JP5893143B2 - インダニル置換の4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、医薬としてのその使用、及びそれらを含む医薬製剤 - Google Patents
インダニル置換の4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、医薬としてのその使用、及びそれらを含む医薬製剤 Download PDFInfo
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Description
A= (C6−C10)−アリール、又はN、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員環若しくは6員環のヘテロアリール、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、F、Cl、Br、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−、(C1−C6)−アルキル−S−、NC−、(C1−C6)−アルキル−OC(O)−、(C1−C6)−アルキル−SO2−、(C1−C
6)−アルキルオキシ−(C1−C6)−アルキル−又はR12R13N−C(O)−から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R1= R10−C(O)−、R11−(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキル−SO2−又はR12R13N−C(O)−(C1−C6)−アルキル−、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R2= H、OH、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−、(C1−C6)−アルキル−C(O)O−;
R3= H、(C1−C6)−アルキル;
R4= H、F、(C1−C6)−アルキル、ここで、アルキル残基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R5= H、F、(C1−C6)−アルキル、ここで、アルキル残基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R6〜R9は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、NC−、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキル−SO2−、(C1−C6)−アルキル−OC(O)−、(C1−C6)−アルキルオキシ−、(C1−C6)−アルキル−S−から選択され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素は、フッ素で置換されてもよく;
R10=H、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−、(C1−C6)−アルキル−S−、HO−(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C6)−アルキル−又はR12R13N−、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素は、フッ素で置換されてもよく;
R11=H、(C3−C6)−シクロアルキル、OH、(C1−C6)−アルキルオキシ−又は(C1−C6)−アルキル−S−、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素は、フッ素で置換されてもよく;
R12及びR13は、互いに独立して、H又は(C1−C6)−アルキルである;
上記化合物、
及び/又は式Iの化合物の立体異性体及び/又はこれらの形態の混合物、及び/又は式Iの化合物の生理学的に耐容性のある塩の、TASK−1遮断薬に関する。
A= フェニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2.5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2.5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2.5−トリアゾリル又は1,3,4−トリアゾリル基、
場合により、F、Cl、(C1−C4)−アルキルオキシ−、(C1−C4)−アルキル−S−、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−OC(O)−、(C1−C4)−アルキル−SO2−、NC−から独立して選択される、1、2又は3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R1= R10−C(O)−、R11−(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル又は(C1−C2)−アルキル−SO2−;
R2= H、OH、(C1−C4)−アルキルオキシ−又は(C1−C4)−アルキル−C(O)O−;
R3= H、(C1−C6)−アルキル;
R4= H、F、(C1−C6)−アルキル、ここで、アルキル残基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R5= H、F、(C1−C6)−アルキル、ここで、アルキル残基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R6〜R9は、各々独立して、H、F、Cl、Br、NC−、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、(C1−C2)−アルキル−SO2−、(C1−C4)−アルキル−OC(O)−、(C1−C4)−アルキルオキシ−、(C1−C4)−アルキル−S−から選択され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R10=(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、(C1−C4)−アルキルオキシ−、(C1−C4)−アルキル−S−、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、シクロプロピル−(C1−C4)−アルキル−、R12R13N−;
R11=H、シクロプロピル、OH、(C1−C4)−アルキルオキシ−、(C1−C4)−アルキル−S−、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R12及びR13は、各々独立して、H又は(C1−C4)−アルキルであり;
