KR20170138477A - 항-pd-1 항체 및 또 다른 항체의 조합물을 포함하는 조성물 - Google Patents

항-pd-1 항체 및 또 다른 항체의 조합물을 포함하는 조성물 Download PDF

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KR20170138477A
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용 콴
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Abstract

제1 항체 및 제2 항체인 항암제의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제1 항체는 항-프로그래밍된 사멸-1 (PD-1) 항체이다. 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 고정 용량 제제이다. 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 균일 용량으로 투여된다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 임의의 조물의 용량, 및 개시된 임의의 질환 치료 방법에서 상기 조성물을 사용하는 것에 대한 설명서를 포함하는, 질환으로 고통받는 대상체를 치료하기 위한 키트를 제공한다.

Description

항-PD-1 항체 및 또 다른 항체의 조합물을 포함하는 조성물
본 출원 전반에서 다양한 공개물이 저자명 및 날짜, 또는 특허 번호 또는 특허 출원 번호로 괄호 안에 기재된다. 본원에 기재되고 청구된 발명의 날짜 당시에 통상의 기술자에게 공지된 기술 상태를 보다 완전하게 기재하기 위해 상기 공개물의 개시내용은 그들의 전문이 본 출원에 참조로 포함된다. 그러나, 본원에서 참고문헌의 인용은 이러한 참고문헌이 본 발명에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
발명의 분야
본 발명은 면역 체크포인트 항체 및 제2 항체의 조합물을 고정 용량 제제로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
인간의 암은 면역계에 의해 잠재적으로 인식가능한 신생항원을 생성하는 수많은 유전적 및 후성적 변경을 갖는다 (Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74). T 및 B 림프구로 구성되는 적응 면역계는, 다양한 종양 항원에 대해 반응하는 광범위한 능력 및 정교한 특이성을 갖는 강력한 항암 잠재력을 갖는다. 또한, 면역계는 상당한 형성력 및 기억 구성요소를 입증한다. 적응 면역계의 이러한 모든 속성의 성공적인 활용은 모든 암 치료 방식 중에서 면역요법을 독특하게 만들 것이다.
최근에, 몇몇 면역 체크포인트 경로 억제제는 암 치료를 위한 신규한 면역요법 접근법, 예컨대 진행된 흑색종을 가진 환자를 치료하기 위해 세포독성 T-림프구 항원-4 (CTLA-4)에 결합하여 이를 억제하는 항체 (Ab), 이필리무맙 (예르보이(YERVOY)®)의 개발, 및 프로그래밍된 사멸-1 (PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하여 억제성 PD-1/PD-1 리간드 경로를 차단하는 항체, 예컨대 니볼루맙 및 펨브롤리주맙 (이전에는 람브롤리주맙; USAN Council Statement (2013) Pembrolizumab: Statement on a nonproprietary name adopted by the USAN Council (ZZ-165), November 27, 2013)의 개발을 제공하기 시작하였다.
면역 체크포인트 항체는 다른 항체와 조합하여 투여될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 2종의 항체 사이의 상이한 용량 및 투여 간격으로 인해 상이한 시점에서 다중 정맥내 주사하여야 하기 때문에 2종의 항체의 투여는 부담스러울 수 있다. 더욱이, 2종의 항체는 완전히 상이한 안정성 프로파일을 가질 수 있다. 각 항체의 독특한 성질, 예를 들어 Fc 글리코실화, 부분적 중쇄 C-말단 Lys 프로세싱, Fc 메티오닌 산화, 힌지-영역 분할, 및 Lys 잔기의 당화에서의 차이로 인해, 각 항체는 다양한 물리화학적 및/또는 열역학적 성질, 예를 들어 열, 동결, 광, pH 극한, 진탕, 전단-스트레스, 일부 금속 및 유기 용매에 노출 시 상이한 분해 프로파일을 갖는다. 따라서, 2종의 항체를 함유하는 단일 제제가 편의성을 개선시키지만, 각 항체의 독특한 성질이 이러한 단일 제제를 식별하기 어렵게 만든다.
본 발명은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 제1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 X 양, 및 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 Y 양을 포함하며, 여기서 X 양 대 Y 양의 비는 약 50:1 내지 약 1:50인 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, X 대 Y의 비는 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 10:1, 약 5:1, 약 3:1, 약 1:1, 약 1:3, 약 1:5, 약 1:10, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40 또는 약 1:50이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 특별한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다.
특정 실시양태에서, 제1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 X 양은 적어도 약 60mg, 약 80mg, 약 100mg, 약 120mg, 약 140mg, 약 160mg, 약 180mg, 약 200mg, 약 220mg, 약 240mg, 약 260mg, 약 280mg 또는 약 300mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 항체의 X 양은 적어도 약 80mg, 약 160mg 또는 약 240mg이다. 다른 실시양태에서, 제1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 X 양은 약 60mg, 약 80mg, 약 100mg, 약 120mg, 약 140mg, 약 160 mg, 약 180mg, 약 200mg, 약 220mg, 약 240 mg, 약 260mg, 약 280mg 또는 약 300 mg이다. 특정 실시양태에서, 제1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 X 양은 약 80mg 또는 약 240mg이다. 다른 실시양태에서, 제1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 X 양은 적어도 약 300mg 초과이다. 일부 실시양태에서, 제1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 X 양은 적어도 약 300mg 내지 적어도 약 500mg, 적어도 약 300mg 내지 적어도 약 450mg, 적어도 약 300mg 내지 적어도 약 400mg, 적어도 약 300mg 내지 적어도 약 350mg, 적어도 약 350mg 내지 적어도 약 500mg, 적어도 약 400mg 내지 적어도 약 500mg 또는 적어도 약 450mg 내지 적어도 약 500mg이다. 특정 실시양태에서, X 양은 적어도 약 300mg, 약 310mg, 약 320mg, 약 330mg, 약 340mg, 약 350mg, 약 360mg, 약 370mg, 약 380mg, 약 390mg, 약 400mg, 약 410mg, 약 420mg, 약 430mg, 약 440mg, 약 450mg, 약 460mg, 약 470mg, 약 480mg, 약 490mg, 약 500mg이다. 한 특별한 실시양태에서, 제1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 X 양은 약 360mg이다. 또 다른 실시양태에서, 제1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 X 양은 약 480mg이다.
한 측면에서, 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-CTLA4 항체일 수 있다. 제1 항체 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)의 X 양 대 제2 항체 (예를 들어, 항-CTLA-4 항체)의 Y 양의 비는 약 3:1, 약 1:1 또는 약 1:3이다. 일부 실시양태에서, (i) 항-PD-1 항체의 X 양은 약 240mg이고, 항-CTLA-4 항체의 Y 양은 약 80mg이거나, (ii) X 양은 약 80mg이고, Y 양은 약 80mg이거나; (iii) X 양은 약 160mg이고, Y 양은 약 160 mg이거나; (iv) X 양은 약 240mg이고, Y 양은 약 240mg이거나; 또는 (v) X 양은 약 80mg이고, Y 양은 약 240mg이다. 특정 실시양태에서, 항-CTLA4 항체는 트레멜리무맙 또는 이필리무맙이다.
또 다른 측면에서, 제2 항체는 항-LAG3 항체일 수 있다. 제1 항체 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)의 X 양 대 제2 항체 (예를 들어, 항-LAG-3 항체)의 Y 양의 비는 약 12:1, 약 3:1 또는 약 1:1이다. 특별한 실시양태에서, 항-LAG3 항체는 BMS-986016이다.
다른 측면에서, 제2 항체는 항-CD137 항체이다. 일부 실시양태에서, 제1 항체 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)의 X 양 대 제2 항체 (예를 들어, 항-CD-137 항체)의 Y 양의 비는 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:10, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 10:1, 약 5:1, 약 4:1 또는 약 2:1이다. 특별한 실시양태에서, 항-CD137 항체는 우렐루맙이다.
일부 측면에서, 제2 항체는 항-KIR 항체이다. 일부 실시양태에서, 제1 항체 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)의 X 양 대 제2 항체 (예를 들어, 항-KIR 항체)의 Y 양의 비는 약 30:1, 약 10:1, 약 3:1, 약 1:1 또는 약 1:2이다. 일부 실시양태에서, 항-KIR 항체는 1-7F9 또는 리릴루맙이다.
특정 측면에서, 제2 항체는 항-GITR 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-GITR 항체는 MK4166 또는 TRX518이다. 다른 실시양태에서, 제1 항체 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)의 X 양 대 제2 항체 (예를 들어, 항-GITR 항체)의 Y 양의 비는 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 약 9:1 또는 약 10:1이다.
다른 측면에서, 제2 항체는 항-TGFβ 항체, 항-IL-10 항체, 항-B7-H4 항체, 항-Fas 리간드 항체, 항-CXCR4 항체, 항-메조텔린 항체, 항-CD27 항체, 항-CD73 항체, 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제약 조성물은 벌크화제, 안정화제, 킬레이트화제, 계면활성제, 완충화제, 이온제 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 1종 이상의 다양한 완충화제 중에서 제제화된다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 트리스-Cl, 히스티딘, 시트레이트 또는 트리스-시트레이트 완충제 중에서 제제화될 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 트리스-Cl 완충제 중에서 제제화되고, 트리스-Cl의 농도는 적어도 약 5mM, 약 10mM, 약 15mM, 약 20mM, 약 25mM, 약 30mM, 약 35 mM, 약 40mM 또는 약 50mM이다. 또 다른 실시양태에서, 트리스-Cl의 농도는 약 20mM이다. 다른 실시양태에서, 조성물은 시트레이트 완충제 중에서 제제화되고, 시트레이트의 농도는 적어도 약 5mM, 약 10mM, 약 15mM, 약 20mM, 약 25mM, 약 30mM, 약 35 mM, 약 40mM 또는 약 50mM이다. 특별한 실시양태에서, 시트레이트 농도는 약 10mM 또는 약 20mM이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 히스티딘 완충제 중에서 제제화되고, 히스티딘의 농도는 적어도 약 5mM, 약 10mM, 약 15mM, 약 20mM, 약 25mM, 약 30mM, 약 35 mM, 약 40mM 또는 약 50mM이다. 일부 실시양태에서, 히스티딘 농도는 약 20mM이다. 다른 실시양태에서, 조성물은 트리스-시트레이트 완충제 중에서 제제화되고, 트리스-Cl의 농도는 적어도 약 5mM, 약 10mM, 약 15mM, 약 20mM, 약 25mM, 약 30mM, 약 35 mM, 약 40mM 또는 약 50mM이고, 시트레이트의 농도는 적어도 약 2mM, 약 5mM, 약 10mM, 약 15mM, 약 20mM, 약 25mM, 약 30mM, 약 35 mM, 약 40mM 또는 약 50mM이다. 특정 실시양태에서, 트리스-Cl의 농도는 약 13.3 mM이고, 시트레이트의 농도는 약 6.7mM이다.
본 발명의 조성물은 약 5 내지 약 8 범위의 pH를 가질 수 있다. 예를 들어, 조성물의 pH는 적어도 약 5, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9, 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 7.9 또는 약 8.0일 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 적어도 약 6.0, 약 6.2, 약 6.5, 약 6.6 또는 약 7.0이다.
조성물은 벌크화제를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 벌크화제는 NaCl, 만니톨, 글리신, 알라닌, 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 조성물은 안정화제를 포함한다. 안정화제는 수크로스, 트레할로스, 라피노스, 아르기닌; 또는 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 조성물은 킬레이트화제를 포함한다. 킬레이트화제는 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 에틸렌디아민테트라아세트산, 니트릴로트리아세트산, 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80 (PS80), 폴리소르베이트 20 (PS20), 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 NaCl을 적어도 약 5mM, 적어도 약 10mM, 적어도 약 15mM, 적어도 약 20mM, 적어도 약 25 mM, 적어도 약 30mM, 적어도 약 35mM, 적어도 약 40mM, 적어도 약 45mM, 적어도 약 50mM, 적어도 약 60mM, 적어도 약 70mM, 적어도 약 75mM, 적어도 약 80mM, 적어도 약 90mM, 적어도 약 100mM, 적어도 약 110mM, 적어도 약 120 mM, 적어도 약 130 mM, 적어도 약 140mM, 적어도 약 150mM, 적어도 약 175mM, 적어도 약 200mM, 적어도 약 225mM, 적어도 약 250mM, 적어도 약 275mM, 적어도 약 300mM, 적어도 약 350mM, 적어도 약 400mM, 적어도 약 450mM 또는 적어도 약 450mM의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, NaCl의 농도는 약 100mM, 약 96.15mM, 약 83.3mM, 약 78.57mM 또는 약 50mM이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 만니톨 (%w/v) USP를 적어도 약 0.25%, 적어도 약 0.5%, 적어도 약 0.75%, 적어도 약 1%, 적어도 약 1.5%, 적어도 약 2%, 적어도 약 2.5%, 적어도 약 3%, 적어도 약 3.5%, 적어도 약 4%, 적어도 약 4.5%, 적어도 약 5%, 적어도 약 7.5% 또는 적어도 약 10%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 만니톨의 농도는 약 1%, 약 1.15%, 약 1.67%, 약 1.86% 또는 약 3%이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 DTPA, USP를 적어도 약 5 μM, 적어도 약 10 μM, 적어도 약 15 μM, 적어도 약 20 μM, 적어도 약 25 μM, 적어도 약 30 μM, 적어도 약 40 μM, 적어도 약 50 μM, 적어도 약 60 μM, 적어도 약 70 μM, 적어도 약 75 μM, 적어도 약 80 μM, 적어도 약 90 μM, 적어도 약 100 μM, 적어도 약 110 μM, 적어도 약 120 μM, 적어도 약 130 μM, 적어도 약 140 μM, 적어도 약 150 μM, 적어도 약 175 μM 또는 적어도 약 200 μM의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, DTPA의 농도는 약 20 μM, 약 50 μM, 약 65.71 μM, 약 73.3 μM, 약 93.85 μM 또는 100 μM이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 PS80 (%w/v)을 적어도 약 0.005%, 적어도 약 0.01%, 적어도 약 0.015%, 적어도 약 0.02%, 적어도 약 0.03%, 적어도 약 0.04%, 적어도 약 0.05%, 적어도 약 0.06%, 적어도 약 0.07%, 적어도 약 0.08%, 적어도 약 0.09% 또는 적어도 약 0.1%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, PS80의 농도는 약 0.01%, 약 0.012%, 약 0.013%, 약 0.02%, 약 0.23%, 약 0.04% 또는 약 0.05%이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 수크로스 (%w/v)를 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 4.5%, 적어도 약 5%, 적어도 약 5.5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 6.5%, 적어도 약 7%, 적어도 약 7.5%, 적어도 약 8%, 적어도 약 8.5%, 적어도 약 9%, 적어도 약 9.5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 12% 또는 적어도 약 15%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 수크로스의 농도는 약 6% 또는 약 8.5%이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 조성물을 포함한다: (i) 약 6.2의 pH에서 약 13.3 mM 트리스, 약 6.7 mM 시트레이트, 약 1.67% 만니톨, 약 83.3 mM NaCl, 약 73.3 μM DTPA 및 약 0.013% PS80을 포함하는 완충제 중에 1:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물; (ii) 약 6.6의 pH에서 약 1.15% 만니톨, 약 96.15 mM NaCl, 약 93.85 μM DTPA 및 약 0.012% PS80을 포함하는 트리스-시트레이트 완충제 중에 3:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물; (iii) 약 6.0의 pH에서 약 1.86% 만니톨, 약 78.57 mM NaCl, 약 65.71 μM DTPA 및 약 0.023% PS80을 포함하는 트리스-시트레이트 완충제 중에 1:3 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물; (iv) 약 pH 6에서 약 50mM NaCl, 약 50 μM DTPA, 약 6% 수크로스 및 약 0.05% PS80을 포함하는 20mM 히스티딘 완충제 중에 3:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물; (v) 약 pH 7에서 약 50mM NaCl, 약 50 μM DTPA, 약 6% 수크로스 및 약 0.05% PS80을 포함하는 약 20mM 히스티딘 완충제 중에 3:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물; (vi) 약 pH 6에서 약 50 μM DTPA, 약 8.5% 수크로스 및 약 0.05% PS80을 포함하는 약 20mM 히스티딘 완충제 중에 3:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물; (vii) 약 pH 6에서 약 50 mM NaCl, 약 50 μM DTPA, 약 6% 수크로스 및 약 0.05% PS80을 포함하는 약 20mM 시트레이트 완충제 중에 3:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물; (viii) 약 pH 6에서 약 50 mM NaCl, 약 20 μM DTPA, 약 3% 만니톨 및 약 0.04% PS80을 포함하는 약 20mM 시트레이트 완충제 중에 3:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물; (ix) 약 pH 6에서 약 50 mM NaCl, 약 100 μM DTPA, 약 3% 만니톨 및 약 0.02% PS80을 포함하는 약 20mM 시트레이트 완충제 중에 1:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물; (x) 약 pH 6.5에서약 50 mM NaCl, 약 100 μM DTPA, 약 3% 만니톨 및 약 0.02% PS80을 포함하는 약 20mM 시트레이트 완충제 중에 1:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물; (xi) 약 pH 6.5에서 약 100 mM NaCl, 약 100 μM DTPA, 약 1.0% 만니톨 및 약 0.02% PS80을 포함하는 약 20mM 시트레이트 완충제 중에 1:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물; 또는 (xii) 약 pH 6.0에서 약 50 mM NaCl, 약 100 μM DTPA, 약 6% 수크로스 및 약 0.02% PS80을 포함하는 약 20mM 시트레이트 완충제 중에 1:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물.
다른 실시양태에서, 본 발명은 약 pH 6.0에서 약 4.62 mg/ml 니볼루맙, 약 1.54 mg/ml 이필리무맙, 약 18.5 mM 트리스 히드로클로라이드, 약 1.5 mM 시트르산나트륨 이수화물, 약 96.2 mM NaCl, 약 1.2% 만니톨, 약 93.9 μM 펜테트산, 및 약 0.012% PS80를 포함하는 1:3 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물, 또는 약 pH 6.3에서 약 4.61 mg/ml 니볼루맙, 약 1.54 mg/ml 이필리무맙, 약 18.46 mM 트리스 히드로클로라이드, 약 1.54 mM 시트르산나트륨 이수화물, 약 96.15 mM NaCl, 약 1.15% 만니톨, 약 93.85 μM 펜테트산, 및 약 0.012% PS80을 포함하는 1:3 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
제제화 후에 본 발명의 조성물은 안정하고, 약 5℃에서 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년 또는 적어도 약 5년 동안 보관할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 안정하고, 약 40℃에서 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년 또는 적어도 약 5년 동안 보관할 수 있다. 다른 실시양태에서, 조성물은 안정하고, 약 25℃에서 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년 또는 적어도 약 5년 동안 보관할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 스트레스 하에, 예를 들어 특정한 온도에서 장기간 동안 보관한 후에 산성 피크의 최소 변화를 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 5℃에서 약 6개월 또는 약 3개월 동안 보관한 후에 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1% 미만의 산성 피크의 변화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 25℃에서 약 3개월 동안 보관한 후에 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1% 미만의 산성 피크의 변화를 나타낸다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 40℃에서 약 3개월 동안 보관한 후에 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1% 미만의 산성 피크의 변화를 나타낸다.
본 발명의 조성물은 또한 수시간, 수주, 수개월 또는 수년의 장기간 동안 보관한 후에 고분자량 피크의 최소 변화를 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 4℃에서 약 3개월 동안 보관한 후에 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 또는 약 0.1% 미만의 고분자량 피크의 변화를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 25℃에서 약 2개월 또는 약 3개월 동안 보관한 후에 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 또는 약 0.1% 미만의 고분자량 피크의 변화를 나타낸다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 40℃에서 약 2개월 또는 약 3개월 동안 보관한 후에 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 또는 약 0.1% 미만의 고분자량 피크의 변화를 나타낸다.
더욱이, 특정 실시양태에서, 조성물은 모세관 등전 포커싱 (cIEF) 분석에 의해 결정된 주요 피크의 최소 변화를 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 4℃에서 약 1개월 동안 보관한 후에 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 또는 약 0.1% 미만의 주요 피크의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 25℃에서 약 1개월 동안 보관한 후에 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 또는 약 0.1% 미만의 모세관 등전 포커싱 (cIEF) 분석의 주요 피크의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 40℃에서 약 1개월 동안 보관한 후에 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 또는 약 0.1% 미만의 모세관 등전 포커싱 (cIEF) 분석의 주요 피크의 변화를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 조성물은 저분자량 피크의 최소 변화를 나타낸다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 40℃에서 약 2개월 동안 보관한 후에 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 또는 약 0.1% 미만의 저분자량 피크의 변화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 25℃에서 약 2개월 동안 보관한 후에 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 또는 약 0.1% 미만의 저분자량 피크의 변화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 4℃에서 약 2개월 동안 보관한 후에 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 또는 약 0.1% 미만의 저분자량 피크의 변화를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 조성물은 사용 전에 희석된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 사용 전에 0.9% 염화나트륨 주사액, USP 또는 5% 덱스트로스 주사액, USP로 희석된다. 일부 실시양태에서, 조성물을 희석하여 제1 및 제2 항체의 원하는 농도를 수득한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 약물 생성물을 포함하는 제제를 제2 항체 약물 생성물을 포함하는 제제와 혼합하여, 완충제 변화 없이 최종 약물 생성물 중에서 원하는 비를 얻는다. 일부 실시양태에서, 혼합하기 전에 항-PD-1 항체 약물 물질을 포함하는 제제 및 제2 항체 약물 물질을 포함하는 제제를 완충제 교환 및/또는 농축에 적용시켜, 최종 약물 생성물 중에서 원하는 비를 얻는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 면역 반응의 조절을 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에 대한 면역 반응을 조절하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 적어도 1종의 질환 또는 상태를 치료할 수 있는 2종의 항체의 동시 투여를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에게 상기 2종의 항체를 동시에 투여하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에게 본원에 개시된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 감염성 질환이다. 일부 실시양태에서, 질환은 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종 암, 신암, 전립선암, 유방암, 결장암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병을 포함한 만성 또는 급성 백혈병, 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 암을 포함한 환경에 의해 유발된 암, 및 이들의 임의의 조합이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 투여 전에 희석된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자에게 단일 용량으로 투여되는 제1 항체의 양 및 제2 항체의 양은 각각 X 양 및 Y 양과 동일하다. 일부 실시양태에서, 조성물은 체중 기준 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 제1 항체의 양은 적어도 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg 또는 약 5 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 제1 항체의 양은 적어도 약 1 mg/kg이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 약 매주, 적어도 약 매주 2회, 적어도 약 2주마다, 적어도 약 3주마다, 또는 적어도 약 매월 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여가 적어도 약 8주, 적어도 약 12주, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년 동안 또는 2년 초과 지속된다. 일부 실시양태에서, 환자가 또 다른 항암제로도 치료된다.
도 1은 항-CTLA4 항체 (즉, 이필리무맙) 및 항-PD-1 항체 (즉, 니볼루맙) 약물 물질 (DS) 및 약물 생성물 (DP) 제제의 조성을 제시한다.
도 2a는 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 및 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙)의 조합된 1:1 비 고정 용량 조합물 (FDRC = 고정 용량 비 조합물) 제제의 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)의 결과를 제시한다. 도 2b는 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 및 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙)의 조합된 1:1 비 고정 용량 조합물 (FDRC=고정 용량 비 조합물) 제제의 영상화 모세관 등전 포커싱 (cIEF) 분석을 제시한다. EC는 트리스 및 시트레이트 완충제의 혼합물을 나타낸다. 니볼루맙 DP 및 이필리무맙 DP 결과는 대조군으로 제시되어 있고, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA4 항체 (예를 들어, 니볼루맙 및 이필리무맙)의 조합물은 도 2a-b에서 EC FDRC로 제시되어 있다. 도 2a는 40℃에서 3개월 동안 보관한 제제에서 고분자량 (HMW) 피크 크기에서의 실제 변화 (%)를 제0일 대조군과 비교하여 제시한다. 각각의 프로토타입 제제에 대해 25℃에서 조정된 pH, 및 폴리소르베이트 80 (PS80), NaCl 및 만니톨의 농도를 도 2a에서 x-축 아래에 제시되어 있다. 도 2b는 5℃에서 6개월 동안 보관한 제제에서 니볼루맙 및 이필리무맙의 산성 피크 크기에서의 실제 변화 (%)를 제0일 대조군과 비교하여 제시한다. 각각의 제제에 대해 25℃에서 조정된 pH, 및 NaCl 및 만니톨의 농도는 도 2b에서 x-축 아래에 제시되어 있다. 도 2a-b에서 데이터 점은 N (니볼루맙), C (니볼루맙 및 이필리무맙의 조합물), 및 I (이필리무맙)로 표지된다.
도 3a-b는 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 및 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙)에 대한 1:3, 1:1 또는 3:1 비 고정 용량 제제의 SEC 분석 결과를 제시한다. 니볼루맙 DP 및 이필리무맙 DP 결과는 대조군으로 제시되어 있고, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA4 항체 (예를 들어, 니볼루맙 및 이필리무맙)의 조합물은 EC로 제시되어 있다 (도 3a-b). 도 3a는 각각의 샘플 및 프로토타입 (EC: pH 6.0 (1 이필리무맙:3 니볼루맙); EC: pH 6.2 (1 이필리무맙:1 니볼루맙); 및 EC: pH 6.6 (3 이필리무맙:1 니볼루맙)) 제제에 대한 제0일 (초기) HMW 피크 크기 (%), 40℃에서 2개월 후의 HMW 피크 크기, 및 제0일 대조군과 40℃에서 2개월 제제 사이의 HMW 피크 크기에서의 변화를 제시한다. 도 3b는 제0일 (초기) LMW 피크 크기 (%), 40℃에서 2개월 후의 LMW 피크 크기, 제0일 대조군과 40℃에서 2개월 동안 보관 후 각각의 제제 사이의 LMW 피크 크기에서의 변화, 및 제0일 대조군과 25℃에서 3개월 동안 보관 후 각각의 제제 사이의 LMW 피크 크기에서의 변화를 제시한다. 각각의 제제에 대해 25℃에서 조정된 pH, 이필리무맙 농도, 니볼루맙 농도, PS80 농도 및 NaCl 농도는 x-축 아래에 제시되어 있다 (도 3a-b).
도 4a-c는 25℃에서 3개월 동안 (도 4a), 5℃에서 3개월 동안 (도 4b), 및 25℃에서 1개월 동안 (도 4c) 보관 후 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 및 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙)에 대한 1:3, 1:1 또는 3:1 비 고정 용량 제제의 cIEF 분석 결과를 제시한다. 니볼루맙 DP 및 이필리무맙 DP 결과는 대조군으로 제시되어 있다 (도 4a-c). 선택된 시점에서 제0일 대조군과 비교하여 니볼루맙 (N) 및 이필리무맙 (I) 산성 피크 크기에서의 실제 차이 (%)는 대조군 및 각각의 프로토타입 (EC: pH 6.0 (1 이필리무맙:3 니볼루맙); EC: pH 6.2 (1 이필리무맙:1 니볼루맙); 및 EC: pH 6.6 (3 이필리무맙:3 니볼루맙)) 제제에 대해 제시되어 있다 (도 4a-c). 각각의 제제에 대해 25℃에서의 이론적 pH, 완충제 유형, 및 이필리무맙 대 니볼루맙의 비는 도 4a-b에서 x-축 아래에 제시되어 있고, 각각의 제제에 대해 NaCl 농도, 25℃에서의 이론적 pH, 및 이필리무맙 대 니볼루맙의 비는 도 4c에서 x-축 아래에 제시되어 있다. 이론적 pH는 안정성 연구 pH와 동등하다 (도 4a-c).
도 5a-b는 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 및 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙)에 대한 신규한 실험 계획법 (DoE) 3:1 비 고정 용량 제제의 SEC (도 5a) 및 cIEF (도 5b) 분석 결과를 제시한다. 니볼루맙 DP 및 이필리무맙 DP 결과는 대조군으로 제시되어 있다 (도 5a-b). 도 5a는 대조군 제제 및 각각의 프로토타입 제제 (Combo 뉴, Combo 4, Combo 5, Combo 6, 및 Combo 8)에 대해 제0일 (초기) HMW 피크 크기 (%), 40℃에서 3개월 후의 HMW 피크 크기, 제0일 대조군과 40℃에서 3개월 동안 보관 후 제제 사이의 HMW 피크 크기에서의 변화, 및 제0일 대조군과 25℃에서 3개월 동안 보관 후 제제 사이의 HMW 피크 크기에서의 변화를 제시한다. 도 5b는 25℃에서 3개월 동안 보관 후 각각의 제제 프로토타입에 대해 제0일 대조군과 비교한 니볼루맙 (N) 및 이필리무맙 (I) 산성 피크 크기에서의 실제 차이 (%)는 제시되어 있다. 각각의 제제에 대해 이필리무맙 대 니볼루맙의 비; NaCl, 만니톨 및 수크로스의 농도; 25℃에서의 이론적 pH, 및 완충제 유형은 x-축 아래에 제시되어 있다 (도 5a-b).
