MXPA05000947A - Biciclo-pirazoles activos como inhibidores de cinasa, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Abstract

La presente invencion provee un metodo para tratar enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad de proteina cinasa alterada que comprende administrar a un mamifero que necesita el mismo, una cantidad efectiva de un derivado de pirazolo-tetrahidropiridina;la invencion tambien provee pirazolo-tetrahidropiridinas especificas, una bibhoteca que comprende por lo menos dos de ellas, un procedimiento para su preparacion y las composiciones farmaceuticas que las contienen, que son utiles en el tratamiento de enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad de proteina cinasa alterada tal como cancer, trastorno proliferativo de celulas, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.

Description

BICICLO-PIRAZOLES ACTIVOS COMO INHIBIDORES DE CINASA. PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS COMPRENDEN ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados de biciclo-pirazoi activos como inhibidores de cinasa y, muy en particular, se refiere a derivados de pirazolo-tetrahidropiridina, a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso como agentes terapéuticos, particularmente en el tratamiento de enfermedades relacionadas con proteína cinasas desreguladas.

TECNICA ANTECEDENTE El mal funcionamiento de las proteínas cinasas (PKs) es el sello distintivo de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y proto-oncogenes implicados en cánceres humanos codifican para PKs. Las actividades implicadas de PKs también están implicadas en muchas enfermedades no malignas tales como hiperplasia de próstata benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células de músculo liso vascular asociadas con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y restenosis post-quirúrgicas. Las PKs también están implicadas en condiciones inflamatorias y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PKs también pueden jugar un papel importante en la patogénesis y desarrollo de trastornos neurodegenerativos. Para una referencia general al mal funcionamiento o desregulación de PKs véase, por ejemplo, Current Opinión in Chemical Biology 1999, 3, 459-465. Algunos derivados de pirazolo-tetrahidropiridina son conocidos en la técnica. Unos pocos derivados de pirazolo-tetrahidropiridina se estudiaron como inhibidores de fosfodiesterasa y producción de FNT, véase WO95/01980A1 y WO96/12720; de proteína farnesil transferasa en CA2, 143, 588; de PDE V en WO00/119802. Algunos derivados de pirazolo-tetrahidropiridina con actividad antiinflamatoria se describieron en FR1 , 463,883; y la actividad de algunos otros derivados de pirazolo-tetrahidropiridina en el sistema nervioso central o en el campo terapéutico cardiovascular se mostraron en W097/32848, WO99/33804, US4,500,525, US6,187,774 y US6,265,418.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Los inventores de la presente invención ahora han descubierto que algunas pirazolo-tetrahidropiridinas están dotadas de actividad inhibidora de proteína cinasa múltiple y por lo tanto son útiles en terapia en el tratamiento de enfermedades causadas por y/o asociadas con proteina cinasas desreguladas. Como tal, un objeto de la presente invención, es proveer compuestos que son útiles como agentes terapéuticos contra muchas enfermedades causadas por actividad de proteína cinasa desregulada. Otro objeto es proveer compuestos dotados de actividad inhibidora de proteína cinasa múltiple. De manera más específica, las pirazolo-tetrahidropiridinas de esta invención son útiles para el tratamiento de una variedad de cánceres, incluyendo, pero sin limitarse a: carcinoma tal como de vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linage linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma que no es de Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwanomas; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosa, queratocantoma, cáncer folicular de la tiroides y sarcoma de Kaposi. Debido al papel clave de las PKs en la regulación de proliferación celular, estas pirazolo-tetrahidropiridinas también son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos proliferativos de células tales como, por ejemplo, hiperplasia de próstata benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación de células de músculo liso vascular asociadas con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y restenosis post-quirúrgicas. Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, como es preferido por el hecho de que cdk5 está implicado en la forforilación de proteína tau (J. Biochem., 1 17, 741 -749, 1995). Los compuestos de esta invención, como moduladores de apoptosis, también pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer, infecciones virales, prevención de desarrollo de SIDA en individuos infectados por VIH, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos. Los compuestos de esta invención pueden ser útiles en la inhibición de la angiogénesis tumoral y metástasis.

Los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de cinasa dependiente de ciclina (cdk) y también como inhibidores de otras proteina cinasas tales como, por ejemplo, proteína cinasa C en diferentes isoformas, et, PAK-4, PAK-5, ZC-1 , STLK-2, DDR-2, Aurora 1 , Aurora 2, Bub-1 , PLK, Chk1 , Chk2, HER2, rafl, MEK1 , MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, P13K, weel cinasa, Src, Abl, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, y por lo tanto pueden ser efectivos en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína cinasas. Por consiguiente, la presente invención provee un método para tratar enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad de proteína cinasa alterada que comprende administrar a un mamífero que necesita el mismo, una cantidad efectiva de un derivado de pirazolo-tetrahidropiridina representado por la fórmula (I): en donde R representa hidrógeno o átomo de halógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de arilo-alquenilo de C2-C5, (heterociclilo)-alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, arilo-alquinilo de C2-C6, o grupo (heterociclilo)-alquinilo de C2-C6, -R', -COR', -COOR', -CN, -CONR'R", -OR', -S(0)qR', -S02NR'R", -B(OR"')2, -SnR"", en donde R' y R", los mismos o diferentes, independientemente representa átomo de hidrógeno o un alquilo de C Ce de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6 saturado o insaturado, arilo, heterociclilo, arilo-alquilo de CrCe de CrC6; R"" representa hidrógeno, alquilo de C1-C6, o R'", junto con los dos átomos de oxígeno y los átomos de boro, forma un (hetero)cicloalquilo de C5-C8 saturado o insaturado, opcionalmente benzocondensdo o sustituido, y R"" representa alquilo de Cr C6; R1 representa átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de -R', -CH2R', -COR', -COOR', -CONR'R", -NH-C(=NH)NHR', -C(=NH)NHR', -S(0)qR', o -S02NR'R", en donde R' y R" son como se definió antes; R2 representa átomo de hidrógeno, -COR', -COOR', -CONR'R", -S(0)qR', -S02NR'R", alquilo de C1-C5 o (heterociclilo)-grupo alquilo de C C6, en donde R' y R" son como se definió antes; Ra, Rb, Rc, y Rd. siendo los mismos o diferentes, independientemente representan átomo de hidrógeno, un alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido, arilo, heterociclilo, arilo-alquilo de C-i-C6, (heterociclilo)-alquilo de Ci-C6 o grupo -CH2OR' , en donde R' es como se definió antes, o Ra y y/o Rc y Rd, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de C3-CS saturado o insaturado opcionalmente sustituido; q es 0, 1 ó 2; m y n, cada uno independientemente, representa 0 ó 1 , siempre que m + n sea igual a 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad preferida del método anteriormente descrito, la enfermedad causada por y/o asociada con una actividad de proteína cinasa alterada se selecciona del grupo que consiste de cáncer, trastornos proliferativos de células, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos. Tipos específicos de cáncer que pueden ser tratados de conformidad con la invención incluyen carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderoma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de la tiroides y sarcoma de Kaposi. En otra modalidad preferida del método anteriormente descrito, el trastorno proliferativo de células se selecciona del grupo que consiste de hiperplasia de próstata benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células músculo liso vascular asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y restenosis post-quirúrgicas. Además, el método objeto de la presente invención, provee inhibición de angiogénesis y metástasis tumorales.

La presente invención también provee un derivado de pirazolo-tetrahidropiridina representado por la fórmula (I): en donde R representa hidrógeno o átomo de halógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de arilo-alquenilo de C2-C6, (heterociclilo)-alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, arilo-alquinilo de C2-C6, o grupo (heterociclilo)-alquinilo de C2-C6, -R', -COR', -COOR', -CN, -CONR'R", -OR', -S(0)qR', -S02NR'R", -B(OR'")2, -SnR"", en donde R' y R", los mismos o diferentes, independientemente representan átomo de hidrógeno o un alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6 saturado o insaturado, arilo, heterociclilo, arilo-alquilo de CrC6 o-(heterociclilo)-alquilo de CrC6; R"" representa hidrógeno, alquilo de C1-C6, o R'", junto con los dos átomos de oxígeno y los átomos de boro, forma un (hetero)cicloalquilo de Cs-Ce saturado o insaturado, opcionalmente benzocondensdo o sustituido, y R"" representa alquilo de C1-C6; representa átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de -R', -CH2R', -COR', -COOR', -CONR'R", -NH-C(=NH)NHR', -C(=NH)NHR', -S(0)qR', o -S02NR'R", en donde R' y R" son como se definió antes; R2 representa átomo de hidrógeno, -COR', -COOR', -CONR'R", - S(0)qR', -S02NR'R", alquilo de Ci-Ce o (heterociclilo)-grupo alquilo de C Cg, en donde R' y R" son como se definió antes; Ra, R , Rc, y d, siendo los mismos o diferentes, independientemente representan átomo de hidrógeno, un alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido, arilo, heterociclilo, arilo-alquilo de Ci-C6, (heterociclilo)-alquilo de C Cs o grupo -CH2OR', en donde R' es como se definió antes, o Ra y ¾ y/o Rc y Rd, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de C3-C6 saturado o insaturado opcionalmente sustituido; q es 0, 1 ó 2; m y n, cada uno independientemente, representa 0 ó 1 , siempre que m + n sea igual a 1 ; con las siguientes condiciones: - cuando m es 0, n es 1 , R2 es hidrógeno, Ra, Rb, Rc y Rd son átomos de hidrógeno o grupos metilo, y R es átomo de hidrógeno, grupo hidroxi o metilo, entonces R1 no es átomo de hidrógeno o grupo metilo, bencilo, t-BOC, pirimidilo, tetrahidrobencindol, quinolincarboxi, piridobenzoxacino o naftiridino; - cuando m es 0 y n es 1 , R es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, furanilo, tienilo o carboxietilo, y R2, Ra, b, c y Rd son todos átomos de hidrógeno, entonces R1 no es átomo de hidrógeno o un grupo acetilo, t-BOC, metilsulfonilo, i-propilo, metilo, etilo, benzoilo o bencilo; - cuando m es 1 y n es 0, R es hidroxi y R2, Ra, Rb, Rc y d son todos átomos de hidrógeno, entonces R1 no es átomo de hidrógeno o grupo t-BOC, acetoxi, o bencilo; - cuando m es 1 y n es 0, R es metilo y R2, Ra, Rb Re y a son átomos de hidrógeno o grupo metilo, entonces 1 no es átomo de hidrógeno; - cuando m es 1 y n es 0, R es etilo o grupo propilo, Ra, Rb, c y Rd son todos átomos de hidrógeno, entonces R1 no es grupo p-metoxifenilo, ciclopentilo, diclorofenilo, ciclobutilo, ciclohexilo, p-fluorofenilo o piridilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los derivados de pirazolo-tetrahidropiridina de la fórmula (I), objeto de la invención, son obtenibles a través de un procedimiento sintético que comprende reacciones bien conocidas llevadas a cabo de conformidad con técnicas convencionales, así como a través de un procedimiento de fase sólida y/o combinatorio extremadamente versátil, estando todos comprendidos dentro del alcance de la invención. La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende los derivados de pirazolo-tetrahidropiridina de la fórmula (I) y por lo menos un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Una apreciación más completa de la invención y muchas de las ventajas de la misma se obtendrán fácilmente a medida que la misma se entienda mejor por referencia a la siguiente descripción detallada.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de la fórmula (I), objeto de la invención, pueden tener átomos de carbono asimétrico y por lo tanto pueden existir ya sea como mezclas racémicas o como isómeros ópticos individuales. Por consiguiente, todos los isómeros posibles y sus mezclas y tanto los metabolitos como los bioprecursores farmacéuticamente aceptables (de otra manera referidos como profármacos) de los compuestos de la fórmula (I), así como cualquier método terapéutico de tratamiento que los comprende, también están dentro del alcance de la presente invención. Como se apreciará fácilmente, el anillo condensado al pirazol consiste de 6 átomos y dependiendo de valores de n y m, son posibles dos posiciones diferentes de la condensación. En cuanto al anillo de pirazol, son posibles dos isómeros y por lo tanto el átomo de hidrógeno puede estar en uno de los dos nitrógenos. Por consiguiente, en la presente invención y a menos que se especifique otra cosa, la fórmula general I comprende los compuestos de las fórmulas IA, IB, IC y ID; en donde R, R-i, R2, Ra, Rb, Rc y Rd son como se definió antes. Como se usa aquí, a menos que se especifique de otra manera, con el término alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada, se entiende un grupo tal como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo y similares. Con el término arilo se entiende un carbociclo aromático tal como, por ejemplo, fenilo, bifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y similares. Claramente, los grupos arilo pueden también referirse a carbocíclico aromático fusionado o ligado adicionalmente a anillos heterociclicos no aromáticos, típicamente heterociclos de 5 a 7 miembros. Con el término heterociclilo, que abarca aquí heterociclos aromáticos, se entiende un carbociclo de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado en donde uno o más átomos de carbono son reemplazados por heteroátomos tales como nitrógeno, oxigeno y azufre, por ejemplo, 1 ,3-dioxolano, pirano, tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazollina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, azabiciclononana y similares. También los heterociclos pueden ser opcionalmente fusionados y, a menos que se indique otra cosa, se pretende que cualquiera de los heterociclos anteriormente definidos sea adicionalmente condensado, a través de cualquiera de los enlaces disponibles, con anillo heterociclilo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros o un anillo de cicloalquilo de C3-C6, o a un anillo de benceno o naftaleno tal como, por ejemplo, quinolina, isoquinolina, cromano, cromeno, tionafteno, indolina y similares. Con el término alquenilo de C2-C6, se entiende un grupo alquenilo de cadena recta o ramificada tal como vinilo, alilo, crotilo, 2-met¡l-1-propenilo, 1-metil-l-propenilo, butenilo, pentenilo. El grupo alquinilo de C2-C6 es un grupo alquinilo de cadena recta o ramificada tal como etinilo, propargilo, 1 -propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo. Con el término grupo cicloalquilo de C3-C6 saturado o insaturado se entiende, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, grupos cicloalquilo saturados o insaturados especificados pueden ser condensados adicionalmente con 1 ó 2 anillos de benceno, y son, por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilo, fluoren-9-ilo y similares. El término "(hetero)-cicloalquilo de Cs-C8", como se usa aquí, se refiere a un anillo de heterociclilo saturado o insaturado, sustituido o no sustituido de 5 a 8 miembros, que contiene por lo menos un boro y dos átomos de oxígeno, cualquier carbono del anillo puede ser oxidado como un carbonilo, y en donde dicho anillo puede ser opcionalmente fusionado a un anillo de heterociclilo saturado o insturado de 5 ó 6 miembros, o a un anillo de cicloalquilo de C3-C7, o a un anillo de benceno o naftaleno. El término "arilo-alquilo de Ci-Ce" se refiere a una porción alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con por lo menos un grupo arilo como se definió antes, tal como, por ejemplo, bencilo, feniletilo, benzhidrilo, benciloxi y similares. El "grupo arilo-alquenilo de C2-C6" es un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono ligado a un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos arilo-alquenilo son estirilo, 2-fenil-1 -propenilo, 3-fenil-2- butenilo, 2-naftiletenilo. El "grupo arilo-alquinilo de C2-C6" es un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono ligado a un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos arilo-alquinilo son 2-fen¡letinilo, 2-naftiletinilo. El grupo (heterociclilo)-alquilo de CrC6 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ligado a un grupo heterociclilo. El grupo (heterociclilo)-alquenilo de C2-C6 es un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono ligado a un grupo heterocíclico. El grupo (heterociclilo)-alquinilo de C2-C6 es un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono ligado a un grupo heterocíclico. De todos los anteriores, está claro para un experto en la técnica que cualquiera de los grupos o sustituyentes que son definidos, por ejemplo, como arilalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, ariloxi, arilalquiloxi y similares, tienen que ser construidos a partir de los nombres de los grupos de los cuales se originan. Como un ejemplo, a menos que se especifique de otra manera, cualquier grupo arilalquiloxi tiene que entenderse como un alquiloxi en donde la porción alquilo es sustituida por lo menos por un arilo, tanto el arilo como el alquilo siendo como se definió antes. Con el término átomo de halógeno, se entiende un átomo de flúor, bromo, cloro o yodo.

