KR20150021057A - Lpar 길항제로서의 n-알킬트라이아졸 화합물 - Google Patents

Abstract

본원에서 하기 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 이들 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물은, 염증성 질환 및 장애, 예컨대 폐 섬유증의 치료에 유용하다:

(I)
상기 식에서, 치환체는 본원 명세서에 기술되어 있는 바와 같다.

Description

LPAR 길항제로서의 N-알킬트라이아졸 화합물{N-ALKYLTRIAZOLE COMPOUNDS AS LPAR ANTAGONISTS}

본원은 포유 동물의 염증성 질병 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 N-알킬트라이아졸 화합물, 이의 제조, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 리소포스파티드산(LPA) 길항제로서 이의 용도에 관한 것이다.

LPA는 G-단백질 커플링된 수용체(GPCR)의 부류인 LPA 수용체와 상호작용함으로써 성장 인자 매개체와 유사한 기능을 하는 생물활성 인산염 지질의 부류이다. 지질 부류는 에스테르 연결을 통해 글리세롤에 부착된 장쇄 포화(예컨대 C18:0 또는 C16:0) 또는 불포화(C18:1 또는 C20:4) 탄소쇄를 가진다. 생물학적 시스템에서, LPA는 막 인지질의 탈에스테르화를 통해 다단계 효소 경로에 의해 제조된다. LPA 합성에 기여하는 효소는 리소포스포리파제 D(lysoPLD), 오토탁신(ATX), 포스포리파제 A1(PLA1), 포스포리파제 A2(PLA2) 및 아실글리세롤 키나제(AGK)를 포함한다(문헌[British J. of Pharmacology 2012, 165, 829-844]).

6개 이상의 확인된 LPA 수용체(LPAR1-6)가 있다. LPA 신호화는 다양한 세포 유형에 대한 광범위한 생물학적 응답에 영향력을 행사하고, 이는 세포 성장, 세포 증식, 세포 이동 및 세포 수축을 야기할 수 있다. LPA 경로의 상향 조절은 암, 알레르기성 기도 염증, 및 신장, 폐 및 간의 섬유증을 포함하는 다수의 질병과 연결되어 있다. 따라서, LPA 수용체 또는 LPA 대사 효소를 표적화하는 것은 신경정신 장애, 신경병성 통증, 불임, 심혈관 질병, 염증, 섬유증 및 암을 포함하는 의료적으로 중요한 질병의 치료에 대한 신규한 접근을 제공할 수 있다(문헌[Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 157-186]; [J. Biochem. 2011, 150, 223-232]).

섬유증은 세포외 기질(ECM)의 과도한 축적을 야기하는 조절되지 않은 조직 치유 과정의 결과이다. 최근에 LPA1 수용체가 특발성 폐 섬유증(IPF) 환자에서 과발현되었다는 것이 보고되었다. LPA1 수용체 녹아웃(knockout)을 가진 마우스는 블레오마이신-유발 폐 섬유증으로부터 보호되었다(문헌[Nature Medicine 2008, 14, 45-54]). 따라서, LPA1 수용체를 길항작용하는 것은 섬유증, 예컨대 신장 섬유증, 폐 섬유증, 동맥 섬유증 및 전신 경화증의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 실시양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

(I)

상기 식에서,

R₁은 수소 또는 할로겐이고;

R₂는 비치환된 저급 알킬이고;

R₃는 비치환된 저급 알킬, 비치환된 페닐로 치환된 저급 알킬, 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐로 치환된 저급 알킬이고;

R₄는 수소, 할로겐, 사이클로알킬 아세트산, 비치환된 페닐, 또는 아세트산, 사이클로프로판카복실산, 사이클로프로판카복실산 메틸 에스터, 메탄설폰일아미노카본일-사이클로프로판 및 사이클로프로필테트라졸로부터 선택되는 잔기로 치환된 페닐이다.

본 발명의 추가의 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 추가의 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 폐 섬유증의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.

하기에 인용되거나 참조된 모든 문헌은 본원에 참조로 명확히 포함된다.

달리 지시하지 않는 한, 명세서 및 청구항에 사용된 하기 특정 용어 및 어구는 하기에 정의된 바와 같다:

단독 또는 다른 기와 조합으로 본원에 사용된 하기 용어 "알킬"은, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 16개의 탄소 원자, 보다 바람직하게 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다.

단독 또는 다른 기와 조합으로 사용된 용어 "저급 알킬"은, 1 내지 9개의 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 6개의 탄소 원자, 보다 바람직하게 1 내지 4개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 이 용어는 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 2-에틸부틸 등에 의해 추가로 예시된다.

용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게 3 내지 6개의 탄소 원자의 1가 모노- 또는 폴리탄소환형 라디칼을 의미한다. 이 용어는 라디칼, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노본일, 아다만틸 등에 의해 추가로 예시된다. 바람직한 실시양태에서, "사이클로알킬" 잔기는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있되, 상기 치환기는 차례로 추가로 치환되지 않는다. 달리 특별하게 지시하지 않는 한, 각각의 치환기는 독립적으로, 예를 들어 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 하이드록시 또는 산소(O=)이다. 사이클로알킬 잔기의 예는, 비제한적으로, 임의적으로 치환된 사이클로프로필, 임의적으로 치환된 사이클로부틸, 임의적으로 치환된 사이클로펜틸, 임의적으로 치환된 사이클로펜텐일, 임의적으로 치환된 사이클로헥실, 임의적으로 치환된 사이클로헥실렌, 임의적으로 치환된 사이클로헵틸 등, 또는 본원에 특별히 예시된 것을 포함한다.

용어 "헤테로사이클로알킬"은 1, 2 또는 3개의 탄소 고리 원자가 헤테로원자, 예컨대 N, O 또는 S로 대체된 일환형 또는 다환형 알킬 고리를 의미한다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는, 비제한적으로, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로푸란일, 1,3-다이옥산일 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기는 치환되지 않거나 치환될 수 있고, 적절한 위치에서 이의 탄소 골격 또는 이의 헤테로원자를 통해 부착될 수 있되, 상기 치환기는 차례로 추가로 치환되지 않는다.

용어 "아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 가지는 6 내지 12개의 탄소 원자의 탄소 원자 방향족 모노- 또는 폴리탄소환형 라디칼을 의미한다. 이러한 기의 예는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 1,2-다이하이드로나프탈렌, 인단일, 1H-인덴일 등을 포함한다.

용어 "헤테로아릴"은, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 C인, 하나 이상의 방향족 고리를 가지는 5 내지 12개의 원자의 방향족 방향족 일환형 또는 다환형 라디칼을 의미한다. 이러한 기의 예는 비제한적으로 피리딘, 티아졸 및 피란일을 포함한다.

상기에 개시된 알킬, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있되, 상기 치환기는 차례로 추가로 치환되지 않는다. 치환기는 예를 들어 할로겐, 저급 알킬, -CF₃, -SO₂CH₃, 알콕시, -C(O)CH₃, -OH, -SCH₃ 및 -CH₂CH₂OH를 포함할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 의미하고; "알코일"은 알킬-CO-를 의미한다. 알콕시 치환기 또는 알콕시-함유 치환기는 예를 들어 1 또는 2개의 알킬 기로 치환될 수 있되, 상기 치환기는 차례로 추가로 치환되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼, 바람직하게 불소, 염소 또는 브롬 라디칼, 보다 바람직하게 불소 또는 브롬 라디칼을 의미한다.

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라세미체 또는 부분입체이성질성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적 활성 형태는 예를 들어 라세미체의 분할, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리액을 사용하는 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 형태를 포용한다.

본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 염은 약학적으로 허용가능한 비독성 산 및 염기로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 예를 들어 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설포산, 시트르산, 에텐설폰산, 다이클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 푸마르산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 석신산, 황산 및 메탄설폰산이 특히 바람직하다. 허용가능한 염기 염은 알칼리 금속(예를 들어 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘, 마그네슘) 및 알루미늄 염을 포함한다.

본 발명의 방법의 실행에서, 본 발명의 화합물 중 임의의 하나 또는 임의의 본 발명의 화합물의 조합 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단일로 또는 조합으로 당분야에 공지된 임의의 일반적 및 허용가능한 방법을 통해 투여될 수 있다. 따라서, 화합물 또는 조성물은 경구(예를 들어 구강), 설하, 비경구(예를 들어 근육내, 정맥내 또는 피하), 직장(예를 들어 좌제 또는 워싱(washing)에 의해), 경피(예를 들어 피부 천공법)로 또는 흡입제(예를 들어 에어로졸에 의해)로서 정제 및 현탁액을 포함하는 고체, 액체 또는 기체 투여량의 형태로 투여될 수 있다. 투여는 연속 치료법을 사용하는 단일 투여량 형태로 또는 임의로 단일 투여 치료법으로 수행될 수 있다. 또한, 치료적 조성물은 친유성 염, 예컨대 파모산과 함께 오일 유화액 또는 분산액의 형태로 또는 피하 또는 근육내 투여용 생분해성 지효성 조성물의 형태일 수 있다.

본 발명의 조성물의 제조를 위한 유용한 약학적 담체는 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 좌제, 분말, 장용성 코팅 또는 다른 보호된 제형(예를 들어 이온교환 수지상에 결합 또는 액체-단백질 소포에 패키징), 지효성 제형, 용액, 현탁액 엑릭서, 에어로졸 등의 형태를 취할 수 있다. 담체는 페트롤륨, 동물성, 식물성 또는 합성원을 포함하는 다양한 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등으로부터 선택될 수 있다. 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜이 특히(혈액과 등장성인 경우) 주사용액용 바람직한 액체 담체이다. 예를 들어 정맥내 투여용 제형은 고체 활성 성분을 물에 용해시켜 수용액을 생성하고 용액을 살균시킴으로써 제조되는 활성 성분의 살균 수성 용액을 포함한다. 적합한 약학적 부형제는 녹말, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 활석, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨, 모노스테아르산 글리세롤, 염화 나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 조성물은 통상적 약학적 첨가제, 예컨대 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충제 등이 적용될 수 있다. 적합한 약학적 담체 및 이의 제형은 문헌[E. W. Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences]에 개시되어 있다. 이러한 조성물은 수용자에게 적절한 투여를 위한 적절한 투여량 형태를 제조하기 위해 임의의 경우에서 유효량의 활성 화합물과 함께 적합한 담체를 함유한다.

본 발명의 화합물의 투여는 많은 인자, 예컨대 투여의 방법, 나이, 개체의 체중 및 치료받을 개체의 상태에 따라 달려있고, 궁극적으로 담당의 또는 수의사에 의해 결정될 것이다. 담당의 또는 수의사에 의해 결정된 이러한 활성 화합물의 양은 본원에 언급되어 있고, 특허청구범위에서 "치료적 유효량"으로 언급된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 투여는 전형적으로 일일 약 1 내지 약 1000 mg의 범위이다. 바람직하게 치료적 유효량은 일일 약 1 내지 약 500 mg의 범위의 양이다.

