KR20200100713A

KR20200100713A - Lpa 길항제로서의 시클로헥실 산 트리아졸 아졸

Info

Publication number: KR20200100713A
Application number: KR1020207020532A
Authority: KR
Inventors: 얀 시; 피터 타이 와 쳉; 잉 왕; 준 리; 티아난 팡; 제임스 알. 코르테; 준 시; 하오 장; 로렌스 제이. 케네디; 시웨이 타오
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2017-12-19
Filing date: 2018-12-18
Publication date: 2020-08-26
Also published as: MX2020005818A; JP2021507900A; IL275363A; EP3728224A1; CA3085938A1; TW201927778A; AU2018392325A1; BR112020012177A2; AR113965A1; EA202091505A1; US11319315B2; WO2019126094A1; JP7280881B2; EP3728224B1; CN111712492A; US20210163470A1; SG11202005703TA; ES2938863T3

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고,

여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 선택적 LPA 수용체 억제제이다.

Description

LPA 길항제로서의 시클로헥실 산 트리아졸 아졸

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2017년 12월 19일에 출원된 미국 가출원 번호 62/607,488의 우선권 이익을 청구하고; 그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 신규 치환된 트리아졸 화합물, 그를 함유하는 조성물, 및 예를 들어 1종 이상의 리소포스파티드산 (LPA) 수용체와 연관된 장애의 치료를 위한 그의 사용 방법에 관한 것이다.

리소인지질은 막-유래 생물활성 지질 매개체이며, 그 중 가장 의학적으로 중요한 것은 리소포스파티드산 (LPA)이다. LPA는 단일 분자 물질이 아니고 다양한 길이와 포화 정도의 지방산을 갖는 내인성 구조 변이체의 집합이다 (Fujiwara et al., J Biol. Chem., 2005, 280, 35038-35050). LPA의 구조적 백본은 글리세롤-기재 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린 (PC) 또는 포스파티드산 (PA)으로부터 유래된다.

LPA는 동일한 부류의 7-막횡단 도메인 G 단백질-커플링된 (GPCR) 수용체에 결합함으로써 다양한 세포 신호전달 경로를 조절하는 생물활성 지질 (신호전달 지질)이다 (Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editors, Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978-0-470-56905-4 & Zhao, Y. et al., Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Cell Biol. Of Lipids, 2013, 1831, 86-92). 현재 공지된 LPA 수용체는 LPA₁, LPA₂, LPA₃, LPA₄, LPA₅ 및 LPA₆으로 지정되어 있다 (Choi, J. W., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2010, 50, 157-186; Kihara, Y., et al, Br. J. Pharmacol., 2014, 171, 3575-3594).

LPA는 진핵 및 원핵 세포 둘 다에서 인지질 생합성의 전구체로서 오래 전부터 공지되어 있었지만, 근래 들어서 LPA가 활성화된 세포, 특히 혈소판에 의해 신속하게 생산되고 방출되어 특이적 세포-표면 수용체 상에 작용함으로써 표적 세포에 영향을 미치는 신호전달 분자로서 부각되었다 (예를 들어, 문헌 [Moolenaar et al., BioEssays, 2004, 26, 870-881, 및 van Leewen et al., Biochem. Soc. Trans., 2003, 31, 1209-1212] 참조). 내형질 세망에서 합성되어 보다 복합 인지질로 프로세싱되는 것 이외에, LPA는 세포 활성화 이후에 기존의 인지질의 가수분해를 통해 생성될 수 있으며; 예를 들어, sn-2 위치는 탈아실화로 인해 흔히 지방산 잔기를 소실하여 지방산 잔기에 대해 에스테르화된 sn-1 히드록실만을 남긴다. 더욱이, 많은 종양 유형이 오토탁신을 상향조절하기 때문에, LPA의 생산의 주요 효소인 오토탁신 (리소PLD/NPP2)은 종양유전자의 산물일 수 있다 (Brindley, D., J. Cell Biochem. 2004, 92, 900-12). 인간 혈장 & 혈청뿐 아니라 인간 기관지폐포 세척액 (BALF) 중 LPA의 농도는 민감하고 특이적인 LC/MS & LC/MS/MS 절차를 사용하여 수행한 결정을 포함하여 보고된 바 있다 (Baker et al. Anal. Biochem., 2001, 292, 287-295; Onorato et al., J. Lipid Res., 2014, 55, 1784-1796).

LPA는 세포 증식의 유도, 세포 이동 및 신경돌기 수축의 자극, 간극 연접 폐쇄 및 심지어 점균류 화학주성에 걸친 넓은 범위의 생물학적 반응에 영향을 미친다 (Goetzl, et al., Scientific World J., 2002, 2, 324-338; Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editors, Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978-0-470-56905-4). 점점 더 많은 세포 시스템에 대해 LPA 반응성이 시험됨에 따라, LPA 생물학에 대한 지식 체계는 계속해서 성장하고 있다. 예를 들어, 현재 세포 성장 및 증식을 자극하는데 더하여, LPA는 상처 복구 및 재생에 있어서 중요한 사건인 세포 장력 및 세포 표면 피브로넥틴 결합을 촉진하는 것으로 공지되어 있다 (Moolenaar et al., BioEssays, 2004, 26, 870-881). 최근에는, 항아폽토시스 활성이 또한 LPA로부터 기인하였으며, PPARγ가 LPA에 대한 수용체/표적인 것으로 최근 보고된 바 있다 (Simon et al., J. Biol. Chem., 2005, 280, 14656-14662).

섬유증은 비제어된 조직 치유 과정의 결과로, 세포외 매트릭스 (ECM)의 과도한 축적 및 불충분한 재흡수를 야기하고 이는 궁극적으로 말단 기관 부전을 초래한다 (Rockey, D. C., et al., New Engl. J. Med., 2015, 372, 1138-1149). LPA₁ 수용체는 특발성 폐 섬유증 (IPF) 환자에서 과다 발현된다는 것이 보고되었다. LPA₁ 수용체 녹아웃 마우스는 블레오마이신-유도 폐 섬유증으로부터 보호되었다 (Tager et al., Nature Med., 2008, 14, 45-54). LPA₁ 길항제 BMS-986020은 IPF 환자의 26-주 임상 시험에서 FVC (강제 폐활량) 저하의 속도를 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다 (Palmer et al., Chest, 2018, 154, 1061-1069). LPA 경로 억제제 (예를 들어 LPA₁ 길항제)는 래트 모델에서의 간세포성 암종의 치료에서 화학예방 항섬유화제인 것으로 나타났다 (Nakagawa et al., Cancer Cell, 2016, 30, 879-890).

따라서, LPA₁ 수용체를 길항작용하는 것은 섬유증 예컨대 폐 섬유증, 간 섬유증, 신섬유증, 동맥 섬유증 및 전신 경화증, 및 이에 따라 섬유증으로 인한 질환 (폐 섬유증-특발성 폐 섬유증 [IPF], 간 섬유증-비-알콜성 지방간염 [NASH], 신섬유증-당뇨병성 신병증, 전신 경화증-경피증 등)의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명은 1종 이상의 리소포스파티드산 (LPA) 수용체, 특히 LPA₁ 수용체에 대한 길항제로서 유용한, 신규한 치환된 트리아졸 화합물 (그의 입체이성질체, 호변이성질체, 및 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 포함)을 제공한다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.

본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체, 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물은 LPA가 역할을 하는 상태의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 요법에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 LPA의 생리학적 활성의 억제가 유용한 상태, 예컨대 LPA 수용체가 참여하거나, 또는 질환의 병인 또는 병리상태에 관련되거나, 또는 질환의 적어도 하나의 증상과 연관된 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 기관 (간, 신장, 폐, 심장 등 뿐만 아니라 피부)의 섬유증, 간 질환 (급성 간염, 만성 간염, 간 섬유증, 간 경변증, 문맥 고혈압, 재생 부전, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 간 기능저하, 간 혈류 장애 등), 세포 증식성 질환 [암 (고형 종양, 고형 종양 전이, 혈관 섬유종, 골수종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 등) 및 암 세포의 침습성 전이 등], 염증성 질환 (건선, 신병증, 폐렴 등), 위장관 질환 (과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 비정상적 췌장 분비 등), 신질환, 요로-연관 질환 (양성 전립선 비대증 또는 신경병증성 방광 질환과 연관된 증상, 척수 종양, 추간판 헤르니아, 척추관 협착, 당뇨병으로부터 유래된 증상, 하부 요로 질환 (하부 요로 폐쇄 등), 하부 요로의 염증성 질환, 배뇨곤란, 빈뇨 등), 췌장 질환, 비정상적 혈관신생-연관 질환 (동맥 폐쇄 등), 경피증, 뇌-연관 질환 (뇌경색, 뇌출혈 등), 신경병증성 통증, 말초 신경병증 등, 안구 질환 (연령-관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 (PVR), 반흔성 유천포창, 녹내장 여과 수술 반흔형성 등)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 LPA에 의한 적어도 1종의 LPA 수용체의 활성화가 질환, 장애 또는 상태의 증상학 또는 진행에 기여하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이들 질환, 장애 또는 상태는 유전적, 의인성, 면역학적, 감염성, 대사성, 종양학적, 독성, 외과적 및/또는 외상성 병인 중 하나 이상으로부터 유발될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 신섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증, 동맥 섬유증 및 전신 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증, 동맥 섬유증 및 전신 경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은 LPA 수용체의 길항제, 특히 LPA₁의 길항제를 포함하는 본원에 기재된 방법, 화합물, 제약 조성물 및 의약을 제공한다.

본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 2종의 다른 작용제(들)와 조합되어 사용될 수 있다.

본 발명의 이들 및 다른 특색은 본 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.

I. 본 발명의 화합물

한 측면에서, 본 발명은, 특히, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:

여기서

X¹, X², X³, 및 X⁴는 각각 독립적으로 CR⁵ 또는 N이고; 단 X¹, X², X³, 또는 X⁴ 중 2개 이하가 N이고;

Q¹, Q², 및 Q³ 중 1개는 NR⁶이고, 다른 2개는 N이고; 파선 원은 방향족 고리를 형성하는 임의적인 결합을 나타내고;

L은 공유 결합 또는 0 내지 4개의 R⁷로 치환된 C_1-4 알킬렌이고;

Z는 CHR^8a, NR^8b 또는 O이고;

Y 고리는 아졸 모이어티, 또는 1개의 질소 원자 (고리의 부분으로서임), 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 적어도 1개의 다른 헤테로원자 (고리의 부분으로서임)를 함유하는 5-원 헤테로시클릴이고; 용어 "아졸"은 1개의 질소 원자 (고리의 부분으로서임) 및 적어도 1개의 다른 헤테로원자 (고리의 부분으로서임)를 함유하는 5-원 헤테로아릴을 지칭하고;

R¹은 (-CH₂)_aR⁹이고;

a는 0 또는 1의 정수이고;

R²는 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 또는 할로알콕시이고;

n은 0, 1, 또는 2의 정수이고;

R³은 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, -OR^a, -SR^a, =S, -NR^cR^c, =NH, =N-OH, =NR^a, =N-OR^a, -NO₂, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NHR^b, -S(O)₂NR^cR^c, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -NR^bC(O)R^b, -OC(O)OR^b, -NR^bC(O)OR^b, -OC(O)NR^cR^c, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b, -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 중수소화 알킬 (완전히 또는 부분적으로 중수소화됨), C_2-6 알케닐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 헤테로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 0 내지 1개의 =CH₂로 치환된 3- 내지 8-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 4- 내지 8-원 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬이고; 여기서 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 및 R^a는, 그 자체로 또는 또 다른 기의 부분으로서, 0 내지 5개의 R^d로 각각 독립적으로 치환되고;

R^a는 C_1-6 알킬, C_1-6 중수소화 알킬 (완전히 또는 부분적으로 중수소화됨), 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고;

R^b는 각각 독립적으로 수소 또는 R^a이고;

R^c는 각각 독립적으로 R^b이거나; 또는 대안적으로, 2개의 R^c는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴을 형성하고;

R^d는 R^a, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클릴아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 할로알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 할로알콕시알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알킬티오, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, -OR^a, -SR^a, =S, -NR^cR^c, =NH, =N-OH, =NR^a, =N-OR^a, -NO₂, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NHR^b, -S(O)₂NR^cR^c, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -NR^bC(O)R^b, -OC(O)OR^b, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b, 및 -NR^bC(NR^b)NR^cR^c로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 대안적으로 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴 상의 1 또는 2개의 R^d는 R^d가 부착되어 있는 원자와 함께, 시클릭 또는 브리지 모이어티를 형성하고;

R⁴는 각각 독립적으로 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, -C(O)NH₂, -C(O)NR^12aR^12b, C(O)OR^12a, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-6 알콕시알킬, C_1-4 알콕시, 옥소 (=O), 또는 이미노 (=NH)이거나; 또는 대안적으로 R³ 및 R⁴는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 시클릭 모이어티 (카르보시클릴 또는 헤테로시클릴)을 형성하고;

m은 0, 1, 또는 2의 정수이고;

R⁵는 수소, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C_1-6 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;

R⁶은 수소, C_1-6 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;

R⁷은 할로, 옥소, 시아노, 히드록실, 아미노, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;

R^8a는 수소, 할로, 시아노, 또는 C_1-4 알킬이고;

R^8b는 수소 또는 C_1-4 알킬이고;

R⁹는 -CN, -C(O)OR¹⁰, -C(O)NR^11aR^11b,

로부터 선택되고;

R^e는 C_1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 또는 할로알콕시알킬이고;

R¹⁰은 수소 또는 C_1-10 알킬이고;

R^11a 및 R^11b는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;

R^12a는 C_1-4 알킬이고;

R^12b는 수소 또는 C_1-4 알킬이다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, R³은 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, -OR^a, -SR^a, =S, -NR^cR^c, =NH, =N-OH, =NR^a, =N-OR^a, -NO₂, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NHR^b, -S(O)₂NR^cR^c, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -NR^bC(O)R^b, -OC(O)OR^b, -NR^bC(O)OR^b, -OC(O)NR^cR^c, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b, -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 중수소화 알킬 (완전히 또는 부분적으로 중수소화됨), C_1-6 할로알킬, C_1-6 헤테로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 3- 내지 8-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 4- 내지 8-원 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬이고; 여기서 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 및 R^a는, 그 자체로 또는 또 다른 기의 부분으로서, 0 내지 5개의 R^d로 각각 독립적으로 치환된다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, X²는 CR⁵이고, 여기서 R⁵는 수소 또는 C_1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)이다.

화학식 (I)의 상기 실시양태 중 어느 하나에서, R⁶은 수소이거나 또는 C_1-6 알킬이다.

화학식 (I)의 상기 실시양태 중 어느 하나에서,

모이어티는

이다.

화학식 (I)의 상기 실시양태 중 어느 하나에서,

모이어티는

이고;

Y¹, Y^2a, 및 Y^3a는 C 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 파선 원은 임의적인 결합을 나타내고; 여기서 (Y¹, Y², Y^3a, Y⁴, 및 Y⁵) 또는 (Y¹, Y^2a, Y³, Y⁴, 및 Y⁵)에 의해 형성된 5-원 고리는 방향족 또는 비방향족일 수 있고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁵는 C, CR^4a, N, NR^4b, S, 또는 O로부터 각각 독립적으로 선택되고; 단 (1) (Y¹, Y², Y^3a, Y⁴, 및 Y⁵) 중 적어도 1개 또는 (Y¹, Y^2a, Y³, Y⁴, 및 Y⁵) 중 적어도 1개가 N 또는 NR^4b이고, (2) (Y¹, Y², Y^3a, Y⁴, 및 Y⁵) 중 적어도 1개 또는 (Y¹, Y^2a, Y³, Y⁴, 및 Y⁵) 중 적어도 1개가 C 또는 CR^4a이고;

R^4a는 각각 독립적으로 수소, 할로, 옥소, 이미노, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-6 알콕시알킬, C_1-4 알콕시이고;

R^4b는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-4 알킬이다.

화학식 (I)의 상기 실시양태 중 어느 하나에서,

R³은 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, -OR^a, -SR^a, -NR^cR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 헤테로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 3- 내지 8-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 4- 내지 8-원 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬이고; 여기서 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 및 R^a는, 그 자체로 또는 또 다른 기의 부분으로서, 0 내지 5개의 R^d로 각각 독립적으로 치환되고,

R^a는 C_1-6 알킬, C_1-6 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고;

R^b는 각각 독립적으로 수소 또는 R^a이고;

R^d는 R^a, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클릴아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 할로알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 할로알콕시알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알킬티오, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, -OR^a, -SR^a, 및 -NR^cR^c로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 대안적으로 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴 상의 1 또는 2개의 R^d는 R^d가 부착되어 있는 원자와 함께, 시클릭 또는 브리지 모이어티를 형성한다.

화학식 (I)의 상기 실시양태 중 어느 하나에서, 화합물은 화학식 (IIa) 또는 (IIb)에 의해 나타내어진다:

Y¹, Y^2a, 및 Y^3a는 C 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁵는 C, CR^4a, N, NR^4b, S, 또는 O로부터 각각 독립적으로 선택되고; 단 (Y¹, Y², Y^3a, Y⁴, 및 Y⁵) 중 적어도 1개 또는 (Y¹, Y^2a, Y³, Y⁴, 및 Y⁵) 중 적어도 1개가 N 또는 NR^4b이고; 파선 원은 임의적인 결합을 나타내고; 여기서 (Y¹, Y², Y^3a, Y⁴, 및 Y⁵) 또는 (Y¹, Y^2a, Y³, Y⁴, 및 Y⁵)에 의해 형성된 5-원 고리는 방향족 또는 비방향족일 수 있고;

R^4a는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 시아노, -C(O)NH₂, -C(O)NR^12aR^12b, C(O)OR^12a, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-6 알콕시알킬, C_1-4 알콕시, 옥소, 또는 이미노이거나; 또는 대안적으로, R³ 및 R^4a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 시클릭 모이어티 (카르보시클릴 또는 헤테로시클릴)을 형성하고;

R^12a는 C_1-4 알킬이고;

R^12b는 수소 또는 C_1-4 알킬이고;

R^4b는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-4 알킬이고;

R^7a는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;

f는 0, 1, 또는 2의 정수이고;

Z는 CH₂ 또는 NR^8b이고; 단 Z가 NR^8b인 경우에, Y¹은 C이고;

n은 0 또는 1이고;

R⁶은 C_1-4 알킬이고;

R¹, R², n, R³, R⁶, R^8b, X¹, X², X³, 및 X⁴는 상기 정의된 바와 동일하다.

화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 한 실시양태에서, X¹은 CR⁵이고, 여기서 R⁵는 수소 또는 C_1-4 알킬이다.

화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 상기 실시양태 중 어느 하나에서, X³은 N이다.

화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 상기 실시양태 중 어느 하나에서,

모이어티는

로부터 선택되고;

R^5a는 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C_1-6 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;

d는 0, 1, 또는 2의 정수이다.

화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 상기 실시양태 중 어느 하나에서,

모이어티는

이고;

Y², Y⁴, 및 Y⁵는 각각 독립적으로 C, CR^4a, N, O 또는 S이다.

화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 상기 실시양태 중 어느 하나에서,

모이어티는

이고;

R⁴는 메틸, Cl, 또는 F이다.

화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 상기 실시양태 중 어느 하나에서,

모이어티는

이고;

Y³, Y⁴, 및 Y⁵는 각각 독립적으로 C, N, O 또는 S이다.

화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 상기 실시양태 중 어느 하나에서,

모이어티는

이다.

화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 상기 실시양태 중 어느 하나에서,

모이어티는

이다.

화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 상기 실시양태 중 어느 하나에서, R^7a는 수소이다.

화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 상기 실시양태 중 어느 하나에서, R¹은 CO₂H이다.

화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 상기 실시양태 중 어느 하나에서, R²는 수소이다.

화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 상기 실시양태 중 어느 하나에서, 화합물은 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)에 의해 나타내어진다:

Y¹ 및 Y^3a는 C 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

Y², Y⁴, 및 Y⁵는 C, CR^4a, N, S, 또는 O로부터 각각 독립적으로 선택되고; 단 Y¹, Y², Y^3a, Y⁴, 및 Y⁵ 중 적어도 1개가 N 또는 NR^4b이고; 파선 원은 방향족 고리를 형성하는 임의적인 결합을 나타내고;

R^2a는 수소, 클로로, 플루오로, 또는 C_1-4 알킬이고;

R^4a는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 시아노, -C(O)NH₂, -C(O)NHR, C(O)OR, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-6 알콕시알킬, 또는 C_1-4 알콕시이고;

R^4b는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-4 알킬이고;

R⁵는 수소 또는 C_1-4 알킬이고;

R⁶은 C_1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고;

R¹, R³, X², X³, 및 X⁴는 상기 정의된 바와 동일하다.

화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 한 실시양태에서, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴에 부착되는 경우 2개의 R^d는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 브리지 모이어티를 형성한다.

화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 또 다른 실시양태에서, R³ 및 R^4a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 모노시클릭 또는 비시클릭 모이어티를 형성한다. 한 실시양태에서, 비시클릭 모이어티는 헤테로시클릴이다.

화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 상기 실시양태 중 어느 하나에서,

모이어티는

로부터 선택되고;

여기서 쐐기선은 보는 방향을 향하는 결합을 나타내고, 파선은 보는 사람으로부터 멀어지는 결합을 나타낸다.

화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 상기 실시양태 중 어느 하나에서, R¹은 CO₂H이다.

화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 상기 실시양태 중 어느 하나에서,

모이어티는

이고;

R⁵는 수소, 메틸, 또는 에틸이다.

화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 상기 실시양태 중 어느 하나에서,

모이어티는

이고;

Y², Y⁴, 및 Y⁵는 각각 독립적으로 C, N, O 또는 S이다.

화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 상기 실시양태 중 어느 하나에서,

모이어티는

이다.

화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 상기 실시양태 중 어느 하나에서,

R³은 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, -OR^a, -SR^a, -NR^cR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 중수소화 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 헤테로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 3- 내지 8-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 4- 내지 8-원 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬이고; 여기서 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 및 R^a는, 그 자체로 또는 또 다른 기의 부분으로서, 0 내지 5개의 R^d로 각각 독립적으로 치환되고;

R^b는 각각 독립적으로 수소 또는 R^a이고;

화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 상기 실시양태 중 어느 하나에서, R³은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, 중수소화 C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, -S-(C_1-6 알킬), C_3-6 시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴, 페닐, (각각 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴), -(C_1-3 알킬렌)-(C_3-6 시클로알킬), -(C_1-3 알킬렌)-(페닐), -(C_1-3 알킬렌)-(4 내지 6-원 헤테로시클릴), -O-(C_3-6 시클로알킬), -O-(4 내지 6-원 헤테로시클릴), -O-페닐, -O-(각각 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴), -O-(C_1-3 알킬렌)-(페닐), -O-(C_1-3 알킬렌)-(C_3-6 시클로알킬), -NH-(C_1-3 알킬렌)-(페닐), -NH-(C_1-6 알킬), -NH-(C_1-6 할로알킬), -NH-페닐, -NH-(C_3-6 시클로알킬), -NH-(C_1-3 알킬렌)-(C_3-6 시클로알킬), 및 -N(C_1-6 알킬)₂이고; 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은, 그 자체로 또는 또 다른 기의 부분으로서, 0 내지 3개의 R^d로 각각 독립적으로 치환되고; R^d는 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_3-6 시클로알킬, 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴이고; R^4a는 수소, 플루오로, 클로로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-6 알콕시알킬, 또는 C_1-4 알콕시이고; R^4b는 수소이다.

화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 상기 실시양태 중 어느 하나에서, R³은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, 중수소화 C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, -S-(C_1-6 알킬), C_3-6 시클로알킬, 페닐, 피리딜, -(C_1-3 알킬렌)-(C_3-6 시클로알킬), -(C_1-3 알킬렌)-(페닐), -O-(C_3-6 시클로알킬), -O-페닐, -NH-(C_1-3 알킬렌)-(페닐), -NH-(C_1-6 알킬), -N(C_1-6 알킬)₂이고; 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 페닐, 및 피리딜는, 그 자체로 또는 또 다른 기의 부분으로서, 0 내지 3개의 R^d로 각각 독립적으로 치환된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 화합물은 명세서에 기재된 실시예 중 어느 하나, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 명세서에 기재된 실시예 1 내지 412, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 명세서에 기재된 실시예 1 내지 114, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 화합물은

;

또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화합물은

;

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화합물은

;

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화합물은

;

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화합물은

;

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화합물은

;

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화합물은

;

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화합물은

;

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 LPA₁ 기능적 길항제 검정을 사용하여 hLPA₁ IC₅₀ 값 ≤ 5000 nM을 갖고; 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 hLPA₁ IC₅₀ 값 ≤ 1000 nM을 갖고; 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 hLPA₁ IC₅₀ 값 ≤ 500 nM을 갖고; 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 hLPA₁ IC₅₀ 값 ≤ 200 nM을 갖고; 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 hLPA₁ IC₅₀ 값 ≤ 100 nM을 갖고; 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 hLPA₁ IC₅₀ 값 ≤ 50 nM을 갖는다.

II. 본 발명의 다른 실시양태

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1종의 LPA 수용체의 길항제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 LPA₁의 길항제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 LPA₂의 길항제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 LPA₃의 길항제이다.

일부 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I)의 화합물의 활성 대사물, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된 화합물이 제시된다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 1종의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 적어도 1종의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가로 추가의 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 LPA 수용체 매개 섬유증과 연관된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 적어도 1종의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, LPA 수용체 매개 섬유증과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포괄한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 리소포스파티드산 수용체 1 (LPA₁)의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 리소포스파티드산 수용체 1 (LPA₁)의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 방법의 한 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 병리학적 섬유증, 이식 거부, 암, 골다공증 또는 염증성 장애에 관한 것이다. 방법의 한 실시양태에서, 병리학적 섬유증은 폐, 간, 신장, 심장, 피부, 안구 또는 췌장 섬유증이다. 방법의 한 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 특발성 폐 섬유증 (IPF), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 만성 신장 질환, 당뇨병성 신장 질환 및 전신 경화증이다. 방법의 한 실시양태에서, 암은 방광, 혈액, 골, 뇌, 유방, 중추 신경계, 자궁경부, 결장, 자궁내막, 식도, 담낭, 생식기, 비뇨생식관, 두부, 신장, 후두, 간, 폐, 근육 조직, 경부, 구강 또는 비강 점막, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 비장, 소장, 대장, 위, 고환 또는 갑상선의 암이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 섬유증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다. 방법의 한 실시양태에서, 섬유증은 특발성 폐 섬유증 (IPF), 비알콜성 지방간염 (NASH), 만성 신장 질환, 당뇨병성 신장 질환 및 전신 경화증이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 폐 섬유증 (특발성 폐 섬유증), 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 신섬유증, 급성 신장 손상, 만성 신장 질환, 간 섬유증 (비-알콜성 지방간염), 피부 섬유증, 장의 섬유증, 유방암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 교모세포종, 골암, 결장암, 장암, 두경부암, 흑색종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 암 통증, 종양 전이, 이식 기관 거부, 경피증, 안구 섬유증, 연령 관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병성 망막병증, 콜라겐 혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 레이노 현상 또는 신경병증성 통증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서 질환-상태의 치료를 포함하고, (a) 질환-상태의 억제, 즉, 그의 발생의 저지; 및/또는 (b) 질환-상태의 완화, 즉, 질환 상태의 퇴행을 야기시키는 것을 포함한다.

본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 또한 환자에게 치료 유효량의 적어도 1종의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함으로써 질환 상태의 재발의 위험을 감소시키고/거나 위험을 최소화시키는 질환 상태의 보호적 치료를 포함한다. 일반적 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기초하여 이러한 보호적 요법을 위한 환자가 선택될 수 있다. 보호적 치료의 경우에, 임상 질환 상태의 병태는 나타내어질 수 있거나 아직 나타내어지지 않을 수 있다. "보호적" 치료는 (a) 1차 예방 및 (b) 2차 예방으로 나뉠 수 있다. 1차 예방은 임상 질환 상태를 갖는 것으로 아직 나타내어진 바 없는 환자에서의 질환 상태의 위험을 감소 또는 최소화시키기 위한 치료로서 정의되지만, 2차 예방은 동일한 또는 유사한 임상 질환 상태의 재발 또는 제2 발생의 위험을 최소화하거나 또는 감소시키는 것으로서 정의된다.

본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각 개별 요소는 고유의 독립적 실시양태임이 이해되어야 한다. 게다가, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.

III. 화학

본 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 이성질체가 존재하는 경우에 모든 입체 및 광학 이성질체 및 그의 라세미체를 포괄할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범주 내이다. C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 많은 기하 이성질체가 화합물에 또한 존재할 수 있으며, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되며, 이성질체들의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분해에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 모든 방법 및 도중에 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물이 제조되는 경우에, 이들은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 방법 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염 둘 다는 본 발명의 범주 내이다. 원하는 경우에, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물들의 혼합물은 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물, 그의 유리 형태 및 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 전위되고 결과적으로 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 재배열된 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는 이들이 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

용어 "입체이성질체"는 공간 내 원자의 배열이 상이한 동일한 구성의 이성질체를 지칭한다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 입체이성질체의 예이다. 용어 "거울상이성질체"는, 서로의 거울상이고 중첩가능하지 않은 분자 종의 한 쌍을 지칭한다. 용어 "부분입체이성질체"는 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 용어 "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 등몰량의 2종의 거울상이성질체 종으로 구성된 조성물을 지칭하며, 여기서 조성물은 광학 활성이 없다.

기호 "R" 및 "S"는 키랄 탄소 원자(들)의 주위에 있는 치환기의 배위를 나타낸다. 이성질체 기재어 "R" 및 "S"는 코어 분자에 대한 원자 배위(들)를 나타내기 위해 본원에 기재된 바와 같이 사용되고, 문헌 [IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)]에 정의된 바와 같이 사용되도록 의도된다.

용어 "키랄"은 분자가 그의 거울상과 중첩될 수 없게 하는 분자의 구조적 특성을 지칭한다. 용어 "호모키랄"은 거울상이성질체 순도의 상태를 지칭한다. 용어 "광학 활성"은 호모키랄 분자, 또는 키랄 분자들의 비라세미 혼합물이 편광면을 회전시키는 정도를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. "알킬"은 1가 포화 지방족 라디칼 (예컨대 에틸)를 나타내는 반면, "알킬렌"은 2가 포화 지방족 라디칼 (예컨대 에틸렌)를 나타낸다. 예를 들어, "C₁ 내지 C₁₀ 알킬" 또는 "C_1-10 알킬"은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, 및 C₁₀알킬 기를 포함하도록 의도된다. "C₁ 내지 C₁₀ 알킬렌" 또는 "C_1-10 알킬렌", C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, 및 C₁₀알킬렌 기를 포함하도록 의도된다. 추가적으로, 예를 들어, "C₁ 내지 C₆ 알킬" 또는 "C_1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고; "C₁ 내지 C₆ 알킬렌" 또는 "C_1-6 알킬렌" 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌을 나타내고; "C₁ 내지 C₄ 알킬" 또는 "C_1-4 알킬" 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고; "C₁ 내지 C₄ 알킬렌" 또는 "C_1-4 알킬렌" 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 1개의 수소가 또 다른 화학적 기에 의해 대체됨으로써 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "C₀ 알킬" 또는 "C₀ 알킬렌"이 사용되는 경우, 직접 결합을 나타내도록 의도된다. 게다가, 용어 "알킬"은, 그 자체로 또는 또 다른 기, 예컨대 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 및 할로알콕시의 일부로서, 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬일 수 있다.

"헤테로알킬"은 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예컨대, O, N 또는 S로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 모 분자에 부착된 알킬 기의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N 또는 S)로 대체된 경우에, 생성된 헤테로알킬 기는, 각각, 알콕시 기 (예를 들어, -OCH₃ 등), 알킬아미노 (예를 들어, -NHCH₃, -N(CH₃)₂ 등), 또는 티오알킬 기 (예를 들어, -SCH₃)이다. 모 분자에 부착되지 않은 알킬 기의 비-말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N 또는 S)로 대체된 경우에, 생성된 헤테로알킬 기는, 각각, 알킬 에테르 (예를 들어, -CH₂CH₂-O-CH₃ 등), 알킬아미노알킬 (예를 들어, -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂ 등), 또는 티오알킬 에테르 (예를 들어, -CH₂-S-CH₃)이다. 알킬 기의 말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N 또는 S)로 대체된 경우에, 생성된 헤테로알킬 기는, 각각, 히드록시알킬 기 (예를 들어, -CH₂CH₂-OH), 아미노알킬 기 (예를 들어, -CH₂NH₂), 또는 알킬 티올 기 (예를 들어, -CH₂CH₂-SH)이다. 헤테로알킬 기는, 예를 들어 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. C₁-C₆ 헤테로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로알킬 기를 의미한다.

