KR20150119401A - 3환성 화합물의 제조 방법 및 상기 제조 방법에 의해 얻을 수 있는 3환성 화합물 - Google Patents

3환성 화합물의 제조 방법 및 상기 제조 방법에 의해 얻을 수 있는 3환성 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명이 해결해야 할 과제는, 피롤로피리미딘환을 포함하는 3환성 화합물을, 부생성물의 생성을 억제하여 고수율로 재현성 좋게 제조하는 방법 및 상기 방법에 의해 얻을 수 있는 신규 3환성 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명은 [I] 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에, 유기 보란 시약을 작용시키는 공정 및 [II] 알칼리 금속 수산화물의 존재 하에, 0가 팔라듐 촉매를 사용하여, 상기 공정 [I]의 반응 생성물의 분자 내 환화 반응을 시키는 공정을 포함하는, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.

Description

3환성 화합물의 제조 방법 및 상기 제조 방법에 의해 얻을 수 있는 3환성 화합물{METHOD FOR PRODUCING TRICYCLIC COMPOUND, AND TRICYCLIC COMPOUND CAPABLE OF BEING PRODUCED BY SAID PRODUCTION METHOD}
[관련 출원의 상호 참조]
본 출원은, 2013년 2월 22일에 출원된, 일본 특허 출원 제2013-033886호 명세서; 2013년 2월 22일에 출원된, 대만 특허 출원 제102106272호 명세서; 2013년 2월 22일에 출원된, 국제 특허 출원 PCT/JP2013/054615호 명세서; 및 2013년 8월 16일에 출원된, 일본 특허 출원 제2013-169200호 명세서(이들의 개시 전체가 참조에 의해 본 명세서 중에 원용됨)에 기초하는 우선권을 주장한다.
본 발명은 피롤로피리미딘환을 포함하는 3환성 화합물의 제조 방법 및 상기 제조 방법에 의해 얻을 수 있는 3환성 화합물에 관한 것이다.
피롤로피리미딘환은, 많은 키나아제 저해제가 공통으로 갖는 부분 구조인 것으로 알려져 있다(비특허문헌 3, 4).
종래, 피롤로피리미딘환을 포함하는 3환성 화합물의 제조 방법으로서 특허문헌 1에 기재된 방법이 알려져 있다.
특허문헌 1에 기재된 방법에서는, 피롤로피리미딘 유도체에 유기 보란 시약을 작용시켜, 계 내에서 알킬보란 중간체를 제조한 후, 2가의 팔라듐 촉매를 사용한 분자 내 환화 반응에 의해, 피롤로피리미딘환을 포함하는 3환성 화합물을 제조한다. 그러나, 이 방법은, 후의 비교예 1에 나타낸 바와 같이 수율이 낮다.
또한, 0가의 팔라듐 촉매를 사용한 분자 내 환화 반응도 알려져 있다(비특허문헌 1, 2).
비특허문헌 1에서는, 0가의 팔라듐 촉매와, 염기로서 탄산세슘을 사용하는 방법이 보고되어 있다. 그러나 이 방법도, 후의 비교예 2에 나타낸 바와 같이 저수율이다.
비특허문헌 2에서는, 0가의 팔라듐 촉매와, 염기로서 탄산탈륨을 사용하는 방법이 보고되어 있다. 그러나, 탄산탈륨은 급성 독성 물질이며 제조 방법으로서 바람직하지 않다.
국제 공개 2006/102079호 팸플릿
Synthesis 2010, No.127, 2092-2100 Tetrahedron 1997, 38, 7661-7664 J. Med. Chem. 2009, 52, 6515-6518 J. Med. Chem. 2010, 53, 4615-4622
본 발명은 피롤로피리미딘환을 포함하는 3환성 화합물을, 부생성물의 생성을 억제하여 고수율로 재현성 좋게 제조하는 방법, 및 신규 3환성 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하도록 예의 연구를 행한 결과, 0가 팔라듐 촉매와 알칼리 금속 수산화물을 조합함으로써, 피롤로피리미딘환을 포함하는 3환성 화합물을, 부생성물의 생성을 억제하여 고수율로 재현성 좋게 제조할 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명에 따르면 이하에 나타내는 3환성 화합물의 제조 방법 및 의약품 등의 제조 중간체로서 유용한 3환성 화합물이 제공된다.
항 1. [I] 식 (2)
Figure pct00001
(식 중,
m은 0 내지 2의 정수이고;
n은 0≤m+n≤3을 만족하는 0 이상의 정수이고;
X는 할로겐 원자이고;
R1은 수소 원자 또는 관능기이고;
R2 및 R2'의 한쪽은,
저급 알킬실릴기, 저급 알킬디페닐실릴기, 저급 알킬 저급 알콕시페닐실릴기 및 저급 알콕시디페닐실릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 보호기에 의해 보호된 수산기,
치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C6 알킬아미노기, 또는
아르알킬기, 벤질옥시메틸기, 벤질티오메틸기, 저급 알콕시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, tert-부틸술파닐기 및 3-니트로-2-피리딘술페닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 보호기에 의해 보호된 티올기이고;
R2 및 R2'의 다른 한쪽은 수소 원자이고;
R3은 치환기를 가질 수도 있는 아미노기를 나타냄)
로 표시되는 화합물 또는 그의 염에, 유기 보란 시약을 작용시키는 공정, 및 [II] 알칼리 금속 수산화물의 존재 하에, 0가 팔라듐 촉매를 사용하여, 상기 공정 [I]의 반응 생성물의 분자 내 환화 반응을 시키는 공정
을 포함하는, 식 (1)
Figure pct00002
(식 중, R1, R2, R2', R3, m, n은 각각 상기한 바와 같음)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
항 2. 0가 팔라듐 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)인, 항 1에 기재된 제조 방법.
항 3. 알칼리 금속 수산화물이 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화세슘인, 항 1 또는 2에 기재된 제조 방법.
항 4. 유기 보란 시약이 9-BBN(9-보라비시클로[3.3.1]노난) 또는 9-BBN(9-보라비시클로[3.3.1]노난) 이량체인, 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
항 5. X가 브롬 원자 또는 요오드 원자이고;
R1이 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C3-C10 시클로알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수도 있는 4 내지 10원의 포화 복소환기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 4 내지 10원의 불포화 복소환기이고;
R2 및 R2'의 한쪽이, 저급 알킬실릴기, 저급 알킬디페닐실릴기, 저급 알킬 저급 알콕시페닐실릴기 및 저급 알콕시디페닐실릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 보호기에 의해 보호된 수산기 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C6 알킬아미노기이며,
R2 및 R2'의 다른 한쪽이 수소 원자이고;
R3이 아미노기인, 항 1 내지 4 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
항 6. m 및 n이 (m, n)=(0, 1), (1, 1), (0, 2), (2, 1) 또는 (1, 2)이고;
X가 브롬 원자 또는 요오드 원자이고;
R1이 수소 원자, C3-C7 시클로알킬기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 4 내지 10원의 불포화 복소환기이고;
R2 및 R2'의 한쪽이, 저급 알킬실릴기, 저급 알킬디페닐실릴기, 저급 알킬 저급 알콕시페닐실릴기 및 저급 알콕시디페닐실릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 보호기에 의해 보호된 수산기 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C6 알킬아미노기이고;
R2 및 R2'의 다른 한쪽이 수소 원자이고;
R3이 아미노기인, 항 1 내지 5 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
항 7. m 및 n이 (m, n)=(0, 1), (1, 1) 또는 (0, 2)이고;
X가 브롬 원자 또는 요오드 원자이고;
R1이 수소 원자, 시클로프로필기, 페닐기 또는 퀴놀릴기이고;
R2 및 R2'의 한쪽이, tert-부틸디메틸실릴기에 의해 보호된 수산기 또는 tert-부톡시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C4 알킬아미노기를 나타내고,
R2 및 R2'의 다른 한쪽이 수소 원자이고;
R3이 아미노기인, 항 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
항 8. 식 (1')
Figure pct00003
(식 중,
m은 0 내지 2의 정수이고;
n은 0≤m+n≤3을 만족하는 0 이상의 정수이고;
R3은 치환기를 가질 수도 있는 아미노기를 나타내고;
R6 및 R6'의 한쪽은, 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C6 알킬아미노기이고;
R6 및 R6'의 다른 한쪽은 수소 원자를 나타냄)
로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
항 9. m 및 n이 (m, n)=(0, 1), (1, 1), (0, 2), (2, 1) 또는 (1, 2)이고;
R3이 아미노기이고;
R6 및 R6'의 한쪽이 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C6 알킬아미노기이고;
R6 및 R6'의 다른 한쪽이 수소 원자인, 항 8에 기재된 화합물 또는 그의 염.
항 10. m 및 n이 (m, n)=(0, 1), (1, 1) 또는 (0, 2)이고;
R3이 아미노기이고;
R6 및 R6'의 한쪽이 tert-부톡시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C4 알킬아미노기이고;
R6 및 R6'의 다른 한쪽이 수소 원자인, 항 8 또는 9에 기재된 화합물 또는 그의 염.
본 발명의 제조 방법에 의하면, 피롤로피리미딘환을 포함하는 3환성 화합물을, 부생성물의 생성을 억제하여 고수율로 재현성 좋게 제조할 수 있어, 공업적 제조에 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 제조 방법에 의해 생성하는 3환성 화합물은, 의약품 등의 제조 중간체로서 매우 유용하다.
이하, 본 발명의 실시 형태에 대해서 설명한다. 또한, 본 발명은 이하의 실시 형태에 전혀 한정되는 것은 아니다.
본 발명은,
[I] 상기 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에, 유기 보란 시약을 작용시키는 공정 및
[II] 알칼리 금속 수산화물의 존재 하에, 0가 팔라듐 촉매를 사용하여, 상기 공정 [I]의 반응 생성물의 분자 내 환화 반응을 시키는 공정
을 포함하는, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
식 중의 m은 0 내지 2의 정수이며, 바람직하게는 0 또는 1이다.
식 중의 n은 0≤m+n≤3을 만족하는 정수이며, 바람직하게는 1 또는 2이다.
m과 n의 조합은, 바람직하게는 (m, n)=(0, 1), (1, 1), (0, 2), (2, 1) 또는 (1, 2)이며, 더욱 바람직하게는 (m, n)=(0, 1), (1, 1) 또는 (0, 2)이다.
본 명세서에서, R1에서의 「관능기」란, 본 발명에 따른 제조 방법이 진행되면 어떤 기이어도 된다. 구체적으로는, 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 할로알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬-알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 아르알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 알키닐기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시기, 치환기를 가질 수도 있는 할로알콕시기, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알콕시기, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬-알콕시기, 치환기를 가질 수도 있는 아르알킬옥시기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬티오기, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬-알킬티오기, 치환기를 가질 수도 있는 아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬-알킬아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 아실기, 치환기를 가질 수도 있는 아실옥시기, 옥소기, 치환기를 가질 수도 있는 카르복실기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시카르보닐기, 치환기를 가질 수도 있는 아르알킬옥시카르보닐기, 치환기를 가질 수도 있는 카르바모일기, 포화 또는 불포화 복소환기, 방향족 탄화수소기, 포화 복소환 옥시기 등의 기를 들 수 있다. 본 발명에서, 수소 원자는 「관능기」에는 포함되지 않는다.
R1에서의 「관능기」에는, 상기에 열거한 기뿐만 아니라, 이들 기가 보호기에 의해 보호된 것도 포함된다.
