KR20170118706A - B형 간염 감염을 치료하는 유도체 및 그 방법 - Google Patents
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Abstract
HBV 감염 치료를 필요로 하는 대상에서 HBV 감염 치료에 유용한 화합물, 이들의 약제학적 조성물, 및 상기 대상에서 HBV 감염을 억제하거나, 방지하거나, 예방하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
Description
관련 출원
본 출원은 2014년 12월 30일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/097,835호 및 2015년 5월 18일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/163,150호에 대한 우선권을 주장한다. 이들 가특허 출원의 내용은 그 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
만성 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염은, 전세계 인구의 5% 이상 (전세계적으로 3억 5천만명 이상 및 미국 내 125만명)에 영향을 주는 중요한 세계적인 건강 문제이다.
예방적인 HBV 백신의 이용가능성(availability)에도 불구하고, 개발 도상국의 대부분에서 지속적인 새로운 감염률과 최적에 못 미치는 치료 옵션으로 인해 만성 HBV 감염의 존재량(burden)은 중요하고 충족되지 않은 전세계적인 의료 문제로 남아있다. 현재의 치료는 치유를 제공하지 못하고, 두 종류(class)의 제제 (인터페론 알파 및 뉴클레오시드 유사체/바이러스 중합효소의 억제제)로만 제한되며; 약물 내성, 낮은 효능 및 내약성 문제는 이들의 효과를 제한한다. HBV의 낮은 치유율은 단일 항바이러스제로 바이러스 생성을 완전히 억제하기 어렵다는 사실에 적어도 부분적으로 기인한다. 그러나, HBV DNA의 지속적인 억제는 간 질환의 진행을 늦추고, 간세포 암종을 예방하는 것을 돕는다. HBV-감염 환자를 위한 현재 치료의 목표는 혈청 HBV DNA를 낮거나 검출할 수 없는 수준으로 감소시켜, 궁극적으로 간경화 및 간세포 암종의 발병을 감소시키거나 예방하는 것과 관련된다.
바이러스 생성의 억제를 증가시킬 수 있고, HBV 감염을 치료, 완화 및/또는 예방할 수 있는 치료제가 본 기술 분야에서 요구된다. 단일요법 또는 다른 HBV 치료 또는 보조(ancillary) 치료와 병용하여 이러한 치료제를 HBV 감염 환자에게 투여하면 바이러스 존재량이 유의미하게 감소되고, 예후가 개선되며, 질환의 진행이 약해지고, 혈청전환율(seroconversion rate)이 향상될 것이다.
요약
HBV 감염의 치료를 필요로 하는 대상에서 HBV 감염 치료에 유용한 하기 구조를 갖는 화합물
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다.
일 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다:
일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
다른 측면에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
일 측면에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 측면에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HBV 감염의 박멸을 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 박멸하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 측면에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HBV 감염과 관련된 바이러스 부하(load)의 감소를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염과 관련된 바이러스 부하를 감소시키는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 측면에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HBV 감염의 재발의 감소를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염의 재발을 감소시키는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 측면에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HBV DNA-함유 입자 또는 HBV RNA-함유 입자의 형성 또는 존재의 억제 또는 감소를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV DNA-함유 입자 또는 HBV RNA-함유 입자의 형성 또는 존재를 억제하거나 감소시키는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 측면에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HBV 감염의 유해한 생리학적 효과의 감소를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염의 유해한 생리학적 효과를 감소시키는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 측면에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HBV 감염으로 인한 간 손상의 관해의 유도를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염으로 인한 간 손상의 관해를 유도하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 측면에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HBV 감염에 대한 장기적인 항바이러스 요법의 생리학적 효과의 감소를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염에 대한 장기적인 항바이러스 요법의 생리학적 효과를 감소시키는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 측면에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HBV 감염의 예방적인 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 예방적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 여기서 개체는 잠복 HBV 감염을 앓고 있다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 HBV 중합효소 억제제, 면역조절제, 페길화 인터페론, 바이러스 유입 억제제(viral entry inhibitor), 바이러스 성숙 억제제(viral maturation inhibitor), 문헌에 기재된 캡시드 조립 조절인자(capsid assembly modulator), 역전사효소 억제제, 사이클로필린/TNF 억제제, TLR-작용제, HBV 백신 및 확실한(distinct) 메카니즘 또는 알려지지 않은 메카니즘의 제제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 치료제를 개체에 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 HBV 감염의 예방적인 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 예방적으로 치료하는 데 유사한 결과를 달성하기 위해 요구되는 적어도 하나의 추가의 치료제를 단독으로 투여하는 것과 비교하여, 더 낮은 용량 또는 빈도로 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여할 수 있게 한다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 HBV 중합효소 억제제, 인터페론, 바이러스 유입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 별개의 캡시드 조립 조절인자, 확실한 메카니즘 또는 알려지지 않은 메카니즘의 항바이러스 화합물, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 투여하는 것과 비교하여, 더 큰 정도로 또는 더 빠른 속도로 개체에서 바이러스 부하를 감소시킨다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 HBV 중합효소 억제제, 인터페론, 바이러스 유입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 별개의 캡시드 조립 조절인자, 확실한 메카니즘 또는 알려지지 않은 메카니즘의 항바이러스 화합물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 투여하는 것보다 바이러스 돌연변이 및/또는 바이러스 저항성의 발생률이 더 낮다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 적어도 하나의 HBV 백신, 뉴클레오시드 HBV 억제제, 인터페론 또는 이들의 임의의 조합을 개체에 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일 측면에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을, 단독으로 또는 역전사효소 억제제와 병용하여 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하고; HBV 백신의 치료적 유효량을 추가로 상기 개체에 투여함으로써 HBV 바이러스 부하를 감소시키는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 대상의 HBV 바이러스 부하를 모니터링하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 상기 방법은 HBV 바이러스가 검출되지 않을 정도의 기간 동안 수행된다.
대상에서 HBV 감염의 치료 및 예방에 유용한 화합물, 예를 들어, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다. 비제한적인 측면에서, 이러한 화합물은 HBV 복제 또는 감염성 입자의 발생에 필요한 HBV 조립 및 다른 HBV 코어 단백질 기능을 조절 또는 방해할 수 있거나, 감염성 바이러스 입자의 생성 또는 감염을 억제할 수 있거나, HBV 캡시드와 상호작용하여 감염성 또는 복제 능력이 크게 감소된 결함이 있는 바이러스 입자를 제공할 수 있다. 바꾸어 말하면, 본 명세서에 제공된 화합물은 캡시드 조립 조절인자로 작용할 수 있다. 본 명세서에 제공된 화합물은 강력한 항바이러스 활성을 가지고, 바람직한 대사 특성, 조직 분포, 안전성 및 약제학적 프로파일을 나타내며, 인간에게 사용하기에 적합하다.
HBV 캡시드 단백질은 바이러스 생활 주기 동안 필수적인 기능을 수행한다. HBV 캡시드/코어 단백질은 세포간 계대 동안 바이러스의 게놈을 보호하는 준안정 바이러스 입자 또는 단백질 쉘을 형성하고, 또한 게놈 캡시드화(encapsidation), 게놈 복제 및 비리온 형태발생 및 배출(egress)을 포함하는 바이러스 복제 과정에서 중요한 역할을 한다. 캡시드 구조는 또한 환경적인 신호에 반응하여 바이러스 유입 후에 외피제거를 가능하게 한다. 일관되게, 캡시드 조립 및 분해의 적절한 타이밍, 적절한 캡시드 안정성 및 코어 단백질의 기능은 바이러스의 감염성에 핵심적인 것으로 밝혀졌다.
HBV 캡시드 단백질의 핵심 기능은 바이러스의 캡시드 단백질 서열 상에 엄격한 진화적 제약을 부과하여, 낮은 서열 가변성 및 높은 보존성이 관찰된다. 일관되게, HBV 캡시드의 조립을 방해하는 이의 돌연변이는 치명적이며, 캡시드 안정성을 교란하는 돌연변이는 바이러스의 복제를 심각하게 약화시킨다. 많은 돌연변이가 기능에 유해하기 때문에, 다기능성 HBV 코어/캡시드 단백질에 대한 높은 기능적 제약은 높은 서열 보존성과 일치한다. 실제로, 코어/캡시드 단백질 서열은 HBV 유전자형에서 90% 초과로 동일하며, 소수의 다형성 잔기만을 보인다. 따라서, HBV 코어/캡시드 단백질 결합 화합물에 대한 저항성 선택은 바이러스 복제 적합성에 큰 영향을 주지 않고는 어려울 수 있다.
바이러스의 캡시드에 결합하여 HIV, 리노바이러스 및 HBV의 복제를 억제하는 화합물을 기술하는 보고서는 항바이러스 약물 표적으로서 바이러스의 캡시드 단백질에 대한 개념의 강력한 약리학적 증거를 제공한다.
일 측면에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 미성숙 또는 성숙 입자의 정상적인 바이러스의 캡시드 조립 및/또는 분해를 방해, 촉진, 감소, 지연 및/또는 억제함으로써 비정상적인 캡시드 모폴로지를 유도하고, 항바이러스 효과, 예컨대 비리온 조립 및/또는 분해, 비리온 성숙, 바이러스 배출 및/또는 표적 세포의 감염의 방해를 야기함으로써 HBV 치료에 유용하다. 일 실시 형태에서, 캡시드 조립 방해물질(disruptor)은 성숙 또는 미성숙 바이러스의 캡시드와 상호작용하여 캡시드의 안정성을 교란시키고, 이에 의해 조립 및/또는 분해에 영향을 준다. 다른 실시 형태에서, 캡시드 조립 방해물질은 바이러스의 캡시드의 안정성, 기능 및/또는 정상적인 모폴로지에 필요한 단백질 폴딩(folding) 및/또는 염다리를 교란시키고, 이에 의해 캡시드 조립 및/또는 분해를 방해하고/하거나 촉진한다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 캡시드와 결합하고 세포 다단백질 및 전구체의 대사를 변경하여, 감염된 세포의 세포 독성 및 사멸을 야기하는 단백질 모노머 및/또는 올리고머 및/또는 비정상 입자의 비정상적인 축적을 초래한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 최적의 안정성의 캡시드를 형성하지 못하게 하여, (예를 들어, 감염기 동안) 바이러스의 효율적인 외피제거 및/또는 분해에 영향을 준다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 캡시드 단백질이 미성숙한 경우 캡시드 조립 및/또는 분해를 방해하고/하거나 촉진한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 캡시드 단백질이 성숙한 경우 캡시드 조립 및/또는 분해를 방해하고/하거나 촉진한다. 또 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 바이러스 전염기 동안 캡시드 조립 및/또는 분해를 방해하고/하거나 촉진한다. 또 다른 실시 형태에서, 캡시드 조립 및/또는 분해의 방해 및/또는 촉진은 HBV 바이러스의 감염성을 약화시키고/시키거나 바이러스 부하를 감소시킨다. 또 다른 실시 형태에서, 캡시드 조립 및/또는 분해의 방해, 촉진, 억제, 지연 및/또는 감소는 숙주 유기체로부터 바이러스를 박멸한다. 또 다른 실시 형태에서, 숙주로부터 HBV의 박멸은 유리하게는 만성적인 장기 치료에 대한 필요성을 제거하고/하거나 장기 치료의 지속시간을 감소시킨다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 단일요법에 적합하고 천연 또는 고유의 HBV 균주 및 현재 알려진 약물에 내성인 HBV 균주에 대해 효과적이다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 병용 요법에 사용하기에 적합하다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 HBV cccDNA의 활성, 안정성, 기능 및 바이러스의 복제 특성을 조절 (예를 들어, 억제 또는 방해)하는 방법에 사용될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 HBV cccDNA의 형성을 감소시키거나 예방하는 방법에 사용될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 HBV cccDNA의 활성을 조절 (예를 들어, 억제 또는 방해)하는 방법에 사용될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 HBV cccDNA의 형성을 감소시키는 방법에 사용될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 감염된 세포 내로부터의 HBV RNA 입자의 생성 또는 방출을 조절, 억제 또는 방해하는 방법에 사용될 수 있다. 추가의 실시 형태에서, HBV RNA 입자의 총 존재량 (또는 농도)은 조절된다. 바람직한 실시 형태에서, HBV RNA의 총 존재량은 감소된다.
정의
본 발명을 설명하는 데 사용되는 다양한 용어의 정의가 하기에 열거되어 있다. 이러한 정의는 특정 경우에서 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 일부로서 달리 제한되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용되는 명명법 및 세포 배양, 분자 유전학, 유기 화학 및 펩티드 화학에서의 실험 절차는 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것들이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 부정관사 ("a" 및 "an")는 관사의 문법적 목적어의 하나 또는 하나 초과 (즉, 하나 이상)를 말한다. 예로서, "하나의 요소(an element)"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다. 또한, 용어 "포함하는" 및 "포함하다 ("include" 및 "includes")" 및 "포함된"과 같은 다른 형태의 사용은 제한적이지 않다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약"은 본 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이고, 그것이 사용되는 맥락에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 양, 지속 기간 등과 같은 측정가능한 값을 나타내는 경우에 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약"은 명시된 값으로부터 ±20% 또는 ±10% (±5%, ±1% 및 ±0.1%를 포함함)의 변동을 포함함을 의미하며, 이와 같은 변동은 개시된 방법을 수행하기에 적합하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "캡시드 조립 조절인자"는 정상적인 캡시드 조립 (예를 들어, 성숙기 동안) 또는 정상적인 캡시드 분해 (예를 들어, 감염기 동안)를 방해하거나, 촉진하거나, 억제하거나, 저해하거나, 지연하거나, 감소시키거나, 조절하거나, 캡시드 안정성을 교란시킴으로써, 비정상적인 캡시드 모폴로지 및 기능을 유도하는 화합물을 말한다. 일 실시 형태에서, 캡시드 조립 조절인자는 캡시드 조립 또는 분해를 촉진함으로써, 비정상적인 캡시드 모폴로지를 유도한다. 다른 실시 형태에서, 캡시드 조립 조절인자는 주요 캡시드 조립 단백질 (CA)과 상호작용함으로써 (예를 들어, 활성 부위에 결합하고/하거나, 알로스테릭 부위에 결합하고/하거나, 폴딩을 조절하고/하거나 저해하는 등), 캡시드 조립 또는 분해를 방해한다. 또 다른 실시 형태에서, 캡시드 조립 조절인자는 CA의 구조 또는 기능 (예를 들어, 조립, 분해, 기질에 결합, 적합한 입체구조로 폴딩하는 등의 CA의 능력)에 교란을 야기하여, 바이러스의 감염성을 약화시키고/시키거나 바이러스에 치명적이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 HBV 감염, HBV 감염의 증상 또는 HBV 감염의 발병 가능성을 치료하거나, 치유하거나, 완화하거나, 경감시키거나, 변경하거나, 고치거나, 개선하거나, 향상시키거나, 이에 영향을 주기 위한 목적으로, 치료제, 즉, 본 발명의 화합물을 환자에게 (단독으로 또는 다른 약제와 병용하여) 적용 또는 투여하는 것, 또는 치료제를 HBV 감염, HBV 감염의 증상 또는 HBV 감염의 발병 가능성을 가진 환자로부터 단리된 조직 또는 세포주 (예를 들어, 진단 또는 생체외 적용을 위해)에 적용 또는 투여하는 것으로 정의된다. 이러한 치료는 약물유전체학 분야에서 얻은 지 식을 바탕으로 특이적으로 맞춰지거나 변경될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "예방하다" 또는 "예방"은 장애 또는 질환이 발병하지 않은 경우, 장애 또는 질환 발병이 없는 것, 또는 장애 또는 질환이 이미 발병한 경우, 추가의 장애 또는 질환이 발병하지 않는 것을 의미한다. 장애 또는 질환과 관련된 증상의 일부 또는 전부를 예방하는 개인의 능력이 또한 고려된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "환자," "개체" 또는 "대상"은 인간 또는 인간을 제외한 포유류를 말한다. 인간을 제외한 포유류에는, 예를 들어, 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 쥐과의 포유류와 같은 가축 및 애완동물이 포함된다. 바람직하게는, 환자, 대상 또는 개체는 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "유효량", "약제학적 유효량" 및 "치료적 유효량"은 비독성이지만 원하는 생물학적 결과를 제공하기에 충분한 제제의 양을 말한다. 상기 결과는 징후, 증상 또는 질환의 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변화일 수 있다. 임의의 개별 경우에 적절한 치료량은 일반적인 실험을 사용하여 본 발명이 속한 기술 분야의 통상의 숙련자에 의해 측정될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 저해하지 않으며 상대적으로 비독성인 물질, 예컨대, 담체 또는 희석제를 말하며, 즉, 물질은 원하지 않는 생물학적 효과를 일으키거나, 이것을 함유하는 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개체에 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 개시된 화합물의 유도체를 말하며, 여기서 모 화합물은 기존의 산 또는 염기 부분을 이것의 염 형태로 전환시켜 개질된다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기산염; 산성 잔기, 예컨대 카복실산의 알칼리 또는 유기염; 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염에는, 예를 들어, 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 종래의 비독성 염이 포함된다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 수중 또는 유기 용매 중 또는 이 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 적절한 염기 또는 산의 화학양론적 양과 반응시켜 제조될 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 아세트산에틸, 에탄올, 아이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록이 이의 전문이 각각 본 명세서에 참고로 포함되는, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418] 및 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 확인된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "조성물" 또는 "약제학적 조성물"은 본 발명에 유용한 적어도 하나의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 말한다. 약제학적 조성물은 환자 또는 대상으로의 화합물의 투여를 용이하게 한다. 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐 및 국소 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 화합물을 투여하는 다수의 기술이 본 기술 분야에 존재한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 의도한 기능을 수행할 수 있도록 환자 내에서 또는 환자에게 본 발명에 유용한 화합물을 운반하거나 수송하는 데 관여하는, 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 담체, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 희석제, 부형제, 증점화제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 전형적으로, 이러한 구조물은 하나의 장기 또는 신체의 일부로부터 다른 장기 또는 신체의 일부로 운반되거나 수송된다. 각각의 담체는 본 발명에 유용한 화합물을 포함하는 제제의 다른 성분과 상용성이고, 환자에게 손상을 주지 않는다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 약제학적으로 허용가능한 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예에는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 카복시메틸셀룰로스나트륨, 에틸 셀룰로스 및 아세트산셀룰로스; 분말화된 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 콩기름; 글리콜류, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올류, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르류, 예컨대 올레산에틸 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 계면활성제; 알긴산; 발열성 물질이 없는 물; 등장액; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충용액; 및 약제에서 사용되는 다른 비독성의 상용성 물질이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한 담체"에는 또한 본 발명에 유용한 화합물의 활성과 상용성이고, 환자에게 생리적으로 허용가능한 임의의 모든 코팅, 항균제와 항진균제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 추가의 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다. "약제학적으로 허용가능한 담체"는 본 발명에 유용한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에서 사용되는 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가의 성분은 본 기술 분야에 알려져 있고, 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)]에 기술되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 용어 "알킬"은 지정된 탄소 원자 수의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 (즉, C1-C6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 의미함)를 의미하며, 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸 및 헥실이 포함된다. C1-C6-알킬의 다른 예에는 에틸, 메틸, 아이소프로필, 아이소부틸, n-펜틸 및 n-헥실이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알케닐"은 적어도 2개의 탄소 원자와 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄화수소 부분으로부터 유도되는 1가 기를 의미한다. 이중 결합은 다른 기와의 부착점일 수도 있고, 아닐 수도 있다. 알케닐기 (예를 들어, C2-C8-알케닐)에는, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 프로프-1-엔-2-일, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 단독으로 또는 다른 치환기의 일부로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는, 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 바람직하게는, 불소 또는 염소를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로알킬"은 임의의 하나 이상의 알킬 탄소 원자가 상기에 정의된 바와 같은 할로로 치환된, 알킬 라디칼을 말한다. 할로알킬은 모노할로알킬, 다이할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼을 포함한다. 용어 "할로알킬"은 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 고리를 형성하는 각각의 원자 (즉, 골격 원자)가 탄소 원자인 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 비방향족 라디칼을 말한다. 일 실시 형태에서, 사이클로알킬기는 포화되거나 부분적으로 불포화된다. 다른 실시 형태에서, 사이클로알킬기는 방향족 고리와 융합된다. 사이클로알킬기는 고리 원자 수가 3 내지 10인 기 (C3-C10-사이클로알킬), 고리 원자 수가 3 내지 8인 기 (C3-C8-사이클로알킬), 고리 원자 수가 3 내지 7인 기 (C3-C7-사이클로알킬) 및 고리 원자 수가 3 내지 6인 기 (C3-C6-사이클로알킬)를 포함한다. 사이클로알킬기의 예시적인 예에는 하기의 부분들이 포함되나, 이에 한정되지 않는다:
모노사이클릭 사이클로알킬에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 다이사이클릭 사이클로알킬에는, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 및 테트라하이드로펜탈렌이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 폴리사이클릭 사이클로알킬에는 아다만틴(adamantine) 및 노보네인이 포함된다. 용어 사이클로알킬은 "불포화 비방향족 카보사이클릴" 또는 "비방향족 불포화 카보사이클릴"기를 포함하며, 이 둘은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합 또는 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 비방향족 카보사이클을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 각각 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 헤테로지환족기를 말한다. 일 실시 형태에서, 각각의 헤테로사이클릴기는 이의 고리계에 3 내지 10개의 원자를 가지되, 단, 상기 기의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 헤테로사이클릴 치환기는 대안적으로 탄소 원자 수에 의해 정의될 수 있는데, 예를 들어, C2-C8-헤테로사이클릴은 헤테로원자 수를 포함하지 않고 헤테로사이클릭기에 함유된 탄소 원자 수를 나타낸다. 예를 들어, C2-C8-헤테로사이클릴은 추가로 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 다른 실시 형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 방향족 고리와 융합된다. 일 실시 형태에서, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 원자는 임의로 사원화될 수 있다. 헤테로사이클릭계는, 달리 명시되지 않는 한, 안정한 구조를 제공하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
3-원 헤테로사이클릴기의 예에는 아지리딘이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 4-원 헤테로사이클릴기의 예에는 아제티딘 및 베타 락탐이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 5-원 헤테로사이클릴기의 예에는 피롤리딘, 옥사졸리딘 및 티아졸리딘디온이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 6-원 헤테로사이클로알킬기의 예에는 피페리딘, 모폴린 및 피페라진이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
헤테로사이클릴기의 다른 비제한적인 예는 하기와 같다:
헤테로사이클의 예에는 모노사이클릭기, 예컨대 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 다이옥솔란, 설포란, 2,3-다이하이드로푸란, 2,5-다이하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4-다이하이드로피리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 피란, 2,3-다이하이드로피란, 테트라하이드로피란, 1,4-다이옥산, 1,3-다이옥산, 호모피페라진, 호모피페리딘, 1,3-다이옥세판, 4,7-다이하이드로-1,3-다이옥세핀 및 헥사메틸렌옥사이드가 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "방향족"은 하나 이상의 다중불포화 고리를 가지며, 방향족 특성, 즉, (4n + 2) 비편재화된 π (파이) 전자 (여기서, n은 정수임)를 가지는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 단독으로 또는 다른 용어와 함께 조합하여 사용되는 용어 "아릴"은 하나 이상의 고리 (전형적으로 1, 2 또는 3개의 고리)를 함유하는 카보사이클릭 방향족계를 의미하며, 여기서 이러한 고리는 바이페닐과 같이 펜던트 방식으로 함께 부착되거나 나프탈렌과 같이 융합될 수 있다. 아릴기의 예에는 페닐, 안트라실 및 나프틸이 포함된다. 바람직한 예는 페닐 (예를 들어, C6-아릴) 및 바이페닐 (예를 들어, C12-아릴)이다. 일부 실시 형태에서, 아릴기의 탄소 원자수는 6 내지 16이다. 일부 실시 형태에서, 아릴기의 탄소 원자수는 6 내지 12이다 (예를 들어, C6-C12-아릴). 일부 실시 형태에서, 아릴기의 탄소 원자수는 6이다 (예를 들어, C6-아릴).
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 방향족 특성을 갖는 헤테로사이클을 말한다. 헤테로아릴 치환기는 탄소 원자 수에 의해 정의될 수 있는데, 예를 들어, C1-C9-헤테로아릴은 헤테로원자 수를 포함하지 않고 헤테로아릴기에 함유된 탄소 원자 수를 나타낸다. 예를 들어, C1-C9-헤테로아릴은 추가로 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 폴리사이클릭 헤테로아릴은 부분적으로 포화된, 하나 이상의 고리를 포함할 수 있다. 헤테로아릴의 비제한적인 예에는 하기가 포함된다:
헤테로아릴기의 추가의 비제한적인 예에는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 (예를 들어, 2- 및 4-피리미디닐을 포함), 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴 (예를 들어, 2-피롤릴을 포함), 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴 (예를 들어, 3- 및 5-피라졸릴을 포함), 아이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴 및 1,3,4-옥사다이아졸릴이 포함된다.
폴리사이클릭 헤테로사이클 및 헤테로아릴의 비제한적인 예에는 인돌릴 (예를 들어, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴을 포함), 인돌리닐, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 아이소퀴놀릴 (예를 들어, 1- 및 5-아이소퀴놀릴을 포함), 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐 (예를 들어, 2- 및 5-퀴녹살리닐을 포함), 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 1,4-벤조다이옥사닐, 쿠마린, 다이하이드로쿠마린, 1,5-나프티리디닐, 벤조푸릴 (예를 들어, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조푸릴을 포함), 2,3-다이하이드로벤조푸릴, 1,2-벤즈아이속사졸릴, 벤조티에닐 (예를 들어, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조티에닐을 포함), 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴 (예를 들어, 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아졸릴을 포함), 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 2-벤즈이미다졸릴을 포함), 벤조트리아졸릴, 티오잔티닐, 카바졸릴, 카볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐 및 퀴놀리지디닐이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치환된"은 원자 또는 원자의 기가 수소를 다른 기에 부착되는 치환기로 교체하는 것을 의미한다.
발명의 화합물
HBV 감염의 치료를 필요로 하는 대상에서 HBV 감염 치료에 유용한 하기 구조의 화합물
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다.
일 측면에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다:
상기 식에서,
W1 및 W는 각각 독립적으로 N, NRa 및 CRa로부터 선택되며, 여기서, W1 및 W 중 하나는 NRa이고;
X는 N 또는 CRb이며;
Y는 결합(bond), -C(O)- 및 -SO2-로부터 선택되고;
Z는 -(CR5R6)m-, -(CR5R6)mO-, -(CR5R6)mCR5=CR5-, -(CR5R6)m-C3-C6-사이클로알킬렌- 및 -(CR5R6)m-NR7-로부터 선택되며;
R1은 C6-C12-아릴, C1-C9-헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-헤테로사이클릴, -ORc, C1-C6-알킬, C(O)ORc, C(O)Rc, C(O)NRdRe, NRdC(O)Rc, -OC(O)Rc, 할로 및 C2-C8-알케닐로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 알케닐은 각각 독립적으로 -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되며;
R2는, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되고;
R3은, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 C1-C6-알킬, (CR8R9)p-C3-C8-사이클로알킬, (CR8R9)p-C2-C8-헤테로사이클릴, (CR8R9)p-C6-C12-아릴 및 (CR8R9)p-C1-C9-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C(O)N(Rf)2, C(O)ORf, -OCH2C(O)ORf, -SO2Rf, C1-C6-알킬-OH 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되며;
R5는, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되거나;
R4 및 R5는 임의로 결합하여 고리를 형성하고;
R6은, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 H, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되고;
R8은, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되며;
R9는, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되고;
Ra는 H, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되며;
Rb는 H 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
Rc는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-OH, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-헤테로사이클릴, C6-C12-아릴 및 C1-C9-헤테로아릴로부터 선택되며;
Rd는 H, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되고;
Re는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-OH, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-헤테로사이클릴, C6-C12-아릴, C1-C9-헤테로아릴 및 -O-C1-C6-알킬로부터 선택되거나;
Rd 및 Re는 임의로 결합하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Rf는, 각각의 경우에, H 및 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다:
상기 식에서,
W1 및 W는 각각 독립적으로 N, NRa 및 CRa로부터 선택되며, 여기서, W1 및 W 중 하나는 NRa이고;
X는 N 또는 CRb이며;
Y는 결합, -C(O)- 및 -SO2-로부터 선택되고;
Z는 -(CR5R6)m-, -(CR5R6)mO-, -(CR5R6)mCR5=CR5-, -(CR5R6)m-C3-C6-사이클로알킬렌- 및 -(CR5R6)m-NR7-로부터 선택되며;
R1은 C6-C12-아릴 및 C1-C9-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-OH, CN 및 C(O)H로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되며;
R2는, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되고;
R3은, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 C1-C6-알킬, (CR8R9)p-C3-C8-사이클로알킬, (CR8R9)p-C2-C8-헤테로사이클릴, (CR8R9)p-C6-C12-아릴 및 (CR8R9)p-C1-C9-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C(O)N(Rf)2, C(O)ORf, -OCH2C(O)ORf, -SO2Rf, C1-C6-알킬-OH, C3-C8-사이클로알킬 및 C6-아릴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되며;
R5는, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되거나;
R4 및 R5는 임의로 결합하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R6은, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 H, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되고;
R8은, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되며;
R9는, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되고;
Ra는 H, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되며;
Rb는 H 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
Rf는, 각각의 경우에, H 및 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일 실시 형태에서:
W1 및 W는 각각 독립적으로 N, NRa 및 CRa로부터 선택되며, 여기서, W1 및 W 중 하나는 NRa이고;
X는 N 또는 CRb이며;
Y는 결합, -C(O)- 및 -SO2-로부터 선택되고;
Z는 -(CR5R6)m-, -(CR5R6)mO-, -(CR5R6)mCR5=CR5-, -(CR5R6)m-C3-C6-사이클로알킬렌- 및 -(CR5R6)m-NR7-로부터 선택되며;
R1은 C6-C12-아릴 및 C1-C9-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-OH, CN 및 C(O)HH로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되며;
R2는, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되고;
R3은, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 C1-C6-알킬, (CR8R9)p-C3-C8-사이클로알킬, (CR8R9)p-C2-C8-헤테로사이클릴, (CR8R9)p-C6-C12-아릴 및 (CR8R9)p-C1-C9-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C(O)N(Rf)2, C(O)ORf, -OCH2C(O)ORf, -SO2Rf 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되며;
R5는, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되거나;
R4 및 R5는 임의로 결합하여 고리를 형성하고;
R6은, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 H, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되고;
R8은, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되며;
R9는, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되고;
Ra는 H, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되며;
Rb는 H 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
Rf는, 각각의 경우에, H 및 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시 형태에서, W1은 NRa이고, W는 N 또는 CRa이다. 추가의 실시 형태에서, W1은 NH이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시 형태에서, W1은 N 또는 CRa이고, W는 NRa이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시 형태에서, X는 N이다.