"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 명시된 개수의 탄소 원자 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C₂ 내지 C₆ 알케닐" 또는 "C_2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C₂, C₃, C₄, C₅, 및 C₆ 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 및 4-메틸-3-펜테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위 중 어느 하나의 탄화수소 쇄를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C₂ 내지 C₆ 알키닐" 또는 "C_2-6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C₂, C₃, C₄, C₅, 및 C₆ 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐을 포함하도록 의도된다.

본원에 사용된 "아릴알킬" (일명 아르알킬), "헤테로아릴알킬" "카르보시클릴알킬" 또는 "헤테로시클릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 각각 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬 기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬 기는 4 내지 20개의 탄소 원자 및 0 내지 5개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 예를 들어 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기에 의해 대체된 메틸 기를 지칭하며, 여기서 상기 페닐 기는 1 내지 5개의 기, 바람직하게는 1 내지 3개의 기, OH, OCH₃, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NH₂, N(CH₃)H, N(CH₃)₂, CF₃, OCF₃, C(=O)CH₃, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, CH₃, CH₂CH₃, CO₂H, 및 CO₂CH₃으로 임의로 치환될 수 있다. "벤질"은 또한 화학식 "Bn"에 의해 나타내어질 수 있다.

용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. "C₁ 내지 C₆ 알콕시" 또는 "C_1-6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, 및 C₆ 알콕시 기를 포함하도록 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.

본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알카노일" 또는 "알킬카르보닐"은 카르보닐 기에 연결된 알킬을 지칭한다. 예를 들어, 알킬카르보닐은 알킬-C(O)-에 의해 나타내어질 수 있다. "C₁ 내지 C₆ 알킬카르보닐" (또는 알킬카르보닐)은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 및 C₆ 알킬-C(O)- 기를 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬술포닐" 또는 "술폰아미드"는 술포닐 기에 연결된 알킬 또는 아미노를 지칭한다. 예를 들어, 알킬술포닐은 -S(O)₂R'에 의해 나타내어질 수 있으며, 반면 술폰아미드는 -S(O)₂NR^cR^d에 의해 나타내어질 수 있다. R'는 C₁ 내지 C₆ 알킬이고; R^c 및 R^d는 "아미노"에 대해 하기 정의된 바와 동일하다.

본원에 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "카르바메이트"는 아미도 기에 연결된 산소를 지칭한다. 예를 들어, 카르바메이트는 N(R^cR^d)-C(O)-O-로 나타내어지고, R^c 및 R^d는 "아미노"에 대해 하기 정의된 바와 동일하다.

본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아미도"는 카르보닐 기에 연결된 아미노를 지칭한다. 예를 들어 아미도는 N(R^cR^d)-C(O)-에 의해 나타내어질 수 있고, R^c 및 R^d는 "아미노"에 대해 하기 정의된 바와 동일하다.

용어 "아미노"는 -NR^c1R^c2로서 정의되며, 여기서 R^c1 및 R^c2는 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이거나; 또는 대안적으로, R^c1 및 R^c2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C_1-6 알킬, 알콕시 및 아미노알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. R^c1 또는 R^c2 (또는 이들 둘 다)가 C_1-6 알킬인 경우에, 아미노 기는 또한 알킬아미노로서 지칭될 수 있다. 알킬아미노 기의 예는 비제한적으로 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 아미노는 -NH₂이다.

용어 "아미노알킬"은 1개의 수소 원자가 아미노 기에 의해 대체된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 아미노알킬은 N(R^c1R^c2)-알킬렌-에 의해 나타내어질 수 있다. "C₁ 내지 C₆" 또는 "C_1-6 아미노알킬" (또는 아미노알킬)은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 및 C₆ 아미노알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브로민, 플루오린 및 아이오딘을 지칭하며, 염소 또는 플루오린이 바람직하다.

"할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. "C₁ 내지 C₆ 할로알킬" 또는 "C_1-6 할로알킬" (또는 할로알킬)은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 및 C₆ 할로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 및 헵타클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된 "플루오로알킬"을 또한 포함한다. 본원에 사용된 용어 "폴리할로알킬"은 2 내지 9개, 바람직하게는 2 내지 5개의 할로 치환기, 예컨대 F 또는 Cl, 바람직하게는 F를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 "알킬" 기, 예컨대 폴리플루오로알킬, 예를 들어 CF₃CH₂, CF₃ 또는 CF₃CF₂CH₂를 지칭한다.

"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C₁ 내지 C₆ 할로알콕시" 또는 "C_1-6 할로알콕시"는 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, 및 C₆ 할로알콕시 기를 포함하도록 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어, 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "폴리할로알콕시"는 2 내지 9개, 바람직하게는 2 내지 5개의 할로 치환기, 예컨대 F 또는 Cl, 바람직하게는 F를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 "알콕시" 또는 "알킬옥시" 기, 예컨대 폴리플루오로알콕시, 예를 들어 CF₃CH₂O, CF₃O 또는 CF₃CF₂CH₂O를 지칭한다.

"히드록시알킬"은 1개 이상 히드록실 (OH)로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. "C₁ 내지 C₆ 히드록시알킬" (또는 히드록시알킬)은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, 및 C₆ 히드록시알킬 기를 포함하도록 의도된다.

용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 포함한 고리화 알킬 기를 지칭한다. "C₃ 내지 C₈ 시클로알킬" 또는 "C_3-8 시클로알킬"은 모노시클릭, 비시클릭 및 폴리시클릭 고리를 포함하여, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇ 및 C₈ 시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 노르보르닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로알킬 기 예컨대 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필 및 스피로 및 가교 시클로알킬은 "시클로알킬"의 정의에 포함된다.

용어 "시클로헤테로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 포함한 고리화 헤테로알킬 기를 지칭한다. "C₃ 내지 C₇ 시클로헤테로알킬" 또는 "C_3-7 시클로헤테로알킬"은 C₃, C₄, C₅, C₆ 및 C₇ 시클로헤테로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로헤테로알킬 기의 예는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로헤테로알킬 기, 예컨대 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피리디닐메틸, 피리디질메틸, 피리미딜메틸 및 피라지닐메틸은 "시클로헤테로알킬"의 정의에 포함된다.

본원에 사용된 "카르보사이클", "카르보시클릴", 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 고리를 의미하도록 의도되고, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 제시된 바와 같이, 가교된 고리가 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 바람직한 카르보사이클은, 달리 명시되지 않는 한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 및 인다닐이다. 용어 "카르보시클릴"이 사용된 경우에, 이는 "아릴"을 포함하는 것으로 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 유의한다. 고리가 가교된 경우에, 고리에 대해 열거된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.

추가로, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "시클로알킬" 및 "시클로알케닐"을 포함하는 용어 "카르보시클릴"은 고리를 형성하는 총 3 내지 20개의 탄소, 바람직하게는 고리를 형성하는 3 내지 10개의 탄소 또는 3 내지 6개의 탄소를 함유하는, 1 내지 3개의 고리를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 (1 또는 2개의 이중 결합을 함유함) 시클릭 탄화수소 기, 예컨대 모노시클릭알킬, 비시클릭알킬 및 트리시클릭알킬을 포함하고, 이들은 아릴에 대해 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 방향족 고리에 융합될 수 있고, 이들은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실 및 시클로도데실, 시클로헥세닐,

를 포함하고, 이들 기 중 임의의 것은 1 내지 4개 치환기, 예컨대 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬아미도, 알카노일아미노, 옥소, 아실, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올 및/또는 알킬티오 및/또는 임의의 알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "비시클릭 카르보시클릴" 또는 "비시클릭 카르보시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고 탄소 원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 카르보시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 제2 고리에 융합된 벤조 고리이고; 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 탄소 고리이다. 비시클릭 카르보시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 카르보시클릭 기는 생성된 화합물이 안정한 경우에 임의의 탄소 상에서 치환될 수 있다. 비시클릭 카르보시클릭 기의 예는 나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 및 인다닐이나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "아릴"은, 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 페난트라닐을 포함한 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (비시클릭 및 트리시클릭 포함) 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴 모이어티는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)]에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, 용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 10개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 및 비시클릭 방향족 기를 나타낸다 (예컨대 페닐, 또는 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함한 나프틸). 예를 들어, "C₆ 또는 C₁₀ 아릴" 또는 "C_6-10 아릴"은 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, "아릴", "C₆ 또는 C₁₀ 아릴", "C_6-10 아릴" 또는 "방향족 잔기"는 비치환되거나, 또는 -OH, -OCH₃, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -NO₂, -NH₂, -N(CH₃)H, -N(CH₃)₂, -CF₃, -OCF₃, -C(O)CH₃, -SCH₃, -S(O)CH₃, -S(O)₂CH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CO₂H, 및 -CO₂CH₃으로부터 선택된 1 내지 5개의 기, 적절하게는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기에 의해 대체된 메틸 기를 지칭하며, 여기서 상기 페닐 기는 1 내지 5개의 기, 바람직하게는 1 내지 3개의 기, OH, OCH₃, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NH₂, N(CH₃)H, N(CH₃)₂, CF₃, OCF₃, C(=O)CH₃, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, CH₃, CH₂CH₃, CO₂H, 및 CO₂CH₃으로 임의로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 포화 또는 부분 불포화이고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 또는 14-원 폴리시클릭 (비시클릭 및 트리시클릭 포함) 헤테로시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며; 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 카르보시클릭 또는 아릴 (예를 들어, 벤젠) 고리에 융합된 임의의 폴리시클릭 기를 포함한다. 즉, 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 비-방향족 고리계, 예컨대 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐을 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)_p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된 경우에는 또 다른 치환기임). 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 상에서 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 초과인 경우에는, 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 이하인 것이 바람직하다. 헤테로시클릴의 예는 비제한적으로 아제티디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피페로닐, 피라닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 모르폴리닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭 기"는 2개의 융합된 고리를 함유하고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리계를 의미하도록 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는, 각각 제2 고리에 융합된 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 벤조 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이다. 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이며, 5-원 헤테로사이클, 6-원 헤테로사이클 또는 카르보사이클 (단, 제2 고리가 카르보사이클인 경우에, 제1 고리는 벤조가 아님)을 포함한다.

비시클릭 헤테로시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 상에서 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 초과인 경우에는, 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 이하인 것이 바람직하다. 비시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐이나 이에 제한되지는 않는다.

가교된 고리는 헤테로사이클의 정의에 또한 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상의 원자 (즉, C, O, N, 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자, 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 유의한다. 고리가 가교된 경우에, 고리에 대해 열거된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 (비시클릭 및 트리시클릭 포함) 방향족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환된다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된 경우에는 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)_p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).

헤테로아릴의 예는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티아닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸로피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

5- 내지 10-원 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐 및 피라졸로피리디닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 5- 내지 6-원 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 벤즈티아졸릴, 이미다졸릴피리디닐, 피롤로피리디닐, 퀴놀리닐 및 인돌릴에서 선택된다.

달리 나타내지 않는 한, "카르보시클릴" 또는 "헤테로시클릴"은 예를 들어 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 1 내지 3개의 추가의 고리 (예컨대 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬 고리), 예를 들어

를 포함하며, 수소, 할로, 할로알킬, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알키닐, 시클로알킬-알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알케닐, 아미노카르보닐아릴, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴아조, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 히드록시, 니트로, 시아노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴티오알킬, 알콕시아릴티오, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐아미노 및 아릴술폰아미노카르보닐 및/또는 본원에 제시된 임의의 알킬 치환기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 (적용가능하다면)를 통해 임의로 치환될 수 있다.

임의의 용어 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 또 다른 기의 일부로서 사용되는 경우에, 탄소 원자 및 고리원의 수는 용어 그 자체로 정의된 것과 동일하다. 예를 들어, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 할로알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 할로알콕시알킬아미노, 알킬티오 등은 용어 "알킬"에 대해 정의된 바와 동일한 탄소 원자의 수, 예컨대 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자 등을 각각 독립적으로 함유한다. 유사하게, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬아미노, 헤테로시클릴아미노, 아르알킬아미노, 아릴아미노, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시 등은 용어 "시클로알킬", "헤테로시클릴", "아릴" 및 "헤테로아릴"에 대해 정의된 바와 동일한 고리원, 예컨대 3 내지 6-원, 4 내지 7-원, 6 내지 10-원, 5 내지 10-원, 5- 또는 6-원 등을 각각 독립적으로 포함한다.

관련 기술분야에 사용된 규정에 따라, 본원의 구조 화학식에 사용된

와 같이, 굵은 선을 가리키는 결합은 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시한다.

관련 기술분야에 사용된 규정에 따라,

와 같은 구조 화학식에서의 파상 또는 물결 결합은 X', Y' 및 Z'가 부착되는 탄소 원자의 입체생성 중심을 도시하는데 사용되고, 단일 도면에서 둘 다의 거울상이성질체를 나타내는 것으로 의도된다. 즉, 예컨대 파상 결합을 갖는 구조 화학식은 각각의 거울상이성질체를 개별적으로, 예컨대

로 나타낼 뿐만 아니라 그의 라세미 혼합물을 나타낸다. 파상 또는 물결 결합은 이중 결합 (예컨대 C=C 또는 C=N) 모이어티에 부착되는 경우에, 이는 시스 또는 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체 또는 그의 혼합물을 포함한다.

카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티가 결합되거나 또는 달리 구체적 부착 지점을 나타내지 않고 상이한 고리 원자를 통해 지정된 기재에 부착되는 경우에, 탄소 원자를 통하든지 또는 예를 들어 3가 질소 원자를 통하든지 모든 가능한 지점이 의도되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 용어 "피리딜"은 2-, 3- 또는 4-피리딜을 의미하고, 용어 "티에닐"은 2- 또는 3-티에닐을 의미하는 등이다.

치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합된 원자를 나타내지 않으면서 이러한 치환기가 열거된 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물의 치환기 및 다른 모이어티가 허용가능하게 안정한 제약 조성물로 제제화될 수 있는 제약상 유용한 화합물을 제공하기 위해 충분히 안정한 화합물을 제공하도록 선택되어야 한다는 것을 인식할 것이다. 이러한 안정성을 갖는 본 발명의 화합물은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다.

용어 "반대 이온"은 음으로 하전된 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트를 나타내는데 사용된다. 용어 "금속 이온"은 알칼리 금속 이온, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬, 및 알칼리 토금속 이온, 예컨대 마그네슘 및 칼슘, 뿐만 아니라 아연 및 알루미늄을 지칭한다.

본원에 언급된 용어 "치환된"은, 정상 원자가가 유지되고 치환이 안정한 화합물을 생성하는 것을 조건으로, 적어도 1개의 수소 원자 (탄소 원자 또는 헤테로원자에 부착되어 있는 것)가 비-수소 기로 대체된 것을 의미한다. 치환기가 옥소 (즉, =O)인 경우에, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 옥소 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 고리계 (예를 들어, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭)가 카르보닐 기 또는 이중 결합으로 치환된 것으로 언급된 경우에, 카르보닐 기 또는 이중 결합이 고리의 일부 (즉, 내부)인 것으로 의도된다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N, 또는 N=N)이다. 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴, 및 헤테로시클릴에 관한 용어 "치환된"은 각각, 탄소 또는 헤테로원자에 부착되어 있는 1개 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 1개 이상의 비-수소 치환기(들)로 대체된 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴, 및 헤테로시클릴을 의미한다.

본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이들은 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로의 처리에 의해 N-옥시드로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 제시되고 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포괄하는 것으로 간주된다.

임의의 가변기가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0, 1, 2 또는 3개의 R 기로 치환되는 것으로 제시되는 경우에, 상기 기는 0개의 R 기로 치환되는 경우에 비치환되거나 또는 3개 이하의 R 기로 치환되고, 각각의 경우에 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다.

또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.

본원에 사용된 용어 "호변이성질체"는 평형 상태에서 함께 존재하고 분자 내의 원자 또는 기의 이동에 의해 용이하게 상호교환되는 화합물의 2종 이상의 이성질체 각각을 지칭한다. 예를 들어, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 1,2,3-트리아졸이 하기 정의된 바와 같은 2종의 호변이성질체 형태로 존재한다는 것을 용이하게 이해할 것이다:

따라서, 본 개시내용은, 심지어 구조가 이들 중 단지 1종만을 도시하는 경우에도, 모든 가능한 호변이성질체를 포괄하는 것으로 의도된다.

어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및/또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.

본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염으로서 존재할 수 있다. 제약상 허용되는 염이 바람직하다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)]에서 발견되며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.

본 발명의 화합물이, 예를 들어 적어도 1개의 염기성 중심을 갖는 경우에, 이들은 산 부가염을 형성할 수 있다. 이들은 예를 들어 강한 무기 산, 예컨대 미네랄 산, 예를 들어 황산, 인산 또는 할로겐화수소산, 강한 유기 카르복실산, 예컨대 1 내지 4개의 탄소 원자의 알칸카르복실산, 예를 들어 비치환되거나 또는 예를 들어 할로겐에 의해 치환된 아세트산, 예컨대 클로로아세트산, 예컨대 포화 또는 불포화 디카르복실산, 예를 들어 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테레프탈산, 예컨대 히드록시카르복실산, 예를 들어 아스코르브산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산, 예컨대 아미노산 (예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산 또는 리신 또는 아르기닌), 또는 벤조산, 또는 유기 술폰산, 예컨대 비치환되거나 또는 예를 들어 할로겐에 의해 치환된 (C₁-C₄) 알킬 또는 아릴술폰산, 예를 들어 메틸- 또는 p-톨루엔-술폰산과 함께 형성된다. 목적하는 경우 추가로 존재하는 염기성 중심을 갖는 상응하는 산 부가염이 또한 형성될 수 있다. 적어도 1종의 산 기 (예를 들어 COOH)를 갖는 본 발명의 화합물은 또한 염기와의 염을 형성할 수 있다. 염기와의 적합한 염은, 예를 들어 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노, 디 또는 트리-저급 알킬아민, 예를 들어 에틸, tert-부틸, 디에틸, 디이소프로필, 트리에틸, 트리부틸 또는 디메틸-프로필아민, 또는 모노, 디 또는 트리히드록시 저급 알킬아민, 예를 들어 모노, 디 또는 트리에탄올아민과의 염이다. 또한, 상응하는 내부 염이 형성될 수 있다. 제약 용도에는 적합하지 않지만 예를 들어 화학식 (I)의 유리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다.

염기성 기를 함유하는 화학식 (I)의 바람직한 화합물의 염은 모노히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트, 니트레이트 또는 아세테이트를 포함한다.

산 기를 함유하는 화학식 (I)의 바람직한 화합물의 염은 나트륨, 칼륨 및 마그네슘 염 및 제약상 허용되는 유기 아민을 포함한다.

또한, 화학식 (I)의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내의 전구약물이다. 전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해 하기를 참조한다:

a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), 및 Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);

b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);

c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);

d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); 및

e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).

본 발명의 화합물은 신체 내에서 가수분해됨으로써 본 발명의 화합물 그 자체를 생성하는 전구약물, 즉 "전구약물 에스테르"로서의 역할을 하는 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있는 카르복시 기를 함유한다. 본 발명의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C₁ 내지 C₆ 알킬, C₁ 내지 C₆ 알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C_1-6 알카노일옥시-C_1-6 알킬 (예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸), C₁ 내지 C₆ 알콕시카르보닐옥시-C₁ 내지 C₆ 알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸), 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 기술분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. "전구약물 에스테르"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 절차를 사용하여 본 발명의 화합물의 카르복실산 모이어티를 알킬 또는 아릴 알콜, 할라이드 또는 술포네이트와 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.

전구약물의 제조는 기술분야에 잘 알려져 있고 예를 들어 문헌[King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)]에 기재되어 있다.

본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 이들 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 중수소는 그의 핵 내에 1개의 양성자 및 1개의 중성자를 가지며, 통상의 수소의 질량의 2배를 갖는다. 중수소는 기호 예컨대 "²H" 또는 "D"에 의해 나타낼 수 있다. 그 자체로 또는 화합물 또는 기를 수식하여 사용된 본원의 용어 "중수소화"는, 탄소(들)에 부착되어 있는 1개 이상의 수소 원자(들)의 중수소 원자로의 대체를 지칭한다. 탄소의 동위원소는 ¹³C 및 ¹⁴C를 포함한다.

본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 잠재적인 제약 화합물이 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 능력을 결정함에 있어서 표준 및 시약으로서, 또는 생체내 또는 시험관내에서 생물학적 수용체에 결합된 본 발명의 화합물을 영상화하기 위한 다양한 잠재적인 용도를 갖는다.

"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물이 N-할로, S(O)₂H, 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.

용어 "용매화물"은 유기이든지 무기이든지 간에, 본 발명의 화합물과 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1종 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. 용매화물의 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 및 이소프로판올레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 일반적으로 공지되어 있다.

약어

본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "RBF"는 둥근 바닥 플라스크, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "RCM"은 "폐환 복분해", "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "ee"는 거울상이성질체 과잉률, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저 효과 분광분석법, "¹H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠, 및 "α", "β", "γ", "R", "S", "E", 및 "Z"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학 명칭이다.

IV. 생물학

리소인지질은 막-유래 생물활성 지질 매개체이다. 리소인지질은 리소포스파티드산 (1-아실-2-히드록시-sn-글리세로-3-포스페이트; LPA), 스핑고신 1-포스페이트 (S1P), 리소포스파티딜콜린 (LPC) 및 스핑고실포스포릴콜린 (SPC)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 리소인지질은 세포 증식, 분화, 생존, 이동, 부착, 침습 및 형태발생을 포함한 근본적인 세포 기능에 영향을 미친다. 이들 기능은 신경발생, 혈관신생, 상처 치유, 면역 및 발암을 포함한 다수의 생물학적 과정에 영향을 미친다.

LPA는 자가분비 및 주변분비 방식으로 특이적 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR)의 세트를 통해 작용한다. 그의 동족 GPCR (LPA₁, LPA₂, LPA₃, LPA₄, LPA₅, LPA₆)에 결합하는 LPA는 세포내 신호전달 경로를 활성화시켜 다양한 생물학적 반응을 생성한다.

리소인지질, 예컨대 LPA는 그의 주요 인지질 대응물 (예를 들어, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민 및 스핑고미엘린)과 비교하여 양적으로 적은 지질 종이다. LPA는 생물학적 이펙터 분자로서의 역할을 갖고, 광범위한 생리학적 작용, 예컨대 비제한적으로 혈압, 혈소판 활성화 및 평활근 수축에 대한 효과, 및 세포 성장, 세포 원형화, 신경돌기 수축, 및 액틴 스트레스 섬유 형성 및 세포 이동을 포함하는 다양한 세포 효과를 갖는다. 이러한 LPA의 효과는 우세하게 수용체 매개된다.

LPA에 의한 LPA 수용체 (LPA₁, LPA₂, LPA₃, LPA₄, LPA₅, LPA₆)의 활성화는 일정 범위의 하류 신호전달 캐스케이드를 매개한다. 이들은 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 활성화, 아데닐릴 시클라제 (AC) 억제/활성화, 포스포리파제 C (PLC) 활성화/Ca²⁺ 가동화, 아라키돈산 방출, Akt/PKB 활성화, 및 소형 GTPase, Rho, ROCK, Rac 및 Ras의 활성화를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. LPA 수용체 활성화에 의해 영향을 받는 다른 경로는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP), 세포 분열 주기 42/GTP-결합 단백질 (Cdc42), 원종양유전자 세린/트레오닌-단백질 키나제 Raf (c-RAF), 원종양유전자 티로신-단백질 키나제 Src (c-src), 세포외 신호-조절된 키나제 (ERK), 국소 부착 키나제 (FAK), 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF), 글리코겐 신타제 키나제 3b (GSK3b), c-jun 아미노-말단 키나제 (JNK), MEK, 미오신 경쇄 II (MLC II), 핵 인자 kB (NF-kB), N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 활성화, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K), 단백질 키나제 A (PKA), 단백질 키나제 C (PKC), ras-관련 C3 보툴리눔 독소 기질 1 (RAC1)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 실제 경로 및 실현된 종점은 수용체 활용, 세포형, 수용체 또는 신호전달 단백질의 발현 수준, 및 LPA 농도를 포함하는 일정 범위의 변수에 좌우된다. 거의 모든 포유동물 세포, 조직 및 기관은 몇 가지 LPA-수용체 하위유형을 공발현하는데, 이는 LPA 수용체가 협동 방식으로 신호를 전달한다는 것을 나타낸다. LPA₁, LPA₂ 및 LPA₃은 높은 아미노산 서열 유사성을 공유한다.

LPA는 활성화 혈소판, 활성화 지방세포, 뉴런 세포 및 다른 세포 유형으로부터 생산된다. 혈청 LPA는 모노아실글리세롤 키나제, 포스포리파제 A₁, 분비성 포스포리파제 A₂, 및 오토탁신을 비롯한 리소포스포리파제 D (리소PLD)가 관여하는 다수의 효소적 경로에 의해 생산된다. 여러 효소가 LPA 분해에 관련된다: 리소포스포리파제, 지질 포스페이트 포스파타제 및 LPA 아실 트랜스퍼라제 예컨대 엔도필린. 인간 혈청 중 LPA 농도는 1-5 μM인 것으로 추정된다. 혈청 LPA는 알부민, 저-밀도 지단백질 또는 다른 단백질에 결합되며, 이는 아마도 LPA를 급속 분해로부터 보호한다. 다양한 아실 쇄 길이 및 포화도를 갖는 LPA 분자 종은 자연 발생되며, 1-팔미토일 (16:0), 1-팔미톨레오일 (16:1), 1-스테아로일 (18:0), 1-올레오일 (18:1), 1-리놀레오일 (18:2) 및 1-아라키도닐 (20:4) LPA를 포함한다. 정량적으로 적은 알킬 LPA는 아실 LPA와 유사한 생물학적 활성을 가지며, 다양한 LPA 종은 다양한 효능을 갖는 LPA 수용체 하위유형을 활성화한다.

LPA 수용체

LPA₁ (이전에 VZG-1/EDG-2/mrec1.3으로 불림)은 3가지 유형의 G 단백질 G_i/o, G_q 및 G_12/13과 커플링된다. 이들 G 단백질의 활성화를 통하여, LPA는 LPA₁을 통하여, 세포 증식, 혈청 반응 요소 (SRE) 활성화, 미토겐 활성화 단백질 키나제 (MAPK) 활성화, 아데닐릴 시클라제 (AC) 억제, 포스포리파제 C (PLC) 활성화, Ca²⁺ 가동화, Akt 활성화 및 Rho 활성화를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 세포성 반응을 유도한다.

LPA₁의 광범위한 발현이 성체 마우스에서 관찰되며 고환, 뇌, 심장, 폐, 소장, 위, 비장, 흉선 및 골격근에 명백히 존재한다. 유사하게, 인간 조직은 또한 LPA₁을 발현하고; 이것은 뇌, 심장, 폐, 태반, 결장, 소장, 전립선, 고환, 난소, 췌장, 비장, 신장, 골격근 및 흉선에 존재한다.

LPA₂ (EDG-4)는 또한 3가지 유형의 G 단백질 G_i/o, G_q 및 G_12/13과 커플링하여 LPA-유도 세포 신호전달을 매개한다. LPA₂의 발현은 성체 마우스의 고환, 신장, 폐, 흉선, 비장 및 위에서, 및 인간 고환, 췌장, 전립선, 흉선, 비장 및 말초 혈액 백혈구에서 관찰된다. LPA₂의 발현은 다양한 암 세포주에서 상향조절되며, 3'-비번역 영역에 돌연변이를 갖는 여러 인간 LPA₂ 전사 변이체가 관찰되었다. 마우스에서의 LPA₂의 표적화된 결실은 어떠한 명백한 표현형 이상도 보여주지 않았지만, 마우스 배아 섬유모세포 (MEF)의 일차 배양에서 정상 LPA 신호전달 (예를 들어, PLC 활성화, Ca²⁺ 가동화, 및 스트레스 섬유 형성)의 유의한 손실을 나타내었다. lpa1(-/-) lpa2 (-/-) 이중-널 마우스의 생성은, 세포 증식, AC 억제, PLC 활성화, Ca²⁺ 가동화, JNK 및 Akt 활성화, 및 스트레스 섬유 형성을 비롯한 수많은 LPA-유도 반응이 이중-널 MEF에서는 부재하거나 심하게 감소된다는 것을 밝혀내었다. AC 억제 (AC 억제는 LPA₁ (-/-) MEF에서 거의 무효화된다)를 제외한, 이들 모든 반응은 LPA₁ (-/-) 또는 LPA₂ (-/-) MEF에서 단지 부분적으로 영향을 받는다. LPA₂는 적어도 일부 세포 유형에서 정상 LPA-매개 신호전달 반응에 기여한다 (Choi et al, Biochemica et Biophysica Acta 2008, 1781, p531-539).

LPA₃ (EDG-7)은 G_i/o 및 G_q와 커플링하지만 G_12/13과는 커플링하지 않는 그의 능력에서 LPA₁ 및 LPA₂와 구별되며, 포화 아실 쇄를 갖는 LPA 종에 대해 훨씬 덜 반응성이다. LPA₃은 PLC 활성화, Ca²⁺ 가동화, AC 억제/활성화 및 MAPK 활성화를 포함하는 다면발현성 LPA-유도 신호전달을 매개할 수 있다. 신경모세포종 세포에서 LPA₃의 과다발현은 신경돌기 신장을 유발하는 반면에 LPA₁ 또는 LPA₂의 과다발현은 신경돌기 수축 및 세포 원형화를 LPA로 자극될 때 유발한다. LPA₃의 발현은 성체 마우스 고환, 신장, 폐, 소장, 심장, 흉선 및 뇌에서 관찰된다. 인간에서, 이것은 심장, 췌장, 전립선, 고환, 폐, 난소 및 뇌 (전두 피질, 해마 및 편도체)에서 발견된다.

LPA₄ (p2y₉/GPR23)는 혈소판-활성화 인자 (PAF) 수용체에 보다 밀접한 유사성을 갖는 LPA₁, LPA₂ 및 LPA₃과 비교하여 일탈된 서열을 갖는다. LPA₄는 LPA 유도된 Ca²⁺ 가동화 및 cAMP 축적, 및 AC 활성화를 위한 G 단백질 Gs에 대한 기능적 커플링, 뿐만 아니라 다른 G 단백질에 대한 커플링을 매개한다. LPA₄ 유전자는 난소, 췌장, 흉선, 신장 및 골격근에서 발현된다.

LPA₅ (GPR92)는 GPCR의 퓨린클러스터의 구성원이고, 구조적으로 LPA₄와 가장 밀접하게 관련된다. LPA₅는 인간 심장, 태반, 비장, 뇌, 폐 및 장에서 발현된다. LPA₅는 또한 위장관의 CD8+ 림프구 구획에서 매우 높은 발현을 보여준다.

LPA₆ (p2y5)은 GPCR의 퓨린클러스터의 구성원이고, 구조적으로 LPA₄와 가장 밀접하게 관련된다. LPA₆은 G12/13-Rho 신호전달 경로에 커플링된 LPA 수용체이고, 인간 모낭의 내근초에서 발현된다.

예시적인 생물학적 활성

상처 치유

정상적인 상처 치유는 세포성의 가용성 인자 및 매트릭스 성분이 협동하여 작용함으로써 손상을 복구하는 고도로 협응된 순서의 사건에 의해 일어난다. 치유 반응은 4개의 광범위하고 중첩되는 단계-지혈, 염증, 증식 및 재형성으로 일어나는 것으로 기재될 수 있다. 수많은 성장 인자 및 시토카인은 상처 부위로 방출되어 상처 치유 과정을 개시하고 영구화한다.

상처를 입을 때, 손상된 혈관은 혈소판을 활성화시킨다. 활성화 혈소판은 생물활성 매개체를 방출하여 세포 증식, 세포 이동, 혈액 응고 및 혈관신생을 유도함으로써 후속 복구 과정에서 중추적 역할을 한다. LPA는 활성화 혈소판으로부터 방출되는 하나의 이러한 매개체이고; 이것은 주변 세포, 예컨대 내피 세포, 평활근 세포, 섬유모세포 및 각질세포에 대한 유사분열촉진/이동 효과와 함께 혈소판 응집을 유도한다.

마우스에서의 피부 상처에 LPA를 국소 적용시키는 것은 2차 염증에 영향을 미치지 않으면서 세포 증식/ 이동을 증가시킴으로써 복구 과정 (상처 봉합 및 증가된 신생상피 두께)을 촉진한다.

성장 인자 및 시토카인에 의한 피부 섬유모세포의 활성화는 상처의 가장자리에서 피브린 응괴에 의해 형성된 임시 기질로의 섬유모세포의 후속 이동을 유발하며, 그 결과 섬유모세포는 증식하고, 특징적인 피부 세포외 매트릭스 (ECM)를 분비 및 조직화함으로써 진피를 복원하기 시작한다. 상처 내에서의 증가하는 섬유모세포의 개수 및 ECM의 계속되는 침전은 새로이 형성된 육아 조직에 적은 견인력을 가함으로써 기질 강도를 증진시킨다. 형질전환 성장 인자 β (TGFβ)와 관련하여, 기계적 응력에서의 증가는 α-평활근 액틴 (α-SMA) 발현 및 섬유모세포의 근섬유모세포로의 후속 변환을 유도한다. 근섬유모세포는 근섬유모세포 수축 및 ECM 성분의 생산을 통해 육아 조직 재형성을 용이하게 한다.