El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo puede ser sustituido o no sustituido; los sustituyentes que pueden estar presentes en los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, alcoxi, ariloxi, cicloalcoxi, alquenilo, alquinilo o heterociclilo en cualquiera de las definiciones anteriores incluyen los siguientes: - halógeno (es decir, flúor, bromo, cloro o yodo); - hidroxi; - nitro; - azido; - mercapto (es decir, -SH). y ésteres acetílicos o fenilacetílicos de los mismos (es decir, -SCOCH3 y -SCOCH2C6H5); - amino (es decir, -NH2 o -NHR1 o -N 'R", en donde R1 y R", que son los mismos o diferentes, son alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, fenilo, bifenilo (es decir, -C6H4-C6H5), o grupos bencilo, opcionalmente sustituidos por hidroxi, metoxi, metilo, amino, metiamino, dimetilamino, cloro o flúor; o ' y R" tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico tal como morfolino, pirrolidino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino; - guanidino, es decir, -NHC(=NH)NH2; - formilo (es decir, -CHO); - ciano; - carboxi (es decir, -COOH), o ésteres del mismo (es decir, -COOR'), O amidas del mismo (es decir, -CONH2, -CONHR1 o -CONHR'R"), en donde R1 y R" son como se definió antes, e incluyendo morfolino-amidas, pirrolidino-amidas, y carboximetilmamidas- CONHCH2COOH; - sulfo (es decir, -S03H); - acilo, es decir, -C(0)R', en donde R1 es como se definió antes, incluyendo monofluoroacetilo, difluoroacetilo, trifluoroacetilo; - carbamoiloxi (es decir, -OCONH2) y N-metilcarbamoiloxi; - aciloxi, es decir, -OC(0)R' en donde R1 es como se definió antes, o formiloxi; - acilamino, es decir, -NHC(0)R', O -NHC(0)OR'R', en donde R1 es como se definió antes o es un grupo -(CH2)iCOOH en donde es 1 , 2 ó 3; - ureido, es decir, -NH(CO)NH2, -NH(CO)NHR', -NH(CO)NHR'R", en donde R1 y R" son como se definió antes, incluyendo -NH(CO)-(4-morfolino), -NH(CO)-(1-pirrolidino), -NH(CO)-(1-piperazino), -NH(CO)-(4-metil-1-piperazino); - sulfonamido, es decir -NHSO2R' en donde R' es como se definió antes; - un grupo -(CH2)tCOOH, y esteres y amidas del mismo, es decir, -(CH2)tCOOR' y -(CH2),CONH2, -(CH2)tCONHR', -(CH2)tCONR'R", en donde t, R1 y R" son como se definió antes; - un grupo -NH(S02)NH2, -NH(S02)NHR', -NH(S02)NR1R", en donde R' y R" son como se definió antes, incluyendo -NH(S02)-(4-morfolino), -NH(S02)-(1 -pirrolidino), -NH(S02)-(1-piperazino), -NH(S02-(3-metil-1-piperazino); - un grupo -OC(0)OR , en donde R es como se definió antes; - un grupo -OR1, en donde R1 es como se definió antes, incluyendo -OCH2COOH; - un grupo -0-CH2-0-, metilendioxi o -O-CH2-CH2-O-, etilendioxi; - un grupo -SR1, en donde R' es como se definió antes, incluyendo -SCH2COOH; - un grupo -S(0)R', en donde R' es como se definió antes; - un grupo -S(02)R' es como se definió antes; - un grupo -S02NH2, -S02NHR', O -SOzNR'R", en donde R1 y RM son como se definió antes; - alquilo de CrC6 o alquenilo de C2-C6; - cicloalquilo de C3-C7; - metilo sustituido seleccionado de clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, aminometilo, N,N-dimetilam¡nometilo, azidometilo, cianometilo, carboximetilo, sulfometilo, carbamoilmetilo, carbamoiloximetilo, hídroximetilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, ter-butoxicarbonilmetilo y guanidinometilo. Cuando están presentes, los grupos carboxi, hidroxi, mercapto y amino pueden estar ya sea libres o en una forma protegida. Las formas protegidas de esos grupos son cualesquiera de aquellos generalmente conocidos en la técnica. Preferiblemente, los grupos carboxi son protegidos como ésteres de los mismos, en particular ésteres metílico, etílico, ter-butilico, bencílico y 4-nitrobencílico. Preferiblemente, los grupos hidroxi son protegidos como éteres sililicos, éteres o ésteres de los mismos, en particular éteres trimetilsilílico, ter-butildifenilsilílico, trietilsilílico, triisopropilsilílico o ter-butildimetilsilílico, éteres metoximetilsilílicos, éteres tetrahidropiranilsilílicos, éteres bencílicos, acetatos o benzoatos. Preferiblemente, los grupos mercapto son protegidos como tíoéteres o tioésteres, en particular tioéteres ter-butílicos, tioacetatos o tiobenzoatos. Preferiblemente, los grupos amino son protegidos como carbamatos, v. gr., derivados de ter-btoxicarbonilo, o como amidas, v.gr., acetamidas y benzamidas. Además, los hidratos, solvatos de compuestos de la fórmula (I), y derivados fisiológicamente hidrolizables (es decir, profármacos) de compuestos de la fórmula (I) se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Con el término oxo se entiende un grupo carbonilo (>C=0). Con el término alquilo perfluorado se entiende cualquier grupo alquilo como se definió antes que es sustituido por dos o más átomos de flúor tales como, por ejemplo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1-difluoroetilo y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) son las sales ácidas de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos, v.gr., nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propíóníco, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metansulfónico, isetiónico y salicílico, así como las sales con bases inorgánicas u orgánicas, v.gr., hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, especialmente sodio, potasio, calcio o magnesio, aminas acíclicas o cíclicas, preferiblemente metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina o piperidina. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son compuestos en donde R es H, I, Br, Cl, F, arilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -B(OR")2, -COR', -CONR' R", -CN, S02R', OR', SR', y Ri es H, alquilo de C C6, arilo, -COR', -CONR'R ", -COOR', S02R', o S02NR'R", y R2 es H, -COOR', -COR', -CONR'R", alquilo de Ci-C6, -S02R', o -S02NR'R", grupo (heterociclilo)-alquilo de Ci-C6, en donde R' y R", los mismos o diferentes se seleccionan de hidrógeno o alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido, arilo o arilo-alquilo de C1-C6; Ra, b, Re, y Rd, los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o alquilo de C1-C3 de cadena recta o ramificada o, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) son los compuestos en donde R se selecciona de arilo, -COR', -CONR'R", en donde R' y R", los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o alquilo de Cr Ce de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido, arilo o arilo-alquilo Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) son los compuestos en donde RT se selecciona de H, alquilo de Ci-C5, arilo, -COR', - CONR'R", COOR', -S02R', o -S02NR'R", en donde R' y R", los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido, arilo o arilo-alquilo de C C6. Otra clase preferida de compuestos de la fórmula (I) son los compuestos en donde R2 es H. -COOR', -CONR'R", alquilo de Ci-C6, en donde R' y R", los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido, arilo o arilo-alquilo de C1-C6. Compuestos preferidos específicos, no limitantes, de la fórmula (I) de la invención, siempre que sea apropiado en forma de sales farmacéuticamente aceptables, son los siguientes: 1. 5-ter-butiloxicarbonil-1 -etoxicarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 2. 5-ter-butiloxicarbonil-2-etiloxicarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3. 5-ter-butiloxicarbonil-1 (2)H-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropíridina; 4. 3-yodo-5-isopropilaminocarbonil-1 (2)H-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5. 5-ter-butiloxicarbonil-1 -(2-trimetilsilanil-etilox¡metil)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 6. 5-ter-butiloxicarbonil-2-(2-trimetilsilanil-etiloximetil)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 7. 5-ter-butiloxicarbonil-1 -(2-tr¡metilsilan¡l-etox¡metil)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina de ácido 3-borónico; 8. 5-ter-butiloxicarbonil-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina de ácido 3-borónico; 9. 5-ter-but¡loxicarbonil-3-fenil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximet¡l)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 10. 1 -etoxicarbonil-5-(3-metilbutanoil)-3-yodo-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 1 1. 1 -etoxicarbonil-5-isopropilaminocarbonil-3-yodo-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 2. 5-isopropilaminocarbonil-3-(pirrol-2-il)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 13. 5-ter-butiloxicarbonil-3-(1 -ter-butiloxicarbonil-pirrol-2-il)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 14. 5-ter-butilox¡carbonil-3-(1 -ter-butiloxicarbonil-indol-2-il)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 15. 3-(1 -ter-butiloxicarbonil-indol-2-il)-5-(3-metilbutanoil)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 16. 5-(3-metilbutanoil)-3-(indol-2-il)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 17. 5-ter-butiloxicarbonil-1 -etoxicarbonil-3-yodo-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 18. 5-ter-butiloxicarbonil-3-yodo-p¡razolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 19. 5-ter-butiloxicarbonil-3-fenil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina: 20. 3-fenil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 21. 5-acetil-3-fenil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 22. 5-isopropilaminocarbonil-3-fenil-p¡razolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 23. 5-acetil-3-(4-fenoxi-fenil)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 24. 5-isopropilaminocarbonil-3-(4-fenoxi-fen¡l)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 25. 5-acetil-3-(4-benciloxi-fenil)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 26. 3-(4-benciloxi-fenil)-5-isoprop¡lam¡nocarbon¡l-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 27. 5-acetil-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 28. 3-(5-cloro-tiofen-2-il)-5-isopropilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 29. 5-acetil-3-(4-metoxi-fenil)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 30. 3-(4-metoxi-fenil)-5-isopropilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6, 7-telrahidropiridina; 31. 5-acetil-3-(4-d¡metilamino-fen¡l)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 32. 3-(4-d¡metilamino-fenil)-5-isopropilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6, 7-tetrahidropiridina; 33. 5-acetil-3-feniletinil-p¡razolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina y 34. 5-isoprop¡lam¡nocarbon¡l-3-fen¡let¡n¡l-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina. Como se indicó anteriormente, un objeto adicional de la invención es un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

ESQUEMA DE REACCION GENERAL (I): alquenilo, alquilólo, -OR", -SR", -COR' (I): R=B(OR,M)2, SnR"", COOR', (I): R=arüo, alquenilo, alquinilo -COR', alquilo, yodo En particular, la presante invención provee un procedimiento que comprende: a) someter un compuesto de la fórmula (II) (?) en donde R-¡ es como se definió antes pero no es hidrógeno, y Ra, R , Rc, Rd, ¾, ra y n son como se definió antes, para diazotación y extinción apropiada subsecuente, obteniendo así un compuesto de la fórmula en donde Ri es como se definió antes pero no es hidrógeno; Ra, Rb, Rc, d, R2, m y n son como se definió antes, y R es un átomo de hidrógeno, yodo, bromo, cloro o flúor, o un grupo CN; b1 ) convertir un compuesto así obtenido de la fórmula (I) en donde R es I, Br, Cl en otro compuesto de la fórmula (I) en donde R es un arilo opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C6, -SR', -OR' o - COR' en donde R' es como se definió antes; b2) convertir un compuesto de la fórmula (I) en donde R es hidrógeno a otro compuesto de la fórmula (I) en donde R es -B(OR"')2, - SnR"", -COOR', -COR', alquilo de CrC6 o yodo, en donde R', R" y R"" son como se definió antes; c) convertir un compuesto de la fórmula (I) en donde R es - B(0"')2 o -SnR"" como se definió antes a otro compuesto de la fórmula (I) en donde R es arilo opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2- C6; d) convertir opcionalmente un compuesto de la fórmula (I) a otro compuesto diferente de la fórmula (I), y, si se desea, convertir un compuesto de la fórmula (I) a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o convertir una sal al compuesto libre (I)· El procedimiento anterior es un procedimiento de analogía que se puede llevar a cabo de conformidad con métodos bien conocidos. Está claro para un experto en la técnica que si un compuesto de la fórmula (I), preparado de conformidad con el procedimiento anterior, se obtiene como una mezcla de isómeros, su separación en los isómeros individuales de la fórmula (I), llevado a cabo con técnicas convencionales, está todavía dentro del alcance de la presente invención. Asimismo, la especificación de un compuesto de la fórmula (I) o la conversión de su sal al compuesto libre (I), llevado a cabo de conformidad con procedimientos bien conocidos en la técnica, están todavía dentro del alcance de la invención. De conformidad con un aspecto preferido del procedimiento de la invención que evita la formación de subproductos no deseados, un compuesto de la fórmula (I), obtenido de conformidad con un paso a anterior, podría ser primero soportado sobre un soporte sólido adecuado, tal como resina y luego, después de las reacciones de acuerdo con los pasos b1 , b2, c y d anteriormente descritas, reconvertido a un compuesto de la fórmula (I).

