-甲基-β-苯基乙胺(***)等，與帶有酸性官能基(譬如羧酸與磺酸)之不對稱化合物反應而形成。非對映異構鹽可被引致，以藉分級結晶或離子性層析分離。關於胺基化合物之光學異構物之分離，添加對掌性羧酸或磺酸，譬如樟腦磺酸、酒石酸、苯乙醇酸或乳酸，可造成非對映異構鹽形成。
或者，藉由方法(2)，係使欲被解析之受質與對掌性化合物之一種對掌異構物反應，以形成非對映異構對(E.與Wilen, S."有機化合物之立體化學"，John Wiley & Sons公司，1994,第322頁)。非對映異構化合物可經由使不對稱化合物與對掌異構上純對掌性衍化試劑(譬如基衍生物)反應而形成，接著分離非對映異構物，及水解而產生純或富含之對掌異構物。測定光學純度之方法係涉及製造外消旋混合物之對掌性酯類，譬如基酯，例如(-)氯甲酸酯，於鹼存在下，或Mosher酯，醋酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯(Jacob III.J .Org .Chem. (1982)47:4165)，及分析NMR光譜，關於兩種非向性 異構對掌異構物或非對映異構物之存在。非向性異構化合物之安定非對映異構物可藉由正相-與逆相層析分離與單離，按照分離非向性異構萘基-異喹啉類之方法(WO 96/15111)。
藉由方法(3)，兩種對掌異構物之外消旋混合物可藉層析，使用對掌固定相分離("對掌性液相層析法"(1989)W. J. Lough編著，Chapman與Hall, New York; Okamoto,J. of Chromatogr ., (1990)513:375-378)。富含或純化之對掌異構物可藉由用以區別其他具有不對稱碳原子之對掌性分子之方法區別，譬如旋光與圓二色性。
本發明化合物亦可以不同互變異構形式存在，且所有此種形式係被包含在本發明之範圍內。例如，質子互變異構物(亦稱為質子移變互變異構物)包括經由質子潛移之相互轉化，譬如酮基-烯醇與亞胺-烯胺異構化作用。價鍵互變異構物包括藉由一些鍵結電子之結構重組之相互轉化。
於本文中所示之結構中，在任何特定對掌性原子之立體化學未被指定之情況下，則所有立體異構物係意欲被涵蓋在內，且被包含作為本發明之化合物。在立體化學係藉由代表特定組態之實心楔形或虛線指定之情況下，則該立體異構物係經如此指定與定義。
投藥與醫藥配方
本發明化合物可藉由對欲被治療症狀適當之任何合宜途徑投予。適當途徑包括口腔、非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內、動脈內、皮內、鞘內及硬膜外)、經皮、直腸、鼻、 局部(包括面頰與舌下)、***、腹膜腔內、肺內及鼻內。
化合物可以任何合宜投藥形式投予，例如片劑、粉末、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳化液、貼片等。此種組合物可含有習用於醫藥製劑中之成份，例如稀釋劑、載劑、pH改變劑、增甜劑、膨鬆化劑及其他活性劑。若非經腸投藥係為所想要，則組合物係為無菌，且呈適用於注射或灌注之溶液或懸浮液形式。
典型配方係經由將本發明化合物與載劑或賦形劑一起混合而製成。適當載劑與賦形劑係為熟諳此藝者所習知，且係詳細描述於例如Howard C. Ansel等人，醫藥劑型與藥物傳輸系統(第8版2004)；Alfonso R. Gennaro等人，Remington：製藥科學與實務(第20版2000)；及Raymond C. Rowe,醫藥賦形劑手冊(第5版2005)中。此等配方亦可包含一或多種緩衝劑、安定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明化劑、助流劑、加工助劑、著色劑、增甜劑、芳香劑、矯味劑、稀釋劑及其他已知添加劑，以提供藥物(意即本發明化合物或其醫藥組合物)之優美呈現形式，或幫助醫藥產物(意即藥劑)之製造。
本發明之一項具體實施例係包括一種醫藥組合物，其包含式I 化合物，或其立體異構物或藥學上可接受之鹽。於進一步具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含式I 化合物，或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之載劑或賦形劑。
以式I化合物治療之方法
本發明化合物可作為預防劑或治療劑使用，以治療藉由調制或調節AKT蛋白質激酶、酪胺酸激酶、其他絲胺酸/蘇胺酸激酶及/或雙重專一性激酶所媒介之疾病或病症。可根據本發明方法治療之AKT蛋白質激酶所媒介之症狀，包括但不限於炎性、過高增生性心血管、神經變性、婦科及皮膚疾病與病症。
於一項具體實施例中，該醫藥組合物係用於治療過高增生病症，在其他種類之過高增生病症中，特別包括下述種類之癌症：(1)心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎生成；(2)肺臟：枝氣管原癌(鱗狀細胞、未鑒別小細胞、未鑒別大細胞、腺癌)、肺胞(細枝氣管)癌、枝氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤缺陷瘤、間皮瘤、非小細胞肺臟、小細胞肺臟；(3)胃腸：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(管腺癌、胰島腺瘤、胰高血糖瘤、胃胰瘤、輕癌腫瘤、蛇狀瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、輕癌腫瘤、Karposi氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、缺陷瘤、平滑肌瘤)；(4)尿生殖道：腎臟(腺癌、Wilm氏腫瘤[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱與尿道(鱗狀細胞癌、轉移細胞癌、腺癌)、***(腺癌、肉瘤)、睪丸(精細胞瘤、畸胎生成、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤狀腫瘤、脂肪瘤)；(5)肝臟：肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管癌、 肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；(6)骨頭：成骨質肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維狀組織細胞瘤、軟骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨纖維瘤(軟骨性外生骨贅)、良性軟骨瘤、軟骨癌、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤；(7)神經系統：頭顱(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、變形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦部(星細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、腦胚瘤[松果腺瘤]、多形神經膠質母細胞瘤、寡樹突膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜胚細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；(8)婦科：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育異常)、卵巢(卵巢癌瘤[漿囊腺癌、黏液素囊腺癌、未分類癌瘤]、粒層-卵囊膜細胞腫瘤、Sertoli-Leydig細胞腫瘤、惡性胚胎瘤、惡性畸胎生成)、女陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、***(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌瘤)；(9)血液學：血液(髓樣白血病[急性與慢性]、急性淋巴胚細胞白血病、慢性淋巴球白血病、骨髓增生疾病、多發性骨髓瘤、脊髓發育不良徵候簇)、霍奇金(Hodgkin)氏疾病、非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；(10)皮膚：已進展之黑色素瘤、惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、Karposi氏肉瘤、發育不良黑痣、脂肪瘤、血管瘤、皮纖維瘤、瘢瘤、牛皮癬；(11)腎上腺：神經胚細胞瘤；(12)***： 轉移性***；乳腺癌；(13)結腸；(14)口腔；(15)有毛細胞白血病；(16)頭部與頸部；(17)及其他，包括反物轉移性疾病；卡波西氏肉瘤；Bannayan-Zonana徵候簇；及Cowden疾病或Lhermitte-Duclos疾病。
本發明之化合物與方法亦可用以治療疾病與症狀，譬如風濕性關節炎、骨關節炎、Chron氏疾病、血管纖維瘤、眼部疾病(例如視網膜血管形成、糖尿病患者之視網膜病、與老化有關聯之斑點變性、斑點變性等)、多發性硬化、肥胖、再狹窄、自身免疫疾病、過敏反應、氣喘、子宮內膜組織異位形成、動脈粥瘤硬化、靜脈移植物狹窄、周圍聯接補綴移植物狹窄、***增生、慢性阻塞肺病、牛皮癬、由於組織修復所致神經傷害之抑制、傷疤組織形成(及可幫助傷口癒合)、多發性硬化、炎性腸疾病，感染，特別是細菌、病毒、反轉錄酶病毒或寄生感染(藉由增加細胞凋零)、肺病、贅瘤、巴金生氏病、移植排斥(作為免疫抑制劑)、敗血性休克等。
因此，本發明之另一方面係提供一種在哺乳動物中治療藉由AKT蛋白質激酶所媒介疾病或醫療症狀之方法，其包括以有效治療或預防該病症之量，對該哺乳動物投予一或多種式I 化合物或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。
在癌症之情況中，有效量之藥物可降低癌細胞之數目；降低腫瘤大小；抑制(意即減緩達某種程度，且較佳為阻止)癌細胞浸潤至末梢器官中；抑制(意即減緩達某種程度，且較佳為阻止)腫瘤轉移；抑制腫瘤生長達某種程度；及/或 舒解伴隨著癌症之一或多種病徵達某種程度。就藥物可預防生長及/或殺死現存癌細胞之程度而論，其可為細胞抑制及/或細胞毒性。對癌症療法而言，功效可例如藉由評估達到疾病進展之時間(TTP)及/或測定回應速率(RR)度量。
相應於此種量之式I 化合物量，係依一些因素而改變，譬如特定化合物、疾病狀態及其嚴重性，需要治療之哺乳動物之身分(例如體重)，但雖然如此可例行性地由熟諳此藝者測定。
本發明亦提供式I 化合物，供使用於治療AKT蛋白質激酶所媒介之症狀上。
本發明之另一方面為式I 化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於療法，譬如治療或預防AKT蛋白質激酶所媒介之症狀。
組合療法
本發明化合物，及其立體異構物與藥學上可接受之鹽，可單獨採用或併用其他治療劑以供治療。於一項具體實施例中，本發明化合物可單獨採用或併用化學治療劑。本發明化合物可併用一或多種其他藥物，例如藉由不同作用機制發生作用之消炎化合物。醫藥組合配方或服藥使用法之第二種化合物較佳係對本發明化合物具有互補活性，以致其不會不利地影響彼此。此種分子係適當地以對於所意欲目的有效之量存在於組合中。此等化合物可一起以單一醫藥組合物或個別地投藥，而當個別投予時，其可同時或以任何順序相繼地發生。此種相繼投藥可於時間上接近或於 時間上遠離。
化學治療劑之實例包括婀羅提尼伯(Erlotinib)(TARCEVA® ，Genentech公司/OSI Pharm.)、搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)(HERCEPTIN® ，Genentech公司)；貝發西馬伯(bevacizumab)(AVASTIN®，Genentech公司)；利圖西馬伯(Rituximab)(RITUXAN® ，Genentech公司/Biogen Idec公司)、博替左米(Bortezomib)(VELCADE® ，Millennium Pharm.)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)(FASLODEX® ，AstraZeneca)、蘇坦特(Sutent)(SU11248，Pfizer)、列特羅唑(Letrozole)(FEMARA® ，Novartis)、愛馬汀尼伯(Imatinib)甲烷磺酸鹽(GLEEVEC® ，Novartis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、草酸鉑(Eloxatin® ，Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、甲醯四氫葉酸、雷帕黴素(喜洛利莫斯(Sirolimus)RAPAMUNE® ，Wyeth)、拉巴提尼伯(Lapatinib)(GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼伯(Lonafarnib)(SCH 66336)、索拉非尼伯(Sorafenib)(BAY43-9006，Bayer Labs)與吉非汀尼伯(Gefitinib)(IRESSA® ，AstraZeneca)、AG1478、AG1571 (SU 5271; Sugen)，烷基化劑，譬如噻替哌(thiotepa)與CYTOXAN® 環磷醯胺，ADRIAMYCIN® (多克索紅菌素)、TAXOL® (培克里他索(paclitaxel); Bristol-Myers Squibb, Princeton, N.J.)、ABRAXANE® (不含克雷莫弗(Cremophor))及TAXOTERE® (多謝他索(doxetaxel); Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)。
製造物件
於本發明之另一項具體實施例中，係提供製造物件或"套件"，其含有可用於治療上述病症之物質。於一項具體實施例中，套件包含容器，其含有本發明之化合物。適當容 器包括例如瓶子、小玻瓶、注射器、氣泡包裝等。容器可製自多種材料，譬如玻璃或塑膠。容器可容納有效治療該症狀之本發明化合物或其配方，且可具有無菌入口(例如容器可為靜脈內溶液袋或小玻瓶，具有可被皮下注射針頭貫穿之塞子)。
套件可進一步包含標籤或包裝插圖於容器上，或與其結合。於一項具體實施例中，標籤或包裝插圖係指示包含本發明化合物之組合物可用以治療例如藉由AKT激酶所媒介之病症。標籤或包裝插圖亦可指示組合物可用以治療其他病症。
在某些具體實施例中，套件係適用於傳輸本發明化合物之固體口服形式，譬如片劑或膠囊。此種套件較佳係包含多種單位劑量。此種套件可包含具有依其所意欲用途之順序為取向之劑量之卡片。此種套件之實例為"氣泡包裝"。氣泡包裝係為包裝工業上所習知，且被廣泛地使用於包裝醫藥單位劑型。若需要，可提供記憶輔助，例如呈數目、字母或其他印記形式，或使用日曆***物，指定其中可投予劑量之治療時間表中天數。
根據另一項具體實施例，套件可包含(a)第一個容器，具有本發明化合物被包含於其中；與(b)第二個容器，具有第二種醫藥配方被包含於其中，其中第二種醫藥配方包含可用於治療藉由AKT激酶所媒介病症之第二種化合物。替代或另外，套件可進一步包含第三個容器，包含藥學上可接受之緩衝劑，譬如注射用制菌水(BWFI)、磷酸鹽緩衝之鹽 水、林格氏溶液及右旋糖溶液。其可進一步包含其他從商業與使用者觀點所期望之物質，包括其他緩衝劑、稀釋劑、濾器、針頭及注射器。
套件可進一步包含關於投予本發明化合物，及若存在時之第二種醫藥配方之指示。例如，若套件包含第一種組合物，其包含本發明化合物，與第二種醫藥配方，則該套件可進一步包含關於對有需要之病患同時、相繼或個別投予第一種與第二種醫藥組合物之指示。
在某些其他具體實施例中，其中套件係包含本發明組合物與第二種治療劑，此套件可包含用於容納個別組合物之容器，譬如分隔瓶或分隔箔袋，但是，個別組合物亦可被容納在單一、未分隔之容器中。在某些具體實施例中，套件包含關於投予個別成份之指示。當個別成份較佳係以不同劑型(例如口服與非經腸)投藥，在不同劑量間隔下投藥時，或當組合之個別成份之調整係為指定醫師所要時，套件形式係特別有利。
因此，本發明之進一步方面係提供一種用於治療藉由Akt激酶所媒介病症或疾病之套件，其中該套件包含a)第一種醫藥組合物，包含本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽；與b)使用說明書。
在某些具體實施例中，套件進一步包含(c)第二種醫藥組合物，其中第二種醫藥組合物包含適合治療藉由Akt激酶所媒介病症或疾病之第二種化合物。在包含第二種醫藥組合物之某些具體實施例中，套件進一步包含關於對有需要之 病患同時、相繼或個別投予該第一種與第二種醫藥組合物之說明書。在某些具體實施例中，該第一種與第二種醫藥組合物係被包含在個別容器中。在其他具體實施例中，該第一種與第二種醫藥組合物係被包含在相同容器中。
雖然式I 化合物主要具有作為治療劑供使用於哺乳動物中之價值，但其亦可無論何時被需要用以控制AKT蛋白質激酶、酪胺酸激酶、其他絲胺酸/蘇胺酸激酶及/或雙重專一性激酶。因此，其可作為藥理學標準使用，供使用於發展新穎生物學試驗及搜尋新穎藥理劑。