LPA는 증식, 이동, 분화 및 수축을 포함하여, 상처 치유에 있어서 섬유모세포의 다수의 중요한 기능을 조절한다. 개방성 상처를 메우기 위해서는 섬유모세포 증식이 상처 치유에 요구된다. 대조적으로, 섬유증은 ECM 및 염증유발 시토카인을 활동적으로 합성하는 근섬유모세포의 강렬한 증식 및 축적을 특징으로 한다. LPA는 상처 치유에 중요한 세포 유형, 예컨대 상피 및 내피 세포 (EC), 대식세포, 각질세포 및 섬유모세포의 증식을 증가시키거나 저해할 수 있다. LPA-유도 증식에서의 LPA₁에 대한 역할은 LPA₁ 수용체 널 마우스로부터 단리된 섬유모세포의 LPA-자극 증식이 약화되었다는 관찰에 의해 제공되었다 (Mills et al., Nat Rev. Cancer, 3:582-591 (2003)). LPA는 섬유모세포 부착, 이동, 분화 및 수축에 필수적인 세포골격 변화를 유도한다.

섬유증

조직 손상은 복잡한 일련의 숙주 상처-치유 반응을 개시하는데, 이것이 성공적일 경우에는, 이들 반응이 정상 조직 구조 및 기능을 복원시킨다. 그렇지 않을 경우에는, 이들 반응이 조직 섬유증과 기능 상실을 유발할 수 있다.

대부분의 기관 및 조직의 경우에 섬유증의 발병은 다수의 사건 및 인자가 관여한다. 섬유증의 발병에 관여하는 분자는 단백질 또는 펩티드 (섬유화유발 시토카인, 케모카인, 메탈로프로테이나제 등) 및 인지질을 포함한다. 섬유증의 발병에 관여하는 인지질은 혈소판 활성화 인자 (PAF), 포스파티딜 콜린, 스핑고신-1 포스페이트 (S1P) 및 리소포스파티드산 (LPA)을 포함한다.

수많은 근육 이영양증은 근조직의 진행성 약화 및 소모를 특징으로 하고, 광범위한 섬유증을 특징으로 한다. 배양된 근모세포를 LPA로 처리하면 결합 조직 성장 인자 (CTGF)의 상당한 발현이 유도되는 것으로 밝혀졌다. CTGF는 후속해서, 콜라겐, 피브로넥틴 및 인테그린 발현을 유도하고, 이들 근모세포의 탈분화를 유도한다. LPA를 사용한 다양한 세포 유형의 처리는 재생가능한 높은 수준의 CTGF의 유도를 유발한다 (J.P. Pradere, et al., LPA1 receptor activation promotes renal interstitial fibrosis, J. Am. Soc. Nephrol. 18 (2007) 3110-3118; N. Wiedmaier, et al., Int J Med Microbiol; 298(3-4):231-43, 2008). CTGF는 TGFβ와 병행하여 하류 신호전달하는, 섬유화유발 시토카인이다.

치은 섬유종증의 발병에 관여하는 치은 상피 세포에 의한 CTGF 발현은 LPA 처리에 의해 악화되는 것으로 밝혀졌다 (A. Kantarci, et al., J. Pathol., 210 (2006) 59-66).

LPA는 간 섬유증의 진행과 연관된다. 시험관내에서, LPA는 성상 세포 및 간세포 증식을 유도한다. 이들 활성화된 세포는 간에서 ECM의 축적을 담당하는 주요 세포 유형이다. 게다가, 설치류에서 CCl₄-유도 간 섬유증 동안, 또는 인간의 C형 간염 바이러스-유도 간 섬유증에서 LPA 혈장 수준은 증가한다 (N. Watanabe, et al., Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity, Life Sci. 81 (2007) 1009-1015; N.Watanabe, et al., J. Clin. Gastroenterol. 41 (2007) 616-623).

블레오마이신이 주입된 토끼 및 설치류의 기관지폐포 세척액 중 인지질 농도의 증가가 보고된 바 있다 (K. Kuroda, et al., Phospholipid concentration in lung lavage fluid as biomarker for pulmonary fibrosis, Inhal. Toxicol. 18 (2006) 389-393; K. Yasuda, et al., Lung 172 (1994) 91-102).

LPA는 심장 질환 및 심근 재형성과 연관된다. 혈청 LPA 수준은 환자에서 심근경색 후에 증가되고 LPA는 래트 심장 섬유모세포 증식 및 콜라겐 생성을 자극한다 (Chen et al. FEBS Lett. 2006 Aug 21;580(19):4737-45).

폐 섬유증

폐에서, 손상에 대한 이상 상처 치유 반응은 섬유화 폐 질환의 발병기전에 기여한다. 섬유화 폐 질환, 예컨대 특발성 폐 섬유증 (IPF)은 높은 이환율 및 사망률과 연관된다.

LPA는 폐 섬유증에서 섬유모세포 동원의 중요한 매개체이다. LPA 및 LPA₁은 폐 섬유증에 있어서 중요한 병원성 역할을 한다. 섬유모세포 화학유인물질 활성은 폐 섬유증 환자의 폐에서 중요한 역할을 한다. LPA₁-수용체 자극의 섬유화유발 효과는, 둘 다 섬유화유발 사건인 LPA₁-수용체-매개 혈관 누출 및 증가된 섬유모세포 동원에 의해 설명된다. LPA-LPA₁ 경로는 IPF에서 섬유모세포 이동 및 혈관 누출을 매개하는데 역할을 한다. 최종 결과는 이러한 섬유화 상태를 특징화하는 이상 치유 과정이다.

LPA₁ 수용체는 IPF를 앓는 환자로부터 수득된 섬유모세포 상에서 가장 높게 발현되는 LPA 수용체이다. 추가로, IPF 환자로부터 수득된 BAL은 이중 LPA₁- LPA₃ 수용체 길항제 Ki16425에 의해 차단된 인간 태아 폐 섬유모세포의 화학주성을 유도하였다. 실험적 블레오마이신-유도 폐 손상 마우스 모델에서, LPA 수준은 비노출 대조군과 비교하여 기관지폐포 세척 샘플에서 높은 것으로 나타났다. LPA₁ 녹아웃 마우스는 감소된 섬유모세포 축적 및 혈관 누출과 함께 블레오마이신 챌린지 후의 섬유증으로부터 보호된다. IPF를 앓는 인간 대상체에서, 건강한 대조군과 비교하여 높은 LPA 수준이 기관지폐포 세척 샘플에서 관찰되었다. 이들 샘플의 증가된 섬유모세포 화학주성 활성은 Ki16425에 의해 억제되었고, 이는 섬유모세포 이동이 LPA-LPA 수용체(들) 경로에 의해 조정된다는 것을 나타냈다 (Tager et al. Nature Medicine, 2008, 14, 45-54).

LPA-LPA₁ 경로는 폐 섬유증에서의 섬유모세포 동원 및 혈관 누출에 있어 결정적이다.

αvβ6 인테그린에 의한 잠재성 TGF-β의 활성화는 폐 손상 및 섬유증의 발병에 중요한 역할을 한다 (Munger et al. Cell, vol. 96, 319-328, 1999). LPA는 인간 폐 상피 세포 상의 αvβ6-매개 TGF-β 활성화를 유도한다 (Xu et al. Am. J. Pathology, 2009, 174, 1264-1279). LPA-유도 αvβ6-매개 TGF-β 활성화는 LPA₂ 수용체에 의해 매개된다. LPA₂ 수용체의 발현은 정상 인간 폐 조직과 비교하여 IPF 환자로부터의 폐 섬유증의 영역 내의 상피 세포 및 중간엽 세포에서 증가된다. LPA-LPA₂ 경로는 폐 섬유증에서 TGF-β 경로의 활성화에 기여한다. 일부 실시양태에서, LPA₂를 억제하는 화합물은 폐 섬유증을 치료하는데 있어서 효능을 나타낸다. 일부 실시양태에서, LPA₁ 및 LPA₂ 둘 다를 억제하는 화합물은 LPA₁ 또는 LPA₂만을 억제하는 화합물과 비교하여 폐 섬유증을 치료하는데 있어서 개선된 효능을 나타낸다.

LPA₁ 길항제 BMS-986020은 IPF 환자의 26-주 임상 시험에서 FVC (강제 폐활량) 저하의 속도를 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다 (Palmer et al., Chest, 2018, 154, 1061-1069).

신섬유증

LPA 및 LPA₁은 신장 섬유증의 병인에 관여한다. LPA는 사구체 혈관간 세포의 증식 및 수축 둘 다에 영향을 미치고, 따라서 증식성 사구체신염과 연관되었다 (C.N. Inoue, et al., Clin. Sci. (Colch.) 1999, 96, 431-436). 신섬유증, 일측성 요관 폐쇄 (UUO)의 동물 모델에서, 신장 LPA 수용체는 LPA₂>LPA₃=LPA₁>>LPA₄의 발현 순서로 기저 조건 하에 발현되는 것으로 밝혀졌다. 상기 모델은 신염증, 섬유모세포 활성화 및 세관간질에서의 세포외 매트릭스의 축적을 포함하는 신섬유증의 발병을 가속된 방식으로 모방한다. UUO는 LPA₁-수용체 발현을 유의하게 유도하였다. 이는 신장 외식편으로부터의 조건화 배지 중에서의 신장 LPA 생산 (3.3배 증가)과 병행되었다. 반대측 신장은 LPA 방출 및 LPA-수용체 발현에서 유의한 변화를 전혀 나타내지 않았다. 이는 섬유증에서 LPA의 작용을 위한 전제조건인 리간드 (LPA)의 생성 및 그의 수용체 중 하나 (LPA₁ 수용체)의 유도가 충족된다는 것을 나타낸다 (J.P. Pradere et al., Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1781, 582-587).

LPA₁ 수용체에 대해 무효화된 마우스 (LPA₁ (-/-))에서, 신섬유증의 발병은 유의하게 약화되었다. LPA 수용체 길항제 Ki16425로 처리된 UUO 마우스는 LPA₁ (-/-) 마우스의 프로파일과 상당히 유사하였다.

LPA는 단핵구/대식세포의 복강내 축적에 참여할 수 있고, 그 LPA는 인간 섬유모세포의 1차 배양에서 섬유화유발 시토카인 CTGF의 발현을 유도할 수 있다 (J.S. Koh,et al., J. Clin. Invest., 1998, 102, 716-727).

마우스 상피 신세포주인 MCT의 LPA 처리는 섬유화유발 시토카인 CTGF의 발현의 급격한 증가를 유도하였다. CTGF는 UUO-유도 세관간질성 섬유증 (TIF)에서 중요한 역할을 하고, TGFβ의 섬유화유발 활성에 관련된다. 상기 유도는 LPA-수용체 길항제 Ki16425로의 공동-처리에 의해 거의 완전히 억제되었다. 한 측면에서, 신장에서의 LPA의 섬유화유발 활성은 CTGF의 유도에 관여하는 신장 세포에 대한 LPA의 직접 작용으로부터 유래된다.

간 섬유증

LPA는 간 질환 및 섬유증과 연관된다. 혈장 LPA 수준 및 혈청 오토탁신 (LPA 생성을 담당하는 효소)는 증가된 섬유증과 연계되어 간염 환자 및 간 손상의 동물 모델에서 상승된다. LPA는 또한, 간 세포 기능을 조절한다. LPA₁ 및 LPA₂ 수용체는 마우스 간 성상 세포에 의해 발현되고, LPA는 간 근섬유모세포의 이동을 자극한다.

안구 섬유증

LPA는 안구에서의 상처 치유에 관여한다. LPA₁ 및 LPA₃ 수용체는 정상 토끼 각막 상피 세포, 각막세포 및 내피 세포에서 검출가능하고, LPA₁ 및 LPA₃ 발현은 손상 후 각막 상피 세포에서 증가된다.

LPA 및 그의 상동체는 토끼 안구의 방수 및 누선 유체 중에 존재하고, 이들 수준은 토끼 각막 손상 모델에서 증가된다.

LPA는 토끼 각막 내피 및 상피 세포에서 액틴 스트레스 섬유 형성을 유도하고, 수축 각막 섬유모세포를 촉진시킨다. LPA는 또한 인간 망막 색소성 상피 세포의 증식을 자극한다.

심장 섬유증

LPA는 심근경색 및 심장 섬유증과 연관된다. 혈청 LPA 수준은 심근경색 (MI) 후에 환자에서 증가되고, LPA는 래트 심장 섬유모세포에 의한 콜라겐 생성 (섬유증) 및 증식을 자극한다. LPA₁ 및 LPA₃ 수용체는 둘 다 인간 심장 조직에서 고도로 발현된다.

섬유증의 치료

한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 포유동물에서 섬유증을 치료 또는 예방하는데 사용된다. 한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 포유동물에서 기관 또는 조직의 섬유증을 치료하는데 사용된다. 한 측면에서, 포유동물에서 섬유증 상태를 예방하는 방법은, 하나 이상의 섬유증 상태의 발병 위험이 있는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이다. 한 측면에서, 포유동물은 기관 또는 조직의 섬유증의 위험을 증가시키는 것으로 공지되어 있는 하나 이상의 환경적인 조건에 노출되어 있었다. 한 측면에서, 포유동물은 폐, 간 또는 신장 섬유증의 위험을 증가시키는 것으로 공지되어 있는 하나 이상의 환경적인 조건에 노출되어 있었다. 한 측면에서, 포유동물은 기관 또는 조직의 섬유증 발병의 유전적 소인을 갖는다. 한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 손상 후 반흔형성을 예방하거나 최소화 하기 위해 포유동물에 투여된다. 한 측면에서, 손상은 수술을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "섬유증" 또는 "섬유화 장애"는 세포 및/또는 피브로넥틴 및/또는 콜라겐의 비정상적 축적 및/또는 증가된 섬유모세포 동원과 연관되는 상태를 지칭하고, 개별적 기관 또는 조직, 예컨대 심장, 신장, 간, 관절, 폐, 흉막 조직, 복막 조직, 피부, 각막, 망막, 근골격 및 소화관의 섬유증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

섬유증과 관련된 예시적인 질환, 장애 또는 상태는 섬유증과 연관된 폐 질환, 예를 들어 특발성 폐 섬유증, 전신 염증성 질환 예컨대 류마티스 관절염, 경피증, 루푸스에 속발성인 폐 섬유증, 잠재성 섬유화 폐포염, 방사선 유발 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 경피증, 만성 천식, 규폐증, 석면 유발 폐 또는 흉막 섬유증, 급성 폐 손상 및 급성 호흡 곤란 (박테리아성 폐렴 유발, 외상 유발, 바이러스성 폐렴 유발, 인공호흡기 유발, 비-폐 패혈증 유발, 흡인 유발 포함); 손상/섬유증 (신장 섬유증)과 연관된 만성 신병증, 예를 들어 전신 염증성 질환 예컨대 루푸스 및 경피증에 속발성인 사구체신염, 당뇨병, 사구체 신염, 초점성 분절성 사구체 경화증, IgA 신병증, 고혈압, 동종이식편 및 알포트; 소화관 섬유증, 예를 들어 경피증 및 방사선 유발 소화관 섬유증; 간 섬유증, 예를 들어 간경변증, 알콜 유발 간 섬유증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 담관 손상, 원발성 담즙성 간경변증, 감염 또는 바이러스 유발 간 섬유증 (예를 들어, 만성 HCV 감염), 및 자가면역 간염; 두경부 섬유증, 예를 들어 방사선 유발; 각막 반흔형성, 예를 들어 라식 (레이저 각막절삭가공성형술), 각막 이식 및 섬유주절제술; 비후성 반흔형성 및 켈로이드, 예를 들어 화상 유발 또는 외과적; 및 다른 섬유화 질환, 예를 들어 사르코이드증, 경피증, 척수 손상/섬유증, 골수섬유증, 혈관 재협착, 아테롬성동맥경화증, 동맥경화증, 베게너 육아종증, 혼합 결합 조직 질환 및 페이로니병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

한 측면에서, 하기 비-제한적 예시적인 질환, 장애 또는 상태 중 하나를 앓는 포유동물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 요법으로부터 이익을 얻을 것이다: 아테롬성동맥경화증, 혈전증, 심장 질환, 혈관염, 반흔 조직의 형성, 재협착, 정맥염, COPD (만성 폐쇄성 폐 질환), 폐고혈압, 폐 섬유증, 폐 염증, 장 유착, 방광 섬유증 및 방광염, 비도의 섬유증, 부비동염, 호중구에 의해 매개된 염증 및 섬유모세포에 의해 매개된 섬유증.

한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 섬유증을 치료하는데 사용되는 1종 이상의 다른 작용제와 함께, 기관 또는 조직의 섬유증을 앓거나 또는 기관 또는 조직의 섬유증 발병 소인이 있는 포유동물에게 투여된다. 한 측면에서, 1종 이상의 작용제는 코르티코스테로이드를 포함한다. 한 측면에서, 1종 이상의 작용제는 면역억제제를 포함한다. 한 측면에서, 1종 이상의 작용제는 B-세포 길항제를 포함한다. 한 측면에서, 1종 이상의 작용제는 유테로글로빈을 포함한다.

한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 포유동물에서 피부과 장애를 치료하는데 사용된다. 본원에 사용된 용어 "피부과 장애"는 피부 장애를 지칭한다. 이러한 피부과 장애는 피부의 증식성 또는 염증성 장애, 예컨대 아토피성 피부염, 수포성 장애, 콜라겐증, 건선, 경피증, 건선성 병변, 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 두드러기, 장미증, 상처 치유, 반흔형성, 비대성 반흔형성, 켈로이드, 가와사키병, 장미증, 쇼그렌-라르손 증후군, 두드러기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 전신 경화증을 치료하는데 사용된다.

통증

조직 손상 후에 LPA가 방출되기 때문에, LPA₁은 신경병증성 통증의 개시에서 중요한 역할을 한다. LPA₂ 또는 LPA₃과는 달리, LPA₁은 후근 신경절 (DRG) 및 후근 뉴런 둘 다에서 발현된다. LPA₁에 대한 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드 (AS-ODN) 및 LPA₁-널 마우스를 사용하여, LPA-유도 기계적 이질통 및 통각과민이 LPA₁-의존성 방식으로 매개된다는 것이 밝혀졌다. LPA₁ 및 하류 Rho-ROCK 활성화는 신경병증성 통증 신호전달의 개시에서 역할을 한다. 클로스트리디움 보툴리눔 C3 외효소 (BoTXC3, Rho 억제제) 또는 Y-27632 (ROCK 억제제)를 사용한 전처리는 신경-손상된 마우스에서 이질통 및 통각과민을 완전히 무효화하였다. LPA는 또한 BoTXC3에 의해 방지된 후근의 탈수초화를 유도하였다. 손상에 의한 후근 탈수초화는 LPA₁-널 마우스 또는 AS-ODN 주입된 야생형 마우스에서 관찰되지 않았다. LPA 신호전달은 LPA₁ 및 Rho-의존성 방식으로 중요한 신경병증성 통증 마커, 예컨대 단백질 키나제 Cγ (PKCγ) 및 전압-게이팅 칼슘 채널 α2δ1 서브유닛 (Caα2δ1)을 유도하는 것으로 보인다 (M. Inoue, et al., Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling, Nat. Med. 10 (2004) 712-718).

한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 포유동물의 통증의 치료에 사용된다. 한 측면에서, 통증은 급성 통증 또는 만성 통증이다. 또 다른 측면에서, 통증은 신경병증성 통증이다.

한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 섬유근육통의 치료에 사용된다. 한 측면에서, 섬유근육통은 수축 (자발적) 근육의 섬유질 반흔 조직의 형성에 기인한다. 섬유증은 조직을 뭉치게 하고 혈류를 억제하여 통증을 일으킨다.

암

리소인지질 수용체 신호전달은 암의 병인에서 역할을 한다. 리소포스파티드산 (LPA) 및 그의 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR) LPA₁, LPA₂ 및/또는 LPA₃은 몇 가지 유형의 암 발생에서 역할을 한다. 암의 개시, 진행 및 전이는 세포 증식 및 성장, 생존 및 항-아폽토시스, 세포의 이동, 한정된 세포 층 및/또는 기관 내로의 외래 세포의 침투, 및 혈관신생의 촉진을 비롯한 여러 동시 및 순차적 과정을 동반한다. 생리학적 및 병리생리학적 상태에서의 LPA 신호전달에 의한 이들 과정 각각의 제어는, 특히 LPA 수용체 또는 ATX/리소PLD의 수준에서, 암의 치료를 위해 LPA 신호전달 경로를 조절하는 잠재적 치료 유용성을 강조한다. 오토탁신 (ATX)은 LPA의 생성을 통해 혈관신생 및 세포 성장, 이동, 생존 및 분화의 촉진을 비롯한 무수한 생물학적 활성을 자극하는, 인간 흑색종 세포의 조건화 배지로부터 처음 단리된 전이유발 효소이다 (Mol Cancer Ther 2008;7(10):3352-62).

LPA 신호는 그 자체의 GPCR을 통해 다중 하류 이펙터 경로의 활성화로 이어진다. 이러한 하류 이펙터 경로는 암에서 역할을 한다. LPA 및 그의 GPCR은 주요 종양원성 신호전달 경로를 통해 암과 연결된다.

LPA는 세포의 운동 및 침습을 증가시킴으로써 종양형성에 기여한다. LPA는 난소암의 개시 또는 진행과 연관되어 왔다. LPA는 난소암 환자의 복수액 중에 상당한 농도 (2-80 μM)로 존재한다. 난소암 세포는 구성적으로 난소 상피암의 전구체인 정상 난소 표면 상피 세포와 비교하여 증가된 양의 LPA를 구성적으로 생산한다. 대조군과 비교하여 상승된 LPA 수준이 또한 초기-단계 난소암을 앓는 환자로부터의 혈장에서 검출된다. LPA 수용체 (LPA₂ 및 LPA₃)는 또한 정상 난소 표면 상피 세포와 비교하여 난소암 세포에서 과다발현된다. LPA는 난소암 세포에서 전사 활성화 및 Cox-2 mRNA의 전사-후 증진을 통해 Cox-2 발현을 자극한다. Cox-2에 의해 생산된 프로스타글란딘은 다수의 인간 암과 연관되어 왔고, Cox-2 활성의 약리학적 억제는 결장암 발병을 감소시키고, 가족성 선종성 폴립증을 앓는 환자에서 선종의 크기 및 개수를 감소시킨다. LPA는 또한 전립선암, 유방암, 흑색종, 두경부암, 장암 (결장직장암), 갑상선암 및 다른 암의 발병 또는 진행과 관련된다 (Gardell et al., Trends in Molecular Medicine, vol. 12, no. 2, p 65-75, 2006; Ishii et al., Annu. Rev. Biochem, 73, 321-354, 2004; Mills et al., Nat. Rev. Cancer, 3, 582-591, 2003; Murph et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1781, 547-557, 2008).

LPA에 대한 세포성 반응은 리소포스파티드산 수용체를 통해 매개된다. 예를 들면, LPA 수용체는 췌장암 세포주에 의한 이동 및 침습을 둘 다 매개하고, LPA₁ 및 LPA₃ (Ki16425)의 길항제 및 LPA₁-특이적 siRNA는 췌장암 환자로부터의 LPA 및 복막액 (복수)에 반응하여 시험관내 이동을 효과적으로 차단하였으며; 또한, Ki16425는 고도의 복막 전이성 췌장암 세포주의 LPA-유도 및 복수-유도 침습 활성을 차단하였다 (Yamada et al., J. Biol. Chem., 279, 6595-6605, 2004).

결장직장 암종 세포주는 LPA₁ mRNA의 유의한 발현 및 세포 이동에 의한 LPA에 대한 반응 및 혈관신생 인자의 생성을 나타낸다. LPA 수용체의 과다발현은 갑상선암의 발병기전에서 역할을 한다. LPA₃은 전립선암 세포의 자가분비 증식을 유도할 수 있는 LPA의 능력에 따라 전립선암 세포로부터 최초로 클로닝되었다.

LPA는 다수의 유형의 암에서 암 진행에 있어서 자극적 역할을 한다. LPA는 전립선암 세포주의 증식으로부터 생산되고 이러한 증식을 유도한다. LPA는 LPA₁ 신호전달을 통해, 인간 결장 암종 DLD1 세포 증식, 이동, 부착, 및 혈관신생 인자의 분비를 유도한다. 다른 인간 결장 암종 세포주 (HT29 및 WiDR)에서, LPA는 혈관신생 인자의 분비 및 세포 증식을 증진시킨다. 다른 결장암 세포주에서 LPA₂ 및 LPA₃ 수용체 활성화로 인해, 세포가 증식된다. LPA 대사의 유전적 또는 약리학적 조작, 수용체 신호전달의 특이적 차단, 및/또는 하류 신호 전달 경로의 억제는 암 요법에 대한 접근법을 대표한다.

LPA 및 다른 인지질이 난소암 세포주에서 인터류킨-8 (IL-8)의 발현을 자극한다는 것이 보고된 바 있다. 일부 실시양태에서, 난소암에서의 IL-8의 고농도는 화학요법에 대한 불량한 예후 및 불량한 초기 반응과 각각 상관관계가 있다. 동물 모델에서, IL-8 및 다른 성장 인자 예컨대 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)의 발현은 상승된 종양발생성, 복수 형성, 혈관신생, 및 난소암 세포의 침습성과 연관된다. 일부 측면에서, IL-8은 난소암에서 암 진행, 약물 내성 및 예후의 중요한 조정제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 난소암 세포주에서 IL-8 발현을 억제하거나 또는 감소시킨다.

한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 암의 치료에 사용된다. 한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 악성 및 양성 증식성 질환의 치료에 사용된다. 한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 종양 세포의 증식, 암종의 침습 및 전이, 흉막 중피종 (Yamada, Cancer Sci., 2008, 99(8), 1603-1610) 또는 복막 중피종, 암 통증, 골 전이 (Boucharaba et al., J. Clin. Invest., 2004, 114(12), 1714-1725; Boucharaba et al., Proc. Natl. acad. Sci., 2006, 103(25) 9643-9648)를 예방하거나 감소시키는데 사용된다. 한 측면에서, 포유동물의 암을 치료하는 방법은, 포유동물에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하는 방법이고, 여기서 제2 치료제는 항암제이다.

본원에 사용된 용어 "암"은 제어되지 않은 방식으로 증식하는 경향이 있는, 일부 경우에는 전이 (전개)되는 경향이 있는 세포의 비정상적 성장을 지칭한다. 암의 유형은 전이를 동반하거나 또는 동반하지 않는 질환의 임의의 단계에서의 고형 종양 (예컨대, 방광, 장, 뇌, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 림프 조직 (림프종), 난소, 췌장 또는 다른 내분비 기관 (갑상선), 전립선, 피부 (흑색종 또는 기저 세포암)의 것들) 또는 혈액 종양 (예컨대, 백혈병)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

암의 추가의 비제한적 예는 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형/횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암 (골육종 및 악성 섬유성 조직구종), 뇌간 신경교종, 뇌 종양, 뇌 및 척수 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 배아성 종양, 자궁내막암, 상의모세포종, 상의세포종, 식도암, 종양의 유잉 육종 패밀리, 안암, 망막모세포종, 담낭암, 위 (위장) 암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양 (GIST), 위장 기질 세포 종양, 배세포 종양, 신경교종, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 간세포 (간) 암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 도세포 종양 (내분비 췌장), 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 간암, 폐암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 버킷 림프종, 피부 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프종, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종, 중피종, 구강암, 만성 골수 백혈병, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강암, 구인두암, 골육종, 골의 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 난소 상피암, 난소 배세포 종양, 난소 저 악성 잠재 종양, 췌장암, 유두종증, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체모세포종 및 천막상 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐 모세포종, 원발성 중추 신경계 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포 (신장) 암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 육종, 종양의 유잉 육종 패밀리, 육종, 카포시, 세자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연부 조직 육종, 편평 세포 암종, 위 (위장) 암, 천막상 원시 신경외배엽 종양, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 윌름스 종양을 포함한다.

난소암 환자로부터의 복수 및 유방암 삼출액에서의 증가된 LPA 및 소포의 농도는 이것이 초기 진단 마커, 예후 지시자 또는 요법에 대한 반응의 지시자일 수 있다는 것을 나타낸다 (Mills et al., Nat. Rev. Cancer., 3, 582-591, 2003; Sutphen et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 13, 1185-1191, 2004). LPA 농도는 매칭되는 혈장 샘플에서보다 복수 샘플에서 일관되게 더 높다.

LPA 경로 억제제 (예를 들어 LPA₁ 길항제)는 최근에 래트 모델에서의 간세포성 암종의 치료시 화학예방 항섬유화제인 것으로 제시되었다 (Nakagawa et al., Cancer Cell, 2016, 30, 879-890).

호흡 및 알레르기성 장애

한 측면에서, LPA는 호흡기 질환의 발병기전에 기여한다. 한 측면에서, 호흡기 질환은 천식이다. LPA의 염증유발 효과는 비만 세포의 탈과립화, 평활근 세포의 수축, 및 수지상 세포로부터의 시토카인의 방출을 포함한다. 기도 평활근 세포, 상피 세포 및 폐 섬유모세포는 모두 LPA에 대한 반응을 나타낸다. LPA는 인간 기관지 상피 세포로부터 IL-8의 분비를 유도한다. IL-8은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 사르코이드증 및 급성 호흡 곤란 증후군 환자로부터의 BAL 유체 내에 증가된 농도로 발견되고, Il-8은 천식의 기도 염증 및 기도 재형성을 악화시키는 것으로 밝혀졌다. LPA₁, LPA₂ 및 LPA₃ 수용체는 모두 LPA-유도 IL-8 생산에 기여하는 것으로 밝혀졌다. LPA에 의해 활성화된 다중 GPCR을 클로닝하는 연구는 폐에서 LPA₁, LPA₂ 및 LPA₃에 대한 mRNA의 존재가 입증되도록 하였다 (J.J.A. Contos, et al., Mol. Pharmacol. 58, 1188-1196, 2000).

손상의 부위에서 활성화 혈소판으로부터의 LPA의 방출 및 섬유모세포 증식 및 수축을 촉진하는 그의 능력은 상처 복구의 매개체로서의 LPA의 특징이다. 기도 질환과 관련하여, 천식은 부적절한 기도 "복구" 과정이 기도의 구조적 "재형성"으로 이어지는 염증성 질환이다. 천식에서, 기도의 세포는 알레르겐, 오염물질, 다른 흡입된 환경 작용제, 박테리아 및 바이러스를 비롯한 다양한 손상원으로 인한 진행중인 손상을 겪으며, 이는 천식을 특성화하는 만성 염증으로 이어진다.

한 측면에서, 천식 개체에서, LPA를 비롯한 정상 복구 매개체의 방출이 과장되거나 또는 복구 매개체의 작용이 부적절하게 연장되어, 부적절한 기도 재형성으로 이어진다. 천식에서 관찰된 재형성된 기도의 주요 구조적 특징은 비후된 망상층 (기도 상피 세포의 바로 밑의 기초 막-유사 구조), 증가된 근섬유모세포의 개수 및 활성화, 평활근 층의 비후, 증가된 점액 분비선의 개수 및 점액 분비, 및 기도 벽 전체에 걸친 결합 조직 및 모세혈관상에서의 변경을 포함한다. 한 측면에서, LPA는 기도에서의 이들 구조적 변화에 기여한다. 한 측면에서, LPA는 천식에서의 급성 기도 과민반응에 관여한다. 재형성된 천식 기도의 루멘은 기도 벽의 비후로 인해 보다 좁아지며, 따라서 기류를 감소시킨다. 한 측면에서, LPA는 천식 기도의 장기 구조적 재형성 및 급성 과민반응에 기여한다. 한 측면에서, LPA는 천식의 급성 악화의 주요 특징인 과민반응에 기여한다.

LPA에 의해 매개된 세포성 반응뿐만 아니라, 이들 반응으로 이어지는 몇몇 LPA 신호전달 경로 성분은 천식과 관련된다. EGF 수용체 상향조절은 LPA에 의해 유도되고, 또한 천식 기도에서 나타난다 (M. Amishima, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157, 1907- 1912, 1998). 만성 염증은 천식에 대한 기여자이고, LPA에 의해 활성화되는 몇몇 전사 인자는 염증에 관여하는 것으로 공지되어 있다 (Ediger et al., Eur Respir J 21:759-769, 2003).