ESQUEMA GENERAL (??): R- B(0R"')2, SnR"", ??): R= arilo.alquenilo, COOR-, -COR', alquilo, yodo alquiliilo Por lo tanto, un objeto adicional de la invención es un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) como se definió antes, dicho procedimiento comprende: P) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I ) en donde R, Ra, Rb, Re, Rd. m y n son como se definió antes y Ri es como se describió antes pero no hidrógeno y R2 es hidrógeno, con un soporte sólido adecuado para obtener el compuesto de la fórmula (III) (??) en donde R, Ra, R , e, ¾, m y n son como se definió antes, Ri es como se describió antes pero no hidrógeno, y Q es un soporte sólido. B) luego, análogamente a los pasos b1 , b2, c y d anteriormente descritos, convertir un compuesto así obtenido de la fórmula (III) a otro compuesto de la fórmula (III) en donde R tiene los significados anteriormente reportados para los pasos b1 a d y ,, Ra, Rb, Rc, f¾, m y n son como se definió anteriormente; D) segmentar un compuesto de la fórmula (III) para eliminar el soporte sólido y para obtener el compuesto de la fórmula (I); E) convertir opcionalmente un compuesto de la fórmula (I) a otro compuesto diferente de la fórmula (I), y, si se desea, convertir un compuesto de la fórmula (I) a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o convertir una sal al compuesto libre (I) como se describió antes. Un objeto adicional de la presente invención es proveer intermediarios útiles de la fórmula (III) (??) en donde R, Ri , R2, Ra, b. e, Rd m y n son como se definió antes, y Q es un soporte sólido, muy preferiblemente un residuo derivado de una resina seleccionada del grupo que consiste de resina poliestirénica de isocianato, resina de cloruro de 2-clorotritilo, resina de cloruro de tritilo, resina de carbonato de p-nitrofenilo de Wang y el bromo-4-metoxifenil)metilpoliestireno. Los compuestos preferidos de la fórmula III son los siguientes: 5-ter-but¡loxicarbonil-3-yodo-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6, 7-tetrahidropiridina; 5-ter-butilox¡carbon¡l-3-fenil-1 -pol¡estirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4, 5,6, 7-tetrahidropiridina; 3-fenil-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-acetil-3-fenil-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4, 5,6, 7-tetrahidropiridina; 5-¡sopropilaminocarbonil-3-fenil-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4, 5,6, 7-tetrahidropiridina; 5-ter-butiloxicarbonil-3-(4-fenoxi-fenil)-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahiclropiridina; 3-(4-fenoxi-fenil)-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-acetil-3-(4-fenoxi-fenil)-1-poliestirenomet¡lam¡nocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-¡sopropilaminocarbonil-3-(4-fenoxi-fenil)-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-(4-benciloxi-fenil)-5-ter-butiloxicarbonil-1 -poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-(4-benciloxi-fenil)-1 -poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-acetil-3-(4-benciloxi-fenil)-1 -poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-(4-benciloxi-fenil)-5-isopropilaminocarbonil-1 -poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-ter-butiloxicarbonil-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-1 -poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-acetil-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-1 -poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-(5-cloro-tiofen-2-il)-5-isopropilaminocarbonil-1- poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-ter-butiloxicarbonil-3-(4-metoxi-fenil)-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-(4-metoxi-fenil)-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-acetil-3-(4-metoxi-fenil)-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-¡sopropilaminocarbonil-3-(4-metoxi-fenil)-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-ter-butiloxicarbonil-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-(4-dimetilarnino-fenil)-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-acetil-3-(4-dimetilamino-fenil)-1 -poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-(4-dimetilamino-fenil)-5-isopropilaminocarbonil-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-ter-butiloxicarbonil-3-feniletinil-1-poliestirenometilamino-carbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-feniletinil-1 -poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-acetil-3-feniletinil-1-poliestirenometilaminocarbonii-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina y 5-¡soprop¡laminocarbon¡l-3-fenilet¡nil-1 -poliestirenomet¡lamino-carbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina. También se provee un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (III) como se definió antes, dicho procedimiento comprende: P) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I) en donde R, Ra, Rt>, Re, Rd, m y n son como se definió antes, Ri es como se describió antes pero no hidrógeno y R2 es hidrógeno, con un soporte sólido adecuado para obtener un compuesto de la fórmula (III) en donde R, Ra, Rb, Rc. Rd, m y n son como se definió antes, R1 es como se definió antes pero no hidrógeno, y Q es un soporte sólido, B) luego, análogamente a los pasos b1 , b2, c y d anteriormente descritos, convertir opcionalmente un compuesto asi obtenido de la fórmula (I II) a otro compuesto de la fórmula (I II) en donde R tiene los significados anteriormente reportados para los pasos b1 a d y R, Ra, R , Rc, Rd, m y n son como se definió antes. De conformidad con el paso a) del procedimiento, un compuesto de la fórmula (I) en donde R es hidrógeno, I, Br, Cl, F, CN, y R- es como se definió antes pero no hidrógeno, y Ra, Rb, Rc, Rd, R2, m y n son como se definió antes, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I I), en donde R1 es como se definió antes pero no hidrógeno, y Ra, Rb, Rc, Rd, m y n son como se definió antes, con nitritos orgánicos o inorgánicos tales como nitrito de sodio o isopentilnitrito, en presencia de una fuente de hidrógeno adecuada, tal como H3P02, HMPT (triamida de hexametilfósforo), tiofenol, estanito de sodio, Bu3SnH, Et3SiH, o de un agente halogenante o cianante adecuado tal como yoduro de tetrabutilamonio y/o yodo, bromuro de tetrabutilamonio y/o bromo, cloruro de tetrabutilamonio y/o cloro, CuBr, CuCI, Cul, CuCN, tetrafluoroborato de sodio, tetrafluoroborato de amonio, en solución ácida acuosa a varias concentraciones tales como ácido clorhídrico diluido o ácido cítrico diluido, o en solventes orgánicos tales como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, diclorometano, cloroformo, tolueno, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, etanol, metanol, agua a una temperatura que varía de aproximadamente -78°C a reflujo, durante un tiempo adecuado que varía de 5 minutos a 72 horas. Muy preferiblemente, el paso a) se lleva a cabo sobre compuestos de la fórmula (II) en donde R2 no es átomo de hidrógeno. De conformidad con el paso b1 ) del procedimiento, un compuesto de la fórmula (I) en donde R es un arilo opcionalmente sustituido o grupo alquenilo de C2-C6, y i , R2, Ra. Rt>, c, R , m y n son como se definió antes, se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I), en donde R es un átomo de halógeno, y R-i , R2, Ra, Rb. Re. Ra. n y n son como se definió antes, con un ácido o éster aril borónico adecuado, ácido o éster alquenil borónico, arilestanano, en presencia de un agente catalizador adecuado tal como paladio(0)tetrakis, dicloruro de bis trifenilfosfinopaladio(ll), dicloruro de bis triciclohexilfosfinopaladio(ll), dicloruro de bis tri-o-tolilfosfinopaladio(ll), acetato de paladio(ll), tris(dibencilidenacetono)dipaladio(0), [1 ,1 'bis(difen¡lfosfino)ferroceno] dicloropaladio(ll), [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloroniquel(ll), 1 ,4-bis(d¡fen¡lfosf¡no)butanopaladio(ll), y de una base adecuada tal como carbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, fosfato de potasio, trietilamina, hidróxido de sodio, fluoruro de cesio, ter-butilato de potasio, etilato de sodio, acetato de potasio, en un solvente adecuado, tal como 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, DMF (N,N-dimetilformamida), dimetoxietano, tolueno, metanol, etanol, agua, N-metilpirrolidona y, cuando es necesario, añadir un ligando adecuado, tal como tributilfosfina, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, triciclohexilo, bifenil(diciclohexil)fosfina, bifenil(diter-butil)fosfina, difenilfosfinoferroceno, y/o sales de Cu(l) tales como Cul, 2-carboxilato de Cu(l)tifeno a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo, durante un tiempo adecuado que varía desde 15 minutos hasta 72 horas. De conformidad con el paso b1 ) del procedimiento, un compuesto de la fórmula (I) en donde R es un alquinilo de CrC6 opcionalmente sustituido, y R-i , R2, Ra, Rt>. Re, ¾, m y n, son como se definió antes, se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I), en donde R es halógeno, y R1, R2, Ra, , Re, R<j, m y n son como se definió antes, con un alquilo adecuado bajo la condición de la reacción de Sonogashira, en presencia de un agente catalizador adecuado tal como dicloruro de bistrifenilfosinopaladio(ll), paladio(0)tetrakis, acetato de paladio(ll), tris(dibencil¡denacetono)dipaladio(0), y de una sal de Cu(l) tal como Cul, y en presencia de una base adecuada tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de potasio, trietilamina, diisopropilamina, piridina, en un solvente tal como 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, DMF, dimetoxietano, tolñueno, etanol, metanol y, si es necesario, añadir un ligando adecuado tal como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, triciclohexilo, difenilfosfinoferroceno, a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta reflujo, durante un tiempo adecuado que varía desde 15 minutos hasta 72 horas. De conformidad con el paso b1 ) del procedimiento, un compuesto de la fórmula (I) en donde es SR', OR', y Ri, R2, Ra, Rb, Re, Rd, m y n son como se definió antes, se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I), en donde R es halógeno y R-i , R2, Ra, R , Re, Rd, m y n son como se definió antes, con alcoholes o tioles adecuados R'OH o R'SH en donde R' es como se definió antes, en presencia de una base adecuada, tal como, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio, metilato de sodio, ter-butilato de sodio, diisopropiletilamina, piridina, piperidina, N-metilmorfolina, dimetilaminopiridina, y, si es necesario, en presencia de un agente catalizador, tal como dicloruro de bis-triciclohexilfosfinopaladio(ll), dicloruro de bis-tri-o-tolilfosfinopaladio(ll), acetato de paladio(ll), trís(dibencilidenacetono)d¡palad¡o(ll), [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(ll), y de un ligando adecuado, tal como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, triciclohexilo, difenilfosfinoferroceno, en un solvente adecuado, tal como dimetilformamida, NMP, diclorometano, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, plridina, sulfóxido de dimetilo a una temperatura que varía desde -20°C hasta reflujo, durante un tiempo adecuado que varía desde 15 minutos hasta 72 horas. De conformidad con el paso b1 ) del procedimiento, un compuesto de la fórmula (I) en donde R es -COR', y Ri, R2, Ra, Rt>. Re, d. rn y n son como se definió antes, se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) en donde R es halógeno y R1 , R2, Ra, b. Rc, R_. m y n son como se definió antes, con una base adecuada, tal como n-butil-litio, LDA (diísopropilamida de litio), sec-butil-litio t-butil-litio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin amida de litio, fenil-litio, magnesio, bromuro de isopropilmagnesio en un solvente adecuado, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, n-hexano, ciclohexano, pentano, tolueno, DME (éter dimetílico de etilenglicol), sulfóxido de dimetilo en presencia de una base si es necesario tal como TMEDA (N;N;N',N'-tetrametiletilendiamina), a una temperatura adecuada que varía desde -78°C hasta temperatura ambiente, durante un tiempo que varia desde 15 minutos hasta 3 horas; el derivado de litio resultante puede ser extinguido con agente electrofílico adecuado, tal como, trialquilarilestanano/monóxido de carbono, cloruros ácidos, fluoruros ácidos, bromuros ácidos, anhídridos, carbonatos, halógeno carbonates, carbamatos, DMF, y si es necesario, en presencia de un agente catalizador, tal como Pd(0)tetrakis, y de un agente o coordinante adecuado, tal como ZnCI2, ZnBr2, CuCN.2LiCI, Cul, CuBr, CuBr.SMe2 a una temperatura adecuada que varía de aproximadamente -78°C a temperatura de reflujo, durante un tiempo que varía de 15 minutos hasta 72 horas aproximadamente. De conformidad con el paso b2) del procedimiento, un compuesto de la fórmula (I) en donde R es yodo, B(OR'")2 SnR"", -COOR', -COR', alquilo de C C6 y Ri, R2, Ra, b, Rc, Rd. R'. R"\ R " ", m y n son como se definió antes, se puede obtener reaccionando un compuesto de la fórmula (I) en donde R es hidrógeno y R-i, R2, Ra, Rb. Rc. Rd. rn y n son como se definió antes, con un agente litiante adecuado, tal como n-butil-litio, LDA, sec-butil-litío, t-butil-litio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidinamida de litio, fenil-litio, en un solvente adecuado tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, n-hexano, ciclohexano, tolueno, DME, sulfóxido de dimetilo en presencia de una base si es necesario, tal como TMEDA, a una temperatura adecuada que varía desde -78°C hasta temperatura ambiente, durante un tiempo que varía desde 15 minutos hasta 3 horas; el derivado de litio resultante puede ser extinguido con un agente electrofílico adecuado, tal como ésteres trialquilborónicos, cloruro de trialquilestanilo, cloruros ácidos, fluoruros ácidos, bromuros ácidos, anhídridos, carbonatos, halógeno carbonatos, DMF, aldehidos, cetonas, halogenuros de alquilo, en presencia de un agente coordinante adecuado tal como ZnCI2, ZnBr2, CuCN.2LiCI, Cul, CuBr, CuBr.Sme2 cuando es necesario, a una temperatura adecuada que varía desde aproximadamente -78°C hasta reflujo, durante un tiempo que varía desde 1 5 minutos hasta aproximadamente 72 horas. De conformidad con el paso c) del procedimiento, un compuesto de la fórmula (I) en donde R es un arilo opcionalmente sustituido un grupo alquenilo de C1-C6 y Ri , R2, Ra, Rb, Re, Rd, m y n son como se definió antes, se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) en donde R es B(OR'")2, SnR"", y RL R2, Ra, Rb, Rc, Rd, R'", R"". m y n son como se definió antes, con un halogenuro de arilo adecuado o halógeno-olefina, en presencia de un agente catalizador adecuado tal como palad¡o(0)tetrakis, dicloruro de bis trifenilfosfinopaladio(ll), dicloruro de bis-triciclohexilfosfinopaladio(ll), dicloruro de bis-tri-o-tolilfosfinopaladio(ll), acetato de paladio(ll), tris(dibencilidenacetono)dipaladio(0), [1 ,1 '-bis(difenilfosf¡no)-ferroceno]dicloropaladio(ll), [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloroniquel(ll), 1 ,4-bis(difenilfosf¡no)butanopaladio(ll), como carbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, fosfato de potasio, trietilamina, hidróxido de sodio, fluoruro de cesio, ter-butilato de potasio, etilato de sodio, acetato de potasio, en un solvente adecuado tal como 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, DMF, dimetoxietano, tolueno, metanol, etanol, agua, N-metilpirrolidona y si es necesario .añadiendo un ligando adecuado tal como tributüfosfina, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, triciclohexilo, bifenil(diciclohexil)fosfina, bifenil(diter-butil)fosfina, difenilfosfinoferroceno, y/o sales de Cu(l) adecuadas tales como Cul, 2-carboxilato de Cu(l)tiofeno a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta reflujo, durante un tiempo adecuado que varía desde 15 minutos hasta 72 horas. De conformidad con el paso c) del procedimiento, un compuesto de la fórmula (I) en donde R es un alquinilo de C2-C3 opcionalmente sustituido, y Ri , R2, Ra, Rb, Re, Rd m y n son como se definió antes, se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) en donde R es B(OR"')2, SnR"", y R-i , R2, Ra, b, Re. R_, R'", R"", m y n son como se definió antes, con un 1 -alquil(aril)tio-alquino, 1 -yodo(bromo)alquino, o 1 ,1-dibromo-1 -alqueno adecuado, en presencia de un agente catalizador adecuado tal como paladio(0)tetrak¡s, dicloruro de bis-trifenilfosfinopaladio(ll) dicloruro de bis-triciclohexilfosfinopaladio(ll), dicloruro de bis-tri-o-tolilfosfinopaladio(ll), acetato de paladio(ll), tris(dibencilidenacetono)dipaladio(0), [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(l l), [1 , 1 '-b¡s(difenilfosfino)ferroceno] dicloroníquel(ll), 1 ,4-bis(difenilfosfino)butanopaladio(ll) en un solvente adecuado tal como 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, DMF, dimetoxietano, tolueno, metanol, etanol, agua, N-metilpirrolidona y si es necesario añadiendo un ligando adecuado tal como tributilfosfina, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, triciclohexilo, bifenil(diciclohexil)fosfina, bifenil(diter-butil)fosfina, difenilfosfinoferroceno, y/o sales de Cu(l) adecuadas tales como Cul, 2-carboxilato de Cu(l)tiofeno a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta reflujo, durante un tiempo adecuado que varía desde 15 minutos hasta 72 horas. De conformidad con el paso P del procedimiento, un compuesto de la fórmula (III) en donde R, Ra, Rb, Rc, Rd, m y n como se describió antes, R-i es como se deserribió antes pero no hidrógeno y Q es un soporte sólido, se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) en donde R, Ra, Rb, Rc, Rd, m y n son como se describió antes, 1 es como se describió antes pero no hidrógeno y R2 es hidrógeno, con un soporte sólido adecuado tal como un soporte polimérico como resina poliestirénica isocianato, resina de cloruro 2-cloro-tritilo, resina de cloruro de tritilo, resina de carbonato de p-nitrofenilo de Wang o el poliestireno bromo-4-metoxifenil)metilo, en donde todos son convencionalmente conocidos en este campo, en presencia, cuando es necesario, de una base adecuada tal como diisopropiletilamina, trietilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno o 2-ter-butilimino-2-dietilamino-1 ,3-dimetilperh¡dro-1 ,3,2-diaza-fosforina, en un solvente adecuado tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidinona, sulfóxido de dimetilo y similares, a una temperatura que varía desde temperatura ambiente a 50°C, durante un tiempo adecuado que varía desde 10 minutos hasta 90 horas. De conformidad con el paso B del procedimiento, un compuesto de la fórmula (III) se puede convertir a un compuesto diferente de fórmula (III) mediante los pasos análogos a los pasos b1 ), b2), c) y d) aquí descritos para la conversión de un compuesto de la fórmula (I) a un compuesto diferente de fórmula (I). De conformidad con el paso D del procedimiento, un compuesto de la fórmula (I) donde R, Ra, RB, Rc, Rd m y n son como se describió antes, R-i es como se describió antes y R2 es hidrógeno, se puede obtener segmentando un compuesto (III) en donde R, Ra, Rt>, Rc, ¾, m y n son como se describió antes, R1 es como se describió antes y Q es un soporte sólido, de conformidad con métodos hidrolíticos convencionales en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fluorhídrico, o en presencia de una base adecuada tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, piperidina, o en presencia de agentes hidrolíticos, tales como fluoruro de tetrabutilamonio, cloruro de trimetilsililo, en un solvente adecuado tal como diclorometano, cloroformo, metanol, etanol, trifluoroetanol, dioxano, a una temperatura que varía de temperatura ambiente hasta 70°C, durante un tiempo adecuado que varía desde 10 minutos hasta 90 horas. De conformidad con el paso E del procedimiento, un compuesto de la fórmula (I) en donde R, Ra, Rb, Rc, ¾, m y n son como se describió antes, Ri es como se describió antes y R2 es hidrógeno, se puede convertir a otro compuesto diferente de la fórmula (I), la conversión siendo llevada a cabo de varias maneras, dependiendo de los significados de los sustítuyentes y la presencia de otros sustítuyentes en la molécula. Por ejemplo, por esta conversión un compuesto de la fórmula (I) en donde 2 es como se definió antes, pero no hidrógeno, se puede obtener. De conformidad con el paso d) del procedimiento, la conversión de un compuesto de la fórmula (I) a otro compuesto de la fórmula (I) se puede llevar a cabo de varias maneras, dependiendo de los significados de los sustítuyentes y la presencia de otros sustítuyentes en la molécula. Por ejemplo, una conversión puede ser una hidrólisis, una aminación reductiva, una arilación, una alquilación, una aminación, una sustitución nucleofilica, una reducción catalítica, una oxidación, una reducción, una condensación con un reactivo apropiado o una combinación de estas reacciones. Como un ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) o (III), en donde Ri es -COO'Bu se pueden hidrolizar a los compuestos correspondientes de la fórmula (I) en donde R-i es H, mediante tratamiento con un ácido adecuado, por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. Hasta ahora, cualquiera de los compuestos anteriores de la fórmula (I) o (III) en donde R¾ es un átomo de hidrógeno se puede convertir fácilmente a los derivados correspondientes alquilados, acilados, suifonados o adiados. Las reacciones se llevan a cabo de acuerdo con técnicas convencionales, por ejemplo haciendo reaccionar apropiadamente el derivado de amino (I) o (III) en donde Ri es hidrógeno con agentes alquilantes, acilantes, sulfonilantes o arilantes y similares. En particular, un compuesto de la fórmula (I) o (III) en donde Ri se selecciona de R' distinto al hidrógeno, -COR', -COOR', -CONR'R", -S02R', o -S02NR'R", en donde R' y R" tiene los significados anteriores reportados; R, R2 y Ra, b, Re, Rd, m y n son como se definió antes, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) o un compuesto de la fórmula (III), que tienen Ri igual a hidrógeno, con un compuesto de la fórmula (IV) R X (IV) en donde Ri es como se definió antes pero no hidrógeno y X es un grupo residual adecuado, preferiblemente flúor, cloro, bromo o yodo. La reacción anterior se puede llevar a cabo de conformidad con los procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica para grupos amino acilantes, sulfonilantes, alquilantes o arilantes, pr ejemplo en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un solvente adecuado tal como sulfóxido de dimetilo, tolueno, diclorometano, cloroformo, éster dietílico, tetra h id rotura no, acetonitrilo, o ?,?-dimetilformamida, a una temperatura que varía desde aproximadamente -10°C hasta reflujo y durante un tiempo que varía desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 96 horas. Un compuesto de la fórmula (I) o (III) en donde Ri es un grupo arilo, R, R2 y Ra, Rt>, e. ¾, m y n son como se defiió antes, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) o un compuesto de la fórmula (III), que tiene Ri igual a hidrógeno con un compuesto de la fórmula (V) RrX (V) en donde Ri es un grupo arilo y X es como se definió antes. La reacción anterior se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica para grupos amino arilantes, por ejemplo en presencia de un catalizador adecuado cuando es necesario, tal como paladio(0)tetrakis, cloruro de bis-trifenílfosfinopaladio(ll), dicloruro de bis-triciclohexilfosfinopaladio(ll), dicloruro de bis-tri-o-tolilfosfinopaladio(ll), acetato de paladio(ll), tris(dibencilidenacetono)dipaladio(0), [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), como carbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, fosfato de potasio, trietilamina, hidróxido de sodio, fluoruro de cesio, ter-butilato de potasio, ter-butílato de sodio, etilato de sodio, acetato de potasio, en un solvente adecuado, tal como 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, DMF, sulfóxido de dimetilo, dimetoxietano, tolueno, metanol, etanol, agua, N-metilpirrolidona y añadiendo un ligando adecuado tal como tributilfosfina, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, triciclohexilo, bifenil(diciclohexil)fosfina, bifenil(diter-butil)fosfina, difenilfosfinoferroceno, BINAP [(2,2'-bis(d¡fenilfosfino)-1 ,1 '-binaftil], y añadiendo, cuando es necesario, un agente catalizador de transferencia de fase tal como 18-corona-6, a una temperatura que varia desde temperatura ambiente hasta reflujo, durante un tiempo adecuado que varia desde 15 minutos hasta 72 horas. De lo anterior está claro para un experto en la técnica que la preparación de los compuestos de la fórmula (I) o (III) que tiene Ri igual a -SC>2NR'R" se puede realizar actualmente como se describió antes o, alternativamente, haciendo reaccionar apropiadamente un compuesto de la fórmula (I) o (III) que tiene Ri igual a -S02NHR' con cualquier porción alquilante adecuada de conformidad con metodologías bien conocidas para preparar sulfonamidas di-sustituidas. Un compuesto de la fórmula (I) o (I II) en donde Ri es un grupo -CONHR', R' tiene los significados anteriormente reportados distintos al hidrógeno, R, R2, Ra, Ra, Rc, Rd, m y n son como se definió antes, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) o un compuesto de la fórmula (II I) que tiene R-¡ igual a hidrógeno con un compuesto de la fórmula (VI) R'-NCO (VI) en donde R' es como se describió antes pero no hidrógeno, para obtener un compuesto correspondiente de la fórmula (I) o (I II) que se puede hacer reaccionar opcionalmente con un compuesto de la fórmula (VII ) R"-X (VII) en donde R" es como se definió antes distinto al hidrógeno y X es como se definió antes, para obtener un compuesto de la fórmula (I) o (III ) en donde Ri es -CO R'R", en donde R' y R" son como se definió antes pero no átomo de hidrógeno. La reacción entre los compuestos (I) o (III) anteriores con un compuesto de la fórmula (VII) se puede llevar a cabo en presencia de una base terciaria, tal como trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina o piridina, en un solvente adecuado, tal como tolueno, diclorometano, cloroformo, éter dietilico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, o ?,?-dimetilformamida, a una temperatura que varía desde aproximadamente -10°C hasta reflujo y durante un tiempo que varía desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 72 horas.

