KR20160043114A

KR20160043114A - 신규 퀴놀린 치환 화합물

Info

Publication number: KR20160043114A
Application number: KR1020167007071A
Authority: KR
Inventors: 다카오 우노; 가츠마사 노노시타; 타다시 시마무라
Original assignee: 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
Priority date: 2013-08-22
Filing date: 2014-08-22
Publication date: 2016-04-20
Also published as: RU2689158C2; RU2016110096A; EP3037424A1; AU2014309788A1; PH12016500225B1; CA2922077C; US9650386B2; PT3037424T; DK3037424T3; TW201542547A; WO2015025936A1; CA2922077A1; SG11201600759XA; KR101906688B1; PH12016500225A1; US20160194332A1; MX370808B; JP6161705B2; EP3037424A4; RU2016110096A3

Abstract

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 EGFR 저해 작용을 갖고, 또한 세포 증식 억제 효과를 갖는 신규 화합물을 제공하는 것, 및 EGFR 저해 작용에 기초하여 암의 예방 및/또는 치료에 유용한 의약을 제공하는 것이다. 본 발명은 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

Description

신규 퀴놀린 치환 화합물{NOVEL QUINOLINE-SUBSTITUTED COMPOUND}

[관련 출원의 상호 참조]

본 출원은 2013년 8월 22일에 출원된 일본 특허 출원 제2013-172746호 명세서(그 개시 전체가 참조에 의해 본 명세서 중에 원용됨)에 기초하는 우선권을 주장한다.

본 발명은 표피성장인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR) 저해 작용을 갖는 퀴놀린 치환 화합물 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

EGFR은 수용체형 티로신 키나아제이며, 정상 조직에서는 리간드인 표피성장인자(Epidermal Growth Factor; EGF)와 결합해서 생리 기능을 발휘하고, 상피 조직에서 증식이나 아포토시스 저해 등에 기여하고 있다(비특허문헌 1).

또한, EGFR은 암 유전자의 하나이며, EGFR 유전자의 증폭이나 단백질의 고 발현이나 변이가 다양한 암종, 예를 들어, 두부경부암, 유방암, 대장암, 식도암, 췌장암, 폐암, 난소암, 신장암, 방광암, 피부암, 뇌종양 등에서 알려져 있다(비특허문헌 2). 일본 및 구미 각국에서는, 인구 10만명당 약 170명 내지 375명이 매년 암으로 사망하고 있어 사인의 상위를 차지하고 있다(비특허문헌 3). 그 중에서도 폐암에 의한 사망자수는 전 세계적으로 연간 약 140만명에 달하고 있고, 비소세포폐암은 폐암의 80％ 이상을 차지하기 때문에 유효한 치료법의 개발이 요망되고 있다(비특허문헌 4).

최근에 이들 암의 원인 유전자가 특정되고 있고, EGFR 유전자의 변이도 그 하나로 활성형 변이 EGFR 단백질을 초래한다. 활성형 변이 EGFR 단백질은, 예를 들어, 746-750번 아미노산이 결실된 것(EGFR(d746-750))이나 858번 아미노산이 류신으로부터 아르기닌으로 변이된 것(EGFR(L858R)) 등이고, 일본에서는, 예를 들어, 비소세포폐암의 20 내지 40％로, 또한 구미에서도 비소세포폐암의 10 내지 15％로 이러한 변이가 보고되어 있다. 이들 변이를 갖는 비소세포폐암은 EGFR의 키나아제 활성을 저해하는 약제(EGFR 저해제) 중 제피티닙(gefitinib, 상품명 이레사(Iressa; 등록 상표)) 및 에를로티닙(erlotinib, 상품명 타르세바(Tarceva; 등록 상표))에 대한 감수성이 높으므로, 이들 약제가 일본이나 구미에서 치료약으로서 사용되고 있다. 그러나 사용 개시부터 6 내지 12개월 지나면 제피티닙 및 에를로티닙에 대한 내성을 획득해서 치료 효과가 약해지기 때문에, 이 획득 내성이 고 감수성 변이형 EGFR을 갖는 비소세포폐암의 치료상에서 심각한 문제가 되고 있다. 이 획득 내성의 약 50％는 EGFR 유전자에 제2 변이가 발생한 결과 790번 아미노산이 트레오닌으로부터 메티오닌으로 변화된 내성형 변이 EGFR 단백질(EGFR(d746-750/T790M)이나 EGFR(T790M/L858R))의 출현에 의한 것으로 판명되어, 이 약제 내성 변이형 EGFR을 갖는 비소세포폐암에도 유효한 치료약의 개발이 중요한 과제가 되고 있다(비특허문헌 5).

한편, 현재 임상에서 치료약으로서 사용되고 있는 EGFR 저해제인 제피티닙 및 에를로티닙과 임상 시험 중의 EGFR 저해제인 BIBW2992등에서 공통되는 부작용으로서, 피부 이상과 소화관 장애가 보고되어 있다. 이들 부작용은 EGFR 저해제가 비소세포폐암에서 발현하고 있는 변이형 EGFR뿐만 아니라, 피부 또는 소화관에서 발현하고 있는 야생형 EGFR(EGFR(WT))의 활성도 저해시켜 버리는 것에 기인한다고 폭넓게 생각되고 있고(비특허문헌 1), 부작용 감소의 관점에서, 정상 조직의 EGFR(WT)에 대한 저해 활성이 약한 것이 바람직하다고 생각된다.

따라서, 790번 아미노산이 메티오닌으로 변이된 약제 내성 변이형 EGFR에 대한 저해 활성에 비하여 야생형 EGFR에 대한 저해 활성이 약한 약제를 투여함으로써, 피부 또는 소화관에서의 부작용이 강하게 발현하지 않는 투여량에 있어서 약제 내성 변이형 EGFR을 갖는 비소세포폐암 세포의 증식을 억제 가능한 것이 기대되어, 암 치료와 환자의 연명이나 QOL의 향상에 공헌하는 것이 예상된다. 또한, 약제 내성 변이형 EGFR뿐만 아니라 제피티닙 및 에를로티닙에 대한 감수성이 높은 EGFR(d746-750)이나 EGFR(L858R) 등의 고 감수성 변이형 EGFR에 대한 저해 활성도 강하고 야생형 EGFR에 대한 저해 활성이 약한 약제라면, 피부 또는 소화관에서의 부작용이 강하게 발현되지 않는 투여량에 있어서 고 감수성 변이형 또는 약제 내성 변이형 EGFR을 발현하는 비소세포폐암 세포의 증식을 억제 가능한 것이 기대되고, 고 감수성 변이형 EGFR을 발현하는 비소세포폐암에서 획득 내성으로서 출현하는 약제 내성 변이형 EGFR의 빈도를 감소시키는 가능성이 기대되어, 암의 치료와 환자의 연명이나 QOL의 향상에 공헌하는 것이 예상된다. 또한, 이들은 치료 현장에서 고 감수성 변이형 또는 약제 내성 변이형 EGFR의 발현이 층별화 지표로서 적용할 수 있기 때문에 환자의 선택이 가능하게 되고, 윤리 면에서의 기여도 높다.

본 발명에 따른 화합물과 유사한 구조를 갖는 화합물로서, N-(3-(4-아미노-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-5-일)페닐)벤즈아미드 유도체가 알려져 있다(특허문헌 1). 당해 특허문헌 1에는, B-RAF 키나아제에 의해 특징지워지는 질환의 처치에 당해 아미드 화합물을 사용하는 것이 기재되어 있지만, 당해 문헌에는 키나아제 저해 활성을 뒷받침하는 구체적인 시험 및 그 결과에 대해서 개시되어 있지 않아, 그 활성은 확인되지 않고 있다.

국제 공개 WO2006/102079호 팸플릿

Nature Rev. Cancer, vol. 6, pp803-811(2006) J. Clin. Oncol., vol. 19, 32s-40s(2001) 총무성 통계국 홈페이지/통계 데이터/세계의 통계 「세계의 통계 2011」 제14장 국민생활·사회보장 14-1 사인별 사망율 Lung Cancer, vol. 69, pp1-12(2010) Nature Rev. Cancer, vol. 10, pp760-774(2010)

상기와 같이, EGFR 저해제는 암 치료에서의 효과가 기대되고 있지만, 임상 상의 효과가 충분하지 않은 것이 현 상황이다.

따라서, 본 발명의 과제는 강력하게 EGFR을 저해하는 신규 화합물 또는 그의 염을 제공하는 데 있다. 또한, 변이형 EGFR, 예를 들어, EGFR(d746-750)이나 EGFR(L858R), 또한 EGFR(d746-750/T790M)이나 EGFR(T790M/L858R)을 저해하지만, EGFR(WT)을 저해하지 않는 신규 화합물 또는 그의 염을 제공하는 데 있다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하도록 예의 검토를 거듭한 결과, 본 발명에 따른 퀴놀린 치환 화합물 군이, EGFR에 대하여 우수한 저해 활성 및 암세포 증식 억제 작용을 갖고, 암을 치료하기 위한 의약으로서 유용한 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 이하의 항을 제공한다.

항 1. 하기 일반식 (I)

[식 중, 기

는

(1) 일반식 A1

(일반식 A1 중, B는

(식 중, R₁은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고; 또한

R₂는

(식 중, R₃, R₄, R₅는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C6-C12 아릴기, C4-C9 헤테로아릴기, C1-C6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노메틸기 또는 1-피페리디노메틸기임)

으로 표시되는 기 또는

(식 중, R₆은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기임)

으로 표시되는 기임)

으로 표시되는 기이고;

R₇, R₈은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;

m은 0 또는 1이고; 또한

n은 1 또는 2임)

로 표시되는 기,

(2) 일반식 A2

(일반식 A2 중, B, n은 상기 일반식 A1에서 정의한 바와 같고, R₉는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기임)

로 표시되는 기, 또는

(3) 일반식 A3

(일반식 A3 중, B, m, n은 상기 일반식 A1에서 정의한 바와 같고, R₁₀은 C1-C6 알킬기임)

으로 표시되는 기임]

로 표시되는 화합물 또는 그의 염.

항 2. R₂가

(식 중, R₃, R₄, R₅가 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노메틸기 또는 1-피페리디노메틸기임)

으로 표시되는 기 또는

(식 중, R₆은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기임)

으로 표시되는 기인, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 염.

항 3. R₂가

(식 중, R₃, R₄, R₅는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기로 치환될 수도 있는 아미노메틸기 또는 1-피페리디노메틸기임)

으로 표시되는 기인, 항 1 또는 2에 기재된 화합물 또는 그의 염.

항 4. 기

는

(1) 일반식 A1

(일반식 A1 중, B는

(식 중, R₁은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고; 또한

R₂는

(식 중, R₃, R₄, R₅는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 할로겐 원자임)

으로 표시되는 기임)

으로 표시되는 기이고;

m은 0 또는 1이고; 또한

n은 1임)

로 표시되는 기, 또는

(2) 일반식 A2

로 표시되는 기인, 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염.

항 5. 기

는

(1) 일반식 A1

(일반식 A1 중, B는

(식 중, R₁은 수소 원자이고; 또한

R₂는

(식 중, R₃, R₄, R₅는 모두 수소 원자임)

으로 표시되는 기임)

으로 표시되는 기이고;

R₇, R₈은 모두 수소 원자이고;

m은 0이고; 또한

n은 1임)

로 표시되는 기, 또는

(2) 일반식 A2

(일반식 A2 중, B, n은 상기 일반식 A1에서 정의한 바와 같고, R₉는 C1-C6 알킬기임)

로 표시되는 기인, 항 1 내지 4 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염.

항 6. 화합물이 이하의 화합물 군에서 선택되는 것인, 항 1 내지 5 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염.

(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)아크릴아미드(화합물 1)

(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)메타크릴아미드(화합물 2)

(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)부트-2-엔아미드(E,Z 혼합물)(화합물 3)

(S,E)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화합물 4)

(S,E)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)-3-클로로아크릴아미드(화합물 5)

(S,Z)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)-3-클로로아크릴아미드(화합물 6)

(S,E)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔아미드(화합물 7)

(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)프로피올아미드(화합물 8)

(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)부트-2-인아미드(화합물 9)

(S,E)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)-4-(디에틸아미노)부트-2-엔아미드(화합물 10)

(S,E)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)-4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-엔아미드(화합물 11)

(S,E)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-엔아미드(화합물 12)

(R)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-7-일)아크릴아미드(화합물 13)

(S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드(화합물 14)

(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드(화합물 15)

(R)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드(화합물 16)

(R)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드(화합물 17)

(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]아제핀-8-일)아크릴아미드(화합물 18)

(S,E)-N-(4-아미노-6-에틸리덴-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드(화합물 19)

(S)-N-(4-아미노-6-이소프로필-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드(화합물 20A)

(S)-N-(4-아미노-6-(프로판-2-일리덴)-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드(화합물 20B)

(R)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)-N-메틸아크릴아미드(화합물 21)

(R)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)-N-메틸아크릴아미드(화합물 22)

(R)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)-N-메틸아크릴아미드(화합물 23)

N-((7S)-4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)아크릴아미드(화합물 24)

(R)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)아크릴아미드(화합물 25)

(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)-N-메틸아크릴아미드(화합물 26)

(S)-N-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드(화합물 27)

(R)-N-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-9,10-디히드로-8H-피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]아제핀-8-일)아크릴아미드(화합물 28)

N-((6R*,8S)-4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드(화합물 29A)

N-((6S*,8S)-4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드(화합물 29B).

항 7. 화합물이 이하의 화합물 군에서 선택되는 것인, 항 1 내지 5 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염.

(R)-N-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-9,10-디히드로-8H-피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]아제핀-8-일)아크릴아미드(화합물 28).