도 6a-b는 40℃에서 3개월 동안 (도 6a) 및 5℃에서 3개월 동안 (도 6b) 보관 후 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 및 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙)에 대한 플랫폼 조합된 (PC) 1:1; 1:3 또는 3:1 비 고정 용량 제제의 SEC 분석 결과를 제시한다. 니볼루맙 DP 및 이필리무맙 DP 결과는 대조군으로 제시되어 있다 (도 6a-b). 도 6a는 제0일 대조군과 40℃에서 3개월 동안 보관 후 각각의 대조군 및 프로토타입 (PC: pH 6.0-1:1; PC: pH 5.5-1:3; PC: pH 6.0-1:3; PC: pH 6.5-1:3; 및 PC: pH 6.0-3:1) 제제 사이의 HMW 피크 크기에서의 실제 변화 (%)를 제시한다. 도 6b는 각각의 제제에 대해 제0일 (초기) HMW 피크 크기 (%) 및 5℃에서 3개월 후 HMW 피크 크기를 제시한다. 각각의 제제에 대한 완충제 유형 및 이필리무맙 대 니볼루맙의 비는 x-축 아래에 제시되어 있다 (도 6a-b).
도 7a-b는 25℃에서 3개월 동안 (도 7a) 및 5℃에서 3개월 동안 (도 7b) 보관 후 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 및 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙)에 대한 플랫폼 조합된 (PC) 1:1; 1:3 또는 3:1 비 고정 용량 제제의 cIEF 분석 결과를 제시한다. 니볼루맙 DP 및 이필리무맙 DP 결과는 대조군으로 제시되어 있다 (도 7a-b). 도 7a는 25℃에서 3개월 동안 보관 후 각각의 대조군 및 프로토타입 (PC: pH 6.0-1:1; PC: pH 5.5-1:3; PC: pH 6.0-1:3; PC: pH 6.5-1:3; 및 PC: pH 6.0-3:1) 제제에 대해 제0일 대조군과 비교한 니볼루맙 (N) 및 이필리무맙 (I) 산성 피크 크기에서의 실제 차이 (%)를 제시한다. 도 7b는 5℃에서 3개월 동안 보관 후 각각의 제제에 대해 제0일 대조군과 비교한 니볼루맙 (N) 및 이필리무맙 (I) 산성 피크 크기에서의 실제 변화 (%)를 제시한다. 각각의 제제에 대한 완충제 유형 및 이필리무맙 대 니볼루맙의 비는 x-축 아래에 제시되어 있다 (도 7a-b).
도 8은 40℃에서 1개월 동안 보관 후 니볼루맙-DP-기재 FDRC (1:1) 제제의 SEC 분석 결과를 제시한다. 니볼루맙 DP 및 이필리무맙 DP 결과는 대조군으로 제시되어 있다 (도 8). 제0일 대조군과 40℃에서 1개월 동안 보관 후 제제 사이의 HMW 피크 크기에서의 실제 변화 (%)는 각각의 대조군 및 프로토타입 (A, B, C 및 D) 제제에 대해 제시되어 있다 (도 8). 각각의 제제에 대한 이필리무맙 대 니볼루맙의 비, 완충제 유형, 및 이론적으로 조정된 pH는 x-축 아래에 제시되어 있다 (도 8).
도 9는 25℃에서 3개월 동안 보관 후 니볼루맙-DP-기재 FDRC (1:1) 제제의 cIEF 분석 결과를 제시한다. 니볼루맙 DP 및 이필리무맙 DP 결과는 대조군으로 제시되어 있다. 도 9는 25℃에서 3개월 동안 보관 후 각각의 대조군 및 프로토타입 (A, B, C 및 D) 제제에 대해 제0일 대조군과 비교하여 니볼루맙 (N) 및 이필리무맙 (I) 산성 피크 크기에서의 실제 차이 (%)를 제시한다. 각각의 제제에 대한 이필리무맙 대 니볼루맙의 비, 완충제 유형, 및 이론적으로 조정된 pH는 x-축 아래에 제시되어 있다.
도 10은 25℃/60% RH (상대 습도) 하에 FDRC 및 시판 조성물에서 이필리무맙 산성 피크 분해율을 제시한다. FDRC 조성은 표 7에 제시되어 있다.
도 11은 25℃/60% RH 하에 FDRC 및 시판 조성물에서 니볼루맙 산성 피크 분해율을 제시한다. FDRC 조성은 표 7에 제시되어 있다.
도 12는 이필리무맙 및 니볼루맙에 대한 pH 범위 연구에서 25℃에서의 산성 피크 프로파일을 제시한다.
도 13은 견고성 연구로부터 DP 프로토타입의 크기 배제 크로마토그래피 고분자량 프로파일을 제시한다. FDRC DP의 HMW 프로파일은 2-8℃ 및 25℃에서 6개월 보관 후 변화하지 않고 유지되었다.
도 14는 2-8℃ 및 25℃에서 6개월 보관 후 FDRC DP의 크기 배제 크로마토그래피 단량체 프로파일을 제시한다.
도 15는 이필리무맙 산성 피크 프로파일을 제시한다. 상기 평가는, pH 7.0의 보다 높은 온도 범위에서 산성 피크 프로파일의 증가에 의해 나타나는 바와 같이, 25℃의 가속된 온도에서 탈아미드화의 pH 의존성을 나타낸다.
도 16은 니볼루맙 산성 피크 프로파일을 제시한다. 상기 평가는, pH 7.0의 보다 높은 온도 범위에서 산성 피크 프로파일의 증가에 의해 나타나는 바와 같이, 25℃의 가속된 온도에서 탈아미드화의 pH 의존성을 나타낸다.
도 17은 이필리무맙 주요 피크 프로파일을 제시한다. 상기 평가는, pH 7.0의 보다 높은 온도 범위에서 산성 피크 프로파일의 증가에 의해 나타나는 바와 같이, 25℃의 가속된 온도에서 탈아미드화의 pH 의존성을 나타낸다.
도 18은 니볼루맙 주요 피크 프로파일을 제시한다. 상기 평가는, pH 7.0의 보다 높은 온도 범위에서 산성 피크 프로파일의 증가에 의해 나타나는 바와 같이, 25℃의 가속된 온도에서 탈아미드화의 pH 의존성을 나타낸다.
도 19는 cIEF 프로파일에 대한 pH의 영향을 제시한다.
도 20은 5.4-6.6의 pH 범위에 걸쳐 iCIEF 프로파일을 제시한다.
본 발명은 항-PD-1 항체 및 제2 항체 둘 다를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 고정 용량 제제이다. 이러한 단일-제제 고정 용량 조성물의 이점에는 치료 시간의 감소 (주어진 조성물에 대해, 예를 들어 정맥내) 또는 투여 부담의 감소 (예를 들어, 다중 i.v. 주사)에 따른 개선된 치료 이행, 및 약물 둘 다에 대해 조합된 약물 프로파일을 가질 수 있는 능력이 포함될 수 있다. 그러나, 이러한 단일-제제 고정 용량 조성물은 두 항체 사이에 바람직하지 않은 상호작용을 유도하여, 활성 성분의 총량을 감소시킬 뿐만 아니라, 치료의가 용량을 설정하는데 제약이 될 수 있다.
용어
본 개시내용을 더욱 용이하게 이해할 수 있도록, 먼저 특정 용어들에 대해 정의한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 본원에서 달리 명확하게 제공된 경우를 제외하고, 하기 각각의 용어들은 하기 설명된 의미를 갖는다. 본원에 걸쳐서 추가의 정의가 설명된다.
본원에서 사용된 용어 "및/또는"은 명시된 2종의 특징 또는 성분 각각이 다른 하나와 함께 또는 없이 구체적으로 개시된 것으로 고려된다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 문구에서 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B," "A 또는 B," "A" (단독), 및 "B" (단독)을 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 문구에서 사용된 용어 "및/또는"은 하기 각각의 측면을 포함하는 것으로 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독).
본원에서 용어 "포함하는"을 이용하여 측면들이 기재된 경우에는 언제나, 용어 "로 이루어진" 및/또는 "로 본질적으로 이루어진"으로 기재된 다른 유사한 측면들 또한 제공되는 것으로 이해한다.
달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 개시내용과 관련된 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; 및 Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press는 통상의 기술자에게 본 개시내용에서 사용된 여러 용어들에 대한 일반적인 정의를 제공한다.
단위, 접두사 및 기호는 그들의 국제 단위 시스템 (Systeme International de Unites, SI) 승인된 형태로 표시된다. 수치 범위는 범위를 한정하는 수치를 포함한다. 본원에 제공된 표제는 본 개시내용의 다양한 측면을 제한하는 것이 아니고, 전체적으로 본 명세서를 참조할 수 있게 한다. 따라서, 바로 아래에 정의된 용어들은 본 명세서 전체를 참조함으로써 더욱 완벽하게 정의된다.
"투여하는"은 통상의 기술자에게 공지된 임의의 다양한 방법 및 전달계를 이용하여 대상체에게 치료제를 포함하는 조성물을 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 본원에 기재된 제제에 대해 바람직한 투여 경로에는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입이 포함된다. 본원에 사용된 문구 "비경구 투여"는 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식, 보통 주사를 의미하며, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 비경구가 아닌 경로로, 바람직하게는 경구로 투여된다. 다른 비경구가 아닌 경로에는 국소, 상피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질, 직장, 설하 또는 국소 경로가 포함된다. 예를 들어, 1회, 다수회 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 투여를 수행할 수도 있다.
본원에서 사용된 "부작용 사례" (AE)는 의학적 치료의 사용과 관련된 임의의 불리하고 일반적으로 의도되지 않거나 바람직하지 않은 징후 (비정상적인 실험실 발견 포함), 증상 또는 질환이다. 예를 들어, 부작용 사례는 치료에 대한 반응으로 면역계의 활성화 또는 면역계 세포 (예를 들어, T 세포)의 증대와 관련있을 수 있다. 의학적 치료는 1종 이상의 관련 AE를 가질 수 있고, 각각의 AE는 동일 또는 상이한 중증도 수준을 가질 수 있다. "부작용 사례를 변경"시킬 수 있는 방법은 상이한 치료 방식의 이용과 관련된 하나 이상의 AE의 발생 및/또는 중증도를 감소시키는 치료 방식을 의미한다.
"항체" (Ab)에는 비제한적으로 항원에 특이적으로 결합하고 디술피드 결합에 의해 서로 연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L), 또는 그의 항원-결합 부위를 포함하는 당단백질 이뮤노글로불린이 포함된다. 각각의 H 쇄는 중쇄 가변 영역 (V H 로 약칭함) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인, C H 1, C H 2 및 C H 3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (V L 로 약칭함) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 불변 도메인, C L 을 포함한다. V H 및 V L 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 지칭되는 더욱 보존된 영역들 사이에 배치된, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 지칭되는 초가변 영역으로 더 세분화될 수 있다. 각각의 V H 및 V L 은 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 아미노 말단에서 카르복시 말단으로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 이뮤노글로불린과 숙주 조직 또는 인자, 예컨대 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적인 보체계의 제1 성분 (C1q)과의 결합을 매개할 수 있다.
이뮤노글로불린은 일반적으로 공지된 임의의 이소형, 예컨대 이로 제한되지 않지만 IgA, 분비 IgA, IgG 및 IgM으로부터 유래될 수 있다. IgG 하위 부류 또한 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4가 포함되나 이로 제한되지 않는다. "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 부류 또는 하위 부류 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. 용어 "항체"에는 예를 들어 천연 발생 및 비-천연 발생 항체 둘 다; 모노클로날 및 폴리클로날 항체; 키메라 및 인간화 항체; 인간 또는 비인간 항체; 전체 합성 항체; 및 단일 쇄 항체가 포함된다. 비인간 항체는 인간에서의 그의 면역원성을 감소시키는 재조합 방법에 의해 인간화될 수 있다. 명확히 명시되지 않은 경우 및 달리 지시되지 않은 경우, 용어 "항체"는 또한 상기 언급한 임의의 이뮤노글로불린의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 부위를 포함하고, 1가 및 2가 단편 또는 부위, 및 단일 쇄 항체를 포함한다.
용어 "모노클로날 항체" ("mAb")는 단일 분자 조성물인 항체 분자, 즉, 일차 서열이 본질적으로 동일하고 특정한 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타내는 항체 분자의 비-천연 발생 제조물을 지칭한다. mAb는 단리된 항체의 예이다. mAb는 통상의 기술자에게 공지된 하이브리도마, 재조합, 트랜스제닉 또는 다른 기술에 의해 생성될 수 있다.
"인간" 항체 (HuMAb)는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 생식계열 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 것인 항체를 지칭한다. 더욱이, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우, 불변 영역 또한 인간 생식계열 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된다. 본 발명의 인간 항체는 인간 생식계열 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기를 포함할 수 있다 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이 발생에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해). 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유류 종, 예컨대 마우스의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 그래프팅된 것인 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 용어 "인간" 항체 및 "완전 인간" 항체는 동의어로 사용된다.
"인간화 항체"는 비인간 항체의 CDR 도메인 외부에 있는 일부, 대부분 또는 모든 아미노산이 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 교체된 것인 항체를 지칭한다. Ab의 인간화 형태에 대한 한 실시양태에서, CDR 도메인 외부에 있는 일부, 대부분 또는 모든 아미노산이 인간 이뮤노글로불린으로부터의 아미노산으로 교체된 반면에, 1개 이상의 CDR 영역 내의 일부, 대부분 또는 모든 아미노산은 변화하지 않는다. 항체가 특정한 항원에 결합하는 능력을 방해하지 않는 한, 아미노산의 적은 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형이 허용가능하다. "인간화" 항체는 원래 항체와 유사한 항원 특이성을 보유한다.
"키메라 항체"는 가변 영역이 한 종으로부터 유래되고 불변 영역이 또 다른 종으로부터 유래된 것인 항체, 예컨대 가변 영역이 마우스 항체로부터 유래되고 불변 영역이 인간 항체로부터 유래된 것인 항체를 지칭한다.
"항-항원" 항체는 해당 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-PD-1 항체는 PD-1에 특이적으로 결합하고, 항-CTLA-4 항체는 CTLA-4에 특이적으로 결합한다.
항체의 "항원-결합 부위" ("항원-결합 단편"으로도 지칭됨)는 전체 항체에 의해 결합되는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항원의 하나 이상의 단편을 지칭한다.
"암"은 체내에서 비정상적인 세포의 제어되지 않는 성장을 특징으로 하는 광범위한 다양한 질환을 지칭한다. 조절되지 않는 세포 분화 및 성장은 이웃 조직에 침범하고 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 먼 부분으로 전이할 수 있는 악성 종양의 형성을 초래한다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다.
"CD137", "CD-137", "종양 괴사 인자 수용체 상과 구성원 9 (TNFRSF9)", "4-1BB" 및 "림프구 활성화에 의해 유도된 (ILA)"은 모두 종양 괴사 인자 수용체 패밀리의 동일한 구성원을 지칭한다. 하나의 활성 CD137은 활성화된 T 세포에 대한 동시 자극 활성과 연루된 바 있다. (Jang et al. (1998) Biochem. Biophys. Res. Commun. 242 (3): 613-20). 본원에 사용된 용어 "CD137"은 인간 CD137 (hCTLA-4), 변이체, 이소형, 및 hCD137의 종 상동체, 및 hCD137와 적어도 하나의 공통된 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. hCD137에 대한 아미노산 서열은 진뱅크(GenBank) 수탁 번호 NP_001552로 확인할 수 있다.
"세포독성 T-림프구 항원-4" (CTLA-4)는 CD28 패밀리에 속하는 면역억제성 수용체를 지칭한다. CTLA-4는 생체내에서 T 세포 상에서만 발현되고, 2종의 리간드, CD80 및 CD86 (각각 B7-1 및 B7-2로도 지칭됨)과 결합한다. 본원에 사용된 용어 "CTLA-4"는 인간 CTLA-4 (hCTLA-4), 변이체, 이소형, 및 hCTLA-4의 종 상동체, 및 hCTLA-4와 적어도 하나의 공통된 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hCTLA-4 서열은 진뱅크 수탁 번호 AAB59385로 확인할 수 있다.
"질환"은 물리적 손상의 직접적인 결과가 아닌, 유기체, 예를 들어 인간에서 임의의 구조적 또는 기능적 장애를 지칭한다. "감염성 질환"은 박테리아, 진균, 기생충 바이러스 또는 다른 병원균에 의해 유발되는 질환이다.
본원에 사용된 "투여 간격"은 대상체에게 투여되는 본원에 개시된 제제의 다중 투여 사이의 경과 시간을 의미한다. 따라서, 투여 간격은 범위로서 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "투여 빈도"는 주어진 시간 내에 본원에 개시된 제제의 용량을 투여하는 빈도를 지칭한다. 투여 빈도는 주어진 시간당 투여 횟수, 예를 들어 1주 1회 또는 2주 1회로 나타낼 수 있다.
본 발명의 조성물과 관련하여 용어 "고정 용량"의 사용은, 단일 조성물 중 2종 이상의 상이한 항체가 서로에 대해 특정한 (고정된) 비로 조성물 중에 존재하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 중량 (예를 들어, mg)을 기준으로 한다. 특정 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 농도 (예를 들어, mg/ml)를 기준으로 한다. 일부 실시양태에서, 상기 비는 적어도 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1 또는 약 2:1 mg 제1 항체 대 mg 제2 항체이다. 예를 들어, 3:1 비의 제1 항체 및 제2 항체는 바이알이 약 240 mg의 제1 항체 및 80 mg의 제2 항체, 또는 약 3 mg/ml의 제1 항체 및 1 mg/ml의 제2 항체를 함유할 수 있음을 의미할 수 있다.
본 발명의 조성물과 관련하여 용어 "균일 용량"의 사용은 환자의 체중 또는 체표면적 (BSA)과 무관하게 환자에게 투여되는 용량을 의미한다. 따라서, 균일 용량은 mg/kg 용량으로 제공되지 않고, 작용제 (예를 들어, 항-CTLA4 항체 및/또는 항-PD-1 항체)의 절대량으로 제공된다. 예를 들어, 60 kg인 사람 및 100 kg인 사람에게 동일한 용량의 조성물이 제공될 것이다 (예를 들어, 240 mg의 항-PD-1 항체 및 80 mg의 항-CTLA4 항체는 240 mg의 항-PD-1 항체 및 80 mg의 항-CTLA4 항체 둘 다를 함유하는 단일 고정 용량 제제 바이알 (또는 120 mg의 항-PD-1 항체 및 40 mg의 항-CTLA4 항체를 함유하는 2개의 고정 용량 제제 바이알 등)).
본원에서 사용된 용어 "체중 기준 용량"은 환자에게 투여되는 용량이 환자의 체중을 기준으로 계산된 것을 의미한다. 예를 들어, 체중이 60 kg인 환자가 3 mg/kg의 항-PD-1 항체를 1 mg/kg의 항-CTLA4 항체와 조합하여 필요로 하는 경우, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA4 항체의 3:1 비 고정 용량 제제로부터 적절한 양의 항-PD-1 항체 (즉, 180 mg) 및 항-CTLA4 항체 (즉, 60 mg)를 한번에 취할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "참조 조성물"은 제1 항체 또는 제2 항체를 포함하나, 이들 둘 다를 포함하지는 않는 조성물을 지칭한다. 참조 조성물은 하나의 항체가 존재하는 것을 제외하고는 제1 항체 및 제2 항체를 포함하는 조성물과 동일한 성분을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 참조 조성물은 상업적으로 입수가능한 상응하는 조성물, 예를 들어 항-PD-1 항체의 경우 옵디보(OPDIVO)® 또는 키루다(KEYRUDA)® 또는 항-CTLA-4 항체의 경우 예르보이®이다.
용어 "GITR", "종양 괴사 인자 수용체 상과 구성원 18", "활성화-유도성 TNFR 패밀리 수용체" 또는 "글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질"은 모두 종양 괴사 인자 수용체 상과의 구성원인 단백질을 지칭한다. GITR은 인간에서 TNFRSF18 유전자에 의해 코딩된다. 이는 세포외 도메인에 있는 3개의 시스테인 유사-반복부를 특징으로 하는 241개 아미노산 유형 I 막횡단 단백질이며, 다른 아폽토시스 신호, 예컨대 Fas 촉발, 덱사메타손 처리 또는 UV 조사로부터는 세포를 보호하지 않지만 T-세포 수용체-유도된 아폽토시스는 특이적으로 보호한다 (Nocentini, G, et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci, USA 94:6216-622). 본원에 사용된 용어 GITR은 인간 GITR (hGITR), 변이체, 이소형, 및 hGITR의 종 상동체, 및 hGITR과 적어도 하나의 공통된 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. hGITR의 3종 이소형이 확인된 바 있으며, 이들 모두는 그의 C-말단 부위를 제외하고는 동일한 세포외 도메인을 공유한다. 변이체 1 (수탁 번호 NP_004186)은 241개 아미노산으로 이루어지고, 가장 긴 전사체를 나타낸다. 이는 변이체 2와 비교 시 프레임 쉬프트를 유도하는 추가 코딩 세그먼트를 함유한다. 생성된 단백질 (이소형 1)은 이소형 2와 비교 시 구별되는 더 짧은 C-말단을 함유한다. 변이체 2 (수탁 번호 NP_683699)는 255개 아미노산으로 이루어지고 가용성인 가장 긴 단백질 (이소형 2)을 코딩한다. 변이체 3 (수탁 번호 NP_683700)은 변이체 2와 비교 시 프레임 쉬프트를 유도하는 추가 코딩 세그먼트를 함유한다. 생성된 단백질 (이소형 3)은 이소형 2와 비교 시 구별되는 더 짧은 C-말단을 함유하고, 234개 아미노산으로 이루어진다.
용어 "면역요법"은 질환으로 고통받고 있거나, 또는 질환에 걸리거나 질환의 재발을 겪을 위험이 있는 대상체를 면역 반응을 유도, 강화, 억제 또는 달리 변경시키는 것을 포함하는 방법으로 치료하는 것을 지칭한다.
용어 "LAG3", "LAG-3" 또는 "림프구 활성화 유전자-3"은 림프구 활성화 유전자-3을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 LAG-3은 인간 LAG-3 (hLAG-3), 변이체, 이소형, 및 hLAG-3의 종 상동체, 및 hLAG-3과 적어도 하나의 공통된 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 용어 "인간 LAG-3"은 진뱅크 수탁 번호 NP 002277을 갖는 인간 서열 LAG-3, 예컨대 인간 LAG-3의 완전 아미노산 서열을 지칭한다. 용어 "마우스 LAG-3"은 진뱅크 수탁 번호 NP_032505를 갖는 마우스 서열 LAG-3, 예컨대 마우스 LAG-3의 완전 아미노산 서열을 지칭한다. LAG-3은 관련 기술분야에서 예를 들어 CD223으로도 공지되어 있다. 인간 LAG-3 서열은 예를 들어 보존된 돌연변이 또는 비-보존된 영역에서의 돌연변이를 가짐으로써 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 상이할 수 있고, 상기 LAG-3은 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 실질적으로 동일한 생물학적 기능을 갖는다. 예를 들어, 인간 LAG-3의 생물학적 기능은 본 개시내용의 항체에 의해 특이적으로 결합된 LAG-3의 세포외 도메인에서 에피토프를 갖는 것이거나, 또는 인간 LAG-3의 생물학적 기능은 MHC 부류 II 분자와 결합하는 것이다.
본 발명에 따른 제제와 관련하여 본원에 사용된 용어 "동결건조물"은 관련 기술분야에 공지된 냉동-건조 방법에 의해 제조된 제제를 지칭한다. 진공 하에 승화시키고 승온에서 잔류수를 탈착시킨 후 냉동시킴으로써 용매 (예를 들어, 물)를 제거한다. 제약 분야에서, 동결건조물은 보통 약 0.1 내지 5% (w/w)의 잔류 수분을 갖고, 분말 또는 물리적으로 안정한 케이크로 존재한다. 동결건조물은 재조합 매질의 첨가후에 신속히 용해되는 것을 특징으로 한다.
용어 "킬러 Ig-유사 수용체", "킬러 억제성 수용체", 또는 "KIR"은 KIR 유전자 패밀리의 구성원인 유전자에 의해 또는 이러한 유전자로부터 제조된 cDNA에 의해 코딩되는 단백질 또는 폴리펩티드를 지칭한다. KIR 유전자 및 KIR 유전자 생성물의 명칭, 및 예시적인 KIR의 진뱅크 수탁 번호를 포함한 KIR 유전자 패밀리에 대해서는 Bookshelf로 지칭되는 NCBI 웹사이트 (ncbi.nlm.nih.gov/books으로 접근가능함)에서 입수가능한 "The KIR Gene Cluster" by M. Carrington and P. Norman에 상세하게 고찰되어 있다. 본원에 사용된 용어 KIR은 인간 KIR (hKIR), 변이체, 이소형, 및 hKIR의 종 상동체, 및 hKIR과 적어도 하나의 공통된 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 인간 KIR 유전자 및 cDNA의 서열, 뿐만 아니라 그들의 단백질 생성물은 진뱅크와 같은 공용 데이터베이스에서 입수가능하다. 인간 KIR의 비제한적인 예시적인 진뱅크 목록은 하기 수탁 번호를 갖는다: KIR2DL1: 진뱅크 수탁 번호 U24076, NM_014218, AAR16197, 또는 L41267; KIR2DL2: 진뱅크 수탁 번호 U24075 또는 L76669; KIR2DL3: 진뱅크 수탁 번호 U24074 또는 L41268; KIR2DL4: 진뱅크 수탁 번호 X97229; KIR2DS1: 진뱅크 수탁 번호 X89892; KIR2DS2: 진뱅크 수탁 번호 L76667; KIR2DS3: 진뱅크 수탁 번호 NM_012312 또는 L76670 (스플라이스 변이체); KIR3DL1: 진뱅크 수탁 번호 L41269; 및 KIR2DS4: 진뱅크 수탁 번호 AAR26325. KIR은 1 내지 3개의 세포외 도메인을 포함할 수 있고, 긴 (즉, 40개 초과의 아미노산) 또는 짧은 (즉, 40개 미만의 아미노산) 세포질 꼬리를 가질 수 있다. 본원에서 앞서 기재된 바와 같이, 이들 특징은 KIR의 명칭을 결정한다. KIR은 국제 공개 번호 WO/2014/055648에 추가로 기재되어 있으며, 이는 전문이 본원에 참조로 포함된다.
"프로그래밍된 사멸-1 (PD-1)"은 CD28 패밀리에 속하는 면역억제성 수용체를 지칭한다. PD-1은 생체내에서 이미 활성화된 T 세포 상에서 현저히 발현되고, 2종의 리간드, PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "PD-1"은 인간 PD-1 (hPD-1), 변이체, 이소형, 및 hPD-1의 종 상동체, 및 hPD-1과 적어도 하나의 공통된 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전 hPD-1 서열은 진뱅크 수탁 번호 U64863으로 확인할 수 있다. "PD-1" 및 "PD-1 수용체"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
"프로그래밍된 사멸 리간드-1 (PD-L1)"은 PD-1과 결합 시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향 조절하는 PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다 (다른 것은 PD-L2임). 본원에 사용된 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1 (hPD-L1), 변이체, 이소형, 및 hPD-L1의 종 상동체, 및 hPD-L1과 적어도 하나의 공통된 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-L1 서열은 진뱅크 수탁 번호 Q9NZQ7로 확인할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "재구성된 제제"는 동결건조되고 희석제의 첨가에 의해 재용해되는 제제를 지칭한다. 희석제는 예를 들어 0.9% 염화나트륨 주사액, USP 또는 5% 덱스트로스 주사액, USP를 함유할 수 있다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"에는 척추동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개 및 설치류, 예컨대 마우스, 래트 및 기니 피그가 포함되나, 이로 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
약물 또는 치료제의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 용량"은, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여 사용 시, 질환 발병에 대해 대상체를 보호하거나, 또는 질환 증상 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속시간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진시키는 약물의 임의의 양이다. 치료제가 질환 퇴행을 촉진시키는 능력은 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법을 이용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가할 수 있다.
본원에서 사용된 "치료량 미만 용량"은 과증식성 질환 (예를 들어, 암)의 치료를 위해 단독으로 투여 시의 치료 화합물의 일반적인 또는 전형적인 용량보다 적은 치료 화합물 (예를 들어, 항체)의 양을 의미한다.
대상체의 "치료" 또는 "요법"은 증상, 합병증 또는 상태의 발병, 진행, 발달, 중증도 또는 재발, 또는 질환과 관련된 생화학적 징후를 역전, 경감, 개선, 억제, 지연 또는 예방하기 위해 대상체에 대해 수행되는 임의 유형의 개입 또는 과정, 또는 대상체에게로 활성제의 투여를 지칭힌다.