La conversión subsecuente opcional de un compuesto de la fórmula (I) o (II I) que tiene Ri igual a -CONHR' a un derivado correspondiente que tiene Ri igual a -CONR'R" se lleva a cabo con métodos convencionales usados para preparar derivados de ureido di-sustituidos. Un compuesto de la fórmula (I) o (III) en donde R-i es un grupo - CONR'R", R' y R" tiene los significados anteriores reportados distintos al hidrógeno, R, R2 y Ra, Rb, Rc, Rd m y n son como se definió antes, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) o un compuesto de la fórmula (III) que tiene Ri igual a hidrógeno con cloroformiato de 4- nitrofenilo y subsecuentemente con un compuesto de la fórmula (VIII) R'R"NH (VIII) en donde R' y R" son como se definió antes pero no hidrógeno. La reacción se lleva a cabo de conformidad con métodos convencionales usados para preparar derivados ureido di-sustituidos. Alternativamente, un compuesto de la fórmula (I) o un compuesto de la fórmula (III), que tiene Ri igual a hidrógeno se puede hacer reaccionar bajo condiciones reductivas con un compuesto de la fórmula (IX) R'-CHO (IX) en donde R' es como se definió antes pero no hidrógeno, para obtener un compuesto de la fórmula (I) o (III) en donde R-i es un grupo -CH2R' y R' siendo como se definió antes pero no hidrógeno. La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, o acetonitrilo, opcionalmente en presencia de ácido acético, etanol o metanol como co-solventes, a una temperatura que varía desde aproximadamente -10°C hasta reflujo y durante un tiempo que varía desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 4 días. Los agentes reductores convencionales en el medio de reacción son, por ejemplo, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, y similares. En un ejemplo adicional, cualquiera de los compuestos anteriores de la fórmula (I) o de la fórmula (III) en donde uno o más de Ra, Rb, Rc y R<j es -CH2OH se puede preparar convenientemente empezando a partir de un derivado protegido correspondiente que tiene uno o más de Ra, Rb, Rc y Rd como -CH2-0-Si(me)2tBu o -CH2-0-Ph. La reacción se lleva a cabo de conformidad con técnicas convencionales, por ejemplo en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, metanol, etanol o acetonitrilo, a una temperatura que varía desde aproximadamente 10°C hasta reflujo y durante un tiempo que varía desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 72 horas con una fuente de fluoruro adecuado, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio. Asimismo, los compuestos anteriores de la fórmula (I) o (III) que tienen uno o más Ra, Rb, Rc y d igual a -CH2OH se pueden hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula (Vil') R'-X (VII') en donde R' es como se definió antes pero no hidrógeno y X es como se definió antes, para obtener los compuestos correspondientes en donde uno o más Ra, Rb, Rc y Rd son un grupo -CH2OR', en donde R' es como se definió entes pero no hidrógeno. Esta última reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, ?,?-diisopropiletilamina o piridina, en un solvente adecuado, tal como tolueno, diclorometano, cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, o ?,?-dimetilformamida, a una temperatura que varía desde aproximadamente -10°C hasta reflujo. El compuesto de partida de la fórmula (II) es conocido o se puede preparar empezando a partir de compuesto conocido usando un método de preparación, por ejemplo aquellos descritos en WO02/12242. Como lo apreciará fácilmente por el experto en la técnica, cuando se preparan los compuestos de la fórmula (I) objeto de la invención, grupos funcionales opcionales dentro de los materiales de partida o los intermediarios de los mismos que podrían dar a origen a reacciones colaterales no deseadas, necesitan ser apropiadamente protegidos de acuerdo con técnicas convencionales. Asimismo, la conversión de estos últimos a los compuestos desprotegidos libres se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos. Los reactivos anteriormente citados del procedimiento, es decir, ácidos arilborónicos, ásteres arilborónicos, ésteres alquenilborónicos, triarilestananos, cloruros ácidos, fluoruros ácidos, bromuros ácidos, anhídridos, carbonatos, halógeno carbonatos, alquinos, halogenuros de arilo, halógeno alquenos y los compuestos de las fórmulas (IV), (V), (VI), (VII), (Vil'), (VIII) y (IX) son conocidos o se pueden preparar con métodos conocidos como lo apreciarán los expertos en la técnica, cuando se preparan los compuestos de la fórmula (I) objeto de la invención, de acuerdo con los pasos a)-c), cada uno de los reactivos anteriormente citados pueden ser reemplazados por el reactivo soportado por polímero correspondiente. Además de los anteriores, está claro para el experto en la técnica de los compuestos de la fórmula (I) de la invención se pueden preparar ventajosamente combinando las reacciones descritas de una manera combinatoria, por ejemplo de acuerdo con técnicas de síntesis de fase sólida (SPS), para obtener una biblioteca química combinatoria de compuestos de la fórmula (I). Por lo tanto, un objeto de la invención es una biblioteca de dos o más compuestos de la fórmula (I): en donde R, Ri, R2, Ra, Rb, Re, Rd m y n son como se definió antes, que se pueden obtener a partir de uno o más compuestos soportados sobre un soporte sólido de la fórmula (III) como se definió anteriormente.