항 8. (S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)아크릴아미드(화합물 1) 또는 그의 염.

항 9. (S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드(화합물 14) 또는 그의 염.

항 10. 항 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 EGFR 저해제.

항 11. 항 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물.

항 12. 항 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 항종양제.

항 13. 포유동물에 대하여 항 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 암에 대한 예방 또는 치료 유효량을 투여하는 공정을 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법.

항 14. 항종양제를 제조하기 위한 항 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.

항 15. 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 항 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염.

본 발명에 따르면, EGFR 저해제로서 유용한 상기 일반식 (I)로 표시되는 신규 화합물 또는 그의 염이 제공된다.

본 발명 화합물 또는 그의 염은 우수한 EGFR 저해 활성을 갖고, 또한 암 세포주에 대한 증식 억제 효과를 나타내는 것이 명확해졌다. 또한, EGFR에 대한 우수한 선택성으로부터 부작용이 적다는 이점을 갖는다. 따라서, 본 발명 화합물 또는 그의 염은 암의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

본 발명의 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물은, 퀴놀린 구조와 α,β-불포화 아미드 구조를 갖는 퀴놀린 치환 화합물이며, 상기한 어느 선행 기술 문헌 등에도 기재되어 있지 않은 신규 화합물이다.

구체적으로는, 특허문헌 1에 구체적인 개시가 되어 있는 화합물은 N-(3- (4-아미노-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-5-일)페닐)벤즈아미드 유도체이지만, 본 발명 화합물이 퀴놀린 구조를 갖는 점, α,β-불포화 아미드 구조를 갖는 점에서 상이하다.

본원 명세서에서 「할로겐 원자」로서는, 구체적으로는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다.

본원 명세서에서 「C1-C6 알킬기」란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 나타내고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있다.

본원 명세서에서 「C6-C12 아릴기」란, 탄소수 6 내지 12의 아릴기를 나타내고, 구체적으로는 페닐기, 나프틸기, 비페닐기 등을 들 수 있다.

본원 명세서에서 「C4-C9 헤테로아릴기」란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 함유하는, 단환식 또는 2환식의 탄소수 4 내지 9의 헤테로아릴기를 나타내고, 바람직하게는 질소 원자를 1 내지 3개 함유하는, 단환식 또는 2환식의 탄소수 4 내지 9의 헤테로아릴기를 나타내고, 구체적으로는 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 트리아졸릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 이소티아졸릴기, 이속사졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 이소벤조푸릴기, 인돌리지닐기, 이소인돌릴기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 프탈라지닐기, 나프티리디닐기 등을 들 수 있다.

본원 명세서에서, 「C1-C6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노메틸기」란, 아미노 부분의 수소 원자 중 적어도 하나가 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노메틸기를 나타내고, 구체적으로는, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N-에틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N-메틸 N-에틸아미노메틸, N-메틸 N-이소프로필아미노메틸, N-프로필아미노메틸, N-부틸아미노메틸, N-펜틸아미노메틸, N-헥실아미노메틸 등을 들 수 있다.

상기 일반식 (I)에 있어서,

의 부분은

(1) 일반식 A1

[일반식 A1 중, B, m, n, R₇ 및 R₈은 상기 정의한 바와 같음]

로 표시되는 기,

(2) 일반식 A2

[일반식 A2 중, B, n 및 R₉는 상기 정의한 바와 같음]

로 표시되는 기 및

(3) 일반식 A3

[일반식 A3 중, B, m, n, R₇ 및 R₈은 상기 정의한 바와 같음]

을 나타낸다. 바람직하게는,

(1) 일반식 A1

[일반식 중, B, m, n, R₇ 및 R₈은 상기 정의한 바와 같음]

로 표시되는 기, 또는

(2) 일반식 A2

[식 중, B, n 및 R₉는 상기 정의한 바와 같음]

로 표시되는 기이다.

일반식 (I)에서의 m은 바람직하게는 0이다.

일반식 (I)에서의 n은 바람직하게는 1이다.

일반식 (I)에서의 R₁은 바람직하게는 수소 원자이다.

일반식 (I)에서의 R₂는 바람직하게는

(식 중, R₃, R₄, R₅는 상기 정의한 바와 같음)

으로 표시되는 기이다.

일반식 (I)에서의 R₃, R₄ 및 R₅는 바람직하게는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노메틸기 또는 1-피페리디노메틸기이며, 보다 바람직하게는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기로 치환될 수도 있는 아미노메틸기 또는 1-피페리디노메틸기이며, 더욱 바람직하게는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 할로겐 원자이며, 특히 바람직하게는 수소 원자이다.

일반식 (I)에서의 R₇ 및 R₈은 바람직하게는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬기, 보다 바람직하게는 메틸기)이며, 더욱 바람직하게는, 적어도 하나가 수소 원자이며, 특히 바람직하게는 모두 수소 원자이다.

일반식 (I)에서의 R₉는 바람직하게는 C1-C6 알킬기이며, 보다 바람직하게는 C1-C3 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.

본 발명의 화합물 또는 그의 염은, EGFR(T790M/L858R)에 대한 효소 저해 활성이 강한 것이 바람직하고, 50％ 억제하는 화합물 농도가 2nM 이하인 것이 보다 바람직하다. 또한, EGFR(d746-750/T790M)에 대한 효소 저해 활성이 강한 것이 바람직하고, 마찬가지로 2nM 이하인 것이 보다 바람직하다. 또한, EGFR(T790M/L858R)을 갖는 종양 세포에 대한 증식 억제 효과가 강한 것이 바람직하고, 50％ 억제 농도가 200nM 이하인 것이 보다 바람직하고, 100nM 이하인 것이 더욱 바람직하고, 40nM 이하인 것이 특히 바람직하다.

이어서, 본 발명에 따른 화합물의 제조법에 대해서 설명한다:

본 발명 화합물(I)은 예를 들어, 하기 제조법 또는 실시예에 나타내는 방법 등에 의해 제조할 수 있다. 단, 본 발명 화합물(I)의 제조법은 이들 반응예에 한정되는 것은 아니다.

제조법 1

[식 중, P₁은 아미노기의 보호기, L₁은 이탈기를 나타내고; R₂, R₇, R₈, m 및 n은 상기 정의한 바와 같음]

(공정 a)

본 공정은 일반식 (II)로 표시되는 화합물 및 일반식 (III)으로 표시되는 화합물을 사용하여, 광연 반응에 의해 일반식 (IV)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.

일반식 (II)로 표시되는 화합물에서, L₁로 표시되는 이탈기로서는, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 들 수 있다. 당해 일반식 (II)로 표시되는 화합물은, 시판품이거나, 또는 공지된 방법에 준해서 제조할 수 있다. 일반식 (III)에 있어서, P₁로 나타나는 아미노기의 보호기로서는 tert-부톡시카르보닐기, 벤조일기 등을 들 수 있다. 당해 일반식 (III)으로 표시되는 화합물은, 시판품이거나, 또는 공지된 방법에 준해서 제조할 수 있다. 일반식 (III)으로 표시되는 화합물은, 일반식 (II)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 10몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용할 수 있다.

광연 반응의 방법으로서는, 통상 공지된 방법(예를 들어, 문헌 [Synthesis, p.1, 1981])에 기재된 방법, 또는 그에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.

아조디카르복실산 에스테르로서는, 아조디카르복실산 디에틸, 아조디카르복실산 디이소프로필 등이 사용되고, 아조디카르복실산 에스테르의 사용량으로서는, 일반식 (II)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 1 내지 10몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용할 수 있다.

포스핀 화합물로서는, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등이 사용되고, 포스핀 화합물의 사용량으로서는, 일반식 (II)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 1 내지 10몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용할 수 있다.

용매로서는, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리딘-2-온 등을 단일 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.1 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (IV)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나, 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 적용할 수 있다.

(공정 b)

본 공정은 일반식 (IV)로 표시되는 화합물과, 암모니아 또는 그의 염을 반응시켜서, 일반식 (V)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.

본 공정에서 사용되는 암모니아 또는 그의 염의 양은, 일반식 (IV)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 등몰 내지 과잉몰이다.

반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부틸알코올, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸술폭시드 등 또는 그의 혼합 용매 등이 적합하다.

반응 온도는 통상 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 150℃이다. 반응 시간은 통상 5분 내지 7일간, 바람직하게는 30분 내지 24시간이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (V)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 적용할 수 있다.

(공정 c)

본 공정은 일반식 (V)로 표시되는 화합물을, 3-퀴놀린보론산 또는 3-퀴놀린보론산 에스테르와 커플링 반응시킴으로써, 일반식 (VI)으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.

본 공정은 통상 공지된 방법(예를 들어, 문헌 [Chemical Reviews, Vol. 95, p.2457, 1995])에 준해서 행할 수 있고, 전이 금속 촉매 및 염기 존재 하, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시할 수 있다.

3-퀴놀린보론산 또는 3-퀴놀린보론산 에스테르의 사용량은, 일반식 (V)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 1 내지 10몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 3몰이다.

전이 금속 촉매로서는 예를 들어, 팔라듐 촉매(예를 들어, 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등), 니켈 촉매(예를 들어, 염화니켈 등) 등이 사용되고, 필요에 따라, 리간드(예를 들어, 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 등)를 첨가하고, 금속 산화물(예를 들어, 산화구리, 산화은 등) 등을 공촉매로서 사용해도 된다. 전이 금속 촉매의 사용량은 촉매의 종류에 따라 상이하지만, 일반식 (V)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 1몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.5몰, 리간드의 사용량은 일반식 (V)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 4몰, 바람직하게는 0.01 내지 2몰, 공촉매의 사용량은 일반식 (V)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 4몰, 바람직하게는 0.01 내지 2몰이다.

염기로서는 예를 들어, 유기 아민류(예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데카-7-엔, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등), 알칼리 금속염(예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨, 인산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 금속 수소화물(예를 들어, 수소화칼륨, 수소화나트륨 등), 알칼리 금속 알콕시드(예를 들어, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등), 알칼리 금속 디실라지드(예를 들어, 리튬 디실라지드, 나트륨 디실라지드, 칼륨 디실라지드 등) 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨, 인산칼륨 등의 알칼리 금속염, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 아민류 등이 적합하다. 염기의 사용량은 일반식 (V)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰이다.

용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 할로겐화 탄화수소류(예를 들어, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올류(예를 들어, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릴아미드 등), 물 또는 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 20℃ 내지 150℃이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (VI)으로 표시되는 화합물은 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 적용할 수 있다.

(공정 d)

본 공정은 일반식 (VI)으로 표시되는 화합물에, N-브로모숙신이미드를 반응시킴으로써 브로모화하여, 일반식 (VII)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.

할로겐화 방법으로서는, 국제 공개 WO2006/102079호 팸플릿에 기재된 방법, 또는 이들 방법에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 공정에서 사용되는 N-브로모숙신이미드의 양은, 일반식 (VI)으로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 0.5 내지 2.0몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 0.9 내지 1.2몰이다.

반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 등 또는 그의 혼합 용매 등이 적합하다.

반응 온도는 통상 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 통상 1분 내지 2일간, 바람직하게는 5분 내지 12시간이다.

(공정 e)

본 공정은 일반식 (VII)로 표시되는 화합물을 분자내 환화 반응시킴으로써, 일반식 (VIII)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.

본 공정은 통상 공지된 방법(예를 들어, 문헌 [Chemical Reviews, Vol. 103, p.2945, 2003])에 준해서 행할 수 있다.

전이 금속 촉매로서는 예를 들어, 2가 팔라듐 촉매(예를 들어, 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 등), 0가 팔라듐 촉매(예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 등)가 사용되고, 필요에 따라, 리간드(예를 들어, 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 등)를 첨가할 수 있다. 전이 금속 촉매의 사용량은, 촉매의 종류에 따라 상이하지만, 일반식 (VII)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 1몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.5몰, 리간드의 사용량은 일반식 (VII)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 4몰, 바람직하게는 0.01 내지 2몰이다.

염기로서는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 무기 염기류를 들 수 있고, 염기의 사용량으로서는, 일반식 (VII)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 1 내지 100몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 2 내지 20몰이다.

용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 에테르류(예를 들어, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 비프로톤성 극성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릴아미드 등), 물 또는 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 -20℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (VIII)로 표시되는 화합물은 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 적용할 수 있다.

(공정 f)

본 공정은 일반식 (VIII)로 표시되는 화합물의 아미노기의 보호를 탈보호해서 일반식 (IX)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.

탈보호 방법으로서는, 통상 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley & Sons(1981년)]에 기재된 방법, 또는 그에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.

보호기로서 tert-부톡시카르보닐기를 사용한 경우, 탈보호 시약으로는 염산, 황산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 시약의 사용량은 화합물(VIII) 1몰에 대하여 바람직하게는 1 내지 100몰이다.

반응에 사용하는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 염화메틸렌, 클로로포름 등 또는 그들의 혼합 용매가 사용된다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 내지 50℃이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (IX)로 표시되는 화합물은 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 적용할 수 있다.

(공정 g)

본 공정은 일반식 (IX)로 표시되는 화합물과 α,β-불포화 카르복실산 또는 α,β-불포화 산 클로라이드 또는 브로마이드와의 아미드화 반응에 의해, 일반식 (I-1)로 표시되는 본 발명 화합물을 제조하는 방법이다.

아미드화 시약으로서 카르복실산을 사용하는 경우, 적당한 축합제의 존재 하, 일반식 (IX)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 카르복실산을 0.5 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰 사용해서 행하여진다. 또한, 당해 카르복실산은 시판품, 또는 공지된 방법에 준해서 제조할 수 있다.

반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸술폭시드 등 또는 그의 혼합 용매 등이 적합하다. 반응 온도는 통상 -78 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 50℃이다. 반응 시간은 통상 5분 내지 3일간, 바람직하게는 5분 내지 10시간이다.