本發明化合物之活性可在活體外、活體內或在細胞系中檢測關於AKT蛋白質激酶、酪胺酸激酶、其他絲胺酸/蘇胺酸激酶及/或雙重專一性激酶。活體外檢測包括測定激酶活性之抑制之檢測。替代活體外檢測係定量抑制劑結合至激酶之能力，且可經度量，無論是經由在結合之前將抑制劑放射性標識，單離抑制劑/激酶複合物，及測定所結合放射性標識之量，或藉由進行競爭實驗，其中係將新穎抑制劑與已知放射配位體一起培養。此等及其他可用於活體外與細胞培養物檢測中者，係為熟諳此藝者所習知。
雖然本發明已以某種詳細程度加以描述與說明，但應明瞭的是，本發明揭示內容僅以舉例方式施行，而在配件之組合與配置上之許多變化，可在未偏離如後文所請求之本發明精神與範圍下，訴諸於熟諳此藝者。
生物學實例 AKT-1激酶檢測
本發明中所述化合物之活性可藉由下文激酶檢測測定，其係使用市購可得之IMAP套件，藉由螢光偏極化，度量螢光標識肽被全長人類重組活性AKT-1之磷醯化作用。
檢測物質係得自IMAP AKT檢測整體套件，產物#R8059，得自Molecular Devices, Sunnyvale, CA。套件物質包括IMAP反應緩衝劑(5x)。經稀釋之1x IMAP反應緩衝劑係含有10 mM Tris-HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl2 , 0.1% BSA, 0.05% NaN3 。在即將使用之前，例行性地添加DTT至最後濃度為1 mM。亦包括者為IMAP結合緩衝劑(5x)與IMAP結合試劑。結合溶液係被製成IMAP結合試劑於1x IMAP結合緩衝劑中之1:400稀釋液。
經螢光素標識之AKT受質(Crosstide)具有順序(Fl)-GRPRTSSFAEG。20 μM之儲備溶液係在1x IMAP反應緩衝劑中構成。
所使用之板包括Costar 3657(由聚丙烯製成且具有白色v-底部之382-井)，其係用於化合物稀釋，及用於製備化合物-ATP混合物。檢測板為Packard ProxyPlateTM -384F。
所使用之AKT-1係製自以PDKI與MAP激酶2活化之全長人類重組AKT-1。
為進行此項檢測，係製備化合物於二甲亞碸("DMSO")中在10 mM下之儲備液溶液。將儲備溶液與對照化合物連續性地以1:2稀釋九次至DMSO中(10微升化合物＋10微升DMSO)，獲得50x稀釋系列，涵蓋所要之服藥範圍。接著，將化合物在DMSO中之2.1-微升液份轉移至含有50微升10.4 μM ATP在含有1 mM DTT之1x IMAP反應緩衝劑中之Costar 3657 板內。在充分混合後，將2.5-微升液份轉移至ProxyPlateTM -384F板。
檢測係藉由添加含有200 nM螢光標識肽受質與4 nMAKT-1之溶液之2.5-微升液份而起始。使板在1000克下離心1分鐘，並於環境溫度下培養60分鐘。然後，藉由添加15微升結合溶液使反應淬滅，再一次離心，並於環境溫度下培養另外30分鐘，然後在經設計以度量螢光極化之Victor 1420多標識HTS計數器上讀取。
實例1-100之化合物係在上述檢測中測試，且發現具有IC50 低於1 μM。
實例1-141之化合物係在上述檢測中測試，且發現具有IC50 低於1 μM。
 製備實例
為說明本發明，故加入下述實例。但是，應明瞭的是，此等實例並非限制本發明，而僅只是意欲指出實施本發明之方法。熟諳此藝者將明瞭所描述之化學反應可容易地配合調整，以製備多種其他本發明化合物，且關於製備本發明化合物之替代方法係被視為在本發明之範圍內。例如，根據本發明之未經舉例化合物之合成，可成功地藉由熟諳此藝者所顯而易見之修正進行，例如藉由適當地保護干擾基團，利用此項技藝中已知而為所述者以外之其他適當試劑，及/或藉由施行反應條件之例行修正。或者，於本文中所揭示或此項技藝中已知之其他反應，係被認定為具有製 備本發明其他化合物之應用性。
於下文所述之實例中，除非另有指出，否則所有溫度均以攝氏度數提出。試劑係購自市售供應商，譬如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI，且使用之而無需進一步純化，除非另有指出。四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、甲苯及二氧陸圜係購自Aldrich，在確實密封瓶中，並以剛收到時之情況使用。
下文所提出之反應係一般性地於氮或氬之正壓力下，或使用乾燥管(除非另有述及)，在無水溶劑中進行，且反應燒瓶典型上係裝有橡膠中隔，經由注射器，引進受質與試劑。玻璃器具係經烘箱乾燥及/或加熱乾燥。
1 H NMR光譜係被記錄在Varian儀器上，於400 MHz下操作。1 H-NMR光譜係以CDCl3 、CD3 OD、D2 O或d6 -DMSO溶液獲得(以ppm報告)，使用四甲基矽烷(0.00 ppm)或殘留溶劑(CDCl3 :7.25 ppm; CD3 OD:3.31 ppm;D2 O:4.79 ppm;d6-DMSO:2.50 ppm)作為參考標準。當報告吸收峰多重性時，係使用下列縮寫：s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，m(多重峰)，br(變寬)，dd(二重峰之二重峰)，dt(三重峰之二重峰)。偶合常數，當給予時，係以赫茲(Hz)作報告。實例A
4-((SR)-7-羥基-5,7-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六 氫吡 -1-羧酸第三-丁酯
於-78℃下，將(R)-4-(5-甲基-7-酮基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(40毫克，0.120毫莫耳；參閱實例3步驟8)在THF (4毫升)中之溶液，添加至甲基鋰在***中之1.5M溶液(0.088毫升，0.132毫莫耳)內。將所形成之混合物於-78℃下攪拌1小時，並藉由飽和NH4 Cl水溶液使反應淬滅，將水層以EtOAc萃取(2x)。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使殘留物藉矽膠藥筒(5.0克)純化，藉由EtOAc溶離，獲得4-((5R)-7-羥基-5,7-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯，為固體(29毫克，69%)。LCMS (APCI+)[M-Boc+H]+349.1；滯留時間：2.49分鐘。
實例B
(S)-2-((S)-1-(第三-丁氧羰基)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(3-氯苯基)醋酸
步驟1 ：於1000毫升燒瓶中，在N2 下，將2-(3-氯苯基)醋酸(3.50克，20.51毫莫耳)添加至無水THF(300毫升)中，並使內容物冷卻至0℃。將DIEA(3.93毫升，22.6毫莫耳)添加至正攪拌之溶液中，接著分次添加三甲基氯化乙醯(2.60克，21.5毫莫耳)。在另一個燒瓶中，將(R)-4-苄基四氫唑-2-酮(3.82克，21.5毫莫耳)添加至無水THF(75毫升)中，並於N2 下冷卻至-78℃。將n-BuLi(8.21毫升，20.5毫莫耳)添加至此冷攪 拌之溶液中，並將整個內容物在-78℃下攪拌30分鐘。然後在0℃下，將此溶液慢慢添加至混合酐中。將反應物攪拌2小時，並藉TLC測定完成(25%醋酸乙酯/已烷，KMnO4 染色)。
以水(250毫升)使反應淬滅，且以醋酸乙酯(350毫升)稀釋。
分離液層，並將有機物質以鹽水(100毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮成油。使此油藉急驟式層析純化(10%醋酸乙酯/已烷至25%醋酸已酯/已烷)，獲得(R)-4-苄基-3-(2-(3-氯苯基)乙醯基)四氫唑-2-酮(1.99克，6.03毫莫耳，29.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )7.37-7.20 (m, 7H),7.14 (d, J=6.64 Hz, 2H),4.73-4.64 (m, 1H),4.28 (dd, J1=16.00 Hz, J2=33,97 Hz, 2H),4.22-4.16 (m, 2H),3.27 (dd, J1=3.12 Hz, J2=13.27 Hz, 1H),2.77 (dd, J1=9.37 Hz, J2=13.27 Hz, 1H).
步驟2 ：使(R)-4-苄基-3-(2-(3-氯苯基)乙醯基)四氫唑-2-酮(0.975克，2.96毫莫耳)在無水DCM(125毫升)中之溶液冷卻至-78℃，並添加TiC14(3.10毫升，3.10毫莫耳)。將DIEA(0.566毫升，3.25毫莫耳)添加至此攪拌之***液中，歷經15分鐘。
將5-甲氧基-2,2-二甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(0.881克，3.84毫莫耳)在DCM(20毫升)中之溶液添加至冷混合物中。
將反應物在-78℃下攪拌15分鐘，然後溫熱至-10℃(冰/丙酮)，並攪拌3小時。以NH4Cl使反應淬滅，以DCM(50毫升)、水(50毫升)稀釋，且分離液層。將水層以DCM(25毫升)萃取，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮成油。TLC(10%醋酸乙酯/已烷)顯示所要之產物在Rf~0.2下。藉急驟式層析純化(5%醋酸乙酯/已烷-10%醋酸乙酯/已烷)，獲得(S)-5-((S)-2-((R)-4-苄基-2- 酮基四氫唑-3-基)-1-(3-氯苯基)-2-酮基乙基)-2,2-二甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(0.98克，1.86毫莫耳，62.9%產率)。
HPLC，254毫微米，100%純度，滯留時間=3.86分鐘。
步驟3：將30%H2 O2 (0.447毫升，4.65毫莫耳)添加至LiOH-H2 O(0.156克，3.72毫莫耳)在THF/水(75毫升；2:1)中之溶液內，並將溶液於室溫下攪拌10分鐘。使溶液冷卻至0℃，且以THF(15毫升)中之(S)-5-((S)-2-((R)-4-苄基-2-酮基四氫唑-3-基)-1-(3-氯苯基)-2-酮基乙基)-2,2-二甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(0.98克，1.9毫莫耳)處理。接著，將混合物在0℃下攪拌2小時，然後使其溫熱至室溫，並攪拌過夜。使反應物冷卻至0℃，以1M Na2 SO3 (10毫升)處理，並攪拌10分鐘。
接著，使反應物溫熱至室溫，並攪拌10分鐘。使反應物濃縮，以醋酸乙酯(2x50毫升)萃取。以HSO4 (固體)使含水部份酸化至pH值為約1至約2，以DCM/MeOH (3x100毫升；10:1)萃取，及濃縮，提供(S)-2-((S)-1-(第三-丁氧羰基)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(3-氯苯基)醋酸(0.330克，0.897毫莫耳，48.2%產率)。LC/MS滯留時間=3.59分鐘，(APCI+)m/z=284[M+H,-100amu,(boc)].
實例C
(2S)-2-(4-氯苯基)-2-(5-酮基四氫吡咯-2-基)醋酸
(2S)-2-(4-氯苯基)-2-(5-酮基四氫吡咯-2-基)醋酸可按實例B 中所述，使用5-甲氧基-2-四氫吡咯酮(可市購得自供應商，譬如North York, Ontario, Canada之TRC生物醫學研究化學品)製備。
實例1
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-氟基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡 -1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮
步驟1 ：使4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(0.843克，2.521毫莫耳)溶於二氯甲烷(40毫升)中，並冷卻至-20℃。將溶液以DAST(0.9992毫升，7.562毫莫耳)處理，並於-20℃下攪拌100分鐘。3小時後，以冰使反應淬滅，然後溫熱至環境溫度。分離混合物。將水相(pH值為約1)以二氯甲烷萃取(2x)，且將合併之有機物質以6%NaHCO3 洗滌(2x)，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮成暗色油(0.91克)。使此物質於SiO2 上接受層析(Biotage 40S，以溶離劑裝填)，並以2:1已烷/醋酸乙酯("EtOAc")溶離。
完全回收所要之4-((5R,7R)-7-氟基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(0.6138克，72%)。使4-((5R,7R)-7-氟基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(0.6138克，1.825毫莫耳)溶於二氧陸圜(5毫升)中，並冷卻至0℃。逐滴添加HCl在二氧陸圜中之溶 液(11.40毫升，45.61毫莫耳；4M)，接著，使反應混合物溫熱至環境溫度，同時攪拌60小時。使反應混合物在真空中濃縮，再懸浮於MeOH中，及再濃縮(3x)。使殘留物溶於MeOH(3.7毫升)中，並逐滴添加至含有醚之迅速攪拌之燒瓶(100毫升)中。將固體於氮氣被覆下過濾，以醚洗滌，及在氮氣下乾燥，而得(5R,7R)-7-氟基-5-甲基-4-(六氫吡-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶二-鹽酸鹽，為固體(539毫克，96%)。LC/MS(APCI)+ m/z 237.2.
步驟2 ：將2-(4-氯苯基)醋酸(20.00克，117.2毫莫耳)與(R)-4-苄基四氫唑-2-酮(10.39克，58.62毫莫耳)在甲苯(100毫升)中合併。添加三乙胺(32.68毫升，234.5毫莫耳)，並將溶液加熱至80℃。逐滴添加氯化三甲基乙醯(14.42毫升，117.2毫莫耳)在甲苯(25毫升)中之溶液。於添加後，將混合物加熱至回流，歷經16小時。使反應物冷卻，並以2N HCl (2x)、水、5%Na2 CO3 (2x)、飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮成固體(約10克)。使粗製固體於SiO2 上接受層析，以4:1已烷/醋酸乙酯溶離。回收(R)-4-苄基-3-(2-(4-氯苯基)乙醯基)四氫唑-2-酮，為固體(15.4克，80%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ7.34-7.26 (m, 7H), 7.16-7.11 (m, 2H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.35-4.16 (m, 4H), 3.26 (dd, J1 =2.9, J2 =13.2, 1H), 2.76 (dd, J1 =9.3, J2 =13.2, 1H).
步驟3 ：使2-酮基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(12.33克，66.57毫莫耳)溶於Et2 O(60毫升)中，並冷卻至-78℃。將此懸浮液以DIBAL-H(45.27毫升，67.90毫莫耳)[1.5M，在甲苯中]逐滴 處理，且將混合物於-78℃下攪拌2小時。使混合物以浴液溫熱至環境溫度，並攪拌過夜。藉由添加對-甲苯磺酸水合物(0.075克)在MeOH(75毫升)中之溶液使反應淬滅。將混合物於環境溫度下攪拌16小時。使白色懸浮液在真空中濃縮成白色固體。使其再懸浮於Rochelle氏鹽(0.5N)與醋酸乙酯之混合物中。分離液層，且以二氯甲烷洗滌兩次水層。將合併之有機層以飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，提供油狀物。使氯化鈦(IV)(10.007毫升，10.007毫莫耳)[1M，在甲苯中]之溶液冷卻至0℃，並以已溶於二氯甲烷(20毫升)中之(R)-4-苄基-3-(2-(4-氯苯基)乙醯基)四氫唑-2-酮(3.000克，9.0970毫莫耳)之溶液處理。5分鐘後，添加二異丙基乙胺(1.7430毫升，10.007毫莫耳)。將所形成之溶液在0℃下攪拌1小時，然後冷卻至-20℃。添加已溶於二氯甲烷(20毫升)中之2-甲氧基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(2.5549克，13.646毫莫耳)之溶液，並將混合物在-20℃下攪拌75分鐘。以飽和NH4 Cl(約100毫升)使混合物淬滅，且以水稀釋，以使固體溶解。於分離後，以二氯甲烷洗滌(3x)水層。將合併之有機物質以水洗滌(2x)，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使經回收之油於SiO2 上接受層析，以8:1已烷/醋酸乙酯溶離。回收(S)-2-((S)-2-((R)-4-苄基-2-酮基四氫唑-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-酮基乙基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯，為膠黏性泡沫物(1.8克，40%)。MS(APCI+)[M+Na]521.1.
