JP2014525932A - リゾホスファチド酸レセプターアンタゴニスト - Google Patents

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ブラッド オー． バックマン，
ジョン ビー． ニコラス，
クマラスワミー エマヤン，
スコット ディー． セイワート，
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インターミューン， インコーポレイテッド
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Abstract

化合物、このような化合物を作製する方法、このような化合物を含有する薬学的組成物および医薬、ならびにこのような化合物を使用して、リゾホスファチド酸レセプターのうちの１または１より多くに関連する疾患、障害、または状態を処置、予防または診断する方法が、提供される。第一の局面の１つの実施形態において、この化合物は、表1の化合物
、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される。第一の局面の１つの実施形態において、この化合物は、表2の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される第一
の局面の１つの実施形態において、この化合物は、表3の化合物、およびその薬学的に受
容可能な塩から選択される。

Description

関連出願の引用
本願は、米国出願第61/523,776号（2011年８月15日出願）、米国出願第61/570,739号（2011年１２月14日出願）、米国出願第61/613,395号（2012年３月20日出願）、および米国出願第61/674,214号（2012年７月20日出願）に対する優先権の利益を主張する。これらの全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される。
発明の分野
化合物、このような化合物を作製する方法、このような化合物を含有する薬学的組成物および医薬、ならびにこのような化合物を使用して、リゾホスファチド酸レセプターのうちの１または１より多くに関連する疾患、障害、または状態を処置、予防または診断する方法が、提供される。
発明の背景
リゾリン脂質は、基本的な細胞機能に影響を与える、膜由来の生物活性脂質メディエータである。これらの細胞機能としては、増殖、分化、生存、移動、癒着、浸潤、および形態発生が挙げられるが、これらに限定されない。これらの細胞機能は、神経発生、新脈管形成、創傷治癒、線維症、免疫、および発癌が挙げられるが、これらに限定されない生物学的プロセスに影響を与える。
リゾホスファチド酸(LPA)は、特定のGタンパク質共役レセプター(GPCR)のセットを介して、オートクラインおよびパラクリンの様式で作用することが実証されている、リゾリン脂質である。その共役GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、およびLPA6)へのLPA結合は、細胞内シグナル伝達経路を活性化させて、種々の生物学的応答を生じさせる。LPAレセプターのアンタゴニストは、LPAが役割を果たす疾患、障害、または状態の処置において使用され得る。
発明の要旨
第一の局面において、式(I)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式(I)において:
Aは、アセチレンであるか、または4員〜7員の複素環、4員〜7員の環式ヒドロカルビル、8員〜11員の二環式複素環、もしくは8員〜11員の二環式ヒドロカルビルから選択される環系であり、ここでこの環系は、非芳香族、芳香族、または部分芳香族であり、そしてこの環系は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
例えば、Aは:
から選択され得、ここで各＊は、AからL1またはL3への結合点であり、そしてAにおける環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
Bは、アセチレンであるか、または4員〜7員の複素環、4員〜7員の環式ヒドロカルビル、8員〜11員の二環式複素環、もしくは8員〜11員の二環式ヒドロカルビルから選択される環系であり、ここでこの環系は、非芳香族、芳香族、または部分芳香族であり、そしてこの環系は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
例えば、Bは:
から選択され得、ここで各＊は、BからL1またはL3への結合点であり、そしてBにおける環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されているか;
あるいは
またはその必要に応じて置換された変種である場合、Bは必要に応じて存在せず;
Gは、それが結合している原子と一緒になって、4員〜7員の複素環、4員〜7員の環式ヒドロカルビル、8員〜11員の二環式複素環、8員〜11員の二環式ヒドロカルビルから選択される環系を形成し、ここでこの環系は、非芳香族、芳香族、または部分芳香族であり、そしてこの環系は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
は、5員〜7員の複素環、5員〜7員の環式ヒドロカルビル、8員〜11員の二環式複素環および8員〜11員の二環式ヒドロカルビルから選択される環系であり、ここでこの環系は、非芳香族、芳香族または部分芳香族であり、そしてこの環系は、必要に応じて置換され得;
例えば、
は:
またはその必要に応じて置換された変種から選択され得、そして
L4は
であるか、あるいは
であり；
は:
、またはその必要に応じて置換された変種から選択され;
L1は、結合、-O-リンカー、-NH-リンカー、-C(O)-リンカー、-CH2-リンカー、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、-C≡C-リンカー、-CH=CH-リンカー、=C(R15)-リンカー、または-C(R15)=リンカーから選択され;
L2は、結合、-O-リンカー、-NH-リンカー、-C(O)-リンカー、-CH2-リンカー、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、-C≡C-リンカー、または-CH=CH-リンカーから選択され;
L3は、存在しないか、または
、=C(R15)-リンカー、もしくは-C(R15)=リンカーであり;
Wは、C(R6)2、NR6、またはOであり;
Xは
またはS(O)pであり;
各Yは独立して、CR6またはNから選択され;
Y1は、C(R6)2、NR6、またはOであり;Y2は、-CH=、=CH-、またはNであり;Y3は、C(R6)2、NR6、O、またはSであり;各Y4は独立して、存在しないか、またはCR9、C(R9)2、NもしくはNHでありただし、１個のみのY4が非存在であり得;
L5は、結合、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、-CH=CH-リンカーまたは4員〜7員の複素環から選択され;
Dは、
、またはカルボン酸同配体から選択され;
R2およびR3は各々独立して、H、アルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択されるか;あるいはR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成するか;あるいはR2は、H、アルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、そしてR3は、AへのL5の結合点に対してαである原子に結合して、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成するか;あるいはR3は、H、アルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、そしてR2は、AへのL5の結合点に対してαである原子に結合して、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;
各R4およびR5は独立して、Hおよびアルキルから選択されるか;あるいはR4およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;
各R6は独立して、H、アルキル、ハロ、アリール、またはC3〜6シクロアルキルから選択され;
各R10は独立して、H、アルキル、ハロ、アリール、C3〜6シクロアルキル、またはシアノから選択され;
各R9は独立して、H、アルキルまたはハロゲンから選択されるか、あるいは２個のR9は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された炭素環または必要に応じて置換された複素環を形成し;
各R7およびR8は独立して、HまたはC1〜6アルキルであるか、あるいはR7およびR8は、これらが結合している１個の原子または複数の原子と結合して、スピロ環式複素環、スピロ環式炭素環、縮合複素環、または縮合炭素環を形成し;
各R15は独立して、H、アルキル、ハロ、またはシアノから選択され;
mは独立して、0〜3の整数であり;nは、0〜3の整数であり;pは、1〜2の整数であり;qは、1〜6の整数であり;そして
は、単結合または二重結合を表し;ただし、以下の条件:
(1)AおよびBが各々独立して、フェニル、シクロヘキシル、インドリル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、およびこれらのハロまたはメチルで置換された変種から選択され;かつ
L3が存在せず;かつL5が結合であり;かつDが-COOR6であってmが0または1であり;かつR2とR3との両方がHであるか、R2がHであってR3がアルキルであるか、またはR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成し;かつ
R9が、H、アルキルまたはハロゲンから選択される場合;
は
ではない;
(2)AとBとの両方がフェニルであり;かつ
L1が、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、または-C≡C-リンカーであり;かつ
L3が存在せず;かつL5が結合であり;かつDが-COOHであってmが1である場合;
ではない；
(3)AとBとの両方がフェニルであり;かつ
L1、L2、およびL5の全てが結合であり;かつL3が存在せず;かつDが-COOHであってmが1であり;かつR2とR3との両方がHであるか、R2がHであってR3がアルキルであるか、またはR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成し;かつR4およびR5がHまたはアルキルであり;かつ
である場合;
L4は、アミド結合でも、カルバメート結合でも、尿素結合でも、メチル尿素結合でも、-CH2S(=O)CH2-結合でも、-CH2C(=O)CH2-結合でもない;
(4)AとBとの両方がフェニルであり;かつ
L1、L2、およびL5の全てが結合であり;かつL3が存在せず;かつDが-COOHであってmが1であり;かつnが1であり;かつ１つのR9がクロロであり;かつR4とR5との両方がHであり;かつ
である場合;
L4は-NH-SO2-結合ではない;ならびに
(5)Aが
であり;かつ
Bがフェニルであり;かつ
nが1であり;かつ
１つのR9がクロロであり;かつ
R4がメチルであり;かつ
R5が水素であり;かつ
である場合;
L4は-NHC(O)O-ではない
のうちの少なくとも１つが、式(I)の化合物において満たされ;
そしてただし、式(I)の化合物は:
からなる群より選択される構造を有し得ず;ここでRaは、Hまたはエチルである。
第一の局面の１つの実施形態において、式(I)の化合物またはその薬学的な塩は、以下の条件:
(1)L1、L2、およびL5の全てが結合であり;かつL3が存在せず;かつDが-COOHであってmが1である場合;L4は、アミド結合でも、カルバメート結合でも、尿素結合でも、メチル尿素結合でも、-CH2S(=O)CH2-結合でも、-CH2C(=O)CH2-結合でもない;ならびに
(2)AとBとの両方がフェニルであり;かつL1、L2、およびL5の全てが結合であり;かつL3が存在せず;かつDが-COOHであってmが1であり;かつnが1であり;かつ１つのR9がクロロであり;かつR4とR5との両方がHである場合;L4は-NH-SO2-結合ではない
のうちの少なくとも１つを有する。
第一の局面の１つの実施形態において、この化合物は、表1の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される。
第一の局面の１つの実施形態において、この化合物は、表2の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される。
第一の局面の１つの実施形態において、この化合物は、表3の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される。
第一の局面の１つの実施形態において、この化合物は、表4の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される。
第一の局面の１つの実施形態において、この化合物は、表5の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される。
第一の局面の１つの実施形態において、この化合物は、表6の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される。
第一の局面の１つの実施形態において、この化合物は、表7の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される。
第一の局面の１つの実施形態において、この化合物は、表8の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される。
第一の局面の１つの実施形態において、この化合物は、表9の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される。
第一の局面の１つの実施形態において、この化合物は、表10の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される。
第一の局面の１つの実施形態において、この化合物は、表11の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される。
第一の局面の１つの実施形態において、この化合物は、表12の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される。
第一の局面の１つの実施形態において、この化合物は、表13の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される。
第一の局面の１つの実施形態において、この化合物は、表14の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される。
第一の局面の１つの実施形態において、この化合物は、表15の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される。
第一の局面の１つの実施形態において、この化合物は、表16の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される。
第一の局面の１つの実施形態において、この化合物は、表17の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される。
第一の局面の１つの実施形態において、この化合物は、表18の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される。
第一の局面の１つの実施形態において、この化合物は、表19の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される。
第一の局面の１つの実施形態において、この化合物は、本明細書中に記載されるような化合物5〜8、14〜21、23、24、26、27、29、31〜34、37〜42、44〜46、51〜53、56、60〜94、96〜255、および274、ならびにその薬学的に受容可能な塩から選択される。
第一の局面の１つの実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ig):
により表される(R)-異性体である。
第一の局面の１つの実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ih):
により表される(S)-異性体である。
第一の局面の１つの実施形態において、以下の条件:
(1)L1、L2、およびL5の全てが結合であり;かつL3が存在せず;かつDが-COOHであってmが1である場合;L4は、アミド結合でも、カルバメート結合でも、尿素結合でも、メチル尿素結合でも、-CH2S(=O)CH2-結合でも、-CH2C(=O)CH2-結合でもない;ならびに
(2)AとBとの両方がフェニルであり;かつL1、L2、およびL5の全てが結合であり;かつL3が存在せず;かつDが-COOHであってmが1であり;かつnが1であり;かつ１つのR9がクロロであり;かつR4とR5との両方がHである場合;L4は-NH-SO2-結合ではない
のうちの少なくとも１つが、式(I)の化合物において満たされる。
第一の局面の１つの実施形態において、少なくとも以下の条件:
AおよびBが各々独立して、フェニル、シクロヘキシル、インドリル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、およびそのハロまたはメチルで置換された変種から選択され;かつ
L3が存在せず;かつ
L5が結合であり;かつ
Dが-COOR6であってmが0または1であり;かつ
R2とR3との両方がHであるか、R2がHであってR3がアルキルであるか、またはR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成する場合;
ではない
が、式(I)の化合物において満たされる。
第二の局面において、第一の局面の化合物またはその薬学的に受容可能な塩はまた、式(Ia):
によって表され、
Aは:
から選択され;ここでAにおける環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
Bは:
から選択され;ここでBにおける環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
Cは、必要に応じて置換されたオキサゾール、必要に応じて置換されたイソオキサゾール、必要に応じて置換されたチアゾール、および必要に応じて置換されたイソチアゾールから選択され;
L1は、結合、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、-CH=CH-リンカー、-NH-リンカー、=C(R15)-リンカー、または-C(R15)=リンカーから選択され;
L2は、結合、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、-CH=CH-リンカー、または-NH-リンカーから選択され;そして
L5は各々独立して、結合、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、-CH=CH-リンカー、または4員〜7員の複素環から選択される。
第二の局面の１つの実施形態において、Gは:
から選択され;
ここで各R4は独立して、Hまたはアルキルから選択される。
第二の局面の１つの実施形態において、R6はHである。
第二の局面の１つの実施形態において、m=1であり;R2は水素であり、そしてR3は、フェニル、イミダゾール、ピリジン、チアゾール、またはオキサゾールから選択される。
第二の局面の１つの実施形態において、m=1であり;R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたアゼチジン、必要に応じて置換されたオキセタン、必要に応じて置換されたβ-ラクタム、必要に応じて置換されたテトラヒドロピラン、必要に応じて置換されたシクロプロピル、必要に応じて置換されたシクロブチル、必要に応じて置換されたシクロペンチル、または必要に応じて置換されたシクロヘキシルを形成する。
第二の局面の１つの実施形態において、R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
第二の局面の１つの実施形態において、R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、1-必要に応じて置換されたアゼチジンを形成し、ここでその置換基は、アルキル、アリール、ベンジル、エステル、スルホニルおよびアミドからなる群より選択される。
第二の局面の１つの実施形態において、R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロブチルを形成する。
第二の局面の１つの実施形態において、R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロペンチルを形成する。
第二の局面の１つの実施形態において、R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロヘキシルを形成する。
第二の局面の１つの実施形態において、Aはフェニルであり、Bはフェニルであり、L1は結合であり、そしてL3は:
から選択される。
第二の局面の１つの実施形態において、L3は
である。
第二の局面の１つの実施形態において、L5は結合であり、そしてR3は:
から選択され、ここで＊は、R3からAへの結合点である。
第二の局面の１つの実施形態において、Aはフェニルであり、そしてBは:
から選択される。
第二の局面の１つの実施形態において、Bはフェニルであり、そしてAは:
から選択される。
第二の局面の１つの実施形態において、Aはフェニルであり、そしてBは
であるか、またはBはフェニルであり、そしてAは
である。
第二の局面の１つの実施形態において、Aはフェニルであり、そしてBは
であるか、またはBはフェニルであり、そしてAは
である。
第二の局面の１つの実施形態において、Aはフェニルであり、そしてBは
であるか、またはBはフェニルであり、そしてAは
である。
第二の局面の１つの実施形態において、Aはフェニルであり、そしてBは
であるか、またはBはフェニルであり、そしてAは
である。
第二の局面の１つの実施形態において、Aはフェニルであり、そしてBは
であるか、またはBはフェニルであり、そしてAは
である。
第二の局面の１つの実施形態において、Aはフェニルであり、そしてBは
であるか、またはBはフェニルであり、そしてAは
である。
第二の局面の１つの実施形態において、Aはフェニルであり、そしてBは
であるか;またはBはフェニルであり、そしてAは
である。
第三の局面において、第一の局面の化合物またはその薬学的に受容可能な塩はまた、式(Ib):
によって表され;
各R2およびR3は独立して、H、アルキル、およびアリールから選択されるか;あるいはR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;各R4は独立して、Hおよびアルキルから選択され;そしてL2は、結合、-O-、-C(O)-、または-CH2-であり;各R11およびR12は独立して、アルキル、ハロゲン、またはシアノから選択され;sは、0〜4の整数であり;そしてtは、0〜4の整数である。
第三の局面の１つの実施形態において、R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたアゼチジン、必要に応じて置換されたオキセタン、必要に応じて置換されたβ-ラクタム、必要に応じて置換されたテトラヒドロピラン、または必要に応じて置換されたシクロプロピル、必要に応じて置換されたシクロブチル、必要に応じて置換されたシクロペンチル、または必要に応じて置換されたシクロヘキシルを形成する。
第三の局面の１つの実施形態において、R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロプロピルを形成する。
第三の局面の１つの実施形態において、R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロブチルを形成する。
第三の局面の１つの実施形態において、R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロペンチルを形成する。
第三の局面の１つの実施形態において、R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロヘキシルを形成する。
第三の局面の１つの実施形態において、R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたオキセタンを形成する。
第三の局面の１つの実施形態において、R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたテトラヒドロピランを形成する。
第三の局面の１つの実施形態において、R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、1-必要に応じて置換されたアゼチジンを形成し、ここでその置換基は、アルキル、アリール、ベンジル、エステル、スルホニルおよびアミドからなる群より選択される。
第三の局面の１つの実施形態において、R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたβ-ラクタムを形成する。
第三の局面の１つの実施形態において、R6はHである。
第三の局面の１つの実施形態において、R2とR3との両方がHである。
第三の局面の１つの実施形態において、R4はC1〜3アルキルである。
第三の局面の１つの実施形態において、少なくとも１つのR9はハロゲンまたはアルキルである。
第三の局面の１つの実施形態において、全てのR9が水素である。
第三の局面の１つの実施形態において、少なくとも１つのR11は、ハロゲン、アルキルまたはシアノである。
さらなる実施形態において、少なくとも１つのR11は水素である。
第三の局面の１つの実施形態において、少なくとも１つのR12は、ハロゲン、アルキル、またはシアノである。さらなる実施形態において、少なくとも１つのR12は水素である。
第三の局面の１つの実施形態において、sとtとの両方が０である。
第三の局面の１つの実施形態において、
は、必要に応じて置換された
であり、ここでZは、NR10、またはSから選択される。
第三の局面の１つの実施形態において、
である。
第三の局面の１つの実施形態において、
である。
第三の局面の１つの実施形態において、
は、必要に応じて置換された
であり、ここでZは、NR10、O、またはSから選択される。
第三の局面の１つの実施形態において、
は、必要に応じて置換された
、必要に応じて置換された
、または必要に応じて置換された
である。
第三の局面の１つの実施形態において、
は、必要に応じて置換された
であり、ここでZは、OおよびSから選択される。
第三の局面の１つの実施形態において、
である。
第三の局面の１つの実施形態において、
は、必要に応じて置換された
であり、ここでZは、OおよびSから選択される。
第三の局面の１つの実施形態において、
である。
第三の局面の１つの実施形態において、
は、必要に応じて置換された:
から選択される。
第三の局面の１つの実施形態において、
であり、ここでR10は、C1〜3アルキルまたはC3〜6シクロアルキルである。
第三の局面の１つの実施形態において、
であり、ここでR10は、水素またはC1〜3アルキルである。
第三の局面の１つの実施形態において、
であり、ここでR10は、水素またはC1〜3アルキルである。
第三の局面の１つの実施形態において、
である。
第三の局面の１つの実施形態において、
である。
第三の局面の１つの実施形態において、
である。
第三の局面の１つの実施形態において、
である。
第三の局面の１つの実施形態において、
である。
第三の局面の１つの実施形態において、
は、必要に応じて置換された
であり、ここでZは、OまたはSである。特定の実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。
第三の局面の１つの実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。
第三の局面の１つの実施形態において、
は、必要に応じて置換された
または必要に応じて置換された
であり、そしてCにおけるフェニル部分は、１または１より多いアルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換されている。
第三の局面の１つの実施形態において、
であり、そしてCにおけるフェニル部分は、１または１より多いアルキル基またはハロゲン基で必要に応じて置換されている。
第三の局面の１つの実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。
第三の局面の１つの実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。
第三の局面の１つの実施形態において、
は、必要に応じて置換された
、または必要に応じて置換された
であり、ここで環Cにおける任意の置換基は、C1〜3アルキルまたはC1〜3ハロアルキルである。
第三の局面の１つの実施形態において、
は、
から選択される。
第三の局面の１つの実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。
第三の局面の１つの実施形態において、
は、必要に応じて置換された
であり、ここでY3は、OまたはSである。
第三の局面の１つの実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。さらなる実施形態において、
である。
第三の局面の１つの実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。さらなる実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。
第三の局面の１つの実施形態において、
は、必要に応じて置換された:
から選択される。
第三の局面の１つの実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。さらなる実施形態において、
は、必要に応じて置換された:
から選択される。
第三の局面の１つの実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。さらなる実施形態において、
は、必要に応じて置換された:
から選択される。
第三の局面の１つの実施形態において、環Cにおける必要に応じて置換された基は、C1〜3アルキル、ハロゲン、C3〜6シクロアルキル、C1〜3ハロアルキル、またはシアノから選択される。
第三の局面の１つの実施形態において、R6は水素である。
第三の局面の１つの実施形態において、R6はC1〜3アルキルである。
第四の局面において、第一の局面の化合物またはその薬学的に受容可能な塩はまた、式(Ic):
によって表され;
各R2およびR3は独立して、H、アルキル、およびアリールから選択されるか;あるいはR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;そして
は、必要に応じて置換されたオキサゾール、必要に応じて置換されたイソオキサゾール、必要に応じて置換されたイソチアゾール、および必要に応じて置換されたチアゾールから選択される。
第四の局面の１つの実施形態において、R6はHである。
第四の局面の１つの実施形態において、R6はC1〜3アルキルである。
第四の局面の１つの実施形態において、R2およびR3のうちの少なくとも１つはC1〜3アルキルである。
第四の局面の１つの実施形態において、R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
第四の局面の１つの実施形態において、R2とR3との両方がHである。
第四の局面の１つの実施形態において、nは1であり、そしてR4とR5との両方がHである。
第四の局面の１つの実施形態において、nは0である。
第四の局面の１つの実施形態において、R4およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成する。
第四の局面の１つの実施形態において、nは、1、2または3であり、そしてR4およびR5は各々独立して、HおよびC1〜3アルキルから選択される。
第四の局面の１つの実施形態において、少なくとも１つのY4はCR9である。
第四の局面の１つの実施形態において、少なくとも１つのR9は水素である。
第四の局面の１つの実施形態において、少なくとも１つのY4はNである。
第四の局面の１つの実施形態において、全てのR9が水素である。
第四の局面の１つの実施形態において、式(Ic)はまた、式(Im):
によって表される。
第四の局面の１つの実施形態において、２つのY4原子間の少なくとも１つの
は、二重結合である。さらなる実施形態において、
である。
第四の局面の１つの実施形態において、
である。
第四の局面の１つの実施形態において、各YはCHである。
第四の局面の１つの実施形態において、L4は-NH-SO2-結合である。
第四の局面の１つの実施形態において、L4は
である。
第四の局面の１つの実施形態において、L4は
である。
第四の局面の１つの実施形態において、L4は
である。
第四の局面の１つの実施形態において、L4は
である。
第四の局面の１つの実施形態において、L4は
である。
第四の局面の１つの実施形態において、各R6は独立して、Hまたはアルキルから選択される。
第四の局面の１つの実施形態において、qは、1または2であり、そしてL4の定義において、R2およびR3は各々独立して、HまたはC1〜3アルキルから選択される。
第四の局面の１つの実施形態において、L4は、-NH-SO2-NH-結合を含む。
第四の局面の１つの実施形態において、L4は、-NH-C(=O)-SO2-結合を含む。
第四の局面の１つの実施形態において、L4は、-NH-(CH2)2-O-結合を含む。
第四の局面の１つの実施形態において、L4は、-NH-CH2-C(=O)-O-結合を含む。
第五の局面において、第一の局面の化合物またはその薬学的に受容可能な塩はまた、式(Id)または(Ie):
によって表され;
L1、L2およびL5は各々独立して、結合、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、および-CH=CH-リンカーから選択され;そしてR4は、Hおよびアルキルから選択される。
第五の局面の１つの実施形態において、DはCOOHである。
第五の局面の１つの実施形態において、Aは、フェニル、
から選択され、ここでAにおける各環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロゲン、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている。
第五の局面の１つの実施形態において、Bは、フェニル、
から選択され、ここでBにおける各環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロゲン、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている。
第五の局面の１つの実施形態において、各AまたはBは独立して:
から選択され、各々は、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている。
第五の局面の１つの実施形態において、R4は、HおよびC1〜3アルキルから選択される。
第五の局面の１つの実施形態において、少なくとも１つのR9は、C1〜3アルキルまたはハロゲンである。
第五の局面の１つの実施形態において、AまたはBは
であり、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている。
第五の局面の１つの実施形態において、Dは-C(=O)OHであり、そしてR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
第五の局面の１つの実施形態において、Dは-C(=O)OHであり、そしてR2とR3との両方が水素である。
第五の局面の１つの実施形態において、AまたはBは
である。
第五の局面の１つの実施形態において、AまたはBは
であり、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている。
第五の局面の１つの実施形態において、AまたはBは
である。
第五の局面の１つの実施形態において、AまたはBは
であり、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている。さらなる実施形態において、AまたはBは
である。
第五の局面の１つの実施形態において、
は、必要に応じて置換されたオキサゾール、必要に応じて置換されたイソオキサゾール、必要に応じて置換されたチアゾール、必要に応じて置換されたイソチアゾール、必要に応じて置換された
、または必要に応じて置換された
から選択される。
第五の局面の１つの実施形態において、
は
から選択され;ここで各環Cは、置換されていないか、またはC1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロゲンもしくはシアノから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている。
第五の局面の１つの実施形態において、
は
から選択され、ここで各環Cは、置換されていないか、またはC1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロゲンもしくはシアノから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている。
第五の局面の１つの実施形態において、
であり、ここでR10は、水素、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはシアノから選択される。
第五の局面の１つの実施形態において、各環Cは、置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロゲンもしくはシアノから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている。
第五の局面の１つの実施形態において、L1とL2との両方が結合である。
第五の局面の１つの実施形態において、L1およびL2のうちの一方は結合であり、そして他方は独立して、結合、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、および-CH=CH-リンカーから選択される。
第五の局面の１つの実施形態において、L1およびL2のうちの一方は結合であり、そして他方は-CH2O-リンカーである。
第五の局面の１つの実施形態において、L1およびL2のうちの一方は結合であり、そして他方は-OCH2-リンカーである。
第五の局面の１つの実施形態において、L1およびL2のうちの一方は結合であり、そして他方は-CH=CH-リンカーである。
第六の局面において、第一の局面の化合物またはその薬学的に受容可能な塩はまた、式(If):
によって表され、ここで各R2およびR3は独立して、H、アルキル、およびアリールから選択されるか;あるいはR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;L5は、結合、または4員〜7員の複素環から選択されL2は、結合、-O-リンカー、-NH-リンカー、-C(O)-リンカー、-CH2-リンカー、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、-C≡C-リンカー、または-CH=CH-リンカーから選択され、そしてCは、必要に応じて置換されたオキサゾール、必要に応じて置換されたイソオキサゾール、必要に応じて置換されたチアゾールおよび必要に応じて置換されたイソチアゾールから選択される。
第六の局面の１つの実施形態において、mは0である。
第六の局面の１つの実施形態において、mは1である。
第六の局面の１つの実施形態において、L5は結合である。
第六の局面の１つの実施形態において、L2は結合である。
第六の局面の１つの実施形態において、m=1であり、R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し、そしてDは
である。
第六の局面の１つの実施形態において、DはC(=O)OR6である。
第六の局面の１つの実施形態において、R6はHである。
第六の局面の１つの実施形態において、L5は、必要に応じて置換されたピロリジンまたは必要に応じて置換されたピペリジンから選択される。
第六の局面の１つの実施形態において、L5は
である。
第七の局面において、第一の局面の化合物またはその薬学的に受容可能な塩はまた、式(Ii):
によって表される。
第七の局面の１つの実施形態において、L2は結合であり、そしてCは、必要に応じて置換された
である。
第七の局面の１つの実施形態において、各R2およびR3は独立して、H、アルキル、およびアリールから選択されるか;あるいはR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
第七の局面の１つの実施形態において、R4は、Hまたはアルキルである。
第七の局面の１つの実施形態において、R6とR9との両方がHである。
第八の局面において、第一の局面の化合物またはその薬学的に受容可能な塩はまた、式(Ij):
によって表され、式(Ij)において:
Aは、
から選択され;
Bは、
から選択され;ここで各＊は、L1またはL3の結合点であり;そして
ここでL1およびL3は独立して、=C(R15)-リンカー、または-C(R15)=リンカーである。
第八の局面の１つの実施形態において、Aは
であり、そしてBは
である。
第八の局面の１つの実施形態において、Cは、必要に応じて置換されたイソオキサゾールである。さらなる実施形態において、Cは
である。
第八の局面の１つの実施形態において、R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
第八の局面の１つの実施形態において、R4は、水素またはC1〜3アルキルである。
第八の局面の１つの実施形態において、式(Ij)は:
から選択される。
第九の局面において;第一の局面の化合物またはその薬学的に受容可能な塩はまた、式(Ik):
によって表され;式(Ik)において:
Aは:
、または4員〜7員の複素環、4員〜7員の環式ヒドロカルビル、8員〜11員の二環式複素環、もしくは8員〜11員の二環式ヒドロカルビルから選択される環系から選択され、ここでこの環系は、非芳香族、芳香族、または部分芳香族であり、そしてこの環系は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;そして
Bは:
、または4員〜7員の複素環、4員〜7員の環式ヒドロカルビル、8員〜11員の二環式複素環、もしくは8員〜11員の二環式ヒドロカルビルから選択される環系から選択され、ここでこの環系は、非芳香族、芳香族、または部分芳香族であり、そしてこの環系は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;そして
は:
またはその必要に応じて置換された変種から選択され、そして
L4は、
であるか、あるいは
であり;
は:
、またはその必要に応じて置換された変種から選択され;
L1およびL2は各々独立して、結合、-O-リンカー、-C(O)-リンカー、-CH2-リンカー、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、-C≡C-リンカー、または-CH=CH-リンカーから選択され;
L3は、存在しないか、または
であり;
Dは、
、またはカルボン酸同配体から選択され;
L5は、結合、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、または-CH=CH-リンカーから選択され;R9は、H、アルキルまたはハロゲンから選択され;
各R6およびR10は独立して、Hまたはアルキルから選択され;
Y2は、-CH=、=CH-、またはNであり;そして
Y3は、C(R6)2、NR6、O、またはSであり;
ただし、以下の条件:
(1)AおよびBが各々独立して、フェニル、シクロヘキシル、インドリル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、およびそのフルオロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで置換された変種から選択され;かつ
L3が存在せず;かつL5が結合であり;かつDが-COOHであってmが1である場合;
ではない;
(2)AとBとの両方がフェニルであり;かつ
L1が、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、または-C≡C-リンカーであり;かつ
L3が存在せず;かつL5が結合であり;かつDが-COOHであってmが1である場合;
ではない;
(3)AとBとの両方がフェニルであり;かつ
L1、L2、およびL5の全てが結合であり;かつL3が存在せず;かつDが-COOHであってmが1である場合;L4は、アミド結合でも、カルバメート結合でも、尿素結合でも、メチル尿素結合でも、-CH2S(=O)CH2-結合でも、-CH2C(=O)CH2-結合でもない;ならびに
(4)AとBとの両方がフェニルであり;かつ
L3が存在せず;かつDが-COOHであってmが1であり;かつnが1であり;かつR9がクロロであり;かつR4とR5との両方がHである場合;L4は-NH-SO2-結合ではない
のうちの少なくとも１つが、式(Ik)の化合物において満たされる。
第十の局面において、式(II)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式(II)において
Aは、アセチレンであるか、または4員〜7員の複素環、4員〜7員の環式ヒドロカルビル、8員〜11員の二環式複素環、もしくは8員〜11員の二環式ヒドロカルビルから選択される環系であり、ここでこの環系は、非芳香族、芳香族、または部分芳香族であり、そしてこの環系は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
例えば、Aは:
からなる群より選択され得、ここで各＊は、AからL1またはL3への結合点であり、そしてAにおける環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
Bは、アセチレンであるか、または4員〜7員の複素環、4員〜7員の環式ヒドロカルビル、8員〜11員の二環式複素環、もしくは8員〜11員の二環式ヒドロカルビルから選択される環系であり、ここでこの環系は、非芳香族、芳香族、または部分芳香族であり、そしてこの環系は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
例えば、Bは:
からなる群より選択され得、ここで各＊は、BからL1またはL3への結合点であり、そしてBにおける環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
Gは、それが結合している原子と一緒になって、4員〜7員の複素環、4員〜7員の環式ヒドロカルビル、8員〜11員の二環式複素環、8員〜11員の二環式ヒドロカルビルから選択される環系を形成し、ここでこの環系は、非芳香族、芳香族、または部分芳香族であり、そしてこの環系は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
L1は、結合、-O-リンカー、-NH-リンカー、-C(O)-リンカー、-CH2-リンカー、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、-C≡C-リンカー、-CH=CH-リンカー、=C(R15)-リンカー、または-C(R15)=リンカーから選択され;
L3は、存在しないか、または
、=C(R15)-リンカー、もしくは-C(R15)=リンカーであり;
L4は
であり、
Wは、C(R6)2、NR6、またはOであり;
各Xは独立して
またはS(O)pであり;
各Yは独立して、CR6またはNから選択され;
各Y1は独立して、C(R6)2、NR6、またはOであり;
各Y4は独立して、CR9またはNであり、ここで１つのY4は非存在であり得;
Y2は、-CH=、=CH-、またはNであり;
Y3は、C(R6)2、NR6、O、またはSであり;
L5は、結合、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、-CH=CH-リンカー、-NH-リンカー、または4員〜7員の複素環から選択され;
Dは、
、またはカルボン酸同配体から選択され;
R2およびR3は各々独立して、H、アルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択されるか;あるいはR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成するか;あるいはR2は、H、アルキル、またはアリールから選択され、そしてR3は、AへのL5の結合点に対してαである原子に結合して、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成するか;あるいはR3は、H、アルキル、およびアリールから選択され、そしてR2は、AへのL5の結合点に対してαである原子に結合して、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;
各R4およびR5は独立して、Hおよびアルキルから選択されるか;あるいはR4およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;
各R6は独立して、H、アルキル、ハロ、アリール、またはシクロアルキルから選択され;
各R7およびR8は独立して、HまたはC1〜6アルキルであるか、あるいはR7およびR8は、これらが結合している１個の原子または複数の原子と結合して、スピロ環式複素環、スピロ環式炭素環、縮合複素環、または縮合炭素環を形成し;
各R9は独立して、H、アルキルまたはハロゲンから選択されるか、あるいは２個のR9は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された炭素環または必要に応じて置換された複素環を形成し;
各R15は独立して、H、アルキル、ハロまたはシアノから選択され;
各R13およびR14は独立して、H、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたアリールアルキルから選択されるか;あるいはR13およびR14は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;
mは独立して、0〜3の整数であり;
nは、0〜3の整数であり;
pは、1〜2の整数であり;
qは、1〜6の整数であり;そして
は、単結合または二重結合を表す。
第十の局面の１つの実施形態において、式(II)の化合物は、式(IIc):
により表される(R)-異性体である。
第十の局面の１つの実施形態において、式(II)の化合物は、式(IId):
により表される(S)-異性体である。
第十の局面の１つの実施形態において、式(II)の化合物は、表21の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩から選択される。
第十一の局面において、第十の局面の化合物またはその薬学的に受容可能な塩はまた、式(IIa):
によって表される。
第十一の局面の１つの実施形態において、L5は、結合、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、-CH=CH-リンカー、4員〜7員の複素環から選択される。
第十一の局面の１つの実施形態において、L1は、結合、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、-CH=CH-リンカー、-NH-リンカー、=C(R15)-リンカー、または-C(R15)=リンカーから選択される。
第十一の局面の１つの実施形態において、mは1であり、R2は水素であり、そしてR3は水素である。
第十一の局面の１つの実施形態において、mは1であり、そしてR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたアゼチジン、必要に応じて置換されたオキセタン、必要に応じて置換されたβ-ラクタム、必要に応じて置換されたテトラヒドロピラン、必要に応じて置換されたシクロプロピル、必要に応じて置換されたシクロブチル、必要に応じて置換されたシクロペンチル、または必要に応じて置換されたシクロヘキシルを形成する。
第十一の局面の１つの実施形態において、R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
第十一の局面の１つの実施形態において、Aは
であり、そしてBは
である。
第十一の局面の１つの実施形態において、Bは
であり、そしてAは
である。
第十一の局面の１つの実施形態において、qは1である。
第十一の局面の１つの実施形態において、qは2である。
第十一の局面の１つの実施形態において、qは3である。
第十一の局面の１つの実施形態において、L4は
である。
第十一の局面の１つの実施形態において、WはNR6であり、L4のXは
であり、そしてY1はOである。
第十一の局面の１つの実施形態において、nは1であり、そしてR4およびR5のうちの１つは水素である。
第十二の局面において、第十の局面の化合物またはその薬学的に受容可能な塩はまた、式(IIb):
によって表され、式(IIb)において
Bは
であり;
各R2およびR3は独立して、H、アルキル、およびアリールから選択されるか;あるいはR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;そして
各R4およびR6は独立して、Hおよびアルキルから選択される。
第十二の局面の１つの実施形態において、R2とR3との両方が水素である。
第十二の局面の１つの実施形態において、R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロプロピルを形成する。
第十二の局面の１つの実施形態において、R13とR14との両方が水素である。
第十二の局面の１つの実施形態において、qは1であり、R13は水素であり、そしてR14は、アルキル基、必要に応じて置換されたフェニル基または必要に応じて置換されたベンジル基から選択される。
第十二の局面の１つの実施形態において、R4は水素である。
第十二の局面の１つの実施形態において、R4はアルキルである。
第十二の局面の１つの実施形態において、R6はアルキルである。
第十二の局面の１つの実施形態において、全てのR9が水素である。
これらおよび他の実施形態が、以下により詳細に記載される。
好ましい実施形態の詳細な説明
リゾホスファチド酸(LPA)活性
リゾリン脂質(例えば、リゾホスファチド酸(LPA))は、基本的な細胞機能（細胞の増殖、分化、生存、移動、癒着、浸潤、および形態発生が挙げられる）に影響を与える。これらの機能は、神経発生、新脈管形成、創傷治癒、免疫、および発癌が挙げられるが、これらに限定されない多くの生物学的プロセスに影響を与える。LPAは、特定のGタンパク質共役レセプター(GPCR)のセットを介して、オートクラインおよびパラクリンの様式で作用する。その共役GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、およびLPA6)へのLPA結合は、細胞内シグナル伝達経路を活性化させて、種々の生物学的応答を生じさせる。LPAは、生物学的エフェクター分子としての役割を有し、そして広範な生理学的作用（例えば、血圧、血小板活性化、および平滑筋収縮に対する影響であるが、これらに限定されない）、ならびに種々の細胞影響（細胞成長、細胞円形化、神経突起後退、ならびにアクチン張線維形成および細胞移動が挙げられる）を有する。LPAの影響は、主として、レセプターにより媒介される。LPAでのLPAレセプター(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、およびLPA6)の活性化は、ある種の下流シグナル伝達カスケードを媒介する。実際の経路および認識された終点は、ある種の変数（レセプター利用、細胞型、レセプターまたはシグナル伝達タンパク質の発現レベル、およびLPA濃度が挙げられる）に依存する。ほぼ全ての哺乳動物細胞、組織および器官が、数種のLPAレセプター亜型を共発現し、このことは、LPAレセプターが協同の様式でシグナル伝達することを示す。LPA1とLPA2とLPA3とは、高いアミノ酸配列類似性を共有する。
好ましい実施形態の処置の方法は、治療有効量の好ましい実施形態の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、その必要がある哺乳動物に投与することによって、哺乳動物におけるLPAの生理学的活性を阻害する工程を包含する。
治療有効量の好ましい実施形態の化合物を含有する、哺乳動物におけるLPA依存性またはLPA媒介性の疾患または状態を処置するための医薬が提供される。好ましい実施形態の化合物はまた、LPA依存性またはLPA媒介性の疾患または状態の処置のための医薬の製造において使用され得る。処置または予防における好ましい実施形態の化合物の使用もまた提供される。
好ましい実施形態の化合物の投与による、LPA依存性の疾患または状態の処置を包含する、本明細書中に記載される処置の方法の任意のものにおいて、少なくとも１種のさらなる剤を、好ましい実施形態の化合物に加えて投与することを包含する方法もまた想定される。種々の実施形態において、各剤は、任意の順序（同時を含む）で投与される。好ましい実施形態の化合物は、少なくとも１種のLPAレセプターのアンタゴニストとして、または少なくとも１種のLPAレセプターの活性を阻害するために、または少なくとも１種のLPAレセプターの活性の阻害から利益を得る疾患もしくは状態の処置のために、有用である。
少なくとも１種のLPAレセプター(例えば、LPA1、LPA2、LPA3)のアンタゴニストである、好ましい実施形態の化合物、その薬学的に受容可能な塩、薬学的に受容可能なプロドラッグ、および薬学的に受容可能な溶媒和物は、１または１より多いLPA依存性またはLPA媒介性の状態または疾患（突発性肺線維症が挙げられるが、これに限定されない）を罹患する患者を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態において、LPA依存性の状態または疾患としては、LPAの絶対的または相対的な過剰が存在しかつ／または観察される、状態または疾患が挙げられる。
好ましい実施形態の化合物のうちの１または１より多くは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、活性代謝産物、互変異性体、またはプロドラッグの形態で提供され得る。好ましい実施形態の化合物は、治療有効量のこの化合物を含有する薬学的組成物中で提供され得る。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物はまた、少なくとも１種の薬学的に受容可能な不活性成分を含有する。この薬学的組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、鼻投与、局所投与、眼投与、または耳投与のために、処方され得る。この薬学的組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、吸入剤、鼻スプレー溶液、坐剤、懸濁剤、ゲル、コロイド、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏剤、ローション、点眼剤、または点鼻剤の形態であり得る。
好ましい実施形態の薬学的組成物はさらに、好ましい実施形態の化合物以外の１種以上のさらなる治療活性剤を含有し得る。このような剤としては、コルチコステロイド、免疫抑制薬、鎮痛薬、抗がん剤、抗炎症剤、ケモカインレセプターアンタゴニスト、気管支拡張薬、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト、ロイコトリエン形成インヒビター、モノアシルグリセロールキナーゼインヒビター、ホスホリパーゼA1インヒビター、ホスホリパーゼA2インヒビター、およびリゾホスホリパーゼD(lysoPLD)インヒビター、自己毒素（autotaxin）インヒビター、うっ血除去薬、抗ヒスタミン薬、粘液溶解薬、抗コリン作用薬、鎮咳薬、去痰薬、およびβ13-2アゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中に記載される化合物、方法、および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかし、詳細な説明および具体的な実施例は、具体的な実施形態を示すが、説明のみに与えられることが理解されるべきである。なぜなら、本開示の趣旨および範囲内の種々の変更および改変が、この詳細な説明から当業者に明らかになるからである。
定義
他に定義しなければ、本明細書中で使用される全ての技術的および科学的用語は、本出願が属する分野における当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中で言及される全ての特許、出願、出願公開および他の刊行物は、他に記載されない限り、その全体が参考として援用される。本明細書中の定義について複数の定義が存在する場合、他に記載されない限り、本節における定義が優勢である。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「a」、「an」および「the」は、その文脈がそうではないことを明白に示さない限り、複数の言及物を含む。他に示されない限り、質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術および薬理学の、従来の方法が使用される。「または」または「および」の使用は、他に記載されない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含む（including）」ならびに「含む（include）」、「含む（includes）」および「含まれる（included）」などの他の用語は、限定ではない。本明細書中で使用される場合、慣用的な語句においてであれ特許請求の範囲の本文においてであれ、用語「含む（comprise(s)）」および「含む（comprising）」は、オープンエンドの意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、語句「少なくとも…を有する」または「少なくとも…を備える」と同義であると解釈されるべきである。プロセスの文脈において使用される場合、用語「包含する」は、そのプロセスが少なくとも記載される工程を包含するが、さらなる工程を含んでもよいことを意味する。化合物、組成物、またはデバイスの文脈において使用される場合、用語「含む（comprising）」は、その化合物、組成物、またはデバイスが、少なくとも記載される特徴または成分を含むが、さらなる特徴または成分も含んでもよいことを意味する。
本明細書中で使用される節の見出しは、組織化のみの目的であり、記載される主題を限定すると解釈されるべきではない。
本明細書中で使用される場合、一般的な有機化学の略語は、以下のように定義される:
Ac アセチル
Ac2O 無水酢酸
aq. 水性
Bn ベンジル
Bz ベンゾイル
BOCまたはBoc tert-ブトキシカルボニル
Bu n-ブチル
cat. 触媒量
Cbz カルボベンジルオキシ
CDI 1,1’-カルボニルジイミダゾール
℃ セ氏の度での温度
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCE 1,2-ジクロロエタン
DCM 塩化メチレン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DME ジメトキシエタン
DMF N,N'-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
ee% エナンチオマー過剰率
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
g グラム
hまたはhr 時間
HATU 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBT N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
iPr イソプロピル
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
m 分
mCPBA メタ-クロロ過安息香酸
MeOH メタノール
MeCN アセトニトリル
mL ミリリットル
MTBE メチル第三級ブチルエーテル
NH4OAc 酢酸アンモニウム
PG 保護基
Pd/C 活性炭担持パラジウム
Pd(dppf)Cl2 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド
Ph フェニル
ppt 沈殿
RCM 閉環複分解
rt 室温
sBuLi sec-ブチルリチウム
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
TEA トリエチルアミン
TCDI 1,1'-チオカルボニルジイミダゾール
Tert, t 第三級
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMEDA テトラメチルエチレンジアミン
μL マイクロリットル
用語「個体」、「宿主」、「被験体」、および「患者」は、広い意味であり、そして当業者の通常の慣習的な意味を与えられるべきであり(そして特殊な意味にも誂えられた意味にも限定されるべきではなく)、そして限定されないが、哺乳動物をいい、霊長類（サル（simian）(チンパンジー、類人猿、サル（monkey）)が挙げられる）およびヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、齧歯類、ラット、マウス、またはモルモットなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「処置」および「処置する」などは、広い意味であり、そして当業者の通常の慣習的な意味を与えられるべきであり(そして特殊な意味にも誂えられた意味にも限定されるべきではなく)、そして限定されないが、所望の薬理学的効果および／または生理学的効果を得ることをいう。この効果は、疾患もしくはその症状を完全にかもしくは部分的に予防するという観点で予防的であり得、そして／または疾患および／もしくはその疾患に起因する有害な影響を部分的にかまたは完全に治癒させるという観点で治療的であり得る。「処置」は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物（特に、ヒト）における疾患任意の処置を網羅し、そして:(a)その疾患を罹患しやすくあり得るがその疾患を有するとはまだ診断されていない被験体において、その疾患が起こることを予防すること;(b)その疾患を阻害すること、すなわち、その発症を止めること;および(c)その疾患を軽減すること、すなわち、その疾患の後退を引き起こすことを包含する。
用語「調節する」は、広い意味であり、そして当業者の通常の慣習的な意味を与えられるべきであり(そして特殊な意味にも誂えられた意味にも限定されるべきではなく)、そして限定されないが、標的と直接的にかまたは間接的に相互作用して、その標的の活性を変化させる（例のみとして、その標的の活性を増強すること、その標的の活性を阻害すること、その標的の活性を制限すること、またはその標的の活性をを拡張させることが挙げられる）ことをいう。
用語「モジュレータ」は、広い意味であり、そして当業者の通常の慣習的な意味を与えられるべきであり(そして特殊な意味にも誂えられた意味にも限定されるべきではなく)、そして限定されないが、標的と直接的にかまたは間接的に相互作用する分子をいう。この相互作用としては、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、およびアンタゴニストの相互作用が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、モジュレータは、アンタゴニストである。
用語「アゴニスト」は、広い意味であり、そして当業者の通常の慣習的な意味を与えられるべきであり(そして特殊な意味にも誂えられた意味にも限定されるべきではなく)、そして限定されないが、特定のレセプターに結合して細胞における応答を誘発する分子（例えば、化合物、薬物、酵素アクチベーターまたはホルモンモジュレータ）をいう。アゴニストは、同じレセプターに結合する内因性リガンド(例えば、LPA、プロスタグランジン、ホルモン、または神経伝達物質)の作用を模倣する。
用語「アンタゴニスト」は、広い意味であり、そして当業者の通常の慣習的な意味を与えられるべきであり(そして特殊な意味にも誂えられた意味にも限定されるべきではなく)、そして限定されないが、別の分子の作用またはレセプター部位の活性を減少させるか、阻害するか、または防止する分子（例えば、化合物）をいう。アンタゴニストとしては、競合的アンタゴニスト、非競合的アンタゴニスト、不競合的アンタゴニスト、部分アゴニスト、および逆アゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「LPA依存性」は、広い意味であり、そして当業者の通常の慣習的な意味を与えられるべきであり(そして特殊な意味にも誂えられた意味にも限定されるべきではなく)、そして限定されないが、LPAの非存在下では起こらないか、または同じ程度には起こらない、状態または疾患をいう。
用語「LPA媒介性」は、広い意味であり、そして当業者の通常の慣習的な意味を与えられるべきであり(そして特殊な意味にも誂えられた意味にも限定されるべきではなく)、そして限定されないが、LPAの非存在下では起こらないかもしれないがLPAの存在下では起こり得る、状態または疾患をいう。
用語「選択性」は、他のLPAレセプターに対して１つのLPAレセプターに適用される場合、本明細書中で使用される場合、広い意味であり、そして当業者の通常の慣習的な意味を与えられるべきであり(そして特殊な意味にも誂えられた意味にも限定されるべきではなく)、そして限定されないが、他のLPAレセプターに対するIC50より少なくとも10倍低い、示されたLPAレセプターに対するIC50(Ca流入アッセイ)を有する化合物をいう。いくつかの実施形態において、他のLPAレセプターに対する１つのLPAレセプターの選択性とは、その化合物が、示されるLPAレセプターに対して、他のLPAレセプターに対するIC50より少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも40倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも200倍、少なくとも500倍、または少なくとも1000倍低いIC50を有することを意味する。例えば、選択的LPA1レセプターアンタゴニストは、他のLPAレセプター(例えば、LPA2、LPA3)に対するIC50より少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも40倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも200倍、少なくとも500倍、または少なくとも1000倍低いIC50を有する。
用語「共投与」および類似の用語は、本明細書中で使用される場合、広い意味であり、そして当業者の通常の慣習的な意味を与えられるべきであり(そして特殊な意味にも誂えられた意味にも限定されるべきではなく)、そして限定されないが、単一の被験体への選択された複数の治療剤の投与をいい、そしてこれらの剤が同じ投与経路または異なる投与経路で、あるいは同じ時点または異なる時点で投与される処置計画を包含することが意図される。
用語「有効量」および「治療有効量」は、広い意味であり、そして当業者の通常の慣習的な意味を与えられるべきであり(そして特殊な意味にも誂えられた意味にも限定されるべきではなく)、そして限定されないが、処置される疾患または状態の症状のうちの１またはより多くをある程度まで軽減する、投与される剤または化合物の充分な量をいう。その結果は、疾患の兆候、症状もしくは経過の減少および／もしくは軽減、または生物学的系の他の任意の望ましい変化であり得る。例えば、治療用途についての「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少を与えるために必要とされる、本明細書中に開示されるような化合物を含有する組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、段階的増大研究などの技術を使用して決定され得る。薬物が米国食物医薬品局(FDA)または対応する外国の医薬機関によって認可されている場合、「治療有効量」は必要に応じて、識別された疾患または状態の処置についてFDAまたは対応する外国の医薬機関によって認可された投薬量をいう。
用語「薬学的組み合わせ物」は、広い意味であり、そして当業者の通常の慣習的な意味を与えられるべきであり(そして特殊な意味にも誂えられた意味にも限定されるべきではなく)、そして限定されないが、１種より多くの活性成分を混合するかまたは合わせることにより生じる生成物をいい、これらの活性成分の固定された組み合わせ物と固定されていない組み合わせ物との両方を包含する。用語「固定された組み合わせ物」とは、活性成分（例えば、好ましい実施形態の化合物および共存する剤）の両方が、単一の実体または投薬量の形態で、患者に同時に投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ物」とは、活性成分（例えば、好ましい実施形態の化合物および共存する剤）が、別々の実体として、同時にか、一致してか、または（特定の時間間隔の制限なしで）順番にのいずれかで、患者に投与されることを意味し、ここでこのような投与は、この患者の身体内で、これらの２つの化合物の有効なレベルを提供する。後者はまた、カクテル治療（例えば、３種またはより多くの活性成分の投与）に応用される。
本明細書中で使用される場合、任意の「R」基（例えば、限定されないが、R2、R3、R4、R5、R6、R9、およびR10）は、示された原子に結合し得る置換基を表す。R基は、置換されていても置換されていなくてもよい。２個の「R」基が「一緒になって」と記載される場合、これらのR基およびこれらが結合している原子は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環を形成し得る。例えば、限定されないが、R2とR3、またはR2、R3、もしくはR4とそれが結合している原子とが、「一緒になって」または「一緒に結合して」いると示される場合、これらが互いに共有結合して、環:
を形成することを意味する。
ある基が「必要に応じて置換された」と記載される場合は常に、その基は、置換されていなくても、１もしくは１より多い示される置換基で置換されていてもよい。同様に、ある基が「置換されていないかまたは置換されている」と記載されている場合、置換されている場合、その置換基は、１または１より多い示される置換基から選択され得る。置換基が示されていない場合、その示される「必要に応じて置換された」または「置換された」基は、個々に独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、(ヘテロアリシクリル)アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、保護されたC-カルボキシ、O-カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基および二置換アミノ基、ならびにその保護された誘導体から個々に独立して選択される１または１より多い基で置換され得ることを意味する。
本明細書中で使用される場合、「Ca〜Cb」（ここで「a」および「b」は整数である）は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基中の炭素原子の数、あるいはシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロアリシクリル基の環中の炭素原子の数をいう。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、シクロアルキニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環またはヘテロアリシクリルの環は、「a個」〜「b個」（「a個」と「b個」とを含めて）の炭素原子を含み得る。従って、例えば、「C1〜C4アルキル」基は、1個〜4個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-および(CH3)3C-をいう。「a」および「b」のいずれも、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロアリシクリル基に関して指定されていない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が仮定される。
本明細書中で使用される場合、「アルキル」とは、完全に飽和した(二重結合も三重結合もない)炭化水素基を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖をいう。アルキル基は、1個〜20個の炭素原子を有し得る(本明細書中に見られる場合は常に、「1〜20」などの数値範囲は、与えられた範囲内の各整数をいう。例えば、「1個〜20個の炭素原子」とは、そのアルキル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、20個を含めて20個までの炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義はまた、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在も網羅する)。アルキル基はまた、1個〜10個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、1個〜6個の炭素原子を有する低級アルキルであり得る。化合物のアルキル基は、「C1〜C4アルキル」または類似の指定として指定され得る。例のみとして、「C1〜C4アルキル」は、そのアルキル鎖中に１個〜４個の炭素原子が存在することを示す。すなわち、このアルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチルから選択される。代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに決して限定されない。アルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書中で使用される場合、「アルケニル」とは、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖中に１またはより多くの二重結合を含むアルキル基をいう。アルケニル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。
本明細書中で使用される場合、「アルキニル」とは、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖中に１または１より多い三重結合を含むアルキル基をいう。アルキニル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」とは、完全に飽和した(二重結合も三重結合も含まない)、単環式または多環式の炭化水素環系をいう。２または２より多い環からなる場合、これらの環は、縮合の様式で一緒に結合し得る。シクロアルキル基は、その環内に3個〜10個の原子、またはその環内に3個〜8個の原子を含み得る。シクロアルキル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、これらに決して限定されない。
本明細書中で使用される場合、「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの環内に１または１より多くの二重結合を含む、単環式または多環式の炭化水素環系をいうが、１より多く存在する場合、それらの二重結合は、その環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成し得ない(そうでなければ、その基は本明細書中で定義されるような「アリール」である)。２または２より多い環からなる場合、これらの環は、縮合の様式で一緒に結合し得る。シクロアルケニル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキニル」とは、少なくとも１つの環内に１または１より多くの三重結合を含む、単環式または多環式の炭化水素環系をいう。１より多い三重結合が存在する場合、これらの三重結合は、その環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成し得ない。２または２より多い環からなる場合、これらの環は、縮合の様式で一緒に結合し得る。シクロアルキニル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。
本明細書中で使用される場合、「カルボシクリル」または「環状ヒドロカルビル」とは、全てが炭素である環系をいう。このような系は、不飽和であり得るか、いくらかの不飽和を含み得るか、またはいくらか芳香族である部分を含み得るか、あるいは全て芳香族であり得る。カルボシクリル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。
本明細書中で使用される場合、「アリール」とは、環のうちの少なくとも１つの全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式(全てが炭素の)単環式または多環式の芳香環系(例えば、縮合環系、有橋、またはスピロ環系（ここで２つの炭素環式環（例えば、１または１より多いアリール環と、１または１より多いアリール環または非アリール環）が１つの化学結合を共有する）が挙げられる)をいう。アリール基中の炭素原子の数は、変わり得る。例えば、アリール基は、C6〜C14アリール基、C6〜C10アリール基、またはC6アリール基であり得る。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、およびアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクリル」とは、少なくとも１つのヘテロ原子(例えば、O、N、S)を含む環系をいう。このような系は、不飽和であり得るか、いくらかの不飽和を含み得るか、またはいくらか芳香族である部分を含み得るか、あるいは全て芳香族であり得る。ヘテロシクリル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」とは、１または１より多いヘテロ原子（すなわち、炭素以外の元素であって、窒素、酸素、および硫黄が挙げられるが、これらに限定されない）、ならびに少なくとも１つの芳香環を含む、単環式または多環式の芳香環系(完全に非局在化したπ電子系を有する少なくとも１つの環を有する環系)をいう。ヘテロアリール基の環（単数または複数）の原子の数は、変わり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環内に4個〜14個の原子、環内に5個〜10個の原子、または環内に5個〜6個の原子を含み得る。さらに、用語「ヘテロアリール」は、縮合環系を包含し、ここで２個の環（例えば、少なくとも１個のアリール環および少なくとも１個のヘテロアリール環、または少なくとも２個のヘテロアリール環）が、少なくとも１つの化学結合を共有する。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、チアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、およびトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書中で使用される場合、「ヘテロ脂環式」または「ヘテロアリシクリル」とは、三員、四員、五員、六員、七員、八員、九員、十員、18員までの、単環式、二環式、および三環式の環系であって、炭素原子が1個〜5個のヘテロ原子と一緒になって、その環系を構成しているものをいう。しかし、複素環は、完全に非局在化したπ電子系がこれらの環全てにわたって生じないように位置する、１または１位より多い不飽和結合を必要に応じて含み得る。これらのヘテロ原子は独立して、酸素、硫黄、および窒素から選択される。複素環はさらに、１または１より多いカルボニル官能基またはチオカルボニル官能基を含み得、これにより、この定義は、オキソ系およびチオ系（例えば、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、および環状カルバメート）を含む。２または２より多い環からなる場合、これらの環は、縮合の様式で一緒に結合し得る。さらに、ヘテロ脂環式中の任意の窒素は、四級化され得る。ヘテロアリシクリル基またはヘテロ脂環式基は、置換されていなくても置換されていてもよい。このような「ヘテロ脂環式」基または「ヘテロアリシクリル」基の例としては1,3-ジオキシン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、1,2-ジオキソラン、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキソラン、1,3-オキサチアン、1,4-オキサチイン、1,3-オキサチオラン、1,3-ジチオール、1,3-ジチオラン、1,4-オキサチアン、テトラヒドロ-1,4-チアジン、2H-1,2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンN-オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジノン、4-ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、2-オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、4H-ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、およびそれらのベンゾ縮合アナログ(例えば、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、3,4-メチレンジオキシフェニル)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、「アラルキル」および「アリール(アルキル)」とは、置換基として低級アルキレン基を介して結合するアリール基をいう。アラルキルの低級アルキレンおよびアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。例としては、ベンジル、2-フェニルアルキル、3-フェニルアルキル、およびナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール(アルキル)」とは、置換基として低級アルキレン基を介して結合するヘテロアリール基をいう。ヘテロアラルキルの低級アルキレンおよびヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。例としては、2-チエニルアルキル、3-チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、およびイミダゾリルアルキル、ならびにそれらのベンゾ縮合アナログが挙げられるが、これらに限定されない。
「(ヘテロアリシクリル)アルキル」とは、置換基として低級アルキレン基を介して結合する、複素環式基またはヘテロ脂環式基である。(ヘテロアリシクリル)アルキルの低級アルキレンおよび複素環式またはヘテロシクリルは、置換されていても置換されていなくてもよい。例としては、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル、(ピペリジン-4-イル)エチル、(ピペリジン-4-イル)プロピル、(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メチル、および(1,3-ジアジナン-4-イル)メチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「低級アルキレン基」とは、直鎖の-CH2-テザー基であり、それらの末端炭素原子を介して分子フラグメントを接続するための結合を形成する。例としては、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン(-CH2CH2CH2-)、およびブチレン(-CH2CH2CH2CH2-)が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、この低級アルキレン基の１または１より多い水素を、「置換された」の定義の下に列挙される置換基（単数または複数）で置き換えることによって、置換され得る。
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」とは、式-ORをいい、ここでRは、上で定義されたようなアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルである。アルコキシの非限定的な列挙は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ(イソプロポキシ)、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、およびtert-ブトキシである。アルコキシは、置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書中で使用される場合、「アシル」とは、置換基として、カルボニル基を介して結合する、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールをいう。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、およびアクリルが挙げられる。アシルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書中で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」とは、水素原子のうちの１または１より多くがヒドロキシ基により置き換えられている、アルキル基をいう。例示的なヒドロキシアルキル基としては、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシプロピル、および2,2-ジヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書中で使用される場合、「ハロアルキル」とは、水素原子のうちの１または１より多くがハロゲンにより置き換えられている、アルキル基(例えば、モノ-ハロアルキル、ジ-ハロアルキル、およびトリ-ハロアルキル)をいう。このような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび1-クロロ-2-フルオロメチル、2-フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書中で使用される場合、「ハロアルコキシ」とは、水素原子のうちの１または１より多くがハロゲンにより置き換えられている、アルコキシ基(例えば、モノ-ハロアルコキシ、ジ-ハロアルコキシおよびトリ-ハロアルコキシ)をいう。このような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび1-クロロ-2-フルオロメトキシ、2-フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書中で使用される場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」とは、RO-およびRS-をいい、ここでRは、アリール（例えば、フェニルであるが、これに限定されない）である。アリールオキシとアリールチオとの両方は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「スルフェニル」基とは、「-SR」基をいい、ここでRは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、または(ヘテロアリシクリル)アルキルであり得る。スルフェニルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
「スルフィニル」基とは、「-S(=O)-R」基をいい、ここでRは、スルフェニルに関して定義されたものと同じであり得る。スルフィニルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
「スルホニル」基とは、「SO2R」基をいい、ここでRは、スルフェニルに関して定義されたものと同じであり得る。スルホニルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
「O-カルボキシ」基とは、「RC(=O)O-」基をい、ここでRは、本明細書中で定義されるような、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、または(ヘテロアリシクリル)アルキルであり得る。O-カルボキシは、置換されていても置換されていなくてもよい。
用語「エステル」および「C-カルボキシ」とは、「-C(=O)OR」基をいい、ここでRは、O-カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る。エステルおよびC-カルボキシは、置換されていても置換されていなくてもよい。
「チオカルボニル」基とは、「-C(=S)R」基をいい、ここでRは、O-カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る。チオカルボニルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
「トリハロメタンスルホニル」基とは、「X3CSO2-」基をいい、ここでXはハロゲンである。
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、「X3CS(O)2N(RA)-」基をいい、ここでXはハロゲンであり、そしてRAは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、または(ヘテロアリシクリル)アルキルである。
用語「アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、-NH2基をいう。
本明細書中で使用される場合、用語「ヒドロキシ」とは、-OH基をいう。
「シアノ」基とは、-CN基をいう。
用語「アジド」とは、本明細書中で使用される場合、-N3基をいう。
「イソシアナト」基とは、「-NCO」基をいう。
「チオシアナト」基とは、「-CNS」基をいう。
「イソチオシアナト」基とは、「-NCS」基をいう。
「メルカプト」基とは、「-SH」基をいう。
「カルボニル」基とは、C=O基をいう。
「S-スルホンアミド」基とは、「-SO2N(RARB)」基をいい、ここでRAおよびRBは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、または(ヘテロアリシクリル)アルキルであり得る。S-スルホンアミドは、置換されていても置換されていなくてもよい。
「N-スルホンアミド」基とは、「RSO2N(RA)-」基をいい、ここでRおよびRAは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、または(ヘテロアリシクリル)アルキルであり得る。N-スルホンアミドは、置換されていても置換されていなくてもよい。
「O-カルバミル」基とは、「-OC(=O)N(RARB)」基をいい、ここでRAおよびRBは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、または(ヘテロアリシクリル)アルキルであり得る。O-カルバミルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
「N-カルバミル」基とは、「ROC(=O)N(RA)-」基をいい、ここでRおよびRAは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、または(ヘテロアリシクリル)アルキルであり得る。N-カルバミルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
「O-チオカルバミル」基とは、「-OC(=S)-N(RARB)」基をいい、ここでRAおよびRBは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、または(ヘテロアリシクリル)アルキルであり得る。O-チオカルバミルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
「N-チオカルバミル」基とは、「ROC(=S)N(RA)-」基をいい、ここでRおよびRAは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、または(ヘテロアリシクリル)アルキルであり得る。N-チオカルバミルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
「C-アミド」基とは、「-C(=O)N(RARB)」基をいい、ここでRAおよびRBは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、または(ヘテロアリシクリル)アルキルであり得る。C-アミドは、置換されていても置換されていなくてもよい。
「N-アミド」基とは、「RC(=O)N(RA)-」基をいい、ここでRおよびRAは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、または(ヘテロアリシクリル)アルキルであり得る。N-アミドは、置換されていても置換されていなくてもよい。
用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」とは、本明細書中で使用される場合、元素の周期表の第7族の放射線安定原子のうちの任意のもの（例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）を意味する。
置換基の数が特定されていない場合(例えば、ハロアルキル)、１または１より多い置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、１または１より多い、同じかまたは異なるハロゲンを含み得る。別の例として、「C1〜C3アルコキシフェニル」は、１または１より多くの、同じかまたは異なるアルコキシ基（１個、２個、もしくは３個の原子を含む）を含み得る。
本明細書中で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物についての略語は、他に示されない限り、その一般的な使用に従って、認識された略語であるか、またはIUPAC-IUB生化学命名委員会であり得る(Biochem.11:942-944(1972)を参照のこと)。
用語「-N結合アミノ酸」とは、示される部分に、その主鎖アミノ基または一置換アミノ基のうちの１つを介して結合しているアミノ酸をいう。アミノ酸が-N結合アミノ酸において結合している場合、その主鎖アミノ基または一置換アミノ基の一部である水素のうちの１つは存在せず、そしてこのアミノ酸は窒素を介して結合する。本明細書中で使用される場合、用語「アミノ酸」とは、α-アミノ酸、β-アミノ酸、γ-アミノ酸およびδ-アミノ酸が挙げられるがこれらに限定されない、任意のアミノ酸(標準アミノ酸と非標準アミノ酸との両方)をいう。適切なアミノ酸の例としては、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、およびバリンが挙げられるが、これらに限定されない。適切なアミノ酸のさらなる例としては、セレノシステイン、オルニチン、タウリン、ヒドロキシプロリン、セレノメチオニン、ハイプシン、ランチオニン、2-アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン、β-アラニン、α-エチル-グリシン、α-プロピル-グリシン、ホモ-アラニン、およびノルロイシンが挙げられるが、これらに限定されない。N結合アミノ酸は、置換されていても置換されていなくてもよい。
用語「-N結合アミノ酸エステル誘導体」とは、その主鎖カルボン酸基のうちの１つがエステル基に転換されている、アミノ酸をいう。いくつかの実施形態において、このエステル基は、アルキル-O-C(=O)-、シクロアルキル-O-C(=O)-、アリールO-C(=O)-およびアリール(アルキル)-O-C(=O)-から選択される式を有する。エステル基の非限定的な列挙は、メチル-O-C(=O)-、エチル-O-C(=O)-、n-プロピル-O-C(=O)-、イソプロピル-O-C(=O)-、n-ブチル-O-C(=O)-、イソブチル-O-C(=O)-、tert-ブチル-O-C(=O)-、ネオペンチル-O-C(=O)-、シクロプロピル-O-C(=O)-、シクロブチル-O-C(=O)-、シクロペンチル-O-C(=O)-、シクロヘキシル-O-C(=O)-、フェニル-O-C(=O)-、およびベンジル-O-C(=O)-を含む。N結合アミノ酸エステル誘導体は、置換されていても置換されていなくてもよい。
用語「保護基（単数）」および「保護基（複数）」とは、本明細書中で使用される場合、その分子中に存在する基が望ましくない化学反応を受けることを防止する目的で、この分子に付加される任意の原子または原子群をいう。保護基部分の例は、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版.John Wiley & Sons,1999、ならびにJ.F.W.McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press,1973に記載されており、これらの両方は、適切な保護基を開示する制限された目的で、本明細書中に参考として援用される。保護基部分は、これらが特定の反応条件に対して安定であり、そして当該分野において公知である方法を使用して簡便な段階で容易に除去されるように、選択され得る。保護基の非限定的な列挙は、ベンジル;置換されたベンジル;アルキルカルボニル(例えば、t-ブトキシカルボニル(BOC)、アセチル、またはイソブチリル);アリールアルキルカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニルまたはベンゾイル);置換されたメチルエーテル(例えば、メトキシメチルエーテル);置換されたエチルエーテル;置換されたベンジルエーテル;テトラヒドロピラニルエーテル;シリルエーテル(例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、t-ブチルジメチルシリル、またはt-ブチルジフェニルシリル);エステル(例えば、安息香酸エステル);炭酸エステル(例えば、メトキシメチルカーボネート);スルホン酸エステル(例えば、トシレートまたはメシレート);非環状ケタール(例えば、ジメチルアセタール);環状ケタール(例えば、1,3-ジオキサンまたは1,3-ジオキソラン);非環状アセタール;環状アセタール;非環状半アセタール;環状半アセタール;環状ジチオケタール(例えば、1,3-ジチアンまたは1,3-ジチオラン);およびトリアリールメチル基(例えば、トリチル;モノメトキシトリチル(MMTr);4,4’-ジメトキシトリチル(DMTr);あるいは4,4’,4”-トリメトキシトリチル(TMTr))を含む。
「脱離基」とは、本明細書中で使用される場合、化学反応において別の原子または部分により置き換えられることが可能である、任意の原子または部分をいう。より具体的には、いくつかの実施形態において、「脱離基」とは、求核置換反応において押しのけられる原子または部分をいう。いくつかの実施形態において、「脱離基」とは、強酸の共役塩基である任意の原子または部分である。適切な脱離基の襟としては、トシレートおよびハロゲンが挙げられるが、これらに限定されない。脱離基の非限定的な特徴および例は、例えば、Organic Chemistry,第2版,Francis Carey(1992),328-331頁;Introduction to Organic Chemistry,第2版,Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock(1981),169-171頁;ならびにOrganic Chemistry,第5版,John McMurry(2000),398頁および408頁に見出され得る。これらの全ては、脱離基の特徴および例を開示する制限された目的で、本明細書中に参考として援用される。
用語「薬学的に受容可能な塩」は、広い意味であり、そして当業者の通常の慣習的な意味を与えられるべきであり(そして特殊な意味にも誂えられた意味にも限定されるべきではなく)、そして限定されないが、それが投与される生物に重大な刺激を引き起こさず、そしてその化合物の生物学的活性および特性を妨げない、化合物の塩をいう。いくつかの実施形態において、この塩は、その化合物の酸付加塩である。薬学的な塩は、化合物を、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸(例えば、塩酸または臭化水素酸)、硫酸、硝酸、およびリン酸）と反応させることによって、得られ得る。薬学的な塩はまた、化合物を、有機酸（例えば、脂肪族または芳香族のカルボン酸またはスルホン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸））と反応させることによって、得られ得る。薬学的な塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩（例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩もしくはアルミニウム塩）、有機塩基（例えば、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、C1〜C7アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン）の塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニンおよびリジン）との塩;あるいは無機塩基（例えば、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなど）の塩）を形成することによって、得られ得る。
用語「プロドラッグ」は、広い意味であり、そして当業者の通常の慣習的な意味を与えられるべきであり(そして特殊な意味にも誂えられた意味にも限定されるべきではなく)、そして限定されないが、活性が低い形態または不活性な形態で患者に投与され得、次いでインビボで、より活性な代謝産物に代謝され得る、化合物または薬学的組成物をいう。特定の実施形態において、インビボ投与されると、プロドラッグは、その化合物の生物学的にか、薬学的にか、または治療的に活性な形態に、化学的に転換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１または１より多い工程またはプロセスによって、その化合物の生物学的にか、薬学的にか、または治療的に活性な形態に、酵素的に代謝される。
本明細書中に記載される、１または１より多いキラル中心を有する任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されていない場合、各中心は独立して、R-配置であっても、S-配置であっても、またはこれらの混合物であってもよいことが理解される。従って、本明細書中に提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋であっても、エナンチオマー的に富化されていても、立体異性体混合物であっても、全てのジアステレオマーおよびエナンチオマー形態を含んでもよい。さらに、本明細書中に記載される、１または１より多い二重結合を有して幾何異性体（EまたはZとして定義され得る）を生成する任意の化合物において、各二重結合は独立して、EであってもZであっても、これらの混合物であってもよいことが理解される。立体異性体は、所望であれば、立体選択的合成、および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって、得られる。
同様に、記載される任意の化合物において、全ての互変異性形態もまた包含されると意図されることが理解される。
置換基がジラジカル(すなわち、分子の残部への結合点を２個有する)として記載されている場合は常に、その置換基は、他に示されない限り、任意の方向の配置で結合し得ることが理解されるべきである。従って、例えば、-AE-または
と記載される置換基は、Aがその分子の最も左の結合点に結合するように配向している置換基と、Aがその分子の最も右の結合点に結合している場合とを包含する。
特定のラジカル命名規則は、その文脈に依存して、モノラジカルまたはジラジカルのいずれかを包含し得ることが、理解されるべきである。例えば、置換基がその分子の残部への結合点を２個必要とする場合、その置換基はジラジカルであると理解される。２個の結合点を必要とするアルキルと同定される置換基は、-CH2-、-CH2CH2-、および-CH2CH(CH3)CH2-などのジラジカルを包含する。２個の結合点を必要とするアルコキシと記載される置換基は、-OCH2-、-OCH2CH2-、および-OCH2CH(CH3)CH2-などのジラジカルを包含する。２個の結合点を必要とするアリールC(=O)-と記載される置換基は、
などのジラジカルを包含する。
本明細書中に開示される化合物が満たされない原子価を有する場合、これらの原子価は、水素および／またはジュウテリウムで満たされるべきであることが理解されるべきである。
本明細書中に記載される化合物は、同位体または別の他の手段（発色団もしくは蛍光性部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用が挙げられるが、これらに限定されない）によって標識され得ることが理解される。ジュウテリウムなどの同位体での置換は、より大きい代謝安定性（例えば、増大したインビボ半減期または減少した投薬要求量）から得られる特定の治療的利点を与え得る。化合物構造において表される各化学元素は、その元素の任意の同位体を含み得る。例えば、ある化合物構造において、水素原子は、その化合物中に存在することが明示的に開示され得るか、または理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、その水素原子は、水素の任意の同位体（水素-1(プロチウム)および水素-2(ジュウテリウム)が挙げられるが、これらに限定されない）であり得る。従って、化合物に対する本明細書中での言及は、その文脈が明らかにそうではないことを示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