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、これらの形態の混合物、及び/又は、式Iの化合物の生理学的に耐容性のある塩。
A= フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル又はチオフェニル基、
場合により、F、Cl、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、NC−、CF3O−、CF3から独立して選択される1、2又は3個の残基で置換され;
R1= R10−C(O)−、R11−(C1−C4)−アルキル−又はCH3−SO2−;
R2= OH、メトキシ、エトキシ、メチル−C(O)O−、エチル−C(O)O−;
R3= H、メチル;
R4、R5=H;
R6〜R9は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、NC−、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メチル−S−、エチル−S−、CF3から選択され;
R10=メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、(C1−C2)−アルキル−O−(C1−C2)−アルキル、シクロプロピル−(C1−C2)−アルキル−、R12R13N−;
R11=H、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、CF3;及び
R12及びR13は、互いに独立して、H、メチル又はエチルであり;
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、これらの形態の混合物、及び/又は、式Iの化合物の生理学的に耐容性のある塩。
A= フェニル、ピリジル、イソチアゾリル、チアゾリル又はチオフェニル基、場合により、F、Cl、メトキシ、メチル、NC−、CF3O−、CF3から独立して選択される1又は2個に残基で置換され;
R1= R10−C(O)−、R11−(CnH2n)−、イソプロピル、tert−ブチル又はCH3−SO2−、
ここで、n=1、2又は3であり;
R2= OH、メトキシ;
R3= H、メチル;
R4、R5、R6=H;
R7、R8は、H、F、Cl、Brから独立して選択され;
R9= H、F、Cl、Br、NC−、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メチル−S−、エチル−S−又はCF3;
R10=メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、メトキシメチル−;及び
R11=H、シクロプロピル、メトキシ、CF3;
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、これらの形態の混合物、及び/又は、式Iの化合物の生理学的に耐容性のある塩。
A= Cl、NC−、又はCF3から選択された残基を、好ましくは、メタ位に置換したフェニル;
R1= R10−C(O)−;
R2= OH;
R3、R4、R5、R6及びR8=H;
R7、R9は、独立してF及びClから選択され;及び
R10=メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル;
及び/又は、式Iの化合物の立体異性体、及び/又は、これらの形態の混合物、及び/又は、式Iの化合物の生理学的に耐容性のある塩。
得ることができる。
1−(4−モルホリン−4−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−エタノン(1)
3−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−ベンゾニトリル(3a)
Rt=1.20min(LC方法7)、検出質量:267.15[M+H+]。
4−ブロモ−6−フルオロ−インダン−1−オール(4a)
Rt=1.19min(LC方法4)。
1H−NMR(d6−DMSO):δ(ppm)=1.7−1.9(m,1H);2.38−2.45(m,1H);2.66−2.70(m,1H);2.8−2.9(m,1H);5.1(d,1H);5.5(d,1H);7.15(dd,1H);7.4(dd,1H)。
7−ブロモ−5−フルオロ−1H−インデン(5a)
Rt=1.38min(LC方法4)。
1H−NMR(d6−DMSO):δ(ppm)=2.5(m,2H);3.4(m,2H);6.8(m,1H);7(dt,1H);7.3(m,2H)。
(1aS,6aR)−5−ブロモ−3−フルオロ−6,6a−ジヒドロ−1aH−1−オキサ−シクロプロパ[a]インデン(6a)
緩衝次亜塩素酸ナトリウム溶液の製造:水(383ml)に、市販のNaOCl溶液(10〜13%の遊離塩素を含む)(67.5ml)を加え、そして少量のNaH2PO4を加えて、pHを11.3に調整した。溶液を、4℃で、最大24時間保存した。
CH2Cl2中の、7−ブロモ−5−フルオロ−1H−インデン(5a)(9g、42.3mmol)の溶液に、0℃で、(S,S)−(+)−N,N′−ビス(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,2−シクロヘキサンジアミノマンガン(III)−クロリド(Jacobsen触媒;1.2g、1.7mmol)及び4−(3−フェニルプロピル)ピリジンN−オキシド(1.8g、8.5mmol)を加えた。0℃で15分間撹拌した後、0℃に冷却した緩衝次亜塩素酸ナトリウム溶液を加え、そして混合物を0℃で3時間撹拌した。生成した液体層を分離し、そして水相をCH2Cl2で3回抽出した。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘプタン中5〜50%の酢酸エチルで溶出する)で精製した。生成物をヘプタンから再結晶し、(1aS,6aR)−5−ブロモ−3−フルオロ−6,6a−ジヒドロ−1aH−1−オキサ−シクロプロパ[a]インデン(6a)(3.2g)を白色針状で得た。
Rt=1.25min(LC方法4)。
1H−NMR(d6−DMSO):δ(ppm)=2.9(m,1H);3.0(m,1H);4.26(t,1H);4.47(dd,1H);7.4(dd1H);7.5(dd,1H)。
Rt=1.90min(LC方法9)。
1H−NMR(d6−DMSO):δ(ppm)=2.96−2,99(dd,1H);3.07−3.11(d,1H);4,20(t,1H);4,38(d,1H);7,54(s,1H);7,83(s,1H)。
Rt=2.22min(LC方法9)。