대안 (예를 들어, "또는") 사용은 대안 중 하나, 둘 다, 또는 이들의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 단수형은 인용된 또는 열거된 임의의 성분의 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 통상의 기술자에 의해 결정되는 바와 같이 특정한 값 또는 조성에 대해 허용가능한 오차 범위 내에 있는 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 부분적으로 상기 값 또는 조성을 측정 또는 결정하는 방법, 즉, 측정 시스템의 제약에 따라 좌우될 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야의 실무에 따라 1 이내 또는 1 초과의 표준 편차를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 10% 또는 20%까지의 범위 (즉, ±10% 또는 ±20%)를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 3mg은 2.7 mg과 3.3 mg 사이의 임의의 수치 (10%의 경우) 또는 2.4 mg과 3.6 mg 사이의 임의의 수치 (20%의 경우)를 포함할 수 있다. 더욱이, 특히 생물학적 시스템 또는 프로세스와 관련하여, 상기 용어는 소정 값의 한 자릿수까지 또는 5배까지를 의미할 수 있다. 본원에서 특정한 값 또는 조성이 제공되는 경우, 달리 명시되지 않는다면, "약" 또는 본질적으로 포함하는"의 의미는 상기 특정한 값 또는 조성에 대해 허용가능한 오차 범위 내에서 추정되어야 한다.
본원에서 사용된 용어 "약 1주마다 1회", "약 2주마다 1회" 또는 임의의 다른 유사한 투여 간격 용어는 대략적인 횟수를 의미한다. "약 1주마다 1회"는 7일 ± 1일마다, 즉, 6일마다 내지 8일마다를 포함할 수 있다. "약 2주마다 1회"는 14일 ± 3일마다, 즉, 11일마다 내지 17일마다를 포함할 수 있다. 예를 들어, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회 및 약 12주마다 1회에 대해서도 유사한 근사치가 적용된다. 일부 실시양태에서, 약 6주 1회 또는 약 12주 1회의 투여 간격은, 첫째 주중 임의의 날에 제1 용량을 투여한 다음, 각각 6번째 주 또는 12번째 주중 임의의 날에 다음 용량을 투여할 수 있음을 의미한다. 다른 실시양태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은, 첫째 주중 특정한 날에 (예를 들어, 월요일) 제1 용량을 투여한 다음, 각각 6번째 주 또는 12번째 주중 동일한 날에 (즉, 월요일) 다음 용량을 투여하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는 달리 지시되지 않는다면 인용된 범위 내의 임의의 정수 값 및 적절한 경우 그의 분율 (예컨대, 해당 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 다양한 측면이 하기 단락에서 더욱 상세하게 기재된다.
항-PD-1 및 항-PD-L1 항체
본 발명의 조성물은 제1 항체 및 제2 항체를 1:100 내지 100:1의 비로 포함한다. 한 측면에서, 제1 항체는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체이다. PD-1은 활성화된 T 및 B 세포에 의해 발현되는 주요 면역 체크포인트 수용체이며, 면역억제를 매개한다. PD-1은 CD28, CTLA-4, ICOS, PD-1 및 BTLA를 포함하는 수용체의 CD28 패밀리의 구성원이다. PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드, 프로그래밍된 사멸 리간드-1 (PD-L1) 및 프로그래밍된 사멸 리간드-2 (PD-L2)가 확인된 바 있으며, 이들은 항원-제시 세포 뿐만 아니라 여러 인간 암에서 발현되고, PD-1에 결합 시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향 조절하는 것으로 제시된 바 있다. PD-1/PD-L1 상호작용의 억제는 임상전 모델에서 항종양 활성을 매개한다.
PD-1에 고친화성으로 특이적으로 결합하는 HuMAb는 미국 특허 번호 8,008,449 및 8,779,105에 개시된 바 있다. 다른 항-PD-1 mAb는 예를 들어 미국 특허 번호 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 및 8,354,509, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/145493에 기재된 바 있다. 미국 특허 번호 8,008,449에 개시된 각각의 항-PD-1 HuMAb는 하기 특성 중 하나 이상을 나타내는 것으로 입증된 바 있다: (a) 비아코어(Biacore) 바이오센서 시스템을 이용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정 시 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-1과 결합함; (b) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS에는 실질적으로 결합하지 않음; (c) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 인터페론-γ 생성을 증가시킴; (e) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (f) 인간 PD-1 및 시노몰구스 원숭이 PD-1에 결합함; (g) PD-L1 및/또는 PD-L2와 PD-1의 결합을 억제함; (h) 항원-특이적 기억 반응을 자극함; (i) Ab 반응을 자극함; 및 (j) 생체내에서 종양 세포 성장을 억제함. 본 발명에 유용한 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 상기 특성 중 적어도 1개, 바람직하게는 적어도 5개를 나타내는 mAb를 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙 ("옵디보®"로도 공지되어 있음; 이전에는 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 또는 ONO-4538로 지정됨)은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지하여 항종양 T-세포 기능의 하향 조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다 (미국 특허 번호 8,008,449; Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56). 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 니볼루맙과 상호 경쟁한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙과 동일한 CDR을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 펨브롤리주맙과 상호 경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 펨브롤리주맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙과 동일한 CDR을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙 ("키트루다(KEYTRUDA)®", 람브롤리주맙, 및 MK-3475로도 공지됨)은 인간 세포 표면 수용체 PD-1 (프로그래밍된 사멸-1 또는 프로그래밍된 세포 사멸-1)에 대해 지시된 인간화 모노클로날 IgG4 항체이다. 펨브롤리주맙은 예를 들어 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재되어 있으며, http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (마지막 접속: 2014년 12월 14일) 또한 참조한다. 펨브롤리주맙은 재발성 또는 난치성 흑색종의 치료에 대해 FDA에 의해 승인된 바 있다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 MEDI0608과 상호 경쟁한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 MEDI0608과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 MEDI0608과 동일한 CDR을 갖는다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 모노클로날 항체인 MEDI0608 (이전에는 AMP-514)이다. MEDI0608은 예를 들어 미국 특허 번호 8,609,089B2 또는 http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047 (마지막 접속: 2014년 12월 14일)에 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, 제1 항체는 항-PD-1 길항제이다. 항-PD-1 길항제의 한 예는 B7-DC Fc 융합 단백질인 AMP-224이다. AMP-224는 미국 공개 번호 2013/0017199 또는 http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595 (마지막 접속: 2015년 7월 8일)에 논의되어 있다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 BGB-A317과 상호 경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 BGB-A317과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 BGB-A317과 동일한 CDR을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 인간화 모노클로날 항체인 BGB-A317이다. BGB-A317은 미국 공개 번호 2015/0079109에 기재되어 있다.
개시된 조성물에 유용한 항-PD-1 항체에는 또한 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-1과의 결합을 위해 니볼루맙과 상호 경쟁하는 단리된 항체가 포함된다 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,008,449 및 8,779,105; WO 2013/173223 참조). 항원과의 결합을 위해 상호 경쟁하는 항체의 능력은, 이들 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고, 다른 상호 경쟁 항체가 상기 특정한 에피토프 영역에 결합하는 것을 입체적으로 방해함을 나타낸다. 이들 상호 경쟁 항체는, PD-1의 동일한 에피토프 영역에 결합한다는 점에서 니볼루맙과 매우 유사한 기능적 특징을 갖는 것으로 예상된다. 상호 경쟁 항체는 표준 PD-1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포계측에서 니볼루맙과 상호 경쟁하는 그들의 능력을 기준으로 용이하게 식별될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 실시양태에서, 인간 PD-1과의 결합을 위해 니볼루맙과 상호 경쟁하거나 또는 니볼루맙과 인간 PD-1의 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 mAb이다. 인간 대상체에게 투여하기 위해, 이들 상호 경쟁 항체는 키메라 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체일 수 있다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 mAb는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
본 발명에 개시된 조성물에 유용한 항-PD-1 항체는 또한 상기 항체의 항원-결합 부위를 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있음이 충분이 입증된 바 있다. 용어 항체의 "항원-결합 부위" 내에 포함되는 결합 단편의 예에는 (i) Fab 단편, V L , V H , C L 및 C H 1 도메인으로 이루어진 1가 단편; (ii) F(ab')2 단편, 힌지 영역에서 디술피드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; (iii) V H 및 C H 1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 및 (iv) 항체의 단일 아암의 V L 및 V H 도메인으로 이루어진 Fv 단편.
개시된 조성물에 사용하기 적합한 항-PD-1 항체는 높은 특이성 및 친화성으로 PD-1에 결합하고, PD-L1 및 또는 PD-L2의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 임의의 조성물 또는 방법에서, 항-PD-1 "항체"는, PD-1 수용체와 결합하며, 리간드 결합을 억제하고 면역계를 상향 조절하는데 있어서 전체 항체와 유사한 기능적 특징을 나타내는 항원-결합 부위 또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부위는 인간 PD-1과의 결합을 위해 니볼루맙과 상호 경쟁한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부위는 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체, 또는 그의 일부이다. 특정 실시양태에서, 상기 항체는 인간화 항체이다. 다른 실시양태에서, 상기 항체는 인간 항체이다. IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소형의 항체가 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부위는 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형인 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정한 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부위의 IgG4 중쇄 불변 영역의 서열은 힌지 영역의 세린 잔기가 IgG1 이소형 항체의 상응하는 위치에서 보통 발견되는 프롤린 잔기로 교체된 S228P 돌연변이를 함유한다. 니볼루맙에 존재하는 이 돌연변이는 내인성 IgG4 항체와의 Fab 아암 교환을 방지하는 반면에, 야생형 IgG4 항체와 연관된 Fc 수용체를 활성화시키는데 있어서 낮은 친화성을 보유한다 (Wang et al., 2014). 또 다른 실시양태에서, 상기 항체는 인간 카파 또는 람다 불변 영역인 경쇄 불변 영역을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부위는 mAb 또는 그의 항원-결합 부위이다. 항-PD-1 항체의 투여를 포함하는 본원에 기재된 임의의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 미국 특허 번호 8,008,449에 기재된 인간 항체 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 및 5F4로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 MEDI0608 (이전에는 AMP-514), AMP-224 또는 피딜리주맙 (CT-011)이다.
특정 실시양태에서, 개시된 조성물에 대한 제1 항체는 항-PD-L1 항체이다. 항-PD-1 및 항-PD-L1이 동일한 신호전달 경로를 표적으로 하고, 임상 실험에서 다양한 암에서 유사한 수준의 효능을 나타내는 것으로 제시된 바 있기 때문에, 항-PD-L1 항체는 본원에 개시된 임의의 치료 방법 및 조성물에서 항-PD-1 항체를 대신할 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (이전에는 12A4 또는 MDX-1105)이다 (예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743; WO 2013/173223 참조). 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A (RG7446 및 아테졸리주맙으로도 공지됨) (예를 들어, Herbst et al. 2013 J Clin Oncol 31(suppl):3000; 미국 특허 번호 8,217,149), MEDI4736 (Khleif, 2013, In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802) 또는 MSB0010718C (아벨루맙으로도 지칭됨; US 2014/0341917 참조)이다. 특정 실시양태에서, 인간 PD-L1과의 결합을 위해 상기 참조 PD-L1 항체와 상호 경쟁하거나 또는 상기 참조 PD-L1 항체와 인간 PD-L1의 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 mAb이다. 인간 대상체에게 투여하기 위해, 이들 상호 경쟁 항체는 키메라 항체일 수 있거나, 또는 인간화 또는 인간 항체일 수 있다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 mAb는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
항-CTLA-4 항체
본 발명에서 사용되는 항-CTLA-4 항체는 CTLA-4와 인간 B7 수용체의 상호작용을 방해하기 위해 인간 CTLA-4에 결합한다. CTLA-4와 B7의 상호작용이 CTLA-4 수용체를 보유한 T-세포의 불활성화를 유도하는 신호를 변환시키기 때문에, 상기 상호작용의 방해는 이러한 T 세포의 활성화를 효과적으로 유도, 개선 또는 연장시켜, 면역 반응을 유도, 개선 또는 연장시킨다.
CTLA-4에 고친화성으로 특이적으로 결합하는 HuMAb는 미국 특허 번호 6,984,720 및 7,605,238에 개시된 바 있다. 다른 항-CTLA-4 mAb는 예를 들어 미국 특허 번호 5,977,318, 6,051,227, 6,682,736, 및 7,034,121에 기재된 바 있다. 미국 특허 번호 6,984,720 및 7,605,238에 개시된 항-CTLA-4 HuMAb는 하기 특성 중 하나 이상을 나타내는 것으로 입증된 바 있다: (a) 비아코어 분석에 의해 결정 시 적어도 약 107 M-1 또는 약 109 M-1 또는 약 1010 M-1 내지 1011 M-1 또는 그 이상의 평형 회합 상수 (K a )에 의해 반영되는 결합 친화성으로 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합함; (b) 적어도 약 103, 약 104 또는 약 105 m-1 s-1의 동적 회합 상수 (k a ); (c) 적어도 약 103, 약 104 또는 약 105 m-1 s-1의 동적 해리 상수 (k d ); 및 (d) CTLA-4와 B7-1 (CD80) 및 B7-2 (CD86)의 결합을 억제함. 본 발명에 유용한 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 상기 특성 중 적어도 1개, 적어도 2개 또는 적어도 3개를 나타내는 mAb를 포함한다. 예시적인 임상적 항-CTLA-4 항체는 미국 특허 번호 6,984,720에 개시된 인간 mAb 10D1이다 (이제 이필리무맙으로 공지되어 있고, 예르보이®로 판매됨).
예시적인 임상적 항-CTLA-4 항체는 미국 특허 번호 6,984,720에 개시된 인간 mAb 10D1 (이제 이필리무맙으로 공지되어 있고, 예르보이®로 판매됨)이다. 이필리무맙은 본원에 개시된 방법에서 사용하기 위한 항-CTLA-4 항체이다. 이필리무맙은 CTLA-4와 그의 B7 리간드의 결합을 차단하여, 진행된 흑색종을 가진 환자에서 T 세포 활성화를 자극하고 전체 생존율 (OS)을 개신시키는 완전 인간, IgG1 모노클로날 항체이다.
본 발명의 방법에 유용한 또 다른 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙 (CP-675,206로도 공지됨)이다. 트레멜리무맙은 인간 IgG2 모노클로날 항-CTLA-4 항체이다. 트레멜리무맙은 WO/2012/122444, 미국 공개 번호 2012/263677, 또는 WO 공개 번호 2007/113648 A2에 기재되어 있다.
개시된 조성물에 유용한 항-CTLA-4 항체에는 또한 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고, 인간 CTLA-4와의 결합을 위해 이필리무맙 또는 트레멜리무맙과 상호 경쟁하거나 또는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙과 인간 CTLA-4의 동일한 에피토프 영역에 결합하는 단리된 항체가 포함된다. 특정 실시양태에서, 인간 CTLA-4와의 결합을 위해 이필리무맙 또는 트레멜리무맙과 상호 경쟁하거나 또는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙과 인간 CTLA-4의 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 인간 IgG1 이소형의 중쇄를 포함하는 항체이다. 인간 대상체에게 투여하기 위해, 이들 상호 경쟁 항체는 키메라 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 유용한 항-CTLA-4 항체에는 또한 상기 항체의 항원-결합 부위, 예컨대 Fab, F(ab')2, Fd 또는 Fv 단편이 포함된다.
항-LAG-3 항체
본 발명의 항-LAG-3 항체는 인간 LAG-3에 결합한다. LAG-3에 결합하는 항체는 국제 공개 번호 WO/2015/042246 및 미국 공개 번호 2014/0093511 및 2011/0150892에 개시된 바 있다.
본 발명에 유용한 예시적인 LAG-3 항체는 25F7 (미국 공개 번호 2011/0150892에 기재됨)이다. 본 발명에 유용한 추가의 예시적인 LAG-3 항체는 BMS-986016이다. 한 실시양태에서, 조성물에 유용한 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016과 상호 경쟁한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물에 유용한 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016과 동일한 에피토프에 결합한다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016의 6개의 CDR을 포함한다.
항-CD137 항체
항-CD137 항체는 종양 세포에 대한 면역 반응, 특히 세포독성 T 세포 반응을 자극하는 CD137-발현 면역 세포에 특이적으로 결합하여 이를 활성화시킨다. CD137에 결합하는 항체는 미국 공개 번호 2005/0095244 및 미국 특허 번호 7,288,638, 6,887,673, 7,214,493, 6,303,121, 6,569,997, 6,905,685, 6,355,476, 6,362,325, 6,974,863, 및 6,210,669에 개시된 바 있다.
일부 실시양태에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 번호 7,288,638에 기재된 우렐루맙 (BMS-663513)이다 (20H4.9-IgG4 [10C7 또는 BMS-663513]). 일부 실시양태에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 번호 7,288,638에 기재된 BMS-663031 (20H4.9-IgG1)이다. 일부 실시양태에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 번호 6,887,673에 기재된 4E9 또는 BMS-554271이다. 일부 실시양태에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 번호 7,214,493; 6,303,121; 6,569,997; 6,905,685; 또는 6,355,476에 개시된 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 번호 6,362,325에 기재된 1D8 또는 BMS-469492; 3H3 또는 BMS-469497; 또는 3E1이다. 일부 실시양태에서, 항-CD137 항체는 허여된 미국 특허 번호 6,974,863에 개시된 항체 (예컨대, 53A2)이다. 일부 실시양태에서, 항-CD137 항체는 허여된 미국 특허 번호 6,210,669에 개시된 항체 (예컨대, 1D8, 3B8, 또는 3E1)이다. 일부 실시양태에서, 항체는 화이자(Pfizer)의 PF-05082566 (PF-2566)이다. 다른 실시양태에서, 본 발명에 유용한 항-CD137 항체는 본원에 개시된 항-CD137 항체와 상호 경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-CD137 항체는 본원에 개시된 항-CD137 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 다른 실시양태에서, 본 발명에 유용한 항-CD137 항체는 본원에 개시된 항-CD137 항체의 6개의 CDR을 포함한다.
항-KIR 항체
KIR에 특이적으로 결합하는 항체는 NK 세포 상의 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR)와 그들의 리간드 사이의 상호작용을 차단한다. 이들 수용체의 차단은 NK 세포 활성화, 및 잠재적으로 그로 인한 종양 세포의 파괴를 촉진시킨다. 항-KIR 항체의 예는 국제 공개 번호 WO/2014/055648, WO 2005/003168, WO 2005/009465, WO 2006/072625, WO 2006/072626, WO 2007/042573, WO 2008/084106, WO 2010/065939, WO 2012/071411 및 WO/2012/160448에 개시된 바 있다.
본 발명에 유용한 한 항-KIR 항체는 리릴루맙 (BMS-986015, IPH2102, 또는 1-7F9의 S241P 변이체로도 지칭됨)이며, 국제 공개 번호 WO 2008/084106에서 처음으로 기재되었다. 본 발명에 유용한 추가의 항-KIR 항체는 국제 공개 번호 WO 2006/003179에 기재된 1-7F9 (IPH2101로도 지칭됨)이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물을 위한 항-KIR 항체는 KIR과의 결합을 위해 리릴루맙 또는 I-7F9와 상호 경쟁한다. 또 다른 실시양태에서, 항-KIR 항체는 리릴루맙 또는 I-7F9와 동일한 에피토프에 결합한다. 다른 실시양태에서, 항-KIR 항체는 리릴루맙 또는 I-7F9의 6개의 CDR을 포함한다.
항-GITR 항체
고정 용량에서 항-PD-1 항체와 경쟁하는 항-GITR 항체는 인간 GITR 표적에 특이적으로 결합하여 글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체 (GITR)를 활성화시키는 임의의 항-GITR 항체일 수 있다. GITR은 조절성 T 세포, 이펙터 T 세포, B 세포, 천연 킬러 (NK) 세포, 및 활성화된 수지상 세포 ("항-GITR 효능제 항체")를 포함한 다중 유형의 면역 세포 상에서 발현되는 TNF 수용체 상과의 구성원이다. 구체적으로, GITR 활성화는 이펙터 T 세포의 증식 및 기능을 증가시킬 뿐만 아니라, 활성화된 T 조절 세포에 의해 유도된 억제를 방해한다. 또한, GITR 자극은 다른 면역 세포, 예컨대 NK 세포, 항원 제시 세포, 및 B 세포의 활성을 증가시킴으로써 항-종양 면역을 촉진시킨다. 항-GITR 항체의 예는 국제 공개 번호 WO/2015/031667, WO2015/184,099, WO2015/026,684, WO11/028683 및 WO/2006/105021, 미국 특허 번호 7,812,135 및 8,388,967 및 미국 공개 번호 2009/0136494, 2014/0220002, 2013/0183321 및 2014/0348841에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 본 발명에 유용한 항-GITR 항체는 TRX518 (예를 들어, Schaer et al. Curr Opin Immunol. (2012) Apr; 24(2): 217-224, 및 WO/2006/105021에 기재됨)이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 유용한 항-GITR 항체는 MK4166 또는 MK1248, 및 WO11/028683 및 U.S. 8,709,424에 기재된, 예를 들어 서열식별번호(SEQ ID NO): 104를 포함하는 VH 쇄 및 서열식별번호: 105를 포함하는 VL 쇄 (여기서 상기 서열식별번호는 WO11/028683 또는 U.S. 8,709,424에 기재됨)를 포함하는 항체이다. 특정 실시양태에서, 항-GITR 항체는 WO2015/031667에 개시된 항-GITR 항체, 예를 들어 각각 WO2015/031667의 서열식별번호: 31, 71 및 63을 포함하는 VH CDR 1-3, 및 WO2015/031667의 서열식별번호: 5, 14 및 30을 포함하는 VL CDR 1-3을 포함하는 항체이다. 특정 실시양태에서, 항-GITR 항체는 WO2015/184099에 개시된 항-GITR 항체, 예를 들어 항체 Hum231#1 또는 Hum231#2, 또는 그의 CDR, 또는 그의 유도체 (예를 들어, pab1967, pab1975 또는 pab1979)이다. 특정 실시양태에서, 항-GITR 항체는 JP2008278814, WO09/009116, WO2013/039954, US20140072566, US20140072565, US20140065152, 또는 WO2015/026684에 개시된 항-GITR 항체, 또는 INBRX-110 (INHIBRx), LKZ-145 (노바티스(Novartis)), 또는 MEDI-1873 (메드이뮨(MedImmune))이다. 특정 실시양태에서, 항-GITR 항체는 PCT/US2015/033991에 기재된 항-GITR 항체 (예를 들어, 28F3, 18E10 또는 19D3의 가변 영역을 포함하는 항체)이다. 예를 들어, 항-GITR 항체는 하기 VH 및 VL 쇄 또는 그의 CDR을 포함하는 항체일 수 있다:
VH:
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGSMVRGDYYYGMDVWGQGTTVTVS (서열식별번호: 1), 및
VL:
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPYTFGQGTKLEIK (서열식별번호: 2); 또는
VH:
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGFHWVRQAPGKGLEWVAVIWYAGSNKFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGQLDYYYYYVMDVWGQGTTVTVSS (서열식별번호: 3), 및
VL:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTFGQGTKLEIK (서열식별번호: 4); 또는
VH:
VQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYAGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGRIAVAFYYSMDVWGQGTTVTVSS (서열식별번호: 5), 및
VL:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTFGQGTKLEIK (서열식별번호: 6).
특정 실시양태에서, 한 쌍의 상기 VH 및 VL 경쇄, 또는 그의 CDR을 포함하는 항체는 야생형이거나 예를 들어 무이펙터로 돌연변이된 IgG1 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-GITR 항체는 하기 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함한다:
중쇄:
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGSMVRGDYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열식별번호: 7), 및
경쇄:
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열식별번호: 8), 또는
중쇄:
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGSMVRGDYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열식별번호: 9), 및
경쇄:
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열식별번호: 8).
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물을 위한 항-GITR 항체는 본원에 기재된 항-GITR 항체, 예를 들어 TRX518, MK4166, 또는 본원에 기재된 VH 도메인 및 VL 도메인 아미노산 서열을 포함하는 항체와 상호 경쟁한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물을 위한 항-GITR 항체는 본원에 기재된 항-GITR 항체, 예를 들어 TRX518, MK4166, 또는 본원에 기재된 VH 도메인 및 VL 도메인 아미노산 서열을 포함하는 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-GITR 항체는 TRX518, MK4166, 또는 본원에 기재된 VH 도메인 및 VL 도메인 아미노산 서열을 포함하는 항체의 6개의 CDR을 포함한다. 예시적인 제약 조성물은 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙, MK-3475 (펨브롤리주맙) 또는 아테졸리주맙, 및 항-GITR 효능제 항체, 예를 들어 TRX518, MK4166 또는 본원에 기재된 VH 도메인 및 VL 도메인 아미노산 서열을 포함하는 항체를 포함하며, 여기서 항-PD-1 항체의 양 (예를 들어, 농도 (예를 들어, mg/ml) 또는 중량 (예를 들어, mg)) 대 항-GITR 항체의 양 (예를 들어, 각각 농도 (예를 들어, mg/ml) 또는 중량 (예를 들어, mg))의 비는 약 1:1-20; 약 1:1-10; 약 1:1-5; 약 1:2-5; 약 1:2-3; 약 1:3-5; 약 1-20:1; 약 1-10:1; 약 1-5:1; 약 2-5:1; 약 2-3:1; 또는 약 3-5:1이다. 예를 들어, (i) 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 대 (2) 항-GITR 항체의 비는 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 또는 10:1일 수 있다. ":"는 "대"를 의미하고, 예를 들어 "1:1-20"은 1 대 1-20으로부터 선택된 수치의 비를 나타낸다. 조합물은 매주, 격주, 3주마다 1회 또는 매월 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체, 예를 들어 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 아테졸리주맙은 항-GITR 항체와 공동 투여퇴고, 여기서 항-GITR 항체는 0.1 내지 1000 mg, 예컨대 0.1 내지 100 mg, 0.5 내지 100 mg, 1 내지 100 mg, 5 내지 100 mg, 10 내지 100 mg, 50 내지 100 mg, 0.1 내지 300 mg, 0.5 내지 300 mg, 1 내지 300 mg, 5 내지 300 mg, 10 내지 300 mg, 50 내지 300 mg, 100 내지 300 mg 또는 200 내지 300 mg의 용량, 예를 들어 균일 용량을 갖는다. 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체와 공동 투여될 수 있는 항-GITR 항체의 예시적인 양에는 약 0.1 mg, 약 0.3 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 3 mg, 약 10 mg, 약 30 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg 또는 약 1000 mg이 포함된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 항-GITR 항체와 공동 투여되고, 여기서 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 용량은 100-300 mg, 예컨대 200-300 mg, 220-260 mg, 230-250 mg 또는 240 mg, 예컨대 약 60mg, 약 80mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140mg, 약 160mg, 약 180mg, 약 200mg, 약 220mg, 약 240mg, 약 260mg, 약 280 또는 약 300mg의 용량 (예를 들어, 균일 용량)이다.
예시적인 실시양태에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체, 예를 들어 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 아테졸리주맙은 항-GITR 항체, 예를 들어 (i) 각각 서열식별번호: 1 및 2, 각각 서열식별번호: 3 및 4, 또는 각각 서열식별번호: 5 및 6의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL 도메인; 또는 이들 임의의 한 쌍의 가변 영역의 VH CDR1, CDR2, CDR3 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항체, 또는 (ii) 각각 서열식별번호 7 및 8, 또는 각각 서열식별번호: 7 및 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체와 하기 고정 용량 비로 공동 투여된다: 80-300mg의 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 대 1-1000mg의 항-GITR 항체; 80-300mg의 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 대 1-100mg의 항-GITR 항체; 80-300mg의 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 대 10-100mg의 항-GITR 항체; 80-300mg의 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 대 10-300mg의 항-GITR 항체 또는 80-300mg의 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 대 100-300mg의 항-GITR 항체. 예시적인 실시양태에서, 니볼루맙은 항-GITR 항체와 공동 투여되고, 여기서 니볼루맙의 용량은 약 80 mg 또는 약 240 mg이다. 고정 용량 조합물은 예를 들어 약 1, 약 2, 약 3 또는 약 4주마다 약 30, 약 30-60, 약 60 또는 약 60-90분에 걸쳐 정맥내 주입으로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 약 3 mg/kg 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙은 예를 들어 고정 용량 조합물로서 약 0.1-10 mg/kg, 약 0.1-5 mg/kg, 약 0.5-10 mg/kg, 약 0.5-5 mg/kg, 약 0.5-2 mg/kg, 약 1-2 mg/kg 또는 약 2-5 mg/kg 항-GITR 항체, 예를 들어 TRX518, MK4166, 또는 본원에 기재된 중쇄 및 경쇄 또는 가변 영역 또는 CDR을 포함하는 항체와 함께, 예를 들어 정맥내 주입으로, 예를 들어 약 1, 약 2, 약 3 또는 약 4주마다 약 30, 약 30-60, 약 60 또는 약 60-90분에 걸쳐 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약 2 mg/kg 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙 또는 MK-3475는 예를 들어 고정 용량 조합물로서 약 0.1-10 mg/kg, 약 0.1-5 mg/kg, 약 0.5-10 mg/kg, 약 0.5-5 mg/kg, 약 0.5-2 mg/kg, 약 1-2 mg/kg 또는 약 2-5 mg/kg 항-GITR 항체, 예를 들어 MK4166 또는 본원에 기재된 중쇄 및 경쇄 또는 가변 영역 또는 CDR을 포함하는 항체와 함께, 예를 들어 정맥내 주입으로, 예를 들어 약 1, 약 2, 약 3 또는 약 4주마다 약 30, 약 30-60 또는 약 60분에 걸쳐 공동 투여된다. 항체의 양 mg/kg을 계산하여 고정 용량 비 제제에 필요한 항체의 중량 (mg) 또는 농도 (mg/ml)를 결정할 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-GITR 항체는 동결건조된 조성물로서, 예를 들어 바이알 또는 이중 챔버 시린지 중에 제공된다. 동결건조된 조성물은 예를 들어 약 50 mg의 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체, 예를 들어 니볼루맙, MK3475 또는 아테졸리주맙, 및 약 5-250 mg, 약 10-250, 약 30-100 mg, 약 30-70 mg 또는 약 50 mg의 항-GITR 항체, 예를 들어 TRX-518, MK4166, 또는 본원에 기재된 중쇄 및 경쇄 또는 가변 영역 또는 CDR을 포함하는 항체를 포함할 수 있다.