한 측면에서, LPA에 의해 자극된 섬유모세포 증식 및 수축 및 세포외 매트릭스 분비는 다른 기도 질환, 예컨대 만성 기관지염에 존재하는 세기관지주위 섬유증, 기종 및 간질성 폐 질환의 섬유증식성 특징에 기여한다. 기종은 또한 폐포 손상을 복구하기 위한 시도를 나타내는 것으로 여겨지는 특징인 폐포 벽의 경증 섬유증과 연관된다. 또 다른 측면에서, LPA는 섬유성 간질성 폐 질환 및 폐쇄성 세기관지염에서 역할을 하며, 여기서 콜라겐 및 근섬유모세포가 둘 다 증가된다. 또 다른 측면에서, LPA는 만성 폐쇄성 폐 질환을 구축하는 몇몇 다양한 증후군에 관여한다.

LPA를 생체내 투여하는 것은 기도 과민반응, 가려움증-긁음 반응, 호산구 및 호중구의 침윤 및 활성화, 혈관 재형성 및 침해수용성 굴곡근 반응을 유도한다. LPA는 또한, 마우스 및 래트 비만 세포로부터의 히스타민 방출을 유도한다. 급성 알레르기 반응에서, 히스타민은 평활근의 수축, 혈장 침출 및 점액 생산과 같은 다양한 반응을 유도한다. 누출 및 후속 기도-벽 부종이 기도 과민반응의 발병에 기여하기 때문에, 혈장 침출은 기도에서 중요하다. 혈장 침출은 안구 알레르기성 장애에서의 결막 종창 및 알레르기성 비염에서의 비강 차단으로 진행된다 (Hashimoto et al., J Pharmacol Sci 100, 82 - 87, 2006). 한 측면에서, LPA에 의해 유발된 혈장 침출은 하나 이상의 LPA 수용체를 통한 비만 세포로부터의 히스타민 방출에 의해 매개된다. 한 측면에서, LPA 수용체(들)는 LPA₁ 및/또는 LPA₃을 포함한다. 한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 포유동물에서 다양한 알레르기성 장애의 치료에 사용된다. 한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 포유동물에서 호흡기 질환, 장애 또는 상태의 치료에 사용된다. 한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 포유동물에서 천식의 치료에 사용된다. 한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 포유동물에서 만성 천식의 치료에 사용된다.

본원에 사용된 용어 "호흡기 질환"은 호흡에 관여하는 기관, 예컨대 코, 인후, 후두, 유스타키오관, 기관, 기관지, 폐, 관련 근육 (예를 들어, 횡경막 및 늑간) 및 신경에 영향을 미치는 질환을 지칭한다. 호흡기 질환은 천식, 성인 호흡 곤란 증후군 및 알레르기성 (외인성) 천식, 비-알레르기성 (내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상적 천식, 야간 천식, 알레르겐-유발 천식, 아스피린-감수성 천식, 운동-유발 천식, 등탄산성 과다호흡, 소아-발병 천식, 성인-발병 천식, 기침-변형 천식, 직업성 천식, 스테로이드-내성 천식, 계절성 천식, 계절성 알레르기성 비염, 통년성 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 예컨대 만성 기관지염 또는 기종, 폐고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭성 섬유증, 및 저산소증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "천식"은 원인이 무엇이든지 (내인성, 외인성 또는 둘 다; 알레르기성 또는 비-알레르기성) 기도 수축과 연관된 폐 기체 유동에서의 변화를 특징으로 하는 폐의 임의의 장애를 지칭한다. 용어 천식은 원인을 나타내기 위해 하나 이상의 형용사와 함께 사용될 수 있다.

한 측면에서, 포유동물에게 유효량의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1회 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료 또는 예방에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제시된다. 또한, 만성 폐쇄성 폐 질환은 만성 기관지염 또는 기종, 폐고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭성 섬유증을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

신경계

신경계는 LPA₁ 발현에 대한 주요 로커스이고; 여기서 이는 공간적으로 및 시간적으로 뇌 발달 전반에 걸쳐 조절된다. 중추 신경계 (CNS)의 수초화 세포인 핍지교세포는 포유동물에서 LPA₁을 발현한다. 추가로, 말초 신경계의 수초화 세포인 슈반 세포도 또한 LPA₁을 발현하며, 이는 슈반 세포 생존 및 형태를 조절하는 것에 관여한다. 이들 관찰은 신경발생, 세포 생존 및 수초화에서의 수용체-매개 LPA 신호전달을 위한 중요 기능을 확인시킨다.

LPA에 대한 말초 신경계 세포주의 노출은 세포 원형화를 일으키는 그의 과정의 신속한 수축을 일으키며, 이는 부분적으로 액틴 세포골격의 중합에 의해 매개되었다. 한 측면에서, LPA는 혈액-뇌 장벽이 손상되고 혈청 성분이 뇌로 누출되는 병리학적 상태 하에 뉴런 변성을 유발한다 (Moolenaar, Curr. Opin. Cell Biol. 7:203-10, 1995). 뇌 피질로부터의 불멸화된 CNS 신경모세포주는 또한 Rho 활성화 및 악토미오신 상호작용을 통해 LPA 노출에 대한 수축 반응을 나타낸다. 한 측면에서, LPA는 허혈후 신경 손상과 연관된다 (J. Neurochem. 61, 340, 1993; J. Neurochem., 70:66, 1998).

한 측면에서, 포유동물에서 신경계 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본원에 사용된 용어 "신경계 장애"는 알츠하이머병, 뇌 부종, 뇌 허혈, 졸중, 다발성 경화증, 신경병증, 파킨슨병, 둔기 또는 외과적 외상 (수술후 인지기능 장애 및 척수 또는 뇌간 손상 포함) 후 발견되는 것들, 뿐만 아니라 신경학적 측면의 장애, 예컨대 퇴행성 추간판 질환 및 좌골신경통을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 뇌, 척수 또는 말초 신경계의 구조 또는 기능을 변경하는 상태를 지칭한다.

한 측면에서, 포유동물의 CNS 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. CNS 장애는 다발성 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 졸중, 뇌 허혈, 망막 허혈, 수술후 인지 기능장애, 편두통, 말초 신경병증/신경병증성 통증, 척수 손상, 뇌 부종 및 두부 손상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

심혈관 장애

리소인지질 수용체의 표적화된 결실 후에 관찰된 심혈관 표현형은 혈관의 발달 및 성숙, 아테롬성동맥경화판의 형성 및 심박수의 유지에서의 리소인지질 신호전달에 대한 중요한 역할을 밝혀낸다 (Ishii, I. et al. Annu. Rev. Biochem. 73, 321-354, 2004). 기존의 혈관계로부터의 새로운 모세혈관 네트워크의 형성인 혈관신생은 정상적으로, 상처 치유, 조직 성장, 및 허혈성 손상 후 심근 혈관신생에서 유발된다. 펩티드 성장 인자 (예를 들어, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)) 및 리소인지질은 혈관 내피 세포 (VEC) 및 주변 혈관 평활근 세포 (VSMC)의 협조된 증식, 이동, 부착, 분화 및 어셈블리를 제어한다. 한 측면에서, 혈관신생을 매개하는 과정의 조절이상은 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 종양 성장, 류마티스 관절염 및 당뇨병성 망막병증으로 이어진다 (Osborne, N. and Stainier, D.Y. Annu. Rev. Physiol. 65, 23-43, 2003).

리소인지질 수용체에 의해 유발된 하류 신호전달 경로는 Rac-의존성 라멜리포듐 형성 (예를 들어, LPA₁) 및 Rho-의존성 스트레스-섬유 형성 (예를 들어, LPA₁)을 포함하며, 이는 세포 이동 및 부착에서 중요하다. 혈관 내피의 기능장애는 혈관확장에서 혈관수축까지 밸런스를 이동시킬 수 있고, 고혈압 및 혈관 재형성으로 이어질 수 있으며, 이는 아테롬성동맥경화증에 대한 위험 인자이다 (Maguire, J.J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 26, 448-454, 2005).

LPA는 아테롬성동맥경화증의 전체적 진행뿐만 아니라, 아테롬성동맥경화증의 초기 단계 (장벽 기능장애 및 내피의 단핵구 부착) 및 후기 단계 (혈소판 활성화 및 동맥내 혈전 형성) 둘 다에 기여한다. 초기 단계에서, 수많은 공급원으로부터의 LPA가 병변 내에 축적되고, 혈소판 상에 발현된 그의 동족 GPCR (LPA₁ 및 LPA₃)을 활성화한다 (Siess, W. Biochim. Biophys. Acta 1582, 204-215, 2002; Rother, E. et al. Circulation 108, 741-747, 2003). 이는 혈소판 형상 변화 및 응집을 촉발시키며, 이는 동맥내 혈전 형성 및 잠재적으로 심근경색 및 졸중으로 이어진다. 그의 아테롬발생 활성의 지원으로, LPA는 또한 VSMC에 대한 미토겐 및 모토겐, 및 내피 세포 및 대식세포의 활성화제일 수 있다. 한 측면에서, 심혈관 질환을 앓는 포유동물은 혈전 및 신생내막 플라크 형성을 예방하는 LPA 수용체 길항제로부터 이익을 얻는다.

한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 포유동물에서 심혈관 질환을 치료 또는 예방하는데 사용된다.

본원에 사용된 용어 "심혈관 질환"은 이에 제한되는 것은 아니나, 부정맥 (심방 심실 또는 둘 다); 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증; 협심증; 심장 리듬 장애; 심근 허혈; 심근경색; 심장 또는 혈관 동맥류; 혈관염, 졸중; 사지, 기관 또는 조직의 말초 폐쇄성 동맥병증; 뇌, 심장 또는 다른 기관 또는 조직의 허혈 후의 재관류 손상; 내독소성, 수술성, 또는 외상성 쇼크; 고혈압, 심장 판막 질환, 심부전, 비정상적 혈압; 쇼크; 혈관수축 (편두통과 연관된 것 포함); 단일 기관 또는 조직에 제한된 혈관 이상, 염증, 기능부전을 비롯한, 심장 또는 혈관 또는 둘 다에 영향을 미치는 질환을 지칭한다.

한 측면에서, 본원에는 포유동물에게 유효량의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물 또는 의약을 적어도 1회 투여하는 것을 포함하는, 혈관수축, 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증 심근 허혈, 심근경색, 대동맥류, 혈관염 및 졸중을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.

한 측면에서, 본원에는 포유동물에게 유효량의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1회 투여하는 것을 포함하는, 심근 허혈 후 심장 재관류 손상 및/또는 내독소성 쇼크를 감소시키기 위한 방법이 제공된다.

한 측면에서, 본원에는 포유동물에게 유효량의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1회 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 혈관의 수축을 감소시키기 위한 방법이 제공된다.

한 측면에서, 본원에는 포유동물에게 유효량의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1회 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 혈압의 증가를 낮추거나 예방하기 위한 방법이 제공된다.

염증

LPA는 면역 세포, 예컨대 T-/B-림프구 및 대식세포의 활성/기능을 조절함으로써 면역학적 반응을 조절하는 것으로 나타났다. 활성화 T 세포에서, LPA는 LPA₁을 통해 IL-2 생산/세포 증식을 활성화한다 (Gardell et al., TRENDS in Molecular Medicine Vol.12 No.2 February 2006). LPA-유도 염증 반응 유전자의 발현은 LPA₁ 및 LPA₃에 의해 매개된다 (Biochem Biophys Res Commun. 363(4):1001-8, 2007). 또한 LPA는 염증 세포의 화학주성을 조정한다 (Biochem Biophys Res Commun., 1993, 15;193(2), 497). 면역 세포의 LPA에 대해 반응한 증식 및 시토카인-분비 활성 (J. Imuunol. 1999, 162, 2049), LPA에 대해 반응한 혈소판 응집 활성, 단핵구에서의 이동 활성의 가속, 섬유모세포에서의 NF-κB의 활성화, 세포 표면에 대한 피브로넥틴-결합의 증진 등이 공지되어 있다. 따라서, LPA는 다양한 염증/면역 질환과 연관된다.

한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 포유동물에서 염증을 치료 또는 예방하는데 사용된다. 한 측면에서, LPA₁ 및/또는 LPA₃의 길항제는 포유동물에서의 염증/면역 장애의 치료 또는 예방에서 그 용도를 발견한다. 한 측면에서, LPA₁의 길항제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

염증/면역 장애의 예는 건선, 류마티스 관절염, 혈관염, 염증성 장 질환, 피부염, 골관절염, 천식, 염증성 근육 질환, 알레르기성 비염, 질염, 간질성 방광염, 경피증, 습진, 동종 또는 이종 이식 (기관, 골수, 줄기 세포 및 다른 세포 및 조직) 이식편 거부, 이식편-대-숙주 질환, 홍반성 루푸스, 염증성 질환, 제I형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염 (예를 들어, 하시모토 및 자가면역 갑상선염), 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 낭성 섬유증, 만성 재발성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 알레르기성 결막염 및 아토피성 피부염을 포함한다.

다른 질환, 장애 또는 상태

한 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물에게 투여함으로써, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태가 일단 임상적으로 명백해지면, 이러한 질환 또는 상태를 치료, 예방 또는 역전시키거나 이러한 질환 또는 상태의 진행을 중지 또는 느리게하거나, 또는 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태와 연관되거나 이와 관계된 증상을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 투여 시간에 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태를 이미 앓고 있거나, 또는 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태가 발병할 위험이 있다.

특정 측면에서, 포유동물에서 LPA₁의 활성은 치료 유효량의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 (적어도 1회)에 의해 직접 또는 간접적으로 조정된다. 이러한 조정은 LPA₁의 활성을 감소시키고/거나 억제하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 측면에서, 포유동물에서 LPA의 활성은 치료 유효량의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 (적어도 1회)에 의해 직접 또는 간접적으로 조정된다 (감소 및/또는 억제 포함). 이러한 조절은 LPA 수용체의 양 및/또는 활성을 감소시키고/거나 억제하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, LPA 수용체는 LPA₁이다.

한 측면에서, LPA는 방광으로부터 단리된 방광 평활근 세포에 대한 수축 작용을 가지며, 전립선-유래 상피 세포의 성장을 촉진시킨다 (J. Urology, 1999, 162, 1779-1784; J. Urology, 2000, 163, 1027-1032). 또 다른 측면에서, LPA는 시험관내에서 요로 및 전립선을 수축시키고, 생체내에서 요도내 압력을 증가시킨다 (WO 02/062389).

특정 측면에서, 호산구 및/또는 호염기구 및/또는 수지상 세포 및/또는 호중구 및/또는 단핵구 및/또는 T-세포 동원을 예방 또는 치료하는 방법은 포유동물에게 유효량의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1회 투여하는 것을 포함한다.

특정 측면에서, 예를 들어 간질성 방광염을 포함하는 방광염의 치료 방법은 포유동물에게 치료 유효량의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1회 투여하는 것을 포함한다.

한 측면에 따라, 본원에 기재된 방법은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 환자가 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태를 앓고 있는지 아닌지를 진단 또는 결정하는 것, 및 환자가 치료에 반응하는지 여부를 결정하는 것을 포함한다.

한 측면에서, LPA₁의 길항제이고, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 반흔형성, 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐고혈압, 간질성 폐 섬유증, 관절염, 알레르기, 건선, 염증성 장 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근경색, 동맥류, 졸중, 암, 통증, 증식성 장애 및 염증성 상태를 포함하나 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태 또는 질환을 앓는 환자를 치료하기 위해 사용되는, 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 전구약물 및 제약상 허용되는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, LPA-의존성 상태 또는 질환은 절대적 또는 상대적 과량의 LPA가 존재하고/거나 관찰되는 상태 또는 질환을 포함한다.

상기 언급된 임의의 측면에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태는 기관 섬유증, 천식, 알레르기성 장애, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐고혈압, 폐 또는 흉막 섬유증, 복막 섬유증, 관절염, 알레르기, 암, 심혈관 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근경색, 동맥류, 졸중 및 암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 각막 수술, 예컨대 레이저 각막절삭가공성형술 (라식) 또는 백내장 수술에 의해 유발된 각막 민감성 질환, 각막 변성에 의해 유발된 각막 민감성 질환, 및 이로 인해 유발된 안구 건조 증상을 개선하는데 사용된다.

한 측면에서, 본원에는 포유동물에게 유효량의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1회 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 안과 염증 및 알레르기성 결막염, 춘계 각막결막염, 및 유두상 결막염을 치료 또는 예방하는 데에 있어서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제시된다.

한 측면에서, 본원에는 포유동물에게 유효량의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1회 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 쇼그렌병 또는 안구 건조를 수반한 염증성 질환의 치료 또는 예방에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제시된다.

한 측면에서, LPA 및 LPA 수용체 (예를 들어 LPA₁)는 골관절염의 발병기전에 관련된다 (Kotani et al., Hum. Mol. Genet., 2008, 17, 1790-1797). 한 측면에서, 본원에는 포유동물에서 골관절염의 치료 또는 예방에서 포유동물에게 유효량의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1회 투여하는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.

한 측면에서, LPA 수용체 (예를 들어, LPA₁, LPA₃)는 류마티스 관절염의 발병기전에 기여한다 (Zhao et al., Mol. Pharmacol., 2008, 73(2), 587-600). 한 측면에서, 본원에는 포유동물에서 류마티스 관절염의 치료 또는 예방에서 포유동물에게 유효량의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1회 투여하는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.

한 측면에서, LPA 수용체 (예를 들어, LPA₁)는 지방생성에 기여한다 (Simon et al., J.Biol. Chem., 2005, vol. 280, no. 15, p.14656). 한 측면에서, 본원에는 포유동물에서 지방 조직 형성의 촉진에서 포유동물에게 유효량의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1회 투여하는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.

a. 시험관내 검정

LPA₁ 억제제로서의 본 발명의 화합물의 유효성은 하기와 같이 LPA₁ 기능적 길항제 검정에서 결정될 수 있다:

인간 LPA₁을 과다발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포를 폴리-D-리신 코팅된 384-웰 마이크로플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner bio-one), Cat#781946)에서 DMEM/F12 배지 (깁코(Gibco), Cat#11039) 중에 밤새 플레이팅하였다 (15,000 세포/웰). 밤새 배양한 후, 세포에 37℃에서 30분 동안 칼슘 지시자 염료 (AAT 바이오퀘스트 인크(Bioquest Inc), Cat# 34601)를 로딩하였다. 이어서, 세포를 검정 전에 30분 동안 실온에서 평형화하였다. DMSO 중에 용해된 시험 화합물을 랩사이트 에코 음향 분배기(Labcyte Echo acoustic dispense)를 사용하여 384 웰 비-결합 표면 플레이트 (코닝(Corning), Cat# 3575)로 옮기고, 검정 완충제 [칼슘/마그네슘을 함유하는 1X HBSS (깁코 Cat# 14025-092), 20 mM HEPES (깁코 Cat# 15630-080), 0.1% 지방산 무함유 BSA (시그마 Cat# A9205)]로 0.5% DMSO의 최종 농도로 희석하였다. 희석된 화합물을 세포에 0.08 nM 내지 5 μM 범위의 최종 농도로 FDSS6000 (하마마츠)에 의해 첨가하고 이어서, 실온에서 20분 동안 배양하고, 이 시점에서 10 nM의 최종 농도로 LPA (아반티 폴라 리피즈(Avanti Polar Lipids) Cat#857130C)를 첨가하여 세포를 자극하였다. 화합물 IC₅₀ 값은 LPA 단독에 의해 유도된 칼슘 유동의 50%를 억제하는 시험 화합물의 농도로 정의되었다. IC₅₀ 값은 데이터를 4-파라미터 로지스틱 방정식 (그래프패드 프리즘(GraphPad Prism), 캘리포니아주 샌디에고)에 피팅함으로써 결정하였다.

b. 생체내 검정

LPA 챌린지와 혈장 히스타민 평가.

LPA 챌린지 전에 화합물을 CD-1 암컷 마우스에게 경구로 2시간 투여한다. 이어서, 마우스에 0.1%BSA/ PBS (2 μg/μL) 중 0.15 mL의 LPA를 꼬리 정맥 (IV)을 통해 투여한다. 정확히 LPA 챌린지 2분 후에, 마우스를 머리제거에 의해 안락사시키고 체간부 혈액을 수집한다. 이들 샘플을 집합적으로 원심분리하고 개별 75 μL 샘플을 히스타민 검정 시간까지 -20℃에서 동결하였다.

혈장 히스타민 분석은 표준 EIA (효소 면역검정) 방법에 의해 수행하였다. 혈장 샘플을 해동하고 PBS 중 0.1% BSA 중에 1:30으로 희석하였다. 이어서, 제조업체가 약술한 히스타민 분석을 위한 EIA 프로토콜을 따랐다 (히스타민 EIA, 옥스포드 바이오메디칼 리서치, EA#31).

검정에 사용된 LPA를 하기와 같이 제제화한다: LPA (1-올레오일-2-히드록시-sn-글리세로-3-포스페이트 (나트륨 염), 857130P, 아반티 폴라 리피즈)를 2 μg/μL의 총 농도로 0.1%BSA/PBS 중에 제조한다. 13 mg의 LPA를 칭량하고 6.5 mL 0.1%BSA를 첨가하고, 투명한 용액을 수득할 때까지 ~1시간 동안 볼텍싱 및 초음파처리한다.

V. 제약 조성물, 제제 및 조합물

일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 또한 제약 조성물은 적어도 1종의 제약상 허용되는 불활성 성분을 함유한다.

일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 불활성 성분을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 한 측면에서, 제약 조성물은 정맥내 주사, 피하 주사, 경구 투여, 흡입, 비강 투여, 국소 투여, 안과적 투여 또는 귀 투여용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 액제, 흡입제, 비강 스프레이 용액, 좌제, 현탁액, 겔, 콜로이드, 분산액, 현탁액, 용액, 에멀젼, 연고, 로션, 점안제 또는 점이제이다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 추가로 하기로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료 활성제를 포함한다: 코르티코스테로이드 (예를 들면, 덱사메타손 또는 플루티카손), 면역억제제 (예를 들면, 타크롤리무스 & 피메크롤리무스), 진통제, 항암제, 항염증제, 케모카인 수용체 길항제, 기관지확장제, 류코트리엔 수용체 길항제 (예를 들면, 몬테루카스트 또는 자피르루카스트), 류코트리엔 형성 억제제, 모노아실글리세롤 키나제 억제제, 포스포리파제 A₁ 억제제, 포스포리파제 A₂ 억제제, 및 리소포스포리파제 D (리소PLD) 억제제, 오토탁신 억제제, 충혈제거제, 항히스타민제 (예를 들면, 로라티딘), 점액용해제, 항콜린제, 진해제, 거담제, 항감염제 (예를 들면, 푸시드산, 특히 아토피성 피부염의 치료의 경우), 항진균제 (예를 들면, 클로트리아졸, 특히 아토피성 피부염의 경우), 항-IgE 항체 요법 (예를 들면, 오말리주맙), β-2 아드레날린성 효능제 (예를 들면, 알부테롤 또는 살메테롤), 다른 수용체에 작용하는 다른 PGD2 길항제 예컨대 DP 길항제, PDE4 억제제 (예를 들면, 실로밀라스트), 시토카인 생산을 조정하는 약물, 예를 들어, TACE 억제제, Th2 시토카인 IL-4 & IL-5의 활성을 조정하는 약물 (예를 들어, 모노클로날 항체 & 가용성 수용체를 차단하는 약물), PPARγ 효능제 (예를 들면, 로시글리타존 및 피오글리타존), 5-리폭시게나제 억제제 (예를 들면, 질류톤).

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 피르페니돈, 닌테다닙, 탈리도미드, 카를루맙, FG-3019, 프레솔리무맙, 인터페론 알파, 레시틴화 슈퍼옥시드 디스뮤타제, 심투주맙, 탄지세르팁, 트랄로키누맙, hu3G9, AM-152, IFN-감마-1b, IW-001, PRM-151, PXS-25, 펜톡시필린/N-아세틸-시스테인, 펜톡시필린/비타민 E, 살부타몰 술페이트, [Sar9, Met(O2)11]-물질 P, 펜톡시필린, 메르캅타민 비타르트레이트, 오베티콜산, 아람콜, GFT-505, 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르, 메트포르민, 메트레렙틴, 무로모납-CD3, 올티프라즈, IMM-124-E, MK-4074, PX-102, RO-5093151로부터 선택된 1종 이상의 추가의 항섬유화제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태를 앓는 인간에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 인간은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 이외의 1종 이상의 추가의 치료 활성제가 이미 투여되고 있었다. 일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 이외의 1종 이상의 추가의 치료 활성제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 이외의 1종 이상의 추가의 치료 활성제는 하기로부터 선택된다: 코르티코스테로이드 (예를 들면, 덱사메타손 또는 플루티카손), 면역억제제 (예를 들면, 타크롤리무스 & 피메크롤리무스), 진통제, 항암제, 항염증제, 케모카인 수용체 길항제, 기관지확장제, 류코트리엔 수용체 길항제 (예를 들면, 몬테루카스트 또는 자피르루카스트), 류코트리엔 형성 억제제, 모노아실글리세롤 키나제 억제제, 포스포리파제 A₁ 억제제, 포스포리파제 A₂ 억제제, 및 리소포스포리파제 D (리소PLD) 억제제, 오토탁신 억제제, 충혈제거제, 항히스타민제 (예를 들면, 로라티딘), 점액용해제, 항콜린제, 진해제, 거담제, 항감염제 (예를 들면, 푸시드산, 특히 아토피성 피부염의 치료의 경우), 항진균제 (예를 들면, 클로트리아졸, 특히 아토피성 피부염의 경우), 항-IgE 항체 요법 (예를 들면, 오말리주맙), β-2 아드레날린성 효능제 (예를 들면, 알부테롤 또는 살메테롤), 다른 수용체에 작용하는 다른 PGD2 길항제 예컨대 DP 길항제, PDE4 억제제 (예를 들면, 실로밀라스트), 시토카인 생산을 조정하는 약물, 예를 들어, TACE 억제제, Th2 시토카인 IL-4 & IL-5의 활성을 조정하는 약물 (예를 들어, 모노클로날 항체 & 가용성 수용체를 차단하는 약물), PPARγ 효능제 (예를 들면, 로시글리타존 및 피오글리타존), 5-리폭시게나제 억제제 (예를 들면, 질류톤).

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 이외의 1종 이상의 추가의 치료 활성제는 피르페니돈, 닌테다닙, 탈리도미드, 카를루맙, FG-3019, 프레솔리무맙, 인터페론 알파, 레시틴화 슈퍼옥시드 디스뮤타제, 심투주맙, 탄지세르팁, 트랄로키누맙, hu3G9, AM-152, IFN-감마-1b, IW-001, PRM-151, PXS-25, 펜톡시필린/N-아세틸-시스테인, 펜톡시필린/비타민 E, 살부타몰 술페이트, [Sar9, Met(O2)11]-물질 P, 펜톡시필린, 메르캅타민 비타르트레이트, 오베티콜산, 아람콜, GFT-505, 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르, 메트포르민, 메트레렙틴, 무로모납-CD3, 올티프라즈, IMM-124-E, MK-4074, PX-102, RO-5093151로부터 선택된 다른 항섬유화제이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 이외의 1종 이상의 추가의 치료 활성제는 ACE 억제제, 라미프릴, AII 길항제, 이르베사르탄, 항부정맥제, 드로네다론, PPARα 활성화제, PPARγ 활성화제, 피오글리타존, 로시글리타존, 프로스타노이드, 엔도텔린 수용체 길항제, 엘라스타제 억제제, 칼슘 길항제, 베타 차단제, 이뇨제, 알도스테론 수용체 길항제, 에플레레논, 레닌 억제제, rho 키나제 억제제, 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC) 활성화제, sGC 증감제, PDE 억제제, PDE5 억제제, NO 공여자, 디기탈리스 약물, ACE/NEP 억제제, 스타틴, 담즙산 재흡수 억제제, PDGF 길항제, 바소프레신 길항제, 아쿠아레틱, NHE1 억제제, 인자 Xa 길항제, 인자 XIIIa 길항제, 항응고제, 항혈전제, 혈소판 억제제, 섬유화유발제, 트롬빈-활성가능한 섬유소용해 억제제 (TAFI), PAI-1 억제제, 쿠마린, 헤파린, 트롬복산 길항제, 세로토닌 길항제, COX 억제제, 아스피린, 치료 항체, GPIIb/IIIa 길항제, ER 길항제, SERM, 티로신 키나제 억제제, RAF 키나제 억제제, p38 MAPK 억제제, 피르페니돈, 다중-키나제 억제제, 닌테다닙, 소라페닙으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 이외의 1종 이상의 추가의 치료 활성제는 그렘린-1 mAb, PA1-1 mAb, 프로메디올 (PRM-151; 재조합 인간 펜트락신-2); FGF21, TGFβ 길항제, αvβ6 & αvβ 범-길항제; FAK 억제제, TG2 억제제, LOXL2 억제제, NOX4 억제제, MGAT2 억제제, GPR120 효능제로부터 선택된다.

본원에 기재된 제약 제제는 다양한 다수의 투여 경로, 예컨대 비제한적으로 경구, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 협측, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로에 의해 대상에게 투여가능하다. 본원에 기재된 제약 제제는 수성 액체 분산액, 자가-유화성 분산액, 고용체, 리포솜 분산물, 에어로졸, 고체 투여 형태, 분말, 즉시 방출 제제, 제어 방출 제제, 신속 용융 제제, 정제, 캡슐, 환제, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 펄스형 방출 제제, 다중미립자 제제, 및 혼합된 즉시 및 제어 방출 제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 국소로 투여된다. 이러한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 다양한 국소로 투여가능한 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 샴푸, 스크럽, 럽, 도말제, 약물첨가 스틱, 약물첨가 붕대, 밤, 크림 또는 연고로 제제화된다. 이러한 제약 화합물은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다. 한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 피부에 국소로 투여된다.

또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 흡입에 의해 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 직접 폐기관계를 표적화하는 흡입에 의해 투여된다.

또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비강내 투여를 위해 제제화된다. 이러한 제제는 비강 스프레이, 비강 미스트 등을 포함한다.

또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 점안제로 제제화된다.

또 다른 측면에서, 적어도 하나의 LPA 수용체의 활성이 질환 또는 상태의 병리상태 및/또는 증상에 기여하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 이러한 측면의 한 실시양태에서, LPA는 LPA₁, LPA₂, LPA₃, LPA₄, LPA₅ 및 LPA₆으로부터 선택된다. 한 측면에서, LPA 수용체는 LPA₁이다. 한 측면에서, 질환 또는 상태는 본원에 명시된 질환 또는 상태 중 임의의 것이다.

상기 언급된 임의의 측면에는, (a) 포유동물에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전신 투여하고/거나; (b) 포유동물에게 유효량의 화합물을 경구로 투여하고/거나; (c) 포유동물에게 유효량의 화합물을 정맥내로 투여하고/거나; (d) 포유동물에게 유효량의 화합물을 흡입 투여하고/거나; (e) 포유동물에게 유효량의 화합물을 비강 투여하고/거나; (f) 포유동물에게 유효량의 화합물을 주사에 의해 투여하고/거나; (g) 포유동물에게 유효량의 화합물을 국소로 투여하고/거나; (h) 포유동물에게 유효량의 화합물을 안과적 투여에 의해 투여하고/거나; (i) 포유동물에게 유효량의 화합물을 직장으로 투여하고/거나; (j) 포유동물에게 유효량을 비-전신 또는 국부 투여하는 추가의 실시양태가 있다.

상기 언급된 임의의 측면에는, (i) 화합물을 1회 투여하거나; (ii) 포유동물에게 화합물을 하루 분을 다수회에 걸쳐 투여하거나; (iii) 지속적으로; 또는 (iv) 연속해서 투여하는 추가 실시양태를 포함하여, 유효량의 화합물을 단일 투여하는 것을 포함하는 추가 실시양태가 있다.

상기 언급된 임의의 측면에는, (i) 화합물을 단일 용량으로 연속적으로 또는 간헐적으로 투여하거나; (ii) 6시간마다 다중 투여하거나; (iii) 포유동물에게 화합물을 8시간마다 투여하거나; (iv) 포유동물에게 화합물을 12시간마다 투여하거나; (v) 포유동물에게 화합물을 24시간마다 투여하는 추가 실시양태를 포함하여, 유효량의 화합물을 다중 투여하는 것을 포함하는 추가 실시양태가 있다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 방법은 휴약기를 포함하고, 여기서 화합물의 투여가 일시적으로 중단되거나 또는 투여되는 화합물의 용량이 일시적으로 감소되고; 휴약기가 끝날 무렵에, 화합물의 투여를 재개한다. 한 실시양태에서, 휴약기의 기간은 2일에서 1년까지 다양하다.

또한, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 LPA의 생리학적 활성을 억제하는 방법이 제공된다.

한 측면에서, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 포유동물에서 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약이 제공된다.

일부 경우에, 본원에는 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 개시된다.