1H−NMR(d6−DMSO):δ(ppm)=3.06−3.1(dd,1H);3.17−3.20(d,1H);4.21(t,1H);4.47(d,1H);7.35(s,1H);7,43(s,1H)。
4,6−ジフルオロ−2−メチル−インダン−1−オン(7a)
Rt=4.28min(LC方法2)。検出質量:183.25[M+H+]。
4,6−ジフルオロ−2−メチル−インダン−1−オール(8a)
Rt=3.97min(LC方法2)。
1H−NMR(d6−DMSO):δ(ppm)=0.96(d,3H);1.2(3H,d);2.1−2.6(m,2H),2.84−2.89(m,0.4H);2.98−3.03(m,0.6H);4.5(m,0.6H);4.85(m,0.4H);5.24(d;0.4H);5.59(d,0.6H);6.93−7.02(m,2H)。
5,7−ジフルオロ−2−メチル−1H−インデン(9a)
Rt=4.90min(LC方法2)。
1H−NMR(d6−DMSO):δ(ppm)2.15,(s,3H);2.50(m,2H);6.54(m,1H);6.83−6.88(dt,1H);6.98−7.00(dd,1H)。
rac−(1aS,6aR)−3,5−ジフルオロ−6a−メチル−6,6a−ジヒドロ−1aH−1−オキサ−シクロプロパ[a]インデン(10a)
Rt=1.81min(LC方法9)。.
1H−NMR(d6−DMSO):δ(ppm)=1.62(s,3H);2.89−2.93(d,1H);3.05−3.08(d,1H);4.22(s,1H);7.09−7.13(dt,1H);7.28−7.30(dd,1H)。
1−[1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(11a)
CH3CN(5ml)中の、1−[3−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(3e)(0.461mmol)、0.44g、2.65mmol)、(1aS,6aR)−3,5−ジフルオロ−6,6a−ジヒドロ−1aH−1−オキサ−シクロプロパ[a]インデン(6b)(0.077g、0.461mmol)、及びK2CO3(127mg、0.922mmol)の混合物を、50℃、24時間撹拌した。水を加え、混合物をCH2Cl2で3回抽出し、混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして、溶液を蒸発乾固させた。粗生成物を逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸と共にCH3CN/水による傾斜溶出)で精製し、1−[1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(11a)(53mg)を得た。
Rt=1.2min(LC方法4)。検出質量:494.14[M+H+]。
1−[(R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−1−インダン−1−イル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン(12a)
Rt=2.46min(LC方法6)。検出質量:376.17[M+H+]。
Rt=2.46min(LC方法6)。検出質量:376.17[M+H+]。
(1R,2R)−4,6−ジフルオロ−1−[3−(4−フルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−インダン−2−オール(13a)
Rt=1.04min(LC方法4)。検出質量:386.3[M+H+]。
3−[1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−5−プロピオニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル (14a)
Rt=1.24min(LC方法4)。検出質量:449.18[M+H+]。
下記の表−7の実施例の化合物は、(14a)及び(14b)のそれぞれの化合物の合成中、副生成物として得られた。
3−[5−アセチル−1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−メトキシ−インダン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル(16a)
Rt=1.29min(LC方法4)。検出質量:449.32[M+H+]。
Rt=1.32min(LC方法4)。検出質量:442.28[M+H+]。
3−(3−シアノ−フェニル)−1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル(17a)
Rt=1.27min(LC方法4)。検出質量:451.17[M+H+]。
(1R,2R)−1−[5−シクロプロピルメチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−4,6−ジフルオロ−インダン−2−オール・塩酸塩(18a)
Rt=1.09min(LC方法4)。検出質量:440.34[M+H+]。
3−[5−アセチル−1−((1R,2R)−6−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−メチル−インダン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル (19a)
Rt=1.21min(LC方法1)。検出質量:431.17[M+H+]。
Rt=1.25min(LC方法1)。検出質量:445.18[M+H+]。
3−[5−アセチル−1−((1R,2R)−4−シクロプロピル−6−フルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル (20a)
Rt=1.25min(LC方法4)。検出質量:457.15[M+H+]。
3−[5−アセチル−1−((1R,2R)−4−クロロ−6−フルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル(21a)
1−((1R,2R)−4−ブロモ−6−フルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル(11d)(0.15g、0.303mmol)及びCuCl(60mg、0.606mmol)の混合物を、マイクロ波照射下で180℃、90分間撹拌した。混合物を逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸と共にCH3CN/水による傾斜溶出)で精製し、3−[5−アセチル−1−((1R,2R)−4−クロロ−6−フルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル(21a)(15mg)を得た。