Farmacología Los compuestos de la fórmula (I) son activos como inhibidores de proteína cinasa y por lo tanto son útiles, por ejemplo, para restringir la proliferación no regulada de células tumorales. En terapia, se pueden usar en el tratamiento de varios tumores tales como aquellos anteriormente reportados, así como en el tratamiento de otros trastornos proliferativos de células tales como psoriasis, proliferación de células de músculo liso vascular asociada con aterosclerosis y estenosis y restenosis post-quirúrgica y en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer. La actividad inhibidora de inhibidores de cdk/ciclina putativos y la potencia de compuestos seleccionados se determina a través de un método de prueba basada en el uso de tecnología de SPA (Amersham Pharmacia Biotech). La prueba consiste de la transferencia de una porción de fosfato relativamente marcada por la cinasa a un substrato biotinilado. El producto biotinilado con 33P resultante se deja unir a esferas de SPA revestidas con estreptavidina (capacidad de biotina 130 pmol/mg), y la luz emitida se midió en un contador de escintilación.

Prueba de inhibición de actividad de cdk2/ciclina A Reacción de cinasa: 4 µ? en substrato de histona biotinilada H 1 (Sigma # H-5505), 10 µ de ATP (01 . Micro Ci ?33?-???), 1.1 nM de complejo de CiclinaA/CDK2, inhibidor en un volumen final de 30 µ? de regulador de pH (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) se añadieron a cada pozo de un fondo de 96 U. Después de la incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante la adición de 100 µ? de regulador de pH de PBS que contenía 32 mM de EDTA, 500 µ? de ATP frío, 0.1 % Tritón X100 y 10mg/ml de esferas de SPA revestidas con estreptavidina. Después de 20 minutos de incubación, 1 10 µ? de suspensión se extrajeron y fueron transferidas a placas OPTIPLATEs de 96 pozos que contenían 100 µ? de CsCI 5M. Después de 4 horas, las placas se leyeron durante 2 minutos en un lector de radioactividad Packard TOP- Count. Determinación de CI50: los inhibidores se probaron a diferentes concentraciones que variaban de 0.0015 a 10 µ?. Los datos experimentales se analizaron mediante el programa de computadora GraphPad Prizm usando la ecuación logística de cuatro parámetros: y= inferior+(superior-inferior)/(1 +10A((logCI50-x)*pendíente)) en donde x es el logaritmo de la concentración del inhibidor, y es la respuesta; y empieza en la parte inferior pasa a la parte superior con una forma sigmoide.

Cálculo de K¡: Método experimental: La reacción se llevó a cabo en regulador de pH (10 mM Tris, pH 7.5, 10 mM MgCI2, 0.2 mg/ml BSA, 7.5 mM DTT) que contenía 3.7 nM de enzima, histona y ATP (relación constante de ATP/marcada 1/300). La reacción se detuvo con EDTA y el substrato se capturó en fosfomembrana (Placas de 96 pozos de multiselección de Millipore). Después de lavado extensivo, las placas de muultiselección se leyeron en un contador superior. El control (tiempo cero) para cada una de las concentraciones de ATP e histona se midió. Diseño experimental: Las velocidades de reacción se midieron a cuatro concentraciones de ATP, substrato (histona) e inhibidor. Una matriz de concentración de 80 puntos se diseñó alrededor de ATP respectivo y valores de Km de substrato, y los valores de CI50 del inhibidor (0.3, 1 , 3, 9 veces de Km o CI50). Un experimento del curso de tiempo preliminar en ausencia de inhibidor y a diferentes concentraciones de ATP y substrato permite la selección de un tiempo de punto final individual (10 min) en un intervalo lineal de la reacción para el experimento de determinación de Ki. Estimados de parámetros cinéticos: Los parámetros cinéticos se estimaron mediante regresión de mínimos cuadrados no lineales simultánea usando [Eq.1 ] (inhibidor competitivo con respecto a ATP, mecanismo aleatorio) usando el conjunto de datos completo (80 puntos): Vm * A » B [EC. 1] a * Ka · Kb +- a · Ka · B + a * Kb · A + A · B + a · — » I · (Kb + ·— ) Ki ß en donde A= [ATP], B= [sustrato], l= [inhibidor], Vm= velocidad máxima, Ka, Kb, Ki las constantes de disociación de ATP, sustrato e inhibidor respectivamente, y ß el factor de cooperatividad entre la unión de sustrato y ATP y la unión de sustrato e inhibidor respectivamente. Además, los compuestos seleccionados se caracterizan en un panel de ser/thre cinasas estrictamente relacionadas con el ciclo celular (cdk2/ciclina E, cdkl/ciclina B1 , cdk5/p25, cdk4/ciclina D1 ), y también para especificidad sobre APK, PKA, EGFR, IGF1-R, Aurora-2 y Cdc 7.

Prueba de inhibición de actividad de cdk2/ciclina E Reacción de cinasa: 10 µ? en sustrato de histona biotinilada H1 (Sigma # H-5505), 30 µ? de ATP (0.3 microCi ?33?-???), 4 ng de complejo de GST-ciclina E/CDK2, inhibidor en un volumen final de 30 µ? de regulador de pH (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) se añadieron a cada pozo de un fondo de 96 U. Después de la incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante la adición de 100 µ? de regulador de pH PBS que contenía 32 mM EDTA, 500 µ? ATP frió, 0.1 % de Tritón X100 y 10 mg/ml de esferas de SPA revestidas con estreptavidina. Después de la incubación durante 20 minutos, 1 10 µ? de suspensión se extrajeron y fueron transferidos a placas OPTIPLATE de 96 pozos que contenían 100 µ? de CsCI 5M. Después de 4 horas, las placas se leyeron durante 2 minutos en un lector de radioactividad Packard TOP-Count. Determinación de CI50: véase lo anterior.

Prueba de inhibición de actividad de cdkl/ciclina B1 Reacción de cinasa: 4 µ? en sustrato de histona biotinilada H1 (Sigma # H-5505), 20 µ? de ATP (0.2 microCi ?33?-???), 3 ng de complejo de ciclina B/CDK1 , inhibidor en un volumen final de 30 µ? de regulador de pH (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) se añadieron a cada pozo de un fondo de 96 U. Después de 20 minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detuvo por 100 µ? de PBS + 32 mM EDTA + 0.1 % de Tritón X-100 + 500 µ? de ATP, que contenía 1 mg de esferas de SPA. Después un volumen de 110 µ? es transferido a una placa Optiplate. Después de 20 minutos de incubación para captura de sustrato, 100 µ? de CsCI 5M se añadieron para permitir la estratificación de esferas a la parte superior de la placa Optiplate y se dejó reposar 4 horas antes de que continuara la radioactividad en el instrumento de Top-Count. Determinación de CI50: véase lo anterior.

Prueba de inhibición de actividad de cdk5/p25 La prueba de inhibición de actividad de cdk5/p25 se realiza de acuerdo con el siguiente protocolo. Reacción de cinasa: 10 µ de sustrato de histona biotinilada H1 (Sigma # H-5505), 30 µ? de ATP (0.3 microCi ?33?-???), 15 ng de complejo de CDK5/p25, inhibidor en un volumen final de 30 µ? de regulador de pH (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) se añadieron a cada pozo de un fondo de 96 U. Después de la incubación durante 35 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante la adición de 100 µ? de regulador de pH de PBS que contenía 32 mM EDTA, 500 µ? de ATP frío, 0.1 % de Tritón X100 y 10 mg/ml de esferas de SPA revestidas con estreptavidina. Después de 20 minutos de incubación, 110 µ? de suspensión se extrajo y fue transferido a placas OPTIPLATE de 96 pozos que contenían 100 µ? de CsCI 5M. Después de 4 horas, las placas se leyeron durante 2 minutos en un lector de radioactividad Packard TOP-Count.

Determinación de CI50: véase lo anterior.

Prueba de inhibición de actividad de cdk4/ciclina D1 Reacción de cinasa: 0,4 u µ? de sustrato de GST-Rb de ratón (769-921 ) (# sc-4 12 de Santa Cruz), 10 µ? de ATP (0.5 µ?? ?33?-???), 100 ng de GST-cdk4/GST-ciclina D1 expresado por baculovirus, concentraciones adecuadas de inhibidor en un volumen final de 50 µ? de regulador de pH (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, 7.5 mM DTT+ 0.2 mg/ml BSA) se añadieron a cada pozo de una placa de pozos de fondo de 96 U. Después de 40 minutos de incubación a 37°C, la reacción se detuvo mediante 20 µ? de EDTA 120 mM. Captura: 60 µ? fueron transferidos de cada pozo a una placa de multiselección MultiScreen, para permitir la unión de sustrato a filtro de fosfocelulosa. Las placas después se lavaron 3 veces con 150 µ?/???? de PBS Ca++/Mg++ libre y se filtraron mediante sistema de filtración de multiselección. Detección: se dejó que los filtros se secaran a 37°C, después se añadieron 100 µ?/???? de escintilante y el fragmento de Rb marcado con 33P fue detectado por conteo de radioactividad en el instrumento de Top-Count. Determinación de CI50: véase lo anterior.

Prueba de inhibición de actividad de MAPK Reacción de cinasa: 10 µ? en sustrato de MBP biotinilado (Sigma # M-1891 ), 15 µ? de ATP (0.15 microCi ?33?-???), 30 ng de GST-MAPK (Upstate Biothecnology # 14-173), inhibidor en un volumen final de 30 µ? de regulador de pH (TRIS HCI 10 m pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml de BSA) se añadieron a cada pozo de un fondo de 96 U. Después de la incubación durante 35 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante la adición de 100 µ? de regulador de pH de PBS que contenía 32 mM de EDTA, 500 µ? de ATP frío, 0.1 % de Tritón X100 y 10 mg/ml de esferas de SPA revestidas con estreptavidina. Después de incubación durante 20 minutos, 1 10 µ? de suspensión se extrajeron y fueron transferidos a placas OPTIPLATE de 96 pozos que contenían 100 µ? de CsCI 5M. después de 4 horas, las placas se leyeron durante 2 minutos en un lector de radioactividad Packard TOP-Count. Determinación de CI50: véase lo anterior.

Prueba de inhibición de actividad de PKA Reacción de cinasa: 10 µ? en sustrato de histona biotinilada H1 (Sigma # H-5505), 10 µ? de ATP (0.2 microCi ?33?-???), 0.45 U de PKA (Sigma # 2645), inhibidor en un volumen final de 30 µ? de regulador de pH (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml de BSA) se añadieron a cada pozo de un fondo de 96 U. Después de la incubación durante 90 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante la adición de 100 µ? de regulador de pH de PBS que contenía 32 mM de EDTA, 500 µ? de ATP frío, 0.1 % de Tritón X100 y 10 mg/ml de esferas de SPA revestidas con estreptavidina. Después de 20 minutos de incubación, 1 10 µ? de suspensión se extrajeron y fueron transferidos a placas OPTIPLATE de 96 pozos que contenían 100 µ? de CsCI 5 . Después de 4 horas, las placas se leyeron durante 2 minutos en un lector de radioactividad Packard TOP-Count. Determinación de CI50: véase lo anterior.

Prueba de inhibición de actividad de EGFR Reacción de cinasa: 10 µ? en sustrato de BP biotinilado (Sigma # M-1891 ), 2 µ de ATP (0.04 microCi ?33?-???), 36 ng de GST-EGFR expresado por células de insecto, inhibidor en un volumen final de 30 µ? de regulador de pH (Hepes 50 mM pH 7.5, MgCI2 3 mM, MnCI2 3 mM, DTT 1 mM, NaV03 3 µ?, + 0.2 mg/ml de BSA) se añadieron a cada pozo de un fondo de 96 U. Después de la incubación durante 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante la adición de 100 µ? de regulador de pH de PBS que contenía 32 mM de EDTA, 500 µ? de ATP frío, 0.1 % de Tritón X100 y 10 mg/ml de esferas de SPA revestidas con estreptavidina. Después de 20 minutos de incubación, 1 10 µ? de suspensión se extrajeron y fueron transferidos a placas OPTIPLATE de 96 pozos que contenían 100 µ? de CsCI 5M. Después de 4 horas, las placas se leyeron durante 2 minutos en un lector de radioactividad Packard TOP-Count. Determinación de CI50: véase lo anterior.