本明細書中に記載される方法および処方物は、N-オキシド(適切である場合)、結晶形(多形としても公知であり、同じ元素組成の化合物の、異なる結晶充填配置を含む)、非晶質相、ならびに／または好ましい実施形態の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、および配座異性体、ならびにこれらの化合物の、代謝産物および同じ型の活性を有する活性代謝産物の使用を包含することが理解される。配座異性体（conformer）とは、配座異性体（conformational isomer）である構造である。配座異性とは、同じ構造式を有するが回転する結合の周囲で原子の異なる配座を有する分子(配座異性体)の現象である。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水またはエタノールなど）と溶媒和した形態で存在する。他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、溶媒和していない形態で存在する。溶媒和物は、化学量論的量または非化学量論的量のいずれかの溶媒を含み、そして薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水またはエタノールなど）を用いての結晶化プロセス中に形成され得る。水和物は、その溶媒が水である場合に形成される。アルコール和物は、その溶媒がアルコールである場合に形成される。さらに、本明細書中に提供される化合物は、溶媒和物していない形態として、および溶媒和した形態で、存在し得る。一般に、溶媒和した形態は、本明細書中に提供される化合物および方法の目的で、溶媒和していない形態と等価であるとみなされる。好ましい実施形態の化合物が提供され得る他の形態としては、非晶質形態、すりつぶされた形態およびナノ粒子形態が挙げられる。
同様に、本明細書中に記載される化合物（例えば、好ましい実施形態の化合物）は、本明細書中に記載される任意の形態(例えば、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、結晶性形態、非晶質形態、溶媒和形態、エナンチオマー形態、互変異性体形態など)の化合物を包含することが理解される。
LPA活性に関連する疾患、障害および状態
好ましい実施形態の化合物は、LPAの生理学的活性を阻害する。従って、好ましい実施形態の化合物は、LPAの生理学的活性の阻害が望ましい疾患の処置または予防（例えば、LPAレセプターが関与するか、その疾患の病因もしくは病理に関連するか、またはその疾患の少なくとも１つの症状に他の方法で関係する、疾患の処置）のための剤として有用である。好ましい実施形態の化合物は、LPAの生理学的活性の阻害が望ましい疾患または状態を処置する際に使用される従来の治療剤または治療行動(例えば、外科手術など)の使用に付随する副作用、合併症、または有害事象の処置または予防のために使用され得る。好ましい実施形態の化合物は、LPAレセプター（例えば、LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、および／またはLPA6）のうちの少なくとも１つのアンタゴニストである。好ましい実施形態の化合物のうちの特定のものは、他のLPAレセプターと比較して、LPAレセプターのうちの１つまたは１つより多くの選択的アゴニストである。
好ましい実施形態の化合物は、LPAによる少なくとも１種のLPAレセプターの活性化がその疾患、障害、または状態の症状寛解または進行に寄与する、疾患、障害、または状態の処置において使用される。好ましい実施形態の化合物は、LPAレセプター(単数または複数)のアンタゴニストである。好ましい実施形態の化合物がその処置のために使用され得る疾患、障害、または状態としては、線維症、がん、または呼吸障害が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、線維症としては、肺線維症、皮膚線維症、腎線維症、または肝線維症が挙げられ得る。１つの実施形態において、この線維症は、突発性肺線維症である。
用語「線維症」または「線維化障害」は、本明細書中で使用される場合、広範な用語であり、そして限定されないが、細胞および／またはフィブロネクチンおよび／またはコラーゲンの異常な蓄積、ならびに／あるいは増大した線維芽細胞漸増に関連する状態をいい、そして個々の器官または組織（例えば、肺）の線維症が挙げられるが、これらに限定されない。線維症が関与する例示的な疾患、障害、または状態としては、突発性肺線維症が挙げられるが、これに限定されない。
LPAおよびLPA1は、肺線維症において主要な病原性の役割を果たす。線維芽細胞化学誘引物質活性は、肺線維症を罹患する患者の肺において、役割を果たす。LPA1レセプター刺激の線維化促進（profibrotic）効果は、LPA1レセプターにより媒介される脈管漏出および増大した線維芽細胞漸増（両方が、線維化促進事象である）により説明される。LPA-LPA1経路は、IPFにおける線維芽細胞移動および脈管漏出を媒介する際に、役割を有する。その最終結果は、この線維化状態を特徴付ける、異常な治癒プロセスである。LPA-LPA2経路は、肺線維症（pulmonary fibrosis）におけるTGF-β経路の活性化に寄与する。LPA2を阻害する化合物は、肺線維症（lung fibrosis）の処置において、効力を遅延させ得る。LPA1とLPA2との両方を阻害する化合物は、LPA1またはLPA2のいずれかのみを阻害する化合物と比較して、肺線維症の処置における改善された効力を遅延させ得る。
化合物
本明細書中で、式(I):
を有する化合物が提供され、式(I)において、基A、B、C、D、L1、L2、L3、L4、L5、R2、R3、R4、R5、およびY4、ならびにそれに含まれる任意の下位の基は、本明細書中の他の箇所で定義されるとおりである。
本明細書中で、式(II):
を有する化合物が提供され、式(II)において、基A、B、D、L1、L3、L4、L5、R2、R3、R4、R5、R13、R14、およびY4、ならびにそれに含まれる任意の下位の基は、本明細書中の他の箇所で定義されるとおりである。
以下の参考文献に具体的に開示され、そして式(I)により定義される化合物の範囲内に入る、任意の化合物は、本願または本願が優先権を主張する任意の出願に包含されるかまたは特許請求される化合物および方法から、明示的に排除される:PCT国際公開第WO/2011017350-A1号;PCT国際公開第WO/2010141768-A1号;PCT国際公開第WO/2010077883-A1号;PCT国際公開第WO/2010077882-A1号;PCT国際公開第WO/2010068775-A1号;米国特許出願公開第US-20110098352-A1号;米国特許出願公開第US-20110098302-A1号;米国特許出願公開第US-20110082181-A1号;米国特許出願公開第US-20110082164-A1号;米国特許出願公開第US-20100311799-A1号;米国特許出願公開第US-20100152257-A1号;PCT国際公開第WO/2010141761-A1号;PCT国際公開第WO/2011041729-A1号;PCT国際公開第WO/2011041694-A1号;PCT国際公開第WO/2011041462-A1号;およびPCT国際公開第WO/2011041461-A1号。
例示的な反応スキーム
以下の反応スキームは、好ましい実施形態の選択された化合物の調製において使用され得る。特定の反応スキームに関して具体的に定義されない限り、その反応スキーム中の化合物に含まれる基および下位の基は、本明細書中の他の箇所で定義されるとおりである。
OリンカーまたはNリンカーとしてのL2-求核置換
C基のA、B、およびDを含む部分へのカップリング
CおよびBを含む部分のAおよびDを含む部分へのカップリング
カルバメートCまたはカルバメートB、C合成
アセチレンリンカーのカップリング
置換ベンゾフランおよびアゾ-ベンゾフランの合成
アセチレン化合物の合成
以下の反応スキームは、好ましい実施形態の選択されたアセチレン化合物の調製において使用され得る。特定の反応スキームに関して具体的に定義されない限り、その反応スキーム中の化合物に含まれる基および下位の基は、本明細書中の他の箇所で定義されるとおりである。
テトラヒドロピラン化合物の合成
以下の反応スキームは、好ましい実施形態の選択されたテトラヒドロピラン化合物の調製において使用され得る。特定の反応スキームに関して具体的に定義されない限り、その反応スキーム中の化合物に含まれる基および下位の基は、本明細書中の他の箇所で定義されるとおりである。
オキセタン化合物の合成
以下の反応スキームは、好ましい実施形態の選択されたオキセタン化合物の調製において使用され得る。特定の反応スキームに関して具体的に定義されない限り、その反応スキーム中の化合物に含まれる基および下位の基は、本明細書中の他の箇所で定義されるとおりである。
アゼチジン化合物の合成
以下の反応スキームは、好ましい実施形態の選択されたアゼチジン化合物の調製において使用され得る。特定の反応スキームに関して具体的に定義されない限り、その反応スキーム中の化合物に含まれる基および下位の基は、本明細書中の他の箇所で定義されるとおりである。
β-ラクタム化合物の合成
以下の反応スキームは、好ましい実施形態の選択されたβ-ラクタム化合物の調製において使用され得る。特定の反応スキームに関して具体的に定義されない限り、その反応スキーム中の化合物に含まれる基および下位の基は、本明細書中の他の箇所で定義されるとおりである。
ベンゾフラン化合物の合成
以下の反応スキームは、好ましい実施形態の選択されたベンゾフラン化合物の調製において使用され得る。特定の反応スキームに関して具体的に定義されない限り、その反応スキーム中の化合物に含まれる基および下位の基は、本明細書中の他の箇所で定義されるとおりである。
インドール化合物の合成
以下の反応スキームは、好ましい実施形態の選択されたインドール化合物の調製において使用され得る。特定の反応スキームに関して具体的に定義されない限り、その反応スキーム中の化合物に含まれる基および下位の基は、本明細書中の他の箇所で定義されるとおりである。
例示的なヘテロアリール化合物
以下の例示的な式(I)の化合物を、以下に提示される種々の反応スキームに従って調製した。
1,2,3-トリアゾール化合物T.M.1を、以下の経路に従って調製した:
1,2,3-トリアゾール化合物T.M.1を調製するための第一の代替の経路は、以下の通りであった:
1,2,3-トリアゾール化合物T.M.1を調製するための第二の代替の経路は、以下の通りであった:
米国特許出願公開第2008/0139572号（その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載される選択された方法を、1,2,3-トリアゾール化合物T.M.1を合成する際に使用した:
1,2,3-トリアゾール化合物T.M.10を以下のように調製した:
1,2-ピラゾール化合物T.M.15を以下のように調製した:
1,2-ピラゾール化合物T.M.15の調製のための代替経路は、以下の通りであった:
Journal of Organic Chemistry,73(1),177-183(2008)（その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載される選択された方法を、1,2ピラゾール化合物T.M.15を合成する際に使用した:
N-Meイミダゾール化合物T.M.24を以下のように調製した:
N-Meイミダゾール化合物T.M.24の調製のための代替経路は、以下の通りであった:
1,3-オキサゾール化合物T.M.30を以下のように調製した:
1,3-チアゾール化合物T.M.33を以下のように調製した:
チアジアゾール化合物T.M.12を以下のように調製した:
例示的な芳香族オキサゾールカルバメート
以下の例示的な式(I)の化合物を、以下に提示される種々の反応スキームに従って調製した。
カルバメートT.M.101を以下のように調製した:
Journal of Organic Chemistry,70(20),8204-8207(2005)（その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載される選択された方法を、カルバメート化合物T.M.101を合成する際に使用した:
Heterocycles,55(2),265-277(2001)（その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載される選択された方法を、カルバメート化合物T.M.101を合成する際に使用した:
PCT国際公開第2002/076976号（2002年１０月3日）（その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載される選択された方法を、カルバメート化合物T.M.101を合成する際に使用した:
カルバメートT.M.101の調製のための代替経路は、以下の通りであった:
Journal of Organic Chemistry,67(3),1001-1003;2002（その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載される選択された方法を、カルバメート化合物T.M.101を合成する際に使用した。
カルバメートT.M.102を以下のように調製した:
Zhurnal Organicheskoi Khimii,24(9),1806-16;1988（その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載される選択された方法を、カルバメート化合物T.M.102を合成する際に使用した。
PCT国際公開第2010088177号（2010年８月5日）（その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載される選択された方法を、カルバメート化合物T.M.102を合成する際に使用した:
Journal of the Chemical Society,Chemical Communications,(23),2457-9;1995（その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載される選択された方法を、カルバメート化合物T.M.102を合成する際に使用した:
カルバメートT.M.102の合成のための代替経路は、以下の通りであった:
Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu,101704815,2010年５月12日（その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載される選択された方法を、カルバメート化合物T.M.102を合成する際に使用した。
Journal of the Chemical Society,Chemical Communications,(23),2457-9;1995（その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載される選択された方法を、カルバメート化合物T.M.102を合成する際に使用した。
例示的なフェニル置換チアゾール
以下の例示的な式(I)の化合物を、以下に提示される種々の反応スキームに従って調製した。
フェニル置換チアゾールT.M.201を以下のように調製した:
例示的な末端プロリンカルボン酸
以下の例示的な式(I)の化合物を、以下に提示される種々の反応スキームに従って調製した。
末端プロリンカルボン酸T.M.202を以下のように調製した:
例示的なナフチル-アセチレンリンカー化合物
以下の例示的な式(I)の化合物を、以下に提示される種々の反応スキームに従って調製した。
ナフチル-アセチレンリンカー化合物T.M.203を以下のように調製した:
ナフチル-アセチレンリンカー化合物T.M.204を以下のように調製した:
例示的なベンゾオキサゾール化合物
ベンゾオキサゾール化合物T.MBを以下のように調製した:
ベンゾオキサゾール化合物T.MBの代替合成は、以下の通りであった:
例示的なオキサゾール-2[3H]-オン化合物
オキサゾール-2-3[H]-オン化合物を、以下のように調製し得る:
3-メトキシオキサゾール-2-3[H]-オン化合物を、以下のように調製し得る:
例示的なピリダジン化合物
ピリダジン化合物を、以下のように調製し得る:
例示的なヘテロ二環式アセチレン化合物
以下の例示的な式(I)の化合物を、以下に提示される種々の反応スキームに従って調製し得る:
化合物T.M.301を、以下のような合成スキームを使用して調製し得る:
化合物T.M.302を、以下のような合成スキームを使用して調製し得る:
化合物T.M.303を、以下のような合成スキームを使用して調製し得る:
例示的な5,6-縮合ヘテロ二環式化合物
以下の例示的な式(I)の化合物を、以下に提示される種々の反応スキームに従って調製し得る:
イミダゾ-ピリミジン化合物T.M.401を、以下のような合成スキームによって調製し得る:
この合成において使用され得る置換ピリミジンアナログとしては、以下のものが挙げられる:
ピラゾロ-ピリミジン化合物T.M.402を、以下のような合成スキームによって調製し得る:
ピラゾロ-ピリダジン化合物T.M.403を、以下のような合成スキームによって調製し得る:
イミダゾ-ピリダジン化合物T.M.404を、以下のような合成スキームによって調製し得る:
この合成において使用され得る置換アミノピリダジンとしては、以下のものが挙げられる:
イミダゾ-ピラジン化合物T.M.405を、以下のような合成スキームによって調製し得る:
チエノ-ピリジン化合物の例示的な合成
以下の例示的な式(I)のチエノ-ピリジン化合物を、以下に提示される種々の反応スキームに従って調製し得る:
T.M.501の合成のための代替の合成スキームは、以下の通りである:
T.M.502の合成のための代替の合成スキームは、以下の通りである:
例示的な式(I)の化合物
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、表1に列挙されるような以下の化合物から選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、表1Aに列挙されるような以下の化合物から選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、表2に列挙されるような以下の化合物から選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、表3に列挙されるような以下の化合物から選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、表4に列挙されるような以下の化合物から選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、表5に列挙されるような以下の化合物から選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、表6に列挙されるような以下の化合物から選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、表7に列挙されるような以下の化合物から選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、表8に列挙されるような以下の化合物から選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、表9に列挙されるような以下の化合物から選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、表10に列挙されるような以下の化合物から選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、表11に列挙されるような以下の化合物から選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、表12に列挙されるような以下の化合物から選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、表13に列挙されるような以下の化合物から選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、表14に列挙されるような以下の化合物から選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、表15に列挙されるような以下の化合物から選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、表16に列挙されるような以下の化合物から選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、表17に列挙されるような以下の化合物から選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、表18に列挙されるような以下の化合物から選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、表19に列挙されるような以下の化合物から選択される。
化合物の合成
本明細書中に記載される式(I)の化合物は、標準的な合成技術を使用して、または当該分野において公知である方法を本明細書中に記載される方法と組み合わせて使用して、合成される。さらに、本明細書中に提示される溶媒、温度および他の反応条件は、変わり得る。
式(I)の化合物の合成のために使用される出発物質は、合成されるか、または市販の供給源（Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、もしくはAlfa Aesarなどが挙げられるが、これらに限定されない）から得られるかのいずれかである。本明細書中に記載される化合物、および異なる構造を有する他の関連する化合物は、本明細書中に記載されるかまたは他の方法で公知である（March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版,(Wiley 1992);CareyおよびSundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版,第A巻および第B巻(Plenum 2000,2001)、ならびにGreenおよびWuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS第3版,(Wiley 1999)に見出されるものが挙げられる）技術および方法を使用して、合成される。化合物の調製のための一般方法は、本明細書中に提供されるような式に見出される種々の部分の導入のために、適切な試薬および条件の使用によって、改変され得る。
薬学的組成物/処方物、投与経路、および処置の方法
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、薬学的組成物に調製される。その必要がある患者への投与に適した薬学的組成物は、当該分野において公知である技術を使用して調製され得る。薬学的組成物への活性化合物の加工を容易にする、薬学的に受容可能な不活性成分もまた使用され得る。一旦、投与経路が選択されると、薬学的組成物が開発され得る。適切な薬学的組成物としては、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth編(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.1975;Liberman,H.A.およびLachman,L.編,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;ならびにPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第７版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)（その内容は本明細書中に参考として明示的に援用される）に記載されるものが挙げられる。
好ましい実施形態の方法において使用するのに適した薬学的組成物は、１または１より多い好ましい実施形態の化合物と、他の化学成分(例えば、薬学的に受容可能な不活性成分または活性成分)（例えば、キャリア、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、矯味矯臭剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、給湿剤、可塑剤、安定剤、侵入増強剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、またはこれらの１以上の組み合わせ）との混合物を含有する。この薬学的組成物は、その必要がある患者への化合物の投与を容易にする。
好ましい実施形態の薬学的組成物は、その必要がある患者に、種々の方法で、複数の投与経路によって、全身投与および／または局所投与され得る。これらの投与経路としては、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内、骨髄内の注射、鞘内、直接心室内、腹腔内、リンパ管内、鼻内の注射)、吸入、注射(例えば、筋肉内、皮下、もしくは静脈内)、直腸(例えば、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、もしくは保持浣腸)、鼻内、頬、局所または経皮の投与経路が挙げられるが、これらに限定されない。このような薬学的組成物は、水性液体分散物、水性経口分散物、エマルジョン、溶液、エリキシル、ゲル、シロップ、自己乳化分散物、固溶体、リポソーム分散物、エアロゾル、ミスト、固体投薬形態、粉末、鼻スプレー、鼻ミスト、点眼剤即時放出処方物、制御放出処方物、急速融解処方物、錠剤、ロゼンジ、カプセル、丸剤、遅延放出処方物、延長放出処方物、パルス化放出処方物、複数粒子処方物、ならびに混合された即時放出処方物および制御放出処方物の形態であり得る。局所投与される組成物としては、液剤、懸濁剤、ローション、ゲル、ペースト、シャンプー、スクラブ（scrub）、ラブ（rub）、スミア、薬物を添加したスティック（stick）、薬物を添加した包帯、香膏、クリーム、または軟膏剤が挙げられる。
好ましい実施形態の化合物、およびその化合物を含有する薬学的組成物は、その必要がある被験体（例えば、投与の時点でLPA依存性またはLPA媒介性の疾患または状態を有する被験体、あるいはLPA依存性またはLPA媒介性の疾患または状態を発症する危険がある被験体）にこの化合物を投与することによって、LPA依存性またはLPA媒介性の疾患または状態が臨床的に明らかになった場合にはその処置、予防、進行の逆転、停止または遅延のため、あるいはLPA依存性またはLPA媒介性の疾患または状態に付随または関連する症状を処置するために、使用され得る。
被験体に治療有効量の好ましい実施形態の化合物を投与し、そしてその患者がこの処置に応答するか否かを決定することによって、この患者がLPA依存性またはLPA媒介性の疾患または状態を罹患しているか否かを診断または決定することを包含する、方法もまた提供される。
これらの薬学的組成物は、連続的にかまたは断続的に（例えば、１日のスパンにわたって有効量の化合物の１回の投与、あるいは２回、３回、もしくは４回、またはより多くの回数の投与で）投与され得る。これらの薬学的組成物は、例えば投与間の時間を4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間または24時間として、１日または複数の日数にわたって投与され得る。例えば、好ましい実施形態の化合物は、１用量としてか、あるいは6時間ごと、または8時間ごと、または12時間ごと、または24時間ごとに１用量が投与されて複数の用量で、連続的または断続的に投与され得る。休薬を含む投与方法もまた想定される。この方法において、この化合物の投与が一時的に停止されるか、または投与される化合物の用量が一時的に減少され、休薬の終了時に、この化合物の投薬が再開される。休薬の長さは、2日間、1か月間、２か月間、3か月間、6か月間、または9か月間から、1年間またはより長期間まで変わる。この薬学的組成物は、無期限の一定期間にわたって、治療的または予防的に投与され得る。
好ましい実施形態の化合物は、LPA依存性またはLPA媒介性の疾患または状態の処置のための医薬の調製において、使用され得る。処置は、少なくとも１種の好ましい実施形態の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、活性代謝産物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を治療有効量で含有する薬学的組成物を、その患者に投与することを包含する。好ましい実施形態の化合物は、予防処置および／または治療処置のために投与され得る。特定の治療用途において、これらの組成物は、すでに疾患または状態を罹患している患者に、その疾患または状態の症状のうちの少なくとも１つを治癒するかまたは少なくとも部分的に緩和するために充分な量で、投与される。この用途のために有効な量は、疾患または状態の重篤度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、およびその薬物への応答、ならびに処置する医師の判断に依存する。治療有効量は、用量を段階的に増大させる臨床試験が挙げられるがこれに限定されない方法によって、決定され得る。予防用途において、好ましい実施形態の化合物は、特定の疾患、障害、または状態を罹患するか、または他にその危険がある、患者に投与される。投与される薬物の用量は、特定の長さの期間にわたって、一時的に減少され得るか、または一時的に停止され得る(すなわち、「休薬」)。
成人の処置のために使用される用量は代表的に、１日あたり0.01mg〜5000mg、または１日あたり約1mg〜約1000mgの範囲である。所望の用量は、単回用量または分割用量で提供され得る。
特定の実施形態において、処置の必要がある患者は、LPAレセプター遺伝子SNPについてスクリーニングすることによって、同定され得る。患者はさらに、目的の組織における増大したLPAレセプター発現に基づいて選択され得る。LPAレセプター発現は、ノーザンブロッティング、ウェスタンブロッティング、定量的PCR(qPCR)、フローサイトメトリー、オートラジオグラフィ(低分子放射リガンドまたはPETリガンドを使用する)が挙げられるが、これらに限定されない方法によって決定される。いくつかの実施形態において、患者は、質量分析によって測定される、血清または組織のLPA濃度に基づいて選択される。いくつかの実施形態において、患者は、上記マーカーの組み合わせ(増大したLPA濃度と増大したLPAレセプター発現)に基づいて選択される。
特定の実施形態において、好ましい実施形態の化合物は、別の治療処置または別の治療剤（例えば、処置されている疾患、障害または状態の異なる側面を調節する第二の治療剤）と一緒に投与され、これによって、いずれかの治療剤の単独での投与より大きい全体的利点を提供する。併用療法のために、共投与される化合物の投薬量は、処置される疾患または状態に対して使用される特定の薬物の型、および他の要因に依存して変わる。１種または１種より多い他の治療剤と共投与される場合、好ましい実施形態の化合物は、この１種または１種より多い他の治療剤と同時に投与され得るか、または別々に投与され得るかのいずれかであり、そして同じ単位剤形中に存在し得るか、または異なる単位剤形中に存在し得る。この投与が同じである場合、複数の治療剤は、例のみとして、単一の統合された形態、または複数の形態で提供される。がんの処置において、好ましい実施形態の化合物を、１種または１種より多い抗がん剤および／または放射線治療と組み合わせて投与することが有利である。線維症の処置において、好ましい実施形態の化合物を、１種または１種より多い免疫抑制薬および／またはコルチコステロイドと組み合わせて投与することが有利である。LPA依存性またはLPA媒介性の状態または疾患の処置（例えば、呼吸障害(例えば、肺線維症、喘息、COPD、鼻炎)の治療）において、好ましい実施形態の化合物を、呼吸状態の処置において使用される１種または１種より多い剤（例えば、抗炎症剤または吸入されるコルチコステロイド）と組み合わせて投与することが有利である。
実施例
これらの実施例は、説明の目的のみで提供され、本明細書中に提供される特許請求の範囲の範囲を限定するためではない。
化合物の合成
化合物6 R-異性体の合成
合成経路(スキームI-A)
MeOH中のメチルアミンの溶液(45g,517mmol,37%w/w)を化合物I-1a(30g,258.6mmol)に室温で添加し、次いでこの混合物を45℃で18時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をDCM(250mL×3)で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、化合物I-2a(29g,収率88%)を得た。
化合物I-2a(1.00g,7.82mmol)およびピリジン(0.74mL,7.82mmol)のTHF中の撹拌溶液に、化合物I-3a(1.71g,7.82mmol)を0℃窒素下で滴下により添加した。この添加の後に、この溶液を0.5時間撹拌し、次いで室温までゆっくりと温め、そして一晩撹拌した。H2O(60mL)を添加し、そしてこの混合物をEtOAc(60mL×3)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1)により精製して、化合物I-4a(0.8g,収率33%)を得た。
I-4a(0.78g,2.5mmol)のHOAc(10mL)の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.17g,2.5mmol)を窒素下で添加した。この添加の後に、この溶液を窒素下で2時間加熱還流した。この溶液を減圧中で濃縮して、化合物I-5a(0.66g,収率89%)を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
I-5a(0.66g,2.23mmol)の、10mLのMeOH/H2O(v/v=5:1)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.12g,2.74mmol)を添加した。この溶液を窒素下で1時間加熱還流した。MeOHを減圧中で除去し、そしてその残渣をpH=2に調整した。その水相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物I-4(0.36g,収率58%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 280。
合成経路(スキームI-B)
ボランジメチルスルフィド錯体(10mL,100mmol)を、触媒I-2(7.8mL,7.8mmol)の、100mLのTHF中の溶液に添加し、次いでTHF(50mL)中の化合物I-1(20g,129mmol)を滴下により室温で20分以内で添加した。この反応物をさらに10分間撹拌し、次いでCH3OHでクエンチした。この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=80:1)により精製して、化合物I-3(8g,収率79%,ee%約80%)を得た。
化合物I-3(1.87g,12mmol)、化合物I-4(2.82g,10mmol)、DPPA(3.3g,12mmol)およびTEA(2.02g,20mmol)の、トルエン中の混合物を90℃で3時間撹拌した。この混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=30:1)により精製して、I-5(3g,収率69%)を得た。
合成経路(スキームI-C)
臭素(1.46mL,28.3mmol)を、化合物I-6(5.27g,28.3mmol)の、25mLのHOAc中の混合物に添加した。この反応混合物を80℃で3時間加熱した。一晩静置した後に、その粗製生成物が沈殿した。クロロホルムから再結晶して、化合物I-7(2.8g,収率37%)を得た。
化合物I-7(2.6g,10mmol)および塩化チオニル(5mL)のEtOH(10mL)中の混合物を室温で12時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてEtOAc(100mL)で再溶解させ、次いで、その有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、化合物I-8(2g,収率69%)を得た。
化合物I-8(1.8g,6.14mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.87g,7.37mmol)およびK2CO3(1.68g,12.3mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中の撹拌混合物に、Pd(dppf)Cl2(200mg)をN2保護下で添加し、そしてこの混合物を90℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=50:1)により精製して、生成物I-9(1.2g,収率58%)を得た。
中間体I-10(化合物5)の調製
化合物I-9(586mg,1.72mmol)、I-5(500mg,1.15mmol)、およびNa2CO3(244mg,2.3mmol)のDME/H2O(8mL/2mL)中の撹拌混合物に、Pd(dppf)Cl2(50mg)をN2保護下で添加し、そしてこの混合物を90℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1)により精製して、I-10(400mg,収率61%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz):δ 8.07 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.86-7.88 (m, 3H), 7.44-7.59 (m, 6H), 7.22-37 (m, 4H), 6.23-6.28 (m, 1H), 4.23-4.18 (q, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.44-1.68 (m, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+569.0。
化合物6の調製
I-10(285mg,0.5mmol)および水酸化リチウム一水和物(42mg,1mmol)のMeOH/H2O(6mL,v/v=5/1)の混合物を60℃で1時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮してMeOHを除去し、そして水性HCl(2N)でpH約3まで酸性化し、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCおよびキラルHPLCにより精製して、化合物6(R)異性体(85mg,収率:30%)を得た。1H NMR ( DMSO-d6, 400MHz ):δ 9.49 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39-7.60 (m, 9H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.97-6.02 (q, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.54 (d, J=6.0 Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 541.0。
化合物7 R-異性体の調製
合成経路(スキームII)
化合物II-1(1.9g,10mmol)、硫黄(0.5g,25mmol)およびモルホリン(1.74g,20mmol)の混合物を150℃で2.5時間加熱した。氷浴中で冷却した後に、この混合物をエタノールで60分間処理した。沈殿した固体を吸引濾過により集め、そしてエタノールから再結晶して、化合物II-2(2.1g,収率72%)を得た。
化合物II-2(1.6g,5.5mmol)、50%のKOH水溶液(10mL)およびEtOH(10mL)の混合物を還流しながら6時間撹拌した。EtOHを減圧中で除去し、その残渣を水(20mL)で希釈し、トルエンで洗浄した。その水層を濃HClでpH=1に調整し、次いでDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、化合物II-3(1.0g,収率88%)を得た。
中間体II-4の調製
化合物II-3(1.0g,4.8mmol)および塩化チオニル(2mL)のMeOH(10mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてEtOAc(100mL)で再溶解させ、次いで水およびブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=70:1)により精製して、化合物II-4(700mg,収率66%)を得た。
中間体II-5の調製
AlCl3(634mg,4.77mmol)を、化合物II-4(700mg,3.18mmol)の1,2-ジクロロエタン(10mL)中の溶液に添加し、この反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物を20mLの氷/水に注ぎ、次いでDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して粗製生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=20:1)により精製して、化合物II-5(300mg,収率46%)を得た。
中間体II-6の調製
Tf2O(820mg,3.6mmol)を、化合物II-5(0.5g,2.8mmol)およびTEA(0.57g,5.6mmol)の乾燥DCM(10mL)中の溶液に0℃で添加した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌した。TLC(石油エーテル:EtOAc=5:1)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、そして水(5mL)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=70:1)により精製して、化合物II-6(300mg,収率64%)を得た。
中間体II-7の調製
化合物II-6(300mg,0.93mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(353mg,1.39mmol)およびK2CO3(190mg,1.86mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中の混合物に、Pd(dppf)Cl2(50mg)をN2保護下で添加し、そしてこの混合物を90℃で3時間撹拌した。この混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を分取TLC(石油エーテル:EtOAc=10:1)により精製して、生成物II-7(150mg,収率51%)を得た。
中間体II-8の調製
化合物II-7(150mg,0.47mmol)、I-5(227mg,0.52mmol)、およびNa2CO3(100mg,0.95mmol)の、DME(3mL)およびH2O(0.8mL)中の混合物に、Pd(dppf)Cl2(20mg)をN2保護下で添加した。この混合物を90℃で3時間撹拌した。EtOAc(60mL)で希釈した後に、この混合物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を分取TLC(石油エーテル:EtOAc=2:1)により精製して、生成物II-8(150mg,収率58%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 545.1。
化合物7の調製
化合物II-8(130mg,0.24mmol)および水酸化リチウム一水和物(20mg,0.48mmol)のMeOH/H2O(3mL,v/v=5/1)の混合物を60℃で1時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮してMeOHを除去し、次いで水性HCl(2N)でpH=3まで酸性化し、次いでDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCおよびキラルHPLCにより精製して、化合物7(R)異性体(85mg,収率30%)を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz ):δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.52-7.66 (m, 3H), 7.17-7.29 (m, 5H), 6.16-6.19 (q, 1 H), 3.65 (s, 2H), 2.98 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.00-2.09 (m, 2H),1.62 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 531.1。
化合物8 R-異性体の合成
合成経路(スキームIII)
化合物III-1(5g,31.73mmol)、化合物III-2(6.63g,38.32mmol)、K2CO3(9.69g,70.21mmol)、Cu(449mg,7.01mmol)およびCuI(488mg,2.56mmol)のDMF(100mL)中の混合物を窒素下で6時間加熱還流した。この混合物を濾過して濃縮し、その残渣をH2O(30mL)とDCM(100mL)との間で分配し、その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物III-3(3g,収率32%)を得た。
化合物III-3(3g,10.2mmol)、化合物III-4(1.91g,12.2mmol)、DPPA(3.35g,12.3mmol)およびTEA(2.06g,20.4mmol)のトルエン(80mL)中の混合物を窒素下で1時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をH2O(30mL)とDCM(100mL)との間で分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1)により精製して、化合物III-5(3.0g,収率66%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 447。
化合物III-5(2.5g,5.59mmol)、化合物III-6(1.79g,6.17mmol)、Na2CO3(1.79g,16.88mmol)およびPd(dppf)Cl2(204mg,0.28mmol)の、40mLのDME:H2O(v/v=3/1)中の混合物を窒素下で2時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣を水(50mL)で希釈し、その水相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=5:1)により精製して、化合物III-7(0.7g,収率24%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 531.0。
化合物8の調製
III-7(0.71g,1.34mmol)の、10mLのMeOH/H2O(v/v=5/1)中の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.07g,1.67mmol)をアルゴン下で添加した。この添加の後に、この溶液をアルゴン下で1時間加熱還流した。この溶液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をでpH=2に調整した。その水相をDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物8(R)異性体(0.6g,収率89%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 12.37 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.59-7.68 (m, 5H), 7.40-7.46 (m, 5H), 7.08-7.20 (m, 3H), 6.08 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.51 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 503.0。
化合物14および16の合成
合成経路(スキームIV)
IV-1(20g,108.1mmol)のTHF(100mL)中の撹拌溶液に、フェニルマグネシウムブロミドの溶液(THF中3M,37.8mL,113.4mmol)を0℃窒素下で滴下により添加した。この添加の後に、この溶液をゆっくりと室温まで温め、そして0.5時間撹拌した。この溶液を100mLのH2Oでクエンチした。その水層を分離し、そしてEtOAc(100mL×3)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1)により精製して、化合物IV-2(19g,収率67%)を得た。
IV-2(7.0g,26.7mmol)のDCM(70mL)中の撹拌溶液に、SOCl2(3.82g,32.06mmol)を0℃窒素下で滴下により添加した。添加後、この溶液を0℃1時間撹拌し、次いでゆっくりと室温まで温め、撹拌を1時間続けた。水(50mL)を添加し、そしてこの混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=100:1)により精製して、化合物IV-3(5.6g,収率75%)を得た。
四塩化チタン(2mL)を、IV-3(5.60g,19.89mmol)およびトリメチルシリルシアニド(1.97g,19.85mmol)のDCM(60mL)中の撹拌溶液に、0℃窒素下で滴下により添加した。この反応混合物を0℃で2時間撹拌した。この溶液を40mLのH2Oでクエンチし、そしてEtOAc(50mL×2)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=50:1)により精製して、化合物IV-4(4.46g,収率82%)を得た。
IV-4(4.46g,16.39mmol)の水(37mL)中の撹拌溶液に、濃H2SO4(37mL)を0℃窒素下で滴下により添加した。この添加の後に、この溶液を一晩還流した。室温まで冷却した後に、この混合物を水(30mL)で希釈し、そしてCHCl3(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物IV-5(4.7g,収率98%)を得た。
化合物IV-5(4.7g,16.15mmol)のメタノール(50mL)中の溶液に、濃H2SO4(2mL)を0℃で滴下により添加した。添加後、得られた混合物を4時間還流した。室温まで冷却した後に、この混合物を水(30mL)で希釈し、そしてEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物IV-6(4.7g,収率95%)を得た。
フラスコに、化合物IV-6(4.70g,15.41mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.8g,30.71mmol)、KOAc(3.00g,30.71mmol)および100mLのジオキサンを入れた。このフラスコを窒素で３回パージし、次いでこれにPd(dppf)Cl2(563mg,0.77mmol)を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で4時間還流しながら撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、その残渣を水(50mL)で希釈し、そしてその水相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=50:1)により精製して、化合物IV-7(5.0g,収率75%)を得た。
フラスコに、化合物IV-7(2g,4.59mmol)、I-5(1.78g,5.06mmol)、Na2CO3(1.46g,13.77mmol)および40mLのDME:H2O(v/v=3:1)を入れた。このフラスコを窒素で３回パージし、次いでこれにPd(dppf)Cl2(168mg,0.23mmol)を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で2時間還流しながら撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、その残渣を水(50mL)で希釈し、その水相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=4:1)により精製して、化合物IV-8(0.95g,収率36%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 581.2。
化合物14の調製
化合物IV-8(0.95g,1.64mmol)の、10mLのMeOH/H2O(v/v=5:1)中の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.08g,1.9mmol)を窒素下で添加した。この添加の後に、この溶液を1時間加熱還流した。MeOHを減圧下で除去し、そしてその残渣を水性HCl(1N)でpH=2に調整した。その水相をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、IV-混合物(0.2g,収率16%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 567.1。
IV-混合物の立体異性体の分離
0.2gのIV-混合物をSFCにより分離して、２つのジアステレオマー化合物14(50mg)および化合物16(132mg)を得た。化合物14: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 9.40 (s, 1H), 7.64 -7.77 (m, 7H), 7.23-7.45 (m, 10H), 5.96 (q, 1H), 5.11 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.52 (d, J=5.7 Hz, 3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 567.1。化合物16: 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz):δ 12.80 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.67 -7.81 (m, 7H), 7.25-7.47 (m, 10H), 5.98 (q, 1H), 5.14 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.53 (d, J=4.5 Hz, 3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 567.1。
化合物20 R-異性体の合成
合成経路(スキームV-A)
H2Sガスを、化合物V-1(50.0g,360mmol)およびTEA(0.85mL)のTHF(1000mL)中の撹拌溶液に0℃で吹き込んだ。この混合物を0.5時間撹拌し、そして沈殿した固体を濾過により集めて、化合物V-2(30g,収率59%)を得た。
V-2(30g,210mmol)の、メタノール中のアンモニアの飽和溶液(500mL)中の撹拌溶液を室温で一晩撹拌した。MeOHを減圧下で除去し、その水層を一晩静置し、そしてその沈殿物を集めて、化合物V-3(24g,収率80%)を得た。
V-3(2.05g,14.53mmol)のメタノール(90mL)中の撹拌溶液に、過酸化水素(30%,4.08mL)を0℃で滴下により添加した。添加後、この溶液を4時間還流した。この混合物を濃縮すると、約30mLの溶媒が残った。その残渣を氷浴中で冷却した。結晶化した生成物を濾別し、そして減圧中で乾燥させて、化合物V-4(1g,収率51%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 140。
ヨウ素(5.48g,21.57mmol)および亜硝酸イソアミル(3.36g,28.71mmol)のニトロメタン(10mL)中の撹拌溶液に、化合物V-4(1.0g,7.19mmol)を添加し、次いでこの混合物を110℃で4時間撹拌した。この溶液を10mLのH2Oでクエンチし、そしてEtOAc(30mL×3)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1)により精製して、化合物V-5(0.84g,収率47%)を得た。
化合物V-5(0.84g,3.36mmol)の、30%の水性NH4OH(10mL)中の撹拌溶液に、過酸化水素(30%,16.8mL)を0℃で滴下により添加し、次いでこの混合物を4時間還流しながら撹拌した。次いで、約10mLの溶媒が残るまでこの混合物を濃縮した。その残渣を氷浴中で冷却し、そしてその結晶化した生成物を濾別し、そして減圧中で乾燥させて、化合物V-6(0.5g,収率56%)を得た。
NaNO2(1.28g,18.55mmol)を、化合物V-6(0.5g,1.86mmol)の濃H2SO4(10mL)中の溶液に添加し、そして、この混合物を室温で4時間撹拌した。この溶液を50mLのクロロホルムで希釈した。その水層を分離し、そしてクロロホルム(20mL×3)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、化合物V-7(0.45g,収率89%)を得た。
化合物V-7(0.45g,1.67mmol)、(R)-1-(2-クロロ-フェニル)-エタノール(0.31g,2.00mmol)、DPPA(0.55g,2.00mmol)およびTEA(338mg,3.34mmol)のトルエン(10mL)中の混合物を窒素下で1時間加熱還流した。濃縮後、その残渣を水(50mL)で希釈し、その水相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1)により精製して、化合物V-8(0.54g,収率88%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 422.3。
合成経路(スキームV-B)
フラスコに、化合物V-9(4g,13.80mmol)、化合物V-10(3.90g,13.80mmol)、Na2CO3(2.92g,27.54mmol)および80mLのTHF/H2O(v/v=5:1)を入れた。このフラスコを窒素で３回パージし、次いでこれにPd(dppf)Cl2(504mg,0.68mmol)を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で還流しながら一晩撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物を濃縮して残渣を得、そしてこれを水(50mL)で希釈し、その水相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=100:1)により精製して、化合物V-11(1.80g,収率42%)を得た。
フラスコに、化合物V-11(1.80g,5.64mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.87g,11.30mmol)、KOAc(1.11g,11.33mmol)および50mLのジオキサンを入れた。このフラスコを窒素で３回パージし、次いでこれに、Pd(dppf)Cl2(206mg,0.28mmol)を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で4時間加熱還流した。室温まで冷却した後に、この混合物を濃縮して残渣を得、そしてこれを水(50mL)で希釈し、その水相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=100:1)により精製して、化合物V-12(1.70g,収率82%)を得た。
化合物V-8(0.55g,1.30mmol)、化合物V-12(0.48g,1.30mmol)、Na2CO3(0.28g,2.60mmol)およびPd(dppf)Cl2(50mg,0.07mmol)の、15mLのDME:H2O(v/v=3:1)中の混合物を窒素雰囲気下で2時間加熱還流した。室温まで冷却した後に、この混合物を濃縮して残渣を得、そしてこれを水(50mL)で希釈し、その水相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=3:1)により精製して、化合物V-13(0.42g,収率36%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 534。
化合物20の調製
化合物V-13(0.42g,0.78mmol)の、10mLのMeOH:H2O(v/v=5:1)中の溶液に、水酸化リチウム一水和物(42mg,1mmol)を添加した。この混合物を還流しながら1時間撹拌した。MeOHを減圧下で除去し、そしてその残渣を水性HCl(2N)でpH=2に調整した。その水相をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物20(R)異性体(0.04g,収率10%)を得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz):δ 7.55 -7.68 (m, 8H), 7.25-7.41 (m, 5H), 6.10-6.12 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.55 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 507.0。
化合物21の合成
合成経路(スキームVI)
化合物VI-1(10g,57mmol)およびZnI2(0.2g)のトルエン/CH3CN(v/v=3:1,100mL)中の撹拌混合物に、TMSCN(7.3g,73.8mmol)を添加した。この混合物を60℃で5時間撹拌した。次いで、この混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、その有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物VI-2(8.8g,収率56%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 276.1。
TMSCl(19.5g,180mmol)およびNaI(27g,180mmol)のCH3CN(7.4g,180mmol)中の混合物を室温で20分間撹拌し、次いで化合物VI-2(8.25g,30mmol)のヘキサン(150mL)中の溶液を添加し、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、この混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、その有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=40:1)により精製して、化合物VI-3(3.5g,収率62%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz):δ 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H), 6.69 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.22 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.64-2.78 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H)。
化合物VI-3(3.5g,18.7mmol)のHCl/MeOH(4N,50mL)中の溶液を48時間還流した。この混合物を減圧中で濃縮してMeOHを除去し、そして得られた残渣をEtOAc(100mL)で再溶解させ、その有機層を飽和水性Na2CO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=50:1)により精製して、生成物VI-4(1.2g,収率29%)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.61-6.70 (m, 2H), 3.76-3.78 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 2.66 -2.86 (m, 2H), 1.67 -2.17 (m, 4H)。
BBr3(27.5g,11mmol)を、化合物VI-4(1.2g,5.5mmol)のDCM(10mL)中の撹拌溶液に0℃で添加し、この反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この混合物を氷上に注ぎ、そしてDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、化合物VI-5(0.4g,収率36%)を得た。
化合物VI-5(400mg,1.96mmol)およびTEA(594mg,5.88mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.1g,3.92mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この混合物を氷上に注ぎ、そしてDCM(50mL×3)で抽出し、その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、生成物VI-6(0.35g,収率53%)を得た。
フラスコに、化合物VI-6(900mg,2.66mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.01g,3.99mmol)、K2CO3(730mg,5.32mmol)および1,4-ジオキサン(10mL)を入れた。このフラスコを窒素で３回パージし、次いでこれに、Pd(dppf)Cl2(100mg)を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で12時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を分取TLC(石油エーテル:EtOAc=10:1)により精製して、生成物VI-7(500mg,収率59%)を得た。
フラスコに、化合物VI-7(500mg,1.58mmol)、I-5(690mg,1.58mmol)、Na2CO3(335mg,3.16mmol)および1,4-ジオキサン/H2O(10mL/2mL)を入れた。このフラスコを窒素で３回パージし、次いでこれにPd(dppf)Cl2(50mg)を添加した。この反応混合物を80℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=20:1~10:1)により精製して、生成物VI-8(300mg,収率35%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 545.1。
化合物21の調製
化合物VI-8(300mg,0.55mmol)のMeOH/H2O(v/v=5:1,6mL)中の溶液に、水酸化リチウム一水和物(46mg,1.1mmol)を添加した。この混合物を60℃で1時間撹拌し、次いで、これを減圧中で濃縮してMeOHを除去し、水性HCl(2N)を添加して、pH約3に調整した。この混合物をDCM(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物21をジアステレオマーの混合物(160mg,収率55%)得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz):δ 7.65 -7.86 (m, 5H), 7.30-7.46 (m, 6H), 6.15-6.21 (m, 1H), 3.85-3.88 (m, 1H), 2.84-2.98 (m, 2H), 2.15-2.30 (m, 4H), 1.98-2.13 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 1H), 1.63 (d, J=6.4 Hz, 3H) 。MS(ESI)m/z(M+H)+ 531.1。
化合物17の合成
合成経路(スキームVII)
化合物VII-1(300mg,1.02mmol)を15mLのトルエンに溶解させた。得られた溶液にDPPA(353mg,1.28mmol)、t-BuOH(95mg,1.28mmol)およびEt3N(216mg,2.14mmol)を添加し、次いでこの溶液を90℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物を水に注ぎ、そしてEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を分取TLC(石油エーテル:EtOAc=3:1)により精製して、化合物VII-2(250mg,収率66%)を得た。
フラスコに、化合物VII-2(50mg,0.14mmol)、化合物VII-3(82.4mg,0.28mmol)、Na2CO3(30mg,0.28mmol)、ジオキサン/H2O(12mL,v/v=5/1)およびPd(dppf)Cl2(20mg,0.03mmol)を入れた。このフラスコを窒素でパージし、そしてこの混合物を一晩還流した。室温まで冷却した後に、この混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を分取TLC(石油エーテル:EtOAc=3:1)により精製して、化合物VII-4(30mg,収率48%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 7.88 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 5.8 (brs, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.51 (brs, 9H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 437。
化合物VII-4(30mg,0.068mmol)のDCM(4mL)中の溶液に、TFA(1.0mL)を添加した。この混合物を室温で4時間撹拌し、次いでこの溶液を濃縮した。得られた残渣をEtOAc(30mL)で希釈し、そしてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、中間体VII-5(20mg,収率86%)を淡黄色固体として得た。
中間体VII-6(化合物15)の調製
化合物VII-5(35mg,0.104mmol)のピリジン(5mL)中の溶液に、フェニルメタンスルホニルクロリド(39mg,0.208mmol)を添加した。この溶液を50℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、そしてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取TLC(石油エーテル:EtOAc=2:1)により精製して、VII-6(12mg,収率23%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.32 (m, 5H), 5.93 (s, 1H), 4.18 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 491.0。
化合物17の調製
VII-6(6mg,0.01mmol)のMeOH(3mL)中の溶液に、水酸化リチウム一水和物(2.5mg,0.06mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水性HCl(1N)でpH=3〜4まで酸性化し、そしてEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、化合物17(3.5mg,収率62%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 9.65 (brs, 1H), 8.02 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.35 (m, 7H), 4.38 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.24 (s, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 462.9。
化合物19の合成
合成経路(スキームVIII)
中間体VIII-1(化合物18)の調製
化合物VII-5(30mg,0.09mmol)のピリジン(5mL)中の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド(31mg,0.18mmol)を添加した。この溶液を室温で1時間撹拌し、次いでEtOAc(30mL)で希釈し、そしてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、VIII-1(14mg,収率33%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 7.71 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.49-7.39 (m, 5 H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.18 (brs, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 477.1。
化合物19の調製
化合物19の調製は、化合物17の調製と同様である。化合物19(6.4mg,収率76%)を白色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz):δ 7.69 (m, 4H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44 (m, 3 H), 7.38 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.08 (s, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 449.0。
化合物22の合成
合成経路(スキームVIII)
化合物VIII-1(2g,4.6mmol)、化合物VIII-2(1.4g,9.2mmol)、Pd(OAc)2(20mg)、BINAP(40mg)およびCs2CO3(3.2g,9.6mmol)のトルエン中の混合物を窒素保護下で還流しながら12時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液をEAで希釈した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、生成物VIII-3(1.1g,収率47.4%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 506。
化合物22の調製
化合物VIII-3(1g,2mmol)およびLiOH・H2O(160mg,4mmol)のMeOH/H2O(v/v=5:1,12mL)中の混合物を60℃で1時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮してMeOHを除去し、水性HCl(2N)を添加してpHを3に調整し、そしてDCM(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物22(400mg,収率42%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.76 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58-7.68 (m, 3H), 7.29-7.51 (m, 7H), 6.91 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.95-6.01 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.53 (d, J=6.0 Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 492.0。
化合物23および化合物24の合成
合成経路(スキームIX)
化合物21をSFCにより分離して、化合物23および化合物24を得た。化合物23: 1H NMR (CD3OD, 300MHz):δ 7.82 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.61-7.70 (m, 3H), 7.27-7.42 (m, 6H), 6.10-6.20 (m, 1H), 3.79-3.81 (m, 1H), 2.86-2.90 (m, 2H), 2.08-2.21 (m, 4H), 2.00-2.05 (m, 2H), 1.79-1.84 (m, 1H), 1.63 (d, J=6.3 Hz, 3H) MS(ESI)m/z(M+H)+ 531.1. 化合物24: 1H NMR (CD3OD, 300MHz):δ 7.82 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.61-7.70 (m, 3H), 7.27-7.42 (m, 6H), 6.10-6.20 (m, 1H), 3.79-3.81 (m, 1H), 2.84-2.88 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 4H), 2.02-2.05 (m, 2H), 1.76-1.82 (m, 1H), 1.63 (d, J=6.3 Hz, 3H) MS(ESI)m/z(M+H)+ 531.1。
化合物26および27の合成
合成経路(スキームX)
化合物XI-1(2.5g,11.8mmol)のTHF(30mL)中の撹拌溶液に、NaBH4(900mg,23.6mmol)を添加し、この混合物を室温で30分間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてEtOAc(50mL×3)で抽出した。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の生成物XI-2(2.0g,収率79%)を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
SOCl2(5mL)を、化合物XI-2(2.0g,9.4mmol)の乾燥DCM(20mL)中の撹拌溶液に添加し、この混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して粗製生成物XI-3(2.0g,収率:92%)を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物XI-3(2.0g,8.6mmol)およびTMSCN(1.28g,12.9mmol)の乾燥DCM(20mL)中の撹拌混合物に、TiCl4(1mL)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で5時間撹拌した。この反応をMeOHでクエンチし、DCMで希釈した。その有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:1)により精製して、所望の生成物XI-4(1.2g,収率61%)を得た。
化合物XI-4(1.2g,5.4mmol)のHCl/MeOH(4M,20mL)中の溶液を還流しながら12時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をEAに再溶解させ、飽和Na2CO3溶液およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:1)により精製して、生成物XI-5(850mg,収率:62%)を得た。
化合物XI-5(700mg,2.77mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.05g,4.15mmol)およびNa2CO3(587mg,5.54mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中の撹拌混合物に、Pd(dppf)Cl2(70mg)をN2保護下で添加し、そしてこの混合物を90℃で12時間撹拌した。この混合物をEA(100mL)で希釈した。その有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=70:1)により精製して、生成物XI-6(500mg,収率60%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.07 (t, J=7.2 Hz, 1H), 2.87-3.13 (m, 2H), 2.28-2.48 (m, 2H), 1.34 (s, 12H) 。
化合物XI-6(500mg,1.65mmol)、中間体XI-1(720mg,1.65mmol)、およびNa2CO3(350mg,3.3mmol)の、DME(10mL)およびH2O(2mL)中の撹拌混合物に、Pd(dppf)Cl2(70mg)をN2保護下で添加し、そしてこの混合物を80℃で3時間撹拌した。この混合物をEA(100mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=70:1)により精製して、生成物XI-7(300mg,収率34%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 531。
化合物26および化合物27の調製
化合物XI-7(300mg,0.57mmol)およびLiOH(45mg,1.1mmol)のMeOH/H2O(v/v=5:1,6mL)中の混合物を60℃で1時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮してMeOHを除去し、次いで水性HCl(2N)を添加してpHを約3に調整した。この混合物をDCM(30mL×3)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、所望の生成物XI-8(180mg,収率62%)を得、これをSFCにより分離して、化合物26および化合物27を得た。化合物26: 1H NMR (CD3OD, 400MHz):δ 7.83 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.63-7.71 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.29-7.50 (m, 5H), 6.13-6.17 (m, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 2.94-3.19 (m, 2H), 2.36-2.45 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.61 (d, J=6.4 Hz, 3H); MS(ESI)m/z(M+H)+ 517.1. 化合物27: 1H NMR (CD3OD, 400MHz):δ 7.86 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.65-7.73 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.31-7.50 (m, 5H), 6.16-6.21 (m, 1H), 4.05-4.10 (m, 1H), 2.97-3.21 (m, 2H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.63 (d, J=6.4 Hz, 3H); MS(ESI)m/z(M+H)+ 517.1。
化合物29の合成
合成経路(スキームXII)
XII-1(5g,16mmol)のHOAc(50mL)中の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.6g,32mmol)を窒素保護下で添加した。この添加の後に、この溶液を窒素下で2時間加熱還流した。この溶液を減圧下で濃縮して、化合物XII-2(3.9g,収率82.9%)を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
SEM-Cl(2.92g,17.6mmol)を、XII-2(4.4g,14.96mmol)およびNaH(0.431g,17.6mmol)のDMF(50mL)中の撹拌溶液に0℃で滴下により添加した。0℃で30分間撹拌した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そしてEA(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE/EA=20/1)により精製して、化合物XII-3(3.3g,収率52%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 425。
XII-3(3.3g,7.76mmol)の、55mLのMeOH/H2O(v/v=5:1)中の撹拌溶液に、LiOH・H2O(0.62g,14.8mmol)を添加した。この溶液を1時間加熱還流した。MeOHを減圧中で除去し、そしてその残渣をpH3に調整した。その水相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、化合物XII-4(2g,収率63%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 412。
化合物XII-4(0.5g,1.216mmol)、化合物XII-5(0.178g,1.46mmol)、DPPA(0.4g,1.46mmol)およびEt3N(250mg,2.4mmol)のトルエン(10mL)中の混合物を窒素下で還流しながら1時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をH2OとDCMとの間で分配し、その水相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して、化合物XII-6(0.2g,収率25%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 565.9。
化合物XII-6(0.2g,0.35mmol)、化合物XII-7(0.12g,0.412mmol)、Na2CO3(0.38g,1.06mmol)およびPd(dppf)Cl2(12mg,0.0175mmol)のDME/H2O(10mL,v/v=3:1)中の混合物を窒素下で一晩加熱還流した。濃縮後、その残渣をH2OとDCMとの間で分配し、その水相をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して、化合物XII-8(90mg,収率39%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 648.2。
化合物XII-8(300mg,0.436)のメタノール(5mL)中の溶液を、HClのメタノール(4M,2.5mL)中の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、この反応が完了したことを検出した。この反応溶液を減圧下で濃縮して、化合物XII-9(200mg,84%)を白色固体として得、これを次の工程に直接使用した。
化合物29の調製
XII-9(0.2g,0.39mmol)の、10mLのMeOH/H2O(v/v=5:1)中の撹拌溶液に、LiOH・H2O(20mg,0.5mmol)を添加した。この添加の後に、この溶液を1時間加熱還流した。この溶液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を濃HClでpH=2に調整した。その水相をDCMで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物29(35mg,収率18.5%)を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz)δ 7.61-7.79 (m, 7H), 7.28-7.42 (m, 5H), 6.12-6.17 (q, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.20 (s, 2H), 1.26 (d, J=6.0 Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 490.2。
化合物31の合成
合成経路(スキームXIII)
化合物XIII-1(7.00g,25.83mmol)、フェノール(7.28g,77.49mmol)およびFeCl3・6H2O(698mg,0.25mmol)のDCE(30mL)中の撹拌溶液に、ジ-tert-ブチルペルオキシド(7.55g,51.66mmol)を室温窒素下で添加した。この添加の後に、この溶液を100℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を水でクエンチし、そしてその有機層を分離し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をPre-HPLCにより精製して、化合物XIII-2(2.6g,収率29%)を得た。MS(ESI)m/z(M+1)+ 345。
化合物XIII-2(2.60g,7.54mmol)のMeOH/H2O(v/v=5/1,50mL)中の撹拌溶液に、NaOH(437mg,10.93mmol)を添加し、そして得られた混合物を60℃で一晩撹拌した。減圧中で濃縮した後に、その水層を濃HClでpH3に調整し、そしてEAで抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ、そして濃縮して、化合物XIII-3(1.7g,収率71%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 317。
化合物XIII-3(700mg,2.21mmol)、化合物XIII-4(413mg,2.64mmol)およびDPPA(726mg,2.64mmol)のトルエン(15mL)中の撹拌溶液に、TEA(446mg,4.41mmol)を室温窒素下で添加した。この添加の後に、この溶液を100℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を水でクエンチし、そしてその有機層を分離し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物XIII-5(776mg,収率75%)を得た。MS(ESI)m/z(M+1)+ 470。
化合物XIII-5(776mg,1.65mmol)、化合物XIII-6(479g,1.65mmol)、Na2CO3(350mg,3.30mmol)およびPd(dppf)Cl2(60mg,0.08mmol)のDME/H2O(v/v=4/1,20mL)中の混合物を窒素保護下80℃で一晩撹拌した。TLCでこの反応を監視した。この反応が完了した後に、この混合物を水(30mL)に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=4:1)により精製して、化合物XIII-7(336mg,収率37%)を得た。MS(ESI)m/z(M+1)+ 540。
化合物31の調製
化合物XIII-7(336g,0.61mmol)の、20mLのMeOH/H2O(v/v=5:1)中の撹拌溶液に、LiOH・H2O(31mg,0.74mmol)を添加した。この添加の後に、この溶液を1時間加熱還流した。この溶液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を濃HClでpH=2に調整した。その水相をEAで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物31(168mg,収率53%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 12.41 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 7.81-7.95 (m, 2H), 7.53-7.78 (m, 6H), 7.28- 7.51 (m, 8H), 6.06 (q, 4 H), 3.65 (s, 2 H), 1.61 (d, J=5.2 Hz, 3 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 526.1。
化合物25の合成
合成経路(スキームXIV)
化合物XIV-1(9.2g,50mmol)のエタノール(50mL)中の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(5.17g,75mmol)を添加し、その後、水酸化ナトリウム溶液(20g,18%Wt)を添加した。この反応混合物を30℃で2時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注いだ。その白色固体を濾過により集めて、粗製化合物XIV-2(9.7g,収率97%)を得た。
化合物XIV-2(2.0g,10mmol)のジメチルホルムアミド(20mL)中の溶液に、分割したNCS(1.6g,12mmol)を15℃で添加した。この反応混合物を2時間かけてゆっくりと室温まで温めた。この反応混合物を氷水に注ぎ、そしてその固体を濾過により集めた。その固体をEtOAc(50mL)に溶解させ、ブラインで洗浄し、そして濃縮して、粗製化合物XIV-3(2.1g,収率90%)を得た。
化合物XIV-4(1.5g,1.0mmol)のメタノール(50mL)中の溶液に、0℃〜10℃で化合物XIV-3(2.1g,9.0mmol)を添加し、その後、ナトリウムメトキシド(540mg,10.0mmol)を添加した。この反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。この混合物を10分間撹拌し、次いでナトリウムメトキシド(540mg,10.0mmol)を添加した。添加後、この反応混合物を25℃で30分間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、そして3NのHCl溶液でpH=5.0まで中和した。その固体を濾過により集めて、粗製化合物XIV-5(2.2g,収率79%)を得た。
化合物XIV-5(620mg,2mmol)のTHF(30mL)中の溶液に、水(10mL)および水酸化ナトリウム(400mg,10mmol)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して溶媒のTHFを除去した。その水相を氷水で希釈し、そして3Nの塩酸でpH約3まで中和した。その白色固体を濾過により集めて、粗製化合物XIV-6(500mg,収率89%)を得た。
化合物XIV-6(0.98g,3.48mmol)の乾燥トルエン(30mL)中の溶液に、アルコールXIV-7(816mg,5.22mmol)、トリエチルアミン(1.0mL)およびDPPA(1.15g,4.18mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で3時間加熱した。この混合物をEAで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、生成物XIV-8(1.1g,収率73%)を得た。
化合物XIV-8(242mg,0.55mmol)、化合物XIV-9(200mg,0.69mmol)、およびK2CO3(100mg,0.72mmol)の、ジオキサン(15mL)およびH2O(3mL)中の撹拌混合物に、Pd(dppf)Cl2(62mg)およびPPh3(20mg)をN2保護下で添加した。この反応混合物を90℃で3時間撹拌した。この混合物をEAで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、生成物XIV-10(60mg,収率:21%)を得た。
化合物25の調製
化合物XIV-10(90mg,0.17mmol)のTHF(30mL)中の溶液に、水(10mL)およびLiOH・H2O(150mg,3.57mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そして水性HCl(3N)でpH約6まで中和した。この混合物を減圧中で濃縮して溶媒のTHFを除去し、その残渣をフリーズドライさせ、そして分取HPLCにより精製して、化合物25(40mg,収率47%)を得た。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz)δ 9.20 (s, 1H), 7.73-7.36 (m, 12H), 5.95 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.51 (s, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 491.2。
化合物28の合成
合成経路(スキームXV)
化合物XV-1(20g,102.56mmol)を、KOH(57.43g,1.02mol)の水(85mL)およびトルエン(280mL)中の溶液に室温で添加した。TBAB(4.03g,10.3mmol)および1,2-ジブロモエタン(23.14g,123.08mmol)を添加し、そしてこの溶液を65℃で一晩加熱した。反応をTLCにより監視した。その有機層を希塩酸で2回洗浄し、乾燥させ、そしてエバポレートして、化合物XV-2(8g,収率35%)を得た。
化合物XV-2(7.5g,33.78mmol)、KOH(7.6g,135mmol)およびエチレングリコール(50mL)の混合物を160℃で6時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水(200mL)を添加し、そしてこの混合物を水性HCl(2N)でpH=3〜4まで酸性化して、その生成物を沈殿させた。その生成物を濾過により集めて、化合物XV-3(5.6g,収率69%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 240。
化合物XV-3(7g,29mmol)のメタノール(80mL)中の溶液に、硫酸(30mL)を滴下により添加した。添加後、この混合物を65℃で4時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてCH2Cl2(200mL)で希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、化合物XV-4(6.5g,収率88%)を得た。
化合物XV-4(5.5g,21.65mmol)のジオキサン(100mL)中の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(11g,43.3mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.5g,触媒量)を添加した。この混合物を窒素で5分間パージし、そして90℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物を水(200mL)で希釈し、そしてEtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、化合物XV-5(5.5g,収率84%)を得た。
フラスコに、化合物XV-5(1g,3.3mmol)、化合物XV-6(1.44g,3.3mmol)、およびNa2CO3(0.7g,6.6mmol)を入れた。DME(100mL)および水(20mL)をこれに添加した。この混合物を窒素でパージし、次いでPd(dppf)Cl2(120mg)を添加した。得られた混合物を窒素下90℃で一晩撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、そして氷水に注いだ。その水相を水性HCl(2N)で0℃で中和した。この混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)により精製して、化合物XV-7(0.5g,収率57%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 531。
化合物28の調製
化合物XV-7(1g,1.88mmol)のメタノール(100mL)中の溶液に、LiOH・H2O(250mg,5.95mmol)および水(100mL)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をエバポレートしてメタノールを除去し、その水層を1NのHClでpH=4〜5まで酸性化し、そしてEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮し、そしてその残渣を分取HPLCにより精製して、化合物28(256mg,収率26%)を得た。1H NMR: (DMSO-d6, 300 MHz)δ 9.46 (s, 1H), 7.81~7.77 (m, 4H), 7.63~7.61 (m, 3H), 7.53~7.50 (m, 2H), 7.43~7.39 (m, 3H), 6.02~5.99 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.57 (d, J = 3.2Hz, 3 H), 1.38~1.37 (m, 2H), 1.01~0.98 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 517.2。
化合物30の合成
合成経路(スキームXVI)
中間体XVI-2を、化合物28に記載されるように調製した。
フラスコに、化合物XVI-1(0.4g,1.33mmol)、化合物XVI-2(0.58g,1.33mmol)、Na2CO3(0.28g,2.66mmol)、DME(60mL)および水(12mL)を入れた。この混合物を窒素でパージし、次いでPd(dppf)Cl2(50mg)を添加した。得られた混合物を窒素下90℃で一晩撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、そして氷水に注いだ。その水相を水性HCl(2N)で0℃で中和した。この混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、化合物XVI-3(0.228g,収率53%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 531.1。
化合物30の調製
化合物XVI-3(0.4g,0.75mmol)のメタノール(80mL)中の溶液に、LiOH・H2O(90mg,2.14mmol)および水(80mL)を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物をエバポレートしてメタノールを除去し、その水層を1NのHClでpH=4〜5まで酸性化し、そしてEtOAc(80mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物30(178mg,収率46%)を得た。1H NMR: (DMSO-d6, 300 MHz)δ 9.18 (s, 1H), 7.79~7.77 (m, 4H), 7.62~7.61 (m, 3H), 7.34~7.32 (m, 5H), 5.93~5.92 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.49~1.44 (m, 5H), 1.16~1.15 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 517.1。
化合物32の合成
合成経路(スキームXVII)
化合物XVII-1(2.0g,6.62mmol)のTHF/H2O(60mL,5:1)中の溶液に、Na2CO3(1.403g,13.24mmol)、化合物XVII-2(2.05g,7.28mmol)、Pd(dppf)Cl2(484mg,0.66mmol)を添加した。この混合物を窒素でパージし、次いで一晩加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム(PE/EA 100:1→40:1)により精製して、化合物XVII-3(1.0g,収率46%)を得た。
化合物XVII-3(440mg,1.33mmol)のジオキサン(20mL)中の溶液に、KOAc(260mg,2.66mmol)、化合物XVII-13(676mg,2.66mmol)、Pd(dppf)Cl2(97mg,0.13mmol)を添加した。この混合物を窒素でパージし、そしてこの混合物を一晩加熱還流した。室温まで冷却した後に、この混合物を濃縮し、水(40mL)で希釈し、そしてEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を分取TLC(PE:EA=3:1)により精製して、化合物XVII-4(380mg,収率76%)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 378.9。
化合物XVII-4(300mg,0.79mmol)のDME/H2O(20mL,v/v=3/1)中の溶液に、Na2CO3(167mg,1.58mmol)、化合物XVII-5(334mg,0.79mmol)、Pd(dppf)Cl2(58mg,0.08mmol)を添加した。この混合物を窒素でパージし、そしてこの混合物を一晩加熱還流した。室温まで冷却した後に、この混合物を濃縮し、水(30mL)で希釈し、そしてEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を分取TLC(PE:EA=3:1)により精製して、化合物XVII-6(120mg,収率28%)を白色固体として得た。
化合物32の調製
化合物XVII-6(240mg,0.438mmol)およびLiOH・H2O(147mg,3.5mmol)を20mLのMeOH/H2O(v:v=4:1)に添加した。この混合物を40℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、水で希釈し、水性HCl(1N)でpH=3~4まで酸性化し、そしてEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を分取TLC(PE/EA=1:4)により精製して、化合物32(122mg,収率52%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 12.39 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.65-7.58 (m, 5 H), 7.53-76.82 (m, 5H), 5.60-5.95 (q, 1H), 32.26 (s, 3H), 1.53-1.47 (m, 4H),1.20-1.18 (m, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 533.1。
化合物41の合成
合成経路(スキームXVIII)
化合物VXIII-1(2.0g,6.47mmol)、化合物VXIII-2(4.32g,13.6mmol)、およびK3PO4(1.65g,7.76mmol)の、ジメトキシエタン(30mL)、エタノール(10mL)およびH2O(4mL)中の撹拌混合物に、Pd(dppf)Cl2(530mg)を添加した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、そして80℃で5時間加熱した。この混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、化合物VXIII-3(1.9g,収率:70%)を得た。
化合物XVIII 3(1.9g,4.5mmol)のエタノール(35mL)中の溶液に、Raneyニッケル(0.5g)を添加した。この反応混合物を水素でフラッシュし、そして室温で3時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして濃縮して、粗製化合物XVIII 4(1.9g,収率99%)を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物XVIII-4(1.72g,4.1mmol)の乾燥DCM(30mL)中の溶液に、lawesson試薬(1.64g,4.1mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでクロラニル(1.0g,4.1mmol)を添加した。この反応混合物をさらに１日撹拌した。この混合物を氷水で希釈し、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、化合物XVIII-5(700mg,収率39%)を得た。MS(ESI)m/z (M+H)+ 437.5。
化合物XVIII-5(530mg,1.2mmol)のTHF/CH3OH(18mL/18mL)中の溶液に、水酸化ナトリウム溶液(18mL,1N)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そして3Nの塩酸でpH=4.0まで中和した。この混合物を濃縮して溶媒のTHFおよびメタノールを除去し、次いでEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、粗製化合物XVIII-6(376mg,収率:76%)を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物XVIII-6(376mg,1.06mmol)の乾燥メタノール(20mL)中の溶液に、トリメチルクロロシラン(92μL,1.06mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応を、氷水を添加することによりクエンチし、そして10%の水酸化ナトリウム溶液でpH=8.0まで中和した。この混合物を濃縮して溶媒のメタノールを除去し、次いでEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、粗製化合物XVIII-7(321mg,収率:82.5%)を得た。
化合物XVIII-7(321mg,0.87mmol)の乾燥トルエン(20mL)中の溶液に、(R)-1-(2-クロロフェニル)エタノール(407mg,2.61mmol)、トリエチルアミン(0.6mL)およびDPPA(288mg,1.05mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で3時間撹拌した。この混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1)により精製して、化合物XVIII-8(110g,収率:72.8%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 521.0。