화학식 I의 화합물의 일 실시 형태에서, Y는 -C(O)- 또는 -SO2-이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 실시 형태에서, Z는 -(CR5R6)m-,
-(CR5R6)mO- 또는 -(CR5R6)m-NR7-이다.
화학식 I의 화합물의 일 실시 형태에서,
m은 0 또는 1이고;
R5는 H, -OH 또는 C1-C6-알킬이며;
R6은 H 또는 C1-C6-알킬이고;
R7은 H 또는 C1-C6-알킬이다.
화학식 I의 화합물의 일 실시 형태에서, R1은 C6-아릴 또는 C1-C9-헤테로아릴이며, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-OH, CN 및 C(O)H로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시 형태에서, R1은 -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-OH, CN 및 C(O)H로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되는, C6-아릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피롤릴이다.
화학식 I의 화합물의 일 실시 형태에서, 각각의 R2는 H, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 I의 화합물의 추가의 실시 형태에서, 각각의 R2는 C1-C6-알킬 또는 H로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 I의 화합물의 또 다른 추가의 실시 형태에서, R2는 H이다.
화학식 I의 화합물의 일 실시 형태에서, R3은 H 또는 C1-C6-알킬이다.
화학식 I의 화합물의 일 실시 형태에서, R4는 (CR8R9)p-C3-C8-사이클로알킬, (CR8R9)p-C2-C8-헤테로사이클릴, (CR8R9)p-C6-C12-아릴 또는 (CR8R9)p-C1-C9-헤테로아릴이며, 여기서, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C(O)N(Rf)2, C(O)ORf, -OCH2C(O)ORf, -SO2Rf 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시 형태에서, R4는 (CR8R9)p-C6-C12-아릴 또는 (CR8R9)p-C1-C9-헤테로아릴이며, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C(O)N(Rf)2, C(O)ORf, -OCH2C(O)ORf, -SO2Rf 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시 형태에서,
p는 0 또는 1이고;
R8은 H, -OH 또는 C1-C6-알킬이며;
R9는 H 또는 C1-C6-알킬이다.
화학식 I의 화합물의 일 실시 형태에서, n은 1이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시 형태에서,
X는 N이고;
Y는 -C(O)-이며;
Z가 NR7이고;
R7은 H 또는 C1-4-알킬이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 실시 형태에서,
X는 N이고;
Y는 -C(O)-이며;
Z는 NR7이고;
R7은 H 또는 C1-4-알킬이며;
n은 1이다.
하기 화학식 II의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 ("화학식 II의 화합물"로도 지칭됨) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 또한 제공된다:
화학식 II의 화합물의 일 실시 형태에서, Y는 -C(O)- 또는 -SO2-이다.
화학식 II의 화합물의 일 실시 형태에서, Z는 -(CR5R6)m-, -(CR5R6)mO- 또는 -(CR5R6)m-NR7-이다.
화학식 II의 화합물의 일 실시 형태에서,
m은 0 또는 1이고;
R5는 H, -OH 또는 C1-C6-알킬이며;
R6은 H 또는 C1-C6-알킬이고;
R7은 H 또는 C1-C6-알킬이다.
화학식 II의 화합물의 일 실시 형태에서, R1은 C6-C12-아릴 또는 C1-C9-헤테로아릴이며, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-OH, CN 및 C(O)H로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 II의 화합물의 다른 실시 형태에서, R1은 -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-OH, CN 및 C(O)H로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되는, C6-아릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피롤릴이다.
화학식 II의 화합물의 일 실시 형태에서, 각각의 R2는 H, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 II의 화합물의 추가의 실시 형태에서, 각각의 R2는 C1-C6-알킬 또는 H로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 II의 화합물의 또 다른 추가의 실시 형태에서, R2는 H이다.
화학식 II의 화합물의 일 실시 형태에서, R3은 H 또는 C1-C6-알킬이다. 추가의 실시 형태에서, R3은 H이다.
화학식 II의 화합물의 일 실시 형태에서, n은 1이다.
화학식 II의 화합물의 일 실시 형태에서, R4는 (CR8R9)p-C3-C8-사이클로알킬, (CR8R9)p-C2-C8-헤테로사이클릴, (CR8R9)p-C6-C12-아릴 또는 (CR8R9)p-C1-C9-헤테로아릴이며, 여기서, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C(O)N(Rf)2, C(O)ORf, -OCH2C(O)ORf, -SO2Rf 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 II의 화합물의 일 실시 형태에서, R4는 (CR8R9)p-C6-C12-아릴 또는 (CR8R9)p-C1-C9-헤테로아릴이며, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C(O)N(Rf)2, C(O)ORf, -OCH2C(O)ORf, -SO2Rf 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 II의 화합물의 일 실시 형태에서,
Y는 -C(O)-이고;
Z는 -(CR5R6)m-, -(CR5R6)mO- 또는 -(CR5R6)m-NR7-이며;
R1은 -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-OH, CN 및 C(O)H로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되는, C6-아릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피롤릴이고; 각각의 R2는 H, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되며; R3은 H이고;
R4는 (CR8R9)p-C6-C12-아릴 또는 (CR8R9)p-C1-C9-헤테로아릴이며, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C(O)N(Rf)2, C(O)ORf, -OCH2C(O)ORf, -SO2Rf 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
R5는 H, -OH 또는 C1-C6-알킬이며;
R6은 H 또는 C1-C6-알킬이고;
R7은 H 또는 C1-C6-알킬이며;
R8은, 각각의 경우에, H, -OH, 할로 및 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R9는, 각각의 경우에, H, -OH, 할로 및 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
Rf는, 각각의 경우에, H 및 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
m은 1 또는 2이며;
n은 1이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
이러한 실시 형태의 일 실시 형태에서, R1은 -OH 또는 할로로 임의로 치환된 C6-아릴이다.
이러한 실시 형태의 일 실시 형태에서, R1은 할로로 임의로 치환된 C6-아릴이다.
이러한 실시 형태의 일 실시 형태에서, R4는 (CR8R9)p-C6-C12-아릴 또는 (CR8R9)p-C1-C9-헤테로아릴이며, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 II의 화합물의 일 실시 형태에서,
p는 0 또는 1이고;
R8은 H, -OH 및 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R9는 H 및 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 화합물의 일 실시 형태에서, n은 1이다.
화학식 II의 화합물의 일 실시 형태에서,
Y는 -C(O)-이고;
Z는 NR7이며;
R7은 H 또는 C1-4-알킬이다.
화학식 II의 화합물의 일 실시 형태에서,
Y는 -C(O)-이고;
Z는 NR7이며;
R7은 H 또는 C1-4-알킬이고;
n은 1이다.
하기 화학식 III의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 ("화학식 III의 화합물"로도 지칭됨) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 또한 제공된다:
상기 식에서,
Y는 -C(O)- 또는 -SO2-이고;
R1은 C6-C12-아릴 또는 C1-C9-헤테로아릴이며, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-OH, CN 및 C(O)H로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
R2는, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되며;
R3은 H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되고;
R4는 (CR8R9)p-C1-C9-헤테로아릴, (CR8R9)p-C6-C12-아릴 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서, 헤테로아릴, 아릴 및 사이클로알킬은 각각 독립적으로 -OH, 할로, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-OH 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
R7은 H, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되며;
R8은, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되고;
R9는, 각각의 경우에, H 및 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 III의 화합물의 일 실시 형태에서,
Y는 -C(O)- 또는 -SO2-이고;
R1은 -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-OH, CN 및 C(O)H로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되는, C6-아릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피롤릴이며;
R2는, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되며;
R4는 (CR8R9)p-C1-C9-헤테로아릴 및 (CR8R9)p-C6-C12-아릴로부터 선택되고, 여기서, 헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되며;
R7은 H, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되고;
R8은, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되며;
R9는, 각각의 경우에, H 및 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 III의 화합물의 일 실시 형태에서, Y는 -C(O)-이다.
화학식 III의 화합물의 일 실시 형태에서, R1은 C6-아릴 또는 C1-C9-헤테로아릴이며, 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 -OH, 할로, C1-C6-알킬 또는 -O-C1-C6-알킬로 임의로 치환된다.
화학식 III의 화합물의 일 실시 형태에서, R1은 -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-OH, CN 및 C(O)H로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되는, C6-아릴, C6-아릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 피리다지닐이다.
화학식 III의 화합물의 다른 실시 형태에서, R1은 C6-아릴이다.
화학식 III의 화합물의 다른 실시 형태에서, 각각의 R2는 H, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 III의 화합물의 추가의 실시 형태에서, 각각의 R2는 C1-C6-알킬 또는 H로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 III의 화합물의 또 다른 추가의 실시 형태에서, R2는 H이다.
화학식 III의 화합물의 일 실시 형태에서, R3은 H 또는 C1-C6-알킬이다. 화학식 III의 화합물의 추가의 실시 형태에서, R3은 H이다.
화학식 III의 화합물의 일 실시 형태에서, R7은 H 또는 C1-C4-알킬이다. 추가의 실시 형태에서, R7은 H 또는 -CH3이다. 또 다른 실시 형태에서, R7은 H이다.
화학식 III의 화합물의 일 실시 형태에서, R4는 (CR8R9)p-C1-C5-헤테로아릴 또는 (CR8R9)p-C6-아릴 또는 C3-C8-사이클로알킬이며, 여기서, 헤테로아릴, 아릴 및 사이클로알킬은 각각 독립적으로 -OH, 할로, CN 및 C1-C6-알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
R8은 H 또는 C1-C6-알킬이며;
R9는 H 또는 C1-C6-알킬이고;
p는 0 또는 1이다.
화학식 III의 화합물의 일 실시 형태에서, R4는 (CR8R9)p-C1-C5-헤테로아릴 또는 (CR8R9)p-C6-아릴이며, 여기서, 헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, CN 및 C1-C6-알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
R8은 H 또는 C1-C6-알킬이며;
R9는 H 또는 C1-C6-알킬이고;
p는 0 또는 1이다.
화학식 III의 화합물의 특정 실시 형태에서, R4는
이다.
화학식 III의 화합물의 다른 특정 실시 형태에서, R4는
이다.
화학식 III의 화합물의 다른 특정 실시 형태에서, R4는
이다.
하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 ("화학식 IV의 화합물"로도 지칭됨) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 또한 제공된다:
상기 식에서,
Y는 -C(O)- 또는 -SO2-이고;
m은 0, 1 또는 2이다.
화학식 IV의 화합물의 일 실시 형태에서, Y는 -C(O)-이다.
화학식 IV의 화합물의 일 실시 형태에서, R1은 C6-C12-아릴 또는 C1-C9-헤테로아릴이며, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-OH 및 CN으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 IV의 화합물의 일 실시 형태에서, R1은 -OH 또는 할로로 임의로 치환되는 C6-아릴이다.
화학식 IV의 화합물의 일 실시 형태에서, R2는 H이다.
화학식 IV의 화합물의 일 실시 형태에서, R3은 H이다.
화학식 IV의 화합물의 다른 실시 형태에서, m은 1이고, R5는 H 또는 C1-C6-알킬이며, R6은 H 또는 C1-C6-알킬이고, 여기서, R5 및 R4는 임의로 결합하여 고리를 형성한다. 화학식 IV의 화합물의 다른 실시 형태에서, m은 1이고; R5는 C1-C6-알킬이며; R6은 H 또는 C1-C6-알킬이고; R5 및 R4는 임의로 결합하여 고리를 형성한다. 예를 들어, 일 실시 형태에서,
이다. 화학식 IV의 화합물의 다른 실시 형태에서, R4는 C1-C6-알킬 또는 (CR8R9)p-C6-C12-아릴이며, 여기서, 알킬 및 아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C(O)N(Rf)2, C(O)ORf, -OCH2C(O)ORf, -SO2Rf 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 IV의 화합물의 추가의 실시 형태에서, R4는
이다.
이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 화학식 I 내지 화학식 IV의 소정 실시 형태가 하기 표 1에 나타나 있다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 모든 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 표 1의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 "본 발명의 화합물"로 간주한다.
[표 1]
본 명세서에 제공된 화학식 I의 또 다른 실시 형태에서, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 표 2에 나타낸 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
[표 2]
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
하기 화합물이 또한 본 명세서에 제공된다:
본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체중심을 가질 수 있고, 각각의 입체중심은 독립적으로 R 또는 S 배열로 존재할 수 있다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 광학 활성체 또는 라세미체로 존재한다. 본 명세서에 기재된 화합물이 본 명세서에 기재된 치료적으로 유용한 특성을 갖는 라세미체, 광학 활성체, 위치이성질체 및 입체이성질체 또는 이들의 조합을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
광학 활성체의 제조는 비제한적인 예로서 재결정화 기술에 의한 라세미체의 분할, 광학 활성체 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리를 포함하는 임의의 적합한 방식으로 달성된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 이성질체의 혼합물이 본 명세서에 기재된 치료적 화합물로서 사용된다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 이러한 화합물은 입체선택적 합성, 거울상선택적 합성 및/또는 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물의 분리를 포함하는 임의의 수단에 의해 제조된다. 화합물 및 이들의 이성질체의 분할은 비제한적인 예로서, 화학적 공정, 효소적 공정, 분별 결정, 증류 및 크로마토그래피를 포함하는 임의의 수단에 의해 달성된다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 토토머로서 존재할 수 있다. 모든 토토머는 본 명세서에 제시된 화합물의 범주 내에 포함된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 하나 이상의 원자가 동일한 원자 수를 갖지만, 천연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량 수와 상이한 원자량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체되는, 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다 본 명세서에 기재된 화합물 내에 포함하기에 적합한 동위원소의 예에는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P 및 35S가 포함되며, 이에 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, 동위원소로 표지된 화합물은 약물 및/또는 기질의 조직 분포 연구에 유용하다. 다른 실시 형태에서, 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성 (예를 들어, 생체내 반감기의 증가 또는 투여 요구량의 감소)을 제공한다. 또 다른 실시 형태에서, 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유율을 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구에 유용하다. 동위원소로 표지된 화합물은 임의의 적합한 방법에 의해 또는 달리 사용되는 비표지 시약 대신에 적절한 동위원소로 표지된 시약을 사용하는 공정에 의해 제조된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 부분, 생물발광 표지 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하나, 이에 한정되지 않는 다른 방법에 의해 표지된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 및 상이한 치환기를 갖는 다른 관련 화합물은 본 명세서에 기재되고, 예를 들어, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)]; 문헌[Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5] 및 문헌[Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)]; 문헌[Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)], 문헌[Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)], 문헌[March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992)]; 문헌[Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000,2001)] 및 문헌[Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)]에 기재된 바와 같은 기술 및 재료를 사용하여 합성된다 (이들 모두의 이러한 개시 내용이 참고로 포함됨). 본 명세서에 기재된 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법은 본 명세서에 제공된 화학식에서 발견되는 다양한 부분의 도입을 위한 적절한 시약 및 조건을 사용하여 변경될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 상업적인 공급원으로부터 입수가능한 화합물로부터 개시된 임의의 적합한 절차를 사용하여 합성되거나, 본 명세서에 기재된 절차를 사용하여 제조된다.
일 실시 형태에서, 반응성 작용기, 예컨대 하이드록실, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시기는 보호되어, 반응에서 이들의 원하지 않는 참여를 방지한다. 보호기를 사용하여 반응성 부분의 일부 또는 전부를 차단하고, 보호기가 제거되기 전까지 이러한 기가 화학 반응에 참여하는 것을 예방한다. 다른 실시 형태에서, 각각의 보호기는 상이한 방법에 의해 제거된다. 완전히 다른 반응 조건 하에 절단되는 보호기는 상이한 제거 요건을 충족한다.
본 발명의 방법
본 발명은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 HBV 감염의 박멸을 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 박멸하는 방법을 제공한다.
본 발명 또한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 HBV 감염과 관련된 바이러스 부하의 감소를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염과 관련된 바이러스 부하를 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 HBV 감염의 재발의 감소를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염의 재발을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 HBV DNA-함유 입자 또는 HBV RNA-함유 입자의 형성 또는 존재의 억제 또는 감소를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV DNA-함유 입자 또는 HBV RNA-함유 입자의 형성 또는 존재를 억제하거나 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 HBV 감염의 유해한 생리학적 효과의 감소를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염의 유해한 생리학적 효과를 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 HBV 감염의 감소, 둔화 또는 억제를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 감소시키거나, 둔화하거나, 억제하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 HBV 감염으로 인한 간 손상의 관해의 유도를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염으로 인한 간 손상의 관해를 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 HBV 감염에 대한 장기적인 항바이러스 요법의 생리학적 효과의 감소를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염에 대한 장기적인 항바이러스 요법의 생리학적 효과를 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 HBV 감염의 예방적인 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 예방적으로 치료하는 방법이 추가로 제공되며, 여기서 개체는 잠복 HBV 감염을 앓고 있다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 뉴클레오티드/뉴클레오시드 유사체, 유입 억제제, 융합 억제제 및 이들의 임의의 조합 또는 다른 항바이러스 메카니즘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물과 적어도 하나의 추가의 치료제는 함께 제형화된다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물과 적어도 하나의 추가의 치료제는 함께 투여된다.
일 실시 형태에서, 개체는 다른 치료적 부류의 HBV 약물 (예를 들어, HBV 중합효소 억제제, 인터페론, 바이러스 유입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 문헌에 기재된 캡시드 조립 조절인자, 확실한 메카니즘 또는 알려지지 않은 메카니즘의 항바이러스 화합물 등 또는 이들의 조합)에 대해 불응성이다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 HBV 감염을 앓고 있는 개체에서 다른 치료적 부류의 HBV 약물이 바이러스 부하를 감소시키는 정도와 비교하여, 상기 개체에서 더 큰 정도로 또는 더 빠른 속도로 바이러스 부하를 감소시킨다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여는 HBV 감염의 예방적인 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 예방적으로 치료하는 데 유사한 결과를 달성하기 위해 요구되는 적어도 하나의 추가의 치료제를 단독으로 투여하는 것과 비교하여, 더 낮은 용량 또는 빈도로 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여할 수 있게 한다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여는 HBV 중합효소 억제제, 인터페론, 바이러스 유입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 별개의 캡시드 조립 조절인자, 확실한 메카니즘 또는 알려지지 않은 메카니즘의 항바이러스 화합물, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 투여하는 것과 비교하여, 더 큰 정도로 또는 더 빠른 속도로 개체에서 바이러스 부하를 감소시킨다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 HBV 감염을 앓고 있는 개체에서 바이러스 부하를 감소시킴으로써, 더 낮은 용량 또는 사용되는 병용 요법의 다양한 치료 계획을 가능하게 한다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 다른 부류의 HBV 약물과 비교하여, 더 낮은 바이러스 돌연변이 및/또는 바이러스 저항성의 발생률을 야기함으로써, 장기적인 치료가 가능하게 하고 치료 계획에 있어서 변화에 대한 필요성을 최소화한다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하면, HBV 중합효소 억제제, 인터페론, 바이러스 유입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 별개의 캡시드 조립 조절인자, 확실한 메카니즘 또는 알려지지 않은 메카니즘의 항바이러스 화합물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 투여하는 것보다 바이러스 돌연변이 및/또는 바이러스 저항성의 발생률이 더 낮다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 현재 치료 계획의 것 이상으로 혈청전환율을 증가시킨다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 정상 건강의 증진, 정상화 및/또는 회복, 정상 건강의 완전한 회복의 유도, 기대 수명의 회복 및/또는 바이러스성 감염의 해결을 필요로 하는 개체에서 정상 건강을 증진, 정상화 및/또는 회복하고/하거나, 정상 건강의 완전한 회복을 유도하고/하거나, 기대 수명을 회복하고/하거나 바이러스성 감염을 해결한다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 HBV 감염된 세포로부터 방출되는 HBV RNA 입자 수를 제거하거나 감소킴으로써, 본 발명의 화합물의 치료적 이점을 향상시키거나, 연장하거나, 증진시킨다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 HBV에 감염된 개체로부터 HBV를 박멸함으로써, 장기간 및/또는 평생 치료에 대한 필요성을 배제하거나, 치료 기간을 단축시키고/시키거나, 다른 항바이러스제의 투여량의 감소를 허용한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 대상의 HBV 바이러스 부하를 모니터링하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 상기 방법은 HBV 바이러스가 검출되지 않을 정도의 기간 동안 수행된다.
따라서, 일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 실시 형태에서, 다른 실시 형태에서, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 실시 형태에서, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 실시 형태에서, 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 실시 형태에서, 표 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
본 명세서에 제공된 임의의 방법의 일 실시 형태에서, 상기 방법은 대상의 HBV 바이러스 부하를 모니터링하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 상기 방법은 HBV 바이러스가 검출되지 않을 정도의 기간 동안 수행된다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 HBV 감염의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 화합물과 병용하기에 유용할 것으로 의도된다. 이러한 추가의 화합물은 본 발명의 화합물, 또는 HBV 감염의 증상 또는 영향을 치료하거나, 예방하거나, 감소시키는 것으로 알려진 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 화합물에는 HBV 중합효소 억제제, 인터페론, 바이러스 유입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 문헌에 기재된 캡시드 조립 조절인자, 역전사효소 억제제, 면역조절제, TLR-작용제 및 HBV 생활 주기에 영향을 주고/주거나 HBV 감염의 결과에 영향을 주는 확실한 메카니즘 또는 알려지지 않은 메카니즘의 다른 제제가 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
비제한적인 예에서, 본 발명의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물 (또는 이의 염)과 병용하여 사용될 수 있다:
라미부딘 (3TC, 제픽스(Zeffix), 헵토비르(Heptovir), 에피비르(Epivir) 및 에피비르-HBV), 엔테카비르 (바라크루드(Baraclude), 엔타비르(Entavir)), 아데포비르 디피복실 (헵사라(Hepsara), 프리비온(Preveon), 비스-POM PMEA), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드(Viread), TDF 또는 PMPA)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 HBV 역전사효소 억제제 및 DNA 및 RNA 중합효소 억제제;
인터페론 알파 (IFN-α), 인터페론 베타 (IFN-β), 인터페론 람다 (IFN-λ) 및 인터페론 감마 (IFN-γ)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 인터페론;
바이러스 유입 억제제;
바이러스 성숙 억제제;
이에 한정되지 않지만, BAY 41-4109와 같은 문헌에 기재된 캡시드 조립 조절인자;
역전사효소 억제제;
TLR-작용제와 같은 면역조절제; 및
이에 한정되지 않지만, AT-61 ((E)-N-(1-클로로-3-옥소-1-페닐-3-(피페리딘-1-일)프로프-1-엔-2-일)벤즈아미드), AT-130 ((E)-N-(1-브로모-1-(2-메톡시페닐)-3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로프-1-엔-2-일)-4-니트로벤즈아미드) 및 유사한 유사체와 같은 확실한 메카니즘 또는 알려지지 않은 메카니즘의 제제.
일 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인터페론이다. 용어 "인터페론" 또는 "IFN"은 바이러스의 복제 및 세포성 증식을 억제하고, 면역 반응을 조절하는 고도로 상동성인 종-특이적 단백질 패밀리의 임의의 구성원을 말한다. 인간 인터페론은 하기 3가지 부류로 그룹화된다; 인터페론-알파 (IFN-α), 인터페론-베타 (IFN-β) 및 인터페론-오메가 (IFN-ω)를 포함하는 유형 I, 인터페론-감마 (IFN-γ)를 포함하는 유형 II 및 인터페론-람다 (IFN-λ)를 포함하는 유형 III. 개발되어 시판되는 인터페론의 재조합 형태는 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "인터페론"으로 포괄된다. 인터페론의 아형, 예컨대 화학적으로 변형되거나 돌연변이화된 인터페론도 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "인터페론"으로 포괄된다. 화학적으로 변형된 인터페론에는 페길화 인터페론 및 글리코실화 인터페론이 포함된다. 또한, 인터페론의 예에는 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b, 인터페론-알파-n1, 인터페론-베타-1a, 인터페론-베타-1b, 인터페론-람다-1, 인터페론-람다-2 및 인터페론-람다-3이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 페길화 인터페론의 예에는 페길화 인터페론-알파-2a 및 페길화 인터페론 알파-2b가 포함된다.
따라서, 일 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물은 인터페론 알파 (IFN-α), 인터페론 베타 (IFN-β), 인터페론 람다 (IFN-λ) 및 인터페론 감마 (IFN-γ)로 이루어진 군으로부터 선택되는 인터페론과 병용하여 투여될 수 있다. 구체적인 일 실시 형태에서, 인터페론은 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b 또는 인터페론-알파-n1이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 인터페론-알파-2a 또는 인터페론-알파-2b는 페길화된다. 바람직한 실시 형태에서, 인터페론-알파-2a는 페길화 인터페론-알파-2a (PEGASYS)이다.
다른 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인터페론 부류에 속하는 생물학적 제제를 포함하는 면역 조절인자 또는 면역 자극인자 치료제로부터 선택된다.
또한, 추가의 치료제는 HBV 복제 또는 존속에 필요한 다른 필수적인 바이러스의 단백질(들) 또는 숙주 단백질의 기능을 방해하는 제제를 포함하는, 확실한 메카니즘 또는 알려지지 않은 메카니즘의 제제일 수 있다.
다른 실시 형태에서, 추가의 치료제는 바이러스의 유입 또는 성숙을 차단하거나, 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오시(티)드 중합효소 억제제와 같은 HBV 중합효소를 표적화하는 항바이러스제이다. 병용 요법의 추가의 실시 형태에서, 역전사효소 억제제 및/또는 DNA 및/또는 RNA 중합효소 억제제는 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, ddA, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 엠트리시타빈, 엔테카비르, 아프리시타빈, 아테비라핀, 리바비린, 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 발간시클로비르, 테노포비르, 아데포비르, PMPA, 시도포비르, 에파비렌즈, 네비라핀, 델라비르딘 또는 에트라비린이다.
일 실시 형태에서, 추가의 치료제는 관련이 없는 바이러스에 대한 면역 반응을 유도하는, 자연적이고 제한된 면역 반응을 유도하는 면역조절제이다. 바꾸어 말하면, 면역조절제는 항원 제시 세포의 성숙, T-세포의 증식 및 사이토카인 방출 (예를 들어, 그 중에서도 특히, IL-12, IL-18, IFN-알파, -베타 및 -감마 및 TNF-알파)에 영향을 줄 수 있다.
추가의 실시 형태에서, 추가의 치료제는 TLR 조절인자 또는 TLR 작용제, 예컨대 TLR-7 작용제 또는 TLR-9 작용제이다. 병용 요법의 추가의 실시 형태에서, TLR-7 작용제는 SM360320 (9-벤질-8-하이드록시-2-(2-메톡시-에톡시)아데닌) 및 AZD 8848 (메틸 [3-({[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)프로필][3-(4-모르폴린일)프로필]아미노}메틸)페닐]아세테이트)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 제공된 방법 중 어느 하나에서, 상기 방법은 적어도 하나의 HBV 백신, 뉴클레오시드 HBV 억제제, 인터페론 또는 이들의 임의의 조합을 개체에 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, HBV 백신은 RECOMBIVAX HB, ENGERIX-B, ELOVAC B, GENEVAC-B 또는 SHANVAC B 중 적어도 하나이다.
다른 측면에서, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을, 단독으로 또는 역전사효소 억제제와 병용하여 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하고; HBV 백신의 치료적 유효량을 추가로 상기 개체에 투여함으로써 HBV 바이러스 부하를 감소시키는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 역전사효소 억제제는 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, ddA, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 엠트리시타빈, 엔테카비르, 아프리시타빈, 아테비라핀, 리바비린, 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 발간시클로비르, 테노포비르, 아데포비르, PMPA, 시도포비르, 에파비렌즈, 네비라핀, 델라비르딘 또는 에트라비린 중 하나일 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 병용 요법의 상승 효과를, 예를 들어, S자형-E최대 방정식(Sigmoid-Emax equation) (문헌[Holford & Scheiner, 19981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453]), 로에베 상가 방정식(equation of Loewe additivity) (문헌[Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326]) 및 중앙값-효과 방정식(median-effect equation) (문헌[Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55])과 같은 적합한 방법을 사용하여 계산할 수 있다. 상기 언급된 각각의 방정식을 실험 데이터에 적용하여, 약물 병용의 효과를 평가하는 것을 돕는 상응하는 그래프를 생성할 수 있다. 상기에 언급된 방정식과 관련된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선(concentration-effect curve), 아이소볼로그램 곡선(isobologram curve) 및 병용 지수 곡선(combination index curve)이다.