본원 명세서에서, 「보호된」이란, 기를 본 발명에 따른 제조 방법에서 악영향을 주지 않는 기로 변환하기 위해서 보호기가 도입되어 있는 것을 말한다. 보호기로서는, 상기의 기를 보호할 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 후술하는 「보호된 수산기」, 「보호된 아미노기」 「보호된 C1-C6 알킬아미노기」 및 「보호된 티올기」의 보호기로서 열거된 것 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 할로겐 원자로서는, 별도 정의되어 있지 않은 한, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 알킬기로서는, 직쇄상 또는 분지쇄상 중 어느 것이어도 되며, 예를 들어 C1-C6 알킬기를 들 수 있다. C1-C6 알킬기는, 별도 정의되어 있지 않은 한, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 나타내고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 할로알킬기란, 상기 알킬기의 1개 내지 모든 수소 원자가 상기한 할로겐 원자로 치환된 기를 나타내고, 예를 들어 상기한 C1-C6 알킬기에 1개 내지 모든 수소 원자가 상기한 할로겐 원자로 치환된 기(C1-C6 할로알킬기)를 들 수 있다. C1-C6 할로알킬기로서는, 예를 들어 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1-플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 1,1-디플루오로에틸기, 1,2-디플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 3-클로로프로필기, 4-클로로부틸기, 5-플루오로펜틸기, 6-플루오로헥실기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1-C4 할로알킬기이며, 예를 들어 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 플루오로에틸기, 1,1,1-트리플루오로에틸기, 모노플루오로-n-프로필기, 퍼플루오로-n-프로필기, 퍼플루오로이소프로필기, 3-클로로프로필기, 4-플루오로부틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 시클로알킬기란 단환식 또는 다환식인 환상의 알킬기를 나타내고, 예를 들어 C3-C10 시클로알킬기를 들 수 있다. C3-C10 시클로알킬기는, 별도 정의되어 있지 않은 한, 탄소수 3 내지 10의 단환식 또는 다환식인 환상의 알킬기를 나타내고, 예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 및 데칼릴기 등을 들 수 있다. 또한, C3-C7 시클로알킬기란, 별도 정의되어 있지 않은 한, 탄소수 3 내지 7의 단환식 또는 다환식인 환상의 알킬기를 나타내고, 예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 및 시클로헵틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 시클로알킬-알킬기로서는, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 및 시클로헵틸메틸기 등의 C3-C7 시클로알킬 치환 C1-C4 알킬기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 아르알킬기로서는, 벤질기, 페네틸기, 나프틸메틸기, 플루오레닐메틸기 등의 C7-C13 아르알킬기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 알케닐기로서는, 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 중 어느 것이어도 되며, 이중 결합을 적어도 1개 갖는 불포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-, 2-또는 3-부테닐기, 2-, 3- 또는 4-펜테닐기, 2-메틸-2-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 5-헥세닐기, 1-시클로펜테닐기, 1-시클로헥세닐기, 3-메틸-3-부테닐기 등의 C2-C6 알케닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 알키닐기로서는, 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 중 어느 것이어도 되며, 삼중 결합을 적어도 1개 갖는 불포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어 에티닐기, 1- 또는 2-프로피닐기, 1-, 2- 또는 3-부티닐기, 1-메틸-2-프로피닐기 등의 C2-C6 알키닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 알콕시기로서는, 직쇄상 또는 분지쇄상 중 어느 것이어도 되며, 예를 들어 C1-C6 알콕시기를 들 수 있다. C1-C6 알콕시기는, 별도 정의되어 있지 않은 한, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지상의 알콕시기를 나타내고, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기 및 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 할로알콕시기로서는, 할로겐 원자를 1 내지 13개 갖는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-C6 알콕시기(「할로 C1-C6 알콕시기」)이며, 바람직하게는 할로 C1-C4 알콕시기이며, 예를 들어 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 모노플루오로-n-프로폭시기, 퍼플루오로-n-프로폭시기, 퍼플루오로-이소프로폭시기, 5-플루오로펜틸옥시기, 6-플루오로헥실옥시기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 시클로알콕시기의 구체예로서는, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기 및 시클로헵틸옥시기 등의 C3-C7 시클로알콕시기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 시클로알킬-알콕시기로서는, 시클로프로필메톡시기, 시클로부틸메톡시기, 시클로펜틸메톡시기, 시클로헥실메톡시기 및 시클로헵틸메톡시기 등의 C3-C7 시클로알킬 치환 C1-C4 알콕시기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 아르알킬옥시기로서는, 벤질옥시기, 페네틸옥시기, 나프틸메틸옥시기, 플루오레닐메틸옥시기 등의 C7-C13 아르알킬옥시기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 알킬티오기로서는, 직쇄상 또는 분지쇄상 중 어느 것이어도 되며, 예를 들어 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, 이소부틸티오기, tert-부틸티오기, n-펜틸티오기, 이소펜틸티오기, 헥실티오기 등의 C1-C6 알킬티오기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 시클로알킬-알킬티오기로서는, 시클로프로필메틸티오기, 시클로부틸메틸티오기, 시클로펜틸메틸티오기, 시클로헥실메틸티오기 및 시클로헵틸메틸티오기 등의 C3-C7 시클로알킬 치환 C1-C4 알킬티오기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 알킬아미노기로서는, 아미노기의 1개 또는 2개의 수소 원자가 상기한 알킬기로 치환된 기를 나타낸다(각각 「모노알킬아미노기」, 「디알킬아미노기」). 예를 들어 C1-C6 알킬아미노기를 들 수 있다. C1-C6 알킬아미노기란, 아미노기의 1개 또는 2개의 수소 원자가 상기한 C1-C6 알킬기로 치환된 기를 나타낸다.
본 명세서에서, 모노알킬아미노기로서는, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기, tert-부틸아미노기, n-펜틸아미노기, 이소펜틸아미노기, 헥실아미노기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-C6 알킬기로 모노 치환된 아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 디알킬아미노기로서는, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디n-프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 디n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기, 디tert-부틸아미노기, 디n-펜틸아미노기, 디이소펜틸아미노기, 디헥실아미노기, 에틸메틸아미노기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-C6 알킬기로 디치환된 아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 시클로알킬-알킬아미노기로서는, 시클로프로필메틸아미노기, 시클로부틸메틸아미노기, 시클로펜틸메틸아미노기, 시클로헥실메틸아미노기 및 시클로헵틸메틸아미노기 등의 C3-C7 시클로알킬 치환 C1-C4 알킬아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 아실기는, 카르복실기 함유 화합물로부터 카르복실기 중의 수산기를 제외한 잔기이며, 알킬카르보닐기 또는 아릴카르보닐기를 의미한다.
알킬카르보닐기로서는, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, n-프로필카르보닐기, 이소프로필카르보닐기, n-부틸카르보닐기, 이소부틸카르보닐기, tert-부틸카르보닐기, n-펜틸카르보닐기, 이소펜틸카르보닐기, 헥실카르보닐기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 (C1-C6 알킬)카르보닐기 등을 들 수 있다.
아릴카르보닐기로서는, 페닐카르보닐기, 나프틸카르보닐기, 플루오레닐카르보닐기, 안트릴카르보닐기, 비페닐릴카르보닐기, 테트라히드로나프틸카르보닐기, 크로마닐카르보닐기, 2,3-디히드로-1,4-디옥사나프탈레닐카르보닐기, 인다닐카르보닐기, 페난트릴카르보닐기 등의 (C6-C13 아릴)카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 아실옥시기는, 알킬카르보닐옥시기 또는 아릴카르보닐옥시기를 의미한다.
알킬카르보닐옥시기로서는, 메틸카르보닐옥시기, 에틸카르보닐옥시기, n-프로필카르보닐옥시기, 이소프로필카르보닐옥시기, n-부틸카르보닐옥시기, 이소부틸카르보닐옥시기, tert-부틸카르보닐옥시기, n-펜틸카르보닐옥시기, 이소펜틸카르보닐옥시기, 헥실카르보닐옥시기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 (C1-C6 알킬)카르보닐옥시기 등을 들 수 있다.
아릴카르보닐옥시기로서는, 페닐카르보닐옥시기, 나프틸카르보닐옥시기, 플루오레닐카르보닐옥시기, 안트릴카르보닐옥시기, 비페닐릴카르보닐옥시기, 테트라히드로나프틸카르보닐옥시기, 크로마닐카르보닐옥시기, 2,3-디히드로-1,4-디옥사나프탈레닐카르보닐옥시기, 인다닐카르보닐옥시기, 페난트릴카르보닐옥시기 등의 (C6-C13 아릴)카르보닐옥시기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 알콕시카르보닐기는, 상기한 알콕시기가 결합한 카르보닐기를 나타내며 직쇄상 또는 분지쇄상 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어 C2-C7 알콕시카르보닐기를 들 수 있다. C2-C7 알콕시카르보닐기로서는, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 아르알킬옥시카르보닐기로서는, 벤질옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기, 나프틸메틸옥시카르보닐기, 플루오레닐메틸옥시카르보닐기 등의 (C7-C13 아르알킬)옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 포화 복소환기는, 별도 정의되어 있지 않은 한, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 중 어느 하나의 원자를 1 내지 4개 갖는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 부분 포화 또는 포화 복소환기(「4 내지 10원의 포화 복소환기」)를 나타내고, 구체적으로는 포화 복소환기로서 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사메틸렌이미노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 호모피페라지닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기 등을 들 수 있고, 부분 포화 복소환기로서 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 디히드로벤조푸라닐기, 옥세타닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 단환식 또는 2환식이다.
본 명세서에서, 불포화 복소환기는, 별도 정의되어 있지 않은 한, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 중 어느 하나의 원자를 1 내지 4개 갖는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기(「4 내지 10원의 불포화 복소환기」)를 나타내고, 구체적으로는 이미다졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 트리아졸로피리딜기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티에닐기, 벤조푸라닐기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 단환식 또는 2환식이다.
본 명세서에서, 방향족 탄화수소기로서는, 페닐기, 톨루일기, 크실릴기, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 플루오레닐기, 테트라히드로나프틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 6 내지 14의 단환식 또는 다환식의 방향족 탄화수소기(「C6-C14 방향족 탄화수소기」)이다. C6-C14 방향족 탄화수소기로서는, 예를 들어 페닐기, 톨루일기, 크실릴기, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 플루오레닐기, 테트라히드로나프틸기 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 단환식 또는 2환식이다.
본 명세서에서, 포화 복소환 옥시기는, 상기한 포화 복소환이 결합된 옥시기를 의미하며, 예를 들어 모르폴리닐옥시기, 1-피롤리디닐옥시기, 피페리디닐옥시기, 피페라지닐옥시기, 4-메틸-1-피페라지닐옥시기, 테트라히드로푸라닐옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 테트라히드로티오페닐옥시기, 티아졸리디닐옥시기, 옥사졸리디닐옥시기 등을 들 수 있다.
R1에서의 「관능기」는, 바람직하게는 치환기를 가질 수도 있는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C3-C10 시클로알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수도 있는 4 내지 10원의 포화 복소환기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 4 내지 10원의 불포화 복소환기이다. 또한, R1에서의 「관능기」는, 치환기를 가질 수도 있는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C3-C10 시클로알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수도 있는 4 내지 10원의 포화 복소환기 및 치환기를 가질 수도 있는 4 내지 10원의 불포화 복소환기 이외의 관능기이어도 된다. 「치환기를 가질 수도 있는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C3-C10 시클로알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수도 있는 4 내지 10원의 포화 복소환기 및 치환기를 가질 수도 있는 4 내지 10원의 불포화 복소환기 이외의 관능기」로서는, 예를 들어 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 치환기를 가질 수도 있는 C7 이상의 알킬기(예를 들어, C7 내지 C15 알킬기), 치환기를 가질 수도 있는 할로알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C11 이상의 시클로알킬기(예를 들어, 치환기를 가질 수도 있는 C11 내지 C15 시클로알킬기), 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬-알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 아르알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 알키닐기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시기, 치환기를 가질 수도 있는 할로알콕시기, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알콕시기, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬-알콕시기, 치환기를 가질 수도 있는 아르알킬옥시기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬티오기, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬-알킬티오기, 치환기를 가질 수도 있는 아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬-알킬아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 아실기, 치환기를 가질 수도 있는 아실옥시기, 옥소기, 치환기를 가질 수도 있는 카르복실기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시카르보닐기, 치환기를 가질 수도 있는 아르알킬옥시카르보닐기, 치환기를 가질 수도 있는 카르바모일기, 치환기를 가질 수도 있는 11원환 이상의 포화 복소환기(예를 들어, 치환기를 가질 수도 있는 11 내지 15원환의 포화 복소환기), 치환기를 가질 수도 있는 11원환 이상의 불포화 복소환기(예를 들어, 치환기를 가질 수도 있는 11 내지 15원환의 불포화 복소환기), 치환기를 가질 수도 있는 탄소수 15 이상의 단환식 또는 다환식의 방향족 탄화수소기(예를 들어, 치환기를 가질 수도 있는 탄소수 15 내지 30의 단환식 또는 다환식의 방향족 탄화수소기), 치환기를 가질 수도 있는 포화 복소환 옥시기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 R1이 관능기인 경우, 상기 치환기는, 본 발명에 따른 제조 방법에 악영향을 주지 않는 치환기면 특별히 한정되지 않는다.
본원 명세서에서, R1에서의 C1-C6 알킬기에 대한 「치환기」로서는, 본 발명에 따른 제조 방법에 악영향을 주지 않는 치환기라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 할로겐 원자, C1-C6 알콕시기, 아실기, C2-C7 알콕시카르보닐기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C10 시클로알킬기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 4 내지 10원의 포화 복소환기, 4 내지 10원의 불포화 복소환기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서, R1에서의 C3-C10 시클로알킬기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 4 내지 10원의 포화 복소환기, 4 내지 10원의 불포화 복소환기에 대한 「치환기」로서는, 본 발명에 따른 제조 방법에 악영향을 주지 않는 치환기라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알킬기, 아실기, C2-C7 알콕시카르보닐기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C10 시클로알킬기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 4 내지 10원의 포화 복소환기, 4 내지 10원의 불포화 복소환기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서, R3에서의 아미노기에 대한 「치환기」로서는, 본 발명에 따른 제조 방법에 악영향을 주지 않는 치환기라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 아실기, C2-C7 알콕시카르보닐기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C10 시클로알킬기, 4 내지 10원의 포화 복소환기 등을 들 수 있다. R3에서의 아미노기에 대한 「치환기」에는, 본 발명에 따른 제조 방법에 악영향을 주지 않는 것이라면, 소정의 반응 공정 후에 탈보호하는 것이 의도된 보호기 및 보호기에 해당하지 않는 치환기 양쪽이 포함될 수 있다.