化合物41の調製
化合物XVIII-8(110mg,0.21mmol)のTHF(15mL)中の溶液に、水(5mL)および水酸化リチウム一水和物(45mg,1.06mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そして3Nの塩酸でpH=5.0まで中和した。この混合物をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物41(50mg,収率:46.7%)を得た。1HNMR (CD3CN 400MHz)δ 7.58-7.80 (m, 7H), 7.43-7.30 (m, 6H), 6.03-6.05 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.54 (d, J = 4.6 Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 507.0。
化合物56の合成
合成経路(スキームXXIX)
化合物56を、化合物41の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物56: 1HNMR (メタノール-d4 400MHz)δ 7.56-7.84 (m, 6H), 7.10-7.47 (m, 6H), 6.11 (q, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.4Hz, 3H). 1.23 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 533.1。
化合物56aを、化合物41aと同様に調製した。化合物46a: 1HNMR (DMSO-d6 400MHz)δ 7.79-7.81 (m, 2H), 7.65-7.66 (m, 2H), 7.31-7.52 (m, 8H), 5.98 (q, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.45 (br, 3H), 1.29 (br, 2H), 0.75 (br, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 533.1。
化合物51の合成
合成経路(スキームXXX)
化合物51を、化合物31の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物51: 1H NMR (メタノール-d4, 400MHz):δ 8.01 (m, 2H), 7.61-7.71 (m, 5H), 7.15-7.49 (m, 8H), 7.22 (s, 1H), 6.15(t, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.57-1.60 (m, 5H) 1.20-1.25 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+566.1。
化合物52の合成
合成経路(スキームXXXI)
化合物52を、化合物31の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物52: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz ):δ 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.69-7.74 (m, 3H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.43-7.49 (m, 4H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), , 6.21 (q, J=7.6 Hz, 1H), 1.60-1.67 (m, 5H), 1.23-1.24 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 566.2。
化合物53の合成
合成経路(スキームXXXII)
化合物53を、化合物31の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物53: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz ):δ 7.96-7.98 (m, 2H), 7.69-7.75 (m, 3H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.36-7.49 (m, 6H), 7.12-7.21 (m, 2H), 6.21 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.60-1.67 (m, 5H), 1.23-1.24 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 566.3 化合物53aを、化合物31aと同様に調製した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz ):δ 9.62 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.47-7.54 (m, 5H), 7.33-7.35 (m, 3H), 7.14 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.25 (q, J=9.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.58 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.20-1.21 (m, 2H), 0.70-0.71 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 566.1。
化合物60の合成
合成経路(スキームXXXIII)
化合物60を、化合物31の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物60: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 9.68 (s, 1 H), 7.90 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.76 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.47-7.50 (m, 4H), 7.36-7.47 (m, 5H), 7.11-7.20 (m, 2H), 6.00-6.02 (q, 1H), 1.56 (d, J= 4.2 Hz ,3H), 1.44-1.47 (q, 2H), 1.15-1.20 (q, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 570.1。
化合物61の合成
合成経路(スキームXXXIV)
化合物61を、化合物31の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物61: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 9.71 (s, 1 H), 7.86-7.88 (m, 2H), 7.60-7.76 (m, 6H), 7.41-7.48 (m, 6H), 7.16-7.39 (m, 1H), 6.01-6.02 (q, 1H), 1.56-1.57(d, J=5.6 Hz, 3H) 1.45-1.48 (m, 2H), 1.15-1.18 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 570.2。
化合物62の合成
合成経路(スキームXXXV)
1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼン(3.1g,22.13mmol)のDMSO(25mL)中の撹拌溶液に、化合物XXXV-1(4.0g,14.75mmol)およびK2CO3(4.1g,29.5mmol)を添加した。次いで、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、化合物XXXV-2(6.1g,粗製収率105%)を得、これを直接使用した。
Fe粉末(4.5g,81.1mmol)を、化合物XXXV-2(6.10g,14.7mmol)の、酢酸(96mL)とエタノール(120mL)との混合物中の溶液に添加した。この混合物を予熱した(100℃)油浴に入れ、そしてこの温度で一晩撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。得られた固体をt-ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、化合物XXXV-3(2.4g,収率47%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 343.7。
化合物XXXV-3(2.4g,6.97mmol)のDMF(20mL)中の撹拌溶液に、NaH(0.34g,8.37mmol)を添加し、その後、SEMCl(1.3g,7.66mmol)を0℃窒素下で添加した。この添加の後に、この混合物を窒素下室温で2時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、そして酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出液:PE/EA=30/1)により精製して、化合物XXXV-4(3.3g,収率100%)を得た。
XXXV-4(3.3g,7.38mmol)の、15mLのMeOH/THF/H2O(v/v=1:1:1)中の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(1.2g,30.00mmol)を添加した。この溶液を80℃で20時間加熱した。その溶媒を減圧中で除去し、そして得られた固体をPEで洗浄し、次いで1NのHCl水溶液で処理し、そして酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、化合物XXXV-5(3.0g,収率97%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 448.1。
化合物XXXV-5(1.60g,3.36mmol)、化合物XXXV-6(0.63g,4.03mmol)、DPPA(1.11g,4.03mmol)およびEt3N(0.94mL,6.72mmol)のトルエン(20mL)中の混合物を窒素下で2時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をH2OとDCMとの間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1)により精製して、化合物XXXV-7(1.1g,収率55%)を得た。
化合物XXXV-7(0.7g,1.17mmol)、化合物XXXV-8(0.42g,1.40mmol)、Na2CO3(0.25g,2.34mmol)およびPd(dppf)Cl2(42mg,0.06mmol)のDME/H2O(8mL,v/v=3:1)中の混合物を窒素下で2時間加熱還流した。冷却後、この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、そしてその水層を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル/酢酸エチル=5/1)により精製して、化合物XXXV-9(0.27g,収率33%)を得た。MS(ESI)m/z(M+Na)+ 717.3。
XXXV-9(0.25g,0.36mmol)の、2mLのMeOH中の撹拌溶液に、MeOH中のHClの溶液(4N,2mL)を添加した。この混合物を40℃加熱し、そして4時間撹拌した。水および酢酸エチルを、この混合物に添加した。その有機層を分離し、そしてその水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧中で濃縮して、化合物XXXV-10(0.25g,粗製収率117%)を粗製生成物として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
XXXV-10(0.2g,0.34mmol)の、5mLのMeOH中の撹拌溶液に、K2CO3(0.3g,2.2mmol)を0℃で添加した。この混合物を室温で10分間撹拌した。この混合物をH2Oで処理し、そして酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物XXXV-11(0.11g,収率47%)を得た。
化合物62の調製
化合物XXXV-11(100mg,0.18mmol)および水酸化リチウム一水和物(30mg,0.71mmol)のMeOH/THF/H2O(5mL,v/v/v=1/1/1)中の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮してMeOHおよびTHFを除去し、次いで水性HCl(2N)でpH=3まで酸性化し、次いで酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物62(20mg,収率21%)を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz ):δ 11.21 (s, 1H), 8.77 (br, 1H), 7.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.34-7.49 (m, 8H), 7.14 (t, J=7.6 Hz, 1H),7.02 (t, J=7.2 Hz, 1H), , 6.04 (q, J=6 Hz, 1H), 1.50-1.53 (m, 5H), 1.19-1.21 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 551.1。
化合物63の合成
合成経路(スキームXXXVI)
化合物XXXVI-1(8.55g,50mmol)の、4Nの塩酸(60mL)中の溶液に、水(10mL)中のNaNO2(3.8g,55mmol)を0℃で滴下により添加した。添加後、この混合物を30分間撹拌し、次いでNaN3(3.9g,60mmol)を少しずつ添加した。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして1時間撹拌した。この反応混合物をMTBE(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物XXXVI-2(10g,収率:100%)を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物XXXVI-2(1.97g,10mmol)のトルエン(20mL)中の溶液に、3-(トリメチルシリル)プロピオール酸エチル(1.7g,10mmol)を添加した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、そして還流しながら一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して粗製化合物XXXVI-3(3.67g,粗製)を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物XXXVI-3(3.67g,10mmol)のTHF(30mL)中の溶液に、TABF(3.9g,15mmol)を添加した。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。TLC分析は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=15:1)により精製して、化合物XXXVI-4(1.98g,収率67%)を得た。
化合物XXXVI-4(2.0g,6.7mmol)のTHF/H2O(30mL/10mL)中の溶液に、水酸化リチウム(1.43g,33.9mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そして3Nの塩酸でpH=4.0まで中和した。この混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、粗製化合物XXXVI-5(1.8g,粗製)を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物XXXVI-5(1.8g,6.7mmol)の乾燥トルエン(50mL)中の溶液に、(R)-1-(2-クロロフェニル)エタノール(1.58g,10.1mmol)、トリエチルアミン(2.0mL)およびDPPA(2.2g,8.1mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で3時間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=15:1)により精製して、化合物XXXVI-6(1.9g,収率:67.6%)を得た。1HNMR(CD3CN, 400 MHz)δ 7.95 (s, 1 H), 7.75 (m, 3 H), 7.46-7.32 (m, 5 H), 6.08 (m, 1 H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) 。
化合物XXXVI-6(630mg,1.5mmol)、化合物XXXVI-7(5.21g,1.65mmol)、およびK3PO4(382mg,1.8mmol)の、ジメトキシエタン(30mL)、エタノール(10mL)およびH2O(4mL)中の撹拌混合物に、Pd(dppf)2Cl2(200mg)を添加した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、そして80℃で5時間加熱した。この混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=15:1)により精製して、化合物XXXVI-8(0.5g,収率:62.9%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 517.0。
化合物63の調製
化合物XXXVI-8(454mg,0.88mmol)のTHF(30mL)中の溶液に、水(10mL)および水酸化リチウム一水和物(180mg,4.5mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そして3Nの塩酸でpH=4.0まで中和した。この混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をTLC(PE:EA=1:1)により精製して、化合物63(200mg,収率:45.2%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 503.1。
化合物63aの調製
化合物63(75mg,0.15mmol)のMeOH(2mL)中の溶液に、0.1Nの水酸化ナトリウム溶液(1.5mL)を0℃で添加した。この反応混合物を30分間撹拌し、次いで凍結乾燥させて、化合物63a(78mg,収率:100%)を得た。1HNMR (DMSO-d6 400MHz)δ7.75-7.83 (m, 4 H), 7.58-7.64 (m, 3 H), 7.39-7.48 (m, 4 H), 7.25-7.35 (m, 2 H), 5.95 (m, 1 H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.33 (br, 2 H), 0.94 (br, 2 H). MS(ESI)m/z (M+H)+ 503.1。
化合物64の合成
合成経路(スキームXXXVII)
化合物XXXVII-1(8.55g,50mmol)の、4Nの塩酸(60mL)中の溶液に、水(10mL)中のNaNO2(3.8g,55mmol)を0℃で滴下により添加した。添加後、この混合物を30分間撹拌し、次いでNaN3(3.9g,60mmol)を少しずつ添加した。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして1時間撹拌した。この反応混合物をMTBE(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製生成物XXXVII-2(10g,収率:100%)を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物XXXVII-2(1.0g,5.05mmol)のトルエン(20mL)中の溶液に、ブタ-2-イン酸エチルエステル(0.7mL,6.06mmol)を添加した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、そして還流しながら一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して、化合物XXXVII-3(400mg,収率:32%)を得た。MS(ESI)m/z (M+H)+ 309.9。
化合物XXXVII-3(1.33g,4.29mmol)のMeOH/THF/H2O(10mL/10mL/10mL)中の溶液に、NaOH(0.86g,21.45mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そして3Nの塩酸でpH=4.0まで中和した。この混合物をEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、粗製化合物XXXVII-4(1.15g,収率:96%)を得、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 281.9。
化合物XXXVII-4(0.4g,1.42mmol)の乾燥トルエン(10mL)中の溶液に、(R)-1-(2-クロロフェニル)エタノール(287mg,1.84mmol)、トリエチルアミン(287mg)およびDPPA(0.51g,1.84mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で3時間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、化合物XXXVII-5(370mg,収率:60%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 435.0。
化合物XXXVII-5(370mg,0.85mmol)、化合物XXXVII-6(308mg,1.02mmol)、およびNa2CO3(190mg,1.79mmol)の、DME(9mL)およびH2O(3mL)中の撹拌混合物に、Pd(dppf)Cl2(62mg,0.085mmol)を添加した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、そして80℃で一晩加熱した。この混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、化合物XXXVII-7(200mg,収率:44%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 531.2。
化合物64を、化合物63の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物64: MS(ESI)m/z(M+H)+ 517.2。化合物64aを、化合物63aの合成に記載された手順と同様に調製した。1HNMR (DMSO-d6 400MHz)δ 9.99(s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31-7.43 (m, 6 H), 5.91 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 2.15 (s, 3H), 1.41 (br, 3H), 1.23 (br, 2 H), 0.75 (br, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 517.1。
化合物65の合成
合成経路(スキームXXXVIII)
中間体XXXVIII-4を、中間体XXXVII-4の合成において記載された方法(スキームXXXVII)と同じ合成方法によって、調製した。
化合物65を、化合物64の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物65: MS(ESI)m/z(M+H)+ 483.2。
化合物65aを、化合物64aの合成に記載された手順と同様に調製した。化合物65a: 1HNMR (DMSO-d6 400MHz)δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24-7.35m, 7 H), 5.65 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 2.11 (s, 3H), 1.37 (br, 3H), 1.19 (br, 2 H), 0.69 (br, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 483.2。
化合物66の合成
合成経路(スキームXXXIX)
化合物66を、化合物63の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物66: MS(ESI)m/z (M+H)+ 469.1。
化合物66aを、化合物63aの合成に記載された手順と同様に調製した。化合物66a: 1HNMR (DMSO-d6 400MHz)δ 7.59-7.78 (m, 2 H), 7.55 (d, J=8.4Hz, 3 H), 7.37 (d, J=8.4Hz, 3 H), 7.22-7.31 (m, 5 H), 5.69 (q, 1 H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.28 (br, 2 H), 0.84 (br, 2 H). MS(ESI)m/z (M+H)+ 469.1。
化合物67の合成
合成経路(スキームXL)
化合物XL-1(20g,0.17mol)と化合物XL-2(20.6g,0.17mol)との混合物を90℃で2時間撹拌した。この混合物を濃縮して、粗製化合物XL-3(26g,収率90%)を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物XL-3(2.19g,12.8mmol)のEtOH(10mL)中の溶液を、化合物XL-4(2.86g,12.8mmol)のEtOH(60mL)中の溶液に添加した。この混合物を室温で24時間撹拌した。この混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、化合物XL-5(0.5g,収率13.2%)を得た。
化合物XL-5(1g,3.4mmol)、化合物XL-6(1.06g,3.4mmol)およびNa2CO3(1.08g,10.2mmol)の、ジメトキシエタン(15mL)およびH2O(5mL)中の撹拌混合物に、Pd(dppf)Cl2(124mg,0.17mmol)を添加した。この反応混合物をN2でフラッシュし、そして80℃で6時間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、化合物XL-7(850mg,収率65%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 405.1。
化合物XL-7(100mg,0.256mmol)のTHF(6mL)中の溶液に、水(2mL)および水酸化ナトリウム(51mg,1.27mol)を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し、1Nの塩酸pH=4.0でまで中和し、EtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮して、粗製化合物XL-8(85mg,収率95%)を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物XL-8(90mg,0.259mmol)のMeOH(5mL)中の溶液に、TMSCl(28mg,0.26mmol)を80℃で添加した。この反応混合物を室温で2日間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取TLC(DCM:MeOH=10:1)により精製して、化合物XL-9(10mg,収率10.7%)を得た。
化合物XL-9(100mg,0.276mmol)の乾燥トルエン(5mL)中の溶液に、(R)-1-(2-クロロフェニル)エタノール(50mg,0.331mmol)、トリエチルアミン(55mg,0.552mmol)およびDPPA(90mg,0.331mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で一晩加熱した。この混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を分取TLC(PE:EA=5:1)により精製して、化合物XL-10(40mg,収率28%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 516.1。
化合物67の調製
化合物XL-10(100mg,0.19mmol)のTHF(6mL)中の溶液に、水(2mL)およびリチウム一水和物(40mg,0.95mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を1Nの塩酸でpH=4.0まで中和し、EtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物67(91mg,収率90.9%)を得た。
化合物67aの調製
化合物67(91mg,0.182mmol)のMeOH(2mL)中の溶液に、0.1Nの水酸化ナトリウム溶液(1.8mL)を添加した。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物を凍結乾燥させて、化合物67a(91mg,収率100%)を得た。1HNMR: (DMSO-d6 400 MHz )δ 7.65-7.74 (m, 4H), 7.28-7.52 (m, 9H), 6.32 (s, 1H), 5.93 (q, 1H), 1.41 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.23 (br, 2H), 0.74 (br, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 502.1。
化合物68の合成
合成経路(スキームXLI)
化合物XLI-1(3.7g,26.6mmol)、化合物XLI-2(10.6g,53.4mmol)、Cu(OAc)2およびジクロロメタン中Py(400mL)の混合物に、粉末4Aモレキュラーシーブを添加した。この反応混合物をO2でフラッシュし、そして室温で16時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、その濾液を濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、化合物XLI-3(4.5g,収率57.5%)を得た。
化合物68を、化合物67の合成に記載された手順と同様に調製した(30mg,収率68%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 502.2. 化合物68aを、化合物67aの合成に記載された手順と同様に調製した。1HNMR (DMSO-d6 400 MHz)δ 8.52 (s, 1H), 7.93-7.95 (m, 3H), 7.78 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.28-7.41 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 5.96 (q, 1H), 1.45 (d, J=5.2 Hz, 3H), 1.20-1.26 (m, 4H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 502.2。
化合物69の合成
合成経路(スキームXLII)
化合物XLII-1(4g,11.36mmol)、化合物XLII-2(3.52g,12.5mmol)、Na2CO3(2.4g,22.72mmol)およびPd(dppf)Cl2(930mg,1.14mmol)の、160mLのDME:H2O(v/v=3/1)中の混合物を窒素下で2時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をH2O(100mL)とDCM(100mL)との間で分配し、その水相をDCM(100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、化合物XLII-3(2.5g,収率58.1%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 381.0。
化合物69を、化合物32の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物69: 1H NMR (DMSO 400MHz):δ 9.45 (s, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.53-7.55 (m, 5H), 7.44-7.46 (m, 6H), 7.21-7.22 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.08-7.10 (m, 1H), 5.94-5.96 (m, 1H), 4.67(s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.51 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 583.1。
化合物70および化合物71の調製
0.2gの化合物69をSFCにより分離して、化合物70(77mg)および化合物71(100mg)を得た。化合物70: 1H NMR (DMSO 400MHz)δ9.47 (s, 1H), 7.70-7.72 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 5H), 7.46-7.48 (m, 6H), 7.21-7.20 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 5.98-5.94 (m, 1H), 4.68(s, 1H), 2.22(s, 3H), 1.51 (d, J=5.6Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 583.1. 化合物71: 1H NMR (DMSO 400MHz)δ 9.39 (s, 1H), 7.70-7.71 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 5H), 7.46-7.48 (m, 6H), 7.19-7.21(m, 3H), 7.17-7.19 (m, 1H), 5.97-5.96 (m, 1H), 4.95(s, 1H), 2.33(s, 3H), 1.51 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 583.1。
化合物72の合成
合成経路(スキームXLIII)
化合物XLIII-1(1g,3.72mmol)、化合物XLIII-1A(0.49g 4.46mmol)、TEA(0.75g 7.44mmol)のトルエン(30mL)中の撹拌溶液に、DPPA(1.23g,4.46mmol)を窒素下で添加した。この添加の後に、この溶液を窒素下で2時間加熱還流した。この溶液を濃縮し、次いでH2O(20mL)を添加し、そしてこの混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1)により精製して、化合物XLIII-2(0.45g,収率32%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 375.1。
化合物72を、化合物44の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物72: MS(ESI)m/z(M+H)+ 486.0。
化合物72aを、化合物44aと同様に調製した。化合物72a: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 8.55 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.77-7.78 (m, 3H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28-7.39 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.27-1.24 (br, 2H), 0.73-0.7 (br, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 486.1。
化合物73の合成
合成経路(スキームXLIV)
化合物73を、化合物44の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物73: MS(ESI)m/z(M+H)+503.1。
化合物73aを、化合物44aの合成に記載された手順と同様に調製した。化合物73a: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 9.017 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57-7.61(m, 4H), 7.37-7.44(m, 4H), 7.17-7.23(m, 2H), 5.18(s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.40 (br, 2H) ,0.99 (br, 2H) MS(ESI)m/z(M+H)+ 503.1。
化合物74の合成
合成経路(スキームXLV)
化合物XLV-1を、化合物I-4の合成に記載された方法(スキーム1-A)と同じ方法によって調製した。
化合物XLV-1(8g,28.08mmol)の乾燥トルエン(150mL)中の溶液に、化合物XLV-2(1.58g,10.1mmol)、トリエチルアミン(8.0mL)およびDPPA(9.2g,33.6mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で3時間加熱した。この混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)により精製して、化合物XLV-3(9.4g,収率:83%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 402.0。
化合物74を、化合物28の合成に記載された手順と同様に調製し、そしてさらに特徴付けを行わずに持ち越した。
化合物74aを、化合物44aの合成に記載された手順と同様に調製した。化合物74a: 1HNMR (DMSO-d6 400MHz)δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29-7.32 (m, 7 H), 5.78 (q, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.52 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (br, 2 H), 0.74 (br, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 483.1。
化合物75の合成
合成経路(スキームXLVI)
化合物XLVI-1(20g,120mmol)、Mg(3g,121mmol)、エタノール/CCl4(30mL/3mL)および無水トルエン(300mL)の混合物をアルゴン下室温で0.5時間、次いで還流下で1時間撹拌した。0℃〜5℃まで冷却した後に、化合物XLVI-2(16.4g,121mmol)を30分間かけて滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を水性HCl(1N)、aq.NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物XLVI-3(25.0g,収率:76%)を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物XLVI-3(34g,128.8mmol)のエタノール(200mL)中の溶液に、HONH2・HCl(9.8g,141.6mmol)、Na2CO3(3.4g,64.4mmol)を添加した。この反応混合物を90℃で一晩加熱した。この混合物を濃縮し、そしてその固体を濾過により集め、EtOAcで洗浄して、化合物XLVI-4(14g,収率:47%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 234.1。
化合物XLVI-4(2g,8.5mmol)、POBr3(19.6g,68.6mmol)およびTEA(1.14mL,8.5mmol)の混合物を50℃で一晩撹拌した。この反応混合物を氷水によりクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムにより精製して、化合物XLVI-5(400mg,収率:16%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 297.1。
化合物XLVI-5(1.2g,4.05mmol)、化合物XLVI-6(1.53g,4.05mmol)、およびNa2CO3(945mg,8.91mmol)の、DME(40mL)およびH2O(10mL)中の撹拌混合物に、Pd(dppf)Cl2(296mg,0.405mmol)を添加した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、そして90℃で一晩加熱した。この混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラム(PE:EA=10:1)により精製して、化合物XLVI-7(1.36g,収率:92%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+482.1。
化合物XLVI-7(820mg,1.76mmol)のTHF/MeOH/水(10mL/10mL/10mL)中の溶液に、水酸化ナトリウム(840mg,21mmol)を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し、1Nの塩酸でpH=4.0まで酸性化し、そしてEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮して、化合物XLVI-8(740mg,収率:75%)を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物75を、化合物28の合成に記載された手順と同様に調製し(80mg,収率:59%)、そして特徴付けを行わずに持ち越した。
化合物75aを、化合物44aの合成に記載された手順と同様に調製した(82mg,収率:92%)。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.89-7.91 (m, 2 H), 7.75-7.80 (m, 4 H), 7.32-7.56 (m, 11 H), 5.96 (br, 1 H), 1.47 (br, 3 H), 1.28 (brs, 2 H), 1.28 (brs, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 479.1。
化合物76の合成
合成経路(スキームXLVII)
化合物76を、化合物28と同様に調製した。化合物76: MS(ESI)m/z(M+H)+ 495.2. 化合物76aを、化合物28aと同様に調製した。化合物76a: 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6)δ 9.48 (s, 1 H), 7.77-7.83 (m, 4 H), 7.54-7.56 (m, 2 H), 7.35-7.38 (m, 4 H), 7.26-7.28 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.40 (br, 2H), 1.28 (br, 2H), 1.21 (br, 2H), 0.71 (br, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 495.2。
化合物77の合成
合成経路(スキームXLVIII)
化合物XLVIII-1(10.00g,39.69mmol)の、DCM(20mL)およびPy(50mL)中の撹拌溶液に、塩化アセチル(3.73g,47.51mmol)をアルゴン下0℃で滴下により添加した。この添加の後に、この溶液を室温で一晩撹拌した。TLCでこの反応を監視した。この反応の完了後、この混合物を氷/水(100mL)に注ぎ、DCM(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:1)により精製して、化合物XLVIII-2(11.67g,収率:92%)を得た。
化合物XLVIII-2(8.00g,54.43mmol)およびAlCl3(7.26g,54.43mmol)の撹拌溶液をアルゴン下160℃で3時間加熱した。この溶液を水でクエンチし、EtOAc(60mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー(PE:EA=50:1)により精製して、化合物XLVIII-3(6.5g,収率81.25%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.94 (s, 1 H), 7.32 (s, 1H), 7.07 (s, 1 H), 2.43 (s, 3 H)。
化合物XLVIII-3(5.00g,17.10mmol)およびNa2CO3(3.52g,25.5mmol)のDMF(50mL)中の撹拌溶液に、CH3I(5.8g,40.8mmol)をアルゴン下0℃で滴下により添加した。この添加の後に、この溶液を室温で一晩撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、そしてDCM(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=80:1)により精製して、化合物XLVIII-4(5.1g,収率:98.1%)を得た。
化合物XLVIII-4(5.1g,16.61mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(5.77g,83.03mmol)のPy(50mL)中の撹拌溶液をアルゴン下130℃で6時間加熱した。この溶液を減圧中で濃縮した。その粗製物質を水に溶解させ、EtOAc(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮して、化合物XLVIII-5(5.2g,収率:97%)を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物XLVIII-5(4.9g,15.2mmol)、CuI(289mg,1.52mmol)およびDMEDA(401mg,4.65mmol)のTHF(30mL)中の撹拌溶液に、t-BuONa(2.92g,30.4mmol)をアルゴン下室温で添加した。この添加の後に、この溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、この溶液を水でクエンチし、そしてEtOAc(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:1)により精製して、化合物XLVIII-6(1.13g,収率:30.7%)を得た。
XLVIII-6(626mg,2.59mmol)のDCM(10mL)中の撹拌溶液に、BBr3(1mL,10.4mmol)を0℃アルゴン下で滴下により添加した。この反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物を水に注ぎ、そしてDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:1)により精製して、化合物XLVIII-7(11.67g,収率92%)を得た。
化合物XLVIII-7(694mg,3.04mmol)、Na2CO3(645mg,6.08mmol)および化合物7A(883g,3.04mmol)の、DME:H2O=3:1(20mL)中の溶液に、Pd(dppf)Cl2(111mg,0.15mmol)を添加し、得られた混合物を窒素でパージした。この反応混合物を窒素保護下80℃で一晩撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)により精製して、化合物XLVIII-8(650mg,収率:68.6%)を得た。MS(ESI)m/z(M+1)+ 312。
化合物XLVIII-8(650mg,2.1mmol)およびEt3N(1.11g,5.25mmol)のDCM(10mL)中の撹拌溶液に、Tf2O(648mg,2.4mmol)を0℃アルゴン下で滴下により添加した。この添加の後に、この溶液を室温で一晩撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=20:1)により精製して、化合物XLVIII-9(700mg,収率:75.6%)を得た。MS(ESI)m/z(M+1)+ 444。
Pd(OAc)2(58mg,0.26mmol)およびXantphos(103mg,0.17mmol)を、化合物XLVIII-9(715mg,1.61mmol)、Cs2CO3(582mg,1.11mmol)および化合物XLVIII-9A(315mg,1.74mmol)のTHF(15mL)中の溶液に添加し、得られた混合物を窒素でパージした。この反応混合物を窒素保護下80℃で一晩撹拌した。この反応の完了後、この混合物を3Nの水性HClに注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)により精製して、化合物XLVIII-10(200mg,収率:45.4%)を得た。MS(ESI)m/z(M+1)+ 311.3。
化合物XLVIII-10(176mg,0.56mmol)の、DCE(10mL)およびPy(110mg,1.39mmol)中の撹拌溶液に、化合物XLVIII-10A(302mg,1.43mmol)を0℃アルゴン下で滴下により添加した。この添加の後に、この溶液を室温で1時間撹拌し、そして化合物XLVIII-10B(581mg,3.71mmol)を添加した。この反応混合物を窒素保護下80℃で一晩撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)により精製して、化合物XLVIII-11(152mg,収率:50.2%)を得た。MS(ESI)m/z(M+1)+ 493。
化合物77の調製
化合物XLVIII-11(152mg,0.31mmol)の、MeOH:H2O=5:1(20mL)中の撹拌溶液に、LiOH(16mg,0.38mmol)をアルゴン下で添加した。この添加の後に、この溶液を60℃で一晩撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮し、そしてエーテル(30mL×3)により抽出した。その水層を酸性化し、そしてEtOAc(30mL)により抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ、そして濃縮して、化合物77(20mg,収率:14.2%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 12.40 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36-7.66 (m, 7 H), 6.12-6.10 (q, 1 H), 3.64 (s, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 1.58 (d, J=6.8 Hz, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 465.1。
化合物78の合成
合成経路(スキームXLIX)
化合物XLIX-1(10g,0.056mol)の乾燥DCM(300mL)中の溶液に、塩化アセチル(4.8g,0.06mol)を添加し、次いでAlCl3(15.6g,0.118mol)を数バッチで添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水に注ぎ、次いでHCl溶液をこの混合物に添加し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物XLIX-2(5.1g,収率:41.4%)を得た。
化合物XLIX-2(5.1g,23mmol)、硫黄(1.8g,57.5mmol)およびモルホリン(14.0g,87mmol)の混合物を150℃で2.5時間加熱した。氷浴中で冷却した後に、この混合物をエタノールで60分間にわたり処理した。沈殿した固体を吸引濾過により集め、そしてエタノールから再結晶して、化合物XLIX-3(7.3g,収率:98.2%)を得た。
化合物XLIX-3(7.3g,22.6mol)のジオキサン(300mL)中の溶液に、HCl溶液(40mL)を添加した。この混合物を一晩加熱還流し、次いで濃縮した。その残渣を水で希釈し、EtOAc(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、化合物XLIX-4(5g,収率:93.0%)を得た。
化合物XLIX-4(5.0g,4.8mmol)および塩化チオニル(10mL)のEtOH(10mL)中の混合物を室温で12時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてEtOAc(300mL)で再溶解させ、次いで水およびブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、化合物XLIX-5(5.5g,収率:98.5%)を得た。
化合物XLIX-5(1g,3.76mmol)のCHCl3中の溶液に、Br2(0.6g,3.76mmol)およびFeCl3(100mg,0.61mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いでこの混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製化合物XLIX-6(純度85%,1g,収率:77%)を得、これをさらに精製せずに直接使用した。
化合物XLIX-6(1g,2.9mmol)のDMF中の溶液に、酢酸カリウム(0.57g,5.8mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.81g,3.19mmol)、Pd(dppf)Cl2(200mg)を添加した。この混合物を10分間にわたって脱気し、次いで80℃で一晩加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製化合物XLIX-7(500mg,収率43.8%,純度80%,不純物は最後の工程から生じた)を得、これをさらに精製せずに直接使用した。
化合物XLIX-8(500mg,2.14mmol)および化合物XLIX-7(0.84g,2.14mmol)のDME/H2O(30mL,3:1)中の溶液に、Na2CO3(500mg,4.7mmol)およびPd(PPh3)4(300mg)を添加した。この混合物を10分間にわたって脱気し、次いで一晩加熱還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物XLIX-9(450mg,収率:50.2%)を得た。
化合物XLIX-9(450mg,1.07mmol)のMeOH/H2O(2:1,20mL)中の溶液に、LiOH溶液(1N,2.5mL)を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてこの溶液をpH=1に調整し、そしてEtOAcで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物XLIX-10(300mg,収率:77.0%)を得た。
化合物XLIX-10(500mg,1.37mmol)の無水MeOH中の溶液に、TMSClを0℃で添加し、この混合物を1時間撹拌し、次いでTLCを確認した。この反応混合物を水によってクエンチし、次いで減圧下で濃縮した。その水層をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物XLIX-11(400mg,収率:77.0%)を得た。
化合物XLIX-11(400mg,1.06mmol)のトルエン中の溶液に、DIEA(273mg,2.11mmol)および4A MS(500mg)を添加した。この混合物を1時間加熱還流し、次いで(R)-1-(2-クロロフェニル)エタノール(183mg,1.17mol)およびDPPA(321mg,1.17mmol)を添加した。その後、この混合物を一晩還流した。この反応混合物を濾過し、そのケーキをEtOAcで洗浄し、次いでその濾液を減圧下で濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物XLIX-12(380mg,収率:69.3%)を得た。
化合物78の調製
化合物XLIX-12(380mg,0.69mmol)の、MeOH(10mL)および水(5mL)中の溶液に、LiOH溶液(1N,1.3mL)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残った水層をEtOAc(40mL×3)で洗浄し、次いでその水性物質をaq.HClによりpH=1まで調整し、次いでDCM/イソプロパノール(3:1)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物78を白色固体(270mg,収率:74.9%)として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz):δ 9.48 (brs, 1 H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.64-7.71 (m, 4 H), 7.47-7.49 (m, 2 H), 7.38 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.01 (q, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.20 (s, 2 H), 2.83 (s, 4 H), 2.13 (s, 3 H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3 H)。
化合物79の合成
合成経路(スキームL)
化合物L-1(12g,50mmol)のDMF(50mL)中の溶液に、NaH(鉱油中60%の分散物,4.4g,110mmol)を少しずつ添加した。10分間撹拌した後に、15-クラウン-5を添加した。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、NaIおよび1-クロロ-2-(2-クロロエトキシ)エタンを添加した。この混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、この反応を水で注意深くクエンチし、そして水性HCl(2N)でpHを6〜7に調整し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA=10/1から5/1)により精製して、化合物L-2を無色油状物(2.7g,収率:17%)として得た。
フラスコに、1,4-ジオキサン(20mL)中の化合物L-2(2g,6.4mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.6g,6.4mmol)およびKOAc(1.26g,12.8mmol)を入れた。このフラスコを窒素で３回パージした。これにPd(dppf)Cl2(234mg,0.32mmol)を添加し、次いでこの混合物を窒素で再度パージした。この混合物を110℃で12時間撹拌した。TLC(PE:EA=5:1)により、この反応を監視した。出発物質が消費された後に、この混合物を室温まで冷却し、その溶媒を減圧中でエバポレートした。その残渣を水(20mL)で希釈し、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1から5:1)により精製して、化合物L-3を淡黄色固体(1g,収率:44%)として得た。
フラスコに、化合物L-3(172mg,0.477mmol)、化合物L-4(160mg,0.367mmol)、Na2CO3(58mg,0.5505mmol)、DME(3mL)およびH2O(0.8mL)を入れた。このフラスコを窒素で３回パージした。これにPd(dppf)Cl2(13.5mg,0.01835mmol)を添加し、次いでこの混合物を窒素で再度パージした。この混合物を80℃で12時間撹拌した。TLC(PE:EA=2:1)により、この反応を監視した。出発物質が消費された後に、この混合物を室温まで冷却し、この混合物をEA(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取TLC(PE:EA=2:1)により精製して、化合物L-5(190mg,収率:88%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 589.3。
化合物79の調製
化合物L-5(130mg,0.22mmol)のMeOH/H2O(v/v=5:1,12mL)中の溶液に、LiOH・H2O(57mg,1.32mmol)を添加した。この混合物を60℃で5時間撹拌した。LCMSによりこの反応を監視し、所望の生成物および副生成物であるL-6を検出した。この混合物を減圧中で濃縮してMeOHを除去し、次いで水性HCl(2N)を添加して、pH=4〜5に調整し、そしてEtOAc(30mL×3)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物79(14mg,収率:11.4%)を得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz)δ 8.07-7.75 (m, 3H), 7.65-7.48 (m, 6H), 7.40-7.27 (m, 2H), 7.15-6.95 (m, 2H), 6.28-6.18 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.67 (t, J =11.2 Hz, 2H), 2.57 (d, J =13.2 Hz, 2H), 2.30 (m, 3H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.41 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 561.1。
化合物80の合成
合成経路(スキームLI)
金属ナトリウム(0.92g 0.04mol)をEtOH(30mL)に溶解させた。30分間撹拌した後に、その溶媒を減圧下で除去した。新たに調製したEtONaを、DMF(500mL)中の化合物LI-1(48.6g,0.2mol)とHCHO(18g,0.6mol)との混合物に添加した。次いで、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応を水でクエンチし、EA(150Ml×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1〜2:1)により精製して、化合物LI-2(22.3g,収率:37%)を得た。
LAH(17.06g,0.45mol)のTHF(500mL)中の懸濁物に、化合物LI-2(45.5g,0.15mol)のTHF(200mL)中の溶液を滴下により室温で添加した。この混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、これを60℃で2時間還流した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を氷水(100mL)で注意深くクエンチし、次いでこれを水性HCl(2N)でpH=2〜3まで酸性化した。これをEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=25:1)により精製して、化合物LI-3(23.4g,収率:60%)を得た。
化合物LI-3(17g,65.1mmol)と炭酸エチル(7.7g,65.1mmol)との混合物に、無水EtOH(2mL)およびKOH(0.5mg,0.009mmol)を添加した。この混合物を110℃で1時間加熱した。次いで、この混合物を1時間蒸留して、EtOHを除去した。その後、この混合物を140℃で1時間、そして180℃〜200℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)により精製して、化合物LI-4(2.2g,収率:14%)を得、そして12gの化合物LI-3を回収した。
化合物LI-4(972.4mg,4mmol)のアセトン(10mL)中の溶液に、Jone試薬(3mL)を室温で添加した。この混合物を室温で5時間撹拌した。TLC(PE/EA=1/1)により、この反応を監視した。その溶媒を減圧下で除去し、残りの混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物LI-5(1g,粗製収率:97%)を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
化合物LI-5(520mg,2mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、TMSCHN2のヘキサン中の溶液(2M,1.2mL,2.4mmol)を0℃で添加した。次いで、この混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物LI-6(600mg,粗製収率110%)を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
フラスコに、化合物LI-6(50mg,0.18mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(46mg,0.18mmol)、KOAc(35mg,0.36mmol)および10mLのジオキサンを入れた。これを窒素で３分間フラッシュし、次いでこれにPd(dppf)Cl2(6.6mg,0.009mmol,0.05当量)を添加した。窒素でさらに３分間フラッシュした後に、この混合物を16時間加熱還流した。TLC分析(PE:EA=10:1)は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を室温まで冷却した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を水(20mL)で希釈した。EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を分取TLC(PE:EA=10:1)により精製して、化合物LI-7を淡黄色固体(25mg,収率:43%)として得た。
化合物80の調製
フラスコに、化合物LI-7(25mg,0.0786mmol)、化合物LI-8(31.5mg,0.0786mmol)、Na2CO3(13mg,0.12mmol)、DME(1mL)および水(0.2mL)を入れた。これを窒素で３回脱気し、次いでこれにPd(dppf)Cl2(3mg,0.004mmol,0.05当量)を添加した。窒素でさらに３分間脱気した後に、この混合物を窒素雰囲気下で3時間加熱還流した。LCMSは、この反応が完了したことを示し、酸生成物が検出された。この反応混合物を室温まで冷却した。水(10mL)で希釈し、水性HCl(1N)でpH=4〜5まで酸性化し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物80(10.5mg,収率:43%)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 7.95-7.70 (m, 3H), 7.64-7.52 (m, 4H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.22-7.09 (m, 2H), 5.86 (brs, 2H), 5.34-5.27 (m, 2H), 5.09-5.02 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.62 & 1.42 (double s, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 499.4。
化合物81の合成
合成経路(スキームLII)
NaOHの溶液(50%,8mL)を、化合物LII-1(2g,8.23mmol)、1-ブロモ-2-クロロエタン(2.37g,16.5mmol)およびベンジル-トリエチルアンモニウムクロリド(0.094g,0.41mmol)の混合物に室温で滴下により添加した。この反応混合物を撹拌し、そして60℃で一晩加熱した。反応をTLCにより監視した。この反応混合物を水でクエンチし、そしてCH2Cl2で抽出した。その有機層を希塩酸で２回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:1〜20:1)により精製して、化合物LII-2(1.35g,収率:61%)を得た。
化合物LII-2(0.8g,3mmol)、NaOH(2.4g,60mmol)の、MeOH(15mL)およびH2O(10mL)中の混合物を100℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水(200mL)を添加し、そしてこの混合物を水性HCl(2N)でpH=3〜4まで酸性化し、この混合物をEtOAcで抽出した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物LII-3(0.86g,収率:100%)を得た。
化合物LII-3(0.86g,3mmol)のメタノール(15mL)中の溶液に、クロロ-トリメチル-シラン(0.33g,3mmol)を0℃で滴下により添加した。添加後、この混合物を室温で一晩撹拌し、次いでその溶媒を減圧下でエバポレートして、化合物LII-4(0.9g,収率100%)を得た。
化合物LII-4(0.604g,2mmol)および化合物LII-6(0.4g,4mmol)の、DMF(10mL)およびTEA(2mL)中の混合物に、CuI(0.04g,0.2mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(0.14g,0.2mmol)を添加した。この混合物を窒素で5分間パージし、そしてN2下室温で一晩撹拌した。この混合物を水(20mL)で希釈し、そしてEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1)により精製して、化合物LII-7(0.48g,収率:88%)を得た。
化合物LII-7(0.48g,1.76mmol)およびTBAF(0.524g,2mmol)のDCM(30mL)中の混合物を室温で3時間撹拌した。この反応物を水に注いだ。その水相をDCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、化合物LII-8(0.35g,収率:99%)を得た。
化合物LII-8(0.14g,0.7mmol)および化合物LII-5(0.268g,0.64mmol)の、DMF(10mL)およびTEA(0.3mL)中の混合物に、CuI(0.012g,0.06mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(0.044g,0.06mmol)を添加した。この混合物をN2下室温で一晩撹拌した。この混合物を水(40mL)で希釈し、そしてEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1〜4:1)により精製して、化合物LII-9(0.22g,収率:69%)を得た。
化合物81の調製
化合物LII-9(0.22g,0.44mmol)のメタノール(5mL)中の溶液に、LiOH・H2O(0.094g,2.22mmol)および水(1mL)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水(20mL)で希釈し、そして2Nの水性HClでpH=4〜5まで酸性化し、次いでEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物81(0.18g,収率:85.3%)を得た。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz)δ 7.41~7.33 (m, 6H), 7.22-7.16 (m, 2 H), 6.22 (q, J = 6.4Hz, 1 H), 2.39 (s, 3H), 1.73~1.70 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.4Hz, 3 H), 1.29~1.25 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H) + 481.1。
化合物81aの調製
化合物81(0.13g,0.27mmol)のMeOH(10mL)中の溶液に、aq.NaOH(0.1M,2.7mL,0.27mmol)を添加した。この混合物を室温で20分間撹拌した。その溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてフリーズドライさせて、化合物81a(0.135g,収率:100%)を得た。1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.57 (brs, 1H), 7.62~7.42 (m, 2H), 7.35~7.22 (m, 6H), 6.02 (q, J = 6.4Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.22~1.18 (m, 2H), 0.71~0.66 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H) + 481.1。
化合物82の合成
合成経路(スキームLIII)
化合物LIII-1を、化合物LII-8の合成に記載された方法(スキームLII)と同じ方法によって調製した。
化合物82を、化合物81の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物82: 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz)δ 7.41~7.28 (m, 9H), 6.45 (s, 1H), 5.89 (q, J = 6.4Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.73~1.70 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.29~1.24 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 447.1, (M+Na)+ 469.1.化合物82aを、化合物81aの合成に記載された手順と同様に調製した。
化合物82a: 1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.49 (brs, 1H), 7.45~7.24 (m, 9H), 5.79 (q, J = 6.4Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.22~1.18 (m, 2H), 0.70~0.65 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 447.1, (M+Na)+ 469.1。
化合物83の合成
合成経路(スキームLIV)
化合物83を、化合物44の合成に記載された手順と同様に調製した。
化合物83aを、化合物44aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 9.01 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.51(d, J= 8.0Hz, 2H), 7.32-7.42 (m, 4H), 7.13-7.210 (m, 2H), 5.95 (q, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.50 (br, 3H),1.28 (br, 2H), 0.75 (br, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 517.1。
化合物84の合成
合成経路(スキームLV)
化合物84を、化合物44の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物84aを、化合物44aの合成に記載された手順と同様に調製した。
化合物84a: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 8.53-8.54 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 3H), 7.61 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 5.74 (q, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.52 (d, J= 6.0Hz, 3H), 1.22-1.29 (m, 2H), 0.73-0.75 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 500.1。
化合物85の合成
合成経路(スキームLVI)
化合物85を、化合物44の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物85: MS(ESI)m/z(M+H)+499.2。
化合物85aを、化合物44aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 7.69 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.50 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.40 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.15-7.24(m, 4H), 5.13 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.25-1.26 (m, 2H), 0.71-0.72 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 499.2。
化合物86の合成
合成経路(スキームLVII)
化合物86を、化合物44と同様に調製した。化合物86: MS(ESI)m/z(M+H)+513.2。
化合物86aを、化合物44aと同様に調製した。化合物86a: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 8.93 (br, 1H), 7.68 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.50 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.34-7.41 (m, 3H), 7.16-7.18 (m, 3H), 5.90 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.45 (br, 3H), 1.25-1.26 (m, 2H), 0.72-0.73 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 513.2。
化合物87の合成
合成経路(スキームLVIII)
化合物LVIII-1(100mg,0.266mmol)、化合物LVIII-2(112mg,0.266mmol)、およびNa2CO3(56mg,0.532mmol)の、DME(4.5mL)およびH2O(1.5mL)中の撹拌混合物に、Pd(dppf)Cl2(20mg,0.03mmol)を添加した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、そして80℃で一晩加熱した。この混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラム(PE:EA=4:1)により精製して、化合物IVIII-3(65mg,収率:45%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+545.1。
化合物87の調製
化合物LVIII-3(65mg,0.119mmol)のTHF(1mL)中の溶液に、CH3CN(3mL)およびt-BuONa(14mg,0.143mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そして3Nの塩酸でpH=4.0まで中和した。この混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出し合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、次いで凍結乾燥させて、化合物87(60mg,収率:95%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 531.2。
化合物87aの調製
化合物87(60mg,0.113mmol)のMeCN(3mL)中の溶液に、0.05Nの水酸化ナトリウム溶液(2.2mL)を0℃で添加した。この反応混合物を30分間撹拌し、次いで凍結乾燥させて、化合物87aを得た。1HNMR (DMSO-d6 400MHz)δ9.15 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.94-7.97 (m, 2H), 7.82-7.86 (m, 2H), 7.33-7.49 (m, 5 H), 6.05 (q, 1 H), 2.18 (s, 3H), 1.53(br, 3H), 1.27-1.29 (m, 2 H), 0.93-0.96 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 531.2。
化合物88の合成
合成経路(スキームLIX)
化合物88を、化合物87の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物88: MS(ESI)m/z(M+H)+ 497.0。
化合物88aを、化合物87aの合成に記載された手順と同様に調製した。化合物88a: 1HNMR (DMSO-d6 400MHz)δ 8.02 (s, 1 H), 7.89-7.93(m, 2 H), 7.78(d, J=8.4Hz, 1H), 7.60(d, J=8.4Hz, 1H), 7.46(d, J=8.4Hz, 1H), 7.29(br, 5H), 5.73 (q, 1 H), 2.31 (s, 3H), 1.46 (br, 3H), 1.27-1.29 (m, 2 H), 0.92-0.95 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 497.0。
化合物89の合成
合成経路(スキームLX)
化合物89を、化合物87の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物89: MS(ESI)m/z(M+H)+ 483.2。
化合物89aを、化合物87aの合成に記載された手順と同様に調製した。化合物89a: 1H NMR (DMSO-d6 400MHz)δ 9.41 (br, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.96-7.97(m, 2 H), 7.82 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.47(d, J=8.4Hz, 1H), 7.36(br, 5H), 5.14 (s, 2 H), 2.32 (s, 3H), 1.21-1.23(m, 2 H), 0.91-0.93 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 483.2。
化合物90の合成
合成経路(スキームLXI)
LAH(22.8g,0.6mol)のTHF(1000mL)中の溶液に、化合物LXI-1(53.2g,THF中0.2mol、1000mL)を0℃で滴下により添加した。この混合物を室温で1.5時間撹拌し、この混合物を水(22.8mL)およびaq.NaOH(水中10%,22.8mL)でクエンチし、次いでMgSO4(40g)を添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、濾過し、そして濃縮して、化合物LXI-2(41.5g,収率:88.3%)を得た。
化合物LXI-2(39.0g,164.6mmoml)およびZnCl2(0.41g,3.1mmoml)のDCM(600mL)中の溶液に、SOCl2(39.0g,329.2mmol)を-5℃で添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮して残渣を得、そして-10℃でヘプタンで洗浄して、化合物LXI-3(38.5g,収率:92.0%)を得た。
化合物LXI-3(10.2g,40mmoml)のMeCN(100mL)中の溶液に、NaCN(2.0g,40mmol)を添加した。この混合物を一晩加熱還流した。室温まで冷却した後に、水(300mL)を添加し、得られたスラリーを0℃まで冷却し、化合物LXI-4(9.4g,収率:93.0%)を濾過により集め、これを次の工程で直接使用した。
化合物LXI-4(4.0g,16.3mmol)の、H2SO4(60g)、HOAc(77g)および水(250mL)中の混合物を還流しながら2時間撹拌した。室温まで冷却した後に、水(300mL)を添加し、そして1時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集めて、化合物LXI-5(3.6g,収率:83.9%)を得た。
化合物LXI-5(3.0g,11.4mmol)のHCl/MeOH(50mL)中の混合物を還流しながら2時間撹拌した。濃縮後、水(50mL)を添加し、そしてEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×2)で洗浄し、そして減圧下で濃縮して、化合物LXI-6(2.45g,収率:77.3%)を得た。
化合物LXI-6(277mg,1.0mmol)、化合物LXI-7(294mg,3.0mmol)、CuI(20mg,0.1mmol)のTEA(5mL)中の撹拌溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(70mg,0.01mmol)をAr下で添加した。この添加の後に、この溶液をAr下で一晩加熱還流した。この溶液を濃縮し、次いでH2O(20mL)を添加し、そしてこの混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮して、化合物LXI-8(0.25g,粗製収率:77.6%)を得、これをさらに精製せずに直接使用した。
化合物LXI-8(710mg,2.2mmol)、TBAF(690mg,2.65mmol)のDCM(20mL)中の混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、H2Oを添加し、その残渣をH2OとDCMとの間で分配し、その水相をDCMで抽出し合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE/EA=50/1)により精製して、化合物LXI-9(400mg,収率81.4%)を得た。
化合物LXI-9(100mg,0.45mmol)、化合物LXI-9A(207.3mg,0.54mmol)、CuI(10mg,0.05mmol)のTEA(5mL)中の撹拌溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(35mg,0.05mmol)をAr下で添加した。この添加の後に、この溶液をAr下で2時間加熱還流した。この溶液を濃縮し、次いでH2O(20mL)を添加し、そしてこの混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1)により精製して、化合物LXI-10(125mg,収率47.7%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+485.1。
化合物90の調製
化合物LXI-10(120mg,0.248mmol)の、MeOH(10mL)、THF(10mL),H2O(10mL)中の溶液に、水酸化リチウム一水和物(41mg,1.0mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮し、水(20mL)およびHCl(2N)を添加して、pH=2に調整し、EtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×2)で洗浄し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物90(110mg,収率:83.5%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 471.0。
化合物90aの調製
化合物90(104mg,0.221mmol)の、MeOH(1mL)および水(10mL)中の溶液に、NaOH(0.05N,4.25mL)を添加し、１時間撹拌し、次いでこの反応混合物を凍結乾燥させて、化合物90aを得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ9.57 (br, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24-7.33 (m, 6H), 5.79 (q, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.50 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 471.0。
化合物91の合成
合成経路(スキームLXII)
化合物91を、化合物90の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物91: MS(ESI)m/z(M+H)+ 457.0。
化合物91aを、化合物90aの合成に記載された手順と同様に調製した。化合物91a: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 9.53 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Hz,1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 3 H), 7.25-7.27 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 457.1。
化合物92の合成
合成経路(スキームLXIII)
化合物LXIII-1(2.46g,10mmol)および化合物LXIII-2(1.86g,13mmol)のDMSO(25mL)中の撹拌溶液に、NaH(1.0g,25mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。水(50mL)を添加し、そしてEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物LXIII-3(2.45g,粗製収率:77.3%)を得、これをさらに精製せずに直接使用した。
化合物LXIII-3(2.2g,8.1mmol)、NaOH(3.24g,81mmol)のエタン-1,2-ジオール(20mL)中の混合物を150℃で3日間、密封チューブ内で撹拌した。室温まで冷却した後に、H2O(100mL)を添加し、そしてこの混合物をt-BuOMeで洗浄し、その水性物質をHCl(2N)でpH=2に調整し、そしてEtOAc(50mL×3)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮して、化合物LXIII-5(2.0g,収率:94.3%)を得た。その残渣をさらに精製せずに直接使用した。
化合物LXIII-5(2.0g,6.9mmol)のHCl/MeOH(4N,40mL)中の混合物を還流しながら3時間撹拌した。濃縮後、この混合物を水(40mL)で希釈し、そしてEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、そして減圧下で濃縮して、化合物LXIII-6(1.60g,収率:76%)を得た。
化合物LXIII-6(1.60g,5.26mmol)、化合物LXIII-6A(1.29g,13.16mmol)、CuI(105mg,0.526mmol)のTEA(20mL)中の撹拌溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(368mg,0.526mmol)をAr下で添加した。この添加の後に、この溶液をAr下で5時間加熱還流した。この溶液を濃縮し、次いでH2O(100mL)を添加し、そしてこの混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、化合物LXIII-7(1.50g,収率91.7%)を得、これをさらに精製せずに直接使用した。
化合物LXIII-7(1.50g,4.65mmol)、TBAF(2.0g,7.60mmol)のDCM(30mL)中の混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、H2Oを添加し、その残渣をH2O(30mL)とDCM(60mL)との間で分配し、その水相をDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE/EA=20/1)により精製して、化合物LXIII-8(0.95g,収率:81.8%)を得た。
化合物92を、化合物90の合成に記載された手順と同様に調製し、そしてさらに特徴付けを行わずに持ち越した。
化合物92aを、化合物90aの合成に記載された手順と同様に調製した。化合物92a: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 7.96 (s, 1 H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.21-7.33 (m, 6H), 5.71 (q, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.48 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.20-1.21(m, 2H), 0.74-0.75(m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 497.1。
化合物93の合成
合成経路(スキームLXIV)
化合物93を、化合物90の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物93: MS(ESI)m/z(M+H)+ 531.1。
化合物93aを、化合物90aの合成に記載された手順と同様に調製した。化合物93a: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ9.67(s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45-7.47(m, 1H), 7.32-7.38(m, 3H), 6.05 (q, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.53 (d, J=5.2 Hz, 3H),1.25(br, 2H), 0.81(br, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 531.1。
化合物94の合成
合成経路(スキームLXV)
化合物94を、化合物90の合成に記載された手順と同様に調製し、そしてさらに特徴付けを行わずに持ち越した。
化合物94aを、化合物90aと同様に調製した。化合物94a: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 9.73 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.4Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.30-7.44 (m, 4H), 6.05 (q, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.22(br, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 505.1。
化合物95の合成
合成経路(スキームLXVI)
化合物95を、化合物44の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物95: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 8.69 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63-7.65 (m, 4H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H),4.78-4.85 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.18-1.20 (m, 8H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 437.2。
化合物96の合成
合成経路(スキームLXVII)
化合物96を、化合物44の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物96: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 9.38 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.61-7.66 (m, 4 H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.16-7.25 (m, 3 H), 5.17 (s, 2H) 2.31 (s, 3H), 1.48 -1.51 (m, 2H), 1.18 -1.21 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+503.1。
化合物97の合成
合成経路(スキームLXVIII)
化合物97を、化合物44の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物97: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 9.01 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.61-7.65 (m, 4 H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.27-7.38 (m, 4 H), 5.12 (s, 2H) 2.32 (s, 3H), 1.50 -1.53 (m, 2H), 1.18 -1.21 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 519.1。
化合物98の合成
合成経路(スキームLXIX)
化合物98を、化合物44の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物98: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 8.95 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.60-7.72 (m, 4 H), 7.44 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.37-7.38 (m, 2 H), 7.12-7.17 (m, 2 H), 5.10 (s, 2H) 2.31(s, 3H), 1.50 -1.52 (m, 2H), 1.17 -1.18 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 503.2。
化合物99の合成
合成経路(スキームLXX)
化合物99を、化合物44の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物99: 1H NMR (メタノール-d4 400MHz ):δ 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60-7.65(m, 4H), 7.46-7.52 (m, 4H), 7.32-7.34 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.63-1.64 (m, 2H), 1.26-1.28 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 553.1。
化合物100の合成
合成経路(スキームLXXI)
化合物100を、化合物44の合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6 temp=80):δ: 8.97(s, 1H), 7.72-7.75(m, 2H), 7.60-7.64 (m, 4H), 7.40-7.46(m, 2H), 7.33-7.40(m, 4H), 5.10(s, 2H), 2.31(s, 3H), 1.50-1.51(m, 2H), 1.17-1.18(m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 519.2。
化合物101の合成
合成経路(スキームLXXII)
化合物101を、化合物44の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物101: 1H NMR (DMSO-d6 temp=80):δ: 9.06(s, 1H), 7.72-7.75(m, 2H), 7.46-7.64 (m, 5H), 7.43-7.45(m, 2H), 7.32-7.38(m, 2H), 5.22(s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.50-1.53(m, 2H), 1.17-1.20(m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 553.0。
化合物102の合成
合成経路(スキームLXXIII)
化合物102を、化合物44の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物102: 1H NMR (DMSO-d6 temp=80):δ 9.07(s, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.61-7.65 (m, 5H), 7.41-7.46(m, 4H), 7.20-7.22(m, 1H), 5.18(s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.51-1.52(m, 2H), 1.19-1.21(m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 537.1。
化合物103の合成
合成経路(スキームLXXIV)
化合物103を、化合物44の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物103: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 9.45 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62-7.66 (m, 4H), 7.41-7.46 (m, 5H), 5.26 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.19-1.21 (m, 2H) MS(ESI)m/z(M+H)+ 537.1。
化合物104の合成
合成経路(スキームLXXV)
NaH(2.2g,55mmol)を、化合物LXXV-1(5.0g,25.6mmol)のTHF(80mL)中の溶液に0℃で添加した。この混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで化合物LXXV-1A(5.1g,30.7mmol)を滴下により添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(20mL)を添加し、そしてEtOAc(50mL×2)で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)により精製して、化合物LXXV-2(3.1g,収率:47.7%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+282.2。
化合物LXXV-2(3g,10.7mmol)、化合物LXXV-2A(4.07g,16mmol)、KOAc(2.1g,21.4mmol)およびPd(dppf)Cl2(780mg,1.07mmol)の、50mLのジオキサン中の混合物をアルゴン下で4時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、その残渣をH2OとDCMとの間で分配し、その水相をDCMで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)により精製して、化合物LXXV-3(3.1g,収率85.7%)を得た。
化合物LXXV-3(3.0g,9.12mmol)のDME:H2O=3:1(20mL)中の溶液に、Na2CO3(1.93g,18.24mmol)および化合物LXXV-3A(3.1g,11mmol)を添加し、得られた混合物を窒素でパージし、次いでPd(dppf)Cl2(664mg,0.91mmol)を添加した。この反応混合物を窒素保護下80℃で一晩撹拌した。次いでこの混合物を水に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=50:1)により精製して、化合物LXXV-4(2.1g,収率64.6%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+358.2。
化合物LXXV-4(1g,2.8mmol)、化合物LXXV-2A(1.07g,4.2mmol)、KOAc(0.55g,5.6mmol)およびPd(dppf)Cl2(204mg,0.28mmol)の、50mLのジオキサン中の混合物をアルゴン下で4時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、その残渣をH2OとDCMとの間で分配し、その水相をDCMで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EA=50:1)により精製して、化合物LXXV-5(0.8g,収率70.8%)を得た。MS(ESI)m/z (M+H)+ 406.1。
化合物LXXV-5(330mg,0.81mmol)のDME:H2O=3:1(20mL)中の溶液に、Na2CO3(172mg,1.62mmol)および化合物LXXV-5A(409mg,0.97mmol)を添加し、得られた混合物を窒素でパージし、次いでPd(dppf)Cl2(59mg,0.081mmol)を添加した。この反応混合物を窒素保護下80℃で一晩撹拌した。次いでこの混合物を水に注ぎ、そしてEtOAc(10mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、化合物LXXV-6(0.12g,収率25.7%)を得た。MS(ESI)m/z(M+1)+ 574.1。
化合物104の調製
化合物LXXV-6(120mg,0.21mmol)のTHF(25mL)中の溶液に、水(25mL)および水酸化リチウム一水和物(101mg,4.2mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そして3Nの塩酸でpH=5.0まで中和した。この混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物104(20.2mg,収率:17.7%)を得た。1HNMR (DMSO-d6 400MHz):δ 8.38 (s, 1H), 7.34-7.89 (m, 12H), 6.56 (br, 1H), 6.02 (br, 1H), 5.02 (s, 1H), 2.31 (s, 1H), 1.48 (d, J = 5.2Hz, 3 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 546.0。
化合物105の合成
合成経路(スキームLXXVI)
化合物105を、化合物56の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 499.0。
化合物105aを、化合物41aの合成に記載された手順と同様に調製した。化合物105a: 1H NMR (DMSO-d6 400MHz):δ 8.84 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.29-7.32 (m, 5H), 5.70-5.75 (q, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.45 (br, 3H), 1.24-1.26 (m, 2H), 0.72-0.74 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 499.0。