일부 경우에, 본원에는 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 개시된다.

한 측면에서, 포유동물에서 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 방법은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.

한 측면에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태는 기관 또는 조직의 섬유증, 반흔형성, 간 질환, 피부과적 상태, 암, 심혈관 질환, 호흡기 질환 또는 상태, 염증성 질환, 위장관 질환, 신질환, 요로-연관 질환, 하부 요로의 염증성 질환, 배뇨곤란, 빈뇨, 췌장 질환, 동맥 폐쇄, 뇌경색, 뇌출혈, 통증, 말초 신경병증 및 섬유근육통을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

한 측면에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태는 호흡기 질환 또는 상태이다. 일부 실시양태에서, 호흡기 질환 또는 상태는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐 섬유증, 폐동맥 고혈압 또는 급성 호흡 곤란 증후군이다.

일부 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태는 특발성 폐 섬유증; 상이한 병인의 기타 미만성 실질성 폐 질환, 예를 들어 의인성 약물-유발 섬유증, 직업 및/또는 환경 유발 섬유증, 육아종성 질환 (사르코이드증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질환, 폐포 단백증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 유전 질환 (헤르만스키-푸들라크 증후군, 결절성 경화증, 신경섬유종증, 대사성 축적 장애, 가족성 간질성 폐 질환); 방사선 유발 섬유증; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 경피증; 블레오마이신 유발 폐 섬유증; 만성 천식; 규폐증; 석면 유발 폐섬유증; 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 신장 섬유증; 세관간질 섬유증; 사구체 신염; 초점성 분절성 사구체 경화증; IgA 신병증; 고혈압; 알포트; 소화관 섬유증; 간 섬유증; 간경변증; 알콜 유발 간 섬유증; 독성/약물 유발 간 섬유증; 혈색소침착증; 비알콜성 지방간염 (NASH); 담관 손상; 원발성 담즙성 간경변증; 감염 유발 간 섬유증; 바이러스 유발 간 섬유증; 및 자가면역 간염; 각막 반흔형성; 비후성 반흔형성; 듀피트렌병, 켈로이드, 피부 섬유증; 피부 경피증; 척수 손상/섬유증; 골수섬유증; 혈관 재협착; 아테롬성동맥경화증; 동맥경화증; 베게너 육아종증; 페이로니병, 만성 림프구성 백혈병, 종양 전이, 이식 기관 거부, 자궁내막증, 신생아 호흡 곤란 증후군 및 신경병증성 통증으로부터 선택된다.

한 측면에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태는 본원에 기재되어 있다.

한 측면에서, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 기관 섬유증의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.

한 측면에서, 기관 섬유증은 폐 섬유증, 신섬유증 또는 간 섬유증을 포함한다.

한 측면에서, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 폐 기능을 개선시키는 방법이 제공된다. 한 측면에서, 포유동물은 폐 섬유증을 갖는 것으로서 진단되었다.

한 측면에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 특발성 폐 섬유증 (통상의 간질성 폐렴)을 치료하기 위해 사용된다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 미만성 실질 간질성 폐 질환: 의인성 약물-유발, 직업/환경 (농부 폐), 육아종성 질환 (사르코이드증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질환 (경피증 등), 폐포 단백증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 헤르만스키-푸들라크 증후군, 결절성 경화증, 신경섬유종증, 대사성 축적 장애, 가족성 간질성 폐 질환을 치료하기 위해 사용된다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 만성 거부와 연관된 이식 후 섬유증: 폐 이식체에 대한 폐쇄성 세기관지염을 치료하기 위해 사용된다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 피부 섬유증: 피부 경피증, 듀피트렌병, 켈로이드를 치료하기 위해 사용된다.

한 측면에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 간경변증을 수반한 또는 수반하지 않은 간 섬유증: 독소/약물 유발 (혈색소증), 알콜성 간 질환, 바이러스성 간염 (B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, HCV), 비알콜성 간 질환 (NAFLD, NASH), 대사 및 자가면역 질환을 치료하기 위해 사용된다.

한 측면에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 신섬유증: 세관간질 섬유증, 사구체 경화증을 치료하기 위해 사용된다.

LPA 의존성 질환 또는 상태의 치료를 포함하는 상기 언급된 임의의 측면에서, 추가 실시양태는 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여뿐만 아니라 적어도 1종의 추가의 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 각각의 작용제는 임의의 순서로, 예컨대 동시에 투여된다.

본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 인간에게 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 적어도 하나의 LPA 수용체의 길항제로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 적어도 하나의 LPA 수용체의 활성을 억제하거나, 또는 적어도 하나의 LPA 수용체의 활성을 억제하는 것으로부터 이익을 얻을 질환 또는 상태의 치료를 위해 사용된다. 한 측면에서, LPA 수용체는 LPA₁이다.

다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 LPA₁ 활성의 억제를 위한 의약의 제제화에 사용된다.

포장 재료, 포장 재료 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화합물 또는 조성물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 제약상 허용되는 N-옥시드, 제약 활성 대사물, 제약상 허용되는 전구약물 또는 제약상 허용되는 용매화물이 적어도 하나의 LPA 수용체의 활성을 억제하기 위해, 또는 적어도 하나의 LPA 수용체의 활성의 억제로부터 이익을 얻을 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 호전을 위해 사용됨을 표시하는 라벨을 포함하는 제조 물품이 제공된다.

VI. 반응식을 포함한 일반적 합성

본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 수많은 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하여, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지하는 바와 같은 그의 변경에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 변환을 실시하기에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성의 관련 기술분야의 통상의 기술자는 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환과 부합해야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 또 다른 것보다 하나의 특정한 방법 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다.

또한, 이러한 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임이 인식될 것이다. 숙련된 진료의에게 많은 대안을 기재한 권위있는 설명은 문헌 [Greene et al., (Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley-Interscience (2006)]이다.

화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 및 작업 실시예에 기재된 예시적인 방법, 뿐만 아니라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 사용되는 관련 공개 문헌 절차에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응을 위한 예시적인 시약 및 절차는 이하 및 작업 실시예에 나타나 있다. 하기 방법에서 보호 및 탈보호는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 절차에 의해 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Wuts, P.G.M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, Wiley (2014)] 참조). 유기 합성 및 관능기 변환의 일반적 방법은: Trost, B.M. et al., Eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 7th Edition, Wiley, New York, NY (2013); Katritzky, A.R. et al., Eds., Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition, Wiley-VCH, New York, NY (1999), 및 그의 참고 문헌에서 확인된다.

반응식 1은 아미노-아졸 메틸 트리아졸-아릴옥시 시클로헥실 산 16의 합성을 기재한다. 디할로 (바람직하게는 디브로모) 페닐 또는 아진 (예를 들어 피리딘) 유도체 1을 소노가시라 조건 (예를 들어 문헌 [Alper, P. et al., WO 2008097428]) 하에 적절하게 보호된 (예를 들어 테트라히드로피라닐 에테르로서임) 프로파르길 알콜 2와 커플링하여 상응하는 브로모-아릴 또는 브로모-헤테로아릴 보호된 프로파르길 알콜 3을 수득한다. 알킨 3과 알킬 아지드 4의 열 반응 (적절한 촉매의 존재 또는 부재 하; 문헌 [Qian, Y. et al., J. Med. Chem., 2012, 55 , 7920-7939 또는 Boren, B. C., et al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930])은 상응하는 보호된 히드록실메틸-트리아졸 위치이성질체를 수득하고, 이로부터 목적하는 트리아졸 위치이성질체 5를 단리할 수 있다. 적절한 전이 금속 촉매 (예를 들어 팔라듐, 예를 들어 문헌 [Ishiyama, T. et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510])의 존재 하에 브로모아릴- 또는 브로모헤테로아릴-트리아졸 5와 피나콜 디보로네이트를 반응시켜 상응하는 피나콜 보로네이트 6을 수득하고, 이어서 과산화수소에 의해 산화시켜 상응하는 페놀 또는 히드록시헤테로아렌 7을 수득한다 (예를 들어 문헌 [Fukumoto, S. et al., WO 2012137982]). 미츠노부 반응 조건 하에 페놀/히드록시헤테로아렌 7과 3-히드록시 시클로알킬 에스테르 8을 반응시켜 (예를 들어 문헌 [Kumara Swamy, K. C., Chem. Rev., 2009, 109, 2551-2651]) 상응하는 트리아졸 시클로알킬 에테르 에스테르 9를 수득한다. 히드록시트리아졸 9를 탈보호하여 트리아졸 알콜 10을 수득하고, 이어서 PBr₃ (또는 또 다른 온화한 브로민화제 예컨대 CBr₄/Ph₃P와) 반응시켜 상응하는 브로마이드 11을 수득한다. NaN₃ (또는 다른 아지드 동등한 시약)에 의해 브로마이드 11을 대체하여 아지드 12를 수득하고, 환원 (예를 들어 Ph₃P/물에 의한 슈타우딩거 환원)을 거쳐 아민 13을 수득한다. 이어서, 아민 13을 적절한 염기의 존재 하에 (친핵성 방향족 치환 반응) 또는 Pd-촉매된 아미노화를 통해 적절한 할로-아졸 14와 반응시켜 트리아졸 아미노-아졸 15를 수득하고, 이어서 에스테르 탈보호를 거쳐 목적하는 트리아졸-아졸 아릴옥시 시클로알킬 산 16을 수득한다.

반응식 1

R⁵ = CH₃인 유사체 19의 구체적 예 (반응식 1A)에 대해, 보호된 히드록시알킬 알킨 3으로의 고리화첨가를 위해 알킬 아지드를 사용하는 대신에, 트리메틸실릴 아지드 (Qian, Y. et al., J. Med. Chem., 2012, 55 , 7920-7939)는 열적 또는 전이-금속 촉매된 조건 (Boren, B.C. et al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930) 하에 사용될 수 있는 실행가능한 대체 시약이다. 이들 조건 하에, 목적하는 트리아졸 위치이성질체 17을 1,3-쌍극자 고리화첨가 반응의 주요 생성물로서 수득하고, 트리메틸실릴 기를 표준 탈실릴화 조건 (예를 들어, 문헌 [Qian, Y. et al., J. Med. Chem., 2012, 55, 7920-7939]에서와 같은 Bu₄NF) 하에 후속적으로 제거하여 메틸 트리아졸 18을 수득한다. 이어서, 이 중간체 18을 아미노-아졸 트리아졸 산 16의 합성에 대해 반응식 1에 기재된 바와 동일한 합성 순서를 통해 트리아졸 중간체 5로부터 메틸-트리아졸 아미노-아졸 산 19를 수득한다.

반응식 1A

반응식 2는 아미노-피리딜/피리미디닐 메틸 트리아졸-아릴옥시 시클로헥실 산 16으로의 대안적 합성 경로를 기재한다. 디할로 (바람직하게는 디브로모) 페닐 또는 아진 (예를 들어 피리딘) 유도체 1을 소노가시라 조건 (Alper, P. et al., WO 2008097428) 하에 프로파르길 알콜과 커플링시켜 상응하는 브로모-아릴 또는 브로모-헤테로아릴 프로파르길 알콜 20을 수득한다. 알킨 20과 알킬 아지드 4를 열 반응 (적절한 촉매의 존재 또는 부재 하; 문헌 [Qian, Y. et al., J. Med. Chem., 2012, 55, 7920-7939; Boren, B.C. et al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930])시켜 상응하는 위치이성질체 히드록시메틸-트리아졸을 수득하고, 목적하는 트리아졸 위치이성질체 21을 단리할 수 있다. 이어서, 트리아졸 알콜 21을 PBr₃과 반응시켜 상응하는 브로마이드 22를 수득한다. NaN₃(또는 다른 아지드 시약)에 의해 브로마이드 22를 대체하여 아지드 23을 수득하고, 환원에 적용하여 아민 24를 수득한다. 1급 아민 24를 보호하여 중간체 25를 수득한다. 이어서, 브로모-아릴/헤테로아릴 트리아졸 25를 반응식 1에 기재된 2 단계 순서 [B(pin)₂/Pd-촉매작용에 이은 H₂O₂에 의한 처리]를 사용하여 상응하는 보로네이트를 통해 히드록시아릴 또는 히드록시-헤테로아릴 트리아졸 26으로 전환시킨다. 미츠노부 반응 조건 하에 히드록시-아릴/헤테로아릴 트리아졸 26을 3-히드록시 시클로알킬 에스테르 8과 반응시켜 상응하는 트리아졸 시클로알킬 에테르 에스테르 27을 수득한다. 아미노메틸 트리아졸 27을 탈보호하여 트리아졸 아민 28을 수득하고, 이어서 적절한 할로-아졸 14와 반응시켜 (반응식 1에 기재된 바와 같음) 목적하는 트리아졸-아졸 아릴옥시 시클로알킬 산 16을 수득한다.

반응식 2

반응식 3은 아미노-아졸 트리아졸 산 16의 대안적 합성을 기재한다. 트리아졸-브로마이드 11을 염기성 조건 (아미노-아졸과 브로마이드의 친핵성 치환 반응) 하에 또는 전이-금속 촉매작용 (예를 들어 적절한 리간드의 존재 하에 팔라듐 촉매) 하에 적절한 아미노-아졸 29와 반응시켜 트리아졸 아미노-아졸 시클로헥실 에스테르 15를 수득한다. 에스테르 15를 후속적 탈보호하여 트리아졸-아미노-아졸 시클로헥실 산 16을 수득한다.

반응식 3

반응식 4는 아미노-아졸 트리아졸 산 16의 대안적 합성을 기재한다. 트리아졸-알콜 10을 트리아졸-알데히드 30으로 산화시킨다 (예를 들어 데스-마르틴 퍼아이오디난 사용 또는 스원 산화). 이어서, 알데히드 30을 적절한 아미노-아졸 29에 의한 환원성 아미노화를 거쳐 (예를 들어 소듐 트리아세톡시보로히드라이드에 의함, 문헌 [Abdel-Magid, A. F., et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862]), 트리아졸 아미노-아졸 시클로헥실 에스테르 15를 수득한다. 에스테르 15를 후속적 탈보호하여 트리아졸-아미노-아졸 시클로헥실 산 16을 수득한다.

반응식 4

반응식 5는 적절하게 치환된 2-아미노-1,3,4-옥사디아졸을 염기 (예를 들어 수소화나트륨)에 의해 탈양성자화시키고, 후속적으로 트리아졸 브로마이드 11과의 반응을 거친 경우를 기재한다. 2-아미노-1,3,4-옥사디아졸에 의해 브로마이드를 직접 대체하여 트리아졸-아미노-옥사디아졸 33을 수득할 뿐만 아니라, 생성물은 또한 옥사디아졸 (트리아졸 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-이민 32)의 3-위치의 질소에서의 반응으로부터 유래한다. 이어서, 트리아졸 2-아미노-1,3,4-옥사디아졸 에스테르 33 뿐만 아니라 트리아졸 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-이민 에스테르 32 둘 다를 탈보호하여 상응하는 트리아졸 2-아미노-1,3,4-옥사디아졸 시클로헥실 산 35 뿐만 아니라 트리아졸 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-이민 시클로헥실 산 34를 수득한다.

반응식 5

반응식 6은 N-연결된 비스-트리아졸 시클로헥실 산 37의 합성을 기재한다. 트리아졸 아지드 12는 적절하게 치환된 알킨 36과의 Cu-매개 [3+2] 고리화첨가를 거쳐 (예를 들어 문헌 [Haldon, E., Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 9528-9550]), 1,2,3-트리아졸 에스테르 37을 수득하고, 이를 탈보호하여 비스-트리아졸 시클로헥실 산 37을 수득한다.

반응식 6

반응식 7은 C-연결된 비스-트리아졸 산 41 및 42의 합성을 기재한다. 트리아졸 알데히드 30을 적절한 금속화 알킨 (알킨 39를 적절한 염기, 예를 들어 n-BuLi 또는 t-BuLi에 의해 처리하여 유도함)과 반응시켜 트리아졸 알킨-알콜 39를 수득한다. 이어서, 트리아졸 알킨-알콜을 적절한 알킬/아릴 아지드와 반응시켜 상응하는 1,2,3-트리아졸 알콜 40을 수득한다. 비스-트리아졸 시클로헥실 에스테르를 탈보호하여 히드록실-비스-트리아졸 시클로헥실 산 41을 수득한다. 대안적으로, 1,2,3-트리아졸 알콜 40을 탈산소화시키고 (예를 들어 문헌 [Herrmann, J. M. et al., Eur. J. Org. Chem., 2013, 7017-7027]), 그 후 비스-트리아졸 시클로헥실 에스테르 중간체를 탈보호하여 비스-트리아졸 시클로헥실 산 42를 수득한다.

반응식 7

반응식 8은 트리아졸 1,2,4-옥사디아졸 시클로헥실 산 49의 합성을 기재한다. 트리아졸 알데히드 30을 비티히 시약 (예를 들어 43)과 반응시켜 트리아졸 엔올 에테르 44를 수득하고, 이는 산-매개 가수분해를 거쳐 30의 동족체화 알데히드를 수득한 다음, 산화시켜 상응하는 산 45를 수득한다 (예를 들어 NaClO₂에 의함, 문헌 [Lindgren, B. O., Acta Chem. Scand. 1973, 27, 888]). 트리아졸 산 45와 적절한 히드라지드 46 (예를 들어 HATU)을 커플링시켜 트리아졸 아실 히드라지드 47을 수득하고, 이는 적절한 탈수제 (예를 들어 버지스 시약)와의 반응을 거쳐 트리아졸 1,2,4-옥사디아졸 48을 수득한다. 트리아졸 에스테르 48을 탈보호하여 트리아졸 1,2,4-옥사디아졸 시클로헥실 산 49를 수득한다.

반응식 8

반응식 9는 테트라졸 시클로헥실 산 53 및 54의 합성을 기재한다. 니트릴 (R³ = 알킬, 아릴, 헤테로아릴)은 루이스 산 (예를 들어 ZnBr₂)의 존재 하에 NaN₃과 마이크로웨이브 조건 하에 반응시켜 상응하는 치환된 테트라졸 50을 수득한다. 테트라졸 50을 미츠노부 조건 하에 시클로헥실 에스테르 트리아졸 알콜 10과 반응시켜 위치이성질체 테트라졸 51 및 52를 수득한다. 시클로헥실 에스테르 51 및 52를 탈보호하여 위치이성질체 테트라졸-트리아졸 시클로헥실 산 53 및 54를 수득한다.

반응식 9

반응식 10은 헤테로아릴옥시-트리아졸-피리딜옥시-시클로헥산 함유 산 56의 합성을 기재한다. 시클로헥산카르복실산 알킬 에스테르 10을 탈보호하여 상응하는 히드록시메틸 트리아졸-시클로헥실 카르복실산 55를 수득한다. 이어서, 55의 음이온과 헤테로아릴 할라이드 14를 S_NAr 반응시키고, 이어서 산성화시켜 목적하는 헤테로아릴옥시-메틸 트리아졸-피리딜옥시-시클로헥산카르복실산 56을 수득한다.

대안적으로, 에스테르-알콜 10을 헤테로아릴 할라이드 14와 전이 금속-촉매작용 조건 (예를 들어 Pd-리간드-매개) 하에 반응시켜 헤테로아릴옥시 메틸 트리아졸 57을 수득하고, 이때 에스테르 탈보호한 다음, 산성화시켜 목적하는 헤테로아릴옥시-메틸 트리아졸-피리딜옥시-시클로헥산카르복실산 56을 수득한다.

반응식 10

반응식 11은 헤테로아릴옥시-트리아졸-피리딜옥시-시클로헥산 함유 산 56의 대안적 합성을 기재한다. 에스테르-알콜 10을 헤테로아릴 히드록시 화합물 14와 미츠노부 반응 조건 하에 반응시켜 헤테로아릴옥시 메틸 트리아졸 57을 수득하고, 이때 에스테르 탈보호한 다음, 산성화시켜 목적하는 헤테로아릴옥시-메틸 트리아졸-피리딜옥시-시클로헥산카르복실산 56을 수득한다.

반응식 11

반응식 12는 트리아졸 아미노-아졸 산 63의 합성을 기재한다. 시클로헥실 에테르 트리아졸-알콜 10을 카르복실산 58로 산화시킨다 (예를 들어 산으로 직접적으로 피리디늄 디크로메이트에 의하거나 또는 알데히드를 통한 2-단계 절차를 통함 [산으로의, 스원 산화 또는 데스-마르틴 퍼아이오디난에 이은 NaClO₂ 산화], 예를 들어 문헌 [Lindgren, B. O., Acta Chem. Scand. 1973, 27, 888]). t-부탄올의 존재 하에 58을 쿠르티우스 재배열하여 트리아졸 NH-Boc-카르바메이트 59를 수득한다. 산성 조건 하에 트리아졸 NH-Boc 카르바메이트 59를 탈보호하여 트리아졸 아민 60을 수득한다. 트리아졸-아민 60을 2 단계로 히드록시 구아니딘 61로 전환시킨다. 히드록시 구아니딘 60과 적절한 카르복실산 (예를 들어 HATU)을 커플링시킨 다음, 가열하면서 산-매개 탈수하여 아미노 옥사디아졸 62를 수득한다. 에스테르 62를 탈보호하여 목적하는 트리아졸-아미노-옥사디아졸 시클로헥실 산 63을 수득한다.

반응식 12

반응식 13은 트리아졸 아미노-옥사디아졸 산 65 및 68의 합성을 기재한다. 트리아졸-아민 60을 포스겐과 반응시킨 다음, 적절하게 치환된 히드라지드를 첨가한다. 가열하면서 후속적 탈수 (예를 들어 T3P 사용)에 의해 트리아졸 아미노-옥사디아졸 64를 수득한다. 에스테르 63을 탈보호하여 목적하는 트리아졸-아미노-옥사디아졸 시클로헥실 산 65를 수득한다. 대안적으로, 트리아졸-아민 60을 적절하게 치환된 할로-옥사디아졸 66과의 전이 금속-촉매화 교차-커플링 반응을 거쳐 아미노-옥사디아졸 67을 수득하고, 이어서 이를 에스테르 탈보호하여 목적하는 트리아졸-아미노-옥사디아졸 시클로헥실 산 68을 수득한다.

반응식 13

반응식 14는 트리아졸-테트라졸 시클로헥실 산 71 및 72의 합성을 기재한다. 트리아졸 브로마이드 11과 시아나이드를 반응시켜 니트릴 69를 수득하고, 이어서 TMSN₃과의 디알킬 주석 옥시드-매개 고리화첨가 반응에 적용하여 (Wittenberger, S., et al., J. Org. Chem., 1993, 58, 4139-4141) 트리아졸-테트라졸 70을 수득한다. 미츠노부 반응 조건 하에 테트라졸 70과 적절한 알콜을 반응시킨 다음, 에스테르 탈보호하여 목적하는 트리아졸-알킬-테트라졸 시클로헥실 산 71을 수득한다. 찬-람 교차-커플링 반응 조건 하에 테트라졸 70과 아릴 또는 헤테로아릴 보론산을 반응시킨 다음 (Qiao, J. X., et al., Synthesis, 2011, 829-856), 에스테르 탈보호하여 목적하는 트리아졸-아릴/헤테로아릴-테트라졸 시클로헥실 산 72를 수득한다.

반응식 14

반응식 15는 트리아졸-아미노-테트라졸 시클로헥실 산 75 및 76의 합성을 기재한다. 보호된 아미노 테트라졸 73에 의한 트리아졸 알데히드 30의 환원성 아미노화 (예를 들어 NaBH(OAc)₃에 의함)에 이은 테트라졸의 탈보호에 의해 트리아졸 아미노-테트라졸 74를 수득한다. 미츠노부 반응 조건 하에 테트라졸 74과 적절한 알콜을 반응시킨 다음, 에스테르 탈보호하여 목적하는 트리아졸-알킬-테트라졸 시클로헥실 산 75를 수득한다. 찬-람 교차-커플링 반응 조건 하에 테트라졸 74과 아릴 또는 헤테로아릴 보론산을 반응시킨 다음 (Qiao, J. X., et al., Synthesis, 2011, 829-856), 에스테르 탈보호하여 목적하는 트리아졸-아릴/헤테로아릴-테트라졸 시클로헥실 산 76을 수득한다.

반응식 15

반응식 16은 트리아졸-알콕시-테트라졸 시클로헥실 산 79의 합성을 기재한다. 트리아졸 브로마이드 11을 5-(메틸티오)-2H-테트라졸 77과 반응시켜 트리아졸-테트라졸 술피드를 수득하고, 이는 테트라졸 술폰 78로의 산화 (예를 들어 옥손(Oxone)®)를 거친다. 에스테르 78을 탈보호한 다음, 적절한 알콕시드에 의해 술폰을 대체하여 (적절한 염기, 예를 들어 KN(TMS)₂에 의한 알콜 R³-OH의 처리로부터임) 목적하는 트리아졸-알콕시-테트라졸 시클로헥실 산 79를 수득한다.

반응식 16

VII. 실시예

하기 실시예는 예시로서, 본 발명의 부분적인 범주 및 특정한 실시양태로서 제공되며, 본 발명의 범주의 제한을 의미하지 않는다. 달리 나타내지 않는 한 약어 및 화학적 기호는 그의 통상적 및 관습적 의미를 갖는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물은 본원에 개시된 반응식 및 다른 방법을 사용하여 제조, 단리 및 특징화된 바 있거나 또는 그를 사용하여 제조될 수 있다.

적절한 경우에, 반응을 건조 질소 (또는 아르곤)의 분위기 하에 수행하였다. 무수 반응의 경우, EM으로부터의 드리솔브(DRISOLV)® 용매를 사용하였다. 다른 반응의 경우, 시약 등급 또는 HPLC 등급 용매를 사용하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 상업적으로 입수한 시약은 제공받은 대로 사용하였다.

마이크로웨이브 반응을 마이크로웨이브 반응 용기에서 마이크로웨이브 (2.5 GHz) 조사 하에 400W 바이오타지 이니시에이터 기기를 사용하여 수행하였다.

실시예의 특징화 또는 정제에 사용된 HPLC/MS 및 정제용/분석용 HPLC 방법

NMR (핵 자기 공명) 스펙트럼은 전형적으로 상기 용매 중에서 브루커 또는 JEOL 400 MHz 및 500 MHz 기기로 수득하였다. 모든 화학적 이동은 내부 표준으로서의 용매 공명과 함께 테트라메틸실란으로부터의 ppm으로 보고하였다. ¹H NMR 스펙트럼 데이터는 전형적으로 하기와 같이 보고된다: 화학적 이동, 다중도 (s = 단일선, br s = 넓은 단일선, d = 이중선, dd = 이중선의 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, sep = 칠중선, m = 다중선, app = 겉보기), 커플링 상수 (Hz), 및 적분값.

¹H NMR 스펙트럼을 d₆-DMSO 중에서 수집한 실시예에서, 물 억제 서열이 종종 사용된다. 이 서열은 전체 양성자 적분에 영향을 미칠, 통상적으로 3.30-3.65 ppm의 동일한 영역의 물 신호 및 임의의 양성자 피크를 효과적으로 억제한다.

용어 HPLC는 하기 방법 중 하나에 따른 시마즈 고성능 액체 크로마토그래피 기기를 지칭한다:

HPLC-1: 선파이어 C18 칼럼 (4.6 x 150mm) 3.5 μm, 구배 12분 동안 10에서 100% B:A, 이어서 3분 동안 100% B에서 유지.

이동상 A: 물 중 0.05% TFA:CH₃CN (95:5)

이동상 B: CH₃CN 중 0.05% TFA:물 (95:5)

TFA 완충제 pH = 2.5; 유량: 1 mL/분; 파장: 254 nm, 220 nm.

HPLC-2: 엑스브리지 페닐 (4.6 x 150mm) 3.5 μm, 구배 12분 동안 10에서 100% B:A, 이어서 3분 동안 100% B에서 유지.

이동상 A: 물 중 0.05% TFA:CH₃CN (95:5)

이동상 B: CH₃CN 중 0.05% TFA:물 (95:5)

TFA 완충제 pH = 2.5; 유량: 1 mL/분; 파장: 254 nm, 220 nm.

HPLC-3: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm.

이동상: 30% EtOH-헵탄 (1:1) / 70% CO₂

유량 = 40 mL/분, 100 Bar, 35℃; 파장: 220 nm.

HPLC-4: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자;

이동상 A: 5:95 CH₃CN:물, 10 mM NH₄OAc 포함;

이동상 B: 95:5 CH₃CN:물, 10 mM NH₄OAc 포함;

온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.

HPLC-5: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자;

이동상 A: 5:95 CH₃CN:물, 0.1% TFA 포함;

이동상 B: 95:5 CH₃CN:물, 0.1% TFA 포함;

온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B 에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.

중간체 1. 이소프로필 (1S,3S)-3-((6-(5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

중간체 1A. 3-브로모-2-메틸-6-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로프-1-인-1-일)피리딘

MeCN (42.2 mL) 중 2,5-디브로모-6-메틸-피리딘 (5 g, 21.11 mmol) 및 2-(프로프-2-인-1-일옥시) 테트라히드로-2H-피란 (4.44 g, 31.7 mmol)의 용액에 Et₃N (8.83 mL, 63.3 mmol)을 첨가하였다. 용액을 N₂ 하에 탈기한 다음, (Ph₃P)₂PdCl₂ (0.74 g, 1.06 mmol) 및 CuI (0.20 g, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 EtOAc (2 X 10 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시키고; 잔류물을 크로마토그래피 (SiO₂; 20분에 걸친 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물을 백색 고체 (6.0 g, 20.3 mmol, 96% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.4, 0.4 Hz, 1H), 4.91 (t, J=3.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 3.98 - 3.81 (m, 1H), 3.66 - 3.44 (m, 1H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 2H).

LCMS, [M+H]⁺ = 298.0.

중간체 1B. 3-브로모-2-메틸-6-(1-메틸-5-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘

톨루엔 (20 mL) 및 TMSCH₂N₃ (7.85 g, 60.8 mmol) 중 중간체 1A (6.0 g, 20.3 mmol)의 용액을 Ar 하에 90℃에서 15시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 THF (20 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물에 0℃에서 TBAF (THF 중 1 M 용액 20.3 mL, 20.3 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 반응이 완결되었음을 분석용 HPLC에 의해 측정하여 확인하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO₂; 20분에 걸친 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (2.1 g, 29% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.03 (br. s., 1H), 5.39 - 5.23 (m, 4H), 4.81 - 4.76 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.91 (ddd, J=11.3, 7.9, 3.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.88 - 1.68 (m, 2H), 1.56 (br. s., 2H).

중간체 1C. 2-메틸-6-(1-메틸-5-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-올

THF 중 중간체 1B (213 mg, 0.60 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (230 mg, 0.91 mmol) 및 KOAc (178 mg, 1.81 mmol)의 탈기된 용액 (Ar로 3X 폭기함)에 Pd(dppf)Cl₂ (22 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 피나콜 보로네이트 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. EtOAc (2 mL) 중 조 피나콜 보로네이트 생성물 (241 mg, 0.603 mmol)의 용액에 H₂O₂ (30% 수성 용액 0.19 mL, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 Na2S₂O₃을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO₂; 20분에 걸친 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (150 mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400M Hz, CDCl₃) δ 8.27 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.28 (d, J=2.4 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 1H), 1.72 (s, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H).

LCMS, [M+H]⁺ = 291.2.

중간체 1D. 이소프로필 (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

톨루엔 (81 mL) 중 중간체 1C (1.18 g, 4.06 mmol) 및 (1S, 3R)-이소프로필 3-히드록시시클로-헥산 카르복실레이트 (US2007/0197788A1에 기재된 절차에 따라 합성함, 1.51 g, 8.13 mmol)의 용액에 Bu₃P (3.17 mL, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 이 교반 혼합물에, (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일- 메타논) (3.08 g, 12.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 120분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이 때, 반응 혼합물의 LCMS는 목적 생성물을 나타냈다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO₂; 20분에 걸친 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (1.2 g, 2.62 mmol, 64.4% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.45 - 5.24 (m, 2H), 5.04 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.83 - 4.64 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.91 (ddd, J=11.2, 7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.48 (m, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.23 - 1.45 (m, 14H), 1.26 (dd, J=6.4, 2.0 Hz, 6H).

중간체 1

MeOH (37 mL) 중 중간체 1D (1.7 g, 3.71 mmol)의 용액에 PPTS (0.932 g, 3.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물 및 포화 수성 NaHCO₃으로 희석한 다음, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시키고, 크로마토그래피 (SiO₂; 20분에 걸친 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물을 백색 발포체 (1.36 g, 3.63 mmol, 98% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 4.96 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.07 - 1.50 (m, 8H), 1.18 (dd, J=6.4, 2.2 Hz, 6H).