상기 치환기가 존재하는 경우, 그 개수는 전형적으로는 1 내지 3개이다.
식 중의 X로 나타내는 할로겐 원자로서는, 예를 들어 상기에서 열거된 것을 들 수 있고, 바람직하게는 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
R1은, 더욱 바람직하게는, 수소 원자, C3-C7 시클로알킬기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 4 내지 10원의 불포화 복소환기이다.
식 중, R1에서의 「C3-C7 시클로알킬기」로서는, 예를 들어 상기에서 열거된 것을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필기이다.
식 중, R1에서의 「C6-C14 방향족 탄화수소기」로서는, 예를 들어 상기에서 열거된 것을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐기이다.
식 중, R1에서의 「4 내지 10원의 불포화 복소환기」로서는, 예를 들어 상기에서 열거된 것을 들 수 있다. 바람직하게는, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 중 어느 하나의 원자를 1 내지 4개 갖는 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기이다. 더욱 바람직하게는, 질소 원자를 적어도 1개 환 내에 포함하고, 추가로 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 0 내지 3개 환 내에 포함하는 단환 또는 2환의 불포화 복소환기이다. 더욱 바람직하게는 퀴놀릴기이다.
본원 명세서에서, 「보호기에 의해 보호된 수산기」의 보호기는, 저급 알킬실릴기, 저급 알킬디페닐실릴기, 저급 알킬 저급 알콕시페닐실릴기, 또는 저급 알콕시디페닐실릴기이다.
본 명세서에서, 「저급 알킬」이란, 별도 정의되어 있지 않은 한, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬을 나타낸다. 보다 구체적으로는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 「저급 알콕시」란, 별도 정의되어 있지 않은 한, 알킬이 상기에 열거한 저급 알킬인 알콕시를 나타낸다.
저급 알킬실릴기로서는, 예를 들어 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 디메틸이소프로필실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 디-tert-부틸메틸실릴기 등을 들 수 있다. 저급 알킬디페닐실릴기로서는, 예를 들어 tert-부틸디페닐실릴기 등을 들 수 있다. 저급 알킬 저급 알콕시페닐실릴기로서는, 예를 들어 tert-부틸메톡시페닐실릴기 등을 들 수 있다. 저급 알콕시디페닐실릴기로서는, 예를 들어 tert-부톡시디페닐실릴기 등을 들 수 있다. 이들 보호기 중, 특히 tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등이 바람직하고, 가장 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴기이다.
본원 명세서에서, R2 및 R2'에서의 아미노기 또는 C1-C6 알킬아미노기의 보호기로서의 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 알킬 부분이 탄소수 1 내지 6(예를 들어, 탄소수 1 내지 4)의 알킬기이며, 또한 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 알킬옥시카르보닐기의 치환기로서는, 할로겐 원자, 아다만틸기, 트리메틸실릴기, 페닐기, 메톡시페닐기, 니트로페닐기, 안트릴기, 플루오레닐기 등을 들 수 있다. 알킬옥시카르보닐기가 치환기를 가지는 경우, 그 개수는, 예를 들어 1 내지 3개를 들 수 있다. 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기로서는, 구체적으로는, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등의 저급 알콕시카르보닐기; 예를 들어 1-아다만틸옥시카르보닐기; 예를 들어 2-아다만틸옥시카르보닐기; 예를 들어 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기; 예를 들어, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기; 예를 들어 벤질옥시카르보닐기, 3,5-디-tert-부틸벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기, 9-안트릴메톡시카르보닐기 등의 아르알킬옥시카르보닐기; 예를 들어 9-플루오레닐메톡시카르보닐기 등을 들 수 있고, 특히 tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기 등이 바람직하고, 가장 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐기이다.
식 중, R2 및 R2'에서의 「C1-C6 알킬아미노기」는 모노(C1-C6 알킬)아미노기이며, 구체적으로는 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 모노(C1-C4 알킬)아미노기이다. 더욱 바람직하게는, 메틸아미노기이다.
본원 명세서에서, 「보호된 C1-C6 알킬아미노기」란, 아미노기의 1개의 수소가 C1-C6 알킬기로 치환되고, 또한, 또 하나의 수소가 상기 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기로 치환된 아미노기를 의미한다.
본원 명세서에서, 「보호된 C1-C6 알킬아미노기」로서는, 바람직하게는 보호된 C1-C4 알킬아미노기이며, 보다 바람직하게는 보호된 메틸아미노기이다.
본원 명세서에서, 「보호기에 의해 보호된 티올기」의 보호기는, 아르알킬기, 벤질옥시메틸기, 벤질티오메틸기, 저급 알콕시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, tert-부틸술파닐기 또는 3-니트로-2-피리딘술페닐기이다. 아르알킬기로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 벤질기, p-메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기 등을 들 수 있다. 저급 알콕시카르보닐기로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다. 이들 보호기 중, 특히 p-메톡시벤질기, tert-부톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기 등이 바람직하고, 가장 바람직하게는, tert-부톡시카르보닐기이다.
화학식 (1) 및 (2)로 표시되는 화합물에 있어서, R1, R2 및 R2'로서는,
R1이 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C3-C10 시클로알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수도 있는 4 내지 10원의 포화 복소환기 또는 치환기를 가질 수도 있는 4 내지 10원의 불포화 복소환기이며, 또한 R2 및 R2'의 한쪽이 저급 알킬실릴기, 저급 알킬디페닐실릴기, 저급 알킬 저급 알콕시페닐실릴기 및 저급 알콕시디페닐실릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 보호기에 의해 보호된 수산기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기, 또는 아르알킬기, 벤질옥시메틸기, 벤질티오메틸기, 저급 알콕시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, tert-부틸술파닐기 및 3-니트로-2-피리딘술페닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 보호기에 의해 보호된 티올기이어도,
R1이 상기 「치환기를 가질 수도 있는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C3-C10 시클로알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수도 있는 4 내지 10원의 포화 복소환기 및 치환기를 가질 수도 있는 4 내지 10원의 불포화 복소환기」 이외의 관능기이며, 또한 R2 및 R2'의 한쪽이 저급 알킬실릴기, 저급 알킬디페닐실릴기, 저급 알킬 저급 알콕시페닐실릴기 및 저급 알콕시디페닐실릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 보호기에 의해 보호된 수산기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C6 알킬아미노기, 또는 아르알킬기, 벤질옥시메틸기, 벤질티오메틸기, 저급 알콕시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, tert-부틸술파닐기 및 3-니트로-2-피리딘술페닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 보호기에 의해 보호된 티올기이어도,
R1이 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C3-C10 시클로알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수도 있는 4 내지 10원의 포화 복소환기 또는 치환기를 가질 수도 있는 4 내지 10원의 불포화 복소환기이며, 또한 R2 및 R2'의 한쪽이 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기에 의해 보호된 C1-C6 알킬아미노기이어도 된다.
본원 명세서에서, R3은 바람직하게는 아미노기이다.
화학식 (1) 및 (2)로 표시되는 화합물의 바람직한 m, n, X, R1, R2, R2' 및 R3의 조합은 이하와 같다.
m은 0 내지 2의 정수;
n은 0≤m+n≤3을 만족하는 0 이상의 정수;
X: 브롬 원자 또는 요오드 원자;
R1: 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C3-C10 시클로알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수도 있는 4 내지 10원의 포화 복소환기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 4 내지 10원의 불포화 복소환기;
R2, R2': R2 및 R2'의 한쪽이 상기 보호기에 의해 보호된 수산기 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C6 알킬아미노기를 나타내고, 다른 한쪽이 수소 원자;
R3: 아미노기.
화학식 (1) 및 (2)로 표시되는 화합물의 더욱 바람직한 m, n, X, R1, R2, R2' 및 R3의 조합은 이하와 같다.
m 및 n: (m, n)=(0, 1), (1, 1), (0, 2), (2, 1) 또는 (1, 2);
X: 브롬 원자 또는 요오드 원자;
R1: 수소 원자, C3-C7 시클로알킬기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 4 내지 10원의 불포화 복소환기;
R2, R2': R2 및 R2'의 한쪽이 상기 보호기에 의해 보호된 수산기 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C6 알킬아미노기를 나타내고, 다른 한쪽이 수소 원자;
R3: 아미노기.
화학식 (1) 및 (2)로 표시되는 화합물의 더욱 바람직한 m, n, X, R1, R2, R2' 및 R3의 조합은 이하와 같다.
m 및 n: (m, n)=(0, 1), (1, 1), (0, 2), (2, 1) 또는 (1, 2);
X: 브롬 원자 또는 요오드 원자;
R1: 수소 원자, C3-C7 시클로알킬기, C6-C14 방향족 탄화수소기 또는 질소 원자를 적어도 1개 환 내에 포함하고, 추가로 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 0 내지 3개 환 내에 포함하는 단환 또는 2환의 불포화 복소환기;
R2, R2': R2 및 R2'의 한쪽이, 상기 보호기에 의해 보호된 수산기 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C4 알킬아미노기를 나타내고, 다른 한쪽이 수소 원자;
R3: 아미노기.
화학식 (1) 및 (2)로 표시되는 화합물의 더욱 바람직한 m, n, X, R1, R2, R2' 및 R3의 조합은 이하와 같다.
m 및 n: (m, n)=(0, 1), (1, 1) 또는 (0, 2);
X: 브롬 원자 또는 요오드 원자;
R1: 수소 원자, 시클로프로필기, 페닐기 또는 퀴놀릴기;
R2, R2': R2 및 R2'의 한쪽이 tert-부틸디메틸실릴기에 의해 보호된 수산기 또는 tert-부톡시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C4 알킬아미노기를 나타내고, 다른 한쪽이 수소 원자;
R3: 아미노기.
화학식 (1) 및 (2)로 표시되는 화합물의 더욱 바람직한 m, n, X, R1, R2, R2' 및 R3은 이하와 같다.
m 및 n: (m, n)=(0, 1), (1, 1) 또는 (0, 2);
X: 브롬 원자;
R1: 퀴놀릴기;
R2, R2': R2가 tert-부톡시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 메틸아미노기를 나타내고, R2'가 수소 원자;
R3: 아미노기.
화학식 (1) 및 (2)로 표시되는 화합물은, 상기 바람직한 X, R1, R2, R2' 및 R3에서 선택된 기를 조합한 화합물이 바람직하고, 상기 특히 바람직한 X, R1, R2, R2' 및 R3에서 선택된 기를 조합한 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 (1) 및 (2)로 표시되는 화합물의 염으로서는, 유기 화학의 분야에서 사용되는 관용적인 것을 의미하며, 본 발명에 따른 제조 방법에 악영향을 주지 않는 염이라면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어 카르복실기를 갖는 경우의 상기 카르복실기에서의 염기 부가염 또는 아미노기 또는 염기성의 복소환기를 갖는 경우의 상기 아미노기 또는 염기성 복소환기에서의 산 부가염의 염류를 들 수 있다.
해당 염기 부가염으로서는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 예를 들어 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염; 예를 들어 암모늄염; 예를 들어 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다.
해당 산 부가염으로서는, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염 등의 무기산염; 예를 들어 아세트산염, 포름산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 구연산염, 아스코르브산염, 트리플루오로아세트산염 등의 유기산염; 예를 들어 메탄술폰산염, 이세티온산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염 등을 들 수 있다.
이어서, 본 발명의 출발 물질인 화학식 (2)로 표시되는 화합물의 제조법에 대해서 설명한다. 단, 본 발명의 출발 물질인 화학식 (2)로 표시되는 화합물의 제조법은 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 출발 물질인 화학식 (2)로 표시되는 화합물이, R1이 관능기이며, R2 및 R2' 중 적어도 한쪽이, 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C6 알킬아미노기, 또는 상기 보호기에 의해 보호된 티올기인 경우에는, 예를 들어 하기 제조법 1에 의해 제조할 수 있다.
제조법 1
Figure pct00004
[식 중, L1은 탈리기, R4 및 R5는 수소 원자 또는 아미노기에 대한 치환기; R1, m, n 및 X는 상기와 동의이다. R2a 및 R2a'의 한쪽은, 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C6 알킬아미노기, 또는 아르알킬기, 벤질옥시메틸기, 벤질티오메틸기, 저급 알콕시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, tert-부틸술파닐기 및 3-니트로-2-피리딘술페닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 보호기에 의해 보호된 티올기이고; R2a 및 R2a'의 다른 한쪽은 수소 원자임].