步驟4 ：將氫氧化鋰水合物(0.04709克，1.122毫莫耳)添加至THF/水(3:1，19毫升)之溶液中，並攪拌，直到溶解為止。 使混合物冷卻至0℃，並以30%過氧化氫(0.2314毫升，2.244毫莫耳)處理，且攪拌10分鐘。添加(S)-2-((S)-2-((R)-4-苄基-2-酮基四氫唑-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-酮基乙基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(0.780克，0.5611毫莫耳)在THF(2毫升)中之溶液。將反應物在0℃下攪拌30分鐘。薄層層析法("TLC")因此並未顯示太多進展。使反應物溫熱至環境溫度，且攪拌過夜。藉由添加1.5M Na2 SO3 (1毫升)使反應淬滅，並攪拌15分鐘。將反應混合物以Et2 O稀釋，及分離。將含水部份以Et2 O洗滌(2x)，然後以3N HCl調整至pH值為1。以醋酸乙酯萃取(3x)含水部份。將合併之有機層以水(2x)、飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮成濃稠油，其係慢慢地固化(0.15克，81%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ7.30 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 4.53-4.40 (m, 1H), 4.37-4.27 (m, 1H), 3.34-3.22 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
步驟5 ：將(5R,7R)-7-氟基-5-甲基-4-(六氫吡-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶二-鹽酸鹽(0.050克，0.16毫莫耳)與(S)-2-((S)-1-(第三-丁氧羰基)四氫比咯-2-基)-2-(4-氯苯基)醋酸(0.055克，0.16毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中合併。添加二異丙基乙胺(0.1毫升，0.57毫莫耳)與HBTU(0.061克，0.16毫莫耳)，並將混合物於環境溫度下攪拌1小時。藉由在真空中濃縮移除溶劑，及使殘留物於SiO2 上藉管柱層析純化，以2:1已烷/醋酸乙酯溶離。使產物溶於二氧陸圜(1毫升)中，並以4M HCl在二氧陸圜中之溶液(2毫升)處理。於環境溫度
下攪拌2小時後，使混合物在真空中濃縮，而產生(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-氟基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮鹽酸鹽(0.060克，81%產率)。MS (APCI+)[M+H]458.2.
實例2
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7S)-7-氟基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡 -1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮
步驟1 ：使4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(1.190克，3.558毫莫耳)溶於二氯甲烷(55毫升)中，並冷卻至-20℃。將溶液以DAST(1.410毫升，10.68毫莫耳)處理，並於-20℃下攪拌1小時。以冰使反應淬滅，然後溫熱至環境溫度。將混合物以飽和NH4 Cl稀釋，並分離。以二氯甲烷萃取(2x)水相，且使合併之有機物質以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮成油。使此油於SiO2 上接受層析(Biotage 40S，以二氯甲烷裝填)，然後以2.5%MeOH/DCM，接著以3.5% MeOH/DCM溶離。濃縮混合之溶離份，及使此物質於SiO2 上再層析(Biotage 40S，以DCM裝填)，並以2次已烷/EtOAc溶離。收集產物，為油狀物，獲得4-((5R,7S)-7-氟基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(0.725克，61%)。LCMS (APCI+)m/z 337.0 [M+H]+ ;Rf3.13分鐘。
步驟2 ：使4-((5R,7S)-7-氟基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(0.725克，2.155毫莫耳)溶於二氧陸圜(5毫升)中，並冷卻至0℃。逐滴添加HCl在二氧陸圜中之溶液(13.47毫升，53.88毫莫耳；4M)。使反應混合物溫熱至環境溫度，並攪拌16小時。約8小時後，白色沉澱物已形成。使反應混合物在真空中濃縮，再懸浮於MeOH中，及再濃縮(3x)。使殘留物溶於MeOH(約2至3毫升)中，並逐滴添加至含有醚之迅速攪拌之燒瓶(80毫升)中。將白色固體於氮氣被覆下過濾，及在氮氣下乾燥，而得(5R,7S)-7-氟基-5-甲基-4-(六氫吡-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶二-鹽酸鹽白色固體(555毫克，83%)。LCMS (ESI+)m/z 237.2 [M+H]+ ;Rf: 1.70分鐘。
步驟3 ：(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7S)-7-氟基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮二-鹽酸鹽係根據關於實例1所述之程序，使用(5R,7S)-7-氟基-5-甲基-4-(六氫吡-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶二-鹽酸鹽製成(0.66克，89%)。MS(APCI+)[M+H]458.2
實例3
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并 [d]嘧啶-4-基)六氫吡 -1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮
步驟1 ：使EtOAc(900毫升)中之長葉薄荷酸乙酯(130克，662毫莫耳)以乾冰-異丙醇浴冷卻至-78℃。使此混合物接受臭氧分解，直到反應物於顏色上轉變成紫色為止。此時停止臭氧產生，並自乾冰浴移除反應物。使氧起泡經過反應混合物，直到其轉變成黃色為止。使反應混合物在真空下濃縮，且使所形成之殘留物溶於冰醋酸(400毫升)中。使溶液冷卻至0℃，並分次添加Zn粉(65克，993毫莫耳)，歷經30分鐘。然後，將反應物攪拌2小時，此時，使反應混合物經過矽藻土墊過濾，以移除鋅粉。以NaOH水溶液與NaHCO3 使醋酸中和至pH7，且以醚(3x800毫升)萃取。使合併之有機物質以鹽水、MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得(2R)-2-甲基-5-酮基環戊羧酸乙酯，為褐色液體(107克，95%)。
步驟2 ：將醋酸銨(240.03克，3113.9毫莫耳)添加至(R)-2-甲基-5-酮基環戊羧酸乙酯(106.0克，622.78毫莫耳)在MeOH(1.2升)中之溶液內。將反應混合物在室溫及氮氣下攪拌20小時，然後，當藉TLC與HPLC判斷時，其已完成。使反應混合物濃縮，以移除MeOH。使所形成之殘留物溶於DCM中，以H2 O洗滌兩次，以鹽水一次，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得(R)-2-胺基-5-甲基環戊-1-烯羧酸乙酯(103克，97%產率)，為橘色油。LC/MS (APCI+)m/z 170 [M+H]+.
步驟3 ：將含有(R)-2-胺基-5-甲基環戊-1-烯羧酸乙酯(161.61克，955.024毫莫耳)與甲酸銨(90.3298克，1432.54毫莫耳)在甲醯胺(303.456毫升，7640.19毫莫耳)中之溶液，加熱至內部溫 度為150℃，並攪拌17小時。使反應混合物冷卻，且轉移至2升單一萃取燒瓶。然後，藉由高真空蒸餾移除過量甲脒。
一旦甲脒停止出現，立即使蒸餾鍋中之殘留油溶於DCM中，並以鹽水(3x200毫升)洗滌。將合併之含水洗液以DCM萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。
使所形成之油溶於最少DCM中，並將此溶液使用分液漏斗添加至醚(約5份體積醚對DCM溶液)之經攪拌溶液中，造成一部份沉澱物形成。將此沉澱物藉由經過中等玻料漏斗過濾移除，將其以醚沖洗，並棄置。使濾液濃縮，自醚再重複兩次研製，接著於高真管線上乾燥，獲得(R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-醇(93.225克，65.00%產率)，為糊狀固體。LC/MS (APCI-)m/z 149.2.
步驟4 ：將不含溶劑之POCl3 (463.9毫升，5067毫莫耳)經由添液漏斗慢慢添加至(R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-醇(152.2克，1013毫莫耳)在DCE(1.2升)中之0℃溶液內。於添加完成後，使反應混合物溫熱至室溫，接著加熱至回流，並攪拌70分鐘，當藉HPLC測定時，反應已完成。使反應混合物冷卻至室溫，並按下述以4部份使過量POCl3 淬滅：將反應混合物轉移至分液漏斗，且滴注至含有冰之燒杯中，及使飽和NaHCO3 溶液在冰浴中冷卻。一旦各部份之反應混合物添加完成，立即將已淬滅之混合物攪拌30分鐘，以在轉移至分液漏斗之前，確保POCl3 之完全摧毀。將混合物轉移至分液漏斗，並以DCM萃取兩次。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使粗製物按下述於矽膠上純化： 將矽膠(1公斤)在9:1已烷：醋酸乙酯中，於3升燒結漏斗上配成漿液，矽膠在真空下沉降，頂部具有砂。將粗製物以DCM/已烷混合物裝填，且將化合物在真空下使用1升側臂燒瓶溶離。首先溶離高Rf副產物，接著為(R)-4-氯基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(104.1克，61.09%產率)，為油狀物。
將三乙胺(93.0毫升，534毫莫耳)與六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(34.8克，187毫莫耳)添加至(R)-4-氯基-5-甲基-6.7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(30.0克，178毫莫耳)在n-BuOH(250毫升)中之溶液內。將反應混合物於氮氣下加熱至回流，並攪拌過夜(17小時)。然後，使其在迴轉式蒸發器上濃縮。且使所形成之油溶於DCM中，以H2 O洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使所形成之褐色油於矽膠上純化，首先以2:1已烷：醋酸乙酯溶離，直到產物完全溶離為止，接著以梯度液1:1至1:5 DCM：醋酸乙酯，獲得(R)-4-(5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三丁酯(42.0克，71.1%產率)，為粉末。LC/MS (APCI+)m/z 319.1 [M+H]+ .
步驟5 ：將最高77%固態m-CPBA(23.9克，107毫莫耳)分次添加至(R)-4-(5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(20.0克，62.8毫莫耳)在CHCl3 (310毫升)中之0℃溶液內。將反應混合物攪拌5分鐘，接著溫熱至室溫，並攪拌90分鐘。於7.5小時後，HPLC看起來類似。使反應混合物冷卻至0℃。然後，添加NaHCO3 (13.2克，157毫莫耳)與另外0.5當量之m-CPBA，將反應混合物攪拌過夜(14小時)。使反應混合物冷卻至0℃，且經由添液漏斗逐滴添加Na2 S2 O3 (29.8克，188毫莫耳)在H2 O(50毫升)中之溶液。接著，其係藉由添液漏斗，添加Na2 CO3 (24.6克，232毫莫耳)在H2 O(70毫升)中之溶液(混合物轉變成均質)。將反應混合物攪拌30分鐘，然後以CHCl3 (3x150毫升)萃取混合物。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得N-氧化物。LC/MS (APCI+)m/z 335.1 [M+H]+ .
步驟6 ：將Ac2 O(77.0毫升，816毫莫耳)添加至得自步驟5之N-氧化物(21.0克，62.8毫莫耳)中。將反應混合物於氮氣下，在90℃砂浴中加熱，並攪拌100分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，且藉迴轉式蒸發移除過量醋酸酐。並使所形成之油溶於DCM中，然後，將其小心傾倒至冰飽和Na2 CO3 中。
以DCM萃取混合物，並使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得(5R)-4-(7-乙醯氧基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(23.6克，100%)，為泡沫物。LC/MS (APCI+)m/z 377.1 [M+H]+
步驟7 ：將LiOH-H2 O(6.577克，156.7毫莫耳)添加至(5R)-4-(7-乙醯氧基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(23.6克，62.69毫莫耳)在2:1 THF:H2 O(320毫升)中之0℃溶液內。將反應混合物攪拌10分鐘，然後溫熱至室溫。於3與4.5小時下，LC/MS看起來相同。使反應混合物冷卻至0℃，接著，將飽和NH4 Cl添加至混合物中。將混合物攪拌5分鐘，且藉迴轉式蒸發移除大部份THF。以EtOAc (3x250毫升)萃取混合物，及使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。將粗製物於Biotage 65M:4:1 DCM：醋酸乙酯 上急驟處理，然後梯度至1:1到1:4 DCM：醋酸乙酯。一旦產物正在溶離，即接著將醋酸乙酯沖洗通過管柱，然後以30:1 DCM:MeOH溶離其餘產物(8.83克)，使經混合之溶離份以Biotage 40M，使用相同條件再急驟處理，而得另外2.99克，其係獲得(5R)-4-(7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯之合併產量(11.82克，56.38%產率)，為泡沫物。LC/MS (APCI+)m/z 335.1 [MIH]+ .
步驟8 ：將DMSO(5.45毫升，76.8毫莫耳)在DCM(50毫升)中之溶液藉由添液漏斗逐滴添加至氯化草醯(3.35毫升，38.4毫莫耳)在DCM(150毫升)中之-78℃溶液內。將反應混合物攪拌35分鐘。接著藉由添液漏斗慢慢添加(5R)-4-(7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(9.17克，27.4毫莫耳)在DCM(80毫升)中之溶液。將反應混合物於-78℃下再攪拌1小時，然後，將不含溶劑之三乙胺(18.0毫升，129毫莫耳)添加至混合物中。接著，使反應混合物溫熱至室溫，然後將其攪拌30分鐘。添加H2 O。以DCM(3x200毫升)萃取混合物，並使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物於矽膠(Biotage 65M)上純化：將管柱以約800毫升4:1 DCM:EtOAc沖洗，接著梯度至1:1 DCM：醋酸乙酯，直到產物溶離為止，然後以1:4 DCM:EtOAc溶離產物，獲得(R)-4-(5-甲基-7-酮基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(7.5克，82.3%產率)，為泡沫物。使該泡沫物自DCM/已烷濃縮(3x)，其係獲得泡沫物。HPLC>95%面積。LC/MS (APCI+)m/z 333 [M+H]+ .