중간체 2. (1S,3S)-이소프로필 3-((6-(5-(브로모메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산카르복실레이트

DME (7 mL) 중 중간체 1 (0.28 g, 0.721 mmol)의 0℃ 용액에 PBr₃ (0.17 mL, 1.802 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO₃을 사용하여 pH ~ 7로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 물 (5 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (12 g SiO₂; 25분에 걸친 헥산 중 0%에서 50%의 EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (300 mg, 0.665 mmol, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 451.2.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.26 (d, J=1.4 Hz, 2H), 5.03 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 3H), 1.81 - 1.59 (m, 4H), 1.27 - 1.24 (m, 6H).

중간체 3. (1S,3S)-이소프로필 3-((6-(5-(아미노메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산카르복실레이트

중간체 3A. (1S,3S)-이소프로필 3-((6-(5-(아지도메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산카르복실레이트

DMF (1.5 mL) 중 중간체 2 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 NaN₃ (36 mg, 0.55 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고; 이 때 LCMS 분석은 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 (각각 10 mL) 사이에 분배하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 표제 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 414.3.

중간체 3

THF (1 mL) 및 H₂O (0.3 mL) 중 중간체 3A (92 mg, 0.22 mmol)의 용액에 Ph₃P (58 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc 및 물 (각각 10 mL) 중에 녹였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (12 g SiO₂; 10분 동안 100% EtOAc, 이어서 20분에 걸친 CH₂Cl₂ 중 0%에서 10% MeOH의 연속식 구배; 유량 = 30 mL/분)하여 표제 화합물 (81 mg, 0.21 mmol, 94% 수율)을 베이지색 오일로서 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 388.3.

중간체 4. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

중간체 4를 (1S, 3R)-메틸 3-히드록시시클로헥산 카르복실레이트 및 중간체 1C로부터 합성하였다 ((1S, 3R)-이소프로필 3-히드록시 시클로헥산카르복실레이트 및 중간체 1C로부터 중간체 1을 합성하는데 사용된 동일한 합성 순서 사용).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.72 (dp, J = 5.1, 2.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.82 (tt, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.19 - 1.54 (m, 8H).

LCMS, [M+H]⁺ = 361.2.

중간체 5. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-(브로모메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

중간체 5를 중간체 4로부터 합성하였다 (중간체 1로부터 중간체 2를 합성하는데 사용된 동일한 절차 사용).

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.32 - 5.22 (m, 2H), 4.73 (dp, J = 4.7, 2.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.86 (tt, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.21 - 1.60 (m, 8H).

LCMS, [M+H]⁺ = 423.1.

중간체 6. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-(아지도메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

중간체 6을 중간체 5로부터 합성하였다 (중간체 2로부터 중간체 3A를 합성하는데 사용된 동일한 절차 사용).

LCMS, [M+H]⁺ = 386.1.

중간체 7. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-(아미노메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

중간체 7을 중간체 5로부터 합성하였다 (중간체 3A로부터 중간체 3을 합성하는데 사용된 동일한 합성 순서 사용).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.70 (dp, J = 5.1, 2.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.83 (tt, J = 10.5, 3.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.19 - 1.56 (m, 8H).

LCMS, [M+H]⁺ = 360.1.

중간체 8. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-포르밀-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

CH₂Cl₂ (6 mL) 중 중간체 4 (0.37 g, 1.03 mmol)의 용액에 NaHCO₃ (0.43 g, 5.13 mmol) 및 데스-마르틴 퍼아이오디난 (0.52 g, 1.23 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, TLC (헥산/EtOAc = 1/3)은 출발 물질의 소멸 및 생성물의 외관을 나타냈다. 백색 고체를 셀라이트를 통해 여과하고, 이를 EtOAc로 헹구었다. 여과물을 포화 수성 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (40 g SiO₂; 20분에 걸친 0%-80% EtOAc/ 헥산의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (365 mg, 1.02 mmol, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 359.1.

중간체 9. 이소프로필 (1S,3S)-3-((6-(5-포르밀-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

중간체 9를, 중간체 8을 중간체 4로부터 합성한 바와 동일한 방법으로 중간체 1로부터 합성하였다.

[M + H]⁺ = 387.1;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.96 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 5.03 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.35 (s, 3H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.85 - 1.57 (m, 4H), 1.25 (dd, J=6.2, 2.0 Hz, 6H).

중간체 10. 5-이소펜틸-1,2,4-옥사디아졸-3-아민.

THF (14.9 mL) 중 소듐 수소 시안아미드 (NaHNCN; 1.43 g, 22.3 mmol)의 0℃ 현탁액에 4-메틸펜타노일 클로라이드 (1.0 mL, 7.43 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 H₂O (20 mL) 중에 용해시키고, pH를 10% 수성 HCl을 사용하여 6.5로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 수성 층을 10% 수성 HCl을 사용하여 pH 1.5로 산성화시키고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켜 N-시아노-4-메틸펜탄아미드 (0.95 g, 91%)를 무색 액체로서 수득하였다.

EtOH (10 mL) 중 N-시아노-4-메틸펜탄아미드 (0.95 g, 6.78 mmol)의 용액에 NH₂OH.HCl (0.706 g, 10.2 mmol)에 이어서 피리딘 (2.19 mL, 27.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.89 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 156.1.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.51 (br s, 2H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 1.76 - 1.55 (m, 3H), 0.96 (d, J=6.3 Hz, 6H).

중간체 11. 5-(시클로부틸메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민.

DMF (3.4 mL) 중 2-시클로부틸아세트산 (0.194 g, 1.70 mmol)의 0℃ 용액에 NaHNCN (0.109 g, 1.70 mmol), DIEA (1.48 mL, 8.50 mmol) 및 HATU (0.776 g, 2.04 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (2 mL) 중에 현탁시킨 다음, NH₂OH.HCl (0.177 g, 2.55 mmol)을 첨가하고, 이어서 피리딘 (0.550 mL, 6.80 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM와 물 사이에 분배하고; 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (12 g SiO₂, 0-100% EtOAc:Hex의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (0.14 g, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 154.1.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.61 - 4.26 (m, 2H), 2.87 - 2.66 (m, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.95 - 1.66 (m, 4H).

중간체 12: (1S,3S)-3-((6-(5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

실온에서 MeOH (2 mL) 중 중간체 1 (0.62 g, 1.596 mmol)에 물 (2 mL) 중 KOH (0.448 g, 7.98 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시키고, 진한 HCl로 pH ~ 3으로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 실온에서 건조시켜 표제 화합물 (0.45 g, 1.30 mmol, 81% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 347.1.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.05 - 1.40 (m, 8H).

중간체 13. 5-(3-메틸렌시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민.

DCM (9.1 mL) 중 3-메틸렌시클로부탄-1-카르복실산 (1.22 g, 10.88 mmol)의 용액에 DMF (0.042 mL, 0.544 mmol)에 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.95 mL, 10.88 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 THF (21.8 mL) 중 소듐 히드로겐시안아미드 (2.09 g, 32.6 mmol)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 적가하였다. 첨가한 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 18시간 후, 반응물을 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 증류수 (25 mL) 중에 용해시키고, 알칼리성 용액을 10% HCl을 사용하여 pH 6.5로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 수성 층을 10% HCl을 사용하여 pH 1.5로 산성화시키고, DCM (3 x 25 mL)으로 추출하였다. DCM 층을 합하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 N-시아노-3-메틸렌시클로부탄-1-카르복스아미드 (1.48 g, 100%)를 황색 액체로서 수득하였다.

EtOH (43.5 mL) 중 N-시아노-3-메틸렌시클로부탄-1-카르복스아미드 (1.48 g, 10.88 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.13 g, 16.32 mmol)에 이어서 피리딘 (3.5 mL, 43.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배한 다음, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (40 g SiO₂ 칼럼, 0-100% EtOAc/Hex로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 152.0.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.96 - 4.85 (m, 2H), 4.40 (br s, 2H), 3.64 (quin, J=8.3 Hz, 1H), 3.21 - 3.05 (m, 4H).

중간체 14. 5-(3-메틸시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민

EtOH (2 mL) 중 5-(3-메틸렌시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민 (50 mg, 0.331 mmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (35.2 mg, 0.033 mmol)을 첨가하였다. 수소 기체 (풍선)을 반응 혼합물을 통해 수분 동안 버블링한 다음, 반응을 수소 풍선 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 MeOH로 헹구면서 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (50 mg, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 153.9.

물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 15. 5-((1R,3R)-3-플루오로-3-메틸시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민

5-(시스-3-플루오로-3-메틸시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민

물 (30 mL) 중 Fe(III) 옥살레이트 6수화물 (726 mg, 1.50 mmol)의 0℃ 황색 현탁액을 10분 동안 반응 혼합물을 통해 N₂를 버블링하여 탈기하였다. 셀렉트플루오르 (531 mg, 1.50 mmol) 및 MeCN (15 mL)을 첨가하고, 이어서 MeCN (15 mL) 중 5-(3-메틸렌시클로-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민 (113 mg, 0.75 mmol)의 용액을 첨가하였다. 최종적으로, NaBH₄ (91 mg, 2.40 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2분 동안 교반한 후, 추가의 NaBH₄ (91 mg, 2.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 30% 수성 NH₄OH (12 mL)를 첨가하여 켄칭하고, DCM 중 10% MeOH (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (12 g SiO₂, 헥산 중 0-100% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (38 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 172.0.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.58 (br s, 2H), 3.72 (tt, J=9.8, 6.8 Hz, 1H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.63 - 2.45 (m, 2H), 1.54 (d, J=22.3 Hz, 3H).

또한 5-((트랜스-3-플루오로-3-메틸시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민 (38 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 172.0.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.59 (br s, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 1.57 (d, J=21.7 Hz, 3H).

[시스/트랜스 이성질체를 WO2013/134298의 ¹H NMR (더 다운 필드인 옥사디아졸에 인접한 트랜스 메틴)에 따라 할당하였다].

중간체 16. 3-클로로-5-이소펜틸-1,2,4-옥사디아졸

37% HCl (25.8 mL) 중 5-이소펜틸-1,2,4-옥사디아졸-3-아민 (400 mg, 2.58 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 물 (2 mL) 중 아질산나트륨 (445 mg, 6.44 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (12g SiO₂ 칼럼, n-헥산 중 0-100% EtOAc로 용리)하여 표제 화합물 (320 mg, 71%)을 황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.92 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 3H), 0.98 (d, J=6.3 Hz, 6H).

물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 17. 5-(3-플루오로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민

5-(3-플루오로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민 (38 mg, 32%, 백색 고체)을 5-((1R,3R)-3-플루오로-3-메틸시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 5-(부트-3-엔-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민 (104 mg, 0.75 mmol)으로부터 제조하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 160.0.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.88 - 4.64 (m, 1H), 4.48 (br s, 2H), 3.06 - 2.81 (m, 2H), 2.17 - 1.97 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 3H).

중간체 18. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-아미노-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

중간체 18A. 4-(5-(((1S,3S)-3-(메톡시카르보닐)시클로헥실)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산

실온에서 중간체 8 (2.36 g, 6.58 mmol), NaH₂PO₄ (3.95 g, 32.9 mmol), 2-메틸-2-부텐, (THF 중 2M 용액 26.35 ml; 52.7 mmol), 물 (1.7 mL), 및 t-BuOH의 혼합물 (8.4 mL)에 NaClO₂ (1.489 g, 13.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 염수에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (2.40 g, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 조 산을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

LC-MS, [M+H]⁺ = 375.0.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.52 - 8.19 (m, 1H), 7.67 - 7.40 (m, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 3H), 3.78 - 3.63 (m, 3H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 3H), 1.99 - 1.83 (m, 3H), 1.80 - 1.62 (m, 5H).

중간체 18B. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

톨루엔 (5.3 mL) 중 중간체 18A (0.60 g, 1.6 mmol), (PhO)2PON₃ (0.63 mL, 2.9 mmol), t-부탄올 (0.46 mL, 2.4 mmol), TEA (0.89 mL, 6.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (40 g SiO₂; n-헥산 중 0%에서 60% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (0.44 g, 62%)을 백색 발포체로서 수득하였다.

LC-MS, [M+H]⁺ = 446.4.

중간체 18

CH₂Cl₂ (9 mL) 및 TFA (1 mL) 중 중간체 18B (0.44 g, 0.99 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (24 g SiO₂; 30분에 걸친 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 연속식 구배 및 20분 동안 100% EtOAc)하여 표제 화합물 (0.20 g, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 346.2.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.29 (br s, 2H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.83 (tt, J=10.5, 3.9 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 3H).

중간체 19. 2,5-디브로모-3-플루오로-6-메틸피리딘

중간체 19A. 3-플루오로-6-메틸피리딘-2-아민

에틸렌 글리콜 (50 mL) 및 수성 28% NH₄OH (63 mL; 450 mmol) 중 2-브로모-3-플루오로-6-메틸피리딘 (5.0 g, 26.3 mmol)의 용액에 Cu₂O (0.19 g, 1.32 mmol), K₂CO₃ (0.73 g, 5.26 mmol), 및 N1, N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.29 mL, 2.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 퍼징한 다음 밀봉된 튜브 내에서 80℃에서 밤새 가열하고, 그 후 이를 실온으로 냉각시키고, CH₂Cl₂ (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO₂; 헥산 중 0-100% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (2.81 g, 85% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.11 (dd, J=10.6, 8.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=8.0, 3.0 Hz, 1H), 4.55 (br s, 2H), 2.38 (s, 3H).

중간체 19B. 5-브로모-3-플루오로-6-메틸피리딘-2-아민

CH₃CN (100 mL) 중 중간체 19A (3.91 g, 31.0 mmol)의 0℃ 용액에 NBS (5.52 g, 31.0 mmol)를 ≤5℃에서 반응 온도를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO₂; 헥산 중 등용매 30% EtOAc)하여 표제 화합물 (6.14 g, 97% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.37 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.59 (br s, 2H), 2.48 (d, J=1.1 Hz, 3H).

중간체 19

수성 48% HBr (23.7 mL, 210 mmol, 48%)의 0℃ 용액에 조금씩 중간체 19B (6.14 g, 29.9 mmol)를 천천히 첨가하였다. Br₂ (3.09 mL, 59.9 mmol)를 ≤5℃에서 반응 온도를 유지하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 물 (10 mL) 중 NaNO₂ (5.17 g, 74.9 mmol)의 용액을 ≤5℃에서 반응 온도를 유지하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 빙수에 붓고, 50% 수성 NaOH로 염기성화시키고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 10% Na₂S₂O₃, 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO₂; 헥산 중 0-25% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (3.90 g, 48% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.60 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.64 (d, J=1.4 Hz, 3H).

중간체 20. 이소프로필 (1S,3S)-3-((5-플루오로-6-(5-포르밀-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

표제 화합물을, 2,5-디브로모-6-메틸-피리딘 (중간체 1A의 제조에 대해 기재된 바와 같음) 대신에 중간체 19를 사용한 것을 제외하고는 중간체 9를 합성하는데 사용된 동일한 절차를 사용하여 합성하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 405,

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.59 (s, 1H), 7.12 (d, J=11.7 Hz, 1H), 5.05 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.38 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.49 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 4H), 1.27 (m, 6H)

중간체 21. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-포르밀-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일) 옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

DCM (10 mL) 중 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트 (출발 물질로서 2,5-디브로모-6-메틸피리딘 대신에 2,5-디브로모피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 중간체 4와 동일한 방법으로 제조함; 660 mg, 1.90 mmol)의 용액에 NaHCO₃ (800 mg, 9.53 mmol)에 이어서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (970 mg, 2.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하였으며, 이를 EtOAc (2 X 3 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 포화 수성 NaHCO₃과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (3 X 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO₂; 20분에 걸친 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (650 mg, 99% 수율)을 수득하였다.

LCMS [M + H]⁺ = 345.1;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.89 (s, 1H), 8.36 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.69 (m, 1H), 4.38 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.01 - 2.79 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 3H), 1.82 - 1.61 (m, 4H).

실시예 1. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-시클로프로필-1,2,4-티아디아졸-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

MeOH (0.8 mL) 중 중간체 8 (15 mg, 0.04 mmol), 5-시클로프로필-1,2,4-티아디아졸-3-아민 (8.9 mg, 0.06 mmol)의 용액에 HOAc (0.01 mL, 0.21 mmol)를 첨가하고, 반응물을 65℃로 2시간 동안 가온한 다음, 실온으로 냉각시키고, NaBH₃CN (5.3 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5u 30 x 100 mm; 유량 40 mL/분; 검출 220 nm; 구배 용리 12분에 걸친 0% B에서 100% B.) (A = 10% MeCN, 90% H₂O, 0.1% TFA & B = 90% MeCN, 10% H₂O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-시클로프로필-1,2,4-티아디아졸-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시) 시클로헥산-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 THF (0.8 mL)/ MeOH (0.4 mL)/H₂O (0.4 mL) 중에 용해시켰다. LiOH.H₂O (5 mg, 0.12 mmol)를 반응에 실온에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 H₂O (5 mL)에 녹였다. pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 ~5로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC (선파이어 5u 30 x 100 mm; 유량 40 mL/분; 검출 220 nm; 구배 용리 12분에 걸친 0% B에서 100% B.) (A = 10% MeCN, 90% H₂O, 0.1% TFA & B = 90% MeCN, 10% H₂O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.1 mg, 0.02 mmol, 60% 수율)을 오일로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 470.1.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.88 - 4.82 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.19 - 1.67 (m, 9H), 1.23 - 1.16 (m, 2H), 1.05 - 0.99 (m, 2H).

hLPA₁ IC₅₀ = 1184 nM.

실시예 2. (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((5-프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산카르복실산

THF (0.5 mL) 중 5-프로필-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (6.4 mg, 0.04 mmol)의 용액에 NaH (오일 중 60% 분산액 1.3 mg, 0.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF (0.2 mL) 중 중간체 5 (10 mg, 0.02 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 때의 LCMS는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물에 실온에서 THF (0.8 mL)/H₂O (0.4 mL)/MeOH (0.4 mL) 및 LiOH.H₂O (5 mg, 0.11 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 H₂O (5 mL)에 녹였다. 혼합물의 pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 ~5로 조정하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LC/MS: (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 구배: 20분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (2.9 mg, 5.8 μmol, 26% 수율)을 오일로서 수득하였다:

LCMS, [M+H]⁺ = 472.0.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.85 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 5.00 (br d, J=4.0 Hz, 2H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.75 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 2.62 (br t, J=10.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.05 - 1.42 (m, 10H), 0.89 (br t, J=7.3 Hz, 3H).

hLPA₁ IC₅₀ = 185 nM.

실시예 3. (1S,3S)-3-((6-(5-(((3-(tert-부틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산카르복실산

n-BuOH (0.7 mL) 중 중간체 7 (5 mg, 0.01 mmol)의 용액에 실온에서 3-(tert-부틸)-5-클로로-1,2,4-티아디아졸 (3.7 mg, 0.02 mmol) 및 iPr₂NEt (5 μl, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 180℃에서 80분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. THF (0.8 mL)/H₂O (0.4 mL)/MeOH (0.4 mL) 및 LiOH.H₂O (3 mg, 0.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고; 잔류물을 H₂O (5 mL)에 녹이고, pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 ~5로 조정하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LC/MS: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 구배: 20분에 걸친 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 농축시켜 표제 화합물을 오일 (6.5 mg, 0.013 mmol, 96% 수율)로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 486.1.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.84 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 5.10 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.00 - 1.45 (m, 8H), 1.19 (s, 9H).

hLPA₁ IC₅₀ = 236 nM.

하기 표 1의 실시예를 상기 기재된 절차에 따라 합성하였다.

표 1

실시예 21. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-플루오로-4-페닐티아졸-2-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일) -2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

21A. 5-플루오로-4-페닐티아졸-2-아민

1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (1.17 g, 3.29 mmol)을 0℃에서 무수 MeCN (20 mL) 중 4-페닐티아졸-2-아민 (580 mg, 3.29 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반한 다음, CH₂Cl₂ (15 mL) 중에 녹이고, 진공 하에 농축시켰다. 침전된 퀴누클리딘 염을 여과하고, 합한 여과물 및 CH₂Cl₂ 린스를 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 생성물을 크로마토그래피 (40 g SiO₂; 20분에 걸친 헥산 중 0%에서 20% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (300 mg, 1.55 mmol, 46.9% 수율)을 담분홍색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.81 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.44 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 5.07 (br s, 2H);

¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl₃) δ -153.50 (s, F)

21B. (1S,3S)-3-((6-(5-포르밀-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로-헥산-1-카르복실산

THF (2 mL)/MeOH (1 mL) 중 중간체 9 (149 mg, 0.386 mmol) 및 1.0 N 수성 NaOH (1.16 mL, 1.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, TFA (0.089 mL, 1.16 mmol)로 산성화시켰다. 용액을 정제용 HPLC (선파이어 C18 30 x 100 mm-재생 칼럼; 220 nm에서의 검출; 유량 = 40 mL/분; 10분에 걸친 0% B에서 100% B의 연속식 구배 + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H₂O:MeCN:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeCN:H₂O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (TFA 염; 125 mg, 0.273 mmol, 70.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 345.2;

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 10.89 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.40 (s, 3H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.20 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 2.09 - 1.62 (m, 7H).

실시예 21

DCM (1 mL) 중 21B (TFA 염; 60 mg; 0.13 mmol), TFA (40 mg, 0.087 mmol), 5-플루오로-4-페닐티아졸-2-아민 (25 mg, 0.13 mmol)의 실온 용액에 Ti(OiPr)₃Cl (0.071 mL, 0.262 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, NaBH(OAc)₃ (37.0 mg, 0.175 mmol) 및 TFA (0.03 mL)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반한 다음, N₂ 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeCN (1 mL) 중에 용해시키고, TFA 및 물로 켄칭한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (선파이어 C18 30 x 100 mm-재생 칼럼; 220 nm에서의 검출; 유량 = 40 mL/분; 10분에 걸친 0% B에서 100% B의 연속식 구배 + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H₂O:MeCN:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeCN:H₂O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (TFA 염; 5 mg, 7.7 μmol, 8.8% 수율)을 황색빛 오일로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 523.2;

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.65 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 4.79 (br s, 1H), 4.27 (s, 3H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.11 - 1.62 (m, 11H);

¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl₃) δ -75.90 (s, TFA), -154.94 (s, F).

hLPA₁ IC₅₀ = 18 nM.

실시예 22. (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-이소부틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

22A & 22B. (2-이소부틸-4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸 및 1-이소부틸-4-니트로-1H-1,2,3-트리아졸

THF (10 mL) 중 4-니트로-1,2,3-트리아졸 (0.50 g, 4.38 mmol), 2-메틸-1-프로판올 (0.61 mL, 6.58 mmol), Ph₃P (1.73 g, 6.58 mmol), 및 DIAD (1.28 mL, 6.58 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 크로마토그래피 (역 이스코 C18 100g 골드 칼럼; 220 nm에서의 검출; 유량 = 60 mL/분; 20분에 걸친 0% B에서 100% B의 연속식 구배 + 100% B에서 5분 유지 시간, 여기서 A = 95:5:0.05 H₂O:MeCN:TFA 및 B = 95:5:0.05 MeCN:H₂O:TFA)하여 2종의 분리된 N-이소부틸-트리아졸 위치이성질체: 1-이소부틸-4-니트로-1H-1,2,3-트리아졸 22A (0.10 g, 0.588 mmol, 13.4% 수율) (¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.28 (s, 1H), 4.28 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.30 (dt, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 6H)) 및 2-이소부틸-4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸 22B ( 0.40 g, 2.35 mmol, 53.6% 수율) (¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (s, 1H), 4.33 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.42 (dt, J=13.7, 6.9 Hz, 1H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 6H))를 수득하였다.

22C. 2-이소부틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민

MeOH (10 mL) 중 2-이소부틸-4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸 (0.40 g, 2.35 mmol), 및 10% Pd/C (0.025 g, 0.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 H₂의 분위기 하에 교반하고, 그 후 촉매를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.32 g, 2.283 mmol, 97% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 141.2;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.96 (s, 1H), 4.02 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.62 (br s, 2H), 2.26 (dt, J=13.7, 6.9 Hz, 1H), 0.91 (d, J=6.8 Hz, 6H).

22D. 이소프로필 (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-이소부틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

DCM (0.5 mL) 중 중간체 9 (60 mg, 0.155 mmol), 22C (33 mg, 0.23 mmol)의 실온 용액에 Ti(OiPr)₃Cl (0.126 mL, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, NaBH(OAc)₃ (66 mg, 0.31 mmol) 및 TFA (0.05 mL)를 혼합물에 조금씩 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 그 후 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (4 g SiO₂; 10분에 걸친 0%에서 50% EtOAc/헥산의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (60 mg, 0.117 mmol, 76% 수율)을 담황색빛 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 5.04 (dt, J=12.4, 6.3 Hz, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.01 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.24 (dquin, J=13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 3H), 1.82 - 1.59 (m, 4H), 1.32 - 1.21 (m, 7H), 0.88 (d, J=6.9 Hz, 6H).

실시예 22

THF (0.5 mL)/MeOH (0.5 mL) 중 22D (60 mg, 0.117 mmol) 및 1.0 M 수성 NaOH (0.47 mL, 0.47 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (선파이어 C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서의 검출; 유량 = 40 mL/분; 10분에 걸친 30% B에서 100% B의 연속식 구배 + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H₂O:MeCN:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeCN:H₂O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (비스-TFA 염; 61 mg, 0.086 mmol, 73.0% 수율)을 오일로서 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 469.1;

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.01 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 2.04 - 1.73 (m, 6H), 1.68 (br s, 1H), 0.85 (d, J=6.9 Hz, 6H).

hLPA₁ IC₅₀ = 42 nM.

실시예 23. (1S,3S)-3-((6-(5-(((1-이소부틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

23A. 1-이소부틸-4-니트로-1H-1,2,3-트리아졸

23B. 2-이소부틸-4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸

THF (10 mL) 중 4-니트로-1,2,3-트리아졸 (0.5 g, 4.38 mmol), 2-메틸-1-프로판올 (0.61 mL, 6.58 mmol), Ph₃P (1.73 g, 6.58 mmol), 및 DIAD (1.28 mL, 6.58 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 정제용 HPLC (C18 100g 레디셉 골드 칼럼; 214/254 nm에서의 검출; 유량 = 60 mL/분; 20분에 걸친 0% B에서 100% B의 연속식 구배 + 100% B에서 5분 유지 시간, 여기서 A = 95:5:0.05 H₂O:MeCN:TFA 및 B = 95:5:0.05 MeCN:H₂O:TFA)에 의해 정제하여 실시예 23A (0.10 g, 0.59 mmol, 13.4% 수율); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.28 (s, 1H), 4.28 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.30 (dt, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 6H)) 및 실시예 23B ( 0.40 g, 2.35 mmol, 53.6% 수율); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (s, 1H), 4.33 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.42 (dt, J=13.7, 6.9 Hz, 1H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 6H)를 수득하였다. 화합물 둘 다를 백색 고체로서 수득하였다.

23C. 1-이소부틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민

MeOH (5 mL) 중 실시예 23A (0.1 g, 0.588 mmol)의 혼합물을 H-₂의 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (80 mg, 0.571 mmol, 97% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.92 (s, 1H), 4.03 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.72 (br s, 2H), 2.16 (dt, J=13.5, 6.9 Hz, 1H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 6H);

[M + H]⁺ = 141.3.

23D. 이소프로필 (1S,3S)-3-((6-(5-(((1-이소부틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

DCM (0.5 mL) 중 중간체 9 (30 mg, 0.078 mmol) 및 실시예 23C (16.3 mg, 0.116 mmol)의 용액에 Ti(OiPr)₃Cl (0.07 mL, 0.233 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, NaBH(OAc)₃ (33 mg, 0.155 mmol)을 조금씩 첨가한 다음, TFA (0.1 mL)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO₃ (5 mL)으로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (4 g SiO₂; 10분에 걸친 헥산 중 0%에서 50% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (24 mg, 0.047 mmol, 60.5% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.

[M + H]⁺ = 511.1.

실시예 23

THF/ MeOH (각각 0.5 mL) 중 실시예 23D (24 mg, 0.047 mmol) 및 1.0 M 수성 NaOH (0.19 mL, 0.188 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (선파이어 C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서의 검출; 유량 = 40 mL/분; 10분에 걸친 30% B에서 100% B의 연속식 구배 + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H₂O:MeCN:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeCN:H₂O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (24 mg, 0.034 mmol, 72.6% 수율)을 오일로서 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 469.1;

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.09 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.30 - 1.64 (m, 9H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 6H);

hLPA₁ IC₅₀ = 435 nM.

실시예 24. (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-(시클로부틸메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

24A. 2-(시클로부틸메틸)-4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸

MeCN (20 mL) 중 4-니트로-1,2,3-트리아졸 (0.43 g, 3.77 mmol), (브로모메틸)시클로-부탄 (0.847 mL, 7.54 mmol), 및 K₂CO₃ (2.084 g, 15.08 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, DCM (20 mL) 중에 녹이고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (40g SiO₂; 20분에 걸친 헥산 중 0%에서 30% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (222 mg, 1.22 mmol, 32.3% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (s, 1H), 4.52 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.18 - 2.85 (m, 1H), 2.23 - 1.76 (m, 6H).

24B. 2-(시클로부틸메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민

MeOH (10 mL) 중 24A (0.22 g, 1.208 mmol), 및 10% Pd/C (0.013 g, 0.121 mmol)의 혼합물을 H₂의 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 촉매를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.18 g, 1.18 mmol, 98% 수율)을 담황색빛 오일로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 153.2;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.95 (s, 1H), 4.22 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.96 - 2.78 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 4H).

실시예 24

DCM (0.5 mL) 중 중간체 9 (25 mg, 0.065 mmol), 24B (15 mg, 0.097 mmol)의 용액에 Ti(OiPr)₃Cl (0.053 mL, 0.194 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, NaBH(OAc)₃ (27 mg, 0.13 mmol)을 혼합물에 조금씩 첨가한 다음, TFA (0.05 mL)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 그 후 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 크로마토그래피 (4 g SiO₂; 10분에 걸친 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 연속식 구배)하여 아미노-트리아졸 시클로헥실 에스테르를 투명한 오일로서 수득하였다. 이 조 생성물을 THF (1 mL)/MeOH (0.2 mL)를 실온에서 18시간 동안 1.0 M 수성 NaOH (0.54 mL, 0.54 mmol)와 함께 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (선파이어 C18 30 x 100 mm-칼럼; 220 nm에서의 검출; 유량 = 40 mL/분; 10분에 걸친 10% B에서 100% B의 연속식 구배 + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H₂O:MeCN:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeCN:H₂O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (비스-TFA 염; 18 mg, 0.025 mmol, 38.5% 수율)을 담황색빛 오일로서 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 481.1;

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.27 (s, 3H), 4.20 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.76 (dt, J=15.2, 7.7 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.18 - 1.61 (m, 15H).

hLPA₁ IC₅₀ = 33 nM.

실시예 25. (1S,3S)-3-((6-(5-(((1-이소부틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

25A. 1-이소부틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민

MeOH (100 mL) 중에 소듐 (1.37 g, 59.5 mmol)을 용해시켜 MeOH 중 NaOMe의 용액을 생성하였다. N,1-디이소부틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (5 g, 59.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 그 후 1-브로모-2-메틸프로판 (6.49 mL, 59.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 24시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 녹이고, 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 크로마토그래피 (80 g SiO₂; 20분에 걸친 0%에서 10% MeOH/DCM의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (1.80 g, 12.8 mmol, 22% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.66 (s, 1H), 4.80 (br s, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 0.93 - 0.86 (m, 6H); 13C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.8, 142.2, 56.5, 28.4, 19.6.

실시예 25

DCM (0.5 mL) 중 중간체 9 (25 mg, 0.065 mmol), 1-이소부틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (13.60 mg, 0.097 mmol)의 용액에 Ti(OiPr)₃Cl (0.053 mL, 0.194 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, NaBH(OAc)₃ (27.4 mg, 0.129 mmol) 및 TFA (0,02 mL)를 혼합물에 조금씩 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 그 후 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이 조 에스테르 생성물을 THF (1 mL)/MeOH (0.2 mL) 중 1.0 M 수성 NaOH (0.54 mL, 0.54 mmol)와 함께 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (선파이어 C18 30 x 100 mm-칼럼; 220 nm에서의 검출; 유량 = 40 mL/분; 10분에 걸친 10% B에서 100% B의 연속식 구배 + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H₂O:MeCN:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeCN:H₂O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (비스-TFA 염; 24 mg, 0.034 mmol, 86% 수율)을 오일로서 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 469.0;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.37 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 3H), 4.23 (s, 3H), 3.81 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.23 - 1.60 (m, 9H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 6H).

hLPA₁ IC₅₀ = 125 nM

하기 표 2의 실시예를 실시예 21-25에 의해 예시된 동일한 절차에 따라 합성하였다.