(공정 a)
본 공정은, 화학식 (3)으로 표시되는 화합물 및 화학식 (4)로 표시되는 화합물을 사용하여, 미츠노부 반응에 의해 화학식 (5)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
미츠노부 반응의 방법으로서는, 통상 공지된 방법(예를 들어, Synthesis, p.1, 1981에 기재된 방법), 또는 그것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
(공정 b)
R4 및 R5에서의 「아미노기에 대한 치환기」는, 상술한 R3에서의 아미노기에 대한 「치환기」를 나타낸다. R4 및 R5가 수소 원자인 경우, 즉 R3에서의 아미노기가 치환기를 갖지 않는 경우, 본 공정은, 화학식 (5)로 표시되는 화합물과, 암모니아 또는 그의 염을 반응시켜서, 화학식 (6)으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 통상 공지된 방법(예를 들어, J. Med. Chem., 2009, 52, 5974-5989에 기재된 방법)에 준해서 행할 수 있다. R4 및 R5가 수소 원자 이외인 경우에도, 마찬가지의 방법에 준해서 행할 수 있다.
(공정 c)
본 공정은, 화학식 (6)으로 표시되는 화합물에 R1을 도입하여, 화학식 (7)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 통상 공지된 방법(예를 들어, Chemical Reviews, Vol.95, p.2457, 1995)에 준해서 행할 수 있고, 전이 금속 촉매 및 염기 존재 하에, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시할 수 있다.
R1에 대응하는 붕소산 또는 붕소산에스테르는 통상 공지된 방법에 의해 합성 가능하다. R1에 대응하는 할로겐 화합물이 용이하게 입수 가능한 경우에는, 화학식 (6)으로 표시되는 화합물을 붕소산 또는 붕소산에스테르로 한 뒤, 마찬가지의 방법에 의해, 화학식 (7)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
(공정 d)
본 공정은, 화합물 (7)에, 할로겐 원자를 도입해서 본 발명의 출발 물질인 화학식 (15)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
할로겐화의 방법으로서는, 국제 공개 WO2006/102079호 팸플릿에 기재된 방법, 또는 이들 방법에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어 브로모화하는 경우에는, N-브로모숙신이미드를 사용할 수 있다.
본 발명의 출발 물질인 화학식 (2)로 표시되는 화합물이, R1이 관능기이며, R2 및 R2' 중 적어도 한쪽이 상기 보호기에 의해 보호된 수산기인 경우에는, 예를 들어 하기 제조법 2에 의해 제조할 수 있다.
제조법 2
Figure pct00005
[식 중, P1은 아미노기의 보호기, P2는 수산기의 보호기, L1 및 L2는 탈리기, R4 및 R5는 아미노기에 대한 치환기; R1, m, n 및 X는 상기와 동의임]
(공정 e)
본 공정은, 화학식 (3)으로 표시되는 화합물의 아미노기를 보호해서 화학식 (8)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
아미노기의 보호 방법으로서는, 통상 공지된 방법(예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons(1981년)에 기재된 방법), 또는 그것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
P1로 나타내는 아미노기의 보호기는, 상기 공정에 악영향을 주지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 트리틸기, p-메톡시벤질기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기 등을 들 수 있다.
(공정 f, g)
공정 f는 상기 공정 b와 마찬가지의 방법에 의해, 공정 g는 상기 공정 c와 마찬가지의 방법에 의해 행할 수 있다.
(공정 h)
본 공정은, 화학식 (10)으로 표시되는 화합물의 아미노기의 보호를 탈보호해서 화학식 (11)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다. 아미노기의 탈보호 방법으로서는, 통상 공지된 방법(예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons(1981년)에 기재된 방법), 또는 그것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
(공정 i)
본 공정은, 화학식 (11)로 표시되는 화합물 및 화학식 (12) 또는 화학식 (12')로 표시되는 화합물을 사용해서, 통상 공지된 방법(예를 들어 J. Med. Chem., 2009, 52, 5974-5989에 기재된 방법), 또는 그것에 준하는 방법으로, 염기성 조건 하, 화학식 (13) 또는 화학식 (13')로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다. P2로 나타내는 수산기의 보호기는, R2 및 R2'에서의 「보호기에 의해 보호된 수산기」에 대해서 상술한 보호기를 사용할 수 있다.
(공정 j)
본 공정은, 공정 d와 마찬가지의 방법에 의해 행할 수 있다.
본 발명의 출발 물질인 화학식 (2)로 표시되는 화합물의 R1이 수소 원자인 경우에는, 예를 들어 화학식 (3)으로 표시되는 화합물 대신에 6-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 또는 4-클로로-6-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하고, 상기 공정 a 및 상기 공정 b와 마찬가지의 방법으로, 화학식 (14) 또는 (14')로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명에 관한, 화학식 (1)로 표시되는 피롤로피리미딘환을 포함하는 3환성 화합물의 제조 방법은, 하기에 나타내는 공정을 포함한다.
Figure pct00006
[식 중, R1, R2, R'2, R3, X, m 및 n은 상기와 동의임]
즉, 화학식 (2)로 표시되는 피롤로피리미딘 유도체 또는 그의 염에, 유기 보란 시약을 작용시키는 공정과, 알칼리 금속 수산화물 존재 하에, 0가 팔라듐 촉매를 사용해서 분자 내 환화 반응을 시키는 공정을 포함한다.
유기 보란 시약으로서는 9-BBN(9-보라비시클로[3.3.1]노난, 9-BBN(9-보라비시클로[3.3.1]노난) 이량체, 디시아밀보란(비스(1,2-디메틸프로필)보란), 텍실보란((1,1,2-트리메틸프로필)보란) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 9-BBN(9-보라비시클로[3.3.1]노난) 또는 9-BBN(9-보라비시클로[3.3.1]노난) 이량체이며, 더욱 바람직하게는 9-BBN(9-보라비시클로[3.3.1]노난)이다. 상기 유기 보란 시약의 사용량은, 알킬보란 중간체가 생성되면 특별히 한정되지 않지만, 화학식 (2)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 1 내지 20몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 반응의 진행 용이함의 관점에서 6 내지 10몰이다.
화학식 (2)로 표시되는 피롤로피리미딘 유도체 또는 그의 염에 유기 보란 시약을 작용시키면, 알킬보란 중간체가 생성된다고 생각된다.
본 발명에 따른 제조 방법에서는, 화학식 (2)로 표시되는 피롤로피리미딘 유도체에 유기 보란 시약을 작용시킨 후, 계 내에서 알킬보란 중간체가 생성되어 있는 것을 확인할 수도 있다. 확인 방법으로서는, 예를 들어 LCMS 스펙트럼으로 확인할 수 있다.
알칼리 금속 수산화물로서는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화세슘이며, 더욱 바람직하게는 수산화리튬 또는 수산화나트륨이다. 알칼리 금속 수산화물의 사용량은, 분자 내 환화 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않지만, 화학식 (2)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 1 내지 100몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 2 내지 20몰이다. 또한, 알칼리 금속 수산화물은, 알칼리 금속 수산화물 수용액으로서 사용할 수 있다.
0가의 팔라듐 촉매로서는, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 팔라듐 탄소(0) 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이며, 더욱 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다. 0가의 팔라듐 촉매의 사용량은, 분자 내 환화 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않고, 촉매의 종류에 따라서도 상이하지만, 화학식 (2)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 0.0001 내지 1몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 0.01 내지 0.5몰이다.
0가의 팔라듐 촉매와 함께, 필요에 따라서 추가로 배위자를 첨가할 수 있다. 배위자로서는, 예를 들어 트리페닐포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 4,5'-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸크산텐 등을 들 수 있다. 0가의 팔라듐 촉매로서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 사용한 경우에는, 배위자로서 트리페닐포스핀을 첨가할 수 있다. 배위자의 사용량은, 분자 내 환화 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않지만, 화학식 (2)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 0.0001 내지 4몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 0.01 내지 2몰이다.
유기 보란 시약, 알칼리 금속 수산화물, 0가의 팔라듐 촉매의 조합은, 바람직한 유기 보란 시약, 알칼리 금속 수산화물, 0가의 팔라듐 촉매를 조합한 것이 바람직하고, 더욱 바람직한 유기 보란 시약, 알칼리 금속 수산화물, 0가의 팔라듐 촉매를 조합한 것이 더욱 바람직하다. 보다 구체적으로는, 9-BBN(9-보라비시클로[3.3.1]노난) 및 9-BBN(9-보라비시클로[3.3.1]노난) 이량체로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종과; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화세슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종과; 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종과의 조합이 바람직하다. 또한, 9-BBN(9-보라비시클로[3.3.1]노난)과; 수산화리튬 및 수산화나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종과; 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과의 조합이 더욱 바람직하다.
화학식 (1) 및 (2)로 표시되는 화합물과, 유기 보란 시약, 알칼리 금속 수산화물, 0가의 팔라듐 촉매의 조합은, 바람직한 화학식 (1) 및 (2)로 표시되는 화합물과, 바람직한 유기 보란 시약, 알칼리 금속 수산화물 및 0가의 팔라듐 촉매의 조합을 조합한 것이 바람직하다. 또한, 더욱 바람직한 화학식 (1) 및 (2)로 표시되는 화합물과, 더욱 바람직한 유기 보란 시약, 알칼리 금속 수산화물 및 0가의 팔라듐 촉매의 조합을 조합한 것이 바람직하다.
용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 탄화수소류(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 에테르류(예, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 비프로톤성 극성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포르포릴아미드 등), 물 또는 그들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 1,2-디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란이며, 특히 바람직하게는 유기 보란 시약 및 생성된 알킬보란 중간체의 안정성의 관점에서 테트라히드로푸란이다. 용매의 사용량은 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않지만, 화학식 (2)로 표시되는 화합물의 중량에 대하여 1 내지 300배 사용할 수 있고, 바람직하게는 10 내지 96배이다.
반응 시간으로서는 최종적으로 화학식 (1)로 표시되는 화합물이 얻어지면 특별히 한정되지 않지만, 0.1 내지 100시간 행할 수 있고, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.
반응 온도로서는 최종적으로 화학식 (1)로 표시되는 화합물이 얻어지면 특별히 한정되지 않지만, -20℃ 내지 용매가 비등하는 온도에서 행할 수 있고, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이다. 알킬보란 중간체에 대한 0가 팔라듐 촉매와 알칼리 금속 수산화물 수용액을 사용한 분자 내 환화 반응에 있어서, 반응 온도가 낮으면 부반응이 발생하기 쉬워 수율 저하를 초래하는 경우가 있으므로, 61℃ 이상이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조 방법은, 필요에 따라서 다른 공정을 포함할 수 있다.
본 발명에서 얻어지는 화학식 (1)로 표시되는 화합물은, 추가로 단리·정제할 수 있다. 단리·정제에는, 공지된 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등을 사용할 수 있다.
본 발명에서 얻어진 화학식 (1)로 표시되는 화합물은, 단리·정제하거나, 또는 단리·정제하지 않고, 다른 반응에 적용할 수 있다.
본 발명의 방법으로 얻어지는 화학식 (1)로 표시되는 화합물이, 광학 이성체, 입체 이성체, 위치 이성체, 회전 이성체 등의 이성체를 갖는 경우에는, 특별히 명기하지 않는 한, 어느 이성체나 혼합물도 상기 화합물에 포함된다. 예를 들어, 화학식 (1)로 표시되는 화합물에 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 특별히 명기하지 않는 한, 라세미체로부터 분할된 광학 이성체도 본 발명 화합물에 포함된다. 이들 이성체는, 자체 공지된 합성 방법, 분리 방법(농축, 용매 추출, 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 각각을 단일 화합물로서 얻을 수 있다.
화학식 (1)로 표시되는 화합물에 광학 이성체가 존재하는 경우, 상술한 바와 같이, 특별히 명기하지 않는 한, 화학식 (1)로 표시되는 화합물에는, 각 에난티오머 및 이들의 혼합물 모두가 포함된다. 또한, 화학식 (1)로 표시되는 화합물은, R체와 S체의 혼합물이며, R체가 90％ 이상인 것, 95％ 이상인 것, 99％ 이상인 것, S체가 90％ 이상인 것, 95％ 이상인 것, 99％ 이상인 것 등이어도 된다.