추가의 항체
일부 실시양태에서, 제1 항체와 조합되는 제2 항체는 국제 공개 번호 WO/2009/073533에 개시된 항-TGFβ 항체이다. 일부 실시양태에서, 제2 항체는 국제 공개 번호 WO/2009/073533에 개시된 항-IL-10 항체이다. 일부 다른 실시양태에서, 제2 항체는 국제 공개 번호 WO/2009/073533에 개시된 항-B7-H4 항체이다. 특정 실시양태에서, 제2 항체는 국제 공개 번호 WO/2009/073533에 개시된 항-Fas 리간드 항체이다. 일부 실시양태에서, 제2 항체는 미국 공개 번호 2014/0322208에 개시된 항-CXCR4 항체 (예를 들어, 울로쿠플루맙 (BMS-936564))이다. 일부 실시양태에서, 제2 항체는 미국 특허 번호 8,399,623에 개시된 항-메조텔린 항체이다. 일부 실시양태에서, 제2 항체는 항-HER2 항체, 예를 들어 헤르셉틴 (미국 특허 번호 5,821,337), 트라스투주맙, 또는 아도-트라스투주맙 엠탄신 (카드실라(Kadcyla), 예를 들어 WO/2001/000244)이다. 실시양태에서, 제1 항체와 조합되는 제2 항체는 항-CD27 항체이다. 실시양태에서, 항-CD-27 항체는 바르릴루맙 ("CDX-1127" 및 "1F5"로도 공지됨)이며, 이는 예를 들어 미국 특허 번호 9,169,325에 개시된 인간 CD27에 대한 효능제인 인간 IgG1 항체이다. 일부 실시양태에서, 제1 항체와 조합되는 제2 항체는 항-CD73 항체이다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 CD73.4.IgG2C219S.IgG1.1f이다.
제제, 제약 조성물 및 용량
본 발명의 제제에서, 제1 항체 및 제2 항체는 본 발명의 단일 조성물, 예를 들어 제1 항체 및 제2 항체 및 제약상 허용가능한 담체를 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 한 실시양태에서, 제1 항체는 항-PD-1 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 제1 항체는 항-PD-L1 항체이다. 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 임의의 조성물 또는 방법에서 항-PD-1 항체 대신에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용가능한 담체"는 생리학적으로 상용성인 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체를 함유하는 조성물을 위한 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 상피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입)에 적합하다. 본 발명의 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용가능한 염, 항산화제, 수성 및 비수성 담체 및/또는 보조제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산화제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 제1 항체 및 제2 항체를 포함하는 조성물은 단일-사용 바이알에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 제1 항체 및 제2 항체를 포함하는 조성물을 다중-사용 바이알에 제공된다.
다른 실시양태에서, 제1 항체 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)는 임의의 공지된 제2 항체와 함께 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제2 항체는 항-CTLA4 항체이다. 특정 실시양태에서, 항-CTLA4 항체는 트레멜리무맙 또는 이필리무맙이다. 일부 실시양태에서, 제2 항체는 항-CD137 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-CD137 항체는 우렐루맙이다. 일부 실시양태에서, 제2 항체는 항-LAG3 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체는 25F7이다. 일부 실시양태에서, 제2 항체는 항-GITR 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-GITR 항체는 MK4166, TRX518, PCT/US2015/033991에 기재된 항-GITR 항체의 CDR, 가변쇄 또는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체 (예를 들어, 28F3, 18E10 또는 19D3의 것) 또는 본원에 기재된 임의의 다른 항-GITR 항체이다. 일부 실시양태에서, 제2 항체는 항-KIR 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-KIR 항체는 1-7F9 또는 리릴루맙이다. 일부 실시양태에서, 제2 항체는 항-TGFβ 항체, 항-IL-10 항체, 항-B7-H4 항체, 항-Fas 리간드 항체, 항-CXCR4 항체, 항-메조텔린 항체, 항-CD27 항체, 항-CD73 항체 또는 이들의 임의의 조합물이다.
일부 실시양태에서, 제1 항체 및 제2 항체는 조성물 중에 고정 용량 (즉, 고정된 비)로 존재한다. 다른 실시양태에서, 이 고정 용량은 적어도 약 1:200 내지 적어도 약 200:1, 적어도 약 1:150 내지 적어도 약 150:1, 적어도 약 1:100 내지 적어도 약 100:1, 적어도 약 1:75 내지 적어도 약 75:1, 적어도 약 1:50 내지 적어도 약 50:1, 적어도 약 1:25 내지 적어도 약 25:1, 적어도 약 1:10 내지 적어도 약 10:1, 적어도 약 1:5 내지 적어도 약 5:1, 적어도 약 1:4 내지 적어도 약 4:1, 적어도 약 1:3 내지 적어도 약 3:1, 또는 적어도 약 1:2 내지 적어도 약 2:1의 mg 항-PD-1 항체 (또는 항-PD-L1 항체) 대 mg 제2 항체이다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 적어도 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180 또는 약 1:200의 항-PD-1 항체 (또는 항-PD-L1 항체) 대 제2 항체이다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 적어도 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 약 9:1, 약 10:1, 약 15:1, 약 20:1, 약 30:1, 약 40:1, 약 50:1, 약 60:1, 약 70:1, 약 80:1, 약 90:1, 약 100:1, 약 120:1, 약 140:1, 약 160:1, 약 180:1 또는 약 200:1의 mg 제1 항체 대 mg 제2 항체이다.
다른 실시양태에서, 조성물은 제1 항체 및 제2 항체를 소정의 비 (예를 들어, 200:1 내지 1:200, 100:1 내지 1:100, 20-1:1 내지 1:1-20, 또는 본원에 개시된 임의의 비)로 포함하고, 여기서 상기 조성물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특성을 갖는다: (i) 2℃ 내지 8℃에서 6개월 보관 후 상기 조성물 중에서의 응집화가 참조 조성물 (즉, 제1 항체 또는 제2 항체를 포함하는 조성물) 중에서의 응집화에 필적함; (ii) 2℃ 내지 8℃에서 6개월 보관 후 상기 조성물 중에서의 조각화가 참조 조성물 (즉, 제1 항체 또는 제2 항체를 포함하는 조성물) 중에서의 응집화에 필적함; (iii) 2℃ 내지 8℃에서 6개월 보관 후 상기 조성물 중에서 제1 항체 또는 제2 항체의 탈아미드화가 참조 조성물 (즉, 제1 항체 또는 제2 항체를 포함하는 조성물) 중에서 항체의 탈아미드화에 필적함; (iv) 2℃ 내지 8℃에서 6개월 보관 후 상기 조성물 중에서 미립자 물질의 수준이 참조 조성물 (즉, 제1 항체 또는 제2 항체를 포함하는 조성물) 중에서 미립자 물질의 수준에 필적함, 및 (v) 이들의 임의의 조합.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 제1 항체 및 제2 항체를 소정의 비 (예를 들어, 200:1 내지 1:200, 100:1 내지 1:100, 20-1:1 내지 1:1-20, 또는 본원에 개시된 임의의 비)로 포함하고, 여기서 상기 조성물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특성을 갖는다: (i) 25℃에서 6개월 보관 후 상기 조성물 중에서의 응집화가 참조 조성물 (즉, 제1 항체 또는 제2 항체를 포함하는 조성물) 중에서의 응집화에 필적함; (ii) 25℃에서 6개월 보관 후 상기 조성물 중에서의 조각화가 참조 조성물 (즉, 제1 항체 또는 제2 항체를 포함하는 조성물) 중에서의 응집화에 필적함; (iii) 25℃에서 6개월 보관 후 상기 조성물 중에서 제1 항체 또는 제2 항체의 탈아미드화가 참조 조성물 (즉, 제1 항체 또는 제2 항체를 포함하는 조성물) 중에서 항체의 탈아미드화에 필적함; (iv) 25℃에서 6개월 보관 후 상기 조성물 중에서 미립자 물질의 수준이 참조 조성물 (즉, 제1 항체 또는 제2 항체를 포함하는 조성물) 중에서 미립자 물질의 수준에 필적함; 및 (v) 이들의 임의의 조합.
일부 실시양태에서, 조성물의 응집화는 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피 (SE-HPLC)에 의해 검출될 수 있는, 조성물 중 고분자량 (HMW) 종의 수준에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 조성물의 조각화는 SE-HPLC에 의해 검출되는, 조성물 중 저분자량 (LMW) 종의 수준에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 조성물의 탈아미드화는 양이온 교환 크로마토그래피 (CEX) 또는 영상화 모세관 등전 포커싱 (iCIEF)에 의해 검출되는, 조성물 중 산성 전하 변이체의 수준에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체의 양은 적어도 약 60mg, 약 80mg, 약 100mg, 약 120mg, 약 140, 약 160 mg, 약 180mg, 약 200mg, 약 220mg, 약 240 mg, 약 260mg, 약 280mg 또는 약 300 mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체의 양은 적어도 약 310mg, 약 320mg, 약 330mg, 약 340mg, 약 350mg, 약 360mg, 약 370mg, 약 380mg, 약 390mg, 약 400mg, 약 410mg, 약 420mg, 약 430mg, 약 440mg, 약 450mg, 약 460mg, 약 470mg, 약 480mg, 약 490mg 또는 약 500mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체의 양은 약 60 mg 내지 약 300 mg, 약 60 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg 또는 약 200 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체의 양은 약 300mg 내지 약 500mg, 약 300mg 내지 약 450mg, 약 300mg 내지 약 400mg, 약 300mg 내지 약 350mg, 약 350mg 내지 약 500mg, 약 400mg 내지 약 500mg 또는 약 450mg 내지 약 500mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체의 양은 적어도 약 80mg, 약 160mg 또는 약 240mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체의 양은 적어도 약 240mg 또는 적어도 약 80mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체의 양은 적어도 약 360mg 또는 적어도 약 480mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체의 양은 적어도 약 0.5 mg/kg, 적어도 약 1mg/kg, 적어도 약 2 mg/kg, 적어도 약 3 mg/kg 또는 적어도 약 5 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체의 양은 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 3 mg/kg 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체의 양은 적어도 약 1 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이고, 조성물 중 항-PD-1 항체의 양은 적어도 약 50 mg, 적어도 약 75 mg, 적어도 약 100 mg, 적어도 약 150 mg, 적어도 약 200 mg, 적어도 약 250 mg 또는 적어도 약 300 mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체의 양은 적어도 약 100 mg 또는 적어도 약 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체의 양은 적어도 약 300mg, 적어도 약 350mg, 적어도 약 400mg, 적어도 약 450mg 또는 적어도 약 500mg이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이고, 질환 또는 상태를 치료하기 위해 사용되는 항-PD-1 항체의 양은 체중 기준 용량, 예를 들어 적어도 약 0.5 mg/kg, 적어도 약 1 mg/kg, 적어도 약 2 mg/kg, 적어도 약 3 mg/kg, 적어도 약 5 mg/kg, 적어도 약 10 mg/kg, 적어도 약 15 mg/kg 또는 적어도 약 20 mg/kg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태를 치료하기 위해 사용될 수 있는 항-PD-1 항체의 양은 체중 기준 용량, 예를 들어 적어도 약 1 mg/kg, 적어도 약 2 mg/kg 또는 적어도 약 10 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 제2 항체는 항-CTLA4 항체이고, 고정 용량은 약 1:1, 약 3:1 또는 약 1:3의 mg 항-PD-1 항체 대 mg 항-CTLA4 항체이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-CTLA4 항체의 양은 적어도 약 60mg, 약 80mg, 약 100mg, 약 120mg, 약 140, 약 160 mg, 약 180mg, 약 200mg, 약 220mg, 약 240 mg, 약 260mg, 약 280mg 또는 약 300 mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-CTLA4 항체의 양은 약 60 mg 내지 약 300 mg, 약 60 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg 또는 약 200 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-CTLA4 항체의 양은 적어도 약 80mg, 약 160mg 또는 약 240mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-CTLA4 항체의 양은 적어도 약 240mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-CTLA4 항체의 양은 적어도 약 1mg/kg, 적어도 약 2 mg/kg, 적어도 약 3 mg/kg 또는 적어도 약 5 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-CTLA4 항체의 양은 체중 기준 용량으로, 예를 들어 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 또는 약 2 mg/kg 내지 약 5 mg/kg으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-CTLA4 항체의 양은 적어도 약 3 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, (i) X 양은 약 240mg이고, Y 양은 약 80mg이거나, (ii) X 양은 약 80mg이고, Y 양은 약 80mg이거나; (iii) X 양은 약 160mg이고, Y 양은 약 160 mg이거나; (iv) X 양은 약 240mg이고, Y 양은 약 240mg이거나; 또는 (v) X 양은 약 80mg이고, Y 양은 약 240mg이다.
일부 실시양태에서, 제2 항체는 항-KIR 항체이고, 고정 용량은 약 30:1, 약 10:1, 약 3:1, 약 1:1, 약 1:2 또는 약 3:10의 mg 항-PD-1 항체 대 mg 항-KIR 항체이다.
일부 실시양태에서, 제2 항체는 항-LAG3 항체이고, 고정 용량은 약 80:3, 약 80:1, 약 12:1, 약 3:1 또는 약 1:1의 mg 항-PD-1 항체 대 mg 항-LAG3 항체이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-LAG3 항체의 양은 적어도 약 60mg, 약 80mg, 약 100mg, 약 120mg, 약 140, 약 160 mg, 약 180mg, 약 200mg, 약 220mg, 약 240 mg, 약 260mg, 약 280mg, 약 300 mg 또는 약 350 mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-LAG3 항체의 양은 약 60 내지 약 350 mg, 약 60 내지 약 300 mg, 약 100 내지 약 300 mg 또는 약 150 내지 약 250 mg이다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체의 양은 적어도 약 240 mg이다.
일부 실시양태에서, 제2 항체는 항-CD137 항체이고, 고정 용량은 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:10, 약 10:1, 약 5:1, 약 4:1 또는 약 2:1의 mg 항-PD-1 항체 대 mg 항-CD137 항체이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-CD137 항체의 양은 적어도 약 1mg, 적어도 약 2 mg, 적어도 약 3 mg, 적어도 약 4 mg, 적어도 약 5 mg, 적어도 약 6 mg, 적어도 약 7 mg, 적어도 약 8 mg, 적어도 약 9 mg, 적어도 약 10 mg, 적어도 약 12mg, 적어도 약 15 mg 또는 적어도 약 20 mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-CD137 항체의 양은 약 1 mg 내지 약 20 mg, 약 1 mg 내지 약 15 mg, 약 5 mg 내지 약 12 mg 또는 약 5 mg 내지 약 10 mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-CD137 항체의 양은 적어도 약 8 mg이다.
일부 실시양태에서, 제2 항체는 항-CD73 항체이고, 고정 용량은 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:10, 약 10:1, 약 5:1, 약 4:1 또는 약 2:1의 mg 항-PD-1 항체 대 mg 항-CD73 항체이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-CD73 항체의 양은 약 100mg 내지 약 2000mg 또는 약 150mg 내지 약 1600mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-CD73 항체의 양은 적어도 약 100mg, 150mg, 200mg, 300mg, 500mg, 600mg, 800mg, 1000mg, 1200mg 또는 1600 mg이다.
특정 실시양태에서, 항-CD73 항체 CD73.4.IgG2C219S.IgG1.1f 및 니볼루맙은 고정 용량으로서 하기 조합 용량 중 하나로 투여된다: 50mg의 항-CD73 항체 및 240mg의 니볼루맙 2주마다; 50mg의 항-CD73 항체 및 360mg의 니볼루맙 3주마다; 150mg의 항-CD73 항체 및 240mg의 니볼루맙 2주마다; 150mg의 항-CD73 항체 및 360mg의 니볼루맙 3주마다; 300mg의 항-CD73 항체 및 240mg의 니볼루맙 2주마다; 300mg의 항-CD73 항체 및 360mg의 니볼루맙 3주마다; 600mg의 항-CD73 항체 및 240mg의 니볼루맙 2주마다; 600mg의 항-CD73 항체 및 360mg의 니볼루맙 3주마다; 1200mg의 항-CD73 항체 및 240mg의 니볼루맙 2주마다; 1200mg의 항-CD73 항체 및 360mg의 니볼루맙 3주마다; 1600mg의 항-CD73 항체 및 240mg의 니볼루맙 2주마다; 1600mg의 항-CD73 항체 및 360mg의 니볼루맙 3주마다; 2000mg의 항-CD73 항체 및 240mg의 니볼루맙 2주마다; 2000mg의 항-CD73 항체 및 360mg의 니볼루맙 3주마다.
일부 실시양태에서, PD-1 항체 및 제2 항체를 두 항체의 현재 제제를 이용하여 조합한다 (예를 들어, 시트레이트-기재 완충제 중 2 ml의 항-PD-1 항체를 완충제 교환 없이 트리스-기재 완충제 중 2 ml의 항-CTLA4 항체와 조합함).
일부 실시양태에서, 조성물은 벌크화제, 안정화제, 킬레이트화제, 계면활성제, 완충화제, 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 완충화제는 시트레이트 완충제, 트리스 완충제, 트리스-Cl 완충제, 히스티딘 완충제, TAE 완충제, HEPES 완충제, TBE 완충제, 인산나트륨 완충제, MES 완충제, 황산암모늄 완충제, 인산칼륨 완충제, 티오시안화칼륨 완충제, 숙시네이트 완충제, 타르트레이트 완충제, DIPSO 완충제, HEPPSO 완충제, POPSO 완충제, PIPES 완충제, PBS 완충제, MOPS 완충제, 아세테이트 완충제, 포스페이트 완충제, 카코딜레이트 완충제, 글리신 완충제, 술페이트 완충제, 이미다졸 완충제, 구아니딘 히드로클로라이드 완충제, 포스페이트-시트레이트 완충제, 보레이트 완충제, 말로네이트 완충제, 3-피콜린 완충제, 2-피콜린 완충제, 4-피콜린 완충제, 3,5-루티딘 완충제, 3,4-루티딘 완충제, 2,4-루티딘 완충제, Aces, 디에틸말로네이트 완충제, N-메틸이미다졸 완충제, 1,2-디메틸이미다졸 완충제, TAPS 완충제, 비스-트리스 완충제, L-아르기닌 완충제, 락테이트 완충제, 글리콜레이트 완충제를 함유한다.
일부 실시양태에서, PD-1 항체 및 제2 항체는 2종의 개별 항체 제제 중 1종의 완충제 조건을 기재로 하는 완충제 중에서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 사용된 완충제 조건은 항-PD-1 항체의 것이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이고, 2종의 항체는 니볼루맙의 시트레이트-기재 완충제 시스템 중에서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 완충제는 시트레이트 완충제이다.
일부 실시양태에서, PD-1 항체 및 제2 항체는 두 항체 중 하나의 완충제 조건과 상이한 완충제 조건에서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 완충제는 시트레이트-기재 완충제이다. 일부 실시양태에서, 완충제 중 시트레이트 농도는 적어도 약 5mM, 약 10mM, 약 15mM, 약 20mM, 약 25mM, 약 30mM, 약 35 mM, 약 40mM 또는 약 50mM이다. 일부 실시양태에서, 시트레이트 농도는 약 5mM 내지 약 50mM, 일부 실시양태에서 약 5mM 내지 약 40mM, 약 5mM 내지 약 30mM, 약 5mM 내지 약 20mM, 약 5mM 내지 약 15mM, 약 10mM 내지 약 30mM, 또는 약 15mM 내지 약 25mM이다. 일부 실시양태에서, 시트레이트 농도는 약 10mM이다. 일부 실시양태에서, 시트레이트 농도는 약 20mM이다.
일부 실시양태에서, 사용된 완충제는 트리스-기재 완충제이다. 일부 실시양태에서, 트리스 완충제는 트리스-Cl 완충제이다. 일부 실시양태에서, 완충제 중 트리스-Cl 농도는 적어도 약 5mM, 약 10mM, 약 15mM, 약 20mM, 약 25mM, 약 30mM, 약 35 mM, 약 40mM 또는 약 50mM이다. 일부 실시양태에서, 트리스-Cl의 농도는 약 5mM 내지 약 50mM, 약 10mM 내지 약 50mM, 약 10mM 내지 약 40mM, 약 10mM 내지 약 30mM 또는 약 15mM 내지 약 25mM이다. 일부 실시양태에서, 트리스-Cl의 농도는 약 20mM이다.
일부 실시양태에서, 사용된 완충제는 히스티딘-기재 완충제이다. 일부 실시양태에서, 히스티딘 농도는 적어도 약 5mM, 약 10mM, 약 15mM, 약 20mM, 약 25mM, 약 30mM, 약 35 mM, 약 40mM 또는 약 50mM이다. 일부 실시양태에서, 히스티딘 농도는 약 5mM 내지 약 50mM, 약 5mM 내지 약 40mM, 약 5mM 내지 약 30mM, 약 5mM 내지 약 25mM 또는 약 10mM 내지 약 15mM이다. 일부 실시양태에서, 히스티딘 농도는 약 20mM이다.
일부 실시양태에서, 사용된 완충제는 트리스-시트레이트 완충제이다. 일부 실시양태에서, 트리스-Cl의 농도는 적어도 약 5mM, 약 10mM, 약 15mM, 약 20mM, 약 25mM, 약 30mM, 약 35 mM, 약 40mM 또는 약 50mM이고, 시트레이트 농도는 적어도 약 2mM, 약 5mM, 약 10mM, 약 15mM, 약 20mM, 약 25mM, 약 30mM, 약 35 mM, 약 40mM 또는 약 50mM이다. 일부 실시양태에서, 트리스-Cl의 농도는 약 5 내지 약 20mM, 약 5 내지 약 15mM, 또는 약 10 내지 약 15mM이고, 시트레이트 농도는 약 1mM 내지 약 15mM, 약 1mM 내지 약 10mM, 또는 약 5mM 내지 약 10mM이다. 일부 실시양태에서, 트리스-Cl의 농도는 약 13.3 mM이고, 시트레이트 농도는 약 6.7mM이다.
일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 적어도 약 5, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9, 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 7.9 또는 약 8.0이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 5.0 내지 약 8.0, 약 5.5 내지 약 6.5, 약 6.0 내지 약 7.0, 또는 약 6.5 내지 약 7.5이다. 일부 실시양태에서, pH는 약 6.0이다. 다른 실시양태에서, pH는 약 7.0이다. 다른 실시양태에서, pH는 약 6.2이다. 다른 실시양태에서, pH는 약 6.5이다. 다른 실시양태에서, pH는 약 6.6이다. 다른 실시양태에서, pH는 약 5.5이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 벌크화제를 추가로 포함한다. 벌크화제는 NaCl, 만니톨, 글리신, 알라닌, 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 안정화제를 포함한다. 안정화제는 수크로스, 트레할로스, 라피노스, 아르기닌; 또는 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 폴리소르베이트 80 (PS80), 폴리소르베이트 20 (PS20), 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 킬레이트화제를 추가로 포함한다. 킬레이트화제는 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 에틸렌디아민테트라아세트산, 니트릴로트리아세트산, 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물은 NaCl, 만니톨, 펜테트산 (DTPA), 수크로스, PS80, 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 NaCl을 적어도 약 5mM, 적어도 약 10mM, 적어도 약 15mM, 적어도 약 20mM, 적어도 약 25 mM, 적어도 약 30mM, 적어도 약 35mM, 적어도 약 40mM, 적어도 약 45mM, 적어도 약 50mM, 적어도 약 60mM, 적어도 약 70mM, 적어도 약 75mM, 적어도 약 80mM, 적어도 약 90mM, 적어도 약 100mM, 적어도 약 110mM, 적어도 약 120 mM, 적어도 약 130 mM, 적어도 약 140mM, 적어도 약 150mM, 적어도 약 175mM, 적어도 약 200mM, 적어도 약 225mM, 적어도 약 250mM, 적어도 약 275mM, 적어도 약 300mM, 적어도 약 350mM, 적어도 약 400mM, 적어도 약 450mM 또는 적어도 약 450mM의 농도로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 10 내지 약 200 mM NaCl, 약 25 내지 약 150mM NaCl, 약 40 내지 약 125 mM NaCl, 약 25 내지 약 75mM NaCl, 약 50 내지 약 100 mM NaCl 또는 약 75 내지 125mM NaCl을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 100mM NaCl을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 50mM NaCl을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 83.3 mM NaCl을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 96.15 mM NaCl을 포함한다. 특별한 실시양태에서, 조성물은 약 78.57 mM NaCl을 포함한다.
특정 실시양태에서, 조성물은 만니톨 (%w/v) USP를 적어도 약 0.25%, 적어도 약 0.5%, 적어도 약 0.75%, 적어도 약 1%, 적어도 약 1.5%, 적어도 약 2%, 적어도 약 2.5%, 적어도 약 3%, 적어도 약 3.5%, 적어도 약 4%, 적어도 약 4.5%, 적어도 약 5%, 적어도 약 7.5% 또는 적어도 약 10%의 농도로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 0.5% 내지 약 5% 만니톨, 약 0.5% 내지 약 4% 만니톨, 약 0.5% 내지 약 1.5% 만니톨, 약 1% 내지 약 2% 만니톨, 또는 약 2.5% 내지 약 3.5% 만니톨을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 1% 만니톨을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 3.0% 만니톨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1.67% 만니톨을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 1.15% 만니톨을 포함한다. 특별한 실시양태에서, 조성물은 약 1.86% 만니톨을 포함한다.
다른 실시양태에서, 조성물은 펜테트산 (DTPA), USP를 적어도 약 5 μM, 적어도 약 10 μM, 적어도 약 15 μM, 적어도 약 20 μM, 적어도 약 25 μM, 적어도 약 30 μM, 적어도 약 40 μM, 적어도 약 50 μM, 적어도 약 60 μM, 적어도 약 70 μM, 적어도 약 75 μM, 적어도 약 80 μM, 적어도 약 90 μM, 적어도 약 100 μM, 적어도 약 110 μM, 적어도 약 120 μM, 적어도 약 130 μM, 적어도 약 140 μM, 적어도 약 150 μM, 적어도 약 175 μM 또는 적어도 약 200 μM의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 10 μM 내지 약 200 μM DTPA, 약 10 μM 내지 약 150 μM DTPA, 약 10 μM 내지 약 100 μM DTPA, 약 10 μM 내지 약 30 μM DTPA, 약 50 μM 내지 약 100 μM DTPA, 또는 약 75 μM 내지 약 125 μM DTPA를 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 DTPA를 약 100 μM로 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 DTPA를 약 20 μM로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 DTPA를 약 73.3 μM로 포함한다. 특별한 실시양태에서, 조성물은 DTPA를 약 50 μM로 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 조성물은 DTPA를 약 93.85 μM로 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 DTPA를 약 65.71 μM로 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 폴리소르베이트 80, NF (PS80) (%w/v)를 적어도 약 0.005%, 적어도 약 0.01%, 적어도 약 0.015%, 적어도 약 0.02%, 적어도 약 0.03%, 적어도 약 0.04%, 적어도 약 0.05%, 적어도 약 0.06%, 적어도 약 0.07%, 적어도 약 0.08%, 적어도 약 0.09% 또는 적어도 약 0.1%의 농도로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 0.005% 내지 약 0.1% PS80, 약 0.005% 내지 약 0.02% PS80, 약 0.005% 내지 약 0.05% PS80, 약 0.01% 내지 약 0.02% PS80, 약 0.02% 내지 약 0.1% PS80 또는 약 0.01% 내지 약 0.03% PS80을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 PS80을 약 0.01%의 농도로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 PS80을 약 0.04%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 PS80을 약 0.013%의 농도로 포함한다. 특별한 실시양태에서, 조성물은 PS80을 약 0.05%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 PS80을 약 0.02%의 농도로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 PS80을 약 0.012%의 농도로 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 조성물은 PS80을 약 0.23%의 농도로 포함한다.