본 명세서에 제공된 병용 요법의 투여 방법 중 어느 하나의 일 실시 형태에서, 상기 방법은 대상의 HBV 바이러스 부하를 모니터링하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 상기 방법은 HBV 바이러스가 검출되지 않을 정도의 기간 동안 수행된다.
투여/투여량/제형
다른 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성을 나타내지 않고 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 얻는데 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 달라질 수 있다.
특히, 선택된 투여량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 투여 시간, 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 다른 약물, 화합물 또는 상기 화합물과 병용하여 사용되는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적인 건강 및 이전 병력 및 의료 분야에 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다
본 기술 분야의 통상의 기술을 가지고 있는 의학 박사, 예를 들어, 의사 또는 수의사는 필요한 약제학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정하여 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 약제학적 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 수준보다 더 낮은 수준에서 시작하여 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차적으로 증가시킬 수 있다.
특정 실시 형태에서, 투여의 용이성 및 투여량의 일정성을 위하여 화합물을 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 투여 단위 형태는 치료할 환자의 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 말하며; 각각의 단위는 필요한 약제학적 비히클과 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 치료적 화합물의 미리결정된 양을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태는 (a) 치료적 화합물의 독특한 특성 및 획득되는 특정 치료 효과 및 (b) 환자에서 HBV 감염을 치료하기 위한 이러한 치료적 화합물을 배합/제형화하는 분야에서의 내재하는 한계에 의해 영향을 받고, 이에 직접적으로 좌우된다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 사용하여 제형화된다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물의 용량은 약 1 mg 내지 약 2,500 mg이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량은 약 10,000 mg 미만 또는 약 8,000 mg 미만 또는 약 6,000 mg 미만 또는 약 5,000 mg 미만 또는 약 3,000 mg 미만 또는 약 2,000 mg 미만 또는 약 1,000 mg 미만 또는 약 500 mg 미만 또는 약 200 mg 미만 또는 약 50 mg 미만이다. 유사하게, 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 제2 화합물 (즉, HBV 치료를 위한 또 다른 약물)의 용량은 약 1,000 mg 미만 또는 약 800 mg 미만 또는 약 600 mg 미만 또는 약 500 mg 미만 또는 약 400 mg 미만 또는 약 300 mg 미만 또는 약 200 mg 미만 또는 약 100 mg 미만 또는 약 50 mg 미만 또는 약 40 mg 미만 또는 약 30 mg 미만 또는 약 25 mg 미만 또는 약 20 mg 미만 또는 약 15 mg 미만 또는 약 10 mg 미만 또는 약 5 mg 미만 또는 약 2 mg 미만 또는 약 1 mg 미만 또는 약 0.5 mg 미만 및 임의의 모든 이들의 전체 또는 부분적 증분이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을, 단독으로 또는 제2 약제와 조합하여 보관하는 용기; 및 환자에서 HBV 감염의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 예방하거나, 감소시키는 화합물을 사용하기 위한 설명서를 포함하는 포장된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 임의의 조성물의 투여 경로는 경구, 비강, 직장, 질내, 비경구, 구강, 설하 또는 국소를 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 화합물은 임의의 적합한 경로, 예컨대 경구 또는 비경구로, 예를 들어, 경피, 점막흡수 (예를 들어, 설하, 설측, 구강(경유), 요도(경유), 질 (예를 들어, 질경유 및 질주변), 비강(내) 및 직장(경)), 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 척추강내, 피하, 근육내, 진피내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입 및 국소 투여에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다.
적합한 조성물 및 투여 형태에는, 예를 들어, 정제, 캡슐, 타원형 당의정, 알약, 겔 캡슐(gel cap), 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 시럽, 환약, 비드, 경피 패치, 겔, 분말, 펠렛, 마그마, 로렌지, 크림, 페이스트, 고약, 로션, 디스크, 좌약, 비강 또는 경구 투여용 액상 스프레이, 흡입용 건조 분말 또는 에어로졸화된 제제, 방광내 투여용 조성물 및 제제 등이 포함된다. 본 발명에 유용할 수 있는 제제 및 조성물이 본 명세서에 기재된 특정 제제 및 조성물에 제한되지 않음을 이해하여야 한다.
정제, 당의정, 액체, 액적, 좌약 또는 캡슐, 타원형 당의정 및 겔캡슐이 경구 적용에 특히 적합하다. 경구용으로 의도된 조성물은 본 기술 분야에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 정제의 제조에 적합한 불활성의 비독성 약제학적 부형제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 이러한 부형제에는, 예를 들어, 락토스와 같은 불활성 희석제; 옥수수전분와 같은 과립화제 및 붕해제; 전분과 같은 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 포함된다. 정제는 미코팅될 수 있거나, 활성 성분의 방출을 지연시키거나 정밀함을 위해 알려진 기술에 의해 코팅될 수 있다. 경구용 제제는 또한 경질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있으며, 여기서 활성 성분은 불활성 희석제와 혼합된다.
비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은, 주사 또는 주입을 위해, 예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사 또는 주입, 또는 볼루스(bolus) 투여 및/또는 연속 주입을 위해 제형화될 수 있다. 임의로 다른 제형제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유하는 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼이 사용될 수 있다.
본 기술 분야의 숙련가는 단지 일반적인 실험만을 사용하여, 본 명세서에 기재된 특정 절차, 실시 형태, 청구항 및 실시예에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 간주되며, 본 명세서에 첨부된 청구범위에 의해 포함된다. 예를 들어, 본 기술 분야에서 인정한 대안물을 사용하고 일반적인 실험만을 사용하는 반응 시간, 반응 크기/부피 및 실험 시약, 예컨대 용매, 촉매, 압력, 대기 조건, 예를 들어, 질소 대기 및 환원제/산화제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 반응 조건의 변형은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 이해해야 한다.
본 명세서에 값 및 범위가 제공되는 경우, 이러한 값 및 범위에 포함되는 모든 값 및 범위는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것을 의미함을 이해해야 한다. 더욱이, 이러한 범위 내에 포함되는 모든 값뿐만 아니라 값의 범위의 상한 또는 하한도 본 발명에 의해 고려된다.
하기 실시예는 본 발명의 측면을 추가로 예시한다. 그러나, 이들이 본 명세서에 개시된 바와 같은 본 발명의 교시 또는 개시 내용을 제한하는 것은 아니다.
실시예
이제부터 하기 실시예를 참고하여 본 발명을 설명한다. 이러한 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공되며, 본 발명은 이러한 실시예에 제한되는 것이 아니라, 오히려 본 명세서에서 제공되는 교시의 결과로 분명한 모든 변형을 포함한다.
실시예 1: 화합물 010 및 화합물 059의 제조
단계 1: 화합물 3의 제조
DCM (40 mL) 중의 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (1.00 g, 4.24 mmol, 1.00 Eq) 및 2-페녹시아세트산 (645.50 mg, 4.24 mmol, 1.00 Eq)의 혼합물에 N2 하에서 30℃에서 HATU (1.93 g, 5.09 mmol, 1.20 Eq) 및 DIPEA (1.37 g, 10.60 mmol, 2.50 Eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (50 mL)에 부어, 2분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (20 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하고 (20 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=3/1)로 정제하여, 황색 고체로서의 2-페녹시-1-(3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일) 에탄온 (1.30 g, 3.90 mmol, 91.97% 수율)을 얻었다. LCMS: 334 [M+1].
화합물 010 및 화합물 059의 제조
DMF (10 mL) 중의 2-페녹시-1-(3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)에탄온 (150.00 mg, 449.94 μmol, 1.00 Eq)의 혼합물에 N2 하에서 0℃에서 NaH (36.00 mg, 899.88 μmol, 2.00 Eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물에 MeI (191.59 mg, 1.35 mmol, 3.00 Eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물로 켄칭하였다(quenched). 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 황색 고체로서의 위치 이성질체 혼합물 (85.34 mg, 245.65 μmol, 54.60% 수율)을 얻었다. 상기 황색 고체를 SFC로 분리하여, 1-(1-메틸-3-페닐 -6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-페녹시-에탄온 (21.34 mg, 61.43 μmol) 및 1-(2-메틸-3-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2- 페녹시-에탄온 (32.11 mg, 92.43 μmol)을 얻었다. 화합물 010의 특성화: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.56-7.66 (m, 2H), 7.43 (s, 5H), 6.84-7.04 (m, 3H), 4.89-4.92 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.76-4.80 (m, 2H), 3.87-4.00 (m, 2H), 3.74-3.82 (m, 3H), 2.73-2.95 (m, 2H). LCMS: 348 [M+1]. 화합물 059의 특성화: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.39-7.67 (m, 5H), 7.19-7.33 (m, 2H), 6.83-7.02 (m, 3H), 4.88-4.90 (m, 2H), 4.54-4.61 (m, 2H), 3.84-4.00 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.71-2.92 (m, 2H). LCMS: 348 [M+1].
실시예 2: 화합물 011 및 화합물 060의 제조
DMF (10 mL) 중의 2-페녹시-1-(3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)에탄온 (150.00 mg, 449.94 μmol, 1.00 Eq)의 혼합물에 N2 하에서 0℃에서 NaH (36.00 mg, 899.88 μmol, 2.00 Eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물에 요오도에탄 (210.53 mg, 1.35 mmol, 3.00 Eq)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 5분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (15 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하고 (15 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 1-(1-에틸-3-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-페녹시-에탄온 (71.20 mg, 196.99 μmol, 43.78% 수율) 및 1-(2-에틸-3-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-페녹시-에탄온 (21.49 mg, 59.46 μmol, 13.21% 수율)을 얻었다.
화합물 011의 특성화: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.57-7.66 (m, 2H), 7.38-7.50 (m, 2H), 7.15-7.38 (m, 3H), 6.83-7.05 (m, 3H), 4.91 (s, 1H), 4.83-4.86 (m, 1H), 4.75-4.81 (m, 2H), 4.05-4.18 (m, 2H), 3.85-4.03 (m, 2H), 2.87-2.96 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 1H), 1.40 (s, 3H). LCMS: 362 [M+1].
화합물 060의 특성화: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.44-7.59 (m, 3H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.19-7.33 (m, 2H), 6.84-7.02 (m, 3H), 4.89 (br. s., 2H), 4.51-4.62 (m, 2H), 4.08 (d, J=7.28 ㎐, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.85-2.91 (m, 1H), 2.74-2.81 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.22 ㎐, 3H). LCMS: 362 [M+1].
실시예 3: 화합물 012 및 화합물 061의 제조
DMF (10 mL) 중의 2-페녹시-1-(3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)에탄온 (150.00 mg, 449.94 μmol, 1.00 Eq)의 혼합물에, N2 하에서 0℃에서 NaH (36.00 mg, 899.88 μmol, 2.00 Eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물에 2-요오도프로판 (229.46 mg, 1.35 mmol, 3.00 Eq)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (20 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 황색 고체로서의 1-(1-아이소프로필-3-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c] 피리딘-5-일)-2-페녹시-에탄온 (22.18 mg, 59.07 μmol, 13.13% 수율) 및 1-(2-아이소프로필-3-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-페녹시-에탄온 (54.13 mg, 144.17 μmol, 32.04% 수율)을 얻었다. 화합물 012의 특성화: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.57-7.69 (m, 2H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.17-7.38 (m, 3H), 6.84-7.06 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.75-4.81 (m, 2H), 4.40-4.58 (m, 1H), 3.84-4.04 (m, 2H), 2.75-3.00 (m, 2H), 1.49 (d, J=6.53 ㎐, 6H). LCMS: 376 [M+1]. 화합물 061의 특성화: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.43-7.60 (m, 3H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.18-7.33 (m, 2H), 6.82-7.02 (m, 3H), 4.89 (br. s., 2H), 4.43-4.63 (m, 3H), 3.81-4.01 (m, 2H), 2.74-2.94 (m, 2H), 1.41 (d, J=6.65 ㎐, 6H). LCMS: 376 [M+1].
실시예 4: 화합물 013, 화합물 056, 화합물 062 및 화합물 063의 제조
단계 1: 화합물 3 및 화합물 3-이성질체의 제조
DMF (10 mL) 중의 2-페녹시-1-(3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)에탄온 (400.00 mg, 1.20 mmol, 1.00 Eq)의 혼합물에 N2 하에서 0℃에서 NaH (95.99 mg, 2.40 mmol, 2.00 Eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물에 3-브로모프로프-1-엔 (362.94 mg, 3.00 mmol, 2.50 Eq)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 빙수 (w/w = 1/1) (20 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (40 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하고 (30L*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=3/1)로 정제하여, 황색 고체로서의 1-(1-알릴-3-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-페녹시-에탄온 (330.00 mg, 883.65 μmol, 73.64% 수율) 및 1-(2-알릴-3-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-페녹시-에탄온 (120.00 mg, 267.77 μmol, 22.31% 수율)을 얻었다. LCMS: 374 [M+1].
화합물 056의 제조
MeOH (10 mL) 중의 1-(1-알릴-3-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-페녹시-에탄온 (100.00 mg, 267.77 μmol, 1.00 Eq)의 용액에 N2 하에서 Pd-C (10%, 20.00 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15psi) 하에서 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 2-페녹시-1-(3-페닐-1-프로필-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)에탄온 (45.32 mg, 120.71 μmol, 45.08% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.56-7.70 (m, 2H), 7.35-7.48 (m, 2H), 7.20-7.34 (m, 3H), 6.85-7.00 (m, 3H), 4.87-5.01 (m, 2H), 4.60-4.77 (m, 2H), 3.89-4.07 (m, 2H), 3.67-3.85 (m, 2H), 2.80-2.95 (m, 1H), 2.65-2.76 (m, 1H), 1.69-1.84 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.34 ㎐, 3H). LCMS: 376 [M+1].
화합물 063의 제조
MeOH (10 mL) 중의 1-(2-알릴-3-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-페녹시-에탄온 (50.00 mg, 133.89 μmol, 1.00 Eq)의 용액에 N2 하에서 Pd-C (10%, 5 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15 psi) 하에서 30℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 2-페녹시-1-(3-페닐-2-프로필-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)에탄온 (25.34 mg, 67.49 μmol, 50.41% 수율)을 얻었다. LCMS: 376 [M+1].
화합물 013의 제조
THF (10 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 1-(1-알릴-3-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-페녹시-에탄온 (150.00 mg, 401.66 μmol, 1.00 Eq)의 혼합물에, N2 하에서 NaIO4 (189.00 mg, 883.65 μmol, 2.20 Eq) 및 OsO4 (10.21 mg, 40.17 μmol, 0.10 Eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2SO3로 세정하고 (20 mL*2), 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (10 mL)에 희석하고, 혼합물에 NaBH4 (15.20 mg, 401.66 μmol, 1.00 Eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (15 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하고 (15 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 1-[1-(2-하이드록시에틸)-3-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-2-페녹시-에탄온 (45.32 mg, 120.07 μmol, 29.89% 수율)을 얻었다. LCMS: 378 [M+1].
화합물 062의 제조
THF (10 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 1-(2-알릴-3-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-페녹시-에탄온 (70.00 mg, 187.44 μmol, 1.00 Eq)의 혼합물에, N2 하에서 NaIO4 (88.20 mg, 412.37 μmol, 2.20 Eq) 및 OsO4 (4.77 mg, 18.74 μmol, 0.10 Eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2SO3로 세정하고 (20 mL*2), 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (10 mL)에 희석하고, 혼합물에 NaBH4 (8.51 mg, 224.93 μmol, 1.20 Eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (15 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하고 (15 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 1-[2-(2-하이드록시에틸)-3-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-2-페녹시-에탄온 (18.24 mg, 48.33 μmol, 25.78% 수율)을 얻었다. LCMS: 378 [M+1].
실시예 5: 화합물 024의 제조
DCM (5 mL) 중의 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (150.00 mg, 636.38 μmol, 1.00 Eq)의 혼합물에, N2 하에서 CbzCl (130.27 mg, 763.66 μmol, 1.20 Eq) 및 TEA (193.19 mg, 1.91 mmol, 3.00 Eq)를 한 번에 첨가하였다.혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 염수로 세정하여 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 벤질 3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (48.97 mg, 146.89 μmol, 23.08% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) 7.50-7.64 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.24-7.41 (m, 6H), 5.12-5.22 (m, 2H), 4.69-4.77 (m, 2H), 3.78-3.89 (m, 2H), 2.74-2.85 (m, 2H). LCMS: 334 [M+1].
실시예 6: 화합물 016의 제조
단계 1: 화합물 2의 제조
DCM (75.00 mL) 중의 1-페닐에탄올 (2.00 g, 16.37 mmol, 1.00 eq) 및 Py (3.24 g, 40.93 mmol, 2.50 eq)의 혼합물에, N2 하에서 0℃에서 DCM (75.00 mL) 중의 (4-니트로페닐) 카보클로리데이트(carbonochloridate) (3.30 g, 16.37 mmol, 1.00 eq)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 30℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (30 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (20 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하고 (20 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=10/1)로 정제하여, 황색 고체로서의 (4-니트로페닐) 1-페닐에틸 카보네이트 (2.90 g, 10.10 mmol, 61.67% 수율)를 얻었다. LCMS: 288 [M+1].
화합물 016의 제조
MeCN (10.00 mL) 중의 (4-니트로페닐) 1-페닐에틸 카보네이트 (150.00 mg, 522.16 μmol, 1.00 eq) 및 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (123.08 mg, 522.16 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 30℃에서 TEA (158.51 mg, 1.57 mmol, 3.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 1-페닐에틸 3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (54.40 mg, 156.59 μmol, 29.99% 수율)를 얻었다. LCMS: 348 [M+1].
실시예 7: 화합물 025 내지 화합물 030 및 화합물 057의 제조
화합물 025의 제조
DCM (10 mL) 중의 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (100.00 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq) 및 2-페닐아세트산 (57.76 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq)의 혼합물에, N2 하에서 30℃에서 HATU (241.97 mg, 636.38 μmol, 1.50 Eq) 및 DIPEA (137.08 mg, 1.06 mmol, 2.50 Eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (20 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하고 (20 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 2-페닐-1-(3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)에탄온 (32.58 mg, 102.65 μmol, 24.20% 수율)을 얻었다. LCMS: 318 [M+1].
화합물 026의 제조
DCM (10 mL) 중의 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (100.00 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq) 및 2-하이드록시-2-페닐-아세트산 (64.55 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq)의 혼합물에, N2 하에서 30℃에서 HATU (241.97 mg, 636.38 μmol, 1.50 Eq) 및 DIPEA (137.08 mg, 1.06 mmol, 2.50 Eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (20 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하여 (20 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 2-하이드록시-2-페닐-1-(3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)에탄온 (46.19 mg, 138.55 μmol, 32.66% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) 7.13 - 7.69 (m, 10 H), 5.75 (d, J=6.53 ㎐, 1 H), 5.51 (br. s., 1 H), 4.62 - 4.83 (m, 2 H), 3.74 (br. s., 3 H), 2.67 (br. s., 1 H), 2.15 (d, J=15.18 ㎐, 1 H). LCMS: 334 [M+1].
화합물 027의 제조
DCM (10 mL) 중의 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (100.00 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq) 및 3-페닐프로판산 (63.71 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq)의 혼합물에, 30℃에서 HATU (241.97 mg, 636.38 μmol, 1.50 Eq) 및 DIPEA (137.08 mg, 1.06 mmol, 2.50 Eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 14시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (20 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하여 (20 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 3-페닐-1-(3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 (24.76 mg, 74.71 μmol, 17.61% 수율)을 얻었다. LCMS: 332 [M+1].
화합물 028의 제조
3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (100.00 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq) 및 2-하이드록시-3-페닐-프로판산 (70.50 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq)의 혼합물에, 30℃에서 HATU (241.97 mg, 636.38 μmol, 1.50 Eq) 및 DIPEA (137.08 mg, 1.06 mmol, 2.50 Eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (20 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하여 (20 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 2-하이드록시-3-페닐-1-(3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 (58.00 mg, 166.95 μmol, 39.35% 수율)을 얻었다. LCMS: 348 [M+1].
화합물 029의 제조
DCM (10 mL) 중의 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (100.00 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq) 및 3-하이드록시-3-페닐-프로판산 (70.50 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq)의 혼합물에, 30℃에서 HATU (241.97 mg, 636.38 μmol, 1.50 Eq) 및 DIPEA (137.08 mg, 1.06 mmol, 2.50 Eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (20 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하여 (20 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 3-하이드록시-3-페닐-1-(3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 (95.00 mg, 273.45 μmol, 64.46% 수율)을 얻었다. LCMS: 348 [M+1].
화합물 030의 제조
DCM (10 mL) 중의 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (100.00 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq) 및 2-페닐사이클로프로판카복실산 (68.80 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq)의 혼합물에, N2 하에서 30℃에서 DIPEA (137.08 mg, 1.06 mmol, 2.50 Eq) 및 HATU (241.97 mg, 636.38 μmol, 1.50 Eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 (2-페닐사이클로프로필)-(3-페닐-2,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메탄온 (27.92 mg, 81.30 μmol, 19.16% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) 7.11 - 7.63 (m, 10 H), 4.88 (d, J=14.56 ㎐, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 3.67 - 3.99 (m, 2 H), 2.63 - 2.86 (m, 2 H), 2.27 - 2.47 (m, 2 H), 1.43 (td, J=8.97, 4.52 ㎐, 1 H), 1.18 - 1.28 (m, 1 H). LCMS: 344 [M+1].
화합물 057의 제조
DCM (10 mL) 중의 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (100.00 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq) 및 (E)-3-페닐프로프-2-에노산 (62.86 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq)의 혼합물에, 30℃에서 HATU (241.97 mg, 636.38 μmol, 1.50 Eq) 및 DIPEA (137.08 mg, 1.06 mmol, 2.50 Eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (20 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하여 (20 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 (E)-3-페닐-1-(3-페닐- 1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)프로프-2-엔-1-온 (61.85 mg, 187.77 μmol, 44.26% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) 12.63 - 13.14 (m, 1 H), 7.32 - 7.80 (m, 12 H), 4.75 - 5.00 (m, 2 H), 3.86 - 4.06 (m, 2 H),2.67 - 2.90 (m, 2 H). LCMS: 330 [M+1].
실시예 8: 화합물 017 내지 화합물 023의 제조
화합물 017의 제조
DCM (10 mL) 중의 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (100.00 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq) 및 페닐메탄아민 (45.46 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq)의 혼합물에, 30℃에서 TEA (51.52 mg, 509.10 μmol, 1.20 Eq) 및 CDI (68.79 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (20 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하여 (20 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-벤질-3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (29.09 mg, 87.52 μmol, 20.63% 수율)를 얻었다. LCMS: 333 [M+1].
화합물 018의 제조
DCM (10 mL) 중의 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (100.00 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq) 및 1-페닐에탄아민 (51.41 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq)의 혼합물에, 30℃에서 TEA (51.52 mg, 509.10 μmol, 1.20 Eq) 및 CDI (68.79 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 14시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (20 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하여 (20 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 3-페닐-N-(1-페닐에틸)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로 [4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (39.91 mg, 115.21 μmol, 27.16% 수율)를 얻었다. LCMS: 347 [M+1].
화합물 019의 제조
DCM (15 mL) 중의 N-메틸-1-페닐-메탄아민 (51.41 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq) 및 TEA (214.65 mg, 2.12 mmol, 5.00 Eq)의 혼합물에, N2 하에서 0℃에서 트라이포스겐 (50.36 mg, 169.70 μmol, 0.40 Eq)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (100.00 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq)을 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (20 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하여 (20 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-벤질-N-메틸-3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로 [4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (23.51 mg, 67.87 μmol, 16.00% 수율)를 얻었다. LCMS: 347 [M+1].
화합물 020의 제조
단계 1: 화합물 5의 제조: MeOH (15 mL) 중의 1-페닐에탄온 (1.00 g, 8.32 mmol, 1.00 eq) 및 티타늄 에톡사이드 (3.80 g, 16.64 mmol, 2.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 30℃에서 메탄아민 (2.58 g, 83.20 mmol, 10.00 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 5시간 동안 교반한 후, N2 하에서 0℃에서 NaBH4 (472.12 mg, 12.48 mmol, 1.50 eq)를 첨가하고, 10분 교반하였다. 혼합물을 30℃로 가열하고, 19시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물에 물 (20 mL)을 한 번에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (20 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하여 (20 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 N-메틸-1-페닐-에탄아민 (700.00 mg, 조)을 얻었다. 조 생성물을 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: 136 [M+1].
단계 2: 화합물 020의 제조: DCM (10 mL) 중의 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (100.00 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq) 및 페놀 (39.93 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq)의 혼합물에, 30℃에서 TEA (51.52 mg, 509.10 μmol, 1.20 Eq) 및 CDI (68.79 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (20 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하여 (20 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 페닐3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (42.83 mg, 134.11 μmol, 31.61% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) ppm 7.11 - 7.66 (m, 10 H), 5.20 (d, J=7.15 ㎐, 1 H), 4.42 - 4.58 (m, 2 H), 3.61 (q, J=5.98 ㎐, 2 H), 2.89 (t, J=5.58 ㎐, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 1.57 (d, J=7.03 ㎐, 3 H). LCMS: 361 [M+1].
화합물 021의 제조
DCM (10 mL) 중의 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (100.00 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq) 및 페놀 (39.93 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq)의 혼합물에, 30℃에서 TEA (51.52 mg, 509.10 μmol, 1.20 Eq) 및 CDI (68.79 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (20 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하여 (20 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 페닐3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (42.83 mg, 134.11 μmol, 31.61% 수율)를 얻었다. LCMS: 320 [M+1].
화합물 022의 제조
DCM (10 mL) 중의 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (100.00 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq) 및 아닐린 (39.51 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq)의 혼합물에, 30℃에서 TEA (51.52 mg, 509.10 μmol, 1.20 Eq) 및 CDI (68.79 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (20 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하여 (20 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N,3-다이페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘- 5-카복스아미드 (20.23 mg, 63.54 μmol, 14.98% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) ppm 12.58 - 13.11 (m, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 7.65 (br. s., 2 H), 7.44 (d, J=7.53 ㎐, 5 H), 7.23 (t, J=7.97 ㎐, 2 H), 6.90 - 6.97 (m, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 3.78 (t, J=5.33 ㎐, 2 H), 2.76 (br. s., 2 H). LCMS: 319 [M+1].
화합물 023의 제조
DCM (15 mL) 중의 N-메틸아닐린 (45.46 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq) 및 TEA (214.65 mg, 2.12 mmol, 5.00 Eq)의 혼합물에, N2 하에서 0℃에서 트라이포스겐 (50.36 mg, 169.70 μmol, 0.40 Eq)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (100.00 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq)을 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (20 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하여 (20 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-메틸-N,3-다이페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (32.10 mg, 96.57 μmol, 22.76% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) ppm 12.47 - 13.04 (m, 1 H), 7.38 (dd, J=16.00, 8.09 ㎐, 7 H), 7.10 - 7.22 (m, 3 H), 4.28 (s, 2 H), 3.45 (d, J=5.52 ㎐, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 2.38 (br. s., 2 H). LCMS: 333 [M+1].
실시예 9: 화합물 014의 제조
단계 1: 화합물 3의 제조
아세톤 (30 mL) 중의 메틸 2-브로모프로파노에이트 (2.00 g, 11.98 mmol, 1.00 Eq) 및 페놀 (1.13 g, 11.98 mmol, 1.00 Eq)의 혼합물에, 30℃에서 K2CO3 (2.48 g, 17.97 mmol, 1.50 Eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에서 45oC에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (50 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하고 (50 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 농축시켜, 메틸 2-페녹시프로파노에이트 (3.30 g, 조)를 얻었다. 조 생성물을 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: 181 [M+1].
단계 2: 화합물 4의 제조
THF (50 mL) 중의 메틸 2-페녹시프로파노에이트 (3.30 g, 18.31 mmol, 1.00 Eq) 및 LiOH (877.05 mg, 36.62 mmol, 2.00 Eq)의 혼합물에. 혼합물을 30℃에서 15시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (100 mL)에 부어, 10분 동안 교반하고, 희석된 염산으로 산성화한 후, 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (50 mL*3). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하고 (50 mL*3), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 2-페녹시프로판산 (1.03 g, 6.20 mmol, 33.85% 수율)을 얻었다.
화합물 014의 제조
DCM (10 mL) 중의 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (100.00 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq) 및 2-페녹시프로판산 (70.50 mg, 424.25 μmol, 1.00 Eq)의 혼합물에, 30℃에서 HATU (241.97 mg, 636.38 μmol, 1.50 Eq) 및 DIPEA (137.08 mg, 1.06 mmol, 2.50 Eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (20 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하여 (20 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 2-페녹시-1-(3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 (96.00 mg, 276.33 μmol, 65.13% 수율)을 얻었다. LCMS: 348 [M+1].
실시예 10: 화합물 015의 제조
단계 1: 화합물 3의 제조
아세톤 (30 mL) 중의 메틸 2-브로모-2-메틸-프로파노에이트 (2.00 g, 11.05 mmol, 1.00 Eq) 및 페놀 (1.04 g, 11.05 mmol, 1.00 Eq)의 혼합물에, 30℃에서 K2CO3 (2.29 g, 16.58 mmol, 1.50 Eq)를 첨가하였다. 이어서, 60℃로 가열하고, 5 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 45℃에서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (50 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하고 (50 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 메틸 2-메틸-2-페녹시-프로파노에이트 (1.50 g, 조)를 얻었다. 조 생성물을 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: 195 [M+1].