Prueba de inhibición de actividad de IGF1-R La prueba de inhibición de actividad de IGF1 -R se realiza de acuerdo con el siguiente protocolo.

Activación de enzima: IGF1-R debe ser activado por autofosforilación antes de empezar el experimento. Justo antes de la prueba, una solución de enzima concentrada (694 nM) es incubada durante media hora a 28°C en presencia de 100 µ? de ATP y después es llevada a la dilución de trabajo en el regulador de pH indicado. Reacción de cinasa: 10 µ? de sustrato de péptido IRS1 biotinilado (PRIMM), 0-20 µ? de inhibidor, 6 µ? de ATP, 1 microCi P33-ATP, y 6 nM de GST-IGF1-R (preincubado durante 30 minutos a temperatura ambiente con 60 µ? de ATP frío) en un volumen final de 30 µ? de regulador de pH (50 mM HEPES pH 7.9, 3 mM MgCI2, 1 mM DTT, 3 µ? NaV03) se añadieron a cada pozo de una placa de pozos de fondo de 96 U. Después de la incubación durante 35 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante la adición de 100 µ? de regulador de pH de PBS que contenía 32 mM de EDTA, 500 µ? de ATP frío, 0.1 % de Tritón X100 y 10 mg/ml de esferas de SPA revestidas con estreptavidina. Después de 20 minutos de incubación, 1 10 µ? de suspensión se extrajeron y fueron transferidos a placas OPTIPLATE de 96 pozos que contenían 100 µ? de CsCI 5M. Después de 4 horas, las placas se leyeron durante 2 minutos en un lector de radioactividad Packard TOP-Count.

Prueba de inhibición de actividad de Aurora-2 Reacción de cinasa: 8 µ? de péptido biotinilado (4 repeticiones de LRRWSLG), 10 µ? de ATP (0.5 uCi ?33?-???), 7.5 ng de Aurora 2, inhibidor en un volumen final de 30 µ? de regulador de pH (HEPES 50 mM pH 7.0, MgCI2 10 mM, 1 mM de DTT, 0.2 mg/ml de BSA, 3 µ? de ortovanadato) se añadieron a cada pozo de una placa de pozos de fondo de 96 U. Después de 60 minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detuvo y el péptido biotinilado fue capturado añadiendo 100 µ? de suspensión de esferas. Estratificación: 100 µ? de CsCI2 5 M se añadieron a cada pozo y se dejaron reposar durante 4 horas antes de contar la radioactividad con un instrumento Top-Count. Determinación de CI50: véase lo anterior.

Prueba de inhibición de actividad de Cdc7/dbf4 La prueba de inhibición de actividad de CdC7/dbf4 se realiza de conformidad con el siguiente protocolo. El sustrato de Biotina-MCM2 es transfosforilado por el complejo de Cdc7/Dbf4 en presencia de ATP trazado con ?33-???. El sustrato de Biotina-MCM2 fosforilado después es capturado por esferas de SPA revestidas con estreptavidina y el grado de fosforilación es evaluado mediante conteo ß. La prueba de inhibición de actividad de Cdc7/dbf4 se realiza en una placa de 96 pozos de conformidad con el siguiente protocolo. A cada pozo de la placa se añadieron: - 10 µ? de sustrato (MCM2 biotinilado, concentración final de 6 µ?) - 10 µ? de enzima (Cdc7/Dbf4, concentración final de 17.9 n ) - 10 µ? de compuesto de prueba (12 concentraciones en incrementos en el intervalo de nM a µ? para generar una curva de dosis-respuesta) - 10 µ? de una mezcla de ATP frío (concentración final de 2 µ?) y ATP radioactivo (relación molar de 1/5000 con ATP frío) se uso después para empezar la reacción que se dejó que tuviera lugar a 37°C. El sustrato, enzima y ATP se diluyeron en 50 mM HEPES pH 7.9 que contenía 15 mM de MgC^, 2 mM de DTT, 3 µ? de NaV03, 2 mm de glicerofosfato y 0.2 mg/ml de BSA. El solvente para los compuestos de prueba también contenia DMSO al 10%. Después de incubarse durante 60 minutos, la reacción se detuvo mediante la adición a cada pozo de 100 µ? de PBS, pH 7.4 que contenía 50 mM de EDTA, 1 mM de ATP frúi, 0.1 % de Tritón X100 y 10 mg/ml de esferas de SPA revestidas con estreptavidina. Después de 20 minutos de incubación, 110 µ? de suspensión se extrajeron y fueron transferidos a placas OPTIPLATE de 96 pozos que contenían 100 µ? de CsCI 5M. Después de 4 horas, las placas se leyeron durante 2 minutos en un lector de radioactividad Packard TOP-Count. Determinación de CI50: véase lo anterior. Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención, adecuados para administrarse a un mamífero, v.gr., a humanos, se pueden administrar mediante las vías usuales y el nivel de dosis depende de la edad, peso, condiciones del paciente y la vía de administración. Por ejemplo, una dosis adecuada adaptada para administración oral de un compuesto de la fórmula (I) puede variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg por dosis, de 1 a 5 veces al día. Los compuestos de la invención se pueden administrar en una variedad de forma de dosis, v.gr., por vía oral, en forma de tabletas, cápsulas, tabletas revestidas con azúcar o película, soluciones o suspensiones líquidas; por vía rectal en forma de supositorios; por vía parenteral, v.gr., intramuscular o por vía intravenosa y/o intratecal y/o inyección o infusión intraespinal. Además, los compuestos de la invención se pueden administrar ya sea como agentes individuales o alternativamente en combinación con tratamientos anticancerosos conocidos tales como terapia de radiación o régimen de quimioterapia en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agente hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de ciclooxigenasa (v.gr., inhibidores de COX-2), inhibidores de metaloproteasa de matriz, inhibidores de telomerasa, inhibidores de tirosina cinasa, agentes de receptor anti-factor de crecimiento, agentes antí-HER, agentes anti-EGFR, agentes antí-angiogénesis, inhibidores de farnesiltransferasa, inhibidores de la vía de transducción de señal ras-raf, inhibidores de ciclo celular, otros inhibidores de cdks, agentes de unión de tubulina, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II y similares. Como un ejemplo, los compuestos de la invención se pueden administrar en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos tales como, por ejemplo, exemestano, formestano, anastrozol, letrozol, fadrozol, taxano, derivados de taxano, taxanos encapsulados, CPT-1 1 , derivados de camptotecina, glicósidos de antraciclina, v.gr., doxorubicina, idarubicina, epirubicina, etopósido, navelbina, vinblastina, carboplatin, cisplatin, estramustina, celecoxib, tamoxifen, raloxifen, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, Herceptin, y similares, opcionalmente dentro de formulaciones liposomales de los mismos. Si se formula como una dosis fija, dichos productos de combinación utilizan los compuestos de esta invención dentro del ¡ntervalod e dosis anteriormente descrito y otro agente farmacéuticamente activo dentro del intervalo de dosis aprobado. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar secuencialmente con agentes anticancerosos conocidos cuando una formulación de combinación es inapropiada. Por lo tanto, un objeto adicional de la invención es un producto o equipo que comprende el compuesto de la fórmula (I) de la invención y uno o más agentes quimioterapéuticos para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia anticancerosa o para el tratamiento de trastornos proliferativos de células. La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención generalmente se preparan siguiendo métodos convencionales y se administran de una forma farmacéuticamente adecuada. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, v.gr., lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de papa; lubricantes, v.gr., sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio, y/o políetilenglicoles; agentes aglutinantes, v.gr., almidones, goma arábiga, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes desagregantes, v.gr., un almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato de almidón sódico; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos, laurílsulfatos; y en general sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas se pueden fabricar de una manera conocida, por ejemplo, por medio de procedimientos de mezclado, granulado, tableteado, revestimiento con azúcar o revestimiento con película. Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser, v.gr., jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden contener como vehículo, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol. Las suspensiones y las emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico. Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, v.gr., agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, v.gr., propilenglicol, y si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaina. Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril o preferiblemente pueden estar en forma de soluciones salinas isotónicas estériles, acuosas, o pueden contener como un vehículo propilenglicol. Los supositorios pueden contener junto con el compuesto activo un vehículo farmacéuticamente aceptable, v.gr., manteca de cacao, polietilenglicol, un agente tensioactivo de éster graso de polioxietllensorbitán o lecitina. Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla.

EJEMPLO 1 Preparación de 5-ter-butiloxicarbonil-1 -etoxicarbon¡l-pirazolo[4,3-c1 (BOC), R?= etoxicarbonilo) Una solución de 3-amino-5-ter-butiloxicarbonil-1 -etoxicarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina (0.4 g, 1.35 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 mi) se añadió gota a gota a una solución de ¡soamilnltrito (0.32 mi, 2.36 mmoles) en tetrahidrofurano seco (2 mi) mantenida a reflujo. La solución resultante se agitó a reflujo durante 4 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente. Después de remover el solvente bajo vacío, el material crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando n-hexano÷acetato de etilo 90÷10; 70÷30. El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo claro. Operando de una manera análoga, se obtuvo también el siguiente compuesto: 5-ter-butilox¡carbonil-2-etoxicarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina.

EJEMPLO 2 Preparación de 5-ter-butiloxicarbonil-1 (2)H-pirazolo [4,3-cl 4,5,6,7- 5-ter-but¡lox¡carbonil-1-etoxicarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina (1.5 g) se trató con una solución de trietilamina al 10% en metanol (74 mi) a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 horas. Después de la remoción de los solventes bajo vacío, el material crudo se disolvió con cloroformo (30 mi) y se lavó con agua (20 mi X 2), salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a sequedad. El compuesto del titulo se obtuvo como un polvo café (1 g). Operando de una manera análoga, se obtuvo el siguiente compuesto: 3-yodo-5-isopropilaminocarbonil-1 (2)H-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, R2=H).

EJEMPLO 3 Preparación de 1-etoxicarbonil-5-(3-metilbutanoil)-3-yodo-pirazolo f4,3-d R2=1 -etoxicarbonilo) Una solución de 5-ter-but¡loxicarbonil-1-etoxicarbonil-3-yodo-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina (0.7 g) en diclorometano (40 mi) se trató con ácido trifluoroacético (9 mi) a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas. Después de la remoción de los solventes, la sal cruda se disolvió con tetrahidrofurano seco (40 mi) y se añadió con diisopropiletilamina (1.47 mi) y cloruro de isovaleroilo (0.23 mi) diluido con tetrahidrofurano seco (2 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 horas; el solvente se evaporó bajo vacío y el material crudo se disolvió con diclorometano (25 mi), se lavó con agua (15 mi), salmuera (15 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido café claro el cual se uso sin ninguna purificación adicional (0.65 g). Operando de una manera análoga, se obtuvo también el siguiente compuesto: 1-etoxicarbonil-3-yodo-5-isopropilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina EJEMPLO 4 Preparación de 5-ter-butiloxicarboníl-l -etoxicarbonil-3-yodo-pirazolo butiloxicarbonilo (BOC), R?= etoxicarbonilo) Nitrito de isoamilo (0.89 mi, 6.64 mmoles) se añadió lentamente a una mezcla de yodo (1 .01 g, 3.98 mmoles) en 10 mi de diclorometano anhidro, a +22°C. A esta mezcla oscura, una solución de 5-ter-butiloxicarbonil-1 -etoxicarbon¡l-3-amino-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina (1 .03 g, 3.32 mmoles) en 28 mi de diclorometano se añadió gota a gota durante 40 min a +22°C. La temperatura interna se elevó a +28°C y se desprendió gas durante la adición. Después de agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació lentamente en 40 mi de metabisulfito de sodio al 10%. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo vacío. Este material de partida se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 20:80 de EtOAc/cicIohexano. Se obtuvo un sólido blanco (0.75 g). (rendimiento de 54%). P.f. 178-181 °C. 1 H RMN (DMSO-d6): d ppm: 4.38 (q, 2H); 4.1 1 (m, 2H); 3.57 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 1.40 (s, 9H); 1.30 (t, 3H).

EJEMPLO 5 Preparación de 5-ter-butiloxicarbon¡l-3-yodo-pirazolo F4,3-c1 4,5,6,7- (BOC), R?=H) 1-etox¡carbon¡l-3-yodo-5-ter-butiloxicarbon¡l-p¡razolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina (250 mg) se agitó con una mezcla de MeOH (2 mi) y trietilamina (0.5 mi) a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min. Los solventes se evaporaron y el compuesto se secó bajo vacío. Sólido blanco (200 mg).

EJEMPLO 6 Preparación de 5-ter-butiloxicarbonil-3-fenil-pirazolo í4,3-d 4.5,6,7- (BOC), R,= H) Una mezcla de 5-ter-butiloxicarbonil-1-etoxicarbonil-3-yodo-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina (60 mg), ácido fenilborónico (22 mg), carbonato de potasio (31 mg), trietilamina (0.03 mi) y diclorhidrato de paladio-difenilfosfina (8 mg, 7%) en dioxano/agua 10/1 (2 mi) se calntó bajo atmósfera de argón a 80°C durante aproximadamente 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (8 mi), se lavó con agua (5 mi), salmuera (5 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a sequedad. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea, usando acetato de etilo/hexano como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (30 mg).

EJEMPLO 7 Preparación de 5-acetil-3-fenil-pirazolo í4,3-cl 4,5,6,7-tetrahidropiridina.

Una solución de 5-ter-butiloxicarbonil-3-fenil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina (90 mg) en diclorometano (3.5 mi) se trató con ácido trifluoroacético (0.5 mi), a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas. Después de la remoción de los solventes, la sal cruda se disolvió con diclorometano seco (5 mi) y se añadió con diisopropiletilamina (0.32 mi) y cloruro de acetilo (0.07 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas; el material crudo se diluyó con diclorometano (25 mi), se lavó con agua (15 mi), salmuera (15 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se secó bajo vacío. El material crudo se suspendió en una solución de bicarbonato de sodio y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas, después se extrajo con acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido café claro (40 mg).