본 발명의 하나의 양태에서, R₁이 수소인, 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R₁이 브롬 또는 불소인, 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R₂가 메틸인, 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R₃가 에틸 또는 다이메틸프로필인, 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R₃가 비치환된 페닐로 치환된 에틸인, 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R₃가 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐로 치환된 에틸인, 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R₄가 수소, 브롬 또는 비치환된 페닐인, 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R₄가 아세트산, 사이클로프로판카복실산 및 사이클로프로판카복실산 메틸로부터 선택되는 잔기로 치환되는 페닐인, 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되되, 이때 R₁은 할로겐, 특히 불소이고; R₂는 비치환된 저급 알킬이고; R₃는 비치환된 저급 알킬, 비치환된 페닐로 치환된 저급 알킬, 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐로 치환된 저급 알킬이고; R₄는 수소, 할로겐, 사이클로알킬 아세트산, 비치환된 페닐 또는, 아세트산, 사이클로프로판카복실산 및 사이클로프로판카복실산 메틸 에스터, 메탄설폰일아미노-카본일-사이클로프로판 및 사이클로프로필테트라졸로부터 선택되는 잔기로 치환된 페닐이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되되, 이때 R₁은 수소 또는 할로겐이고; R₂는 비치환된 저급 알킬이고; R₃는 비치환된 저급 알킬, 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐로 치환된 저급 알킬이고; R₄는 수소, 할로겐, 사이클로알킬 아세트산, 비치환된 페닐, 또는 아세트산, 사이클로프로판카복실산 및 사이클로프로판카복실산 메틸 에스터, 메탄설폰일아미노카본일-사이클로프로판 및 사이클로프로필테트라졸로부터 선택된 잔기로 치환된 페닐이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되되, 이때 R₁은 수소 또는 할로겐이고; R₂는 비치환된 저급 알킬이고; R₃는 비치환된 저급 알킬, 비치환된 페닐로 치환된 저급 알킬, 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐로 치환된 저급 알킬이고; R₄는 할로겐, 특히 브롬이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되되, 이때 R₁은 수소 또는 할로겐이고; R₂는 비치환된 저급 알킬이고; R₃는 비치환된 저급 알킬, 비치환된 페닐로 치환된 저급 알킬, 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐로 치환된 저급 알킬이고; R₄는 사이클로알킬 아세트산이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되되, 이때 R₁은 수소 또는 할로겐이고; R₂는 비치환된 저급 알킬이고; R₃는 비치환된 저급 알킬, 비치환된 페닐로 치환된 저급 알킬, 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐로 치환된 저급 알킬이고; R₄는 아세트산, 사이클로프로판카복실산 및 사이클로프로판카복실산 메틸 에스터, 메탄설폰일아미노카본일-사이클로프로판 및 사이클로프로필테트라졸로부터 선택된 잔기로 치환된 페닐이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되되, 이때 R₁은 수소 또는 할로겐이고; R₂는 비치환된 저급 알킬이고; R₃는 비치환된 저급 알킬, 비치환된 페닐로 치환된 저급 알킬, 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐로 치환된 저급 알킬이고; R₄는 아세트산으로 치환된 페닐이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되되, 이때 R₁은 수소 또는 할로겐이고; R₂는 비치환된 저급 알킬이고; R₃는 비치환된 저급 알킬, 비치환된 페닐로 치환된 저급 알킬, 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐로 치환된 저급 알킬이고; R₄는 사이클로프로판카복실산으로 치환된 페닐이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되되, 이때 R₁은 수소 또는 할로겐이고; R₂는 비치환된 저급 알킬이고; R₃는 비치환된 저급 알킬이고; R₄는 사이클로프로판카복실산으로 치환된 페닐이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되되, 이때 R₁은 수소 또는 할로겐이고; R₂는 비치환된 저급 알킬이고; R₃는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐로 치환된 저급 알킬이고; R₄는 사이클로프로판카복실산 메틸 에스터로 치환된 페닐이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되되, 이때 R₁은 할로겐이고; R₂는 비치환된 저급 알킬이고; R₃는 비치환된 페닐로 치환된 저급 알킬이고; R₄는 사이클로프로판카복실산으로 치환된 페닐이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되되, 이때 R₁은 할로겐이고; R₂는 위치 3에서 비치환된 저급 알킬이고; R₃는 비치환된 페닐로 치환된 저급 알킬이고; R₄는 사이클로프로판카복실산으로 치환된 페닐이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되되, 이때 R₁은 할로겐이고; R₂는 비치환된 저급 알킬이고; R₃는 비치환된 페닐로 치환된 저급 알킬이고; R₄는 위치 3에서 사이클로프로판카복실산으로 치환된 페닐이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되되, 이때 R₁은 수소 또는 할로겐이고; R₂는 비치환된 저급 알킬이고; R₃는 비치환된 저급 알킬, 비치환된 페닐로 치환된 저급 알킬, 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐로 치환된 저급 알킬이고; R₄는 메탄설폰일아미노카본일-사이클로프로판으로 치환된 페닐이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되되, 이때 R₁은 수소 또는 할로겐이고; R₂는 비치환된 저급 알킬이고; R₃는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐로 치환된 저급 알킬이고; R₄는 메탄설폰일아미노카본일-사이클로프로판으로 치환된 페닐이다.

화학식 (I)의 특정 화합물은 하기 화합물을 포함한다:

[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스터;

1-{4'-[1-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카본일아미노)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복실산;

{4'-[1-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카본일아미노)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-아세트산;

1-(4'-{1-메틸-5-[1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카본일아미노]-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복실산;

1-(4'-{1-메틸-5-[(S)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카본일아미노]-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복실산;

1-(4'-{1-메틸-5-[(R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카본일아미노]-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복실산;

1-{4'-[5-((R)-1,2-다이메틸-프로폭시카본일아미노)-1-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복실산;

1-{4'-[3-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카본일아미노)-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복실산;

(R)-1-(4'-(1-메틸-5-((1-페닐에톡시)카본일아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)바이페닐-3-일)사이클로프로판카복실산;

1-{3'-플루오로-4'-[1-메틸-5-((R)-1- 페닐-에톡시카본일아미노)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터;

1-{3'-플루오로-4'-[1-메틸-5-((R)-1- 페닐-에톡시카본일아미노)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복실산;

{5-[4'-(1-메탄설폰일아미노카본일-사이클로프로필)-바이페닐-4-일]-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스터;

{5-[4'-(1-메탄설폰일아미노카본일-사이클로프로필)-바이페닐-4-일]-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-카르밤산 (R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스터; 및

(4-{4-[1-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카본일아미노)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-페닐}-사이클로헥실)-아세트산.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치료적 활성 물질로서 사용되는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 폐 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도가 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 폐 섬유증의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도가 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 폐 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 하기 방법에 의해 제조되는 경우, 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 폐 섬유증의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기에 개시된 바와 같은 본 발명이 제공된다.

본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 체내에서 다시 모화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공한다는 것이 이해될 것이다. 체내에서 화학식 I의 모화합을 생성할 수 있는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 안정한 유도체는 본 발명의 범주내에 있다.

본 발명의 화합물은 시판중인 출발 물질을 사용하여 시작하거나 일반적 합성 기술 및 당업자에게 공지된 방법을 활용하여 제조될 수 있다. 화학물질을 회사, 예컨대 알드리치(Aldrich), 아고나우트 테크놀로지스(Argonaut Technologies), VWR, 랜캐스터(Lancaster), 프린세톤(Princeton), 알파(Alfa), 오크우드(Oakwood), TCI, 플루오로켐(Fluorochem), 아폴로(Apollo), 매트릭스(Matrix), 매이브릿지(Maybridge) 또는 메이노아(Meinoah)로부터 구매할 수 있다. 크로마토그래피 물품 및 기구를 회사, 예를 들어 애나로직스 인코로레이티드(AnaLogix, Inc, 미국 위스콘신주 벌링턴 소재); 바이오티지 에이비(Biotage AB, 미국 버지니아주 샬로테스빌 소재); 애널리티컬 세일즈 앤 서비시즈 인코포레이티드(Analytical Sales and Services, Inc., 미국 뉴저지주 폼튼 플레인 소재); 텔레다인 이스코(Teledyne Isco, 미국 네브래스카주 링컨 소재); VWR 인터내셔날(VWR International, 미국 뉴저지주 브릿지포트 소재); 배리언 인코포레이티드(Varian Inc., 미국 캘리포티아주 팔로 알토 소재); 및 멀티그램 II 메틀러 토레도 인스트러먼트(Multigram II Mettler Toledo Instrument, 미국 델라웨어주 뉴워크 소재)로부터 구매할 수 있다. 바이오티지, 이스코 및 애나로직스 컬럼이 표준 크로마토그래피에 사용되는 전-패킹된 실리카 겔 컬럼이다. 최종 화합물 및 중간체는 MDL ISIS 드로우 어플리케이션(MDL ISIS Draw application)의 오토놈2000피쳐(AutoNom2000 feature)를 사용하여 명명된다.

또한, 본 발명의 화합물은 염증성 또는 알레르기성 질병 및 장애의 치료를 위한 다른 약물 또는 활성 제제와 조합으로 또는 공동으로 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물의 투여에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 동시에, 순차적으로 또는 별도로 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 또 다른 약물 또는 활성 제제(예컨대 또 다른 항염증성 또는 항알레르기성 약물 또는 제제)를 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 질병 또는 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 이러한 다른 약물 또는 활성 제제는 동일하거나, 유사하거나 완전히 상이한 작용 모드를 가질 수 있다. 적합한 다른 약물 또는 활성 제제는 비제한적으로: 베타2-아드레날린 작용제, 예컨대 알부테롤 또는 살메테롤; 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손 또는 플루티카손; 항히스타민, 예컨대 로라티딘; 류코트리엔 길항제, 예컨대 몬테루카스트 또는 자피르루카스트; 항IgE 항체 치료법, 예컨대 오말리주맙; 항감염제, 예컨대 푸시드산(특히 아토피성 피부염의 치료용); 항균제, 예를 들어 클로트라이마졸(특히 아토피성 피부염의 치료용); 면역 억제제, 예컨대 타크로리무스 및 피메크로리무스; 다른 수용체에서 PGD2 작용의 다른 길항제, 예컨대 DP 길항제; 포스포다이에스테라제 유형 4의 억제제, 예컨대 실모밀라스트; 시토카인 생성물을 조절하는 약물, 예컨대 TNF-알파 전환 효소(TACE)의 억제제; Th2 시토카인 IL-4 및 IL-5의 활성을 조절하는 약물, 예컨대 블록킹 단일클론 항체 및 가용성 수용체; PPAR-감마 작용제, 예컨대 로지글리타존; 및 5-리폭시다제 억제제, 예컨대 질류톤을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물을 합성하기 위한 적합한 방법은 하기 실시예에 제공되어 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물은 하기에 예시된 반응식에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 특정 화합물은 하기 반응식 1 내지 7에 간략화된 접근법을 사용하여 수행될 수 있다.