광학 분할의 방법으로서는, 예를 들어, 화학식 (1)로 표시되는 화합물에 광학 분할제를 작용시켜서 염을 형성하고, 얻어진 염의 용해도 차 등을 이용해서 한쪽의 에난티오머를 분할하는 디아스테레오머법; 라세미체의 과포화 용액에, 결정의 종으로서 한쪽의 에난티오머를 첨가하는 우선 결정법; 키랄 컬럼을 사용한 HPLC 등의 칼럼 크로마토그래피 등을 들 수 있다. 디아스테레오머법에서 사용할 수 있는 광학 분할제로서는, 예를 들어 타르타르산, 말산, 락트산, 만델산, 10-캄포술폰산, 이들의 유도체 등의 산성 분할제; 브루신, 스트리키닌, 퀴닌 등의 알칼로이드 화합물, 아미노산 유도체, 싱코니딘, α-메틸벤질아민 등의 염기성 분할제 중에서 적절히 선택할 수 있다. 또한, 화학식 (1)로 표시되는 화합물을 각 에난티오머의 혼합물로서 얻은 후, 상기와 같이 광학 분할하는 방법뿐만 아니라, 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 합성 원료로서, 상기 방법 등에 의해 광학 분할한 에난티오머의 한쪽만을 사용함으로써도, 화학식 (1)로 표시되는 화합물 중 에난티오머의 한쪽만을 얻을 수 있다. 또한, 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 원료 화합물로서 에난티오머의 한쪽을 얻는 방법으로서는, 비대칭 탄소가 발생하는 반응 공정에서, 촉매 등의 반응 조건을 조정함으로써 에난티오머의 한쪽이 우선적으로 얻어지도록 하는 방법 등도 들 수 있다.
본 발명에서 얻어진 화학식 (1)로 표시되는 화합물은, 탈보호하거나, 새로운 측쇄의 도입이나 관능기 변환이 가능하여, 의약품 등의 제조 중간체로서 사용할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (1)에 포함되는 하기 화학식 (1')로 표시되는 화합물 또는 그의 염은, 항종양 활성을 갖는 퀴놀릴피롤로피리미딜 축합환 화합물의 제조 중간체로서 유용하다. 본 발명은 하기 화학식 (1')로 표시되는 화합물 또는 그의 염도 제공한다:
Figure pct00007
(식 중, m은 0 내지 2의 정수이고;
n은 0≤m+n≤3을 만족하는 0 이상의 정수이고;
R3은 치환기를 가질 수도 있는 아미노기를 나타내고;
R6 및 R6'의 한쪽은, 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C6 알킬아미노기이고;
R6 및 R6'의 다른 한쪽은 수소 원자를 나타냄)
상기 화학식 (1')로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 사용해서, 예를 들어 하기 반응을 행함으로써, 화학식 (16)으로 표시되는 퀴놀릴피롤로피리미딜 축합환 화합물 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
Figure pct00008
[식 중, R3, m, n은 각각 상기한 바와 같고, R7 및 R7'의 한쪽은 하기 화학식 (17)로 표시되는 기이고;
Figure pct00009
(식 중, R8은 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내고, R9, R10, R11은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, 또는 화학식 (a):
-CH2-N(R12) (R13) (a)
(식 중, R12 및 R13은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 4 내지 6원환의 헤테로시클로알킬기를 형성해도 됨)
로 표시되는 기임)
R7 및 R7'의 다른 한쪽은 수소 원자를 나타냄]
화학식 (1')로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로부터 화학식 (16)으로 표시되는 퀴놀릴피롤로피리미딜 축합환 화합물 또는 그의 염을 얻는 공정은;
A 공정: 화학식 (1')로 표시되는 화합물 또는 그의 염의, R6 및 R6'의 한쪽으로 표시되는 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C6 알킬아미노기로부터, 해당 보호기를 탈보호하는 공정과,
B 공정: 해당 탈보호된 화합물 또는 그의 염을 아미드화하는 공정
을 포함할 수 있다.
A 공정의 탈보호 방법으로서는, 통상 공지된 방법, 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons(1981년)에 기재된 방법, 또는 그것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
보호기로서 tert-부톡시카르보닐기를 사용한 경우, 탈보호 시약에는 염산, 황산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 시약의 사용량은, 화학식 (1')로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 바람직하게는 1 내지 100몰이다.
반응에 사용하는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되며, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 염화메틸렌, 클로로포름 등 또는 그것들의 혼합 용매가 사용된다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이다.
이와 같이 하여 얻어진 탈보호된 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나, 또는 단리 정제하지 않고, 다음의 B 공정에 적용할 수 있다.
B 공정(아미드화 공정)에서는, A 공정에 의해 얻어진 화합물과 α,β-불포화 카르복실산 또는 α,β-불포화 산 클로라이드 또는 브로마이드와의 아미드화 반응에 의해, 화학식 (16)으로 표시되는 본 발명 화합물을 제조하는 공정이다.
아미드화 시약으로서 카르복실산을 사용하는 경우, 적당한 축합제의 존재 하에, A 공정에 의해 얻어진 화합물 1몰에 대하여 카르복실산을 0.5 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰 사용해서 행하여진다. 또한, 상기 카르복실산은, 시판품, 또는 공지된 방법에 준해서 제조할 수 있다.
반응 용매는, 반응에 지장의 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 톨루엔, 벤젠, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸술폭시드 등 또는 그의 혼합 용매 등이 적합하다. 반응 온도는, 통상 -78 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 50℃이다. 반응 시간은, 통상 5분 내지 3일간, 바람직하게는 5분 내지 10시간이다.
축합제로서는, 예를 들어 디페닐인산아지드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄염, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 1-히드록시벤조트리아졸의 조합, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드, O-(7-아자벤조트리아조-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸헥사우로늄 헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있다.
아미드화 시약으로서 산 클로라이드 또는 산 브로마이드를 사용하는 경우, A 공정에서 얻어진 화합물 1몰에 대하여 산 할라이드를 0.5 내지 5몰, 바람직하게는 0.9 내지 1.1몰 사용해서 행하여진다. 또한, 상기 산 할라이드는, 시판품, 또는 공지된 방법에 준해서 제조할 수 있다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 톨루엔, 벤젠, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 아세토니트릴, 물 등 또는 그의 혼합 용매 등이 적합하다. 반응 온도는, 통상 -78 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 50℃이다. 반응 시간은, 통상 5분 내지 3일간, 바람직하게는 5분 내지 10시간이다.
또한, 상기 반응은 필요에 따라서 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 칼륨 tert-부티레이트, 나트륨 tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 첨가량으로서는, A 공정에서 얻어진 화합물 1몰에 대하여 1 내지 100몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 20몰이며, 보다 바람직하게는 1 내지 10몰이다.
이와 같이 하여 얻어지는 화학식 (16)으로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다. 화학식 (16)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염은, 후술하는 바와 같이 항종양 활성을 갖는 화합물이다.
화학식 (1')로 표시되는 화합물에 있어서, R3, m, n 각각의 바람직한 형태는, 상기한 바와 같다.
본원 명세서에서, R6 및 R6'에서의 아미노기 또는 C1-C6 알킬아미노기의 보호기로서의 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 알킬 부분이 탄소수 1 내지 6(예를 들어, 탄소수 1 내지 4)의 알킬기이며, 또한 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 알킬옥시카르보닐기의 치환기로서는, 할로겐 원자, 아다만틸기, 트리메틸실릴기, 페닐기, 메톡시페닐기, 니트로페닐기, 안트릴기, 플루오레닐기 등을 들 수 있다. 알킬옥시카르보닐기가 치환기를 가지는 경우, 그 개수는, 예를 들어 1 내지 3개를 들 수 있다. 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기로서는, 구체적으로는, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등의 저급 알콕시카르보닐기; 예를 들어 1-아다만틸옥시카르보닐기; 예를 들어 2-아다만틸옥시카르보닐기; 예를 들어 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기; 예를 들어, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기; 예를 들어 벤질옥시카르보닐기, 3,5-디-tert-부틸벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기, 9-안트릴메톡시카르보닐기 등의 아르알킬옥시카르보닐기; 예를 들어 9-플루오레닐메톡시카르보닐기 등을 들 수 있고, 특히 tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기 등이 바람직하고, 가장 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐기이다.
본원 명세서에서, 「보호된 C1-C6 알킬아미노기」란, 아미노기의 1개의 수소가 C1-C6 알킬기로 치환되고, 또한 또 하나의 수소가 상기 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기로 치환된 아미노기를 의미한다.
본원 명세서에서, 「보호된 C1-C6 알킬아미노기」로서는, 바람직하게는 보호된 C1-C4 알킬아미노기이며, 보다 바람직하게는 보호된 메틸아미노기이다.
화학식 (1')로 표시되는 화합물의 바람직한 m, n, R3, R6 및 R6'의 조합은 이하와 같다.
m은 0 내지 2의 정수;
n은 0≤m+n≤3을 만족하는 0 이상의 정수;
R3: 아미노기;
R6, R6': R6 및 R6'의 한쪽이 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C6 알킬아미노기를 나타내고, 다른 한쪽이 수소 원자.
화학식 (1')로 표시되는 화합물의 더욱 바람직한 m, n, R3, R6 및 R6'의 조합은 이하와 같다.
m 및 n: (m, n)=(0, 1), (1, 1), (0, 2), (2, 1) 또는 (1, 2);
R3: 아미노기;
R6, R6': R6 및 R6'의 한쪽이 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C6 알킬아미노기를 나타내고, 다른 한쪽이 수소 원자.
화학식 (1')로 표시되는 화합물의 더욱 바람직한 m, n, R3, R6 및 R6'의 조합은 이하와 같다.
m 및 n: (m, n)=(0, 1), (1, 1), (0, 2), (2, 1) 또는 (1, 2);
R3: 아미노기;
R6, R6': R6 및 R6'의 한쪽이 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C4 알킬아미노기를 나타내고, 다른 한쪽이 수소 원자.
화학식 (1')로 표시되는 화합물의 더욱 바람직한 m, n, R3, R6 및 R6'의 조합은 이하와 같다.
m 및 n: (m, n)=(0, 1), (1, 1) 또는 (0, 2);
R3: 아미노기;
R6, R6': R6 및 R6'의 한쪽이 tert-부톡시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C4 알킬아미노기를 나타내고, 다른 한쪽이 수소 원자.
화학식 (1')로 표시되는 화합물의 더욱 바람직한 m, n, R3, R6 및 R6'의 조합은 이하와 같다.
m 및 n: (m, n)=(0, 1), (1, 1) 또는 (0, 2);
R3: 아미노기;
R6, R6': R6이 tert-부톡시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 메틸아미노기를 나타내고, R6'가 수소 원자.
본 발명에 따른 적합한 화합물로서는, 이하의 것을 예시할 수 있지만, 이들에는 한정되지 않는다.
Figure pct00010
화학식 (1')로 표시되는 화합물의 염으로서는, 유기 화학의 분야에서 사용되는 관용적인 것을 의미하고, 화학식 (1) 및 (2)로 표시되는 화합물의 염으로서 예를 든 염류를 예시할 수 있다.
화학식 (1')로 표시되는 화합물 또는 그의 염은, 본 발명에 따른 제조 방법에 의해 제조할 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다.
본 발명의 방법으로 얻어지는 화학식 (1')로 표시되는 화합물이, 광학 이성체, 입체 이성체, 위치 이성체, 회전 이성체 등의 이성체를 갖는 경우에는, 특별히 명기하지 않는 한, 어느 이성체나 혼합물도 상기 화합물에 포함된다. 예를 들어, 화학식 (1')로 표시되는 화합물에 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 특별히 명기하지 않는 한, 라세미체로부터 분할된 광학 이성체도 본 발명 화합물에 포함된다. 이 이성체는, 자체 공지된 합성 방법, 분리 방법(농축, 용매 추출, 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 각각을 단일 화합물로서 얻을 수 있다.
화학식 (1')로 표시되는 화합물에 광학 이성체가 존재하는 경우, 상술한 바와 같이, 특별히 명기하지 않는 한, 화학식 (1')로 표시되는 화합물에는, 각 에난티오머 및 이들의 혼합물 모두가 포함된다. 또한, 화학식 (1')로 표시되는 화합물은, R체와 S체의 혼합물이며, R체가 90％ 이상인 것, 95％ 이상인 것, 99％ 이상인 것, S체가 90％ 이상인 것, 95％ 이상인 것, 99％ 이상인 것 등이어도 된다.