EJEMPLO 8 Preparación de 5-ter-butilox¡carbonil-3-vodo-1 - poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo 3-c1 4,5,6,7-tetrahidropiridina, R2=poliestirenometilaminocarbonilo) La resina de isocianato-metilpoliestireno (1.14 g, 1 ,71 mmoles) se hinchó con 15 ml de diclorometano, y se añadió una solución de 5-ter-butiloxicarbonil-3-yodo-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina (400 mg) en 3 ml de dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas; después de la filtración, la resina se lavó con diclorometano (2 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml), dimetilformamida (2 x 20 ml) y diclorometano (3 x 20 ml). La resina se secó bajo vacío.

EJEMPLO 9 Preparación de 5-ter-butiloxicarbonil-3-fenil-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo T4,3-c1 4,5,6,7-tetrahidropiridina, R2=poliestirenometilaminocarbonílo¾ A una suspensión de 5-ter-butilox¡carbonll-3-yodo-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina (117 mg) en dioxano/agua 10/1 (3 ml), ácido fenilborónico (108 mg), carbonato de potasio (171 mg), trietilamina (0.18 ml, 0.8 mmoles) y se añadió diclorhidrato de paladio-difenilfosfina (25 mg, 20%). La mezcla se agitó a 80°C durante aproximadamente 8 horas; después de filtración, la resina se lavó con diclorometano (2 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml), dimetilformamida (2 x 20 ml) y diclorometano (3 x 20 ml). La resina se secó bajo vacío. Operando de una manera análoga, usando un ácido borónico adecuado, se obtuvieron también los siguientes compuestos: 5-ter-butiloxicarbonil-3-(4-fenoxi-fenil)-1 -poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, (Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=4-fenoxi-fenilo, Ri=t-butiloxicarbonilo (BOC), R2=poliestirenometilaminocarbonilo); 3-(4-benziloxi-fenil)-5-ter-butiloxicarbonil-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, (BOC), R2=poliestirenometilaminocarbonilo); 5-ter-butiloxicarbonil-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, (BOC), R2=poliestirenometilaminocarbonilo); 5-ter-butiloxicarbonil-3-(4-metoxi-fenil)-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, (BOC), R2=pol¡estirenometilaminocarbonilo) y 5-ter-butiloxicarbonil-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-poliestirenornetilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, H, R=4-dimetilamino-fenilo, (BOC), R2=poliestirenometilaminocarbonilo).

EJEMPLO 10 Preparación de 5-ter-butiloxicarbonil-3-feniletinil-1 - poliestirenometilaminocarbonil-oirazolo G4,3-e1 4.5.6.7-tetrahidropiridina, R2=poliestirenometilaminocarbonilo) A una suspensión de 5-ter-butiloxicarbonil-3-yodo-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6J-tetrahidropiridina (200 mg) en dioxano (2 mi), se añadieron feniletina (0.23 mi), Cul (20 mg, 50%), trietilamina (0.12 mi) y diclorhidrato de paladio-difenilfosfina (29 mg, 20%). La mezcla se agitó a 80°C durante aproximadamente 8 horas; después de la filtración, la resina se lavó con diclorometano (2 x 20 mi), MeOH (2 x 20 mi), dimetilformamida (2 x 20 mi) y con diclorometano (3 x 20 mi). La resina se secó bajo vacío.

EJEMPLO 11 Preparación de 3-fenil-1-poliest¡renometilaminocarbon¡l-pirazolo í4,3-cl R2=poliestirenometilaminocarbonilo) A 5-ter-butiloxicarbonil-3-fenil-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6, 7-tetrahidropiridina hinchada en diclorometano (5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas, después de la filtración, la resina se lavó con diclorometano (2 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml), dimetilformamida (2 x 20 ml) y diclorometano (3 x 20 ml). La resina se secó bajo vacío. Operando de una manera análoga, se obtuvieron también los siguientes compuestos: 3-(4-fenoxi-fenil)-1 -poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4, 5,6, 7-tetrahidropiridina, (Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=fenilo, Ri=H, R2=poliestirenometilaminocarbonilo); 3-(4-benc¡loxi-fenil)-1 -poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4, 5,6, 7-tetrahidropiridina, R2=poliestirenometilaminocarbonilo); 3-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4, 5,6, 7-tetrahidropiridina, H, R=5-cloro-tiofen-2-ilo, Ri=H, R2=poliestirenometilaminocarbonilo); 3-(4-metoxi-fenil)-1-poliestirenornetilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, H, R=4-metoxifenilo, R2=poliestirenometilaminocarbonilo); 3-(4-dimetilamino-fenil)-1 -poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, (Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=4-dimetilaminofenilo, R2=poliestirenometilam¡nocarbonilo) y 3-feniletinil-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, (Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=feniletinilo, Ri=H, R2=poliestirenometilaminocarbonilo).

EJEMPLO 12 Preparación de 5-acetil-3-fenil-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo =poliestirenometilaminocarbonilo) A 3-fenil-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina hinchada en diclorometano (5 ml) se añadió diisopropiletilamina (0.21 ml) y cloruro de acetilo (0.06 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas; después de la filtración, la resina se lavó con diclorometano (2 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml), dimetilformamida (2 x 20 ml) y diclorometano (3 x 20 ml). La resina se secó bajo vacío.

Operando de una manera análoga, se obtuvieron también los siguientes compuestos: 5-acetil-3-(4-fenoxi-fenil)-1 -poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, (Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=4-fenoxifenilo, R2=poliestirenometilaminocarbonilo); 5-acetil-3-(4-bencilox¡-fenil)-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, (Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=4-benciloxifenilo, 5-acetil-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-poiiestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4.3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, H, R=5-cloro-tiofen-2-ilo, R^acetilo, R2=poliestirenometilaminocarbonilo); 5-acetil-3-(4-metoxi-fenil)-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, (Ra=Rb=Rc=Rd=H, R=4-metoxioxifenilo, R2=poliestirenometilaminocarbonilo); 5-acetil-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, (Ra=Rt>=Rc=Rd= H, R=4-dimetilamino-fenilo, R^acetilo, R2=poliestirenometilaminocarbonilo) y 5-acetil-3-feniletinil-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, R2=poliestirenometilaminocarbonilo).

EJEMPLO 13 Preparación de 5-isopropilamínocarbonil-3-fen¡l-1 - poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo f4.3-d 4.5,6.7-tetrahidropiridina. R2=poliestirenometilaminocarbonilo) A 3-fenil-1-pol¡estirenomet¡lam¡nocarbonil-p¡razolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina hinchada en didorometano (5 mi) se añadió isocianato de isopropilo (0.09 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas; después de la filtración, la resina se lavó con didorometano (2 x 20 mi), MeOH (2 x 20 mi), dimetilformamida (2 x 20 mi) y didorometano (3 x 20 mi). La resina se secó se secó bajo vacío. Operando de una manera análoga, se obtuvieron también los siguientes compuestos: 5-isopropilaminocarbonil-3-(4-fenoxi-fenil)-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, H, R=4-fenoxifenilo, R2=poliestirenometilaminocarbon¡lo); 3-(4-benc¡loxi-fenil)-5-isopropilaminocarbonil-1 -poliestirenometilaminocarbonilo-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, H, R=4-benciloxifenilo, R2=poliestirenometilaminocarbonilo); 3-(5-cloro-tiofen-2-il)-5-¡soprop¡laminocarbon¡l-1-poliestirenometilaminocarbonilo-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, (Ra=Rb= c=Rd= H, R=5-cloro-tiofen-2-ilo, R^isopropilaminocarbonilo, R2=poliestirenomet¡laminocarbon¡lo); 5-isopropilaminocarbonil-3-(4-metoxi-fenil)-1-poliestirenometilaminocarbonilo-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, R2=poliestirenometilam¡nocarbonilo); 3-(4-d¡met¡lamino-fen¡l)-5-isopropilam¡nocarbonil-1-poliestirenometilaminocarbonilo-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, R2=poliestirenometilaminocarbonilo) y 5-isopropilaminocarbonil-3-feniletinil-1 -poliestirenometilaminocarbonilo-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, R2=poliestirenometilaminocarbonilo).

EJEMPLO 14 Preparación de 5-acetil-3-fenil-pirazolo Í4.3-CT 4,5,6,7-tetrahidropiridina, A 5-acetil-3-fenil-1-poliestirenometilaminocarbonilo-pirazolo [4,3-] 4,5,6,7-tetrahidropiridina (200 mg) hinchada en dioxano (3 ml), se añadió hidróxido de sodio (35% en agua) (0.4 mi) y la mezcla se agitó a 40°C durante aproximadamente 90 horas. Después de la neutralización de la solución, la mezcla se filtró y el producto deseado se secó bajo vacío: sólido blanco (40 mg). Operando de una manera análoga, se obtuvieron también los siguientes compuestos. 5-isopropilaminocarbonil-3-fenil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, R2=H); 5-acetil-3-(4-fenoxi-fenil)-pirazolo [4,3-c]4,5,6,7-tetrahidropiridina, R2= H); 5-isopropilaminocarbonil-3-(4-fenoxi-fenil)-pirazolo [4,3-c]4, 5,6,7-tetrahidropiridina, (Ra=Rb=Rc=Rd=H, R=4-fenoxi-fenilo, 5-acetil-3-(4-benciloxi-fenil)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, H); 3-(4-benciloxi-fenil)-5-isopropilaminocarbonil- pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina. (Ra=Rb=Rc=Rd= H, R=4-benc¡loxi-fenilo, 5-acetil-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, H, R=5-cloro-tiofen-2-ilo, 3-(5-cloro-tiofen-2-il)-5-isopropilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, R=5-cloro-tiofen-2-ilo, 5-acetil-3-(4-metoxi-fen¡l)-p¡razolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, R2= H); 5-ísopropilaminocarbon¡l-3-(4-rrieloxi-fen¡l)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, (Ra=Rt,=Rc=RcrH, R=4-metoxi-fenilo, 5-acetil-3-(4-dimetilamino-fenil)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, 2=H); 3-(4-dimetilamino-fenil)-5-¡sopropilaminocarbon¡l-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, (Ra=Rb=Rc=Rd=H, R=4-dimetilamino-fenilo, R^isopropilaminocarbonilo, R2= H). 5-acetil-3-feniletinil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, (Ra=Rb=Rc=Rd=H, R=feniletin¡lo, R^acetilo, R2=H); 5-¡sopropilaminocarbonil-3-feniletinil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina, (Ra=Rb=Rc=Ro=H, R=fenilet¡nilo, H);