반응식 1

아릴-치환된 N-알킬트라이아졸 코어의 제조가 반응식 1에 기술되어 있다. 강염기 조건, 예를 들어 LDA 하에서, 아릴아세틸렌 1의 탈양성자화에 이어서 클로로포르메이트, 예컨대 에틸 클로로포르메이트와의 반응은, R1이 수소, 할로겐 또는 저급 알콕시 기일 수 있는, 아릴 아세틸렌 카복실산 에틸 에스터 2를 제공할 수 있다. 화합물 2와 알킬아자이드 3의 반응은, R2가 저급 알킬 기, 예컨대 메틸 기일 수 있는, 2개의 트라이아졸 이성질체 4 및 5를 제공할 수 있다. 화합물 3 및 4는 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 이의 구조 정렬은 양성자 NOE 실험으로부터 확인될 수 있다.

반응식 2

달리, 화합물 4 및 5에서 R2가 수소인 경우의 트라이아졸 코어의 합성이 반응식 2에 기술되어 있다. 아릴아세틸렌 카복실산 에스터 2는 트라이메틸실릴메틸아자이드 6과 반응하여 트라이아졸 이성질체 7 및 8을 형성할 수 있다. 화합물 7 및 8은 분리될 수 있고, 이의 화학적 구조는 양성자 NOE 실험으로부터 확인될 수 있다. 화합물 7 또는 8을 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)로 처리하는 것은 실릴 기를 탈보호하여 화합물 9 또는 10을 제공할 수 있다.

반응식 3

반응식 3에 기술된 바와 같이, 아릴-치환된 트라이아졸 카복실산 에스터 11은 염기성 조건 하에서 가수분해되어, R1이 H, 할로겐 및 저급 알콕시 기이고, R2가 저급 알킬 기, 예컨대 메틸 또는 에틸 기인, 상응하는 카복실산 12를 제공할 수 있다. 화합물 12는, 다이페닐포스포릴아자이드(DPPA), 치환된 알콜, 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민(TEA)의 존재 하에서, 커티스(Curtis) 반응을 통해, R3가 알킬 기 또는 아릴-치환된 알킬 기일 수 있는, 상응하는 카바메이트 13으로 전환될 수 있다. 화합물 13을, 팔라듐 촉매로 촉매화된 스즈키(Suzuki) 아릴-아릴 커플링 조건 하에서, 아릴-치환된 보론산 피나콜 에스터 14와 커플링하여, R4 및 R5가 수소, 저급 알킬 기, 예컨대 메틸 기일 수 있는 바이아릴 중간체 15를 제공할 수 있다. 보로네이트 14 내의 R4 및 R5는 또한 연결되어 고리, 예컨대 3-원, 4-원 또는 5-원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있고, R7은 수소 또는 할로겐, 예컨대 불소일 수 있다. 염기성 조건 하에서의 화합물 15의 가수분해는 목적 카복실산 16을 제공할 수 있다.

반응식 4

사이클로알킬 아세트산, 예컨대 반응식 4에서 화합물 20을 제조하기 위해, 사이클로알킬알콜, 예컨대 4-하이드록시사이클로헥실아세트산 에틸 에스터 17을, 요오드 및 트라이페닐포스핀을 사용하여 상응하는 요오다이드 18로 전환할 수 있다. 사이클로알킬요오다이드 18은 상응하는 사이클로알킬아연할라이드로 전환되고, 이는 네기시(Negishi) 커플링 조건 하에서 아릴 할라이드 21과 커플링되어, R1 및 R2가 반응식 3에 정의된 화합물 19를 제공할 수 있다. 화합물 19의 수소화, 이어서 커티스 재배열 및 가수분해에 의해 목적 사이클로알킬카복실산 20을 제공할 수 있다.

반응식 5

반응식 5에서 헤테로사이클 치환된 카복실산 25를 제조하기 위해, 카복실산 12를 벤질 브로마이드 및 염기의 존재 하에서 상응하는 벤질 에스터 21로 전환시킬 수 있다. 부흐발트(Buchwald) 아민화 조건 하에서, 화합물 21을 팔라듐 촉매 하에서 사이클릭 아민 22와 커플링하여 목적 커플링 생성물 23을 제공할 수 있다. 화합물 22에서 R4 및 R5은 수소일 수 있고, R4 및 R5는 연결되어 고리, 예컨대 3-원 고리를 형성할 수 있다. R4 및 R5가 연결되어 사이클로프로판 고리를 형성하는 경우, 사이클릭 아민 22는 문헌(WO2008/053194)의 절차에 따라 제조될 수 있다. 화합물 23의 수소화에 이어서 커티스 재배열 반응으로 목적 카바메이트 24를 제공할 수 있고, 이는 추가로 가수분해되어 목적 카복실산 25를 형성할 수 있다.

반응식 6

반응식 6에서 화합물 30을 제조하기 위하여, 페닐아세트산 유도체 26을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 이의 아실 클로라이드 27로 전환시키고, 이를 메탄설폰아미드 및 염기의 존재 하에서, 이의 상응하는 아실설폰아미드 28로 전환시킬 수 있다. 아실 브로마이드 28은 상응하는 피나콜 보로네이트 29로 전환될 수 있고, 이는 화합물 13과 커플링되어 목적 N-아실설폰아미드 30을 제공할 수 있다.

반응식 7

테트라졸 유사체의 제조가 반응식 7에 기술되어 있다. 아실 브로마이드 31을 보로네이트 32로 전환하는 것은, 팔라듐 촉매의 존재 하에서 비스(피나콜라토)다이보론으로써 달성될 수 있다. 스즈키 커플링 조건 하에서 화합물 32를 화합물 13과 커플링하는 것은 화합물 33을 제공할 수 있고, 이는 아자이도 트라이메틸-실란과 반응하여 테트라졸 34로 전환될 수 있다.

실시예

특정 예시적인 실시양태가 본원에 묘사되고 기술되지만, 본 발명의 화합물은, 본원에 일반적으로 기술된 방법에 따른 적절한 출발 물질 및/또는 또는 당업계 숙련자들에게 이용가능한 방법에 의해 제조될 수 있다.

약어의 정의: DPPA: 다이페닐포스포릴아자이드; DPPF: 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센; S-Phos: 다이사이클로헥실(2',6'-다이메톡시[1,1'-바이페닐]-2-일)-포스핀; X-Phos: 다이사이클로헥실[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[1,1'-바이페닐]-2-일]-포스핀; DBA: 다이벤질리덴아세톤; DMF: 다이메틸포름아미드; LiHMDS: 리튬비스(트라이메틸실릴)아미드; TEA: 트라이에틸아민; DCM: 다이클로로메탄; THF: 테트라하이드로퓨란; TLC: 박층 크로마토그래피.

실시예 1

[5-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 메틸 -3H-[1,2,3] 트라이아졸 -4-일]- 카르밤산 (R)-1- 페 닐-에틸 에스터

단계 1: (4- 브로모 - 페닐 )-프로피온산 에틸 에스터의 제조

THF(20.71 mL, 41.436 mmol) 중의 LDA 용액(2M)을 건조 THF(40 mL) 중의 1-브로모-4-에틴일-벤젠(3 g, 16.57 mmol)의 교반된 용액에 -70℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반시켰다. 에틸 클로로포르메이트(11.81 mL, 74.58 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 교반을 2시간 동안 지속하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 NH₄Cl 용액으로 켄칭하였다. THF를 감압 하에서 증발시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, EtOAc-헥산을 용리제로 사용하는 정상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여, (4-브로모-페닐)-프로핀산 에틸 에스터(2.9 g, 69.13% 수율)를 밝은 황색 액체로서 수득하였다. GC-MS: 253 (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H). 4.28 (q, J=7.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H).

단계 2a: 5-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 트라이메틸실란일메틸 -3H-[1, 2, 3] 트라이아 졸-4- 카복실산 에틸 에스터의 제조

벤젠(4 mL) 중의 (4-브로모-페닐)-프로핀산 에틸 에스터(2.5 g, 9.881 mmol)의 교반된 용액에, 트라이메틸실릴메틸 아자이드(5.108 g, 39.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조질 물질을, EtOAc-헥산을 용리 용매로 사용하는 정상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2개의 주요 분획을 수득하였다. 하나의 분획은 밝은 황색 액체로서의 5-(4-브로모-페닐)-3-트라이메틸실란일메틸-3H-[1, 2, 3] 트라이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(1.7 g, 45%)이다. LC-MS: 382 (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.10 (s, 9H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H), 4.31 (m, 4H), 7.66 (s, 4H). 이의 위치-화학 구조는 NOE 연구에 의해 확인되었다.

단계 2b: 5-(4- 브로모 - 페닐 )-1- 트라이메틸실란일메틸 -1H-[1, 2, 3] 트라이아졸 -4- 카복실산 에틸 에스터의 제조

단계 2a에서 단리된 또 다른 주요 분획은 밝은 황색 액체로서의 5-(4-브로모-페닐)-1-트라이메틸실란일메틸-1H-[1, 2, 3] 트라이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(1.8 g, 47.68% 수율)를 제공하였다. LC-MS: 382 (M+H). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.02 (s, 9H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.76 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H). 이의 위치-화학 구조는 NOE 연구에 의해 확인되었다.

단계 3a: 5-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 메틸 -3H-[1, 2, 3] 트라이아졸 -4- 카복실산 에틸 에스터의 제조

THF(40 mL) 중의 5-(4-브로모-페닐)-3-트라이메틸실란일메틸-3H-[1, 2, 3] 트라이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(1.9 g, 4.974 mmol)의 교반된 용액에, 물(0.18 mL, 9.948 mmol)을 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서 THF(5.9 mL, 5.9 mmol) 중의 TBAF(1M) 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시켰다. 휘발물을 증류해내고, 조질 물질을, EtOAc-헥산을 용리 용매로 사용하는 정상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-3H-[1, 2, 3] 트라이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.7 g, 45.42% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 310 (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3H), 4.27 (s, 3H), 4.31 (q, J=7.0 Hz, 2H), 7.68 (s, 4H). 이의 위치-화학 구조는 NOE 연구에 의해 확인되었다.

단계 3b: 5-(4- 브로모 - 페닐 )-1- 메틸 -1H-[1, 2, 3] 트라이아졸 -4- 카복실산 에틸 에스터의 제조

THF(100 mL) 중의 5-(4-브로모-페닐)-1-트라이메틸실란일메틸-1H-[1, 2, 3] 트라이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(6.5 g,17.01 mmol)의 교반된 용액에, 물(0.61 ml, 34.03 mmol)을 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서 THF(20.41mL, 20.41 mmol) 중의 TBAF(1M) 용액을 이에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시켰다. 휘발물을 증류해내고, 조질 물질을, EtOAc-헥산을 용리 용매로 사용하는 정상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(4-브로모-페닐)-1-메틸-1H-[1, 2, 3] 트라이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(4.7 g, 89.02%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 310 (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.18 (q, J=7.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 2H). 이의 위치-화학 구조는 NOE 연구에 의해 확인되었다.