Rt=1.23min(LC方法4)。検出質量:451.09[M+H+]。
Rt=1.16min(LC方法4)。検出質量:442.12[M+H+]。
Rt=1.22min(LC方法4)。検出質量:463.12[M+H+]。
3−(3−シアノ−フェニル)−1−((1R,2R)−4,6−ジクロロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸 エチルアミド(22a)
Rt=1.99min(LC方法9)。検出質量:496.31[M+H+]。
3−[1−((1R,2R)−4,6−ジクロロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル(23a)
Rt=2.00min(LC方法9)。検出質量:503.12[M+H+]。
次の略号、ギ酸に対してFA、トリフルオロ酢酸に対してTFA、アセトニトリルに対してACNを用いた。
LC方法1
固定相:Waters UPLC BEH C18;2,1×50mm;1.7μ;
傾斜溶出:H2O+0.05%FA:ACN+0.035%FA=95:5(0min)〜5:95(1.1min)〜5:95(1.7min)〜95:5(1.9min)〜95:5(2min);
流速:0.9ml/min;55℃;
LC方法2
固定相:Waters XBridge C18;4.6×50mm;2,5μ;
傾斜溶出: H2O+0.1%FA:ACN+0.1%FA=97:3(0min)〜40:60(3.5min)〜2:98(4min)〜2:98(5min)〜97:3(5.2min)〜97:3(6.5min);
流速:1.3mL/min;
LC方法3
固定相:Waters XBridge C18;4,6×50;2,5μ;
傾斜溶出: H2O+0.05%TFA:ACN+0.05%TFA=95:5(0min)〜95:5(0.2min)〜5:95(2,4min)〜5:95(3,2min)〜95:5(3,3min)〜95:5(4,0min);
流速:1,7ml/min;40℃;
LC方法4
固定相:Waters UPLC BEH C18;2,1×50mm;1.7μ;
傾斜溶出: H2O+0.1%FA:ACN+0.08%FA=95:5(0min)〜5:95(1.1min)〜5:95(1.7min)〜95:5(1.8min)〜95:5(2min);
流速:0.9 ml/min;55℃;
LC方法5
固定相:Waters XBridge C18;4,6×50;2,5μ;
傾斜溶出: H2O+0.05%TFA:ACN+0.05%TFA=95:5(0min)〜95:5(0.2min)〜5:95(2,4min)〜5:95(3,5min)〜95:5(3,6min)〜95:5(4,5min);
流速:1,7ml/min;50℃;
LC方法6
固定相:Waters XBridge C18;4,6×50,2,5μ;
傾斜溶出: H2O+0.05%TFA:ACN+0.05%TFA=95:5(0min)〜5:95(2,6min)〜5:95(3,0min)〜95:5(3,1min)〜95:5(4.0min);
流速:1,7ml/min;40℃;
LC方法7
固定相:Merck Chromolith fast Grad RP/18e;50×2mm;
傾斜溶出: H2O+0.05%TFA:ACN+0.05%TFA=98:2(0min)〜98:2(0.2min)〜2:98(2.4min)〜2:98(3.2min)〜98:2(3.3 min)〜98:2(4 min);
流速:2ml/min;50℃;
LC方法8
固定相:Waters XBridge C18;4,6×50;2,5μ;
傾斜溶出: H2O+0.05%TFA:ACN+0.05%TFA=95:5(0min)〜95:5(0.3min)〜5:95(3.5min)〜5:95(4min);
流速:1.3ml/min;40℃;
LC方法9
固定相:Waters UPLC BEH C18 2,1×50mm;1.7μ;
傾斜溶出: H2O+0.05%FA:ACN+0.035%FA 98:2(0min)〜5:95(2min)〜5:95(2.6min)〜95:5(2.7min)〜95:5(3min)
流速:0.9 ml/min 55°
LC方法10
固定相:0.2μl;10×2 0;LunaC18;3μ;
傾斜溶出: 0min−93%H2O(0.05%TFA)−1.0min−95%ACN;95%ACN−1.45min;7%ACN−1.50min;
流速:1ml/min;55℃;
ヒトTASK−1チャネルはXenopus卵母細胞中に発現した。このために、卵母細胞をアフリカツメガエルから分離してデフォリクレート化した。次いで、インビトロで合成したTASK−1コード化RNAを卵母細胞に注入した。TASK−1タンパク質発現の2日後に、TASK−1電流を2微小電極ボルテージクランプ法によって測定した。データを取得して、そしてITC−16インターフェース(Instrutech Corp., Long Island, USA)及びパルスソフトウェア(HEKA Elektronik, Lambrecht, Germany)に接続したTEC−10cx増幅器(NPI Electronic, Tamm, Germany) を用いて解析した。卵母細胞を−90mVにクランプし、そしてTASK−1媒介電流を 500ms電圧パルス間で40mVまで測定した。卵母細胞を、NaCl96mM、KCl2mM、CaCl21.8mM、MgCl21mM、HEPES5mM(NaOHでpHを7.4に調整)を含有するND96緩衝液で連続的に過融解した。すべての実験は室温で行った。
文献記載のように麻酔ブタの不応期の延長及び心房に対する抗不整脈活性について化合物を試験した(Knobloch et al. 2002. Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 366; 482-487)。ここでは、抗不整脈作用は、左心房における早期に設定された過剰刺激(S2)によって誘導される不整脈のエピソード発生の阻害に関する(=左心房脆弱性)。不応期値は注射の15分後での基礎値のパーセントで表される。不応期の平均値は3つの変化率(150、200及び250/分)から示される。不整脈のエピソードの阻害に対する阻害値は、投与前の3測定値(3時点)vs.化合物投与後の第1時間中の3測定値をいう。
Claims (10)
- 式Iの化合物であって、
A= フェニル又はピリジル;