化合物106の合成
合成経路(スキームLXXVII)
化合物LXXVII-1(1.48g,1.0当量)および化合物LXXVII-1A(0.328g,1.02当量)のEtOH(32mL)中の混合物を75℃で2時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いで氷水で希釈し、そしてその水層をジクロロメタン(100mL)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてNa2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物LXXVII-2(1.41g,粗製収率100%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+328.9。
H2O(8.7mL)に溶解させたNaNO2(0.595g,2.0当量)を、化合物LXXVII-2(1.41g,1.0当量)および化合物LXXVII-2A(88.2mL)の溶液に0℃で滴下により添加した。得られた混合物を0℃で3時間、そして25℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を飽和NaHCO3溶液でpH=8.0まで調整し、そしてEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)により精製して、化合物LXXVII-3(360mg,収率26.77%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 313.8。
化合物LXXVII-3(800mg,2.56mmol)の、THF(4mL)、MeOH(4mL)およびH2O(4mL)中の溶液に、水酸化ナトリウム(512mg,12.8mmol)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して溶媒を除去した。その水相を氷水で希釈し、そして3Nの塩酸でまでpH約3中和し、次いでEAにより抽出し、乾燥させ、そして濃縮して、粗製化合物LXXVII-4(680mg,収率:94%)を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS(ESI)m/z(M+H)+286.0。
化合物LXXVII-4(283mg,1mmol)の乾燥トルエン(8mL)中の溶液に、(R)-1-(フェニル)エタノール(159mg,1.3mmol)、トリエチルアミン(202mg)およびDPPA(357mg,1.3mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で3時間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=6/1)により精製して、化合物LXXVII-5(170mg,収率:42%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 405.0。
化合物LXXVII-5(170mg,0.42mmol)、化合物LXXVII-5A(140mg,0.46mmol)、およびNa2CO3(89mg,0.84mmol)の、DME(9mL)およびH2O(3mL)中の撹拌混合物に、Pd(dppf)Cl2(31mg,0.042mmol)を添加した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、そして80℃で一晩加熱した。この混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラム(PE:EA=4:1)により精製して、化合物LXXVII-6(90mg,収率:43%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+499.2。
化合物106の調製
化合物LXXVII-6(90mg,0.181mmol)のTHF(4mL)中の溶液に、CH3CN(1.mL)およびt-BuONa(21mg,0.217mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そして3Nの塩酸でpH=4まで中和した。この混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、次いで分取HPLCにより精製して、化合物106(42mg,収率:48%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 485.3。
化合物106aの調製
化合物106(42mg,0.0.087mmol)のMeCN(4mL)中の溶液に、0.05Nの水酸化ナトリウム溶液(1.7mL)を0℃で添加した。この反応混合物を30分間撹拌し、次いで凍結乾燥させて、化合物106aを得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 8.48 (s, 1H), 8.15(d, J= 8.4Hz, 2H), 7.62 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.24-7.41 (m, 7H), 5.85(q, 1H), 1.51(d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.35-1.37 (m, 2H), 0.89-0.91 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 485.3。
化合物107の合成
合成経路(スキームLXXVIII)
化合物107を、化合物106の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 519.2。
化合物107aを、化合物106aの合成に記載された手順と同様に調製した。化合物107a: 1H NMR (, DMSO-d6, 400 MHz ):δ 8.33 (s, 1H), 8.26(d, J= 8.0Hz, 2H), 7.54-7.61(m, 5H), 7.23-7.43 (m, 5H), 6.12(q, 1H), 1.49 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.37-1.39 (m, 2H), 0.96-0.98 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 519.2。
化合物108の合成
合成経路(スキームLXXIX)
化合物108を、化合物106の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 471.1。
化合物108aを、化合物106の合成に記載された手順と同様に調製した。1HNMR (DMSO-d6 400MHz)δ 8.23-8.38(br, 3H), 7.61(d, J= 8.4Hz, 2H), 7.53(d, J= 8.0Hz, 2H), 7.28-7.40 (m, 7H), 5.13 (s, 2H), 1.28-1.29 (m, 2 H), 0.84-0.85 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 471.1。
化合物109の合成
合成経路(スキームLXXX)
化合物LXXX-1(3g,12.69mmol)の、メタノール(30mL)、THF(30mL)および水(30mL)中の撹拌溶液に、NaOH(1.52g,38.1mmol)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。この溶液を濃縮し、次いでH2O(20mL)を添加し、そしてこの混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮して、化合物LXXX-2(2.2g,収率83%)を得た。
化合物LXXX 2(0.7g,3.37mmol)、化合物LXXX-2A(0.53g,4.36mmol)、TEA(677mg,6.7mmol)のトルエン(10mL)中の撹拌溶液に、DPPA(1.2g,4.36mmol)を窒素下で添加した。この添加の後に、この溶液を窒素下で一晩加熱還流した。この溶液を濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=3:1)により精製して、化合物LXXX-3(0.76g,収率69%)を得た。MS(ESI)m/z(M+Na)+ 350.9。
化合物LXXX-3(400mg,1.22mmol)、化合物LXXX-3A(462mg,1.22mmol)、Na2CO3(259mg,2.44mmol)およびPd(dppf)Cl2(40mg)の、DME(12mL)および水(4mL)中の混合物を、マイクロ波下120℃で15分間撹拌した。次いで水(20mL)を添加し、そしてEtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/HOAc=2:1)により精製して、化合物LXXX-4(520mg,収率:88%)を得た。MS(ESI)m/z(M+Na)+ 521.1。
化合物109を、化合物106の合成に記載された手順と同様に調製した(0.13g,収率45%)。MS(ESI)m/z(M+Na)+ 507.0。
化合物109aを、化合物106aの合成に記載された手順と同様に調製した(108mg,収率:79%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 9.51 (br, 1H, 9.02 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.29-7.35 (m, 7H), 5.69 (q, 1H), 1.43 (m, 3H), 1.19 (br, 2H), 0.69 (br, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 507.2。
化合物110の合成
合成経路(スキームLXXXI)
化合物110を、化合物109の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 519.1。
化合物110aを、化合物109aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 9.62 (br, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30-7.32 (m, 4H), 5.91(q, 1H), 1.40 (m, 3H), 1.17 (br, 2H), 0.66 (br, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 541.2。
化合物111の合成
合成経路(スキームLXXXII)
化合物111を、化合物109の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 471.0。
化合物111aを、化合物109aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 9.58 (br, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33-7.37 (m, 7H), 5.09 (q, 1H), 1.20 (br, 2H) ,0.70 (br, 2H) MS(ESI)m/z(M+H)+ 493.0。
化合物112の合成
合成経路(スキームLXXXIII)
化合物LXXXIII-1(10.0g,54mmol)のEtOH(200mL)中の溶液に、化合物LXXXIII-1A(3.56g,54mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、沈殿した固体を濾過して、化合物LXXXIII-2(12.6g,収率98%)を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物LXXXIII-2(2.32g,10mmol)のS2Cl2(2.4mL,30mmol)中の溶液に、ピリジン(0.16mL,2mmol)を添加した。この反応混合物を140℃で5時間加熱した。室温まで冷却した後に、沈殿した固体を濾過して、粗製化合物LXXXIII-3を得、これを熱EtOHで洗浄し、そしてカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、純粋な化合物LXXXIII-3(1.7g,収率58%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+298.9。
化合物LXXXIII-3(1.0g,3.34mmol)の濃H2SO4(12mL)中の混合物を100℃で2時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、白色沈殿物を得た。この白色沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、そして乾燥させて、化合物LXXXIII-4(0.9g,収率89%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+317.1。
CaCl2乾燥チューブで保護した、化合物LXXXIII-4(500mg,1.57mmol)の濃H2SO4(12mL)中の撹拌溶液に、NaNO2(1.08g,15.7mmol)を0℃で少しずつ添加した。添加後、この混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこの混合物を氷水に注ぎ、白色沈殿物を得た。この白色沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、そして乾燥させて、化合物LXXXIII-5(450mg,収率90%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 7.59 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.4Hz, 2H)。
化合物LXXXIII-5(100mg,0.313mmol)のMeOH/HCl中の溶液(4N,5mL)を60℃で一晩撹拌した。減圧下で濃縮した後に、その残渣をEtOAcで抽出し、水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、その有機層を乾燥させ、濃縮し、そして分取TLC(PE:EA=10:1)により精製して、化合物LXXXIII-6(88mg,収率85%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+331.9。
化合物LXXXIII-6(1.24g,3.74mmol)、化合物LXXXIII-7(1.36g,4.49mmol)およびK2CO3(0.77g,5.61mmol)のDMF(10mL)中の撹拌混合物に、Pd(OAc)2(83mg)を添加した。この反応混合物をN2でフラッシュし、そしてマイクロ波中140℃で10分間加熱した。この混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して、化合物LXXXIII-8(0.96g,収率30%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+428.1。
化合物LXXXIII-8(168mg,0.393mmol)のTHF(3mL)中の溶液に、水(1mL)および水酸化ナトリウム(79mg,1.97mmol)を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し、1Nの塩酸でpH=4.0まで中和し、EtOAc(20mL)で抽出した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮して、化合物LXXXIII-9(141mg,収率90%)を得、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI)m/z(M+H)+400.0。
化合物LXXXIII-9(157mg,0.393mmol)のMeOH(5mL)中の溶液に、TMSCl(334mg,3.15mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で24時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてEtOAc(20mL)で抽出した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、化合物LXXXIII-10(130mg,収率80%)を得、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI)m/z(M+H)+414.1。
化合物LXXXIII-10(130mg,0.315mmol)の乾燥トルエン(2mL)中の溶液に、化合物LXXXIII-11(45.3mg,0.378mmol)、トリエチルアミン(63.6mg,0.630mmol)およびDPPA(104mg,0.378mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で一晩加熱した。この混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を分取TLC(PE:EA=3:1)により精製して、化合物LXXXIII-12(85mg,収率81%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+533.2。
化合物112の調製
化合物LXXXIII-12(85.3mg,0.16mmol)のTHF(6mL)中の溶液に、水(2mL)およびリチウム一水和物(33.7mg,0.80mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を1Nの塩酸でpH=4.0まで中和し、EtOAc(20mL)で抽出した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をHPLCにより精製して、化合物112(31mg,収率37.3%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+519.1。
化合物112aの調製
化合物112(31mg,0.06mmol)のMeOH(2mL)中の溶液に、0.05Nの水酸化ナトリウム溶液(1.197mL)を添加した。この反応混合物を30分間撹拌し、そして凍結乾燥させて、化合物112aを得た。1H NMR (DMSO-d6 t=80 400MHz):δ 7.74 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.28-7.35 (m, 5H), 5.75 (q, 1H), 1.49 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.28-1.29 (m, 2H), 0.74-0.76 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+519.3。
化合物113の合成
合成経路(スキームLXXXIV)
化合物113を、化合物112の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 533.2。
化合物113aを、化合物112aの合成に記載された手順と同様に調製した。1HNMR (DMSO-d6, t=80, 400MHz):δ 9.60 (br, 1H), 7.76 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.34-7.55 (m, 8H), 5.98 (q, 1H), 1.50 (brs, 3H), 1.22-1.23 (m, 2H), 0.71-0.73 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+575.1。
化合物114の合成
合成経路(スキームLXXXV)
化合物LXXXV-10(1.3g,3.15mmol)の、MeOH(30mL)および酢酸(20mL)中の溶液に、Zn(0.15mol)を添加した。この混合物を90℃で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮し、そして分取HPLCにより精製して、化合物LXXXV-11(56.5mg,収率4.7%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 380.1。
化合物LXXXV-11(46.5mg,0.12mmol)の乾燥トルエン(3mL)中の溶液に、(R)-1-(フェニル)エタノール(18mg,0.15mmol)、トリエチルアミン(25mg,0.25mmol)およびDPPA(40mg,0.15mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で3時間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をTLC(PE:EA=10:3)により精製して、化合物LXXXV-12(40.5mg,収率:55%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 499.3。
化合物114を、化合物44の合成に記載された手順と同様に調製した(11mg,収率:28%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 485.0。
化合物114aを、化合物44aの合成に記載された手順と同様に調製した。1HNMR (メタノール-d4, 400MHz)δ 8.59 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59-7.63 (m, 4H), 7.30-7.49 (m, 7 H), 5.82 (br, 1 H), 1.56-1.59 (m, 5 H), 1.15-1.18 (q, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 485.1。
化合物115の合成
合成経路(スキームLXXXVI)
化合物LXXXVI-1(1.5g,4.9mmol)のDME:H2O=3:1(20mL)中の溶液に、Na2CO3(1.05g,9.9mmol)および化合物LXXXVI-1A(1.47mg,4.9mmol)を添加し、得られた混合物を窒素でパージし、次いでPd(dppf)Cl2(182mg,0.2mmol)を添加した。この反応混合物を窒素保護下80℃で一晩撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=100:1)により精製して、化合物LXXXVI-2(1.06g,収率59.6%)を得た。
化合物115を、化合物32の合成に記載された手順と同様に調製した(153.6mg,収率42.7%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 547.2。
化合物115aを、化合物44aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ9.20 (s, 1 H), 7.53-7.64 (m, 4 H), 7.23-7.45 (m, 7 H), 5.90 (q, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.50-1.44 (m, 5 H), 1.20-1.17 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 547.2。
化合物116の合成
合成経路(スキームLXXXVII)
化合物116を、化合物115の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 547.2。
化合物116aを、化合物115aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.38 (s, 1 H), 7.56-7.58 (m, 1 H), 7.56-7.29 (m, 10 H), 5.98 (q, 1 H), 2.26 (s, 6 H), 1.48-1.53 (m, 5 H), 1.19-1.22 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 547.2。
化合物117の合成
合成経路(スキームLXXXVIII)
化合物117を、化合物115の合成に記載された手順と同様に調製した(57mg,収率:58.7%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 551.2。
化合物117aを、化合物115aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 9.09 (s, 1H), 7.28-7.61 (m, 11H), 5.99-6.04 (q, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.50 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.28-1.31 (m, 2H), 0.66-0.69 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 551.2。
化合物118の合成
合成経路(スキームLXXXIX)
化合物LXXXIX-1(20g,93mmol)のTHF(30mL)中の溶液に、BH3・THF(1M,223ml)を0℃で添加した。この混合物を室温で12時間撹拌した。室温まで冷却した後に、水(200mL)をこの混合物に添加し、次いで飽和NaHCO3で洗浄した。その水性物質をEtOAc(300mL×3)で抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物LXXXIX-2(16g,収率:85.5%)を得た。
化合物LXXXIX-2(10g,50mmol)のDCM(120mL)中の溶液に、PBr3(6.77g,25mmolを0℃で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。室温まで冷却した後に、水(120mL)を、この混合物に添加した。その有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物LXXXIX-3(12g,収率:93.4%)を得た。
化合物LXXXIX-3(6g,25mmol)のDMF(70mL)中の溶液に、NaCN(1.7g,37mmol)を0℃で添加し、次いでH2O(6mL)を添加した。この混合物を25℃で15時間撹拌した。完了後、水(100mL)を添加し、その後、飽和NaHCO3(90mL)を添加した。この混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物LXXXIX-4(5g,収率:92%)を得た。
化合物LXXXIX-4(4g,19mmol)のH2O(45mL)中の溶液に、KOH(4.27g,76mmol)を添加した。この混合物を還流下で15時間加熱した。冷却後、この混合物を酢酸エチル(40mL)で洗浄し、次いで1NのHClによりpHを5〜6に調整した。この混合物を酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物LXXXIX-5(3.5g,収率:80%)を得た。
化合物LXXXIX-5(1g,4.39mmol)の、50mLのHCl/MeOH中の混合物を4時間加熱還流した。この混合物を減圧下で濃縮して、化合物LXXXIX-6(800mg,収率:75.47%)を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物LXXXIX-6(1.1g,4.5mmol)、化合物LXXXIX-6A(1.38g,5.45mmol)、KOAc(872mg,9.19mmol)の、50mLのジオキサン中の撹拌溶液に、Pd(dppf)Cl2を室温で添加した。この溶液を窒素下で4時間加熱還流した。室温まで冷却した後に、水(50mL)を添加し、そしてEtOAc(50mL×3)で抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1)により精製して、化合物LXXXIX-7(800mg,収率:60.61%)を得た。
化合物LXXXIX-7(300mg,0.667mmol)、化合物LXXXIX-7A(212mg,0.733mmol)およびNa2CO3(141mg,0.736mmol)の、10mLのDME/H2O(v/v=5:1)中の撹拌溶液に、Pd(dppf)Cl2を室温で添加した。この溶液を窒素下で4時間加熱還流した。室温まで冷却した後に、水(10mL)を添加し、そしてEtOAc(20mL×3)で抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得、これを分取TLC(PE:EA=1:1)により精製して、化合物LXXXIX-8(72mg,収率:19.7%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+535.2。
化合物118の調製
化合物LXXXIX-8(60mg,0.1123mmol)の、MeOH(3mL)、THF(3mL)およびH2O(3mL)中の溶液に、LiOH(23mg,0.5618mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、この混合物をHCl(1N)でpH=2まで調整し、そしてEtOAc(20mL×3)で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物118(28mg,収率:47.92%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+521.2。
化合物118aの調製
化合物118(28mg,0.054mmol)の、MeOH(1mL)およびMeCN(5mL)中の溶液に、0.05Nの水酸化ナトリウム溶液(1.07mL)を0℃で添加した。この反応混合物を20分間撹拌した。この混合物をフリーズドライさせて、化合物118aを得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 9.01 (s, 1H), 7.69(d, J=8.4Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.24-7.43 (m, 7H), 5.99-6.04 (q, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.48 (d, J=5.2Hz, 3H) MS(ESI)m/z(M+H)+521.2。
化合物119の合成
合成経路(スキームXC)
化合物119を、化合物117の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物119a. 1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz):δ 7.47-7.60 (m, 8H), 7.25-7.36 (m, 3H), 6.09-6.12 (q, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.55 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.46-1.49 (m, 2H), 0.98-1.01 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 551.1。
化合物120の合成
合成経路(スキームXCI)
化合物120を、化合物117の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 585。
化合物120aを、化合物117aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR: (DMSO-d6, 400MHz)δ 9.56 (s, 1 H), 7.77 (d, J=6.8Hz, 1 H), 7.33-7.55 (m, 9 H), 5.95-5.96 (q, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 1.49-1.52 (m, 5 H), 1.18 -1.22 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 585.2。
化合物121の合成
合成経路(スキームXCII)
化合物121を、化合物115の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 565.1。
化合物121aを、化合物115aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ 9.42 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H),7.54-7.56 (m, 6 H), 7.47-7.32 (m, 3 H), 7.24-7.21 (m, 1 H), 5.96-5.98 (q, 1 H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.48-1.52(m, 5 H), 1.20-1.22 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 565.1。
化合物122の合成
合成経路(スキームXCIII)
化合物122を、化合物115の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 581.0。
化合物122aを、化合物115aの合成に記載された手順と同様に調製した。1HNMR (DMSO-d6 t=80 400MHz)δ 7.31-7.43 (m, 8H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.02 (q, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.23-1.25 (m, 2 H), 0.68-0.71 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 581.1。
化合物123の合成
合成経路(スキームXCIV)
化合物123を、化合物115の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 561.0。
化合物123aを、化合物115aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6 400MHz):δ9.35 (s, 1 H), 7.35-7.46 (m, 2 H), 7.19-7.33 (m, 4 H), 7.09- 7.17 (m, 3 H), 6.93-6.99 (m, 1 H), 5.98 (q, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 1.46-1.60 (br, 2H), 1.26 (brs, 3 H), 0.76-0.73 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 561.0。
化合物124の合成
合成経路(スキームXCV)
化合物124を、化合物115の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 565.1。
化合物124aを、化合物115aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6 400MHz):δ 8.93 (s, 1 H), 7.22-7.53 (m, 9 H), 7.01-7.18 (m, 1 H), 6.02-5.96 (q, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.54 (br, 3 H), 1.31-1.45 (m, 2 H), 0.74-0.82 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 565.1。
化合物125の合成
合成経路(スキームXCVI)
化合物XCVI-1(20g,93.5mmol)のMeOH(200mL)中の撹拌溶液に、SOCl2(33g,208.5mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてこの混合物を水性NaHCO3でpH=9まで調整し、EtOAcで抽出し、その有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この混合物をカラム(PE:EA=100:1)により精製して、化合物XCVI-2(17g,収率:79.8%)を得た。
NaH(2.2g,55mmol)を、化合物XCVI-2(5.0g,22mmol)のTHF(80mL)中の溶液に0℃で添加した。この混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで化合物XCVI-2A(4.7g,22mmol)を滴下により添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。室温まで冷却した後に、水(20mL)を添加し、そしてEtOAc(50mL×2)で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、そして再結晶して、化合物XCVI-3(1.7g,収率:27.4%)を得た。
化合物XCVI-3(1g,3.546mmol)、化合物XCVI-3A(1.08g,4.25mmol)、KOAc(0.68g,7.09mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.1g)の、ジオキサン中の混合物を窒素下で一晩加熱還流した。濃縮後、その残渣をH2OとDCMとの間で分配し、その水相をDCMで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE/EA=50/1)により精製して、化合物XCVI-4(500mg,収率:42.7%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+331.2。
化合物XCVI-4A(500mg,1.2mmol)、化合物XCVI-4(475.9mg,1.44mmol)、Na2CO3(254mg,2.4mmol)およびPd(dppf)Cl2(50mg)のDME/H2O(10mL,v/v=3:1)中の混合物を窒素下で一晩加熱還流した。濃縮後、その残渣をH2OとDCMとの間で分配し、その水相をDCMで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)により精製して、化合物XCVI-5(500mg,収率:61.1%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+541.2。
化合物125の調製
化合物XCVI-5(500mg,0.9259mmol)の、MeOH(3mL)、THF(3mL)およびH2O(3mL)中の溶液に、LiOH(194mg,4.629mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、この混合物をHCl(1N)でpH=2まで調整し、そしてEtOAc(20mL×3)で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物125(167mg,収率:34.3%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+527.2。
化合物125aの調製
化合物125(154mg,0.2927mmol)の、MeOH(1mL)およびMeCN(5mL)中の溶液に、0.05Nの水酸化ナトリウム溶液(5.8mL)を0℃で添加した。この反応混合物を20分間撹拌しこの混合物をフリーズドライさせて、化合物125aを得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 8.95 (brs, 1H), 7.68 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 4H), 7.28-7.34 (m, 5H), 5.75 (q, 1H), 2.67-2.71 (br, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.48-1.66 (m, 6H) ,1.47 (d, J=4.4Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 527.2。
化合物126の合成
合成経路(スキームXCVII)
NaH(2.2g,55mmol)を、化合物XCVII-2(5.0g,22mmol)のTHF(80mL)中の溶液に0℃で添加した。この混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで化合物XCVII-2A(5.04g,22mmol)を少しずつ添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。室温まで冷却した後に、水(20mL)を添加し、そしてEtOAc(50mL×2)で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=100/1)により精製して、化合物XCVII-3(3.1g,収率:47.7%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+297.1。
化合物126を、化合物125の合成に記載された手順と同様に調製した(31mg,収率:26.5%)。MS(ESI)m/z(M+H)+541.2。
化合物126aを、化合物125aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 9.44 (brs, 1H), 7.86-7.94 (m, 2H), 7.41-7.70 (m, 6H), 7.09-7.32(m, 4H), 6.94-7.03(m, 1H), 5.64-5.85 (m, 1H), 2.39-2.51 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.54-1.67 (m, 9H), 1.05-1.18 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 541.1。
化合物127の合成
合成経路(スキームXCVIII)
NaH(5.10g,127.5mmol)のDMF(60mL)中の撹拌溶液に、化合物XCVIII-1(10g,51mmol)および化合物XCVIII-1A(10.3g,51mmol)を0℃アルゴン下で添加した。この添加の後に、この溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を水に注ぎ、DCM(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=100:1)により精製して、化合物XCVIII-2(4.6g,収率38%)を得た。
化合物XCVIII-2(4.62g,19.6mmol)、KOH(4.39g,78.4mmol)およびエチレングリコール(20mL)の撹拌溶液をアルゴン下160℃で2時間加熱した。この溶液を水でクエンチし、EtOAc(60mL×3)で抽出し、その水層をpH約3まで酸性化しそしてEtOAc(50mL×3)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー(PE:EA=50:1)により精製して、化合物XCVIII-3(4.32g,収率98%)を得た。
化合物XCVIII-3(5g,19.6mmol)、H2SO4(6.4mL)およびCH3OH(60mL)の撹拌溶液をアルゴン下70℃で4時間加熱した。この溶液を水でクエンチし、そしてEtOAc(60mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。そしてクロマトグラフィー(PE:EA=100:1)により精製して、化合物XCVIII-4(4.3g,収率81.6%)を得た。
化合物XCVIII-4(3.67g,13.7mmol)、化合物XCVIII-4A(6.95g,27.4mmol)、KOAc(2.68g,27.4mmol)およびPd(dppf)Cl2(500mg,0.70mmol)の60mLのジオキサン中の混合物をアルゴン下で4時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、その残渣をH2OとDCMとの間で分配し、その水相をDCMで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EA=100:1)により精製して、化合物XCVIII-5(3g,収率69.4%)を得た。
化合物XCVIII-5(3.00g,9.5mmol)のDME:H2O=3:1(30mL)中の溶液に、Na2CO3(2.01g,18.9mmol)および化合物XCVIII-5A(2.68g,9.5mmol)を添加し、得られた混合物を窒素でパージし、次いでPd(dppf)Cl2(347mg,0.50mmol)を添加した。この反応混合物を窒素保護下80℃で一晩撹拌した。TLCによってこの反応を監視した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、EtOAc(60mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=50:1)により精製して、化合物XCVIII-6(2.05g,収率62.7%)を得た。
化合物XCVIII-6(2.05g,5.94mmol)、化合物XCVIII-4A(3.00g,11.81mmol)、KOAc(1.16g,11.81mmol)およびPd(dppf)Cl2(217mg,0.29mmol)の、50mLのジオキサン中の混合物をアルゴン下で4時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、その残渣をH2OとDCMとの間で分配し、その水相をDCMで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EA=40:1)により精製して、化合物XCVIII-7(1.98g,収率84.9%)を得た。
化合物XCVIII-7(1.00g,2.55mmol)、Na2CO3(540mg,5.09mmol)および化合物XCVIII-7A(0.99g,2.55mmol)のDME:H2O=3:1(20mL)中の溶液に、Pd(dppf)Cl2(93mg,0.12mmol)を添加した。得られた混合物を窒素でパージし、そして窒素保護下80℃で一晩撹拌した。TLCによってこの反応を監視した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して、化合物XCVIII-8(890mg,収率65.9%)を得た。MS(ESI)m/z(M+1)+ 527.1。
化合物127を、化合物44の合成に記載された手順と同様に調製した(211mg,収率24.3%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 513.3。
化合物127aを、化合物44aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ9.30 (s, 1 H), 7.57-7.74 (m, 6 H), 7.41-7.58 (m, 6 H), 7.41-7.58 (m, 1H), 5.76 (q, 1 H), 2.72-2.78 (m, 2 H), 2.44-2.47 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 1.80-1.97 (m, 2 H), 1.52 (d, J=6.0Hz, 3 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 513.3。
化合物128の合成
合成経路(スキームXCIX)
化合物XCIX-1(20.2g,0.1mol)、NH2OH・HCl(7.20g,0.11mol)およびNa2CO3(5.3g,50mmol)のEtOH(500mL)中の溶液を2時間加熱還流した。濃縮後、その残渣を氷水(200mL)に注ぎ、沈殿した固体を集めて、化合物XCIX-2(13.50g,収率:76%)を得た。
化合物XCIX-2(13.5g,78.9mmol)の、POBr3(180g,631mmol)およびTEA(8.0g,78.9中の混合物を窒素下室温で75時間撹拌した。次いで、氷水(60mL)を添加し、その水相をEtOAc(100mL×3)で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=5:1)により精製して、化合物XCIX-3(9.5g,収率:51.9%)を得た。
Pd(PPh3)2Cl2(30mg)およびCuI(30mg)を、化合物XCIX-4(0.3g,1.34mmol)、化合物XCIX-3(0.3g,1.29mmol)のTEA(5mL)中の撹拌溶液にアルゴン下で添加した。この反応混合物を80℃で1時間撹拌した。この溶液を濃縮し、次いでH2O(10mL)を添加し、そしてこの混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を分取TLC(PE:EA=5:1)により精製して、化合物XCIX-5(65mg,収率12.8%)を得た。
化合物XCIX-5(65mg,0.17mmol)の、THF(4mL)および水(1mL)中の撹拌溶液に、NaOH(14mg,0.34mmol)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。次いで濃縮し、水(10mL)を添加し、HCl(1N)でpHを4まで調整し、そしてEtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物XCIX-6(49mg,収率84.9%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 336.0。
TMSCl(116mg,1.07mmol)を、化合物XCIX-6(90mg,0.268mmol)の、8mLのMeOH中の混合物に添加した。この反応混合物を室温で6時間撹拌した。次いで水(10mL)を添加し、そしてEtOAc(20mL)で抽出した。その有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物XCIX-7(粗製88mg)を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物XCIX-7(66mg,0.189mmol)、化合物XCIX-7A(25.3mg,0.2mmol)、TEA(38mg,0.37mmol)のトルエン(10mL)中の撹拌溶液に、DPPA(62mg,0.22mmol)を窒素下で添加した。この添加の後に、この溶液を窒素下で2時間加熱還流した。この溶液を濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1)により精製して、化合物XCIX-8(46mg,収率52%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+469.1。
化合物128の調製
化合物XCIX-8(46mg,1.0mmol)のTHF/MeOH/H2O(2mL/2mL/1mL)中の撹拌溶液に、LiOH(11.8mg,0.49mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで濃縮し、水(10mL)を添加し、1NのHClでpHを3まで調整し、そしてEtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物128(18mg,収率:40.3%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 455.0。
化合物128aの調製
化合物128(16mg,0.035mmol)のCH3CN(2mL)中の溶液に、aq.NaOH(0.05N,0.7mL)を添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌し、次いでこの反応混合物を凍結乾燥させて、化合物128aを得た。1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz ):δ8.05 (s, 1H), 7.81-7.86 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.27-7.47 (m, 6H), 5.85 (q, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.0Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 455.0。
化合物129の合成
合成経路(スキームC)
化合物129を、化合物128の合成に記載された手順と同様に調製した(30mg,収率:51%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 489.2。
化合物129aを、化合物128aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (メタノール-d4, 400MHz):δ 8.05 (s, 1H), 7.80-7.86 (m, 3H), 7.60 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.46(d, J=8.4Hz, 1H), 7.38(d, J=8.4Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H) 6.22(q, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.60 (d, J=6.0Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 489.2。
化合物130の合成
合成経路(スキームCI)
化合物CI-1についての詳細な手順は、化合物92の合成に記載された。化合物130を、化合物128の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 481.2。
化合物130aを、化合物128aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz):δ 9.53 (br, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28-7.41 (m, 6H), 5.78-5.84 (q, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.54 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.42 (br, 2H), 1.09 (br, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 481.2。
化合物131の合成
合成経路(スキームCII)
化合物131を、化合物130の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 515.1。
化合物131aを、化合物128aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz):δ 8.04 (s, 1H), 7.64-7.84 (m, 3H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.24-7.47 (m, 4H), 6.18-6.23 (q, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.55-1.60 (m, 5H), 1.12-1.23 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 515.1。
化合物132の合成
合成経路(スキームCIII)
化合物CIII-1(8.0g,48.30mmol)、MeI(19.8g,139.46mmol)およびCs2CO3(45.4g,139.46mmol)の、120mLのDMF中の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、化合物CIII-2(10g,収率94%)を得た。
80mLのジオキサン中のHCl(4N,320mmol)を、化合物CIII-2(10.0g,48.5mmol)の、25mLのTHF中の溶液に添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、化合物CIII-3(7.8g,粗製収率100%)を得た。
化合物CIII-3(7.8g,47.10mmol)およびNa2CO3(20.0g,180.38mmol)のDMSO(50mL)中の懸濁物に、化合物CIII-4(6.6g,47.10mmol)を添加した。この混合物を85℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。冷却後、この混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をTBMEで洗浄して、化合物CIII-5(5.5g,収率47%)を得た。
化合物CIII-5(5.5g,22.0mmol)および触媒のPd/C(1.1g)の、メタノール(150mL)中の混合物を水素雰囲気下40℃で1日間撹拌した。この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、化合物CIII-6(4.7g,収率97%)を得た。
化合物CIII-6(4.7g,21.35mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロンCIII-6A(6.5g,25.62mmol)およびBPO(0.52g,2.14mmol)の、CH3CN(80mL)中の混合物に、tert-ブチルニトリル(3.3g,32.03mmol)をゆっくりと添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。その水層を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和Na2SO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EA=15/1)により精製して、化合物CIII-7(2.7g,収率38%)を得た。
アルゴンを、化合物CIII-7(200mg,0.6mmol)、化合物CIII-8(242mg,0.6mmol)およびNa2CO3(127mg,1.20mmol)の、DME/H2Oの混合溶媒(6mL,v/v=3/1)中の混合物に吹き込んだ。次いで、触媒のPd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)を添加した。この混合物を80℃まで加熱しそして2時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)により精製して、化合物CIII-9(290mg,収率91%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 526.3。
化合物132の調製
CIII-9(285mg,0.54mmol)の、10mLのTHF/MeOH/H2O(v/v/v=1/1/1)中の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(91mg,2.17mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性溶媒を減圧中でエバポレートした。得られた水溶液をクエン酸水溶液によりpH=3まで酸性化し、そして酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物132(181mg,収率65%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 512.3。
化合物132aの調製
化合物132(180mg,0.351mmol)の、1mLのTHF中の撹拌溶液に、0.05NのNaOH水溶液(7.029mL,0.351mmol)を添加した。この混合物を室温で15分間撹拌し、そしてその揮発性溶媒をエバポレートした。その残渣を凍結乾燥させて、化合物132aを得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 9.43 (s, 1H), 7.68-7.78 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09-7.44 (m, 5H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.74-5.77 (m, 1H), 3.48-3.50 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 3H), 2.76-2.80 (m, 1H), 2.16-2.20 (m, 4H), 2.00-2.06 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 512.3。
化合物133の合成
合成経路(スキームCIV)
化合物133を、化合物132の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 511.1。
化合物133aを、化合物132aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 8.92(s, 1H), 7.73(d, J=8.0Hz, 2H), 7.66(d, J=8.4Hz, 2H), 7.54(d, J=8.4Hz, 2H), 7.28-7.35(m, 5H), 6.60(d, J=8.4Hz, 2H), 5.75-5.80(q, 1H), 3.41-3.53(m, 1H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.29-3.33 (m, 1H), 3.21-3.27 ( m, 1H), 2.83-2.84 (m, 1H), 2.18-2.20 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 5H), 1.50-1.52(d, J=6.4Hz , 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 511.1。
化合物134の合成
合成経路(スキームCV)
化合物134を、化合物132の合成に記載された手順と同様に調製した(48.0mg,収率:49.2%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 546.3。
化合物134aを、化合物132aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR ((DMSO-d6, 400MHz):δ 7.79 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.75(d, J=8.4Hz, 2H), 7.70-7.75(m, 4H), 7.46-7.55(m, 2H), 6.60(d, J=8.8Hz, 2H), 6.02-6.07(q, 1H), 3.39-3.53(m, 1H), 3.21-3.37(m, 3H), 2.78-2.85(m, 1H), 2.14-2.25(m, 1H), 2.11(s,3H), 2.00-2.08(m, 1H), 1.52(d, J=6.4Hz , 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 545.1。
化合物135の合成
合成経路(スキームCVI)
化合物135を、化合物132の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物135aを、化合物132aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 8.97 (br, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.47 (m, 4H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.06 (q, J =6.4 Hz, 1H), 3.56-3.59 (m, 2H), 3.34-3.48 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 1H), 2.21-2.24 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.52 (d, J =6.4 Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 546.0。
化合物136の合成
合成経路(スキームCVII)
化合物CVII-1(8.0g,48.30mmol)の、MeOH中4NのHCl(120mL)中の混合物を3時間加熱還流した。この混合物を濃縮して、化合物CVII-2(10.6g,収率95%)を得、これを次の工程で直接使用した。
化合物136を、化合物132の合成に記載された手順と同様に調製した(95mg,収率49%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 9.33 (s, 1H), 7.72-7.77 (m, 4H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.21-7.44 (m,5H), 7.06 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.77 (q, J=6.4Hz, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.57-3.60 (m, 1H), 3.03-3.08 (m, 1H), 2.88-2.93 (m, 1H), 2.56-2.58 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.92-1.94 (m, 1H), 1.72-1.75 (m, 1H),1.60-1.68 (m, 2H), 1.56 (d, J=6.4Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 526.1。
化合物136aを、化合物132aの合成に記載された手順と同様に調製した(80mg,収率81%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 9.32 (s, 1H), 7.72-7.74 (m, 4H), 7.60 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.21-7.43 (m,5H), 7.02 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.77 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 1H), 3.62-3.65 (m, 1H), 2.87-2.92 (m, 1H), 2.76-2.81 (m, 1H), 2.33-2.36 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.92-1.94 (m, 1H), 1.69-1.71 (m, 1H),1.53-1.55 (m, 5H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 526.3。
化合物137の合成
合成経路(スキームCVIII)
化合物137を、化合物136の合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 12.37 (br, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.73-7.75 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21-7.43 (m,5H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.76-5.78 (m, 1H), 3.74-3.76 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.03-3.08 (m, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 2.55-2.57 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.92-1.94 (m, 1H), 1.71-1.76 (m, 1H), 1.56-1.65 (m, 5H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 526.1。
化合物137aを、化合物132aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 9.40 (br, 1H), 7.72-7.75 (m, 4H), 7.59 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.21-7.43 (m, 5H), 6.99 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.76 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H), 3.67-3.70 (m, 1H), 2.66-2.79 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.05-2.09 (m, 1H), 1.93-1.95 (m, 1H), 1.67-1.70 (m, 1H),1.40-1.55 (m, 5H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 526.1。
化合物138の合成
合成経路(スキームCIX)
化合物138を、化合物136の合成に記載された手順と同様に調製した(120mg,収率56%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 7.81-7.88 (m, 2H), 7.59-7.74 (m, 5H), 7.31-7.44 (m,5H), 6.19 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 3.08-3.14 (m, 1H), 2.90-2.96 (m, 1H), 2.67-2.72 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.04-2.09 (m, 1H), 1.84-1.89 (m, 1H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.63 (d, J= 6.4Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 560.2。
化合物138aを、化合物132aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 9.60 (br, 1H), 7.71-7.78 (m, 4H), 7.59-7.65 (m, 3H), 6.99-7.52 (m, 5H), 6.01 (q, J=6.4Hz，1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.69-3.72 (m, 1H), 2.69-2.79 (m, 2H), 2.07-2.20 (m, 4H), 1.92-1.95 (m, 1H), 1.67-1.70 (m,1H), 1.57 (d, J=6.4Hz,3H), 1.38-1.58 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 560.0。
化合物139の合成
合成経路(スキームCX)
化合物139を、化合物137の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 560.1。
化合物139aを、化合物132aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.63 (m, 5H), 7.31-7.37 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.97 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.84-3.86 (m, 1H), 3.67-3.70 (m, 1H), 2.65-2.79 (m, 2H), 2.09-2.10 (m, 4H), 1.93-1.96 (m, 1H), 1.67-1.71 (m,1H), 1.36-1.49 (m, 5H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 560.3。
化合物140の合成
合成経路(スキームCXI)
撹拌棒を入れた500mLの丸底に三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(14.5mL,115mmol)を添加し、そしてこのフラスコを-30℃まで冷却した。THF(75mL)に溶解させた化合物CXI-1(6.0g,27.3mmol)を滴下により添加した。90%のtert-ブチルニトリル(12mL,100mmol)をTHF(75mL)に溶解させ、そして滴下により添加した。この反応物を-5℃まで温め、この時点で100mLのジエチルエーテルを添加し、そしてこの混合物を-5℃で10分間、青白色固体が沈殿するまで撹拌した。この固体を濾過し、そしてエーテルで洗浄して、青白色固体を得、次いでこれを、撹拌棒、ヨウ化カリウム(6.4g,38.7mmol)、ヨウ素(4.92g,19.4mmol)、およびアセトニトリル(100mL)を含む500mLの丸底に一度に添加した。この反応物を室温で15分間撹拌した。150mLのチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液、および150mLのDCMを添加した。この混合物を5分間撹拌し、その層を分離し、その有機物を無水MgSO4を使用して乾燥させ、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をカラム(PE)により精製して、化合物CXI-2(4.6g,収率51.1%)を得た。
TsN3(10.4g,0.528mmol)の乾燥CH3CN(100mL)中の溶液に、化合物CXI-3(8.77g,52.8mmol)およびK2CO3(14.6g,106mmol)を添加した。この反応物を室温で2時間撹拌した。次いで濾過し、その濾液を次の工程に直接使用した。
化合物CXI-5(30g,0.265mol)、1-ブロモ-2-クロロエタン(75g,0.528mol)のDMF(200mL)中の撹拌混合物に、K2CO3(110g,0.8mol)を添加した。この反応混合物を80℃で一晩加熱した。この混合物を氷水で希釈し、ヘキサンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣は主要な化合物CXI-6(22g,収率59.6%)であったので、直接使用した。
70mLのピリジン/酢酸/水(1/1/1)中の撹拌混合物に、化合物CXI-6(上記手順からの粗製物質)およびNaH2PO2(10当量)を0℃で添加した。この反応混合物をN2でフラッシュし、そしてこれにRaney Ni(5g)を添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。この混合物を氷水で希釈し、ヘキサンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣は主要な化合物CXI-7であったので、直接使用した。
化合物CXI-4(粗製,最後の工程から得られた)中の溶液に、化合物CXI-7(粗製,上記手順から得られた)および200mLのメタノールを0℃で添加した。次いで、この反応物を室温で2時間撹拌した。この混合物を氷水で希釈し、ヘキサンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製化合物CXI-8を次の工程に直接使用した。
化合物CXI-2(100mg,0.301mmol)、粗製化合物CXI-8(41.6mg,0.301mmol)およびCuI(19mg,0.100mmol)の、DMF(5mL)およびTEA(1mL)中の撹拌混合物に、Pd(PPh3)2Cl2(21mg,0.030mmol)を添加した。この反応混合物をN2でフラッシュし、そして室温で一晩撹拌した。この混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を分取TLC(PE:EA=10:1)により精製して、化合物CXI-9(50mg,収率50%)を得た。
化合物CXI-9(107mg,0.31mmol)、化合物CXI-9A(159mg,0.62mmol)およびKOAc(63mg,0.63mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中の撹拌混合物に、Pd(dppf)Cl2(11mg,0.015mmol)を添加した。この反応混合物をN2でフラッシュし、そして還流しながら一晩撹拌した。この混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を分取TLC(PE:EA=10:1)により精製して、化合物CXI-10(97mg,収率82.2%)を得た。
化合物CXI-10(122mg,0.324mmol)、化合物CXI-11(90mg,0.386mmol)およびNa2CO3(103mg,0.972mmol)の、ジメトキシエタン(3mL)およびH2O(1mL)中の撹拌混合物に、Pd(dppf)Cl2(12mg,0.016mmol)を添加した。この反応混合物をN2でフラッシュし、そして80℃で一晩撹拌した。この混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を分取TLC(PE:EA=5:1)により精製して、化合物CXI-12(97mg,収率82.2%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 404.2。
化合物CXI-12(130mg,0.322mmol)のTHF(18mL)中の溶液に、水(6mL)および水酸化ナトリウム(64.7mg,1.61mmol)を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し、1Nの塩酸でpH=4.0まで中和し、EtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮して、化合物CXI-13(50mg,粗製収率43.1%)を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物CXI-13(50mg,0.138mmol)のMeOH(20mL)中の溶液に、TMSCl(15mg,0.138mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で2日間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をTLC(PE:EA=1:1)により精製して、化合物CXI-14(30mg,収率57.7%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 376.0。
化合物CXI-14(30mg,0.068mmolの乾燥トルエン(3mL)中の溶液に、(R)-フェニルエタノール(1.15mg,0.096mmol)、トリエチルアミン(15.9mg,0.158mmol)およびDPPA(26.1mg,0.095mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で一晩撹拌した。この混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取TLC(PE:EA=3:1)により精製して、化合物CXI-15(30mg,収率75.4%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 495.2。
化合物140の調製
化合物CXI-15(20mg,0.04mmol)のTHF(4.5mL)中の溶液に、水(1.5mL)およびリチウム一水和物(6.4mg,0.20mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を1Nの塩酸でpH=4.0まで中和し、EtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物140(3.9mg,収率19.5%)を得た。1HNMR (メタノール-d4 400MHz)δ 8.22 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84-7.88 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.02-7.52 (m, 6H), 5.83-5.85 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.64-1.62 (m, 5H), 1.44-1.46 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 481.1。
化合物141の合成
合成経路(スキームCXII)
化合物141を、化合物140の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 515.2。
化合物141aを、化合物87aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6 400MHz)δ 9.15(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.93-7.96 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 2H), 7.33-7.49(m, 5H), 6.04 (q, 1 H), 2.18 (s, 3H), 1.52(br, 3H), 1.26-1.29 (m, 2 H), 0.93-0.96 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 515.2。
化合物142の合成
合成経路(スキームCXIII)
化合物142を、化合物140の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 467.1。
化合物142aを、化合物87aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6 400MHz)δ 8.28(s, 1H), 7.93-7.97 (m, 2H), 7.80-7.88 (m, 2H), 7.47(d, J=8.4Hz, 1H), 7.33-7.45 (m, 5H), 5.17 (s, 2 H), 2.19 (s, 3H), 1.26-1.27 (m, 2 H), 0.91-0.92 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 467.1。
化合物143の合成
合成経路(スキームCXIV)
化合物CXIV-1(5g,24.8mmol)のトルエン(50mL)中の溶液に、化合物CXIV-1A(16g,124mmol)を添加し、その後、DMF(0.1mL)を添加した。この反応物を室温で3時間撹拌した。濃縮後、この粗製化合物CXIV-2(粗製5g)をさらに精製せずに次の工程に使用した。
NaH(0.55g,22.6mmol)を、化合物CXIV-2A(2.3g,20.35mmol)の、30mLのトルエン中の混合物に添加した。室温で2時間撹拌した後に、化合物CXIV-2(5g,23mmol)の、20mLのトルエン中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。H2Oでクエンチした後に、この混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=5:1)により精製して、化合物CXIV-3(1.8g,収率30%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 296.1。
化合物CXIV-3(1.00g,3.38mmol)のMeOH:H2O=5:1(20mL)中の撹拌溶液に、LiOH(276mg,6.57mmol)を添加した。この添加の後に、この溶液を60℃で一晩撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮し、そしてその水層をエーテル(30mL×3)により抽出し、そして酸性化し、その生成物をEAにより抽出して、化合物CXIV-4(0.98g,収率95%)を得た。
化合物CXIV-4(918mg,3.42mmol)、化合物CXIV-4A(502mg,4.11mmol)およびDPPA(1.13g,4.11mmol)のトルエン(15mL)中の撹拌溶液に、TEA(692mg,6.85mmol)をアルゴン下室温で添加した。この添加の後に、この溶液を100℃で1時間撹拌し、この溶液を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出し、その有機層を分離し、乾燥させ、そして分取HPLCにより精製して、化合物CXIV-5(1g,収率69.4%)を得た。MS(ESI)m/z(M+1)+ 388.2。
化合物CXIV-5(1.0g,2.58mmol)の、DME:H2O=3:1(20mL)、Na2CO3(548mg,5.16mmol)および化合物CXIV-5A(780mg,2.58mmol)中の溶液に、Pd(dppf)Cl2(94mg,0.13mmol)を添加し、得られた混合物を窒素でパージした。次いで、この反応混合物を窒素保護下80℃で一晩撹拌した。TLCによりこの反応を監視し、この混合物を水に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=4:1)により精製して、化合物CXIV-6(0.35g,収率28%)を得た。MS(ESI)m/z(M+1)+ 483.1。
化合物143の調製
CXIV-6(350mg,0.73mmol)のMeOH:H2O=5:1(12mL)中の撹拌溶液に、LiOH(38mg,0.90mmol)を添加した。この添加の後に、この溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮し、そしてその水層を1NのHClで酸性化し、次いでEtOAc(50mL)により抽出し、その有機層を分離し、乾燥させ、そして濃縮して、化合物143(93.4mg,収率27.3%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 469.1。
化合物143aの調製
化合物143(93.4mg,0.2mmol)のMeOH(3mL)中の撹拌溶液に、0.05NのNaOH(7.9mg,0.2mmol)を添加した。この添加の後に、この溶液を0℃で30分間撹拌し、次いで凍結乾燥させて、化合物143aを得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6)δ 9.56 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.62-7.73 (m, 6 H), 7.38-7.44 (m, 7 H), 5.76 (q, 1 H), 1.48-1.48 (br, 5 H), 1.19-1.18 (br, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 469.2。
化合物144の合成
合成経路(スキームCXV)
化合物144を、化合物143の合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.67 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.74-7.62 (m, 7 H), 7.45-7.42 (m, 5 H), 6.01 (q, 1 H), 1.50-1.47 (m, 5 H), 1.19-1.18 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 503.3. 化合物144aを、化合物143aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR: (400MHz, DMSO-d6):δ 9.67 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.59-7.72 (m, 7 H), 7.34 -7.45 (m, 5 H), 6.00 (q, 1 H), 1.47-1.46 (br, 5 H), 1.17-1.16 (br, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 503.3。
化合物145の合成
合成経路(スキームCXVI)
化合物145を、化合物143の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 455.2。
化合物145を、化合物143aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR: (400MHz, DMSO-d6)δ 9.60 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.73-7.76 (m, 4 H), 7.64(d, J=8.4Hz, 4 H), 7.39-7.49 (m, 7 H), 5.14 (s, 2 H), 1.49-1.47 (brs, 2 H), 1.20-1.18 (brs, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 456.2。
化合物146の合成
合成経路(スキームCXVII)
化合物CXVII-1(1.50g,4.286mmol)をホルムアミド(14.4mL)に溶解させた。そして45℃で30分間撹拌し、次いで110℃で1時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(40mL)で希釈し、そして酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)により精製して、化合物CXVII-2(292mg,収率23.01%)を得た。
化合物CXVII-2(1.2g,4.06mmol)の、30mLのMeOH/H2O/THF(v/v/v=1/1/1)中の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(649.6mg,16.24mmol)を添加した。この添加の後に、この溶液を12時間撹拌し、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてHCl(2N)でpHを2まで調整した。その水相をEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、粗製生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物CXVII-3(820mg,収率:72.3%)を得た。
化合物CXVII-3(350mg,1.32mmol)、化合物CXVII-3A(197mg,1.57mmol)、DPPA(431mg,1.6mmol)およびEt3N(266mg,2.64mmol)の、トルエン(15mL)中の混合物を窒素下で1時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をH2OとDCMとの間で分配し、その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=1:1)により精製して、化合物CXVII-4(280mg,収率55%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 388.9。
化合物146を、化合物143の合成に記載された手順と同様に調製した(80mg,収率:85%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 10.00 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31-7.41 (m, 7H), 5.75 (q, 1H), 1.44-1.50 (m, 5H), 1.13-1.25 (m, 2H) 。
化合物146aを、化合物143aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 8.24 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29-7.36 (m, 7H), 5.77 (q, 1H), 1.49 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.23-1.24 (m, 2H), 0.73-0.75 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 469.1。
化合物147の合成
合成経路(スキームCXVIII)
化合物147を、化合物146の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 503.0。
化合物147aを、化合物143aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 8.11 (s, 1 H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32-7.51 (m, 8H), 6.01 (q, 1H), 1.48 (d, J=5.2 Hz,3H), 1.22-1.24 (m, 2H), 0.75-0.76 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 503.0。
化合物148の合成
合成経路(スキームCXIX)
化合物148を、化合物146の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 455.2。
化合物148aを、化合物143aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (メタノール-d4 400MHz):δ 8.15 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.38-7.40 (m, 5H), 5.24 (s, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.22 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 455.2。
化合物149の合成
合成経路(スキームCXX)
DMF(40mL)中のNaH(768mg,19.7mmol)を、化合物CXX-1A(3.38g,18.1mmol)の撹拌溶液に0℃窒素下で添加し、30分間撹拌した後に、DMF(20mL)中の化合物CXX-1(3.00g,16.4mmol)を添加した。この添加の後に、この溶液を60℃で一晩撹拌した。TLCによってこの反応を監視した。次いで、この混合物を水に注ぎ、DCM(60mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して、化合物CXX-2(3.0g,収率63.4%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 290。
NaH(0.3g,12.5mmol)を、化合物CXX-2(1.69g,5.8mmol)のDMF(50mL)中の撹拌溶液に0℃窒素下で添加した。この添加の後に、この溶液を120℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を水に注ぎ、DCM(60mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により精製して、化合物CXX-3(0.9g,収率53.2%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 290。
化合物CXX-3(450mg,1.56mmol)の、DCE(10mL)およびPy(303mg,3.83mmol)中の撹拌溶液に、化合物CXX-3A(829mg,3.94mmol)を0℃アルゴン下で滴下により添加した。この添加の後に、この溶液を室温で1時間撹拌し、そして化合物CXX-3B(1.59g,10.15mmol)を添加した。この反応混合物を窒素保護下80℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物を水に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)により精製して、化合物CXX-4(538mg,収率73.4%)を得た。MS(ESI)m/z(M+1)+ 472.3。
化合物CXX-4(538mg,1.14mmol)の、DME:H2O=3:1(20mL)、Na2CO3(242mg,2.28mmol)および化合物CXX-4A(350mg,1.16mmol)中の溶液に、Pd(dppf)Cl2(42mg,0.05mmol)を添加し、この反応混合物を窒素保護下80℃で一晩撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)により精製して、化合物CXX-5(436mg,収率67.6%)を得た。MS(ESI)m/z(M+1)+ 568.2。
化合物149の調製
CXX-5(436mg,0.77mmol)のMeOH/H2O(v/v=5:1,12mL)中の撹拌溶液に、LiOH(133mg,3.17mmol)を添加した。この添加の後に、この溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮した。この混合物を1Nの塩酸でpH=4.0まで中和し、EtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物149(105mg,収率:24.7%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 554.1。
化合物149aの調製
化合物149(105mg,0.19mmol)のMeOH(3mL)中の撹拌溶液に、0.1NのNaOH(7.59mg,0.11mmol)を添加した。この添加の後に、この溶液を0℃で0.5時間撹拌し、そして凍結乾燥させて、化合物149aを得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ9.95 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.64-7.68 (m, 4H), 7.38-7.51 (m, 5H), 6.04 (q, 1H), 1.58(br, 3 H), 1.47-1.49 (m, 2 H), 1.17-1.19 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 553.1。
化合物150の合成
合成経路(スキームCXXI)
化合物150を、化合物149の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 519.3。
化合物150aを、化合物149aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.89 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.02 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.86 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.67-7.69 (m, 3 H), 7.42-7.46 (m, 6 H), 5.81 (q, 1 H), 1.59 (br, 3 H), 1.47-1.49 (m, 2 H), 1.17-1.19 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 519.3。
化合物151の合成
合成経路(スキームCXXII)
化合物151を、化合物149の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 505.2。
化合物151aを、化合物149aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.90 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.43-7.45 (m, 6 H), 5.21 (s, 2 H), 1.46-1.48 (m, 2 H), 1.16-1.19 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 505.2。
化合物152の合成
合成経路(スキームCXXIII)
化合物CXXIII-1(4.0g,16.3mmol)の、HBr/AcOH溶液(4mL)中の溶液を80℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣の化合物CXXIII-2(3.6g,粗製収率:96%)を次の工程の直接使用した。
化合物CXXIII-2(2.3g,10mmol)、化合物CXXIII-3(2.2g,10mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(73.1mg,0.1mmol)およびCuI(20.2mg,0.1mmol)の、TEA(7mL)およびDMF(20mL)中の混合物をアルゴン下室温(18℃)で一晩撹拌した。その溶媒のエバポレーション後、その残渣を水(50mL)で希釈し、そしてDCM(100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物CXXIII-4(1.6g,収率:58%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 274.1。
化合物CXXIII-4(1g,3.6mmol)、酢酸ナトリウム(620mg,7.2mmol)、炭酸カリウム(0.994g,7.2mmol)、二塩化銅(II)(1.47g,10.8mmol)および塩化パラジウム(87mg,0.36mmol)の、メタノール(80mL)中の混合物を一酸化炭素雰囲気下18℃で3時間激しく撹拌した。その溶媒の除去後、その残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=6/1)により精製して、化合物CXXIII-5(0.76g,収率:64%)を得た。
化合物CXXIII-5(210mg,0.632mmol)の、THF(2mL)、MeOH(2mL)およびH2O(2mL)中の溶液に、水酸化ナトリウム(126mg,3.16mmol)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して溶媒を除去した。その水相を氷水で希釈し、そして3Nの塩酸でpH約3まで中和し、次いでEtOAcにより抽出し、乾燥させ、そして濃縮して、粗製化合物CXXIII-6(200mg,収率:100%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 317.8。
化合物152を、化合物149の合成に記載された手順と同様に調製した(135mg,収率:58%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 519.2。
化合物152aを、化合物149aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ 9.73(s, 1H), 7.73 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36-7.39 (m, 7H), 5.82 (q, 1 H), 1.60 (brs, 3H), 1.21-1.23 (m, 2 H), 0.71-0.73 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 519.3。
化合物153の合成
合成経路(スキームCXXIV)
化合物153を、化合物152の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 553.1。
化合物153aを、化合物152aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ 9.92(s, 1H), 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.91-7.98 (m, 3H), 7.71-7.79 (m, 3H), 7.47-7.58 (m, 4H), 7.36-7.39 (m, 4H), 6.06 (q, 1 H), 1.59 (brs, 3H), 1.25-1.27 (m, 2 H), 0.74-0.76 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 553.3。
化合物154の合成
合成経路(スキームCXXV)
Br2(3.6g,1.0当量)を、化合物CXXV-1(10g,0.048mol)の、50mLのDCM中の溶液に0℃で添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。H2Oでクエンチし、そしてその有機層を分離し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗製化合物CXXV-2(12g,収率:87%)を得た。
化合物CXXV-2(10g,0.035mol)、HOAc(4.2g,0.07mol)、DIEA(9g,0.07mol)の混合物を70mLのCH3CNに溶解させ、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。減圧中で濃縮した後に、その残渣をEAで抽出し、そして水で洗浄し、その有機層を濃縮して、粗製化合物CXXV-3(9.2g,粗製収率:99%)を得た。
化合物CXXV-3(9.2g,0.035mol)、NH4OAc(5.36g,0.07mol)の混合物を70mLのHOAcに溶解させた。この混合物を還流しながら一晩撹拌した。減圧中で濃縮した後に、その残渣を水で洗浄し、そしてEtOAc(250mL)で抽出した。その有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:1〜25:1〜10:1)により精製して、化合物CXXV-4(4.3g,収率:51%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 246.3。
化合物154を、化合物146の合成に記載された手順と同様に調製した(362mg,収率:41.4%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 483。
化合物154aを、化合物146aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.98 (s, 1 H), 7.61-7.74 (m, 6 H), 7.35-7.43 (m, 7 H), 5.78 (q, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 1.47-1.55 (m, 5 H), 1.17-1.20 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 483.2。
化合物155の合成
合成経路(スキームCXXVI)
化合物155を、化合物154の合成に記載された手順と同様に調製した(100mg,収率12.8%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 517.2。
化合物155aを、化合物146aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.10 (s, 1 H), 7.61-7.74 (m, 7 H), 7.41-7.48 (m, 5 H), 6.03 (q, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 1.47-1.56 (m, 5 H), 1.17-1.20 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 517.2。
化合物156の合成
合成経路(スキームCXXVII)
化合物156を、化合物154の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 469.1。
化合物156aを、化合物146aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.93 (s, 1 H), 7.62-7.78 (m, 6 H), 7.41-7.43 (m, 7 H), 5.18 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 1.47-1.50 (m, 2 H), 1.17 -1.20 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 469.1。
化合物157の合成
合成経路(スキームCXXVIII)
化合物CXXVIII-1についての詳細な手順は、化合物64の合成に記載された。
化合物157を、化合物64の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z (M+H)+ 469.2。