축합제로서는 예를 들어, 디페닐인산 아지드, N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄염, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 1-히드록시벤조트리아졸의 조합, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드, O-(7-아자벤조트리아조-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸헥사우로늄 헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있다.

또한, 상기 반응은 필요에 따라서 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 칼륨 tert-부티레이트, 나트륨 tert-부티레이트, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 니트륨 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 첨가량으로서는, 일반식 (IX)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 1 내지 100몰이며, 바람직하게는 1 내지 10몰이다.

아미드화 시약으로서 산 클로라이드 또는 산 브로마이드를 사용하는 경우, 일반식 (IX)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 산 할라이드를 0.5 내지 5몰, 바람직하게는 0.9 내지 1.1몰 사용해서 행하여진다. 또한, 당해 산 할라이드는 시판품, 또는 공지된 방법에 준해서 제조할 수 있다.

반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 아세토니트릴, 물 등 또는 그의 혼합 용매 등이 적합하다. 반응 온도는 통상 -78 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 50℃이다. 반응 시간은 통상 5분 내지 3일간, 바람직하게는 5분 내지 10시간이다.

또한, 상기 반응은 필요에 따라서 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 칼륨 tert-부티레이트, 나트륨 tert-부티레이트, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 첨가량으로서는, 일반식 (IX)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 1 내지 100몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 20몰이다. 이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (I-1)로 표시되는 화합물은 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.

제조법 2

[식 중, P₁은 아미노기의 보호기를 나타내고; R₂, R₇, R₈, R₉ 및 n은 상기와 동일한 의미임]

(공정 h)

본 공정은 일반식 (X)로 표시되는 화합물의 아미노기의 보호기를 탈보호해서 일반식 (XI)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.

탈보호 방법으로서는, 통상 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley & Sons(1981년)]에 기재된 방법, 또는 그에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.

보호기로서 tert-부톡시카르보닐기를 사용한 경우, 탈보호 시약으로는 염산, 황산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 시약의 사용량은 화합물(X) 1몰에 대하여, 바람직하게는 1 내지 100몰이다.

반응에 사용하는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 염화메틸렌, 클로로포름 등 또는 그들의 혼합 용매가 사용된다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 50℃ 내지 용매가 비등하는 온도이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (XI)로 표시되는 화합물은 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 적용할 수 있다.

(공정 i)

본 공정은 공정 g와 마찬가지의 방법에 의해 행할 수 있다.

제조법 3

[식 중, P₁은 아미노기의 보호기, L₁ 및 L₂는 이탈기를 나타내고; R₁, R₂, R₇, R₈, m 및 n은 상기와 동일한 의미임]

(공정 j)

본 공정은 일반식 (IV)로 표시되는 화합물 및 일반식 (XII)로 표시되는 화합물을 사용하여, 염기 존재 하, 알킬 반응에 의해 일반식 (XIII)으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.

일반식 (XII)로 표시되는 화합물에서, L₂로 표시되는 이탈기로서는 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술폰산 에스테르, p-톨루엔술폰산 에스테르 등을 들 수 있다. 당해 일반식 (XII)로 표시되는 화합물은 시판품이거나, 또는 공지된 방법에 준해서 제조할 수 있다. 일반식 (XII)로 표시되는 화합물은 일반식 (IV)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 10몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용할 수 있다. 염기로서는 예를 들어, 유기 아민류(예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데카-7-엔, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등), 알칼리 금속염(예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨, 인산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 금속 수소화물(예를 들어, 수소화칼륨, 수소화나트륨 등), 알칼리 금속 알콕시드(예를 들어, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등), 알칼리 금속 디실라지드(예를 들어, 리튬 디실라지드, 나트륨 디실라지드, 칼륨 디실라지드 등) 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨, 인산칼륨 등의 알칼리 금속염, 수소화나트륨 등의 금속 수소화물, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드 등이 적합하다. 염기의 사용량은 일반식 (V)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰이다.

용매로서는 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리딘-2-온 등을 단일 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 20℃ 내지 150℃이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (XIII)으로 표시되는 화합물은 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 적용할 수 있다.

(공정 k)

본 공정은 공정 b와 마찬가지의 방법에 의해 행할 수 있다.

(공정 l)

본 공정은 공정 c와 마찬가지의 방법에 의해 행할 수 있다.

(공정 m)

본 공정은 공정 d와 마찬가지의 방법에 의해 행할 수 있다.

(공정 n)

본 공정은 공정 e와 마찬가지의 방법에 의해 행할 수 있다.

(공정 o)

본 공정은 공정 f와 마찬가지의 방법에 의해 행할 수 있다.

(공정 p)

본 공정은 공정 g와 마찬가지의 방법에 의해 행할 수 있다.

제조법 4

[식 중, P₁은 아미노기의 보호기를 나타내고; R₁, R₂, R₇, R₈, R₉ 및 n은 상기와 동일한 의미임]

(공정 q)

본 공정은 공정 h와 마찬가지의 방법에 의해 행할 수 있다.

(공정 r)

본 공정은 공정 g와 마찬가지의 방법에 의해 행할 수 있다.

제조법 5

[식 중, P₁은 아미노기의 보호기를 나타내고; R₁, R₂, R₇, R₈, R₁₀, m 및 n은 상기와 동일한 의미임]

(공정 s)

본 공정은 일반식 (XVII)로 표시되는 화합물을 촉매 존재 하, 수소 첨가함으로써 일반식 (XX)으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.

촉매로서는 팔라듐-탄소 촉매, 수산화팔라듐-탄소 촉매, 래니(Raney) 니켈 등을 사용할 수 있다. 촉매는 일반식 (XVII)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 0.01몰 내지 과잉량 사용할 수 있고, 바람직하게는 0.1 내지 10몰 사용할 수 있다.

수소 첨가는 1기압 내지 100기압에서 행할 수 있고, 바람직하게는 1기압 내지 10기압이다. 용매로서는 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 물 등을 단일 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 48시간이다. 반응 온도로서는 실온 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 실온 내지 100℃이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (XX)으로 표시되는 화합물은 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 적용할 수 있다.

(공정 t)

본 공정은 공정 f와 마찬가지의 방법에 의해 행할 수 있다.

(공정 u)

본 공정은 공정 g와 마찬가지의 방법에 의해 행할 수 있다.

제조법 6

[식 중, P₁은 아미노기의 보호기를 나타내고; R₂ 및 n은 상기와 동일한 의미임]

(공정 v)

본 공정은 일반식 (XXII)로 표시되는 화합물에 유기 보란 시약을 작용시켜 계 내에서 알킬 보란 중간체를 제조한 후, 전이 금속 촉매 및 염기 존재 하, 일반식 (XXIII)으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.

본 공정은 통상 공지된 방법(예를 들어, 국제 공개 WO2006/102079호)에 준해서 행할 수 있다.

유기 보란 시약으로서는 9-BBN(9-보라비시클로[3.3.1]-노난), 9-BBN(9-보라비시클로[3.3.1]-노난) 이량체, 디시아밀보란(비스(1,2-디메틸프로필)보란), 텍실보란((1,1,2-트리메틸프로필)보란) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 9-BBN(9-보라비시클로[3.3.1]-노난) 또는 9-BBN(9-보라비시클로[3.3.1]-노난) 이량체이며, 특히 바람직하게는 9-BBN(9-보라비시클로[3.3.1]-노난)이다. 당해 유기 보란 시약의 사용량은, 알킬 보란 중간체가 생성되면 특별히 한정되지 않지만, 일반식 (XXII)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 1 내지 20몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 반응을 진행시키기 용이한 관점에서 6 내지 10몰이다.

전이 금속 촉매로서는 예를 들어, 2가 팔라듐 촉매(예를 들어, 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 등)를 사용할 수 있고, 필요에 따라, 리간드(예를 들어, 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 등)를 첨가할 수 있다. 전이 금속 촉매의 사용량은 촉매의 종류에 따라 상이하지만, 일반식 (XXII)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 1몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.5몰이고, 리간드의 사용량은 일반식 (XXII)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 4몰, 바람직하게는 0.01 내지 2몰이다.

또한, 전이 금속 촉매로서는, 예를 들어, 0가의 팔라듐 촉매를 사용할 수도 있다. 0가의 팔라듐 촉매로서는, 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 탄소 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐이며, 특히 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐이다. 0가의 팔라듐 촉매의 사용량은, 분자내 환화 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않고, 촉매의 종류에 따라서도 상이하지만, 일반식 (XXII)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 0.0001 내지 1몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 0.01 내지 0.5몰이다.

0가의 팔라듐 촉매와 함께, 필요에 따라서 배위자를 더 첨가할 수 있다. 배위자로서는 예를 들어, 트리페닐포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-(디-tert-부틸 포스피노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 4,5'-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸크산텐 등을 들 수 있다. 0가의 팔라듐 촉매로서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 사용한 경우에는, 배위자로서 트리페닐포스핀을 첨가할 수 있다. 배위자의 사용량은, 분자내 환화 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않지만, 일반식 (XXII)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 0.0001 내지 4몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 0.01 내지 2몰이다.

염기로서는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 알칼리 금속 수산화물 등의 무기 염기류를 들 수 있다. 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물이다. 알칼리 금속 수산화물로서는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화세슘이며, 특히 바람직하게는 수산화리튬 또는 수산화나트륨이다. 염기의 사용량으로서는, 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않지만, 일반식 (XXII)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 100몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 2 내지 20몰이다. 또한, 알칼리 금속 수산화물은 알칼리 금속 수산화물 수용액으로서 사용할 수 있다.

유기 보란 시약, 알칼리 금속 수산화물, 0가의 팔라듐 촉매의 조합은, 바람직한 유기 보란 시약, 알칼리 금속 수산화물, 0가의 팔라듐 촉매를 조합한 것이 바람직하고, 특히 바람직한 유기 보란 시약, 알칼리 금속 수산화물, 0가의 팔라듐 촉매를 조합한 것이 특히 바람직하다.

용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 에테르류(예를 들어, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 비프로톤성 극성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릴아미드 등), 물 또는 그들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 1,2-디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란이며, 특히 바람직하게는 유기 보란 시약 및 생성된 알킬 보란 중간체의 안정성의 관점에서 테트라히드로푸란이다. 용매의 사용량은 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않지만, 일반식 (XXII)로 표시되는 화합물의 중량에 대하여 1 내지 300배 사용할 수 있고, 바람직하게는 10 내지 96배이다.

반응 시간으로서는 최종적으로 일반식 (XXIII)으로 표시되는 화합물이 얻어지면 특별히 한정되지 않지만, 0.1 내지 100시간 행할 수 있고, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.

반응 온도로서는 최종적으로 일반식 (XXIII)으로 표시되는 화합물이 얻어지면 특별히 한정되지 않지만, -20℃ 내지 용매가 비등하는 온도에서 행할 수 있고, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이다. 알킬 보란 중간체에 대한 0가 팔라듐 촉매와 알칼리 금속 수산화물 수용액을 사용한 분자내 환화 반응에서, 반응 온도가 낮으면 부반응이 발생하기 쉬워 수율 저하를 초래하는 경우가 있는 점에서, 61℃ 이상이 바람직하다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (XXIII)으로 표시되는 화합물은 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 적용할 수 있다.

또한, 본 공정에서는 계 내에서 알킬 보란 중간체가 생성되고 있는 것을 확인할 수도 있다. 확인 방법으로서는, 예를 들어, LCMS 스펙트럼으로 확인할 수 있다.

(공정 w)

본 공정은 일반식 (XXIII)으로 표시되는 화합물에, 요오도벤젠 디아세테이트를 반응시킴으로써, 일반식 (XXIV)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.

본 공정에서 사용되는 요오도벤젠 디아세테이트의 양은, 일반식 (XXIII)으로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 1 내지 10몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 2몰이다.

상기 반응은 필요에 따라서 테트라부틸암모늄 요오다이드를 첨가할 수 있다. 첨가량으로서는, 일반식 (XXIII)으로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 0.01 내지 10몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 0.1 내지 1몰이다.

반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세트산 등 또는 그의 혼합 용매 등이 적합하다.

반응 온도는 통상 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.1 내지 24시간이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (XXIV)로 표시되는 화합물은 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 적용할 수 있다.

(공정 x)

본 공정은 일반식 (XXIV)로 표시되는 화합물의 수산기의 보호를 탈보호해서 일반식 (XXV)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.

아세틸기를 탈보호할 경우, 탈보호 시약으로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다. 시약의 사용량은 일반식 (XXIV)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 바람직하게는 1 내지 100몰이다.

반응에 사용하는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 등 또는 그들의 혼합 용매가 사용된다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 내지 50℃이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (XXV)로 표시되는 화합물은 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 적용할 수 있다.

(공정 y)

본 공정은 일반식 (XXV)로 표시되는 화합물을 이탈 반응시킴으로써 일반식 (XXVI)으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.

이탈 반응에는, p-톨루엔술폰산 1수화물, 10-캄포술폰산 등의 산이 사용된다. 산의 사용량은 일반식 (XXV)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 0.1 내지 100몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 10몰이다.

반응에 사용하는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 톨루엔, 크실렌 등 또는 그들의 혼합 용매가 사용된다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 실온 내지 용매가 비등하는 온도이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (XXVI)으로 표시되는 화합물은 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 적용할 수 있다.

(공정 z)

본 공정은, 공정 g와 마찬가지의 방법에 의해 행할 수 있다.