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de un derivado de pirazolo-tetrahidropiridina representado por la fórmula (I): en donde R representa hidrógeno o átomo de halógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de arilo-alquenilo de C2-C6, (heterociclilo)-alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, arilo-alquinilo de C2-C6, o grupo (heterociclilo)-alquinilo de C2-C6, -R', -COR', -COOR', -CN, -CONR'R", -OR', -S(0)qR', -S02NR'R", -B(OR'")2, -SnR"", en donde R' y R", los mismos o diferentes, independientemente representa átomo de hidrógeno o un alquilo de C Ce de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6 saturado o insaturado, arilo, heterociclilo, arilo-alquilo de Ci-Ce o-(heterociclilo)-alquilo de Ci-Ce; R"" representa hidrógeno, alquilo de Ci-C6, o R'", junto con los dos átomos de oxígeno y los átomos de boro, forma un (hetero)cicloalquilo de C5-Ce saturado o insaturado, opcionalmente benzocondensdo o sustituido, y R"" representa alquilo de Ci- Cs; i representa átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de -R', -CH2R', -COR', -COOR', -CONR'R", -NH-C(=NH)NHR', -C(=NH)NHR', -S(0)qR', o -S02NR'R", en donde R' y R" son como se definió antes; R2 representa átomo de hidrógeno, -COR', -COOR', -CONR'R", -S(0)pR', -S02NR'R", alquilo de C Cs o (heterociclilo)-grupo alquilo de C C6, en donde R' y R" son como se definió antes; Ra, R_, Re, y Rd, siendo los mismos o diferentes, independientemente representan átomo de hidrógeno, un alquilo de C Ce de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido, arilo, heterociclilo, arilo-alquilo de C-\-C<¡, (heterociclilo)-alquilo de CrC6 o grupo -CH2OR', en donde R' es como se definió antes, o Ra y Rb y/o Rc y Rd, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de C3-C6 saturado o insaturado opcionalmente sustituido; q es 0, 1 ó 2; m y n, cada uno independientemente, representa 0 ó 1 , siempre que m + n sea igual a 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad de proteína cinasa alterada en un mamífero. 2 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la enfermedad causada por y/o asociada con una actividad de proteína cinasa alterada se selecciona del grupo que consiste de cáncer, trastornos proliferativos de células, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos. 3.- El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde el cáncer se selecciona de carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderoma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de la tiroides y sarcoma de Kaposi. 4. - El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde el trastorno proliferativo de células se selecciona del grupo que consiste de hiperplasia de próstata benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células músculo liso vascular asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y restenosis post-quirúrgicas. 5. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , que provee inhibición de angiogénesis y metástasis tumorales. 6. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde además es aplicable una terapia de radiación o régimen quimioterapéutico en combinación con por lo menos un agentes citostático o citotóxico. 7. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el mamífero que necesita el mismo es un humano. 8. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde en el compuesto de la fórmula (I) R es H, I, Br, Cl, F, arilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -B(OR ")2. -COR', -CONR'R", -CN, S02R', OR', SR', y es H, alquilo de CTC6, arilo, -COR', -CONR'R", -COOR', S02R', o S02NR'R", y R2 es H, -COOR', -COR', -CONR'R", alquilo de CrC6, -S02R', o -S02NR'R", grupo (heterociclilo)-alquilo de C Ce, en donde R' y R", los mismos o diferentes se seleccionan de hidrógeno o alquilo de C-i-C5 de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido, arilo o arilo-alquilo de CrC6; a, R_, Re. Rd, los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o alquilo de C1-C3 de cadena recta o ramificada o, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de C3-C6. 9. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde en el compuesto de la fórmula (I) R se selecciona de arilo, -COR' , -CONR'R", en donde R' y R", los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o alquilo de C1-C5 de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido, arilo o arilo-alquilo de d-C6. 10. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde en el compuesto de la fórmula (I ) se selecciona de H, alquilo de Ci-C6, arilo, -COR', -CONR'R", COOR' , -S02R', o -S02NR'R", en donde R' y R", los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o alquilo de C Ce de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido, arilo o arilo-alquilo de C Ce. 11. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde en el compuesto de la fórmula (I) R2 es H , -COOR', -CONR'R", alquilo de Ci-C6, en donde R' y R", los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o alquilo de Ci -C6 de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido, arilo o arilo-alquilo de Ci-C6. 12. - Un método para inhibir la actividad de proteína cinasa que comprende poner en contacto dicha cinasa con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1. 13.- Un derivado de pirrolo-tetrahidropiridina representado por la fórmula (I): en donde R representa hidrógeno o átomo de halógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de arilo-alquenilo de C2-C6, (heterociclilo)-alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, arilo-alquinilo de C2-C6, o grupo (heterociclilo)-alquinilo de C2-C6, -R", -COR', -COOR', -CN, -CONR'R", -OR', -S(0)qR', -S02NR'R", -B(OR'")2, -SnR"", en donde R' y R", los mismos o diferentes, independientemente representa átomo de hidrógeno o un alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6 saturado o ¡nsaturado, arilo, heterociclilo, arilo-alquilo de Ci-Ca o-(heterociclilo)-alquilo de C^Ce; R"" representa hidrógeno, alquilo de CrCg, o R'", junto con los dos átomos de oxígeno y los átomos de boro, forma un (hetero)cicloalquilo de C5-C8 saturado o ¡nsaturado, opcionalmente benzocondensdo o sustituido, y R"" representa alquilo de C1-Ce, 1 representa átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de -R', -CH2R', -COR', -COOR', -CONR'R", -NH-C(=NH)NHR', -C(=NH)NHR', -S(0)qR', o -S02NR'R", en donde R' y R" son como se definió antes; R2 representa átomo de hidrógeno, -COR', -COOR', -CONR'R", - S(0)qR', -S02NR'R", alquilo de CrC6 o (heterociclilo)-grupo alquilo de Ci-C6, en donde R' y R" son como se definió antes; Ra, Rb, Re. y Rd, siendo los mismos o diferentes, independientemente representan átomo de hidrógeno, un alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido, arilo, heterociclilo, arilo-alquilo de CrC6, (heterociclilo)-alquilo de Ci-C6 o grupo -CH2OR', en donde R' es como se definió antes, o Ra y ¾ y/o Rc y Rd, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de C3-C6 saturado o insaturado opcionalmente sustituido; q es 0, 1 ó 2; m y n, cada uno independientemente, representa 0 ó 1 , siempre que m + n sea igual a 1 ; con las siguientes condiciones: - cuando m sea 0 n es 1 , R2 es hidrógeno, Ra, Rb, Rc y Rd son átomos de hidrógeno o grupos metilo, y R es átomo de hidrógeno, grupo hidroxi o metilo, entonces R1 no es átomo de hidrógeno o grupo metilo, bencilo, t-BOC, pirimidilo, tetrahidrobencindol, quinolincarboxi, piridobenzoxacino o naftiridino; - cuando m es 0 y n es 1 , R es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, furanilo, tienilo o carboxietilo, y R2, Ra, Rb, Rc y d son todos átomos de hidrógeno, entonces Rj no es átomo de hidrógeno o un grupo acetilo, t-BOC, metilsulfonilo, i-propilo, metilo, etilo, benzoilo o bencilo; - cuando m es 1 y n es 0, R es hidroxi y R2, Ra, Rb, c y Rd son todos átomos de hidrógeno, entonces no es átomo de hidrógeno o grupo t-BOC, acetoxi, o bencilo; - cuando m es 1 y n es 0, R es metilo y R2, Ra, R Rc y Rd son átomos de hidrógeno o grupo metilo, entonces R1 no es átomo de hidrógeno; cuando m es 1 y n es 0, R es etilo o grupo propilo, Ra, b. c y Rd son todos átomos de hidrógeno, entonces no es grupo p- metoxifenilo, ciclopentilo, diclorofenilo, ciclobutilo, ciclohexilo, p-fluorofenilo o piridilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 14 - El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R es H, I, Br, Cl, F, arilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -B(OR")2, -COR', -CONR'R", -CN, S02R', OR', SR', y Ri es H, alquilo de C C6, arilo, -COR', -CONR'R", -COOR', S02R', o S02NR'R", y R2 es H, -COOR', -COR', -CONR'R ", alquilo de C C6, -S02R', o -S02NR'R", grupo (heterociclilo)-alquílo de C^- e, en donde R' y R", los mismos o diferentes se seleccionan de hidrógeno o alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido, arilo o arilo-alquilo de C^ Ce, Ra, . Re, y Rd, los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o alquilo de C1 -C3 de cadena recta o ramificada o, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de C3-C6. 15. - El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R se selecciona de arilo, - COR', -CONR'R", en donde R' y R", los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido, arilo o arilo-alquilo de C1-C6. 16. - El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque Ri se selecciona de H, alquilo de C C6, arilo, -COR', -CONR'R", COOR', -S02R', o -S02NR'R", en donde R' y R", los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido, arilo o arilo-alquilo de 17. - El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R2 es H, -COOR', -CONR'R", alquilo de C1-C6, en donde R' y R", los mismos o diferentes, se seleccionan de hidrógeno o alquilo de d-Ce de cadena recta o ramificada opcionaimente sustituido, arilo o arilo-alquilo de Ci-C6. 18. - El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: 5-ter-butiloxicarbonil-1 -etoxicarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-ter-butiloxicarbonil-2-etiloxicarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-ter-butiloxicarbonil-1 (2)H-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-yodo-5-isopropilaminocarbonil-1 (2)H-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-ter-butiloxicarbonil-1 -(2-trimetilsilanil-etiloximetil)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-ter-butiloxicarbonil-2-(2-trimetilsilanil-etiloximetil)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-ter-butiloxicarbonil- -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina de ácido 3-borónico; 5-ter-butiloxicarbonil-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina de ácido 3-borónico; 5-ter-butiloxicarbonil-3-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etox¡metil)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 1 -etoxicarbonil-5-(3-metilbutanoil)-3-yodo-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 1-etoxicarbonil-5-isopropilaminocarbonil-3-yodo-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-isopropilaminocarbonil-3-(pirrol-2-il)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-ter-butiloxicarbonil-3-(1 -ter- but¡loxicarbon¡l-pirrol-2-il)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-ter-butiloxicarbon¡l-3-(1 -ter-butiloxicarbonil-indol-2-¡l)-p¡razolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-(1 -ter-butiloxicarbonil-indol-2-il)-5-(3-metilbutanoil)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-(3-metilbutanoil)-3-(indol-2-il)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidrop'iridina; 5-ter-butiloxicarbonil-1 -etoxicarbonil-3-yodo-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-ter-butiloxicarbonil-3-yodo-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-ter-butiloxicarbonil-3-fenil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina: 3-fenil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-acetil-3-fenil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-isopropilaminocarbonil-3-fenil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-acetil-3-(4-fenoxi-fenil)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-isopropilaminocarbonil-3-(4-fenoxi-fenil)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-acetil-3-(4-benciloxi-fenil)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-(4-benciloxi-fenil)-5-isopropilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-acetil-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-(5-cloro-tiofen-2-il)-5-isopropilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-acetil-3-(4-metoxi-fenil)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-(4-metoxi-fenil)-5-isopropilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-acetil-3-(4-dimetilamino-fenil)-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-(4-dimetilamino-fenil)-5-isopropilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-acetil-3-feniletinil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina y 5-isopropilaminocarbonil-3-feniletinil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina. 19.- Un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se define en la reivindicación 13, dicho procedimiento comprende: a) someter un compuesto de la fórmula (II) en donde Ri es como se define en la reivindicación 13 pero no es hidrógeno, y Ra, b, e, Rd. R2, rn y n son como se define en la reivindicación 13, para diazotación y extinción apropiada subsecuente, obteniendo asi un compuesto de la fórmula (I) (0 en donde R1 es como se definió antes pero no es hidrógeno; Ra, , Rc, Rd, R2, m y n son como se definió antes, y R es un átomo de hidrógeno, yodo, bromo, cloro o flúor, o un grupo CN; b1 ) convertir un compuesto así obtenido de la fórmula (I) en donde R es I, Br, Cl en otro compuesto de la fórmula (I) en donde R es un arilo opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -SR', -OR' o -COR' en donde R' es como se define en la reivindicación 13; b2) convertir un compuesto de la fórmula (I) en donde R es hidrógeno a otro compuesto de la fórmula (I) en donde R es -B(OR"')2, -SnR"", -COOR', -COR', alquilo de Ci-C6 o yodo, en donde R', R'" y R"" son como se define en la reivindicación 13; c) convertir un compuesto de la fórmula (I) en donde R es -B(0'")2 o -SnR"" como se definió antes a otro compuesto de la fórmula (I) en donde R es arilo opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6; d) convertir opcionalmente un compuesto de la fórmula (I) a otro compuesto diferente de la fórmula (I), y, si se desea, convertir un compuesto de la fórmula (I) a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o convertir una sal al compuesto libre (I). 20.- El procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 13, dicho procedimiento comprende: P) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I) en donde R, Ra, Rt>, R_, Ra, m y n son como se define en la reivindicación 13 y Ri es como se define en la reivindicación 13 pero no hidrógeno y R2 es hidrógeno, con un soporte sólido adecuado para obtener el compuesto de la fórmula (III) en donde R, Ra, Rb, Rc, Rd, m y n son como se define en la reivindicación 13, Ri es como se describió antes pero no hidrógeno, y Q es un soporte sólido. B) luego, análogamente a los pasos b1 , b2, c y d como se define en la reivindicación 19, convertir un compuesto así obtenido de la fórmula (III) a otro compuesto de la fórmula (III) en donde R tiene los significados anteriormente reportados en la reivindicación 19 para los pasos b1 a d y R-i , Ra, R , Rc, d, rn y n son como se define en la reivindicación 13; D) segmentar un compuesto de la fórmula (I II) para eliminar el soporte sólido y para obtener el compuesto de la fórmula (I); E) convertir opcionalmente un compuesto de la fórmula (I) a otro compuesto diferente de la fórmula (I), y, si se desea, convertir un compuesto de la fórmula (I) a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o convertir una sal al compuesto libre (I) como se describió antes. 21 .- Un compuesto de la fórmula (III) en donde R, R R2, Ra, b, Rc, R rn y n son como se define en la reivindicación 13, y Q es un soporte sólido. 22.- El compuesto de la fórmula II I de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el soporte sólido que Q representa es un residuo derivado de una resina seleccionada del grupo que consiste de resina poliestirénica de isocianato, resina de cloruro de 2-clorotritilo, resina de cloruro de tritilo, resina de carbonato de p-nitrofenilo de Wang y el bromo-4-metoxifenil)metilpoliest¡reno. 23.- El compuesto de la fórmula III de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado además porque se selecciona de: 5-ter-butiloxicarbonil-3-yodo-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-ter-butiloxicarbonil-3-fenil-1 -poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-fenil-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-acetil-3-fenil-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-¡sopropilaminocarbonil-3-fenil-1 -poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-ter-butiloxicarbonil-3-(4-fenoxi-fenil)-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-(4-fenoxi-fem'l)-1 -poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-acetil-3-(4-fenoxi-fenil)-1 -poliestirenometilaminocarbonil-p¡razolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-isopropilaminocarbonil-3-(4-fenoxi-fenil)-1 -poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-(4-bencilox¡-fenil)-5-ter-butiloxicarbonil-1-poliestirenomet¡laminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-(4-benciloxi-fenil)-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-acetil-3-(4-benciloxi-fenil)-1-poliestirenomet¡laminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-(4-benciloxi-fenil)-5-isopropilaminocarbonil-1- poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-ter-butiloxicarbonil-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-1 -poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6J-tetrahidropiridina; 3-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-acetil-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-(5-cloro-tiofen-2-il)-5-isopropilaminocarbonil-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-ter-butiloxicarbonil-3-(4-metoxi-fenil)-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-(4-metoxi-fenil)-1 -poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-acetil-3-(4-metoxi-fenil)-1 -poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-isopropilaminocarbonil-3-(4-metoxi-fenil)-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-ter-butiloxicarbonil-3-(4-d¡metilamino-fen¡l)-1 -poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-(4-dimetilamino-fenil)-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-acetil-3-(4-dimetilamino-fenil)-1 -poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-(4-dimetilamino-fenil)-5-isopropilaminocarbonil-1-poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-ter-butiloxicarbonil-3-feniletinil-1-poliestirenometílamino-carbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 3-feniletinil-1-poliestirenometilaminocarbonil--pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina; 5-acetil-3-feniletinil-1 -poliestirenometilaminocarbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina y 5- isopropilaminocarbonil-3-feniletinil-1 ^oliestirenometilamino-carbonil-pirazolo [4,3-c] 4,5,6,7-tetrahidropiridina. 24.- El procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 21 , 22 ó 23, caracterizado además porque el procedimiento comprende: P) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I) en donde R, Ra > Rb, Rc, Rd, m y n son como se define en la reivindicación 13, Ri es como se describe en la reivindicación 1 3 pero no hidrógeno y R2 es hidrógeno, con un soporte sólido adecuado para obtener un compuesto de la fórmula (III) en donde R, Ra, R , Rc, d, m y n son como se define en la reivindicación 13, Ri es como se describió antes pero no hidrógeno, y Q es un soporte sólido, B) entonces, análogamente a los pasos b1 , b2, c y d descritos en la reivindicación 19, convertir opcionalmente un compuesto así obtenido de la fórmula (I II) a otro compuesto de la fórmula (III) en donde R tiene los significados reportados en la reivindicación 19 para los pasos b1 a d y R, Ra, R , Rc, Rd, m y n son como se define en la reivindicación 13. 25.- Una biblioteca de dos o más compuestos de la fórmula (I) en donde R, R-i , R?, Ra, b, Re, Rd, m y n son como se define en la reivindicación 13, que se pueden obtener empezando de uno o más compuestos soportados sobre un soporte sólido de la fórmula (III) como se define en la reivindicación 20 ó 21. 26. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 13, y por lo menos un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. 27. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque comprende uno o más agentes quimioterapéuticos. 28. - Un producto que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 13 o una composición farmacéutica del mismo como se define en la reivindicación 22, y uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia anticancerosa. 29. - El compuesto de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 13, para usarse como un medicamento. 30.- El uso de un compuesto de la fórmula (I), como se reclama en la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento con actividad antitumoral.