단계 2: 화합물 4의 제조
THF (50 mL) 및 H2O (10 mL) 중의 메틸 2-메틸-2-페녹시-프로파노에이트 (1.50 g, 7.72 mmol, 1.00 Eq) 및 LiOH (369.79 mg, 15.44 mmol, 2.00 Eq)의 혼합물에. 혼합물을 30℃에서 15시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물에 부어 (100 mL), 10분 동안 교반하였다. 수상을 희석된 하이드로클로라이드 산으로 산성화한 후, 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (50 mL*3). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하고 (50 mL*3), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 2-메틸-2-페녹시-프로판산 (850.00 mg, 4.72 mmol, 61.10% 수율)을 얻었다.
화합물 015의 제조
DCM (10 mL) 중의 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (100.00 mg, 424.25 μmol, 1.00 eq) 및 2-메틸-2-페녹시-프로판산 (76.45 mg, 424.25 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에, 30℃에서 HATU (241.97 mg, 636.38 μmol, 1.50 eq) 및 DIPEA (137.08 mg, 1.06 mmol, 2.50 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (20 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하여 (20 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 2-메틸-2-페녹시-1-(3-페닐- 1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 (21.30 mg, 58.93 μmol, 13.89% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) ppm 7.59 (d, J=7.40 ㎐, 1 H), 7.43 - 7.52 (m, 3 H), 7.34 (t, J=7.03 ㎐, 1 H), 7.25 (t, J=7.53 ㎐, 1 H), 7.11 - 7.18 (m, 1 H), 6.77 - 6.99 (m, 2 H), 6.68 (d, J=7.65 ㎐, 1 H), 5.02 (br. s., 1 H), 4.74 (br. s., 1 H), 4.08 (br. s., 2 H), 3.81 (br. s., 2 H), 1.42 - 1.64 (m, 6 H). LCMS: 362 [M+1].
실시예 11: 화합물 067의 제조
DCM (15.00 mL) 중의 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (100.00 mg, 424.25 μmol, 1.00 eq) 및 메탄아민 하이드로클로라이드 (28.64 mg, 424.25 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 0℃에서 TEA (429.30 mg, 4.24 mmol, 10.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 트라이포스겐 (50.36 mg, 169.70 μmol, 0.40 eq)을 첨가하고, 30℃로 15시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (20 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하여 (20 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-메틸-3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘-5-카복스아미드 (11.68 mg, 45.57 μmol, 10.74% 수율)를 얻었다. LCMS: 257 [M+1].
실시예 12: 화합물 111, 화합물 112, 화합물 113 및 화합물 114의 제조
조건 1:
DCM (5 mL) 중의 트라이포스겐 (0.6 eq) 및 아민 (1.05 eq)의 혼합물에, 0℃에서 Et3N (1.0 eq)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 10℃에서 20분 동안 교반한 후, 0℃에서 중간체 1 (1.0 eq) 및 Et3N (2.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 10℃에서 5분 동안 교반하였다. 원하는 생성물을 LCMS로 검출하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다.
조건 2:
DMF (5.00 mL) 중의 아민 (1.05 eq)의 혼합물에, 25℃에서 CDI (1.05 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 중간체 1(1.0 eq) 및 Et3N (2.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16 내지 48시간 동안 (25℃ 내지 40℃) 교반하였다. 원하는 생성물을 LCMS로 검출하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 13: 화합물 242 내지 화합물 244의 제조
단계 1: 화합물 3의 제조
DCM (100.00 mL) 중의 2-페녹시아세트산 (7.33 g, 48.16 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 0℃에서 염화옥살릴 (9.17 g, 72.24 mmol, 1.50 eq), 이어서 촉매량의 DMF를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (50.00 mL)에 희석하여, N2 하에서 0℃에서 DCM (80.00 mL) 중의 에틸 4-옥소피페리딘-3-카복실레이트 (10.00 g, 48.16 mmol, 1.00 eq) 및 TEA (14.62 g, 144.48 mmol, 3.00 eq)에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (100 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (50 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하여 (50 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=5/1)로 정제하여, 황색 고체로서의 에틸 4-옥소-1-(2-페녹시아세틸)피페리딘 -3-카복실레이트 (14.20 g, 46.51 mmol, 96.57% 수율)를 얻었다. LCMS: 306 [M+1].
단계 2: 화합물 4의 제조
EtOH (200.00 mL) 중의 에틸 4-옥소-1-(2-페녹시아세틸)피페리딘-3-카복실레이트 (12.00 g, 39.30 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 N2H4-H2O (2.36 g, 47.16 mmol, 1.20 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 냉각하여, 진공 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 1-(3-하이드록시-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-페녹시-에탄온 (10.00 g, 36.59 mmol, 93.11% 수율)을 얻었다. LCMS: 274 [M+1].
단계 3: 화합물 5의 제조
Py (30.00 mL) 중의 1-(3-하이드록시-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-페녹시-에탄온 (3.00 g, 10.98 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 20℃에서 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-(트라이플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드 (5.10 g, 14.27 mmol, 1.30 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (15 mL)에 부어, 2분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (15 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하여 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, 황색 고체로서의 [5-(2-페녹시아세틸)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일] 트라이플루오로메탄설포네이트 (4.10 g, 10.11 mmol, 92.12% 수율)를 얻었다. LCMS: 406 [M+1].
화합물 242의 제조
다이옥산 (5.00 mL) 중의 [5-(2-페녹시아세틸)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일] 트라이플루오로메탄설포네이트 (200.00 mg, 493.40 μmol, 1.00 eq) 및 (2-플루오로페닐)보론산 (138.07 mg, 986.80 μmol, 2.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 Pd(dppf)Cl2 (36.10 mg, 49.34 μmol, 0.10 eq), DPPF (13.68 mg, 24.67 μmol, 0.05 eq), K3PO4 (314.20 mg, 1.48 mmol, 3.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 2분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하여 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 1-[3-(2-플루오로페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-2-페녹시-에탄온 (35.46 mg, 100.11 μmol, 20.29% 수율, 99.2% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.51-7.61 (m, 1H), 7.39-7.49 (m, 1H), 7.18-7.33 (m, 4H), 6.83-7.02 (m, 3H), 4.90 (s, 1H), 4.80-4.82 (m, 1H), 4.64-4.70 (m, 2H), 3.87-4.00 (m, 2H), 2.78-2.97 (m, 2H). LCMS: 352 [M+1].
화합물 243의 제조
다이옥산 (5.00 mL) 중의 [5-(2-페녹시아세틸)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일] 트라이플루오로메탄설포네이트 (200.00 mg, 493.40 μmol, 1.00 eq) 및 (3-플루오로페닐)보론산 (138.07 mg, 986.80 μmol, 2.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 Pd(dppf)Cl2 (36.10 mg, 49.34 μmol, 0.10 eq), DPPF (13.68 mg, 24.67 μmol, 0.05 eq), K3PO4 (314.20 mg, 1.48 mmol, 3.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 2분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하여 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 1-[3-(3-플루오로페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-2-페녹시-에탄온 (45.32 mg, 126.61 μmol, 25.66% 수율, 98.16% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.33-7.53 (m, 3H), 7.19-7.32 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 1H), 6.99 (d, J=7.91 ㎐, 3H), 4.92 (br. s., 2H), 4.80-4.85 (m, 2H), 3.86-3.99 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 1H), 2.77-2.84 (m, 1H). LCMS: 352 [M+1].
화합물 244의 제조
다이옥산 (5.00 mL) 중의 [5-(2-페녹시아세틸)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일] 트라이플루오로메탄설포네이트 (100.00 mg, 246.70 μmol, 1.00 eq) 및 (4-플루오로페닐)보론산 (69.04 mg, 493.40 μmol, 2.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 Pd(dppf)Cl2 (18.05 mg, 24.67 μmol, 0.10 eq), DPPF (13.68 mg, 24.67 μmol, 0.10 eq) 및 K3PO4 (157.10 mg, 740.10 μmol, 3.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 1분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하여 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 황색 고체로서의 1-[3-(4-플루오로페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-2-페녹시-에탄온 (8.00 mg, 20.80 μmol, 8.43% 수율, 91.35% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.62 (br. s., 2H), 7.14-7.34 (m, 4H), 6.87-7.03 (m, 3H), 5.00-5.12 (m, 2H), 4.80 (br. s., 2H), 3.90 (br. s., 2H), 2.75-2.95 (m, 2H). LCMS: 352 [M+1].
실시예 14: 화합물 142, 화합물 143, 화합물 144, 화합물 145, 화합물 147, 화합물 148, 화합물 150, 화합물 163, 화합물 164 및 화합물 165의 제조
일반적인 절차
MeCN (5 mL) 중의 페놀 (0.35 mmol, 1.2 eq)의 혼합물에, 25℃에서 K2CO3 (60 mg, 0.435 mmol, 1.5 eq) 및 NaI (2.17 mg, 14.51 μmol, 0.05 eq), 이어서, 화합물 1 (80 mg, 0.29 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 혼합물을 10 mL 물에 첨가하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 15: 화합물 169의 제조
일반적인 절차
DCM (5.00 mL) 중의 화합물 1 (80 mg, 0.40mml, 1 eq) 및 카복실산 (0.48 mmol, 1.2 eq)의 혼합물에, 25℃에서 DIPEA (62.27mg, 0.48mmol, 1.2 eq) 및 HATU (305.3mg, 0.80mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 10 mL 물에 첨가하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 16: 화합물 276의 제조
단계 1: 화합물 5의 제조
Py (30.00 mL) 중의 N-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘-5-카복스아미드 (3.60 g, 12.30 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-(트라이플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드 (6.15 g, 17.22 mmol, 1.40 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 (50 mL)로 희석하고, 1N HCl (50 mL)에 부어, 3분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (50 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하여 (30 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=4/1, 1/1)로 정제하여, 백색 고체로서의 [5-[(3-클로로페닐)카르바모일]-1,4,6,7- 테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일] 트라이플루오로메탄설포네이트 (3.20 g, 7.19 mmol, 58.49% 수율, 95.5% 순도)를 얻었다. LCMS: 425 [M+1].
단계 2: 화합물 276의 제조
다이옥산 (5.00 mL) 중의 [5-[(3-클로로페닐)카르바모일]-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘-3-일] 트라이플루오로메탄설포네이트 (100.00 mg, 235.42 μmol, 1.00 eq) 및 (2-플루오로페닐)보론산 (65.88 mg, 470.84 μmol, 2.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 Pd(dppf)Cl2 (17.23 mg, 23.54 μmol, 0.10 eq), DPPF (13.05 mg, 23.54 μmol, 0.10 eq) 및 K3PO4 (149.92 mg, 706.26 μmol, 3.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 120℃의 마이크로웨이브로 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 3분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-3- (2-플루오로페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (13.56 mg, 35.69 μmol, 15.16% 수율, 97.59% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.54-7.62 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.18-7.34 (m, 4H), 6.96-7.03 (m, 1H), 4.58-4.66 (m, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 2.86-2.95 (m, 2H). LCMS: 371 [M+1].
실시예 17: 화합물 277의 제조
다이옥산 (5.00 mL) 중의 [5-[(3-클로로페닐)카르바모일]-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘-3-일] 트라이플루오로메탄설포네이트 (100.00 mg, 235.42 μmol, 1.00 eq) 및 (3-플루오로페닐)보론산 (65.88 mg, 470.84 μmol, 2.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 Pd(dppf)Cl2 (17.23 mg, 23.54 μmol, 0.10 eq), DPPF (13.05 mg, 23.54 μmol, 0.10 eq) 및 K3PO4 (149.92 mg, 706.26 μmol, 3.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 2분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-3- (3-플루오로페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (15.36 mg, 40.97 μmol, 17.40% 수율, 98.9% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.38-7.56 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 1H), 4.76-4.81 (m, 2H), 3.84-3.92 (m, 2H), 2.84-2.92 (m, 2H). LCMS: 371 [M+1].
실시예 18: 화합물 278의 제조
다이옥산 (5.00 mL) 중의 [5-[(3-클로로페닐)카르바모일]-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘-3-일] 트라이플루오로메탄설포네이트 (100.00 mg, 235.42 μmol, 1.00 eq) 및 (4-플루오로페닐)보론산 (65.88 mg, 470.84 μmol, 2.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 Pd(dppf)Cl2 (17.23 mg, 23.54 μmol, 0.10 eq), DPPF (13.05 mg, 23.54 μmol, 0.10 eq) 및 K3PO4 (149.92 mg, 706.26 μmol, 3.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 2분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-3- (4-플루오로페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (35.42 mg, 92.53 μmol, 39.30% 수율, 96.87% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ7.62-7.73 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.16-7.26 (m, 3H), 6.97-7.03 (m, 1H), 4.73-4.78 (m, 2H), 3.83-3.91 (m, 2H), 2.83-2.91 (m, 2H). LCMS: 371 [M+1].
실시예 19: 화합물 279의 제조
다이옥산 (5.00 mL) 중의 [5-[(3-클로로페닐)카르바모일]-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘-3-일] 트라이플루오로메탄설포네이트 (120.00 mg, 282.50 μmol, 1.00 eq) 및 o-톨릴보론산 (76.82 mg, 565.00 μmol, 2.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 Pd(dppf)Cl2 (20.67 mg, 28.25 μmol, 0.10 eq), DPPF (15.66 mg, 28.25 μmol, 0.10 eq) 및 K3PO4 (179.90 mg, 847.50 μmol, 3.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 130℃의 마이크로웨이브로 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 3분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-3-(o-톨릴)-1,4,6,7- 테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (25.25 mg, 68.18 μmol, 24.14% 수율, 99.06% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.47-7.52 (m, 1H), 7.16-7.36 (m, 6H), 6.94-7.03 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.82-3.94 (m, 2H), 2.84-2.95 (m, 2H), 2.29 (s, 3H). LCMS: 367 [M+1].
실시예 20: 화합물 280의 제조
다이옥산 (5.00 mL) 중의 [5-[(3-클로로페닐)카르바모일]-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘-3-일] 트라이플루오로메탄설포네이트 (120.00 mg, 282.50 μmol, 1.00 eq) 및 m-톨릴보론산 (76.82 mg, 565.00 μmol, 2.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 Pd(dppf)Cl2 (20.67 mg, 28.25 μmol, 0.10 eq), DPPF (15.66 mg, 28.25 μmol, 0.10 eq) 및 K3PO4 (179.90 mg, 847.50 μmol, 3.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 130℃의 마이크로웨이브로 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 1분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-3-(m-톨릴)-1,4,6,7- 테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (15.32 mg, 41.05 μmol, 14.53% 수율, 98.3% 순도)를 얻었다. LCMS: 367 [M+1].
실시예 21: 화합물 281의 제조
다이옥산 (5.00 mL) 중의 [5-[(3-클로로페닐)카르바모일]-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘-3-일] 트라이플루오로메탄설포네이트 (120.00 mg, 282.50 μmol, 1.00 eq) 및 p-톨릴보론산 (76.82 mg, 565.00 μmol, 2.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 Pd(dppf)Cl2 (20.67 mg, 28.25 μmol, 0.10 eq), DPPF (15.66 mg, 28.25 μmol, 0.10 eq) 및 K3PO4 (179.90 mg, 847.50 μmol, 3.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 130℃의 마이크로웨이브로 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 1분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-3-(p-톨릴)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (20.35 mg, 54.25 μmol, 19.20% 수율, 97.8% 순도)를 얻었다. LCMS: 367 [M+1].
실시예 22: 화합물 291의 제조
다이옥산 (5.00 mL) 중의 [5-[(3-클로로페닐)카르바모일]-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘-3-일] 트라이플루오로메탄설포네이트 (100.00 mg, 235.42 μmol, 1.00 eq) 및 피리미딘-5-일보론산 (58.34 mg, 470.84 μmol, 2.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 Pd(dppf)Cl2 (17.23 mg, 23.54 μmol, 0.10 eq), DPPF (13.05 mg, 23.54 μmol, 0.10 eq) 및 K3PO4 (149.92 mg, 706.26 μmol, 3.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 145℃의 마이크로웨이브로 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 2분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-3-피리미딘-5-일-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (25.63 mg, 69.47 μmol, 29.51% 수율, 96.16% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.12 (d, J=5.02 ㎐, 1H), 7.48-7.58 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 2.86-2.95 (m, 2H). LCMS: 355 [M+1].
실시예 23: 화합물 325의 제조
다이옥산 (5.00 mL) 중의 [5-[(3-클로로페닐)카르바모일]-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘-3-일] 트라이플루오로메탄설포네이트 (120.00 mg, 282.50 μmol, 1.00 eq) 및 (4-메톡시페닐)보론산 (64.39 mg, 423.75 μmol, 1.50 eq)의 혼합물에, N2 하에서 Pd(dppf)Cl2 (20.67 mg, 28.25 μmol, 0.10 eq), DPPF (15.66 mg, 28.25 μmol, 0.10 eq) 및 K3PO4 (179.90 mg, 847.50 μmol, 3.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 145℃의 마이크로웨이브로 3시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 2분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)- 1,4,6,7 -테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (34.26 mg, 83.85 μmol, 31.68% 수율, 93.7% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.55 (s, 3H), 7.19-7.32 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.78 ㎐, 3H), 4.73-4.77 (m, 2H), 3.85-3.89 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.83-2.89 (m, 2H). LCMS: 383 [M+1].
실시예 24: 화합물 326의 제조
[5-[(3-클로로페닐)카르바모일]-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]트라이플루오로메탄설포네이트(120.00 mg, 282.50 μmol, 1.00 eq), (3-메톡시페닐)보론산 (85.86 mg, 565.00 μmol, 2.00 eq), Pd(dppf)Cl2 (20.67 mg, 28.25 μmol, 0.10 eq), DPPF (15.66 mg, 28.25 μmol, 0.10 eq) 및 K3PO4 (179.90 mg, 847.50 μmol, 3.00 eq)의 혼합물을 다이옥산 (5.00 mL) 중의 마이크로웨이브 튜브에 넣었다. 밀봉 튜브를 마이크로웨이브 하에 145℃에서 3시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 담황색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-3-(3-메톡시페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘-5-카복스아미드 (20.62 mg, 53.75 μmol, 19.03% 수율, 99.8% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) ppm 7.52 (s, 1H), 7.39 (t, J=7.84 ㎐, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17-7.26 (m, 3H), 7.00 (d, J=7.91 ㎐, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.83-3.92 (m, 5H), 2.88 (t, J=5.65 ㎐, 2H). LCMS: 383 [M+1].
실시예 25: 화합물 327의 제조
[5-[(3-클로로페닐)카르바모일]-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]트라이플루오로메탄설포네이트(120.00 mg, 282.50 μmol, 1.00 eq), (2-메톡시페닐)보론산 (85.86 mg, 565.00 μmol, 2.00 eq), Pd(dppf)Cl2 (20.67 mg, 28.25 μmol, 0.10 eq), DPPF (15.66 mg, 28.25 μmol, 0.10 eq) 및 K3PO4 (179.90 mg, 847.51 μmol, 3.00 eq)의 혼합물을 다이옥산 (5.00 mL) 중의 마이크로웨이브 튜브에 넣었다. 밀봉 튜브를 마이크로웨이브 하에 145℃에서 3시간 동안 가열하였다. LCMS는 출발 물질이 소모되었음을 나타내었고, 원하는 생성물이 나타났다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 담황색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-3-(2-메톡시페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (4.62 mg, 11.98 μmol, 4.24% 수율, 99.3% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) ppm 7.50 (s, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.12 (d, J=8.03 ㎐, 1H), 7.05 (t, J=7.59 ㎐, 1H), 6.99 (d, J=7.40 ㎐, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.82-3.96 (m, 5H), 2.88 (t, J=5.58 ㎐, 2H). LCMS: 383 [M+1].
실시예 26: 화합물 286의 제조
[5-[(3-클로로페닐)카르바모일]-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]트라이플루오로메탄설포네이트(120.00 mg, 282.50 μmol, 1.00 eq), 3-피리딜보론산 (69.45 mg, 565.00 μmol, 2.00 eq), Pd(dppf)Cl2 (20.67 mg, 28.25 μmol, 0.10 eq), DPPF (15.66 mg, 28.25 μmol, 0.10 eq) 및 K3PO4 (179.90 mg, 847.50 μmol, 3.00 eq)의 혼합물을 다이옥산 (5.00 mL) 중의 마이크로웨이브 튜브에 넣었다. 밀봉 튜브를 마이크로웨이브 하에 145℃에서 3시간 동안 가열하였다. LCMS는 출발 물질/원하는 생성물이 1/1임을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-3-(3-피리딜)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로 [4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (13.00 mg, 34.02 μmol, 12.04% 수율, 92.6% 순도)를 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) ppm 8.87 (d, J=1.51 ㎐, 1H), 8.50-8.55 (m, 1H), 8.12 (td, J=1.77, 8.00 ㎐, 1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.89 (t, J=5.77 ㎐, 2H), 2.90 (t, J=5.71 ㎐, 2H). LCMS: 354 [M+1].
실시예 27: 화합물 472의 제조
다이옥산 (5.00 mL) 중의 [5-[(3-클로로페닐)카르바모일]-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘-3-일] 트라이플루오로메탄설포네이트 (100.00 mg, 235.42 μmol, 1.00 eq) 및 (2-플루오로-3-피리딜)보론산 (66.35 mg, 470.84 μmol, 2.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 Pd(dppf)Cl2 (17.23 mg, 23.54 μmol, 0.10 eq), DPPF (13.05 mg, 23.54 μmol, 0.10 eq), KBr (2.80 mg, 23.54 μmol, 0.10 eq) 및 K3PO4 (149.92 mg, 706.26 μmol, 3.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 145℃의 마이크로웨이브로 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 원하는 화합물이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 2분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-3-(2-플루오로-3-피리딜)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (17.56 mg, 46.71 μmol, 19.84% 수율, 98.9% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.22-8.28 (m, 1H), 8.10-8.19 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.18-7.30 (m, 2H), 6.96-7.02 (m, 1H), 4.62-4.69 (m, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 2.86-2.94 (m, 2H). LCMS: 372 [M+1].
실시예 28: 화합물 473의 제조
다이옥산 (5.00 mL) 중의 [5-[(3-클로로페닐)카르바모일]-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘-3-일] 트라이플루오로메탄설포네이트 (100.00 mg, 235.42 μmol, 1.00 eq) 및 (6-플루오로-3-피리딜)보론산 (66.35 mg, 470.84 μmol, 2.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 Pd(dppf)Cl2 (17.23 mg, 23.54 μmol, 0.10 eq), DPPF (13.05 mg, 23.54 μmol, 0.10 eq) 및 K3PO4 (149.92 mg, 706.26 μmol, 3.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 145℃의 마이크로웨이브로 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 2분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-3-(6-플루오로-3- 피리딜)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (21.36 mg, 57.05 μmol, 24.23% 수율, 99.3% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) 8.46-8.54 (m, 1H), 8.18-8.28 (m, 1H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.16-7.32 (m, 3H), 6.98-7.04 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.84-2.95 (m, 2H). LCMS: 372 [M+1].
실시예 29: 화합물 495의 제조
다이옥산 (2.00 mL) 및 H2O (200.00 μL) 중의 [5-[(3-클로로페닐)카르바모일]-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘-3-일] 트라이플루오로메탄설포네이트 (30.00 mg, 70.62 μmol, 1.00 eq) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸 (22.04 mg, 105.93 μmol, 1.50 eq)의 혼합물에, N2 하에서 K3PO4 (29.98 mg, 141.24 μmol, 2.00 eq), XPHOS-PD-G2 (5.56 mg, 7.06 μmol, 0.10 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 2분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 포화 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-3-(1-메틸피라졸-4-일)-1,4,6,7- 테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (5.20 mg, 14.25 μmol, 20.18% 수율, 97.8% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) 7.90-7.95 (m, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 4.63-4.69 (m, 2H), 3.93-4.00 (m, 3H), 3.81-3.89 (m, 2H), 2.79-2.89 (m, 2H). LCMS: 357 [M+1].
실시예 30: 화합물 562의 제조
다이옥산 (2.00 mL) 및 H2O (200.00 μL) 중의 3-브로모-N-(3-클로로페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘-5-카복스아미드 (80.00 mg, 224.96 μmol, 1.00 eq) 및 3-티에닐보론산 (57.57 mg, 449.92 μmol, 2.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 Pd(dppf)Cl2 (16.46 mg, 22.50 μmol, 0.10 eq), Na2CO3 (47.69 mg, 449.92 μmol, 2.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 110℃의 마이크로웨이브로 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 2분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-3-(3-티에닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (16.00 mg, 44.05 μmol, 19.58% 수율, 98.8% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.61-7.66 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 4.72-4.78 (m, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H). LCMS: 359 [M+1].
실시예 31: 화합물 496 및 화합물 497의 제조
단계 1: 화합물 2의 제조
MeOH (150.00 mL) 중의 에틸 3-아미노프로파노에이트 (50.00 g, 320.55 mmol, 1.00 eq, HCl 염)의 혼합물에 NaOH (13 g, 320.55 mmol, 1.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하였다. 아크릴로니트릴 (21.8 g, 410.1 mmol, 1.26 eq)을 상기 혼합물로 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이것을 25℃로 냉각시키고, Boc2O (6.39 g, 29.30 mmol, 0.90 eq)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 물 (500 mL)로 세정하여, EtOAc로 추출하여 (500 mL*3), 여과액을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 화합물 2A (6.70 g, 24.79 mmol, 76.15% 수율)를 얻고, 이를 직접 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ= 3.71 (s, 3H), 3.50-3.63 (m, 4H), 2.56-2.70 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
단계 2: 화합물 3의 제조
PhMe (150.00 mL) 중의 에틸 3-[tert-부톡시카보닐(2-시아노에틸)아미노]프로파노에이트 (70.00 g, 258.95 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에 NaH (10.46 g, 261.54 mmol, 1.01 eq)를 3번에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액 (200 mL)으로 켄칭하고, 수성층을 HCl (2N)로 pH=6으로 산성화한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하여 (150 mL*3), 유기층을 염수 (100 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 화합물 3을 얻고, 이를 직접 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ=4.40 (br. s., 1H), 4.16-4.26 (m, 1H), 3.58 (brs., 2H), 3.41 (d, J=7.28 ㎐, 1H), 2.67 (d, J=14.31 ㎐, 1H), 2.53 (dd, J=5.77, 9.54 ㎐, 1H), 1.52 (s, 9H).
단계 3: 화합물 4의 제조
EtOH (200.00 mL) 중의 tert-부틸 3-시아노-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트 (20.00 g, 89.18 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에 NH2NH2.H2O (8.93 g, 178.36 mmol, 2.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 잘 진행되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜, 화합물 4 (19.70 g, 82.67 mmol, 92.70% 수율)를 얻었다.
단계 4: 화합물 5의 제조
아세토니트릴 (500 mL) 중의 화합물 4 (40.00 g, 0.47 mol, 1.00 eq) 및 CuBr2 (44 g, 0.58 mol, 1.20 eq)의 현탁액에, t-BuONO (20.2 g, 0.58 mol, 1.20 eq)를 0℃에서 적가하였다. 내용물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 이어서, 이를 HCl (1M, 300 mL)로 켄칭하여, EtOAc (200 mL*3)로 추출하고, 유기층을 염수 (300 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 화합물 5 (11.00 g, 36.40 mmol, 21.69% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ= 4.33 (brs, 2H), 3.72 (brs, 2H), 2.83 (t, J=5.27 ㎐, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 5: 화합물 6의 제조
DCM (10.00 mL) 중의 화합물 5 (11.00 g, 36.40 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에, HCl/다이옥산 (4 M, 20.02 mL)를 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 화합물 5 (HCl)를 얻었다.
화합물 260의 제조
MeOH (350.00 mL) 중의 3-브로모-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (10.50 g, 38.19 mmol, 1.00 eq, 2HCl)의 혼합물에 K2CO3 (13.20 g, 95.48 mmol, 2.50 eq)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 여과하여, 여과액을 직접 사용하였다. 1-클로로-3-아이소시아네이토-벤젠 (5.86 g, 38.19 mmol, 1.00 eq)을 25℃에서 상기 여과액으로 서서히 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 잘 진행되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (10/1, 20 mL)의 혼합 용액으로 헹구었다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 수집하여, 화합물 260 (11.00 g, 30.93 mmol, 80.99% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ= 12.95 (brs, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.03 ㎐, 1H), 7.26 (t, J=8.16 ㎐, 1H), 6.99 (d, J=7.78 ㎐, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.72 (brs, 2H), 2.72 (brs, 2H). LCMS: 355 [M+1].
화합물 496의 제조
다이옥산 (1.50 mL) 중의 화합물 260 (100.00 mg, 281.20 μmol, 1.00 eq) 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸 (70.21 mg, 337.44 μmol, 1.20 eq)의 혼합물에, Pd(dppf)Cl2 (20.58 mg, 28.12 μmol, 0.10 eq) 및 Na2CO3 (65.57 mg, 618.64 μmol, 2.20 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 마이크로웨이브를 통해 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물이 주요함을 나타내었다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 화합물 496 (22.00 mg, 59.19 μmol, 21.05% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ= 7.47-7.56 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H), 7.00 (d, J=7.53 ㎐, 1H), 6.51 (d, J=1.76 ㎐, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.04 (brs, 3H), 3.87 (t, J=5.65 ㎐, 2H), 2.89 (t, J=5.65 ㎐, 2H). LCMS: 357 [M+1].