상기 제조법 1 내지 6에서, 아미노기, 이미노기, 수산기, 카르복실기, 카르보닐기 및 아미드기, 및 인돌과 같은 활성 프로톤을 갖는 관능기 등은, 각 제조법에서의 적절한 공정으로, 보호된 시약을 사용하거나, 통상의 방법에 따라 당해 관능기에 보호기를 도입한 후, 당해 보호기를 제거할 수 있다.

「아미노기 또는 이미노기의 보호기」로서는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 벤질기, p-메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기, 쿠밀기 등의 아르알킬기; 예를 들어, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 피발로일기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기 등의 저급 알카노일기; 예를 들어, 벤조일기; 예를 들어, 페닐아세틸기, 페녹시아세틸기 등의 아릴알카노일기; 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로필옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등의 저급 알콕시카르보닐기; 예를 들어, p-니트로벤질옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기 등의 아르알킬옥시카르보닐기; 예를 들어, 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 저급 알킬실릴기; 예를 들어, 테트라히드로피라닐기; 예를 들어, 트리메틸실릴에톡시메틸기; 예를 들어, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, tert-부틸술포닐기 등의 저급 알킬술포닐기 등; 예를 들어, tert-부틸술피닐기 등의 저급 알킬술피닐기 등; 예를 들어, 벤젠술포닐기, 톨루엔술포닐기 등의 아릴술포닐기 등; 예를 들어, 프탈이미드기 등의 이미드기를 들 수 있고, 특히 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 트리메틸실릴에톡시메틸기, 쿠밀기 등이 바람직하다.

「수산기의 보호기」로서는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 저급 알킬기; 예를 들어, 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 저급 알킬실릴기; 예를 들어, 메톡시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기 등의 저급 알콕시메틸기; 예를 들어, 테트라히드로피라닐기; 예를 들어, 트리메틸실릴에톡시메틸기; 예를 들어, 벤질기, p-메톡시벤질기, 2,3-디메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 트리틸기 등의 아르알킬기; 예를 들어, 포르밀기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기 등의 아실기 등을 들 수 있고, 특히 메틸기, 메톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 트리메틸실릴에톡시메틸기, tert-부틸디메틸실릴기, 아세틸기 등이 바람직하다.

「카르복실기의 보호기」로서는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 저급 알킬기; 예를 들어, 2,2,2-트리클로로에틸기 등의 할로 저급 알킬기; 예를 들어, 알릴기 등의 저급 알케닐기; 예를 들어, 트리메틸실릴에톡시메틸기; 예를 들어, 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기 등의 아르알킬기 등을 들 수 있고, 특히 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 알릴기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 트리메틸실릴에톡시메틸기 등이 바람직하다.

「카르보닐기의 보호기」로서는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 에틸렌케탈, 트리메틸렌케탈, 디메틸케탈 등의 아세탈, 케탈 등을 들 수 있다.

보호기의 제거 방법은, 당해 보호기의 종류 및 목적 화합물(I)의 안정성 등에 따라 상이하지만, 예를 들어 문헌에 기재된 방법[프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis), 제3판, 티.더블유.그린(T.W.Greene) 저, John Wiley & Sons사(1999년) 참조] 또는 그에 준하는 방법에 따라, 예를 들어, 산 또는 염기를 사용하는 가용매 분해, 즉, 예를 들어, 0.01몰 내지 대과잉의 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산, 포름산, 염산 등, 또는 등몰 내지 대과잉의 염기, 바람직하게는 수산화칼륨, 수산화칼슘 등을 작용시키는 방법; 수소화 금속 착체 등을 사용하는 화학적 환원 또는 팔라듐-탄소 촉매, 래니 니켈 촉매 등을 사용하는 접촉 환원 등에 의해 행하여진다.

본 발명 화합물은 통상의 분리 수단에 의해 용이하게 단리 정제할 수 있다. 이러한 수단으로서는, 예를 들어, 용매추출, 재결정, 분취용 역상 고속 액체 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피, 분취 박층 크로마토그래피 등을 예시할 수 있다.

본 발명 화합물이 광학 이성체, 입체 이성체, 위치 이성체, 회전 이성체 등의 이성체를 갖는 경우에는, 특히 명기하지 않는 한, 어느 쪽의 이성체도 혼합물도 본 발명 화합물에 포함된다. 예를 들어, 본 발명 화합물에 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 특별히 명기하지 않는 한, 라세미체로부터 분할된 광학 이성체도 본 발명 화합물에 포함된다. 이들 이성체는 자체 공지된 합성 방법, 분리 방법(농축, 용매추출, 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 각각 단일 화합물로서 얻을 수 있다.

본 발명의 경우, 일반식 (I)에 있어서 치환기 B가 결합하는 탄소 원자는 비대칭 탄소가 되기 때문에 이성체를 갖는 것이 된다. 상술한 바와 같이, 특별히 명기하지 않는 한, 본 발명 화합물에는, 각 에난티오머 및 이들의 혼합물 모두가 포함된다. 또한, 본 발명 화합물은 R체와 S체와의 혼합물이며, R체가 90％ 이상인 것, 95％ 이상인 것, 99％ 이상인 것, S체가 90％ 이상인 것, 95％ 이상인 것, 99％ 이상인 것 등이어도 된다.

광학 분할의 방법으로서는, 예를 들어, 본 발명 화합물에 광학 분할제를 작용시켜서 염을 형성하고, 얻어진 염의 용해도 차 등을 이용해서 한쪽의 에난티오머를 분할하는 디아스테레오머법; 라세미체의 과포화 용액에, 결정의 종으로서 한쪽의 에난티오머를 첨가하는 우선 결정법; 키랄 컬럼을 사용한 HPLC 등의 칼럼 크로마토그래피 등을 들 수 있다. 디아스테레오머법에서 사용할 수 있는 광학 분할제로서는 예를 들어, 타르타르산, 말산, 락트산, 만델산, 10-캄포술폰산, 이들의 유도체 등의 산성 분할제; 브루신, 스트리키닌, 퀴닌 등의 알칼로이드 화합물, 아미노산 유도체, 신코니딘, α-메틸벤질아민 등의 염기성 분할제 중에서 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물을 각 에난티오머의 혼합물로서 얻은 후, 상기와 같이 광학 분할하는 방법뿐만 아니라, 본 발명 화합물의 합성 원료로서, 상기 방법 등에 의해 광학 분할한 에난티오머의 한쪽만을 사용함으로써도, 본 발명 화합물 중 에난티오머의 한쪽만을 얻을 수 있다. 또한, 상기 본 발명 화합물 또는 그의 원료 화합물로서 에난티오머의 한쪽을 얻는 방법으로서는, 비대칭 탄소가 발생하는 반응 공정에서, 촉매 등의 반응 조건을 조정함으로써 에난티오머의 한쪽이 우선적으로 얻어지도록 하는 방법 등도 들 수 있다.

본 발명 화합물 또는 그의 염은 결정이어도 되고, 결정형이 단일이어도 다형 혼합물이어도 본 발명 화합물 또는 그의 염에 포함된다. 결정은 자체 공지된 결정화법을 적용하여, 결정화함으로써 제조할 수 있다. 본 발명 화합물 또는 그의 염은 용매화물(예를 들어, 수화물 등)이어도, 무용매화물이어도 되고, 모두 본 발명 화합물 또는 그의 염에 포함된다. 동위 원소(예를 들어, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 등으로 표지된 화합물도, 본 발명 화합물 또는 그의 염에 포함된다.

본 발명 화합물 또는 그의 제조 중간체의 염이란, 유기화학 분야에서 사용되는 관용적인 것을 의미하고, 예를 들어, 카르복실기를 갖는 경우의 당해 카르복실기에서의 염기 부가염 또는 아미노기 또는 염기성의 복소환기를 갖는 경우의 당해 아미노기 또는 염기성 복소환기에서의 산 부가염의 염류를 들 수 있다.

해당 염기 부가염으로서는 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염; 예를 들어, 암모늄염; 예를 들어, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다.

해당 산 부가염으로서는 예를 들어, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염 등의 무기산염; 예를 들어, 아세트산염, 포름산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 트리플루오로아세트산염 등의 유기산염; 예를 들어, 메탄술폰산염, 이세티온산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물 또는 그의 염은, 우수한 EGFR 저해 활성을 갖고, 항종양제로서 유용하다. 또한, EGFR에 대한 우수한 선택성을 갖고 있으며, 다른 키나아제에 의한 부작용이 적다는 이점을 갖는다. 대상으로 되는 악성 종양의 종류는 특별히 제한은 되지 않지만, 예를 들어, 상피성 암(예를 들어, 호흡기계 암, 소화기계 암, 생식기계 암, 분비계 암 등을 들 수 있음), 육종, 조혈세포계 종양, 중추신경계 종양, 말초신경 종양 등을 들 수 있고, 바람직하게는 상피계 암이며, 더욱 바람직하게는, 호흡기계 암이다. 또한, 종양의 발생 장기의 종류도 특별히 제한은 되지 않지만, 예를 들어, 두부경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간암, 담낭·담관암, 담도암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 자궁체암, 신장암, 방광암, 전립선암, 정소종양, 골·연부육종, 혈액암, 다발성 골수종, 피부암, 뇌종양, 중피종(mesothelioma) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 두부경부암, 위암, 결장암, 직장암, 간암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 신장암, 전립선암이며, 특히 바람직하게는 폐암이다.

또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은, 변이형 EGFR에 대한 우수한 저해 활성을 갖고 있다. 그러한 변이형 EGFR의 예로서, 약제 내성 변이형 EGFR이나 고 감수성 변이형 EGFR을 들 수 있다. 그로 인해, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은, 변이형 EGFR을 갖는 전술한 악성 종양에 대해서도 항종양제로서 유용하다.

본 발명 화합물 또는 그의 염은 의약으로서 사용하는 경우에는, 필요에 따라 약학적 담체를 배합하여, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종 투여 형태를 채용 가능하고, 해당 형태로서는 예를 들어, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 부착제 등의 어느 것이든 되고, 바람직하게는 경구제가 채용된다. 이들 투여 형태는 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.

약학적 담체로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질이 사용되고, 고형 제제에서의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 액상 제제에서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또한, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 안정화제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.

경구용 고형 제제를 제조하는 경우에는, 본 발명 화합물에 부형제, 필요에 따라 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미(taste-masking)·교취제(flavoring agent) 등을 첨가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.

부형제로서는 유당, 백당, D-만니톨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미결정 셀룰로오스, 무수 규산 등을 들 수 있다. 결합제로서는 물, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 단순 시럽, 포도당액, α-전분액, 젤라틴액, D-만니톨, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 스타치, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셸락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 붕괴제로서는 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴 황산나트륨, 스테아르산 모노글리세라이드, 유당 등을 들 수 있다. 활택제로서는 정제 탈크, 스테아르산염 나트륨, 스테아르산마그네슘, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 착색제로서는 산화티타늄, 산화철 등을 들 수 있다. 교미·교취제로서는 백당, 등피, 시트르산, 타르타르산 등을 들 수 있다.

경구용 액체 제제를 제조하는 경우에는, 본 발명 화합물에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 가해서 통상의 방법에 의해 내복액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 제조할 수 있다.

교미·교취제로서는 상기에 예로 든 것으로 좋고, 완충제로서는 시트르산나트륨 등이, 안정제로서는 트라간트(traganth), 아라비아 고무, 젤라틴 등을 들 수 있다. 필요에 따라, 장용성 코팅 또는 효과의 지속을 목적으로 하여, 경구 제제에 공지된 방법에 의해, 코팅을 실시할 수도 있다. 이러한 코팅제로는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌글리콜, 트윈(Tween) 80(등록 상표) 등을 들 수 있다.

주사제를 제조하는 경우에는, 본 발명 화합물에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소마취제 등을 첨가하여, 통상의 방법에 의해 피하, 근육내 및 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다.

pH 조절제 및 완충제로서는 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨 등을 들 수 있다. 안정화제로서는 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오 락트산 등을 들 수 있다. 국소마취제로서는 염산 프로카인, 염산 리도카인 등을 들 수 있다. 등장화제로서는 염화나트륨, 포도당, D-만니톨, 글리세린 등을 들 수 있다.

좌제를 제조하는 경우에는, 본 발명 화합물에 당업계에 있어서 공지된 제제용 담체, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오 버터, 지방산 트리글리세리드 등을, 또한 필요에 따라 트윈 80(등록 상표)과 같은 계면 활성제 등을 첨가한 후, 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.

연고제를 제조하는 경우에는, 본 발명 화합물에 통상 사용되는 기제, 안정제, 습윤제, 보존제 등이 필요에 따라서 배합되어, 통상의 방법에 의해 혼합, 제제화된다.

기제로서는 유동 파라핀, 백색 바셀린, 표백 밀랍, 옥틸도데실알코올, 파라핀 등을 들 수 있다.

보존제로서는 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필 등을 들 수 있다.

부착제를 제조하는 경우에는, 통상의 지지체에 상기 연고, 크림, 겔, 페이스트 등을 통상의 방법에 의해 도포하면 된다.

지지체로서는 면, 스테이플 섬유, 화학 섬유를 포함하는 직포, 부직포나 연질 염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등의 필름 또는 발포체 시트가 적당하다.

상기 각 투여 단위 형태 중에 배합되어야 할 본 발명 화합물의 양은, 이것을 적용할 환자의 증상에 따라, 또는 그의 제형 등에 따라 일정하지 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태당, 경구제에서는 0.05 내지 1000mg, 주사제에서는 0.01 내지 500mg, 좌제에서는 1 내지 1000mg으로 하는 것이 바람직하다.

또한, 상기 투여 형태를 갖는 약제의 1일당 투여량은, 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 상이해 일률적으로는 결정할 수 없지만, 본 발명 화합물로서 통상 성인(체중 50kg) 1일당 0.05 내지 5000mg, 바람직하게는 0.1 내지 1000mg으로 하면 되고, 이것을 1일 1회 또는 2 내지 3회 정도로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명 화합물이 투여되는 포유동물로서는 인간, 원숭이, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 양 등을 들 수 있다.