특정 실시양태에서, 조성물은 수크로스 (%w/v)를 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 4.5%, 적어도 약 5%, 적어도 약 5.5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 6.5%, 적어도 약 7%, 적어도 약 7.5%, 적어도 약 8%, 적어도 약 8.5%, 적어도 약 9%, 적어도 약 9.5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 12% 또는 적어도 약 15% 수크로스의 농도로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 1% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 7% 또는 약 7.5% 내지 약 10% 수크로스를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 6% 수크로스를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 8.5% 수크로스를 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 8.0% 수크로스를 포함한다.
특정 실시양태에서, 조성물은 트리스-시트레이트 완충제 중에 니볼루맙 및 이필리무맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 6.2의 pH에서 약 13.3 mM 트리스 (또는 13.3 mM 트리스 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 6.7 mM 시트레이트, (또는 6.7 mM 시트레이트 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 1.67% 만니톨 (1.67% 만니톨 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 83.3 mM NaCl (또는 83.3 mM NaCl ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 73.3 μM DTPA (또는 73.3 μM DTPA ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%) 및 약 0.013% PS80 (또는 0.013% PS80 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%)을 포함하는 완충제 중에 1:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 6.6의 pH에서 약 1.15% 만니톨 (또는 1.15% 만니톨 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 96.15 mM NaCl (또는 96.15 mM NaCl ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 93.85 μM DTPA (또는 93.85 μM DTPA ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%) 및 약 0.012% PS80 (또는 0.012% PS80 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%)을 포함하는 트리스-시트레이트 완충제 중에 3:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 6.0의 pH에서 약 1.86% 만니톨 (또는 1.86% 만니톨 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 78.57 mM NaCl (또는 78.57 mM NaCl ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 65.71 μM DTPA (또는 65.71 μM DTPA ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%) 및 약 0.023% PS80 (또는 0.023% PS80 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%)을 포함하는 트리스-시트레이트 완충제 중에 1:3 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함한다.
다른 실시양태에서, 조성물은 히스티딘 완충제 중에 니볼루맙 및 이필리무맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 pH 6에서 약 50mM NaCl (또는 50mM NaCl ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 50 μM DTPA (또는 50 μM DTPA ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 6% 수크로스 (또는 6% 수크로스 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 및 약 0.05% PS80 (또는 0.05% PS80 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%)을 포함하는 20mM 히스티딘 완충제 (또는 20mM 히스티딘 완충제 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%) 중에 3:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 pH 7에서 약 50mM NaCl (또는 50mM NaCl ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 50 μM DTPA (또는 50 μM DTPA ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 6% 수크로스 (또는 6% 수크로스 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 및 약 0.05% PS80 (또는 0.05% PS80 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%)을 포함하는 약 20mM 히스티딘 완충제 중에 3:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 pH 6에서 약 50 μM DTPA (또는 50 μM DTPA ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 8.5% 수크로스 (또는 8.5% 수크로스 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 및 약 0.05% PS80 (또는 0.05% PS80 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%)을 포함하는 약 20mM 히스티딘 완충제 (또는 20mM 히스티딘 완충제 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%) 중에 3:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 pH 5.5, 6.0 또는 6.5에서 5 μM DTPA (또는 50 μM DTPA ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 0.05% PS80 (또는 0.05% PS80 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%) 및 8.0% 수크로스 (또는 8.0% 수크로스 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%)를 포함하는 히스티딘 완충제 (20 mM ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%) 중에 1:1, 3:1, 또는 1:3 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 시트레이트 완충제 중에 니볼루맙 및 이필리무맙을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 pH 6에서 약 50 mM NaCl (또는 50 mM NaCl ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 50 μM DTPA (또는 50 μM DTPA ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 6% 수크로스 (또는 6% 수크로스 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 및 약 0.05% PS80 (또는 0.05% PS80± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%)을 포함하는 약 20mM 시트레이트 완충제 (또는 20mM 시트레이트 완충제 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%) 중에 3:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 pH 6에서 약 50 mM NaCl (또는 50 mM NaCl ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 20 μM DTPA (또는 20 μM DTPA ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 3% 만니톨 (또는 3% 만니톨 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 및 약 0.04% PS80 (또는 0.04% PS80 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%)을 포함하는 약 20mM 시트레이트 완충제 (또는 20mM 시트레이트 완충제 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%) 중에 3:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 pH 6에서 약 50 mM NaCl (또는 50 mM NaCl ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 100 μM DTPA (또는 100 μM DTPA ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 3% 만니톨 (또는 3% 만니톨 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 및 약 0.02% PS80 (또는 .02% PS80 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%)을 포함하는 약 20mM 시트레이트 완충제 (또는 20mM 시트레이트 완충제 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%) 중에 1:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 pH 6.5에서 약 50 mM NaCl (또는 50 mM NaCl ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 100 μM DTPA (또는 100 μM DTPA ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 3% 만니톨 (또는 3% 만니톨 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 및 약 0.02% PS80 (또는 .02% PS80 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%)을 포함하는 약 20mM 시트레이트 완충제 (또는 20mM 시트레이트 완충제 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%) 중에 1:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 pH 6.5에서 약 100 mM NaCl (또는 100 mM NaCl ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 100 μM DTPA (또는 100 μM DTPA ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 1.0% 만니톨 (또는 1.0% 만니톨 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 및 약 0.02% PS80 (또는 0.02% PS80 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%)을 포함하는 약 20mM 시트레이트 완충제 (또는 20mM 시트레이트 완충제 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%) 중에 1:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 pH 6.0에서 약 50 mM NaCl (또는 50 mM NaCl ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 100 μM DTPA (또는 100 μM DTPA ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 약 6% 수크로스 (또는 6% 수크로스 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%), 및 약 0.02% PS80 (또는 0.02% PS80 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%)을 포함하는 약 20mM 시트레이트 완충제 (또는 20mM 시트레이트 완충제 ± 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%) 중에 1:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약 pH 6.0에서 약 4.62 mg/ml 니볼루맙, 약 1.54 mg/ml 이필리무맙, 약 18.5 mM 트리스 히드로클로라이드, 약 1.5 mM 시트르산나트륨 이수화물, 약 96.2 mM NaCl, 약 1.2% 만니톨, 약 93.9 μM 펜테트산, 및 약 0.012% PS80을 포함하는 1:3 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약 pH 6.3에서 약 4.61 mg/ml 니볼루맙, 약 1.54 mg/ml 이필리무맙, 약 18.46 mM 트리스 히드로클로라이드, 약 1.54 mM 시트르산나트륨 이수화물, 약 96.15 mM NaCl, 약 1.15% 만니톨, 약 93.85 μM 펜테트산, 및 약 0.012% PS80을 포함하는 1:3 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 바이알당 30 mg의 니볼루맙 및 90 mg의 이필리무맙을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 바이알당 40 mg의 니볼루맙 및 120 mg의 이필리무맙을 포함한다.
다른 실시양태에서, 조성물은 제3 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제3 항체는 본원에 개시된 임의의 항체이다.
조성물의 안정성
한 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃ 또는 약 55℃에서 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년 또는 적어도 약 5년 동안 안정하다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 5℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월 또는 약 1년 동안 보관한 후에 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1% 미만의 산성 피크 (예를 들어, 탈아미드화)의 변화를 나타낸다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 25℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월 또는 약 1년 동안 보관한 후에 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1% 미만의 산성 피크의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 40℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월 또는 약 1년 동안 보관한 후에 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1% 미만의 산성 피크의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 산성 피크는 영상화 모세관 등전 포커싱 검정 (cIEF)을 이용하여 측정한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물이 참조 조성물의 산성 피크에 비해 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1% 미만의 산성 피크 (예를 들어, 탈아미드화)의 변화를 나타내는 경우, 본 발명의 조성물의 탈아미드화는 참조 조성물 (제1 항체 또는 제2 항체를 포함하는 조성물)의 탈아미드화에 필적한다.
특정 실시양태에서, 조성물은 약 5℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월 또는 약 1년 동안 보관한 후에 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1% 미만의 고분자량 (HMW) 피크 (예를 들어, 응집화)의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 25℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월 또는 약 1년 동안 보관한 후에 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1% 미만의 HMW 피크의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 40℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월 또는 약 1년 동안 보관한 후에 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1% 미만의 HMW 피크의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 약 0.1% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 HMW 피크의 변화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 5℃에서, 약 25℃에서 또는 약 40℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월 또는 약 1년 동안 보관한 후에 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2.5%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 또는 약 0.1%의 HMW 피크를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 고분자량 피크는 크로마토그래피를 이용하여 측정한다. 일부 실시양태에서, 크로마토그래피는 크기 배제 크로마토그래피이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물이 참조 조성물의 HMW 종 피크에 비해 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1% 미만의 HMW 종 피크의 변화를 나타내는 경우, 본 발명의 조성물의 응집화 (예를 들어, HMW 종의 수준)는 참조 조성물 (제1 항체 또는 제2 항체를 포함하는 조성물)의 응집화에 필적한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약 5℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월 또는 약 1년 동안 보관한 후에 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1% 미만의 주요 피크의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 25℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월 또는 약 1년 동안 보관한 후에 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1% 미만의 주요 피크의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 40℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월 또는 약 1년 동안 보관한 후에 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1% 미만의 주요 피크의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 또는 약 0.1% 미만의 주요 피크의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 주요 피크는 영상화 모세관 등전 포커싱 검정 (cIEF)을 이용하여 측정한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약 5℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월 또는 약 1년 동안 보관한 후에 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1% 미만의 저분자량 (LMW) 피크 (예를 들어, 조각화)의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 25℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월 또는 약 1년 동안 보관한 후에 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1% 미만의 LMW 피크의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 40℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월 또는 약 1년 동안 보관한 후에 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1% 미만의 LMW 피크의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 또는 약 0.1% 미만의 LMW 피크의 변화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 5℃에서, 약 25℃에서 또는 약 40℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 6개월 또는 약 1년 동안 보관한 후에 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2.5%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 또는 약 0.1%의 LMW 피크를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 저분자량 피크는 크로마토그래피를 이용하여 측정한다. 일부 실시양태에서, 크로마토그래피는 크기 배제 크로마토그래피이다.
일부 실시양태에서, 제1 및 제2 항체를 포함하는 본 발명의 조성물이 참조 조성물의 LMW 종 피크에 비해 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1% 미만의 LMW 종 피크의 변화를 나타내는 경우, 본 발명의 조성물의 조각화 (예를 들어, LMW 종의 수준)는 참조 조성물 (제1 항체 또는 제2 항체를 포함하는 조성물)의 조각화에 필적한다.
본원에 개시된 조성물의 제조 방법
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 임의의 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 약물 생성물을 포함하는 제제를 제2 항체 약물 생성물을 포함하는 제제와 혼합하여, 완충제 변화 없이 최종 약물 생성물 중에서 원하는 비를 얻는다. 다른 실시양태에서, 최종 조성물은 트리스-시트레이트 완충제 중에 있다.
일부 실시양태에서, 혼합하기 전에 항-PD-1 항체 약물 물질을 포함하는 제제 및 제2 항체 약물 물질을 포함하는 제제를 완충제 교환 및/또는 농축에 적용시켜, 최종 약물 생성물 중에서 원하는 비를 얻는다.
다른 실시양태에서, 조성물은 사용 전에 희석된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 사용 전에 0.9% 염화나트륨 주사액, USP 또는 5% 덱스트로스 주사액, USP로 희석된다. 다른 실시양태에서, 조성물을 희석하여 원하는 농도의 제1 및 제2 항체를 갖는 주입제를 수득한다. 또 다른 실시양태에서, 제1 및 제2 항체의 최종 농도는 약 1 mg/ml 내지 약 500 mg/ml, 약 1mg/ml 내지 약 450 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 350 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 90 mg/ml, 약 1mg/ml 내지 약 80 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 70mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 60 mg/ml, 약 1mg/ml 내지 약 50mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 40 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 30 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 9 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 7 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 6 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 4 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 3 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 2 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 3 mg/ml, 약 50mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 또는 약 100 mg/ml 내지 약 300 mg/ml이다.
특정 실시양태에서, 희석한 주입제를 희석 후 실온에서 약 10, 약 9, 약 8, 약 7, 약 6, 약 5, 약 4, 약 3, 약 2 또는 약 1시간 이하 동안 보관한다. 일부 실시양태에서, 희석한 주입제를 희석 후 냉장 하에 (약 2℃- 약 8℃) 약 1주, 약 6일, 약 5일, 약 4일, 약 3일, 약 2일, 약 1일 또는 약 12시간 이하 동안 보관한다.
본 발명의 방법
본 개시내용은 본원에 개시된 임의의 조성물을 이용하여 질환 또는 상태로 고통받는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체인 제1 항체의 X 양, 및 제2 항체의 Y 양을 포함하고, 제1 항체의 양 대 제2 항체의 양의 비가 조성물 중에서 약 100:1 내지 약 1:100의 고정 용량 비로 존재하는 제약 조성물을 투여하는 것이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 감염성 질환이다. 다른 실시양태에서, 질환 또는 상태는 암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 흑색종 암, 신암, 전립선암, 유방암, 결장암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 만성 또는 급성 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 환경에 의해 유발된 암, 예컨대 석면에 의해 유발된 암, 또는 이들의 임의의 조합이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 폐암, 전이성 흑색종, 교모세포종, 또는 신세포 암종이다.
특정 실시양태에서, 암은 편평 세포 암종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 편평 비-소세포 폐암 (NSCLC), 비-편평세포 NSCLC, 신경교종, 위장암, 신암 (예를 들어, 투명 세포 암종), 난소암, 간암, 결장직장암, 자궁내막암, 신장암 (예를 들어, 신세포 암종 (RCC)), 전립선암 (예를 들어, 호르몬 불응성 전립선 선암종), 갑상선암, 신경모세포종, 췌장암, 교모세포종 (다형 교모세포종), 자궁경부암, 위암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장 암종, 및 두경부암 (또는 암종), 위암, 생식 세포 종양, 소아 육종, 비부비동 천연 킬러, 흑색종 (예를 들어, 전이성 악성 흑색종, 예컨대 피부 또는 안구내 악성 흑색종), 골암, 피부암, 자궁암, 항문부암, 고환암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아기 고형 종양, 요관암, 신우 암종, 중추신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 환경에 의해 유발된 암, 예컨대 석면에 의해 유발된 암, 바이러스-관련 암 (예를 들어, 인간 유두종 바이러스 (HPV)-관련 종양), 및 2종의 주요 혈액 세포 계통, 즉, 골수성 세포주 (과립구, 적혈구, 혈소판, 대식세포 및 비만 세포를 생성함) 또는 림프성 세포주 (B, T, NK 및 혈장 세포를 생성함)로부터 유래된 혈액암, 예컨대 모든 유형의 백혈병, 림프종 및 골수종, 예를 들어 급성, 만성, 림프구성 및/또는 골수성 백혈병, 예컨대 급성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 및 만성 골수성 백혈병 (CML), 미분화된 AML (M0), 골수아구성 백혈병 (M1), 골수아구성 백혈병 (M2; 세포 성숙), 전골수성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V]), 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가를 갖는 M4 변이체 [M4E]), 단핵구성 백혈병 (M5), 적백혈병 (M6), 거대모구성 백혈병 (M7), 분리된 과립구 육종, 및 녹색종; 림프종, 예컨대 호지킨 림프종 (HL), 비호지킨 림프종 (NHL), B 세포 혈액암, 예를 들어 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 림프구형질세포성 림프종, 단핵구양 B-세포 림프종, 점막-관련 림프 조직 (MALT) 림프종, 역형성 (예를 들어, Ki 1+) 거대-세포 림프종, 성인 T-세포 림프종/백혈병, 맨틀 세포 림프종, 혈관 면역모세포성 T-세포 림프종, 혈관중심성 림프종, 장내 T-세포 림프종, 원발성 종격 B-세포 림프종, 전구체 T-림프아구성 림프종, T-림프아구성; 및 림프종/백혈병 (T-Lbly/T-ALL), 말초 T-세포 림프종, 림프아구성 림프종, 이식후 림프구증식 장애, 진성 조직구성 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 림프아구성 림프종 (LBL), 림프구 계통의 조혈 종양, 급성 림프아구성 백혈병, 미만성 거대 B-세포 림프종, 버킷(Burkitt) 림프종, 여포성 림프종, 미만성 조직구성 림프종 (DHL), 면역모세포성 거대 세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, 피부 T-세포 림프종 (CTLC) (균상식육종 또는 세자리 증후군으로도 지칭됨), 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 가진 림프구형질세포성 림프종 (LPL); 골수종, 예컨대 IgG 골수종, 경쇄 골수종, 비분비 골수종, 무증상 골수종 (비활동성 골수종으로도 지칭됨), 고립성 형질세포종, 및 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모발 세포 림프종; 골수 계통의 조혈 종양, 간엽세포 기원의 종양, 예컨대 섬유 육종 및 횡문근육종; 정상피종, 기형암종, 중추 및 말초 신경의 종양, 예컨대 성상세포종, 슈반세포종; 간엽세포 기원의 종양, 예컨대 섬유 육종, 횡문근육종, 및 골육종; 및 다른 종양, 예컨대 흑색종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 정상피종, 갑상선 여포성 암 및 기형암종, 림프구 계통의 조혈 종양, 예를 들어 T-세포 및 B-세포 종양, 예컨대 이로 제한되지 않지만 T-세포 장애, 예컨대 T-전림프구성 백혈병 (T-PLL), 예컨대 소세포 및 대뇌모양 세포 유형; 거대 과립 림프구 백혈병 (LGL), 바람직하게는 T-세포 유형; a/d T-NHL 간비장 림프종; 말초/후-흉선 T 세포 림프종 (다형성 및 면역모세포성 아형); 혈관중심성 (비측) T-세포 림프종; 두경부암, 신암, 직장암, 갑상선암; 급성 골수성 림프종, 뿐만 아니라 상기 암의 임의의 조합이다. 본원에 기재된 방법은 또한 전이성 암의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 조성물은 임의의 추가의 항암제와 함께 투여된다. 다른 실시양태에서, 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 또 다른 실시양태에서, 항암제는 제3 항체이다. 일부 실시양태에서, 제3 항체는 본원에 개시된 임의의 항체이다.
다른 실시양태에서, 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 투여 전에 재구성된다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 투여 전에 희석된다. 특별한 실시양태에서, 조성물은 균일 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 조성물은 체중 기준 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 약 매주, 적어도 약 매주 2회, 적어도 약 2주마다, 적어도 약 3주마다, 또는 적어도 약 매월 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료가 적어도 약 4주, 적어도 약 8주, 적어도 약 12주, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년 동안 또는 2년 초과 지속된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 임의의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 면역 반응을 조절하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물 (예를 들어, 항-PD-1 항체의 투여 또는 항-PD-1 항체 및 또 다른 항암 요법의 투여)은 대상체의 생존 기간을 효과적으로 증가시킨다. 예를 들어, 대상체의 생존 기간은 또 다른 요법 단독으로 (예를 들어, 표준 관리) 또는 조성물의 2종의 구성원 중 1종 단독으로 (예를 들어, 항-PD-1 항체 단독) 치료한 또 다른 대상체에 비해 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월 또는 적어도 약 1년 또는 그 이상 증가한다. 일부 실시양태에서, 생존 기간이 적어도 약 2개월 증가한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 요법은 대상체의 무진행 생존 기간을 효과적으로 증가시킨다. 예를 들어, 대상체의 무진행 생존은 치료하지 않은 대상체에 비해 또는 또 다른 요법 단독으로 (예를 들어, 표준 관리 치료) 또는 조성물의 2종의 구성원 중 1종 단독으로 (예를 들어, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 단독) 치료한 또 다른 대상체에 비해 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월 또는 적어도 약 1년 증가한다. 일부 실시양태에서, 무진행 생존이 적어도 약 2개월 증가한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 요법은 대상체 그룹에서 반응률을 효과적으로 증가시킨다. 예를 들어, 대상체 그룹에서 반응률은 또 다른 요법 단독으로 (예를 들어, 표준 관리) 또는 조성물의 2종의 구성원 중 1종 단독으로 (예를 들어, 항-PD-1 항체 단독), 즉, 단독요법으로 치료한 또 다른 대상체 그룹에 비해 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99% 또는 적어도 약 100% 증가한다.
본원에 개시된 조성물의 용량
일부 실시양태에서, 조성물은 환자의 체중과 무관하게 균일 용량으로 투여된다. 예를 들어, 항-PD-1 항체와 제2 항체는 환자의 체중과 무관하게 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 50, 75, 80, 200, 240, 300, 360, 400, 480, 500, 750 또는 1500 mg의 균일 용량 또는 본원에 개시된 임의의 다른 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 임의의 용량으로 체중 기준 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자에게 단일 용량으로 투여되는 제1 항체의 양 및 제2 항체의 양은 각각 X 양 및 Y 양과 동일하다.
본 발명의 조합 요법 방법의 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부위의 치료 유효 용량은 60mg, 약 80mg, 약 100mg, 약 120mg, 약 140, 약 160 mg, 약 180mg, 약 200mg, 약 220mg, 약 240 mg, 약 260mg, 약 280mg 또는 약 300 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부위의 치료 유효 용량은 약 310mg, 약 320mg, 약 330mg, 약 340mg, 약 350mg, 약 360mg, 약 370mg, 약 380mg, 약 390mg, 약 400mg, 약 410mg, 약 420mg, 약 430mg, 약 440mg, 약 450mg, 약 460mg, 약 470mg, 약 480mg, 약 490mg 또는 약 500mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체의 용량은 약 60 mg 내지 약 300 mg, 약 60 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg 또는 약 200 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체의 용량은 약 300mg 내지 약 500mg, 약 300mg 내지 약 450mg, 약 300mg 내지 약 400mg, 약 300mg 내지 약 350mg, 약 350mg 내지 약 500mg, 약 400mg 내지 약 500mg 또는 약 450mg 내지 약 500mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체의 양은 적어도 약 80mg, 약 160mg 또는 약 240mg이다. 특정 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체의 양은 적어도 약 360mg 또는 480mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체의 용량은 적어도 약 240mg 또는 적어도 약 80mg이다. 한 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체의 양은 약 360mg이다. 또 다른 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체의 양은 약 480mg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체의 용량은 적어도 약 0.5 mg/kg, 적어도 약 1mg/kg, 적어도 약 2 mg/kg, 적어도 약 3 mg/kg 또는 적어도 약 5 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체의 용량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 3 mg/kg 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 항-PD-1 항체의 용량은 적어도 약 1 mg/kg이다. 제2 항체의 상응하는 용량은 원하는 비를 이용하여 계산된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 치료량 미만 용량, 즉, 암 치료를 위한 단독요법으로 투여 시의 일반적인 또는 FDA 승인된 용량보다 상당히 적은 치료제의 용량으로 투여된다. 조성물 중 제2 항체의 양은 원하는 비를 기준으로 계산된다. 전형적으로 3 mg/kg 미만이지만 0.001 mg/kg 이상인 니볼루맙의 용량은 치료량 미만 용량이다. 본원의 방법에서 사용되는 항-PD-1 항체의 치료량 미만 용량은 0.001 mg/kg 초과 3mg/kg 미만이다. 일부 실시양태에서, 치료량 미만 용량은 약 0.001 mg/kg - 약 1 mg/kg, 약 0.01 mg/kg - 약 1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg - 약 1 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg - 약 0.1 mg/kg 체중이다. 일부 실시양태에서, 치료량 미만 용량은 적어도 약 0.001 mg/kg, 적어도 약 0.005 mg/kg, 적어도 약 0.01 mg/kg, 적어도 약 0.05 mg/kg, 적어도 약 0.1 mg/kg, 적어도 약 0.5 mg/kg 또는 적어도 약 1.0 mg/kg 체중이다. 0.3 mg/kg 내지 10 mg/kg 용량의 니볼루맙을 제공받은 15명의 대상체로부터의 수용체-점유 데이터는, 상기 용량 범위에서 PD-1 점유가 용량-비의존적인 것으로 여겨짐을 나타낸다. 모든 용량에 걸쳐, 평균 점유율은 85% (범위, 70% 내지 97%)이고, 평균 평탄역 점유율은 72% (범위, 59% 내지 81%)이었다. 일부 실시양태에서, 0.3 mg/kg 용량은 최대 생물학적 활성을 유도하기에 충분한 노출을 허용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 정맥내 주입에 의해 약 1주에 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 또는 약 1개월에 1회 투여된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 3주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 360mg의 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편은 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 480mg의 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편은 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 주입은 적어도 약 10분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 90분, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간 또는 약 5시간에 걸쳐 발생한다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 용량 수준은, 환자에게 과도한 독성을 갖지 않으면서 특정 환자, 조성 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하기에 충분한 활성 성분의 양을 얻도록 고정하거나 변화시킬 수 있다. 선택된 용량 수준은 다양한 약동학적 인자, 예컨대 사용되는 본 발명의 특정한 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배설률, 치료 기간, 사용되는 특정한 조성물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적인 건강 및 이전 병력, 및 의료 분야에 널리 공지된 다른 인자에 따라 좌우될 것이다. 본 발명의 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 하나 이상의 다양한 방법을 이용하여 하나 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 통상의 기술자라면 원하는 결과에 따라 투여 경로 및/또는 방식이 달라질 것임을 이해할 것이다.
키트
항-PD-1 항체/제2 항체 조성물 및 치료적 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 전형적으로, 키트는 키트 내용물의 의도된 사용을 나타내는 라벨 및 사용에 대한 지침서를 포함한다. 용어 라벨은 키트 상에 또는 그와 함께 제공되거나 또는 달리 키트에 동반된 임의의 서면 또는 기록물을 포함한다. 따라서, 본 개시내용은 (a) 본원에 개시된 조성물의 적절한 용량 및 (b) 본원에 개시된 임의의 방법에서 상기 조성물을 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명되지만, 이는 추가로 제한하는 것으로 의도되어서는 안된다. 본원에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌의 내용은 명확히 본원에 참조로 포함된다.
실시예
단일 고정 용량 비 조합물 (FDRC) 제제 중에서 이필리무맙 및 니볼루맙의 안정성을 평가하기 위해 몇몇 타당성 연구를 수행하였다. 도 1은 약물 물질 (DS) 또는 약물 생성물 (DP) 제제 중 이필리무맙 및 니볼루맙의 조성을 제시하며, 이는 하기 실시예에서 표시된 경우에 대조군으로서 사용되었다.
실시예 1
이필리무맙 및 니볼루맙의 개별 제제 (도 1)를 이필리무맙 대 니볼루맙의 1:1 최종 비로 혼합하여 생성된 단일 고정 용량 비 조합물 (FDRC) 제제 중에서 이필리무맙 및 니볼루맙의 안정성을 평가하기 위해 타당성 연구를 수행하였다.
이필리무맙 (BMS-734016) DP는 pH 7.0에서 20 mM 트리스-HCl, 100 mM NaCl, 1.0% (w/v) 만니톨, 100 μM 펜테트산 (DTPA), 및 0.01% 폴리소르베이트 80 (PS80) 중에 5 mg/mL 이필리무맙을 함유하였고, 50 mL 바틀 중 40 mL로서 및 10 ml 바이알 중 10 ml로서 이용가능하였다 (도 1). 니볼루맙 (BMS-936558) DP는 pH 6.0에서 20 mM 시트레이트 완충제 (시트르산나트륨 이수화물), 50 mM NaCl, 3.0% (w/v) 만니톨, 20 μM DTPA, 및 0.02% PS80 중에 10 mg/mL 니볼루맙을 함유하였고, 10 ml 바이알 중 10 mL로서 이용가능하였다 (도 1).
1:1 비의 이필리무맙 대 니볼루맙을 달성하기 위해, 80 mL의 이필리무맙 DP (2개 바틀)를 40 mL의 니볼루맙 DP (4개 바이알)를 혼합하여, 3.3 mg/mL 이필리무맙 및 3.3 mg/mL 니볼루맙을 갖는 조합 생성물을 수득하였다. 생성된 FDRC 제제는 표 1에 제시된 바와 같이 pH 6.2에서 13.3 mM 트리스-HCl, 6.7 mM 시트레이트, 83.3 mM NaCl, 1.67% (w/v) 만니톨, 73.3 μM DTPA, 및 0.013% w/v PS80을 함유하였다.
표 1: 조합된 EC FDRC (1:1) 제제
Figure pct00001
FDRC (1:1) 제제를 여과하고, 10 cc 유리 바이알에 분취하고 (바이알당 5 mL), 마개를 닫고, 밀봉하였다. 이어서, 바이알을 5℃ 또는 40℃에서 보관하였다. 샘플을 0일, 1주, 2주, 1개월, 2개월, 3개월 및 6개월째에 분석하였다. 제0일 샘플은 대조군으로 사용하였다.