광학 분할의 방법으로서는, 예를 들어, 화학식 (1')로 표시되는 화합물에 광학 분할제를 작용시켜서 염을 형성하고, 얻어진 염의 용해도 차 등을 이용해서 한쪽의 에난티오머를 분할하는 디아스테레오머법; 라세미체의 과포화 용액에, 결정의 종으로서 한쪽의 에난티오머를 첨가하는 우선 결정법; 키랄 컬럼을 사용한 HPLC 등의 칼럼 크로마토그래피 등을 들 수 있다. 디아스테레오머법에서 사용할 수 있는 광학 분할제로서는, 예를 들어 타르타르산, 말산, 락트산, 만델산, 10-캄포술폰산, 이들의 유도체 등의 산성 분할제; 브루신, 스트리키닌, 퀴닌 등의 알칼로이드 화합물, 아미노산 유도체, 싱코니딘, α-메틸벤질아민 등의 염기성 분할제 중에서 적절히 선택할 수 있다. 또한, 화학식 (1')로 표시되는 화합물을 각 에난티오머의 혼합물로서 얻은 후, 상기와 같이 광학 분할하는 방법뿐만 아니라, 화학식 (1')로 표시되는 화합물의 합성 원료로서, 상기 방법 등에 의해 광학 분할한 에난티오머의 한쪽만을 사용함으로써도, 화학식 (1')로 표시되는 화합물 중 에난티오머의 한쪽만을 얻을 수 있다. 또한, 상기 화학식 (1')로 표시되는 화합물 또는 그 원료 화합물로서 에난티오머의 한쪽을 얻는 방법으로서는, 비대칭 탄소가 발생하는 반응 공정에서, 촉매 등의 반응 조건을 조정함으로써 에난티오머의 한쪽이 우선적으로 얻어지도록 하는 방법 등도 들 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 참고예, 실시예, 비교예에 의해 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예에서 사용한 각종 시약은, 특별히 기재된 없는 한 시판품을 사용하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에는, 모리테크스사 제조(아키미쓰 사이언티픽사 제조) 푸리프 팩(등록 상표) SI, 바이오타지사 제조 KP-Sil(등록 상표) Silica 프리팩트 칼럼, 또는 바이오타지사 제조 HP-Sil(등록 상표) Silica 프리팩트 칼럼을 사용하였다. NMR 스펙트럼은, AL400(400MHz; 니혼덴시(JEOL)), 또는 Mercury400(400MHz; Varian)형 분광계를 사용하고, 중용매 중에 테트라메틸실란을 포함하는 경우에는 내부 기준으로서 테트라메틸실란을 사용하고, 그 이외의 경우에는 내부 기준으로서 NMR 용매를 사용하여 측정하고, 전체 δ값을 ppm으로 나타냈다. 마이크로웨이브 반응은, 바이오타지사 제조 이니시에이터(Initiator)를 사용해서 행하였다.
또한 LCMS 스펙트럼은 워터스(Waters)사 제조 SQD를 사용해서 하기 조건에서 측정했다:
칼럼: Acguity BEH C18. 1×50mm, 1.7㎛
MS 검출: ESI 포지티브(positive)
UV 검출: 254 및 210nm
칼럼 유속: 0.5mL/min
이동상: 물/아세토니트릴(0.1％ 포름산)
인젝션량: 1μL
그래디언트(표 1)
시간(분) 물 아세토니트릴
0 95 5
0.1 95 5
2.1 5 95
3.0 STOP
약호의 의미를 이하에 나타내었다.
s: 싱글렛
d: 더블렛
t: 트리플렛
dd: 더블더블렛
ddd: 더블더블더블렛
m: 멀티플렛
br: 브로드
DMSO-d6: 중디메틸술폭시드
CDCl3: 중클로로포름
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
참고예 1
(S)- tert -부틸(1-(4-아미노-6- 브로모 -5-(퀴놀린-3-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리 미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00011
(공정 1)
(S)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00012
트리페닐포스핀(13.1g)의 테트라히드로푸란(70ml) 용액에, 빙냉 하, 아조디카르복실산디이소프로필(2.44ml)을 천천히 첨가하였다. 반응액을 빙냉 하에서 1시간 교반한 후, 비특허문헌 Org. Lett., 2005, vol.7, No.5, pp847-849에 기재된 방법에 준해서 합성한 (S)-tert-부틸(1-히드록시부타-3-엔-2-일)카르바메이트(7.0g) 및 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(6.97g)의 테트라히드로푸란(35ml) 용액을 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 20.84g을 담황색 유상 물질로서 얻었다. ESI-MS m/z 448, 450(MH+)
(공정 2)
(S)-tert-부틸(1-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00013
공정 1에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트(20.84g)에 8N 암모니아-메탄올 용액(89.4ml)을 첨가하고, 오토클레이브 중, 120℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 빙냉한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 소량의 메탄올로 희석한 후, 얻어진 침전물을 여과 취출하고, 냉 메탄올(11ml)로 세정한 후, 감압 건조함으로써, 표제 화합물 8.28g을 유백색 고체로서 얻었다.
ESI-MS m/z 430(MH+)
(공정 3) (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00014
공정 2에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트(8.26g), 3-퀴놀린붕소산(4.99g), 탄산세슘(12.54g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(785.6mg), DME(66ml) 및 물(33ml)의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분리한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸, 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 8.0g을 담주황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS m/z 431(MH+)
(공정 4)
(S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00015
공정 3에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트(7.98g)의 DMF(64ml) 용액에, -15℃에서 N-브로모숙신이미드(3.63g)를 첨가한 후, -15℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 10％ 티오황산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가한 후, 실온에서 10분간 교반하였다. 유기층을 분리한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 2회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 6.30g을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00016
참고예 2
(R)- tert -부틸(1-(4-아미노-6- 브로모 -5-(퀴놀린-3-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리 미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00017
(공정 1)
(R)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00018
참고예 1의 공정 1에서의 (S)-tert-부틸(1-히드록시부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신에 (R)-tert-부틸(1-히드록시부타-3-엔-2-일)카르바메이트(8.74g)를 사용하여, 참고예 1의 공정 1과 마찬가지의 방법으로, 표제 화합물 11.05g을 백색 고체로서 얻었다.
ESI-MS m/z 448, 450(MH+)
(공정 2)
(R)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00019
참고예 1의 공정 2에서의 (S)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 공정 1에서 얻어진 (R)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트(7.88g)를 사용하여, 참고예 1의 공정 2 내지 4와 마찬가지의 방법으로, 표제 화합물 6.80g을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00020
참고예 3
(S)- tert -부틸(1-(4-아미노-6- 브로모 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 부타 -3-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00021
(공정 1)
(S)-tert-부틸(1-(6-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부테-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00022
참고예 1의 공정 1에서의 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 대신 6-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 2.86g을 사용하여, 참고예 1의 공정 1과 마찬가지의 방법으로, 표제 화합물 3.19g을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00023
(공정 2)
(S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00024
참고예 1의 공정 2에서의 (S)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 공정 1에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-(6-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부테-3-엔-2-일)카르바메이트 3.19g을 사용하여, 참고예 1의 공정 2와 마찬가지의 방법으로, 표제 화합물 3.04g을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00025
참고예 4
(R)- tert -부틸(1-(4-아미노-6- 브로모 -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00026
(공정 1)
(R)-tert-부틸(1-(6-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부테-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00027
참고예 1의 공정 1에서의 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 대신 6-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 1.00g을 사용하고, (S)-tert-부틸(1-히드록시부테-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 (R)-tert-부틸(1-히드록시부테-3-엔-2-일)카르바메이트 1.00g 사용하여, 참고예 1의 공정 1과 마찬가지의 방법으로, 표제 화합물 1.35g을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00028
(공정 2)
(R)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00029
참고예 1의 공정 2에서의 (S)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 공정 1에서 얻어진 (R)-tert-부틸(1-(6-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부테-3-엔-2-일)카르바메이트 1.35g을 사용하여, 참고예 1의 공정 2와 마찬가지의 방법으로, 표제 화합물 0.9g을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00030
참고예 5
(S)- tert -부틸(1-(4-아미노-6- 요오도 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 부테 -3-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00031
(공정 1)
(S)-tert-부틸(1-(4-클로로-6-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부테-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00032
참고예 1의 공정 1에서의 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 대신 4-클로로-6-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 2.31g을 사용하여, 참고예 1의 공정 1과 마찬가지의 방법으로, 표제 화합물 2.61g을 황색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00033
(공정 2)
(S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부테-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00034
참고예 1의 공정 2에서의 (S)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 공정 1에서 얻어진 (S)-tert-부틸(4-클로로-6-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부테-3-엔-2-일)카르바메이트 2.61g을 사용하여, 참고예 1의 공정 2와 마찬가지의 방법으로, 표제 화합물 2.23g을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00035
참고예 6
(S)- tert -부틸(1-(4-아미노-6- 브로모 -5- 시클로프로필 -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00036
(공정 1)
(S)-tert-부틸(1-(4-아미노-5-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00037
(S)-tert-부틸(1-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트(1.000g), 시클로프로필붕소산(1.787g), 인산칼륨(2.072g), 트리시클로헥실포스핀(84.3mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(136.9mg)을 톨루엔(18ml) 중에서 혼합하고, 물(1.8ml)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하 1분간 탈기하고, 질소 가스를 봉입한 후, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용해서 100℃에서 1.5시간 가열 교반하였다. 얻어진 반응물에 시클로프로필붕소산(0.830g), 트리시클로헥실포스핀(29.2mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(49.2mg)을 추가하고, 또한 100℃에서 1.5시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중조수에 주입하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 252.8mg을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00038
(공정 2)
(S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00039
참고예 1의 공정 4에서의 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-5-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트(252.8mg)를 사용해서, 참고예 1의 공정 4와 마찬가지로 처리하여, 표제 화합물 273.2mg을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00040
참고예 7
(S)- tert -부틸(1-(4-아미노-6- 브로모 -5- 페닐 -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00041
(공정 1)
(S)-tert-부틸(1-(4-아미노-5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00042
참고예 1의 공정 3의 3-퀴놀린붕소산 대신 페닐붕소산(597mg)을 사용하여, 참고예 1의 공정 3과 마찬가지의 방법으로, 표제 화합물 1.52g을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00043
(공정 2)
(S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00044
참고예 1의 공정 4에서의 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 공정 1에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트(1.52g)를 사용하여, 참고예 1의 공정 4와 마찬가지의 방법으로, 표제 화합물 1.58g을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00045
참고예 8
(S)- tert -부틸(1-(4-아미노-6- 브로모 -5-(퀴놀린-3-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리 미딘-7-일)펜타-4-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00046
(공정 1)
(S)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜타-4-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00047
참고예 1의 공정 1에서의 (S)-tert-부틸(1-히드록시부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 (S)-tert-부틸(1-히드록시펜타-4-엔-2-일)카르바메이트(11.93g)를 사용하여, 참고예 1의 공정 1과 마찬가지의 방법으로, 표제 화합물 4.96g을 황갈색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00048
(공정 2)
(S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜타-4-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00049
참고예 1의 공정 2에서의 (S)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 공정 1에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜타-4-엔-2-일)카르바메이트(4.90g)를 사용하여, 참고예 1의 공정 2 내지 4와 마찬가지의 방법으로, 표제 화합물 3.67g을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00050
참고예 9
(R)- tert -부틸(1-(4-아미노-6- 브로모 -5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜타-4-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00051
(공정 1)
(R)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜타-4-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00052
참고예 1의 공정 1에서의 (S)-tert-부틸(1-히드록시부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 (R)-tert-부틸(1-히드록시펜타-4-엔-2-일)카르바메이트(856.4mg)를 사용하여, 참고예 1의 공정 1과 마찬가지의 방법으로, 표제 화합물 1.54g을 유백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00053
(공정 2)
(R)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜타-4-엔-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00054
참고예 1의 공정 2에서의 (S)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 공정 1에서 얻어진 (R)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜타-4-엔-2-일)카르바메이트(974.9mg)를 사용하여, 참고예 1의 공정 2 내지 4와 마찬가지의 방법으로, 표제 화합물 1.02g을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00055
참고예 10
(R)- tert -부틸(5-(4-아미노-6- 브로모 -5-(퀴놀린-3-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리 미딘-7-일)펜타-1-엔-3-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00056
(공정 1)
(R)-tert-부틸(5-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜타-1-엔-3-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00057
참고예 1의 공정 1에서의 (S)-tert-부틸(1-히드록시부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 (R)-tert-부틸(5-히드록시펜타-1-엔-3-일)카르바메이트(2.5g)를 사용하여, 참고예 1의 공정 1과 마찬가지의 방법으로, 표제 화합물 3.49g을 담황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS m/z 463,465(MH+)
(공정 2)
(R)-tert-부틸(5-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜타-1-엔-3-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00058
참고예 1의 공정 2에서의 (S)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 공정 1에서 얻어진 (R)-tert-부틸(5-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜타-1-엔-3-일)카르바메이트(3.21g)를 사용하여, 참고예 1의 공정 2 내지 4와 마찬가지의 방법으로, 표제 화합물 3.15g을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00059
참고예 11
(R)-6- 브로모 -7-(2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 부타 -3-엔-1-일)-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00060
(공정 1)
4-클로로-5-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
유동 파라핀에 분산시킨 수소화나트륨(3.4g)의 DMF(190ml) 용액에, 빙냉 하, 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(20.0g)의 DMF(50ml) 용액을 천천히 첨가한 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드(13.3ml)를 첨가하여, 동 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드(1.3ml)를 더 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물(600ml)에 주입하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과 취출하고, 물 및 디이소프로필에테르로 세정한 후, 다시 아세트산에틸에 용해시킨 후, 여과에 의해 불용물을 여과 분별하였다. 여과액의 용매를 감압 증류 제거해서 얻어진 잔사에 헵탄을 첨가해서 침전물을 여과 취출하고, 헵탄으로 세정한 후, 감압 건조함으로써, 표제 화합물 21.2g을 백색 고체로서 얻었다.