실시예

이하, 실시예를 들어서 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 전혀 한정되는 것은 아니다.

실시예에서 사용한 각종 시약은 특별히 언급되지 않는 한 시판품을 사용하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에는, 모리텍스제(쇼코 사이언티픽제) 퓨리프-팩(Purif-Pack; 등록 상표) SI, 바이오타지(Biotage)제 KP-Sil(등록 상표) 실리카 프리팩트 칼럼, 바이오타지제 HP-Sil(등록 상표) 실리카 프리팩트 칼럼, 또는 바이오타지제 HP-Sphere(등록 상표) 실리카 프리팩트 칼럼을 사용하였다. 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에는 모리텍스제(쇼코 사이언티픽제) 퓨리프-팩(등록 상표) NH, 또는 바이오타지제 KP-NH(등록 상표) 프리팩트 칼럼을 사용하였다. 분취용 박층 크로마토그래피에는 머크제 키젤겔(Kieselgel) TM 60F254,Art. 5744 또는 와코제 NH2 실리카 겔 60F254 플레이트를 사용하였다. NMR 스펙트럼은 AL400 (400MHz; 니혼덴시(JEOL)), 또는 머큐리(Mercury) 400(400MHz; 아질렌트·테크놀로지)형 분광계를 사용하고, 중용매 중에 테트라메틸실란을 함유하는 경우에는 내부 기준으로서 테트라메틸실란을 사용하고, 그 이외의 경우에는 내부 기준으로서 NMR 용매를 사용하여 측정하고, 전체 δ값을 ppm으로 나타냈다. 마이크로웨이브 반응은 바이오타지제 이니시에이터(Initiator)를 사용해 행하였다.

또한, LCMS 스펙트럼은 워터스(Waters)제 ACQUITY SQD(사중극형)를 사용해서 하기 조건에서 측정하였다.

칼럼: 워터스제 ACQUITY UPLC(등록 상표) BEH C18, 2.1x50mm, 1.7 ㎛

MS 검출: ESI+

UV 검출: 254 및 210nm

칼럼 유속: 0.5mL/min

이동상: 물/아세토니트릴(0.1％ 포름산)

주입량: 1μL

구배(표 1)

시간(분) 물 아세토니트릴

0 95 5

0.1 95 5

2.1 5 95

3.0 중지.

또한, 역상 분취 HPLC 정제는 길손(GILSON)제 분취 시스템을 사용해서 하기 조건에서 실시하였다.

칼럼: YMC제 CombiPrep Pro C18, 50x30mmI.D., S-5㎛를 사용하였다.

UV 검출: 254nm

칼럼 유속: 40mL/min

이동상: 물/아세토니트릴(0.1％ 트리플루오로아세트산)

주입량: 0.1 내지 1mL.

약호의 의미를 이하에 나타내었다.

s: 싱글렛

d: 더블렛

t: 트리플렛

q: 쿼텟

dd: 더블 더블렛

dt: 더블 트리플렛

ddd: 더블 더블 더블렛

m: 멀티플렛

brs: 브로드 싱글렛

DMSO-d₆: 중디메틸술폭시드

CDCl₃: 중클로로포름

CD₃OD: 중메탄올

THF: 테트라히드로푸란

DMF: N,N-디메틸포름아미드

DME: 1,2-디메톡시에탄

DMSO: 디메틸술폭시드

HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸헥사우로늄 헥사플루오로포스페이트.

실시예 1

(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8- 디히드로 -6H- 피리미도[5,4 -b]피롤리진-7-일)아크릴아미드(화합물 1)

(공정 1) (S)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부트-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성

트리페닐포스핀(13.1g)의 THF(70ml) 용액에, 빙냉 하, 아조디카르복실산 디이소프로필(2.44ml)을 천천히 첨가하였다. 반응액을 빙냉 하에서 1시간 교반한 후, 비특허문헌 [Org. Lett., 2005, vol. 7, No. 5, pp847-849]에 기재된 방법에 준해서 합성한 (S)-tert-부틸(1-히드록시부트-3-엔-2-일)카르바메이트(7.0g) 및 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(6.97g)의 THF(35ml) 용액을 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 20.84g을 담황색 오일상 물질로서 얻었다.

ESI-MS m/z 448, 450 [M+H]⁺.

(공정 2) (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부트-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성

공정 1에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부트-3-엔-2-일)카르바메이트(20.84g)에 8N 암모니아-메탄올 용액(89.4ml)을 첨가하고, 오토클레이브 중, 120℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 빙냉 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 소량의 메탄올로 희석 후, 얻어진 침전물을 여과 취출하여, 냉 메탄올(11ml)로 세정 후, 감압 건조함으로써, 표제 화합물 8.28g을 유백색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 430 [M+H]⁺.

(공정 3) (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부트-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성

공정 2에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부트-3-엔-2-일)카르바메이트(8.26g), 3-퀴놀린보론산(4.99g), 탄산 세슘(12.54g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드(785.6mg), DME(66ml) 및 물(33ml)의 혼합물을 질소 분위기 하, 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸, 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 8.0g을 연주황색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 431 [M+H]⁺.

(공정 4) (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부트-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성

공정 3에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부트-3-엔-2-일)카르바메이트(7.98g)의 DMF(64ml) 용액에, -15℃에서 N-브로모숙신이미드(3.63g)를 첨가한 후, -15℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 10％ 티오황산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가한 후, 실온에서 10분간 교반하였다. 유기층을 분리 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 2회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 6.30g을 담갈색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 509, 511 [M+H]⁺.

(공정 5) (S)-tert-부틸(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)카르바메이트의 합성

공정 4에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부트-3-엔-2-일)카르바메이트(5.00g)의 THF(100ml) 용액에 4N 수산화나트륨 수용액(28.8ml)을 첨가한 후, 감압 하에서 탈기 처리를 행하고, 계속해서 질소 치환을 행하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.13g)을 첨가한 후, 가열 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 5.01g을 주황색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 429 [M+H]⁺.

(공정 6) 화합물 1의 합성

공정 5에서 얻어진 (S)-tert-부틸(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)카르바메이트(100mg)의 클로로포름(1ml) 용액에 4N 염산 디옥산 용액(1ml) 및 메탄올(1ml)을 첨가한 후, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축하여, (S)-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-4,7-디아민의 염산염을 얻었다.

(S)-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-4,7-디아민의 염산염의 클로로포름(4ml) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.187ml)을 첨가한 후, 100mg/ml 아크릴산 클로라이드의 클로로포름 용액(0.19ml)을 빙냉 하에서 첨가한 후, 40분간 교반하였다. 반응액을 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올)로 정제하고, 농축 후, 얻어진 잔사를 아세트산에틸/헥산으로 현탁 세정하였다. 얻어진 고체를 여과 취출하고, 감압 하에서 건조함으로써 표제 화합물 49mg을 담록색 고체로서 얻었다.

실시예 2

(공정 1) (S)-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-4,7-디아민의 합성

실시예 1의 공정 5에서 얻어진 (S)-tert-부틸(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)카르바메이트(5.01g)의 에탄올(25ml) 용액에 5N 염산(12ml)을 첨가한 후, 외온 70 내지 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 클로로포름으로 세정한 후, 수층을 5N 수산화나트륨 수용액으로 pH 10 부근으로 조정한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 2.10g을 황색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 329 [M+H]⁺.

(공정 2) 화합물 2의 합성

공정 1에서 얻어진 (S)-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-4,7-디아민(50.0mg)의 아세토니트릴(2.0ml) 및 물(2.0ml) 용액에, 디이소프로필에틸아민(0.0318ml) 및 메타크릴산 클로라이드(0.0148ml)를 0℃에서 순차 첨가하고, 동 온도에서 45분간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수에 주입하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 38.0mg을 담황색 고체로서 얻었다.

실시예 3

(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8- 디히드로 -6H- 피리미도[5,4 -b]피롤리진-7-일)부트-2-엔아미드(E,Z 혼합물)(화합물 3)

실시예 2의 공정 2에서 사용한 메타크릴산 클로라이드 대신 크로토노일 클로라이드를 사용하고, 실시예 2의 공정 2와 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 혼합물 8.8mg을 담황색 고체로서 얻었다.

실시예 4

( S,E )-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8- 디히드로 -6H- 피리미도[5,4-b]피롤리진 -7-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화합물 4)

실시예 2의 공정 1에서 얻어진 (S)-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-4,7-디아민(100mg)의 염화메틸렌(3.0ml) 현탁액에, (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염(60.6mg), HATU(139mg), 디이소프로필에틸아민(0.106ml), DMF(1.0ml)를 실온에서 순차 첨가하고, 동 온도에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 114mg을 담황색 고체로서 얻었다.

실시예 5

( S,E )-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8- 디히드로 -6H- 피리미도[ 5,4-b]피롤리진-7-일)-3-클로로아크릴아미드(화합물 5)

실시예 4에서 사용한 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신 트랜스-3-클로로아크릴산을 사용하고, 실시예 4와 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 49.2mg을 황색 고체로서 얻었다.

실시예 6

( S,Z )-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8- 디히드로 -6H- 피리미도[ 5,4-b]피롤리진-7-일)-3-클로로아크릴아미드(화합물 6)

실시예 4에서 사용한 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신 시스-3-클로로아크릴산을 사용하고, 실시예 4와 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 74.7mg을 황색 고체로서 얻었다.

실시예 7

( S,E )-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8- 디히드로 -6H- 피리미도[5,4-b]피롤리진 -7-일)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔아미드(화합물 7)

실시예 4에서 사용한 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신 (E)-4- (피페리딘-1-일)부트-2-엔산 염산염을 사용하고, 실시예 4와 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 122mg을 황색 고체로서 얻었다.

실시예 8

실시예 4에서 사용한 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신 프로피올산을 사용하고, 실시예 4와 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 30.0mg을 황색 고체로서 얻었다.

실시예 9

(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8- 디히드로 -6H- 피리미도[5,4-b]피롤리진 -7-일)부트-2-인아미드(화합물 9)

실시예 4에서 사용한 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신 부트-2-인산을 사용하고, 실시예 4와 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 98.0mg을 황색 고체로서 얻었다.

실시예 10

( S,E )-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8- 디히드로 -6H- 피리미도[ 5,4-b]피롤리진-7-일)-4-(디에틸아미노)부트-2-엔아미드(화합물 10)

실시예 4에서 사용한 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신 (E)-4- (디에틸아미노)부트-2-엔산 염산염을 사용하고, 실시예 4와 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 38.2mg을 황색 고체로서 얻었다.

실시예 11

( S,E )-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8- 디히드로 -6H- 피리미도[ 5,4-b]피롤리진-7-일)-4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-엔아미드(화합물 11)

실시예 4에서 사용한 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신 (E)-4- (에틸(메틸)아미노)부트-2-엔산 염산염을 사용하고, 실시예 4와 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 13.5mg을 황색 고체로서 얻었다.

실시예 12

( S,E )-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8- 디히드로 -6H- 피리미도[ 5,4-b]피롤리진-7-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-엔아미드(화합물 12)

실시예 4에서 사용한 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 대신 (E)-4- (이소프로필(메틸)아미노)부트-2-엔산 염산염을 사용하고, 실시예 4와 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 25.8mg을 황색 고체로서 얻었다.

실시예 13

(R)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9- 테트라히드로피리미 도[5,4-b]인돌리진-7-일)아크릴아미드(화합물 13)

(공정 1) (R)-tert-부틸(1-히드록시-5-(메틸티오)펜탄-3-일)카르바메이트의 합성

(R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(메틸티오)펜탄산(7.92g)의 THF (79.2ml) 용액에, N-메틸모르폴린(3.63ml) 및 클로로포름산에틸(3.01ml)을 -10℃에서 첨가하고, -10℃에서 15분간 교반한 후, 생성된 불용물을 여과 분별하였다. 여과액에 수소화붕소나트륨(1.55g)의 물(15ml) 용액을 -10℃에서 첨가하고, -10℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리하여, 0.5N 황산수소칼륨 수용액, 물, 0.5N 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 7.18g을 담황색 오일상 물질로서 얻었다.

(공정 2) tert-부틸((3R)-1-히드록시-5-(메틸술피닐)펜탄-3-일)카르바메이트의 합성

공정 1에서 얻어진 (R)-tert-부틸(1-히드록시-5-(메틸티오)펜탄-3-일)카르바메이트(8.16g)의 메탄올(98ml) 용액에, 과요오드산나트륨(7.0g)의 물(32ml) 현탁액을 10℃ 이하에서 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 생성된 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 포화 식염수에 용해하고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물 9.38g을 담황색 고체로서 얻었다.

(공정 3) (R)-tert-부틸(5-히드록시펜트-1-엔-3-일)카르바메이트의 합성

공정 2에서 얻어진 tert-부틸((3R)-1-히드록시-5-(메틸술피닐)펜탄-3-일)카르바메이트(9.38g)의 1,2-디클로로벤젠(140ml) 용액에, 아세트산나트륨(13.45g)을 실온에서 첨가하고, 내온 166℃에서 18시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 불용물을 여과 분별하고, 1,2-디클로로벤젠을 감압 증류에 의해 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 하이포아염소산나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 2.50g을 담황색 오일상 물질로서 얻었다.

(공정 4) (R)-tert-부틸(5-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜트-1-엔-3-일)카르바메이트의 합성

공정 3에서 얻어진 (R)-tert-부틸(5-히드록시펜트-1-엔-3-일)카르바메이트(2.5g) 및 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2.31g)의 DME(23ml) 용액에, 빙냉 하, 트리페닐포스핀(3.25g)을 첨가해 용해한 후, 아조디카르복실산 디이소프로필(2.44ml)을 천천히 첨가하였다. 반응액을 빙냉 하에서 30분간, 실온에서 1시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 물로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 3.49g을 담황색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 463, 465 [M+H]⁺.