샘플 분석 - 방법
각각의 시점에서, 샘플 바이알을 가시적 외관, 실온에서의 pH, HIAC, 크기 배제 크로마토그래피, 및 영상화 모세관 등전 포커싱 (cIEF)에 의해 분석하였다. HIAC (로이코(Royco))는 광 차단에 기초한 입자 카운팅 기술 장비이다.
크기 배제 크로마토그래피 (SEC)는 엠파워(EMPOWER™) 2 소프트웨어를 이용하는 2497 이중 파장 UV 검출기를 구비한 워터스(WATERS)® 2695 알리안스(ALLIANCE)® HPLC 상에서 티에스케이겔(TSKGEL)® 가드 SWXL 가드 칼럼을 가진 티에스케이겔® G3000SWXL을 이용하는 분석용 크기 배제 HPLC (SE-HPLC)에 의해 수행하였다. 상기 시스템을 pH 6.8에서 0.1 M NaH2PO4, 0.1 M Na2SO4 및 15% 아세토니트릴 (ACN)로 평형화시켰다 (이동상). 농도가 125 mg/mL를 넘지 않으면 샘플을 그대로 분석하였다. 샘플 농도가 125 mg/mL 초과인 경우에는, 상응하는 완충제를 사용하여 샘플을 50 mg/mL로 희석하였다. 샘플을 분석 전에 HPLC 바이알에 옮기고, 5℃ ± 3℃의 온도에서 분석용 HPLC 시스템에 보관하였다. 분석을 위해 총 100 μg의 샘플을 주입하고, 이동상을 이용하여 22℃의 칼럼 온도에서 등용매적으로 작동시켰다. 유량은 샘플당 20분의 작동 시간 및 280 nm의 검출 파장에서 1.0 mL/분이었다.
영상화 모세관 등전 포커싱 (cIEF)은 알콧트(Alcott) 샘플러를 구비한 프로테인 심플(Protein SIMPLE)™ iCE3 장비를 이용하여 수행하였다. 샘플을 2 M 우레아 및 0.35% 메틸 셀룰로스 (MC)와 함께 25 mg/mL의 농도에서 분석하였다. 100 ㎛ 내경을 갖는 50 mm 모세관을 이용하여 분리를 수행하였다. 전해질 용액은 0.1% MC 중 80 mM H3PO4이고, 음극 용액은 0.1% MC 중 100 mM NaOH이었다. 담체 양쪽성 전해질은 1% 파말라이트(PHARMALYTE)® 5-8 및 3% 파말라이트® 8-10.5이었다. 포커싱 시간은 13분이었고, 포커싱 전압은 처음 1분 동안 1.5 kV (300 V/cm)에서 시작한 후 나머지 12분 동안 3 kV (600V/cm)이었다. 검출을 280 nm에서 수행하였다.
샘플 분석 - 결과
40℃에서 3개월 동안 보관 후 니볼루맙 DP 및 이필리무맙 DP 대조군 및 1:1 비 고정 용량 조합물 (EC FDRC (1:1)) 제제에 대해 SEC를 수행하였다 (도 2a). 40℃에서 3개월 동안 보관 후 니볼루맙 DP 대조군 HMW 피크 크기는 약 1.6% 증가하였고, 이필리무맙 DP 대조군 HMW 피크 크기는 약 0.25% 증가하였다 (도 2a). 40℃에서 3개월 동안 보관 후 EC FDRC (1:1) 제제 HMW 피크 크기는 약 0.7% 증가하였다 (도 2a). 40℃에서 6개월 동안 보관 후, EC FDRC (1:1) 제제 HMW 피크 크기는 0.555%에서 2.82%의 최종 HMW 피크 크기로 증가하여, 약 2.265% 증가하였다 (표 2). 5℃에서 6개월 동안 보관 후, EC FDRC (1:1) 제제 HMW 피크 크기는 0.555%에서 0.525%의 최종 HMW 피크 크기로 감소하였다 (표 2).
표 2: 조합된 EC FDRC (1:1) 모세관 등전 포커싱 및 크기 배제 크로마토그래피 결과
Figure pct00002
5℃에서 6개월 동안 보관 후 니볼루맙 DP 및 이필리무맙 DP 대조군 및 EC FDRC (1:1) 제제에 대해 cIEF를 수행하였다 (도 2b). 5℃에서 6개월 동안 보관 후 니볼루맙 DP 대조군 산성 피크 크기는 약 1.3% 증가하였고, 이필리무맙 DP 산성 피크 크기는 약 3% 증가하였다 (도 2b). EC FDRC (1:1) 제제의 경우, 니볼루맙 산성 피크 크기는 제0일에 (초기) 35.09%에서 6개월째에 38.65%로 약 3.56% 증가한 반면에, 이필리무맙 산성 피크 크기는 제0일에 (초기) 34%에서 6개월째에 38.16%로 약 4.16% 증가하였다 (표 2 및 도 2b).
이 연구는 넓은 농도 범위의 혼합된 완충제 시스템, 즉, 트리스-시트레이트 완충제 조성물을 활용하는데 사용될 수 있다.
실시예 2
이필리무맙 및 니볼루맙의 개별 제제를 3:1, 1:1 및 1:3의 최종 비로 혼합하여 생성된 이필리무맙/니볼루맙 FDRC의 안정성을 평가하기 위해 타당성 연구를 수행하였다 (표 3). 5 mg/mL의 이필리무맙 DS 및 20 mg/mL의 니볼루맙 DS를 혼합하여 3:1, 1:1 및 1:3 단백질 비를 달성함으로써 FDRC 제제를 생성하였다 (표 3). 각각의 조합된 용액을 교반 막대를 이용하여 실온에서 30분 동안 더 혼합하고, 바이알에 옮기고, 안정성을 위해 시간에 걸쳐 보관하였다. 바이알을 5℃, 25℃ 및 40℃에서 12개월까지 보관하였다.
표 3: EC FDRC (3:1; 1:1; 1:3) - 이필리무맙 DP 및 니볼루맙 DP의 제제의 조합물
Figure pct00003
프로토타입 EC: pH 6.6, 3:1 비의 이필리무맙 대 니볼루맙을 가짐, pH 6.6에서 4.62 mg/mL 이필리무맙, 1.54 mg/mL 니볼루맙, 1.15% w/v 만니톨, 96.15 mM NaCl, 93.85 μM DTPA, 및 0.012% w/v PS80을 함유함. 프로토타입 EC: pH 6.0, 1:3 비의 이필리무맙 대 니볼루맙을 가짐, pH 6.0에서 2.86 mg/mL 이필리무맙, 8.57 mg/mL 니볼루맙, 1.86% w/v 만니톨, 78.57 mM NaCl, 65.71 μM DTPA, 및 0.023% w/v PS80을 함유함. 프로토타입 EC: pH 6.2, 1:1 비의 이필리무맙 대 니볼루맙을 가짐, pH 6.2에서 4.00 mg/mL 이필리무맙, 4.00 mg/mL 니볼루맙, 1.67% w/v 만니톨, 83.33 mM NaCl, 73.33 μM DTPA, 및 0.013% w/v PS80을 함유함.
SEC 분석
전반적으로, 3종의 모든 프로토타입에서 HMW 및 LMW의 작은 증가가 관찰되었다 (도 3a-b). 40℃에서 2개월 동안 보관 후 니볼루맙 DP 대조군, 이필리무맙 DP 대조군, 및 EC FDRC 제제 EC: pH 6.0 (1:3), EC: pH 6.2 (1:1), 및 EC: pH 6.6 (3:1)에 대해 SEC를 수행하였다 (도 3a 및 3b). 이필리무맙 대조군 제제는 제0일에 약 0.4%의 초기 HMW 피크 크기를 가졌고, 40℃에서 2개월 후 0.5%를 약간 넘는 최종 HMW 피크 크기까지 약 0.1% 증가하였다 (도 3a). 니볼루맙 대조군 제제는 제0일에 약 0.8%의 초기 HMW 피크 크기를 가졌고, 40℃에서 2개월 후 1.5%의 최종 HMW 피크 크기까지 약 0.7% 증가하였다 (도 3a). EC: pH 6.0 FDRC 제제 (1:3)는 제0일에 약 0.6%의 초기 HMW 피크 크기를 가졌고, 40℃에서 2개월 후 약 1.3%의 최종 HMW 피크 크기까지 약 0.7% 증가하였다 (도 3a). EC: pH 6.2 FDRC 제제 (1:1)는 제0일에 약 0.5%의 초기 HMW 피크 크기를 가졌고, 40℃에서 2개월 후 약 1.0%의 최종 HMW 피크 크기까지 약 0.5% 증가하였다 (도 3a). EC: pH 6.6 FDRC 제제 (3:1)는 제0일에 약 0.5%의 초기 HMW 피크 크기를 가졌고, 40℃에서 2개월 후 약 0.8%의 최종 HMW 피크 크기까지 약 0.3% 증가하였다 (도 3a).
다양한 제제에 대한 저분자량 (LMW) 피크 크기에 대해서도 제0일, 40℃에서 2개월 후, 및 25℃에서 3개월 후에 측정하였다 (도 3b). 이필리무맙 대조군 제제는 제0일에 약 0.2%의 초기 LMW 피크 크기를 가졌고, 40℃에서 2개월 후 약 0.85%의 최종 LMW 피크 크기까지 약 0.65% 증가하였다 (도 3b). 25℃에서 3개월 동안 보관 후, 이필리무맙 대조군 제제의 LMW 피크 크기는 약 0.1% 증가하였다 (도 3b). 니볼루맙 대조군 제제는 제0일에 약 0.2%의 초기 LMW 피크 크기를 가졌고, 40℃에서 2개월 후 약 0.8%의 최종 LMW 피크 크기까지 약 0.6% 증가하였다 (도 3b). 25℃에서 3개월 동안 보관 후, 니볼루맙 대조군 제제의 LMW 피크 크기는 0.1%보다 적게 증가하였다 (도 3b). EC: pH 6.0 FDRC 제제 (1:3)는 제0일에 약 0.15%의 초기 LMW 피크 크기를 가졌고, 40℃에서 2개월 후 약 0.95%의 최종 LMW 피크 크기까지 약 0.8% 증가하였다 (도 3b). 25℃에서 3개월 동안 보관 후, EC: pH 6.0 (1:3) FDRC 제제의 LMW 피크 크기는 약 0.2% 증가하였다 (도 3b). EC: pH 6.2 FDRC 제제 (1:1)는 제0일에 약 0.15%의 초기 LMW 피크 크기를 가졌고, 40℃에서 2개월 후 약 1.35%의 최종 LMW 피크 크기까지 약 1.2% 증가하였다 (도 3b). 25℃에서 3개월 동안 보관 후, EC: pH 6.2 (1:1) FDRC 제제의 LMW 피크 크기는 약 0.3% 증가하였다 (도 3b). EC: pH 6.6 FDRC 제제 (3:1)는 제0일에 약 0.15%의 초기 LMW 피크 크기를 가졌고, 40℃에서 2개월 후 약 1.65%의 최종 LMW 피크 크기까지 약 1.5% 증가하였다 (도 3b). 25℃에서 3개월 동안 보관 후, EC: pH 6.6 (3:1) FDRC 제제의 LMW 피크 크기는 약 0.1% 증가하였다.
cIEF 분석
25℃에서 3개월 동안 (도 4a), 5℃에서 3개월 동안 (도 4b), 및 25℃에서 1개월 동안 (도 4c) 보관 후 니볼루맙 DP 대조군, 이필리무맙 DP 대조군, 및 EC FDRC 제제 EC: pH 6.0 (1:3), EC: pH 6.2 (1:1), 및 EC: pH 6.6 (3:1)에 대해 cIEF를 수행하였다. 25℃에서 3개월 동안 보관 후 니볼루맙 DP 대조군 산성 피크 크기는 약 0.05% 감소하였고, 이필리무맙 DP 대조군 산성 피크 크기는 약 5.59% 증가하였다 (도 4a). 25℃에서 3개월 동안 보관 후 FDRC 제제 EC: pH 6.0 (1:3) 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 각각 약 5% 및 약 5.7% 증가하였다 (도 4a). 25℃에서 3개월 동안 보관 후 FDRC 제제 EC: pH 6.2 (1:1) 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 각각 약 6.8% 및 약 6.3% 증가하였다 (도 4a). 25℃에서 3개월 동안 보관 후 FDRC 제제 EC: pH 6.6 (3:1) 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 각각 약 4% 및 약 7.8% 증가하였다 (도 4a). 3종의 FDRC 제제에 대해, 이필리무맙 산성 피크 크기는 약 5.7% - 7.8% 또는 개월당 평균 약 2.2% 증가하였고, 니볼루맙 산성 피크 크기는 약 4% - 6.8% 또는 개월당 평균 2%보다 적게 (약 1.76%) 증가하였다 (도 4a).
도 4b는 cIEF 분석을 이용하여 5℃에서 3개월 동안 보관한 샘플에 대해 초기 (제0일) 대조군과 비교한 산성 피크 크기에서의 실제 변화를 제시한다. 5℃에서 3개월 동안 보관 후 니볼루맙 DP 대조군 산성 피크 크기는 약 5.1% 감소하였고, 이필리무맙 DP 대조군 산성 피크 크기는 약 1% 감소하였다 (도 4b). 5℃에서 3개월 동안 보관 후 FDRC 제제 EC: pH 6.0 (1:3) 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 각각 약 0.1% 증가하고 약 1.5% 감소하였다 (도 4b). 5℃에서 3개월 동안 보관 후 FDRC 제제 EC: pH 6.2 (1:1) 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 각각 약 2.1% 및 약 0.5% 증가하였다 (도 4b). 5℃에서 3개월 동안 보관 후 FDRC 제제 EC: pH 6.6 (3:1)은 이필리무맙 산성 피크 크기에서 변화를 나타내지 않았고, 니볼루맙 산성 피크 크기는 0.1%보다 적게 감소하였다 (도 4b).
도 4c는 25℃에서 1개월 동안 보관된 샘플에 대해 초기 (제0일) 대조군과 비교한 산성 피크 크기에서의 실제 변화를 제시한다. 25℃에서 1개월 동안 보관 후 니볼루맙 DP 대조군 산성 피크 크기는 약 1.05% 증가하였고, 이필리무맙 DP 대조군 산성 피크 크기는 약 1.16% 증가하였다 (도 4c). 25℃에서 1개월 동안 보관 후 FDRC 제제 EC: pH 6.0 (1:3) 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 각각 약 2.8% 및 약 1% 증가하였다 (도 4c). 25℃에서 1개월 동안 보관 후 FDRC 제제 EC: pH 6.2 (1:1) 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 각각 약 3.1% 및 약 1.6% 증가하였다 (도 4c). 25℃에서 1개월 동안 보관 후 FDRC 제제 EC: pH 6.6 (3:1) 니볼루맙 산성 피크 크기는 변화가 없었고, 이필리무맙 산성 피크 크기는 약 2.8% 증가하였다 (도 4c).
실시예 3
신규한 후보 이필리무맙/니볼루맙 제제를 확인하기 위해 실험 계획법 (DoE) 연구를 수행하였다. 표 4에 제시된 바와 같이 프로토타입 이필리무맙/니볼루맙 FDRC (3:1) 제제를 선택된 히스티딘 또는 시트레이트 제제 중에서 제조하였다. 모든 DoE FDRC 프로토타입을 3:1 비의 이필리무맙/니볼루맙으로서 10 mg/mL 최종 농도로 제조하였다 (표 4). FDRC 프로토타입 "Combo 4"는 이론적 pH 6에서 20 mM 시트레이트, 50 mM NaCl, 50 μM DTPA, 6% w/v 수크로스, 및 0.05% w/v PS80을 함유하였다. FDRC 프로토타입 "Combo 5"는 이론적 pH 6.0에서 20 mM 히스티딘, 50 mM NaCl, 50 μM DTPA, 6% w/v 수크로스, 및 0.05% w/v PS80을 함유하였다. FDRC 프로토타입 "Combo 6"은 이론적 pH 7에서 20 mM 히스티딘, 50 mM NaCl, 50 μM DTPA, 6% w/v 수크로스, 및 0.05% w/v PS80을 함유하였다. FDRC 프로토타입 "Combo 뉴"는 이론적 pH 6에서 20 mM 히스티딘, 50 μM DTPA, 8.5% w/v 수크로스, 및 0.05% w/v PS80을 함유하였다. 현재의 니볼루맙 DP 제제와 유사한 FDRC 프로토타입 "Combo 8"은 이론적 pH 6에서 20 mM 시트레이트, 50 mM NaCl, 20 μM DTPA, 3% w/v 만니톨, 및 0.04% w/v PS80을 함유하였다.
표 4: DoE FDRC (3:1) - 신규 제제
Figure pct00004
하기 예시적인 Combo 뉴의 제조에 따라 DoE FDRC 제제를 생성하였다. Combo 뉴는 먼저 이필리무맙 DS 및 니볼루맙 DS (ELN 96488-024 및 -025)를 한외여과/정용여과하여 제조하였다. 특히, 니볼루맙 DS 및 이필리무맙 DS에 대해 일회용 UFDF 카세트를 사용하였다. 니볼루맙의 비제제화된 DS (~21 mg/mL) 약 250 mL를 정용여과/농축 방식을 이용하여 UF/DF에 사용하였다. 막간차압 (TMP)은 15 psi로 설정한 반면에, 공급 펌프에 대해 분당 0.3 리터의 유속을 설정하였다. 3 리터의 완충제를 사용한 후에 정용여과를 완료하였다. 용기 중 샘플을 등급 중량 감소를 기준으로 더 농축시키고, 250 PETG 바틀에 수집하였다. UFDF 이후 니볼루맙의 농도는 30.6 mg/mL이었다. 이필리무맙의 비제제화된 DS (~5.2 mg/mL) 약 500 mL를 정용여과/농축 방식을 이용하여 UF/DF에 사용하였다. 최종 생성물 중 이필리무맙 농도는 A280에 의해 16.2 mg/mL이었다.
다음으로, 히스티딘-수크로스 기재 완충제 중 20 mL의 이필리무맙 DS 및 히스티딘-수크로스 기재 완충제 중 7.5 mL의 니볼루맙 DS를 D-튜브 투석 장치에 첨가하고, 표 4에 제시된 바와 같이 24시간 동안 충분한 부피의 냉장실에서 Combo 뉴 완충제에 대해 투석하였다 (완충제의 3x 변화). 이어서, 이필리무맙 및 니볼루맙의 단백질 농도를 HIAC에 의해 측정하였다. 이어서, 추가의 이필리무맙 DS 및/또는 니볼루맙 DS 및 적절한 완충제를 첨가하여, 이필리무맙의 최종 농도를 7.5 mg/mL로 및 니볼루맙의 최종 농도를 2.5 mg/mL로 (3:1) 만들었다. 나머지 프로토타입 Combo 4, Combo 5, Combo 6 및 Combo 8을 Combo 뉴와 동일한 방식으로 표 4에 제시된 구체적인 농도로 변경하여 제조하였다.
이어서, 조합된 DP 제제를 여과하고, 10cc 바이알에 멸균 충전하고 (SAP #1215125, 배치 #2L68780), 마개를 닫고 (SAP #1239068, 배치 #0H49862), 크림핑하였다. 일부 바이알은 제0일 대조군 분석을 위해 남겨 두었다. 나머지는 분석을 위해 특정한 시점에 바이알을 꺼낼 때까지 5℃, 25℃ 및 40℃에서 안정성 스테이션에 두었다.
SEC 분석
40℃에서 3개월 동안 보관 후 니볼루맙 DP 대조군, 이필리무맙 DP 대조군, 및 DoE FDRC (3:1) 제제 Combo 뉴, Combo 4, Combo 5, Combo 6 및 Combo 8에 대해 SEC를 수행하였다 (도 5a). 이필리무맙 대조군 제제는 제0일에 약 0.4%의 초기 HMW 피크 크기를 가졌고, 40℃에서 3개월 후 약 0.6%의 최종 HMW 피크 크기까지 약 0.2% 증가하였다(도 5a). 니볼루맙 대조군 제제는 제0일에 약 0.7%의 초기 HMW 피크 크기를 가졌고, 40℃에서 3개월 후 약 2.4%의 최종 HMW 피크 크기까지 약 1.6% 증가하였다 (도 5a). Combo 뉴 FDRC 제제는 제0일에 약 0.4%의 초기 HMW 피크 크기를 가졌고, 40℃에서 3개월 후 0.5%를 약간 넘는 최종 HMW 피크 크기까지 약 0.1% 증가하였다 (도 5a). Combo 4 FDRC 제제는 제0일에 약 0.6%의 초기 HMW 피크 크기를 가졌고, 40℃에서 3개월 후 약 1.3%의 최종 HMW 피크 크기까지 약 0.7% 증가하였다 (도 5a). Combo 5 FDRC 제제는 제0일에 0.5%보다 작은 초기 HMW 피크 크기를 가졌고, 40℃에서 3개월 후 0.8%보다 작은 최종 HMW 피크 크기까지 약 0.3% 증가하였다 (도 5a). Combo 6 FDRC 제제는 제0일에 약 0.5%의 초기 HMW 피크 크기를 가졌고, 40℃에서 3개월 후 약 0.8%의 최종 HMW 피크 크기까지 약 0.3% 증가하였다 (도 5a). Combo 8 FDRC 제제는 제0일에 약 0.5%의 초기 HMW 피크 크기를 가졌고, 40℃에서 3개월 후 약 1.5%의 최종 HMW 피크 크기까지 약 1.0% 증가하였다 (도 5a).
동일한 제제를 25℃에서 3개월 동안 보관 후 SEC에 의해 분석하였다 (도 5a). 25℃에서 3개월 동안 보관 후 이필리무맙 대조군 제제 및 니볼루맙 대조군 제제 각각의 HMW 피크 크기는 0.1% 이하만큼 증가하였다 (도 5a). 25℃에서 3개월 동안 보관 후 Combo 뉴 및 Combo 8 FDRC 제제 각각의 HMW 피크 크기는 0.1% 이하만큼 증가하였고, Combo 4, Combo 5 및 Combo 6 FDRC 제제 각각의 HMW 피크 크기는 약 0.1% 이하만큼 감소하였다 (도 5a).
cIEF 분석
25℃에서 3개월 동안 보관 후 니볼루맙 DP 대조군, 이필리무맙 DP 대조군, 및 DoE FDRC (3:1) 제제 Combo 뉴, Combo 4, Combo 5, Combo 6 및 Combo 8에 대해 cIEF를 수행하였다 (도 5b). 25℃에서 3개월 동안 보관 후 이필리무맙 대조군 산성 피크 크기는 약 5.59% 증가하였고, 니볼루맙 DP 대조군 산성 피크 크기는 약 0.05% 감소하였다 (도 5b). 25℃에서 3개월 동안 보관 후 Combo 뉴 FDRC 제제의 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 각각 약 0.64% 및 5.98% 증가하였다 (도 5b). 25℃에서 3개월 동안 보관 후 Combo 4 FDRC 제제의 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 각각 약 5.32% 및 6.97% 증가하였다 (도 5b). 25℃에서 3개월 동안 보관 후 Combo 5 FDRC 제제의 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 각각 약 0.12% 및 5.34% 증가하였다 (도 5b). 25℃에서 3개월 동안 보관 후 Combo 6 FDRC 제제의 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 각각 약 7.01% 및 12.19% 증가하였다 (도 5b). 25℃에서 3개월 동안 보관 후 Combo 8 FDRC 제제 각각의 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 약 7.17% 증가하였다 (도 5b).
실시예 4
기재 제제로서 실시예 3에 나타낸 DoE FDRC (3:1) Combo 뉴 제제의 변형 버전을 이용하여 이필리무맙 대 니볼루맙의 다양한 비에서 이필리무맙/니볼루맙 FDRC의 안정성을 평가하기 위해 타당성 연구를 수행하였다. 이필리무맙/니볼루맙 FDRC 플랫폼 조합된 (PC) 제제를 표 5에 제시된 바와 같이 3:1, 1:3 및 1:1의 이필리무맙 대 니볼루맙 비로 제조하였다. 모든 제제를 히스티딘 완충제 중에서 50 μM DTPA, 0.05% w/v PS80, 및 8.0% w/v 수크로스의 최종 농도로 제조하였다 (표 5). FDRC PC 프로토타입 4 ("PC: pH 5.5-1:3")는 1:3의 비 및 pH 5.5를 가졌고; FDRC PC 프로토타입 5 ("PC: pH 6.0-1:3")는 1:3의 비 및 pH 6.0을 가졌고; FDRC PC 프로토타입 6 ("PC: pH 6.5-1:3")은 1:3의 비 및 pH 6.5를 가졌고; FDRC PC 프로토타입 7 ("PC: pH 6.0-1:1")은 1:1의 비 및 pH 6.0을 가졌고; FDRC PC 프로토타입 8 ("PC: pH 6.0-3:1")은 3:1의 비 및 pH 6.0을 가졌다 (표 5).
표 5: 이필리무맙/니볼루맙 FDRC 플랫폼 조합된 제제
Figure pct00005
SEC 분석
40℃에서 3개월 동안 보관 후 니볼루맙 DP 대조군, 이필리무맙 DP 대조군, 및 플랫폼 조합된 (PC) FDRC 제제 PC: pH 6.0-1:1, PC: pH 5.5-1:3, PC: pH 6.0-1:3, PC: pH 6.5-1:3, 및 PC: pH 6.0-3:1에 대해 SEC를 수행하였다 (도 6a). 40℃에서 3개월 동안 보관 후 니볼루맙 및 이필리무맙 대조군 제제의 HMW 피크 크기는 각각 약 1.7% 및 0.25% 증가하였다 (도 6a). 40℃에서 3개월 동안 보관 후 PC: pH 6.0-1:1 FDRC 제제의 HMW 피크 크기는 약 0.5% 증가하였다 (도 6a). 40℃에서 3개월 동안 보관 후 PC: pH 5.5-1:3 FDRC 제제의 HMW 피크 크기는 약 1.25% 증가하였다 (도 6a). 40℃에서 3개월 동안 보관 후 PC: pH 6.0-1:3 FDRC 제제의 HMW 피크 크기는 약 0.75% 증가하였다 (도 6a). 40℃에서 3개월 동안 보관 후 PC: pH 6.5-1:3 FDRC 제제의 HMW 피크 크기는 약 0.1% 증가하였다 (도 6a). 40℃에서 3개월 동안 보관 후 PC: pH 6.0-3:1 FDRC 제제의 HMW 피크 크기는 약 0.25% 증가하였다 (도 6a).
동일한 제제를 5℃에서 3개월 동안 보관 후 SEC에 의해 분석하였다 (도 6b). 니볼루맙 대조군 제제는 제0일에 약 0.70%의 초기 HMW 피크 크기를 가졌고, 5℃에서 3개월 후 약 0.71%의 최종 HMW 피크 크기까지 증가하였다 (도 6b). 이필리무맙 대조군 제제는 제0일에 약 0.4%의 초기 HMW 피크 크기를 가졌고, 5℃에서 3개월 후 변화가 없었다 (도 6b). PC: pH 6.0-1:1 FDRC 제제는 제0일에 약 0.44%의 초기 HMW 피크 크기를 가졌고, 5℃에서 3개월 후 약 0.45%의 최종 HMW 피크 크기까지 증가하였다 (도 6b). PC: pH 5.5-1:3 FDRC 제제는 제0일에 약 0.47%의 초기 HMW 피크 크기를 가졌고, 5℃에서 3개월 후 약 0.48%의 최종 HMW 피크 크기까지 증가하였다 (도 6b). PC: pH 6.0-1:3 FDRC 제제는 제0일에 약 0.51%의 초기 HMW 피크 크기를 가졌고, 5℃에서 3개월 후 변화가 없었다 (도 6b). PC: pH 6.5-1:3 FDRC 제제는 제0일에 약 0.56%의 초기 HMW 피크 크기를 가졌고, 5℃에서 3개월 후 약 0.58%의 최종 HMW 피크 크기까지 증가하였다 (도 6b). PC: pH 6.0-3:1 FDRC 제제는 제0일에 약 0.37%의 초기 HMW 피크 크기를 가졌고, 5℃에서 3개월 후 약 0.39%의 최종 HMW 피크 크기까지 증가하였다 (도 6b).
cIEF 분석
25℃에서 3개월 동안 (도 7a) 및 5℃에서 3개월 동안 (도 7b) 보관 후 니볼루맙 DP 대조군, 이필리무맙 DP 대조군, 및 플랫폼 조합된 (PC) FDRC 제제 PC: pH 6.0-1:1, PC: pH 5.5-1:3, PC: pH 6.0-1:3, PC: pH 6.5-1:3, 및 PC: pH 6.0-3:1에 대해 cIEF를 수행하였다.