步驟9 ：將三乙胺(4.33毫升，31.1毫莫耳；在使用之前，以氮脫氣30分鐘)與甲酸(1.36毫升，36.1毫莫耳；在使用之前，以氮脫氣30分鐘)添加至(R)-4-(5-甲基-7-酮基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(9.75克，29.3毫莫耳)在DCM(210毫升；在使用之前，以氮脫氣30分鐘)中之溶液內。將混合物攪拌5分鐘，接著添加Ru觸媒(0.0933克，0.147毫莫耳)。將反應物於正氮壓力下攪拌過夜(18小時)。
使反應混合物濃縮至乾涸，並於高真空下乾燥。將不純物質於Biotage 65M上急驟處理，裝填1:1 DCM：醋酸乙酯500毫升溢流，然後為1:4 DCM：醋酸乙酯，直到出現產物(第2個光點)為止，接著梯度至純醋酸乙酯，然後以25:1 DCM:MeOH溶離其餘產物。合併溶離份，及在迴轉式蒸發器上濃縮。
使殘留物自DCM/已烷再一次濃縮，而得4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(主要)與4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(較少)(9.35克，95.3%產率)之混合物，為泡沫物。LC/MS (APCI+)m/z 335 [M+H]+ .1 H NMR (CDCl3 )藉由甲醇甲川之積分顯示88%非對映異構選擇性。
步驟10 ：將4-氯化硝基苯甲醯(4.27克，23.0毫莫耳)添加至4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(7.0克，20.9毫莫耳)與三乙胺(4.38毫升，31.4毫莫耳)在DCM(110毫升)中之0℃溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後添加飽和NaHCO3 。將混合物攪拌10分鐘，接著以DCM萃取。使合併之萃液脫水乾燥 (Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。將粗製物於Biotage 65M 上急驟處理(3:1已烷：醋酸乙酯裝填粗製物，然後以2:1已烷：醋酸乙酯溶離4-((5R,7R)-5-甲基-7-(4-硝基苯甲醯基氧基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯與少數混合溶離份)。接著，使4-((5R,7S)-5-甲基-7-(4-硝基苯甲醯基氧基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯，使用1:2已烷：醋酸乙酯溶離。使具有產物之溶離份藉迴轉式蒸發濃縮，獲得4-((5R,7R)-5-甲基-7-(4-硝基苯甲醯基氧基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(8.55克，84.5%產率)，為泡沫物。LC/MS (APCI+)m/z 484 [M+H]+ .1 H NMR (CDCl3 )顯示單一非對映異構物)。使具有其他非對映異構物之溶離份，藉迴轉式蒸發濃縮，獲得4-((5R,7S)-5-甲基-7-(4-硝基苯甲醯基氧基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(0.356克，3.52%產率)，為泡沫物。LC/MS (APCI+)m/z 484 [M+H]+ .
步驟11 ：將LiOH-H2 O(0.499克，11.9毫莫耳)添加至4-((5R,7R)-5-甲基-7-(4-硝基苯甲醯基氧基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(2.30克，4.76毫莫耳)在2:1 THF: H2 O(40毫升)中之0℃溶液內。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。藉迴轉式蒸發移除THF，添加飽和NaHCO3 ，及以醋酸乙酯萃取混合物。將合併之萃液以飽和NaHCO3 洗滌(1x)，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(1.59克，100.0%產率)，為泡沫物。於處 理後，HPLC僅產生>98面積%純。LC/MS (APCI+)m/z 335 [M+H]+ 。4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯係使用類似方法製成。
步驟12 ：將4M HCl/二氧陸圜(11.2毫升，44.9毫莫耳)添加至4-(5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(0.600克，1.79毫莫耳)在二氧陸圜(15毫升)中之溶液內。將反應混合物在室溫及氮氣下攪拌過夜(20小時)。使混合物濃縮至乾涸，並於高真空管線上乾燥。使粗製物懸浮於醚中，音振，及攪拌5分鐘。將固體藉由經過中等玻料漏斗，以氮壓力過濾而單離，以醚沖洗，於氮氣下壓力乾燥，及在高真空管線上進一步乾燥，而得(5R,7R)-5-甲基-4-(六氫吡-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-醇二-鹽酸鹽(0.440克，79.8%產率)，為粉末。LC/MS (APCI+)m/ z235。(5R,7S)-5-甲基-4-(六氫吡-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-醇二-鹽酸鹽係使用類似方法製成。
步驟13 ：將(S)-2-((S)-1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-2-基)-2-(4-氯苯基)醋酸(0.1765克，0.5194毫莫耳)與(5R,7R)-5-甲基-4-(六氫吡-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-醇二鹽酸鹽(0.1596克，0.5194毫莫耳)合併，然後在二氯甲烷(4.5毫升)中配成漿液。將此懸浮液以二異丙基乙胺(0.2714毫升，1.558毫莫耳)，接著以HBTU(0.1970克，0.5194毫莫耳)處理，並將混合物於環境溫度下攪拌16小時。以10% Na2 CO3 使反應淬滅，然後分離。將含水部份以二氯甲烷洗滌兩次。使合併之有機部份以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於 SiO2 上接受層析，以4% MeOH/二氯甲烷溶離，而產生(S)-2-((S)-1-(4-氯苯基)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(0.256克，89%)。MS (ESI+)[M+H]556.1/558.1.
步驟14 ：使(S)-2-((S)-1-(4-氯苯基)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(0.74克，1.331毫莫耳)溶於二氧陸圜(3毫升)中，並以二氧陸圜中之4M氯化氫(8.317毫升，33.27毫莫耳)處理。將混合物於環境溫度下攪拌8小時。使反應物在真空中濃縮，自MeOH再溶解及再濃縮三次。然後，使殘留物再溶於MeOH(3毫升)中，並逐滴添加至經攪拌之Et2 O(100毫升)中。於攪拌30分鐘後，收集固體，以Et2 O洗滌，接著於氮氣被覆下風乾。回收(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮，為白色固體(0.47克，79%)。
MS (ESI+)[M+H]456.1/458.1
實例4
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡 -1-基)-2-((S)-六氫吡啶-2-基)乙酮
步驟1 ：(S)-2-((S)-2-((R)-4-苄基-2-酮基四氫唑-3-基)-1-(4-氯 苯基)-2-酮基乙基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯係根據關於實例1所述之程序，使用2-酮基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯製成。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ7.35-7.25 (m, 7H), 7.16-7.10 (m, 2H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.35-4.17 (m, 3H), 3.26 (dd, 1H), 3.17-3.05 (m, 3H), 2.76 (dd, 1H), 1.89-1.61 (m, 6H), 1.49 (s, 9H).
步驟2 ：(S)-2-((S)-1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-2-基)-2-(4-氯苯基)醋酸係根據關於實例1所述之程序，使用(S)-2-((S)-2-((R)-4-苄基-2-酮基四氫唑-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-酮基乙基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯製成。MS (APCI-)[M-H]352.1/354.1.
步驟3 ：(S)-2-((S)-1-(4-氯苯基)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯係根據關於實例3所述之程序，使用(S)-2-((S)-1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-2-基)-2-(4-氯苯基)醋酸製成。MS (APCI+)[M+H]570.1.
步驟4 ：(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-六氫吡啶-2-基)乙酮係根據關於實例3所述之程序，使用(S)-2-((S)-1-(4-氯苯基)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯製成。MS (APCI+)[M+H]470.2;2.28分鐘。
實例5
(S)-2-(3-氟基-4-(三氟甲基)苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡 -1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮
步驟1 ：(R)-4-苄基-3-(2-(3-氟基-4-(三氟甲基)苯基)乙醯基)四氫唑-2-酮：使已溶於醚(100毫升)中之2-(3-氟基-4-(三氟甲基)苯基)醋酸(5.0克，22.5毫莫耳)之溶液冷卻至0℃，然後以三乙胺(3.3毫升，23.7毫莫耳)與氯化三甲基乙醯(2.9毫升，23.5毫莫耳)處理。將所形成之溶液在0℃下攪拌1小時，接著冷卻至-78℃。同時，使已溶於THF(100毫升)中之(R)-4-苄基四氫唑-2-酮(3.99克，22.5毫莫耳)之溶液冷卻至-78℃，並慢慢地以丁基鋰(12毫升，25.2毫莫耳)處理。將所形成之溶液於-78℃下攪拌15分鐘，接著經由套管加入混合酐之溶液。將混合物於-78℃下攪拌15分鐘，然後溫熱至0℃，歷經30分鐘。添加飽和NH4 Cl(50毫升)，以使反應淬滅。使反應物在真空中濃縮，且將殘留物以醋酸乙酯(3x150毫升)萃取。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，以已烷/醋酸乙酯(4:1)溶離(4.9克，57.1%產率)。
1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ7.59 (t, J=8.2, 1H), 7.34-7.12 (m, 7H), 4.74-4.66 (m, 1H), 4.39 (d, J=16, 1H), 4.29 (d, J=16, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.27 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H).
步驟2 ：(S)-2-((S)-2-((R)-4-苄基-2-酮基四氫唑-3-基)-1-(3-氟基-4-(三氟甲基)苯基)-2-酮基乙基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯：使(R)-4-苄基-3-(2-(3-氟基-4-(三氟甲基)苯基)乙醯基)四氫唑-2-酮(1.6克，4.20毫莫耳)之溶液溶於二氯甲烷(40毫升)中，冷卻至-78℃，並慢慢地以氯化鈦(IV)(4.4毫升，4.40毫莫耳)處理。接著，以二異丙基乙胺(0.76毫升，4.36毫莫耳)處理。將混合物於-78℃下攪拌15分鐘，且添加2-甲氧基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(1.0克，4.97毫莫耳)。15分鐘後，使反應物溫熱至環境溫度，歷經一小時。以飽和NH4 Cl (20毫升)使反應淬滅，並以二氯甲烷(3x100毫升)萃取。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，以已烷/醋酸乙酯(4:1)溶離(1.44克，62.3%產率)。7.55 (t, J=8.2, 1H), 7.38-7.18 (m, 7H), 5.61-5.51 (m, 1H), 4.72-4.56 (m, 2H), 4.16-4.02 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 1H), 2.77-2.61 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 1H), 1.75-1.56 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
步驟3 ：(S)-2-((S)-1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-2-基)-2-(3-氟基-4-(三氟甲基)苯基)醋酸：使氫氧化鋰水合物(0.22克，5.24毫莫耳)溶於THF(20毫升)與水(10毫升)中，然後以過氧化氫(35重量%)(1.00克，10.3毫莫耳)處理。於環境溫度下攪拌30分鐘後，使溶液冷卻至0℃。以THF中之溶液(10毫升)添加(S)-2-(S)-2-((R)-4-苄基-2-酮基四氫唑-3-基)-1-(3-氟基-4-(三氟甲基)苯基)-2-酮基乙基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(1.44克，2.62毫莫耳)。將混合物在0℃下攪拌1小時，接著溫熱至環境溫度過夜。以10%K2 SO3 (4毫升)與飽和NaHCO3 (4毫升)使 反應淬滅，並於環境溫度下攪拌20分鐘。使反應物在真空中濃縮，且以醚(3x50毫升)洗滌水相。將水相以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，冷卻至0℃，及以1N HCl酸化至pH值為3。
分離有機相，並以醋酸乙酯(3x50毫升)萃取水相。將合併之有機相以1N HCl (2x20毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，然後在真空中濃縮(0.036克，3.52%產率)。MS (APCI-)[M-H]389.8.
步驟4 ：(S)-2-((S)-1-(3-氟基-4-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯：將(S)-2-((S)-1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-2-基)-2-(3-氟基-4-(三氟甲基)苯基)醋酸(0.036克，0.092毫莫耳)與(5R,7R)-5-甲基-4-(六氫吡-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-醇二-鹽酸鹽(0.028克，0.092毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中配成漿液，然後以二異丙基乙胺(0.06毫升，0.34毫莫耳)處理。接著以HBTU(0.036克，0.095毫莫耳)處理。將混合物於環境溫度下攪拌1小時。使反應物在真空中濃縮，及藉管柱層析純化，以醋酸乙酯溶離(0.040克，72%產率)。MS (APCI+)[M+H]608.2.
步驟5 ：(S)-2-(3-氟基-4-(三氟甲基)苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮：使(S)-2-((S)-1-(3-氟基-4-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(0.040克，0.066毫莫耳)溶於二氯甲烷(4毫升)與MeOH(1毫升) 中，並以二氧陸圜中之HCl(2毫升，8.0毫莫耳)處理。將混合物於環境溫度下攪拌過夜。使反應物在真空中濃縮，以產生所要之產物(0.033克，99%產率)。MS (APCI+)[M+H]508.1:2.13分鐘。
實例6
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡 -1-基)-2-((S)-1-甲基六氫吡啶-2-基)乙酮
根據關於實例7所述之程序，使用(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-六氫吡啶-2-基)乙酮製成(0.0056克，50%)。MS (ESI+)[M+H]484.2.
實例7
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-甲基四氫吡咯-2-基)乙酮
將(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮二-鹽酸鹽(0.213克，0.4027毫莫耳)以37%甲醛水溶液(0.1109毫升，4.027毫莫耳)、甲酸(0.1519毫升，4.027毫莫耳)及水(400微升)處理。將混合物加熱至回流，歷經6小時。於冷卻後，以飽和NaHCO3 使反應物中和，然後以二氯甲烷萃取。將水溶液以二氯甲烷萃取(2x)。使合併之有機部份以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於SiO2 上接受層析，並以2% MeOH/1% NH4 OH/二氯甲烷至5% MeOH/1% NH4 OH/二氯甲烷之階式梯度液溶離。收集自由態鹼，及在真空中濃縮。
使殘留物自MeOH濃縮，接著再溶於MeOH中。將溶液以二氧陸圜中之HCl(4M，1毫升，4毫莫耳)處理。使溶液在真空中濃縮再懸浮於MeOH中，及再濃縮三次。使溶液再溶於MeOH(0.25毫升＋0.125毫升洗液)中，並逐滴添加至含有Et2 O(15毫升)之經攪拌燒瓶中。將此懸浮液攪拌30分鐘。然後過濾此懸浮液，以Et2 O洗滌，及在氮氣被覆下乾燥。回收(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-甲基四氫吡咯-2-基)乙酮二鹽酸鹽，為固體(0.117克，62%)。MS (ESI+)[M+H]470.1/472.1.1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)δ8.57 (s, 1H), 7.47-7.41 (dd, 4H), 5.31 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.93-3.62 (m, 6H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.23-2.06 (m, 3H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.21-1.16 (d, 3H).
實例8
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡 -1-基)-2-((S)-1-異丙基四氫吡咯-2-基)乙酮
使(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮二-鹽酸鹽(0.074克，0.1399毫莫耳)溶於1,2-二氯乙烷(0.50毫升)中，並以二異丙基乙胺(0.04874毫升，0.2798毫莫耳)、丙-2-酮(0.03082毫升，0.4197毫莫耳)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.1483克，0.6996毫莫耳)處理。將混合物在40℃下攪拌18小時。
以3N HCl使反應淬滅，並攪拌30分鐘。以緩慢添加飽和NaHCO3 使反應物中和至pH值為約8至約8.5。將反應物以二氯甲烷稀釋，並分離。將水層以二氯甲烷洗滌(2x)，且使合併之有機物質以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使此物質於SiO2 上接受層析，以5% MeOH/1% XH4 OH/二氯甲烷溶離。使經回收之自由態鹼(51.2毫克)溶於二氧陸圜(1毫升)中，並以二氧陸圜中之4N HCl(1.5毫升)處理。在攪拌5分鐘後，使混合物在真空中濃縮。使混合物自MeOH再溶解及再於真空中濃縮三次。使混合物再溶於MeOH(0.5毫升＋0.25毫升洗液)中，並逐滴添加至經攪拌之Et2 O(30毫升)中。將所 形成之固體攪拌30分鐘。然後過濾固體，以Et2 O洗滌，及在氮氣被覆下乾燥。回收(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-異丙基四氫吡咯-2-基)乙酮二鹽酸鹽，為固體(0.026克，59%)。MS (ESI+)[M+H]498.2/500.1.1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)δ8.56 (s, 1H), 7.44 (dd, 4H), 5.29 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J=10.3, 1H), 4.44-4.35 (m, 1H), 4.29-4.06 (m, 3H), 3.87-3.75 (m, 3H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.60-3.35 (m, 5H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.39 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.18 (d, 3H).