(공정 5) (R)-tert-부틸(5-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜트-1-엔-3-일)카르바메이트의 합성

공정 4에서 얻어진 (R)-tert-부틸(5-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜트-1-엔-3-일)카르바메이트(3.49g)의 DME(17.5ml) 용액에 28％ 암모니아수(17.5ml)를 첨가하고, 오토클레이브 중, 내온 105℃에서 8시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물(70ml)을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과 취출하고, 물로 세정 후, 건조함으로써, 표제 화합물 3.20g을 담황색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 444 [M+H]⁺.

(공정 6) (R)-tert-부틸(5-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜트-1-엔-3-일)카르바메이트의 합성

공정 5에서 얻어진 (R)-tert-부틸(5-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜트-1-엔-3-일)카르바메이트(3.2g), 3-퀴놀린보론산(1.37g), 탄산나트륨(843mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(250mg), DME(32ml) 및 물(32ml)의 혼합물을 질소 분위기 하, 100℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 포화 중조수 및 아세트산에틸을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 불용물을 여과 분리 후, 유기층을 분리하여, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸, 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 3.21g을 연한 주황색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 445 [M+H]⁺.

(공정 7) (R)-tert-부틸(5-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)펜트-1-엔-3-일)카르바메이트의 합성

공정 6에서 얻어진 (R)-tert-부틸(5-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜트-1-엔-3-일)카르바메이트(3.21g)의 THF(26ml) 용액에, 빙냉 하, N-브로모숙신이미드(1.35g)의 THF(23ml) 용액을 30분에 걸쳐서 첨가한 후, 빙냉 하 30분간 교반하였다. 반응액에 5％ 티오황산나트륨 수용액을 첨가한 후, 포화 중조수에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸, 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 3.15g을 담갈색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 523, 525 [M+H]⁺.

(공정 8) (R)-tert-부틸(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-7-일)카르바메이트의 합성

공정 7에서 얻어진 (R)-tert-부틸(5-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜트-1-엔-3-일)카르바메이트(475mg)의 THF(5ml) 용액에 4N 수산화나트륨 수용액(0.454ml)을 첨가한 후, 감압 하에서 탈기 처리를 행하고, 계속해서 질소 치환을 행하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(41.6mg)을 첨가한 후, 가열 환류 하, 밤새 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물에 주입하여, 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 293mg을 황색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 443 [M+H]⁺.

(공정 9) (R)-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-4,7-디아민의 합성

공정 8에서 얻어진 (R)-tert-부틸(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-7-일)카르바메이트(290mg)의 에탄올(4ml) 용액에 5N 염산(1ml)을 첨가한 후, 70℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 5N 수산화나트륨 수용액으로 pH 10 부근으로 조정한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 218mg을 담갈색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 343 [M+H]⁺.

(공정 10) 화합물 13의 합성

공정 9에서 얻어진 (R)-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-4,7-디아민(215mg)의 클로로포름(4ml) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.129ml) 및 아크릴산 클로라이드(56.1mg)의 클로로포름(0.5ml) 용액을 빙냉 하에서 첨가하여, 30분간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 117mg을 황색 고체로서 얻었다.

실시예 14

(S)-N-(4-아미노-6- 메틸 -5-(퀴놀린-3-일)-8,9- 디히드로피리미도[5,4-b]인 돌리진-8-일)아크릴아미드(화합물 14)

(공정 1) (S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜트-4-에노에이트의 합성

(S)-2-아미노-4-펜텐산(1.016g)의 메탄올(20ml) 현탁액에 5N 수산화나트륨 수용액(2.1ml) 및 디-tert-부틸디카르보네이트(2.128ml)를 실온에서 첨가하고, 동 온도에서 8시간 교반하였다. 디-tert-부틸디카르보네이트(0.304ml)를 실온에서 첨가하고, 동 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액에 4-히드록시-1H-벤조트리아졸(1.796g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(3.882g)을 실온에서 첨가하고, 동 온도에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 포화 중조수에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 2.0311g을 담황색 오일상 물질로서 얻었다.

(공정 2) (S)-tert-부틸(1-히드록시펜트-4-엔-2-일)카르바메이트의 합성

공정 1에서 얻어진 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜트-4-에노에이트(1.983g)의 THF(50ml) 용액에, 빙냉 하, 수소화리튬알루미늄(668.2mg)을 첨가하고, 동 온도에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 실온에서 황산나트륨 10수화물(1.1375g) 및 THF(10ml)를 첨가하고, 동 온도에서 밤새 교반하였다. 불용물을 여과 분별하여, THF 및 아세트산에틸로 세정 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 1.2601g을 담황색 오일상 물질로서 얻었다.

(공정 3) (S)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜트-4-엔-2-일)카르바메이트의 합성

실시예 13의 공정 4에서 사용한 (R)-tert-부틸(5-히드록시펜트-1-엔-3-일)카르바메이트 대신 공정 2에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-히드록시펜트-4-엔-2-일)카르바메이트를 사용하고, 실시예 13의 공정 4와 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 2.7679g을 담황색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 463, 465 [M+H]⁺.

(공정 4) (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜트-4-엔-2-일)카르바메이트의 합성

실시예 13의 공정 5에서 사용한 (R)-tert-부틸(5-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜트-1-엔-3-일)카르바메이트 대신 공정 3에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜트-4-엔-2-일)카르바메이트를 사용하고, 실시예 13의 공정 5 내지 7과 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 2.669g을 담갈색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 523, 525 [M+H]⁺.

(공정 5) (S)-tert-부틸(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트 및 (S)-tert-부틸(4-아미노-6-메틸렌-5- (퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트의 합성

공정 4에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜트-4-엔-2-일)카르바메이트(2.669g)의 THF(50ml) 용액에 4N 수산화나트륨 수용액(5.1ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(235.4mg)을 첨가한 후, 감압 하에서 탈기 처리를 행하고, 계속해서 질소 치환을 행하였다. 반응액을 가열 환류 하에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 포화 중조수에 주입하여, 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 농축해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물의 혼합물 2.427g을 황색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 443 [M+H]⁺.

(공정 6) (S)-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-4,8-디아민 및 (S)-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-4,8-디아민의 합성

공정 5에서 얻어진 (S)-tert-부틸(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트 및 (S)-tert-부틸(4-아미노-6- 메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트의 혼합물(2.427g)의 에탄올(20ml) 용액에 5N 염산(5.1ml)을 첨가한 후, 60℃에서 밤새 교반하였다. 5N 염산(5.1ml)을 더 첨가한 후, 가열 환류 하, 10시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물로 희석하고, 클로로포름으로 세정하였다. 수층에 5N 수산화나트륨 수용액(10ml)을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물의 혼합물 1.4098g을 담황색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 343 [M+H]⁺.

(공정 7) 화합물 14의 합성

공정 6에서 얻어진 (S)-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-4,8-디아민 및 (S)-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-4,8-디아민의 혼합물(1.407g)의 아세토니트릴(10ml) 및 물(10ml) 용액에, 디이소프로필에틸아민(0.8452ml) 및 아크릴산 클로라이드(0.35ml)의 아세토니트릴(3.5ml) 용액을 0℃에서 순차 첨가하고, 동 온도에서 45분 교반하였다. 반응액을 물로 희석 후, 포화 중조수에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 897.1mg을 담황색 고체로서 얻었다.

실시예 15

(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9- 테트라히드로피리미 도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드(화합물 15)

실시예 14의 공정 7의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제로 얻어진 혼합 분획을 역상 분취 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 32.2mg을 담황색 고체로서 얻었다.

실시예 16

(R)-N-(4-아미노-6- 메틸 -5-(퀴놀린-3-일)-8,9- 디히드로피리미도[5,4-b]인 돌리진-8-일)아크릴아미드(화합물 16)

(공정 1) (R)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜트-4-엔-2-일)카르바메이트의 합성

실시예 14의 공정 1에서 사용한 (S)-2-아미노-4-펜텐산 대신 (R)-2-아미노-4-펜텐산을 사용하고, 실시예 14의 공정 1 내지 3과 마찬가지의 방법으로 합성하여표제 화합물 1.4217g을 담황색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 463, 465 [M+H]⁺.

(공정 2) 화합물 16의 합성

공정 1에서 얻어진 (R)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜트-4-엔-2-일)카르바메이트를 사용하고, 실시예 14의 공정 4 내지 7과 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 21.0mg을 담황색 고체로서 얻었다.

실시예 17

(R)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9- 테트라히드로피리미 도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드(화합물 17)

실시예 16의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제로 얻어진 혼합 분획을, 실시예 15와 마찬가지의 방법으로 정제하여, 표제 화합물 8.4mg을 담황색 고체로서 얻었다.

실시예 18

(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8,9,10- 테트라히드로 -6H- 피 리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]아제핀-8-일)아크릴아미드(화합물 18)

(공정 1) (S)-tert-부틸(1-히드록시헥스-5-엔-3-일)카르바메이트의 합성

(S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥스-5-에노산(4.0g)의 THF(40ml) 용액에 N-메틸모르폴린(2.1g)을 첨가한 후, -10℃에서 클로로포름산에틸(1.75ml)을 천천히 첨가하였다. 그 후, 동 온도에서 20분간 교반하고, 생성된 불용물을 셀라이트로 여과하였다. 얻어진 여과액에, -10℃에서 테트라히드로붕소나트륨(904mg)의 물(8ml) 용액을 천천히 첨가하였다. 동 온도에서, 30분간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 0.5N 황산수소칼륨 수용액, 포화 중조수, 포화 식염수의 순서대로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 3.54g을 오일상 물질로서 얻었다.

(공정 2) 화합물 18의 합성

실시예 13의 공정 4에서 사용한 (R)-tert-부틸(5-히드록시펜트-1-엔-3-일)카르바메이트 대신 공정 1에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-히드록시헥스-5-엔-3-일)카르바메이트를 사용하고, 실시예 13의 공정 4 내지 10과 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 147mg을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 19

( S,E )-N-(4-아미노-6- 에틸리덴 -5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9- 테트라히드로피리 미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드(화합물 19)

(공정 1) (S)-메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-히드록시부타노에이트의 합성

(S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메톡시-4-옥소부탄산(20.0g)의 THF (200ml) 용액에, N-메틸모르폴린(9.78ml) 및 클로로포름산에틸(8.09ml)을 빙냉 하에 첨가하고, 빙냉 하에 1시간 교반한 후, 생성된 불용물을 여과 분별하였다. 여과액에, 수소화붕소나트륨(4.14g)의 물(41.4ml) 용액을 빙냉 하에 첨가하고, 빙냉 하에 30분간 교반하였다. 반응액에 0.5N 황산수소칼륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 분리하여, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 표제 화합물 10.82g을 얻었다.

(공정 2) (S)-tert-부틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 합성

공정 1에서 얻어진 (S)-메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-히드록시부타노에이트(10.82g)의 아세톤(108.2ml) 용액에, 2,2-디메톡시프로판(28.52ml) 및 3불화붕소-디에틸에테르 착체(0.294ml)를 실온에서 첨가하고, 동 온도에서 4시간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 8.72g을 얻었다.

(공정 3) (S)-tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 합성

공정 2에서 얻어진 (S)-tert-부틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트(8.71g)의 염화메틸렌(87.1ml) 용액에, 빙냉 하, 1M 수소화 디이소부틸알루미늄-톨루엔 용액(65.7ml)을 첨가하고, 빙냉 하에 2시간 교반하였다. 반응액에 5％ 타르타르산 나트륨 칼륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 5.94g을 얻었다.

(공정 4) (S)-tert-부틸 2,2-디메틸-4-(2-옥소에틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 합성

공정 3에서 얻어진 (S)-tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트(5.94g)의 DMSO(59.4ml) 용액에 트리에틸아민(16.9ml) 및 삼산화황 피리딘 착체(12.56g)를 실온에서 첨가하고, 동 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 6.06g을 얻었다.

(공정 5) (S)-tert-부틸 4-(부트-2-엔-1-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 합성

에틸트리페닐포스포늄 브로마이드(5.60g)의 THF(25.2ml) 현탁액에, 빙냉 하, 2.69 Mn-부틸리튬-헥산 용액(7.0ml)을 첨가하고, 빙냉 하에 30분간 교반하였다. 반응액에, 공정 4에서 얻어진 (S)-tert-부틸 2,2-디메틸-4-(2-옥소에틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트(3.06g)의 THF(3.06ml) 용액을 빙냉 하에 첨가하고, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 헥산을 첨가하고, 불용물을 여과 분별하여, THF-헥산=2/1로 세정하였다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 1.81g을 얻었다.

(공정 6) (S)-tert-부틸(1-히드록시헥스-4-엔-2-일)카르바메이트의 합성

공정 5에서 얻어진 (S)-tert-부틸 4-(부트-2-엔-1-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트(1.81g)에 4N 염산-디옥산 용액(18.1ml)을 실온에서 첨가하고, 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 THF(18.1ml)에 용해하고, 포화 중조수(18.1ml) 및 디-tert-부틸디카르보네이트(1.53g)를 실온에서 첨가하여, 동 온도에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 1.57g을 얻었다.

(공정 7) 화합물 19의 합성

실시예 13의 공정 4에서 사용한 (R)-tert-부틸(5-히드록시펜트-1-엔-3-일)카르바메이트 대신 공정 6에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-히드록시헥스-4-엔-2-일)카르바메이트를 사용하고, 실시예 13의 공정 4 내지 10과 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 327mg을 얻었다.