ESI-MS m/z 409, 411(MH+)
(공정 2)
5-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00062
공정 1에서 얻어진 4-클로로-5-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(20.0g)에 8N 암모니아/메탄올 용액(120ml)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에서 120℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 메탄올(65ml) 및 물(185ml)로 희석하였다. 얻어진 침전물을 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압 건조함으로써, 표제 화합물 15.2g을 백색 고체로서 얻었다.
ESI-MS m/z 391(MH+)
(공정 3)
5-(퀴놀린-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00063
공정 2에서 얻어진 5-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(15.0g), 3-퀴놀린붕소산(8.6g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2.2g)의 DME(270ml) 용액에, 2M 탄산나트륨 수용액(38ml)을 첨가하고, 질소 분위기 하에서, 90℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 물(300ml)을 주입하여, 얻어진 침전물을 여과 취출하고, 물 및 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압 건조하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 메탄올/클로로포름)로 정제하여, 표제 화합물 10.17g을 담황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS m/z 392(MH+)
(공정 4)
5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 이염산염의 합성
Figure pct00064
공정 3에서 얻어진 5-(퀴놀린-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(10.0g)의 에탄올(200ml) 용액에, 90℃에서 농염산(20ml)을 첨가하고, 동 온도에서 25분 교반한 후, 농염산(30ml)을 첨가하고, 동 온도에서 75분간 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 에탄올(100ml)을 첨가하고, 95℃에서 90분간 교반하였다. 그 후, 에탄올(100ml), 농염산(25ml)을 첨가하고, 동 온도에서 4일간 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 아세트산에틸을 첨가한 후, 얻어진 침전물을 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 감압 건조함으로써, 표제 화합물 4.4g을 황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS m/z 335(MH+)
(공정 5)
(R)-7-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부타-3-엔-1-일)-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00065
공정 4에서 얻어진 5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 이염산염(1.22g)의 DMF(12.2ml) 용액에, 탄산칼륨(4.0g), (R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부타-3-엔-1-일4-메틸벤젠술포네이트(1.43g)를 실온에서 첨가한 후, 90℃에서 20시간 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 물(49ml)을 주입하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압 건조하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 메탄올/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 1.31g을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00066
(공정 6)
(R)-6-브로모-7-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부타-3-엔-1-일)-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00067
참고예 1의 공정 4의 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 공정 5에서 얻어진 (R)-7-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부타-3-엔-1-일)-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(1.30g)을 사용하여, 참고예 1의 공정 4와 마찬가지의 방법으로, 표제 화합물(1.44g)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00068
참고예 12
(R)- tert -부틸(1-(4-아미노-6- 브로모 -5-(퀴놀린-3-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리 미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)(메틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00069
(공정 1)
(R)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)(메틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00070
참고예 2의 공정 1에서 얻어진 (R)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트(2.28g)의 DMF(11.4ml) 용액에 요오드화메틸(1.58ml) 및 유동 파라핀에 분산시킨 수소화나트륨(224mg)을 실온에서 첨가하고, 동 온도에서 1시간 교반한 후, 물에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 2.41g을 담황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS m/z 463,465(MH+)
(공정 2)
(R)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)(메틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00071
참고예 1의 공정 2에서의 (S)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 공정 1에서 얻어진 (R)-tert-부틸(1-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)(메틸)카르바메이트(2.41g)를 사용하여, 참고예 1의 공정 2 내지 4와 마찬가지의 방법으로, 표제 화합물 1.61g을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00072
참고예 13
(S)-N-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-7,8,9,10- 테트라히드로 -6H-피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]아제핀-8-일)아크릴아미드의 합성
Figure pct00073
(공정 1) (S)-5-(퀴놀린-3-일)-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]아제핀-4,8-디아민의 합성
Figure pct00074
후술하는 실시예 16에서 얻어진 (S)-tert-부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]아제핀-8-일)카르바메이트(436mg)의 에탄올(4ml) 용액에, 실온에서 5N 염산(1ml)을 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 5N 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 320mg을 담황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS m/z 345(MH+).
(공정 2) (S)-N-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]아제핀-8-일)아크릴아미드의 합성
Figure pct00075
공정 1에서 얻어진 (S)-5-(퀴놀린-3-일)-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]아제핀-4,8-디아민(317mg)의 아세토니트릴(1.6ml)-물(1.6ml) 용액에, 빙냉 하, N,N-디이소프로필에틸아민(0.192ml) 및 아크릴산클로라이드(83.3mg)의 아세토니트릴(0.83ml) 용액을 첨가하고, 동 온도에서 15분간 교반한 후, 포화 중조수에 주입하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 226mg을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00076
참고예 14
(S)-N-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-7,8,9,10- 테트라히드로 -6H-피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]아제핀-9-일)아크릴아미드의 합성
Figure pct00077
후술하는 실시예 14에서 얻어진 (S)-tert-부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]아제핀-9-일)카르바메이트를 사용하여, 참고예 13과 마찬가지로 해서, 표제 화합물(400.0mg)을 유백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00078
참고예 15
(S,E)-N-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9- 테트라히드로피리미도 [5,4-b]인돌리진-8-일)-3-클로로아크릴아미드의 합성
Figure pct00079
(공정 1) (S)-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-4,8-디아민의 합성
Figure pct00080
후술하는 실시예 1에서 얻어진 (S)-tert-부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트(2.6g)의 에탄올(26ml) 용액에, 실온에서 염산(4mol/l, 1,4-디옥산 용액, 26ml)을 첨가하고, 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거한 뒤, 얻어진 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 1.72g을 담황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS m/z 331(MH+).
(공정 2) (S,E)-N-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)-3-클로로아크릴아미드의 합성
공정 1에서 얻어진 (S)-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-4,8-디아민(498.0mg)의 DMF(8ml) 현탁액에, 트랜스-3-클로로아크릴산(399.5mg)을 실온에서 첨가하였다. 용해 후, 빙냉 하, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(350.1mg)을 첨가하고, 동 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 261.2mg을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00081
참고예 16
(S,Z)-N-(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9- 테트라히드로피리미도[5,4-b]인 돌리진-8-일)-3-클로로아크릴아미드의 합성
Figure pct00082
참고예 15에서 사용한 트랜스-3-클로로아크릴산 대신 시스-3-클로로아크릴산을 사용하여, 참고예 15와 마찬가지의 방법으로, 표제 화합물 93mg을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00083
참고예 17
각종 EGFR 키나아제 활성 저해 작용(in vitro)의 측정
참고예 13 내지 16에서 제조한 화합물을, 이하의 시험법을 사용해서 평가했다:
1) EGFR(T790M/L858R) 키나아제 저해 활성 측정
참고예 13 내지 16에서 제조한 화합물의 EGFR(T790M/L858R) 키나아제 활성에 대한 저해 활성을 측정하였다.
그 재료는, 기질 펩티드로서, 캘리퍼 라이프 사이언스사의 LabChip(등록 상표) 시리즈 시약 FL-Peptide 22를 참고에 기재된 아미노산을 비오틴화한 것(biotin-EEPLYWSFPAKKK)을 합성하고, EGFR(T790M/L858R)로서, 카르나 바이오 사이언스사의 정제 리콤비넌트 인간 EGFR(T790M/L858R) 단백질을 구입하였다.
그 측정 방법은, 참고예 13 내지 16에서 제조한 화합물을 각각 디메틸술폭시드(DMSO)로 단계 희석하였다. 이어서, 키나아제 반응용 완충액(카르나 바이오 사이언스 가부시끼가이샤) 중에, EGFR(T790M/L858R) 단백질, 기질 펩티드(최종 농도는 250nM), 염화마그네슘(최종 농도는 10mM), 염화망간(최종 농도는 10mM), ATP(최종 농도는 1㎛)와 각각의 화합물의 DMSO 용액(DMSO의 최종 농도는 2.5％)을 첨가하고, 25℃에서 120분간 인큐베이션하여 키나아제 반응을 행하였다. 거기에, 최종 농도 24mM이 되도록 EDTA를 가함으로써 반응을 정지시키고, 유로퓸(Eu) 라벨화 항 인산화 티로신 항체 PT66(PerkinElmer)과 SureLight APC-SA(PerkinElmer)를 포함하는 검출액을 첨가하여, 실온에서 2시간 이상 정치하였다. 마지막으로, PHERAstar FS(BMG LABTECH)로 파장 337nm의 여기광 조사 시에서의 형광량을 620nm와 665nm의 2 파장에서 측정하였다. 2 파장의 형광량비로부터 인산화 반응량을 구하여, 인산화 반응을 50％ 억제할 수 있는 화합물 농도인 IC50값(nM)을 얻었다.
2) EGFR(d746-750/T790M) 키나아제 저해 활성 측정
참고예 13 내지 16에서 제조한 화합물의 EGFR(d746-750/T790M) 키나아제 활성에 대한 저해 활성을 측정하였다.
그 재료는, EGFR(d746-750/T790M)로서, 카르나 바이오 사이언스 가부시끼가이샤의 정제 리콤비넌트 인간 EGFR(d746-750/T790M) 단백질을 구입하였다. ATP의 최종 농도는 1.5㎛로 하였다. 그 밖에는 EGFR(T790M/L858R) 키나아제 저해 활성 측정과 마찬가지의 재료, 측정 방법에 의해 IC50값(nM)을 얻었다.
3) EGFR(L858R) 키나아제 저해 활성 측정
참고예 13 내지 16에서 제조한 화합물의 EGFR(L858R) 키나아제 활성에 대한 저해 활성을 측정하였다.
그 재료는, EGFR(L858R)로서, 카르나 바이오 사이언스 가부시끼가이샤의 정제 리콤비넌트 인간 EGFR(L858R) 단백질을 구입하였다. ATP의 최종 농도는 4㎛로 하였다. 그 밖에는 EGFR(T790M/L858R) 키나아제 저해 활성 측정과 마찬가지의 재료, 측정 방법에 의해 IC50값(nM)을 얻었다.
4) EGFR(d746-750) 키나아제 저해 활성 측정
참고예 13 내지 16에서 제조한 화합물의 EGFR(d746-750) 키나아제 활성에 대한 저해 활성을 측정하였다.
그 재료는, EGFR(d746-750)로서, 카르나 바이오 사이언스 가부시끼가이샤의 정제 리콤비넌트 인간 EGFR(d746-750) 단백질을 구입하였다. ATP의 최종 농도는 5㎛로 하였다. 키나아제 반응의 인큐베이션은 90분간으로 하였다. 그 밖에는 EGFR(T790M/L858R) 키나아제 저해 활성 측정과 마찬가지의 재료, 측정 방법에 의해 IC50값(nM)을 얻었다.
5) EGFR(WT)
참고예 13 내지 16에서 제조한 화합물의 EGFR(WT) 키나아제 활성에 대한 저해 활성을 측정하였다.
그 재료는, EGFR(WT)로서, N 말단에 FLAG 태그를 융합시킨 인간 EGFR(WT)의 세포질 내 도메인을 바큘로바이러스 발현계에 의해 곤충 세포 Sf9에서 발현시키고, 항 FLAG 항체 아가로오스(시그마·알드리치사)를 사용해서 정제한 것을 이용하였다. 기질 펩티드의 최종 농도는 500nM, ATP의 최종 농도는 4.7㎛로 하였다. 그 밖에는 EGFR(T790M/L858R) 키나아제 저해 활성 측정과 마찬가지의 재료, 측정 방법에 의해 IC50값(nM)을 얻었다.
이 결과를 표 1에 나타내었다.
참고예 13 내지 16에서 제조한 화합물은, EGFR(L858R), EGFR(d746-750)뿐만 아니라, EGFR(T790M/L858R), EGFR(d746-750/T790M)에 대해서도 강력한 저해 활성을 갖는 것으로 확인되었다. 또한, 이들과 비교하여, EGFR(WT)에 대해서는 저해 활성이 약한 것으로 확인되었다.