화합물 497의 제조
다이옥산 (1.50 mL) 중의 화합물 260 (80.00 mg, 224.96 μmol, 1.00 eq) 1H-피라졸-5-일보론산 (30.20 mg, 269.95 μmol, 1.20 eq)의 혼합물에, Pd(dppf)Cl2 (16.46 mg, 22.50 μmol, 0.10 eq), Na2CO3 (65.57 mg, 618.64 μmol, 2.20 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 마이크로웨이브를 통해 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 DP: SM이 1:1임을 나타내었다. 혼합물을 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 화합물 497 (3.50 mg, 10.01 μmol, 4.45% 수율, 98.00% 순도)얻었다 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ= 7.71 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.23 (t, J=8.03 ㎐, 1H), 7.00 (d, J=7.78 ㎐, 1H), 6.66 (d, J=1.76 ㎐, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.87 (t, J=5.65 ㎐, 2H), 2.86 (t, J=5.52 ㎐, 2H). LCMS: 343 [M+1].
실시예 32: 화합물 555의 제조
단계 1: 화합물 2의 제조
다이옥산 (3.00 mL) 중의 3-브로모-1-메틸-피라졸 (100.00 mg, 621.12 μmol, 1.00 eq), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (236.59 mg, 931.68 μmol, 1.50 eq), AcOK (152.39 mg, 1.55 mmol, 2.50 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (22.72 mg, 31.06 μmol, 0.05 eq)의 혼합물을 120℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하여, 여과액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 화합물 555의 제조
다이옥산 (2.00 mL)/H2O (400.00 μL) 중의 화합물 3 (60.00 mg, 168.72 μmol, 1.00 eq), 화합물 2 (70.21 mg, 337.44 μmol, 2.00 eq), Na2CO3 (35.77 mg, 337.44 μmol, 2.00 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (6.17 mg, 8.44 μmol, 0.05 eq)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 (60 mL)로 희석하고, EA (80 mL)로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜, 황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여, 불순한 생성물 (20 mg)을 얻었다. 불순한 생성물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 원하는 생성물인, 백색 고체로서의 화합물 555 (6.00 mg, 16.65 μmol, 9.87% 수율, 99.00% 순도)를 얻었다. LCMS: 357/359 [M+1]. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ = 7.65 (s, 1H), 7.55 (t, J = 1.94 ㎐, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.18 - 7.29 (m, 1H), 6.92 - 7.08 (m, 1H), 6.62 (d, J = 2.26 ㎐, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (t, J = 5.71 ㎐, 2H), 2.81 - 2.92 (m, 2H).
실시예 33: 화합물 287의 제조
단계 1: 화합물 2의 제조
다이옥산 (2.00 mL) 중의 화합물 1 (100.00 mg, 330.94 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에, Pd(dppf)Cl2 (24.21 mg, 33.09 μmol, 0.10 eq) 및 Na2CO3 (70.15 mg, 661.88 μmol, 2.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 마이크로웨이브를 통해 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물이 주요함을 나타내었다. 혼합물을 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE: EA=1:1) 상의 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 화합물 2 (70.00 mg, 233.06 μmol, 70.42% 수율)를 얻었다. LCMS: 301[M+1].
단계 2: 화합물 3의 제조
DCM (5.00 mL) 중의 화합물 2 (70.00 mg, 233.06 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에, HCl/MeOH (4 M, 6.21 mL, 106.65 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜, 화합물 3 (65.00 mg, 조)을 얻었다.
단계 3: 화합물 287의 제조
DCM (5.00 mL) 중의 화합물 3 (50.00 mg, 조)의 혼합물에, TEA (64.83 mg, 640.64 μmol, 3.50 eq) 및 1-클로로-3-아이소시아네이토-벤젠 (28.11 mg, 183.04 μmol, 1.00 eq)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 생성물이 주요함을 나타내었다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 화합물 287 (32.00 mg, 88.64 μmol, 48.43% 수율, 98% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ= 8.59 (d, J=5.52 ㎐, 2H), 7.72 (d, J=5.27 ㎐, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.03 ㎐, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.88 (t, J=5.65 ㎐, 2H), 2.89 (t, J=5.52 ㎐, 2H). LCMS: 354[M+1].
실시예 34: 화합물 436의 제조
단계 1: 화합물 2의 제조
EtOH (15.00 mL) 및 H2O (15.00 mL) 중의 3-메틸사이클로헥산온 (2.00 g, 17.83 mmol, 1.00 eq)의 용액에, NaOAc (4.39 g, 53.49 mmol, 3.00 eq) 및 NH2OH.HCl (6.20 g, 89.15 mmol, 5.00 eq)를 순서대로 첨가한 후, 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었으며, 하나의 새로운 스폿이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜, EtOH를 제거한 후, 물 (30 mL)에 첨가하고, EA로 추출하여 (30 mL*3), 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 화합물 2 (2.00 g, 15.73 mmol, 88.20% 수율)를 얻었다.
단계 2: 화합물 3의 제조
MeOH (10.00 mL) 중의 3-메틸사이클로헥산온 옥심 (1.00 g, 7.86 mmol, 1.00 eq)의 용액에, 라니-Ni (67.34 mg, 786.00 μmol, 0.10 eq)를 아르곤 하에서 첨가한 후, H2 (45Psi) 하에서 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었으며, 하나의 새로운 스폿이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 규조토에 의해 여과한 후, 여과액을 HCl/MeOH (4M, 30 mL)로 첨가하고, 혼합물을 10℃에서 5분 동안 교반하고, 농축시켜, 백색 고체로서의 화합물 3 (800.00 mg, 5.35 mmol, 68.01% 수율, HCl)을 얻었다.
단계 3: 화합물 436의 제조
DCM (20.00 mL) 중의 3-메틸사이클로헥산아민 (63.49 mg, 424.25 μmol, 1.00 eq, HCl) 및 TEA (429.30 mg, 4.24 mmol, 10.00 eq)의 혼합물에, 트라이포스겐 (50.36 mg, 169.70 μmol, 0.40 eq)를 0℃에서 첨가하여, 10분 동안 교반하고, 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (100.00 mg, 424.25 μmol, 1.00 eq, HCl)을 반응물로 첨가하여, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었고, 원하는 MS에 대한 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 10℃에서 물 (20 mL)을 첨가하여 켄칭하고, DCM으로 추출하였다 (20 mL * 3). 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여, 담황색 고체로서의 화합물 436 (40.00 mg, 118.19 μmol, 27.86% 수율)을 얻었다.
LCMS: 339[M+H]. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 7.30 - 7.77 (m, 5 H) 4.65 (d, J=4.27 ㎐, 2 H) 3.88 - 3.97 (m, 1 H) 3.72 - 3.82 (m, 2 H) 3.55 - 3.65 (m, 1 H) 2.75 - 2.87 (m, 2 H) 1.62 - 1.96 (m, 4 H) 1.13 - 1.61 (m, 5 H) 0.92 - 1.00 (m, 3 H).
실시예 35: 화합물 559의 제조
DCM (3 mL) 중의 3-아미노-2-플루오로-벤조니트릴 (57.75 mg, 424.25 μmol, 1.00 eq)의 용액에, TEA (100 mg) 및 트라이포스겐 (50.36 mg, 169.70 μmol, 0.40 eq)을 0℃에서 N2 하에서 첨가하고, 혼합물을 이러한 온도에서 10분 동안 교반한 후, DCM (3mL) 중의 TEA (71mg)에 의해 유리되는 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 (100.00 mg, 424.25 μmol, 1.00 eq, HCl)의 용액으로 첨가하여, 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었고, 원하는 MS에 대한 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 HCl (0.5 M, 10 mL)로 첨가하고, DCM으로 추출하였다 (20 mL*3). 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA 조건)로 정제하여, 백색 고체로서의 화합물 559 (45.00 mg, 119.55 μmol, 28.18% 수율, 96% 순도)를 얻었다. LCMS: 262 [M+H]. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 7.72 - 7.80 (m, 1 H) 7.57 - 7.70 (m, 2 H) 7.43 - 7.53 (m, 3 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 4.81 (s, 2 H) 3.91 (t, J=5.77 ㎐, 2 H) 2.90 (t, J=5.65 ㎐, 2 H).
실시예 36: 화합물 560의 제조
DCM (3.00 mL) 중의 5-아미노-2-플루오로-벤조니트릴 (57.75 mg, 424.25 μmol, 1.00 eq)의 용액에, 트라이포스겐 (125.90 mg, 424.25 μmol, 1.00 eq) 및 TEA (42.93 mg, 424.25 μmol, 1.00 eq)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (100.00 mg, 424.25 μmol, 1.00 eq, HCl)를 여기로 첨가하여, 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었고, 원하는 MS에 대한 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 10 mL HCl (0.5 M)로 희석한 후, EA로 추출하고 (20 mL*3), 유기층을 Na2SO4로 건조킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA 조건)로 정제하여, 백색 고체로서의 화합물560 (50.00 mg, 135.60 μmol, 31.96% 수율, 98% 순도)을 얻었다. LCMS: 362 [M+H]. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 7.80 (dd, J=5.52, 2.76 ㎐, 1 H) 7.57 - 7.72 (m, 3 H) 7.47 (t, J=7.40 ㎐, 2 H) 7.38 (d, J=7.28 ㎐, 1 H) 7.26 (t, J=9.03 ㎐, 1 H) 4.79 (s, 2 H) 3.88 (t, J=5.77 ㎐, 2 H) 2.88 (t, J=5.65 ㎐, 2 H).
실시예 37: 화합물 556의 제조
단계 1: 화합물 3의 제조
DCM (5.00 mL) 중의 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (500.00 mg, 2.12 mmol, 1.00 eq, HCl)의 용액에, TEA (1.07 g, 10.61 mmol, 5.00 eq)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하여, 3-브로모아닐린 (2.12 mmol, 1.00 eq, HCl)을 반응 혼합물로 첨가하고, 10℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었으며, 하나의 새로운 주 스폿이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 HCl (0.5 M, 20 mL)로 첨가하고, DCM으로 추출하였다 (30 mL*3). 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 화합물 3 (450.00 mg, 1.04 mmol, 49.16% 수율, 92% 순도)을 얻었다.
단계 2: 화합물 556의 제조
다이옥산 (2.00 mL) 중의 N-(3-브로모페닐)-3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘- 5-카복스아미드 (130.00 mg, 327.23 μmol, 1.00 eq), 사이클로프로필보론산 (140.55 mg, 1.64 mmol, 5.00 eq), K2CO3 (135.68 mg, 981.69 μmol, 3.00 eq), Pd2(dba)3 (26.97 mg, 29.45 μmol, 0.09 eq) 및 다이사이클로헥실-[2-(2,4,6-트라이아이소프로필페닐)페닐] 포스판 (12.48 mg, 26.18 μmol, 0.08 eq)의 혼합물을 N2 분위기 하에서 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었고, 원하는 MS에 대한 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)로 첨가하고, DCM으로 추출하였다 (20 mL*3). 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여, 담황색 고체로서의 원하는 화합물을 얻고, 이를 분취용 HPLC (FA 조건)로 추가로 정제하여, 백색 고체로서의 화합물 556 (20.00 mg, 55.24 μmol, 16.88% 수율, 99% 순도)을 얻었다. LCMS: 359 [M+H]. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 7.60 - 7.67 (m, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.05 - 7.16 (m, 3 H) 6.74 - 6.80 (m, 1 H) 4.77 (s, 2 H) 3.84 - 3.91 (m, 2 H) 2.84 - 2.91 (m, 2 H) 1.80 - 1.91 (m, 1 H) 0.88 - 0.96 (m, 2 H) 0.63 - 0.70 (m, 2 H).
실시예 38: 화합물 317 및 화합물 318의 제조
단계 1: 화합물 2A 및 화합물 2B의 제조
THF (10.00 mL) 중의 LiHMDS (1 M, 15.47 mL, 2.20 eq)의 용액에, tert-부틸 -2-메틸-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트 (1.50 g, 7.03 mmol, 1.00 eq)를 -70℃에서 적가하고, 0.5시간 동안 교반한 후, THF (2.00 mL) 중의 PhCOCl (988.68 mg, 7.03 mmol, 1.00 eq)를 -70℃에서 적가하였다. 반응물을 -70℃ 내지 16℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl (20 mL)로 켄칭한 후, EA로 추출하였다 (20 mL*2). 합한 유기상을 염수 (15 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (~5% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배)로 정제하여, 황색 오일로서의 2A 및 2B의 혼합물 (1.75 g)을 얻었다. LCMS: 218[M+1].
단계 2: 화합물 3A 및 화합물 3B의 제조
EtOH (15.00 mL) 중의 2A 및 2B (2A 및 2B의 혼합물 1.75 g, 5.51 mmol, 1.00 eq)의 용액에, N2H4.H2O (324.51 mg, 5.51 mmol, 1.00 eq)를 첨가하고, 상기 용액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시켜, 담황색 고체로서의 3A 및 3B의 혼합물 (1.75 g, 4.47 mmol, 81.08% 수율, 80% 순도)을 얻었다. LCMS: 314[M+1].
단계 3: 화합물 4A 및 화합물 4B의 제조
다이옥산 (3.00 mL) 중의 3A 및 3B의 혼합물 (330.00 mg, 842.40 μmol, 1.00 eq)에, HCl/다이옥산 (4 M, 10.00 mL, 47.48 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체가 형성되었고, 용매를 증발시켜, 담황색 고체로서의 4A 및 4B의 혼합물 (210.00 mg, 조, HCl 염)을 얻었다.
단계 4: 화합물 317 및 화합물 318의 제조
DCM (10.00 mL) 중의 6-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 4-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (210.00 mg, 840.87 μmol, 1.00 eq, HCl)의 혼합물에, TEA (170.18 mg, 1.68 mmol, 2.00 eq) 및 1-클로로-3-아이소시아네이토-벤젠 (129.13 mg, 840.87 μmol, 1.00 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 물질이 완전히 소비되었고, 원하는 생성물에 대한 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)로 세정하고, 수층을 DCM으로 추출하였다 (15 mL*3). 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-4-메틸-3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 및 N-(3-클로로페닐)-6-메틸-3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (160.00 mg, H NMR로부터 1:1, 436.16 μmol, 51.87% 수율, SFC에 의해 4가지 이성질체가 검출됨)의 혼합물을 얻었다. 혼합물을 SFC (장치: SFC 80, 컬럼: OD-10μm. 이동상: A의 경우 CO2 및 B의 경우 MeOH(0.1%NH3H2O), 구배: B 35%, 유량: 65mL /min, 배압: 100 bar, 컬럼 온도: 35℃,파장: 220nm)에 의해 분리하여, 화합물 318, 거울상 이성질체 1 (피크 1, Rt = 3.003분, 22.76 mg, 순도: 98.6%), 화합물 317, 거울상 이성질체 1 (피크 2, Rt = 3.219분, 26.27 mg, 순도: 99.9%), 화합물 318, 거울상 이성질체 2 (피크 3, Rt = 3.509분, 24.3 mg, 순도: 99.1%) 및 화합물 317, 거울상 이성질체 2 (피크 4, Rt = 3.930분, 27.21 mg, 순도: 99.0%)를 모두 백색 고체로서 얻었다.
화합물 318, 거울상 이성질체 1: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 7.68 (d, J = 7.53 ㎐, 2 H), 7.56 (d, J = 1.76 ㎐, 1 H), 7.50 (t, J = 7.65 ㎐, 2 H), 7.42 (d, J = 7.28 ㎐, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.27 (t, J = 8.03 ㎐, 1 H), 7.05 (d, J = 7.78 ㎐, 1 H), 5.77 (q, J = 6.27 ㎐, 1 H), 4.40 (dd, J = 13.80, 4.52 ㎐, 1 H), 3.37 (brs, 1 H), 2.75 - 2.95 (m, 2 H), 1.31 (d, J = 6.53 ㎐, 3 H). LCMS: 367/369 [M+1].
화합물 317, 거울상 이성질체 1: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 7.69 (d, J = 7.53 ㎐, 2 H), 7.46 - 7.59 (m, 3 H), 7.39 (s, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 7.78 ㎐, 1 H), 5.07 (d, J = 15.31 ㎐, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 4.48 (d, J = 15.31 ㎐, 1 H), 3.09 (dd, J = 15.81, 5.77 ㎐, 1 H), 2.73 (d, J = 15.81 ㎐, 1 H), 1.28 (d, J = 6.78 ㎐, 3 H). LCMS: 367/369 [M+1]. LCMS: 367/369 [M+1].
화합물 318, 거울상 이성질체 2: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 7.68 (d, J = 7.53 ㎐, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 7.50 (t, J = 7.65 ㎐, 2 H), 7.33 - 7.44 (m, 2 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.05 (d, J = 7.53 ㎐, 1 H), 5.72 - 5.83 (m, 1 H), 4.35 - 4.47 (m, 1 H), 3.37 (brs, 1 H), 2.76 - 2.94 (m, 2 H), 1.31 (d, J = 6.53 ㎐, 3 H). LCMS: 367/369 [M+1].
화합물 317, 거울상 이성질체 2: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 7.69 (d, J = 7.78 ㎐, 2 H), 7.47 - 7.58 (m, 3 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 5.08 (d, J = 15.31 ㎐, 1 H), 4.99 - 5.01 (m, 1 H), 4.48 (d, J = 15.31 ㎐, 1 H), 3.10 (dd, J = 15.81, 5.77 ㎐, 1 H), 2.73 (d, J = 15.81 ㎐, 1 H), 1.28 (d, J = 6.78 ㎐, 3 H). LCMS: 367/369 [M+1].
실시예 39: 화합물 542 및 화합물 583의 제조
단계 1: 화합물 2의 제조
H2O (8.00 mL) 중의 2-(1H-이미다졸-4-일)에탄아민 (1.00 g, 5.43 mmol, 1.00 eq, 2HCl)의 혼합물에, N2 하에서 HCHO (244.59 mg, 8.15 mmol, 1.50 eq)를 한 번에 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (1.25 g, 조, 2HCl)을 얻었다.
단계 2: 화합물 3의 제조
다이옥산 (5.00 mL) 및 H2O (3.00 mL) 중의 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (669.00 mg, 3.41 mmol, 1.00 eq, 2HCl)의 혼합물에, 15℃에서 N2 하에서 Na2CO3 (904.06 mg, 8.53 mmol, 2.50 eq) 및 Boc2O (819.11 mg, 3.75 mmol, 1.10 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 잔류물을 아세트산에틸로 추출하였다 (40 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하여 (40 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸)로 정제하여, 황색 고체로서의 tert-부틸 3,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c] 피리딘-5-카복실레이트 (740.00 mg, 2.85 mmol, 83.58% 수율, 86% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) 9.08-9.41 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.63-3.83 (m, 2H), 2.59-2.76 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). LCMS:224 [M+1].
단계 3: 화합물 4A 및 화합물 4B의 제조
다이옥산 (3.00 mL) 중의 tert-부틸 3,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 (300.00 mg, 1.34 mmol, 1.00 eq) 및 요오도벤젠 (356.36 mg, 1.75 mmol, 1.30 eq)의 혼합물에, N2 하에서 K3PO4 (570.44 mg, 2.69 mmol, 2.00 eq), CuI (51.18 mg, 268.73 μmol, 0.20 eq) 및 N,N'-다이메틸에탄-1,2-다이아민 (236.89 mg, 2.69 mmol, 2.00 eq)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물에 부어 (20 mL), 2분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (20 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하여 (20 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=4/1)로 정제하여, 황색 오일로서의 tert-부틸 3-페닐-6,7-다이하이드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 (32.00 mg, 106.89 μmol, 7.98% 수율) 및 황색 오일로서의 tert-부틸 1-페닐-6,7-다이하이드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 (46.00 mg, 153.66 μmol, 11.47% 수율)를 얻었다.
화합물 4A: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) 7.80 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.44 (d, J=1.25 ㎐, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.74-3.80 (m, 2H), 2.66-2.74 (m, 2H), 1.39-1.49 (m, 9H). LCMS: 300 [M+1].
화합물 4B: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) 7.82 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.43 (s, 3H), 4.44-4.53 (m, 2H), 3.69-3.77 (m, 2H), 2.62-2.73 (m, 2H), 1.50 (s, 9H). LCMS: 300 [M+1].
단계 4a: 화합물 5A의 제조
다이옥산 (2.00 mL) 중의 tert-부틸 3-페닐-6,7-다이하이드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-5- 카복실레이트 (30.00 mg, 100.21 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 HCl/다이옥산 (4 M, 4.00 mL, 159.66 eq)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (아세트산에틸 : 석유 에테르=1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘 (23.62 mg, 100.21 μmol, 100.00% 수율, HCl)을 얻었다.
단계 5a: 화합물 542의 제조
DCM (4.00 mL) 중의 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘 (23.62 mg, 100.21 μmol, 1.00 eq, HCl) 및 TEA (30.42 mg, 300.62 μmol, 3.00 eq)의 혼합물에, 15℃에서 N2 하에서 1-클로로-3-아이소시아네이토-벤젠 (15.39 mg, 100.21 μmol, 1.00 eq)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 2분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-3-페닐-6,7-다이하이드로-4H-이미다조 [4,5-c]피리딘-5-카복스아미드 (17.00 mg, 47.36 μmol, 47.26% 수율, 98.3% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.82-7.91 (m, 1H), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.49 (d, J=1.63 ㎐, 6H), 7.18-7.29 (m, 3H), 6.96-7.03 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.81 (br. s., 2H). LCMS:353 [M+1].
단계 4b: 화합물 5B의 제조
다이옥산 (2.00 mL) 중의 tert-부틸 1-페닐-6,7-다이하이드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 (36.00 mg, 120.25 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 HCl/다이옥산 (4 M, 2.00 mL, 66.53 eq)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC (아세트산에틸 : 석유 에테르=2:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘 (28.34 mg, 120.23 μmol, 100.00% 수율, HCl)을 얻었다.
단계 5b: 화합물 583의 제조
DCM (2.00 mL) 중의 1-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘 (28.34 mg, 120.23 μmol, 1.00 eq, HCl) 및 TEA (36.50 mg, 360.69 μmol, 3.00 eq)의 혼합물에, 15℃에서 N2 하에서 1-클로로-3-아이소시아네이토-벤젠 (18.46 mg, 120.23 μmol, 1.00 eq)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물에 부어 (10 mL), 2분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-1-페닐-6,7-다이하이드로-4H-이미다조 [4,5-c]피리딘-5-카복스아미드 (24.00 mg, 64.35 μmol, 53.52% 수율, 94.6% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) 8.34-8.38 (m, 1H), 7.60 (d, J=7.65 ㎐, 1H), 7.48-7.57 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.87 (t, J=5.52 ㎐, 2H), 2.80 (t, J=5.21 ㎐, 2H). LCMS:353 [M+1].
실시예 40: 화합물 576의 제조
단계 1: 화합물 2의 제조
톨루엔 (600.00 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (60.00 g, 301.13 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에, 0℃에서 N2 하에서 t-BuOK (50.68 g, 451.70 mmol, 1.50 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 에틸 포르메이트 (33.46 g, 451.70 mmol, 1.50 eq)를 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에서 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 빙수 (600 mL)에 부어, EA로 추출하고 (300 mL*2), 합한 유기층을 10% NaOH (300 mL)로 세정하여, 합한 수층을 1N HCl에 의해 pH 4로 조절한 후, 수층을 EA로 추출하고 (600*3), 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 tert-부틸 (3E)-3-(하이드록시메틸렌)-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트 (70.60 g, 조)를 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 화합물 3의 제조
EtOH (700.00 mL) 중의 tert-부틸 (3E)-3-(하이드록시메틸렌)-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트 (70.00 g, 308.02 mmol, 1.00 eq), NH2NH2.H2O (36.28 g, 616.04 mmol, 2.00 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 HCl (0.5 N, 700 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (300 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (700 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 tert-부틸 1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (65.00 g, 291.13 mmol, 94.52% 수율)를 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: 224 [M+1].
단계 3: 화합물 4의 제조
THF (750 mL) 중의 NaH (16.12 g, 403.10 mmol, 60% 순도, 1.50 eq)의 혼합물에, 0℃에서 N2 하에서 THF (50 mL) 중의 tert-부틸 1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (60.00 g, 268.73 mmol, 1.00 eq)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, SEM-Cl (58.24 g, 349.35 mmol, 61.96 mL, 1.30 eq)를 0℃에서 N2 하에서 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 15℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 빙수 (800 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (500 mL*3). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (800 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=100/1 내지 20/1)로 정제하여, 백색 오일로서의 tert-부틸 1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (72.00 g, 203.66 mmol, 75.79% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) ppm 7.32 (s, 1 H), 5.32 - 5.41 (m, 2 H), 4.40 - 4.53 (m, 2 H), 3.67 - 3.78 (m, 2 H), 3.52 - 3.65 (m, 2 H), 2.72 - 2.81 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H), 0.87 - 0.92 (m, 2 H), -0.02 (d, J = 5.52 ㎐, 9 H).
단계 4: 화합물 5의 제조
THF (200.00 mL) 중의 tert-부틸 1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로 [4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (20.00 g, 56.57 mmol, 1.00 eq) 및 HMPA (25.34 g, 141.42 mmol, 24.84 mL, 2.50 eq)의 혼합물을 -78℃에서, 이어서 N2 하에서 -78℃에서 n-BuLi (2.5 M, 33.94 mL, 1.50 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, N2 하에서 -78℃에서 1,2-다이브로모-1,1,2,2-테트라클로로-에탄 (36.84 g, 113.14 mmol, 13.59 mL, 2.00 eq)을 한 번에 첨가하였다 혼합물을 N2 분위기 하에서 15℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 빙수 (300 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (100 mL*3). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (300 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=100/1 내지 30/1)로 정제하여, 황색 오일로서의 tert-부틸 3-브로모-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로 [4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (8.30 g, 19.19 mmol, 33.93% 수율)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) ppm 5.40 - 5.42 (m, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 4.27 - 4.42 (m, 2 H), 3.55 - 3.71 (m, 4 H), 2.66 - 2.78 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H), 0.91 (s, 2 H), -0.03 (s, 9 H).
단계 5: 화합물 7의 제조
DMF (2.00 mL) 중의 tert-부틸 3-브로모-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7-다이하이드로-4H- 피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (100.00 mg, 231.25 μmol, 1.00 eq) 및 1H-피라졸 (23.62 mg, 346.88 μmol, 1.50 eq)의 혼합물에, N2 하에서 Bu4NCuI2 (25.89 mg, 46.25 μmol, 0.20 eq), (1S,2S)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 (6.58 mg, 46.25 μmol, 0.20 eq) 및 t-BuOK (77.85 mg, 693.75 μmol, 3.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:아세트산에틸=3:1)는 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 물에 부어 (10 mL), 2분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (15 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 tert-부틸 3-피라졸-1-일-1- (2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (60.00 mg, 조)를 얻었다. LCMS: 420 [M+1].
단계 6: 화합물 8의 제조
다이옥산 (1.00 mL) 중의 tert-부틸 3-피라졸-1-일-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (20.00 mg, 47.67 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에, HCl/다이옥산 (4 M, 4.00 mL, 335.64 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:아세트산에틸=3:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 3-피라졸-1-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (10.76 mg, 47.68 μmol, 100.00% 수율, HCl)을 얻었다.
화합물 576의 제조
DCM (2.00 mL) 중의 3-(1-바이사이클로[3.1.0]헥사닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c] 피리딘 (15.80 mg, 65.90 μmol, 1.00 eq, HCl) 및 TEA (20.01 mg, 197.70 μmol, 3.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 15℃에서 1-클로로-3-아이소시아네이토-벤젠 (9.11 mg, 59.31 μmol, 0.90 eq)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물에 부어 (10 mL), 2분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 3-(1-바이사이클로[3.1.0]헥사닐)-N-(3-클로로페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (10.00 mg, 26.90 μmol, 40.82% 수율, 96.0% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) ppm 8.08 - 8.18 (m, 1 H), 7.70 - 7.75 (m, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 7.18 - 7.34 (m, 2 H), 6.96 - 7.04 (m, 1 H), 6.44-6.52 (m, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 3.86 (t, J = 5.71 ㎐, 2H), 2.86 (t, J = 5.65 ㎐, 2H). LCMS: 343/345[M+1].
실시예 41: 화합물 751의 제조
단계 1: 화합물 3의 제조
다이옥산 (4.00 mL) 및 H2O (500.00 μL) 중의 [5-tert-부톡시카보닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7-다이하이드로 -4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]보론산 (120.00 mg, 302.00 μmol, 1.00 eq), 5-브로모아이소티아졸 (59.44 mg, 362.40 μmol, 1.20 eq), XPhos (14.40 mg, 30.20 μmol, 0.10 eq), Pd2(dba)3 (13.83 mg, 15.10 μmol, 0.05 eq) 및 Na2CO3 (80.02 mg, 755.00 μmol, 2.50 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 105℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (5 mL*3). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (PE/EA=5/1)로 정제하여, 백색 고체로서의 tert-부틸 3-아이소티아졸-5-일-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (29.00 mg, 46.49 μmol, 15.39% 수율, 70% 순도)를 얻었다. LCMS: 437[M+1].