實例9
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡 -1-基)-2-((S)-1-異丁基四氫吡咯-2-基)乙酮
根據關於實例8所述之程序，使用異丁醛製成。MS (ESI+)[M+H]512.2.1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)δ8.56 (s, 1H),7.44 (dd, 4H), 5.28 (t, 1H), 4.60 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.30-4.16 (m, 2H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.93-3.59 (m, 5H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.37-3.23 (m, 1H), 3.09-3.03 (dd, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.22-1.94 (m, 5H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.17 (d, 3H), 1.08 (d, 3H), 1.00 (d, 3H).
實例10
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡 -1-基)-2-((S)-1-甲基四氫吡咯-2-基)乙酮
根據關於實例7所述之程序，使用(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮製成。MS (ESI+)[M+H]470.1/472.1.1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ8.59 (s, 1H), 7.43 (dd, 4H),5.13 (dd, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.30-4.13 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.80-3.64 (m, 3H), 3.57-3.41 (m, 2H), 3.26-3.17 (m, 1H), 2.95 (s, 3H),2.84-2.75 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.65-1.58 (dt, 1H), 1.24 (d, 3H).
實例11
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡 -1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮
步驟1 ：(S)-2-((S)-1-(4-氯苯基)-2-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-
二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯係根據關於實例3所述之程序，使用(5R,7S)-5-甲基-4-(六氫吡-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-醇二-鹽酸鹽製成(0.22克，87%)。MS (ESI+)[M+H]556.0/558.0.
步驟2 ：(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮係根據關於實例3所述之程序，使用(S)-2-((S)-1-(4-氯苯基)-2-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯製成(0.175克，84%)。MS (ESI+)[M+H]456.1/458.1.1 H NMR (CD3 OD, 400MHz)δ8.59 (s, 1H), 7.43 (dd, 4H), 5.12 (dd, 1H), 4.45 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 3H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.37-3.31 (m, 2H), 2.84-2.75 (dt, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.98-1.74 (m, 3H), 1.65-1.58 (dt, 1H), 1.40-1.34 (m, 3H), 1.23 (d, 3H).
實例12
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡 -1-基)-2-((S)-1,5,5-三甲基四氫吡咯-2-基)乙酮
步驟1 ：使5,5-二甲基四氫吡咯-2-酮(0.1078克，0.95265毫莫耳)[Ganem, B.與Osby, JO; Tet Lett 26:6413 (1985)]溶於THF(3毫升)中，並冷卻至-20℃。將溶液以六甲基二矽氮化鋰("LHMDS";1.0479毫升，1.0479毫莫耳)處理，並於-20℃下攪拌30分鐘。添加二碳酸二-第三-丁酯(0.24950克，1.1432毫莫耳)，並使反應混合物溫熱至環境溫度。將反應物於環境溫度下攪拌兩小時，然後，以飽和NH4 Cl使反應淬滅，以醋酸乙酯稀釋，且分離。將有機層以飽和NH4 Cl、飽和NaHCO3 、飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮成油狀物。使粗產物於SiO2 上接受層析，並以4:1已烷/醋酸乙酯溶離。回收2,2-二甲基-5-酮基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(Rf為0.11，在4:1已烷/醋酸乙酯中)，為固體(0.087克，43%)。
1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ2.48 (t, J=7.8, 2H), 1.85 (t, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.47 (s, 6H).
步驟2 ：使2,2-二甲基-5-酮基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(1.170克，5.4859毫莫耳)溶於Et2 O(15毫升)中，並冷卻至-78℃。將溶液以DIBAL-H(3.7304毫升，5.5956毫莫耳)處理。將混合物於-78℃下攪拌2小時，然後溫熱至環境溫度過夜。
藉由添加一液份(7毫升)對-甲苯磺酸水合物(0.012克)在MeOH(12毫升)中之溶液使反應淬滅。將混合物於環境溫度下攪拌60小時。使此懸浮液在真空中濃縮，且再懸浮於Rochelle氏鹽(0.5N)與醋酸乙酯之混合物中。於分離後，以醋酸乙酯洗滌(2x)含水部份。接著，將合併之有機物質以飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮成輕油
(92%)。使氯化鈦(IV)(3.7128毫升，3.7128毫莫耳)在甲苯中之溶液冷卻至0℃，並以已溶於二氯甲烷(7毫升)中之(R)-4-苄基-3-(2-(4-氯苯基)乙醯基)四氫唑-2-酮(1.1131克，3.3753毫莫耳)之溶液處理。5分鐘後，添加二異丙基乙胺(0.64671毫升，3.7128毫莫耳)。將所形成之溶液在0℃下攪拌1小時，然後冷卻至-20℃。添加5-甲氧基-2,2-二甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(1.090克，5.0630毫莫耳)在二氯甲烷(7毫升)中之溶液，並將混合物在-20℃下攪拌75分鐘。以飽和NH4 Cl(約4毫升)使反應淬滅，且以水稀釋，以使固體溶解。於分離後，以二氯甲烷洗滌(3x)含水部份。將合併之有機物質以水洗滌(2x)，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產物於SiO2 上接受層析，並以9:1已烷/醋酸乙酯溶離，以產生(S)-5-((S)-2-((R)-4-苄基-2-酮基四氫唑-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-酮基乙基)-2,2-二甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(1.09克，61%)。MS (ESI+)[M+H]526.7/528.8
步驟3 ：(S)-2-((S)-1-(第三-丁氧羰基)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(4-氯苯基)醋酸係根據關於實例1所述之程序，使用(S)-5-((S)-2-((R)-4-苄基-2-酮基四氫唑-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-酮基乙基)-2,2-二甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯製成(0.55克，72%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ7.33-7.21 (m, 4H), 4.60-4.51 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.22 (s, 6H).
步驟4 ：(S)-5-((S)-1-(4-氯苯基)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)-2,2- 二甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯係根據關於實例3所述之程序，使用(S)-2-((S)-1-(第三-丁氧羰基)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(4-氯苯基)醋酸製成(0.315克，79%)。MS (ESI+)[M+H]584.0/586.1.
步驟5 ：(S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮係根據關於實例3所述之程序，使用(S)-5-((S)-1-(4-氯苯基)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)-2,2-二甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯製成(0.278克，93%)。MS (ESI+)[M+H]484.2/486.2.
步驟6 ：(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1,5,5-三甲基四氫吡咯-2-基)乙酮係根據關於實例7所述之程序，使用(S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮製成(0.016克，62%)。MS (ESI+)[M+H]498.2/500.1.1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)δ8.57 (s, 1H), 7.52-7.42(m, 4H), 5.28 (t, J=7.8 Hz. 1H), 4.81-4.76 (m, 1H), 4.40-4.31 (q, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.96-3.63 (m, 5H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.23-1.96 (m, 4H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.19 (d, 3H).
實例13
(S)-2-(4-環丙基苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡 -1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮
步驟1 ：將THF中之環丙基溴化鎂(64.0毫升，32.00毫莫耳)以氯化鋅(II)(64.00毫升，32.00毫莫耳)在THF中之溶液處理。
將混合物於環境溫度下攪拌20分鐘。以THF中之溶液(2毫升)添加2-(4-溴苯基)乙腈(5.228克，26.67毫莫耳)與雙[三-第三-丁基膦]鈀(0.6814克，1.333毫莫耳)。將反應物於環境溫度及氮氣下攪拌12小時。以飽和NH4 Cl使反應淬滅，以二氯甲烷稀釋，並分離。以二氯甲烷洗滌(2x)水層，然後，將合併之有機層以水洗滌(3x)，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產物於SiO2 上接受層析，以25:1已烷/醋酸乙酯溶離，而產生2-(4-環丙基苯基)乙腈(2.76克，66%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ7.20 (d, J=8.2, 2H), 7.07 (d, J=8.2, 2H), 3.70 (s, 2H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.01-0.95 (m, 2H), 0.71-0.66 (m, 2H).
步驟2 ：使甲醇(65毫升)冷卻至0℃，並以HCl(氣體)飽和。將此溶液以2-(4-環丙基苯基)乙腈(2.76克，17.56毫莫耳)在甲醇(6毫升)中之溶液處理。將反應混合物於含有CaSO4 之乾燥管下，加熱至回流過夜。使反應物冷卻，及在真空中濃 縮。使粗製混合物再懸浮於醋酸乙酯與水中，接著分離。
將有機層以飽和NaHCO3 、飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，提供2-(4-環丙基苯基)醋酸甲酯，為油狀物(3.10克，93%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ7.16 (d, J=8.3, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 1.92-1.83 (m, 1H), 0.97-0.91 (m, 2H), 0.70-0.64 (m, 2H).
步驟3 ：使2-(4-環丙基苯基)醋酸甲酯(3.10克，16.30毫莫耳)溶於THF/MeOH/水(2:2:1，80毫升)之混合物中，並將溶液以氫氧化鋰水合物(0.8548克，20.37毫莫耳)處理。然後，將混合物於環境溫度下攪拌4小時。以3N HCl使反應混合物中和至pH值為4，及在真空中濃縮。使固體再溶於醋酸乙酯與水中。以3N HCl將pH再調整至pH值為約3至約4。接著分離液層。以醋酸乙酯洗滌(2x)水層。然後，將合併之有機層以飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，而產生2-(4-環丙基苯基)醋酸(2.82克，98%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ7.16 (d, J=8.2, 2H), 7.03 (d, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.92-1.83 (m, 1H), 098-0.91 (m, 2H), 0.70-0.64 (m, 2H).
步驟4 ：將2-(4-環丙基苯基)醋酸(2.82克，16.003毫莫耳)與(R)-4-苄基四氫唑-2-酮(3.4030克，19.204毫莫耳)在甲苯(14毫升)中合併。將此懸浮液以三乙胺(6.6917毫升，48.010毫莫耳)處理，然後加熱至80℃。將溶液以氯化三甲基乙醯(1.9893毫升，16.003毫莫耳)在甲苯(3.5毫升)中之溶液逐滴處理。
將反應物在80℃下加熱過夜。使反應物冷卻，並以2N HCl洗滌，接著分離。以甲苯洗滌水層，然後，將合併之有機 物質以2N HCl、水、飽和NaHCO3 (2x)、飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產物於SiO2 上接受層析，以9:1已烷/醋酸乙酯溶離，而產生(R)-4-苄基-3-(2-(4-環丙基苯基)乙醯基)四氫唑-2-酮(3.43克，64%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ7.33-7.20 (m, 5H), 7.16-7.11 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.2, 2H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.32-4.14 (m, 4H), 3.26 (dd, J1=3.2, J2=13.3, 1H), 2.75 (dd, J1=9.5, J2=13.3, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 0.98-0.92 (m, 2H), 0.72-0.66 (m, 2H).
步驟5 ：(S)-2-((S)-1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-2-基)-2-(4-環丙基苯基)醋酸係根據關於實例1所述之程序，使用(R)-4-苄基-3-(2-(4-環丙基苯基)乙醯基)四氫唑-2-酮製成(0.287克，26%)。MS (ESI+)[M+H]345.7.
步驟6 ：(S)-2-((S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯係根據關於實例3所述之程序，使用(S)-2-((S)-1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-2-基)-2-(4-環丙基苯基)醋酸製成(0.199克，94%)。MS (ESI+)[M+H]562.1.
步驟7 ：(S)-2-(4-環丙基苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]密啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮係根據關於實例3所述之程序，使用(S)-2-((S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯製成(0.145克，77%)。MS (ESI+)[M+H]462.2.1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)δ8.56 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.29 (dd,
1H), 5.32-5.26 (dd, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.29-4.18 (m, 1H), 4.12-3.95 (m, 2H), 3.88-3.61 (m, 6H), 3.51-3.38 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.40-1.34 (m, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.01-0.95 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H).
表1中所示之實例14-32亦可根據上述方法製成。
實例33
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡 -1-基)-2-((S)-1-(2,2,2-三氟乙基)四氫吡咯-2-基)乙酮
將(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮(28毫克，0.53毫莫耳；參閱實例3)在丙酮(0.4毫升)中配成漿液，並以二異丙基乙胺(0.032毫升，0.18毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶("DMAP";0.0006克，0.005毫莫耳)及三氟甲烷磺酸3,3,3-三氟丙酯(0.016克，0.066毫莫耳)處理。將反應混合物加熱至回流，歷經9小時。添加另外之三氟甲烷磺酸3,3,3-三氟丙酯(0.016克，0.066毫莫耳)，並將混合物於回流下加熱16小時。使用N2 (氣體)使反應物濃縮，及在SiO2 上層析，以2%MeOH/二氯甲烷溶離。在層析後，使產物溶於醋酸乙酯中，並以飽和NH4 Cl洗滌3次，以飽和NaHCO3 一次，以飽和NaCl一次，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物自二氧陸圜濃縮，以二氧陸圜中之4M HCl(2毫升)處理，並於真空中濃縮。使此鹽再溶解於MeOH中，且再濃縮三次。使此鹽溶於最少量之MeOH中，及逐滴添加至Et2 O中。將此鹽 過濾，並以Et2 O洗滌，然後在真空下乾燥(12.8毫克，39%)。
MS (ESI+)[M+H]538.2/540.1.1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)δ8.58 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 4H), 5.31 (t, 1H), 4.48-3.96 (m, 3H), 3.91-3.44 (m, 7H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.05-1.88 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.19 (d, 3H).
實例34
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡 -1-基)-2-((R)-四氫吡咯-2-基)乙酮
步驟1 ：將水(60毫升)中之KOH(8.3克，147.9毫莫耳)添加至(2R)-2-甲基-5-酮基環戊羧酸乙酯(20克，117.5毫莫耳)與硫脲(9.2克，120.9毫莫耳)之混合物在乙醇(100毫升)中之溶液內。使混合物回流10小時。於冷卻後，移除溶劑。在0℃下，以濃HCl(12毫升)使所形成之殘留物中和，然後以DCM(3x150毫升)萃取。移除溶劑，且將所形成之殘留物藉矽膠層析純化，以已烷/醋酸乙酯(2:1)溶離，獲得(R)-2-巰基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-醇(12克，56%)。MS (APCI+)[M+H]+ 183.
步驟2 ：將阮尼鎳(15克)與NH4 OH(20毫升)添加至(R)-2-巰基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-醇(12克，65.8毫莫耳) 在蒸餾水(100毫升)中之懸浮液內。使混合物回流3小時，然後過濾。使濾液濃縮，而得(R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-醇(9.89克，99%)。MS (APCI+)[M+H]+ 151.