실시예 20

(S)-N-(4-아미노-6-이소프로필-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드(화합물 20A) 및 (S)-N-(4-아미노-6-(프로판-2-일리덴)-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드(화합물 20B)의 혼합물

실시예 19의 공정 5에서 사용한 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 대신 이소프로필트리페닐포스포늄 요오다이드를 사용하고, 실시예 19와 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 혼합물 18.9mg을 얻었다.

실시예 21

(R)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8- 디히드로 -6H- 피리미도[5,4-b]피롤리진 -7-일)-N-메틸아크릴아미드(화합물 21)

(공정 1) (R)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부트-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성

실시예 1의 공정 1에서 사용한 (S)-tert-부틸(1-히드록시부트-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 (R)-tert-부틸(1-히드록시부트-3-엔-2-일)카르바메이트를 사용하고, 실시예 1의 공정 1과 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 1.083g을 담황색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 448, 450 [M+H]⁺.

(공정 2) (R)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부트-3-엔-2-일)(메틸) 카르바메이트의 합성

공정 1에서 얻어진 (R)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부트-3-엔-2-일)카르바메이트(2.28g)의 DMF(11.4ml) 용액에, 요오드화 메틸(1.58ml) 및 유동 파라핀에 분산시킨 수소화나트륨(224mg)을 실온에서 첨가하고, 동 온도에서 1시간 교반한 후, 물에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 2.41g을 담황색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 462, 464 [M+H]⁺.

(공정 3) 화합물 21의 합성

실시예 13의 공정 5에서 사용한 (R)-tert-부틸(5-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜트-1-엔-3-일)카르바메이트 대신 공정 2에서 얻어진 (R)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부트-3-엔-2-일)(메틸)카르바메이트를 사용하고, 실시예 13의 공정 5 내지 10과 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 256mg을 담황색 고체로서 얻었다.

실시예 22

(R)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9- 테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진 -8-일)-N-메틸아크릴아미드(화합물 22)

(공정 1) (R)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜트-4-엔-2-일)(메틸) 카르바메이트의 합성

실시예 21의 공정 2에서 사용한 (R)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부트-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 실시예 16 및 17의 공정 1에서 얻어진 (R)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜트-4-엔-2-일)카르바메이트를 사용하고, 실시예 21의 공정 2와 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 2.743g을 담황색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 477, 479 [M+H]⁺.

(공정 2) (R)-tert-부틸(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)(메틸) 카르바메이트의 합성

실시예 13의 공정 5에서 사용한 (R)-tert-부틸(5-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜트-1-엔-3-일)카르바메이트 대신 공정 1에서 얻어진 (R)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜트-4-엔-2-일)(메틸)카르바메이트를 사용하고, 실시예 13의 공정 5 내지 8과 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 1.366g을 담갈색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 457 [M+H]⁺.

(공정 3) (R)-N⁸-메틸-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-4,8-디아민의 합성

공정 2에서 얻어진 (R)-tert-부틸(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)(메틸)카르바메이트(228mg)의에탄올(3ml) 용액에 5N 염산(0.5ml)을 첨가하고, 50℃에서 4일간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 5N 수산화나트륨 수용액을 사용해서 염기성으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 197mg을 담갈색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 357 [M+H]⁺.

(공정 4) 화합물 22의 합성

실시예 13의 공정 10에서 사용한 ((R)-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-4,7-디아민 대신 공정 3에서 얻어진 (R)-N⁸-메틸-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-4,8-디아민을 사용하고, 실시예 13의 공정 10과 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 68.5mg을 담황색 고체로서 얻었다.

실시예 23

(R)-N-(4-아미노-6- 메틸 -5-(퀴놀린-3-일)-8,9- 디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진 -8-일)-N-메틸아크릴아미드(화합물 23)

(공정 1) (R)-N⁸,6-디메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-4,8-디아민의 합성

실시예 22의 공정 2에서 얻어진 (R)-tert-부틸(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)(메틸)카르바메이트(228mg)의 에탄올(4ml) 용액에 5N 염산(1ml)을 첨가하고, 가열 환류 하에 24시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 5N 수산화나트륨 수용액을 사용해서 염기성으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 190.8mg을 담갈색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 357 [M+H]⁺.

(공정 2) 화합물 23의 합성

실시예 13의 공정 10에서 사용한 ((R)-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-4,7-디아민 대신 공정 1에서 얻어진 (R)-N⁸,6-디메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-4,8-디아민을 사용하고, 실시예 13의 공정 10과 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 150.9mg을 황색 고체로서 얻었다.

실시예 24

N-((7S)-4-아미노-6- 메틸 -5-(퀴놀린-3-일)-7,8- 디히드로 -6H- 피리미도[5,4- b]피롤리진-7-일)아크릴아미드(화합물 24)

(공정 1) tert-부틸 ((7S)-4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)카르바메이트의 합성

실시예 1의 공정 5에서 얻어진 (S)-tert-부틸(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)카르바메이트(15.0mg)의 아세트산에틸(2ml)-에탄올(1ml) 용액에 10％ 팔라듐-탄소(50％ wet, 15.0mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 10.0mg을 얻었다.

ESI-MS m/z 357 [M+H]⁺.

(공정 2) 화합물 24의 합성

실시예 13의 공정 9에서 사용한 (R)-tert-부틸(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-7-일)카르바메이트 대신 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 ((7S)-4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)카르바메이트를 사용하고, 실시예 13의 공정 9 내지 10과 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 3.10mg을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 25

(R)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8- 디히드로 -6H- 피리미도[5,4 -b]피롤리진-7-일)아크릴아미드(화합물 25)

실시예 1의 공정 2에서 사용한 (S)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부트-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 실시예 21의 공정 1에서 얻어진 (R)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부트-3-엔-2-일)카르바메이트를 사용하고, 실시예 1의 공정 2 내지 6과 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 44.6mg을 담황색 고체로서 얻었다.

실시예 26

(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8- 디히드로 -6H- 피리미도[5,4-b]피롤리진 -7-일)-N-메틸아크릴아미드(화합물 26)

실시예 21의 공정 2에서 사용한 (R)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부트-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 실시예 1의 공정 1에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부트-3-엔-2-일)카르바메이트를 사용하고, 실시예 21의 공정 2 내지 3과 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 143mg을 담황색 고체로서 얻었다.

실시예 27

(S)-N-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-8,9- 디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진 -8-일)아크릴아미드(화합물 27)

(공정 1) (S)-tert-부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트의 합성

실시예 1의 공정 4에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부트-3-엔-2-일)카르바메이트(6.0g)의 테트라히드로푸란(42ml) 용액에, 질소 분위기 하, 실온 하에서 9-보로비시클로 [3.3.1]노난의 0.5M 테트라히드로푸란 용액(141.3ml)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 2N 수산화나트륨 수용액(84.8ml)을 실온에서 천천히 첨가한 후, 감압 하에 탈기하여, 질소 분위기 하에 (테트라키스트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.70g)을 첨가하고, 66℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 유기층을 분취하여, 20％ 염화암모늄 수용액(60ml)으로 세정하고, 유기층에 SH 실리카 겔(6.0g)을 첨가하여, 질소 분위기 하, 50℃에서 14시간 교반한 후, 여과하였다. 여과액에 다시 SH 실리카 겔(후지 실리시아사제, 6.0g)을 첨가하고, 질소 분위기 하, 50℃에서 14시간 교반한 후, 여과하였다. 여과액으로부터 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 4.46g(수율: 88％)을 담황색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 431 [M+H]⁺.

(공정 2) (8S)-4-아미노-8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-6-일 아세테이트의 합성

공정 1에서 얻어진 (S)-tert-부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트(215mg)의 아세트산(2ml) 및 염화메틸렌(2ml) 용액에, 빙냉 하, 테트라부틸암모늄 요오다이드(37mg) 및 요오도벤젠 디아세테이트(241mg)를 첨가하고, 빙냉 하에 2시간, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축한 후, 포화 중조수로 염기성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 216mg을 담갈색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 489 [M+H]⁺.

(공정 3) tert-부틸((8S)-4-아미노-6-히드록시-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트의 합성

공정 2에서 얻어진 (8S)-4-아미노-8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-6-일 아세테이트(215mg)의 메탄올(3ml) 용액에, 실온에서 2N 수산화나트륨 수용액(1ml)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 주입하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 166.7mg을 담황색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 447 [M+H]⁺.

(공정 4) (S)-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-4,8-디아민의 합성

공정 3에서 얻어진 tert-부틸((8S)-4-아미노-6-히드록시-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트(44.6mg), p-톨루엔술폰산 1수화물(95mg) 및 톨루엔(3ml)의 혼합물을 100℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 39mg을 담갈색 오일상 물질로서 얻었다.

ESI-MS m/z 329 [M+H]⁺.

(공정 5) 화합물 27의 합성

실시예 13의 공정 10에서 사용한 (R)-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-4,7-디아민 대신 공정 4에서 얻어진 (S)-5- (퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-4,8-디아민을 사용하고, 실시예 13의 공정 10과 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 44.1mg을 황색 고체로서 얻었다.

실시예 28

(R)-N-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-9,10- 디히드로 -8H- 피리미도[5',4':4,5] 피롤로[1,2-a]아제핀-8-일)아크릴아미드(화합물 28)

실시예 27의 공정 1에서 사용한 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부트-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 실시예 13의 공정 7에서 얻어진 (R)-tert-부틸(5-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜트-1-엔-3-일)카르바메이트를 사용하고, 실시예 27과 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 101.8mg을 황색 고체로서 얻었다.

실시예 29

N-((6R*,8S)-4-아미노-6- 메틸 -5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9- 테트라히드로피리미 도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드(화합물 29A) 및 N-((6S*,8S)-4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드(화합물 29B)

(공정 1) (S)-tert-부틸(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트의 합성

실시예 14의 공정 4에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜트-4-엔-2-일)카르바메이트(1.263g)를 사용하고, 실시예 14의 공정 5와 마찬가지로 합성을 행해서 얻어진 (S)-tert-부틸(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트 및 (S)-tert-부틸(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트의 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 0.805g을 담황색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 443 [M+H]⁺.

(공정 2) tert-부틸((8S)-4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트의 합성

공정 1에서 얻어진 (S)-tert-부틸(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트(100.0mg)의 메탄올(10ml) 용액에 10％ 팔라듐-탄소(50％ wet, 100.6mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 유리 섬유 필터로 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 122.1mg을 얻었다.

ESI-MS m/z 445 [M+H]⁺.

(공정 3) (8S)-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-4,8-디아민의 합성

공정 2에서 얻어진 tert-부틸((8S)-4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트(122.1mg)의 클로로포름(3ml) 용액에 트리플루오로아세트산(1ml)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축해 얻어진 잔사를 메탄올에 용해하고, 염기성 고상 추출 칼럼(바리안 본드엘루트(VARIAN BondElut))으로 탈염 후, 감압 농축해서 표제 화합물 58.9mg을 담황색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 345 [M+H]⁺.

(공정 4) N-((8S)-4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드의 합성

공정 3에서 얻어진 (8S)-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-4,8-디아민(58.9mg)을 실시예 14의 공정 7과 마찬가지의 방법으로 합성하여, 표제 화합물 30.3mg을 담황색 고체로서 얻었다.

ESI-MS m/z 399 [M+H]⁺.

(공정 5) 화합물 29A 및 화합물 29B의 합성

공정 4에서 얻어진 (6R*,8S)체 및 (6S*,8S)체의 디아스테레오머 혼합물을 분취용 키랄 컬럼 크로마토그래피(칼럼: 다이셀(DAICEL)사제 키랄셀(CHIRALCEL) OZ-H(20mm x 250mm x 5㎛), 전개 용매: 헥산/에탄올/트리에틸아민=60/40/0.01)로 분취하여, 화합물 29A를 제1 획분(15.8mg), 화합물 29B를 제2 획분(6.1mg)으로서, 각각 무색 고체로 얻었다.

화합물 29A

화합물 29B

비교예 1

N-(3-(4-아미노-6,7,8,9- 테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진 -5-일)페닐)벤즈아미드(비교 화합물 1)

국제 공개 WO2006/102079호 팸플릿에 기재된 방법에 준해서 합성하였다. ESI-MS m/z 384 [M+H]⁺.

시험예

본 발명에 따른 화합물을 이하의 시험법을 사용해서 평가했다:

시험예 1 각종 EGFR 키나아제 활성 저해 작용 시험( 시험관내 )

1) EGFR(T790M/L858R) 키나아제 저해 활성 측정

본 발명 화합물의 EGFR(T790M/L858R) 키나아제 활성에 대한 저해 활성을 측정하였다.

이 저해 활성 측정의 재료 가운데 기질 펩티드와 키나아제 단백질은 이하와 같이 입수하였다. 퍼킨 엘머사의 LabChip(등록 상표) 시리즈 시약 FL-Peptide 22를 참고로, N 말단을 비오틴화한 펩티드(biotin-EEPLYWSFPAKKK)를 합성하였다. 키나아제 단백질은, 카르나 바이오사이언스사의 정제 재조합 인간 EGFR(T790M/L858R) 단백질을 구입하였다.