化合物157aを、化合物64aの合成に記載された手順と同様に調製した。1HNMR (DMSO-d6 400 MHz)δ 7.79 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.29-7.38 (m, 7H), 5.09 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.22(brs, 2H), 0.73 (brs, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 469.2。
化合物158の合成
合成経路(スキームCXXIX)
化合物CXXIX-1(30g,175mmol)の乾燥DCM(250mL)中の溶液に、化合物CXXIX-2(37.5g,210.5mmol)を0℃で添加した。次いで、この反応混合物を0℃で2時間撹拌した。濃縮後、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、化合物CXXIX-3(27g,収率:72.7%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 213.0。
化合物CXXIX-4(15.5g,140.8mmol)およびDIPEA(14.2g,140.8mmol)を、化合物3(20g,93.9mmol)のDMF(80mL)中の溶液にを添加し、そしてこの混合物を50℃で18時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
化合物CXXIX-5(26.95g,140.8mmol)を水酸化ナトリウムの溶液(2M,200mL)に添加し、そしてこの混合物を50℃で18時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物を1NのHClで中和した。得られた沈殿物を単離して、化合物CXXIX-6(8.8g,収率:34.7%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 271.0。
30%過酸化水素(85mL)の酢酸(220mL)中の溶液を、化合物CXXIX-6(20g,74mmol)のTHF(350mL)中の懸濁物に0℃で滴下により添加した。この添加の後に、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を水(100mL)に溶解させ、水性水酸化ナトリウムで処理してpH=12にし、DCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製して、化合物CXXIX-7(4g,収率:22.5%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 239.0。
化合物CXXIX-7(1g,4.166mmol)、化合物CXXIX-8(1.38g,4.58mmol)、Na2CO3(840mg,8.332mmol)およびPd(dppf)Cl2のDME/H2O(30mL,v/v=3:1)中の混合物を窒素下で一晩加熱還流した。濃縮後、その残渣をH2OとDCMとの間で分配した。その水相をDCMで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をMeOHで洗浄して、化合物CXXIX-9(250mg,収率:17.9%)を得た。
化合物CXXIX-9(200mg,0.0.598mmol)、化合物CXXIX-9A(171.8mg,0.0.598mmol)、Et3N(63.44mg,0.598mmol)およびDMAP(10mg)の、CH3CN(10mL)中の混合物を窒素下で一晩加熱還流した。濃縮後、その残渣をH2OとDCMとの間で分配し、その水相をDCMで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE/EA=6/1)により精製して、化合物CXXIX-10(80mg,収率:27.7%)を得た。
化合物158の調製
化合物CXXIX-10(70mg,0.145mmol)の、MeOH(3mL)、THF(3mL)およびH2O(3mL)中の溶液に、LiOH(30mg,0.725mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、この混合物をHCl(1N)でpH=2まで調整し、そしてEtOAc(20mL×3)で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物158(40mg,収率:58.95%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 469.2。
化合物158aの調製
化合物158(40mg,0.085mmol)の、MeOH(1mL)およびMeCN(5mL)中の溶液に、0.05Nの水酸化ナトリウム溶液(1.709mL)を0℃添加した。この反応混合物を20分間撹拌した。この混合物をフリーズドライさせて、化合物158aを得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 8.82 (s, 1H), 7.778 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.24-7.30 (m, 5H), 5.64(q, 1H), 1.34 (brs, 5H), 0.92 (brs, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 469.2。
化合物159の合成
合成経路(スキームCXXX)
化合物159を、化合物158の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 503.1。
化合物159aを、化合物158aの合成に記載された手順と同様に調製した。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz)δ 8.78 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.51-7.57 (m, 4H), 7.38-7.42 (m, 3H), 7.29-7.31 (m, 3H), 5.87 (q, 1H), 1.37 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.28 (br, 2H), 0.86 (br, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 503.1。
化合物160の合成
合成経路(スキームCXXXI)
化合物160を、化合物158の合成に記載された手順と同様に調製した。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 10.5 (br, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.45-7.54 (m, 4H), 7.25-7.31 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 1.49-1.52-(m, 2 H), 1.19-1.22 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 455.2。
化合物161の合成
合成経路(スキームCXXXII)
化合物CXXXII-1(10.0g,1.0当量)および化合物CXXXII-2(17.2g,5.0当量)のエタノール(120mL)中の溶液を40℃で加熱し、そして窒素下で2時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をEtOAc(150mL)に溶解させた。その有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮して、化合物CXXXII-3(4.55g,収率50.17%)を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物CXXXII-3(4.55g,40.6mmol)および化合物CXXXII-4(5.06g,27mmol)のトルエン(45mL)中の溶液を一晩加熱還流した。その溶媒をエバポレーションにより除去し、そしてその残渣をHPLC分離により精製して、化合物CXXXII-5(2.66g,収率38.6%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 252.9。
化合物CXXXII-5(250mg,1.0mmol)、化合物CXXXII-5A(360mg,1.2mmol),Na2CO3(200mg,2.0mmol)およびPd(dppf)Cl2(25mg)のDME/H2O(10mL,v/v=3:1)中の混合物を窒素下で一晩加熱還流した。濃縮後、その残渣をH2OとDCMとの間で分配し、その水相をDCMで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)により精製して、化合物CXXXII-6(280mg,収率:80.4%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 349.1。
化合物161を、化合物158の合成に記載された手順と同様に調製した(20mg,収率:14.5%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 483.2。
化合物161aを、化合物158aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 7.65 (br, 4H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19-7.35 (m, 7H), 5.62 (q, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.28 (brs, 2H), 0.88(brs, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 483.2。
化合物162の合成
合成経路(スキームCXXXIV)
化合物162を、化合物161の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 517.2。
化合物162aを、化合物158aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 10.35 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 3H), 5.87 (q, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.59 (brs, 2H), 1.38 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.19 (brs, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 517.2。
化合物163の合成
合成経路(CXXXV)
化合物CXXXV-1についての詳細な手順は、化合物68の合成に記載された。
化合物163を、化合物68の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 468.2。
化合物163aを、化合物68aの合成に記載された手順と同様に調製した。1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 8.33 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24-7.39 (m, 7H), 6.99 (s, 1H), 5.74 (q, 1H), 1.53 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.24-1.28 (m, 4H). MS(ESI)m/z (M+H)+ 468.1。
化合物164の合成
合成経路(スキームCXXXVI)
化合物CXXXVI-1(8.6g,50mmol)のMeOH(100mL)中の溶液に、化合物CXXXVI-2(12mL,60mmol,トルエン中50%)を添加し、そして得られた混合物を3.5時間加熱還流した。この混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物CXXXVI-3を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物CXXXVI-3の乾燥EtOH(100mL)中の撹拌溶液に、化合物CXXXVI-4(14.6g,75mmol)およびK2CO3(13.8g,0.1mol)を添加した。得られた混合物を65℃で4時間加熱し、次いで25℃まで冷却し、そして水(500mL)に注ぎ、そして得られた固体を濾過により集めた。このように単離した粗製物質を酢酸エチル/石油エーテルから結晶化させて、純粋な化合物CXXXVI-5(14g,収率94.8%)を得た。
NaOH(3.8g,95mmol)を、化合物CXXXVI-5(14g,47.4mmol)のTHF/H2O(20mL/20mL)中の混合物に添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで濃縮してTHFを除去し、そしてその水層をHCl(1N)でpH=4〜5に調整し、そして沈殿した固体を濾過により集めて、化合物CXXXVI-6(8g,収率63.1%)を得た。
化合物CXXXVI-6(0.42g,1.57mmol)の乾燥トルエン(10mL)中の溶液に、化合物CXXXVI-6A(0.30g,1.89mmol)、TEA(0.32g,3.15mmol)およびDPPA(0.52g,1.89mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で3時間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物CXXXVI-7(粗製0.76g)を得、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 420.2。
化合物CXXXVI-7(0.76g,1.81mmol)、化合物CXXXVI-7A(0.66g,2.17mmol)、およびNa2CO3(0.38g,3.61mmol)の、DME(20mL)およびH2O(7mL)中の撹拌混合物に、Pd(dppf)Cl2(0.14g,0.09mmol)を添加した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、そして80℃で一晩加熱した。この混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物CXXXVI-8(0.6g,64.3%収率)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+516.0。
化合物164の調製
化合物CXXXVI-8(300mg,0.58mmol)および水酸化リチウム一水和物(97mg,2.32mmol)のMeOH/THF/H2O(6mL,v/v/v=1/1/1)中の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮してMeOHおよびTHFを除去し、水性HCl(2N)でpH=3まで酸性化し、次いで酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物164(96mg,収率33%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 9.30 (s, 1H), 7.73-7.79 (m, 3H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.39-7.44 (m, 6H), 7.26-7.28 (m, 2H), 6.93-7.00 (m, 1H), 5.87-5.88 (m, 1H), 1.46-1.49 (m, 2H), 1.41-1.42 (m, 3H), 1.14-1.19 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 502.2。
化合物164aの調製
化合物164(96mg,0.19mmol)のMeOH(1mL)中の溶液に、0.05NのNaOH水溶液(3.82mL,0.19mmol)を添加した。この混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、揮発性溶媒をエバポレーションにより除去し、そして得られた水溶液を凍結乾燥させて、化合物164aを得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 9.32 (br, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.50(d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.34-7.51 (m, 6H), 7.26-7.29 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.87-5.90 (m, 1H), 1.34-1.46 (d, J= 6.4Hz, 3H), 1.27 (br, 2H), 0.74 (br, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 502.0。
化合物165の合成
合成経路(スキームCXXXVII)
化合物165を、化合物164の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 468.2。
化合物165aを、化合物164aの合成に記載された手順と同様に、白色固体として調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 8.91 (br, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23-7.50 (m, 11H), 6.90 (s, 1H), 5.66 (q, 1H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.25 (br, 2H), 1.25 (br, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 468.2。
化合物166の合成
合成経路(スキームCXXXVIII)
化合物166を、化合物164の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物166aを、化合物164aの合成に記載された手順と同様に調製した。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz)δ 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40-7.46 (m, 4H), 7.24-7.32 (m, 5H), 6.92 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.74 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+476.1。
化合物167の合成
合成経路(スキームCXXXIX)
化合物CXXXIX-1(4g,25mmol)の、HCHO(40mL,35%)、HOAc(3.4mL)、NaOAc・3H2O(6.8g,50mmol)中の混合物を12時間加熱還流した。減圧下で濃縮した後に、水(100mL)を添加し、そしてDCMで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物CXXXIX-2(4g,収率:85%)を得た。
化合物CXXXIX-2(4g,21mmol)の、CH3CN(20mL)およびH2O(20mL)中の溶液に、H5IO6(0.5g,2.1mmol)およびCrO3(0.42g,4.2mmol)を添加した。この混合物を12時間加熱還流した。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物CXXXIX-3(1g,収率23%)を得た。
TEA(0.30g,2.93mmol)および4Aのモレキュラーシーブを、化合物CXXXIX-3(0.3g,1.46mmol)のトルエン(10mL)中の混合物に添加し、その後、DPPA(0.48g,1.75mmol)を添加した。この混合物を室温で5分間撹拌した。BnOH(0.19g,1.75mmol)を添加し、そして得られた混合物を窒素下80℃で2時間加熱した。冷却後、酢酸エチル(20mL)を添加し、その有機層を水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物CXXXIX-4(0.40g)を得、これを次の工程に直接使用した。
Pd(dppf)Cl2(20mg)を、化合物CXXXIX-4(200mg,0.6448mmol)、化合物CXXXIX-4A(292mg,0.7738mmol)およびNa2CO3(136.7mg,1.2896mmol)の、10mLのDME/H2O(v/v=5:1)中の撹拌溶液に添加した。この混合物をMW条件下120℃で20分間撹拌した。室温まで冷却した後に、水(10mL)を添加し、そしてDCM(20mL×3)で抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得、これを分取TLC(PE:EA=1:1)により精製して、化合物CXXXIX-5(60mg,収率:19.35%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+482.2。
化合物167の調製
化合物CXXXIX-5(100mg,0.2074mmol)の、MeOH(3mL)、THF(6mL)およびH2O(3mL)中の溶液に、LiOH(43.5mg,1.037mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、この混合物をHCl(1N)でpH=2まで調整し、そしてEtOAc(20mL×3)で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物167(50mg,収率:51.599%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+468.1。
化合物167aの調製
化合物167(50mg,0.107mmol)の、MeOH(1mL)およびMeCN(5mL)中の溶液に、0.05Nの水酸化ナトリウム溶液(2.14mL)を0℃で添加した。この反応混合物を20分間撹拌した。この混合物を凍結乾燥させて、化合物167aを得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 7.67-7.75 (m, 3H), 7.51-7.59 (m, 4H), 7.41-7.46 (m, 6H), 7.12-7.20 (m, 1H), 5.26 (s,2H), 3.59 (s, 3H), 1.56 (brs, 2H) ,1.16 (brs, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 468.1。
化合物168の合成
合成経路(スキームCXL)
化合物168を、化合物167の合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 10.10 (br, 1H), 8.93 (s, 1H) ,7.71-7.77 (m, 4H), 7.62-7.64(m, 3H), 7.36-7.42(m, 5H), 6.00-6.02(m, 1H), 3.62(s, 3H), 1.46-1.56 (m, 5H),1.14-1.18 (brs, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 516.1。
化合物168aを、化合物167aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 9.55 (s, 1H), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.61-7.77(m, 6H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.22-7.48 (m, 3H), 6.00-6.04(m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.64 (d, J=6.4 Hz), 1.46 (brs,2H), 1.15 (brs, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 516.0。
化合物169の合成
合成経路(スキームCXLI)
化合物169を、化合物167の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 482.3。
化合物169aを、化合物167aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 7.78 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.55-7.60 (m, 3H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.36-7.38 (m, 6H), 5.79-5.83 (q, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.53 (brs, 3H), 1.26 (brs, 2H), 0.79 (brs, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 482.1。
化合物170の合成
合成経路(スキームCXLII)
化合物CXLII-1(2g,9.8mmol)、化合物CXLII-1A(1.43g,11.76mmol)およびTEA(1.98g,19.61mmol)のトルエン(50mL)中の撹拌溶液に、DPPA(3.23g,11.76mmol)を室温で添加した。この反応混合物を2時間還流しながら撹拌し、次いで室温まで冷却した。水(50mL)を添加し、そしてEtOAc(60mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取TLC(PE:EA=5:1)により精製して、化合物CXLII-2(2g,収率:63.19%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 324.2。
化合物CXLII-2(1g,3.1mmol)、化合物CXLII-3(1.4g,3.72mmol)およびNa2CO3(656mg,6.192mmol)の、30mLのDME/H2O(v/v=3:1)中の撹拌溶液に、Pd(dppf)Cl2(0.1g)を室温で添加した。この溶液を窒素下で4時間加熱還流した。室温まで冷却した後に、水(30mL)を添加し、そしてEtOAc(20mL×3)で抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により精製して、化合物CXLII-4(600mg,収率:39.1%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+496.2。
化合物170の調製
化合物CXLII-4(80mg,0.1614mmol)の、MeOH(1mL)、THF(2mL)およびH2O(1mL)中の溶液に、LiOH(40.64mg,0.9684mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、この混合物をHCl(1N)でpH=6まで調整し、そしてEtOAc(20mL×3)で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物170(30mg,収率:38.7%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 482.3。
化合物170aの調製
化合物170(30mg,0.062mmol)の、MeOH(1mL)およびMeCN(5mL)中の溶液に、0.05Nの水酸化ナトリウム溶液(1.246mL)を0℃で添加した。この反応混合物を30分間撹拌し、次いでフリーズドライさせて、化合物170aを得た。1H NMR: (DMSO-d6, 400MHz):δ 7.78 (s, 1H), 7.52-7.55 (m, 5H), 7.34-7.47 (m, 5H), 7.30-7.34 (m, 4H), 5.78(q, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.54 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.17-1.18 (m, 2H), 0.66-0.67 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 482.3。
化合物171の合成
合成経路(CXLIII)
化合物171を、化合物170の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 516.2。
化合物171aを、化合物170aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 7.73 (s, 1H), 7.49-7.59 (m, 8H), 7.28-7.42 (m, 4H), 6.15-6.16 (q, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.59 (d, J=5.6 Hz, 3H) ,1.42-1.44 (m, 2H), 0.93-0.96 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 516.2。
化合物172の合成
合成経路(スキームCXLIV)
化合物172を、化合物170の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 468.2。
化合物172aを、化合物170aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 7.74 (s, 1H), 7.47-7.56 (m, 7H), 7.34-7.42 (m, 6H), 5.21 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.42-1.44 (m, 2H) ,0.94-0.97 (m, 2H) MS(ESI)m/z (M+H)+ 468.2。
化合物173の合成
合成経路(スキームCXLV)
化合物CXLV-1(5.4g,20mmol)、化合物CXLV-1A(7.3g,24mmol)、NaCO3(4.2g,40mmol)の、DME(90mL)およびH2O(30mL)中の撹拌溶液に、Pd(dppf)Cl2(0.7g,0.1mmol)を窒素下で添加した。この添加の後に、この溶液を窒素下で一晩加熱還流した。この溶液を濃縮し、次いでH2O(20mL)を添加し、そしてこの混合物をEtOAc(60mL×3)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物CXLV-2(2.2g,収率31.4%)を得た。
化合物CXLV-2(1.9g,5.2mmol)のEtOH(50mL)中の溶液に、NaOAc(82.03mg,5.24mmol)および化合物CXLV-2A(0.6g,5.2mmol)のH2O(5mL)中の混合物を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで濃縮し、水(30mL)を添加し、濾過し、水およびt-BuOMeで洗浄し、その白色結晶を減圧により乾燥させて、化合物CXLV-3(2.2g,収率:54.6%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 424.1。
SOCl2(2mL)を化合物CXLV-3(1g,2.35mmol)に滴下により添加し、そして得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物をDCM(30mL)で希釈し、次いで飽和NaHCO3(50mL)をゆっくりと添加した。その有機層を分離し、そしてその水層をDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1)により精製して、化合物CXLV-4(500mg,収率:52%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 409.1。
化合物CXLV-4(0.5g,1.22mmol)の、MeOH(10mL)、THF(10mL)、H2O(10mL)中の溶液に、NaOH(146.8mg,3.66mmol)を添加した。この混合物を室温で30分間撹拌した。その揮発性溶媒を減圧中でのエバポレーションにより除去し、そして得られた水溶液を2NのHClでpH=2まで酸性化し、そしてEtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物CXLV-5(450mg,収率:97%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+381.0。
化合物CXLV-5(450mg,1.18mmol)の、5mLのSOCl2中の混合物を3時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮して、化合物CXLV-6(460mg,粗製収率:97%)を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物CXLV-6(460mg,1.1mmol)のアセトン中の溶液に、NaN3(100mg,1.4mmol)を添加し、そして室温で一晩撹拌した。次いで、DCM(30mL)およびH2O(1mL)を添加し、そして80℃で２時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、DCM(30mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE/EA=4:1)により精製して、化合物CXLV-7(120mg収率:97%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+351.9。
化合物CXLV-7(30mg,0.085mmol)のピリジン(3mL)中の溶液に、Cbz-Cl(22mg,0.128mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、H2O(10mL)を添加し、そしてこの混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物CXLV-8(11mg,収率:26%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 486.1。
化合物173の調製
化合物CXLV-8(10mg,0.02mmol)の、MeOH(1mL)、THF(1mL)、H2O(1mL)中の溶液に、LiOH-H2O(3.5mg,0.08mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。その溶媒をエバポレーションにより除去し、得られた水溶液を2NのHClでpH=5まで酸性化し、そしてEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL×2)で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物173(7mg,収率:74%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 7.76-7.81 (m, 4H), 7.64 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.39-7.45 (m, 4H), 7.33-7.38 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 1.45-1.48 (m, 2H), 1.16-1.19 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 472.1。
化合物174の合成
合成経路(スキームCXLVI)
化合物CXLVI-1(20g,7.2mmol)および化合物CXLVI-1A(14g,7.6mmol)のアセトニトリル(350mL)中の混合物を一晩加熱還流した。濃縮後、H2O(200mL)およびDCM(500mL)を添加し、その有機層を分離し、0.2Nの水酸化ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)により精製して、化合物CXLVI-2(8g,収率32.4%)を得た。
化合物CXLVI-2(3.6g,10.48mmol)、化合物CXLVI-2A(3.8g,12.56mmol)、Na2CO3(2.2g,20.96mmol)およびPd(dppf)Cl2(76.6mg,0.11mmol)の、40mLのDME:H2O(v/v=3:1)中の混合物を窒素雰囲気下で2時間加熱還流した。濃縮後、その残渣をH2O(20mL)とDCM(100mL)との間で分配した。その水相をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1:1)により精製して、化合物CXLVI-3(3.8g,収率82.6%)を得た。
化合物CXLVI-3(2.4g,5.45mmol)、化合物CXLVI-3A(567mg,5.45mmol)、TsOH(102.6mg,0.054mmol)の、40mLのトルエン中の混合物を2時間加熱還流した。濃縮後、その沈殿物を濾過し、EtOHおよびH2Oで洗浄し、そして乾燥させて、化合物CXLVI-4(2.6g,収率90.6%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 536.1。
SOCl2(15mL)を化合物CXLVI-4(2.6g,4.9mmol)に滴下により添加し、そして室温で2時間撹拌した。次いでDCM(30mL)を添加し、そして飽和NaHCO3(50mL)をゆっくりと添加し、DCM(30mL×3)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮して、化合物CXLVI-5(2.1mg,収率89%)を得た。
化合物CXLVI-5(2.1g,0.45mmol)のEtOH(30mL)中の撹拌溶液を加熱還流し、次いでN2H4・H2O(90mg,1.8mmol)を滴下により添加した。この添加の後に、この溶液を還流しながら2日間撹拌した。濃縮後、その残渣をH2OとDCMとの間で分配し、その水相をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)により精製して、化合物CXLVI-6(1.2g,収率75%)を得た。
化合物CXLVI-6(150mg,0.43mmol)、化合物CXLVI-6A(146.2mg,0.51mmol)、TEA(51.75mg,0.51mmol)およびDMAP(5.2mg,0.043mmol)のアセトニトリル(5mL)中の混合物を窒素下で一晩加熱還流した。濃縮後、その残渣をH2O(5mL)とDCM(20mL)との間で分配し、その水相をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=8:1)により精製して、化合物CXLVI-7(200mg,収率93%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 500.1。
化合物174の調製
化合物CXLVI-7(200mg,0.4mmol)の、MeOH(10mL)、THF(10mL)、H2O(10mL)中の溶液に、LiOH-H2O(100.8mg,2.4mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、その揮発性溶媒を減圧中でのエバポレーションにより除去し、そして得られた水溶液を2NのHClでpH=2まで酸性化し、そしてEtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×2)で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物174(150mg,収率:70.2%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 11.52 (s, 1H), 7.80(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.75(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.65(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26-7.42 (m, 7H), 5.86-5.92 (q, 1H), 1.54(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.45-1.47 (m, 2H), 1.15-1.18 (m, 2H)。
化合物174aの調製
化合物174(148.6mg,0.306mmol)のMeOH(1mL)中の溶液に、0.05NのNaOH水溶液(6.12mL,0.306mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、その揮発性溶媒をエバポレーションにより除去し、そして得られた水溶液を凍結乾燥させて、化合物174aを得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 8.59(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.68(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.64(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.41(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20-7.32 (m, 5H), 5.80-5.84 (q, 1H), 1.47(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.45-1.46 (m, 2H), 1.15-1.16 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 486.1。
化合物175の合成
合成経路(スキームCXLVII)
化合物175を、化合物174の合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 11.60(br, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 7.6 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6 Hz, J =2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.31-7.39 (m, 2H), 6.13 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.4 (d, J =6.4 Hz, 3H), 1.45-1.48 (m, 2H), 1.16-1.19 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 520.1。
化合物175aを、化合物174aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62-7.68 (m, 4H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 6.11 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.47-1.49 (m, 5H), 1.16-1.17 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 520.1。
化合物176の合成
合成経路(スキームCXLVIII)
化合物CXLVIII-1(5g,30.8mmol)の、無水EtOH(25mL)中の氷冷した撹拌懸濁物に、20mLの無水EtOH中のNaOEt(1.84g,27mmol)を滴下により添加した。この混合物を0℃で20分間撹拌し、そして亜硝酸アミル(5.42g,46.2mmol)を滴下により添加した。40分後、25mLのEtOHを添加した。2時間撹拌した後に、NMRは、この反応が完了したことを示した。この反応物をEtOAcで希釈し、そして1NのHClおよび飽和NaHCO3で洗浄し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュカラム(石油エーテル:EtOAc=100:1〜4:1)で精製して、所望の化合物CXLVIII-2(3g,収率:51%)を得た。
化合物CXLVIII-2(25g,130.8mmol)およびK2CO3(108g,785mmol)のH2O(130mL)中の懸濁物に、NH2OH・HCl(90.9g,1.31mol)およびK2CO3(90.9g,650mmol)の、200mLの水中の懸濁物を添加した。この混合物を室温で48時間撹拌した。次いでこの混合物を85℃で加熱し、そして5時間撹拌した。冷却後、この混合物をEA(120mL×3)で抽出した。合わせた有機層をH2O(50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/:EtOAc=5/1)により精製して、化合物CXLVIII-3(5.9g,収率22%)を得た。
化合物CXLVIII-3(1g,4.85mmol)の、DCM(10mL)およびピリジン(20mL)中の溶液に、ジ炭酸ジ-tertブチル(2.72g,12.5mmol)およびDMAP(1.22g,9.7mmol)を添加した。この反応混合物を70℃で3時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、そしてH2O(50mL×2)で洗浄した。その水層をCH2Cl2(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=100:1〜5:1)により精製して、化合物CXLVIII-4(1g,収率:67%)を得た。
化合物CXLVIII-4(1g,3.2mmol)、鉄粉(900mg,16mmol)およびNH4Cl(170mg,3.2mmol)の、EtOH(30mL)およびH2O(3mL)中の混合物を3時間加熱還流した。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をCH2Cl2(200mL)に懸濁させ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物CXLVIII-5(800mg,収率:90.6%)を得、これをさらに精製せずに直接使用した。
化合物CXLVIII-5(828mg,3mmol)の、52mLの乾燥ジブロモメタン中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド(3.11g,13.5mmol)を添加し、その後、tert-ブチルニトリル(3.1g,30mmol)を滴下により添加した。この溶液を室温窒素雰囲気下で3時間撹拌し、そしてTLC(石油エーテル:EtOAc=10:1)により監視した。完了したら、この反応をNaHCO3水溶液の添加によりクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=100:1〜7:1)により精製して、化合物CXLVIII-6(350mg,収率34%)を得た。
化合物CXLVIII-6(350mg,0.8mmol)、化合物CXLVIII-6A(364mg,1.2mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(65mg,0.08mmol)、アセトニトリル(6mL)およびNaHCO3飽和水溶液(6mL)の混合物をマイクロ波下110℃で30分間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル(5mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=100:1〜2:1)により精製して、化合物CXLVIII-7(100mg,収率29%)および化合物CXLVIII-8(120mg,収率37.5%)を得た。
化合物CXLVIII-7(100mg,0.23mmol)の無水DCM(3mL)中の氷***液に、HCl/EA(5mL,4N)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、この混合物をaq.Na2CO3でpH=7まで調整し、そしてEtOAc(20mL×3)で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=100:1〜2:1)により精製して、化合物CXLVIII-8(50mg,収率65%)を得た。
NaH(15mg,0.375mmol)を、化合物CXLVIII-8(50mg,0.15mmol)のTHF(7mL)中の溶液に0℃で添加した。この混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで2mLのTHF中の化合物CXLVIII-8A(43mg,0.15mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を還流しながら一晩撹拌した。室温まで冷却した後に、水(5mL)を添加し、そしてEtOAc(20mL×2)で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、その残渣をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
化合物176の調製
化合物CXLVIII-9(上記工程からの粗製物質)のMeOH/H2O(5mL/1mL)中の撹拌溶液に、LiOH(40mg)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで濃縮し、水(10mL)を添加し、1NのHClでpHを3まで調整し、そしてEtOAc(15mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物176(14mg,２工程についての収率:14.4%)を得た。MS(ESI)m/z(M+Na)+ 492.1。
化合物176aの調製
化合物176(14mg,0.029mmol)のCH3CN(3mL)中の溶液、aq.NaOH(0.05N,0.58mL)を添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌し、次いでこの反応混合物を凍結乾燥させて、化合物176a(10mg,収率:69.4%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 7.79-7.81 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29-7.38 (m, 5H), 5.70 (q, 1H), 1.45 (brs, 2H), 1.40 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.14 (brs, 2H). MS(ESI)m/z(M+Na)+ 492.1。
化合物177の合成
合成経路(スキームCXLIX)
化合物177を、化合物176の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+Na)+ 526.1。
化合物177aを、化合物176aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 7.77-7.84 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.46 (m, 6H), 5.94 (q, 1H), 1.46 (brs, 2H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15 (brs, 2H). MS(ESI)m/z(M+Na)+ 526.1。
化合物178の合成
合成経路(スキームCL)
無水酢酸(50mL,0.55mol)を、化合物CL-1(34g,0.5mol)の酢酸エチル(800mL)中の溶液に添加した。得られた混合物を窒素下室温で12時間撹拌した。無水炭酸カリウム(137.5g,1mol)を添加し、そして撹拌を30分間続けた。次いで、この反応混合物をセライトパスで濾過し、そして濾液を濃縮して、所望の化合物CL-2を白色固体(52g,収率95%)として得た。
ニトロメタン(132mL,0.98mol)を、KOtBu(23g,0.21mol)の無水THF(400mL)中の溶液に室温で滴下により添加した。室温で12時間撹拌した後に、この混合物を0℃まで冷却し、そして化合物CL-2(23g,0.21mol)のTHF(400mL)中の溶液を30分間かけて添加した。形成されたニトロン酸塩を濾別し、THFで洗浄し、そして水に溶解させた。この水溶液を濃HClでpH=3まで酸性化し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。さらに精製せずに粗製生成物を得、次の工程の直接使用した(17.3g,収率80%)。
化合物CL-3(23g,0.22mol)のEtOH(600mL)中の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(15.6g,0.22mol)および酢酸(80mL)を室温で添加した。この反応物を3時間還流し、そして室温に冷却した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。その溶媒をエバポレートした後に、さらに精製せずに粗製生成物を得、次の工程の直接使用した(20.6g,収率80%)。
化合物CL-4(19g,0.16mol)のTHF(200mL)中の溶液に、エチルオキサリルクロリド(19mL,0.16mol)を室温で添加した。この反応混合物を12時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をTHFに溶解させ、そしてEt3N(16mL,0.32mol)のTHF(20mL)中の溶液で処理し、そして3時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフ(PE/EA=8/1)により精製して、化合物CL-5を黄色油状物(5.4g,収率16.8%)として得た。
化合物CL-5(5.4g,27mmol)をsat.NH4Cl(200mL)に懸濁させ、そしてZn粉末(15g,230mmol)で室温で処理した。この反応混合物を3時間撹拌し、そして酢酸エチルを添加した。20分間撹拌した後に、Znを濾別した。その有機相を取り、そしてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、所望の生成物を淡黄色固体として得た。(4g,収率87%)。
化合物CL-6(2g,11.8mmol)およびEt3N(3.9mL,28.2mmol)の乾燥CH2Cl2(30mL)中の撹拌溶液に、トリホスゲン(1.17g,3.9mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を添加した。得られた混合物を0℃で3時間撹拌し、次いで化合物CL-6A(1.43g,11.8mmol)で処理した。この反応混合物を室温まで10時間温めた。その溶媒の除去後、その残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を濃縮して残渣にし、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフ(PE/EA=6/1)により精製して、化合物CL-7を淡黄色固体(1.8g,収率50%)として得た。
化合物CL-7(1.1g,3.5mmol)の無水THF(30mL)中の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.26g,6.9mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温でさらに2時間撹拌し、そして水の滴下による添加でクエンチした。この混合物を2NのHClで洗浄し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフ(PE/EA=4/1)により精製して、化合物CL-8を淡黄色油状物(0.76g,収率80%)として得た。
化合物CL-8(0.82g,2.97mmol)のCH2Cl2(30mL)中の溶液に、Dess-Martinペリヨージナン(2.5g,5.94mmol)を添加した。この懸濁物を窒素下室温で5時間撹拌した。その温度を20℃で維持しながら、飽和Na2S2O3および飽和NaHCO3の溶液(v/v=1:1,50mL)を添加した。この混合物を30分間撹拌し、その後、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、粗製生成物を得、次いでこれをシリカゲルでのカラムクロマトグラフ(PE/EA=8/1)により精製して、化合物CL-9を淡黄色油状物(0.6g,収率73%)として得た。
化合物CL-11(20g,0.1mol)のHOAc(100mL)中の溶液に、硝酸(7.26mL,0.1mol)を室温で滴下により添加した。この添加の完了後、この反応混合物を冷水上に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させた。次いで、その溶媒をエバポレートして、粗製生成物を得、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフ(PE/EA=10/1)により精製して、化合物CL-11を黄色固体(7.4g,収率30%)として得た。
化合物CL-11(4.5g,18.4mmol)のHOAc(50mL)中の溶液に、亜鉛粉末(24g,367.2mmol)を氷浴中で冷却しながら室温で2時間撹拌しながら添加した。セライトを使用して亜鉛を濾別し、その濾液の中性を炭酸水素ナトリウムで調整し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして粗製生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフ(DCM/EA=7/1)により精製して、化合物CL-12を褐色固体(2.4g,収率:61.5%)として得た。
化合物CL-13(10g,63.3mmol)のTHF(300mL)中の溶液に、リチウムアルミニウム-トリ-ter-ブトキシヒドリド(48g,189.9mmol)を添加した。12時間撹拌した後に、この反応混合物をCH2Cl2で希釈し、次いでaq.HCl(1M)で洗浄し、その有機層をNa2SO4で乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去することにより表題化合物CL-14を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した(7g,収率:87.5%)。
化合物CL-14(7g,53.8mmol)のCH2Cl2(300mL)中の溶液に、Dess-Martinペリヨージナン(46g,107.7mmol)を添加した。この懸濁物を窒素下室温で5時間撹拌した。その温度を20℃で維持しながら、飽和Na2S2O3および飽和NaHCO3の溶液(v/v=1:1,500mL)を添加した。この混合物を30分間撹拌し、その後、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、粗製生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフ(PE/EA=10/1)により精製して、化合物CL-15を淡黄色油状物(1.6g,収率:24%)として得た。
化合物CL-15(0.96g,7.42mmol)および化合物CL-12(1.75g,8.16mmol)を無水メタノール(30mL)に溶解させた。この溶液に、4Aモレキュラーシーブを添加した。この反応混合物を45℃で撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そして残渣をCH2Cl2に溶解させた。この溶液にDDQ(1.85g,8.9mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を飽和水性NH4Clで希釈し、その水相をCH2Cl2で抽出した。その有機相を合わせ、そして無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、粗製生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフ(PE/EA=10/1)により精製して、化合物CL-16を黄色油状物(1.9g,収率:80%)として得た。
化合物CL-16(2g,618mmol)のMeOH(20mL)中の溶液に、10%のPd/C(200mg)を添加し、そしてこの混合物を水素バルーン下で1時間撹拌した。セライトで濾過してMeOHで洗浄した後に、その濾液を減圧中で濃縮して、粗製生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物CL-17をオフホワイトの固体(0.36g,収率:25.7%)として得た。
化合物CL-17(300mg,1.29mmol)のAc2O(6mL)中の溶液に、硝酸(0.3mL)を室温で滴下により添加した。10分間撹拌した後に、この反応混合物を冷水上に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させた。次いで、その溶媒をエバポレートして、粗製生成物を得、次いでこれをシリカゲルでのカラムクロマトグラフ(PE/EA=5/1)により精製して、化合物CL-18を黄色固体(100mg,収率:27.9%)として得た。
化合物CL-18(100mg,0.26mmol)のHOAc(5mL)中の溶液に、氷浴中で冷却しながら、室温で2時間撹拌しながら、亜鉛粉末(468mg,7.19mmol)を添加した。セライトを使用して亜鉛を濾別し、その濾液の中性を炭酸水素ナトリウムで調整し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして粗製生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフ(PE/EA=1/1)により精製して、化合物CL-19を褐色固体(45mg,収率:50.5%)として得た。
化合物CL-9(55mg,0.199mmol)および化合物CL-19(45mg,0.18mmol)を無水メタノール(5mL)に溶解させた。この溶液に、4Aモレキュラーシーブを添加した。この反応混合物を45℃で撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そして残渣をCH2Cl2に溶解させた。この溶液にDDQ(49mg,0.216mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を2時間撹拌した。この反応物を飽和水性NH4Clで希釈し、その水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、粗製生成物を得、これを分取TLC(PE/EA=2/1)により精製して、化合物CL-20を淡黄色固体(40mg,収率:44.4%)として得た。
化合物178の調製
化合物20(40mg,0.08mmol)のMeOH/H2O(v/v=4:1,8mL)中の溶液に、LiOH・H2O(17mg,0.4mmol)を添加した。この反応混合物を45℃で一晩撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣を酢酸エチルで分配し、その有機相を水で抽出した。合わせた水性抽出物を水性HCl(1M)でpH5まで酸性化した。その水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、粗製生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物178を白色固体(11mg,収率:28%)として得た。1HNMR (CD3OD, 400MHz)δ 7.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50-7.20 (m, 5H), 5.85 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 489.3。
化合物179の合成
合成経路(スキームCLI)
化合物179を、化合物117の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 551.1。
化合物179aを、化合物117aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ9.56 (s, 1 H), 7.77 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.55-7.33 (m, 10 H), 5.72 (q, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 1.49 -1.51 (m, 5 H), 1.18 -1.22 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 551.1。
化合物180の合成
合成経路(スキームCLII)
化合物CLII-1(3g,13.45mmol)、化合物CLII-1A(3.65g,14.34mmol)、KOAc(2.64g,26.9mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.3g)のジオキサン(50mL)中の混合物を窒素下で一晩加熱還流した。濃縮後、その残渣をH2OとDCMとの間で分配し、その水相をDCMで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EA=20:1)により精製して、化合物CLII-2(1.7g,収率46.45%)
を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 271.0。
化合物CLII-2(851mg,3.129mmol)のDME/H2O(20mL,v/v=3:1)中の溶液に、Na2CO3(0.552g,2.61mmol)および化合物CLII-2A(1.1g,2.61mmol)を添加し、得られた混合物を窒素でパージし、次いでPd(dppf)Cl2(95mg,0.13mmol)を添加した。この反応混合物を窒素保護下80℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物を水に注ぎ、そしてEtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して、化合物CLII-3(500mg,収率:36.5%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 439.0。
p-TsOH・H2O(1.56g,8.2mmol)のMeCN(30mL)中の溶液に、化合物CLII-3(1.2g,2.73mmol)を10℃〜15℃で添加した。次いで、NaNO2(1.13g,6.8mmol)およびKI(0.377g,5.467mmol)のH2O(10mL)中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を10分間撹拌し、次いで室温で3時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示し、H2O(10mL)、飽和NaHCO3(10mL)および飽和Na2S2O3(20mL)を添加し、そしてEtOAc(50mL)で抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ、そして濃縮し、その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)により精製して、化合物CLII-4(800mg,収率53.3%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 549.9。
化合物CLII-4(800mg,1.45mmol)のDME/H2O(20mL,v/v=3:1)中の溶液に、Na2CO3(307.4mg,2.9mmol)および化合物CLII-4A(527mg,1.745mmol)を添加した。得られた混合物を窒素でパージし、次いでPd(dppf)Cl2(80mg)を添加した。この反応混合物を窒素保護下80℃で一晩撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)により精製して、化合物CLII-5(500mg,収率61.14%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 598.9。
化合物180の調製
化合物CLII-5(400mg,0.709mmol)の、MeOH(3mL)、THF(3mL)およびH2O(3mL)中の溶液に、LiOH(148.9mg,3.5mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、この混合物をHCl(1N)でpH=2まで調整し、そしてEtOAc(20mL×3)で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物180(90mg,収率:12.8%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 587.0。
化合物180aの調製
化合物180(30mg,0.0545mmol)の、MeOH(1mL)およびMeCN(5mL)中の溶液に、0.05Nの水酸化ナトリウム溶液(1.091mL)を0℃で添加した。この反応混合物を20分間撹拌した。この混合物を凍結乾燥させて、化合物180aを得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ7.68 (d, J=7.2Hz, 1 H), 7.36-7.44 (m, 6 H), 7.28-7.33 (m, 3 H), 5.94-5.98 (q, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 1.45 (d, J=6.8Hz, 3 H), 1.23 -1.26 (m, 2 H), 0.70 -0.72 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 587.0。
化合物181の合成
合成経路(スキームCLIII)
化合物181を、化合物117の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 516.1。
化合物181aを、化合物117aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 9.55 (br, 1H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 4H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 2H), 5.94-5.96 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.51-1.53 (m, 3H), 1.41-1.43 (m, 2H), 1.06-1.08 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 569.0。
化合物182の合成
合成経路(スキームCLIV)
化合物182を、化合物117の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 535.1。
化合物182aを、化合物117aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 9.09 (s, 1H), 7.28-7.61 (m, 11H), 5.71-5.72 (q, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.50 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.22-1.23 (m, 2H), 0.74-0.75 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 535.1。
化合物183の合成
合成経路(スキームCLV)
化合物183を、化合物117の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 535.1。
化合物183aを、化合物117aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.59-7.61 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 7H), 5.69-5.71 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.52 (br, 5H), 1.05 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 535.0。
化合物184の合成
合成経路(スキームCLVI)
化合物CLVI-1についての詳細な合成手順は、化合物119の合成に記載された。
化合物184を、化合物119の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 517.1。
化合物184aを、化合物119aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 8.97(s, 1 H), 7.56-7.62 (m, 5 H), 7.41(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27-7.35 (m, 5 H), 5.69-5.70 (q, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 1.45 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.29-1.31 (m, 2 H) , 0.80-0.83(m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 517.1。
化合物185の合成
合成経路(スキームCLVII)
化合物CLVII-1についての詳細な合成手順は、化合物117の合成に記載された。
化合物185を、化合物117の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 517.2。
化合物185aを、化合物117aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 9.01 (br, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 6H), 7.27-7.34 (m, 5H), 5.73-5.78 (q, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.48(d, J=6.4Hz, 3H), 1.34-1.36 (m, 2H), 0.85-0.88 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 517.2。
化合物186の合成
合成経路(スキームCLVIII)
化合物186を、化合物117の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 567.1。
化合物186a. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 7.81 (s, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 6H), 5.95-6.01 (q, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.21-1.22 (m, 2H), 0.72-0.74 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 567.1。
化合物187の合成
合成経路(スキームCLIX)
化合物187を、化合物117の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 567.1。
化合物187aを、化合物117aの合成に記載された手順と同様に調製した。1HNMR (DMSO-d6, t=80, 400MHz):δ 8.92 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 5.97 (q, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 1.44 (m, 5 H), 0.94 (br, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 567.1。
化合物188の合成
合成経路(スキームCLX)
化合物188を、化合物117の合成に記載された手順と同様に調製した。
化合物188aを、化合物117aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 9.40 (br, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.27-7.72(m, 11 H), 5.74-5.76 (q, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.51-1.53 (m, 3H), 1.19-1.21 (m, 2H), 0.70-0.72 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 533.1。
化合物189の合成
合成経路(スキームCLXI)
化合物189を、化合物117の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 524.1。
化合物189aを、化合物117aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6 ):δ 9.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99-8.01 (m, 1H), 7.60-7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.49-7.50 (m, 1H), 7.25-7.39 (m, 7H), 5.62-5.64 (q, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.43 (br, 3H), 1.20-1.21 (br, 2H), 0.71-0.72 (br, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 524.0。
化合物190の合成
合成経路(スキームCLXII)
化合物CLXII-1(6g,25mmol)のTHF(30mL)中の溶液に、BH3・THF(1M,60mL)を0℃で添加した。この混合物を室温で12時間撹拌した。完了後、水(50mL)をこの混合物に添加し、次いで飽和NaHCO3で洗浄した。その水性物質をEtOAc(50mL×3)で抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物CLXII-2(4.5g,収率:79%)を得た。
化合物CLXII-2(4g,18mmol)のDCM(40mL)中の溶液に、PBr3(2.44g,9mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、水(50mL)を添加し、その有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物CLXII-3(4g,収率:78%)を得た。
化合物CLXII-3(3g,10.5mmol)のDMF(15mL)中の溶液に、NaCN(1g,21mmol)を0℃で添加し、次いでH2O(2mL)を添加した。この反応混合物を25℃で15時間撹拌した。次いで水(50mL)を添加し、その後、飽和NaHCO3(30mL)を添加した。この混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物CLXII-4(2.3g,収率93%)を得た。
化合物CLXII-4(2g,8.6mmol)のH2O(20mL) KOH(1.9g,34.7mmol)を添加した。この反応混合物を還流下で15時間加熱した。完了後、この混合物を酢酸エチル(20mL)で洗浄した。次いで、1NのHClによって、pHを5~6まで調整し、この混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物CLXII-5(1.5g,収率:69%)を得た。
化合物CLXII-5(1g,4mmol)のHCl/MeOH(4M,25mL)中の混合物を80℃で3時間撹拌した。次いで濃縮して、化合物CLXII-6(0.8g,収率75.7%)を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
化合物CLXII-6(0.8g,3mmol)、化合物CLXII-6A(196mg 3.6mmol)、KOAc(588mg 6mmol)のジオキサン(30mL)中の撹拌溶液に、Pd(dppf)Cl2(100mg,0.15mmol)を窒素下で添加した。この添加の後に、この溶液を窒素下で一晩加熱還流した。この溶液を濃縮し、次いでH2O(20mL)を添加し、そしてこの混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=8:1)により精製して、化合物CLXII-7(600mg,収率64.3%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+311.2。
化合物CLXII-7(123.8mg,0.33mmol)、化合物CLXII-7A(150mg 0.33mmol)、Na2CO3127.4mg,0.399mmol)の、DME(30mL)およびH2O(10mL)中の撹拌溶液に、Pd(dppf)Cl2(70.6mg,0.66mmol)を窒素下で添加した。この添加の後に、この溶液を窒素下で2時間加熱還流した。この溶液を濃縮し、次いでH2O(20mL)を添加し、そしてこの混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=5:1)により精製して、化合物CLXII-8(150mg,収率82%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 555.1。
化合物190の調製
化合物CLXII-8(150mg,0.27mmol)の、MeOH(5mL)、THF(5mL)、H2O(5mL)中の溶液に、LiOH-H2O(68mg,1.62mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで濃縮し、水(20mL)、HCl(2N)を添加してpH=3にし、EtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×2)で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物190(90mg,収率:61.6%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 541.1。
化合物190aの調製
化合物190(91.8mg 0.17mmol)のMeOH(5mL)中の溶液に、NaOH(0.05N,3.39mL)を0℃で添加し、この混合物を１時間撹拌し、次いでこの反応混合物を凍結乾燥させて、化合物190aを得た。1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz ):δ 7.48-7.60 (m, 6H), 7.25-7.37 (m, 5H), 6.12-6.14 (q, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.37 (s, 3H),1.52-1.56 (br, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 541.1。
化合物191の合成
合成経路(スキームCLXIII)
化合物CLXIII-1(20g,85mmol)のTHF(300mL)中の溶液に、BH3・THF(1M,204mL)を0℃で添加した。この混合物を室温で12時間撹拌した。完了後、水(100mL)をこの混合物に添加し、次いで飽和NaHCO3で洗浄した。その水性物質をEtOAc(200mL×3)で抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物CLXIII-2(11.1g,収率:59%)を得た。
化合物CLXIII-2(11g,50mmol)のDCM(120mL)中の溶液に、PBr3(6.8g,25mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、水(100mL)を、この混合物に添加した。その有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物CLXIII-3(15g,粗製収率100%)を得た。
化合物CLXIII-3(15g,53mmol)のDMF(150mL)中の溶液に、NaCN(3.9g,80mmol)を0℃で添加し、次いでH2O(20mL)を添加した。この混合物を25℃で15時間撹拌した。完了後、水(120mL)を添加し、その後、sat.NaHCO3(300mL)を添加した。この混合物を酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物CLXIII-4(10g,収率:90%)を得た。
化合物CLXIII-4(1.90g,8.3mmol)および1-ブロモ-2-クロロエタン(1.43g,10mmol)のDMSO(25mL))中の撹拌溶液に、NaH(0.65g,16.4mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。水(30mL)を添加し、そしてEtOAc(30mL×3)で抽出し合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、そして減圧下で濃縮して、化合物CLXIII-5(1.70g,収率:80.6%)を得、これをさらに精製せずに直接使用した。
化合物CLXIII-5(1.70g,6.7mmol)のKOH(4N,10mL)中の混合物を100℃で12時間撹拌した。次いでH2O(30mL)を添加し、そしてこの混合物をt-BuOMeで洗浄し、次いでHCl(2N)を添加してpH=2にし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮して、化合物CLXIII-6(1.72g,収率:93.5%)を得、これをさらに精製せずに直接使用した。
化合物191を、化合物190の合成に記載された手順と同様に調製した(70mg,収率:38.3%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 567.1。
化合物191aを、化合物190aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6 ):δ 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57-7.62 (m, 3H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 3H), 5.98-6.18 (q, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.48 (d, J=5.6Hz, 3H), 1.34 (br, 2H), 0.71 (br, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 567.1。
化合物192の合成
合成経路(スキームCLXIV)
化合物192を、化合物190の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 541.2。
化合物192aを、化合物190aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, t=80):δ 9.04 (s, 1H), 7.72(d, J=8.4Hz, 2H), 7.58-7.62 (m, 3H), 7.39-7.49 (m, 4H), 7.28-7.39 (m, 2H), 5.97-6.02 (q, 1H), 3.45(s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.47(d, J=6.4 Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 541.1。
化合物193の合成
合成経路(スキームCLXV)
化合物193を、化合物190の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 521.2。
化合物193aを、化合物190aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 9.01 (s, 1H), 7.59(d, J=8.4Hz, 2H), 7.30-7.43 (m, 6H), 7.07-7.28 (m, 4H), 5.99-6.04 (q, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.23(s, 3H), 1.47 (d, J=5.2Hz, 3H) MS(ESI)m/z(M+H)+ 521.1。
化合物194の合成
合成経路(スキームCLXVI)
化合物CLXVI-1(652mg,2.42mmol)、化合物CLXVI-1B(400mg,2.9mmol)、DPPA(800mg,2.9mmol)およびEt3N(488mg,34.8mmol)のトルエン(100mL)中の混合物を窒素下で還流しながら1時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をH2OとDCMとの間で分配し、その水相をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して、化合物CLXVI-2(450mg,収率45.7%)を得た。
化合物194を、化合物44の合成に記載された手順と同様に調製した(1g,収率68.9%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 517.2。
化合物194aを、化合物44aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 8.99 (br, 1H), 7.70 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.01-7.17 (m, 3H), 5.73-5.78 (q, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.48(d, J=6.4Hz, 3H), 1.27-1.30 (m, 2H), 0.74-0.76 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 517.1。
化合物195の合成
合成経路(スキームCLXVII)
化合物195を、化合物190の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z (M+H)+ 525.1。
化合物195aを、化合物190aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.20 (s, 1 H), 7.53-7.64 (m, 4 H), 7.23-7.45 (m, 7 H), 5.93-6.04 (q, 1 H), 3.29 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.49 (d, J=6.4Hz, 3 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 525.1。
化合物196の合成
合成経路(スキームCLXVIII)
化合物196および196aを、化合物190および190aの合成に記載された手順と同様に調製した。化合物196a: 1H NMR (H13213-133-2A DMSO-d6):δ 9.45(s, 1H), 7.77-7.83(m, 2H), 7.56-7.65(m, 4H), 7.44-7.48(m, 3H), 7.21-7.36(m, 2H), 5.95-5.97(q, 1H), 2.25(s, 3H), 1.52 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 547.1。
化合物197の合成
合成経路(スキームCLXIX)
化合物197を、化合物191の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 551.1。
化合物197aを、化合物191aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 9.00(s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 5H), 5.97-6.00 (q, 1H), 2.29(s, 3H), 1.47(d, J=5.2 Hz, 3H), 1.28-1.29 (m, 2H), 0.73-0.74 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 551.1。
化合物198の合成
合成経路(スキームCLXX)
(s)-MeCBSのトルエン(3.3mLの1.0M,3.3mmol)中の溶液に、THF(42mLの0.94M,39.5mmol)中のBH3-THF溶液とTHF(58mL)中の化合物CLXX-1(10g,65.8mmol)溶液とを同時に、室温で30分間かけて添加した。BH3-THF溶液と化合物CLXX-1溶液との添加の完了後、この反応溶液を10分間撹拌し、その後、HClの溶液(132mLの2M,264mmol)でクエンチした。EtOAc(100mL)を添加し、そしてその有機相をKCl(30mL×3)、NaHCO3(30mL×3)、およびKCl(30mL×3)の飽和水溶液で洗浄した。次いで、その有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)により精製して、化合物CLXX-2(6.7g,収率67%)を得た。
化合物198を、化合物44の合成に記載された手順と同様に調製した(850mg,収率73.3%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 533.2。
化合物198aを、化合物44aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.30-7.42 (m, 6 H), 5.77 (q, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 1.49 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.26-1.27 (m, 2 H), 0.72-0.73 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 533.2。
化合物199の合成
合成経路(スキームCLXXI)
化合物CLXXI-3の合成は、化合物181の合成に記載された。化合物CLXXI-3Bの合成は、化合物171の合成に記載された。
化合物199を、化合物181の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 552.1。
化合物199aを、化合物181aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 9.48 (br, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.30-7.48 (m, 10H), 6.00-6.04 (q, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.48-1.49 (m, 3H), 1.41-1.42 (m, 2H), 1.02-1.03 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 552.1。
化合物200の合成
合成経路(スキームCLXXII)
化合物CLXXII-3Cの合成は、化合物170の合成に記載された。
化合物200を、化合物199の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 518.2。
化合物200aを、化合物199aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 7.68 (s, 1H), 7.32-7.41 (m, 11H), 5.77-5.79 (q, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.49 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.31(br, 2H), 0.79 (br, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 518.2。
化合物201の合成
合成経路(スキームCLXXIII)
化合物201を、化合物199の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 531.1。
化合物201aを、化合物199aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.75 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.62 (d, J=6.8Hz, 1 H), 7.33-7.45 (m, 10 H), 5.76 (q, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 1.48-1.53 (m, 5 H), 1.19-1.21 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 534.2。
化合物202の合成
合成経路(スキームCLXXIV)
化合物202を、化合物199の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z (M+H)+ 568.1。
化合物202aを、化合物199aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ9.85 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.62 (m, 2 H), 7.33-7.45 (m, 8 H), 5.99-6.00 (q, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 1.48-1.55 (m, 5 H), 1.19-1.21 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 568.1。
化合物203の合成
合成経路(スキームCLXXV)
化合物203を、化合物199の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 500.2。
化合物203aを、化合物199aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.79 (s, 1H), 7.28-7.45 (m, 12H), 5.78-5.82 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.51 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.26-1.27 (m, 2H), 0.73-0.75 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 500.2。
化合物204の合成
合成経路(スキームCLXXVI)
化合物204を、化合物199の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z (M+H)+ 500.1。
化合物204aを、化合物199aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 7.65 (s, 1H), 7.28-7.52 (m, 12H), 3.68 (s, 3H), 1.48(d, J=6.4 Hz, 2H), 1.31-1.32 (m, 2H), 0.79-0.80 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 500.1。
化合物205の合成
合成経路(スキームCLXXVII)
化合物205を、化合物199の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 518.1。
化合物205aを、化合物199aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6 ):δ 9.23 (br, 1H), 7.52-7.55 (m, 3H), 7.26-7.40 (m, 9H), 5.69-5.74 (q, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.43-1.45 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.24-1.26 (br, 2H), 0.73-0.72 (br, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 518.0。
化合物206の合成
合成経路(スキームCLXXVIII)
化合物CLXXVIII-1(100mg,0.42mmol)、化合物CLXXVIII-1A(144mg 0.5mmol)のTHF(15mL)中の撹拌溶液に、NaH(28.8mg 1.2mmol)を窒素下で添加した。この添加の後に、この溶液を窒素下で一晩加熱還流した。この溶液を濃縮し、次いでH2O(20mL)を添加し、そしてこの混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=4:1)により精製して、化合物CLXXVIII-2(80mg,収率50%)を得た。
化合物CLXXVIII-2(70mg,0.18mmol)、化合物CLXXVIII-2A(65mg 0.2mmol)、Na2CO3(38mg 0.36mmol)の、DME(10mL)およびH2O(2mL)中の撹拌溶液に、Pd(dppf)Cl2(7mg,0.01mmol)を窒素下で添加した。この添加の後に、この溶液を窒素下で2時間加熱還流した。この溶液を濃縮し、次いでH2O(10mL)を添加し、そしてこの混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出しその有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をHPLCにより精製して、化合物CLXXVIII-3(30mg,収率34%)を得た。
化合物206の調製
化合物CLXXVIII-3(30mg,0.06mmol)の、MeOH(2mL)、THF(2mL))、H2O(2mL)中の溶液に、LiOH-H2O(13mg,0.3mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで濃縮し、水(10mL)、HCl(2N)を添加してpH=2にし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×2)で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物206(17mg,収率:60.7%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 469.1。
化合物206aの調製
化合物206(17mg)のMeOH(5mL)中の溶液に、NaOH(0.05N,0.73mL)を添加し、１時間撹拌し、次いでこの反応混合物を凍結乾燥させて、化合物206aを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.99 (s, 1H), 7.64-7.65 (m, 4H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30-7.41 (m, 7H), 5.51-5.61 (q, 1H), 1.46(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.42 (br, 2H), 1.07 (br, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 469.1。
化合物207の合成
合成経路(スキームCLXXIX)
化合物CLXXIX-1(2g,7.8mmol)、化合物CLXXIX-1A(1.4g,9.4mmol)、DPPA(2.58g,9.4mmol)およびEt3N(1.58g,15.6mmol)のトルエン(50mL)中の混合物を窒素下で還流しながら1時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をH2O(20mL)とDCM(50mL)との間で分配し、その水相をDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して、化合物CLXXIX-2(1.2g,収率40.96%)を得た。
Na2CO3(294mg,2.77mmol)および化合物CLXXIX-2A(0.63g,1.66mmol)を、化合物CLXXIX-2(0.52g,1.38mmol)のDME/H2O(20mL,v/v=3/1)中の溶液に添加し、得られた混合物を窒素でパージし、次いでPd(dppf)Cl2(60mg)を添加した。この反応混合物を窒素保護下80℃で一晩撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して、化合物CLXXIX-3(300mg,収率:39.5%)を得た。
化合物207の調製
化合物CLXXIX-3(300mg,0.56mmol)のMeOH/H2O(15mL,v/v=5/1)中の撹拌溶液に、LiOH(118.8mg,2.83mmol)を添加した。この添加の後に、この溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮し、その水層を1NのHClでpH2に調整し、そしてEtOAc(10mL×3)で抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物207(90mg,収率:30.7%)を得た。
化合物207aの調製
化合物207(210mg,0.394mmol)の、MeOH(1mL)およびMeCN(5mL)中の溶液に、0.05Nの水酸化ナトリウム溶液(7.88mL)を0℃で添加した。この反応混合物を20分間撹拌し、この混合物をフリーズドライさせて、化合物207aを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.68-7.70 (m, 3H), 7.53-7.58 (m, 5H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 6H), 7.17-7.26 (m, 2H), 5.75-5.77 (q, 1H), 1.44(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.21 (br, 2H), 0.73 (br, 2H). MS(ESI)m/z(M-H)- 532.2。
化合物208の合成
合成経路(スキームCLXXX)
化合物CLXXX-1(1g,6.17mmol)、化合物CLXXX-1A(0.904g,7.41mmol)、DPPA(2.03g,7.41mmol)およびEt3N(1.24g,7.41mmol)のトルエン(30mL)中の混合物を窒素下で還流しながら1時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をH2OとDCMとの間で分配し、その水相をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して、化合物CLXXX-2(500mg,収率:28.9%)を得た。
NBS(380mg,2.13mmol)を、化合物CLXXX-2(500mg,1.779mmol)およびPTSA(32.9mg,0.177mmol)のTHF中の溶液に0℃で添加した。この混合物を20℃で14時間撹拌し、次いでCH2Cl2(20mL)で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して、化合物CLXXX-3(330mg,収率51.7%)を得た。
化合物208を、化合物207の合成に記載された手順と同様に調製した(120mg,収率41.1%)。
化合物208aを、化合物207aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.73-7.76 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 3H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31-7.45 (m, 7H), 7.22-7.29 (m, 3H), 5.74-5.79 (q, 1H), 1.46 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.27 (br, 2H), 0.74 (br, 2H). MS(ESI)m/z(M-H)- 516.2。
化合物209の合成
合成経路(スキームCLXXXI)