표 2

실시예 33. (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

실시예 33A. 2-(4-플루오로페닐)-4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸

DCM (5 mL) 중 5-니트로-1H-1,2,3-트리아졸 (140 mg, 1.23 mmol), (4-플루오로페닐)보론산 (172 mg, 1.23 mmol), Cu(OAc)₂ (268 mg, 1.47 mmol), TEA (0.34 mL, 2.46 mmol), 피리딘 (1 ml, 12.3 mmol), 및 4Å 분자체 (1 g)의 혼합물을 공기 하에 실온에서 4일 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc (5 mL) 중에 용해시키고, 이를 1N 수성 HCl 및 물로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (24 g SiO₂; 10분에 걸친 헥산 중 0%에서 30% EtOAc의 연속식 구배)하여 실시예 33A (50 mg, 0.240 mmol, 19.6% 수율; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.71 (s, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H); ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ -108.80 (s, F)) 및 실시예 XXB (140 mg, 0.673 mmol, 54.8% 수율) ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.37 (s, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H); ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ -110.50 (s, F))를 백색 고체로서 수득하였다.

33B. 2-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민

AcOH (5 mL) 중 실시예 33A (140 mg, 0.673 mmol), 및 10% Pd/C (72 mg, 0.067 mmol)의 혼합물을 H₂의 분위기 하에 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (60 mg, 0.337 mmol, 50.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.93 - 7.79 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 2H);

¹⁹F NMR (471 MHz, MeOH-d4) δ -119.17 (s, ¹F);

MS (ESI) m/z: 179.2 (M+H)⁺

실시예 33

DMF (1 mL) 중 중간체 2 (30 mg, 0.066 mmol), 실시예 33B (18 mg, 0.10 mmol), 및 DIPEA (35 μL, 0.199 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 150℃에서 15분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF/MeOH (각각 0.5 mL) 중 1.0 M 수성 NaOH (0.2 mL, 0.2 mmol)와 함께 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 정제용 HPLC (선파이어 C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서의 검출; 유량 = 40 mL/분; 10분에 걸친 0% B에서 100% B의 연속식 구배 + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H₂O:MeCN:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeCN:H₂O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (13.9 mg, 0.018 mmol, 27.7% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 507.4;

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.86 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (br dd, J=8.9, 4.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.80 (br s, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.64 (br t, J=10.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.91 - 1.44 (m, 7H);

hLPA₁ IC₅₀ = 84 nM

실시예 41. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-벤질-2-이미노-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산, 비스 TFA 염

41A. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((5-벤질-2-이미노-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트, 비스 TFA 염

DMF (1 mL) 중 중간체 5 (28 mg, 0.066 mmol), 5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (34.8 mg, 0.198 mmol) 및 DIEA (0.035 mL, 0.198 mmol)의 용액을 150℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 처리한 다음, 실온으로 농축시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC: 칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10:90 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 90:10 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 구배: 12분에 걸친 20-100% B; 유량: 40 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (9 mg, 18%)을 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 518.1.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 5H), 5.70 (s, 2H), 4.91 - 4.87 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 3H), 1.83 - 1.61 (m, 4H).

실시예 41

THF (1 mL)/물 (0.5 mL) 중 중간체 41A (9 mg, 0.012 mmol)의 용액에 2M 수성 LiOH (0.030 mL, 0.060 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 ~4로 조정하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 구배: 20분에 걸쳐 12-52% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (4 mg, 45%)을 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 504.3.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 5.68 (s, 2H), 4.83 (br s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 3H), 1.71 - 1.47 (m, 4H).

hLPA₁ IC₅₀ = 221 nM.

실시예 42. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산, 2 TFA 염

42A. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트, 비스 TFA 염

MeOH (1.1 mL) 중 중간체 8 (35 mg, 0.098 mmol), 5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (19 mg, 0.146 mmol)의 용액에 HOAc (0.028 mL, 0.488 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉된 바이알 중에서 65℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. NaBH₃CN (12 mg, 0.195 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC: 칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD, 30 x 100mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10:90 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 90:10 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 구배: 12분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 40 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (10 mg, 15%)을 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 470.2.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.17 - 8.07 (m, 2H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.09 (quin, J=6.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 4H), 2.18 (dt, J=14.0, 4.4 Hz, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 3H), 1.89 - 1.65 (m, 4H), 1.34 (d, J=7.0 Hz, 6H).

실시예 42

표제 화합물을 실시예 41의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 42A로부터 제조하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 456.1.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.95 - 7.80 (m, 1H), 7.48 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.91 (br d, J=4.3 Hz, 2H), 4.76 (br s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.41 (br s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 3H), 1.70 - 1.38 (m, 4H), 1.14 (d, J=7.0 Hz, 6H).

hLPA₁ IC₅₀ = 1410 nM.

실시예 43. (1S,3S)-3-((6-(5-(((3-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산, 비스 TFA 염.

43A. 3-부틸-5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸.

디옥산 (6 mL) 중 (Z)-N'-히드록시펜탄이미드아미드(166 mg, 1.43 mmol) 및 피리딘 (0.14 mL, 1.72 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 2,2,2-트리클로로아세틸 클로라이드 (0.19 mL, 1.72 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 여과하여 피리딘-HCl을 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO₃ (2x), 물 (2x)로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (300 mg, 86%)을 무색 오일로서 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 242.9.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.87 - 2.77 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.44 (dq, J=15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H).

43B. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-(((3-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트, 2 TFA 염.

DMF (1 mL) 중 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-(아미노메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트 (31 mg, 0.086 mmol) 및 43A (25 mg, 0.10 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃ (56 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC: 칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD, 30 x 100mm; 5-μm 입자; 이동상 A: 10:90 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 90:10 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 구배: 12분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 40 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (26 mg, 42%)을 갈색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 484.3.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.06 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 3H), 4.24 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.51 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 3H), 1.85 - 1.53 (m, 6H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3H).

실시예 43

표제 화합물을 실시예 41의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 43B로부터 제조하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 470.3.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.48 - 8.42 (m, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.02 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 4.76 (br s, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 5H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 3H), 1.70 - 1.48 (m, 6H), 1.37 - 1.27 (m, 2H), 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H).

hLPA₁ IC₅₀ = 76 nM.

실시예 44. (1S,3S)-3-((6-(5-(((3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산, 2 TFA 염.

44A. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-(((3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트.

EtOH (1 mL) 중 중간체 7 (20 mg, 0.056 mmol), 5-클로로-3-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸 (13 mg, 0.083 mmol) 및 iPr₂NEt (0.029 mL, 0.167 mmol)의 용액을 80℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 처리한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 482.2.

실시예 44

표제 화합물을 실시예 41의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 44A로부터 제조하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 468.3.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.57 (br t, J=5.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.06 (br d, J=4.9 Hz, 2H), 4.78 (br s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 4H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 4H), 1.68 - 1.44 (m, 4H).

주: 29개의 양성자 중 2개는 물 억제 또는 용매 간섭으로 인해 관찰되지 않았다.

hLPA₁ IC₅₀ = 105 nM.

하기 표 3의 실시예를 실시예 41 내지 44에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다.

표 3

실시예 73. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

73A. 메틸 (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-((E)-2-((트리메틸실릴)옥시)비닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

0℃에서 THF (25 mL) 중 트리페닐((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)포스포늄 클로라이드 (1.62 g, 3.77 mmol)에 KOtBu (338 mg, 3.01 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 THF (10 mL) 중 중간체 9 (900 mg, 2.51 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 이를 0℃에서 포화 수성 NH₄Cl의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 실온으로 가온하였다. EtOAc을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (80 g SiO₂; 30분에 걸친 헥산 중 0%에서 80% EtOAc의 연속식 구배 및 20분 동안 헥산 중 80% EtOAc)하여 표제 화합물 (650 mg, 1.38 mmol, 55% 수율)을 오일로서 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 463.2.

73B. 메틸 (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

23℃에서 CH₂Cl₂ (12 mL)/TFA (1.15 mL) 중 중간체 73A (600 mg, 1.269 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 하기 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 373.1

73C. 2-(4-(5-(((1S,3S)-3-(메톡시카르보닐)시클로헥실)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)아세트산

실온에서 조 중간체 73B (43 mg, 0.115 mmol), NaH₂PO₄ (69 mg, 0.577 mmol), 2-메틸-2-부텐, THF 중 2.0 M (0.10 mL, 0.20 mmol), 물 (0.2 mL), 및 t-BuOH (2 mL) 의 혼합물에 NaClO₂ (21 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 염수에 붓고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 표제 화합물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 389.1.

73D. 메틸 (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(2-옥소-2-(2-(2-페닐아세틸)히드라지닐) 에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

MeCN (0.82 mL) 중 중간체 73C (16 mg, 0.041 mmol) 및 2-페닐아세토히드라지드 (6 mg, 0.041 mmol)의 용액에 HATU (19 mg, 0.049 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (7.3 μL, 0.041 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (12 g SiO₂; 30분에 걸친 헥산 중 0%에서 80% EtOAc의 연속식 구배 및 20분 동안 헥산 중 80% EtOAc)하여 표제 화합물 (16 mg, 0.031 mmol, 74.6% 수율)을 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 521.1.

73E. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

중간체 73D (16 mg, 0.03 mmol), DCM (1 mL), 및 버지스 시약의 혼합물 (15 mg, 0.06 mmol)을 40℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (12 g SiO₂; 30분에 걸친 헥산 중 0%에서 80% EtOAc의 연속식 구배 및 20분 동안 헥산 중 80% EtOAc)하여 조 표제 화합물을 오일 (10 mg, 0.020 mmol, 64.7% 수율)로서 수득하였다.

실시예 73

실온에서 THF (1.5 mL), MeOH (0.100 mL) 및 물 (0.15 mL) 중 중간체 73E (10 mg, 0.020 mmol)의 교반 용액에 2.0 M 수성 LiOH (0.030 mL, 0.060 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, LCMS는 출발 물질이 전혀 남아있지 않음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1M 수성 HCl을 적가하여 pH 2.3로 산성화시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC ((선파이어 C18 (150 x19) mm; 5 μm; 이동상 A: 물 (pH: 4.5) 중 10 mM NH₄OAc; 이동상 B: MeCN, 유량: 15 mL/분; 시간 (분)/%B: 0/20, 25/60; 체류 시간: 15.19분))에 의해 정제하여 표제 화합물 (TFA 염; 2 mg, 3.32 μmol, 16.7% 수율)을 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 489.0.

¹H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.97 - 7.87 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 5H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.78 - 4.69 (m, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 2H), 4.11 - 4.02 (m, 3H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 3H), 1.79 - 1.56 (m, 5H).

hLPA₁ IC₅₀ = 55 nM.

하기 표 4의 실시예를 실시예 73의 제조에 의해 예시된 동일한 방법에 따라 합성하였다.

표 4

실시예 78. (1S,3S)-3-((6-(5-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(히드록시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

78A. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-(1-히드록시프로프-2-인-1-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

-78℃에서 THF (2.79 mL) 중 중간체 8 (100 mg, 0.279 mmol)의 용액에 에티닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M 용액 558 μL; 0.279 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 30분 동안 가온되도록 하고, 0℃에서 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하여 켄칭한 다음, 실온으로 가온하였다. EtOAc을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (12 g SiO₂; 30분에 걸친 헥산 중 0%에서 80% EtOAc의 연속식 구배 및 20분 동안 헥산 중 80% EtOAc)하여 표제 화합물 (86 mg, 0.22 mmol, 80% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.90 - 9.37 (m, 1H), 8.24 - 8.05 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 5.82 - 5.49 (m, 1H), 4.83 - 4.66 (m, 1H), 4.13 - 4.11 (m, 3H), 3.78 - 3.64 (m, 3H), 2.93 - 2.75 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 1.81 - 1.48 (m, 4H).

78B. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(히드록시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

실온에서 H₂O (0.5 mL) 중 78A (63 mg, 0.164 mmol) 및 tBuOH (0.5 mL) 중 (아지도메틸)벤젠 (144 mg, 1.081 mmol), 아스코르브산나트륨 (1.966 mg, 0.016 mmol)의 혼합물에 CuSO₄ (3 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (12 g SiO₂; 30분에 걸친 헥산 중 0%에서 80% EtOAc의 연속식 구배 및 20분 동안 헥산 중 80% EtOAc)하여 표제 화합물 (28 mg, 0.054 mmol, 33% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.76 - 9.49 (m, 1H), 8.14 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.29 - 6.14 (m, 1H), 5.60 - 5.34 (m, 2H), 4.77 - 4.64 (m, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 3H), 2.93 - 2.73 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 3H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.81 - 1.63 (m, 4H).

실시예 78

실온에서 THF (1.5 mL), MeOH (0.10 mL) 및 물 (0.15 mL) 중 중간체 78B (20 mg, 0.039 mmol)의 교반 용액에 2.0 M 수성 LiOH (0.058 mL, 0.116 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 1M 수성 HCl을 적가하여 pH 2.3로 산성화시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류 조 생성물을 정제용 HPLC ((선파이어 C18 (150 x19) mm; 5 μm; 이동상 A: 10 mM NH₄OAc H₂O(pH: 4.5); 이동상 B: MeCN, 유량: 15 mL/분; 시간 (분)/%B: 0/20, 25/60; 체류 시간: 15.19분))에 의해 정제하여 표제 화합물 (TFA 염; 20 mg, 0.032 mmol, 84% 수율)을 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 504.1;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.54 - 8.33 (m, 1H), 7.95 - 7.80 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 6.37 - 5.82 (m, 2H), 5.58 - 5.45 (m, 2H), 4.95 - 4.74 (m, 1H), 4.11 (d, J=1.5 Hz, 3H), 3.00 - 2.81 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 3H), 2.30 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.62 (m, 7H).;

hLPA₁ IC₅₀ = 88 nM.

실시예 79. (1S,3S)-3-((6-(5-((4-부틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

1:1 tBuOH/H₂O (0.65 mL) 중 아지드 중간체 6 (25 mg, 0.065 mmol) 및 헥스-1-인 (27 mg, 0.32 mmol)의 용액을 아스코르브산나트륨 (3 mg, 0.013 mmol) 및 CuSO₄.5H₂O (2 mg, 6.5 μmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 37℃로 3시간 동안 가열한 다음 (그 후 LCMS는 반응이 완결되었음을 나타냄), 실온으로 냉각시키고, EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시키고, 잔류 조 생성물을 THF/MeOH (0.5 mL/0.1 mL) 중 수성 LiOH (162 μL, 0.649 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 생성물을 정제용 HPLC (페노메넥스(PHENOMENEX)®, 악시아 5μ C18 30x100 mm 칼럼; 220 nm에서의 검출; 유량=40 mL/분; 10분에 걸친 0% B에서 100%B의 연속식 구배 +100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A=90:10:0.1 H₂O:MeOH:TFA 및 B=90:10:0.1 MeOH:H₂O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 0.038 mmol, 58.2% 수율)을 오일로서 수득하였다.

[M + H]⁺ = 454.1;

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.80 (br s, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.58 (br t, J=7.5 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.03 (br d, J=13.7 Hz, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 3H), 1.70 - 1.45 (m, 6H), 1.27 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H);

hLPA₁ IC₅₀ = 44 nM.

실시예 80. (1S,3S)-3-((6-(5-((4-벤질-1H-피라졸-1-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

4-벤질-1H-피라졸 (17 mg, 0.11 mmol)을 실온에서 DMF (1 mL) 중 중간체 5 (30 mg, 0.071 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 NaH (오일 중 60% 분산액 6 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 LCMS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응물을 물 (3 mL)로 켄칭한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하고, EtOAc (3 X 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF/MeOH (0.5 mL/0.1 mL) 중 수성 LiOH (177 μL, 0.709 mmol)과 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 후 LCMS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (페노메넥스®, 악시아 5μ C18 30x100 mm 칼럼; 220 nm에서의 검출; 유량=40 mL/분; 10분에 걸친 0% B에서 100%B의 연속식 구배 + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A=90:10:0.1 H₂O:MeOH:TFA 및 B=90:10:0.1 MeOH:H₂O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (11 mg, 30.4% 수율)을 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 487.0;

¹H NMR (DMSO-d6) δ: 7.87 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.65 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 7.44-7.58 (m, 2H), 7.10-7.34 (m, 6H), 5.87 (s, 2H), 4.79 (br s, 1H), 4.34-4.52 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.59-2.72 (m, 1H), 2.33-2.43 (m, 3H), 1.21-2.18 (m, 8H);

hLPA₁ IC₅₀ = 15 nM.

하기 표 5의 실시예를 나타낸 실시예의 제조에 의해 예시된 동일한 방법에 따라 합성하였다.

표 5

실시예 105. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(시클로프로필메틸)-2H-테트라졸-2-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

실시예 106. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(시클로프로필메틸)-1H-테트라졸-1-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

105A. 5-(시클로프로필메틸)-2H-테트라졸

물 (4 mL) 중 2-시클로프로필아세토니트릴 (0.225 mL, 2.47 mmol), NaN₃ (0.176 g, 2.71 mmol) 및 ZnBr₂ (0.555 g, 2.47 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 수성 6 N HCl 및 EtOAc (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 모든 고체를 용해시키고, 수성 층이 1의 pH를 가질 때까지 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고; 수성 층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (0.16 g, 1.29 mmol, 52.3% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 105 및 106

DCM (721 μL) 중 중간체 4 (26 mg, 0.072 mmol)의 용액에 105A (18 mg, 0.14 mmol) 및 Ph₃P (38 mg, 0.14 mmol)에 이어서 DIAD (29 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, LCMS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (4 g SiO₂; 헥산 중 0%-100% EtOAc의 연속식 구배)하여 2종의 위치이성질체 테트라졸 이성질체를 수득하였다. 제1 용리 이성질체는 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(시클로프로필메틸) -2H-테트라졸-2-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로-헥산-1-카르복실레이트 (20 mg, 0.034 mmol, 47.5% 수율)이었다. 제2 용리 이성질체는 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(시클로프로필메틸)-1H-테트라졸-1-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트 (30 mg 조 물질)이고, 이는 Ph₃PO와 혼합하고; 이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

THF (0.5 mL) 중 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(시클로프로필메틸)-2H-테트라졸-2-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트 (20 mg, 0.034 mmol)의 용액에 MeOH (0.1 mL)에 이어서 수성 LiOH (0.047 mL, 0.189 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고; 이 때 LCMS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스®, 악시아 5μ C18 30x100 mm 칼럼; 220 nm에서의 검출; 유량=40 mL/분; 10분에 걸친 0% B에서 100%B의 연속식 구배 +100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A=90:10:0.1 H₂O:MeOH:TFA 및 B=90:10:0.1 MeOH:H₂O:TFA)에 의해 정제하여 실시예 105 (4.6 mg, 9.9 μmol, 21% 수율)를 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 453.1.

¹H NMR (DMSO-d6) δ: 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.61 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.56 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.44-2.50 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 0.72-1.95 (m, 9H), 0.20-0.42 (m, 2H), -0.06-0.12 (m, 2H).

LCMS, [M+H]⁺ =453.1; hLP1 IC₅₀ = 29 nM

THF (0.5 mL) 중 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(시클로프로필- 메틸) -1H-테트라졸-1-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시) 시클로헥산-1-카르복실레이트 (30 mg, Ph₃PO의 불순물 포함)의 용액에 MeOH (0.1 mL)에 이어서 수성 LiOH (0.043 mL, 0.171 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고; 이 때 LCMS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스®, 악시아 5μ C18 30x100 mm 칼럼; 220 nm에서의 검출; 유량=40 mL/분; 10분에 걸친 0% B에서 100%B의 연속식 구배 + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A=90:10:0.1 H₂O:MeOH:TFA 및 B=90:10:0.1 MeOH:H₂O:TFA)에 의해 정제하여 실시예 106 (17.5 mg, 0.033 mmol, 77% 수율)을 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 453.3.

¹H NMR (DMSO-d6) δ: 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.67 (br s, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.76 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.50 (br t, J=10.4 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 0.80-1.98 (m, 9H), 0.34 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 0.01 (br d, J=4.6 Hz, 2H). [M+H]⁺ =453.3;

hLP1 IC₅₀ = 147 nM.

하기 표 7의 실시예를 실시예 105 및 106의 제조에 의해 예시된 동일한 방법에 따라 합성하였다.

표 7

실시예 115. (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)옥시) 메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

DCM (0.3 mL) 중 중간체 4 (20 mg, 0.055 mmol), 1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-올 (9 mg, 0.055 mmol), 및 Ph₃P (29 mg, 0.111 mmol)의 실온 용액에 DEAD (0.018 mL, 0.111 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (4 g SiO₂; 13분에 걸친 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 연속식 구배, 이어서 5분 동안 100% EtOAc 유지)하여 불순한 생성물을 오일로서 수득하였다. 불순한 생성물을 THF 및 물 (각각 0.5 mL) 중에 용해시켰다. LiOH.H₂O (12 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (2 mL)/물 (1 mL) 중에 용해시키고, 1N 수성 HCl을 사용하여 pH ~ 5로 조정하고, EtOAC (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LC/MS: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 10-mM 수성 NH₄OAc 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 10-mM 수성 NH₄OAc 포함; 구배: 11% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 11-51% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (14.4 mg, LCMS에 의한 순도 = 99%)을 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 490.4.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.00 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.01 - 1.42 (m, 8H).

hLPA₁ IC₅₀ = 47 nM.

실시예 116. (1S,3S)-3-((6-(5-(((3-시클로프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

1,4-디옥산 (1.5 mL) 중 중간체 12 (25 mg, 0.072 mmol)의 용액에 NaH (오일 중 60% 분산액 17 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 5-클로로-3-시클로프로필-1,2,4-티아디아졸 (23 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 160℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc (2 mL)/물 (1 mL) 중에 용해시키고, 1N 수성 HCl을 사용하여 pH ~ 5로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LC/MS: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 구배: 19% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 19-59% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (비스-TFA 염; 4.2 mg, 8% 수율; LCMS에 의한 순도 = 97%)을 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 471.2.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.05 - 1.40 (m, 9H), 0.77 - 0.71 (m, 2H), 0.53 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 2H).

hLPA₁ IC₅₀ = 405 nM.

실시예 117. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

BrettPhos (0.8 mg, 1.665 μmol) 및 NaOtBu (11 mg, 0.12 mmol) 의 혼합물을 배기시키고, N₂ 로 재충전하고 (3X 반복), 그 후 중간체 4 (30 mg, 0.083 mmol), 3-브로모-5-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (17 mg, 0.083 mmol)을 첨가하였다. 제2 플라스크에 Pd 전촉매 t-Bu-BrettPhos Pd G3 (1.4 mg, 1.67 μmol)을 채우고, 이를 배기시키고, Ar (3X 반복)로 재충전하고, 그 후 1,4-디옥산 (0.3 mL)을 첨가하고; 혼합물을 균질 용액이 될 때까지 실온에서 교반하였다. 이 전촉매 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 이를 신속하게 배기시키고, Ar로 재충전한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, THF/물 (각각 0.5 mL) 및 LiOH.H₂O (18 mg, 0.43 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (2 mL)/물 (1 mL)에 녹이고, 1N 수성 HCl을 사용하여 pH ~5로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LC/MS: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 구배: 10% B에서 0-분 유지, 20분에 걸친 10-70% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이 물질을 추가로 정제용 LC/MS: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 10-mM 수성 NH₄OAc 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 10-mM 수성 NH₄OAc; 구배: 15% B에서 0-분 유지, 35분에 걸쳐 15-40% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃에 의해 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (3.4 mg, 9% 수율; LCMS에 의한 순도 분석 = 100%)을 수득하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 10 mM 수성 NH₄OAc 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 10 mM 수성 NH₄OAc 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸친 0% B에서 100% B, 이어서 100%B에서 0.50분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 469.23; 체류 시간: 1.45분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸친 0%B에서 100%B, 이어서 100% B에서 0.50분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰된 질량: 469.23; 체류 시간: 1.67분.

LCMS, [M + H]⁺ = 469.2;

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.78 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.90 - 1.48 (m, 8H), 1.11 - 1.03 (m, 1H), 0.53 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 2H), 0.26 (d, J = 5.0 Hz, 2H).

hLPA₁ IC₅₀ = 11 nM.

하기 표의 실시예를 실시예 1-5의 제조에 대해 기재된 절차에 의해 합성하였다.

실시예 135. (1S,3S)-3-((6-(5-(((1-이소부틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

135A. 1-이소부틸-3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸

40 mL 섬광 바이알에 들은 EtOH (20 mL) 중 3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸 (1 g, 8.77 mmol)의 현탁액에 NaH (오일 중 60% 분산액 0.88 g, 21.9 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 교반한 후, 1-브로모-2-메틸프로판 (2.86 mL, 26.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고, 1.0 M 수성 KH₂PO₄, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 황색 유성 생성물을 크로마토그래피 (80 g SiO₂, 헥산 중 0-50% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (240 mg, 1.41 mmol, 16% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (s, 1H), 4.10 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 6H).

LCMS, [M+H]⁺ = 171.2.

실시예 135

THF (0.4 mL) 중 중간체 12 (20 mg, 0.06 mmol)의 용액을 THF (0.4 mL) 중 1-이소부틸-3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸 (15 mg, 0.09 mmol) 및 NaH (60% 오일 분산액 5 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (2 mL)/물 (1 mL)에 녹이고, 1N 수성 HCl을 사용하여 pH ~ 5로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하고; 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LC/MS: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 구배: 9% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 9-49% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하여 표제 화합물 (14 mg, 0.02 mmol, 35% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 469.9.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.20 (s, 1H), 7.85 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.79 - 4.74 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.80 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.06 - 1.41 (m, 9H), 0.81 (br d, J=6.7 Hz, 6H).

hLPA₁ IC₅₀ = 32 nM.

실시예 136. (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-이소부틸-2H-테트라졸-5-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

136A. 2-이소부틸-5-(메틸티오)-2H-테트라졸; 136B. 1-이소부틸-5-(메틸티오)-1H-테트라졸

DCM (30 mL) 중 5-(메틸티오)-1H-테트라졸 (500 mg, 4.31 mmol)의 용액에 2-메틸프로판-1-올 (0.80 mL, 8.61 mmol), Ph₃P (2.0 g, 7.75 mmol), Et₃N (0.90 mL, 6.46 mmol)에 이어서 DIAD (1.52 mL, 7.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (120 g SiO₂; 25분에 걸친 헥산 중 0%에서 20% EtOAc의 연속식 구배, 이어서 10분 동안 20% EtOAc/헥산)하여 실시예 126A (502 mg, 2.91 mmol, 68% 수율)를 무색 오일: LCMS, [M+H]⁺ = 173.2. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.40 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 6H)로서 수득하고, 실시예 126B (400 mg, 2.32 mmol, 54% 수율)를 무색 오일: LCMS, [M+H]⁺ = 173.2. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.04 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.38 - 2.22 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 6H)로서 수득하였다.

136C. 2-이소부틸-5-(메틸술포닐)-2H-테트라졸

136A (150 mg, 0.87 mmol), Bu₄NBr (14 mg, 0.04 mmol), 10% 수성 HOAc (5 mL) 및 CHCl₃ (5 mL)의 혼합물을 교반하여 용액이 균질하게 되고, 그 후 KMnO₄ (275 mg, 1.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고; 상을 분리하고, 유기 층을 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (170 mg, 96% 수율)을 암갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.58 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.54 - 2.35 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.9 Hz, 7H).

실시예 136

MeCN (1 mL) 중 중간체 12 (15 mg, 0.04 mmol), 136C (11 mg, 0.05 mmol) 및 NaOH (9 mg, 0.22 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 H₂O (5 mL)로 희석하고, 혼합물을 1N 수성 HCl을 사용하여 pH ~5로 조정하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LC/MS: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 구배: 21% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 21-61% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (14 mg, 47% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 470.9.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.35 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05 - 1.40 (m, 9H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 6H).

hLPA₁ IC₅₀ = 20 nM.

하기 표의 실시예를 나타낸 실시예의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.

실시예 159. (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((5-((E)-프로프-1-엔-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산, 비스 TFA 염

THF (2 mL)/물 (1 mL) 중 실시예 162 (43 mg, 0.089 mmol; 5-(2-플루오로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민으로부터 실시예 42의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조함)의 용액에 2M 수성 LiOH (0.23 mL, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고; pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 ~4로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 5u 30 x 100mm; 이동상 A: 10% MeCN-90% H₂O-0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeCN-10% H₂O-0.1% TFA; 구배: 12분에 걸쳐 20-100% B; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.5 mg, 8.8%)을 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 454.3.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.32 (dd, J=15.8, 1.8 Hz, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.25 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 6H), 1.86 - 1.65 (m, 4H).

실시예 160. (3S)-3-((6-(5-(((5-이소펜틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실산, 비스 TFA 염 (부분입체이성질체 혼합물)

THF (2 mL) 중 실시예 69 (32 mg, 0.044 mmol)의 0℃ 용액에 아이오도메탄 (5.5 μL, 0.088 mmol) 및 NaHMDS (THF 중 1M, 0.13 mL, 0.132 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (2 mL)/물 (1 mL) 중에 용해시키고, 2M 수성 LiOH (0.098 mL, 0.195 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, MeOH (1 mL) 및 2M 수성 LiOH (98 μL, 0.195 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 1N 수성 HCl을 사용하여 pH를 pH 4로 조정하고; 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 5u 30 x 100mm; 이동상 A: 10% MeCN-90% H₂O- 0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeCN- 10% H₂O- 0.1% TFA; 구배: 12분에 걸쳐 20-100% B; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (9 mg, 32%)을 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 498.3.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.13 - 8.05 (m, 2H), 4.74 - 4.63 (m, 3H), 4.25 (s, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.66 - 1.47 (m, 5H), 1.35 - 1.24 (m, 5H), 0.94 (d, J=6.3 Hz, 6H).

실시예 161. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-이소펜틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산, 2 TFA 염

161A. 메틸 (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-((메틸아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

MeOH (3.6 mL) 중 중간체 8 (325 mg, 0.91 mmol)의 용액에 MeNH₂.HCl (92 mg, 1.36 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 그 후 NaBH₃CN (85 mg, 1.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 1.0 M 수성 K₂HPO₄ 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 점성 황색 유성 생성물을 크로마토그래피 (SiO₂; 0-10% MeOH/DCM의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (180 mg, 53%)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 374.2.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 3H), 1.82 - 1.61 (m, 4H).

실시예 161

EtOH (1 mL) 중 실시예 161A (20 mg, 0.054 mmol), 3-클로로-5-이소펜틸-1,2,4-옥사디아졸 (18.70 mg, 0.107 mmol) 및 iPr₂NEt (0.028 mL, 0.161 mmol)의 용액을 100℃에서 마이크로웨이브 반응기 내에서 30분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 추가의 3-클로로-5-이소펜틸-1,2,4-옥사디아졸 (18.7 mg, 0.107 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 마이크로웨이브 반응기 내에서 추가로 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (2 mL)/물 (1 mL) 중에 용해시키고, 2M 수성 LiOH (0.135 mL, 0.270 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 ~4로 조정하고; 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC: 칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 5u 30 x 100mm; 이동상 A: 10% MeCN- 90% H₂O- 0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeCN- 10% H₂O- 0.1% TFA; 구배: 12분에 걸쳐 20-100% B; 유량: 40 mL/분에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (7.5 mg, 18%)을 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 498.4.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.04 - 7.97 (m, 2H), 5.05 - 4.96 (m, 3H), 4.19 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 3H), 1.88 - 1.57 (m, 7H), 0.96 (d, J=6.3 Hz, 6H).

실시예 162. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-(2-플루오로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노) 메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산, 2 TFA 염 (부분입체이성질체 혼합물)

162A. tert-부틸 (1S,3S)-3-((6-(5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

t-BuOH/THF (각각 5 mL) 중 중간체 12 (250 mg, 0.72 mmol) 및 tert-부틸 (Z)-N,N'-디이소프로필 카르밤이미데이트 (434 mg, 2.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (24 g SiO₂; 헥산 중 0-100% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (210 mg, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 403.1.

162B. tert-부틸 (1S,3S)-3-((6-(5-포르밀-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

DCM (2.6 mL) 중 162A (0.21 g, 0.522 mmol)의 용액에 NaHCO₃ (219 mg, 2.61 mmol) 및 데스-마르틴 퍼아이오디난 (0.266 g, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 셀라이트®를 통해 여과하고; 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 포화 수성 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (12 g SiO₂; 헥산 중 0-100% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (180 mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 401.1.

162C. tert-부틸 (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-(2-플루오로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노) 메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물)

MeOH (1.5 mL) 중 162B (30 mg, 0.075 mmol), 5-(2-플루오로-프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민 (11 mg, 0.075 mmol, 5-알릴-1,2,4-옥사디아졸-3-아민으로부터 5-(3-플루오로-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조함) 및 HOAc (21 μL, 0.38 mmol)의 용액이 들은 밀봉된 튜브 내에서 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고; NaBH₃CN (9.4 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 162

DCM (1 mL) 및 TFA (0.40 mL, 5.2 mmol) 중 162C의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 구배: 15% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃)로 정제하여 표제 화합물 (2 mg, 4%)을 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 474.2.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.85 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 5.14 - 4.95 (m, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.74 (m, 3H), 1.68 - 1.44 (m, 4H), 1.41 - 1.31 (m, 3H).