단계 4a: 5-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 메틸 -3H-[1, 2, 3] 트라이아졸 -4- 카복실산의 제조

5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-3H-[1, 2, 3] 트라이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(1.2 g, 3.87 mmol)를 THF(15 mL) 중에 용해시키고, 리튬 하이드록사이드 용액(0.5 N, 10mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. TLC가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물(20 mL) 중에 용해시키고, 여과시켰다. 여액을 2N 염산(3 mL)으로 산성화하였다. 백색 고체를 여과하고, 건조시켜서 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-3H-[1, 2, 3] 트라이아졸-4-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다(1.03 g, 94.4% 수율). 녹는점: 209-210℃; C₁₀H₈BrN₃O₂에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 283.0, 관측치: 284.0 (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.26 (s, 3H), 7.66-7.72 (m, 4H), 14.20 (br s, 1H).

단계 4b: 5-(4- 브로모 - 페닐 )-1- 메틸 -1H-[1, 2, 3] 트라이아졸 -4- 카복실산의 제조

에틸 5-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실레이트(단계 3b로부터, 2.0 g, 6.45 mmol)를 30 mL의 THF 중에 용해시키고, 0.5N 리튬 하이드록사이드 용액(15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 물(30 mL) 중에 용해시키고, 여과시켰다. 여액을 염산(2N, 4 mL)으로 처리하였다. 백색 고체를 여과하고, 건조시켜서 5-(4-브로모-페닐)-1-메틸-1H-[1, 2, 3] 트라이아졸-4-카복실산(1.82 g, 100% 수율)을 수득하였다. C₁₀H₈BrN₃O₂에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 283.0, 관측치: 282.0 (M-H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.89 (s, 3H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 2H), 12.95 (br s, 1H).

단계 5: [5-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 메틸 -3H-[1,2,3] 트라이아졸 -4-일]- 카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스터의 제조

5-(4-브로모페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산(500 mg, 1.77 mmol), (R)-1-페닐에탄올(260 mg, 2.13 mmol), DPPA(537 mg, 1.95 mmol), 및 TEA(179 mg, 1.7 mmol)를 톨루엔(10 mL) 중에 합쳤다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(80 실리카 겔, 헥산 중의 에틸 아세테이트 0% 내지 50%)로 정제하여, [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스터를 비정질 분말(440 mg, 61.9% 수율)로서 수득하였다. C₁₈H₁₇BrN₄O₂에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 402, 관측치: 402.9 (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.55 (br, 3H)), 3.83 (s, 3H), 5.76 (br s, 1H), 7.20-7.50 (m, 5H), 7.57-7.70 (m, 4H), 9.95 (br s, 1H).

실시예 2

1-{4'-[1- 메틸 -5-((R)-1- 페닐 - 에톡시카본일아미노 )-1H-[1,2,3] 트라이아졸 -4-일]- 바이페닐 -4-일}- 사이클로프로판카복실산

[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스터 (실시예 1로부터, 566 mg, 1.41 mmol), 메틸 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로프로판카복실레이트(511 mg, 1.69 mmol), X-Phos(134 mg, 0.28 mmol), 팔라듐 아세테이트(31.7 mg, 0.14 mmol) 및 칼륨 포스페이트(898 mg, 4.23 mmol)를 톨루엔(12 mL) 중에 합치고, 탈기된 물(3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 밀폐시켰다. 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카 겔, 15분 내에 헥산 중의 에틸 아세테이트 10% 내지 70%)로 정제하여, 1-{4'-[1-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카본일아미노)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터를 연한 황색 고체로서 수득하였다(370 mg, 52.8% 수율). C₂₉H₂₈N₄O₄에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 496.0, 관측치: 497.0 (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.25 (m, 3H), 1.66 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.91 (m, 1H), 6.44 (br, 1H), 7.29-7.40 (m, 5H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.78 (br d, J=6.6 Hz, 2H).

1-{4'-[1-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카본일아미노)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(50 mg)를 1 mL의 THF 및 1 mL의 에탄올 중에 용해시켰다. 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액(1 mL)에 첨가하였다. 투명한 용액을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 2N 염산(1.4 mL)으로 처리하였다. 고체를 여과시키고, 물로 헹구고, 공기 중에서 건조시켜서 1-{4'-[1-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카본일아미노)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복실산(47.5 mg, 97.8% 수율)을 수득하였다. C₂₈H₂₆N₄O₄에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 482.0, 관측치: 483.0 (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.14-1.24 (m, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.80 (m, 1H), 7.28-7.50 (m, 7H), 7.63 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 2H), 9.95 및 9.62 (br s, 1H), 12.35 (s, 1H).

실시예 3

{4'-[1- 메틸 -5-((R)-1- 페닐 - 에톡시카본일아미노 )-1H-[1,2,3] 트라이아졸 -4-일]- 바이페닐 -4-일}-아세트산

[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스터(실시예 1로부터, 120 mg, 0.30 mmol), 에틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-페닐)아세테이트(130 mg, 0.45 mmol), X-PHOS(43 mg, 0.09 mmol), 팔라듐 아세테이트(10 mg, 0.045 mmol) 및 칼륨 포스페이트(190 mg, 0.90 mmol)를 5 mL의 톨루엔 중에서 합쳤다. 탈이온화된 물(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 탈기시켰다. 혼합물을 밀폐시키고, 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(12 g 실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여, {4'-[1-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카본일아미노)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-아세트산 에틸 에스터를 비정질 분말(70 mg, 48.3% 수율)로서 수득하였다. C₂₈H₂₈N₄O₄에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 484.0, 관측치: 485.1 (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.53-1.76 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.21 (q, J=7.2 Hz, 2H), 5.93 (m, 1H), 6.40 (br s, 1H), 7.31-7.49 (m, 7H), 7.56-7.66 (m, 4H), 7.80 (d, J-6.8 Hz, 2H).

{4'-[1-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카본일아미노)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-아세트산 에틸 에스터(60 mg, 0.124 mmol)를 3 mL의 THF 중에 용해시키고, 리튬 하이드록사이드 용액(0.5 N, 1.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. TLC가 출발 물질이 완전히 소모된 것을 나타냈다. 혼합물을 농축시키고, 물(8 mL) 중에 용해시켰다. 투명한 용액을 염산(1N, 0.6 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 여과시키고, 백색 고체를 건조시켜서 {4'-[1-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카본일아미노)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-아세트산(51 mg, 90.2% 수율)을 수득하였다. C₂₆H₂₄N₄O₄에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 456.0, 관측치: 457.0 (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.12-1.32 (m, 0.6H), 1.59 (br, 2.4H), 3.64 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 5.80 (br m, 1H), 6.96-7.54 (m, 7H), 7.61-7.74 (m, 4H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 2H), 9.54 및 9.95 (br s, 1H), 12.38 (br s, 1H).

실시예 4

1-(4'-{1- 메틸 -5-[1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 에톡시카본일아미노 ]-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}- 바이페닐 -4-일)- 사이클로프로판카복실산

5-(4-브로모페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산(실시예 1의 단계 4a로부터, 517 mg, 1.83 mmol)을 10 mL의 톨루엔 중에 현탁시켰다. 트라이에틸아민(0.27 mL)을 첨가한 후, 톨루엔(2 mL) 중의 DPPA(530 mg, 1.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 톨루엔(2 mL) 중의 3-트라이플루오로메틸페닐에탄올(383 mg, 2.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트, 40 g 실리카 겔)로 정제하여, [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카르밤산 1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스터를 비정질의 솜털 같은 백색 분말(700 mg, 81.4% 수율)로서 수득하였다. C₁₉H₁₆BrF₃N₄O₂에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 468.0, 관측치: 468.9 (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.35-1.70 (br, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.85 (br, 1H), 7.30-7.90 (m, 8H), 10.01 (br s, 1H).

[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카르밤산 1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스터(680 mg, 1.45 mmol), 메틸 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로프로판카복실레이트(525 mg, 1.74 mmol), X-Phos(138 mg, 0.29 mmol), 팔라듐 아세테이트(33 mg, 0.14 mmol) 및 칼륨 포스페이트 삼염기(923 mg, 4.35 mmol)를 톨루엔(10 mL) 중에 혼합시켰다. 탈기된 물(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 밀폐시켰다. 모든 출발 물질이 소모될 때까지 혼합물을 95℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(15분 동안 헥산 중의 에틸 아세테이트 5% 내지 70%, 40 g 실리카 겔)로 정제하여, 비정질의 백색 솜털 같은 물질로서 1-(4'-{1-메틸-5-[1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카본일아미노]-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(436 mg, 53.3% 수율)를 수득하였다. C₃₀H₂₇F₃N₄O₄에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 564.0, 관측치: 565.0 (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.18-1.35 (m, 2.6H), 1.48-1.55 (m, 2H), 1.60 (br d, J=3.8 Hz, 2.4H), 3.57 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.80-5.90 (br m, 1H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2.5H), 7.63 (d, J=8.1 Hz, 2.5H), 7.69 (br d, J=7.3 Hz, 3.5H), 7.80 (d, J=7.3 Hz, 3.5H), 9.65 및 10.06 (br s, 1H).

1-(4'-{1-메틸-5-[1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카본일아미노]-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(410 mg, 0.726 mmol)를 4 mL의 THF 및 4 mL의 에탄올 중에 용해시켰다. 이 교반된 용액에 1N 나트륨 하이드록사이드 용액(8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. TLC가 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 15 mL의 물 중에 용해시켰다. 희석된 염산(1N, 9 mL)을 첨가하였다. 백색 고체를 여과하고, 공기 중에 건조시켜서 1-(4'-{1-메틸-5-[1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카본일아미노]-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복실산(400 mg, 100% 수율)을 수득하였다. C₂₉H₂₅F₃N₄O₄에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 550.0, 관측치: 551.0 (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13-1.29 (m, 2.6H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.60 (br d, 2.4H), 3.86 (s, 3H), 5.75-5.95 (br m, 1H), 7.43 (d, J=8.1 Hz, 2.5H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 2.5H), 7.69 (br m, 3.5H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 3.5H), 9.65 및 10.05 (br s, 1H), 12.35 (s, 1H).

실시예 5

1-(4'-{1- 메틸 -5-[(S)-1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 에톡시카본일아미노 ]-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}- 바이페닐 -4-일)- 사이클로프로판카복실산

1-(4'-(1-메틸-5-((1-(3-(트라이플루오로메틸)-페닐)-에톡시)카본일아미노)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-바이페닐-4-일)사이클로프로판카복실산(370 mg, 라세믹체, 실시예 4로부터)을, 70 mL/min에서 CO₂ 중의 50% 이소프로판올로 용리되는 Whelk-O1 (R,R)-컬럼(3x25 cm)을 사용하는 워터스(Waters)/버거(Berger) 멀티그램 II 상의 초임계 액체 크로마토그래피로 분리하였다(220 nM, 100 Bar 역압력, 및 35℃ 오븐에서 검출). 첫번째 분획이 1-(4'-{1-메틸-5-[(S)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카본일아미노]-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복실산(158 mg)을 백색 고체로서 제공하였다. C₂₉H₂₅F₃N₄O₄에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 550.0, 관측치: 551.0 (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13-1.29 (m, 2.6H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.60 (br d, 2.4H), 3.86 (s, 3H), 5.75-5.95 (br m, 1H), 7.43 (d, J=8.1 Hz, 2.5H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 2.5H), 7.69 (br m, 3.5H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 3.5H), 9.65 및 10.05 (br s, 1H), 12.35 (s, 1H).