アルゴンガスを、化合物CLXXXI-1(8.1g,50.00mmol)、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(14.1g,50mmol)および炭酸カリウム(20.7g,150mmol)のDMF(100mL)中の混合物に吹き込んだ。次いで、PPh3(1.3g,5.0mmol)およびPd(OAc)2(0.55g,2.5mmol)を添加した。この混合物を120℃加熱し、そして一晩撹拌した。冷却後、この反応混合物を濃縮した。その残渣を酢酸エチルで処理し、セライトで濾過した。その濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=30/1)により精製して、化合物CLXXXI-2(8.9g,56%収率)を得た。
化合物CLXXXI-2(3.6g,11.35mmol)の、150mLのジオキサン/H2O(v/v=7/3)中の懸濁物に、硫酸(6.28g,64.70mmol)および亜塩素酸ナトリウム(1.33g,14.75mmol)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。その揮発性溶媒をエバポレートした。その残渣を2NのHClでpH=3まで酸性化し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。得られた固体をt-ブチルメチルエーテルで洗浄して、化合物CLXXXI-3(3.8g,収率100%)を得た。
化合物209を、化合物31の合成に記載された手順と同様に調製した(80mg,収率68%)。MS(ESI)m/z(M+23)+ 589.9。
化合物209a. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 9.20 (br, 1H), 7.93-7.96 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 4H), 7.59-7.61(m, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.32-7.44 (m, 8H), 6.02 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.24-1.27 (m, 2H), 0.71-0.73 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+23)+ 589.9。
化合物210の合成
合成経路(スキームCLXXXII)
化合物210を、化合物114の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 519.1。
化合物210aを、化合物114aの合成に記載された手順と同様に調製した。1HNMR (メタノール-d4 400MHz):δ 8.58 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61-7.63 (m, 5H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26-7.38 (m, 3 H), 6.16 (br, 1 H), 1.60-1.63 (q, 2 H), 1.55 (br, 3 H), 1.23-1.26 (q, 2 H). MS(ESI) z (M+H)+ 518.9。
化合物211の合成
合成経路(スキームCLXXXIII)
化合物CLXXXIII-1(10g,54.4mmol)のEtOH(25mL)中の溶液に、25%のNH3(aq.)中のKCN(4.25g,65.2mmol)、NH4Cl(5.83g,108.8mmol)を10分間かけて添加した。この反応混合物を窒素保護下室温で2時間撹拌した。この反応の完了後、この混合物をメチル-t-ブチルエーテルで抽出し、水で洗浄した。その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、化合物CLXXXIII-2(粗製11g)を得、これを次に直接使用した。
二塩化二硫黄(3.18mL,39.75mmol)の、15mLのDMF中の溶液に、化合物CLXXXIII-2(3.0g,14.21mmol)を少しずつ添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を氷水に注いだ。その沈殿物を濾別し、そしてその濾液を酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EA=20/1)により精製して、化合物CLXXXIII-3(1.8g,収率46%)を得た。
リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(4.4mL,4.4mmol)中の1Nの溶液を、化合物CLXXXIII-3(1.15g,4.17mmol)のTHF中の溶液に滴下により0℃で添加した。15分後、この混合物の温度をゆっくりと室温まで上昇させ、そしてこの混合物を室温で3時間撹拌した。2Nのaq.HCl溶液を添加し、そしてこの混合物をさらに30分間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)により精製して、化合物CLXXXIII-4(0.73g,収率68%)を得た。
化合物CLXXXIII-4(715mg,2.79mmol)のTHF(20mL)中の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(279mg,6.98mmol)を少しずつ添加した。30分後、化合物CLXXXIII-4A(802mg,2.79mmol)の、1mLのTHF中の溶液を添加した。この混合物を60℃まで加熱し、そして2時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)により精製して、化合物CLXXXIII-5(900mg,収率80%)を得た。
アルゴンガスを、化合物CLXXXIII-5(900mg,2.23mmol)および化合物CLXXXIII-5A(674mg,2.23mmol)のDME/H2O(v/v=3/1,10mL)中の溶液に吹き込んだ。次いで、Na2CO3(473mg,4.46mmol)およびPd(dppf)Cl2(82mg,0.011mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で2時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)により精製して、化合物CLXXXIII-6(1.02g,収率92%)を得た。
化合物211の調製
化合物CLXXXIII-6(1.01g,2.02mmol)の、10mLのTHF/MeOH/H2O(v/v/v=1/1/1)中の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(339mg,8.07mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性溶媒を減圧中でエバポレートした。得られた水溶液を2NのHClでpH=3まで酸性化し、そして酢酸エチル(3×45mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を4mLのメタノールで処理した。生じた沈殿物を集め、そして乾燥させて、化合物211(720mg,収率73%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 10.38 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29-7.35 (m, 5H), 5.68 (q, J =6.8 Hz, 1H), 1.49-1.50 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20-1.21 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+23)+ 508.3。
化合物211aの調製
化合物211(710.8mg,1.464mmol)の、10mLのMeOH中の撹拌溶液に、0.05NのNaOH水溶液(29.278mL,1.464mmol)を添加した。この混合物を室温で15分間撹拌し、そしてその揮発性溶媒をエバポレートした。その残渣を水で希釈し、そして凍結乾燥させて、化合物211aを得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29-7.39 (m, 7H), 5.69 (q, J =6.8 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.265-1.27 (m, 2H), 0.78-0.79 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+23)+ 507.9。
化合物212の合成
合成経路(スキームCLXXXIV)
化合物CLXXXIV-1(3.0g,18.4mmol)、K2CO3(5.1g,36.7mmol)およびI2(5.0g,18.4mmol)の水(10mL)中の混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、飽和Na2S2O3(20mL)を添加し、その後、HCl(1N)を添加してpH=2に調整し、そしてEtOAc(60mL×3)で抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をシリカでのクロマトグラフィー(EA:PE=1:10)により精製して、化合物CLXXXIV-2(3.5g,収率62.7%)を得た。
NaH(83mg,2.08mmol)を、化合物CLXXXIV-2(500mg,1.73mmol)のDMF(3.5mL)中の撹拌溶液に添加し、この混合物を45分間撹拌し、そしてMOMCl(160mg,1.98mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。水(10mL)で希釈した後に、この混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮し、その残渣をシリカでのクロマトグラフィー(EA:PE=1:15)により精製して、化合物CLXXXIV-3(260mg,収率45.1%)を得た。
化合物CLXXXIV-3(260mg,0.78mmol)、化合物CLXXXIV-4(170mg,0.94mmol)、CuI(7.5mg,0.039mmol)の、DMF(7.5mL)およびTEA(2.5mL)中の撹拌溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(27.3mg,0.039mmol)をAr下で添加した。この添加の後に、この溶液を室温でAr下で3時間撹拌した。水(15mL)で希釈した後に、この混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮し、その残渣をシリカでのクロマトグラフィー(EA:PE=1:20)により精製して、化合物CLXXXIV-5(200mg,収率:66.7%)を得た。
化合物CLXXXIV-5(200mg,0.518mmol)の撹拌溶液に、HCl(3N,3mL)を室温で添加した。この溶液を3時間加熱還流した。室温まで冷却した後に、水を添加し、そしてEtOAc(20mL×3)で抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、粗製生成物を得、これをシリカでのクロマトグラフィー(EA:PE=1:20)により精製して、化合物CLXXXIV-6(156mg,収率86.4%)を得た。
化合物212を、化合物152の合成に記載された手順と同様に調製した(45.0mg,収率:45.9%)。
化合物212aを、化合物152aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 8.15 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.00(d, J=8..0 Hz, 2H), 7.78-7.83 (m, 3H), 7.56(d, J=8.0Hz, 2H), 7.31-7.42(m, 7H), 5.81-5.86 (q, 1H), 1.55 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.28(br, 2H), 0.76(br, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 587.1。
化合物213の合成
合成経路(スキームCLXXXV)
化合物CLXXXV-1(103mg,0.5mmol)および化合物CLXXXV-2(131mg,0.5mmol)のDMF(15mL)中の溶液に、K2CO3(276mg,2.0mmol)を室温で添加した。この反応混合物を50℃で2時間、次いで120℃で4時間加熱した。室温まで冷却した後に、水(10mL)を添加し、そしてEtOAc(20mL×3)で抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を分取TLC(PE/EA=1/2)により精製して、化合物CLXXXV-3(110mg,収率59.1%)を得た。
化合物CLXXXV-4(79.3mg,0.268mmol)を、化合物CLXXXV-3(110mg,0.268mmol)、DMAP(32.7mg,0.268mmol)、トリホスゲン(79.32mg,0.268mmol)およびTEA(135mg,1.34mmol)のTHF(5mL)中の溶液に添加した。この反応混合物を0.5時間撹拌した。水で希釈した後に、この反応混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮し、その残渣を分取TLC(PE/EA=5/1)により精製して、化合物CLXXXV-5(85mg,収率60.8%)を得た。
化合物213を、化合物152の合成に記載された手順と同様に調製した(42.0mg,収率:86.2%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 603.1。
化合物213aを、化合物152aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 9.79(br, 1H), 8.18 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.94(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73-7.75 (m, 5H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32-7.42(m, 7H), 5.75 (br, 1H), 1.55(br, 3H), 1.25(br, 2H), 0.78(br 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 603.1。
化合物214の合成
合成経路(スキームCLXXXVI)
化合物CLXXXVI-1(1g,6.58mmol)のDMF(30mL)中の溶液に、化合物CLXXXVI-2(1.6g,7.66mmol)およびCs2CO3(4.25g,13.16mmol)を添加した。この反応混合物を60℃で18時間撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、化合物CLXXXVI-3(1.5g,収率68.2%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 320.8。
化合物CLXXXVI-3(1.5g,4.69mmol)のDMF(30mL)中の溶液に、5Nの水性KOH(20mL)を添加した。この反応混合物を60℃で18時間撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して、化合物CLXXXVI-4(0.8g,収率53.3%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 320.8。
化合物214を、化合物213の合成に記載された手順と同様に調製した(118mg,収率52.7%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 549.1。
化合物214aを、化合物213aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6 400MHz)δ 9.17 (b, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58-7.79 (m, 4H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29-7.34 (m, 6H), 5.74-5.79 (q, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.48 (br, 3H), 1.34-1.36 (m, 2 H), 0.89-0.92 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 549.1。
化合物215の合成
合成経路(スキームCLXXXVII)
化合物CLXXXVII-1(10g,91.7mmol)のCH3CN(150mL)中の撹拌溶液に、NIS(20.6g,91.7mmol)を添加した。この添加の後に、この溶液を室温で一晩撹拌した。濃縮後、その残渣をH2OとDCMとの間で分配し、その水相をDCMで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物CLXXXVII-2(2.5g,収率11.6%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 235.7。
化合物CLXXXVII-2(2g,8.5mmol)、化合物CLXXXVII-3(1.84g,10.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(700mg,10.2mmol)およびCuI(190mg,1mmol)の、トリエチルアミン(10mL)およびDMF(30mL)中の混合物をアルゴン下室温(18℃)で一晩撹拌した。その溶媒のエバポレーション後、その残渣を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をDCM(60mL)に溶解させ、そして室温で5時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、化合物CLXXXVII-4(1.3g,収率86.7%)を得た。MS(ESI)m/z(M+1)+ 289.9。
化合物CLXXXVII-4(130mg,0.45mmol)のDME/H2O(40mL,v/v=3/1)中の溶液に、Na2CO3(95mg,0.9mmol)および化合物CLXXXVII-5(163mg,0.54mmol)を添加し、得られた混合物を窒素でパージし、次いでPd(dppf)Cl2(36mg,0.05mmol)を添加した。この反応混合物を窒素保護下80℃で一晩撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EA=4:1)により精製して、化合物CLXXXVII-6(1g,収率57.8%)を得た。MS(ESI)m/z(M+1)+ 384.2。
化合物CLXXXVII-6(1g,2.61mmol)のTHF(50mL)中の撹拌溶液に、NBS(924mg,5.22mmol)を添加した。この添加の後に、この溶液を室温で一晩撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、EtOAc(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EA=4:1)により精製して、化合物CLXXXVII-7(0.4g,収率33.3%)を得た。MS(ESI)m/z(M+1)+ 462.0。
化合物CLXXXVII-7(0.4g,0.867mmol)のDMF(20mL)中の溶液に、化合物CLXXXVII-8(0.73g,1.74mmol)およびPd(PPh3)4(1.01g,3.35mmol)を添加した。この反応混合物を窒素保護下120℃で一晩撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、EtOAc(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して、化合物CLXXXVII-9(50mg,収率14%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 410.2。
化合物CLXXXVII-9(100mg,0.234mmol)のジオキサン/H2O(30mL,v/v=4/1)中の溶液に、化合物CLXXXVII-9B(54mg,0.468mmol)およびOsO4(5mg,0.02mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いでNaIO4(498mg,2.34mmol)を添加し、そしてこの混合物をさらに2.5時間撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、水性NaHSO3で洗浄し、そしてEtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EA=4:1)により精製して、化合物CLXXXVII-10(50mg,収率14%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 412.1。
化合物CLXXXVII-10(50mg,0.122mmol)のジオキサン:H2O=7:3(40mL)中の溶液に、NaClO2(15mg,0.158mmol)およびNH2SO3H(67mg,0.7mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)により精製して、化合物CLXXXVII-11(42mg,収率80.7%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 428.1。
化合物215を、化合物212の合成に記載された手順と同様に調製した(10mg,収率33%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 533.1。
化合物215aを、化合物212aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6 400MHz):δ 7.95-7.97 (m, 2H), 7.77-7.79 (m, 3H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.48-7.61 (m, 6H), 7.22-7.24 (m, 2H), 5.81-5.92 (q, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.66 (br, 3H), 1.49-1.52 (m, 2 H), 1.04-1.05 (m, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 533.1。
化合物216および217の合成
合成経路(スキームCLXXXVIII)
POCl3(17.2g,112mmol)を、DMF(8.94mL)に0℃で添加した。この添加の後に、化合物CLXXXVIII-1(5g,60mmol)をこの反応混合物に滴下により0℃で添加し、次いで室温で１時間撹拌し、そしてaq.NaHCO3でクエンチし、この混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮して、化合物CLXXXVIII-2(4g,収率51%)を得、これを次の工程に直接使用した。
メチルマグネシウムブロミド(30mL,THF中3.0M)を、化合物CLXXXVIII-2(4g,0.03mol)のTHF(30mL)中の溶液に滴下により-50℃で添加し、そしてこの混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、この反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、化合物CLXXXVIII-3(4g,収率91%)を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物CLXXXVIII-3(720mg,4.8mmol)、化合物CLXXXVIII-3A(1g 3.7mmol)、TEA(720mg 7.2mmol)のトルエン(30mL)中の撹拌溶液に、DPPA(1.3g,4.8mmol)を窒素下で添加した。この添加の後に、この溶液を窒素下で2時間加熱還流した。この溶液を濃縮し、次いでH2O(20mL)を添加し、そしてこの混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=8:1)により精製して、化合物CLXXXVIII-4(1g,収率66%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 412.6。
化合物CLXXXVIII-4(432.6mg,1.05mmol)、化合物CLXXXVIII-4A(400mg 1.05mmol)、Na2CO3(222.6mg,2.1mmol)の、DME(25mL)およびH2O(5mL)中の撹拌溶液に、Pd(dppf)Cl2(73.1mg,0.1mmol)を窒素下で添加した。この添加の後に、この溶液を窒素下で2時間加熱還流した。この溶液を濃縮し、次いでH2O(20mL)を添加し、そしてこの混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=4:1)により精製して、化合物CLXXXVIII-5(300mg,収率65%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 537.1。
化合物216および217の調製
化合物CLXXXVIII-5(350mg,0.65mmol)の、MeOH(3mL)、THF(3mL)、H2O(3mL)中の溶液に、LiOH-H2O(136mg,3.25mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで濃縮し、水(10mL)、HCl(2N)を添加してpH=2にし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×2)で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物CLXXXVIII-6をラセミ混合物(230mg,収率:67.6%)として得た。この化合物をSFCにより分離して、２つの立体異性体の化合物216(100mg)および化合物217(110mg)を得た。
化合物216aおよび271aの調製
化合物216(100mg,0.19mmol)のMeOH(10mL)中の溶液に、NaOH(0.05N,3.83mL)を添加し、１時間撹拌し、次いでこの反応混合物を凍結乾燥させて、化合物216aを得た。1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz):δ 7.73 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.51(d, J=8.4Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.0Hz, 2H), 5.49-5.54 (q, 1H), 2.25 (br, 2H), 2.31 (br, 5H ), 1.81-1.87 (br, 2H), 1.26 (br, 2 H), 0.71(br, 5 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 523.0。
化合物217(110mg,0.21mmol)のMeOH(10mL)中の溶液に、NaOH(0.05N,4.2mL)を添加し、１時間撹拌し、次いでこの反応混合物を凍結乾燥させて、化合物217aを得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 8.85 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H),5.49-5.54 (q, 1H), 2.44 (br, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.85 (br, 2 H), 1.25 (br, 5 H), 0.71 (br, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 523.0。
化合物218および219の合成
合成経路(スキームCLXXXIX)
化合物218、218a、219、および219aを、化合物216、216a、217および217aの合成に記載された手順と同様に調製した。
化合物218a: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 7.73 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.66-5.71 (q, 1H), 2.31 (br, 5H), 1.95-1.97m, 2H), 1.54-1.64 (m, 4 H), 1.25 (br, 5 H), 0.71 (br, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 537.0。
化合物219a: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 7.73 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.66-5.71 (q, 1H), 2.31 (br, 5H), 1.92-1.97 (m, 2H), 1.54-1.63 (m, 4 H), 1.25 (br, 5 H), 0.71 (br, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 537.0。
化合物220の合成
合成経路(スキームCXC)
化合物CXC-1(5.88g,30.0mmol)および化合物CXC-1A(2.59g,35.0mmol)の、40mLのEtOH(40mL)の混合物に、EtONa(4.08g,60mmol)を室温で添加した。この溶液を窒素下で2時間加熱還流した。濃縮後、AcOHおよび水を添加してpH約2に調整し、そしてEtOAc(50mL×3)で抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、粗製生成物を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して、化合物CXC-2(6.89g,収率98%)を得た。
化合物CXC-2(2.01g,9mmol)および化合物CXC-2A(0.734g,9mmol)のトルエン(50mL)中の撹拌溶液に、HOAc(5mL)を室温で添加した。この溶液を窒素下で一晩加熱還流した。この溶液を濃縮し、次いで水(20mL)を添加し、そしてEtOAc(20mL×3)で抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、粗製生成物を得、これを分取TLC(PE:EA=2:1)により精製して、化合物CXC-3(840mg,収率33.4%)を得た。
化合物220を、化合物170の合成に記載された手順と同様に調製した(15mg,収率12.8%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 510.2。
化合物220aを、化合物170aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 9.19 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47-7.57 (m, 6H), 7.39-7.37 (m, 7H),, 5.76-5.81 (q, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 1.49(br, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.28 (br, 2H), 0.77 (br, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 510.2。
化合物221の合成
合成経路(スキームCXCI)
化合物CXCI-2(2.69g,12mmol)および化合物CXCI-2B(1.8g,12mmol)のEtOH(25mL)中の撹拌溶液に、HOAc(20mL)を室温で添加した。この溶液を窒素下で4時間加熱還流した。この溶液を濃縮し、そしてpHを9まで調整した。次いで水(20mL)を添加し、そしてEtOAc(20mL×3)で抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)により精製して、化合物CXCI-3(651mg,収率21.2%)を得た。
化合物221を、化合物220の合成に記載された手順と同様に調製した(80mg,収率96.6%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 496.3。
化合物221aを、化合物220aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 9.60 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.32-7.57 (m, 13H), 5.76 (q, 1H), 3.94-3.96 (m, 2H), 1.55 (br, 2H), 1.22-1.30 (m, 6H), 0.727 (br, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 496.3。
化合物222の合成
合成経路(スキームCXCII)
化合物CXCII-1(10g,54.34mmol)を、CH2NO2(53.34mL)のHOAc(53.34mL)中の溶液に添加し、得られた混合物を窒素でパージし、次いでNH4OAc(418mg,5.434mmol)を添加した。この反応混合物を窒素保護下80℃で一晩撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、化合物CXCII-2(7.5g,収率60.78%)を得た。
化合物CXCII-2(6.5g,28.63mmol)のTHF(50mL)中の撹拌溶液に、化合物CXCII-2A(16.32g,614.3mmol)を添加した。この添加の後に、この溶液を一晩で室温で一晩撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、化合物CXCII-3(3g,収率32.97%)を得た。
化合物CXCII-3(600mg,2mmol)、化合物CXCII-3A(342mg,4mmol)、Cu(OAc)2(304mg,2mmol)、Na2CO3(414mg,4mmol)、N-オキシドピリジン(190mg,2mmol)のDCE(30mL)中の混合物を2晩加熱還流した。この溶液を濃縮し、次いでH2O(20mL)を添加し、そしてこの混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=4:1)により精製して、化合物CXCII-4(0.2g,収率32%)を得た。
化合物CXCII-4(180mg,0.53mmol)の、MeOH(3mL)、THF(3mL)、H2O(3mL))中の溶液に、NaOH(63.6mg,1.6mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで濃縮し、水(10mL)およびHCl(2N)を添加してpH=2にし、そしてEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×2)で洗浄し、そして減圧下で濃縮して、化合物CXCII-5(130mg,収率79%)を得た。
化合物222を、化合物220の合成に記載された手順と同様に調製した(45.4mg,収率47.4%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 508.1。
化合物222aを、化合物220aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 7.71 (s, 1H), 7.47-7.58 (m, 6H), 7.28-7.39 (m,7H), 5.77-5.82 (q, 1H), 3.38-3.44 (m, 1H), 1.507 (br, 3H), 1.30 (br, 2 H), 1.02-1.05 (m, 2 H), 0.90-0.92 (m, 2H), 0.79-0.79(m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 508.1。
化合物223の合成
合成経路(スキームCXCIII)
Et3N・HCl(18.6g,136mmol)、NaN3(10.7g,163.2mmol)および化合物CXCIII-1A(5.28g,54.4mmol)を、化合物CXCIII-1(10g,54.4mmol)のDMF(60mL)中の溶液に添加した。この反応混合物を窒素保護下70℃で一晩撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、そしてEtOAc(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をエーテルで洗浄して、化合物CXCIII-2(6g,収率37.5%)を得た。
化合物CXCIII-2(4.2g,14.2mmol)のMeOH/THF/H2O(v/v/v=1/2/1,16mL)中の撹拌溶液に、LiOH(3g,71mmol)を添加した。この添加の後に、この溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮し、その水層を1NのHClでpHを2に調整し、そしてEtOAc(30mL×3)で抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ、そして濃縮して、化合物CXCIII-3(3.5mg,収率92%)を得た。
化合物CXCIII-3(1g,3.74mmol)のトルエン(30mL)中の溶液に、TEA(757mg,7.48mmol)、DPPA(1.3g,4.49mmol)および化合物CXCIII-3A(544mg,4.49mmol)を添加した。この反応混合物を窒素保護下80℃で一晩撹拌した。この反応の完了後、この混合物をEtOAcで抽出し、水で洗浄し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)により精製して、化合物CXCIII-4(700mg,収率50%)を得た。
化合物CXCIII-4(865mg,2.24mmol)のTHF(12mL)中の撹拌溶液に、NaH(107.6mg,4.48mmol)をゆっくりと0℃で添加し、次いでSEMCl(445.3mg,2.7mmol)を滴下により添加し、この混合物を窒素保護下室温で3時間撹拌した。この反応の完了後、この混合物を氷水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して、化合物CXCIII-5(582mg,収率50.6%)を得た。
Na2CO3(240mg,2.26mmol)および化合物CXCIII-5A(408mg,1.35mmol)を、化合物CXCIII-5(582mg,1.13mmol)のDME/H2O(12mL,v/v=3/1)中の溶液に添加し、得られた混合物を窒素でパージし、次いでPd(dppf)Cl2(41.2mg,0.06mmol)を添加した。この反応混合物を窒素保護下80℃で一晩撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)により精製して、化合物CXCIII-6(570mg,収率82.2%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 613.2。
化合物223を、化合物170の合成に記載された手順と同様に調製した(45mg,収率95.7%)。
化合物223a. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ 7.79 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.73-5.78 (q, 1H), 1.40-1.48 (m, 5H), 0.99-1.05 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 469.1。
化合物224の合成
合成経路(スキームCXCIV)
MeI(2.8g,19.7mmol)を、化合物CXCIV-1(3g,10.2mmol)およびK2CO3(2.8g,20.4mmol)のCH3CN(18mL)中の溶液に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで水(20mL)を添加し、そしてCH2Cl2(40mL)で抽出し、その有機層をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物CXCIV-2A(960mg,収率30.9%)、化合物CXCIV-2B(240mg,収率7.7%)、および化合物CXCIV-2C(600mg,収率19.3%)を得た。NOEおよびHMBCを確認した。
化合物CXCIV-2A(653.2mg,2.115mmol)の、MeOH(3mL)、THF(3mL)およびH2O(3mL)中の溶液に、NaOH(169mg,4.229mmol)を添加し、そしてこの混合物を40℃で30分間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物を1Mのaq.HClで酸性化し、そしてその生成物をCH2Cl2で抽出した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。この粗製生成物CXCIV-3A(570mg,収率:54.54%)をさらに精製せずに次の工程で使用した。
化合物224を、化合物170の合成に記載された手順と同様に調製した(272.8mg,収率:36.42%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 483.2。
化合物224aを、化合物170aの合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 7.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29-7.41 (m, 7H), 5.78-5.83 (q, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.52 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.34(br, 2H), 0.86 (br, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 483.2。
化合物225の合成
合成経路(スキームCXCV)
化合物225を、化合物224の合成に記載された手順と同様に調製した(210mg,収率63%)。
化合物225a. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 9.28 (br,1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H),7.28-7.40 (m, 5H), 5.72-5.79 (q, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.28-1.31 (m, 2H), 0.78-0.81 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 483.1。
化合物226の合成
合成経路(スキームCXCVI)
化合物226を、化合物224の合成に記載された手順と同様に調製した(35mg,収率36%)。
化合物226a. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 9.03 (br, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51-7.55 (m, 4H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26-7.32 (m, 5H), 5.67-5.73 (q, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.427.74 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.26-1.28 (m, 2H), 0.72-0.73 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 483.1。
化合物227の合成
合成経路(スキームCXCVII)
化合物CXCVII-1(5g,18.4mmol)、化合物CXCVII-1A(1.15g,12.2mmol)、Bu4NI(0.45g,1.22mmol)、BF3・Et2O(378uL)およびTBHP(2.20g,24.4mmol)のMeCN(50mL)中の混合物を窒素下80℃で一晩撹拌した。この混合物を飽和Na2SO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して、化合物CXCVII-2(1.41g,収率33.6%)を得た。
化合物CXCVII-2(860mg,2.5mmol)の、CH3OH(3mL)、THF(3mL)およびH2O(3mL)中の溶液に、NaOH(200mg,5mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。その溶媒を減圧下で除去した。次いで、1NのHClを、pH=4になるまで添加した。沈殿した固体を集めて、化合物CXCVII-3(700mg,収率88.6%)を得た。
化合物227を、化合物31の合成に記載された手順と同様に調製した(380mg,収率73.3%)。
化合物227a. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.97-8.03 (m, 3 H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.49-7.66 (m, 3 H), 7.24-7.39 (m, 8 H), 7.89-7.92 (t, 1 H), 5.81-5.86 (q, 1 H), 1.53 (d, J=6.4 Hz 3 H), 1.24-1.26 (m, 2 H) , 0.70-0.72 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 518.1。
化合物228の合成
合成経路(スキームCXCVIII)
化合物CXCVIII-1(500mg,2.09mmol)および1-アミノピリジニウムヨージド(464mg,2.09mmol)のアセトニトリル(6mL)中の溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンのアセトニトリル(2mL)中の溶液を0℃で滴下により添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄して、化合物CXCVIII-2(690mg,100%収率)を得た。
化合物CXCVIII-2(690mg,2.08mmol)のメタノール(3mL)中の溶液に、2NのNaOH水溶液(5mL)を添加した。この混合物を3時間加熱還流した。冷却後、この混合物を水(10mL)で希釈し、2NのHClでpH=3まで酸性化し、次いで酢酸エチル/THF(3×35mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮して、化合物CXCVIII-3(630mg,95%収率)を得た。
化合物228を、化合物31の合成に記載された手順と同様に調製した(400mg,収率94.3%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 518.1。
化合物228a. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 8.62(d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.31-7.38 (m, 6H), 7.14-7.18 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 1H), 5.77 (br, 1H), 1.52 (br, 3H), 1.25 (br, 2H), 0.75 (br, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 518.1。
化合物229の合成
合成経路(スキームCXCIX)
化合物CXCIX-1(5g,20.7mmol)のTHF(100mL)中の溶液に、NaH(2.48g,62.1mmol)を少しずつ添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、そしてMeI(8.82g,62.1mmol)を添加した。この反応混合物を18時間加熱還流した。この反応混合物を水(150mL)でクエンチし、3Nの塩酸でpH=5.0まで中和した。この混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE)により精製して、化合物CXCIX-2(2.0g,収率35.8%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 272.0。
化合物CXCIX-2(2g,7.41mmol)、化合物CXCIX-3(2.82g,11.1mmol)、KOAc(1.45g,14.8mmol)およびPd(dppf)Cl2(270mg,0.37mmol)の、120mLのジオキサン中の混合物をアルゴン下で4時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、その残渣をH2OとDCMとの間で分配し、その水相をDCMで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EA=100:1)により精製して、化合物CXCIX-4(1.2g,収率50.9%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 319.2。
化合物229を、化合物20の合成に記載された手順と同様に調製した(55mg,収率43.5%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 501.0。
化合物229a. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 8.89 (br, 1H), 7.68 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.53 (br, 4H), 7.28~7.34 (m, 5H), 5.74-5.76 (q, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.48 (br, 3 H), 1.44 (s, 6 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 501.0。
化合物230および231の合成
合成経路(スキームCC)
化合物CC-1(3g,10.3mmol)のTHF(30mL)中の撹拌溶液に、NaH(0.45g,11mmol)を添加し、次いでTHF(10mL)中の化合物CC-1A(2.1g,12.4mmol)を室温で滴下により添加した。そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水に注ぎ、そしてこの混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:1)により精製して、化合物CC-2(350mg,収率10%)を得た。
化合物CC-4を、化合物229の合成に記載された手順と同様にラセミ混合物として調製した(100mg,収率42%)。この化合物をSFCにより分離して、２つの立体異性体化合物230および231を得た。
化合物230a. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.97 (br, 1 H), 7.68 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.27-7.33 (m, 5H), 5.72-5.77 (q, 1 H), 2.85 (d, J=10Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.17-2.22 (m, 1 H), 1.47 (br, 3 H), 1.02 (d, J=6.4Hz, 2 H), 0.65 (d, J=6.4Hz, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 515.1。
化合物231a. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.99 (br, 1 H), 7.69 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.27-7.33 (m, 5H), 5.72-5.77 (q, 1 H), 2.85 (d, J=10Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.17-2.22 (m, 1 H), 1.47 (br, 3 H), 1.02 (d, J=6.4Hz, 2 H), 0.65 (d, J=6.4Hz, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 515.1。
化合物232および233の合成
合成経路(スキームCCI)
化合物CCI-1(3g,10.3mmol)のTHF(30mL)中の撹拌溶液に、NaH(0.45g,11mmol)を添加し、次いでTHF(10mL)中のEtI(1.9g,12.4mmol)を滴下により添加した。そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで水に注ぎ、そしてこの混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:1)により精製して、化合物CCI-2(410mg,収率12.5%)を得た。
化合物CCI-4を、化合物229の合成に記載された手順と同様にラセミ混合物として調製した(130mg,収率91.5%)。この化合物をSFCにより分離して、２つの立体異性体化合物232および233を得た。
化合物232a. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.95 (s, 1 H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.28-7.33 (m, 5 H), 5.77 (q, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 1.99-2.04 (m, 1 H), 1.60-1.66 (m, 1 H), 1.48 (br, 3 H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 501.0。
化合物233a. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.95 (s, 1 H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.28-7.33 (m, 5 H), 5.78 (q, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 1.97-2.04 (m, 1 H), 1.59-1.66 (m, 1 H), 1.48 (s, 3 H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 501.0。
化合物234および235の合成
合成経路(スキームCCII)
ジイソプロピルアミン(2.3g,22.7mmol)の無水THF(30mL)中の溶液に、n-BuLi(9.1mL,2.5N)を滴下により-78℃で添加した。この添加が完了した後に、この反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いでTHF(20mL)中の化合物CCII-1(5g,20.7mmol)を添加した。この反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、そしてMeI(11.7g,82.8mmol)を滴下により添加した。LC-MSによりこの反応を監視した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、EtOAc(60mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=80:1)により精製して、化合物CCII-2(2g,収率37.8%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 258.0。
化合物CCII-6を、化合物20の合成に記載された手順と同様に、ラセミ混合物として調製した(300mg,収率91%)。この化合物をSFCにより分離して、２つの立体異性体化合物234および235を得た。
化合物234a. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 8.95 (s, 1 H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.28-7.33 (m, 5 H), 5.72-5.77 (q, 1 H), 3.37-3.42 (q, 1 H), 2.28 (s, 3H), 1.48 (br, 3 H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 3 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 487.1。
化合物235a. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.96 (s, 1 H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.28-7.33 (m, 5 H), 5.72-5.77 (q, 1 H), 3.37-3.41 (q, 1 H), 2.28 (s, 3H), 1.48 (br, 3 H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 3 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 487.1。
化合物236の合成
合成経路(スキームCCIII)
化合物236を、化合物44の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物236a: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.57(d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.40(d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.28-7.39 (m, 5 H), 5.72-5.77 (q, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 1.49 (d, J=6.4 Hz 3 H), 1.24-1.26 (m, 2 H) , 0.70-0.72 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 499.1。
化合物237の合成
合成経路(スキームCCIV)
ポリマー結合フッ化物の市販のバッチ(Sigma-Aldrich)を無水DMF中20℃で2時間撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄し、そして風乾した。この生成物(3g,9.0mmol)を無水DMF(15mL)中N2下で化合物CCIV-1(1.16g,6.0mmol)と一緒に3時間撹拌し、次いで化合物CCIV-1A(0.57mL,6.6mmol)を添加し、そしてこの混合物を40℃で20時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその樹脂をDMF(10mL×3)で洗浄し、次いで合わせた濾液をエバポレートして乾固させ、粗製生成物を得、これをクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=100:6)により精製して、化合物CCIV-2(0.77g,収率55%)を得た。
化合物CCIV-2(500mg,1.04mmol)、化合物74(243mg,1.04mmol)およびHATU(395mg,1.04mmol)を、乾燥アセトニトリル中、N-メチルモルホリン(229uL,2.08mmol)と一緒に、窒素下20℃で撹拌した。次いで、この反応物を70℃で24時間加熱した。この混合物を濃縮し、そしてクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=100:6)により精製して、化合物CCIV-3(200mg,収率27.5%)を得た。
化合物237の調製
Pd(PPh3)4(16.5mg,0.014mmol)およびピロリジン(10.2mg,0.14mmol)を、THF(0.5mL)中で撹拌しながら化合物CCIV-3(100mg,0.14mmol)に0℃で0.75時間添加した。溶媒をエバポレートすると黄色ガム状物が残り、これをHPLCにより精製して、化合物237(30mg,収率31.9%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.34-7.48 (m, 5 H), 5.90 (q, 1 H), 5.54 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.91 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.54 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 3.50 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 3.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 1.75-1.85 (m, 2 H), 1.64 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.35 (s, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 659.1。
化合物238の合成
合成経路(スキームCCV)
化合物238を、化合物237の合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ 7.51-7.68 (m, 8 H), 7.31-7.42 (m, 5 H), 5.80 (q, 1 H), 5.54 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.92 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.55 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 3.50 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.30 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 1.75-1.85 (m, 2 H), 1.59 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.36 (s, 2 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 675.0。
化合物239の合成
合成経路(スキームCCVI)
Ac2O(2mL)を、化合物CCVI-1(5g,37mmol)の、60mLのEtOH中の混合物に室温で滴下により添加し、この反応混合物を室温で10時間撹拌した。TLC(PE:EA=5:1)は、出発物質が完全に消費されたことを示す。この混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcで洗浄し、化合物CCVI-2(5.3g,収率80%)を白色固体として得た。
10mLのHOAc中のBr2(1.8g,11.4mmol)を、HOAc/DCM(10mL/5mL)中の化合物2(2.0g,11.4mmol)の混合物に室温で添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLC(PE:EA=2:1)は、出発物質が完全に消費されたことを示す。この混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc(50mL)で抽出し、そしてaq.NaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、化合物CCVI-3(2.5g,収率86.5%)を白色固体として得た。
化合物CCVI-3(1.0g,3.95mmol)の、6NのHCl(50mL)中の混合物を還流しながら14時間撹拌した。室温まで冷却した後に、Na2CO3を添加してpH=7〜8に調整し、そしてEtOAc(50mL)で抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ、そして濃縮して、化合物CCVI-4(0.68g,収率82%)を得た。
Na2CO3(1.05g,9.9mmol)および化合物CCVI-4A(1.096g,3.63mmol)を、化合物CCVI-4(700mg,3.3mmol)のDME:H2O=3:1(15mL)中の溶液に添加し、得られた混合物を窒素でパージし、次いでPd(dppf)Cl2(241mg,0.33mmol)を添加した。この反応混合物を窒素保護下80℃で一晩撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、化合物CCVI-5(800mg,収率79%)を得た。
化合物CCVI-5(850.0mg,2.6mmol)、化合物CCVI-5A(792mg,3.12mmol)、化合物CCVI-5B(409mg,3.9mmol)のCH3CN(10mL)中の撹拌溶液に、BPO(85mg)を添加した。次いで、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出しsat.Na2S2SO3で洗浄し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、化合物CCVI-6(380mg,収率35%)を得た。
Na2CO3(608mg,5.7mmol)および化合物CCVI-6A(816mg,2.1mmol)を、化合物CCVI-6(800mg,1.9mmol)のDME/H2O(10mL,v/v=3/1)中の溶液に添加し、得られた混合物を窒素でパージし、次いでPd(dppf)Cl2(140mg,0.19mmol)を添加した。この反応混合物を窒素保護下80℃で一晩撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=15:1)により精製して、化合物CCVI-7(800mg,収率75%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 553.6。
化合物239の調製
化合物CCVI-7(300mg,0.543mmol)のMeOH/H2O(12mL,v/v=5/1)中の撹拌溶液に、LiOH(114mg,1.63mmol)を添加した。この添加の後に、この溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮し、その水層を1NのHClでpHを2まで調整し、そしてEtOAc(10mL×3)で抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物239(138mg,収率47%)を得た。
化合物239aの調製
化合物239(138mg,0.257mmol)のMeOH(3mL)中の撹拌溶液に、0.05NのNaOH(5.1mL)を添加した。この添加の後に、この溶液を0℃で半時間撹拌した。この溶液をフリーズドライさせて、化合物239aを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.80 (br, 1H), 7.28-7.39 (m, 9H), 7.20-7.21 (m, 2 H), 5.70-5.75 (q , 1H), 2.98 (t, J=6.4 Hz 2H), 2.85 (t, J=6.4 Hz 2H), 2.30 (s, 3H), 1.90-1.97 (m, 2H), 1.45 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.24-1.25 (m, 2H), 0.71-0.72 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 539.0。
化合物240の合成
合成経路(スキームCCVII)
化合物CCVII-1(14.1g,100mmol)および化合物CCVII-1A(15.5g,120mmol)の、100mLのDMSO中の溶液に、Na2CO3(31.8g,300mmol)を添加した。この混合物を80℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。冷却後、この混合物を氷水に注いだ。その沈殿物を集め、そして減圧中で乾燥させて、化合物CCVII-2(15g,収率60%)を得た。
化合物CCVII-2(10g,0.04mol)のEtOH(500mL)中の溶液に、Pd/C(10%,1.0g)をN2下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気し、そしてH2でパージすることを数回行った。次いで、この反応混合物をH2下(45psi)室温で一晩撹拌した。濾過後、その濾液を濃縮して、化合物CCVII-3(8.7g,収率98.8%)を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物240aを、化合物132の合成に記載された手順と同様に調製した(49mg,収率74%)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ 7.75 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.62-7.65 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29-7.39 (m, 3H), 6.64 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.16 (q, J = 6.4Hz, 1H), 4.01-4.03 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.30-3.37(m, 1H), 2.22-2.32 (m, 6H), 2.00-2.01 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.4Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 546.2。
化合物241の合成
合成経路(スキームCCVIII)
フラスコ(10mL)に、化合物CCVIII-1(194mg,0.5mmol)、化合物CCVIII-2(100mg,0.5mmol)、DMF(1mL)を入れ、その後、aq.K3PO4(2M,0.25mL,0.5mmol)を添加した。このフラスコを窒素で３回パージした。次いで、これにPd(PPh3)4(29mg,0.025mmol)を添加し、次いでこの混合物を窒素で再度パージした。この混合物を80℃で2時間撹拌した。TLC(PE:EA=3:1)によりこの反応を監視した。出発物質が消費された後に、この混合物を室温まで冷却し、EtOAc(60mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取TLC(PE:EA=2:1)により精製して、化合物CCVIII-3(170mg,81%収率)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 419.1。
化合物241を、化合物80の合成に記載された手順と同様に調製した。1HNMR (CD3OD, 300 MHz)δ 7.70-7.60 (m, 4H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.45-7.22 (m, 6H), 7.20-6.96 (m, 1H), 5.80-5.69 (m, 1H), 5.25 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.02 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 515.1。
化合物241a: 1HNMR (CD3OD, 400MHz)δ 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.40-7.24 (m, 4H), 7.20-6.96 (m, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 5.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 515.1。
化合物242の合成
合成経路(スキームCCIX)
化合物CCIX-1の調製は、化合物79(中間体L-3)の合成に記載された。
化合物242を、化合物79の合成に記載された手順と同様に調製した。1HNMR (CD3OD, 400 MHz)δ 7.84-7.81 (m, 2H), 7.74-7.75 (m, 4H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.47-7.30 (m, 4H), 7.18-7.06 (m, 1H), 5.84-5.78 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.65 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 12.8Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 527.2。
化合物242a: 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz)δ 9.37 (s, 1H), 7.82-7.71 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.36-7.03 (m, 2H), 5.78-5.71 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.61-1.52 (m, 5H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 527.3。
化合物243の合成
合成経路(スキームCCX)
化合物243を、化合物79の合成に記載された手順と同様に調製した。1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.28 (s, 1H), 7. 75-7.71 (m, 4H), 7.56 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.22-6.99 (m, 1H), 5.74-5.69 (m, 1H), 3.87-3.81(m, 2H), 3.47 (t, J = 10.4Hz, 2H), 2.44-2.39 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.4Hz, 3H)。
化合物243a: 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.29 (s, 1H), 7. 69 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.58-7.51 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.39-7.28 (m, 4H), 7.21-6.98 (m, 1H), 5.76-5.70 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 247-2.42 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
化合物244の合成
合成経路(スキームCCXI)
化合物CCXI-1(0.54g,2mmol)および化合物CCXI-2(0.323g,2.4mmol)のトルエン(40mL)中の溶液に、DPPA(0.58g,2.1mmol)およびTEA(0.51g,5mmol)を添加した。この反応混合物を還流しながらN2保護下で一晩撹拌した。この混合物をエバポレートし、そしてその残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=8:1~5:1)により精製して、化合物CCXI-3(0.42g,収率52%)を得た。MS(ESI)m/z (M+H)+ 401.0。
化合物CCXI-3(0.4g,1mmol)、K3PO4(0.424g,2mmol)および化合物CCXI-4(0.45g,1.2mmol)の、DMF(10mL)およびH2O(1mL)中の混合物に、Pd(PPh3)4(0.24g,0.2mmol)を添加した。この混合物を窒素で5分間パージし、そしてN2保護下80℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物を水(20mL)で希釈し、そしてEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=8:1~5:1)により精製して、化合物CCXI-5(0.3g,57%収率)を得た。
化合物244の調製
化合物CCXI-5(0.1g,0.19mmol)のメタノール(2mL)中の溶液に、LiOH・H2O(0.14g,3.33mmol)および水(0.5mL)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をエバポレートしてメタノールを除去し、そしてその残渣を分取HPLCにより精製して、化合物244(20mg,収率20%)を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz)δ 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32-7.18 (m, 4H), 7.23-6.98 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.13 (m, 2H)。
化合物245の合成
合成経路(スキームCCXII)
化合物CCXII-1の調製は、化合物78の合成(XLIX-5)に記載された。
化合物CCXII-1(6g,22.6mmol,1当量)の溶液に、15mLの水中のLiOH・H2O(4.8g,112.8mmol,5当量)を添加した。この混合物を30℃〜40℃で4時間加熱した。TLC(PE:EA=5:1)分析は、この反応が完了したことを示した。全ての揮発性物質を減圧下で除去した。その残渣を水で希釈し、水性HCl(1N)でpH=3〜4に調整し、EtOAc(80mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、淡黄色固体(5.3g,収率99%)を得た。
化合物CCXII-2(5.7g,23.9mmol,1当量)の、50mLのDCM中の溶液に、3.4mLの塩化オキサリル(１滴のDMFを添加する)を添加した。この混合物を18時間撹拌した。全ての揮発性物質を減圧下で除去した。その残渣を乾燥させて、直接使用した(6.1g,100%)。その固体を30mLのDCMに溶解させ、そしてNH3H2OのDCM中の溶液に添加した。この混合物を18時間撹拌した。LCMS分析は、この反応が完了したことを示した。全ての揮発性物質を減圧下で除去した。その残渣をEtOAc(100mL)で希釈し水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、白色固体を得た。(5g,収率87%)。
化合物CCXII-3(5g,21.1mmol,1当量)の、80mLのDCM中の溶液に、TEA(9.6g,94.8mmol,4.5当量)およびTFAA(12g,42.2mmol,2当量)を添加した。この混合物を室温で5時間撹拌した。TLC(PE:EA=5:1)分析は、この反応が完了したことを示した。全ての揮発性物質を減圧下で除去した。その残渣を水で希釈し、EtOAc(80mL×3)で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物CCXII-4(4.6g,収率100%)を得た。
化合物CCXII-4(6.6g,30.1mmol,1当量)の、50mLのDMSO中の溶液に、NaH(60%,3.0g,75.4mmol,2.5当量)を0℃で添加した。この懸濁物を室温で1時間撹拌した。化合物CCXII-5をこの混合物に0℃で添加した。この混合物を室温まで温め、そしてさらに18時間撹拌した。TLC(PE:EA=10:1)分析は、この反応が完了したことを示した。この混合物を水で希釈し、EtOAc(80mL×3)で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、黄色固体CCXII-6(3.8g,収率51%)を得た。
化合物CCXII-6(1.5g,6.12mmol,1当量)の、30mLのエチレングリコール中の溶液に、KOH(3.4g,61.2mmol,10当量)を添加した。この混合物を密封し、そして190℃で72時間加熱した。TLC(PE:EA=3:1)分析は、この反応が完了したことを示した。この混合物を水で希釈し、HCl(1N)でpH=3〜4に調整し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色固体CCXII-7(1.3g,収率81%)を得た。
化合物CCXII-7(0.76g,2.88mmol,1当量)の、12mLのMeOH中の溶液に、2mLの濃H2SO4を室温で添加した。この混合物を2時間加熱還流した。TLC(PE:EA=5:1)分析は、この反応が完了したことを示した。この混合物を室温まで冷却した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を水で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物CCXII-8(0.77g,収率96%)を得た。
化合物CCXII-8(870mg,3.12mmol,1当量)の、15mLのCHCl3中の溶液に、FeCl3(76mg,0.47mmol,0.15当量)およびBr2(500mg,3.12mmol,1当量)を0℃で添加した。この混合物を18時間撹拌した。TLC(PE:EA=5:1)分析は、この反応が完了したことを示した。この混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して、化合物CCXII-9を黄色固体(0.93g,収率73%)として得た。
フラスコに、化合物CCXII-9(1g,2.8mmol,1当量)、化合物CCXII-10(0.78g,3.08mmol,1.1当量)、KOAc(0.55g,5.6mmol,2当量)、Pd(dppf)Cl2(0.21g,0.28mmol,0.1当量)および25mLのジオキサンを入れ、そして窒素で３回フラッシュした。この混合物を90℃で加熱還流した。TLC分析(PE:EA=5:1)は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を室温まで冷却した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を水(15mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して、化合物CCXII-11を淡黄色固体(0.9g,収率82%)として得た。
フラスコに、化合物CCXII-11(200mg,0.49mmol,1当量)、化合物CCXII-12A(200mg,0.51mmol,1.05当量)、aq.K3PO4(2M,0.5mL,1mmol,2当量)、Pd(PPh3)4(57mg,0.05mmol,0.1当量)、ならびに7mLのDMFおよび2mLのH2Oを入れた。この混合物を窒素で３分間フラッシュした。この混合物を90℃〜100℃で8時間加熱した。TLC分析(PE:EA=3:1)は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を室温まで冷却した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取TLC(PE:EA=3:1)により精製して、化合物CCXII-13を淡白色固体(190mg,収率72%)として得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 539.1。
化合物245の調製
化合物CCXII-13(150mg,0.28mmol,1当量)の、5mLのMeOH中の溶液に、1.5mLの水中のLiOH・H2O(120mg,2.78mmol,10当量)を添加した。この溶液を30℃〜40℃で加熱した。LCMS分析は、この反応が完了したことを示した。この混合物を室温まで冷却し、水性HCl(1M)でpH=3〜4に調整し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製化合物を分取HPLCで精製して、化合物245(129.1mg,収率88%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 12.36 (s,1H), 9.29 (s,1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 5H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.23-7.04 (m, 1H), 5.77 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.81 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.18 (m, 2H). (ESI) m/z(M+H)+ 525.1。
化合物245aの調製
化合物245a(115mg,0.22mmol,1当量)の、5mLのMeOH中の溶液に、aq.NaOH(0.1M,0.22mL,0.22mmol)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を乾燥させて、ナトリウム塩である化合物245aを白色固体(119.7mg,100%収率)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.28 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 6H), 7.20-7.16 (m, 3H), 5.77 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 2.77 (s, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.54(d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.17 (m, 2H), 0.68(m, 2H). (ESI) m/z(M+H)+ 525.1。
化合物246の合成
合成経路(スキームCCXIII)
化合物CCXIII-13の調製は、化合物CCXII-13の調製についての一般手順に従った(70mg,収率53%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 525.1。
化合物246の調製は、化合物245の調製についての一般手順に従った。(52mg,収率76%).MS(ESI)m/z(M+H)+ 511.0。
化合物246aの調製は、化合物245aの調製についての一般手順に従った。(54mg,収率100%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 9.27 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 6H), 7.17-7.14 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 2.75 (s, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.16 (m, 2H), 0.67 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 511.0。
化合物247の合成
合成経路(スキームCCXIV)
化合物CCXIV-13の調製は、化合物CCXIII-13の調製についての一般手順に従った(180mg,収率42%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 432.0。
化合物CCXIV-14の調製は、化合物245の調製についての一般手順に従った。(160mg,収率97%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.18 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 390.0。
化合物247を、化合物78の合成に記載された手順と同様に調製した(30mg,収率62%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 509.1。
化合物247a(30mg,収率62%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 9.28 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.42-7.13 (m, 7H), 5.74 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.75 (s, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.66 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 509.2。
化合物248の合成
合成経路(スキームCCXV)
化合物CCXV-17の調製は、化合物CCXIV-17の調製についての一般手順に従った。MS(ESI)m/z(M+H)+ 557.1。
化合物248を、化合物78の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 543.0。
化合物248a: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 9.40 (s, 1H), 7.79-7.63 (m, 5H), 7.45-7.28 (m, 3H), 7.20-7.12 (m, 2H), 5.98 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.76 (s, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (m, 2H), 0.68 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 543.0。
化合物249の合成
合成経路(スキームCCXVI)
化合物CCXVI-3の調製は、化合物CCXIV-17の調製についての一般手順に従った(840mg,収率76%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 422.7。
化合物CCXVI-5の調製は、化合物CCXII-13の調製についての一般手順に従った。80mg,収率56%。MS(ESI)m/z(M+H)+ 573.0。
化合物249の調製は、化合物245の調製についての一般手順に従った(70mg,収率90%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 12.34 (s, 1H), 9.38 (s,1H), 7.85 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.77(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.23 (m, 7H), 5.96 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 2.79 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.15 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+Na)+ 581.0。
化合物249のナトリウム塩の調製(化合物249a)は、化合物245aの調製についての一般手順に従った。(60mg,収率43%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 7.73 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 5.98 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.77 (s, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.22 (m, 2H), 0.73 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+Na)+ 581.0。
化合物250の合成
合成経路(スキームCCXVII)
CCXVII-1の調製は、化合物81(中間体LII-8)の合成に記載された。
化合物CCXVII-1(400mg,2mmol)および化合物CCXVII-2(468mg 2mmol)の、蒸留TEA(15mL)中の混合物に、CuI(38mg,0.2mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(140mg,0.2mmol)を添加した。この混合物をアルゴンで３回パージし、次いでこれをアルゴン下で1時間加熱還流した。室温まで冷却した後に、この混合物を水(20mL)で希釈し、そしてEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)により精製して、化合物CCXVII-3(250mg,35%収率)を得た。MS(ESI)m/z(M+H) + 353.9。
化合物CCXVII-3(0.26g,0.74mmol)の、メタノール(20mL)および水(5mL)中の溶液に、LiOH・H2O(0.15g,3.68mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、次いでその残渣を水性HCl(2M)でpH=5〜6まで酸性化し、そしてEA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、粗製化合物CCXVII-4を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物CCXVII-4(0.13g,0.42mmol)のメタノール(20mL)中の溶液に、TMSCl(0.09g,0.84mmol)を室温で添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をエバポレートして乾固させ、そしてその残渣のCCXVII-5を次の工程の直接使用した。
化合物CCXVII-5(60mg,0.18mmol)および化合物CCXVII-6(34mg,0.27mmol)のトルエン(3mL)中の溶液に、DPPA(0.075g,0.27mmol)およびTEA(0.036g,0.36mmol)を添加した。この反応混合物を還流しながらN2下で一晩撹拌した。この混合物をエバポレートし、そしてその残渣を分取HPLCにより精製して、所望の化合物CCXVII-7(6mg,7%収率)を得た。
化合物250の調製
化合物CCXVII-7(6mg,0.013mmol)のメタノール(1mL)中の溶液に、LiOH・H2O(21mg,0.5mmol)および水(0.2mL)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をエバポレートしてメタノールを除去し、そしてその残渣を分取HPLCにより精製して、化合物250(4mg,69%収率)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.46-7.42 (m, 2H), 7.39-7.26 (m, 7H), 5.87 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.28 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H) + 431.0。
化合物251の合成
合成経路(スキームCCXVIII)
フラスコに、化合物CCXVIII-1(100mg,0.23mmol)、化合物CCXVIII-2(52.3mg 0.25mmol)およびDMF(2mL)を入れ、その後、aq.K3PO4(2M,0.12mL,0.24mmol)およびPd(PPh3)4(55mg,0.046mmol)を添加した。この混合物を80℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をEtOAc(90mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取TLC(PE/EA=1/1)により精製して、化合物CCXVIII-3(68mg,73%収率)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 408.1。
フラスコに、化合物CCXVIII-3(68mg,0.167mmol)、化合物CCXVIII-4(25mg 0.083mmol)およびDMF(2mL)を入れ、その後、aq.K3PO4(2M,0.09mL,0.18mmol)およびPd(PPh3)4(17mg,0.033mmol)を添加した。この混合物を80℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取TLC(PE/EA=1/1)により精製して、化合物CCXVIII-5(36mg,39%収率)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 548.1。
化合物251の調製
化合物CCXVIII-5(36mg,0.066mmol)およびLiOH・H2O(13.8mg,0.330mmol)を、10mLのMeOH/H2O(v:v=4:1)に添加し、この混合物を40℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、水で希釈し、水性HCl(1M)でpH約6まで酸性化し、そしてEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物251(15.2mg,43%収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.45 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 5.96 (d, J = 6.8Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.25-1.21 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 534.1。
化合物252の合成
合成経路(スキームCCXIX)
化合物CCXIX-1(6.1g,0.04mol)を、aq.NaOH(50%,9.9mL)およびTEBAC(273mg)の混合物に添加した。次いで、1-ブロモ-2-クロロエタン(5.3mL,44mmol)を添加した。この混合物を50℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフ(PE/EA=3/1)により精製して、化合物CCXIX-2(6.4g,89%収率)を得た。
化合物CCXIX-2(1.06g,0.006mol)、EtOH(12mL)およびaq.NaOH(25%,6mL)の混合物を100℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、粗製化合物CCXIX-3(1.01g,86%収率)を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物CCXIX-3(1.3g,6.9mmol)のMeOH(20mL)中の溶液に、H2SO4(5mL)を滴下により添加した。この反応混合物を一晩還流した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc(100mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフ(PE/EA=3/1)により精製して、化合物CCXIX-4(1.21g,83%収率)を得た。
化合物CCXIX-5(100mg,0.23mmol)、化合物CCXIX-5A(52.3mg,0.30mmol)、K3PO4(55mg,0.47mmol)およびPd(PPh3)4(55mg,0.046mmol)の、DMF(3mL)中の混合物をN2保護下80℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取TLC(PE/EA=2/1)により精製して、化合物CCXIX-6(35mg,33%収率)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 452.7。
化合物CCXIX-6(70mg,0.15mmol)、化合物CCXIX-6A(40mg 0.15mmol)、KOAc(30.4mg,0.30mmol)およびPd(dppf)Cl2(17mg,0.023mmol)のDMF(3mL)中の混合物をN2保護下80℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取TLC(PE/EA=2/1)により精製して、化合物CCXIX-7(35mg,45%収率)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 498.9。
化合物CCXIX-7(20mg,0.04mmol)、化合物CCXIX-4(10.15mg,0.048mmol)、aq.K3PO4(2M,0.04mL,0.08mmol)およびPd(PPh3)4(5mg,0.008mmol)のDMF(2mL)中の混合物をN2保護下80℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた反応混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取TLC(PE/EA=2/1)により精製して、化合物CCXIX-8(15mg,68%収率)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 547.9。
化合物252の調製
化合物CCXIX-8(15mg,0.027mmol)およびLiOH・H2O(10.0mg,0.27mmol)を10mLのMeOH/H2O(v/v=4/1)に添加した。この混合物を40℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、水(2mL)で希釈し、水性HCl(1M)でpH約5〜6まで酸性化し、そしてEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物252(10.3mg,70.5%収率)を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz)δ 8.64 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.70-7.55 (m, 3 H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.11 (q, J = 6.4 Hz,1H), 2.34 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.28 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 534.1。
化合物253の合成
合成経路(スキームCCXX)
化合物253を、化合物44の合成に記載された手順と同様に調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.32 (s, 1H), 7.71 (d, J=4.4 Hz, 2H), 7.61-7.53 (m, 4H), 7.42-7.30 (m, 6H), 7.23-6.99 (m, 1H ), 5.75 (d, J=6.4 Hz, 1H), 2.26 (s, 3 H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.30 (s, 3 H), 0.88-0.84 (m, 2H). MS(ESI)m/z[M+H]+ 498.9。
化合物254の合成
合成経路(スキームCCXXI)
化合物CCXXI-1(200mg,0.73mmol)のメタノール(10mL)中の溶液に、化合物CCXXI-1A(168mg,0.87mmol)およびK2CO3(201mg,1.46mmol)を0℃で添加した。この混合物を室温で12時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この混合物をsat.aq.クエン酸でpH=5〜6まで酸性化し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物を分取TLC(PE/EA=2/1)により精製して、化合物CCXXI-2(120mg,60%収率)を淡黄色固体として得た。
化合物CCXXI-3(3.5g,18mmol)、チオグリコール酸エチル(2.1mL,18mmol)およびK2CO3(10.5g,73mmol)を15mLの無水DMFに添加した。この混合物をN2保護下60℃で一晩撹拌した。次いでこの混合物をH2O(10mL)で希釈し、EA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EA=20/1)により精製して、化合物CCXXI-4(3.2g,82%収率)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 213.0。
化合物CCXXI-4(570mg,2.69mmol)、NIS(640mg,3.23mmol)を10mLの(CF3)2CHOHに添加した。この混合物をN2下室温暗所で一晩撹拌し、この溶液をH2Oで希釈し、EA(10mL×3)で抽出し、その有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフ(PE:EA=20:1)により精製して、化合物CCXXI-5(506mg,78%収率)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 338.9。
化合物CCXXI-5(93.8mg,0.28mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(13g,0.019mmol)およびCuI(4mg,0.021mmol)を、DMF(0.6mL)およびEt3N(1.8mL)に添加した。フェニルアセチレン(1.9mg,0.019mmol)を、この混合物にN2雰囲気下室温で5分間添加した。次いで、化合物CCXXI-2(50mg,0.19mmol)の、DMF(0.3mL)およびEt3N(0.9mL)中の溶液をゆっくりと室温で添加した。次いで、この混合物を80℃で2時間撹拌し、TLCは、完了した反応を示した。この混合物を濃縮し、その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物CCXXI-6(55mg,収率62%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 481.1。
化合物254の調製
化合物CCXXI-6(50mg,0.10mmol)のMeOH/H2O(v/v=4:1,8mL)中の溶液に、LiOH・H2O(43.7mg,1.06mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣を水性HCl(1M)でpH約5まで酸性化し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、粗製生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物254(45mg,95%収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.51 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 5H), 7.31-7.26 (m, 1H), 5.77 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.52 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 452.9。
化合物255の合成
合成経路(スキームCCXXII)
化合物CCXXII-3を、化合物CCXXI-4の合成に記載された手順に従って調製した。