단계 2: 화합물 4의 제조
HCl/다이옥산 (4 M, 5.00 mL, 301.11 eq) 중의 tert-부틸3-아이소티아졸-5-일-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (29.00 mg, 66.42 μmol, 1.00 eq)의 혼합물, 이어서 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 5-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일) 아이소티아졸 (14.00 mg, 57.68 μmol, 86.84% 수율, HCl)을 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 751의 제조
DCM (3.00 mL) 중의 5-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아이소티아졸 (14.00 mg, 57.68 μmol, 1.00 eq, HCl), 페닐 N-(3-클로로페닐)카르바메이트 (12.86 mg, 51.91 μmol, 0.90 eq), TEA (8.75 mg, 86.52 μmol, 11.99 μL, 1.50 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (5 mL*3). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-3-아이소티아졸-5-일-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (11.10 mg, 30.85 μmol, 53.48% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) ppm 8.50 - 8.54 (m, 1 H), 7.51- 7.57 (m, 2 H), 7.30 (dd, J = 1.00, 2.01 ㎐, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 3.87 (t, J = 5.71 ㎐, 2 H), 2.89 (t, J = 5.71 ㎐, 2 H). LCMS: 360/362[M+1].
실시예 42: 화합물 569의 제조
단계 1: 화합물 3의 제조
THF (10.00 mL) 중의 tert-부틸3-브로모-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7-다이하이드로-4H- 피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (200.00 mg, 462.50 μmol, 1.00 eq) 및 트라이부틸(티아졸-2-일)스탄난 (259.58 mg, 693.75 μmol, 1.50 eq)의 용액에, XPHOS-PD-G2 (36.39 mg, 46.25 μmol, 0.10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 보호 하에서 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/아세트산에틸=5:1)는 물질이 남아있고, 새로운 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (석유 에테르/아세트산에틸=5:1)로 정제하여, 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 HPLC (FA)로 다시 정제하여, 무색 오일로서의 tert-부틸 3-티아졸-2-일-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (40.00 mg, 43.97 μmol, 9.51% 수율, 48% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.90 - 8.00 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 3.01 ㎐, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 4.70 (brs, 2 H), 3.77 (brs, 2 H), 3.63 - 3.68 (m, 2 H), 2.83 (d, J = 5.27 ㎐, 2 H), 1.51 (s, 9 H), 0.93 (d, J = 8.28 ㎐, 2 H), -0.05 (s, 9 H). LCMS: 437 [M+1].
단계 2: 화합물 4의 제조
tert-부틸-3-티아졸-2-일-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7-다이하이드로- 4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (40.00 mg, 91.61 μmol, 1.00 eq) 및 HCl/다이옥산 (4 M, 5.00 mL, 218.32 eq)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 백색 고체로서의 2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)티아졸 (22.00 mg, 90.64 μmol, 98.94% 수율, HCl)을 얻고, 이를 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 569의 제조
DCM (3.00 mL) 중의 2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)티아졸 (22.00 mg, 90.64 μmol, 1.00 eq, HCl) 및 페닐 N-(3-클로로페닐)카르바메이트 (22.45 mg, 90.64 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에, TEA (18.34 mg, 181.28 μmol, 25.12 μL, 2.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 물질이 완전히 소비되었고, 주요 원하는 MS가 검출되었음을 나타내었다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-3-티아졸-2-일-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘-5-카복스아미드 (14.41 mg, 40.05 μmol, 44.18% 수율, 100% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 7.90 (d, J = 2.51 ㎐, 1 H), 7.52 - 7.60 (m, 2 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 7.02 (d, J = 8.03 ㎐, 1 H), 4.89 - 4.97 (m, 2 H), 3.89 (t, J = 5.65 ㎐, 2 H), 2.91 (t, J = 5.65 ㎐, 2 H). LCMS: 360/362 [M+1].
실시예 43: 화합물 726의 제조
단계 1: 화합물 2의 제조
THF (60.00 mL) 중의 tert-부틸 1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로 [4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (5.70 g, 16.12 mmol, 1.00 eq)의 혼합물을 N2 하에서 -78℃에서. N2 하에서 -78℃에서 N-BuLi (2.5 M, 7.74 mL, 1.20 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, N2 하에서 -78℃에서 B(OMe)3 (5.03 g, 48.36 mmol, 5.47 mL, 3.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 15℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질/ 원하는 생성물 = 1/3임을 나타내었다. 혼합물을 빙-NH4Cl (수용액 80 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (50 mL*3). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (80 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 [5-tert-부톡시카보닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]보론산 (6.80 g, 조)을 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: 398[M+1].
단계 2: 화합물 4의 제조
[5-tert-부톡시카보닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]보론산 (120.00 mg, 302.00 μmol, 1.00 eq), 4-브로모-2-메틸-티아졸 (64.53 mg, 362.40 μmol, 1.20 eq), Pd2(dba)3 (13.83 mg, 15.10 μmol, 0.05 eq), XPhos (14.40 mg, 30.20 μmol, 0.10 eq) 및 Na2CO3 (80.02 mg, 755.00 μmol, 2.50 eq)를 다이옥산 (4.00 mL) 및 H2O (500.00 μL) 중의 마이크로웨이브 튜브에 넣고, 탈기시켜, N2로 3회 퍼징하였다. 밀봉 튜브를 마이크로웨이브 하에 105℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (5 mL*3). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (PE/EA=5/1)로 정제하여, 담황색 고체로서의 tert-부틸3-(2-메틸티아졸-4-일)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7-다이하이드로-4H- 피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (34.00 mg, 75.44 μmol, 24.98% 수율)를 얻었다. LCMS: 451[M+1].
단계 3: 화합물 5의 제조
HCl/다이옥산 (4 M, 2.00 mL, 106.04 eq) 중의 tert-부틸3-(2-메틸티아졸-4-일)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (34.00 mg, 75.44 μmol, 1.00 eq)의 혼합물, 이어서 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 2-메틸-4-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘-3-일)티아졸 (15.00 mg, 58.42 μmol, 77.44% 수율, HCl)을 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 726의 제조
DCM (3.00 mL) 중의 2-메틸-4-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)티아졸 (15.00 mg, 58.42 μmol, 1.00 eq, HCl), 페닐 N-(3-클로로페닐)카르바메이트 (13.02 mg, 52.58 μmol, 0.90 eq), TEA (8.87 mg, 87.63 μmol, 12.15 μL, 1.50 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (5 mL*3). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-3-(2-메틸티아졸-4-일)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (12.00 mg, 31.84 μmol, 54.50% 수율, 99.2% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) ppm 7.54 (s, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 6.98 - 7.03 (m, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 3.83 - 3.88 (m, 2 H), 2.84 - 2.89 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H). LCMS: 374/376[M+1].
실시예 44: 화합물 730의 제조
단계 1: 화합물 2의 제조
DCM (10.00 mL) 중의 4-브로모티아졸-2-카발데하이드 (500.00 mg, 2.60 mmol, 1.00 eq)의 용액에, N2 보호 하에서 -78℃에서 DAST (838.19 mg, 5.20 mmol, 687.04 μL, 2.00 eq)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/아세트산에틸=10:1)는 물질이 완전히 소비되었고, 새로운 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 물에 부어 (10 mL), 아세트산에틸로 추출하고 (10 mL*2), 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/아세트산에틸=100:1로 용리)로 정제하여, 담황색 오일로서의 4-브로모-2-(다이플루오로메틸)티아졸 (300.00 mg, 1.40 mmol, 53.91% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.38 (s, 1 H), 6.75 (t, J = 52.00 ㎐, 1 H).
단계 2: 화합물 4의 제조
다이옥산 (10.00 mL) 중의 4-브로모-2-(다이플루오로메틸)티아졸 (300.00 mg, 1.40 mmol, 1.00 eq) 및 [5-tert-부톡시카보닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7-다이하이드로-H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]보론산 (556.29 mg, 1.40 mmol, 1.00 eq)의 용액에, Pd2(dba)3 (64.10 mg, 70.00 μmol, 0.05 eq), XPhos (66.74 mg, 140.00 μmol, 0.10 eq) 및 Na2CO3 (296.77 mg, 2.80 mmol, 2.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 보호 하에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 물질이 완전히 소비되었고, 원하는 MS가 검출되었음을 나타내었다. TLC (석유 에테르/아세트산에틸=10:1)는 주요 생성물을 나타내었다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/아세트산에틸=10:1로 용리)로 정제하여, 담황색 오일로서의 tert-부틸3-[2-(다이플루오로메틸)티아졸-4-일]-1-(2-트라이메틸실릴 에톡시메틸)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (196.00 mg, 237.62 μmol, 16.97% 수율, 59% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.98 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.74 - 7.06 (m, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 4.70 (brs, 1 H), 4.45 (brs, 1 H), 3.66 - 3.78 (m, 3 H), 3.52 - 3.61 (m, 1 H), 2.80 (d, J = 17.07 ㎐, 2 H), 1.45 - 1.56 (m, 9 H), 0.86 - 1.00 (m, 2 H), -0.04 - 0.06 (m, 9 H). LCMS: 487 [M+1].
단계 3: 화합물 5의 제조
tert-부틸 3-[2-(다이플루오로메틸)티아졸-4-일]-1-(2-트라이메틸실릴에톡시 메틸)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (190.00 mg, 390.42 μmol, 1.00 eq) 및 HCl/다이옥산 (4 M, 5.00 mL, 51.23 eq)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 백색 고체로서의 2-(다이플루오로메틸)-4-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)티아졸 (114.00 mg, 389.42 μmol, 99.74% 수율, HCl)을 얻고, 이를 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 730의 제조
DCM (4.00 mL) 중의 2-(다이플루오로메틸)-4-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)티아졸 (114.00 mg, 389.42 μmol, 1.00 eq, HCl)의 용액에, TEA (78.81 mg, 778.84 μmol, 107.96 μL, 2.00 eq) 및 페닐 N-(3-클로로페닐)카르바메이트 (96.45 mg, 389.42 μmol, 1.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 물질이 완전히 소비되었고, 주요 원하는 MS가 검출되었음을 나타내었다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-3-[2-(다이플루오로메틸) 티아졸-4-일]-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (29.83 mg, 72.09 μmol, 18.51% 수율, 99.04% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 7.94 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.92 - 7.23 (m, 3 H), 4.74 - 4.81 (m, 2 H), 3.83 (t, J = 5.65 ㎐, 2 H), 2.85 (t, J = 5.52 ㎐, 2 H). LCMS: 410/412 [M+1].
실시예 45: 화합물 645의 제조
단계 1: 화합물 2의 제조
다이옥산 (10.00 mL) 중의 2-브로모티오펜 (400.00 mg, 2.45 mmol, 1.00 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 (933.23 mg, 3.68 mmol, 1.50 eq), AcOK (601.11 mg, 6.13 mmol, 2.50 eq), XPhos (116.80 mg, 245.00 μmol, 0.10 eq) 및 Pd2(dba)3 (112.18 mg, 122.50 μmol, 0.05 eq)의 혼합물을 N2 하에서 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 (60 mL)로 희석하고, EA (80 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 갈색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE/EA=100/1)으로 정제하여, 원하는 생성물 (420.00 mg, 조)을 얻었다.
화합물 645의 제조
다이옥산 (2.50 mL)/H2O (300.00 μL) 중의 화합물 3 (60.00 mg, 168.72 μmol, 1.00 eq),4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-티에닐)-1,3,2-다이옥사보롤란 (120.00 mg, 571.16 μmol, 3.39 eq), Na2CO3 (44.71 mg, 421.80 μmol, 2.50 eq), XPhos (8.04 mg, 16.87 μmol, 0.10 eq) 및 Pd2(dba)3 (7.72 mg, 8.44 μmol, 0.05 eq)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 (40 mL)로 희석하고, EA (40 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 갈색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 원하는 생성물 (13.00 mg, 34.92 μmol, 20.70% 수율, 96.4% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.54 - 7.56 (m, 1 H), 7.34 - 7.36 (m, 1 H), 7.30 - 7.32 (m, 2 H), 7.25 - 7.27 (m, 1 H), 7.13 - 7.16 (m, 1 H), 7.00 - 7.05 (m, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 3.86 - 3.89 (m, 2 H), 2.86 - 2.89 (m, 2H). LCMS: 359/361[M+1].
실시예 46: 화합물 568의 제조
단계 1: 화합물 2의 제조
다이옥산 (2.50 mL)/H2O (500.00 μL) 중의 화합물 1 (120.00 mg, 181.20 μmol, 1.00 eq), 5-브로모티아졸 (35.66 mg, 217.44 μmol, 1.20 eq), Na2CO3 (48.01 mg, 453.00 μmol, 2.50 eq), XPhos (8.64 mg, 18.12 μmol, 0.10 eq) 및 Pd2(dba)3 (8.30 mg, 9.06 μmol, 0.05 eq)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 110℃로 로 가열하였다. 혼합물을 EA (50 mL)로 희석하고, 염수 (40 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 황색 오일을 얻었다. 황색 오일을 분취용 TLC (EA/PE = 2/3)로 정제하여, 무색 오일로서의 원하는 생성물 (24.00 mg, 46.72 μmol, 25.78% 수율, 85% 순도)을 얻었다. LCMS: 437 [M+1].
단계 2: 화합물 3의 제조
HCl/다이옥산 (4 M, 3.84 mL, 279.43 eq) 중의 화합물 2 (24.00 mg, 54.97 μmol, 1.00 eq)의 혼합물을 18℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 잔류물을 얻어, 황색 고체로서의 원하는 생성물 (14.00 mg, 조, HCl)을 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 568의 제조
DCM (5.00 mL)/MeOH (500.00 μL) 중의 5-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)티아졸 (14.00 mg, 57.68 μmol, 1.00 eq, HCl) 및 TEA (23.35 mg, 230.71 μmol, 4.00 eq)의 용액에, 1-클로로-3-아이소시아네이토-벤젠 (7.97 mg, 51.91 μmol, 0.90 eq)을 N2 하에서 첨가하고, 혼합물을 18℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 염수 (30 mL)로 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체를 얻었다. 황색 고체를 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 원하는 생성물 (8.00 mg, 21.57 μmol, 37.39% 수율, 97% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.00 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.55 - 7.56 (m, 1 H), 7.23 - 7.34 (m, 2 H), 7.02 - 7.04 (m, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 3.88 - 3.90 (m, 2 H), 2.88 - 2.91 (m, 2 H). LCMS: 360/362 [M+1].
실시예 47: 화합물 570의 제조
단계 1: 화합물 2의 제조
다이옥산 (2.50 mL)/H2O (500.00 μL) 중의 화합물 1 (120.00 mg, 181.20 μmol, 1.00 eq), 4-브로모티아졸 (35.66 mg, 217.44 μmol, 1.20 eq), Na2CO3 (38.41 mg, 362.40 μmol, 2.00 eq), XPhos (8.64 mg, 18.12 μmol, 0.10 eq) 및 Pd2(dba)3 (8.30 mg, 9.06 μmol, 0.05 eq)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 110℃로 가열하였다.
혼합물을 EA (50 mL)로 희석하고, 염수 (40 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 황색 오일을 얻었다. 황색 오일을 분취용 TLC (EA/PE = 2/3)로 정제하여, 무색 오일로서의 원하는 생성물 (50.00 mg, 68.71 μmol, 37.92% 수율, 60% 순도)을 얻었다. LCMS: 437[M+1].
단계 2: 화합물 3의 제조
HCl/다이옥산 (4 M, 6.67 mL, 232.86 eq) 중의 화합물 2 (50.00 mg, 114.51 μmol, 1.00 eq)의 혼합물을 18℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 잔류물을 얻어, 황색 고체로서의 원하는 생성물 (28.00 mg, 조, HCl)을 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 570의 제조
DCM (5.00 mL) 중의 4-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)티아졸 (28.00 mg, 115.35 μmol, 1.00 eq, HCl) 및 TEA (46.69 mg, 461.42 μmol, 4.00 eq)의 용액에, 1-클로로-3-아이소시아네이토-벤젠 (15.94 mg, 103.82 μmol, 0.90 eq)을 첨가하고, N2 하에서 18℃에서 0.5시간 동안 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 염수 (30 mL)로 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜, 황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 원하는 생성물 (13.00 mg, 35.41 μmol, 30.69% 수율, 98% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ = 9.09 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 - 7.56 (m, 1H), 7.32 - 7.33 (m, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.03 - 7.04 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.87 - 3.90 (m, 2H), 2.88 - 2.91 (m, 2H). LCMS: 360/362[M+1].
실시예 48: 화합물 729의 제조
단계 1: 화합물 2의 제조
다이옥산 (15.00 mL)/H2O (2.00 mL) 중의 화합물 1 (1.20 g, 1.81 mmol, 1.00 eq), 4-브로모티아졸-2-카발데하이드 (347.57 mg, 1.81 mmol, 1.00 eq), Na2CO3 (479.60 mg, 4.52 mmol, 2.50 eq), XPhos (86.29 mg, 181.00 μmol, 0.10 eq) 및 Pd2(dba)3 (82.87 mg, 90.50 μmol, 0.05 eq)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 EA (80 mL)로 희석하여, 염수 (80 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일을 얻었다. 갈색 오일을 실리카 겔 컬럼 (PE/EA=15/1)으로 정제하여, 무색 오일로서의 원하는 생성물 (724.00 mg, 856.99 μmol, 47.35% 수율, 55% 순도)을 얻었다. LCMS: 465 [M+1].
단계 2: 화합물 3의 제조
HCl/다이옥산 (4 M, 4.00 mL, 135.17 eq) 중의 화합물 2 (100.00 mg, 118.37 μmol, 1.00 eq)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 원하는 생성물 (32.00 mg, 65.01 μmol, 54.92% 수율, 55% 순도, HCl)을 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 화합물 4의 제조
DCM (5.00 mL)/MeOH (500.00 μL) 중의 화합물 3 (32.00 mg, 65.01 μmol, 1.00 eq, HCl) 및 TEA (19.73 mg, 195.03 μmol, 27.03 μL, 3.00 eq)의 용액에, 1-클로로-3-아이소시아네이토-벤젠 (9.48 mg, 61.76 μmol, 7.46 μL, 0.95 eq)을 N2 하에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (40 mL)으로 희석하고, 염수 (40 mL)로 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜, 황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 TLC (DCM/MeOH=12/1)로 정제하여, 백색 고체로서의 원하는 생성물 (31.00 mg, 31.97 μmol, 49.18% 수율, 40% 순도)을 얻었다. LCMS: 388/390[M+1].
화합물 729의 제조
MeOH (2.00 mL) 중의 화합물 4 (31.00 mg, 43.96 μmol, 1.00 eq)의 용액에, NaBH4 (3.33 mg, 87.92 μmol, 2.00 eq)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 (30 mL)로 켄칭하고, EA (30 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 원하는 생성물 (10.00 mg, 25.14 μmol, 57.19% 수율, 98% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.68 (s, 1 H), 7.54 - 7.56 (m, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.22 - 7.25 (m, 1 H), 7.01 - 7.03 (m, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 3.86 - 3.89 (m, 2 H), 2.87 - 2.90 (m, 2 H). LCMS: 390/392[M+1].
실시예 49: 화합물 741의 제조
단계 1: 화합물 2의 제조
옥사졸-4-카복실산 (500.00 mg, 4.42 mmol, 1.00 eq)을 SOCl2 (10.00 mL)에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가온시켜, 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 용매를 증발시켰다. 황색 오일로서의 화합물 옥사졸-4-카보닐 클로라이드 (570.00 mg, 조)를 얻었다. 조 생성물을 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 화합물 4의 제조
3구 둥근 바닥 플라스크를 -78℃로 냉각시키고, N2 하에서 LiHMDS (1 M, 5.20 mL, 1.20 eq)를 첨가한 후, THF (10.00 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (690.83 mg, 3.46 mmol, 0.80 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에, THF (10.00 mL) 중의 옥사졸-4-카보닐 클로라이드 (570.00 mg, 4.33 mmol, 1.00 eq)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 30℃로 가온시키고, 30℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 몇 가지 새로운 피크가 LCMS 상에 나타났고, 단지 15%의 원하는 화합물이 검출되었다. 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액 (30 mL)에 첨가하고, EA로 추출하였다 (40 mL*3). 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 tert-부틸 3-(옥사졸-4-카보닐)-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트 (930.00 mg, 조)를 얻었다. 조 생성물을 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: 295 [M+1].
단계 3: 화합물 5의 제조
EtOH (10.00 mL) 중의 tert-부틸 3-(옥사졸-4-카보닐)-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트 (500.00 mg, 1.70 mmol, 1.00 eq)의 용액에, NH2NH2 .H2O (120.14 mg, 2.04 mmol, 116.64 μL, 85% 순도, 1.20 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가온시키고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소비되었고, 원하는 MS에 대한 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 EA (20 mL*3) 및 물 (15 mL)로 추출하여, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서의 tert-부틸 3-옥사졸-4-일-1,4,6,7- 테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (180.00 mg, 620.01 μmol, 36.47% 수율)를 얻었다. LCMS: 291 [M+1].
단계 4: 화합물 6의 제조
다이옥산 (1.00 mL) 중의 tert-부틸 3-옥사졸-4-일-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5- 카복실레이트 (150.00 mg, 516.67 μmol, 1.00 eq)의 용액에, HCl/다이옥산 (4 M, 3.00 mL, 23.23 eq)을 첨가하여, 반응 혼합물을 30℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 수조 상에서 용액을 증발시켜, 황색 고체로서의 4-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)옥사졸 (95.00 mg, 419.13 μmol, 81.12% 수율, HCl)을 얻었다. 조 생성물을 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
화합물 741의 제조
DCM (3.00 mL) 중의 4-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)옥사졸 (40.00 mg, 176.48 μmol, 1.20 eq, HCl)의 혼합물에, TEA (44.64 mg, 441.19 μmol, 61.16 μL, 3.00 eq), 이어서, 페닐 N-(3-클로로페닐)카르바메이트 (36.42 mg, 147.06 μmol, 1.00 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 m-ClPhNHCO2Ph가 완전히 소비되었고, 원하는 MS에 대한 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 DCM (15 mL*3) 및 물 (15 mL)로 추출하여, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (FA)로 추가 정제하여, 백색 고체로서의 화합물 741 (39.00 mg, 112.77 μmol, 76.68% 수율, 99.4% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.26 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.53 - 7.54 (t, J = 2.01 ㎐, 1 H), 7.30 - 7.32 (m, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.00 - 7.01 (dd, J = 7.91, 1.00 ㎐, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 3.84 - 3.87 (t, J = 5.71 ㎐, 2 H), 2.84 - 2.87 (t, J = 5.71 ㎐, 2 H). LCMS: 344/346 [M+1].
실시예 50: 화합물 707의 제조
단계 1: 화합물 3의 제조
다이옥산(5.00 mL)/H2O(500.00 μL) 중의 화합물 1 (200.00 mg, 503.33 μmol, 1.00 eq), 화합물 2 (99.40 mg, 503.33 μmol, 1.00 eq), Na2CO3 (133.37 mg, 1.26 mmol, 2.50 eq), XPhos (23.99 mg, 50.33 μmol, 0.10 eq) 및 Pd2(dba)3 (23.05 mg, 25.17 μmol, 0.05 eq)의 혼합물을 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 아세트산에틸=5:1)는 원하는 생성물 (Rf=0.7)이 검출되었음을 나타내었다. 물 (15 mL)을 혼합물에 첨가하고, EA (3*20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 TLC (PE:EA 5:1)로 정제하여, 담황색 액체로서의 화합물 3 (45.00 mg, 조)을 얻었다.
단계 2: 화합물 4의 제조
HCl/다이옥산 (228.84 μmol, 3.00 mL, 2.00 eq) 중의 화합물 3 (45.00 mg, 95.72 μmol, 1.00 eq)의 용액을 30℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜, 용매를 제거하였다. 그 다음에, HCl/다이옥산 (228.84 μmol, 3.00 mL, 2.00 eq)의 다른 배치를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 20분 동안 교반하였다. LCMS는 약 72%의 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 용매를 제거하고, 황색 오일로서의 화합물 4 (30.00 mg, 조, HCl)를 얻었다. 잔류물을 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 707의 제조
DCM (3.00 mL) 중의 화합물 4 (30.00 mg, 125.15 μmol, 1.00 eq) 및 TEA (75.98 mg, 750.90 μmol, 104.08 μL, 6.00 eq)의 혼합물 탈기시키고, N2 로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 pH=3으로 조절하고, 감압 하에 농축시켜, 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 화합물 707을 얻었다. LCMS: 393/395[M+1].
실시예 51: 화합물 708, 화합물 712, 화합물 715 및 화합물 769의 제조
단계 1: 화합물 2의 제조
다이옥산 (5.00 mL) 중의 화합물 1 (1.00 eq), B2Pin2 (1.50 eq), KOAc (2.50 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.05 eq)의 혼합물을 N2 하에서 16시간 동안 100℃로 가열하였다. TLC는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 화합물 2를 얻었다.
화합물 708, 화합물 712, 화합물 715 또는 화합물 769의 제조
다이옥산/H2O(10:1) 중의 화합물 2 (2.50 eq), 화합물 3 (1.00 eq), Na2CO3 (2.50 eq), XPhos (0.10 eq) 및 Pd2(dba)3 (0.05 eq)의 혼합물을 N2 하에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고, 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 EA로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔로 정제하고, 분취용 HPLC(FA)로 다시 정제하여, 화합물 708, 화합물 712, 화합물 715 또는 화합물 769를 얻었다.
실시예 52: 화합물716 및 화합물 766의 제조
단계 1: 화합물 3의 제조
다이옥산 (10.00 mL) 중의 화합물 1 (500.00 mg, 2.62 mmol, 1.00 eq) 및 화합물 2 (997.98 mg, 3.93 mmol, 1.50 eq)의 혼합물에, Pd(dppf)Cl2 (95.85 mg, 131.00 μmol, 0.05 eq) 및 KOAc (514.25 mg, 5.24 mmol, 2.00 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가온시켜, N2 하에서 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:아세트산에틸=10:1)는 화합물 1 이 완전히 소비되었고, 더 큰 극성을 갖는 하나의 주요 새로운 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 용액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (200-300 메시 실리카 겔, 석유 에테르/아세트산에틸=10/1 내지 3/1)로 정제하여, 황색 오일로서의 화합물 3 (1.00 g, 조)을 얻었다.
화합물 716의 제조
다이옥산 (5.00 mL) 및 H2O (750.00 μL) 중의 화합물 4 (150.00 mg, 421.80 μmol, 1.00 eq), 화합물 3 (110.48 mg, 463.98 μmol, 1.10 eq) 및 XPhos (20.11 mg, 42.18 μmol, 0.10 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2 로 3회 퍼징하였다. Pd2(dba)3 (19.31 mg, 21.09 μmol, 0.05 eq)를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었고, 화합물 4가 남아있음을 나타내었다. 이어서, 화합물 3 (110.48 mg, 463.98 μmol, 1.10 eq)의 다른 배치를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC는 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc (3*15 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (다이클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여, 황색 고체로서의 화합물 716 (113.00 mg, 조)을 얻었다. LCMS: 387/389 [M+1].
화합물 766의 제조
MeOH (4.00 mL) 중의 화합물 716 (113.00 mg, 292.10 μmol, 1.00 eq) 및 NaBH4 (22.10 mg, 584.20 μmol, 2.00 eq)의 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 약 88%의 원하는 화합물이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물에 물 10 방울을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하고, 분취용 TLC (다이클로로메탄 : 메탄올 20:1, Rf=0.2)로 다시 정제하여, 백색 고체로서의 화합물 766을 얻었다. LCMS: 411/413 [M+23].
실시예 53: 화합물 747의 제조
단계 1: 화합물 2의 제조
t-BuOH (20.00 mL) 중의 2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-카복실산 (3.00 g, 17.09 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에, DPPA (7.05 g, 25.64 mmol, 1.50 eq) 및 TEA (3.46 g, 34.18 mmol, 2.00 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가온시켜, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 몇 가지 새로운 피크가 LCMS 상에 나타났고, 20%의 원하는 화합물이 검출되었다. 혼합물을 EA (80 mL*3) 및 물 (50 mL*2)로 추출하고, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (200-300 메시 실리카 겔, 석유 에테르/아세트산에틸=20/1 내지 5/1)로 정제하여, 황색 오일로서의 tert-부틸 N-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)카르바메이트 (1.70 g, 5.86 mmol, 34.28% 수율, 85% 순도)를 얻었다. LCMS: 247/249 [M+1].
단계 2: 화합물 3의 제조
DMF (8.00 mL) 중의 tert-부틸 N-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)카르바메이트 (1.00 g, 4.05 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에, Zn(CN)2 (952.04 mg, 8.10 mmol, 514.62 μL, 2.00 eq), Zn (52.97 mg, 810.00 μmol, 0.20 eq), DPPF (898.98 mg, 1.62 mmol, 0.40 eq) 및 Pd2(dba)3 (742.47 mg, 810.00 μmol, 0.20 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에서 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질 완전히 소비되었고, 많은 새로운 스폿이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 EA (20 mL*3) 및 물 (10 mL*2)로 추출하고, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (200-300 메시 실리카 겔, 석유 에테르/아세트산에틸=10/1 내지 1/1)로 정제하여, 황색 고체로서의 4-아미노-3-플루오로-피리딘-2-카보니트릴 (75.00 mg, 547.01 μmol, 13.51% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.96 - 7.97 (d, J = 5.52 ㎐, 1 H), 6.91 - 6.94 (dd, J = 7.53, 5.40 ㎐, 1 H), 6.86 (brs, 2 H). LCMS: 138 [M+1].