실시예 6

1-(4'-{1- 메틸 -5-[(R)-1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 에톡시카본일아미노 ]-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}- 바이페닐 -4-일)- 사이클로프로판카복실산

1-(4'-(1-메틸-5-((1-(3-(트라이플루오로메틸)-페닐)-에톡시)카본일아미노)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-바이페닐-4-일)사이클로프로판카복실산(370 mg, 라세믹체, 실시예 4로부터)을, 70 mL/min에서 CO₂ 중의 50% 이소프로판올로 용리되는 Whelk-O1 (R,R)-컬럼(3x25 cm)을 사용하는 워터스/버거 멀티그램 II 상의 초임계 액체 크로마토그래피로 분리하였다(220 nM, 100 Bar 역압력, 및 35℃ 오븐에서 검출). 두번째 분획은 1-(4'-{1-메틸-5-[(R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카본일아미노]-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복실산(159 mg)을 백색 고체로서 제공하였다. C₂₉H₂₅F₃N₄O₄에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 550.0, 관측치: 551.0 (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13-1.29 (m, 2.6H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.60 (br d, 2.4H), 3.86 (s, 3H), 5.75-5.95 (br m, 1H), 7.43 (d, J=8.1 Hz, 2.5H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 2.5H), 7.69 (br m, 3.5H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 3.5H), 9.65 및 10.05 (br s, 1H), 12.35 (s, 1H). 절대적인 위치 화학 구조는 또한 (R)-1-(3-트라이플루오로메틸페닐)-에탄올을 사용하여 확인되었다.

실시예 7

1-{4'-[5-((R)-1,2- 다이메틸 - 프로폭시카본일아미노 )-1- 메틸 -1H-[1,2,3] 트라 이아졸-4-일]- 바이페닐 -4-일}- 사이클로프로판카복실산

5-(4-브로모페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산(330 mg, 1.17 mmol), (R)-3-메틸부탄-2-올(113 mg, 1.29 mmol), DPPA(338 mg, 1.23 mmol) 및 TEA(0.18 mL)를 톨루엔(15 mL) 중에 합쳤다. 용액을 90℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(24 g 실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 연한 황색 비정질 물질을 (R)-3-메틸부탄-2-일 4-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일카바메이트(297 mg, 69.1% 수율)로서 수득하였다. C₁₅H₁₉BrN₄O₂에 대한 LC/MS 계산치(m/e): 366.0, 관측치: 366.9 (M+H).

(R)-3-메틸부탄-2-일 4-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일카바메이트(101.4 mg. 0.28 mmol), 메틸 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로프로판-카복실레이트(108 mg, 0.36 mmol), X-Phos(39.5 mg, 0.083 mmol), 팔라듐 아세테이트(9.3 mg, 0.041 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(176 mg, 0.83 mmol)를 톨루엔(6 mL) 중에 합쳤다. 이 혼합물에 탈기된 물(1.5 mL)을 첨가하고, 혼합물이 검정색이 될 때까지 95℃에서 2시간 동안 교반시켰다. LC/MS가 출발 물질이 더 이상 없음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(12g 실리카 겔, 헥산 중의 5% 내지 65% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 연한 황색 고체로서 1-{4'-[5-((R)-1,2-다이메틸-프로폭시카본일아미노)-1-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(97.8 mg, 76.6% 수율)를 수득하였다. C₂₆H₃₀N₄O₄에 대한 LC/MS 계산치(m/e): 462, 관측치: 463.2 (M+H).

1-{4'-[5-((R)-1,2-다이메틸-프로폭시카본일아미노)-1-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(97 mg)를 2 mL의 THF 및 2 mL의 에탄올 중에 용해시켰다. 이 투명한 용액에 1N NaOH 용액 2 mL를 첨가하였다. 투명한 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물(12 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 여과시켰다. 여액을 염산(1N, 2.5 mL)으로 처리하였다. 백색 석출물을 여과시키고, 공기 중에 건조시켜서 1-{4'-[5-((R)-1,2-다이메틸-프로폭시카본일아미노)-1-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다(84 mg, 89.3% 수율). C₂₅H₂₈N₄O₄에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 448.0, 관측치: 449.2 (M+H); ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.52 (br, 1H), 0.88 (br, 5H), 1.04-1.25 (m, 5H), 1.35-1.43 (m, 2H), 1.62-1.85 (br, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.55 (br, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 9.34 및 9.67 (br s, 1H), 12.30 (br s, 1H).

실시예 8

1-{4'-[3- 메틸 -5-((R)-1- 페닐 - 에톡시카본일아미노 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸 -4-일]- 바이페닐 -4-일}- 사이클로프로판카복실산

5-(4-브로모-페닐)-1-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산(실시예 1의 단계 4b로부터)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 2의 1-{4'-[1-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카본일아미노)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판-카복실산의 제조에 대해 기술된 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. C₂₈H₂₆N₄O₄에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 482.0, 관측치: 483.0 (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.15-1.30 (m, 2.4H), 1.32-1.62 (m, 4.6H), 4.05 (s, 3H), 5.69 (br m, 1H), 7.20-7.40 (br m, 5H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J=-8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 2H), 9.34 (br s, 1H), 12.39 (s, 1H).

실시예 9

(R)-1-(4'-(1- 메틸 -5-((1- 페닐에톡시 ) 카본일아미노 )-1 H -1,2,3- 트라이아졸 -4-일) 바이페닐 -3-일) 사이클로프로판카복실산

350 mL 밀폐된 마개 용기를 1-(3-브로모페닐)사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(3.56 g, 13.2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(4.03 g, 15.9 mmol), 및 칼륨 아세테이트(2.6 g, 26.5 mmol)로 충전하고, 이어서 1,4-다이옥산(40 mL)을 백색 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 질소 가스를 반응 생성물을 통해 10분 동안 버블링시킨 후, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(484 mg, 0.66 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 플라스크를 마개로 밀폐시키고, 갈색 반응 혼합물을 오일 배스 내에서 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL) 및 염수(100 mL)의 용액에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(2 x 150 mL) 중에서 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축으로 조질 블랙 오일을 수득하고, 이를 헥산 중의 0-60% 에틸 아세테이트로 용리하는 ISCO(120 g) 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 합치고, 용매를 감압 하에서 제거하여 1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로프로판 카복실산 에틸 에스터를 점성 오일(2.55 g, 61% 수율)로서 수득하였다. C₁₈H₂₅BO₄에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 316.0, 관측치: 317.2 (M+H, ES+).

바이알 내의 (R)-1-페닐에틸 4-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일카바메이트(120 mg, 0.3 mmol), 에틸 1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(142 mg, 0.449 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(10.1 mg, 0.05 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(36.8 mg, 0.1 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기(190 mg, 0.9 mmol)의 혼합물에 톨루엔(2.25 mL) 및 물(0.5 mL)을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성 밝은 갈색 현탁액을 질소 라인으로부터 분리시키고, 반응 혼합물을 105℃로 가열하고, 반응의 공정을 TLC 분석으로 수행하고, 같은 온도에서 1 시간 후에 완료하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 2층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시켜 조질 화합물을 수득하고, 이를 헥산 중의 0-70% 에틸 아세테이트로 용리하는 ISCO(40 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 분획을 합치고, 용매를 감압 하에서 제거하여 (R)-1-(4'-(1-메틸-5-((1-페닐에톡시)-카본일아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)바이페닐-3-일)사이클로프로판카복실산을 에틸 에스터 백색 고체로서 수득하였다(94 mg, 61% 수율). C₃₀H₃₀N₄O₄에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 510.0, 관측치: 511.1 (M+H, ES+).

THF(5 mL) 및 에탄올(5 mL) 중의 (R)-1-(4'-(1-메틸-5-((1-페닐에톡시)카본일아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)바이페닐-3-일)사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(90 mg, 0.176 mmol)의 용액에 물 중의 과량의 나트륨 하이드록사이드(1.76 mL, 1.76 mmol, 1.0 M)를 실온에서 첨가하였다. LCMS 분석이 출발 물질의 부재를 나타낼 때까지, 생성된 무색의 용액을 20시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 염기 수성 층을 1.0 N HCl로 중화시켰다. 생성 백색 고체를 여과하여 수집하고, 물 및 헥산으로 세척하였다. 공기를 건조시킨 후, 75 mg(88% 수율)의 (R)-1-(4'-(1-메틸-5-((1-페닐에톡시)카본일아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)바이페닐-3-일)사이클로프로판카복실산을 단리시켜 백색 고체로서 수득하였다. C₂₈H₂₆N₄O₄에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 482.0, 관측치: 483.1 (M+H, ES+).

실시예 10

1-{3'- 플루오로 -4'-[1- 메틸 -5-((R)-1- 페닐 - 에톡시카본일아미노 )-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]- 바이페닐 -4-일}- 사이클로프로판카복실산 메틸 에스터

단계 1: (4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )- 프로핀산 에틸 에스터의 제조

100 mL 환저 플라스크 내에서, 4-브로모-1-에틴일-2-플루오로벤젠(2.0 g, 10.0 mmol)을 THF(28 ml)와 합쳐서 갈색 용액을 수득하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 사이클로헥산 중의 1.5M LDA(16.4 mL, 24.6 mmol, 당량: 2.45)를 시린지를 통해 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 20분 동안 교반시키고, 에틸 클로로포르메이트(5.42 g, 4.8 mL, 50.0 mmol, 당량: 4.97)를 -78℃에서 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 아르곤 하에서 교반시켰다. 반응을 포화 NH₄Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 유기 층을 합치고, 1 M HCl(2 x 50 mL), H₂O(1 x 50 mL), 포화 NaHCO₃(1 x 50 mL) 및 염수(1 x 25 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜서 어두운 적색 오일을 수득하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 220 g, 헵탄 중의 0% 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 순수한 분획(4.49 g, 46%)의 목적 생성물을 황백색 고체로서 수득하였다. 덜 순수한 분획을 스트립핑하고, 잔사를 EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 추가의 1.64 g(17%)의 목적 생성물을 분홍색 분말로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ ppm 7.40 - 7.53 (m, 1H), 7.28 - 7.39 (m, 2H), 4.28 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H).