25℃에서 3개월 동안 보관 후, 니볼루맙 대조군 산성 피크 크기는 약 0.05% 감소하였고, 이필리무맙 대조군 산성 피크 크기는 약 5.59% 증가하였다 (도 7a). 25℃에서 3개월 동안 보관 후 PC: pH 6.0-1:1 FDRC 제제의 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 각각 약 2.6% 및 7% 증가하였다 (도 7a). 25℃에서 3개월 동안 보관 후 PC: pH 5.5-1:3 FDRC 제제 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 각각 약 2.1% 및 5.9% 증가하였다 (도 7a). 25℃에서 3개월 동안 보관 후 PC: pH 6.0-1:3 FDRC 제제 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 각각 약 3.7% 및 6.8% 증가하였다 (도 7a). 25℃에서 3개월 동안 보관 후 PC: pH 6.5-1:3 FDRC 제제 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 각각 약 5.9% 및 6.3% 증가하였다 (도 7a). 25℃에서 3개월 동안 보관 후 PC: pH 6.0-3:1 FDRC 제제 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 각각 약 1.3% 및 6.2% 증가하였다 (도 7a). 25℃에서 3개월 동안 보관한 모든 PC FDRC 제제에 대해, 이필리무맙 산성 피크 크기는 약 5.9-7.0% 또는 개월당 평균 약 2.0% 증가하였다 (도 7a). FC FDRC 제제의 니볼루맙 산성 피크 크기는 약 1.3-5.9% 또는 개월당 최대 약 2% 증가하였다 (도 7a).
5℃에서 3개월 동안 보관 후, 니볼루맙 대조군 산성 피크 크기는 약 5.2% 감소하였고, 이필리무맙 대조군 산성 피크 크기는 약 1% 감소하였다 (도 7b). 5℃에서 3개월 동안 보관 후 PC: pH 6.0-1:1 FDRC 제제의 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 각각 약 2% 감소 및 약 2.2% 증가하였다 (도 7b). 5℃에서 3개월 동안 보관 후 PC: pH 5.5-1:3 FDRC 제제의 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 각각 약 1.1% 및 약 0.3% 감소하였다 (도 7b). 5℃에서 3개월 동안 보관 후 PC: pH 6.0-1:3 FDRC 제제 각각의 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 약 0.2% 감소하였다 (도 7b). 5℃에서 3개월 동안 보관 후 PC: pH 6.5-1:3 FDRC 제제의 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 각각 약 0.5% 증가하고 약 3.1% 감소하였다 (도 7b). 5℃에서 3개월 동안 보관 후 PC: pH 6.0-3:1 FDRC 제제의 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 각각 약 0.1% 증가하고 약 0.2% 감소하였다 (도 7b). 요컨대, pH 5.5-6.5에 걸쳐 1:3 제제 중 이필리무맙 및 니볼루맙의 산성 피크 크기는 5℃에서 3개월 동안 보관 후 본질적으로 변화를 나타내지 않았고, 3종의 상이한 비에 걸쳐 이필리무맙 및 니볼루맙에서의 식별가능한 변화가 없었다 (도 7b).
실시예 5
표 6에 제시된 몇몇 니볼루맙-DP-기재 제제 중에서 이필리무맙/니볼루맙 (1:1) FDRC의 안정성을 평가하기 위해 타당성 연구를 수행하였다. 이들 제제는 니볼루맙 DP 제제의 변형을 통해 고안하였다 (도 1). 이필리무맙 DP 및 니볼루맙 DP의 총 24개 바이알에 대해 50 kDa의 분자량 컷오프를 갖는 원심분리 여과 장치를 이용하여 그들의 원래 DP 완충제 제제에서 pH 6.0에서 20 mM 시트르산 및 50 mM NaCl을 함유하는 완충제 제제 (프로토타입 A)로 완충제 교환하였다. 프로토타입 B-D는 동일한 방식으로 표 6에 제시된 사양에 도달하도록 제조하였다. 프로토타입 A는 pH 6.0에서 7.5 mg/mL 이필리무맙, 7.5 mg/mL 니볼루맙, 20 mM 시트레이트, 50 mM NaCl, 3.0% w/v 만니톨, 100 μM 펜테트산 (DTPA), 및 0.02% PS80을 함유하였다. 프로토타입 A는 100 μM 펜테트산을 함유한 반면에, 니볼루맙 DP는 20 μM 펜테트산을 함유한 것을 제외하고는, 프로토타입 A는 니볼루맙 DP와 동일하였다. 프로토타입 B는 pH 6.5에서 7.5 mg/mL 이필리무맙, 7.5 mg/mL 니볼루맙, 20 mM 시트레이트, 50 mM NaCl, 3.0% w/v 만니톨, 100 μM 펜테트산 (DTPA), 및 0.02% PS80을 함유하였다. 프로토타입 C는 pH 6.5에서 7.5 mg/mL 이필리무맙, 7.5 mg/mL 니볼루맙, 20 mM 시트레이트, 100 mM NaCl, 1.0% w/v 만니톨, 100 μM 펜테트산 (DTPA), 및 0.02% PS80을 함유하였다. 프로토타입 D는 pH 6.0에서 7.5 mg/mL 이필리무맙, 7.5 mg/mL 니볼루맙, 20 mM 시트레이트, 50 mM NaCl, 6% w/v 수크로스, 100 μM 펜테트산 (DTPA), 및 0.02% PS80을 함유하였다.
표 6: 니볼루맙-DP-기재 FDRC (1:1) 제제
Figure pct00006
* 비고: 프로토타입 A는 펜테트산 (DTPA) 농도가 이필리무맙 DP 제제에서와 동일한 것을 제외하고는 니볼루맙 DP 제제와 유사하다 (도 1 참조).
FDRC 프로토타입 A, B, C 및 D를 0.2 마이크로미터 단위로 여과하고, 10 cc 스코트(SCHOTT)® 바이알에 충전하고 (바이알당 1 또는 2 mL), 마개를 닫고, 밀봉하였다. 이어서, 이들을 외관, pH, SEC, HIAC 및 cIEF에 의한 안정성 분석을 위해 12개월까지 안정성 스테이션에 두었다.
SEC 분석
40℃에서 1개월 동안 보관 후 니볼루맙 DP 대조군, 이필리무맙 DP 대조군, 및 니볼루맙-DP-기재 FDRC (1:1) 프로토타입 A, B, C 및 D에 대해 SEC를 수행하였다 (도 8). 40℃에서 1개월 동안 보관 후 니볼루맙 및 이필리무맙 대조군 제제의 HMW 피크 크기는 각각 약 0.38% 및 0.02% 증가하였다 (도 8). 40℃에서 1개월 동안 보관 후 FDRC 프로토타입 A 제제의 HMW 피크 크기는 약 0.36% 증가하였다 (도 8). 40℃에서 1개월 동안 보관 후 FDRC 프로토타입 B 제제의 HMW 피크 크기는 약 0.41% 증가하였다 (도 8). 40℃에서 1개월 동안 보관 후 FDRC 프로토타입 C의 HMW 피크 크기는 약 0.37% 증가하였다 (도 8). 40℃에서 1개월 동안 보관 후 FDRC 프로토타입 D의 HMW 피크 크기는 약 0.24% 증가하였다 (도 8). 니볼루맙 대조군 제제 및 FDRC 프로토타입 A 및 B 제제 각각은 3% w/v 만니톨을 함유한 반면에, 이필리무맙 대조군 제제 및 FDRC 프로토타입 C 제제는 1% 만니톨을 가졌고, FDRC 프로토타입 D 제제는 만니톨을 갖지 않았다 (표 6 참조).
cIEF 분석
25℃에서 3개월 동안 보관 후 니볼루맙 DP 대조군, 이필리무맙 DP 대조군, 및 니볼루맙-DP-기재 FDRC (1:1) 프로토타입 A, B, C 및 D 제제에 대해 cIEF를 수행하였다 (도 9). 25℃에서 3개월 동안 보관 후 니볼루맙 대조군 산성 피크 크기는 약 7.5% 증가하였고, 이필리무맙 대조군 산성 피크 크기는 약 8.8% 증가하였다 (도 9). 25℃에서 3개월 동안 보관 후 FDRC 프로토타입 A 제제 각각의 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 약 9.4% 증가하였다 (도 9). 25℃에서 3개월 동안 보관 후 FDRC 프로토타입 B 제제의 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 각각 약 8.2% 및 13.8% 증가하였다 (도 9). 25℃에서 3개월 동안 보관 후 FDRC 프로토타입 C 제제의 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 각각 약 8.7% 및 10.2% 증가하였다 (도 9). 25℃에서 3개월 동안 보관 후 FDRC 프로토타입 D 제제의 니볼루맙 및 이필리무맙 산성 피크 크기는 각각 약 10.1% 및 9% 증가하였다 (도 9). 산성 피크 변화에 대한 NaCl의 효과는 각각 100 mM NaCl을 갖는 이필리무맙 대조군 제제 및 FDRC 프로토타입 C 제제와 각각 50 mM NaCl을 갖는 니볼루맙 대조군 제제 및 FDRC 프로토타입 A, B 및 D 제제를 비교함으로써 관찰할 수 있다 (도 9; 표 6).
실시예 6
니볼루맙 및 이필리무맙의 고정 용량 비 조합물 (FDRC) 약물 생성물을 1:3 비로 생성하였다. 이필리무맙/니볼루맙 FDRC는 이필리무맙 및 니볼루맙의 시판 약물 물질로부터 제조하였다. 도 1을 참조한다. 이필리무맙 약물 물질은 pH 7.0에서 20 mM 트리스 히드로클로라이드, 100 mM 염화나트륨, 1.0% (w/v) 만니톨, 100 μM 펜테트산, 0.01% (w/v) 폴리소르베이트 80 중에 5 mg/mL 이필리무맙을 함유하는 수용액이다. 니볼루맙 약물 물질은 pH 6.0에서 20 mM 시트르산나트륨, 50 mM 염화나트륨, 3.0% (w/v) 만니톨, 20 μM 펜테트산, 0.04% (w/v) 폴리소르베이트 80 중에 20 mg/mL 니볼루맙을 함유하는 수용액이다. 이필리무맙 및 니볼루맙 약물 물질 둘 다 2℃-8℃에서 보관하였다.
이필리무맙 /니볼루맙 FDRC (3:1) 약물 생성물은 3 대 1의 이필리무맙 대 니볼루맙 단백질 비에서 이필리무맙 및 니볼루맙 약물 물질을 조합함으로써 제제화하였다. 6개월까지의 개발 안정성 데이터는, FDRC 약물 생성물이 의도된 보관 조건인 2℃ 내지 8℃에서 보관 시 안정하였음을 제시하였다. FDRC 약물 생성물은 IV 투여를 위한 멸균성, 비발열원, 단일-사용, 보존제-무함유, 등장성 수용액이다. FDRC 약물 생성물은 6.2 mg/mL의 전체 단백질 농도로 희석하지 않고 투여될 수 있거나 또는 0.9% 염화나트륨 주사액, USP 또는 5% 덱스트로스 주사액, USP를 사용하여 원하는 농도로 더 희석하여 투여될 수 있다. FDRC를 유형 I 플린트 유리 튜브 또는 성형된 바이알에 포장하고, 플루로텍(FLUROTEC)® 필름-코팅된 부틸 고무 마개로 닫았다. FDRC의 조성은 표 7에 제공하였다.
표 7. FDRC, 이필리무맙 및 니볼루맙 약물 생성물의 조성의 비교
Figure pct00007
1 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA)으로도 공지됨.
2 이필리무맙 및 니볼루맙 DS 제조 동안 pH 조정을 위해 염산 및 수산화나트륨의 희석된 용액을 사용할 수 있음. DP 제조 동안에는 용액 pH를 조정하지 않음.
표 7에 나타낸 바와 같이 제조된 FDRC DP 샘플의 안정성을 의도된 (5℃), 가속된 (25℃) 및 스트레스된 (40℃) 보관 조건 하에 모니터링하였다.
이필리무맙 및 니볼루맙의 주요 분해 경로를 실시예 1 내지 5에 제시된 바와 같이 응집화 (SE-HPLC에 의해 검출되는 HMW 종), 조각화 (SE-HPLC에 의해 검출되는 LMW 종), 및 탈아미드화 (CEX 또는 iCIEF에 의해 검출되는 산성 전하 변이체)에 의해 확인하였다. 이들 변화를 FDRC 개발 안정성 연구에서 SE-HPLC 및 iCIEF에 의해 모니터링하였다. 또한, 이들 연구에서 미립자 물질 및 결합 활성을 지정된 시점에서 각각 HIAC 및 ELISA 결합에 의해 모니터링하였다.
상기 연구로부터 얻은 결과는, FDRC DP에서 조합된 HMW 종, 조합된 LMW 종, 니볼루맙의 산성 전하 변이체, 이필리무맙의 산성 전하 변이체, 및 미립자 물질의 수준이 2℃ 내지 8℃에서 6개월 보관 후 본질적으로 변화하지 않고 유지되었음을 제시하였다.
25℃의 가속된 조건 하에 6개월에 걸쳐 수행한 연구는, HMW 종의 형성률이 FDRC DP, 니볼루맙 DP 및 이필리무맙 DP 사이에서 서로 필적하는 것으로 제시하였다. FDRC DP에서 LMW 종의 형성률은 개월당 0.15%이었고, FDRC가 주로 이필리무맙으로 이루어지기 때문에 이는 이필리무맙 DP에서 개월당 0.18%에 필적하였다. FDRC DP에서 니볼루맙 산성 변이체의 형성률은 개월당 1.98%이었고, 이는 니볼루맙 DP에서 개월당 1.76%와 필적하였다. FDRC에서 및 이필리무맙 DP에서 이필리무맙 산성 변이체의 형성률은 각각 개월당 2.4% 및 1.9%로서 필적하는 것으로 고려되었다. 미립자 물질의 수준은 본질적으로 변화하지 않고 유지되었다.
40℃에서 3개월 보관에 걸쳐 수행한 연구는, 상기 조건 하에 FDRC DP에서 유사하지만 더 큰 변화가 관찰되는 것으로 제시하였다.
사용-시간 연구 데이터는 IV 백 중에서 FDRC DP로부터 및 개별 니볼루맙 및 이필리무맙 DP의 조합으로부터 제조된 투여 용액의 안정성, 상용성 및 등가성을 입증한다.
요컨대, 스트레스된 및 가속된 조건 하에 HMW 종, LMW 종 및 산성 변이체와 같은 중요 품질 속성 (CQA)에서의 필적하는 형성률, 및 권장 보관 조건 하에 이들 CQA에서의 무시할만한 변화는 니볼루맙 및 이필리무맙의 시판 DS를 사용하여 FDRC DP를 개발하는데 대한 가능성을 나타낸다. 상기 열거된 각각의 연구는 하기에 더욱 상세히 제시되어 있다:
SE-HPLC에 의해 검출된 응집화 및 조각화
FDRC의 응집화 (HMW 종) 및 조각화 (LMW 종)의 정도를 SE-HPLC에 의해 시험하였다. 이필리무맙의 HMW 종, 단량체 및 LMW 종을 각각 니볼루맙의 HMW 종, 단량체 및 LMW 종과 공용리시켰다. 표 8에 나타낸 결과는 이필리무맙 및 니볼루맙의 조합된 단량체, 조합된 HMW 종 및 조합된 LMW 종의 면적 백분율로서 기록하였다. 조합된 HMW 종의 수준은 초기에 0.5%에서 시험하였고, 5℃ 및 25℃에서 6개월 보관에 걸쳐 본질적으로 변화하지 않고 유지되었고 (0.5 내지 0.6%의 범위), 40℃에서 3개월 보관에 걸쳐 1.0%로 증가하였다. 조합된 LMW 종의 수준은 초기에 0.1%에서 시험하였고, 5℃에서 6개월에 걸쳐 보관하는 동안 본질적으로 변화하지 않고 유지되었고 (0.1 내지 0.2%의 범위), 25℃에서 6개월 보관에 걸쳐 1.0%로 증가하였고, 40℃에서 3개월 보관에 걸쳐 2.4%로 증가하였다.
표 8. SE-HPLC에 의해 검출되는 FDRC 중 조합된 단량체, HMW 종 및 LMW 종
Figure pct00008
NT = 시험되지 않음
이들 결과를 각각 표 9 및 10에 제시된 바와 같이 변형된 SEC-HPLC 방법과 유사한 방식으로 분석한 FDRC DP와 함께 5℃, 25℃ 및 40℃의 스테이션에 둔 이필리무맙 (5 mg/mL) 및 니볼루맙 (10 mg/mL) 시판 DP 제제 대조군과 비교하였다. 표 11에 제시된 바와 같이 얻어진 데이터를 기준으로, 이필리무맙, 니볼루맙 및 FDRC 모두 2-8℃의 권장 보관 온도에서 HMW 종을 형성하지 않는 경향이 있었고, 25℃ 및 40℃ 조건에서 개월당 HMW 종의 형성률이 이필리무맙, 니볼루맙 및 FDRC 사이에서 서로 필적하였음이 입증된다. 더욱 중요하게는, FDRC가 주로 이필리무맙으로 이루어지고, FDRC 중 전체 단백질 농도, 즉, 6.2 mg/mL가 5 mg/mL의 이필리무맙 DP 농도와 매우 근접하기 때문에, FDRC에서 HMW 및 LMW 종의 형성률이 이필리무맙에서 HMW & LMW 종의 형성률과 동등하였다. 스트레스된 및 가속된 조건 하에 HMW 및 LMW 종과 같은 CQA의 필적하는 형성률, 및 권장 보관 조건 하에 이들 CQA의 무시할만한 변화는 FDRC DP 개발에 대한 가능성을 나타낸다.
표 9. SE-HPLC에 의해 검출된 이필리무맙 중 단량체, HMW 종 및 LMW 종
Figure pct00009
표 10. SE-HPLC에 의해 검출된 니볼루맙 중 단량체, HMW 종 및 LMW 종
Figure pct00010
표 11. SEHPLC에 의해 검출된 이필리무맙, 니볼루맙 및 FDRC에서 단량체, HMW 종 및 LMW 종의 개월당 형성률
Figure pct00011
iCIEF에 의해 검출된 전하 변이체
FDRC의 전하 변이체 프로파일을 iCIEF 분석에 의해 결정하였다. 이필리무맙 및 니볼루맙 피크를 크로마토그래피 프로파일에서 분리하였다. 이필리무맙의 산성 피크 면적, 주요 피크 면적 및 염기성 피크 면적의 상대적인 양을 표 12에 제공하였고, 니볼루맙의 산성 피크 면적, 주요 피크 면적 및 염기성 피크 면적의 상대적인 양을 표 13에 제공하였다. 이필리무맙 및 니볼루맙 둘 다의 산성, 주요 및 염기성 피크 면적은 5℃에서 6개월 보관에 걸쳐 본질적으로 변화하지 않고 유지되었다. 전하 프로파일에 대한 변화를 이필리무맙 및 니볼루맙 둘 다에 대해 25℃ 및 40℃에서 관찰하였다. 40℃에서는 매우 단기간 내에 분해가 상당히 일어났고, 따라서 비교를 위해 사용하지 않았으며, DP 안정성의 평가를 위해서는 너무 지나친 것으로 고려되었다.
표 12. iCIEF에 의해 검출된 FDRC에서 이필리무맙의 전하 프로파일
Figure pct00012
표 13. iCIEF에 의해 검출된 FDRC에서 니볼루맙의 전하 프로파일
Figure pct00013
더욱이, 이전에 논의된 바와 같이, 상기 평가한 FDRC 조성물은 트리스.HCl 및 시트르산나트륨 이수화물로 이루어졌고, 따라서 아민 완충제 트리스-HCl로 인해 온도에 따라 pH가 변화하는 경향이 있었다. 따라서, FDRC와 니볼루맙 사이의 전하 프로파일 변화를 샘플 제조 온도 및 보관 온도와 동일한 25℃에서 수행하였다.
표 12에 제시된 FDRC에서의 이필리무맙 산성 전하 프로파일과 25℃ 조건 하에 pH 7 (4℃)의 트리스-HCl 완충제 중 이필리무맙 대조군 DP (시판 조성물) (표 14)를 비교하면, 도 10에 제시된 바와 같이 산성 피크 형성이 개월당 각각 2.4% 및 1.93%로 필적하는 것으로 나타났다. 스트레스된 조건 하에의 이러한 비교적 적은 차이는 표 12에서 관찰된 바와 같이 권장 보관 조건 하에서의 (2-8℃) FDRC 약물 생성물 안정성에 대해 유의하지 않는 것으로 고려된다.
지금까지 이필리무맙 전하 프로파일에서의 변화는 CEX에 의해 모니터링된 바 있으며, 따라서 이필리무맙에 대해 다양한 조건 하에 전하 프로파일의 비교가능성을 확인하기 위해 데이터를 수집하였으나, 탈아미드화 반응속도론이 보통 pH가 낮을수록 느려지기 때문에 이필리무맙의 주요 분해 경로인 탈아미드화에 대한 가능성이 잠재적으로 감소하였다.
표 14. 25℃에서 iCIEF에 의한 이필리무맙의 전하 프로파일
Figure pct00014
25℃ 조건에서 3종의 니볼루맙 장기간 안정성 배치 (LTSB)에 대해 표 15에 제시된 FDRC에서 니볼루맙 산성 전하 프로파일을 비교하면, 도 11에 제시된 바와 같이 산성 피크 형성이 개월당 각각 1.97% 및 1.75%로 필적하는 것으로 나타났다.
표 15. 25℃에서 iCIEF에 의한 (GMP 배치 중) 니볼루맙의 전하 프로파일
Figure pct00015
HIAC에 의해 검출된 미립자 물질
5℃ 및 25℃에서 6개월까지 보관한 샘플에 대해 FDRC DP 중에서 입자의 크기 및 크기에 따른 입자 개수를 결정하기 위해 광 차단 입자 카운트 절차 (HIAC)를 이용하여 실험하였다. 표 16에 제시된 바와 같이, ≥ 2 마이크로미터, ≥ 5 마이크로미터, ≥ 10 마이크로미터 및 ≥ 25 마이크로미터에 대한 미립자 물질 값이 달랐지만, USP <787>에 기재된 허용 기준 내에 있었다.
표 16. HIAC에 의한 미립자 물질
Figure pct00016
ELISA 검정에 의해 결정한 결합 활성
ELISA 검정을 이용하여 인간 CTLA-4 수용체에 대한 이필리무맙의 특이적인 결합 및 인간 PD-1 수용체에 대한 니볼루맙의 특이적인 결합을 실험하였다. FDRC 샘플에서 이필리무맙 및 니볼루맙의 결합 활성을 각각 이필리무맙 및 니볼루맙 참조 표준에 대해 계산하였다. 25℃에서 2개월 보관에 걸쳐 FDRC 샘플의 결합 활성은 제안된 허용 기준 내에 있었다 (70 내지 130%) (표 17).
표 17. ELISA 검정에 의해 결정한 결합 활성
Figure pct00017
트립신 분해 펩티드 맵핑 검정
트립신 분해 펩티드 맵핑 검정을 수행하여 탈아미드화 및 산화를 측정하였다. 샘플을 환원시키고, 알킬화시키고, 트립신으로 소화시켰다. 트립신 분해 펩티드를 C-18 칼럼 상에서 분리하고, 215 및 280 nm에서 UV 검출기에 이어 질량 분광계 (LTQ-오르비트랩-엘리트(LTQ-Orbitrap-Elite))에 의해 검출하였다. 선택된 이온 크로마토그램에서 온전한 펩티드 뿐만 아니라 개질된 펩티드의 피크 면적을 비교함으로써 상대적인 정량화를 달성하였다. 검정 결과를 표 18 및 19에 제시되어 있다.
표 18. 트립신 분해 펩티드 맵핑 - 탈아미드화
Figure pct00018
표 19. 트립신 분해 펩티드 맵핑 - 산화
Figure pct00019
3 Nivo H4 = 니볼루맙에 대한 중쇄 트립신 분해 펩티드 #4
4 Ipi H5 = 이필리무맙에 대한 중쇄 트립신 분해 펩티드 #5
5 Ipi H37/Nivo H36 Deam1 = 이필리무맙에 대한 중쇄 트립신 분해 펩티드 #37 (Asn #) 및 니볼루맙에 대한 중쇄 트립신 분해 펩티드 #36 (Asn #)
6 Ipi H37/Nivo H36 Deam2 = 이필리무맙에 대한 중쇄 트립신 분해 펩티드 #37 (Asn #) 및 니볼루맙에 대한 중쇄 트립신 분해 펩티드 #36 (Asn #)
7 Ipi H37/Nivo H36 Deam3 = 이필리무맙에 대한 중쇄 트립신 분해 펩티드 #37 (Asn #) 및 니볼루맙에 대한 중쇄 트립신 분해 펩티드 #36 (Asn #)
8 Ipi H37/Nivo H36 Deam4 = 이필리무맙에 대한 중쇄 트립신 분해 펩티드 #37 (Asn #) 및 니볼루맙에 대한 중쇄 트립신 분해 펩티드 #36 (Asn #)
9 Ipi H21/Nivo H22 = 이필리무맙에 대한 중쇄 트립신 분해 펩티드 #21 (His/Met #) 및 니볼루맙에 대한 중쇄 트립신 분해 펩티드 #22 (His/Met #)
10 Nivo H4 = 니볼루맙에 대한 중쇄 트립신 분해 펩티드 #4
11 Ipi H3 = 이필리무맙에 대한 중쇄 트립신 분해 펩티드 #3
샘플의 pH 분석
FDCR DP의 pH를 측정하여 표 20에 나타내었다.
표 20. DP 용액의 pH
Figure pct00020
FDRC 약물 생성물의 사용-시간 안정성
0.9% 염화나트륨 주사액, USP (NS), IV 백, IV 주입 세트, 및 인라인 여과기를 이용하여 FDRC DP의 안정성 및 상용성을 입증하기 위해 연구를 수행하였다. 5℃에서 2개월 보관 후 FDRC DP 샘플을 IV 백에서 NS로 희석하였고, 이를 25℃에서 4시간 동안에 이어 5℃에서 20시간 동안 보관하였다. 이어서, IV 백 중의 용액을 IV 세트 및 인라인 여과기를 통해 주입하였다. 샘플을 수집하여, HIAC, 마이크로 유량 영상화 (MFI), SE-HPLC, CE-SDS, iCIEF, 및 역상 초고성능 액체 크로마토그래피 (RP-UPLC)에 의해 분석하였다.
연구 결과를 표 21-23에 나타내었다. 데이터는 상용성 연구를 완료한 후 미립자 물질 (HIAC에 의해), 응집화 (SE-HPLC에 의해), 조각화 (SE-HPLC에 의해), 순도 (CE-SDS에 의해), 전하 변이체 프로파일 (iCIEF에 의해), 및 이필리무맙/니볼루맙 단백질 비 (RP-UPLC에 의해)에 대한 초기 값으로부터 거의 또는 전혀 변화 없음을 제시한다.
결과는 IV 주입을 위해 0.9% 염화나트륨 주사액, USP를 사용하여 1.5/0.5 내지 4.2/1.4 mg/mL 이필리무맙/니볼루맙의 농도 범위로 FDRC DP를 희석할 수 있음을 나타낸다. IV 백 중의 희석된 용액을 5℃에서 24시간까지 보관할 수 있고, 24시간 중 4시간까지는 실온 (25℃)일 수 있다.
표 21. FDRC 약물 생성물의 사용-시간 안정성 및 비교가능성
Figure pct00021
12 IV 백에서 FDRC DP를 희석한 후 0시간에 IV 백으로부터 수집한 샘플
13 24시간 보관 및 IV 세트 및 인라인 여과기를 통한 주입후 수집한 샘플
표 22. FDRC 약물 생성물의 사용-시간 안정성 및 비교가능성
Figure pct00022
표 23. FDRC 약물 생성물의 사용-시간 안정성 및 비교가능성
Figure pct00023
이필리무맙 및 니볼루맙 약물 생성물의 사용-시간 안정성
0.9% 염화나트륨 주사액, USP (NS), IV 백, IV 주입 세트, 및 인라인 여과기를 이용하여 공동-투여된 DP의 안정성 및 상용성을 평가하기 위해 연구를 수행하였다. 이필리무맙 및 니볼루맙 단독요법 DP 바이알을 IV 백에서 NS로 희석하고, 이를 25℃에서 4시간 동안에 이어 5℃에서 20시간 동안 보관하였다. 이어서, IV 백 중의 용액을 IV 세트 및 인라인 여과기를 통해 주입하였다. 샘플을 수집하여, HIAC, 마이크로 유량 영상화 (MFI), SE-HPLC, CE-SDS, iCIEF, 및 역상 초고성능 액체 크로마토그래피 (RP-UPLC)에 의해 분석하였다.