步驟3 ：根據得自實例3；步驟4-7之程序，使(R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-醇轉化成(5R)-4-(7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯。
步驟4 ：使(R)-4-(7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(2.50克，7.48毫莫耳)溶於二氯甲烷(30毫升)中，冷卻至0℃，並以4-溴基氯化苄(1.81克，8.22毫莫耳)與三乙胺(3.13毫升，22.4毫莫耳)處理。立即移除冰浴，且將反應物於環境溫度下攪拌3小時。將反應物倒入飽和NaHCO3 中，及分離。以二氯甲烷洗滌(2x)水層。然後，將合併之有機層以飽和NaHCO3 (2x)、6% NaHCO3 (1x)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。將殘留物裝管柱(Biotage 40M)，以2:1已烷：醋酸乙酯溶離，獲得(R)-4-(7-(4-溴基苯甲醯氧基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫比-1-羧酸第三-丁酯(1.29克，33%)。
步驟5 ：使(R)-4-(7-(4-溴基苯甲醯氧基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(0.832克，1.608毫莫耳)於SiO2 上接受層析，以2:1已烷：醋酸乙酯溶離，而得4-((5R,7R)-7-(4-溴基苯甲醯氧基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(0.31克，37%)；然後轉換至1:1已烷：醋酸乙酯，獲得4-((5R,7S)-7-(4-溴基苯甲醯氧基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸 第三-丁酯(415.3毫克，49%)。
步驟6 ：於0℃下，將氫氧化鋰水合物(0.779毫升，28.0毫莫耳)添加至4-((5R,7R)-7-(4-溴基苯甲醯氧基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(5.8克，11.2毫莫耳)在THF:H2 O(150毫升，2:1)中之溶液內。使混合物溫熱至室溫，並於1小時內攪拌。使混合物在真空中濃縮，溶於飽和碳酸氫鈉(100毫升)中，且在EtOAc(2x200毫升)中萃取。將反應物以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(3.8克，11.4毫莫耳，100%產率)，為泡沫物。以類似方式，使4-((5R,7S)-7-(4-溴基苯甲醯氧基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(1.29克，2.49毫莫耳)溶於THF:H2 O(10毫升，2:1)中，冷卻至0℃，然後以固體氫氧化鋰水合物處理。將溶液在環境溫度下攪拌16小時。以飽和NH4 Cl使反應淬滅，及在真空中濃縮。以醋酸乙酯與少量水稀釋所形成之殘留物。分離液層，並以醋酸乙酯洗滌水層。將合併之有機層以飽和NaHCO3 (2x)、飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。
使所形成之殘留物在高真空下乾燥，獲得4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯，為泡沫物(0.843克，100%)。
步驟7 ：將4M HCl/二氧陸圜(11.2毫升，44.9毫莫耳)添加至4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(0.600克，1.79毫莫耳)在二氧陸圜(15 毫升)中之溶液內。將反應混合物於室溫及氮氣下攪拌過夜(20小時)。使混合物濃縮至乾涸，並在高真空管線上乾燥。
使粗產物懸浮於醚中，音振，及攪拌5分鐘。將固體在氮氣壓力下藉由經過中等玻料漏斗過濾而單離，以醚沖洗，於氮氣壓力下乾燥，並在高真空管線上進一步乾燥，獲得(5R,7R)-5-甲基-4-(六氫吡-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-醇二鹽酸鹽(0.440克，79.8%產率)，為粉末。LC/MS (APCI+)m/z 235。(5R,7S)-5-甲基-4-(六氫吡-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-醇二鹽酸鹽係使用類似方法製成。
步驟8 ：將疊氮化鈉(7.8克，120毫莫耳)添加於具有水之1升圓底燒瓶中。使氯化4-乙醯胺基苯-1-磺醯(23.4克，100毫莫耳)溶於丙酮中，並將此溶液慢慢添加至疊氮化鈉溶液中。然後，將反應物在室溫下攪拌16小時，且以水稀釋。
接著移除丙酮。將固體過濾，獲得疊氮化4-乙醯胺基苯磺醯(21克，87%)，為白色固體。
步驟9 ：使疊氮化4-乙醯胺基苯磺醯(1.43克，5.96毫莫耳)與2-(4-氯苯基)醋酸甲酯(1克，5.42毫莫耳)在乙腈(27毫升)中之溶液冷卻至0℃。然後，將DBU(0.907克，0.891毫升，5.96毫莫耳)逐滴添加至反應混合物中。將混合物攪拌過夜，接著，使其通過矽膠填充柱，及藉管柱層析純化(EtOAc)，獲得2-(4-氯苯基)-2-重氮基醋酸甲酯(0.95克，83%)，為固體。
步驟10 ：將已烷(4.7毫升，0.2M)中之2-(4-氯苯基)-2-重氮基醋酸甲酯(200毫克，0.95毫莫耳，1當量)慢慢地添加至四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(325毫克，1.9毫莫耳，2當量)與 Rh2 (S-DOSP)4 (6.25毫克，0.01毫莫耳，0.01當量)在已烷(4.7毫升)中之經攪拌溶液內。使溶液冷卻至-40℃。將反應物攪拌1.5小時。使反應物溫熱至室溫，在真空中濃縮，並通過SiO2 填充柱，以EtOAc溶離。使其濃縮成泡沫物，及使用之而無需純化，獲得含有(R)-2-((S)-1-(4-氯苯基)-2-甲氧基-2-酮基乙基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯之物質(336毫克，100%)。MS (ESI+)[M+H]353.8.
步驟11 ：使(R)-2-((S)-1-(4-氯苯基)-2-甲氧基-2-酮基乙基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(336毫克)溶於THF/H2 O(3:1，4.7毫升)中，並添加LiOH(42毫克，1.05當量)。將混合物於室溫下攪拌3小時。以10% KHSO4 與EtOAc使反應淬滅。將水層以EtOAc洗滌(2x)。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得含有(S)-2-((R)-1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-2-基)-2-(4-氯苯基)醋酸之物質(144毫克，45%)。MS (ESI+)[M+H]337.9.
步驟12 ：使用類似實例1步驟5中所述之程序，使(S)-2-((R)-1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-2-基)-2-(4-氯苯基)醋酸(144毫克，0.424毫莫耳)轉化成(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((R)-四氫吡咯-2-基)乙酮(25毫克，10%)。LCMS (apci+)456.0/458.0[M+H]+ ;1.93分鐘。亦單離一部份(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮(66毫克，28%)。
實例35
(S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-5-(氟基甲基)-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡 -1-基)乙酮
步驟1 ：使用實例3步驟2-4中所述程序，使2-酮基-5-乙烯基環戊羧酸乙酯(Nugent, W .A.; Hobbs, Jr, F. W., J. Org. Chem, 1986, 51, 3376-3378)轉化成4-(5-乙烯基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯。
步驟2 ：使4-(5-乙烯基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(566毫克)在DCM(20毫升)中之溶液冷卻至-78℃。使臭氧氣流起泡15分鐘。於-78℃下，使氧起泡，接著為氮。添加乙基硫化甲烷(2毫升)。使混合物溫熱至室溫，歷經1小時。濃縮內容物。使所形成之殘留物於DCM與半飽和NaCl溶液之間作分液處理。分離有機層。將水層以DCM萃取(2x)。使合併之有機溶液脫水乾燥(Na2 SO4 )。使粗製物溶於MeOH(10毫升)中，並冷卻至0℃。
分次添加NaBH4 (150毫克)。將混合物在0℃下攪拌2小時。
以10% HOAc(5毫升)使反應淬滅。使混合物濃縮，及在水與EtOAc之間分配。分離有機層。將水層以EtOAc萃取(2x)。使 合併之有機溶液脫水乾燥(Na2 SO4 )。使粗製物質以急驟式層析純化，獲得4-(5-(羥甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(73毫克，13%)。MS: 335.2 (M+1)。
此物質可使用對掌性管柱層析解析。
步驟3 ：使(R)-4-(5-(羥甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(30.0毫克，0.0897毫莫耳)溶於四氫呋喃(0.080毫升)中。將氟化全氟-1-丁烷磺醯(0.0644毫升，0.359毫莫耳)與三乙胺參氟化氫(0.0584毫升，0.359毫莫耳)添加至此溶液中，接著為三乙胺(0.150毫升，0.726毫莫耳)。
將反應混合物在室溫下攪拌12小時。使反應物濃縮，並使此物質於SiO2 上接受層析，且以10% MeOH/DCM溶離。單離所要之4-((R)-5-氟基甲基-6,7-二氫-5H-環戊嘧啶-4-基)-六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(25.0毫克，83%)。LC/MS (APCI)+ m/z 337.2.
步驟4 ：使用類似實例3步驟12-14中所述之程序，使4-((R)-5-氟基甲基-6,7-二氫-5H-環戊嘧啶-4-基)-六氫吡-1-羧酸第三-丁酯轉化成(S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-5-(氟基甲基)-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮。m/z 502.2;1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)dppm 8.60 (s, 1H), 7.44 (q, J=8.73 Hz, 4H), 5.29-5.20 (m, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 4.50-4.36 (m, 1H), 4.34-4.13 (m, 2H), 4.13-3.95 (m, 2H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.52-3.41 (m, 2H), 2.54.2.43 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.54 (s, 3H), 1.44 (s, 3H)
實例36
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((R)-7,7-二氟-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡 -1-基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)乙酮
步驟1 ：於塑膠瓶中，使(R)-4-(5-甲基-7-酮基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(1.0克，3.0毫莫耳，參閱實例3)溶於DCM(15毫升)中，然後適切添加DAST，歷經大約5分鐘。在室溫下42小時後，藉由倒入與冰混合之飽和碳酸氫鈉水溶液中，使反應淬滅，將有機層以EtOAc稀釋，以水洗滌3次，以鹽水一次，接著以硫酸鈉脫水乾燥。在過濾後，使殘留物濃縮，及經由管柱層析純化(70:30已烷/醋酸乙酯，然後為1:1已烷/醋酸乙酯)，獲得(R)-4-(7,7-二氟-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(300毫克，28%)。
步驟2 ：將4M HCl/二氧陸圜(2.27毫升，9.09毫莫耳)添加至(R)-4-(7,7-二氟-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(0.092克，0.260毫莫耳)在二氧陸圜(2毫升)中之溶液內，將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後使其濃縮至乾涸，及在高真空下乾燥，而得(R)-7,7-二氟-5-甲基-4-(六氫吡-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶二鹽酸鹽(0.079 克，93.0%產率)，為固體。
步驟3 ：使用實例3步驟13與14中所述之程序，使(R)-7,7-二氟-5-甲基-4-(六氫吡-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶二鹽酸鹽轉化成(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((R)-7,7-二氟-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)乙酮。LCMS (apci+)578.6 [M+H]+;2.22分鐘；1 H NMR (400 MHz, D20)δppm (8.38 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.57-3.43 (m, 4H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.81-2.62 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 1H), 1.87-1.69 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.02 (d, J=6.6, 3H).
表2中所示之實例37-96亦可根據上述方法製成。
實例97
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡 -1-基)-2-((R)-嗎福啉-3-基)乙酮
步驟1 ：使3-酮基嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯(8.65克，43.0毫莫耳；按Chandrakumar, N.S.等人；J Med Chem, 35:2928 (1992)中所述製成)溶於Et2 O(45毫升)中，並冷卻至-78℃。將溶液以DIBAL-H(在甲苯中之1.5M溶液；29.2毫升，43.8毫莫耳)逐滴處理，且將混合物於-78℃下攪拌90分鐘。然後，使混合物溫熱至環境溫度，及攪拌過夜。以飽和NH4 Cl(50毫升)使反應淬滅，並攪拌20分鐘。將反應物以醋酸乙酯(100毫升)與Rochelle氏鹽(50毫升之0.5N溶液)稀釋，接著攪拌20分 鐘。添加另外之Rochelle氏鹽(75毫升，0.5N)，然後，將反應物攪拌20分鐘，並分離。以醋酸乙酯洗滌(2x)含水部份。接著，將合併之有機物質以Rochelle氏鹽(0.5N)、飽和NaHCO3 、飽和NaCl洗滌兩次，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮成油，3-羥基嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯(7.0克，80%)。
步驟2 ：使3-羥基嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯(7.0克，34.4毫莫耳)溶於MeOH(65毫升)中，並以對-甲苯磺酸水合物(0.65克，3.4毫莫耳)處理。將反應物在環境溫度下攪拌40小時。於真空中濃縮反應混合物。然後，使所形成之殘留物溶於醋酸乙酯中，並以10% Na2 CO3 (2x)、飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮成油，3-甲氧基嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯(5.85克，78%)。1 H NMR (CDCl3 ,400 MHz)δ4.00-3.91(m, 2H), 3.81-3.58 (m, 1H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.38-3.21 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
步驟3 ：使氯化鈦(IV)之溶液(2.00毫升，2.00毫莫耳；1 M，在甲苯中)冷卻至0℃，並以已溶於二氯甲烷(3.5毫升)中之(R)-4-苄基-3-(2-(4-氯苯基)乙醯基)四氫唑-2-酮(0.60克，1.82毫莫耳)之溶液處理。5分鐘後，添加二異丙基乙胺(0.348毫升，2.00毫莫耳)。將所形成之溶液在0℃下攪拌1小時，然後冷卻至-20℃。添加已溶於二氯甲烷(3.5毫升)中之3-甲氧基嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯(0.592克，2.72毫莫耳)之溶液，且將混合物在-20℃下攪拌15分鐘。接著，使反應物溫熱至0℃。使反應物於浴液中慢慢溫熱至10℃，歷經3小時。以飽和NH4 Cl(約4毫升)使反應淬滅，並以水稀釋，以使固體溶 解。於分離後，以二氯甲烷洗滌(3x)含水部份。將合併之有機物質以水洗滌(2x)，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產物於SiO2 上接受層析，以10至25%醋酸乙酯/已烷之梯度液溶離。回收(R)-3-((S)-2-((R)-4-苄基-2-酮基四氫唑-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-酮基乙基)嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯，為泡沫物(0.607克，65%)。MS (APCI+)[M+H]514.7/516.8.
步驟4 ：使氫氧化鋰水合物(0.098克，2.3毫莫耳)溶於水(28毫升)中，冷卻至0℃，及以THF(83毫升)稀釋。將溶液以30%過氧化氫(0.48毫升，4.7毫莫耳)處理，並攪拌10分鐘。添加已溶於THF(3毫升)中之(R)-3-((S)-2-((R)-4-苄基-2-酮基四氫唑-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-酮基乙基)嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯(0.607克，1.17毫莫耳)之溶液。使反應混合物在浴液中溫熱至環境溫度，及攪拌20小時。以Na2 SO3 (約7毫升，1.5M)使反應淬滅，直到反應混合物對澱粉-碘試紙為陰性止。然後，在真空中濃縮反應物。以醋酸乙酯萃取(2x)水層。以3N HCl將水層調整至pH值為約1至約2，並以醋酸乙酯萃取(3x)。
使最後醋酸乙酯萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮成固體，(S)-2-((R)-4-(第三-丁氧羰基)嗎福啉-3-基)-2-(4-氯苯基)醋酸(310毫克，74%)。MS (APCI+)[M+H-Boc]256.0/258.0
步驟5 ：將(S)-2-((R)-4-(第三-丁氧羰基)嗎福啉-3-基)-2-(4-氯苯基)醋酸(0.051克，0.143毫莫耳)與(5R,7S)-5-甲基-4-(六氫吡-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-醇二鹽酸鹽(0.0440克，0.143毫莫耳)合併，然後在二氯甲烷(1.4毫升)中配成漿液。將此懸浮液以二異丙基乙胺(0.0749毫升，0.430毫莫耳)，接著以 HBTU(0.0544克，0.143毫莫耳)處理。然後，將混合物於環境溫度下攪拌60小時。以10% Na2 CO3 使反應淬滅，並分離。
以二氯甲烷洗滌(3x)反應混合物，接著，使合併之有機物質以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物於SiO2 上接受層析(Biotage 12M)，以二氯甲烷(96毫升)，然後以0%至5% MeOH/二氯甲烷(500毫升)及5% MeOH/二氯甲烷(96毫升)溶離。所要之物質係在大約1% MeOH/二氯甲烷中完全溶離，產生(R)-3-((S)-1-(4-氯苯基)-2-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯，為油狀物(81.2毫克，99%)。
步驟6 ：使(R)-3-((S)-1-(4-氯苯基)-2-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯(0.0389克，0.0680毫莫耳)溶於二氧陸圜(1毫升)中，並以二氧陸圜中之4M氯化氫(0.425毫升，1.70毫莫耳)處理。將溶液於環境溫度下攪拌過夜。使反應物在真空中濃縮，再懸浮於二氧陸圜中，及在真空中濃縮。
使殘留物自MeOH濃縮(3次)，然後溶於MeOH中。接著，將溶液逐滴添加至Et2 O中，而得(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((R)-嗎福啉-3-基)乙酮二鹽酸鹽(20毫克，54%)。m/z472.1/474.0;1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)d ppm 8.57 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 4.01-3.55 (m, 13H), 3.53-3.39 (m, 1H), 2.83.2.73 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.23 (d, 3H)
表3中所示之實例98-100亦可根據上述方法製成。
實例101
(S)-2-(4-氯基-2,5-二氟苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡 -1-基)乙酮
步驟1 ：將三氟甲烷磺酸(9.9毫升，110毫莫耳)在室溫下添加至2-氯基-1,4-二氟苯(2.2克，15毫莫耳)中，然後冷卻至0℃。接著以多份添加N-磺基琥珀醯亞胺(3.16克，14.1毫莫耳)。10分鐘後，使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌2小時。
將反應混合物傾倒於冰-水上，且以已烷萃取。將有機層以飽和Na2 SO4 洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉矽膠層析純化(100%已烷)，獲得1-氯基-2,5-二氟-4-碘苯(3.0克，74%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ7.52 (dd, J=5.4, 7.8, 1H), 7.17-7.08 (m, 1H).