단계 2: 5-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-3- 트라이메틸실란일메틸 -3H-[1,2,3]트라이아졸-4- 카복실산 에틸 에스터의 제조

50 mL 배-모양의 플라스크 내에서, 에틸 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)프로피올레이트(1.27 g, 4.68 mmol) 및 (아자이도메틸)트라이메틸실란(2.42 g, 2.78 mL, 18.7 mmol, 당량: 4)을 벤젠(3.5 mL)과 합쳐서 밝은 황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 80 g, 헵탄 중의 0% 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 616 mg(33%)의 목적하는 덜 극성인 위치 이성질체를 백색 고체로서 수득하였다. (M+H)⁺ = 400.0/402.0 m/e. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 7.68 - 7.75 (m, 1H), 7.49 - 7.64 (m, 2H), 4.30 - 4.38 (m, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.06 - 0.12 (m, 9H).

단계 3: 5-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-3- 메틸 -3H-[1,2,3] 트라이아졸 -4- 카복 실산 에틸 에스터의 제조

250 mL 환저 플라스크 내에서, 5-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-트라이메틸실란일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(616 mg, 1.54 mmol) 및 물(55.4 mg, 55.4 μL, 3.08 mmol, 당량: 2)을 테트라하이드로퓨란(13 mL)과 합쳐서 밝은 황색 용액을 수득하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, THF 중의 1M TBAF(1.85 ml, 1.85 mmol, 당량: 1.2)를 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 0℃에서 교반시키고, 이어서 진공 중에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 40 g, 헵탄 중의 0% 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 291 mg(58%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. (M+H)⁺ = 327.9/329.9 m/e; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 7.73 (dq, J = 9.9, 0.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.62 (m, 2H), 4.29 (s, 3H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

단계 4: 5-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-3- 메틸 -3H-[1,2,3] 트라이아졸 -4- 카복 실산의 제조

250 mL 환저 플라스크 내에서, 5-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 에틸 에스터 (291 mg, 887 μMol)를 테트라하이드로퓨란 (18 mL)과 합쳐서 무색의 용액을 제공하였다. 1M LiOH(9 mL, 9.00 mmol, 당량: 10.1)를 첨가하고, 반응을 25℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 조질 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 10 mL의 1M HCl로 산성화하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 유기 층을 H₂O(1 x 20 mL) 및 포화 NaCl(1 x 20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 백색 분말을 진공 중에서 건조시켜서 266 mg(100%)의 목적 생성물을 수득하였다. (M-H)^- = 297.8 및 299.9 (m/e). ¹H NMR (DMSO-d₆) ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 13.54 - 14.48 (br s, 1H), 7.64 - 7.84 (m, 1H), 7.42 - 7.63 (m, 2H), 4.27 (s, 3H).

단계 5: [5-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-3- 메틸 -3H-[1,2,3] 트라이아졸 -4-일]- 카르밤산 (R)-1- 페닐 에틸 에스터의 제조

20 mL 밀폐된 바이알 내에서, 5-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산(102 mg, 340 μMol), (R)-1-페닐에탄올(83.0 mg, 82.1 μL, 680 μMol, 당량: 2) 및 TEA(86.0 mg, 118 μL, 850 μMol, 당량: 2.5)를 톨루엔(4 ml)과 합쳐서 무색의 용액을 제공하였다. DPPA(196 mg, 154 μL, 714 μMol, 당량: 2.1)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃로 아르곤 하에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 오일형 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 40 g, 헵탄 중의 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 진공 하에서 건조시킨 후, 83 mg(58%)의 목적 생성물을 백색 분말로서 수득하였다. (M+H)⁺ = 419.0 및 420.9 (m/e). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 9.32 - 10.12 (m, 1H), 6.60 - 7.99 (m, 8H), 5.47 - 5.98 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.33 - 1.65 (m, 3H).

단계 6: 1-{3'- 플루오로 -4'-[1- 메틸 -5-((R)-1- 페닐 - 에톡시카본일아미노 )-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]- 바이페닐 -4-일}- 사이클로프로판카복실산 메틸 에스터의 제조

밀폐된 바이알 내의 [5-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-페닐 에틸 에스터(237 mg, 565 μMol), 4-(1-(메톡시카본일)사이클로프로필)페닐-보론산(124 mg, 565 μMol), S-Phos(69.6 mg, 170 μMol, 당량: 0.30) 및 K₃PO₄(360 mg, 1.7 mmol, 당량: 3.00)의 혼합물에 톨루엔(6 mL) 및 물(1 mL)을 첨가하였다. Pd(OAc)₂(19.0 mg, 84.8 μMol, 당량: 0.15)를 첨가하고, 황색 현탁액을 아르곤으로 퍼지시키고, 밀폐시켰다. 반응 혼합물을 105℃로 2시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시켰다. LC/MS가 반응이 완료되지 않음을 나타내었다. 4-(1-(메톡시카본일)사이클로프로필)페닐보론산(49.8 mg, 226 μMol, 당량: 0.4)을 첨가하고, 반응물을 아르곤으로 퍼지시키고, 105℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc 및 50% 염수로 희석시켰다. 현탁액을 여과시키고, 유기 상을 50% 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 40 g, 헵탄 중의 0% 내지 80% EtOAc)로 정제하여, 107 mg(37%)의 목적 생성물을 백색 거품으로서 수득하였다. (M+H)⁺ = 515.2 (m/e); ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 9.92 (br. s., 1H), 7.64 - 7.87 (m, 3H), 7.60 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.37 - 7.51 (m, 5H), 7.32 (br. s., 2H), 5.75 (br. s., 1H), 3.79 - 4.01 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.44 - 1.63 (m, 4H), 1.20 - 1.33 (m, 3H).

실시예 11

1-{3'- 플루오로 -4'-[1- 메틸 -5-((R)-1-페닐- 에톡시카본일아미노 )-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]- 바이페닐 -4-일}- 사이클로프로판카복실산

250 mL 환저 플라스크 내에서, 1-{3'-플루오로-4'-[1-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카본일아미노)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(95 mg, 185 μMol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 메탄올(1.5 mL)과 합쳐서 밝은 황색 용액을 수득하였다. 1M LiOH(1.85 mL, 1.85 mmol, 당량: 10)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 22시간 동안 교반시켰다. 조질 반응 생성물을 진공 중에서 농축시키고, 1M HCl로 산성화하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 수성 층을 다이클로로-메탄(1 x 15 mL)으로 역추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 24 g, 다이클로로메탄 중의 0% 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 85 mg(92%)의 목적 생성물을 백색 분말로서 수득하였다. (M+H)⁺ = 501.1 (m/e). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 12.39 (br. s., 1H), 9.92 (br. s., 1H), 7.64 - 7.78 (m, 3H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 - 7.50 (m, 5H), 7.02 - 7.37 (m, 2H), 5.74 (br. s., 1H), 3.89 (s, 3H), 1.41 - 1.60 (m, 4H), 1.09 - 1.32 (m, 3H).

실시예 12

{5-[4'-(1- 메탄설폰일아미노카본일 - 사이클로프로필 )- 바이페닐 -4-일]-3- 메틸 -3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}- 카르밤산 (R)-1- 페닐 -에틸 에스터

단계 1: N-[1-(4- 브로모 - 페닐 )-사이클로프로판카본일]- 메탄설폰아미드의 제 조

100 mL 환저 플라스크 내에서, 1-(4-브로모-페닐)-사이클로프로판카복실산(4 g, 16.6 mmol)을 DCM(15 mL) 및 3 방울의 DMF와 합쳐서 백색 현탁액을 수득하였다. 여기에, DCM(6 mL) 중에 용해된 옥살릴 클로라이드(6.96 g, 4.8 mL, 54.8 mmol)의 투명 용액을 적가하였다. 10분 후에, 혼합물이 투명해지고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 톨루엔 및 헥산으로부터 건조시키고, 냉동고에서 밤새 저장하였다. 200 mL 환저 플라스크 내에서, NaH(60 % 미네랄 분산액, 876 mg, 36.5 mmol)를 헥산으로 세척하고, 생성 고체를 DMF(6 mL)로 희석시켜 백색 현탁액을 제공하였다. 현탁액을 얼음 배스 내에 냉각시키고, DMF(6 mL) 중에 용해된 메탄설폰아미드(3.16 g, 33.2 mmol)를 질소 하에서 적가하였다. 첨가 후(5 분), 얼음 배스를 제거하고, 반응물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응물을 얼음 배스 내에서 냉각시키고, 미리 제조되어 DMF(6 mL) 중에 용해된 산 클로라이드를 적가하고, 반응물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응물을 0.2 N HCl(200 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 합치고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 최소의 DCM 중에 용해시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 60% EtOAc, 0.5 % AcOH)로 정제하였다. 적절한 분획을 합치고, 농축시키고, DCM/헥산으로부터 건조시켜서 N-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로프로판카본일]-메탄설폰아미드(2.74 g, 51.9 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. C₁₁H₁₂BrNO₃S에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 317/319, 관측치: 318/320 (M+H, ES⁺).

단계 2: N-{1-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 페닐 ]-사이클로프로판카본일}- 메탄설폰아미드의 제조

N-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로프로판카본일]-메탄설폰아미드(2.71 g, 8.52 mmol)를 포함하는 350 mL 반응 바이알 내에, 비스-피나콜라토다이보론(3.24 g, 12.8 mmol, 칼륨 아세테이트(2.51 g, 25.6 mmol, 당량: 3) 및 1,4 다이옥산(63.8 mL)을 첨가하여 백색 현탁액을 제공하였다. 혼합물을 질소로 20분 동안 퍼지시키고, 이어서 PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂(701 mg, 859 μMol)를 첨가하였다. 바이알을 밀폐시키고, 오일 배스 내에서 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc(150 mL)로 희석시키고, 여과시키고, 0.2 M HCl(200 mL) 및 EtOAc(50 mL)로 헹구었다. 합친 여액을 격렬히 혼합시키고, 여과시키고, 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(150 mL)로 1회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 합치고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, DCM/헥산으로부터 건조시켜서 갈색 고체(4 g)로서 수득하였다. 조질 물질을 셀라이트 상에 담지시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0 내지 60 % EtOAc, 0.5 % AcOH)로 정제하였다. 적절한 분획을 합치고, 농축시키고, DCM/헥산으로부터 건조시켜서 N-{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카본일}-메탄설폰아미드(2.75 g, 88.4 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. C₁₇H₂₄BNO₅S에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 365, 관측치: 366 (M+H, ES⁺).