LAH(4.0g,100mmol)のTHF(70mL)中の撹拌溶液に、化合物CCXXII-3(7.7g,40.3mmol,80mLのTHF中)を滴下により0℃窒素下で添加した。この添加の後に、この溶液を2時間撹拌し、次いでH2O(4mL)およびNaOH(aq,水中15%)を添加した。この混合物をゆっくりと室温まで温め、そして1.5時間撹拌した。濾過後、その濾液を減圧中で濃縮して、化合物CCXXII-4(5.40g,収率79.8%)を得た。
化合物CCXXII-4(1.0g,6.05mmol)およびCNBr(0.73g,9.3mmol)のDCM(20mL)中の撹拌溶液に、PPh3(1.50g,13.6mmol)を添加した。この溶液を2時間撹拌し、次いでDBU(1.03g,0.63mmol)を添加した。この溶液を室温で2時間撹拌した。水(25mL)で希釈した後に、この混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗製生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、化合物CCXXII-5(210mg,収率19.5%)を得た。
化合物CCXXII-5(210mg,1.17mmol)の、10mLのDMSO中の撹拌溶液に、NaH(117mg,2.92mmol)を℃で添加した。この溶液を1時間撹拌し、そしてBrCH2CH2Cl(185mg,1.29mmol)を添加した。この反応混合物を1.5時間撹拌した。水でクエンチした後に。この混合物をDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを分取TLC(PE:EA=10:1)により精製して、化合物CCXXII-6(150mg,収率:62.7%)を得た。
化合物CCXXII-6(150mg,0.73mmol)のHCl/MeOH(30mL)中の混合物を2時間加熱還流した。濃縮後、水(50mL)を添加し、そしてEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×2)で洗浄し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取TLC(PE:EA=5:1)により精製して、化合物CCXXII-7(75mg,収率:43.1%)を得た。
化合物CCXXII-7(70mg,0.29mmol)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(10mL)中の溶液に、NIS(72.5mg,0.32mmol)を室温で添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を水(20mL)で希釈し、そしてEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取TLC(PE:EA=10:1)により精製して、化合物CCXXII-8(36.4mg,収率:34.5%)を得た。
化合物255を、化合物254の合成に記載された手順と同様に調製した(35.0mg,収率79%)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 493.0。
化合物255a. 1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz):δ 7.44 (s, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.21(s, 1H), 5.81-5.83 (q, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.74-1.77 (m, 2H), 1.57 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.43-1.46 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 493.0。
化合物256〜264の合成
一般合成経路(スキームCCXXIII)
化合物CCXXIII-1(10g,50mmol)の乾燥THF(100mL)中の溶液に、LDA溶液(1M,60mL,60mmol)を-78℃窒素下で、50分間かけて滴下により添加した。得られた溶液を-78℃で30分間撹拌し、次いでPhN(SO2CF3)2(19.7g,55mmol)の乾燥THF(70mL)中の溶液を-78℃でさらに50分間かけて添加した。最後に、反応混合物を室温で一晩まで温めた。この溶液をsat.aq.K2CO3溶液でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗製化合物CCXXIII-2(15.26g,92%収率)を黄色液体として得た。
化合物CCXXIII-2(12g,36mmol)、ボロン酸エステルCCXXIII-3(11.5g,39.6mmol)およびK2CO3(5.5g,39.6mmol)のDME/H2O(50mL,v/v=9/1)中の撹拌混合物に、Pd(PPh3)4(2g,1.8mmol)を添加した。この混合物を窒素で３回パージし、次いで一晩加熱還流した。この混合物を濃縮し、H2Oで希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出し、その有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮し、その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE)により精製して、化合物CCXXIII-4(4.5g,収率36%)を得た。
メタノール(100mL)中の化合物CCXXIII-4(6g,17.4mmol)およびPd/C(5%,0.60g)を含む丸底フラスコを水素ガスで３回フラッシュした。この混合物を水素下大気圧で3時間撹拌した。この溶液を濾過し、そして減圧中で濃縮して、粘性液体の化合物CCXXIII-5(4.94g,82%)を得た。
化合物CCXXIII-5(4.74g,13.7mmol)のCH3OH/HCl(80mL)中の溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を濃縮して、化合物CCXXIII-6を黄色固体(3.0g,収率89.0%)として得た。
フラスコに、乾燥DCM中のCbz-アミノ酸CCXXIII-7(1当量)、EDC・HCl(1.2当量)、HOBt(1.2当量)およびDIEA(4当量)を入れ、化合物CCXXIII-6(1当量)の乾燥DCM中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を水で希釈し、EtOAcで抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取TLCにより精製して、化合物CCXXIII-8を得た。
以下の化合物を、同じ手順により調製した:
CCXXIII-8a(100mg,収率46%);CCXXIII-8b(100mg,収率57%);CCXXIII-8c(51mg,収率34%);CCXXIII-8d(70mg,収率33%);CCXXIII-8e(80mg,収率52%);CCXXIII-8f(87mg,収率58%);CCXXIII-8g(86mg,収率50%);CCXXIII-8h(64mg,収率43%);CCXXIII-8i(40mg,収率23%)。
化合物CCXXIII-8(1当量)のCH3OH/H2O(0.1mmol/mL,v/v=5/1)中の溶液に、LiOH・H2O(5当量)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し水で希釈し、水性HCl(1M)でpH約5まで酸性化し、EtOAcで抽出し、その有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を分取TLCにより精製して、最終化合物CCXXIII-9を得た。
以下の化合物を、同じ手順により調製した:
化合物256: 12mg,収率11%. 1HNMR (CD3OD, 400 MHz)δ 7.35-7.29 (m, 5H), 7.21-7.18 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 4.69 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H)，3.45-3.41 (m, 2H), 3.17-3.16 (m, 1H), 2.79-2.60 (m, 4H), 1.87 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H). MS(ESI)m/zM+ 425.3。
化合物257: 40mg,収率41%. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.38~7.16 (m, 12H), 7.09 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.94~5.87 (m, 1H), 5.14~5.06 (m, 2H), 5.00~4.94 (m, 1H), 4.71~4.66 (m, 1H), 3.86~3.63 (m, 1H), 3.63 (d, J = 5.2Hz, 2H), 3.04~2.93 (m, 3H), 2.58~2.32 (m, 3H), 1.82~1.68 (m, 2H), 1.56~1.45 (m, 2H), 1.27-1.21 (m, 1H)。
化合物258: 31mg,収率63%. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.39~7.28 (m, 5H), 7.24 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.15~7.07 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.74 (d, J = 12.8Hz, 1H), 4.23~4.08 (m, 2H), 3.90~3.70 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.13~3.09 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.74~2.63 (m, 2H), 1.90~1.80 (m, 2H), 1.66~1.50 (m, 2H)。
化合物259: 10mg,収率15.4%. 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 7.39-7.29 (m, 5H), 7.23-7.18 (m, 4H), 5.11 (s, 2H), 4.64 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.11-3.97 (m, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.72-1.51 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+23)+ 433.2。
化合物260: 25.5mg,収率35%. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.35-7.34 (m, 5H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0Hz, 2H), 5.15-5.08 (m, 3H), 4.76 (d, J = 12Hz, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.28 (d, J = 8.0Hz, 2H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.72-2.33 (m, 4H), 1.87-1.81 (m, 4H), 1.58-1.55 (m, 3H). MS(ESI)m/z(M+ Na)+ 461.2。
化合物261: 29mg,収率35%. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.42~7.03 (m, 5H), 7.26~7.22 (m, 4H), 7.16 (m, 2H), 5.99 (t, J = 7.2Hz, 1H), 5.11 (d, J = 2.8Hz, 2H), 4.72 (m, 2H), 3.98 (t, J = 10.6Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.20~3.11 (m, 1H), 2.74~2.64 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.70~1.50 (m, 3H), 1.40~1.30 (m, 3H)。
化合物262: 54mg,収率64%. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.44~7.31 (m, 10H), 7.23 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.6Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.51~6.46 (m, 1H), 5.69~5.62 (m, 1H), 5.15~5.11 (m, 1H), 5.04~4.99 (m, 1H), 4.79 (d, J = 12.8Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.61 (d, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.71~2.57 (m, 2H), 1.85~1.60 (m, 2H), 1.43~1.35 (m, 1H)。
化合物263: 32mg,収率48%. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.52~7.24 (m, 5H), 7.22~7.16 (m, 2H), 7.14~7.12 (m, 2H), 5.99 (t, J = 7.4Hz, 1H), 5.14~5.08 (m, 2H), 4.75~4.71 (m, 2H), 3.98 (t, J = 12.6Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.14~3.07 (m, 1H), 2.77~2.61 (m, 2H), 2.01~1.80 (m, 2H), 1.72~1.53 (m, 2H)，1.46~1.33 (m, 3H)。
化合物264: 12mg,収率35%. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.44-7.29 (m, 8H), 7.23-7.11 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.49-6.44 (m, 1H), 5.68-5.60 (m, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 5.03-4.98 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.94-3.81 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.74-2.56 (m, 2H), 1.89-1.55 (m, 4H), 1.58-1.30 (m, 3H). MS(ESI)m/z(M+ Na)+ 509.2。
化合物265〜273の合成
一般合成経路(スキームCCXXIV)
化合物CCXXIV-1(2.5g,10mmol)、化合物CCXXIV-2(2.3g,12mmol)、Xphos(578mg,1mmol)およびCs-2CO3(7.5g,20mmol)を1,4-ジオキサン(50mL)に溶解させた。この溶液をN2により３回脱気し、次いでPd2(dba)3(460mg,0.5mmol)を添加した。この反応混合物をN2下90℃〜100℃で4時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、EA(100mL)で希釈し、そして濾過し、その濾液を水およびブラインで洗浄した。分離した有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)により精製して、化合物CCXXIV-3(577.5mg,収率17%)を無色油状物として得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 348.9。
化合物CCXXIV-3(577.5mg(純度60%,0.98mmol)を、8mLの1,4-ジオキサン中の塩化水素(気体)の溶液(4M)に溶解させた。この溶液を室温で16時間撹拌した。得られた懸濁物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを即座に少量のDCMで洗浄した。減圧下で乾燥させた後に、化合物CCXXIV-4(249.7g,収率90%)の塩酸塩が得られた。化合物CCXXIV-4(塩酸塩として)は、さらなる精製を全く行わずに次の工程で利用される。MS(ESI)m/z(M+H)+ 248.9。
フラスコに、乾燥DCM中のCbz-アミノ酸CCXXIV-5(1当量)、EDC・HCl(1.2当量)、HOBt(1.2当量)およびDIEA(4当量)を入れ、化合物CCXXIV-4(1当量)の乾燥DCM中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を水で希釈し、EtOAcで抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を分取TLCにより精製して、化合物CCXXIV-6を得た。
以下の化合物を、同じ手順により調製した:
CCXXIV-6a(102.6mg,収率70%);CCXXIV-6b(40.5mg,収率42%);CCXXIV-6c(71.8mg,収率40%);CCXXIV-6d(50mg,収率24%);CCXXIV-6e(70.5mg,収率40%);CCXXIV-6f(30mg,収率18%);CCXXIV-6g(102.6mg,収率15%);CCXXIV-6h(20mg,収率11%);CCXXIV-6i(30mg,収率15%.)。
化合物CCXXIV-6(1当量)のCH3OH/H2O(0.1mmol/mLv/v=5/1)中の溶液に、LiOH・H2O(5当量)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、水性HCl(1M)でpH約5まで酸性化し、EtOAcで抽出し、その有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を分取TLCにより精製して、最終化合物CCXXIV-7を得た。
以下の化合物を、同じ手順により調製した:
化合物265: 25mg,収率32%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.40~7.28 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.57 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.65~3.45 (m, 7H), 3.27 (m, 4H), 2.60 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 426.2。
化合物266: 15mg,収率39%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.38~7.29 (m, 6H), 7.23~7.16 (m, 6H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.14~5.10 (m, 2H), 4.96~4.90 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.47~3.40 (m, 1H), 3.09~3.01 (m, 4H), 2.99~2.90 (m, 2H), 2.41~2.39 (m, 1H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 502.3。
化合物267: 25mg,収率32%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.36~7.31 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.77~4.70 (m, 1H), 3.85~3.82 (m, 1H), 3.71~3.67 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 1.36~1.34 (m, 3H), 1.26 (s, 1H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 426.3。
化合物268: 17mg,収率36%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.41~7.29 (m, 10H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.92~3.89 (m, 1H), 3.69~3.65 (m, 1H), 3. 60~3.51 (m, 3H), 3.42~3.39 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.99~2.94 (m, 2H), 2.51~2.46 (m, 1H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 488.1。
化合物269: 28mg,収率42%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.37~7.33 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.83 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.07 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.79~3.76 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.53~3.52 (m, 2H), 3.16~3.15 (m, 4H). MS(ESI)m/z(M+Na+) 434.0。
化合物270: 20mg,収率42%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.40~7.30 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.08 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.41 (m, 2H), 1.88 (m, 2H)。
化合物271: 30mg,収率22%. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ 12.21 (brs, 1H), 7.40~7.22 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.17 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.60-3.50 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.11-3.02 (m, 4H), 2.90-2.84 (m, 3H)。
化合物272: 32mg,収率34%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.40~7.26 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90-6.82 (m, 2H), 5.18-5.11 (m, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.60-3.45 (m, 4H), 3.11 (m, 3H), 3.05-3.00 (m, 4H)。
化合物273: 200mg,収率70%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.40~7.30 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.74 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 3H), 3.17-3.10 (m, 4H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
化合物44の合成
合成経路CCXXV
化合物CCXXV-1(3.5g,13.2mmol)のTol(35mL)中の溶液に、化合物CCXXV-2(1.9g,15.6mmol)を添加し、その後、モレキュラーシーブ(3g)、DPPA(3.8g,13.1mmol)およびTEA(3.34g 33mmol)を添加した。この反応混合物を100℃で18時間還流した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をH2Oで希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗製化合物CCXXV-3(5.1g,粗製収率99%)を得た。この粗製生成物を精製せずに次の工程に直接使用した。
化合物CCXXV-3(4.9g,12.6mmol)のDME/H2O(v/v=4:1mL)中の溶液に、化合物4(5.2g,13.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(460mg,0.63mmol)、Na2CO3(4g,37.8mmol)を添加した。この混合物を窒素で３回パージし、次いで窒素下で48時間加熱還流した。濃縮後、その残渣をH2OとEtOAcとの間で分配した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)により精製し、化合物CCXXV-5(4.6g,収率71%)を得た。
化合物44の調製
化合物CCXXV-5(4.6g,9.0mmol)のTHF(30mL)中の溶液に、水(10mL)およびLiOH・H2O(755mg,18.0mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水性HCl(2N)でpH約6まで酸性化し、そしてEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物44(3g,収率70%)を得た。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz)δ 12.3 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66-7.55 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 5H), 7.38-7.02 (m, 2H), 5.73 (d, J =7.2Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.51 (d, J = 7.2Hz, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.18 (m, 2H)。
化合物44a(ナトリウム塩)の調製
化合物44(1.1g,2.2mmol)のCH3OH(4mL)中の溶液に、NaOH(0.1M,2.2mL,2.2mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮してCH3OHを除去し。この混合物をフリーズドライさせて、化合物44a(1.14g,収率100%)を得た。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz)δ 9.27 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.59-7.49 (m, 4H), 7.51-7.00 (m, 7H), 5.73 (d, J = 6.0Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.0Hz, 3H), 1.15 (m, 2H), 0.65 (m, 2H)。
化合物44b(カリウム塩)の調製
化合物44(1.05g,2.106mmol)のMeOH(20mL)中の溶液に、aq.KOH(0.1N,21.06mL,2.106mmol)の溶液を滴下により添加した。この混合物を室温で30分間撹拌した。次いでこの混合物を濃縮し、そして減圧下でフリーズドライさせた。生成物の化合物44bをカリウム塩として得、さらなる精製なしで充分に純粋であった(1.13g,約100%収率)。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz)δ 9.34 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60-7.48 (m, 4H), 7.42-7.25 (m, 6H), 7.22-6.98 (m, 1H), 5.77-5.69 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.18 (s, 2H), 0.69 (s, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 499.2。
化合物44c(トリスアミン塩)の調製
化合物44(1.01g,2.0mmol)のMeOH(20mL)中の溶液に、トリスアミン(242mg,2.0mmol)を添加した。この混合物を60℃で2時間還流した。次いでこの混合物を濃縮し、そして減圧下で乾燥させた。生成物の化合物44cをトリスアミン塩として得、さらなる精製なしで充分に純粋であった(1.24g約100%収率)。1HNMR (CD3OD, 400MHz)δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60-7.50 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44-7.30 (m, 4H), 7.22-7.02 (m, 1H), 5.83-5.78 (m, 1H), 3.65 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.50 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 1.05 (q, J = 3.6 Hz, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 499.2。
化合物44d(カルシウム塩)の調製
化合物44(1g,2.0mmol)の、MeOH(20mL)および水(2mL)中の溶液に、Ca(OH)2(74mg,1.0mmol)を少しずつ添加した。この混合物を60℃で1時間加熱した。次いでこの混合物を濃縮し、そして減圧下でフリーズドライさせた。生成物の化合物44dをカルシウム塩として得、さらなる精製なしで充分に純粋であった(1.07g,約100%収率)。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz)δ 9.30 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.65-7.54 (m, 4H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.32 (brs, 1H), 7.23-7.00 (m, 1H), 5.78-5.70 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.39 (s, 2H), 0.99 (s, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 499.2。
化合物45の合成
合成経路(スキームCCXXVI)
化合物45を分取HPLCにより精製し、そしてさらに特徴付けを行わずに持ち越した。化合物45のナトリウム塩(化合物45a)を、化合物44aの合成に記載された手順と同様に調製した。化合物45a: 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz)δ 9.36 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 6H), 7.27-7.05 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.21 (m, 2H), 0.72 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 485.1。
化合物45bを、化合物44bの合成に記載された手順と同様に調製し、そしてさらなる精製なしで充分に純粋であった(2.1g,約100%収率)。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz)δ 9.40 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42-7.32 (m, 6H), 7.26-7.05 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.21 (m, 2H), 0.71 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 485.2。
化合物45cを、化合物44cの合成に記載された手順と同様に調製し、そしてさらなる精製なしで充分に純粋であった(2g,約100%収率)。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz)δ 9.30 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61-7.55 (m, 4H), 7.40-7.32 (m, 6H), 7.26-7.05 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.32 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.32 (m, 2H), 0.91 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 485.2。
化合物45dを、化合物44dの合成に記載された手順と同様に調製し、そしてさらなる精製なしで充分に純粋であった(1.95g,約100%収率). 1HNMR (CD3OD, 400MHz)δ 7.70-7.30 (m, 13H), 5.18 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.23 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 485.2。
化合物46の合成
合成経路(スキームCCXXVII)
化合物46を、化合物44の合成に記載された手順と同様に調製し、そしてを分取HPLCにより精製し、そしてさらに特徴付けを行わずに持ち越した。化合物46a: 1HNMR (DMSO, 400MHz)δ 7.71 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.65-7.56 (m, 4H), 7.54-7.43 (m, 4H), 7.38-7.32 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.49 (m, 2H), 0.99 (m, 2H)。
化合物33の合成
合成経路(スキームCCXXVIII)
化合物CCXXVIII-1(7.5g,24.7mmol)のCH3CN(150mL)中の溶液に、Tf2O(8.7mL,51.98mmol)を添加し、その後、その温度を約-10℃に維持しながら、DIEA(10.1mL,61.75mmol)を添加した。この反応混合物を-10℃で1時間撹拌した。上記反応混合物にBnNH2(3.95mL,37mmol)およびDIEA(10.1mL,61.75mmol)を添加し、そしてこの混合物を75℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラム(PE:EA=10:1)により精製して、化合物CCXXVIII-2(4.0g,収率:43%)を固体として得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 374.2。
化合物CCXXVIII-2(4g,10.7mmol)のジオキサン(100mL)中の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.07g,16mmol)、KOAc(3.14g,32.1mmol)およびPd(dppf)Cl2(234mg,0.32mmol)を添加した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、そして90℃で一晩加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、生成物CCXXVIII-3(4g,収率89%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 421。
化合物CCXXVIII-3(100mg,0.237mmol)のDME/H2O(4mL/1mL)中の溶液に、CCXXVIII-4(103mg,0.237mmol)、Na2CO3(56mg,0.48mmol)およびPd(dppf)Cl2(17mg,0.024mmol)を添加した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、そして90℃で一晩加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=15:1)により精製して、生成物CCXXVIII-5(60mg,収率39%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 650.1。
化合物33の調製
化合物CCXXVIII-5(40mg,0.06mmol)のTHF(3mL)中の溶液に、水(1mL)およびLiOH・H2O(28mg,0.6mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そして1Nの塩酸でpH約6に中和した。この混合物を減圧中で濃縮して溶媒のTHFを除去し、残渣を凍結乾燥し、分取HPLCにより精製して、所望の化合物33(15mg,収率:39%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.42 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H), 7.77-7.81 (m, 4 H), 7.61-7.70 (m, 3 H), 7.21-7.49 (m, 10 H), 5.96-5.98 (q, 1 H), 3.85(d, J=6.4 Hz, 2 H), 3.59 (s, 2H), 3.46 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.53 (d, J=6.0 Hz, 3 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 622.1。
化合物34の合成
合成経路(スキームCCXXIX)
化合物CCXXIX-3(4.22g,10mmol)のメタノール(150mL)中の溶液に、Pd(OH)2(1.0g,)を添加し、その後、Boc2O(3.27g,15mmol)を添加した。この反応混合物を、H2(50psi)下室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製化合物CCXXIX-4(3.4g,収率79%)を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
化合物CCXXIX-4(600mg,1.389mmol)、CCXXIX-5(604mg,1.389mmol)およびNa2CO3(295mg,2.778mmol)の、DME(12mL)およびH2O(4mL)中の撹拌混合物に、Pd(dppf)Cl2(101mg)をN2保護下で添加した。この反応混合物を100℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)により精製して、生成物CCXXIX-6(650mg,収率:72%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 660.1。
化合物CCXXIX-6(60mg,0.09mmol)のTHF(3mL)中の溶液に、水(1mL)およびLiOH(38mg,0.9mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そして1Nの塩酸でpH約6まで中和した。この混合物を減圧中で濃縮して溶媒のTHFを除去し、残渣をフリーズドライさせて、化合物CCXXIX-7(45mg,収率:79%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 632。
化合物34の調製
化合物CCXXIX-7(45mg,0.071mmol)のHCl/THF溶液(4N,3mL)中の溶液を0℃で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮してTHFを除去し、その残渣を凍結乾燥させて、化合物34(32mg,収率:84%)を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4):δ 7.88-7.89 (m, 2 H), 7.65-7.84 (m, 5 H), 7.19-7.52 (m, 5 H), 6.17-6.19 (q, 1 H), 4.78 (d, J=11.6Hz, 2H), 4.57(d, J=11.6Hz, 2H), 2.21 (s, 3 H), 1.62 (d, J=6.0Hz, 3 H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 532.1。
化合物37〜40の合成
合成経路(スキームCCXXX)
化合物CCXXX-6(660mg,1mmol)のHCl/THF溶液(10mL)中の溶液を0℃で2時間撹拌した。この反応混合物を、減圧中で濃縮して溶媒THFを除去し、残渣をフリーズドライして粗製化合物CCXXX-7(560mg,収率:100%)を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物CCXXX-7(100mg,0.178mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、0℃〜5℃のメチルクロロホルメート(0.041mL)およびDIEA(0.3mL)を添加した。この反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして室温で3時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水に注ぎ、そしてDCM(20mL)で抽出して、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をTLC(PE:EA=7:1)により精製して、化合物CCXXX-8(60mg,収率54%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 618。
化合物37の調製
化合物CCXXX-8(55mg,0.089mmol)のTHF(3mL)中の溶液に、水(1mL)およびLiOH(37mg,0.89mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そして1Nの塩酸でpH約6まで中和した。この混合物を減圧中で濃縮して溶媒のTHFを除去し、その残渣を分取HPLCにより精製し、そして凍結乾燥させて、化合物37(18mg,収率:27%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.47(s, 1 H), 7.62-8.04 (m, 6 H), 7.38-7.49 (m, 6 H), 6.00-6.02 (q, 1 H), 4.51 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.24 (d, J=7.6Hz, 2H), 3.65 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 1.56 (d, J=6.0Hz, 3 H). MS(ESI)m/z (M+H)+ 590.1。
化合物38の合成
化合物CCXXX-7(100mg,0.178mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.043mL)およびDIEA(0.3mL)を0℃〜5℃で添加した。この反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして室温で3時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、そしてDCMで抽出し、ブラインで洗浄し、そして濃縮し、分取TLC(PE:EA=5:1)により精製して、化合物CCXXX-9(65mg,収率57%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 638.1。
化合物CCXXX-9(60mg,0.094mmol)のTHF(3mL)中の溶液に、水(1mL)およびLiOH(39mg,0.94mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そして1Nの塩酸でpH約6まで中和した。この混合物を減圧中で濃縮して溶媒のTHFを除去し、その残渣を分取HPLCにより精製し、そして凍結乾燥させて、化合物38(24mg,収率:42%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO):δ 13.33 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 7.77-7.98 (m, 6 H), 7.38-7.64 (m, 6 H), 5.98-6.03 (q, 1 H), 4.45 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.28 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.04 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.41(d, J=6.0Hz, 3 H). MS(ESI)m/z (M+H)+ 610.0。
化合物39の合成
化合物CCXXX-7(100mg,0.178mmol)、NaBH(OAc)3(75mg,0.356mmol)、およびAcOH(0.15mL)のDCM(5mL)中の撹拌混合物に、HCHO溶液(0.15mL)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いでメタノール(5mL)を添加し、そしてこの混合物をDCM(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を分取TLC(PE:EA=5:1)により精製して、生成物CCXXX-10(60mg,収率:59%)を得た。
化合物CCXXX-10(50mg,0.087mmol)のTHF(3mL)中の溶液に、水(1mL)およびLiOH(36mg,0.87mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そして1Nの塩酸でpH約6まで中和した。この混合物を減圧中で濃縮して溶媒のTHFを除去し、その残渣を分取HPLCにより精製し、そして凍結乾燥させて、化合物39(25mg,収率:35%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.45 (s, 1 H), 7.79-7.91(m, 6 H), 7.38-7.64 (m, 6 H), 5.98-6.03 (q, 1 H), 4.63 (d, J=10Hz, 2H), 4.42 (br, 2H), 2.81 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.56 (d, J=6.4Hz, 3 H). MS(ESI)m/z (M+H)+ 546.1。
化合物40の合成
化合物CCXXX-7(120mg,0.214mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、イソシアン酸エチル(22.8mg,0.321mmol)およびDIEA(0.1mL)を0℃〜5℃で添加した。この反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして室温で2時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、そしてDCMで抽出し、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を分取TLC(PE:EA=5:1)により精製して、化合物CCXXX-11(80mg,収率59%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 631.1。
化合物CCXXX-11(70mg,0.113mmol)のTHF(3mL)中の溶液に、水(1mL)およびLiOH(45mg,1.13mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そして1Nの塩酸でpH約6まで中和した。この混合物を減圧中で濃縮して溶媒のTHFを除去し、その残渣を分取HPLCにより精製し、そして凍結乾燥させて、化合物40(55mg,収率:72%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.42 (s, 1 H), 7.73-7.81 (m, 6 H), 7.36-7.47 (m, 6 H), 6.46-6.49 (q, 1 H), 5.97-5.99 (m, 1 H), 4.39 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.11 (d, J=8.4Hz, 2H), 2.98-3.03 (m, 2H), 2.11 (s, 3 H), 1.54 (d, J=7.2H, 3 H), 0.97 (t, J=7.2Hz, 3 H). MS(ESI)m/z (M+H)+ 603.1。
化合物42の合成
合成経路(スキームCCXXXI)
化合物42を、化合物31の合成に記載された手順と同様に調製した。化合物42: 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz)δ 12.37 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.71-7.60 (m, 4H), 7.59-7.25 (m, 8H), 6.04 (d, J=6.0Hz, 1H), 1.60 (m, J=6.0Hz, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.20 (m, 2H). MS(ESI)m/z[M+Na]+ 574.1。
化合物42a 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz)δ 9.71 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.6 Hz,2H), 7.80-7.62 (m, 4H), 7.59-7.26 (m,10H), 6.05 (d, J=6.0Hz,1H), 1.60 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.23 (m, 2H), 0.73 (m, 2H). MS(ESI)m/z(M+ Na)+ 574.2。
化合物274の合成
合成経路(スキームCCXXXII)
化合物CCXXXII-1(1g,3.6mmol)のHCl/MeOH(4N,20mL)中の溶液を80℃で一晩撹拌した。その溶媒を減圧下で除去して、化合物CCXXXII-2(1g,粗製収率95.2%)を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
化合物CCXXXII-2(110mg,0.38mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(13mg)、およびCuI(13mg,0.06mmol)を、DMF(1mL)およびEt3N(3mL)とAr2保護下で混合した。エチニルベンゼン(3uL,0.027mmol)を、この混合物に室温で添加した。次いで、化合物2A(80mg,0.3mmol)の、DMF(0.2mL)およびEt3N(0.6mL)中の溶液をゆっくりと室温で添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。TLCは、完了した反応を示した。次いでH2Oを添加し、そしてEtOAcで抽出した。その有機物を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラム(PE:EA=3:1)により精製して、純粋な化合物CCXXXII-3(66mg,51.4%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+433.1。
化合物274を、化合物81の合成に記載された手順と同様に調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 419.1. 化合物274a: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ):δ7.28-7.37 (m, 9H), 5.75-5.80 (q, 1H), 2.79 (t, J = 8.0Hz, 2H) 2.15-2.18 (m, 5H), 1.52 (d, J = 6.4Hz, 3H). MS(ESI)m/z(M+H)+ 419.1。
インビトロアッセイ
ヒトLPA1を安定に発現するCHO細胞株の樹立
ヒトLPA1受容体をコードする1.1kbのcDNAをヒト肺からクローニングする。ヒト肺RNA(Clontech Laboratories,Inc.USA)を、RETROscriptキット(Ambion,Inc.)を用いて逆転写し、ヒトLPA1についての全長cDNAを逆転写反応のPCRによって得る。クローニングしたヒトLPA1のヌクレオチド配列をシークエンシングにより決定し、公開されたヒトLPA1配列（Anら、Biochem.Biophys.Res.Commun.231:619(1997)）と同一であることを確認する。このcDNAをpCDNA5pcDNA5/FRT発現プラスミド内にクローニングし、リポフェクタミン2000（Invitrogen Corp.,USA）を用いてCHO細胞中にトランスフェクトする。ハイグロマイシンを用いてヒトLPA1を安定に発現するクローンを選択し、LPAに応答してCa流を示す細胞として同定する。
ヒトLPA2を一過性に発現する細胞の作製
ヒトLPA2受容体cDNAを含むベクターをMissouri S&T cDNA Resource Center（www.cdna.org）から入手する。ヒトLPA2についての全長cDNAフラグメントを、このベクターからPCRによって得る。クローニングしたヒトLPA2のヌクレオチド配列をシークエンシングにより決定し、公開されたヒトLPA2配列（NCBIアクセッション番号NM--004720）と同一であることを確認する。このcDNAをpCDNA3pcDNA3.1発現プラスミド内にクローニングし、0.2μｌのリポフェクタミン2000および0.2μｇのLPA2発現ベクターと共に、１ウェルあたり30,000〜35,000細胞で96ウェルのポリ−D−リジンコーティングプレート中に細胞を播種することによって、B103細胞（Invitrogen Corp.,USA）にトランスフェクトする。細胞を、LPA誘導性のCa流についてアッセイする前に完全培地中で一晩培養する。
ヒトLPA3を安定に発現するCHO細胞株の樹立
ヒトLPA3受容体cDNAを含むベクターをMissouri S&T cDNA Resource Center（www.cdna.org）から入手する。ヒトLPA3についての全長cDNAフラグメントを、このベクターからPCRによって得る。クローニングしたヒトLPA3のヌクレオチド配列をシークエンシングにより決定し、公開されたヒトLPA3配列（NCBIアクセッション番号NM--012152）と同一であることを確認する。このcDNAをpCDNA5pcDNA5/FRT発現プラスミド内にクローニングし、リポフェクタミン2000（Invitrogen Corp.,USA）を用いてCHO細胞中にトランスフェクトする。ハイグロマイシンを用いてヒトLPA3を安定に発現するクローンを選択し、LPAに応答してCa流を示す細胞として同定する。
LPA1およびLPA3カルシウム流アッセイ
ヒトLPA1またはLPA3を発現するCHO細胞を、アッセイの１または２日前に96ウェルのポリ−D−リジンコーティングプレート中に１ウェルあたり20,000〜45,000細胞で播種した。アッセイの前に、細胞をPBSで一度洗浄し、次いで、無血清培地中で一晩培養した。アッセイ当日、アッセイバッファー（Ca2+およびMg2+を含み、かつ、20mM Hepesおよび0.3%脂肪酸非含有ヒト血清アルブミンを含有するHBSS）中のカルシウム指示色素（Calcium 4,Molecular Devices）を各ウェルに加え、37℃にて1時間インキュベーションを継続した。2.5% DMSO中10μlの試験化合物を細胞に添加し、インキュベーションを室温で30分間継続した。次いで、10nM LPAを添加することにより細胞を刺激し、Flexstation 3(Molecular Devices)を用いて細胞内Ca2+を測定した。薬物滴定曲線のGraphpad prism分析を用いてIC50を決定した。
LPA2カルシウム流動アッセイ
リポフェクタミン2000およびLPA2発現ベクターと共に一晩培養した後、B103細胞をPBSで一回洗浄し、次いで、4時間にわたり血清を欠乏させた。アッセイバッファー(Ca2+およびMg2+を含み、かつ、20mM Hepesおよび0.3%脂肪酸非含有ヒト血清アルブミンを含有するHBSS)中のカルシウム指示染料(Calcium 4,Molecular Devices)を各ウェルに添加し、インキュベーションを37℃にて1時間継続する。2.5% DMSO中10μlの試験化合物を細胞に添加し、インキュベーションを室温にて30分間継続する。10nM LPAを添加することにより細胞を刺激し、Flexstation 3(Molecular Devices)を用いて細胞内Ca2+を測定する。薬物滴定曲線のGraphpad prism分析を用いてIC50を決定する。
GTPγS結合アッセイ
GTPのLPA1への結合を阻害する化合物の能力を、膜GTPγSアッセイにより評価する。組換えヒトLPA1受容体を安定に発現するCHO細胞を、1mM DTTを含有する10mM Hepes,7.4中に再懸濁させ、溶解させ、75,000´gにて遠心分離して膜をペレット化する。膜を1mM DTTおよび10%グリセロールを含有する10mM Hepes,7.4中に再懸濁させる。膜(各ウェル~(-25μg)を、アッセイバッファー（50mM Hepes,pH7.4,100mM NaCl,10mM MgCl2,50μg/mlサポニンおよび0.2%脂肪酸非含有ヒト血清アルブミン）中で0.1nM[35S]-GTPγS,900nM LPA,5μM GDPおよび試験化合物と共に96ウェルプレート内で30℃にて30分間インキュベートする。Whatman GF/Bグラスファイバーフィルタープレートを通して急速濾過することにより反応を終了させる。フィルタープレートを、1mlの冷洗浄バッファー（50mM Hepes,7.5,100mM NaClおよび10mM MgCl2）で3回洗浄し、乾燥させる。次いでシンチラントをプレートに添加し、そして、フィルター上に保持された放射活性をPackard TopCount(Perkin Elmer)上で決定する。特異的な結合を、リガンド（900nM LPA）の非存在下で総放射活性結合−非特異的結合として決定する。薬物滴定曲線のGraphpad prism分析を用いてIC50を決定する。
ヒトLPA1Rのアンタゴニストおよびアゴニストについてのβ−アレスチンに基づくアッセイ
ProLinkTMタグ化ヒトLPA1Rを安定に発現するCHO細胞株をDiscoverX Inc,Fremont,CAから入手した。この系において、β−アレスチンをβ−ガラクトシダーゼのN末端欠失変異体（酵素アクセプターまたはEAと呼ばれる）に融合させ、ヒトLPA1Rを、ProLinkTMと呼ばれるより小さな（42アミノ酸）弱い相補性フラグメントに融合させた。これらの融合タンパク質を安定に発現する細胞において、アゴニスト/リガンド刺激は、β−アレスチンおよびProLinkタグ化GPCRをもたらし、２つのβ−ガラクトシダーゼフラグメントの補完を強制し、基質を検出可能なシグナルへと変換した機能的な酵素の形成をもたらした。細胞の取扱いおよびアッセイは、PathHunter（登録商標）アッセイキット（DiscoverX,Fremont,CA）において特定されたプロトコールに従って実施した。アッセイは、白色の384ウェルプレートにおいて四連で実施した。エンドポイントの発光データをプロットし、4パラメーターのロジスティック関数にフィットさせて、IC50値を得た。アンタゴニストアッセイについては、0.5マイクロモルに等しいIC80濃度のアゴニスト（LPA）を使用した。
一過性にトランスフェクトした細胞を用いた、LPAおよびS1P受容体のアンタゴニストおよびアゴニスト（ヒトおよび種オーソログ）についてのβ−アレスチンに基づくアッセイ
関心のあるLPA/S1P GPCRとProLinkTMタグの融合物を発現するCMVプロモーターベースのDNA構築物を使用し、FuGENE（登録商標）トランスフェクションキット(Roche)を用いてEA ParentalTM CHO細胞(DiscoverX,Fremont,CA)をトランスフェクトした。β−アレスチンベースのアッセイを、PathHunter（登録商標）アッセイキット(DiscoverX,Fremont,CA)を用いてトランスフェクションの24〜48時間後に行った。アゴニストおよびアンタゴニストアッセイは、白色384ウェルプレートにおいて四連で実施した。エンドポイントの発光データをプロットし、4パラメーターのロジスティック関数にフィットさせて、IC50値を得た。アンタゴニストアッセイについては、0.5マイクロモルに等しいIC80濃度のアゴニスト（LPA）を使用した。
ヒトLPA1RのアンタゴニストおよびアゴニストについてのcAMPに基づくアッセイ
ヒトLPA1Rを安定に発現するCHO細胞株（DiscoverX Inc,Fremont,CA）を、製造業者のプロトコールに従って使用した。HitHunter（登録商標）アッセイキット(DiscoverX,Fremont,CA)を用いてcAMPレベルを測定した。HitHunter（登録商標）cAMPアッセイは、競合イムノアッセイである。細胞溶解物からの遊離cAMPは、標識したcAMP（ED-cAMP結合体）に対する抗体の結合について競合した。非結合ED-cAMPは、後に基質を加水分解して信号を生成した活性な酵素を形成するための補体EAを含まなかった。生成された正の信号は結合タンパク質によって結合された遊離cAMPの量と直接比例していた。フォースコリン（15マクロモル）を用いて、cAMPレベルを上昇させた。増加したLPA（アゴニスト）活性を、cAMPレベルの低下として測定した。。アンタゴニストアッセイについては、50マイクロモルに等しいIC80のLPA（アゴニスト）を使用し、試験化合物の増加したアンタゴニスト活性を、cMAPレベルの増加として記録した。全てのアッセイは、白色の384ウェルプレート内で四連で実施した。エンドポイントの発光データをプロットし、4パラメーターのロジスティック関数にフィットさせて、IC50値を得た。
LPA1ケモカインアッセイ
A2058ヒト黒色腫細胞の化学走性を、Neuroprobe ChemoTx（登録商標）Systemプレート(8μm孔径,5.7mm直径のサイト)を用いて測定する。フィルターサイトを20mM Hepes,pH7.4中0.001%フィブロネクチン（Sigma）でコーティングし、乾燥させる。A2058細胞を24時間にわたり血清枯渇させ、その後、Cell Stripperを用いて回収し、0.1%脂肪酸非含有ウシ血清アルブミン（BSA）を含有するDMEM中に、1×106/mlの濃度に再懸濁させる。細胞を、0.1%脂肪酸非含有BSAを含有するDMEM中の同容量の試験化合物（2×）と混合し、37℃にて15分間インキュベートする。LPA（0.1%脂肪酸非含有BSAを含有するDMEM中100nM）またはビヒクルを下側のチャンバーの各ウェルに加え、50μlの細胞懸濁物/試験化合物混合物を、ChemoTx（登録商標）プレートの上側部分に加える。プレートを37℃にて３時間インキュベートし、次いで、PBSでリンスし、剥ぎ取ることによって、細胞を上側部分から取り除く。フィルターを乾燥させ、次いで、HEMA 3 Staining System(Fisher Scientific)で染色する。フィルターの吸光度を590nMにて読み取り、IC50は、Symyx Assay Explorerを用いて決定する。
LPA1移動アッセイ
LPA1Rを発現する初代線維芽細胞（肺、皮膚を含む）、HFL-1、3T3およびCHO細胞の移動を、OrisTMアッセイ（Platypus Technologies,Madison,WI）を用いてモニタリングした。これらの細胞に、染料（Cell Tracker GreenTM）を充填し、12〜24時間にわたり血清を枯渇させた。LPAおよび血清のような化学誘引物質に応答して、細胞は、排除（検出）ゾーンへと内側に移動した。混合した後、検出ゾーンの蛍光細胞を、ハイコンテンツなリーダーを用いてカウントした。LPA1アンタゴニストが細胞移動を阻害する能力を、細胞数対化合物濃度をプロットし、得られた用量-応答曲線を4パラメーターのロジスティック関数へと曲線フィッティングすることによって定量する。
細胞増殖に対する阻害効果のアッセイ([3H]チミジンの取り込み)
線維芽細胞（初代ヒト肺および皮膚、HFL-1、3T3など）を、96ウェルプレート上にプレーティングし、24〜48時間血清を枯渇させる。次いで、培地を、刺激物質（LPA、TGFb、血清など）を含む培地と交換し、[3H]チミジンを添加する前にさらに16〜24時間培養する。さらに8時間培養した後、細胞をPBSで洗浄し、細胞内に取り込まれた[3H]チミジンの量を、Betaplateフィルターカウンターシステム(Amersham Pharmacia Biotech)によってアッセイする。刺激物質を添加したウェルにおいて取り込まれた[3H]チミジンの量と、刺激物質を含まないウェルにおいて取り込まれた[3H]チミジンの量との間の差は、刺激物質によって加速された[3H]チミジン取り込みの量を表す。試験化合物の添加無しの[3H]チミジン取り込みの増加を100%と設定し、[3H]チミジン取り込み増加の50%阻害を伴う化合物の濃度（IC50値）を決定する。試験化合物は、刺激物質の添加の0〜30分前に添加する。
細胞増殖に対する阻害効果のアッセイ(BrdUの取り込み)
線維芽細胞（初代ヒト肺および皮膚、HFL-1、3T3など）を、96ウェルプレート上にプレーティングし、24〜48時間血清を枯渇させた。次いで、培地を、刺激物質（LPA、TGFb、血清など）を含む培地と交換し、BrdUを添加する前にさらに16〜24時間培養した。さらに8時間培養した後、細胞をPBSで洗浄し、細胞内に取り込まれたBrdUの量を、細胞増殖ELISAシステム（RPN250,Amersham LIFE SCIENCE）を用い、450nmの吸光度によってアッセイした。刺激物質を添加したウェルにおいて取り込まれたBrdUの量と、刺激物質を含まないウェルにおいて取り込まれたBrdUの量との間の差は、刺激物質によって加速されたBrdU取り込みの量を表した。試験化合物の添加無しのBrdU取り込みの増加を100%と設定し、BrdU取り込み増加の50%阻害を伴う化合物の濃度（IC50値）を決定した。試験化合物は、刺激物質の添加の0〜30分前に添加した。
筋線維芽細胞分化
線維芽細胞(初代ヒト肺および皮膚、HFL-1、3T3など)を、96ウェルプレート上にプレーティングし、24〜48時間血清を枯渇させる。次いで、培地を、刺激物質（LPA、TGFbなど）を含む培地と交換し、さらに24〜48時間培養する。α平滑筋アクチン（αSMA）の量を、ELISAキット（Thermo Scientific,USA）を用いて定量する。あるいは、固定し、透明化した後に、αSMAをまた、免疫組織化学法（FITC結合体化抗αSMA,Sigma）を用いて定量する。
コラーゲン産生に対する化合物の効果についてのアッセイ
HFL-l細胞(ATCC,Rockville,Md.)を10%胎仔牛血清（FBS;Mediatech,Inc.Herndon,VA）を含有する完全培地中で、通常の組織培養条件下で増殖させる。初期世代の細胞を6ウェルプレートにプレーティングする。細胞がコンフルエンスに達すると、培地を除去し、細胞をPBSで洗浄し、そして、細胞を、0.1% FBSを含有する完全培地中に一晩維持する。次いで、培地を0.1% FCS、10flM L-プロリン(EMD Chemicals,Gibbstown,N.J.)、20flg/mLアスコルビン酸(EMD Chemicals,Gibbstown,NJ)を加えた新鮮な培地と交換する。化合物を、三連のウェルに、DMSO中100×ストック溶液から1mMの最終濃度まで添加する。化合物の添加から１時間後、細胞を、10ng/mL（合計25ng）までのTGFb（Sigma-Aldrich,St.Louis,MO）で処理する。TGFb添加から３日後に培地を除去し、細胞をPBSで洗浄し、次いで溶解させる。溶解した細胞の総コラーゲン含量を、適切な標準曲線と共に染料ベースのコラーゲンアッセイ(Sircol Collagen Assay,Newtownabbey,Northern Ireland)およびflQuantプレートベースの分光光度計(BioTek Instruments,Inc.,Winooski,Vt.)により評価する。アッセイのダイナミックレンジは、TGFbの存在下および非存在下で疑似処理（化合物なしの1% DMSO）した細胞により規定する。
マウスまたはラットにおけるブレオマイシン誘発性肺線維症モデル
雌性のC57B1/6CD-1マウス(Harlan,25〜30g)またはWistarラット(Harlan,200〜250g)をケージあたり4匹で収容し、食料および水に自由なアクセスを与え、そして、試験開始前に少なくとも7日間順応させる。馴化期の後、動物にイソフルラン（100% O2中5%）で軽く麻酔をかけ、気管内点滴（Cuzzocrea Sら.Am J Physiol Lung Cell Mol.Physiol.2007年5月;292(5):L1095-104.Epub 2007年1月12日）により、ブレオマイシン硫酸塩（Henry Schein）を投与する。動物をそれぞれのケージに戻し、実験期間中毎日モニタリングする。試験化合物またはビヒクルを、毎日、po、ipまたはsc送達する。投薬の経路および頻度は、以前に決定された薬物動態特性に基づく。全ての動物を、ブレオマイシン点滴から3、7、14、21または28日後に吸入イソフルランを用いて屠殺する。屠殺の後、動物に、1mlシリンジを取り付けた20ゲージの血管カテーテルを挿管する。肺を生理食塩水で洗浄して、気管支肺胞洗浄液（BALF）を得、次いで取り出し、その後の組織病理学的分析のために10%中性緩衝ホルマリン中で固定する。BALFを800×gにて10分間遠心分離して、細胞をペレット状にし、細胞上清を取り除き、そして、その後の、DCタンパク質アッセイキット（Biorad,Hercules,Calif.）を用いるタンパク質分析と、Sircol（Biocolor Ltd,UK）を用いる可溶性コラーゲン分析のために-80℃にて凍結する。BALFを、市販のELISAを用いて、トランスフォーミング成長因子β1、ヒアルロン酸、メタロプロテイナーゼの組織インヒビター-1、マトリクスメタロプロテイナーゼ-7、結合組織増殖因子および乳酸脱水素酵素活性を含む、炎症性、線維化促進性および組織損傷のバイオマーカーの濃度について分析する。細胞のペレットをPBS中に再懸濁させる。次いで、Hemavet血液学的システム(Drew Scientific,Wayne,Pa.)を用いて総細胞数を得、Shandonサイトスピン(Thermo Scientific,Waltham,Mass.)を用いて差次的な細胞数を決定する。肺組織をヘマトキシリンおよびエオシン（H&E）ならびにトリクロムを用いて染色し、そして、光学顕微鏡（倍率10×）を用いる半定量的組織病理学的スコア付け（Ashcroft T.ら.J.Clin.Path.1988;41;4,467-470）と、光学顕微鏡を用いる、肺組織切片内のコラーゲンの定量的なコンピューター支援デンシトメトリーによって肺線維症を決定する。データをGraphpad prismを用いてプロットし、群間の統計的な差を決定する。
マウスの四塩化炭素(CCl4)誘導性肝線維症モデル
雌性のC57BL/6マウス(Harlan,20〜25g)をケージあたり4匹で収容し、食料および水に自由なアクセスを与え、そして、試験開始前に少なくとも7日間順応させる。馴化期の後、マウスに84〜6週間にわたり、週に２回のi.p.注射によって、トウモロコシ油ビヒクル（100μL容量）中に希釈したCCl4（0.5〜1.0ml/kg体重）を与える(Higazi,A.A.ら,Clin Exp Immunol.2008年4月;152(1):163-73.Epub 2008年2月14日)。コントロールマウスには、同じ容量のトウモロコシ油ビヒクルのみを与える。試験化合物またはビヒクルを、毎日、po、ipまたはsc送達する。研究の終わり（CCl4の初回i.p.注射から8週間後）に、マウスを、吸入イソフルランを用いて屠殺し、その後のALT/ASTレベルの分析のために心臓穿刺によって血液を抜く。肝臓を回収し、肝臓の片側半分を-80℃にて凍結させ、そしてもう半分を、蛍光顕微鏡（倍率10×）を用いた、肝線維症の組織学的評価のために、10%中性緩衝ホルマリン中で固定する。肝臓組織のホモジェネートを、Sircol (Biocolor Ltd,UK)を用いてコラーゲンレベルについて分析する。固定した肝臓組織をヘマトキシリンおよびエオシン（H&E）ならびにトリクロムを用いて染色し、そして、光学顕微鏡を用いる、肝臓組織切片内のコラーゲンの定量的なコンピューター支援デンシトメトリーによって肝線維症を決定する。血漿および肝臓の組織溶解物を、市販のELISAを用いて、トランスフォーミング成長因子β1、ヒアルロン酸、メタロプロテイナーゼの組織インヒビター-1、マトリクスメタロプロテイナーゼ-7、結合組織増殖因子および乳酸脱水素酵素活性を含む、炎症性、線維化促進性および組織損傷のバイオマーカーの濃度についても分析する。得られたデータをGraphpad prismを用いてプロットし、群間の統計的な差を決定する。
マウスの静脈内LPA誘導性のヒスタミン放出
マウス静脈内LPA誘導性ヒスタミン放出モデルを利用して、LPA1およびLPA3受容体アンタゴニストのインビボ有効性を決定する。雌性のCD-1マウス(体重25〜35グラム)に、静脈内LPAチャレンジ（0.1% FAF BSA中300μg/マウス）の30分〜24時間前に、10mg/kgの容量で化合物を投与する（i.p.、s.c.またはp.o.）。LPAチャレンジの直後、マウスを、閉じ込めたPlexiglasチャンバー内に入れ、2〜10分の期間にわたりイソフルランに曝露する。これらのマウスを取り出し、EDTAを含有するチューブ内に血液を回収する。次いで、血液を4℃にて10,000×gで10分間遠心分離する。血漿中のヒスタミン濃度をEIAにより決定する。血漿中の薬物濃度を質量分光法により決定する。血中ヒスタミン放出の50%阻害を達成する用量を、非線形回帰（Graphpad Prism）により計算し、ED50としてプロットする。この用量を伴う血漿濃度をEC50としてプロットする。
マウスの片側尿路閉塞腎線維症モデル
雌性のC57BL/6マウス(Harlan,20〜25g)をケージあたり4匹で収容し、食料および水に自由なアクセスを与え、そして、試験開始前に少なくとも7日間順応させる。馴化期の後、マウスは、左腎臓に対する片側尿路閉塞（UUO）外科手術または疑似手術を受けた。簡単に述べると、長手方向の左上部切開を行って、左腎臓を露出させる。腎動脈の場所を見つけ、6/0シルク糸を動脈と尿管の間に通す。尿管の周りに糸を巻き付け、3回結んで、尿管の完全な結紮を確実にする。腎臓を腹部に戻し、腹筋を縫合し、皮膚をステープル留めして閉じる。マウスをそれぞれのケージに戻し、実験期間中毎日モニタリングする。試験化合物またはビヒクルを、毎日、po、ipまたはsc送達する。投薬の経路および頻度は、以前に決定された薬物動態特性に基づく。全ての動物を、UUO手術から4、8、14、21または28日後に吸入イソフルランを用いて屠殺する。屠殺の後、心臓穿刺によって血液を抜き、腎臓を回収し、そして腎臓の片側半分を-80℃にて凍結させ、そしてもう半分を、蛍光顕微鏡（倍率10×）を用いた、腎線維症の組織学的評価のために、10%中性緩衝ホルマリン中で固定する。腎臓組織のホモジェネートを、Sircol (Biocolor Ltd,UK)を用いてコラーゲンレベルについて分析する。固定した腎臓組織をまた、ヘマトキシリンおよびエオシン（H&E）ならびにトリクロムを用いて染色し、そして、光学顕微鏡を用いる、腎臓組織切片内のコラーゲンの定量的なコンピューター支援デンシトメトリー、および、腎臓溶解物中のコラーゲン含量によって腎線維症を決定する。血漿および腎臓の組織溶解物を、市販のELISAを用いて、トランスフォーミング成長因子β1、ヒアルロン酸、メタロプロテイナーゼの組織インヒビター-1、マトリクスメタロプロテイナーゼ-7、結合組織増殖因子およびプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター-1乳酸脱水素酵素活性を含む、炎症性、線維化促進性および組織損傷のバイオマーカーの濃度についても分析する。得られたデータをGraphpad prismを用いてプロットし、群間の統計的な差を決定する。
マウスの皮膚血管漏出アッセイ
体重20〜25グラムの雌性のBALB/cマウス(Harlan)に標準的なマウス用固形飼料および水への自由なアクセスを与え、そして、研究開始前に２週間順応させる。化合物を、一定範囲の濃度で調製し、経口胃管栄養法により送達する。投薬の３時間後、マウスを拘束装置に入れ、尾静脈注射によってエバンスブルー染料を静脈内投与する（0.2mlの0.5%溶液）。次いで、マウスを、3%のイソフルラン麻酔を用いて麻酔をかけて、LPAの皮内注射（20μlの0.1%脂肪酸非含有BSA中30μg）を可能にさせる。LPA注射の３０分後、CO2吸入によりマウスを屠殺し、チャレンジした部位から皮膚を取り、エバンスブルー染料の一晩抽出のために2mlのホルムアミド中に入れる。抽出後、各組織サンプルについてのホルムアミドの150μlアリコートを96ウェルプレートに入れ、分光計を用いて610nmにて読み取る。得られたデータ（OD単位）をGraphPad Prizmを用いてプロットする。
ブレオマイシン皮膚線維症モデル
ブレオマイシンをリン酸緩衝生理食塩水（PBS）中に10ug/mlで溶解させ、濾過滅菌する。イソフルラン麻酔（100% O2中5%）下で28日間にわたり、１日１回、C57/BL6またはS129マウス(Charles River/Harlan Labs,20〜25g)の剃毛した背部の２か所にブレオマイシンまたはPBSコントロール（100ul）を皮下注射する。試験化合物またはコントロールを、研究全体にわたり、皮下もしくは腹腔内注射、または、経口胃管栄養法により投与する。28日後、マウスを安楽死させ、各注射部位から6mmの全層パンチ生検を得る。皮膚線維症を組織病理学およびヒドロキシプロリン生化学アッセイにより評価する。
ラットの皮膚創傷治癒
雌性のラット(Harlan Labs,200〜250g)に、イソフルラン麻酔下にある間に、背部に単一の1cm全層切開創傷を設ける。切開は、外科用メスを用いて、背部の皮膚に沿って正中線に平行して配する。切除創傷については、各動物の切開部位とは反対の背部に8mmの全層皮膚生検パンチを作製する。試験化合物を創傷の前に投与し、14日間投薬する。創傷を治癒させ、写真を撮影し、そして、研究の全体にわたり、創傷治癒を測定してデジタル的に分析する。研究の終わりに、動物を安楽死させ、創傷閉鎖を判定する。
化合物についてのアッセイデータ
好ましい実施形態の化合物は、本明細書に記載される方法に従って調製し、β-アレスチンEC50、Ca流LPA1 IC50および／またはCa流LPA3 IC50アッセイの１つ以上についてアッセイデータを得た。コントロール化合物もまた調製し、アッセイデータを得た。得られたアッセイデータを表20および21に示し、ここで、A=500nMより多い、B=50nM以上かつ500nM以下；そして、C=50nM未満である。
ヒトにおける臨床試験
臨床試験を、複数の条件で実施し得る。これらの試験の詳細は、適応症に基づいて異なる。突発性肺線維症における臨床効果の評価のための臨床試験の例を、以下に提供する。
72週間の持続時間が以下の実施例において特定されるが、他の持続時間もまた採用され得る（例えば、52週間）。
突発性肺線維症(IPF)を罹患するヒトを目的とする臨床試験-実施例番号1
突発性肺線維症(IPF)を罹患する患者における、プラシーボと比較した好ましい実施形態の化合物での処置の効力、およびIPFを罹患する患者における、プラシーボと比較した好ましい実施形態の化合物での処置の安全性を、評価する。
一次的な結果の変数は、ベースラインから第72週までの、予測される努力肺活量(FVC)の百分率の絶対変化である。他の可能な終点としては、死亡率、進行がない生存、FVC低下の速度の変化、SpO2の変化、ならびにバイオマーカー(HRCT画像分析;疾患活性の分子マーカーおよび細胞マーカー)の変化が挙げられるが、これらに限定されない。二次的な結果の尺度としては、重要なIPF関連事象の複雑な結果;進行がない生存;ベースラインから第72週までの予測されるFVCの百分率の絶対変化の分類評価;ベースラインから第72週までの呼吸の短縮の変化;ベースラインから第72週までの、肺の予測されるヘモグロビン(Hb)関連一酸化炭素拡散能力(DLco)の百分率の変化;ベースラインから第72週までの、6分間歩行試験(6MWT)中の酸素飽和の変化;ベースラインから第72週までの、高解像度コンピュータ連動断層撮影(HRCT)評価;ベースラインから第72週までの、6MWTにおいて歩行した距離の変化が挙げられる。
この試験に適格である患者としては、以下の患者が挙げられるが、これらに限定されない:以下の包含基準を満足する患者:IPFの診断;年齢40歳〜80歳;FVC≧50%予測値;DLco≧35%予測値;FVCまたはDLcoのいずれかが≧90%予測値;過去に改善なし;6分間で150メートルの歩行が可能であり、飽和≧83%を維持し、同時に１分間あたり6Lより多い予備酸素に依存しない。
患者が以下の基準のうちのいずれかを満足する場合、その患者をこの研究から除外する:肺機能試験を受けることができない;有意な閉塞性肺疾患または気道過剰応答の証拠;調査者の臨床的見解において、その患者が72週間の無作為化以内での肺移植を必要とし、適格であると予測される;活性な感染;肝疾患;2年以内に死亡をもたらす可能性があるがんまたは他の医学的状態;糖尿病;妊娠または乳汁分泌;物質乱用;QT延長症候群の個人歴または家族歴;他のIPF処置;研究薬物適用を受けることができない;他のIPF試験からの撤退。
患者は、プラシーボまたはある量の好ましい実施形態の化合物(1mg/日〜1000mg/日)のいずれかを経口投与される。一次的な結果の変数は、ベースラインから第72週までの予測されたFVCの百分率の絶対変化である。患者は、無作為化の時点から、無作為化された最後の患者が72週間処置を受けるまで、盲検処置を受ける。データモニタリング委員会(DMC)は、安全性および効力を定期的に再調査して、患者の安全を確実にする。
第72週後、疾患の進行(POD)の定義（これは、予測されるFVCの百分率の10%以上の絶対的な低下、または予測されるDLcoの百分率の15%以上の絶対的な低下である）に合う患者は、彼らの盲検薬物に加えて、許容されたIPF治療を受けることに適格である。許容されたIPF治療としては、コルチコステロイド、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびN-アセチル-システインが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましい局面において、好ましい実施形態のLPA1アンタゴニストを、肺線維症を罹患する患者(例えば、IPFを罹患する患者)に投与する方法が提供され、ここでこの患者は、以下の基準のうちの１つまたはより多くを有すると選択されるか、診断されるか、または同定される:(1)１秒間での努力呼気量(FEV1)対努力肺活量体積(FVC)の比、すなわちFEV1/FVCが、0.80より大きい、(2)予測されるFVCの百分率(%FVC)が90%またはそれ以下、例えば、50%〜90%の範囲（両終点を含む）、および(3)IPFの診断からの時間が少なくとも６か月であり48か月まで。用語「選択」、「診断」および「同定」は、患者に対して同義に使用される。
突発性肺線維症(IPF)を罹患するヒトを目的とする臨床試験-実施例番号2
突発性肺線維症(IPF)を罹患する患者における、プラシーボと比較した好ましい実施形態の化合物での処置の効力、およびIPFを罹患する患者における、プラシーボと比較した好ましい実施形態の化合物での処置の安全性を、評価する。
一次的な結果の変数としては、ベースラインから第72週までの予測される努力肺活量(FVC)の百分率の絶対変化が挙げられるが、こらに限定されない。二次的な結果の尺度としては:重要なIPF関連事象の複雑な結果;進行がない生存;ベースラインから第72週までの予測されるFVCの百分率の絶対変化の分類評価;ベースラインから第72週までの呼吸の短縮の変化;ベースラインから第72週までの、肺の予測されるヘモグロビン(Hb)関連一酸化炭素拡散能力(DLco)の百分率の変化;ベースラインから第72週までの、6分間歩行試験(6MWT)中の酸素飽和の変化;ベースラインから第72週までの、高解像度コンピュータ連動断層撮影(HRCT)評価;ベースラインから第72週までの、6MWTにおいて歩行した距離の変化が挙げられるが、これらに限定されない。
この試験に適格である患者としては、以下の患者が挙げられるが、これらに限定されない:以下の包含基準を満足する患者:IPFの診断;年齢40歳〜80歳;FVC≧50%予測値;DLco≧35%予測値;FVCまたはDLcoのいずれかが≧90%予測値;過去に改善なし;6分間で150メートルの歩行が可能であり、飽和≧83%を維持し、同時に１分間あたり6Lより多い予備酸素に依存しない。
患者は、以下の基準が挙げられるがこれらに限定されない基準のうちのいずれかを満足する場合、この研究から除外される:肺機能試験を受けることができない;有意な閉塞性肺疾患または気道過剰応答の証拠;調査者の臨床的見解において、その患者が72週間の無作為化以内での肺移植を必要とし、適格であると予測される;活性な感染;肝疾患;2年以内に死亡をもたらす可能性があるがんまたは他の医学的状態;糖尿病;妊娠または乳汁分泌;物質乱用;QT延長症候群の個人歴または家族歴;他のIPF処置;研究薬物適用を受けることができない;他のIPF試験からの撤退。
患者は、プラシーボまたはある量の好ましい実施形態の化合物(1mg/日〜1000mg/日、またはより多く)のいずれかを経口投与される。一次的な結果の変数としては、ベースラインから第72週までの予測されたFVCの百分率の絶対変化が挙げられるが、これに限定されない。患者は、無作為化の時点から、無作為化された最後の患者が72週間処置を受けるまで、盲検処置を受ける。データモニタリング委員会(DMC)は、安全性および効力を定期的に再調査して、患者の安全を確実にする。
第72週後、疾患の進行(POD)の定義（これは、予測されるFVCの百分率の10%以上の絶対的な低下、または予測されるDLcoの百分率の15%以上の絶対的な低下である）に合う患者は、彼らの盲検薬物に加えて、許容されたIPF治療を受けることに適格である。許容されたIPF治療としては、コルチコステロイド、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびN-アセチル-システインが挙げられるが、これらに限定されない。
突発性肺線維症の処置
好ましい実施形態の化合物は、治療を必要とする患者に投与され得、そして好ましい実施形態の化合物を含む医薬、容器、パッケージ、およびキットを調製または包装する方法において使用され得る。この患者は、肺線維症（例えば、IPF）を有し得、そしてこの医薬は、肺線維症、またはIPFの処置のために使用され得る。FVCの低下および疾患の進行を１年間にわたってより経験しやすい、IPF患者の選択された群が同定され得、そして処置され得る。これらの患者のより高い進行速度（FVCなどの呼吸パラメータの低下のより大きい速度により反映される）は、より大きい相対規模の処置効果に相関する。特定の実施形態において、以下の基準を有するIPF患者は、これらの基準を満たさない患者と比較して、ベースラインからの%FVC変化、または特定の時点で10%もしくはより大きい%FVC低下を有する患者の割合により測定される場合、より大きいFVC低下を経験する。以下の基準を有する患者はまた、FVC低下の程度の軽減に対して、これらの基準に合わない患者と比較して、より大きい観察される処置効果を示す:(a)%FVC 50%〜90%;(b)FEV1/FVC比>0.80;(c)IPF診断からの時間が0.5年より長く48か月未満。
肺線維症（必要に応じて、IPF）を処置する方法が提供され、この方法は、(a)(i)約90%もしくはそれより低い、予測された努力肺活量体積の百分率(%FVC)、または(ii)約0.80もしくはより高い、１秒間の努力呼気量(FEYl)対努力肺活量体積(FVC)の比、あるいはこれらの両方を示す患者を選択する工程、および(b)治療有効量の好ましい実施形態の化合物を投与する工程を包含する。
関連する局面において、(i)約90%もしくはそれより低い、予測された努力肺活量体積の百分率(%FVC)、または(ii)約0.80もしくはより高い、１秒間の努力呼気量(FEYl)対努力肺活量体積(FVC)の比、あるいはこれらの両方を示す患者において、肺線維症を処置する際の好ましい実施形態の化合物の使用が提供される。
さらなる関連する局面において、好ましい実施形態の化合物は、(i)約90%もしくはそれより低い、予測された努力肺活量体積の百分率(%FVC)、または(ii)約0.80もしくはより高い、１秒間の努力呼気量(FEYl)対努力肺活量体積(FVC)の比、あるいはこれらの両方を示す患者において肺線維症を処置するための医薬の調製において使用される。
必要に応じて、これらの実施形態のうちのいくつかまたはいずれかにおいて、%FVCは、約50%〜約90%の範囲である。いくつかまたはいずれかの実施形態において、患者は、肺線維症（必要に応じて、IPF）を、少なくとも６か月間、そして必要に応じて、48か月未満、有すると診断されている。いくつかまたはいずれかの実施形態において、必要に応じて、この患者はまた、約90%またはそれより低い、例えば、30%〜90%の範囲、または30%〜60%の範囲（両終点を含む）の拡散能力の百分率(%DLco)を示すように選択される。いくつかまたはいずれかの実施形態において、FEV1/FVC比は、0.9より大きい。いくつかまたはいずれかの実施形態において、%FVCは、80%未満、70%未満、または60%未満である。いくつかまたはいずれかの実施形態において、%DLcoは、90%未満、80%未満、70%未満、60%未満、または50%未満、または40%未満である。ほとんどの場合において、この患者は、高解像度コンピュータ連動断層撮影(HRCT)走査によって、必要に応じて外科手術肺生検により確認して、IPFを有すると診断される。
上記局面または実施形態のうちの任意のものにおいて、投与される好ましい実施形態の化合物の治療有効量は、１日あたり1〜4000mgまたはより多く、例えば、１日あたり少なくとも約1800mg、あるいは１日あたり約2400mgもしくは約2403mgの毎日の総投薬量であり得、必要に応じて、分割された用量で、１日あたり３回、食物と一緒に投与され得る。上記実施形態の局面のうちの任意のものにおいて、毎日の総投薬量は、１日あたり約1200〜約4000mg、または１日あたり約1600〜約3600mgであり得る。本発明の局面の任意のものにおいて、毎日の投薬量は、分割された用量で１日に３回、または１日に２回投与され得るか、あるいは単一用量で１日に１回投与される。本発明の局面の任意のものにおいて、好ましい実施形態の化合物は、食物と一緒に投与され得る。例えば、１日あたり2400mgまたは2403mgの好ましい実施形態の化合物の毎日の投薬量は、以下のように投与され得る:801mgが１日に３回、食物と一緒に摂取される。
好ましい実施形態の化合物は、１日あたり1〜4000mgまたはより多い総量、あるいは１日あたり約50〜約2400mgの総量で投与され得る。この投薬量は、その日にわたって２用量または３用量に分割され得る。本開示の方法について想定される治療剤の１日の総量の具体的な量としては、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約267mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約534mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1068mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1335mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mg、約1700mg、約1750mg、約1800mg、約1850mg、約1869mg、約1900mg、約1950mg、約2000mg、約2050mg、約2100mg、約2136mg、約2150mg、約2200mg、約2250mg、約2300mg、約2350mg、および約2400mgが挙げられる。
あるいは、好ましい実施形態の化合物の投薬量は、mg/kgで測定される用量として投与され得る。開示される治療剤の想定されるmg/kg用量としては、例えば、約1mg/kg〜約40mg/kgが挙げられる。mg/kgでの具体的な用量範囲としては、約20mg/kg〜約40mg/kg、または約30mg/kg〜約40mg/kgが挙げられる。
別の局面において、好ましい実施形態の化合物、および本明細書中に記載される患者選択についての基準のうちのいずれかを含む医療用医薬品添付文書、パッケージラベル、指示書、または他の表示を、必要に応じて容器内で、含むパッケージまたはキットが提供される。この医療用医薬品添付文書、パッケージラベル、指示書または他の表示は、好ましい実施形態の化合物を、例えば、１日あたり少なくとも約1800mgの投薬量、または１日あたり約2400mgもしくは約2403mgの投薬量で投与することによる、IPFの処置についての指示をさらに含み得る。
関連する局面において、好ましい実施形態の化合物を、必要に応じて容器内で、上記情報または推奨のいずれかを含む医療用医薬品添付文書またはパッケージラベルまたは指示書と一緒に含む、医薬を調製または包装する方法。
いくつかの実施形態において、IPFを処置する方法が開示され、この方法は、本明細書中に開示されるキットのいずれかを、病院、医師、または患者に、提供、販売、または送達することを包含する。
以下の特許公開公報は、１種または１種より多いリゾホスファチド酸レセプターに関連し得る疾患、障害、または状態に関する開示を含み、その疾患、障害、または状態に関する内容は、本明細書中に参考として援用される:PCT国際公開第WO/2011017350-A1号;PCT国際公開第WO/2010141768-A1号;PCT国際公開第WO/2010077883-A1号;PCT国際公開第WO/2010077882-A1号;PCT国際公開第WO/2010068775-A1号;米国特許出願公開第US-20110098352-A1号;米国特許出願公開第US-20110098302-A1号;米国特許出願公開第US-20110082181-A1号;米国特許出願公開第US-20110082164-A1号;米国特許出願公開第US-20100311799-A1号;米国特許出願公開第US-20100152257-A1号;PCT国際公開第WO/2010141761-A1号;PCT国際公開第WO/2011041729-A1号;PCT国際公開第WO/2011041694-A1号;PCT国際公開第WO/2011041462-A1号;およびPCT国際公開第WO/2011041461-A1号。
薬学的組成物
非経口薬学的組成物
注射(皮下または静脈内など)により投与するために適切な非経口薬学的組成物を調製するために、100mgの好ましい実施形態の化合物の水溶性の塩／可溶性物質自体／可溶化された複合体を、滅菌水に溶解させ、次いで10mLの0.9%の滅菌生理食塩水と混合する。この混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。
注射可能薬学的組成物
注射可能処方物を調製するために、1.2gの式(I)の化合物、2.0mLの酢酸ナトリウム緩衝溶液(0.4M)、HCl(1N)またはNaOH(1M)(適切なpHにするために充分な量)、水(蒸留、滅菌)(20mLにするために充分な量)を混合する。水以外の上記成分の全てを合わせて撹拌し、そして必要であれば、わずかに加熱する。次いで、充分な量の水を加える。
経口薬学的組成物
経口送達のための薬学的組成物を調製するために、100mgの好ましい実施形態の化合物を、750mgのデンプンと混合する。この混合物を経口投薬単位（例えば、硬ゼラチンカプセル）に組み込むか、または100mgの化合物を、結合剤溶液（例えば、デンプン溶液）と、適切な希釈剤（例えば、微結晶性セルロースなど）、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）と一緒に顆粒化し、得られた混合物を乾燥させ、そして滑沢剤を添加し、そして経口投与に適した錠剤に圧縮する。
舌下(硬ロゼンジ)薬学的組成物
頬送達のための薬学的組成物（例えば、硬ロゼンジ）を調製するために、100mgの好ましい実施形態の化合物を、420mgの粉末化した糖／マンニトール／キシリトールまたはその系に負の溶解熱を与えるような糖、1.6mLのライトコーンシロップ、2.4mLの蒸留水、および0.42mLのハッカ抽出物または他の矯味矯臭剤と混合する。この混合物をブレンドし、そして型に注いで、頬投与に適したロゼンジを形成する。
迅速崩壊舌下錠剤
迅速崩壊舌下錠剤を、48.5重量%の好ましい実施形態の化合物、20重量%の微結晶性セルロース(KG-802)、24.5重量%のマンニトールもしくは修飾ブドウとのいずれかまたは組み合わせ（口内で圧縮錠剤をより速く溶解させることを助ける）、5重量%の低置換ヒドロキシプロピルセルロース(50μm)、および2重量%のステアリン酸マグネシウムを混合することにより調製する。錠剤を、直接圧縮により調製する(AAPS PharmSciTech.2006;7(2):E41)。圧縮された錠剤の総重量を150mgに維持する。この処方物を、その量の好ましい実施形態の化合物を総量の微結晶性セルロース(MCC)およびマンニトール／修飾ブドウ糖または組み合わせ、ならびに３分の２量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)と、三次元手動ミキサー(Inversina（登録商標）,Bioengineering AG,Switzerland)を使用して4.5分間混合することによって、調製する。全てのステアリン酸マグネシウム(MS)および残りの３分の１量のL-HPCを、混合の終了の30秒前に添加する。
吸入薬学的組成物
吸入送達のための薬学的組成物を調製するために、20mgの好ましい実施形態の化合物を、50mgのクエン酸無水物および100mLの0.9%の塩化ナトリウム溶液と混合する。この混合物を、吸入投与に適した吸入送達ユニット（例えば、ネブライザ）に組み込む。
ネブライザ懸濁薬学的組成物
別の実施形態において、好ましい実施形態の化合物(500mg)を滅菌水(100mL)に懸濁させた。Span 85(1g)を添加し、その後、ブドウ糖(5.5g)およびアスコルビン酸(10mg)を添加する。ベンザルコニウムクロリド(3mLの1:750水溶液)を添加し、そしてそのpHを、リン酸緩衝液で7に調整する。この懸濁物を滅菌ネブライザにパッケージする。
直腸ゲル薬学的組成物
直腸送達のための薬学的組成物を調製するために、100mgの好ましい実施形態の化合物を、2.5gのメチルセルロース(1500mPa)、100mgのメチルパラベン、5gのグリセリンおよび100mLの精製水と混合する。次いで、得られたゲル混合物を、直腸投与に適した直腸送達ユニット（例えば、注射器）に組み込む。
局所ゲル薬学的組成物
薬学的局所ゲル組成物を調製するために、100mgの好ましい実施形態の化合物を、1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのミリスチン酸イソプロピルおよび100mLの精製アルコール（USP）と混合する。次いで、得られたゲル混合物を、局所投与に適した容器（例えば、チューブ）に組み込む。
眼用溶液
薬学的眼用溶液組成物を調製するために、100mgの好ましい実施形態の化合物を、100mLの精製水中の0.9gのNaClと混合し、そして0.2ミクロンのフィルターで濾過する。次いで、得られた等張溶液を、眼投与に適した眼送達ユニット（例えば、点眼剤容器）に組み込む。
鼻スプレー溶液
薬学的鼻スプレー溶液を調製するために、10gの好ましい実施形態の化合物を、30mLの0.05Mのリン酸緩衝化生理食塩水(pH4.4)と混合する。この溶液を、各投与ごとに100μlの噴霧液を送達するように設計された鼻投与器に入れる。
本開示は、図面および上記説明に詳細に説明および記載されたが、このような説明および記載は、説明的かつ例示的であり、限定的ではないと解釈されるべきである。本開示は、開示される実施形態に限定されない。開示される実施形態のバリエーションは、本願の開示を実施する当業者により、図面、開示および添付の特許請求の範囲の調査から、理解および実施され得る。
本明細書に引用された全ての参考文献は、全体として参照により本明細書に組み入れられている。参照により組み入れられた刊行物および特許または特許出願が、本明細書に含まれる開示に矛盾する範囲内においては、本明細書が、いかなるそのような矛盾した材料にも取って代わり、および／または優先するものとする。
他に規定がない限り、（技術的および科学的用語を含む）全ての用語は、当業者にとってのそれらの通常かつ慣習的な意味を示すものとし、本明細書で明らかに規定されない限り、特定または特化された意味に限定されないものとする。本開示の特定の特徴または局面を記載する場合の、特定の用語の使用は、その用語が本明細書中で再度定義されて、その用語が関連する本開示の特徴または局面の何らかの特定の特徴を包含するように制限されることを示唆すると解釈されるべきではないことが、留意されるべきである。
値の範囲が提供される場合、その上限および下限、ならびにその範囲の上限と下限との間の各値は、それらの実施形態に包含されることが理解される。
本出願に用いられる用語および句、ならびにそれらのバリエーションは、特に添付された特許請求の範囲において、明らかに他に指定がない限り、限定に対立するものとして、限度を設定しないものと解釈されるべきである。前述の例として、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」とは、「非限定的に含むこと」、「含むが、限定されない」などを意味するように読まれるべきである；本明細書に用いられる場合、用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、または「によって特徴づけられる」と同義であり、包括的であり、または限度を設定せず、追加の言及されていない要素もしくは方法工程を排除しない；用語「有すること」とは、「少なくとも有すること」として解釈されるべきである；用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、「含むが、限定されない」と解釈されるべきである；用語「例」は、議論中の項目の例示的な事例を提供するために用いられるのであって、それの網羅的または限定的リストを提供するためではない；「公知の」、「通常の」、「標準の」、および類似した意味の用語などの形容詞は、記載された項目を所定の期間に、または所定の時点現在で利用可能な項目に限定するものとして解釈されるべきではなく、その代わりに、今、または未来の任意の時点において利用可能または公知である可能性がある公知の、通常の、または標準のテクノロジーを包含するように読まれるべきである；ならびに、「好ましくは」、「好ましい」、「望まれる」、または「望ましい」のような用語および類似した意味の語の使用は、特定の特徴が、本発明の構造または機能にとって重大な意味をもち、必須で、またはさらに重要であることを含意すると理解されるべきではなく、その代わりに、本発明の特定の実施形態において利用されてもよいし、されなくてもよい代替の、または追加の特徴を強調することを単に意図されるものと理解されるべきである。同様に、接続詞「および」で結びつけられた一群の項目は、それらの項目のどれもこれもがその群に存在することを必要とするとして読まれるべきではなく、むしろ、明らかに他に指定がない限り、「および／または」として読まれるべきである。同じく、接続詞「または」で結びつけられた一群の項目は、その群の中で相互排他性を必要とするとして読まれるべきではなく、むしろ、明らかに他に指定がない限り、「および／または」として読まれるべきである。
本明細書における実質的にいかなる複数形および／または単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈および／または出願にとって適切であるように、複数形から単数形へ、および／または単数形から複数形へ言い換えることができる。様々な単数形／複数形交換は、明確にするために、本明細書ではっきりと示される場合がある。不定冠詞「a」または「an」は、複数形を排除しない。単一のプロセッサまたはユニットは、特許請求の範囲に記載される数個の項目の機能を果たし得る。特定の手段が相互に異なる従属請求項に記載されるという単なる事実は、これらの手段の組み合わせが有利に使用され得ないことを示すものではない。請求項中のいずれの参照記号も、その範囲を限定すると解釈されるべきではない。
導入された特許請求の範囲の言及の特定の数が意図される場合には、そのような意図は特許請求の範囲に明白に言及され、そのような言及がない場合、そのような意図は存在しないことは当業者にさらに理解されている。例えば、理解を助けるものとして、次の添付された特許請求の範囲は、特許請求の範囲の言及を導入するために、導入となる句「少なくとも１つの」および「１つ以上の」の使用を含む場合がある。しかしながら、そのような句の使用は、不定冠詞「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」による特許請求の範囲の言及の導入が、そのような導入された特許請求の範囲の言及を含むいかなる特定の特許請求の範囲をも、同じ特許請求の範囲が導入となる句「１つ以上の」または「少なくとも１つの」と「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」などの不定冠詞とを含む場合でさえも、１つのみのそのような言及を含む実施形態に限定することを含意すると解釈されるべきではない（例えば、「１つの（ａ）」および／または「１つの（ａｎ）」は典型的には、「少なくとも１つの」または「１つ以上の」を意味するように解釈されるべきである）；特許請求の範囲の言及を導入するために用いられる定冠詞の使用についても同じことがいえる。加えて、導入された特許請求の範囲の言及の特定の数が明白に言及されているとしても、当業者は、そのような言及が、典型的には、少なくともその言及された数を意味する（例えば、他の修飾成句なしに「２つの言及」のありのままの言及は、典型的には、少なくとも２つの言及、または２つ以上の言及を意味する）と解釈されるべきであることは認識している。さらに、「Ａ、Ｂ、およびＣの少なくとも１つ、など」の類似した慣例が用いられる場合、一般的には、そのような解釈は、当業者がその慣例を理解している意味で意図される（例えば、「Ａ、Ｂ、およびＣの少なくとも１つを有するシステム」は、Ａのみを、Ｂのみを、Ｃのみを、ＡとＢとを共に、ＡとＣとを共に、ＢとＣとを共に、および／またはＡとＢとＣとを共に有するシステムを含むが、それらに限定されないなど）。「Ａ、Ｂ、またはＣの少なくとも１つ、など」の類似した慣例が用いられる場合、一般的には、そのような解釈は、当業者がその慣例を理解している意味で意図される（例えば、「Ａ、Ｂ、またはＣの少なくとも１つを有するシステム」は、Ａのみを、Ｂのみを、Ｃのみを、ＡとＢとを共に、ＡとＣとを共に、ＢとＣとを共に、および／またはＡとＢとＣとを共に有するシステムを含むが、それらに限定されないなど）。本明細書にあろうと、特許請求の範囲にあろうと、図面にあろうと、２つ以上の代替用語を提示する、事実上いかなる離接語および／または離接句も、それらの用語の１つ、それらの用語のいずれか、または両方の用語を含む可能性を企図すると理解されるべきであることは当業者にさらに理解されている。例えば、句「ＡまたはＢ」は、「Ａ」または「Ｂ」または「ＡおよびＢ」の可能性を含むと理解される。
本明細書に用いられる成分の量、反応条件などを表す全ての数は、全ての場合において用語「約」によって修飾されると理解されるべきである。したがって、それに反することが示されない限り、本明細書に示された数値パラメータは、獲得しようとしている所望の性質に依存して異なり得る近似値である。最低限でも、かつ本出願の優先権を主張する、任意の出願における任意の特許請求の範囲の範囲への均等論の適用を制限しようとする試みとしてではなく、各数値パラメータは、有効数字の桁数および普通の丸め近似を考慮に入れて解釈されるべきである。
さらに、上記は、明瞭さおよび理解の目的で、説明および例によっていくらか詳細に記載されたが、特定の変更および改変が行われ得ることが、当業者に明らかである。従って、説明および実施例は、本発明の範囲を本明細書中に記載された具体的な実施形態および実施例に限定すると解釈されるべきでなく、むしろ、本発明の真の範囲および趣旨に入る全ての改変および代替例も網羅すると解釈されるべきである。
さらに、上記は、明瞭さおよび理解の目的で、説明および例によっていくらか詳細に記載されたが、特定の変更および改変が行われ得ることが、当業者に明らかである。従って、説明および実施例は、本発明の範囲を本明細書中に記載された具体的な実施形態および実施例に限定すると解釈されるべきでなく、むしろ、本発明の真の範囲および趣旨に入る全ての改変および代替例も網羅すると解釈されるべきである。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式(I):