步驟2 ：於氮氣下，將磺化銅(I)(69.4毫克，0.364毫莫耳)、2-苯基酚(93.0毫克，0.546毫莫耳)及碳酸銫(1.78克，5.46毫莫耳)添加至乾燥燒瓶中。將丙二酸二乙酯(1.11毫升，7.29毫莫耳)添加至混合物中，接著為四氫呋喃(3.64毫升，44.9毫莫耳)中之1-氯基-2,5-二氟-4-磺苯(1.00克，3.64毫莫耳)。將反應混合物密封，並加熱至90℃。12小時後，使反應混合物 冷卻至室溫，然後以飽和NH4 Cl與EtOAc稀釋。分離有機層，脫水乾燥，並經過矽藻土過濾。使褐色油經由矽膠層析純化(0-30% EtOAc-已烷)，獲得2-(4-氯基-2,5-二氟苯基)丙二酸二乙酯(0.65克，58%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ7.37 (dd, J=6.3, 9.3, 1H), 7.17 (dd, J=6.1, 8.9, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.33-4.14 (m, 4H), 1.28 (t, J=7.2, 6H).
步驟3 ：使2-(4-氯基-2,5-二氟苯基)丙二酸二乙酯(330毫克，1.08毫莫耳)溶於EtOH(1毫升)中，然後添加NaOH(0.6毫升，5N)。將所形成之溶液在環境下攪拌12小時。此時，將反應混合物加熱至60℃，歷經3小時，接著以HCl(1N)使其酸化至pH值為1。將反應物以水(1毫升)稀釋，然後以***萃取兩次。使合併之有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得2-(4-氯基-2,5-二氟苯基)醋酸，使用之而無需進一步純化。
步驟4 ：(S)-2-((S)-1-(第三-丁氧羰基)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(4-氯基-2,5-二氟苯基)醋酸係按實例B步驟1-3中所述，以2-(4-氯基-2,5-二氟苯基)醋酸開始而製成。
步驟5 ：(S)-2-(4-氯基-2,5-二氟苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮係按實例1步驟5中所述，使用(S)-2-((S)-1-(第三-丁氧羰基)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(4-氯基-2,5-二氟苯基)醋酸製成。1 H NMR (400 MHz, D2 O)δ8.37 (s, 1H), 7.37 (dd, J=6.2, 9.2, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 5.24 (t, J=7.9, 1H), 4.49 (d, J=9.1, 1H), 4.25-4.13 (m, 1H), 4.11-3.99 (m, 1H), 3.85-3.66 (m, J =19.2, 3H), 3.64-3.29 (m, 4H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, J=13.2, 1H), 1.93-1.71 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.20 (d, J=5.9, 3H), 0.98 (d, J=7.0, 3H).
實例102
(S)-2-(4-氯基-2-氟苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡 -1-基)乙酮
步驟1 ：將(5R,7R)-5-甲基-4-(六氫吡-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-醇二鹽酸鹽(0.109克，0.356毫莫耳；參閱實例3步驟12)、HATU(0.123克，0.324毫莫耳)及三甲基吡啶(0.171毫升，1.30毫莫耳)添加至(S)-2-((S)-1-(第三-丁氧羰基)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(4-氯基-2-氟苯基)醋酸(0.125克，0.324毫莫耳；類似實例B中所述製成)在DCM(25毫升)中之溶液內。
將反應物在室溫下攪拌過夜。使反應物於水(20毫升)與DCM(50毫升)之間作分液處理，並分離液層。以水(2x10毫升)洗滌有機物質。將含水部份以DCM(25毫升)逆萃取，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮成油，使其藉急驟式層析純化(5%MeOH/DCM)，獲得(S)-5-((S)-1-(4-氯基-2-氟苯基)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1- 基)-2-酮基乙基)-2,2-二甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(0.116克，0.193毫莫耳，59.5%產率)。LC/MS=3.79分鐘，(APCI+)m/z=602 [M+H]+。
步驟2 ：將二氧陸圜中之4N HCl(3毫升，0.191毫莫耳)添加至(S)-5-((S)-1-(4-氯基-2-氟苯基)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)-2,2-二甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(0.115克，0.191毫莫耳)在無水DCM(30毫升)中之溶液內，並於室溫下攪拌2小時。使反應物濃縮至乾涸，以顯現出(S)-2-(4-氯基-2-氟苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮二鹽酸鹽(0.093克，0.162毫莫耳，84.7%產率)。HPLC，220毫微米=1.93分鐘，100%純度。LC/MS=2.22分鐘，(APCI+)m/z=502 [M+H]+。
1 H NMR (400 MHz, D2 O)8.38 (s, 1H), 7.27 (d, J=10.54 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 5.22 (t, J=7.81 Hz, 1H), 4.43 (d, J=8.98 Hz, 1H), 4.19 (dd, J1=8.59 Hz, J2=14.8 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H) ,3.87-3.75 (m, 2H), 3.74-3.46 (m, 5H), 3.42 (q, J=7.03 Hz, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 2.19 (dd, J1=7.08 Hz, J2=13.27 Hz, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.90-1.72 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.04 (t, J=7.03 Hz, 2H), 0.97 (d, J=7.03 Hz, 3H).
實例103
(S)-2-(4-溴基-2-氟苯基)2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)--1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡 -1-基)乙酮
步驟1 ：將HATU(0.149克，0.391毫莫耳)添加至(R)-2-(4-溴基-2-氟苯基)-2-((S)-1-(第三-丁氧羰基)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)醋酸(0.168克，0.391毫莫耳；類似實例B中所述製成)、(5R,7R)-5-甲基-4-(六氫吡-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-醇二鹽酸鹽(0.1克，0.326毫莫耳；參閱實例3步驟12)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.171毫升，0.977毫莫耳)在DCM(8毫升)中之溶液內，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。然後，以H2 O使反應淬滅。以H2 O(3x30毫升)洗滌反應物。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急驟式層析純化，產生(S)-5-((S)-1-(4-溴基-2-氟苯基)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)-2,2-二甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(0.0334克，0.0517毫莫耳，15.9%產率)。LCMS (APCI+)646.4, 648.5 m/z [M+H]+；滯留時間=4.25分鐘。
步驟2 ：將4.0M HCl/二氧陸圜(0.121毫升，0.483毫莫耳)添
加至(S)-5-((S)-1-(4-溴基-2-氟苯基)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)-2,2-二甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(0.104克，0.161毫莫耳)在DCM(1毫升)中之溶液內。將溶液攪拌過夜，並移除溶劑，而產生(S)-2-(4-溴基-2-氟苯基)-2-((R)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮二鹽酸鹽(0.0618克，0.0998毫莫耳，62.0%產率)。HPLC，254毫微米=1.988分鐘，99.66%純度，LCMS (APCI+)547.7 m/z [M+H]+；滯留時間=2.45分鐘。1 H NMR (400 MHz, D2 O)8.58 (s, 1H), 7.54 (dd, J1=1.952 Hz, J2=9.761 Hz, 1H), 7.46 (dd, J1=1.562 Hz, J2=8.199 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.809 Hz, 1H), 5.32 (t, J=8.199 Hz, 1H), 4.79 (d, J=9.761 Hz, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 4.0-3.9 (m, 2H), 3.82-3.62 (m, 3H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.02-1.84 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.637 Hz, 3H) .
實例104
(S)-2-(4-溴基-3-氟苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡 -1-基)乙酮
步驟1 ：將N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.045毫升，0.26毫莫耳) 添加至(S)-2-(4-溴基-3-氟苯基)-2-((S)-1-(第三-丁氧羰基)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)醋酸(0.035克，0.081毫莫耳；類似實例B中所述製成)、(5R,7R)-5-甲基-4-(六氫吡-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-醇二鹽酸鹽(0.025克，0.081毫莫耳；參閱實例3步驟12)及六氟磷酸(V)2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異(0.031克，0.081毫莫耳)在DCM(5毫升)中之溶液內。將反應物在室溫下攪拌過夜。然後，以H2 O使反應淬滅，以H2 O(3x30毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將所形成之殘留物藉急驟式層析純化，獲得(S)-5-((S)-1-(4-溴基-3-氟苯基)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)-2,2-二甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(23%產率)。LCMS (APCI+)648.2 m/z [M+H]+；滯留時間=4.28分鐘。
步驟2 ：將二氧陸圜中之4.0M HCl(1.5毫升)添加至(S)-5-((S)-1-(4-溴基-3-氟苯基)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)-2,2-二甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(0.012克，0.0186毫莫耳)在DCM(5毫升)中之溶液內。將此溶液於室溫下攪拌過夜，然後移除溶劑，而產生(S)-2-(4-溴基-3-氟苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮二鹽酸鹽(0.00367克，0.00593毫莫耳，31.9%產率)。HPLC，254毫微米=1.99分鐘，96.93%純度，LCMS (APCI+)548.3 m/z [M+H]+；滯留時間=2.56分鐘，1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)8.59 (s, 1H), 7.71 (t, J=7.418 Hz, 1H), 7.39 (dd, J1= 1.562 Hz, J2=9.761 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.418 Hz, 1H), 5.30 (t, J=7.809 Hz, 1H), 4.53 (d, J=9.371 Hz, 1H), 3.81-3.65 (m, 6H), 2.30 (dd, J1=7.809 Hz, J2=12.884 Hz, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.02-1.85 (m, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.19 (d, J=7.028 Hz, 3H).
實例105
(S)-2-(3-氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡 -1-基)乙酮
步驟1 ：將(5R,7R)-5-甲基-4-(六氫吡-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-醇二鹽酸鹽(0.0661克，0.215毫莫耳)、HATU (0.0744克，0.196毫莫耳)及DIEA (d0.742;0.0341毫升，0.196毫莫耳)添加至(S)-2-((S)-1-(第三-丁氧羰基)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(3-氯苯基)醋酸(0.072克，0.196毫莫耳，參閱實例B步驟3)在DCM(25毫升)中之溶液內。將反應物在室溫下攪拌過夜。使反應物於水(20毫升)與DCM(50毫升)之間作分液處理，並分離液層。以水(2x10毫升)洗滌有機物質。將含水部份以DCM(25毫升)逆萃取，脫水乾燥(MgSO4 )，濃縮成油，及藉急驟式層析純化(5% MeOH/DCM)，獲得(S)-5-((S)-1-(3-氯苯基)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基) 六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)-2,2-二甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(0.090克，0.154毫莫耳，78.7%產率)。LC/MS=3.79分鐘，(APCI+)m/z=584 [M+H]+。
步驟2 ：將二氧陸圜中之4M HCl(6毫升，24毫莫耳)添加至(S)-5-((S)-1-(3-氯苯基)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)-2,2-二甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(0.020克，0.034毫莫耳)在無水DCM(15毫升)中之溶液內，並攪拌過夜。使溶劑蒸發至乾涸，以顯現出(S)-2-(3-氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮二鹽酸鹽(0.015克，0.027毫莫耳，79%產率)。HPLC，220毫微米，滯留時間=1.91分鐘，92%純度。LC/MS，滯留時間=2.15分鐘，(APCI+)m/z=484 [M+H]+。1 H NMR (400 MHz, D2 O)8.35 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.25-7.15 (m, 1H), 5.22 (t, J=8.20 Hz, 1H), 4.28-4.00 (m, 2H), 3.88-3.71 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.55-3.42 (m, 4H), 3.36-3.05 (m, 1H), 2.16 (dd, J1=7.81 Hz, J2=13.27 Hz, 1H), 2.10-1.93 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.94 (d, J=7.03 Hz, 3H).
實例106
(S)-1-(4-((5R,7R)-7-甲氧基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡 -1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮
步驟1 ：將4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯在DMF中之溶液(2毫升)，在0℃下，逐滴添加至NaH(50毫克，1.98毫莫耳)在DMF(5毫升)中之懸浮液內。然後逐滴添加磺化甲烷(700毫克，5毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液。將反應混合物於0℃下攪拌1小時。以冰/飽和NE4 Cl使反應淬滅，以DCM(2x10毫升)萃取。使合併之有機物質脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得4-((5R,7R)-7-甲氧基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯，為油狀物，使用之而無需純化。MS (APCI+)[M+H]+349.0。按類似實例3步驟12-14中所述，將此物質用於製備標題化合物，取代適當起始物質。m/z 504.3;1 H NMR (400 MHz, D2 O)d ppm 8.49 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.16 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.49-3.61 (m, 10H), 3.47 (a, 3H), 3.38-3.33 (m, 3H), 2.37-1.78 (m, 6H), 1.36-1.32 (m, 2H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3H).