단계 3: 화합물 5의 제조
CH3CN (2.00 mL) 중의 4-아미노-3-플루오로-피리딘-2-카보니트릴 (25.00 mg, 182.34 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에, TEA (36.90 mg, 364.68 μmol, 50.55 μL, 2.00 eq), 화합물 4(28.55 mg, 1.00 eq) 및 DMAP (2.23 mg, 18.23 μmol, 0.10 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 화합물 3이 완전히 소비되었고, 더 낮은 극성을 갖는 하나의 주요 새로운 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 EA (10 mL*3) 및 물 (10 mL)로 추출하여, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 분취용 TLC로 추가 정제하여, 백색 고체로서의 페닐 N-(2-시아노-3-플루오로-4-피리딜)카르바메이트 (23.00 mg, 74.22 μmol, 40.70% 수율, 83% 순도)를 얻었다. LCMS: 258 [M+1].
화합물 747의 제조
DCM (2.00 mL) 중의 페닐 N-(2-시아노-3-플루오로-4-피리딜)카르바메이트 (20.00 mg, 77.75 μmol, 1.00 eq)의 용액에, TEA (23.60 mg, 233.25 μmol, 32.33 μL, 3.00 eq) 및 3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (18.33 mg, 77.75 μmol, 1.00 eq, HCl)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 5가 완전히 소비되었고, 원하는 MS에 대한 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 DCM (10 mL*3) 및 물 (10 mL)로 추출하여, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (FA)로 추가 정제하여, 백색 고체로서의 화합물 747 (8.00 mg, 21.92 μmol, 28.19% 수율, 99.3% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.32 (d, J = 5.40 ㎐, 1 H), 7.95 - 7.98 (t, J = 6.02 ㎐, 1 H), 7.61 - 7.63 (d, J = 7.28 ㎐, 2 H), 7.45 - 7.48 (t, J = 6.90 ㎐, 2 H), 7.34 - 7.36 (d, J = 7.03 ㎐, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 3.79 - 3.82 (t, J = 5.65 ㎐, 2 H), 2.78 (brs, 2 H). LCMS: 363 [M+1].
실시예 54: 화합물 756의 제조
단계 1: 화합물 2의 제조
DCM (20.00 mL) 중의 1-tert-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 (4.00 g, 16.31 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 0℃에서 데스-마틴 (8.30 g, 19.57 mmol, 1.20 eq)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 아세트산에틸=3:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 Na2S2O3에 의해 서서히 켄칭한 후, DCM으로 추출하였다 (50mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (40 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=10/1)로 정제하여, 황색 오일로서의 1-tert-부틸 2-메틸 4-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 (3.70 g, 14.60 mmol, 89.53% 수율, 96% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.66 - 4.89 (m, 1 H), 3.85 - 3.97 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 2.85 - 3.06 (m, 1 H), 2.53 - 2.66 (m, 1 H), 1.48 (d, J = 7.78 ㎐, 9H). LCMS: 244[M+1].
단계 2: 화합물 3 및 화합물 3A의 제조
Et2O (10.00 mL) 중의 1-tert-부틸 2-메틸 4-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 (1.00 g, 4.11 mmol, 1.00 eq) 및 에틸 2-다이아조아세테이트 (1.41 g, 12.33 mmol, 1.29 mL, 3.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 -45℃에서 BF3·Et2O (1.75 g, 12.33 mmol, 1.52 mL, 3.00 eq)를 적가하였다. 혼합물을 -45℃에서 30분 동안 교반한 후, 20℃로 가온시켜, 10시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:아세트산에틸=3:1)는 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL)에 부어, 3분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (20 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=15/1)로 정제하여, 황색 오일로서의 1-tert-부틸 4-에틸 2-메틸 5-옥소피페리딘-1,2,4-트라이카복실레이트 및 1-tert-부틸 5-에틸 2-메틸 4-옥소피페리딘-1,2,5-트라이카복실레이트 (400.00 mg, 1.21 mmol, 29.44% 수율)의 혼합물을 얻었다. LCMS: 330[M+1].
단계 3: 화합물 4 및 화합물 4A의 제조
MeOH (10.00 mL) 중의 1-tert-부틸 4-에틸 2-메틸 5-옥소피페리딘-1,2,4-트라이카복실레이트 및 1-tert-부틸 5-에틸 2-메틸 4-옥소피페리딘-1,2,5-트라이카복실레이트 (670.00 mg, 2.03 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 N2H4·H2O (131.79 mg, 2.24 mmol, 127.96 μL, 85% 순도, 1.10 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 6-tert-부틸 5-메틸 3-하이드록시-1,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-5,6-다이카복실레이트 및 5-tert-부틸 6-메틸 3-하이드록시-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5,6- 다이카복실레이트 (600.00 mg, 2.02 mmol, 99.41% 수율)의 혼합물을 얻었다. LCMS: 298[M+1].
단계 4: 화합물 5 및 화합물 5A의 제조
Py (10.00 mL) 중의 6-tert-부틸 5-메틸-3-하이드록시-1,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-5,6-다이카복실레이트 및 5-tert-부틸 6-메틸-3-하이드록시-1,4,6,7-테트라하이드로 피라졸로[4,3-c]피리딘-5,6-다이카복실레이트 (600.00 mg, 2.02 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-(트라이플루오로메틸설포닐)메탄 설폰아미드 (1.08 g, 3.03 mmol, 1.50 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:아세트산에틸=3:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1 N HCl (30 mL)에 부어, 1분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (20 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하여 (20 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=15/1, 10/1)로 정제하여, 황색 고체로서의 5-tert-부틸 6-메틸-3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5,6-다이카복실레이트 (120.00 mg, 279.48 μmol, 13.84% 수율) 및 황색 고체로서의 6-tert-부틸-5-메틸-3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)-1,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘- 5,6-다이카복실레이트 (240.00 mg, 558.96 μmol, 27.67% 수율)를 얻었다. LCMS: 430[M+1].
단계 5: 화합물 6의 제조
다이옥산 (5.00 mL) 및 H2O (500.00 μL) 중의 5-tert-부틸 6-메틸 3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)-1,4,6,7-테트라 하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5,6-다이카복실레이트 (100.00 mg, 232.90 μmol, 1.00 eq) 및 페닐보론산 (42.60 mg, 349.35 μmol, 1.50 eq)의 혼합물에, N2 하에서 XPHOS-PD-G2 (18.32 mg, 23.29 μmol, 0.10 eq), K3PO4 (98.88 mg, 465.80 μmol, 2.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. TLC (아세트산에틸:석유 에테르=2:1)는 반응이 완료되었고, 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (30 mL)에 부어, 2분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (30 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (30 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=5/1)로 정제하여, 황색 고체로서의 5-tert-부틸 6-메틸 3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘 -5,6-다이카복실레이트 (40.00 mg, 105.20 μmol, 45.17% 수율, 94% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.51 - 7.62 (m, 2 H), 7.42 - 7.50 (m, 2 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 5.27 - 5.43 (m, 1 H), 4.47 - 4.55 (m, 1 H), 4.36 - 4.44 (m, 1 H), 4.06 - 4.14 (m, 1 H), 3.65 - 3.71 (m, 3 H), 3.37 (d, J = 4.39 ㎐, 1 H), 2.99 - 3.14 (m, 1 H), 1.51 (d, J = 6.15 ㎐, 9 H). LCMS: 358[M+1].
단계 6: 화합물 7의 제조
THF (5.00 mL) 중의 5-tert-부틸 6-메틸 3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5,6-다이카복실레이트 (40.00 mg, 111.92 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 0℃에서 LiAlH4 (21.24 mg, 559.60 μmol, 5.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC (아세트산에틸: 석유 에테르=3:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 5분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (석유 에테르/아세트산에틸=1/4)로 정제하여, 황색 고체로서의 tert-부틸 6-(하이드록시메틸)-3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘-5-카복실레이트 (20.00 mg, 60.72 μmol, 54.25% 수율)를 얻었다. LCMS: 330[M+1].
단계 7: 화합물 8의 제조
다이옥산 (2.00 mL) 중의 tert-부틸 6-(하이드록시메틸)-3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로 [4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (10.00 mg, 30.36 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 HCl/다이옥산 (4 M, 4.00 mL, 527.01 eq)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (아세트산에틸 : 석유 에테르=3:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜, 황색 고체로서의 (3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c] 피리딘-6-일)메탄올 (8.07 mg, 30.37 μmol, 100.00% 수율, HCl)을 얻었다.
화합물 756의 제조
DCM (5.00 mL) 중의 (3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메탄올 (8.07 mg, 30.37 μmol, 1.00 eq, HCl) 및 페닐 N-(3-클로로페닐)카르바메이트 (7.52 mg, 30.37 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 TEA (7.68 mg, 75.92 μmol, 10.52 μL, 2.50 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 2분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-6-(하이드록실 메틸)-3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (9.33 mg, 24.25 μmol, 79.84% 수율, 99.5% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.62 - 7.70 (m, 1 H), 7.42 - 7.56 (m, 2 H), 7.27 - 7.41 (m, 2 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 6.98 - 7.03 (m, 1 H), 5.05 (d, J = 15.31 ㎐, 2 H), 4.47 (d, J = 15.43 ㎐, 1H), 3.54 - 3.69 (m, 2 H), 2.99 - 3.08 (m, 1 H), 2.86 - 2.94 (m, 1 H). LCMS: 383/385[M+1].
실시예 55: 화합물 754의 제조
단계 1: 화합물 2의 제조
MeOH (60.00 mL) 중의 4-하이드록시-6-메틸-피리딘-3-카복실산 (5.00 g, 32.65 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 0℃에서 SOCl2 (23.31 g, 195.90 mmol, 6.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 80℃로 가온시켜, 10시간 동안 교반하였다. TLC (다이클로로메탄:메탄올=5:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 메틸 4-하이드록시-6-메틸-피리딘-3-카복실레이트 (5.50 g, 조, HCl)를 얻었다. LCMS: 168[M+1].
단계 2: 화합물 3의 제조
AcOH (50.00 mL) 중의 메틸 4-하이드록시-6-메틸-피리딘-3-카복실레이트 (8.00 g, 39.29 mmol, 1.00 eq, HCl)의 용액에, N2 하에서 PtO2 (1.34 g, 5.89 mmol, 0.15 eq)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (50 psi) 하에서 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 화합물이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜, 황색 오일로서의 메틸 4-하이드록시-6-메틸-피페리딘-3- 카복실레이트 (9.50 g, 조, AcOH 염)를 얻었다. LCMS: 174 [M+1].
단계 3: 화합물 4의 제조
THF (10.00 mL) 및 H2O (10.00 mL) 중의 메틸 4-하이드록시-6-메틸-피페리딘-3-카복실레이트 (3.00 g, 12.86 mmol, 1.00 eq, HOAC) 및 NaHCO3 (1.62 g, 19.29 mmol, 750.00 μL, 1.50 eq)의 혼합물에, N2 하에서 0℃에서 Boc2O (3.37 g, 15.43 mmol, 3.55 mL, 1.20 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC (석유 에테르 : 아세트산에틸=3:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다 (30 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하여 (20 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=15/1)로 정제하여, 황색 오일로서의 1-tert-부틸 3-메틸 4-하이드록시- 6-메틸-피페리딘-1,3-다이카복실레이트 (1.50 g, 5.49 mmol, 42.68% 수율)를 얻었다. LCMS: 274[M+1].
단계 4: 화합물 5의 제조
DCM (50.00 mL) 중의 1-tert-부틸 3-메틸 4-하이드록시-6-메틸-피페리딘-1,3-다이카복실레이트 (1.50 g, 5.49 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 0℃에서 데스-마틴 (2.79 g, 6.59 mmol, 2.04 mL, 1.20 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 : 아세트산에틸=5:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 Na2S2O3에 의해 서서히 켄칭한 후, DCM으로 추출하였다 (30mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (30 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=20/1)로 정제하여, 황색 오일로서의 1-tert-부틸 3-메틸 6-메틸-4-옥소-피페리딘-1,3-다이카복실레이트 (1.00 g, 3.69 mmol, 67.14% 수율)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 11.99 (s, 1 H), 4.53 - 4.69 (m, 1 H), 4.46 (d, J = 16.77 ㎐, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.54 - 3.72 (m, 1 H), 2.60 - 2.78 (m, 1 H), 2.26 - 2.46 (m, 1 H), 1.44 - 1.52 (m, 11 H), 1.15 (d, J = 6.78 ㎐, 3H). LCMS: 272[M+1].
단계 5: 화합물 6의 제조
MeOH (10.00 mL) 중의 1-tert-부틸 3-메틸 6-메틸-4-옥소-피페리딘-1,3-다이카복실레이트 (2.50 g, 9.21 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 N2H4-H2O (705.14 mg, 11.97 mmol, 684.60 μL, 85% 순도, 1.30 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:아세트산에틸=4:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 tert-부틸 3-하이드록시-6-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (2.40 g, 조)를 얻어, 이를 SFC (컬럼:IC(250mm*30mm,10μm), 조건: 염기-MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체 (E1: 1.0 g; E2: 1.1 g)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d4) δ 4.72 - 4.81 (m, 1 H), 4.58 - 4.68 (m, 1 H), 3.75 - 3.88 (m, 1 H), 2.75 - 2.87 (m, 1 H), 2.37 - 2.49 (m, 1 H), 1.48 (d, J = 1.13 ㎐, 10 H), 1.13 (d, J = 6.78 ㎐, 3 H). LCMS: 254[M+1].
화합물 7(S)의 제조
Py (15.00 mL) 중의 tert-부틸 3-하이드록시-6-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (1.00 g, 3.95 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-(트라이플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드 (1.98 g, 5.53 mmol, 1.40 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 (50 mL)로 희석하고, 0.5N HCl (20 mL)에 부어, 1분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (50 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하여 (40 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=10/1)로 정제하여, 황색 고체로서의 tert-부틸 6-메틸-3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시) -1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (850.00 mg, 2.21 mmol, 55.84% 수율)를 얻었다. LCMS: 386[M+1].
화합물 7(R)의 제조
Py (15.00 mL) 중의 tert-부틸-3-하이드록시-6-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘-5-카복실레이트 (1.10 g, 4.34 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-(트라이플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드 (2.17 g, 6.08 mmol, 1.40 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 (60 mL)로 희석하고, 0.5N HCl (20 mL)에 부어, 1분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (50 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하여 (50 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=10/1)로 정제하여, 황색 고체로서의 tert-부틸6-메틸-3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시) -1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (920.00 mg, 2.39 mmol, 55.01% 수율)를 얻었다. LCMS: 386[M+1].
화합물 9의 제조
다이옥산 (2.00 mL) 및 H2O (200.00 μL) 중의 tert-부틸 6-메틸-3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (60.00 mg, 155.70 μmol, 1.00 eq) 및 3-티에닐보론산 (29.88 mg, 233.55 μmol, 1.50 eq)의 혼합물에, N2 하에서 [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐; 다이사이클로헥실-[3-(2,4,6-트라이아이소프로필페닐)페닐]포스판 (12.25 mg, 15.57 μmol, 0.10 eq) 및 K3PO4 (99.15 mg, 467.10 μmol, 3.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:아세트산에틸=1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 2분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (석유 에테르/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, 황색 고체로서의 tert-부틸 6-메틸-3-(3-티에닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (43.80 mg, 137.12 μmol, 88.07% 수율, 100% 순도)를 얻었다. LCMS: 320[M+1].
화합물 10의 제조
다이옥산 (3.00 mL) 중의 tert-부틸 6-메틸-3-(3-티에닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (43.80 mg, 137.12 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 HCl/다이옥산 (4 M, 8.00 mL, 233.37 eq)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:아세트산에틸=1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 6-메틸-3-(3-티에닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 (35.07 mg, 137.12 μmol, 100.00% 수율, HCl)을 얻었다.
화합물 754 (E1)의 제조
DCM (5.00 mL) 중의 6-메틸-3-(3-티에닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (35.07 mg, 137.12 μmol, 1.00 eq, HCl) 및 페닐 N-(3-클로로페닐)카르바메이트 (33.96 mg, 137.12 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 TEA (41.62 mg, 411.35 μmol, 57.02 μL, 3.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 2분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-6-메틸-3-(3-티에닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (23.00 mg, 60.39 μmol, 44.04% 수율, 97.9% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.65 - 7.70 (m, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 3 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 6.99 - 7.05 (m, 1 H), 4.99 - 5.06 (m, 1 H), 4.42 (d, J = 15.18 ㎐, 1 H), 3.05 (s, 1 H), 2.65 - 2.74 (m, 1 H), 1.23 (d, J = 6.90 ㎐, 3 H). LCMS: 373/375[M+1].
화합물 11의 제조
다이옥산 (2.00 mL) 및 H2O (200.00 μL) 중의 tert-부틸 6-메틸-3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)-1,4,6,7-테트라하이드로 피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (60.00 mg, 155.70 μmol, 1.00 eq) 및 3-티에닐보론산 (29.88 mg, 233.55 μmol, 1.50 eq)의 혼합물에, N2 하에서 [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐; 다이사이클로헥실-[3-(2,4,6-트라이아이소프로필페닐)페닐]포스판 (12.25 mg, 15.57 μmol, 0.10 eq) 및 K3PO4 (99.15 mg, 467.10 μmol, 3.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:아세트산에틸=1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 2분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (석유 에테르/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, 황색 고체로서의 tert-부틸 6-메틸-3-(3-티에닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (42.20 mg, 132.11 μmol, 84.85% 수율, 100% 순도)를 얻었다. LCMS: 320[M+1].
화합물 12의 제조
다이옥산 (3.00 mL) 중의 tert-부틸 6-메틸-3-(3-티에닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (42.00 mg, 131.49 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 HCl/다이옥산 (4 M, 8.00 mL, 243.36 eq)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:아세트산에틸=1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 6-메틸-3-(3-티에닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 (33.63 mg, 131.49 μmol, 100.00% 수율, HCl)을 얻었다.
화합물 754 (E2)의 제조
DCM (5.00 mL) 중의 6-메틸-3-(3-티에닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (33.63 mg, 131.49 μmol, 1.00 eq, HCl) 및 페닐 N-(3-클로로페닐)카르바메이트 (32.57 mg, 131.49 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 TEA (39.91 mg, 394.46 μmol, 54.68 μL, 3.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 2분 동안 교반하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-6-메틸-3-(3-티에닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (25.00 mg, 66.58 μmol, 50.63% 수율, 99.3% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.65 - 7.70 (m, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 3 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 6.99 - 7.05 (m, 1 H), 4.99 - 5.06 (m, 1 H), 4.42 (d, J = 15.18 ㎐, 1 H), 3.05 (s, 1 H), 2.65 - 2.74 (m, 1 H), 1.23 (d, J = 6.90 ㎐, 3 H). LCMS: 373/375 [M+1].
실시예 56: 화합물 753, 화합물 819, 화합물 820, 화합물 821, 화합물 822, 화합물 823, 화합물 824, 화합물 825, 화합물 826, 화합물 851, 화합물 852, 화합물 853, 화합물 854, 화합물 856 및 화합물 857의 제조
단계 1: 화합물 9의 제조
다이옥산 (1.00 mL) 및 H2O (100.00 μL) 중의 tert-부틸 6-메틸-3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)-1,4,6,7-테트라하이드로 피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (70.00 mg, 181.65 μmol, 1.00 eq) 및 2-티에닐보론산 (34.87 mg, 272.47 μmol, 1.50 eq)에, N2 하에서 [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐; 다이사이클로헥실-[3-(2,4,6-트라이아이소프로필페닐)페닐]포스판 (14.29 mg, 18.16 μmol, 0.10 eq)) 및 K3PO4 (115.68 mg, 544.94 μmol, 3.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:아세트산에틸=1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 2분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (석유 에테르/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, 황색 고체로서의 tert-부틸 6-메틸-3-(2-티에닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (10.00 mg, 31.31 μmol, 17.23% 수율, 100% 순도)를 얻었다. LCMS: 320[M+1].
단계 2: 화합물 10의 제조
다이옥산 (2.00 mL) 중의 tert-부틸 6-메틸-3-(2-티에닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (10.00 mg, 31.31 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 HCl/다이옥산 (4 M, 5.00 mL, 638.77 eq)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:아세트산에틸=1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 6-메틸-3-(2-티에닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 (8.00 mg, 31.28 μmol, 99.90% 수율, HCl)를 얻었다.
화합물 753 (E1)의 제조
DCM (5.00 mL) 중의 6-메틸-3-(2-티에닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (8.01 mg, 31.32 μmol, 1.00 eq, HCl) 및 페닐 N-(3-클로로페닐)카르바메이트 (7.76 mg, 31.32 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 TEA (12.68 mg, 125.28 μmol, 17.37 μL, 4.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 2분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*1), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-6-메틸-3-(2-티에닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (7.65 mg, 19.84 μmol, 63.34% 수율, 96.7% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.53 (s, 1 H), 7.29 - 7.46 (m, 3 H), 7.21-7.27 (m, 1 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 7.02 (d, J = 8.41 ㎐, 1 H), 4.99 - 5.06 (m, 2 H), 4.33 - 4.44 (m, 1 H), 3.02 - 3.13 (m, 1 H), 2.65 - 2.75 (m, 1 H), 1.22 - 1.26 (m, 1 H). LCMS: 373/375 [M+1].
화합물 753 (E2), 화합물 819, 화합물 820, 화합물 821 내지 화합물 826 및 화합물 851 내지 화합물 857를 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 57: 화합물 830의 제조
DCM (2.00 mL) 중의 3-클로로-N-메틸-아닐린 (18.27 mg, 129.02 μmol, 15.75 μL, 1.10 Eq ) 및 TEA (35.61 mg, 351.87 μmol, 48.78 μL, 3.00 eq)의 혼합물에, 0℃에서 N2 하에서 트라이포스겐 (27.85 mg, 93.83 μmol, 0.80 eq)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, (6S)-6-메틸-3-(2-티에닐)-4,5, 6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (30.00 mg, 117.29 μmol, 1.00 eq, HCl)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 2분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 (6S)-N-(3-클로로페닐)-N,6-다이메틸-3-(2-티에닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (10.55 mg, 26.99 μmol, 23.01% 수율, 98.99% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.32 - 7.45 (m, 2 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 7.02 - 7.24 (m, 4 H), 4.67 - 4.74 (m, 1 H), 4.50 - 4.57 (m, 1 H), 3.77 - 3.85 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 2.78 (d, J = 5.27 ㎐, 1 H), 2.45 - 2.55 (m, 1 H), 1.07 - 1.17 (m, 3 H). LCMS: 387/389[M+1].
실시예
58: 화합물 831 및 화합물 832의 제조
단계 1: 화합물 4A 및 화합물 4B의 제조
THF (2.00 mL) 중의 tert-부틸 (6S)-6-메틸-3-(2-티에닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (50.00 mg, 156.53 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에, 0℃에서 N2 하에서 NaH (9.39 mg, 234.80 μmol, 60% 순도, 1.50 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물에 MeI (66.66 mg, 469.60 μmol, 29.23 μL, 3.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:아세트산에틸=2:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 2분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(석유 에테르/아세트산에틸=5/1, 10회)로 정제하여, 황색 고체로서의 tert-부틸 (6S)-1,6-다이메틸-3-(2-티에닐)- 6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (20.00 mg, 59.98 μmol, 38.32% 수율) 및 황색 고체로서의 tert-부틸(6S)-2,6-다이메틸-3-(2-티에닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (15.00 mg, 44.98 μmol, 28.74% 수율)를 얻었다.
화합물 4A: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.26 - 7.29 (m, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.06 - 7.11 (m, 1 H), 4.76 - 5.12 (m, 2 H), 4.08 - 4.22 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.88 - 3.01 (m, 1 H), 2.39 - 2.53 (m, 1 H), 1.51 (s, 9 H), 1.18 (d, J = 6.90 ㎐, 3 H). LCMS: 334[M+1].
화합물 4B: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.43 - 7.48 (m, 1 H), 7.14 - 7.18 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 4.72 - 4.99 (m, 2 H), 3.99 - 4.09 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 2.91 - 3.03 (m, 1 H), 2.52 - 2.65 (m, 1 H), 1.48 (s, 9 H), 1.16 (d, J = 7.03 ㎐, 3 H). LCMS: 334[M+1].
단계 2A: 화합물 5A의 제조
다이옥산 (2.00 mL) 중의 tert-부틸 (6S)-1,6-다이메틸-3-(2-티에닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로 [4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (20.00 mg, 59.98 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 HCl/다이옥산 (4 M, 729.81 μL, 48.67 eq)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:아세트산에틸=3:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 (6S)-1,6-다이메틸-3-(2-티에닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘 (16.18 mg, 59.97 μmol, 100.00% 수율, HCl)을 얻었다.
화합물 831의 제조
DCM (5.00 mL) 중의 (6S)-1,6-다이메틸-3-(2-티에닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘 (16.18 mg, 59.97 μmol, 1.00 eq, HCl) 및 페닐 N-(3-클로로페닐)카르바메이트 (14.85 mg, 59.97 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에, N2 하에서 TEA (18.21 mg, 179.92 μmol, 24.94 μL, 3.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 2분 동안 교반하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 (6S)-N-(3-클로로페닐)-1,6-다이메틸-3-(2-티에닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로 [4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (10.00 mg, 25.56 μmol, 42.62% 수율, 98.9% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.51 - 7.54 (m, 1 H), 7.36 - 7.39 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 7.20 - 7.27 (m, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 6.99 - 7.04 (m, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 4.31 - 4.38 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.97 - 3.06 (m, 1 H), 2.67 - 2.76 (m, 1 H), 1.25 (d, J = 6.90 ㎐, 3 H). LCMS: 387/389[M+1].
단계 2B: 화합물 5B의 제조
다이옥산 (1.00 mL) 중의 tert-부틸 (6S)-2,6-다이메틸-3-(2-티에닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로 [4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (15.00 mg, 44.98 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에, 30℃에서 N2 하에서 HCl/다이옥산 (4 M, 4.00 mL, 355.71 eq)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:아세트산에틸=3:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 (6S)-2,6-다이메틸-3-(2-티에닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘 (12.14 mg, 45.00 μmol, 100.00% 수율, HCl)을 얻었다.
화합물 832의 제조
DCM (3.00 mL) 중의 (6S)-2,6-다이메틸-3-(2-티에닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘 (12.14 mg, 45.00 μmol, 1.00 eq, HCl) 및 페닐 N-(3-클로로페닐)카르바메이트 (11.15 mg, 45.00 μmol, 1.00 eq)의 혼합물에, 30℃에서 N2 하에서 TEA (13.66 mg, 134.99 μmol, 18.71 μL, 3.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 3분 동안 교반하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다 (10 mL*2). 합한 유기상을 염수로 세정하고 (10 mL*2), 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 (6S)-N-(3-클로로페닐)-2,6-다이메틸-3-(2-티에닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로 [4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (16.38 mg, 42.34 μmol, 94.08% 수율, 100% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.18 - 7.29 (m, 1 H), 6.97 - 7.03 (m, 1 H), 4.93 (d, J = 6.15 ㎐, 2 H), 4.22 - 4.30 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 2.98 - 3.07 (m, 1 H), 2.60 - 2.69 (m, 1 H), 1.23 (d, J = 6.78 ㎐, 3 H). LCMS: 387/389[M+1].
실시예 59: 화합물 753 (S)의 제조
단계 1: 화합물 2의 제조
EtOH (130.00 mL) 중의 (3S)-3-아미노부탄산 (13.00 g, 93.14 mmol, 1.00 eq, HCl)의 용액에, SOCl2 (16.62 g, 139.70 mmol, 10.13 mL, 1.50 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 에틸 (3S)-3-아미노부타노에이트 (15.60 g, 93.06 mmol, 99.92% 수율, HCl)를 얻었다.
단계 2: 화합물 3의 제조
MeOH (150.00 mL) 중의 에틸 (3S)-3-아미노부타노에이트 (15.60 g, 93.06 mmol, 1.00 eq, HCl)의 용액에, NaOH (4.47 g, 111.67 mmol, 1.20 eq), 이어서 에틸 프로프-2-에노에이트 (10.25 g, 102.37 mmol, 11.14 mL, 1.10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Boc2O (20.31 g, 93.06 mmol, 21.38 mL, 1.00 eq), 이어서 TEA (9.42 g, 93.06 mmol, 12.90 mL, 1.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (100 mL*2) 및 H2O (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 1N HCl(100 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (PE:EA=0%~15%)로 정제하여, 무색 오일로서의 메틸 (3S)-3-[tert-부톡시카보닐-(3-메톡시-3-옥소-프로필)아미노] 부타노에이트 (13.00 g, 42.85 mmol, 46.05% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.13 (q, J = 7.2 ㎐, 2 H), 3.65 - 3.72 (m, 5 H), 3.29 - 3.54 (m, 2 H), 2.51 - 2.73 (m, 3 H), 2.47 (dd, J = 6.8, 14.9 ㎐, 1 H), 1.43 - 1.49 (m, 9 H), 1.22 - 1.29 (m, 5 H).
단계 3: 화합물 4의 제조
THF (200.00 mL) 중의 메틸 3S)-3-[tert-부톡시카보닐-(3-메톡시-3-옥소-프로필)아미노] 부타노에이트 (7.00 g, 23.08 mmol, 1.00 eq)의 용액에, -40℃에서 t-BuOK (2.85 g, 25.38 mmol, 1.10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, EA (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 갈색 오일로서의 O1-tert-부틸-O3-메틸 (6S)-6-메틸-4-옥소-피페리딘-1,3-다이카복실레이트 (5.80 g, 21.38 mmol, 92.62% 수율)를 얻었다.