ここで、フェニル及びピリジルは、場合により、F、Cl、Br、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−、(C1−C6)−アルキル−S−、NC−、(C1−C6)−アルキル−OC(O)−、(C 1−C6)−アルキル−SO2−、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C6)−アルキル−又はR12R13N−C(O)−から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R1= R10−C(O)−、R11−(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル又は(C1−C6)−アルキル−SO2 −、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R2= H、OH、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−、(C1−C6)−アルキル−C(O)O−;
R3= H、(C1−C6)−アルキル;
R4= H、F、(C1−C6)−アルキル、ここで、アルキル残基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R5= H、F、(C1−C6)−アルキル、ここで、アルキル残基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R6〜R9は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、NC−、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキル−SO2−、(C1−C6)−アルキルオキシ−、(C1−C6)−アルキル−S−から選択され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素は、フッ素で置換されてもよく;
R10=H、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−、HO−(C1−C6)−アルキル−、(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−、(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C6)−アルキル−又はR12R13N−、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素は、フッ素で置換されてもよく;
R11=H、(C3−C6)−シクロアルキル、OH又は(C1−C6)−アルキルオキシ−、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素は、フッ素で置換されてもよく;
R12及びR13は、互いに独立して、H又は(C1−C6)−アルキルである;
上記化合物、
及び/又は式Iの化合物の立体異性体及び/又はこれらの形態の混合物、及び/又は式Iの化合物の生理学的に耐容性のある塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで、
A= フェニル又はピリジル基、
場合により、F、Cl、(C1−C4)−アルキルオキシ−、(C1−C4)−アルキル−S−、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−OC(O)−、(C1−C4)−アルキル−SO2−、NC−から独立して選択される1、2又は3個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R1= R10−C(O)−、R11−(C1−C4)−アルキル−又は(C1−C2)−アルキル−SO2−;
R2= H、OH、(C1−C4)−アルキルオキシ−又は(C1−C4)−アルキル−C(O)O−;
R3= H、(C1−C6)−アルキル;
R4= H、F、(C1−C6)−アルキル、ここで、アルキル残基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R5= H、F、(C1−C6)−アルキル、ここで、アルキル残基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R6〜R9は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、NC−、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、(C1−C2)−アルキル−SO2−、(C1−C4)−アルキルオキシ−、(C1−C4)−アルキル−S−から選択され;
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R10=(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、(C1−C4)−アルキルオキシ、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、シクロプロピル−(C1−C4)−アルキル−、R12R13N−;
R11=H、シクロプロピル、OH、又は(C1−C4)−アルキルオキシ−、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく;
R12及びR13は、互いに独立に、H又は(C1−C4)−アルキルである;
上記化合物、
及び/又は式Iの化合物の立体異性体及び/又はこれらの形態の混合物、及び/又は式Iの化合物の生理学的に耐容性のある塩。 - 請求項1又は2に記載の化合物であって、ここで、
A= フェニル又はピリジル基、
場合により、F、Cl、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、NC−、CF3O−、CF3から、独立して選択される1、2又は3個の残基で置換され;
R1= R10−C(O)−、R11−(C1−C4)−アルキル−又はCH3−SO2−;
R2= OH、メトキシ、エトキシ、メチル−C(O)O−、エチル−C(O)O−;
R3= H、メチル;
R4、R5=H;
R6〜R9は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、NC−、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メチル−S−、エチル−S−、CF3から選択され;
R10=メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、(C1−C2)−アルキル−O−(C1−C2)−アルキル−、シクロプロピル−(C1−C2)−アルキル−、R12R13N−;
R11=H、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、CF3;
R12及びR13は、互いに独立して、H、メチル又はエチルである;
上記化合物