表4中所示之實例107-141亦可根據上述方法製成。表4
雖然本發明已搭配所列舉之具體實施例加以描述，但應明瞭的是，其並非意欲將本發明限制於此等具體實施例。
反之，本發明係意欲涵蓋所有替代方式、修正及等效事物，其可被包含在如藉由請求項所界定之本發明範圍內。因此，前文描述係被認為僅只是本發明原理之說明。
字詞"包含"、"由…所組成"、"包括"、"含有"及"加入"，當於本專利說明書與下述請求項中使用時，係意欲指定所述特徵、整數、成份或步驟之存在，但其並未排除一或多種其他特徵、整數、成份、步驟或其組群之存在或加入。

Claims (61)

  1. 一種下式化合物： 及其對掌異構物與鹽，其中：G為苯基、萘、5-6員雜芳基或9-10員雙環狀雜芳基，其中苯基、萘、5-6員雜芳基或9-10員雙環狀雜芳基係視情況被一至四個Ra 基團取代；R1 與R1a 係獨立選自H、Me、Et、-CH=CH2 、-CH2 OH、CF3 、CHF2 或CH2 F；R2 為H、-OH、-OMe或F；R2a 為H、Me或F，或R2 與R2a 為酮基(oxo)；R3 為H、Me、Et或CF3 ；R4 為H、4-6員雜環、環丙基甲基，或視情況被F、-OH或-O(C1 -C3 烷基)取代之C1 -C4 烷基；R5 與R5a 係獨立選自H與C1 -C4 烷基，或R5 與R5a 和彼等所連接之原子一起形成羰基、5-6員環烷基或5-6員雜環，其中此雜環具有氧雜原子；各Ra 係獨立為鹵素、C1 -C6 -烷基、C3 -C6 -環烷基、-O-(C1 -C6 - 烷基)、CF3 、-OCF3 、S(C1 -C6 -烷基)、CN、苯基、-OCH2 -苯基、NH2 、-NO2 、-NH-(C1 -C6 -烷基)、-N-(C1 -C6 -烷基)2 、六氫吡啶、四氫吡咯、吡唑、吡啶、2-胺基吡啶、CH2 F、CHF2 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OH、-SO2 (C1 -C6 -烷基)、C(O)NH2 、C(O)NH(C1 -C6 -烷基)及C(O)N(C1 -C6 -烷基)2 ；且j為1或2；而當j為2時，相對於NR4 之j環碳可被O雜原子置換。
  2. 如請求項1之化合物，其中：G為視情況被一至四個Ra 基團取代之苯基或視情況被鹵素取代之5-6員雜芳基；R5 與R5a 係獨立選自H與C1 -C4 烷基，或R5 與R5a 和彼等所連接之原子一起形成5-6員環烷基或5-6員雜環，其中此雜環具有氧雜原子；各Ra 係獨立為鹵素、C1 -C6 -烷基、C3 -C6 -環烷基、-O-(C1 -C6 -烷基)、CF3 、-OCF3 、S(C1 -C6 -烷基)、CN、-OCH2 -苯基、NH2 、-NO2 、-NH-(C1 -C6 -烷基)、-N-(C1 -C6 -烷基)2 、六氫吡啶、四氫吡咯、CH2 F、CHF2 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OH、-SO2 (C1 -C6 -烷基)、C(O)NH2 、C(O)NH(C1 -C6 -烷基)及C(O)N(C1 -C6 -烷基)2 ；j為1或2；而當j為2時，相對於NR4 之j環碳可被O雜原子置換。
  3. 如請求項2之化合物，其中R2 係選自H、-OH、-OMe或F；R2a 係選自H、Me或F；R4 為H、4-6員雜環、環丙基甲基，或視情況被-OH或-O(C1 -C3 烷基)取代之C1 -C4 烷基； R5 與R5a 係獨立選自H與C1 -C4 烷基；且j為1或2。
  4. 如請求項1之化合物，其中R3 為H。
  5. 如請求項1之化合物，其中R5 為H。
  6. 如請求項1之化合物，其中R5a 為H。
  7. 如請求項1之化合物，其中R5 為甲基。
  8. 如請求項1之化合物，其中R5a 為甲基。
  9. 如請求項1之化合物，其中R5 為乙基。
  10. 如請求項1之化合物，其中R5a 為乙基。
  11. 如請求項1之化合物，其中R5 與R5a 和彼等所連接之原子一起形成5-6員環烷基。
  12. 如請求項1之化合物，其中R5 與R5a 和彼等所連接之原子一起形成5-6員環烷基，具有以下結構： 其中k為1或2，且波狀線為此結構連接至所需要式I六氫吡之處。
  13. 如請求項12之化合物，其中R5 與R5a 和彼等所連接之原子一起形成5-6員雜環，其中此雜環具有氧雜原子。
  14. 如請求項13之化合物，其中R5 與R5a 和彼等所連接之原子一起形成5-6員雜環，其中此雜環具有氧雜原子，具有以下結構： 其中k為1或2，且波狀線為此結構連接至所需要式I六氫吡之處。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R1 為甲基。
  16. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R1 為甲基，視情況呈(R)組態。
  17. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R1a 為H。
  18. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R1a 為甲基。
  19. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R1 為H。
  20. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R1 為乙基。
  21. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R1 為CH=CH2 。
  22. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R1 為CH2 OH。
  23. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R1 為CH2 F。
  24. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R1a 為H。
  25. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R2a 為H。
  26. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R2 為F。
  27. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R2 為OH。
  28. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R2a 為F。
  29. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R2 為-OMe。
  30. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中G係選自4-氯苯基、3-氟基-4-氯苯基、3-氟基-4-三氟甲基苯基及4-環丙基 苯基。
  31. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中G係選自4-氯苯基、4-溴苯基、4-環丙基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-苯甲醯胺、4-(甲磺醯基)苯基、2-氟基-4-三氟甲基苯基、3-氟基-4-氯苯基、3-氟基-4-三氟甲基苯基或3-氟基-4-氰基苯基。
  32. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R4 為視情況被OH或O(C1 -C3 烷基)取代之C1 -C4 烷基。
  33. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R4係選自甲基、乙基、異丙基、異丁基、CH2 CH2 OH、CH2 CH2 CH2 OH、CH2 C(CH3 )2 OH及CH2 CH2 OCH3 。
  34. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R4 為環丙基甲基。
  35. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R4 為4-6員雜環。
  36. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R4 為四氫哌喃基。
  37. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R4 為H。
  38. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R4 為視情況被F取代之C1 -C4 烷基。
  39. 如請求項38之化合物，其中R4 為CH2 CF3 、CH2 CH2 F或CH2 CHF2 。
  40. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中j為1。
  41. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中j為2。
  42. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R5 與R5a 和彼等所連接之原子一起形成酮基，具有以下結構： 其中波狀線為此結構連接至所需要式I六氫吡之處。
  43. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中G為4-氯苯基、4-溴苯基、4-環丙基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-苯甲醯胺、4-(甲磺醯基)苯基、2-氟基-4-三氟甲基苯基、3-氟基-4-氯苯基、3-氟基-4-三氟甲基苯基、3-氟基-4-氰基苯基、4-氯基-2,5-二氟苯基、4-氯基-2-氟苯基、4-溴基-2-氟苯基、4-溴基-3-氟苯基、3-氯苯基、2-氟基-4-甲基苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、4-氟苯基、4-氟基-3-三氟甲基苯基、3-溴苯基、3-三氟甲基苯基、3-氟苯基、2-氟基-4-甲氧苯基、4-(1H-吡唑-4-基)苯基、聯苯-4-基、4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基、4-第三-丁基苯基、2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基、2-氟基-3-(三氟甲基)苯基、2-氟基-5-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基及3-氟基-4-(三氟甲氧基)苯基。
  44. 如請求項1之化合物，其係選自由下列所組成之群：(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-氟基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7S)-7-氟基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯 -2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-六氫吡啶-2-基)乙酮；(S)-2-(3-氟基-4-(三氟甲基)苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-甲基六氫吡啶-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-甲基四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-異丙基四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-異丁基四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-甲基四 氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1,5,5-三甲基四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-環丙基苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-1-乙基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-1-(環丙基甲基)四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-(2-羥乙基)四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d] 嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-(3-羥丙基)四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-環丙基苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-甲基四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-環丙基苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-異丙基四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-1-乙基-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-(2-甲氧基乙基)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-(2-甲氧 基乙基)四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯基-3-氟苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-甲基四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯基-3-氟苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯基-3-氟苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-異丙基四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1,5,5-三甲基四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-1-乙基-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；及(S)-2-(4-環丙基苯基)-2-((S)-1-乙基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮。
  45. 如請求項1之化合物，其係選自由下列所組成之群：(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-(2,2,2-三氟乙基)四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫 -5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((R)-四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-5-(氟基甲基)-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((R)-7,7-二氟-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯基-3-氟苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((R)-四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((R)-1-甲基四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-1-(2,2-二氟乙基)四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-1-(2-氟基乙基)四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(5-氯基噻吩-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(5-氯基噻吩-2-基)-1-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-甲基六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5,7-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮；(S)-2-(5-氯基噻吩-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-甲基四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(5-氯基噻吩-2-基)-1-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-甲基四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(3-氟基-4-(三氟甲基)苯基)-1-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(5-溴基噻吩-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-(5-溴基噻吩-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-甲基四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5,7-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊并 [d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-甲基四氫吡咯-2-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮；4-((S)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基-1-((S)-四氫吡咯-2-基)乙基)苯甲腈；4-((S)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-1-((S)-1-甲基四氫吡咯-2-基)-2-酮基乙基)苯甲腈；(S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5,7-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮；(S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮；(S)-2-(4-溴苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(4-溴苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(2-氟基-4-(三氟 甲基)苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(2-氟基-4-(三氟甲基)苯基)-1-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-氟基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮；(S)-2-(4-溴苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-氟基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-1-(4-((5R,7R)-7-甲氧基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-甲氧基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-(羥甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(4-溴苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7S)-7-氟基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(4-溴苯基)-1-(4-((R)-7,7-二氟-5-甲基-6,7-二氫-5H- 環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-1-(4-((R)-7,7-二氟-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(2-氟基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮；(R)-1-(4-((R)-7,7-二氟-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮；(R)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(2-氟基-4-(三氟甲基)苯基)-1-(4-((5R,7S)-7-氟基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7S)-7-氟基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮；4-((S)-1-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)苯甲腈；(S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((R)-5-(羥甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-1-(4-((5R,7R)-7-甲氧基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-甲基四氫吡咯-2-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮；(S)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d] 嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮；(S)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-甲基四氫吡咯-2-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮；(S)-2-(4-環丙基苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(4-環丙基苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(R)-4-(4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)乙醯基)六氫吡-1-基)-5-甲基-5H-環戊并[d]嘧啶-7(6H)-酮；(S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7S)-7-氟基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(4-氯基-3-氟苯基)-1-(4-((5R,7S)-7-氟基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(3-氟基-4-(三氟甲基)苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(3-氟基-4-(三氟 甲基)苯基)-1-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(4-氯基-3-氟苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(4-氯基-3-氟苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-氮螺[4.4]壬-2-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-5,5-二乙基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)乙酮；4-((S)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基-1-((S)-四氫吡咯-2-基)乙基)苯甲醯胺；4-((S)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-1-((S)-1-甲基四氫吡咯-2-基)-2-酮基乙基)苯甲醯胺；(S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥 基-5,7-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮；(S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(3-氟基-4-(三氟甲基)苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5,7-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)乙酮；(S)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-1-甲基四氫吡咯-2-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)乙酮；(S)-2-(4-氯基-3-氟苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5,7-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(4-溴苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5,7-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；4-((S)-1-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)-2-氟基苯甲腈；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((R)-嗎福啉-3-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫 -5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((R)-4-甲基嗎福啉-3-基)乙酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((R)-4-甲基嗎福啉-3-基)乙酮；及(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((R)-嗎福啉-3-基)乙酮。
  46. 如請求項1之化合物，其係選自由下列所組成之群：(S)-2-(4-氯基-2,5-二氟苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(4-氯基-2-氟苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(4-溴基-2-氟苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(4-溴基-3-氟苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(3-氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮； (S)-1-(4-((5R,7R)-7-甲氧基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-((S)-四氫吡咯-2-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮；(S)-2-(4-氯基-2-氟苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5,7-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮二鹽酸鹽；(S)-2-(4-氯基-2-氟苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7S)-7-氟基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮二鹽酸鹽；(S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(2-氟基-4-甲基苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮二鹽酸鹽；(S)-2-(2,4-二氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮二鹽酸鹽；(S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-(萘-2-基)乙酮二鹽酸鹽；(S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-(萘-2-基)乙酮二鹽酸鹽；(S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-(萘-1-基)乙酮二鹽酸鹽； (S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-(萘-1-基)乙酮二鹽酸鹽；(S)-2-(3,4-二氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮二鹽酸鹽；(S)-2-(3,4-二氟苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮二鹽酸鹽；(S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(4-氟苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮二鹽酸鹽；(S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮二鹽酸鹽；(S)-2-(3-氯苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮二鹽酸鹽；(S)-2-(3-溴苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮二鹽酸鹽；(S)-2-(3-溴苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮二鹽酸鹽； (S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮二鹽酸鹽；(S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(3-氟苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮二鹽酸鹽；(S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(2-氟基-4-甲氧苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮二鹽酸鹽；(S)-2-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(聯苯-4-基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(4-第三-丁基苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮二鹽酸鹽；(S)-2-(2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮； (S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(2-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(2-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-5-((S)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)四氫吡咯-2-酮；(R)-5-((S)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)四氫吡咯-2-酮；(S)-2-(4-氯基-2,5-二氟苯基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(R)-5-((S)-1-(4-氯苯基)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)四氫吡咯-2-酮；(S)-5-((S)-1-(4-氯苯基)-2-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)四氫吡咯-2-酮；(S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮； (S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-2-(3-氟基-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(5-溴基噻吩-2-基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；(S)-2-(5-氯基噻吩-2-基)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)乙酮；及(S)-2-((S)-5,5-二甲基四氫吡咯-2-基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙酮。
  47. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至46中任一項之化合物。
  48. 一種如請求項1至46中任一項之化合物之用途，其係製備用於在哺乳動物中治療AKT所媒介疾病或病症之醫藥組合物。
  49. 如請求項48之用途，其中該疾病或病症為炎性、過高增生性、心血管、神經變性、婦科或皮膚病。
  50. 一種如請求項1至46中任一項之化合物之用途，其係製備用於在哺乳動物中抑制AKT蛋白質激酶訊息之醫藥組合物。
  51. 一種治療AKT蛋白質激酶所媒介症狀之套組，其中該套組包含： a)第一種醫藥組合物，其包含如請求項1至46中任一項之化合物；與b)使用說明書。
  52. 如請求項51之套組，其進一步包含(c)第二種醫藥組合物，其中第二種醫藥組合物包含第二種化合物，其係為AKT蛋白質激酶抑制劑。
  53. 一種製備如請求項1或2之化合物之方法，其包括：(a)使式8化合物： 或其鹽，與式7化合物反應： 以製備式9化合物： (b)使式9化合物去除保護；及(c)視情況使式9化合物官能基化，以製備式I化合物。
  54. 一種製備如請求項1或2之化合物之方法，其包括：(a)使式8化合物： 或其鹽，與式83化合物反應： 以製備式84化合物： (b)使式84化合物去除保護；及(c)視情況使式84化合物官能基化，以製備式I 化合物。
  55. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中G為4-氯苯基、4-溴苯基、4-環丙基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-苯甲醯胺、4-(甲磺醯基)苯基、2-氟基-4-三氟甲基苯基、3-氟基-4-氯苯基、3-氟基-4-三氟甲基苯基或3-氟基-4-氰基苯基； R1 為Me；R1a 為H；R2 為-OH；R2a 為H；R3 為H；R4 為H、甲基、乙基、異丙基、異丁基、CH2 CH2 OH、CH2 CH2 CH2 OH、CH2 C(CH3 )2 OH、CH2 CH2 OCH3 、環丙基甲基或4-6員雜環；且J為1。
  56. 如請求項58之化合物，其中G為4-氯苯基、3-氟基-4-氯苯基、3-氟基-4-三氟甲基苯基或4-環丙基苯基。
  57. 如請求項56之化合物，其中G為4-氯苯基。
  58. 如請求項55之化合物，其中R4 為H。
  59. 如請求項55之化合物，其中R4 為甲基。
  60. 如請求項55之化合物，其中R5 與R5a 皆為H。
  61. 如請求項55之化合物，其中R5 與R5a 皆甲基。
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