단계 4: 화합물 5의 제조
EtOH (60.00 mL) 중의 O1-tert-부틸 O3-메틸 (6S)-6-메틸-4-옥소-피페리딘-1,3-다이카복실레이트 (5.80 g, 21.38 mmol, 1.00 eq)의 용액에, NH2NH2·H2O (2.52 g, 42.76 mmol, 2.44 mL, 85% 순도, 2.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (100 mL*2) 및 H2O (80 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 tert-부틸-(6S)-3-하이드록시-6-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (1.50 g, 5.80 mmol, 27.14% 수율, 98% 순도)를 얻었다.
단계 5: 화합물 6의 제조
Py (10.00 mL) 중의 tert-부틸-(6S)-3-하이드록시-6-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (1.00 g, 3.95 mmol, 1.00 eq)의 용액에, 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-(트라이플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드 (1.48 g, 4.15 mmol, 1.05 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, EA (100 mL*2) 및 1N HCl (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=10%~50%)로 정제하여, 백색 고체로서의 tert-부틸 (6S)-6-메틸-3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘-5-카복실레이트 (700.00 mg, 1.82 mmol, 45.99% 수율)를 얻었다.
단계 6: 화합물 8의 제조
다이옥산 (2.00 mL) 및 H2O (200.00 μL) 중의 tert-부틸 (6S)-6-메틸-3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)-1,4,6,7 -테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (50.00 mg, 129.75 μmol, 1.00 eq) 및 2-티에닐보론산 (24.90 mg, 194.63 μmol, 1.50 eq)의 용액에, XPHOS-PD-G2 (10.21 mg, 12.98 μmol, 0.10 eq) 및 K3PO4 (82.63 mg, 389.25 μmol, 3.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 EA (30 mL*2) 및 H2O (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (PE:EA=3:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 tert-부틸 (6S)-6-메틸-3-(2-티에닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘-5-카복실레이트 (30.00 mg, 93.92 μmol, 72.39% 수율)를 얻었다.
단계 7: 화합물 9의 제조
DCM (2.00 mL) 중의 Tert-부틸 (6S)-6-메틸-3-(2-티에닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5- 카복실레이트 (30.00 mg, 93.92 μmol, 1.00 eq)에, TFA (27.01 mmol, 2.00 mL, 287.62 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 (6S)-6-메틸-3- (2-티에닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (45.00 mg, 조, 2TFA)을 얻었다.
화합물 753(S)의 제조
DCM (5.00 mL) 중의 (6S)-6-메틸-3-(2-티에닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c] 피리딘 (42.00 mg, 93.89 μmol, 1.00 eq, 2TFA)의 용액에, TEA (38.00 mg, 375.56 μmol, 52.05 μL, 4.00 eq), 이어서 페닐 N-(3-클로로페닐)카르바메이트 (23.25 mg, 93.89 μmol, 1.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 (6S)-N-(3-클로로페닐)-6-메틸-3- (2-티에닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (16.00 mg, 42.65 μmol, 45.43% 수율, 99.4% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.55 (t, J = 2.0 ㎐, 1 H), 7.36 - 7.50 (m, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.16 (t, J = 4.1 ㎐, 1 H), 7.01 - 7.07 (m, 1 H), 4.95 ― 5.11 (m, 2 H), 4.39 (d, J = 15.4 ㎐, 1 H), 3.09 (dd, J = 5.8, 16.3 ㎐, 1H), 2.71 (d, J = 15.9 ㎐, 1 H), 1.26 (d, J = 6.9 ㎐, 3 H). LCMS: 373/375[M+1].
실시예 60: 화합물 917, 화합물 918, 화합물 919, 화합물 920, 화합물 921, 화합물 922, 화합물 923 및 화합물 924 (E1 &E2)의 제조
단계 1: 화합물 2의 제조
티아졸-4-카복실산 (6.00 g, 46.46 mmol, 1.00 eq)을 SOCl2 (100.00 mL)에 용해시키고, 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 티아졸-4-카보닐 클로라이드 (7.00 g, 조)를 얻었다.
단계 2: 화합물 4의 제조
THF (100.00 mL) 중의 tert-부틸 2-메틸-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트 (9.60 g, 45.01 mmol, 1.00 eq)의 용액에, -70℃에서 LiHMDS (1 M, 67.52 mL, 1.50 eq)를 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF (60.00 mL) 중의 티아졸-4-카보닐 클로라이드 (6.64 g, 45.01 mmol, 1.00 eq)를 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 -60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl (200 mL)로 켄칭하고, EA로 추출하였다 (500 mL*4). 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜, 검정색 오일로서의 tert-부틸 2-메틸-4-옥소-3-(티아졸-4-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 2-메틸-4-옥소-5-(티아졸-4-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트 (13.00 g, 조)의 혼합물을 얻었다.
단계 3: 화합물 5의 제조
EtOH (150.00 mL) 중의 tert-부틸 2-메틸-4-옥소-3-(티아졸-4-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 2-메틸-4-옥소-5-(티아졸-4-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물 (13.00 g, 40.08 mmol, 1.00 eq)의 용액에, NH2NH2·H2O (3.54 g, 60.12 mmol, 3.44 mL, 85% 순도, 1.50 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, EA (500 mL*5) 및 물 (300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (PE:EA = 30%~100%)로 정제하여, tert-부틸 4-메틸-3-티아졸-4-일-1,4,6,7- 테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘-5-카복실레이트 및 tert-부틸 6-메틸 -3-티아졸-4-일-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘 -5-카복실레이트의 혼합물 (5.00 g, 15.61 mmol, 38.93% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
2.65 g의 혼합물을 SFC (컬럼: AD-10μm; 이동상: A의 경우 CO2 및 B의 경우 아이소프로판올 (0.1%NH3H2O); 등용: B 50%; 유량: 70 mL /min; 배압: 100bar; 컬럼 온도: 35℃; 파장: 220nm)로 분리하여, 피크 1 및 피크 2의 혼합물 (1.2 g) 및 피크 3 (683 mg); 피크 4 (559 mg)를 얻었다. 생성된 피크 1 및 피크 2의 혼합물 (1.2 g)을 SFC (장비: SFC 80; 컬럼: AD-10μm; 이동상: A의 경우 CO2 및 B의 경우 메탄올 (0.1%NH3H2O); 등용: B 35%; 유량: 65 mL /min.
배압: 100bar; 컬럼 온도: 35℃; 파장: 220nm)로 추가로 분리하여, 피크 1 (500 mg) 및 피크 2 (650 mg)를 얻었다.
H NMR에 의해 피크 1 및 피크 4가 모두 tert-부틸 4-메틸-3-티아졸-4-일-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 5' 거울상 이성질체이고, 피크 2 및 피크 3이 모두 tert-부틸 4-메틸-3-티아졸-4-일-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘-5-카복실레이트 5의 거울상 이성질체임을 확인하였다.
5'_E1 (피크 1): 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 8.91 (br. s., 1H), 7.50 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 5.76 - 5.43 (m, 1H), 4.55 - 4.24 (m, 1H), 3.34 - 3.09 (m, 1H), 2.94 - 2.70 (m, 2H), 1.63 - 1.36 (m, 12H)
5_E1 (피크 2): 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 8.96 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.20 - 5.06 (m, 1H), 4.89 (br. s., 1H), 4.26 (d, J = 15.8 ㎐, 1H), 3.05 (dd, J = 5.9, 15.7 ㎐, 1H), 2.68 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.9 ㎐, 3H)
5_E2 (피크 3): 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 8.96 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 5.13 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 4.90 (br. s, 1H), 4.26 (d, J = 15.9 ㎐, 1H), 3.05 (dd, J = 5.9, 15.7 ㎐, 1H), 2.68 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
5'_E2 (피크 4): 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 8.93 (br. s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.75 - 5.49 (m, 1H), 4.54 - 4.24 (m, 1H), 3.31 - 3.10 (m, 1H), 2.91 - 2.73 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.43 (d, J = 6.5 ㎐, 3H).
단계 4: 화합물 6 (E1)의 제조
Tert-부틸6-메틸-3-티아졸-4-일-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 5_E1 (650.00 mg, 2.03 mmol, 1.00 eq)를 HCl/다이옥산 (4 M, 15.00 mL, 29.56 eq)에 용해시키고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 4-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘-3-일) 티아졸 (602.00 mg, 조, 2HCl)을 얻었다.
화합물 917 내지 화합물 924 (E1&E2)의 일반적인 제조
(예로서 화합물 917 (E1))
DCM (2.00 mL) 중의 4-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일) 티아졸 (40.00 mg, 136.42 μmol, 1.00 eq, 2HCl)의 혼합물에, TEA (41.41 mg, 409.26 μmol, 56.73 μL, 3.00 eq), 이어서 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카르바메이트 (36.24 mg, 136.42 μmol, 1.00 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고, 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 회전식 증발기 상에서 용매를 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC(FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-티아졸-4-일-1,4,6,7- 테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (43.00 mg, 109.30 μmol, 80.12% 수율, 99.6% 순도)를 얻었다.
실시예 61: 화합물 289의 제조
단계 1: 화합물 3의 제조
다이옥산 (2.00 mL) 중의 [5-tert-부톡시카보닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]보론산 (300.00 mg, 755.00 μmol, 1.00 eq) 및 2-클로로피리미딘 (129.71 mg, 1.13 mmol, 1.50 eq)의 용액에, Pd2(dba)3 (69.14 mg, 75.50 μmol, 0.10 eq), xphos (71.98 mg, 151.00 μmol, 0.20 eq), 이어서 H2O (400.00 μL) 중의 Na2CO3 수용액 (240.07 mg, 2.27 mmol, 3.00 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EA (50 mL*2) 및 H2O (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (PE:EA:0% ~ 30%)로 정제하여, 30% 순도의 생성물 (220 mg)을 얻었다. 생성물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 무색 오일로서의 tert-부틸 3-피리미딘-2-일-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7- 다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (46.50 mg, 107.74 μmol, 14.27% 수율)를 얻었다. LCMS(M+1): 432.
화합물 289의 제조
Tert-부틸 3-피리미딘-2-일-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7-다이하이드로-4H- 피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (60.00 mg, 139.02 μmol, 1.00 eq)를 TFA (54.03 mmol, 4.00 mL, 388.62 eq)에 용해시키고, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 3-피리미딘-2-일-4,5,6,7- 테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (44.00 mg, 조, TFA)을 얻었다.
DCM (4.00 mL) 중의 3-피리미딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (30.00 mg, 95.16 μmol, 1.00 eq, TFA) 및 페닐 N-(3-클로로페닐)카르바메이트 (18.86 mg, 76.13 μmol, 0.80 eq)의 용액에, TEA (48.15 mg, 475.80 μmol, 65.96 μL, 5.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-3-피리미딘-2-일-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c] 피리딘-5-카복스아미드(22.39 mg, 62.60 μmol, 65.79% 수율, 99.2% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 8.86 - 8.97 (m, 3 H), 7.64 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 5.8 ㎐, 2 H), 7.26 (t, J = 8.1 ㎐, 1 H), 6.94 - 7.02 (m, 1 H), 4.83 (brs, 2 H), 3.78 (brs, 2 H), 2.79 (brs, 2 H). LCMS: 355 [M+1].
실시예 62: 화합물 290의 제조
단계 1: 화합물 3의 제조
다이옥산 (8.00 mL) 중의 [5-tert-부톡시카보닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7- 다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]보론산 (300.00 mg, 755.00 μmol, 1.00 eq) 및 3-클로로피리다진 (129.71 mg, 1.13 mmol, 1.50 eq)의 용액에, Pd2(dba)3 (69.14 mg, 75.50 μmol, 0.10 eq), XPhos (71.98 mg, 151.00 μmol, 0.20 eq), 이어서 H2O (2.00 mL) 중의 Na2CO3 수용액 (240.07 mg, 2.27 mmol, 3.00 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 85℃로 가열하였다. 혼합물을 EA (50 mL*2) 및 H2O (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 20%~50%)로 정제하여, 황색 오일로서의 tert-부틸 3-피리다진-3-일-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸) -6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (75.00 mg, 147.71 μmol, 19.56% 수율, 85% 순도)를 얻었다. LCMS(M+1): 432.
화합물 290의 제조
Tert-부틸-3-피리다진-3-일-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (75.00 mg, 137.46 μmol, 1.00 eq, TFA)를 TFA (6.85 g, 60.09 mmol, 4.45 mL, 437.19 eq)에 용해시키고, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 3-피리다진-3-일 -4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (59.00 mg, 조, TFA)을 얻었다.
DCM (4.00 mL) 중의 3-피리다진-3-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (59.00 mg, 187.15 μmol, 1.00 eq, TFA)의 용액에, 페닐 N-(3-클로로페닐)카르바메이트 (46.35 mg, 187.15 μmol, 1.00 eq), 이어서 TEA (94.69 mg, 935.75 μmol, 129.71 μL, 5.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 3이 남아있음을 나타내었다. 페닐 N-(3-클로로페닐)카르바메이트 (30 mg)의 다른 배치를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. LCMS는 30% 원하는 생성물을 나타내었다. 잔류물을 분취용 HPLC (FA)로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(3-클로로페닐)-3-피리다진-3-일-1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복스아미드 (25.00 mg, 70.32 μmol, 37.58% 수율, 99.8% 순도)를 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 2.93 (t, J = 5.71 ㎐, 2 H) 3.90 (t, J = 5.71 ㎐, 2 H) 5.00 (s, 2 H) 6.99 - 7.04 (m, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H) 7.56 (t, J = 2.01 ㎐, 1 H) 7.77 (dd, J = 8.41, 4.77 ㎐, 1 H) 8.28 (d, J = 8.91 ㎐, 1 H) 9.11 (d, J = 4.64 ㎐, 1 H). LCMS: 355 [M+1].
실시예 63: HBV 조립 분석
본 발명의 화합물의 HBV 캡시드 조립에 대한 방해를 형광소광에 기초한 시험관내 조립 분석을 사용하여 측정할 수 있으며, 이를 즐로트닉(Zlotnick) 및 공동연구자 (문헌[Nature Biotechnology 2006, 24:358])에 의해 기재된 방법에 따라 전개하였다. 전형적인 분석에서, 돌연변이 HBV C150 단백질 (아미노 산 1-150, C49A, C61A, C107A, 150C)은 T7 RNA-중합효소 기반 발현 벡터로 복제되어, 대장균에서 발현되고 이량체로 균일하게 정제된다. 정제된 HBV 코어 단백질은 탈염되고, BODIPY-FL 염료로 표지된다.
비제한적인 실시 형태에서, 조립 분석은 96-웰 플레이트 포맷으로 수행된다. 조립 반응을 50 mM Hepes 완충액, pH 7.5 및 150 mM NaCl에서 수행한다. 화합물을 HBV CA 단백질과 15분 동안 미리 인큐베이션하고, NaCl을 첨가하여 조립 반응을 개시한다. 반응을 1시간 동안 실온 온도에서 지속시킨다. DMSO 처리된 샘플과 화합물 처리된 샘플 사이의 형광에서의 변화를 기록하고 조립 조절에 대해 분석하였다.
실시예 64: HBV 복제의 억제 분석
본 발명의 화합물에 의한 HBV 복제의 억제를 HBV로 감염되거나 형질감염된 세포, 또는 안정하게 통합된 HBV를 함유하는 세포, 예컨대 HepG2.2.15 세포에서 측정할 수 있다 (문헌[Sells et al. 1987]). 이러한 예에서, 10% 소 태아 혈청 (FBS), 제네티신, L-글루타민, 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유하는 세포 배양 배지에서 HepG2.2.15 세포를 유지하였다. HepG2.2.15 세포를 40,000개의 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 접종하고, 단독으로 또는 약물을 체커 박스 포맷으로(checker box format) 첨가함으로써 병용하여, 0.5%의 최종 DMSO 농도로 연속적으로 희석된 화합물로 처리할 수 있다. 세포를 화합물과 3일 동안 인큐베이션한 후, 배지를 제거하고, 화합물을 함유하는 새로운 배지를 세포에 첨가하여, 추가로 3일 동안 인큐베이션하였다. 6일째, 상청액을 제거하고, 37℃에서 60분 동안 DNase로 처리한 다음, 75℃에서 15분 동안 효소를 불활성화시켰다. 캡시드화된 HBV DNA를 비리온으로부터 방출시키고, 2.5 ㎍ 프로테이나제 K를 함유하는 용해 완충액 (아피메트릭스(Affymetrix) QS0010)에서 50℃에서 40분 동안 인큐베이션함으로써 HBV 중합효소를 공유 결합시켰다. HBV DNA를 0.2 M NaOH를 첨가하여 변성시키고, 제조업자 (아피메트릭스)의 권고에 따라 분지형 DNA (BDNA) 쿠안티젠 분석 키트(QuantiGene assay kit)를 사용하여 검출하였다. HBV DNA 수준을 또한 퀵익스트랙션 솔루션(QuickExtraction Solution) (에피센터 바이오테크놀로지스(Epicentre Biotechnologies))을 사용한 캡시드화된 HBV DNA 추출의 증폭 및 HBV DNA에 혼성화될 수 있는 HBV 특이적 PCR 프로브 및 정량화를 위해 형광 표지된 프로브를 사용한 HBV DNA의 증폭에 기초한 qPCR를 사용하여 정량화할 수 있다. 추가로, 시험 화합물을 단독으로 또는 병용하여 인큐베이션된 HepG2.2.15 세포의 세포 생존력을 제조업자 (프로메가(Promega))의 프로토콜에 따라 셀티트리-글로(CellTitre-Glo) 시약을 사용하여 측정하였다. 배양 배지만을 함유하는 웰로부터의 평균 백그라운드 신호를 다른 모든 샘플로부터 빼고, 각각의 화합물 농도에서의 % 억제를 식 E1을 사용하여 0.5% DMSO로 처리된 HepG2.2.15 세포로부터의 신호로 정규화함으로써 계산하였다.
E1: % 억제 = (DMSO평균 ― Xi)/DMSO평균 × 100%
여기서, DMSO평균은 DMSO 대조군 (0% 억제 대조군)으로 처리된 웰로부터 계산된 평균 신호이고, Xi는 개별 웰로부터 측정된 신호이다. 50% 억제 효과를 달성하는 유효 농도인 EC50 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어(Graphpad Prism software) (캘리포니아주 샌디에고 소재) 및 식 E2를 사용하여 비선형 피팅(non-linear fitting)에 의해 측정하였다.
E2: Y = Y최소 + (Y최대 - Y최소) / (1+10(LogEC50-X) × 힐슬로프(HillSlope))
여기서, Y는 % 억제 값을 나타내고, X는 화합물 농도의 로그를 나타낸다.
선택된 본 발명의 화합물을 상기 개시된 바와 같은 HBV 복제 분석 (BDNA 분석)에서 분석하고, 이러한 활성 화합물의 대표적인 군을 표 3에 나타내었다. 표 3에서, "A"는 0.01 < EC50 < 0.10를 나타내고; "B"는 0.10≤EC50 < 0.50를 나타내며; "C"는 0.50 ≤EC50 < 1.0를 나타내고; "D"는 1.0 ≤EC50 < 1.5를 나타내며; "E"는 1.5 ≤ EC50< 5를 나타낸다.
[표 3]
본 명세서에서 인용된 각각의 그리고 모든 특허, 특허 출원 및 공보의 개시 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명이 특정 실시 형태에 관련하여 개시되더라도, 본 발명의 다른 실시 형태 및 변형이 본 발명의 진정한 사상 및 범주로부터 벗어남이 없이 본 기술 분야의 숙련가에 의해 고안될 수 있음이 명백하다. 첨부된 청구범위가 이러한 모든 실시 형태 및 동등한 변형을 포함하도록 해석되는 것으로 의도된다.
Claims (54)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서,
W1 및 W는 각각 독립적으로 N, NRa 및 CRa로부터 선택되며, 여기서, W1 및 W 중 하나는 NRa이고;
X는 N 또는 CRb이며;
Y는 결합(bond), -C(O)- 및 -SO2-로부터 선택되고;
Z는 -(CR5R6)m-, -(CR5R6)mO-, -(CR5R6)mCR5=CR5-, -(CR5R6)m-C3-C6-사이클로알킬렌- 및 -(CR5R6)m-NR7-로부터 선택되며;
R1은 C6-C12-아릴 및 C1-C9-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-OH, CN 및 C(O)H로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되며;
R2는, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되고;
R3은, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 C1-C6-알킬, (CR8R9)p-C3-C8-사이클로알킬, (CR8R9)p-C2-C8-헤테로사이클릴, (CR8R9)p-C6-C12-아릴 및 (CR8R9)p-C1-C9-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C(O)N(Rf)2, C(O)ORf, -OCH2C(O)ORf, -SO2Rf, C1-C6-알킬-OH, C3-C8-사이클로알킬 및 C6-아릴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되며;
R5는, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되거나;
R4 및 R5는 임의로 결합하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R6은, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 H, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되고;
R8은, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되며;
R9는, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되고;
Ra는 H, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되며;
Rb는 H 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
Rf는, 각각의 경우에, H 및 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. - 제1항에 있어서, W1이 NRa이고, W가 N 또는 CRa인 화합물.
- 제1항에 있어서, W1이 N 또는 CRa이고, W가 NRa인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -C(O)- 또는 -SO2-인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -(CR5R6)m-, -(CR5R6)mO- 또는 -(CR5R6)m-NR7-인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
m이 0 또는 1이고;
R5가 H, -OH 또는 C1-C6-알킬이며;
R6이 H 또는 C1-C6-알킬이고;
R7이 H 또는 C1-C6-알킬인 화합물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C6-아릴 또는 C1-C9-헤테로아릴이며, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-OH, CN 및 C(O)H로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되는 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-OH, CN 및 C(O)H로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되는, C6-아릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피롤릴인 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알킬-OH이고, R3이 H 또는 C1-C6-알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 (CR8R9)p-C3-C8-사이클로알킬, (CR8R9)p-C2-C8-헤테로사이클릴, (CR8R9)p-C6-C12-아릴 또는 (CR8R9)p-C1-C9-헤테로아릴이며, 여기서, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C(O)N(Rf)2, C(O)ORf, -OCH2C(O)ORf, -SO2Rf, C1-C6-알킬-OH, C3-C8-사이클로알킬 및 C6-아릴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되는 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 (CR8R9)p-C6-C12-아릴 또는 (CR8R9)p-C1-C9-헤테로아릴이며, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C(O)N(Rf)2, C(O)ORf, -OCH2C(O)ORf, -SO2Rf, C1-C6-알킬-OH, C3-C8-사이클로알킬 및 C6-아릴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되는 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
p가 0 또는 1이고;
R8이 H, -OH 또는 C1-C6-알킬이며;
R9가 H 또는 C1-C6-알킬인 화합물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
X가 N이고;
Y가 -C(O)-이며;
Z가 NR7이고;
R7이 H 또는 C1-4-알킬인 화합물. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
X가 N이고;
Y가 -C(O)-이며;
Z가 NR7이고;
R7이 H 또는 C1-4-알킬이며;
n이 1인 화합물. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
- 제17항에 있어서, Y가 -C(O)- 또는 -SO2-인 화합물.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, Z가 -(CR5R6)m-, -(CR5R6)mO- 또는 -(CR5R6)m-NR7-인 화합물.
- 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
m이 0 또는 1이고;
R5가 H, -OH 또는 C1-C6-알킬이며;
R6이 H 또는 C1-C6-알킬이고;
R7이 H 또는 C1-C6-알킬인 화합물. - 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C6-아릴인 화합물.
- 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알킬-OH이고; R3이 H 또는 C1-C6-알킬이며; n이 1인 화합물.
- 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 (CR8R9)p-C3-C8-사이클로알킬, (CR8R9)p-C2-C8-헤테로사이클릴, (CR8R9)p-C6-C12-아릴 또는 (CR8R9)p-C1-C9-헤테로아릴이며, 여기서, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C(O)N(Rf)2, C(O)ORf, -OCH2C(O)ORf, -SO2Rf 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되는 화합물.
- 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 (CR8R9)p-C6-C12-아릴 또는 (CR8R9)p-C1-C9-헤테로아릴이며, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C(O)N(Rf)2, C(O)ORf, -OCH2C(O)ORf, -SO2Rf 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되는 화합물.
- 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
p가 0 또는 1이고;
R8이 H, -OH 또는 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R9가 H 또는 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물. - 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
Y가 -C(O)-이고;
Z가 NR7이며;
R7이 H 또는 C1-4-알킬인 화합물. - 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
Y가 -C(O)-이고;
Z가 NR7이며;
R7이 H 또는 C1-4-알킬이고;
n이 1인 화합물. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서,
Y는 -C(O)- 또는 -SO2-이고;
R1은 C6-C12-아릴 또는 C1-C9-헤테로아릴이며, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-OH, CN 및 C(O)H로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
R2는, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되며;
R3은 H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되고;
R4는 (CR8R9)p-C1-C9-헤테로아릴 및 (CR8R9)p-C6-C12-아릴로부터 선택되며, 여기서, 헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
R7은 H, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 선택되며;
R8은, 각각의 경우에, H, -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬-OH로부터 독립적으로 선택되고;
R9는, 각각의 경우에, H 및 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. - 제28항에 있어서, Y가 -C(O)-인 화합물.
- 제28항 또는 제29항에 있어서, R1이 -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-OH, CN 및 C(O)H로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되는, C6-아릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피롤릴인 화합물.
- 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-OH, CN 및 C(O)H로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되는, C6-아릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 피리다지닐인 화합물.
- 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알킬-OH이고, R3이 H 또는 C1-C6-알킬인 화합물.
- 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 (CR8R9)p-C1-C5-헤테로아릴 또는 (CR8R9)p-C6-아릴이며, 여기서, 헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, CN 및 C1-C6-알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
R8이 H 또는 C1-C6-알킬이며;
R9가 H 또는 C1-C6-알킬이고;
p가 0 또는 1인 화합물. - 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
인 화합물.
- 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서,
Y는 -C(O)- 또는 -SO2-이고;
m은 0, 1 또는 2이다. - 제36항에 있어서, Y가 -C(O)-인 화합물.
- 제36항 또는 제37항에 있어서, R1이 C6-C12-아릴 또는 C1-C9-헤테로아릴이며, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-OH 및 CN 으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되는 화합물.
- 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C6-아릴이며, 여기서 아릴은 -OH 또는 할로로 임의로 치환되는 화합물.
- 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H이고, R3이 H인 화합물.
- 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1이고, R5가 H 또는 C1-C6-알킬이며, R6이 H 또는 C1-C6-알킬이고, 여기서, R5 및 R4는 임의로 결합하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 화합물.
- 제1항에 있어서,
로부터 선택되는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염. -
로부터 선택되는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 HBV DNA-함유 입자 또는 HBV RNA-함유 입자의 형성 또는 존재의 억제 또는 감소를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 HBV DNA-함유 입자 또는 HBV RNA-함유 입자의 형성 또는 존재를 억제하거나 감소시키는 방법.
- 제45항 또는 제46항에 있어서, HBV 중합효소 억제제, 면역조절제, 페길화 인터페론, 바이러스 유입 억제제(viral entry inhibitor), 바이러스 성숙 억제제(viral maturation inhibitor), 문헌에 기재된 캡시드 조립 조절인자(capsid assembly modulator), 역전사효소 억제제, 사이클로필린/TNF 억제제, TLR-작용제, HBV 백신 및 확실한(distinct) 메카니즘 또는 알려지지 않은 메카니즘의 제제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 치료제를 상기 개체에 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제47항에 있어서, 상기 치료제가 역전사효소 억제제이며, 지도부딘(Zidovudine), 디다노신(Didanosine), 잘시타빈(Zalcitabine), ddA, 스타부딘(Stavudine), 라미부딘(Lamivudine), 아바카비르(Abacavir), 엠트리시타빈(Emtricitabine), 엔테카비르(Entecavir), 아프리시타빈(Apricitabine), 아테비라핀(Atevirapine), 리바비린(ribavirin), 아시클로비르(acyclovir), 팜시클로비르(famciclovir), 발라시클로비르(valacyclovir), 간시클로비르(ganciclovir), 발간시클로비르(valganciclovir), 테노포비르(Tenofovir), 아데포비르(Adefovir), PMPA, 시도포비르(cidofovir), 에파비렌즈(Efavirenz), 네비라핀(Nevirapine), 델라비르딘(Delavirdine) 및 에트라비린(Etravirine) 중 적어도 하나인, 방법.
- 제47항에 있어서, 상기 치료제가 TLR 작용제이며, 여기서, TLR 작용제는 SM360320 (9-벤질-8-하이드록시-2-(2-메톡시-에톡시)아데닌) 및 AZD 8848 (메틸 [3-({[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)프로필][3-(4-모르폴린일)프로필]아미노}메틸)페닐]아세테이트)로 이루어진 군으로부터 선택되는 TLR-7 작용제인 방법.
- 제47항에 있어서, 상기 치료제가 인터페론 알파 (IFN-α), 인터페론 베타 (IFN-β), 인터페론 람다 (IFN-λ) 및 인터페론 감마 (IFN-γ)로 이루어진 군으로부터 선택되는 인터페론인 방법.
- 제50항에 있어서, 상기 인터페론이 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b 또는 인터페론-알파-n1인 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 인터페론-알파-2a 또는 인터페론-알파-2b가 페길화되는 방법.
- 제45항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 HBV 백신, 뉴클레오시드 HBV 억제제, 인터페론 또는 이들의 임의의 조합을 상기 개체에 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제53항에 있어서, 상기 HBV 백신이 RECOMBIVAX HB, ENGERIX-B, ELOVAC B, GENEVAC-B 및 SHANVAC B로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
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