及び/又は式Iの化合物の立体異性体及び/又はこれらの形態の混合物、及び/又は式Iの化合物の生理学的に耐容性のある塩。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、
A= フェニル又はピリジル基、
場合により、F、Cl、メトキシ、メチル、NC−、CF3O−、CF3から独立して選択される1又は2個の残基で置換され;
R1= R10−C(O)−、R11−(CnH2n)−、イソプロピル、tert−ブチル又はCH3−SO2−、
ここで、n=1、2又は3;
R2= OH、メトキシ;
R3= H、メチル;
R4、R5=H;
R6= H;
R7、R8は、H、F、Cl、Brから独立して選択され;
R9= H、F、Cl、Br、NC−、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メチル−S−、エチル−S−又はCF3;
R10=メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、メトキシメチル−;
R11=H、シクロプロピル、メトキシ、CF3;
の上記化合物、
及び/又は式Iの化合物の立体異性体及び/又はこれらの形態の混合物、及び/又は式Iの化合物の生理学的に耐容性のある塩。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、
3−[1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−5−プロピオニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[5−シクロプロパンカルボニル−1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;1−[1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[3−(3−クロロ−フェニル)−1−((1S,2S)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−(2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;3−[5−アセチル−1−((1R,2R)−4−ブロモ−6−フルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[5−アセチル−1−((1R,2R)−6−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−メチル−インダン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;1−[1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;3−[5−シクロプロパンカルボニル−1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;3−[1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−5−イソブチリル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−(3−シアノ−フェニル)−1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル;1−[1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;3−[5−アセチル−1−((1R,2R)−4,6−ジクロロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;1−[1−((1S,2S)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;rac−1−[1−((1S,2S)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−インダン−1−イル)−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;3−[1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;3−[5−アセチル−1−((1R,2R)−4−クロロ−6−フルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[5−アセチル−1−((1R,2R)−6−クロロ−4−フルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;1−[1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;3−[5−アセチル−1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−メトキシ−インダン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;1−[(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−1−インダン−1−イル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;3−[5−アセチル−1−((1R,2R)−4−シクロプロピル−6−フルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;(1R,2R)−1−[5−シクロプロピルメチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−4,6−ジフルオロ−インダン−2−オール;プロピオン酸(1R,2R)−1−[3−(3−シアノ−フェニル)−5−プロピオニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−4,6−ジフルオロ−インダン−2−イル