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(I)において:
Aは、アセチレンであるか、または4員〜7員の複素環、4員〜7員の環式ヒドロカルビル、8員〜11員の二環式複素環、もしくは8員〜11員の二環式ヒドロカルビルから選択される環系であり、ここで該環系は、非芳香族、芳香族、または部分芳香族であり、そして該環系は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
Bは、アセチレンであるか、または4員〜7員の複素環、4員〜7員の環式ヒドロカルビル、8員〜11員の二環式複素環、もしくは8員〜11員の二環式ヒドロカルビルから選択される環系であり、ここで該環系は、非芳香族、芳香族、または部分芳香族であり、そして該環系は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されているか;
あるいは

またはその必要に応じて置換された変種である場合、Bは必要に応じて存在せず;


は、5員〜7員の複素環、5員〜7員の環式ヒドロカルビル、8員〜11員の二環式複素環および8員〜11員の二環式ヒドロカルビルから選択される環系であり、ここで該環系は、非芳香族、芳香族または部分芳香族であり、そして該環系は、必要に応じて置換され得、そして
L 4 は、

であるか、あるいは

であり;
ここで


は:



、またはその必要に応じて置換された変種から選択され;
L 1 は、結合、-O-リンカー、-NH-リンカー、-C(O)-リンカー、-CH 2 -リンカー、-CH 2 O-リンカー、-OCH 2 -リンカー、-C≡C-リンカー、-CH=CH-リンカー、=C(R 15 )-リンカー、または-C(R 15 )=リンカーから選択され;
L 2 は、結合、-O-リンカー、-NH-リンカー、-C(O)-リンカー、-CH 2 -リンカー、-CH 2 O-リンカー、-OCH 2 -リンカー、-C≡C-リンカー、または-CH=CH-リンカーから選択され;
L 3 は、存在しないか、または

=C(R 15 )-リンカー、もしくは-C(R 15 )=リンカーであり;
Wは、C(R 6 ) 2 、NR 6 、またはOであり;
Xは、


またはS(O) p であり;
各Yは独立して、CR 6 またはNから選択され;
Y 1 は、C(R 6 ) 2 、NR 6 、またはOであり;
Y 3 は、C(R 6 ) 2 、NR 6 、O、またはSであり;
各Y 4 は独立して、存在しないか、またはCR 9 、C(R 9 ) 2 、N、もしくはNHであり、ただし、１個のみのY 4 が非存在であり得;
L 5 は、結合、-CH 2 O-リンカー、-OCH 2 -リンカー、-CH=CH-リンカー、または4員〜7員の複素環から選択され;
Dは、

またはカルボン酸同配体から選択され;
R 2 およびR 3 は各々独立して、H、アルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択されるか;あるいはR 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成するか;あるいはR 2 は、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、かつR 3 は、AへのL 5 の結合点に対してαである原子に結合して、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成するか;あるいはR 3 は、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、かつR 2 は、AへのL 5 の結合点に対してαである原子に結合して、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;
各R 4 およびR 5 は独立して、Hおよびアルキルから選択されるか;あるいはR 4 およびR 5 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;
各R 6 は独立して、H、アルキル、ハロ、アリール、またはC 3〜6 シクロアルキルから選択され;
各R 10 は独立して、H、アルキル、ハロ、アリール、C 3〜6 シクロアルキル、またはシアノから選択され;
各R 9 は独立して、H、アルキルまたはハロゲンから選択されるか、あるいは２個のR 9 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された炭素環または必要に応じて置換された複素環を形成し;
各R 7 およびR 8 は独立して、HまたはC 1〜6 アルキルであるか、あるいはR 7 およびR 8 は、これらが結合している１個の原子または複数の原子と結合して、スピロ環式複素環、スピロ環式炭素環、縮合複素環、または縮合炭素環を形成し;
各R 15 は独立して、H、アルキル、ハロまたはシアノから選択され;
mは独立して、0〜3の整数であり;
nは、0〜3の整数であり;
pは、1〜2の整数であり;
qは、1〜6の整数であり;そして


は、単結合または二重結合を表し;
ただし、以下の条件:
(1)AおよびBが各々独立して、フェニル、シクロヘキシル、インドリル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、およびこれらのハロまたはメチルで置換された変種から選択され;かつ

L 3 が存在せず;かつ
L 5 が結合であり;かつ
Dが-COOR 6 であってmが0または1であり;かつ
R 2 とR 3 との両方がHであるか、R 2 がHであってR 3 がアルキルであるか、またはR 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成する場合;

ではなく、ここでR 9 は、H、アルキルまたはハロゲンから選択される;
(2)AとBとの両方がフェニルであり;かつ
L 1 が、-CH 2 O-リンカー、-OCH 2 -リンカー、または-C≡C-リンカーであり;かつ

L 3 が存在せず;かつ
L 5 が結合であり;かつ
Dが-COOHであってmが1である場合;

ではない;
(3)AとBとの両方がフェニルであり;かつ

L 1 、L 2 、およびL 5 の全てが結合であり;かつ
L 3 が存在せず;かつ
Dが-COOHであってmが1であり;かつ
R 2 とR 3 との両方がHであるか、R 2 がHであってR 3 がアルキルであるか、またはR 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成し;かつ
R 4 およびR 5 がHまたはアルキルであり;かつ

である場合;
L 4 は、アミド結合でも、カルバメート結合でも、尿素結合でも、メチル尿素結合でも、-CH 2 S(=O)CH 2 -結合でも、-CH 2 C(=O)CH 2 -結合でもない;
(4)AとBとの両方がフェニルであり;かつ

L 1 、L 2 、およびL 5 の全てが結合であり;かつ
L 3 が存在せず;かつ
Dが-COOHであってmが1であり;かつ
nが1であり;かつ
１つのR 9 がクロロであり;かつ
R 4 とR 5 との両方がHであり;かつ

である場合;
L 4 は-NH-SO 2 -結合ではない;ならびに
(5)Aが


であり;かつ
Bがフェニルであり;かつ

nが1であり;かつ
１つのR 9 がクロロであり;かつ
R 4 がメチルであり;かつ
R 5 が水素であり;かつ

である場合;
L 4 は-NHC(O)O-ではない
のうちの少なくとも１つが、式(I)の化合物において満たされ;
さらにただし、式(I)の化合物は:

からなる群より選択される構造を有し得ず;ここでR a はHまたはエチルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Aは、




からなる群より選択され、ここで各 ＊ は、AからL 1 またはL 3 への結合点であり、そしてAにおける環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
Bは、


からなる群より選択され、ここで各 ＊ は、BからL 1 またはL 3 への結合点であり、そしてBにおける環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されているか;
あるいは

またはその必要に応じて置換された変種である場合、Bは必要に応じて存在せず;
Gは、それが結合している原子と一緒になって、4員〜7員の複素環、4員〜7員の環式ヒドロカルビル、8員〜11員の二環式複素環、8員〜11員の二環式ヒドロカルビルから選択される環系を形成し、ここで該環系は、非芳香族、芳香族、または部分芳香族であり、そして該環系は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;


は:



またはその必要に応じて置換された変種から選択され;そして
Y 2 は、-CH=、=CH-、またはNである、
項目1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３）
式(I)の化合物がまた、式(Ia)

によって表され;
Aは:



から選択され;ここでAにおける環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
Bは:


から選択され;ここでBにおける環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
Cは、必要に応じて置換されたオキサゾール、必要に応じて置換されたイソオキサゾール、必要に応じて置換されたチアゾール、および必要に応じて置換されたイソチアゾールから選択され;
L 2 は、結合、-CH 2 O-リンカー、-OCH 2 -リンカー、-CH=CH-リンカー、または-NH-リンカーから選択され;そして
L 1 は、結合、-CH 2 O-リンカー、-OCH 2 -リンカー、-CH=CH-リンカー、-NH-リンカー、=C(R 15 )-リンカー、または-C(R 15 )=リンカーから選択される、
項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４）
Gは:


から選択され;
ここで各R 4 は独立して、Hまたはアルキルから選択される、
項目3に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５）
m=1であり、そしてR 2 は水素であり、そしてR 3 は、必要に応じて置換されたフェニル、イミダゾール、ピリジン、チアゾール、およびオキサゾールからなる群より選択される、項目2〜4のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６）
m=1であり、そしてR 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたアゼチジン、必要に応じて置換されたオキセタン、必要に応じて置換されたβ-ラクタム、必要に応じて置換されたテトラヒドロピラン、必要に応じて置換されたシクロプロピル、必要に応じて置換されたシクロブチル、必要に応じて置換されたシクロペンチル、または必要に応じて置換されたシクロヘキシルを形成する、項目2〜4のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７）
R 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、項目6に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目８）
R 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、1-必要に応じて置換されたアゼチジンを形成し、ここで該置換基は、アルキル、アリール、ベンジル、エステル、スルホニルおよびアミドからなる群より選択される、項目6に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目９）
R 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロブチルを形成する、項目6に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１０）
R 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロペンチルを形成する、項目6に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１１）
R 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロヘキシルを形成する、項目6に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１２）
Aはフェニルであり、Bはフェニルであり、L 1 は結合であり、そしてL 3 は:

から選択される、項目1〜11のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１３）
L 3 は


である、項目12に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１４）
L 5 は結合であり、そしてR 3 は:

から選択され、ここで ＊ は、R 3 からAへの結合点である、項目12に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１５）
Aはフェニルであり、そしてBは:


から選択される、項目1〜11のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１６）
Bはフェニルであり、そしてAは:


から選択される、項目1〜11のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１７）
Aはフェニルであり、そしてBは


であるか、またはBはフェニルであり、そしてAは


である、項目1〜11のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１８）
Aはフェニルであり、そしてBは


であるか、またはBはフェニルであり、そしてAは


である、項目1〜11のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１９）
Aはフェニルであり、そしてBは


であるか、またはBはフェニルであり、そしてAは


である、項目1〜11のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２０）
Aはフェニルであり、そしてBは


であるか、またはBはフェニルであり、そしてAは


である、項目1〜11のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２１）
Aはフェニルであり、そしてBは


であるか、またはBはフェニルであり、そしてAは


である、項目1〜11のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２２）
Aはフェニルであり、そしてBは


であるか、またはBはフェニルであり、そしてAは


である、項目1〜11のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２３）
Aはフェニルであり、そしてBは

であるか;またはBはフェニルであり、そしてAは

である、項目1〜11のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２４）
表1の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目1または2に記載の化合物またはその塩。
（項目２５）
表2の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目1または2に記載の化合物またはその塩。
（項目２６）
表3の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目1または2に記載の化合物またはその塩。
（項目２７）
式(I)の化合物がまた、式(Ib)

によって表され;
各R 2 およびR 3 は独立して、H、アルキル、およびアリールから選択されるか;あるいはR 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;
各R 4 は独立して、Hおよびアルキルから選択され;
L 2 は、結合、-O-、-C(O)-、または-CH 2 -であり;
各R 11 およびR 12 は独立して、アルキル、ハロまたはシアノから選択され;
sは、0〜4の整数であり;そして
tは、0〜4の整数である、
項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２８）
R 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたアゼチジン、必要に応じて置換されたオキセタン、必要に応じて置換されたβ-ラクタム、必要に応じて置換されたテトラヒドロピラン、必要に応じて置換されたシクロプロピル、必要に応じて置換されたシクロブチル、必要に応じて置換されたシクロペンチル、または必要に応じて置換されたシクロヘキシルを形成する、項目27に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２９）
R 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロプロピルを形成する、項目28に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３０）
R 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロブチルを形成する、項目28に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３１）
R 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロペンチルを形成する、項目28に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３２）
R 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロヘキシルを形成する、項目28に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３３）
R 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたオキセタンを形成する、項目28に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３４）
R 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたテトラヒドロピランを形成する、項目28に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３５）
R 2 とR 3 との両方がHである、項目27に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３６）
R 4 がC 1〜3 アルキルである、項目27〜35のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３７）
少なくとも１つのR 9 がハロゲンまたはアルキルである、項目27〜36のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３８）
全てのR 9 が水素である、項目27〜36のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３９）
少なくとも１つのR 11 が、ハロゲン、アルキルまたはシアノである、項目27〜38のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４０）
少なくとも１つのR 12 が、ハロゲン、アルキルまたはシアノである、項目27〜38のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４１）
sおよびtが0である、項目27〜40のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４２）


が、必要に応じて置換された


であり、ここでZは、NR 10 、SまたはOから選択される、項目1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４３）


が

から選択される、項目42に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４４）


が

から選択される、項目42に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４５）


が、必要に応じて置換された


であり、ここでZは、NR 10 、O、またはSから選択される、項目1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４６）


が

から選択される、項目45に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４７）


が、必要に応じて置換された


であり、ここでZは、OおよびSから選択される、項目1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４８）


が

から選択される、項目47に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４９）


が、必要に応じて置換された


であり、ここでZは、OおよびSから選択される、項目1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５０）

である、項目49に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５１）

である、項目49に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５２）


が、必要に応じて置換された

から選択される、項目1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５３）

であり、ここでR 10 は、C 1〜3 アルキルまたはC 3〜6 シクロアルキルである、項目52に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５４）

であり、ここでR 10 は、水素またはC 1〜3 アルキルである、項目52に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５５）


が、必要に応じて置換された


であり、ここでZは、OまたはSである、項目1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５６）


が、必要に応じて置換された


である、項目55に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５７）

が、必要に応じて置換された


である、項目1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５８）


が、必要に応じて置換された


、または必要に応じて置換された


であり、ここでCにおけるフェニル部分は、１または１より多いアルキル基またはハロゲン基で必要に応じて置換されている、項目57に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５９）

であり、ここでCにおけるフェニル部分は、１または１より多いアルキル基またはハロゲン基で必要に応じて置換されている、項目57に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６０）


が、必要に応じて置換された


である、項目1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６１）


が、必要に応じて置換された


または必要に応じて置換された


である、項目60に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６２）


は、必要に応じて置換された


、必要に応じて置換された


、または必要に応じて置換された


から選択される、項目61に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６３）
環Cにおける任意の置換基が、C 1〜3 アルキルまたはC 1〜3 ハロアルキルである、項目62に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６４）

である、項目1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６５）

である、項目1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６６）

であり、ここでY 3 は、OまたはSである、項目65に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６７）


が、必要に応じて置換された


である、項目1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６８）


が、必要に応じて置換された


または必要に応じて置換された

である、項目67に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６９）


が、必要に応じて置換された


である、項目1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７０）


が、必要に応じて置換された


である、項目69に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７１）


が、必要に応じて置換された:

から選択される、項目1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７２）


が、必要に応じて置換された


である、項目1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７３）


が、必要に応じて置換された:

から選択される、項目72に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７４）


が、必要に応じて置換された


である、項目1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７５）


が、必要に応じて置換された:

から選択される、項目74に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７６）
R 6 が水素である、項目1〜75のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７７）
R 6 がC 1〜3 アルキルである、項目1〜75のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７８）
表4の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７９）
表5の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目８０）
表6の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目８１）
式(I)の化合物がまた、式(Ic)

によって表され;
各R 2 およびR 3 は独立して、H、アルキル、およびアリールから選択されるか;あるいはR 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;そして


は、必要に応じて置換されたオキサゾール、必要に応じて置換されたイソオキサゾール、必要に応じて置換されたイソチアゾール、および必要に応じて置換されたチアゾールから選択される、
項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目８２）
R 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、項目81に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目８３）
R 2 およびR 3 のうちの少なくとも１つは、C 1〜3 アルキルである、項目81に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目８４）
R 2 とR 3 との両方がHである、項目81に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目８５）
nは、1、2または3であり、そしてR 4 およびR 5 は各々独立して、HおよびC 1〜3 アルキルから選択される、項目81〜84のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目８６）
nは1であり、そしてR 4 とR 5 との両方がHである、項目81〜85のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目８７）
nは1であり、そしてR 4 およびR 5 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成する、項目81〜84のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目８８）
n=0である、項目81〜84のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目８９）
全てのY 4 がCR 9 である、項目81〜88のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目９０）
少なくとも１つのY 4 がNである、項目81〜88のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目９１）
少なくとも１つのR 9 がハロゲンである、項目81〜90のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目９２）
全てのR 9 が水素である、項目81〜90のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目９３）
式(Ic)がまた、式(Im):

によって表される、項目1、2および81〜92のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目９４）
２つのY 4 原子間の少なくとも１つの


が二重結合である、項目1、2および81〜93のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目９５）

である、項目81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目９６）
各YがCHである、項目95に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目９７）
L 4 が-NH-SO 2 -結合である、項目1、2および81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目９８）
L 4 が


である、項目1、2および81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目９９）
L 4 が


である、項目1、2および81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１００）
L 4 が


である、項目1、2および81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１０１）
L 4 が


である、項目1、2および81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１０２）
L 4 が


である、項目1、2および81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１０３）
各R 6 は独立して、Hまたはアルキルから選択される、項目1、2および81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１０４）
qは、1または2であり、そしてL 4 の定義において、R 2 およびR 3 は各々独立して、HまたはC 1〜3 アルキルから選択される、項目1、2および81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１０５）
L 4 は-NH-SO 2 -NH-結合である、項目1、2および81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１０６）
L 4 は-NH-C(=O)-SO 2 -結合である、項目1、2および81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１０７）
L 4 は-NH-(CH 2 ) 2 -O-結合である、項目1、2および81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１０８）
L 4 は-NH-CH 2 -C(=O)-O-結合である、項目1、2および81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１０９）
表7の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１１０）
式(I)の化合物は、式(Id)または(Ie)

により表され;
L 1 、L 2 およびL 5 は各々独立して、結合、-CH 2 O-リンカー、-OCH 2 -リンカー、および-CH=CH-リンカーから選択され;そして
R 4 は、Hおよびアルキルから選択される、
項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１１１）
Aは、

から選択され、ここでAにおける各環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロゲンもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている、項目110に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１１２）
Aは:

から選択され、各々が、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている、項目111に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１１３）
Aは


であり、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている、項目111に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１１４）
Aは


であり、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている、項目111に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１１５）
Bは

から選択され、ここでBにおける各環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている、項目110に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１１６）
Bは:

から選択され、各々は、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている、項目115に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１１７）
Bは


であり、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている、項目115に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１１８）
Bは


であり、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている、項目115に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１１９）
R 4 は、HおよびC 1〜3 アルキルから選択される、項目110〜118のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１２０）
少なくとも１つのR 9 は、C 1〜3 アルキルまたはハロゲンである、項目110〜119のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１２１）
Dは-C(=O)OHである、項目110〜120のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１２２）
R 2 とR 3 との両方が水素である、項目110〜121のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１２３）
R 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、項目110〜121のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１２４）


は、必要に応じて置換されたオキサゾール、必要に応じて置換されたイソオキサゾール、必要に応じて置換されたチアゾール、必要に応じて置換されたイソチアゾール、必要に応じて置換された


または必要に応じて置換された


から選択される、項目110〜123のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１２５）


は、

から選択され;ここで各環Cは、置換されていないか、またはC 1〜3 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、ハロゲンもしくはシアノから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている、項目124に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１２６）


は、

から選択され、ここで各環Cは、置換されていないか、またはC 1〜3 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、ハロゲンもしくはシアノから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている、項目124に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１２７）

であり、ここでR 10 は、水素、C 1〜3 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、またはシアノから選択される、項目124に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１２８）
各環Cは、置換されていないか、またはC 1〜6 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、ハロゲンもしくはシアノから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている、項目110〜127のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１２９）
L 1 とL 2 との両方が結合である、項目110〜128のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１３０）
L 1 およびL 2 のうちの一方が結合であり、そして他方が独立して、結合、-CH 2 O-リンカー、-OCH 2 -リンカー、および-CH=CH-リンカーから選択される、項目110〜128のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１３１）
L 1 およびL 2 のうちの一方が結合であり、そして他方が-CH 2 O-リンカーである、項目130に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１３２）
L 1 およびL 2 のうちの一方が結合であり、そして他方が-OCH 2 -リンカーである、項目130に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１３３）
L 1 およびL 2 のうちの一方が結合であり、そして他方が-CH=CH-リンカーである、項目130に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１３４）
表8の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１３５）
表11の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１３６）
表12の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１３７）
表13の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１３８）
表14の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１３９）
表15の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１４０）
表16の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１４１）
表17の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１４２）
表18の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１４３）
表19の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１４４）
式(I)の化合物が、式(If)

により表され、式(If)において、各R 2 およびR 3 は独立して、H、アルキル、およびアリールから選択されるか;あるいはR 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;L 5 は、結合、または4員〜7員の複素環から選択され;そしてCは、必要に応じて置換されたオキサゾール、必要に応じて置換されたイソオキサゾール、必要に応じて置換されたチアゾールおよび必要に応じて置換されたイソチアゾールから選択される、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１４５）
mが0である、項目144に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１４６）
mが1である、項目144に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１４７）
L 5 は、必要に応じて置換されたピロリジンまたは必要に応じて置換されたピペリジンから選択される、項目144〜146のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１４８）
L 5 が結合である、項目144〜146のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１４９）
L 2 が結合である、項目144〜148のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１５０）
L 5 が

である、項目147に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１５１）
Dが


である、項目144〜150のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１５２）
m=1であり、R 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し、そしてDは


である、項目144〜150のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１５３）
式(I)の化合物は、式(Ig)

により表される(R)-異性体である、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１５４）
式(I)の化合物は、式(Ih)

により表される(S)-異性体である、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１５５）
式(I)の化合物がまた、式(Ii)

によって表される、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１５６）
L 2 は結合であり、そしてCは、必要に応じて置換された


である、項目155に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１５７）
R 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、項目155または156に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１５８）
R 4 は、水素またはアルキルである、項目155〜157のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１５９）
R 6 およびR 9 は水素である、項目155〜158のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１６０）
表9の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１６１）
表10の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１６２）
式(I)の化合物がまた、式(Ij)

によって表され、式(Ij)において:
Aは、

から選択され;
Bは、

から選択され;
ここで各 ＊ は、L 1 またはL 3 の結合点であり;そして
L 1 およびL 3 は独立して、=C(R 15 )-リンカー、または-C(R 15 )=リンカーである、
項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１６３）
Aは


であり、そしてBは


である、項目162に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１６４）
Cは、必要に応じて置換されたイソオキサゾールである、項目162または163に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１６５）

である、項目164に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１６６）
R 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、項目162〜165のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１６７）
R 4 は、水素またはC 1〜3 アルキルである、項目162〜166のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１６８）
式(Ij)は:

から選択される、項目162〜167のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１６９）
少なくとも以下の条件:
AおよびBが各々独立して、フェニル、シクロヘキシル、インドリル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、およびこれらのハロまたはメチルで置換された変種から選択され;かつ

L 3 が存在せず;かつ
L 5 が結合であり;かつ
Dが-COOR 6 であってmが0または1であり;かつ
R 2 とR 3 との両方がHであるか、R 2 がHであってR 3 がアルキルであるか、またはR 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成する場合;

ではない
が、式(I)の化合物において満たされる、前出の項目のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１７０）
本明細書中に記載されるような化合物5〜8、14〜21、23、24、26、27、29、31〜34、37〜42、44〜46、51〜53、56、60〜94、96〜255、および274、ならびにその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１７１）
式(I)の化合物がまた、式(Ik)

によって表され、式(Ik)において:
Aは:


から選択され;
Bは:



から選択され;そして


は:



またはその必要に応じて置換された変種から選択されるか;
あるいは

であり;


は:


、またはその必要に応じて置換された変種から選択され;
L 1 およびL 2 は各々独立して、結合、-O-リンカー、-C(O)-リンカー、-CH 2 -リンカー、-CH 2 O-リンカー、-OCH 2 -リンカー、-C≡C-リンカー、または-CH=CH-リンカーから選択され;
L 3 は、存在しないか、または

であり;
Dは、

、またはカルボン酸同配体から選択され;
L 5 は、結合、-CH 2 O-リンカー、-OCH 2 -リンカー、または-CH=CH-リンカーから選択され;
各R 6 およびR 10 は独立して、Hまたはアルキルから選択され;
R 9 は、H、アルキルまたはハロゲンから選択され;
Y 2 は、-CH=、=CH-、またはNであり;
ただし、以下の条件:
(1)AおよびBが各々独立して、フェニル、シクロヘキシル、インドリル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、およびそのフルオロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで置換された変種から選択され;かつ

L 3 が存在せず;かつ
L 5 が結合であり;かつ
Dが-COOHであってmが1である場合;

ではない;
(2)AとBとの両方がフェニルであり;かつ
L 1 が、-CH 2 O-リンカー、-OCH 2 -リンカー、または-C≡C-リンカーであり;かつ

L 3 が存在せず;かつ
L 5 が結合であり;かつ
Dが-COOHであってmが1である場合;

ではない;
(3)AとBとの両方がフェニルであり;かつ

L 1 、L 2 、およびL 5 の全てが結合であり;かつ
L 3 が存在せず;かつ
Dが-COOHであってmが1である場合;
L 4 は、アミド結合でも、カルバメート結合でも、尿素結合でも、メチル尿素結合でも、-CH 2 S(=O)CH 2 -結合でも、-CH 2 C(=O)CH 2 -結合でもない;ならびに
(4)AとBとの両方がフェニルであり;かつ

L 1 、L 2 、およびL 5 の全てが結合であり;かつ
L 3 が存在せず;かつ
Dが-COOHであってmが1であり;かつ
nが1であり;かつ
R 9 がクロロであり;かつ
R 4 とR 5 との両方がHである場合;
L 4 は-NH-SO 2 -結合ではない
のうちの少なくとも１つが、式(Ik)の化合物において満たされる、項目1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１７２）
以下の条件:
(1)L 1 、L 2 、およびL 5 の全てが結合であり;かつ
L 3 が存在せず;かつ
Dが-COOHであってmが1である場合;
L 4 は、アミド結合でも、カルバメート結合でも、尿素結合でも、メチル尿素結合でも、-CH 2 S(=O)CH 2 -結合でも、-CH 2 C(=O)CH 2 -結合でもない;ならびに
(2)AとBとの両方がフェニルであり;かつ
L 1 、L 2 、およびL 5 の全てが結合であり;かつ
L 3 が存在せず;かつ
Dが-COOHであってmが1であり;かつ
nが1であり;かつ
１つのR 9 がクロロであり;かつ
R 4 とR 5 との両方がHである場合;
L 4 は-NH-SO 2 -結合ではない
のうちの少なくとも１つが、式(I)の化合物において満たされる、前出の項目のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１７３）
式(II):

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(II)において:
Aは、アセチレンであるか、または4員〜7員の複素環、4員〜7員の環式ヒドロカルビル、8員〜11員の二環式複素環、もしくは8員〜11員の二環式ヒドロカルビルから選択される環系であり、ここで該環系は、非芳香族、芳香族、または部分芳香族であり、そして該環系は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
Bは、アセチレンであるか、または4員〜7員の複素環、4員〜7員の環式ヒドロカルビル、8員〜11員の二環式複素環、もしくは8員〜11員の二環式ヒドロカルビルから選択される環系であり、ここで該環系は、非芳香族、芳香族、または部分芳香族であり、そして該環系は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
L 1 は、結合、-O-リンカー、-NH-リンカー、-C(O)-リンカー、-CH 2 -リンカー、-CH 2 O-リンカー、-OCH 2 -リンカー、-C≡C-リンカー、-CH=CH-リンカー、=C(R 15 )-リンカー、または-C(R 15 )=リンカーから選択され;
L 3 は、存在しないか、または

、=C(R 15 )-リンカー、もしくは-C(R 15 )=リンカーであり;
L 4 は

であり、
Wは、C(R 6 ) 2 、NR 6 、またはOであり;
各Xは独立して、


またはS(O) p であり;
各Yは独立して、CR 6 またはNから選択され;
各Y 1 は独立して、C(R 6 ) 2 、NR 6 、またはOであり;
各Y 4 は独立して、CR 9 またはNであり、ここで１つのY 4 は存在しなくてもよく;
L 5 は、結合、-CH 2 O-リンカー、-OCH 2 -リンカー、-CH=CH-リンカー、または4員〜7員の複素環から選択され;
Dは、

、またはカルボン酸同配体から選択され;
R 2 およびR 3 は各々独立して、H、アルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択されるか;あるいはR 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成するか;あるいはR 2 は、H、アルキル、またはアリールから選択され、そしてR 3 は、AへのL 5 の結合点に対してαである原子に結合して、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成するか;あるいはR 3 は、H、アルキル、およびアリールから選択され、そしてR 2 は、AへのL 5 の結合点に対してαである原子に結合して、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;
各R 4 およびR 5 は独立して、Hおよびアルキルから選択されるか;あるいはR 4 およびR 5 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;
各R 6 は独立して、H、アルキル、ハロ、アリール、またはシクロアルキルから選択され;
各R 7 およびR 8 は独立して、HまたはC 1〜6 アルキルであるか、あるいはR 7 およびR 8 は、これらが結合している１個の原子または複数の原子と結合して、スピロ環式複素環、スピロ環式炭素環、縮合複素環、または縮合炭素環を形成し;
各R 9 は独立して、H、アルキルまたはハロゲンから選択されるか、あるいは２個のR 9 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された炭素環または必要に応じて置換された複素環を形成し;
各R 15 は独立して、アルキル、ハロまたはシアノから選択され;
各R 13 およびR 14 は独立して、H、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたアリールアルキルから選択されるか;あるいはR 13 およびR 14 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;
mは独立して、0〜3の整数であり;
nは、0〜3の整数であり;
pは、1〜2の整数であり;
qは、1〜6の整数であり;そして


は、単結合または二重結合を表す、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１７４）
Aは、



からなる群より選択され、ここで各 ＊ は、AからL 1 またはL 3 への結合点であり、そしてAにおける環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
Bは、


からなる群より選択され、ここで各 ＊ は、BからL 1 またはL 3 への結合点であり、そしてBにおける環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
Gは、それが結合している原子と一緒になって、4員〜7員の複素環、4員〜7員の環式ヒドロカルビル、8員〜11員の二環式複素環、8員〜11員の二環式ヒドロカルビルから選択される環系を形成し、ここで該環系は、非芳香族、芳香族、または部分芳香族であり、そして該環系は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
Y 2 は、-CH=、=CH-、またはNであり;そして
Y 3 は、C(R 6 ) 2 、NR 6 、O、またはSである、
項目173に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１７５）
式(II)の化合物がまた、式(IIa):

によって表され;
Aは:


から選択され;ここでAにおける環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
Bは:



から選択され;ここでBにおける環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
L 5 は、結合、-CH 2 O-リンカー、-OCH 2 -リンカー、-CH=CH-リンカー、4員〜7員の複素環、または-NH-リンカーから選択され;そして
L 1 は、結合、-CH 2 O-リンカー、-OCH 2 -リンカー、-CH=CH-リンカー、-NH-リンカー、=C(R 15 )-リンカー、または-C(R 15 )=リンカーから選択される、
項目173または174に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１７６）
mは1であり、そしてR 2 は水素であり、そしてR 3 は水素である、項目173〜175のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１７７）
mは1であり、そしてR 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたアゼチジン、必要に応じて置換されたオキセタン、必要に応じて置換されたβ-ラクタム、必要に応じて置換されたテトラヒドロピラン、必要に応じて置換されたシクロプロピル、必要に応じて置換されたシクロブチル、必要に応じて置換されたシクロペンチル、または必要に応じて置換されたシクロヘキシルを形成する、項目173〜175のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１７８）
R 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、項目177に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１７９）
Aは


であり、そしてBは

である、項目173〜178のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１８０）
qは1である、項目173〜179のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１８１）
qは2である、項目173〜179のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１８２）
qは3である、項目173〜179のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１８３）
L 4 は


である、項目173〜183のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１８４）
WはNR 6 であり、L 4 のXは


であり、そしてY 1 はOである、項目183に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１８５）
nは1であり、そしてR 4 およびR 5 のうちの１つは水素である、項目173〜184のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１８６）
式(II)の化合物がまた、式(IIb)

によって表され、
Bは

であり;
各R 2 およびR 3 は独立して、H、アルキル、およびアリールから選択されるか;あるいはR 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;そして
各R 4 およびR 6 は独立して、Hおよびアルキルから選択される、
項目173または174に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１８７）
R 2 とR 3 との両方が水素である、項目186に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１８８）
R 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロプロピルを形成する、項目186に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１８９）
R 13 とR 14 との両方が水素である、項目173〜188のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１９０）
qは1であり、R 13 は水素であり、そしてR 14 は、アルキル基、必要に応じて置換されたフェニル基または必要に応じて置換されたベンジル基から選択される、項目173〜179および183〜188のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１９１）
R 4 は水素である、項目173〜190のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１９２）
R 4 はアルキルである、項目173〜190のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１９３）
R 6 は水素である、項目173〜192のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１９４）
R 6 はアルキルである、項目173〜192のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１９５）
全てのR 9 が水素である、項目173〜194のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１９６）
式(II)の化合物は、式(IIc)

により表される(R)-異性体である、項目173または174に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１９７）
式(II)の化合物は、式(IId)

により表される(S)-異性体である、項目173または174に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１９８）
表21の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目173または174に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１９９）
有効量の項目1〜198のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤またはその組み合わせを含有する、薬学的組成物。
（項目２００）
線維症、がん、または呼吸障害から選択される疾患または状態を処置するか、予防するか、その進行を逆転させるか、停止させるか、または遅延させる方法であって、有効量の項目1〜198のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは項目199に記載の薬学的組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目２０１）
前記疾患または状態は線維症である、項目200に記載の方法。
（項目２０２）
前記線維症は、肺線維症、皮膚線維症、腎線維症、または肝線維症から選択される、項目200または201に記載の方法。
（項目２０３）
前記線維症は突発性肺線維症である、項目200〜202のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０４）
前記呼吸障害は、喘息、COPD、または鼻炎から選択される、項目200に記載の方法。
（項目２０５）
細胞におけるLPAレセプター活性を調節する方法であって、該細胞を、有効量の項目1〜198のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは項目199に記載の薬学的組成物と接触させる工程を包含する、方法。
（項目２０６）
前記LPAレセプターがLPA 1 である、項目205に記載の方法。
（項目２０７）
線維症、がん、または呼吸障害から選択される疾患または状態を処置するか、予防するか、進行を逆転させるか、停止させるか、または遅延させるための医薬の調製における、有効量の項目1〜198のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは項目199に記載の薬学的組成の使用。

Claims (207)

  1. 式(I):
    の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(I)において:
    Aは、アセチレンであるか、または4員〜7員の複素環、4員〜7員の環式ヒドロカルビル、8員〜11員の二環式複素環、もしくは8員〜11員の二環式ヒドロカルビルから選択される環系であり、ここで該環系は、非芳香族、芳香族、または部分芳香族であり、そして該環系は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
    Bは、アセチレンであるか、または4員〜7員の複素環、4員〜7員の環式ヒドロカルビル、8員〜11員の二環式複素環、もしくは8員〜11員の二環式ヒドロカルビルから選択される環系であり、ここで該環系は、非芳香族、芳香族、または部分芳香族であり、そして該環系は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されているか;
    あるいは
    またはその必要に応じて置換された変種である場合、Bは必要に応じて存在せず;

    は、5員〜7員の複素環、5員〜7員の環式ヒドロカルビル、8員〜11員の二環式複素環および8員〜11員の二環式ヒドロカルビルから選択される環系であり、ここで該環系は、非芳香族、芳香族または部分芳香族であり、そして該環系は、必要に応じて置換され得、そして
    L4は、
    であるか、あるいは
    であり;
    ここで

    は:
    、またはその必要に応じて置換された変種から選択され;
    L1は、結合、-O-リンカー、-NH-リンカー、-C(O)-リンカー、-CH2-リンカー、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、-C≡C-リンカー、-CH=CH-リンカー、=C(R15)-リンカー、または-C(R15)=リンカーから選択され;
    L2は、結合、-O-リンカー、-NH-リンカー、-C(O)-リンカー、-CH2-リンカー、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、-C≡C-リンカー、または-CH=CH-リンカーから選択され;
    L3は、存在しないか、または
    =C(R15)-リンカー、もしくは-C(R15)=リンカーであり;
    Wは、C(R6)2、NR6、またはOであり;
    Xは、

    またはS(O)pであり;
    各Yは独立して、CR6またはNから選択され;
    Y1は、C(R6)2、NR6、またはOであり;
    Y3は、C(R6)2、NR6、O、またはSであり;
    各Y4は独立して、存在しないか、またはCR9、C(R9)2、N、もしくはNHであり、ただし、１個のみのY4が非存在であり得;
    L5は、結合、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、-CH=CH-リンカー、または4員〜7員の複素環から選択され;
    Dは、
    またはカルボン酸同配体から選択され;
    R2およびR3は各々独立して、H、アルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択されるか;あるいはR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成するか;あるいはR2は、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、かつR3は、AへのL5の結合点に対してαである原子に結合して、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成するか;あるいはR3は、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、かつR2は、AへのL5の結合点に対してαである原子に結合して、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;
    各R4およびR5は独立して、Hおよびアルキルから選択されるか;あるいはR4およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;
    各R6は独立して、H、アルキル、ハロ、アリール、またはC3〜6シクロアルキルから選択され;
    各R10は独立して、H、アルキル、ハロ、アリール、C3〜6シクロアルキル、またはシアノから選択され;
    各R9は独立して、H、アルキルまたはハロゲンから選択されるか、あるいは２個のR9は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された炭素環または必要に応じて置換された複素環を形成し;
    各R7およびR8は独立して、HまたはC1〜6アルキルであるか、あるいはR7およびR8は、これらが結合している１個の原子または複数の原子と結合して、スピロ環式複素環、スピロ環式炭素環、縮合複素環、または縮合炭素環を形成し;
    各R15は独立して、H、アルキル、ハロまたはシアノから選択され;
    mは独立して、0〜3の整数であり;
    nは、0〜3の整数であり;
    pは、1〜2の整数であり;
    qは、1〜6の整数であり;そして

    は、単結合または二重結合を表し;
    ただし、以下の条件:
    (1)AおよびBが各々独立して、フェニル、シクロヘキシル、インドリル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、およびこれらのハロまたはメチルで置換された変種から選択され;かつ
    L3が存在せず;かつ
    L5が結合であり;かつ
    Dが-COOR6であってmが0または1であり;かつ
    R2とR3との両方がHであるか、R2がHであってR3がアルキルであるか、またはR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成する場合;
    ではなく、ここでR9は、H、アルキルまたはハロゲンから選択される;
    (2)AとBとの両方がフェニルであり;かつ
    L1が、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、または-C≡C-リンカーであり;かつ
    L3が存在せず;かつ
    L5が結合であり;かつ
    Dが-COOHであってmが1である場合;
    ではない;
    (3)AとBとの両方がフェニルであり;かつ
    L1、L2、およびL5の全てが結合であり;かつ
    L3が存在せず;かつ
    Dが-COOHであってmが1であり;かつ
    R2とR3との両方がHであるか、R2がHであってR3がアルキルであるか、またはR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成し;かつ
    R4およびR5がHまたはアルキルであり;かつ
    である場合;
    L4は、アミド結合でも、カルバメート結合でも、尿素結合でも、メチル尿素結合でも、-CH2S(=O)CH2-結合でも、-CH2C(=O)CH2-結合でもない;
    (4)AとBとの両方がフェニルであり;かつ
    L1、L2、およびL5の全てが結合であり;かつ
    L3が存在せず;かつ
    Dが-COOHであってmが1であり;かつ
    nが1であり;かつ
    １つのR9がクロロであり;かつ
    R4とR5との両方がHであり;かつ
    である場合;
    L4は-NH-SO2-結合ではない;ならびに
    (5)Aが

    であり;かつ
    Bがフェニルであり;かつ
    nが1であり;かつ
    １つのR9がクロロであり;かつ
    R4がメチルであり;かつ
    R5が水素であり;かつ
    である場合;
    L4は-NHC(O)O-ではない
    のうちの少なくとも１つが、式(I)の化合物において満たされ;
    さらにただし、式(I)の化合物は:
    からなる群より選択される構造を有し得ず;ここでRaはHまたはエチルである、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. Aは、

    からなる群より選択され、ここで各＊は、AからL1またはL3への結合点であり、そしてAにおける環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
    Bは、
    からなる群より選択され、ここで各＊は、BからL1またはL3への結合点であり、そしてBにおける環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されているか;
    あるいは
    またはその必要に応じて置換された変種である場合、Bは必要に応じて存在せず;
    Gは、それが結合している原子と一緒になって、4員〜7員の複素環、4員〜7員の環式ヒドロカルビル、8員〜11員の二環式複素環、8員〜11員の二環式ヒドロカルビルから選択される環系を形成し、ここで該環系は、非芳香族、芳香族、または部分芳香族であり、そして該環系は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;

    は:
    またはその必要に応じて置換された変種から選択され;そして
    Y2は、-CH=、=CH-、またはNである、
    請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  3. 式(I)の化合物がまた、式(Ia)
    によって表され;
    Aは:
    から選択され;ここでAにおける環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
    Bは:
    から選択され;ここでBにおける環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
    Cは、必要に応じて置換されたオキサゾール、必要に応じて置換されたイソオキサゾール、必要に応じて置換されたチアゾール、および必要に応じて置換されたイソチアゾールから選択され;
    L2は、結合、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、-CH=CH-リンカー、または-NH-リンカーから選択され;そして
    L1は、結合、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、-CH=CH-リンカー、-NH-リンカー、=C(R15)-リンカー、または-C(R15)=リンカーから選択される、
    請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  4. Gは:
    から選択され;
    ここで各R4は独立して、Hまたはアルキルから選択される、
    請求項3に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  5. m=1であり、そしてR2は水素であり、そしてR3は、必要に応じて置換されたフェニル、イミダゾール、ピリジン、チアゾール、およびオキサゾールからなる群より選択される、請求項2〜4のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  6. m=1であり、そしてR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたアゼチジン、必要に応じて置換されたオキセタン、必要に応じて置換されたβ-ラクタム、必要に応じて置換されたテトラヒドロピラン、必要に応じて置換されたシクロプロピル、必要に応じて置換されたシクロブチル、必要に応じて置換されたシクロペンチル、または必要に応じて置換されたシクロヘキシルを形成する、請求項2〜4のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  7. R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、請求項6に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  8. R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、1-必要に応じて置換されたアゼチジンを形成し、ここで該置換基は、アルキル、アリール、ベンジル、エステル、スルホニルおよびアミドからなる群より選択される、請求項6に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  9. R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロブチルを形成する、請求項6に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  10. R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロペンチルを形成する、請求項6に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  11. R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロヘキシルを形成する、請求項6に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  12. Aはフェニルであり、Bはフェニルであり、L1は結合であり、そしてL3は:
    から選択される、請求項1〜11のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  13. L3は

    である、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  14. L5は結合であり、そしてR3は:
    から選択され、ここで＊は、R3からAへの結合点である、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  15. Aはフェニルであり、そしてBは:
    から選択される、請求項1〜11のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  16. Bはフェニルであり、そしてAは:
    から選択される、請求項1〜11のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  17. Aはフェニルであり、そしてBは

    であるか、またはBはフェニルであり、そしてAは

    である、請求項1〜11のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  18. Aはフェニルであり、そしてBは

    であるか、またはBはフェニルであり、そしてAは

    である、請求項1〜11のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  19. Aはフェニルであり、そしてBは

    であるか、またはBはフェニルであり、そしてAは

    である、請求項1〜11のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  20. Aはフェニルであり、そしてBは

    であるか、またはBはフェニルであり、そしてAは

    である、請求項1〜11のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  21. Aはフェニルであり、そしてBは

    であるか、またはBはフェニルであり、そしてAは

    である、請求項1〜11のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  22. Aはフェニルであり、そしてBは

    であるか、またはBはフェニルであり、そしてAは

    である、請求項1〜11のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  23. Aはフェニルであり、そしてBは
    であるか;またはBはフェニルであり、そしてAは
    である、請求項1〜11のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  24. 表1の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
  25. 表2の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
  26. 表3の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
  27. 式(I)の化合物がまた、式(Ib)
    によって表され;
    各R2およびR3は独立して、H、アルキル、およびアリールから選択されるか;あるいはR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;
    各R4は独立して、Hおよびアルキルから選択され;
    L2は、結合、-O-、-C(O)-、または-CH2-であり;
    各R11およびR12は独立して、アルキル、ハロまたはシアノから選択され;
    sは、0〜4の整数であり;そして
    tは、0〜4の整数である、
    請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  28. R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたアゼチジン、必要に応じて置換されたオキセタン、必要に応じて置換されたβ-ラクタム、必要に応じて置換されたテトラヒドロピラン、必要に応じて置換されたシクロプロピル、必要に応じて置換されたシクロブチル、必要に応じて置換されたシクロペンチル、または必要に応じて置換されたシクロヘキシルを形成する、請求項27に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  29. R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロプロピルを形成する、請求項28に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  30. R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロブチルを形成する、請求項28に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  31. R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロペンチルを形成する、請求項28に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  32. R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロヘキシルを形成する、請求項28に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  33. R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたオキセタンを形成する、請求項28に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  34. R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたテトラヒドロピランを形成する、請求項28に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  35. R2とR3との両方がHである、請求項27に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  36. R4がC1〜3アルキルである、請求項27〜35のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  37. 少なくとも１つのR9がハロゲンまたはアルキルである、請求項27〜36のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  38. 全てのR9が水素である、請求項27〜36のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  39. 少なくとも１つのR11が、ハロゲン、アルキルまたはシアノである、請求項27〜38のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  40. 少なくとも１つのR12が、ハロゲン、アルキルまたはシアノである、請求項27〜38のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  41. sおよびtが0である、請求項27〜40のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  42. が、必要に応じて置換された

    であり、ここでZは、NR10、SまたはOから選択される、請求項1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  43. が
    から選択される、請求項42に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  44. が
    から選択される、請求項42に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  45. が、必要に応じて置換された

    であり、ここでZは、NR10、O、またはSから選択される、請求項1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  46. が
    から選択される、請求項45に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  47. が、必要に応じて置換された

    であり、ここでZは、OおよびSから選択される、請求項1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  48. が
    から選択される、請求項47に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  49. が、必要に応じて置換された

    であり、ここでZは、OおよびSから選択される、請求項1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  50. である、請求項49に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  51. である、請求項49に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  52. が、必要に応じて置換された
    から選択される、請求項1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  53. であり、ここでR10は、C1〜3アルキルまたはC3〜6シクロアルキルである、請求項52に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  54. であり、ここでR10は、水素またはC1〜3アルキルである、請求項52に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  55. が、必要に応じて置換された

    であり、ここでZは、OまたはSである、請求項1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  56. が、必要に応じて置換された

    である、請求項55に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  57. が、必要に応じて置換された

    である、請求項1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  58. が、必要に応じて置換された

    、または必要に応じて置換された

    であり、ここでCにおけるフェニル部分は、１または１より多いアルキル基またはハロゲン基で必要に応じて置換されている、請求項57に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  59. であり、ここでCにおけるフェニル部分は、１または１より多いアルキル基またはハロゲン基で必要に応じて置換されている、請求項57に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  60. が、必要に応じて置換された

    である、請求項1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  61. が、必要に応じて置換された

    または必要に応じて置換された

    である、請求項60に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  62. は、必要に応じて置換された

    、必要に応じて置換された

    、または必要に応じて置換された

    から選択される、請求項61に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  63. 環Cにおける任意の置換基が、C1〜3アルキルまたはC1〜3ハロアルキルである、請求項62に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  64. である、請求項1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  65. である、請求項1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  66. であり、ここでY3は、OまたはSである、請求項65に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  67. が、必要に応じて置換された

    である、請求項1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  68. が、必要に応じて置換された

    または必要に応じて置換された

    である、請求項67に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  69. が、必要に応じて置換された

    である、請求項1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  70. が、必要に応じて置換された

    である、請求項69に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  71. が、必要に応じて置換された:
    から選択される、請求項1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  72. が、必要に応じて置換された

    である、請求項1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  73. が、必要に応じて置換された:
    から選択される、請求項72に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  74. が、必要に応じて置換された

    である、請求項1〜41のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  75. が、必要に応じて置換された:
    から選択される、請求項74に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  76. R6が水素である、請求項1〜75のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  77. R6がC1〜3アルキルである、請求項1〜75のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  78. 表4の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  79. 表5の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  80. 表6の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  81. 式(I)の化合物がまた、式(Ic)
    によって表され;
    各R2およびR3は独立して、H、アルキル、およびアリールから選択されるか;あるいはR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;そして

    は、必要に応じて置換されたオキサゾール、必要に応じて置換されたイソオキサゾール、必要に応じて置換されたイソチアゾール、および必要に応じて置換されたチアゾールから選択される、
    請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  82. R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、請求項81に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  83. R2およびR3のうちの少なくとも１つは、C1〜3アルキルである、請求項81に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  84. R2とR3との両方がHである、請求項81に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  85. nは、1、2または3であり、そしてR4およびR5は各々独立して、HおよびC1〜3アルキルから選択される、請求項81〜84のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  86. nは1であり、そしてR4とR5との両方がHである、請求項81〜85のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  87. nは1であり、そしてR4およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成する、請求項81〜84のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  88. n=0である、請求項81〜84のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  89. 全てのY4がCR9である、請求項81〜88のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  90. 少なくとも１つのY4がNである、請求項81〜88のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  91. 少なくとも１つのR9がハロゲンである、請求項81〜90のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  92. 全てのR9が水素である、請求項81〜90のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  93. 式(Ic)がまた、式(Im):
    によって表される、請求項1、2および81〜92のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  94. ２つのY4原子間の少なくとも１つの

    が二重結合である、請求項1、2および81〜93のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  95. である、請求項81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  96. 各YがCHである、請求項95に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  97. L4が-NH-SO2-結合である、請求項1、2および81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  98. L4が

    である、請求項1、2および81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  99. L4が

    である、請求項1、2および81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  100. L4が

    である、請求項1、2および81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  101. L4が

    である、請求項1、2および81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  102. L4が

    である、請求項1、2および81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  103. 各R6は独立して、Hまたはアルキルから選択される、請求項1、2および81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  104. qは、1または2であり、そしてL4の定義において、R2およびR3は各々独立して、HまたはC1〜3アルキルから選択される、請求項1、2および81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  105. L4は-NH-SO2-NH-結合である、請求項1、2および81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  106. L4は-NH-C(=O)-SO2-結合である、請求項1、2および81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  107. L4は-NH-(CH2)2-O-結合である、請求項1、2および81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  108. L4は-NH-CH2-C(=O)-O-結合である、請求項1、2および81〜94のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  109. 表7の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  110. 式(I)の化合物は、式(Id)または(Ie)
    により表され;
    L1、L2およびL5は各々独立して、結合、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、および-CH=CH-リンカーから選択され;そして
    R4は、Hおよびアルキルから選択される、
    請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  111. Aは、
    から選択され、ここでAにおける各環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロゲンもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている、請求項110に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  112. Aは:
    から選択され、各々が、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている、請求項111に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  113. Aは

    であり、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている、請求項111に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  114. Aは

    であり、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている、請求項111に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  115. Bは
    から選択され、ここでBにおける各環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている、請求項110に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  116. Bは:
    から選択され、各々は、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている、請求項115に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  117. Bは

    であり、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている、請求項115に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  118. Bは

    であり、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている、請求項115に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  119. R4は、HおよびC1〜3アルキルから選択される、請求項110〜118のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  120. 少なくとも１つのR9は、C1〜3アルキルまたはハロゲンである、請求項110〜119のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  121. Dは-C(=O)OHである、請求項110〜120のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  122. R2とR3との両方が水素である、請求項110〜121のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  123. R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、請求項110〜121のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  124. は、必要に応じて置換されたオキサゾール、必要に応じて置換されたイソオキサゾール、必要に応じて置換されたチアゾール、必要に応じて置換されたイソチアゾール、必要に応じて置換された

    または必要に応じて置換された

    から選択される、請求項110〜123のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  125. は、
    から選択され;ここで各環Cは、置換されていないか、またはC1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロゲンもしくはシアノから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている、請求項124に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

  126. は、
    から選択され、ここで各環Cは、置換されていないか、またはC1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロゲンもしくはシアノから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている、請求項124に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  127. であり、ここでR10は、水素、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはシアノから選択される、請求項124に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  128. 各環Cは、置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロゲンもしくはシアノから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されている、請求項110〜127のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  129. L1とL2との両方が結合である、請求項110〜128のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  130. L1およびL2のうちの一方が結合であり、そして他方が独立して、結合、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、および-CH=CH-リンカーから選択される、請求項110〜128のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  131. L1およびL2のうちの一方が結合であり、そして他方が-CH2O-リンカーである、請求項130に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  132. L1およびL2のうちの一方が結合であり、そして他方が-OCH2-リンカーである、請求項130に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  133. L1およびL2のうちの一方が結合であり、そして他方が-CH=CH-リンカーである、請求項130に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  134. 表8の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  135. 表11の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  136. 表12の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  137. 表13の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  138. 表14の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  139. 表15の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  140. 表16の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  141. 表17の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  142. 表18の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  143. 表19の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  144. 式(I)の化合物が、式(If)
    により表され、式(If)において、各R2およびR3は独立して、H、アルキル、およびアリールから選択されるか;あるいはR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;L5は、結合、または4員〜7員の複素環から選択され;そしてCは、必要に応じて置換されたオキサゾール、必要に応じて置換されたイソオキサゾール、必要に応じて置換されたチアゾールおよび必要に応じて置換されたイソチアゾールから選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  145. mが0である、請求項144に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  146. mが1である、請求項144に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  147. L5は、必要に応じて置換されたピロリジンまたは必要に応じて置換されたピペリジンから選択される、請求項144〜146のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  148. L5が結合である、請求項144〜146のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  149. L2が結合である、請求項144〜148のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  150. L5が
    である、請求項147に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  151. Dが

    である、請求項144〜150のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  152. m=1であり、R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し、そしてDは

    である、請求項144〜150のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  153. 式(I)の化合物は、式(Ig)
    により表される(R)-異性体である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  154. 式(I)の化合物は、式(Ih)
    により表される(S)-異性体である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  155. 式(I)の化合物がまた、式(Ii)
    によって表される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  156. L2は結合であり、そしてCは、必要に応じて置換された

    である、請求項155に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  157. R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、請求項155または156に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  158. R4は、水素またはアルキルである、請求項155〜157のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  159. R6およびR9は水素である、請求項155〜158のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  160. 表9の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  161. 表10の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  162. 式(I)の化合物がまた、式(Ij)
    によって表され、式(Ij)において:
    Aは、
    から選択され;
    Bは、
    から選択され;
    ここで各＊は、L1またはL3の結合点であり;そして
    L1およびL3は独立して、=C(R15)-リンカー、または-C(R15)=リンカーである、
    請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  163. Aは

    であり、そしてBは

    である、請求項162に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  164. Cは、必要に応じて置換されたイソオキサゾールである、請求項162または163に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  165. である、請求項164に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  166. R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、請求項162〜165のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  167. R4は、水素またはC1〜3アルキルである、請求項162〜166のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  168. 式(Ij)は:
    から選択される、請求項162〜167のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  169. 少なくとも以下の条件:
    AおよびBが各々独立して、フェニル、シクロヘキシル、インドリル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、およびこれらのハロまたはメチルで置換された変種から選択され;かつ
    L3が存在せず;かつ
    L5が結合であり;かつ
    Dが-COOR6であってmが0または1であり;かつ
    R2とR3との両方がHであるか、R2がHであってR3がアルキルであるか、またはR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成する場合;
    ではない
    が、式(I)の化合物において満たされる、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  170. 本明細書中に記載されるような化合物5〜8、14〜21、23、24、26、27、29、31〜34、37〜42、44〜46、51〜53、56、60〜94、96〜255、および274、ならびにその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  171. 式(I)の化合物がまた、式(Ik)
    によって表され、式(Ik)において:
    Aは:
    から選択され;
    Bは:
    から選択され;そして

    は:
    またはその必要に応じて置換された変種から選択されるか;
    あるいは
    であり;

    は:
    、またはその必要に応じて置換された変種から選択され;
    L1およびL2は各々独立して、結合、-O-リンカー、-C(O)-リンカー、-CH2-リンカー、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、-C≡C-リンカー、または-CH=CH-リンカーから選択され;
    L3は、存在しないか、または
    であり;
    Dは、
    、またはカルボン酸同配体から選択され;
    L5は、結合、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、または-CH=CH-リンカーから選択され;
    各R6およびR10は独立して、Hまたはアルキルから選択され;
    R9は、H、アルキルまたはハロゲンから選択され;
    Y2は、-CH=、=CH-、またはNであり;
    ただし、以下の条件:
    (1)AおよびBが各々独立して、フェニル、シクロヘキシル、インドリル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、およびそのフルオロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで置換された変種から選択され;かつ
    L3が存在せず;かつ
    L5が結合であり;かつ
    Dが-COOHであってmが1である場合;
    ではない;
    (2)AとBとの両方がフェニルであり;かつ
    L1が、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、または-C≡C-リンカーであり;かつ
    L3が存在せず;かつ
    L5が結合であり;かつ
    Dが-COOHであってmが1である場合;
    ではない;
    (3)AとBとの両方がフェニルであり;かつ
    L1、L2、およびL5の全てが結合であり;かつ
    L3が存在せず;かつ
    Dが-COOHであってmが1である場合;
    L4は、アミド結合でも、カルバメート結合でも、尿素結合でも、メチル尿素結合でも、-CH2S(=O)CH2-結合でも、-CH2C(=O)CH2-結合でもない;ならびに
    (4)AとBとの両方がフェニルであり;かつ
    L1、L2、およびL5の全てが結合であり;かつ
    L3が存在せず;かつ
    Dが-COOHであってmが1であり;かつ
    nが1であり;かつ
    R9がクロロであり;かつ
    R4とR5との両方がHである場合;
    L4は-NH-SO2-結合ではない
    のうちの少なくとも１つが、式(Ik)の化合物において満たされる、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  172. 以下の条件:
    (1)L1、L2、およびL5の全てが結合であり;かつ
    L3が存在せず;かつ
    Dが-COOHであってmが1である場合;
    L4は、アミド結合でも、カルバメート結合でも、尿素結合でも、メチル尿素結合でも、-CH2S(=O)CH2-結合でも、-CH2C(=O)CH2-結合でもない;ならびに
    (2)AとBとの両方がフェニルであり;かつ
    L1、L2、およびL5の全てが結合であり;かつ
    L3が存在せず;かつ
    Dが-COOHであってmが1であり;かつ
    nが1であり;かつ
    １つのR9がクロロであり;かつ
    R4とR5との両方がHである場合;
    L4は-NH-SO2-結合ではない
    のうちの少なくとも１つが、式(I)の化合物において満たされる、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  173. 式(II):
    の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(II)において:
    Aは、アセチレンであるか、または4員〜7員の複素環、4員〜7員の環式ヒドロカルビル、8員〜11員の二環式複素環、もしくは8員〜11員の二環式ヒドロカルビルから選択される環系であり、ここで該環系は、非芳香族、芳香族、または部分芳香族であり、そして該環系は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
    Bは、アセチレンであるか、または4員〜7員の複素環、4員〜7員の環式ヒドロカルビル、8員〜11員の二環式複素環、もしくは8員〜11員の二環式ヒドロカルビルから選択される環系であり、ここで該環系は、非芳香族、芳香族、または部分芳香族であり、そして該環系は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
    L1は、結合、-O-リンカー、-NH-リンカー、-C(O)-リンカー、-CH2-リンカー、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、-C≡C-リンカー、-CH=CH-リンカー、=C(R15)-リンカー、または-C(R15)=リンカーから選択され;
    L3は、存在しないか、または
    、=C(R15)-リンカー、もしくは-C(R15)=リンカーであり;
    L4は
    であり、
    Wは、C(R6)2、NR6、またはOであり;
    各Xは独立して、

    またはS(O)pであり;
    各Yは独立して、CR6またはNから選択され;
    各Y1は独立して、C(R6)2、NR6、またはOであり;
    各Y4は独立して、CR9またはNであり、ここで１つのY4は存在しなくてもよく;
    L5は、結合、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、-CH=CH-リンカー、または4員〜7員の複素環から選択され;
    Dは、
    、またはカルボン酸同配体から選択され;
    R2およびR3は各々独立して、H、アルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択されるか;あるいはR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成するか;あるいはR2は、H、アルキル、またはアリールから選択され、そしてR3は、AへのL5の結合点に対してαである原子に結合して、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成するか;あるいはR3は、H、アルキル、およびアリールから選択され、そしてR2は、AへのL5の結合点に対してαである原子に結合して、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;
    各R4およびR5は独立して、Hおよびアルキルから選択されるか;あるいはR4およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;
    各R6は独立して、H、アルキル、ハロ、アリール、またはシクロアルキルから選択され;
    各R7およびR8は独立して、HまたはC1〜6アルキルであるか、あるいはR7およびR8は、これらが結合している１個の原子または複数の原子と結合して、スピロ環式複素環、スピロ環式炭素環、縮合複素環、または縮合炭素環を形成し;
    各R9は独立して、H、アルキルまたはハロゲンから選択されるか、あるいは２個のR9は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された炭素環または必要に応じて置換された複素環を形成し;
    各R15は独立して、アルキル、ハロまたはシアノから選択され;
    各R13およびR14は独立して、H、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたアリールアルキルから選択されるか;あるいはR13およびR14は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;
    mは独立して、0〜3の整数であり;
    nは、0〜3の整数であり;
    pは、1〜2の整数であり;
    qは、1〜6の整数であり;そして

    は、単結合または二重結合を表す、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  174. Aは、

    からなる群より選択され、ここで各＊は、AからL1またはL3への結合点であり、そしてAにおける環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
    Bは、
    からなる群より選択され、ここで各＊は、BからL1またはL3への結合点であり、そしてBにおける環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロもしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
    Gは、それが結合している原子と一緒になって、4員〜7員の複素環、4員〜7員の環式ヒドロカルビル、8員〜11員の二環式複素環、8員〜11員の二環式ヒドロカルビルから選択される環系を形成し、ここで該環系は、非芳香族、芳香族、または部分芳香族であり、そして該環系は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
    Y2は、-CH=、=CH-、またはNであり;そして
    Y3は、C(R6)2、NR6、O、またはSである、
    請求項173に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  175. 式(II)の化合物がまた、式(IIa):
    によって表され;
    Aは:
    から選択され;ここでAにおける環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
    Bは:
    から選択され;ここでBにおける環は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、シアノ、もしくはオキソから選択される１もしくは１より多い置換基で置換されており;
    L5は、結合、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、-CH=CH-リンカー、4員〜7員の複素環、または-NH-リンカーから選択され;そして
    L1は、結合、-CH2O-リンカー、-OCH2-リンカー、-CH=CH-リンカー、-NH-リンカー、=C(R15)-リンカー、または-C(R15)=リンカーから選択される、
    請求項173または174に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  176. mは1であり、そしてR2は水素であり、そしてR3は水素である、請求項173〜175のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  177. mは1であり、そしてR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたアゼチジン、必要に応じて置換されたオキセタン、必要に応じて置換されたβ-ラクタム、必要に応じて置換されたテトラヒドロピラン、必要に応じて置換されたシクロプロピル、必要に応じて置換されたシクロブチル、必要に応じて置換されたシクロペンチル、または必要に応じて置換されたシクロヘキシルを形成する、請求項173〜175のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  178. R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、請求項177に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  179. Aは

    であり、そしてBは
    である、請求項173〜178のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  180. qは1である、請求項173〜179のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  181. qは2である、請求項173〜179のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  182. qは3である、請求項173〜179のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  183. L4は

    である、請求項173〜183のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  184. WはNR6であり、L4のXは

    であり、そしてY1はOである、請求項183に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  185. nは1であり、そしてR4およびR5のうちの１つは水素である、請求項173〜184のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  186. 式(II)の化合物がまた、式(IIb)
    によって表され、
    Bは
    であり;
    各R2およびR3は独立して、H、アルキル、およびアリールから選択されるか;あるいはR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された複素環を形成し;そして
    各R4およびR6は独立して、Hおよびアルキルから選択される、
    請求項173または174に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  187. R2とR3との両方が水素である、請求項186に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  188. R2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロプロピルを形成する、請求項186に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  189. R13とR14との両方が水素である、請求項173〜188のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  190. qは1であり、R13は水素であり、そしてR14は、アルキル基、必要に応じて置換されたフェニル基または必要に応じて置換されたベンジル基から選択される、請求項173〜179および183〜188のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  191. R4は水素である、請求項173〜190のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  192. R4はアルキルである、請求項173〜190のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  193. R6は水素である、請求項173〜192のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  194. R6はアルキルである、請求項173〜192のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  195. 全てのR9が水素である、請求項173〜194のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  196. 式(II)の化合物は、式(IIc)
    により表される(R)-異性体である、請求項173または174に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  197. 式(II)の化合物は、式(IId)
    により表される(S)-異性体である、請求項173または174に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  198. 表21の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項173または174に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  199. 有効量の請求項1〜198のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤またはその組み合わせを含有する、薬学的組成物。
  200. 線維症、がん、または呼吸障害から選択される疾患または状態を処置するか、予防するか、その進行を逆転させるか、停止させるか、または遅延させる方法であって、有効量の請求項1〜198のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは請求項199に記載の薬学的組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する、方法。
  201. 前記疾患または状態は線維症である、請求項200に記載の方法。
  202. 前記線維症は、肺線維症、皮膚線維症、腎線維症、または肝線維症から選択される、請求項200または201に記載の方法。
  203. 前記線維症は突発性肺線維症である、請求項200〜202のいずれか１項に記載の方法。
  204. 前記呼吸障害は、喘息、COPD、または鼻炎から選択される、請求項200に記載の方法。
  205. 細胞におけるLPAレセプター活性を調節する方法であって、該細胞を、有効量の請求項1〜198のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは請求項199に記載の薬学的組成物と接触させる工程を包含する、方法。
  206. 前記LPAレセプターがLPA1である、請求項205に記載の方法。
  207. 線維症、がん、または呼吸障害から選択される疾患または状態を処置するか、予防するか、進行を逆転させるか、停止させるか、または遅延させるための医薬の調製における、有効量の請求項1〜198のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは請求項199に記載の薬学的組成の使用。
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