단계 3: {5-[4'-(1- 메탄설폰일아미노카본일 - 사이클로프로필 )- 바이페닐 -4-일]-3- 메틸 -3H-[1,2,3] 트라이아졸 -4-일}- 카르밤산 (R)-1- 페닐 -에틸 에스터의 제조

20 mL 바이알 내에서, [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스터(실시예 1, 110.3 mg, 275 μMol), N-{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카본일}-메탄설폰아미드(112 mg, 307 μMol), DPPF(38 mg, 68.5 μMol) 및 PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂(39 mg, 47.8 μMol)를 DMF(5 mL)와 합치고, 혼합물을 질소로 20분 동안 버블링시켜서 밝은 갈색/적색 용액을 수득하였다. 여기에 2N Na₂CO₃(550 μL, 1.1 mmol, 20분 동안 질소로 버블링시킴)를 첨가하고, 적색 혼합물(침전된 염 같음)을 1분 동안 질소로 버블링시켰다. 바이알을 밀폐시키고, 건조한 블록 내에 두고, 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(75 mL) 및 0.1 M HCl(100 mL)로 희석시키고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(75 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, DCM/헥산으로부터 건조시켜서 조질 물질(311 mg)을 수득하였다. 조질 물질을 최소의 DCM 중에 용해시키고,　플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 24 g 레디셉(Redisep), 30 mL/min, 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc, 0.5 % AcOH)로 정제하였다. 적절한 분획을 합치고, 농축시키고, DCM/헥산 및 DCM으로부터 건조시켜서 {5-[4'-(1-메탄설폰일아미노카본일-사이클로프로필)-바이페닐-4-일]-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스터(98.5 mg, 64% 수율)를 수득하였다. C₂₉H₂₉N₅O₅S에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 559, 관측치: 560 (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 11.16 (br. s., 1H), 9.93 (br. s., 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62 - 7.76 (m, 4H), 7.06 - 7.57 (m, 7H), 5.65 - 5.93 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.38 - 1.76 (m, 5H), 1.20 (br. s., 2H).

실시예 13

{5-[4'-(1- 메탄설폰일아미노카본일 - 사이클로프로필 )- 바이페닐 -4-일]-3- 메틸 -3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}- 카르밤산 (R)-1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 에틸 에 스터

20 mL 바이알 내에서, 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산(114.3 mg, 405 μMol), (R)-1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄올(84.8 mg, 446 μMol) 및 트라이에틸아민(90.2 mg, 124 μL, 891 μMol)을 톨루엔(5 mL)과 합쳐서 무색의 용액을 제공하고, 여기에 DPPA(167 mg, 131 μL, 608 μMol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 밀폐시키고, 건조한 블록 내에서 65℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 밤새 냉각시켰다. 반응물을 농축시키고, DCM/헥산으로부터 건조시키고, 최소의 DCM 중에 희석시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 60% EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합치고, 농축시키고, DCM/헥산으로부터 건조시켜서 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스터(130 mg, 68.4 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. C₁₉H₁₆BrF₃N₄O₂에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 468/470, 관측치: 469/471 (M+H, ES⁺).

20 mL 바이알 내에서, [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스터(123.7 mg, 264 μMol), N-{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카본일}-메탄설폰아미드(110 mg, 301 μMol), DPPF(36 mg, 64.9 μMol) 및 PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂(40 mg, 49.0 μMol)를 DMF(5 mL, 20분 동안 질소로 버블링 시킴)와 합쳐서 밝은 갈색/적색 용액을 수득하였다. 여기에 2N Na₂CO₃(527 μL, 1.05 mmol, 20분 동안 질소로 버블링 시킴)를 첨가하고, 적색 혼합물(석출된 염으로 보임)을 1분 동안 질소로 버블링시켰다. 바이알을 밀폐시키고, 건조한 블록 내에 두고, 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(75 mL) 및 0.1 M HCl(100 mL)로 희석시켰다. 층을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(75 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, DCM/헥산으로부터 건조시켜서 조질 물질(311 mg)을 수득하였다. 조질 물질을 최소량의 DCM로 희석시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 24 g 레디셉, 30 mL/min, 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc, 0.5 % AcOH)로 정제하였다. 적절한 분획을 합치고, 농축시키고, DCM/헥산으로부터 건조시켜서 {5-[4'-(1-메탄설폰일아미노카본일-사이클로프로필)-바이페닐-4-일]-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-카르밤산 (R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스터(69.2 mg, 41.8 % 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. C₃₀H₂₈F₃N₅O₅S에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 627, 관측치: 628 (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 11.16 (br. s., 1H), 9.47 - 10.15 (m, 1H), 7.53 - 7.94 (m, 10H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.89 (br. s., 1H), 3.86 (br. s., 3H), 3.20 (s, 3H), 1.60 (br. s., 3H), 1.47 - 1.53 (m, 2H), 1.20 (d, J = 1.8 Hz, 2H).

실시예 14

(4-{4-[1- 메틸 -5-((R)-1- 페닐 - 에톡시카본일아미노 )-1H-[1,2,3] 트라이아졸 -4-일]- 페닐 }- 사이클로헥실 )-아세트산

단계 1: 5-(4- 브로모페닐 )-3- 메틸 -3 H -[1,2,3] 트라이아졸 -4- 카복실산 벤질 에스터의 제조

DMF(10 mL) 중의 5-(4-브로모페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산(209 mg, 0.74 mmol) 및 나트륨 바이카보네이트(187 mg, 2.22 mmol)의 현탁액에 과량의 벤질 브로마이드(380 mg, 264 μL, 2.22 mmol)를 실온에서 질소 기체 하에서 첨가하였다. LC/MS 및 TLC 분석이 출발 물질의 부재를 나타낼 때까지 생성 무색의 반응 혼합물을 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 70 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 무수 MgSO₄상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜서 잔사를 무색의 오일로서 수득하고, 이를 헥산 중의 에틸 아세테이트(0-60%)로 용리하는 ISCO(40 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 5-(4-브로모페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 벤질 에스터를 점성 오일로서 단리시켰다(275 mg, 99% 수율). C₁₇H₁₄BrN₃O₂에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 373, 관측치: 373.8 [M+H, ES⁺].

단계 2: 2-(4- 아이도사이클로헥실 )아세트산 에틸 에스터의 제조

2-(4-하이드록시사이클로헥실)아세트산 에틸 에스터(3 g, 16.1 mmol), 요오드(6.13 g, 24.2 mmol), 이미다졸(1.64 g, 24.2 mmol), 및 트라이페닐포스핀(6.34 g, 24.2 mmol)의 혼합물에 다이클로로메탄(100 mL)을 실온에서 질소 기체 하에서 첨가하였다. TLC 분석이 출발 물질의 부재를 나타낼 때까지 생성 갈색 현탁액을 15시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용매를 진공 하에서 제거하고, 대부분의 잔사를 에틸 아세테이트(~500 mL) 중에 용해시키고, ¹H NMR로 Ph₃PO로 확인되는 일부의 잔사가 용해되지 않았다. 에틸 아세테이트 용액을 물 및 메탄올(3:1)의 용액으로 2회 세척하여 잔여 트라이페닐포스핀옥사이드를 제거하고, 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 조질 잔사를 제공하고, 이를 헥산 중의 에틸 아세테이트(0-50%)로 용리하는 ISCO(120 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 분획을 합치고, 용매를 감압 하에서 제거하여 2-(4-아이오도사이클로헥실)아세트산 에틸 에스터(3.39 g, 71.1% 수율)를 점성의 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 생성물의 ¹H NMR이, TLC 상에서 분리할 수 없는 ~30-40%의 제거 생성물(올레핀)을 함유하는 것을 나타낸다.

단계 3: 5-[4-(4- 에톡시카본일메틸 - 사이클로헥실 )- 페닐 ]-3- 메틸 -3H-[1,2,3]트라이아졸-4- 카복실산 벤질 에스터의 제조

첨가 펀넬 및 온도계가 장착된 3-목 50 mL RB 플라스크를, 99.9%의 아연 분말(490 mg, 7.5 mmol)로 실온에서 질소 기체 하에서 충전하였다. 이어서, 상기 펀넬을 진공 하에서 질소로 퍼지시키고, THF(2 mL)를 첨가하여 아연 분말을 커버하였다. 1,2-다이브로모에탄(60.6 mg, 27.8 μL, 0.322 mmol)을 첨가하고, 에틸렌 가스의 생성이 끝날 때까지 혼합물을 히트 건으로 가열하였다. 이어서, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 클로로 트라이메틸실란(35.0 mg, 40.8 μL, 0.322 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, THF 중의 2-(4-요오도사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터(740 mg, 2.5 mmol)의 용액(세척을 위해 2 mL 및 1 mL)을 5분 동안 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 오일 배스로 ~60℃로 가열하고, 가수분해된 반응 혼합물의 TLC 분석이 출발 물질의 부재를 나타낼 때까지 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 가열을 멈추고, 과량의 아연 분말을 침강시켜서(15 시간) 무색의 용액을 제공하였다.

또 다른 2-목 25 mL RB 플라스크 내에, 팔라듐(II) 아세테이트(18.1 mg, 0.081 mmol) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(66.2 mg, 0.162 mmol)을 충전하고, 플라스크를 질소 기체로 퍼지시켰다. 이어서, THF(1 mL)를 첨가하고, 생성된 밝은 갈색 현탁액을 5분 동안 교반시킨 후, THF(3 mL) 중의 5-(4-브로모페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 벤질 에스터(120 mg, 0.322 mmol)의 용액을 실온에서 질소 기체 하에서 첨가하였다. 이어서, 상기 제조된 무색의 아연 용액을 이 혼합물에 첨가하였다. 첨가하는 동안, 이는 갈색 용액으로 변하였으며, 이를 이어서 60℃로 가열하고, 가수분해된 반응 혼합물의 TLC 분석이 출발 물질의 부재를 나타낼 때까지 5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 실온으로 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드 용액 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 두 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 여과액을 농축시켜서 조질 밝은 황색　잔사를 제공하고, 이를 헥산 중의 에틸 아세테이트(0-100%)로 용리하는 ISCO(80 g) 컬럼을 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 합치고, 용매를 감압 하에서 제거하여 5-[4-(4-에톡시카본일메틸-사이클로헥실)-페닐]-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 벤질 에스터(55 mg, 37.0% 수율)를 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. C₂₇H₃₁N₃O₄에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 461, 관측치: 462.1 [M+H, ES⁺].

단계 4: 5-[4-(4- 에톡시카본일메틸 - 사이클로헥실 )- 페닐 ]-3- 메틸 -3H-[1,2,3]트라이아졸-4- 카복실산의 제조

5-[4-(4-에톡시카본일메틸-사이클로헥실)-페닐]-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 벤질 에스터(51 mg, 0.11 mmol) 및 10% Pd/C(58.8 mg, 0.552 mmol)의 혼합물에 에틸 아세테이트(5 mL)를 실온에서 질소 기체 하에서 첨가하였다. 이어서, 질소를 수소 기체 벌룬으로 대체하고, 검정색 반응 혼합물을, TLC 분석이 출발 물질의 부재를 나타낼 때까지, 수소 기체 하에서 15시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 챠콜을 뜨거운 에틸 아세테이트(50 mL), THF(25 mL), CH₃CN(75 mL), 및 에탄올(25 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 하에서 농축시키고, 잔사를 고진공 하에서 건조시켜서 5-[4-(4-에톡시-카본일메틸-사이클로헥실)-페닐]-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산(40 mg, 97.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C₂₀H₂₅N₃O₄에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 371, 관측치: 372.3 [M+H, ES⁺].