Figure pct00084
실시예 1
(S)- tert -부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9- 테트라히드로피리미도[5,4 -b]인돌리진-8-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00085
참고예 1에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트(6.0g)의 테트라히드로푸란(42ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온 하에서 9-보라비시클로[3.3.1]노난의 0.5M 테트라히드로푸란 용액(141.3ml)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 2N 수산화나트륨 수용액(84.8ml)을 실온에서 천천히 첨가한 후, 감압 하에 탈기하고, 질소 분위기 하에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.70g)을 첨가하여, 66℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 유기층을 분취하여, 20％ 염화암모늄 수용액(60ml)으로 세정하고, 유기층에 SH 실리카 겔(6.0g)을 첨가하여, 질소 분위기 하에서, 50℃에서 14시간 교반한 후, 여과하였다. 여과액에 다시 SH 실리카 겔(후지 시리시아사 제조, 6.0g)을 첨가하고, 질소 분위기 하에서, 50℃에서 14시간 교반한 후, 여과하였다. 여과액으로부터 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 4.46g(수율: 88％)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00086
실시예 2
(S)- tert -부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9- 테트라히드로피리미도[5,4- b]인돌리진-8-일)카르바메이트의 합성
참고예 1에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트(0.3g)의 테트라히드로푸란(4.5ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온에서 9-보라비시클로[3.3.1]노난 이량체(0.431g)를 첨가하고, 실온 하에서 2시간 교반하였다. 반응액에 4N 수산화나트륨 수용액(2.12ml)을 실온에서 천천히 첨가한 후, 감압 하에 탈기하고, 질소 분위기 하에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.136g)을 첨가하여, 64℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 냉각하고, 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 이때, 발생한 불용물을 여과로 제거한 후, 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압 하에서 농축함으로써 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, (S)-tert-부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트 203mg(수율: 80％)을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 3
(S)- tert -부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9- 테트라히드로피리미도[5,4- b]인돌리진-8-일)카르바메이트의 합성
참고예 1에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트(300mg)의 1,2-디메톡시에탄(4.5ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온에서 9-보라비시클로[3.3.1]노난 이량체(431mg)를 첨가하고, 48℃에서 40분간 교반하였다. 실온에 방냉한 후, 반응액에 4N 수산화나트륨 수용액(2.1ml)을 실온에서 천천히 첨가한 후, 감압 하에 탈기하고, 질소 분위기 하에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(136mg)을 첨가하여, 79℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 냉각하고, 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 이때, 발생한 불용물을 여과로 제거한 후, 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압 하에서 농축함으로써 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, (S)-tert-부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트 0.190g(수율: 75％)을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 4
(S)- tert -부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9- 테트라히드로피리미도[5,4- b]인돌리진-8-일)카르바메이트의 합성
실시예 1에서의 수산화나트륨 수용액 대신 4N 수산화리튬 수용액(1.8ml)을 사용해서, 실시예 1과 마찬가지로 처리하여, (S)-tert-부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트 224mg(수율: 88％)을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 5
(S)- tert -부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9- 테트라히드로피리미도[5,4- b]인돌리진-8-일)카르바메이트의 합성
실시예 1에서의 수산화나트륨 수용액 대신 4N수산화칼륨 수용액(1.8ml)을 사용해서, 실시예 1과 마찬가지로 처리하여, (S)-tert-부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트 198mg(수율: 78％)를 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 6
(S)- tert -부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9- 테트라히드로피리미도[5,4- b]인돌리진-8-일)카르바메이트의 합성
실시예 1에서의 수산화나트륨 수용액 대신 4N 수산화세슘 수용액(1.8ml)을 사용해서, 실시예 1과 마찬가지로 처리하여, (S)-tert-부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트 202mg(수율: 80％)을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 7
(S)- tert -부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9- 테트라히드로피리미도[5,4- b]인돌리진-8-일)카르바메이트의 합성
실시예 1에서의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 대신 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(34mg), 트리페닐포스핀(39mg)을 사용해서, 실시예 1과 마찬가지로 처리하여, (S)-tert-부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트 194mg(수율: 76％)을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 8
(R)- tert -부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9- 테트라히드로피리미도[5,4 -b]인돌리진-8-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00087
실시예 1에서의 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 참고예 2에서 얻어진 (R)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 6.70g을 사용해서, 실시예 1과 마찬가지로 처리하여, (R)-tert-부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트 4.76g(수율: 84％)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00088
실시예 9
(S)- tert -부틸(4-아미노-6,7,8,9- 테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진 -8-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00089
(S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 참고예 3에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 2.84g을 사용해서, 실시예 1과 마찬가지로 처리하여, (S)-tert-부틸(4-아미노-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트 1.10g(수율: 49％)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00090
실시예 10
(R)- tert -부틸(4-아미노-6,7,8,9- 테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진 -8-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00091
실시예 1에서의 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 참고예 4에서 얻어진 (R)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 0.9g을 사용해서, 실시예 1과 마찬가지로 처리하여, (R)-tert-부틸(4-아미노-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트 0.54g(수율: 76％)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00092
실시예 11
(S)- tert -부틸(4-아미노-6,7,8,9- 테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진 -8-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00093
(S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 참고예 5에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 1.0g을 사용해서, 실시예 1과 마찬가지로 처리하여, (S)-tert-부틸(4-아미노-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일)카르바메이트 0.48g(수율: 68％)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00094
실시예 12
(S)- tert -부틸(4-아미노-5- 시클로프로필 -6,7,8,9- 테트라히드로피리미도[5,4- b]인돌리진-8-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00095
실시예 1에서의 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 참고예 6에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트(270.0mg)를 사용해서, 실시예 1과 마찬가지로 처리하여, 표제 화합물 112.7mg(수율: 51％)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00096
실시예 13
(S)- tert -부틸(4-아미노-5- 페닐 -6,7,8,9- 테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리 진-8-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00097
실시예 1에서의 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 참고예 7에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트(1.57g)를 사용해서, 실시예 1과 마찬가지로 처리하여, 표제 화합물 922mg(수율: 71％)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00098
실시예 14
(S)- tert -부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-7,8,9,10- 테트라히드로 -6H-피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]아제핀-9-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00099
실시예 1에서의 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 참고예 8에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜타-4-엔-2-일)카르바메이트(2.0g)를 사용해서, 실시예 1과 마찬가지로 처리하여, 표제 화합물 1.56g(수율: 92％)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00100
실시예 15
(R)- tert -부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-7,8,9,10- 테트라히드로 -6H-피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]아제핀-9-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00101
실시예 1에서의 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 참고예 9에서 얻어진 (R)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜타-4-엔-2-일)카르바메이트(690mg)를 사용해서, 실시예 1과 마찬가지로 처리하여, 표제 화합물 429mg(수율: 73％)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00102
실시예 16
(S)- tert -부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-7,8,9,10- 테트라히드로 -6H-피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]아제핀-8-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00103
실시예 1에서의 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 참고예 10에서 얻어진 (R)-tert-부틸(5-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)펜타-1-엔-3-일)카르바메이트(994mg)를 사용해서, 실시예 1과 마찬가지로 처리하여, 표제 화합물 439mg(수율: 52％)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00104
실시예 17
(R)-8-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9- 테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진 -4-아민의 합성
Figure pct00105
실시예 1에서의 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 참고예 11에서 얻어진 (R)-6-브로모-7-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부타-3-엔-1-일)-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(1.0g)을 사용해서, 실시예 1과 마찬가지로 처리하여, (R)-8-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-4-아민 546mg(수율: 64％)을 얻었다.
Figure pct00106
실시예 18
(R)- tert -부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9- 테트라히드로피리미도[5,4 -b]인돌리진-8-일) (메틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00107
실시예 1에서의 (S)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일)카르바메이트 대신 참고예 12에서 얻어진 (R)-tert-부틸(1-(4-아미노-6-브로모-5-(퀴놀린-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타-3-엔-2-일) (메틸)카르바메이트(800mg)를 사용해서, 실시예 1과 마찬가지로 처리하여, (R)-tert-부틸(4-아미노-5-(퀴놀린-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[5,4-b]인돌리진-8-일) (메틸)카르바메이트 432mg(수율: 64％)을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00108
ESI-MS m/z 445(MH+)
비교예 1
2가의 팔라듐 촉매를 사용한 제조 방법
국제 공개 2006/102079호 팸플릿에 기재된 방법에 준해서 실시예 1의 화합물을 제조하였다. 즉, 실시예 1에서의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 대신 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(32mg)를 사용해서, 실시예 1과 마찬가지로 처리하여, 실시예 1의 화합물 21mg(수율: 25％)을 담황색 고체로서 얻었다.
비교예 2
탄산세슘을 사용한 제조 방법
Synthesis 2010, No.127, 2092-2100에 기재된 방법에 준해서 실시예 1의 화합물을 제조하였다. 즉, 실시예 1에서의 수산화나트륨 수용액 대신 탄산세슘(2.3g), 물(1.8ml)을 사용해서, 실시예 1과 마찬가지로 처리하여, 실시예 1의 화합물 88mg(수율: 35％)을 담황색 고체로서 얻었다.
이상에서, 본 발명의 제조 방법에 의하면, 피롤로피리미딘환을 포함하는 3환성 화합물을 부생성물의 생성을 억제하여 고수율로 제조할 수 있음이 확인되었다.

Claims (10)

  1. [I] 식 (2)
    Figure pct00109

    (식 중,
    m은 0 내지 2의 정수이고;
    n은 0≤m+n≤3을 만족하는 0 이상의 정수이고;
    X는 할로겐 원자이고;
    R1은 수소 원자 또는 관능기이고;
    R2 및 R2'의 한쪽은,
    저급 알킬실릴기, 저급 알킬디페닐실릴기, 저급 알킬 저급 알콕시페닐실릴기 및 저급 알콕시디페닐실릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 보호기에 의해 보호된 수산기,
    치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C6 알킬아미노기, 또는
    아르알킬기, 벤질옥시메틸기, 벤질티오메틸기, 저급 알콕시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, tert-부틸술파닐기 및 3-니트로-2-피리딘술페닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 보호기에 의해 보호된 티올기이고;
    R2 및 R2'의 다른 한쪽은 수소 원자이고;
    R3은 치환기를 가질 수도 있는 아미노기를 나타냄)
    로 표시되는 화합물 또는 그의 염에, 유기 보란 시약을 작용시키는 공정, 및 [II] 알칼리 금속 수산화물의 존재 하에, 0가 팔라듐 촉매를 사용하여, 상기 공정 [I]의 반응 생성물의 분자 내 환화 반응을 시키는 공정
    을 포함하는, 식 (1)
    Figure pct00110

    (식 중, R1, R2, R2', R3, m, n은 각각 상기한 바와 같음)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 0가 팔라듐 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)인, 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알칼리 금속 수산화물이 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화세슘인, 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 보란 시약이 9-BBN(9-보라비시클로[3.3.1]노난) 또는 9-BBN(9-보라비시클로[3.3.1]노난) 이량체인, 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 브롬 원자 또는 요오드 원자이고;
    R1이 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C3-C10 시클로알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수도 있는 4 내지 10원의 포화 복소환기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 4 내지 10원의 불포화 복소환기이고;
    R2 및 R2'의 한쪽이, 저급 알킬실릴기, 저급 알킬디페닐실릴기, 저급 알킬 저급 알콕시페닐실릴기 및 저급 알콕시디페닐실릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 보호기에 의해 보호된 수산기 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C6 알킬아미노기이고,
    R2 및 R2'의 다른 한쪽이 수소 원자이고;
    R3이 아미노기인, 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, m 및 n이 (m, n)=(0, 1), (1, 1), (0, 2), (2, 1) 또는 (1, 2)이고;
    X가 브롬 원자 또는 요오드 원자이고;
    R1이 수소 원자, C3-C7 시클로알킬기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는
    4 내지 10원의 불포화 복소환기이고;
    R2 및 R2'의 한쪽이, 저급 알킬실릴기, 저급 알킬디페닐실릴기, 저급 알킬 저급 알콕시페닐실릴기 및 저급 알콕시디페닐실릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 보호기에 의해 보호된 수산기 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C6 알킬아미노기이고;
    R2 및 R2'의 다른 한쪽이 수소 원자이고;
    R3이 아미노기인, 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, m 및 n이 (m, n)=(0, 1), (1, 1) 또는 (0, 2)이고;
    X가 브롬 원자 또는 요오드 원자이고;
    R1이 수소 원자, 시클로프로필기, 페닐기 또는 퀴놀릴기이고;
    R2 및 R2'의 한쪽이, tert-부틸디메틸실릴기에 의해 보호된 수산기 또는 tert-부톡시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C4 알킬아미노기를 나타내고,
    R2 및 R2'의 다른 한쪽이 수소 원자이고;
    R3이 아미노기인, 제조 방법.
  8. 식 (1')로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00111

    (식 중,
    m은 0 내지 2의 정수이고;
    n은 0≤m+n≤3을 만족하는 0 이상의 정수이고;
    R3은 치환기를 가질 수도 있는 아미노기를 나타내고;
    R6 및 R6'의 한쪽은, 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C6 알킬아미노기이고;
    R6 및 R6'의 다른 한쪽은 수소 원자를 나타냄)
  9. 제8항에 있어서, m 및 n이 (m, n)=(0, 1), (1, 1), (0, 2), (2, 1) 또는 (1, 2)이고;
    R3이 아미노기이고;
    R6 및 R6'의 한쪽이 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C6 알킬아미노기이고;
    R6 및 R6'의 다른 한쪽이 수소 원자인, 화합물 또는 그의 염.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, m 및 n이 (m, n)=(0, 1), (1, 1) 또는 (0, 2)이고;
    R3이 아미노기이고;
    R6 및 R6'의 한쪽이 tert-부톡시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기 또는 C1-C4 알킬아미노기이고;
    R6 및 R6'의 다른 한쪽이 수소 원자인, 화합물 또는 그의 염.
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