エステル;1−[1−((1R,2R)−4,6−ジクロロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;(1R,2R)−4,6−ジフルオロ−1−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−(2−メトキシ−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−インダン−2−オール;1−[1−((1R,2R)−6−クロロ−4−フルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;(1R,2R)−4,6−ジフルオロ−1−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−インダン−2−オール;3−[5−アセチル−1−((1S,2S)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[5−アセチル−1−((1R,2R)−6−クロロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;1−[(R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−1−インダン−1−イル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;3−[1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−5−(2−メトキシ−アセチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;1−[1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−((1S,2S)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−((1R,2R)−6−クロロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;3−[5−シクロプロピルメチル−1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[5−アセチル−1−((1R,2R)−4−エチル−6−フルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−5−(2−メトキシ−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[5−アセチル−1−((1R,2R)−6−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−メチルスルファニル−インダン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[5−アセチル−1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;3−[1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;3−[1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−5−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;rac−1−[1−((1R,2R)−5,6−ジクロロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−メトキシ−インダン−1−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[3−(3−クロロ−フェニル)−1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;rac−3−[5−アセチル−1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−インダン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル;1−[1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−p−トリル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−
エタノン;5−[5−アセチル−1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル;1−[1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−(3−フルオロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[3−(4−クロロ−フェニル)−1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;rac−1−[1−((1R,2R)−5,7−ジクロロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;1−[1−((1R,2R)−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エタノン;(1R,2R)−4,6−ジフルオロ−1−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−インダン−2−オール;(1R,2R)−1−[5−アセチル−3−(3−シアノ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]−6−フルオロ−2−ヒドロキシ−インダン−4−カルボニトリル;3−[1−((1R,2R)−4,6−ジクロロ−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリルから成る基から選択される、上記化合物、それらの立体異性体、及び/又は生理学的に耐容性のあるその塩。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物及び/又はその薬学的に許容される塩を含んでなる薬剤。
- TASK−1チャネル媒介疾患の処置又は予防のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物及び/又はその薬学的に許容される塩。
- 静脈内投与、経口投与、経鼻投与、筋肉内投与、皮下投与、吸入投与、局所投与又は咽頭内投与のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物及び/又はその薬
学的に許容される塩。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物を製造するための方法であって、化合物12を得るために、ホスフィン及び1,1′−(アゾジカルボニル)化合物の存在下で、化合物3及びアミノインダン-1−オール4′又は8′の混合物を加熱することにより、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン3とアミノインダン-1−オール4′又は8′との反応を含んでなり、
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