연구 결과를 표 24-26에 나타내었다. 데이터는 상용성 연구를 완료한 후 미립자 물질 (HIAC에 의해), 응집화 (SE-HPLC에 의해), 조각화 (SE-HPLC에 의해), 순도 (CE-SDS에 의해), 전하 변이체 프로파일 (iCIEF에 의해), 및 이필리무맙/니볼루맙 단백질 비 (RP-UPLC에 의해)에 대한 초기 값으로부터 거의 또는 전혀 변화 없음을 제시한다. 결과는 IV 주입을 위해 0.9% 염화나트륨 주사액, USP를 사용하여 1.5/0.5 내지 4.2/1.4 mg/mL 이필리무맙/니볼루맙의 농도 범위로 공동-투여된 DP를 희석할 수 있음을 나타낸다. IV 백 중의 희석된 용액을 5℃에서 24시간까지 보관할 수 있고, 24시간 중 4시간까지는 실온 (25℃)일 수 있다.
표 24. 공동-투여된 이필리무맙 및 니볼루맙 약물 생성물의 사용-시간 안정성 및 비교가능성
Figure pct00024
14 IV 백에서 공동-투여된 DP를 희석한 후 0시간에 IV 백으로부터 수집한 샘플
15 24시간 보관 및 IV 세트 및 인라인 여과기를 통한 주입후 수집한 샘플
표 25. 공동-투여된 이필리무맙 및 니볼루맙 약물 생성물의 사용-시간 안정성 및 비교가능성 (이어서 2)
Figure pct00025
표 26. 공동-투여된 이필리무맙 및 니볼루맙 약물 생성물의 사용-시간 안정성 및 비교가능성 (이어서 3)
Figure pct00026
실시예 7
니볼루맙-이필리무맙 1:3 고정 용량 비 조합물에 대하여 니볼루맙-이필리무맙 1:3 고정 용량 비 조합물 (FDRC)에서 pH 및 폴리소르베이트 80에 대한 공정 성능 검증 (PPQ) 한계를 결정하였다. FDRC 약물 생성물의 정량적인 조성을 표 27에 나타내었다.
표 27. FDRC 약물 생성물의 정량적인 조성
Figure pct00027
16 디에틸렌트리아민펜타아세트산으로도 공지됨
17 니볼루맙 및 이필리무맙 DS 제조 동안 pH 조정을 위해 염산 및 수산화나트륨의 희석된 용액을 사용할 수 있음. FDRC DP 제조 동안에는 용액 pH를 조정하지 않음.
시판 이필리무맙 DS 및 니볼루맙 DS는 각각 6.6-7.6 (4℃) & 5.5-6.5의 pH 허용 기준을 가졌다. 따라서, 투입 DS에 대해 추가로 어떠한 조작도 하지 않고 FDRC DP를 제조하였고, 투입 DS 차이로 인한 FDRC DP에서의 pH의 잠재적인 범위를 이해하기 위해 연구를 수행하였다.
표 28. 투입 DS 차이로 인한 FDRC DP pH에서의 차이
Figure pct00028
FDRC DP 제조를 모방하기 위해 42 mL의 20 mM 트리스-HCl 및 3.5 mL 20 mM 시트르산나트륨 완충제를 첨가하여 용액을 제조하였다. 이 평가의 결과 (표 28)는, FDRC DP의 pH 범위가 5.7 - 7.0의 범위일 수 있고, 주위 조건에서 6.2-6.3의 목표 pH를 가질 수 있음을 나타낸다. 이 속성은 니볼루맙 및 이필리무맙의 투입 DS에서 잘 조절되며, 따라서 5.7 또는 7.0의 pH 극한이 FDRC DP에 의해 나타나는 경우는 없을 것이다. 추가로, 이필리무맙 및 니볼루맙의 CQA에 대한 현재의 지식에 기초하여, 더 높은 pH 범위에서는 FDRC DP 품질 속성에 대한 위험이 더 클 것으로 예상된다. 이러한 이해에 기초하여, DP 품질 속성에 대한 pH의 영향을 평가하고, 또한 DP 품질 속성에 대한 투입 DS로부터의 다양한 부형제 (pH 포함) 차이로 인한 영향을 이해하기 위해 2종의 추가 연구를 개시하였다.
pH 범위 연구로부터의 데이터의 평가는 pH 차이에 의해 영향을 받는 FDRC의 품질 속성, 예컨대 모세관 등전 포커싱 (icIEF)에 의해 모니터링되는 전하 프로파일 및 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)에 의해 모니터링되는 고분자량 응집화에 포커싱하였다. 5.4 - 6.6의 pH 범위 (주위)에 걸쳐서 2-8℃의 권장 보관 조건 하에 또는 25℃에서 3개월까지 FDRC DP의 SEC 프로파일에서 식별가능한 변화가 없었다. 정량화 가능한 변화는 가속된 조건 (40℃)에서만 관찰되었으며, 평가한 pH 범위가 SEC 프로파일에 영향을 미치지 않음이 명백하였다 (표 29).
표 29. pH 차이로 인한 단량체, HMW 및 LMW 종 (%)
Figure pct00029
이필리무맙 및 니볼루맙의 전하 프로파일은 표 30에 제시된 바와 같이 6개월 후에 2-8℃의 권장 보관 온도에서 분석 오차를 넘는 임의의 유의한 차이를 제시하지 않았다. 40℃에서와는 달리 차이가 더욱 명확해지기 때문에 25℃의 보관 온도에서 이필리무맙 및 니볼루맙에 대한 전하 프로파일을 평가하였으며, 여기서 상기 프로파일이 극적으로 변경되고 분자들이 상당히 분해되었다. 도 12는 FDRC DP에서 이필리무맙 및 니볼루맙의 산성 프로파일을 pH 6.0에서 그들 각각의 대조군과 비교하여 나타내었다.
표 30. 5℃에서 6개월 후 pH 차이로 인한 산성 & 주요 피크 프로파일 (cIEF)
Figure pct00030
추가로, 평가된 pH 범위가 5.8 - 7.0인 표 31에 제시된 변수에 대해 개시한 pH 견고성 연구는 SEC 및 cIEF 프로파일에 대해 유사한 관찰 결과를 나타내었다.
표 31. DP 견고성 연구 고안
Figure pct00031
FDRC DP의 HMW 프로파일은 도 13에 제시된 바와 같이 2-8℃ 및 25℃에서 6개월 보관 후 변화하지 않고 유지되었고 (도 14에 제시된 단량체 프로파일), 이는 염화나트륨, 만니톨 및 PS80의 농도와 같은 다른 변수의 존재 하에서도 pH 효과가 없음을 나타낸다. FDRC DP에서 이필리무맙 및 니볼루맙의 산성 및 주요 피크 프로파일의 평가 (도 15-18)는 pH 7.0의 보다 높은 온도 범위에서 산성 피크 프로파일의 증가에 의해 나타나는 바와 같이 25℃의 가속된 온도에서 탈아미드화의 pH 의존성을 명백히 나타낸다. 그러나, 가속된 온도에서의 이러한 효과가 2-8℃의 권장 보관 온도에서는 정량화 가능한 차이로 해석되지 않는다.
cIEF 피크 프로파일 및 pH 영향은 도 19에 제시되어 있고, iCIEF 프로파일: 5.4-6.6의 pH 범위는 도 20에 제시되어 있다.
폴리소르베이트 80 한계: NLT 60 μg/mL
FDRC DP에서 폴리소르베이트 80 농도는 주로 FDRC DP 제조를 위해 혼합된 이필리무맙 및 니볼루맙 DS의 비율에 의해 정의되며, FDRC DP에서 PS 80의 목표 농도는 120 μg/mL이고, 이필리무맙 및 니볼루맙 DS에 대한 일반적인 농도는 각각 100 μg/mL 및 400 μg/mL이다. 니볼루맙 및 이필리무맙 DS 둘 다의 경우 PS 80에 대한 방출 허용 기준이 없지만, 니볼루맙 DS 및 이필리무맙 DS 제조는 각각 275-525 μg/mL 및 60-140 μg/mL의 공정중 한계를 갖는다.
SEC HMW (%)와 같이 PS80 차이에 의해 영향을 받는 DP 속성의 예비 분석은 식별가능한 변화를 나타내지 않았고 (도 13), 특히 10-25 마이크로미터 범위의 미립자는 HIAC에 의해 현행 USP 허용 기준을 충족하였다. 추가로, 충전 작업을 개시하기 전에 여과되는, 불필요한 멸균 여과기의 하류에 중간 탱크 (35-40L)가 존재하기 때문에, 여과기를 DP 바이알 충전 전에 플러싱할 필요가 없도록 FDRC DP 제조 공정을 고안하였다.
추가로, DP 최적화 연구 동안에, 120 μg/ml-1000 μg/ml의 PS 80 농도 범위를 수평 진탕기에서 300 rpm에서 72시간 동안 교반하는 최악의 경우 하에 FDRC DP를 평가하였다. 가시적 외관에 의해 분석 시, 이들 연구는 72시간 후에 임의의 가시적인 미립자가 없음을 제시하였고, 모든 프로토타입에 대한 SEC 프로파일은 초기 시점으로부터 식별가능한 변화를 갖지 않았다. 이에 기초하여, DP 제조 현장에서 농축된 PS 80 농도를 추가하여 FDRC DP의 목표 농도를 변화시키지 않는 것으로 결정하였다.
그러나, 염수와 같은 주입 용액으로 희석 시 상당히 낮은 PS80 수준으로 인한 미립자 생성 또는 HMW 종 형성의 잠재적인 위험을 이해하기 위해, 120 μg/ml의 목표 농도로 PS 80을 갖는 FDRC DP 용액을 생리식염수로 20배 희석하고 (6 μg/mL), 생성된 용액을 HIAC 및 SEC HMW (%)에 의해 가시적 외관, 미립자에 대해 24시간 동안 평가함으로써 연구를 수행하였다. 이 연구는 FDRC DP로부터 제조된 주입 용액에서 6 μg/ml PS 80 농도로 낮추는 것이 용액의 가시적 외관, HMW 프로파일 또는 HIAC 특성에 어떠한 변화도 초래하지 않음을 입증하였고, 이는 120 μg/ml의 목표 농도를 유지하는 근거를 강화시켰다. 추가로, 임상적 및 상업적 투여 동안에 주입 용액을 이용하여 FDRC DP를 ~3X 희석하여 40 μg/ml의 PS 80 농도를 유도할 것으로 예상된다. 60 μg/ml의 NLT의 제안된 PS 80 농도는 여전히 20 μg/ml의 최종 주입 용액 농도를 나타낼 것이고, 이는 상기 논의된 희석 연구에서 평가된 6 μg/ml의 농도보다 높다.
본 출원은 2016년 3월 4일에 출원된 미국 가출원 번호 62/303,855; 2015년 12월 17일에 출원된 62/269,000; 2015년 12월 9일에 출원된 62/265,268; 및 2015년 4월 17일에 출원된 62/149,325를 우선권으로 주장하며, 이들은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY SADINENI, VIKRAM QUAN, YONG KASERER, WALLACE <120> COMPOSITIONS COMPRISING A COMBINATION OF AN ANTI-PD1 ANTIBODY AND ANOTHER ANTIBODY <130> 3338.026PC04/ELE/C-K/E-H <150> US 62/149,325 <151> 2015-04-17 <150> US 62/303,855 <151> 2016-03-04 <150> US 62/269,000 <151> 2015-12-17 <150> US 62/265,268 <151> 2015-12-09 <160> 9 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH chain <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Glu Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ser Met Val Arg Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110 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Claims (103)

  1. 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 제1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 X 양, 및 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 Y 양을 포함하며, 여기서 X 양 대 Y 양의 비는 약 50:1 내지 약 1:50인 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, X 대 Y의 비가 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 10:1, 약 5:1, 약 3:1, 약 1:1, 약 1:3, 약 1:5, 약 1:10, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40 또는 약 1:50인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체가 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 X 양이 적어도 약 60mg, 약 80mg, 약 100mg, 약 120mg, 약 140mg, 약 160mg, 약 180mg, 약 200mg, 약 220mg, 약 240mg, 약 260mg, 약 280mg 또는 약 300mg인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 제1 항체의 X 양이 적어도 약 80mg, 약 160mg 또는 약 240mg인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 X 양이 약 60mg, 약 80mg, 약 100mg, 약 120mg, 약 140mg, 약 160 mg, 약 180mg, 약 200mg, 약 220mg, 약 240 mg, 약 260mg, 약 280mg 또는 약 300 mg인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 제1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 X 양이 약 80mg 또는 약 240mg인 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 항-CTLA4 항체인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, X 대 Y의 비가 약 3:1, 약 1:1 또는 약 1:3인 조성물.
  11. 제9항에 있어서, (i) X 양이 약 240mg이고, Y 양이 약 80mg이거나; (ii) X 양이 약 80mg이고, Y 양이 약 80mg이거나; (iii) X 양이 약 160mg이고, Y 양이 약 160 mg이거나; (iv) X 양이 약 240mg이고, Y 양이 약 240mg이거나; 또는 (v) X 양이 약 80mg이고, Y 양이 약 240mg인 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 항-CTLA4 항체가 트레멜리무맙 또는 이필리무맙인 조성물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항체가 항-LAG3 항체인 조성물.
  14. 제13항에 있어서, X 대 Y의 비가 약 12:1, 약 3:1 또는 약 1:1인 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 항-LAG3 항체가 25F7인 조성물.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항체가 항-CD137 항체인 조성물.
  17. 제16항에 있어서, X 대 Y의 비가 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:10, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 10:1, 약 5:1, 약 4:1 또는 약 2:1인 조성물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 항-CD137 항체가 우렐루맙인 조성물.
  19. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항체가 항-KIR 항체인 조성물.
  20. 제19항에 있어서, X 대 Y의 비가 약 30:1, 약 10:1, 약 3:1, 약 1:1 또는 약 1:2인 조성물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 항-KIR 항체가 1-7F9 또는 리릴루맙인 조성물.
  22. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항체가 항-TGFβ 항체, 항-IL-10 항체, 항-B7-H4 항체, 항-Fas 리간드 항체, 항-CXCR4 항체, 항-메조텔린 항체, 항-CD27 항체, 항-CD27 항체 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  23. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항체가 항-GITR 항체인 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 항-GITR 항체가 MK4166 또는 TRX518인 조성물.
  25. 제1항 내지 제8항 및 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, X:Y의 비가 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 약 9:1 또는 약 10:1인 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 트리스-Cl, 히스티딘, 시트레이트 또는 트리스-시트레이트 완충제 중에서 제제화되는 것인 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 조성물이 트리스-Cl 완충제 중에서 제제화되고, 트리스-Cl의 농도가 적어도 약 5mM, 약 10mM, 약 15mM, 약 20mM, 약 25mM, 약 30mM, 약 35 mM, 약 40mM 또는 약 50mM인 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 트리스-Cl의 농도가 약 20mM인 조성물.
  29. 제26항에 있어서, 조성물이 시트레이트 완충제 중에서 제제화되고, 시트레이트의 농도가 적어도 약 5mM, 약 10mM, 약 15mM, 약 20mM, 약 25mM, 약 30mM, 약 35 mM, 약 40mM 또는 약 50mM인 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 시트레이트 농도가 약 10mM 또는 약 20mM인 조성물.
  31. 제26항에 있어서, 히스티딘 완충제 중에서 제제화되고, 히스티딘의 농도가 적어도 약 5mM, 약 10mM, 약 15mM, 약 20mM, 약 25mM, 약 30mM, 약 35 mM, 약 40mM 또는 약 50mM인 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 히스티딘 농도가 약 20mM인 조성물.
  33. 제26항에 있어서, 조성물이 트리스-시트레이트 완충제 중에서 제제화되고, 트리스-l의 농도가 적어도 약 5mM, 약 10mM, 약 15mM, 약 20mM, 약 25mM, 약 30mM, 약 35 mM, 약 40mM 또는 약 50mM이고, 시트레이트의 농도가 적어도 약 2mM, 약 5mM, 약 10mM, 약 15mM, 약 20mM, 약 25mM, 약 30mM, 약 35 mM, 약 40mM 또는 약 50mM인 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 트리스-Cl의 농도가 약 13.3 mM이고, 시트레이트의 농도가 약 6.7mM인 조성물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 pH가 적어도 약 5, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9, 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 7.9 또는 약 8.0인 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 조성물의 pH가 적어도 약 6.0, 약 6.2, 약 6.5, 약 6.6 또는 약 7.0인 조성물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 벌크화제, 안정화제, 킬레이트화제, 계면활성제, 완충화제, 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 성분을 포함하는 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 벌크화제가 NaCl, 만니톨, 글리신, 알라닌, 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 안정화제가 수크로스, 트레할로스, 라피노스, 아르기닌, 또는 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 킬레이트화제가 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 에틸렌디아민테트라아세트산, 니트릴로트리아세트산, 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 80 (PS80), 폴리소르베이트 20 (PS20), 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  42. 제37항에 있어서, NaCl을 적어도 약 5mM, 적어도 약 10mM, 적어도 약 15mM, 적어도 약 20mM, 적어도 약 25 mM, 적어도 약 30mM, 적어도 약 35mM, 적어도 약 40mM, 적어도 약 45mM, 적어도 약 50mM, 적어도 약 60mM, 적어도 약 70mM, 적어도 약 75mM, 적어도 약 80mM, 적어도 약 90mM, 적어도 약 100mM, 적어도 약 110mM, 적어도 약 120 mM, 적어도 약 130 mM, 적어도 약 140mM, 적어도 약 150mM, 적어도 약 175mM, 적어도 약 200mM, 적어도 약 225mM, 적어도 약 250mM, 적어도 약 275mM, 적어도 약 300mM, 적어도 약 350mM, 적어도 약 400mM, 적어도 약 450mM 또는 적어도 약 450mM의 농도로 포함하는 조성물.
  43. 제42항에 있어서, NaCl의 농도가 약 100mM, 약 96.15mM, 약 83.3mM, 약 78.57mM 또는 약 50mM인 조성물.
  44. 제37항에 있어서, 만니톨 (%w/v) USP를 적어도 약 0.25%, 적어도 약 0.5%, 적어도 약 0.75%, 적어도 약 1%, 적어도 약 1.5%, 적어도 약 2%, 적어도 약 2.5%, 적어도 약 3%, 적어도 약 3.5%, 적어도 약 4%, 적어도 약 4.5%, 적어도 약 5%, 적어도 약 7.5% 또는 적어도 약 10%의 농도로 포함하는 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 만니톨의 농도가 약 1%, 약 1.15%, 약 1.67%, 약 1.86% 또는 약 3%인 조성물.
  46. 제37항에 있어서, DTPA, USP를 적어도 약 5 μM, 적어도 약 10 μM, 적어도 약 15 μM, 적어도 약 20 μM, 적어도 약 25 μM, 적어도 약 30 μM, 적어도 약 40 μM, 적어도 약 50 μM, 적어도 약 60 μM, 적어도 약 70 μM, 적어도 약 75 μM, 적어도 약 80 μM, 적어도 약 90 μM, 적어도 약 100 μM, 적어도 약 110 μM, 적어도 약 120 μM, 적어도 약 130 μM, 적어도 약 140 μM, 적어도 약 150 μM, 적어도 약 175 μM 또는 적어도 약 200 μM의 농도로 포함하는 조성물.
  47. 제46항에 있어서, DTPA의 농도가 약 20 μM, 약 50 μM, 약 65.71 μM, 약 73.3 μM, 약 93.85 μM 또는 100 μM인 조성물.
  48. 제37항에 있어서, PS80 (%w/v)을 적어도 약 0.005%, 적어도 약 0.01%, 적어도 약 0.015%, 적어도 약 0.02%, 적어도 약 0.03%, 적어도 약 0.04%, 적어도 약 0.05%, 적어도 약 0.06%, 적어도 약 0.07%, 적어도 약 0.08%, 적어도 약 0.09% 또는 적어도 약 0.1%의 농도로 포함하는 조성물.
  49. 제48항에 있어서, PS80의 농도가 약 0.01%, 약 0.012%, 약 0.013%, 약 0.02%, 약 0.23%, 약 0.04% 또는 약 0.05%인 조성물.
  50. 제37항에 있어서, 수크로스 (%w/v)를 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 4.5%, 적어도 약 5%, 적어도 약 5.5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 6.5%, 적어도 약 7%, 적어도 약 7.5%, 적어도 약 8%, 적어도 약 8.5%, 적어도 약 9%, 적어도 약 9.5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 12% 또는 적어도 약 15%의 농도로 포함하는 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 수크로스의 농도가 약 6% 또는 약 8.5%인 조성물.
  52. 약 6.2의 pH에서 약 13.3 mM 트리스, 약 6.7 mM 시트레이트, 약 1.67% 만니톨, 약 83.3 mM NaCl, 약 73.3 μM DTPA 및 약 0.013% PS80을 포함하는 완충제 중에 1:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물.
  53. 약 6.6의 pH에서 약 1.15% 만니톨, 약 96.15 mM NaCl, 약 93.85 μM DTPA 및 약 0.012% PS80을 포함하는 트리스-시트레이트 완충제 중에 3:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물.
  54. 약 6.0의 pH에서 약 1.86% 만니톨, 약 78.57 mM NaCl, 약 65.71 μM DTPA 및 약 0.023% PS80을 포함하는 트리스-시트레이트 완충제 중에 1:3 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물.
  55. 약 pH 6에서 약 50mM NaCl, 약 50 μM DTPA, 약 6% 수크로스 및 약 0.05% PS80을 포함하는 20mM 히스티딘 완충제 중에 3:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물.
  56. 약 pH 7에서 약 50mM NaCl, 약 50 μM DTPA, 약 6% 수크로스 및 약 0.05% PS80을 포함하는 약 20mM 히스티딘 완충제 중에 3:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물.
  57. 약 pH 6에서 약 50 μM DTPA, 약 8.5% 수크로스 및 약 0.05% PS80을 포함하는 약 20mM 히스티딘 완충제 중에 3:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물.
  58. 약 pH 6에서 약 50 mM NaCl, 약 50 μM DTPA, 약 6% 수크로스 및 약 0.05% PS80을 포함하는 약 20mM 시트레이트 완충제 중에 3:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물.
  59. 약 pH 6에서 약 50 mM NaCl, 약 20 μM DTPA, 약 3% 만니톨 및 약 0.04% PS80을 포함하는 약 20mM 시트레이트 완충제 중에 3:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물.
  60. 약 pH 6에서 약 50 mM NaCl, 약 100 μM DTPA, 약 3% 만니톨 및 약 0.02% PS80을 포함하는 약 20mM 시트레이트 완충제 중에 1:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물.
  61. 약 pH 6.5에서 약 50 mM NaCl, 약 100 μM DTPA, 약 3% 만니톨 및 약 0.02% PS80을 포함하는 약 20mM 시트레이트 완충제 중에 1:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물.
  62. 약 pH 6.5에서 약 100 mM NaCl, 약 100 μM DTPA, 약 1.0% 만니톨 및 약 0.02% PS80을 포함하는 약 20mM 시트레이트 완충제 중에 1:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물.
  63. 약 pH 6.0에서 약 50 mM NaCl, 약 100 μM DTPA, 약 6% 수크로스 및 약 0.02% PS80을 포함하는 약 20mM 시트레이트 완충제 중에 1:1 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물.
  64. 약 pH 6.0에서 약 4.62 mg/ml 니볼루맙, 약 1.54 mg/ml 이필리무맙, 약 18.5 mM 트리스 히드로클로라이드, 약 1.5 mM 시트르산나트륨 이수화물, 약 96.2 mM NaCl, 약 1.2% 만니톨, 약 93.9 μM 펜테트산, 약 0.012% PS80을 포함하는, 1:3 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물.
  65. 약 pH 6.3에서 약 4.61 mg/ml 니볼루맙, 약 1.54 mg/ml 이필리무맙, 약 18.46 mM 트리스 히드로클로라이드, 약 1.54 mM 시트르산나트륨 이수화물, 약 96.15 mM NaCl, 약 1.15% 만니톨, 약 93.85 μM 펜테트산, 약 0.012% PS80을 포함하는, 1:3 비의 니볼루맙 대 이필리무맙을 포함하는 제약 조성물.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5℃에서 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년 또는 적어도 약 5년 동안 안정한 조성물.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 약 40℃에서 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년 또는 적어도 약 5년 동안 안정한 조성물.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 약 25℃에서 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년 또는 적어도 약 5년 동안 안정한 조성물.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5℃에서 약 6개월 또는 약 3개월 동안 보관한 후에 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1% 미만의 산성 피크의 변화를 나타내는 조성물.
  70. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 약 25℃에서 약 3개월 동안 보관한 후에 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1% 미만의 산성 피크의 변화를 나타내는 조성물.
  71. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 약 40℃에서 약 3개월 동안 보관한 후에 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1% 미만의 산성 피크의 변화를 나타내는 조성물.
  72. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 약 4℃에서 약 3개월 동안 보관한 후에 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 또는 약 0.1% 미만의 고분자량 피크의 변화를 나타내는 조성물.
  73. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 약 25℃에서 약 2개월 또는 약 3개월 동안 보관한 후에 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 또는 약 0.1% 미만의 고분자량 피크의 변화를 나타내는 조성물.
  74. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 약 40℃에서 약 2개월 또는 약 3개월 동안 보관한 후에 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 또는 약 0.1% 미만의 고분자량 피크의 변화를 나타내는 조성물.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 약 4℃에서 약 1개월 동안 보관한 후에 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 또는 약 0.1% 미만의 모세관 등전 포커싱 (cIEF) 분석의 주요 피크의 변화를 나타내는 조성물.
  76. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 약 25℃에서 약 1개월 동안 보관한 후에 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 또는 약 0.1% 미만의 모세관 등전 포커싱 (cIEF) 분석의 주요 피크의 변화를 나타내는 조성물.
  77. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 약 40℃에서 약 1개월 동안 보관한 후에 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 또는 약 0.1% 미만의 모세관 등전 포커싱 (cIEF) 분석의 주요 피크의 변화를 나타내는 조성물.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 약 40℃에서 약 2개월 동안 보관한 후에 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 또는 약 0.1% 미만의 저분자량 피크의 변화를 나타내는 조성물.
  79. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 약 25℃에서 약 2개월 동안 보관한 후에 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 또는 약 0.1% 미만의 저분자량 피크의 변화를 나타내는 조성물.
  80. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 약 4℃에서 약 2개월 동안 보관한 후에 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 또는 약 0.1% 미만의 저분자량 피크의 변화를 나타내는 조성물.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 사용 전에 희석되는 조성물.
  82. 제81항에 있어서, 사용 전에 0.9% 염화나트륨 주사액, USP 또는 5% 덱스트로스 주사액, USP로 희석되는 조성물.
  83. 제61항 또는 제82항에 있어서, 제1 및 제2 항체의 원하는 농도를 얻기 위해 희석되는 조성물.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 키트.
  85. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법.
  86. 제85항에 있어서, 항-PD-1 항체 약물 생성물을 포함하는 제제를 제2 항체 약물 생성물을 포함하는 제제와 혼합하여, 완충제 변화 없이 최종 약물 생성물 중에서 원하는 비를 얻는 것인 방법.
  87. 제85항에 있어서, 혼합하기 전에 항-PD-1 항체 약물 물질을 포함하는 제제 및 제2 항체 약물 물질을 포함하는 제제를 완충제 교환 및/또는 농축에 적용시켜, 최종 약물 생성물 중에서 원하는 비를 얻는 것인 방법.
  88. 면역 반응의 조절을 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에 대한 면역 반응을 조절하는 방법.
  89. 적어도 1종의 질환 또는 상태를 치료할 수 있는 2종의 항체의 동시 투여를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에게 상기 2종의 항체를 동시에 투여하는 방법.
  90. 환자에게 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  91. 제89항 또는 제90항에 있어서, 질환 또는 상태가 감염성 질환인 방법.
  92. 제89항 또는 제90항에 있어서, 질환이 암인 방법.
  93. 제92항에 있어서, 암이 흑색종 암, 신암, 전립선암, 유방암, 결장암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병을 포함한 만성 또는 급성 백혈병, 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 암을 포함한 환경에 의해 유발된 암, 및 이들의 임의의 조합인 방법.
  94. 제92항 또는 제93항에 있어서, 조성물이 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  95. 제88항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 투여 전에 희석되는 것인 방법.
  96. 제84항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
  97. 제96항에 있어서, 환자에게 단일 용량으로 투여되는 제1 항체의 양 및 제2 항체의 양이 각각 X 양 및 Y 양과 동일한 것인 방법.
  98. 제88항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 체중 기준 용량으로 투여되는 것인 방법.
  99. 제98항에 있어서, 환자에게 투여되는 제1 항체의 양이 적어도 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg 또는 약 5 mg/kg인 조성물.
  100. 제98항에 있어서, 환자에게 투여되는 제1 항체의 X 양이 적어도 약 1 mg/kg인 조성물.
  101. 제88항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 적어도 약 매주, 적어도 약 매주 2회, 적어도 약 2주마다, 적어도 약 3주마다, 또는 적어도 약 매월 투여되는 것인 방법.
  102. 제88항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 적어도 약 8주, 적어도 약 12주, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년 동안 또는 2년 초과 지속되는 것인 방법.
  103. 제88항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 또 다른 항암제로도 치료되는 것인 방법.
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