단계 5: (4-{4-[1- 메틸 -5-((R)-1- 페닐 - 에톡시카본일아미노 )-1H-[1,2,3] 트라 이아졸-4-일]- 페닐 }- 사이클로헥실 )-아세트산 에틸 에스터의 제조

톨루엔(5 mL) 중의 5-[4-(4-에톡시카본일메틸-사이클로헥실)-페닐]-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산(37 mg, 0.099 mmol)의 밝은 갈색 용액에 트라이에틸아민(20.2 mg, 27.8 μL, 0.199 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성 용액에 다이페닐포스포릴 아자이드(30.2 mg, 23.6 μL, 0.11 mmol), 이어서 (R)-1-페닐에탄올(13.4 mg, 13.2 μL, 0.11 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성 용액을 오일 배스로 81℃로 가열하고, TLC 분석이 출발 물질의 부재를 나타낼 때까지, 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조질 잔사를 다이클로로메탄(10 mL)으로 처리하고, 여과하였다. 여액을, 헥산 중의 에틸 아세테이트(0-100%)로 용리하는 ISCO(40 g) 컬럼 크로마토그래피 상에 부하하였다. 목적 분획을 합치고, 용매를 감압 하에서 제거하여 (4-{4-[1-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카본일아미노)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-페닐}-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터(17 mg, 35% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. C₂₈H₃₄N₄O₄에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 490, 관측치: 491.3 [M+H, ES⁺].

단계 6: (4-{4-[1- 메틸 -5-((R)-1- 페닐 - 에톡시카본일아미노 )-1H-[1,2,3] 트라 이아졸-4-일]- 페닐 }- 사이클로헥실 )-아세트산의 제조

THF(2 mL) 및 에탄올(2 mL) 중의 (4-{4-[1-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카본일아미노)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-페닐}-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터(15 mg, 0.031 mmol)의 용액에 나트륨 하이드록사이드의 1.0 M 용액(310 μL, 0.31 mmol)을 실온에서 첨가하였다. TLC 분석이 출발 물질의 부재를 나타낼 때까지 생성 무색의 용액을 15시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하고, 염기성 수성 층을 1 N HCl로 중화하였다. 생성 고체를 여과하여 수집하고, 물 및 헥산으로 세척하였다. 공기를 건조시킨 후, (4-{4-[1-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카본일아미노)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-페닐}-사이클로헥실)-아세트산(10 mg, 71% 수율)을 백색 고체로서 단리시켰다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 12.04 (br. s., 1H), 9.85 (br. s., 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.84 - 7.54 (m, 7H), 5.78 (br. s., 1H), 3.83 (s, 3H), 2.16 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.65 - 1.93 (m, 5H), 1.39 - 1.64 (m, 5H), 1.01 - 1.35 (m, 3H). C₂₆H₃₀N₄O₄에 대한 LC-MS 계산치 (m/e): 462, 관측치: 463.3 [M+H, ES⁺].

실시예 15

형광분석 이미지화 플레이트 판독기( FLIPR )를 사용한 칼슘 플럭스 분석

세포 배양 조건: 인간 재조합형 LPA1 리소포스포리피드 수용체를 함유하는 케미스크린(ChemiScreen) 칼슘-최적화 안정 세포주를 케미콘 인터네셔널 인코포레이티드/밀리포어(Chemicon International, Inc./Millipore)로부터 구매하였다. 세포를 10 % 소태아 혈청, 2 mM 글루타민, 100 U/mL 페니실린/100 μg/mL 스트렙토마이신, 1X 비필수 아미노산, 10 mM HEPES 및 0.25 mg/mL 제네티신이 보충된 DMEM-고 글루코스 배지에서 배양하였다. 세포를 트립신-EDTA를 사용하여 수득하고 비아카운트(ViaCount) 시약을 사용하여 계수하였다. 세포 현탁액 부피를 완전한 성장 배지를 사용하여 2.0 x 10⁵ 세포/mL로 조정하였다. 50 μL의 분취량을 384 웰 흑색/투명한 조직 배양 처리된 플레이트(BD)에 분산시키고, 마이크로플레이트를 37 ℃ 항온기에서 밤새 두었다. 다음날 플레이트를 분석에 사용하였다.

염료 로딩 및 분석: 로딩 완충제(FLIPR 칼슘-4, 몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices))를 20 mM HEPES 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 행크 평형 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution, 100 mL)에 하나의 병의 내용물을 용해시켜 제조하였다. 플레이트를 바이오텍(Biotek) 플레이트 세척기 상에 로딩하고 성장 배지를 제거하고 20 mM HEPES 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 20 μL의 행크 평형 염 용액으로 대체한 후에 25 μL의 로딩 완충제로 대체하였다. 이어서, 플레이트를 37 ℃에서 30분 동안 배양하였다.

배양하는 동안, 90 μL의 HBSS/20 mM HEPES/0.1 % BSA 완충제를 2 μL의 계열 희석된 화합물에 첨가하여 시험 화합물을 제조하였다. 계열 희석을 준비하기 위해, 10 mM의 화합물의 모액을 100 % DMSO에 제조하였다. 화합물 희석 플레이트를 하기와 같이 준비하였다: 웰 1은 29 μL의 모액 화합물 및 3 μL의 DMSO를 제공받았다; 웰 2 내지 10은 40 μL의 DMSO를 제공받았다. 혼합후 웰 1로부터 20 μL의 용액을 웰 2로 이동시킨 다음, 10 단계의 1:3 계열 희석을 계속하였다. 2 μL의 희석된 화합물을 384 웰 "분석 플레이트"의 이중(duplicate) 웰에 옮긴 후에 90 μL의 완충제를 첨가하였다.

배양 후에, 세포 및 "분석" 플레이트 둘 다를 FLIPR에 제공하여, 20 μL의 희석된 화합물을 FLIPR에 의해 세포 플레이트에 옮겼다. 화합물의 임의의 작용제 활성을 탐지하기 위해 화합물 첨가를 FLIPR로 모니터링하였다. 이어서, 플레이트를 광으로부터 보호된 실온에서 30분 동안 배양하였다. 배양 후에, 플레이트를 FLIPR로 되돌려 보내고, 20 μL의 4.5X 농축된 작용제를 세포 플레이트에 첨가하였다. 분석하는 동안, 형광 판독치를 세포 플레이트의 모든 384 웰로부터 매 1.5초마다 동시에 기록하였다. 안정한 베이스라인을 확립하기 위해 5개의 판독치를 기록한 후에, 20 μL의 샘플을 세포 플레이트의 각각의 웰에 신속히(30 μL/초) 동시에 첨가하였다. 총 100초의 경과 시간 동안 샘플을 첨가하기 전에, 첨가하는 동안, 첨가한 후에, 형광을 연속적으로 모니터링하였다. 작용제 첨가 후에 각각의 웰의 응답(피크 형광의 증가)을 측정하였다. 리간드 자극 전에 각각의 웰의 초기 형광 판독치를 웰의 데이터에 대한 0(zero) 베이스라인 값으로 사용하였다. 응답을 완충제 대조군의 %억제로 표현하였다. 10개의 농도에 대한 %억제 데이터를 제네데이터 콘도세오 프로그램(Genedata Condoseo program)[모델 205, F(x) = (A+(B-A)/(1+((C/x)^D))))]을 사용하는 S자형 투여량-응답(4개의 파라미터 로직) 모델에 적용하여, 완충제 대조군의 50 % 억제에 요구되는 화합물의 농도로 정의되는 IC₅₀ 값을 계산하고, 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 본 발명의 대표적인 화합물의 길항 활성이 하기 표 1에 제공된다:

표 1 : LPAR1 및 LPAR3 길항 활성

본 발명은 상기에 개시된 본 발명의 특정 실시양태에 제한되지 않고, 특정 실시양태의 변형이 있을 수 있고 이는 첨부된 청구항의 범위내에 속할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (18)

1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
   

   

   (I)
   상기 식에서,
   R₁은 수소 또는 할로겐이고;
   R₂는 비치환된 저급 알킬이고;
   R₃는 비치환된 저급 알킬, 비치환된 페닐로 치환된 저급 알킬, 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐로 치환된 저급 알킬이고;
   R₄는 수소, 할로겐, 사이클로알킬 아세트산, 비치환된 페닐, 또는 아세트산, 사이클로프로판카복실산, 사이클로프로판카복실산 메틸 에스터, 메탄설폰일아미노카본일-사이클로프로판 및 사이클로프로필테트라졸로부터 선택되는 잔기로 치환된 페닐이다.
2. 제 1 항에 있어서,
   R₁이 수소 또는 할로겐이고; R₂가 비치환된 저급 알킬이고; R₃가 비치환된 저급 알킬, 비치환된 페닐로 치환된 저급 알킬, 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐로 치환된 저급 알킬이고; R₄가 메탄설폰일아미노카본일-사이클로프로판으로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
   R₁이 수소인, 화합물.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
   R₁이 브롬 또는 불소인, 화합물.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
   R₂가 메틸인, 화합물.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
   R₃가 에틸 또는 다이메틸프로필인, 화합물.
7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
   R₃가, 비치환된 페닐로 치환된 에틸인, 화합물.
8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
   R₃가, 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐로 치환된 에틸인, 화합물.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
   R₄가 수소, 브롬 또는 비치환된 페닐인, 화합물.
10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R₄가, 아세트산, 사이클로프로판카복실산 및 사이클로프로판카복실산 메틸로부터 선택되는 잔기로 치환된 페닐인, 화합물.
11. 제 1 항에 있어서,
    [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스터;
    1-{4'-[1-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카본일아미노)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복실산;
    {4'-[1-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카본일아미노)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-아세트산;
    1-(4'-{1-메틸-5-[1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카본일아미노]-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복실산;
    1-(4'-{1-메틸-5-[(S)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카본일아미노]-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복실산;
    1-(4'-{1-메틸-5-[(R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카본일아미노]-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복실산;
    1-{4'-[5-((R)-1,2-다이메틸-프로폭시카본일아미노)-1-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복실산;
    1-{4'-[3-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카본일아미노)-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복실산;
    (R)-1-(4'-(1-메틸-5-((1-페닐에톡시)카본일아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)바이페닐-3-일)사이클로프로판카복실산;
    1-{3'-플루오로-4'-[1-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카본일아미노)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터;
    1-{3'-플루오로-4'-[1-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카본일아미노)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복실산;
    {5-[4'-(1-메탄설폰일아미노카본일-사이클로프로필)-바이페닐-4-일]-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스터;
    {5-[4'-(1-메탄설폰일아미노카본일-사이클로프로필)-바이페닐-4-일]-3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-카르밤산 (R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스터; 또는
    (4-{4-[1-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카본일아미노)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-페닐}-사이클로헥실)-아세트산인, 화합물.
12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
14. 폐 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
15. 폐 섬유증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
16. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    폐 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
17. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 효과량을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 폐 섬유증의 치료 또는 예방 방법.
18. 본원에 기재된 발명.