저해 활성 측정 방법은 이하와 같다. 먼저, 본 발명 화합물 각각을 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해한 뒤, DMSO로 계열 희석을 제조하였다. 이어서, 화합물의 계열 희석 용액(키나아제 반응 시의 DMSO의 최종 농도는 2.5％) 또는 DMSO(최종 농도는 2.5％)와, 키나아제 반응용 완충액(카르나 바이오사이언스사) 중에 기질 펩티드(최종 농도는 250nM), 염화마그네슘(최종 농도는 10mM), 염화망간(최종 농도는 10mM), ATP(최종 농도는 1μM)를 함유하는 용액을 혼합하고, EGFR(T790M/L858R) 단백질을 더 첨가해서 25℃에서 120분간 인큐베이션해 키나아제 반응을 행하였다. 거기에, 최종 농도 24mM이 되도록 EDTA를 첨가해서 반응을 정지시켜, 유로퓸 라벨화 항인산화 티로신 항체 PT66(퍼킨 엘머사)와 SureLight APC-SA(퍼킨 엘머사)를 함유하는 인산화 티로신 검출액을 첨가하고, 실온에서 2시간 이상 정치하였다. 백그라운드로서는, 화합물의 DMSO 용액 대신 DMSO를 사용하고, EGFR(T790M/L858R) 단백질 첨가 전에 EDTA를 첨가한 샘플을 25℃에서 120분간 인큐베이션하였다. 이것에도 검출액을 첨가해서 2시간 이상 정치하였다. 마지막으로, 모든 당해 시험 샘플에 대해서 PHERAstar FS(BMG LABTECH사)로 파장 337nm의 여기 광 조사시의 형광량을 620nm와 665nm의 2 파장에서 측정하고, 2 파장의 형광량의 비를 데이터로서 얻었다.

측정 데이터의 해석에서는, 먼저 DMSO를 최종 농도 2.5％ 첨가해서 키나아제 반응을 행한 샘플에서의 형광량 비 데이터를 인산화 반응 저해율 0％로 하고, 백그라운드에서의 형광량 비 데이터를 인산화 반응 저해율 100％로 하였다. 그것에 기초하여, 여러 가지 농도의 화합물 용액이 첨가된 샘플의 인산화 반응 저해율(％)을 산출하였다. 마지막으로, 화합물마다 각 농도에서의 반응 저해율을 플롯하고, 커브-피팅 소프트웨어(curve-fitting software) XLfit(IDBS사)를 사용해서 EGFR(T790M/L858R)에 의한 인산화 반응을 50％ 억제하는 화합물 농도 IC50값(nM)을 구하였다.

2) EGFR(d746-750/T790M) 키나아제 저해 활성 측정

본 발명 화합물의 EGFR(d746-750/T790M) 키나아제 활성에 대한 저해 활성을 측정하였다.

사용한 재료, 측정 방법, 데이터 해석 방법은 EGFR(T790M/L858R) 키나아제 저해 활성 측정의 섹션에 나타낸 바와 거의 마찬가지이다. 단, 재료 가운데 키나아제 단백질은 카르나 바이오사이언스사에서 구입한 정제 재조합 인간 EGFR(d746-750/T790M) 단백질을 사용하고, 측정 방법 가운데 ATP의 최종 농도는 1.5μM로 하였다. 최종적으로, 데이터 해석에 의해 각 화합물의 EGFR(d746-750/T790M)에 대한 IC50값(nM)을 구하였다.

3) EGFR(L858R) 키나아제 저해 활성 측정

본 발명 화합물의 EGFR(L858R) 키나아제 활성에 대한 저해 활성을 측정하였다.

사용한 재료, 측정 방법, 데이터 해석 방법은 EGFR(T790M/L858R) 키나아제 저해 활성 측정의 섹션에 나타낸 바와 거의 마찬가지이다. 단, 재료 가운데 키나아제 단백질은 카르나 바이오사이언스사에서 구입한 정제 재조합 인간 EGFR(L858R) 단백질을 사용하고, 측정 방법 가운데 ATP의 최종 농도는 4μM로 하였다. 최종적으로, 데이터 해석에 의해 각 화합물의 EGFR(L858R)에 대한 IC50값(nM)을 구하였다.

4) EGFR(d746-750) 키나아제 저해 활성 측정

본 발명 화합물의 EGFR(d746-750) 키나아제 활성에 대한 저해 활성을 측정하였다.

사용한 재료, 측정 방법, 데이터 해석 방법은 EGFR(T790M/L858R) 키나아제 저해 활성 측정의 섹션에 나타낸 바와 거의 마찬가지이다. 단, 재료 가운데 키나아제 단백질은 카르나 바이오사이언스사에서 구입한 정제 재조합 인간 EGFR(d746-750) 단백질을 사용하고, 측정 방법 가운데 ATP의 최종 농도는 5μM, 키나아제 반응의 인큐베이션은 90분간으로 하였다. 최종적으로, 데이터 해석에 의해 각 화합물의 EGFR(d746-750)에 대한 IC50값(nM)을 구하였다.

5) EGFR(WT) 키나아제 저해 활성 측정

본 발명 화합물의 EGFR(WT) 키나아제 활성에 대한 저해 활성을 측정하였다.

사용한 재료, 측정 방법, 데이터 해석 방법은 EGFR(T790M/L858R) 키나아제 저해 활성 측정의 섹션에 나타낸 바와 거의 마찬가지이다. 단, 재료 가운데 키나아제 단백질로서는, N 말단에 FLAG 태그를 융합시킨 인간 EGFR(WT)의 세포질 내 도메인을 바큘로 바이러스 발현계에 의해 곤충 세포 Sf9로 발현시키고, 항 FLAG 항체 아가로오스(시그마·알드리치사)를 사용해서 정제한 것을 사용하였다. 그리고 측정 방법 가운데 기질 펩티드의 최종 농도는 500nM, ATP의 최종 농도는 4.7μM로 하였다. 최종적으로, 데이터 해석에 의해 각 화합물의 EGFR(WT)에 대한 IC50값(nM)을 구하였다.

이들 각종 EGFR을 사용해 행한 시험 결과를 표 1에 나타내었다.

본 발명 화합물은 EGFR(L858R), EGFR(d746-750)뿐만 아니라, EGFR(T790M/L858R), EGFR(d746-750/T790M)에 대해서도 강력한 저해 활성을 갖는 것으로 확인되었다. 또한, 이들과 비교하여, EGFR(WT)에 대해서는 저해 활성이 약한 것으로 확인되었다.

한편으로, 본 발명에 따른 화합물과 유사한 구조를 갖는 화합물인 비교예 1은 각종 EGFR 키나아제에 대한 저해 활성을 거의 갖고 있지 않은 것이 확인되었다.

시험예 2 야생형 및 변이형 EGFR 발현 세포주에 대한 증식 억제 활성 시험(시험관내)

(1) EGFR(T790M/L858R)을 발현하고 있는 인간 소세포폐암 세포주인 NCI-H1975 세포, (2) EGFR(d746-750)을 발현하고 있는 인간 소세포폐암 세포주인 HCC827 세포, (3) EGFR(WT)을 발현하고 있는 인간류 상피암 세포주인 A431 세포를, 각각의 ATCC 권장의 완전 성장 배지(complete growth medium)에 현탁시켰다. 세포 현탁액을 384 웰 평평한 바닥 마이크로플레이트 또는 96 웰 평평한 바닥 플레이트의 각 웰에 파종하고, 5％ 탄산가스 함유의 배양기에서 37℃에서 1일간 배양하였다. 본 발명 화합물을 DMSO에 용해하고, DMSO를 사용해서 피검 화합물의 계열 희석을 제조했다(최종 농도의 500배). 피검 화합물의 DMSO 용액 또는 DMSO를 각 세포의 완전 성장 배지로 희석하고, 이것을 세포 배양 플레이트의 각 웰에 DMSO의 최종 농도가 0.2％가 되도록 첨가하여, 5％ 탄산가스 함유의 배양기 중 37℃에서 3일간 배양하였다. 피검 화합물 DMSO 용액 첨가 전 및 첨가 배양 후의 세포수 계측은 셀 타이터-글로(Cell Titer-Glo; 등록 상표)(프로메가사)를 사용하여, 프로메가사가 권장하는 프로토콜에 기초해 행하였다.

각 세포에서, 이하의 식으로부터 피검 화합물을 여러 가지 농도로 첨가한 웰의 세포 증식 저해율을 산출하였다. 그래서, 피검 화합물마다 각 농도에서의 저해율을 플롯하고, 커브-피팅 소프트웨어 XLfit(IDBS사)에 의해 세포 증식을 50％ 저해하는 피검 화합물의 농도 GI50(nM)을 구하였다.

세포 증식 저해율(％)=(C-T)/(C-C0) × 100

T: 피검 화합물 용액을 첨가해서 3일간 배양한 웰의 발광 강도

C: DMSO를 첨가해서 3일간 배양한 웰의 발광 강도

C0: 피검 화합물 용액 첨가 전의 웰의 발광 강도

이들 결과를 표 2에 나타내었다.

본 발명 화합물은 EGFR(d746-750) 발현 세포뿐만 아니라, EGFR(T790M/L858R) 발현 세포에 대해서도, 강력한 증식 억제 효과를 갖는 것으로 확인되었다. 또한, 이들과 비교하여, EGFR(WT) 발현 세포에 대해서는 증식 억제 효과가 약한 것이 확인되었다.

Claims

하기 일반식 (I)

[식 중, 기

는
(1) 일반식 A1

(일반식 A1 중, B는

(식 중, R₁은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고; 또한
R₂는

(식 중, R₃, R₄, R₅는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C6-C12 아릴기, C4-C9 헤테로아릴기, C1-C6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노메틸기 또는 1-피페리디노메틸기임)
으로 표시되는 기 또는

(식 중, R₆은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기임)
으로 표시되는 기임)
으로 표시되는 기이고;
R₇, R₈은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
m은 0 또는 1이고; 또한
n은 1 또는 2임)
로 표시되는 기,
(2) 일반식 A2

(일반식 A2 중, B, n은 상기 일반식 A1 중에서 정의한 바와 같고, R₉는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기임)
로 표시되는 기 또는
(3) 일반식 A3

(일반식 A3 중, B, m, n은 상기 일반식 A1에서 정의한 바와 같고, R₁₀은 C1-C6 알킬기임)
으로 표시되는 기임]
로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
제1항에 있어서, R₂가

(식 중, R₃, R₄, R₅가 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노메틸기 또는 1-피페리디노메틸기임)
으로 표시되는 기 또는

(식 중, R₆은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기임)
으로 표시되는 기인, 화합물 또는 그의 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₂가

(식 중, R₃, R₄, R₅는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기로 치환될 수도 있는 아미노메틸기 또는 1-피페리디노메틸기임)
으로 표시되는 기인, 화합물 또는 그의 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 기

는
(1) 일반식 A1

(일반식 A1 중, B는

(식 중, R₁은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고; 또한
R₂는

(식 중, R₃, R₄, R₅는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 할로겐 원자임)
으로 표시되는 기임)
으로 표시되는 기이고;
R₇, R₈은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
m은 0 또는 1이고; 또한
n은 1임)
로 표시되는 기, 또는
(2) 일반식 A2

(일반식 A2 중, B, n은 상기 일반식 A1에서 정의한 바와 같고, R₉는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기임)
로 표시되는 기인, 화합물 또는 그의 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 기

는
(1) 일반식 A1

(일반식 A1 중, B는

(식 중, R₁은 수소 원자이고; 또한
R₂는

(식 중, R₃, R₄, R₅는 모두 수소 원자임)
으로 표시되는 기임)
으로 표시되는 기이고;
R₇, R₈은 모두 수소 원자이고;
m은 0이고; 또한
n은 1임)
로 표시되는 기, 또는
(2) 일반식 A2

(일반식 A2 중, B, n은 상기 일반식 A1에서 정의한 바와 같고, R₉는 C1-C6 알킬기임)
로 표시되는 기인, 화합물 또는 그의 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 이하의 화합물 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염:
(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)아크릴아미드
(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)메타크릴아미드
(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)부트-2-엔아미드(E,Z 혼합물)
(S,E)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드
(S,E)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)-3-클로로아크릴아미드
(S,Z)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)-3-클로로아크릴아미드
(S,E)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔아미드
(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)프로피올아미드
(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)부트-2-인아미드
(S,E)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)-4-(디에틸아미노)부트-2-엔아미드
(S,E)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)-4-(에틸(메틸)아미노)부트-2-엔아미드
(S,E)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-엔아미드
(R)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-7-일)아크릴아미드
(S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드
(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드
(R)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드
(R)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드
(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]아제핀-8-일)아크릴아미드
(S,E)-N-(4-아미노-6-에틸리덴-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드
(S)-N-(4-아미노-6-이소프로필-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드
(S)-N-(4-아미노-6-(프로판-2-일리덴)-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드
(R)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)-N-메틸아크릴아미드
(R)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)-N-메틸아크릴아미드
(R)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)-N-메틸아크릴아미드
N-((7S)-4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)아크릴아미드
(R)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)아크릴아미드
(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)-N-메틸아크릴아미드
(S)-N-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드
(R)-N-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-9,10-디히드로-8H-피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]아제핀-8-일)아크릴아미드
N-((6R*,8S)-4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드
N-((6S*,8S)-4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 이하의 화합물 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염:
(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)아크릴아미드
(S,E)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)-3-클로로아크릴아미드
(S,Z)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)-3-클로로아크릴아미드
(S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드
(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드
(S,E)-N-(4-아미노-6-에틸리덴-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드
(R)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)-N-메틸아크릴아미드
(R)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)-N-메틸아크릴아미드
(R)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)-N-메틸아크릴아미드
(R)-N-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-9,10-디히드로-8H-피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]아제핀-8-일)아크릴아미드.
(S)-N-(4-아미노-6-메틸렌-5-(퀴놀린-3-일)-7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-7-일)아크릴아미드 또는 그의 염.
(S)-N-(4-아미노-6-메틸-5-(퀴놀린-3-일)-8,9-디히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)아크릴아미드 또는 그의 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 EGFR 저해제.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 항종양제.
포유동물에 대하여 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 암에 대한 예방 또는 치료 유효량을 투여하는 공정을 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법.
항종양제를 제조하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염.