실시예 163. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-(3-(플루오로메틸)시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노) 메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시) 시클로헥산-1-카르복실산, 2 TFA 염 (부분입체이성질체 A)

실시예 164. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-(3-(플루오로메틸)시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노) 메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시) 시클로헥산-1-카르복실산, 2 TFA 염 (부분입체이성질체 B)

163A. 5-(3-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸)시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민

클로로(1,5-시클로옥타디엔)이리듐(I) 이량체 (15 mg, 0.022 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (18 mg, 0.044 mmol)이 들은 플라스크를 Ar로 플러싱하였다. DCM (5 mL), 피나콜 보란 (1.0 mL, 7.34 mmol), 및 5-(3-메틸렌시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민 (222 mg, 1.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음 물로 켄칭하고; 혼합물을 기체 발생이 중지될 때까지 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (12 g SiO₂, 헥산 중 0-100% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (80 mg, 20%)을 갈색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 280.0.

163B. 메틸 (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((5-(3-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸)시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물)

163B (40 mg, 51%)을 실시예 42의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 163A로부터 제조하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 622.3.

163C. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-(3-(히드록시메틸)시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노) 메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물)

THF (1 mL) 중 163B (40 mg, 0.064 mmol)의 0℃ 용액에 물 (1 mL) 중 과붕산나트륨 4수화물 (39.6 mg, 0.257 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (29 mg, 88%)을 무색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 512.5.

이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

163D. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-(3-(플루오로메틸)시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시) 시클로헥산-1-카르복실레이트, 2 TFA 염 (부분입체이성질체 혼합물)

DCM (0.57 mL) 중 163C (29 mg, 0.057 mmol), DMAP (0.69 mg, 5.67 μmol) 및 TEA (17 μL, 0.125 mmol)의 0℃ 용액에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (13 mg, 0.068 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 Bu₄NF (THF 중 1.0 M, 0.57 mL, 0.57 mmol) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 5u 30 x 100mm; 이동상 A: 10% MeCN- 90% H₂O- 0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeCN- 10% H₂O- 0.1% TFA; 구배: 12분에 걸쳐 20-100% B; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 43%)을 무색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 514.2.

실시예 163 및 164

실시예 163 및 164를 실시예 41의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 163D로부터 제조하였다. 부분입체이성질체 혼합물 (12 mg)을 정제용 크로마토그래피: 칼럼: 키랄 AD 25 X 3 cm ID, 5μm; 유량: 85.0 mL/분; 이동상: 65/35 CO₂/MeOH w 0.1% DEA; 검출기 파장: 256 nm; 주입: 12 mL 중 12 mg 샘플의 1000 uL 주입에 의해 분리하여 2종의 부분입체이성질체를 수득하였다.

실시예 163. 제1 용리 이성질체 (부분입체이성질체 A): (3.1 mg, 18%).

LCMS, [M+H]⁺ = 500.3.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 4.84 - 4.72 (m, 3H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.66 - 3.46 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 5H), 2.15 - 1.98 (m, 3H), 1.93 - 1.77 (m, 3H), 1.70 - 1.48 (m, 4H).

실시예 164. 제2 용리 이성질체 (부분입체이성질체 B): (2.3 mg, 13%).

LCMS, [M+H]⁺ = 500.2.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.18 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 3H), 4.56 - 4.43 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.42 - 2.22 (m, 4H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 3H), 1.73 - 1.49 (m, 4H).

실시예 207. (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-((5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산, 2 TFA 염

실시예 208. (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-((3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산, 2 TFA 염

207A 및 208A

THF (1.40 mL) 중 3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸 (27 mg, 0.18 mmol)의 용액에 THF 중 1.0 M NaHMDS (142 μL; 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 중간체 5 (60 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 (현탁액이 됨), 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고; 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 투명한 무색 잔류물을 역상 크로마토그래피 (선파이어, 5μ C18 OBD 30x100 mm 칼럼; 220 nm에서의 검출; 유량=40 mL/분; 10분에 걸친 30% B에서 100%B의 연속식 구배 + 100% B에서 5분 유지 시간, 여기서 A=90:10:0.1 H₂O:MeOH:TFA 및 B=90:10:0.1 MeOH:H₂O:TFA)에 의해 정제하였다. 제1 용리 위치이성질체는 207A, 2 TFA (11.4 mg, 11%, 투명한 무색 잔류물)이었다. 제2 용리 위치이성질체를 208A, 2 TFA (43 mg, 43%, 투명한 무색 잔류물)이었다.

실시예 207

THF (0.10 mL) 및 1.0 M 수성 LiOH (80 μL, 0.080 mmol) 중 207A (11.4 mg, 0.016 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1:1 MeCN/물 중에 용해시키고, TFA로 산성화시켰다. 역상 크로마토그래피 (선파이어, 5μ C18 OBD 30x100 mm 칼럼; 220 nm에서의 검출; 유량=40 mL/분; 10분에 걸친 10% B에서 100%B의 연속식 구배 +100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A=90:10:0.1 H₂O:MeCN:TFA 및 B=90:10:0.1 MeCN:H₂O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.5 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 474.2.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.06 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 6.21 - 6.09 (m, 2H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.94 - 2.77 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.14 - 1.61 (m, 8H).

27개의 양성자 중 카르복실산 양성자가 소실된 26개가 확인되었다.

hLPA₁ IC₅₀ = 213 nM.

실시예 208

THF (0.40 mL) 및 1.0 M LiOH (0.20 mL, 0.20 mmol) 중 208A (43.4 mg, 0.061 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1:1 MeCN/물 중에 용해시키고, TFA로 산성화시켰다. 역상 크로마토그래피 (선파이어, 5μ C18 OBD 30x100 mm 칼럼; 220 nm에서의 검출; 유량=40 mL/분; 10분에 걸친 10% B에서 100%B의 연속식 구배 +100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A=90:10:0.1 H₂O:MeCN:TFA 및 B=90:10:0.1 MeCN:H₂O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (24.2 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 474.2.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 6.13 - 6.01 (m, 2H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.71 - 1.46 (m, 4H).

hLPA₁ IC₅₀ = 370 nM.

실시예 211. (1S,3S)-3-((6-(5-(((1-(3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

211A. 1-(3,5-디플루오로페닐)-3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸

DCM (5 mL) 중 3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸 (570 mg, 5.00 mmol), (3,5-디플루오로페닐)보론산 (789 mg, 5.00 mmol), Cu(OAc)₂ (1089 mg, 6.00 mmol), 피리딘 (4.0 ml, 50.0 mmol), 및 4A 분자체 (1 g)의 혼합물을 공기 하에 실온에서 4일 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (5 mL) 중에 용해시키고, 1N 수성 HCl로 세척하고, 물; 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (12 g SiO₂; 10분에 걸친 헥산 중 0%에서 50% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (300 mg, 1.33 mmol, 26.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.70 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.01 (tt, J=8.5, 2.2 Hz, 1H);

¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ -104.41 (s, F).

211B. 1-(3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민

MeOH (10 mL) 중 실시예 211A (300 mg, 1.33 mmol) 및 10% Pd-C (14 mg, 0.013 mmol)의 혼합물을 50 psi에서 H₂의 분위기 하에 18시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (250 mg, 1.27 mmol, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.42 (s, 1H), 7.44 - 7.22 (m, 2H), 6.90 (tt, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.38 - 3.45 (m, 2H);

¹⁹F NMR (377 MHz, CD3CN) δ -109.53 (s, F);

ESI-MS m/z 197.2 [M+1]⁺.

실시예 211

DMF (1 mL) 중 중간체 2 (31 mg, 0.069 mmol), 실시예 211B (27 mg, 0.137 mmol) 및 DIPEA (0.04 mL, 0.206 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 15분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. THF (1 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 1N 수성 NaOH (0.3 mL)를 갖는 조 생성물의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (선파이어 C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서의 검출; 유량 = 40 mL/분; 10분에 걸친 0% B에서 100% B의 연속식 구배 + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H₂O:MeCN:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeCN:H₂O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (27 mg, 0.036 mmol, 51.7% 수율)을 오일로서 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 525.2;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.29 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7.7, 2.2 Hz, 2H), 6.78 (tt, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.73 (br s, 1H), 4.30 (s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.17 - 1.60 (m, 8H);

¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ -106.31 (s, F);

hLPA₁ IC₅₀ = 45 nM.

실시예 212. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-(시클로프로폭시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

212A. 2-시클로프로폭시아세트 산

THF (5 mL) 중 시클로프로판올 (1.10 mL, 17.3 mmol)의 0℃ 용액에 NaH (오일 중 60% 분산액 1.44 g, 36.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 후 BrCH₂CO₂H (2.0 g, 14.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 백색 고체가 형성되었다. 물 (30 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 투명한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 용액을 Et₂O (2X)로 추출하였다. 수성 층을 진한 HCl (1.80 mL, 21.6 mmol)을 사용하여 pH = 1로 산성화시키고, Et₂O (3X 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.30 g, 11.2 mmol, 78% 수율)을 담황색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.17 (s, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), 0.58 - 0.51 (m, 2H).

212B. 2-시클로프로폭시아세틸 클로라이드

실온에서 DCM (5 mL) 중 실시예 212A (1.30 g, 11.2 mmol)에 DMF (43 μL, 0.56 mmol)에 이어서 DCM 중 2.0 M 옥살릴 클로라이드 (5.6 mL, 11.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 DCM 중 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

212C. N-시아노-2-시클로프로폭시아세트아미드

THF (22.3 mL) 중 소듐 수소 시안아미드 (2.85 g, 44.6 mmol)의 0℃ 현탁액에 DCM (5 mL) 중 실시예 212B (1.50 g, 11.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 황색 고체 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 용액의 pH를 10% 수성 HC1을 사용하여 ~6.5로 조정하였다. 수성 용액을 EtOAc (2 X 20 mL)로 추출하였다. 수성 층을 10% 수성 HCI을 사용하여 pH 1.5로 산성화시키고, CH₂Cl₂ (3 X 10 mL)로 추출하였다. 합한 CH₂Cl₂ 추출물을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.32 g, 2.28 mmol, 20.5% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

212D. 5-(시클로프로폭시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민

EtOH (10 mL) 중 실시예 212C (320 mg, 2.283 mmol)의 용액에 NH₂OH.HCl (238 mg, 3.43 mmol) 및 피리딘 (0.74 mL, 9.13 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 황색 고체 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해시키고, DCM (5 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 정제용 HPLC (C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서의 검출; 유량 = 40 mL/분; 10분에 걸친 30% B에서 100% B의 연속식 구배 + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H₂O:MeCN:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeCN:H₂O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (28 mg, 0.104 mmol, 4.56% 수율)을 백색 고체 (TFA 염으로서임)로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.64 (s, 4H), 3.55 (tt, J=5.9, 2.9 Hz, 1H), 0.76 - 0.67 (m, 2H), 0.60 - 0.48 (m, 2H);

LCMS, [M+H]⁺ = 156.1.

실시예 212

MeOH (1 mL) 중 중간체 8 (30 mg, 0.084 mmol), 실시예 212D (28 mg, 0.10 mmol), 및 AcOH (17 μL, 0.29 mmol)의 용액을 65℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 그 후 NaBH₃CN (10.52 mg, 0.167 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (1 mL) 중 1N 수성 NaOH (0.2 mL)와 함께 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (선파이어 C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서의 검출; 유량 = 40 mL/분; 10분에 걸친 0% B에서 100% B의 연속식 구배 + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H₂O:MeCN:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeCN:H₂O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (31 mg, 0.043 mmol, 51.5% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.82 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.52 (tt, J=6.0, 2.8 Hz, 1H), 2.90 (br s, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.20 - 1.64 (m, 8H), 0.72 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.52 (m, 2H);

LCMS, [M + H]⁺ = 483.3;

hLPA₁ IC₅₀ = 34 nM.

하기 실시예를 실시예 212의 합성에 대해 사전에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 215. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-((R)-1-메톡시프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

215A. (R)-5-(1-메톡시프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민

215B. (S)-5-(1-메톡시프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민

거울상이성질체 실시예 215A (213 mg, 1.36 mmol, 42.6% 수율, 제1 용리 피크) 및 215B (234 mg, 1.489 mmol, 46.8% 수율, 제2 용리 피크)을 (±)-5-(1-메톡시프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민 (500 mg, 3.18 mmol)으로부터 키랄 SFC 분리 (기기: PIC 용액 SFC 정제용-200; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 10%MeOH / 90% CO₂; 유량 조건: 45 mL/분, 150 Bar, 40℃; 검출기 파장: 226 nm; 주입 세부사항: MeOH 중 ~25mg/mL의 0.4 mL)에 의해 수득하였다. 이들 2종의 화합물의 절대 입체화학을 임의적으로 할당하였다.

215A: [α]²⁴ _{(589 nm)}: +92° (1%, MeOH);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.44 (br s, 2H), 4.30 (t, J=6.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.5 Hz, 3H).

215B: [α]²⁴ _{(589 nm)}: -91° (1%, MeOH);

실시예 215

MeOH (1 mL) 중 중간체 8 (30 mg, 0.084 mmol), 실시예 215A (20 mg, 0.13 mmol), 및 AcOH (14 μL, 0.25 mmol)의 용액을 65℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. NaBH₃CN (10.5 mg, 0.167 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (1 mL) 중 1N 수성 NaOH (0.2 mL)에 첨가하고; 반응을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (선파이어 C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서의 검출; 유량 = 40 mL/분; 10분에 걸친 0% B에서 100% B의 연속식 구배 + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H₂O:MeCN:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeCN:H₂O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 0.042 mmol, 49.7% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다. 옥사디아졸 키랄 중심의 절대 입체화학은 결정되지 않고 임의적으로 할당하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 486.3;

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.04 (br dd, J=9.1, 4.1 Hz, 1H), 1.99 - 1.74 (m, 7H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H);

hLPA₁ IC₅₀ = 154 nM.

실시예 216. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-((S)-1-메톡시프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

실시예 216을 실시예 215A로부터의 실시예 215의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 실시예 215B로부터 합성하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 486.3;

hLPA₁ IC₅₀ = 121 nM.

하기 실시예를 실시예 215의 합성에 대해 사전에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 227. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(3,3-디플루오로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

227A. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((Z)-2-아미노-2-(히드록시이미노)에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

EtOH (2 mL) 중 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-(시아노메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트 (중간체 2로부터 중간체 3A의 합성과 유사하게 NaCN으로 대체하여 중간체 5로부터 합성함; 102 mg, 0.28 mmol), NH₂OH.HCl (24 mg, 0.35 mmol) 및 NaHCO₃ (29.0 mg, 0.35 mmol)의 용액을 75℃로 18시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (120 mg, 90% 순도, 97% 수율)로서 수득하였다.

LCMS(+) MS =403.1,

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.62-9.11 (m, 2H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.86 (dt, J=8.8, 4.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.87-2.20 (m, 4H), 1.60-1.85 (m, 4H).

227B. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((Z)-2-(4,4-디플루오로펜탄아미도)-2-(히드록시이미노)에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

MeCN (1.5 mL) 중 227A (18 mg, 0.045 mmol), 4,4-디플루오로펜탄산 (6.2 mg, 0.045 mmol) 및 DIEA (8 μL, 0.045 mmol)의 혼합물에 HATU (17.0 mg, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO₂; 20분에 걸친 DCM 중 0%에서 15% MeOH의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (20 mg, 0.038 mmol, 86% 수율)을 수득하였다.

LCMS(+) MS =523.0,

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.12-8.45 (m, 1H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.92-5.39 (m, 1H), 4.57-4.73 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.75-2.81 (m, 1H), 2.53-2.60 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.06-2.29 (m, 5H), 1.81-1.97 (m, 3H), 1.60-1.63 (m, 2H), 1.33-1.43 (m, 3H).

227C. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(3,3-디플루오로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

톨루엔 (1.5 mL) 및 HOAc (50 μL) 중 227B (20 mg, 0.038 mmol)의 혼합물에 105℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO₂; 20분에 걸친 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (14 mg, 0.028 mmol, 72.5% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

MS(+) MS = 505.0;

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.98 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.67-4.72 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.02-3.13 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.87-2.04 (m, 4H), 1.65 (d, 5H), 1.29 (br s, 2H).

실시예 227

THF 중 227C (14 mg, 0.028 mmol)의 용액에 2M 수성 LiOH (0.069 mL, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 H₂O (1 mL) 중에 용해시키고, pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 ~3으로 조정하고, EtOAc (2 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LC/MS: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 구배: 20분에 걸쳐 50-90% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 원심 증발에 의해 농축시켜 표제 화합물을 TFA 염 (5.2 mg, 0.086 mmol, 31% 수율)으로서 수득하였다.

LCMS(+) MS = 491.0;

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.01 (d, 1H), 7.72 (br d, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.05-3.13 (m, 2H), 2.93 (br d, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.29-2.47 (m, 2H), 2.10 (br s, 2H), 1.89-2.01 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 3H), 1.67 (m, 3H);

hLPA₁ IC₅₀ = 2 nM

하기 표 중 열거된 실시예를 실시예 227의 합성에 대해 기재된 동일한 합성 순서 및 동일한 중간체를 사용하여 제조하였다.

실시예 241. (1S,3S)-3-((6-(5-((3-이소펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

241A. 2-(4-(5-(((1S,3S)-3-(메톡시카르보닐)시클로헥실)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)아세트산

t-BuOH (2 mL)/물 중 THF (859 μL, 1.72 mmol), 및 NaH₂PO₄ (0.5 mL) 중 실시예 73B (80 mg, 0.22 mmol), 2M 2-메틸-2-부텐 (129 mg, 1.07 mmol)의 실온 혼합물에 NaClO₂ (48.6 mg, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 염수에 붓고, EtOAc (3 x 5mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (72 mg, 0.19 mmol, 86% 수율)을 수득하였다.

LCMS(+) MS = 389.1.

241B. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-(2-((E)-N'-히드록시-4-메틸펜탄이미드아미도)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

MeCN (2 mL) 중 241A (15 mg, 0.039 mmol), (Z)-N'-히드록시-4-메틸펜탄-이미드아미드 (5 mg, 0.039 mmol) 및 iPr₂NEt (14 μL, 0.077 mmol)의 혼합물에 HATU (14.7 mg, 0.039 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO₂; 20분에 걸친 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (12 mg, 0.024 mmol, 62.1% 수율)을 수득하였다.

LCMS [M + H]⁺ =501.1.

241C. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((3-이소펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

톨루엔 (1 mL)/HOAc (0.05 mL) 중 실시예 241B (12 mg, 0.024 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO₂; 20분에 걸친 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (6 mg, 0.012 mmol, 52% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J=2.2 Hz, 2H), 4.67-4.73 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.78-2.90 (m, 1H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.10-2.21 (m, 1H), 1.85-2.07 (m, 3H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.60 (br d, J=4.6 Hz, 4H), 1.53-1.58 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 6H.

실시예 241

THF (1 mL) 중 241C (6 mg, 0.012 mmol)의 용액에 2M 수성 LiOH (31 μL, 0.062 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 H₂O (1 mL) 중에 용해시키고, pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 ~3으로 조정하고, EtOAc (2 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LC/MS: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 구배: 20분에 걸쳐 50-90% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 원심 증발에 의해 농축시켜 표제 화합물을 TFA 염 (3.5mg, 0.006 mmol, 47.4% 수율)으로서 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 469.1;

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.96 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 2.92 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 2.71 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.05-2.17 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 3H), 1.69 (br d, J=5.7 Hz, 1H), 1.59 (dd, J=7.4, 4.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.2 Hz, 6H);

hLPA₁ IC₅₀ = 33 nM.

하기 표 중 열거된 실시예를 실시예 241의 합성에 대해 기재된 동일한 합성 순서 및 동일한 중간체를 사용하여 제조하였다.

실시예 250. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(시클로프로필메틸)-2H-테트라졸-2-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

250A. 이소프로필 (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(시클로프로필메틸)-2H-테트라졸-2-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

250B. 이소프로필 (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(시클로프로필메틸)-1H-테트라졸-1-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

DCM (534 μL) 중 중간체 1 (20 mg, 0.053 mmol) 및 Et₃N (37 μL, 0.267 mmol)의 용액에 1:1 5-(시클로프로필메틸)-2H-테트라졸 및 5-(시클로- 프로필-메틸)-1H-테트라졸 (33 mg, 0.27 mmol) 및 Ph₃P (70 mg, 0.27 mmol)의 혼합물에 이어서 디이소프로필 (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트 (54 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피 (SiO₂; 20분에 걸친 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 연속식 구배)하여 2종의 이성질체 테트라졸 생성물을 수득하였다. 제1 용리 이성질체는 실시예 250A (9 mg, 0.019 mmol, 35.1%)이었다.

[M + H]⁺ = 481.2

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 4.74-4.88 (m, 1H), 4.48 (tt, J=5.3, 2.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.58 (dt, J=9.0, 4.7 Hz, 1H), 2.53 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.72-1.87 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.33-1.57 (m, 5H), 1.03 (dd, J=6.4, 2.0 Hz, 6H), 0.26-0.40 (m, 2H), -0.02-0.04 (m, 2H).

제2 용리 이성질체는 실시예 250B (11 mg, 0.023 mmol, 42.9%)이었다.

[M + H]⁺ = 481.2

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.06 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.76-4.91 (m, 1H), 4.52 (br d, J=3.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.73 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.57-2.67 (m, 1H), 1.84 (br dd, J=7.6, 2.5 Hz, 2H), 1.69 (td, J=6.2, 3.6 Hz, 2H), 1.49-1.60 (m, 3H), 1.40 (ddd, J=9.2, 6.2, 3.3 Hz, 1H), 1.06 (dd, J=6.2, 1.1 Hz, 6H), 0.79-0.93 (m, 1H), 0.31-0.42 (m, 2H), -0.04-0.04 (m, 2H).

실시예 250

THF/MeOH (각각 0.5 mL) 중 실시예 250A (9 mg, 0.019 mmol)의 용액에 2M 수성 LiOH (0.047 mL, 0.094 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 H₂O (1 mL) 중에 용해시키고, pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 ~3으로 조정하고, EtOAc (2 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LC/MS: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 구배: 20분에 걸쳐 50-90% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 원심 증발에 의해 농축시켜 표제 화합물을 TFA 염 (7 mg, 0.013 mmol, 64.3% 수율)으로서 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 439.0;

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.65 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.80-4.97 (m, 1H), 4.29 (s, 3H), 2.92-3.06 (m, 1H), 2.79 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, 1H), 1.75-1.97 (m, 4H), 1.61-1.74 (m, 1H), 1.01-1.21 (m, 1H), 0.54-0.66 (m, 2H), 0.20-0.31 (m, 2H),

NOE는 δ6.27 및 δ4.3에서의 양성자들 간에 관찰되었다.

hLPA₁ IC₅₀ = 44 nM.

실시예 251. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(시클로프로필메틸)-1H-테트라졸-1-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

THF/MeOH (각각 0.5 mL) 중 실시예 250B (12 mg, 0.023 mmol)의 용액에 2M 수성 LiOH (0.062 mL, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 H₂O (1 mL) 중에 용해시키고, pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 ~3으로 조정하고, EtOAc (2 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LC/MS: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 구배: 20분에 걸쳐 50-90% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 원심 증발에 의해 농축시켜 표제 화합물을 TFA 염 (11.4 mg, 0.021 mmol, 90% 수율)으로서 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 439.0;

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.32 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.72-4.80 (m, 1H), 4.32 (s, 3H), 2.98 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.90-2.95 (m, 1H), 1.89-2.16 (m, 4H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 1H), 1.01-1.13 (m, 1H), 0.56-0.70 (m, 2H), 0.20-0.26 (m, 2H),

NOE는 δ6.25, δ4.32, δ2.98에서의 양성자들 간에 관찰되었다.

hLPA₁ IC₅₀ = 125 nM.

하기 표 중 실시예를 실시예 250 또는 251의 합성에 대해 기재된 동일한 합성 순서 및 동일한 중간체를 사용하여 제조하였다.

실시예 260. (1S,3S)-3-((6-(5-((4-이소부틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

260A. (4-이소부틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메탄올

260B. (4-이소부틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메탄올

파라포름알데히드 (9.88 g, 122 mmol), 차가운 HOAc (1.05 mL, 18.26 mmol), 및 1,4-디옥산 (10 mL)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, NaN₃ (1.19 g, 18.26 mmol) 및 4-메틸펜트-1-인 (1.43 mL, 12.17 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 10분 후, 아스코르브산나트륨 (4.82 g, 24.35 mmol)에 이어서 H₂O (8 mL) 중 CuSO₄.5H₂O (1.52 g, 6.09 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, H₂O (10 mL)로 희석하고, CHCl₃ (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 셀라이트®를 통해 여과하여 고체를 제거하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켜 2종의 표제 화합물 (1.26 g, 67% 수율)의 혼합물을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 156.2.

260C. 4-이소부틸-2H-1,2,3-트리아졸

CHCl₃ (2.5 mL) 중 260A 및 260B (100 mg, 0.64 mmol) 및 활성화된 MnO₂ (0.56 g, 6.44 mmol)의 혼합물을 환류 하에 20시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 이를 CHCl₃:MeOH (1:1)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (75 mg, 93% 수율)을 황색빛 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.49 (s, 1H), 2.62 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.11 - 1.86 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 6H)

260D. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((4-이소부틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

260E. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((4-이소부틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

260F. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((5-이소부틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

ClCH₂CH₂Cl (0.4 mL) 중 중간체 5 (30 mg, 0.07 mmol), 260C (9.76 mg, 0.08 mmol) 및 iPr₂NEt (0.02 mL, 0.11 mmol)의 용액을 100℃에서 마이크로웨이브 반응기 내에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 (12 g SiO₂; 15분에 걸쳐 헥산 중 크로마토그래피 0% 내지 70% EtOAc의 연속식 구배, 이어서 10분 동안 70% EtOAc/헥산)하여 260D (4.6 mg, 14% 수율)를 무색 오일로서 및 260E 및 260F의 혼합물 (8.2 mg, 25% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

실시예 260

THF (0.8 mL)/H₂O (0.4 mL) 중 실시예 260D (4.6 mg, 9.84 μmol) 및 LiOH.H₂O (2 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고; pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 ~5로 조정하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LC/MS: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 10 mM 수성 NH₄OAc 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 10 mM 수성 NH₄OAc 포함; 구배: 25% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 표제 화합물 (3.2 mg, 69% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 454.3.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.84 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.43 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.03 - 1.43 (m, 9H), 0.81 (br d, J=6.7 Hz, 6H).

hLPA₁ IC₅₀ = 35 nM.

하기 실시예를 실시예 260의 제조에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 합성하였다.

실시예 269. (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-((4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

269A. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((4-브로모-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

269B. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((4-브로모-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

1,2-디클로로에탄 (1.5 mL) 중 중간체 5 (100 mg, 0.24 mmol), 4-브로모-2H-1,2,3-트리아졸 (53 mg, 0.35 mmol) 및 iPr₂NEt (62 μL, 0.35 mmol)의 용액을 100℃에서 마이크로웨이브 반응기 내에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (12 g SiO₂, 13분에 걸친 헥산 중 0 - 100% EtOAc의 연속식 구배)하여 269A (초기에 용리하는 이성질체, 30 mg, 0.061 mmol, 25.9% 수율) 및 269B (이후에 용리하는 이성질체, 70 mg, 0.143 mmol, 60.4% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 269B의 위치화학을 NOE ¹H NMR 분석에 의해 결정하였다.

269A, LCMS, [M + H]⁺ = 490.0.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 4.71 (dq, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.85 (tt, J = 10.5, 3.9 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.21 - 1.57 (m, 8H).

269B, LCMS, [M + H]⁺ = 490.0.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.76 (dq, J = 5.9, 3.5, 2.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.86 (tt, J = 10.4, 3.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.21 - 1.60 (m, 8H).

269C. 메틸 (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-((4-((E)-프로프-1-엔-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

1,4-디옥산 (1 mL) 중 269B (24 mg, 0.049 mmol), (E)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-1-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (33 mg, 0.20 mmol), PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂-부가물 (2 mg, 2.5 μmol), 및 K₃PO₄ (31 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 N₂ (3X)로 탈기하고 재충전하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 Et₂O (5 mL)로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (12 g SiO₂, 12분에 걸친 헥산 중 0-100% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (10 mg, 0.022 mmol, 45% 수율)을 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 452.1.

실시예 269

MeOH (1 mL) 중 화합물 269C (10 mg, 0.022 mmol) 및 10% Pd/탄소 (2 mg)의 혼합물을 1 atm의 H₂ 하에 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 메틸 (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-((4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트 (10 mg, 0.022 mmol, 100% 수율)를 약간 색을 띤 오일로서 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 454.0.

조 메틸 에스테르를 THF (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. LiOH.H₂O (9 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 ~ 5로 조정한 다음, EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 구배: 18% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃에 의해 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (TFA 염, 8.5 mg, 57.2% 수율; LCMS 순도 = 99%)을 수득하였다.

LC/MS[M + H]⁺ = 440.5;

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.62 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.06 - 1.45 (m, 10H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H);

hLPA₁ IC₅₀ = 76 nM.

실시예 270. (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-((4-프로필-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

표제 화합물을 중간체 269A로부터 실시예 269의 제조와 같은 동일한 순서에 따라 합성하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 440.1.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.99 - 1.42 (m, 10H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

(트리아졸 밖의 프로필 -CH₂- 및 카르복실산의 α-양성자는 물 억제로 인해 관찰되지 않음).

hLPA₁ IC₅₀ = 61 nM.

실시예 271. (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-((4-(프로프-1-엔-2-일)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일) 메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

271A. 메틸 (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-((4-(프로프-1-엔-2-일)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일) 메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

1,4-디옥산 (1 mL) 중 269A (24 mg, 0.049 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (21 mg, 0.12 mmol), PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂-부가물 (2 mg, 2.5 μmol), 및 K₃PO₄ (31 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 N₂ (3X)로 탈기하고, 재충전하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 Et₂O (5 mL)로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (12 g SiO₂, 12분에 걸친 헥산 중 0-100% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (16 mg, 0.035 mmol, 72.4% 수율)을 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 452.4.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.55 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 4.71 (dt, J = 5.2, 2.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.85 (tt, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.17 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 1.3 Hz, 3H), 2.05 - 1.55 (m, 7H).

실시예 271

THF/물 (각각 0.5 mL) 중 271A (3.5 mg, 7.8 μmol)의 용액에 LiOH.H₂O (3 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고; pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 ~ 5로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DMF 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 구배: 18% B에서 0-분 유지, 20분에 걸친 18-58% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃에 의해 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (2.2 mg, 42.6% 수율; LCMS 순도 = 100%)을 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 438.2.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.08 - 1.40 (m, 11H).

hLPA₁ IC₅₀ = 136 nM.

실시예 272. (1S,3S)-3-((6-(5-((4-이소프로필-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

표제 화합물을 269A로부터 실시예 271의 제조와 동일한 순서를 사용하여 합성하였다. 화합물을 정제용 LC/MS: 칼럼: 페노메넥스 루나 5u C18 30 x 250 mm; 용매 A: 10% MeCN - 90% H₂0 - 0.1% TFA; 용매 B: 90% MeCN - 10% H₂O - 0.1% TFA; 구배: 30분에 걸친 0-100% B; 유량: 40 mL/분; 칼럼 온도: 25℃; UV 검출 파장: 220 nm에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 농축시켜 표제 화합물 (11 mg, 0.016 mmol, 56.9% 수율; 99% LC/MS에 의한 순도)을 무색 오일로서 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 440.4.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.04 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.91 (br s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.03 (s, 8H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

hLPA₁ IC₅₀ = 35 nM.

실시예 273. (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-((4-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

THF (0.5 mL) 중 4-페닐-2H-1,2,3-트리아졸 (10 mg, 0.071 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액 6 mg; 0.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 중간체 5 (15 mg, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 그 후 THF/물 (각각 0.5 mL) 및 LiOH.H₂O (2 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (2 mL)/물 (1 mL)에 녹이고, 1N 수성 HCl을 사용하여 pH ~ 5로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하고; 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 10-mM 수성 NH₄OAc 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 10-mM 수성 NH₄OAc 포함; 구배: 15% B에서 0-분 유지, 25분에 걸친 15-55% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃에 의해 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (1.3 mg, 8% 수율; 100% LCMS에 의한 순도)을 무색 오일 (다른 위치이성질체 1.3 mg을 또한 단리함)로서 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 474.2.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.20 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.66 - 2.62 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.94 - 1.48 (m, 8H).

hLPA₁ IC₅₀ = 57 nM.

실시예 274. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-시클로프로필-3-이미노-1,2,4-티아디아졸-2(3H)-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

DMF (0.5 mL) 중 중간체 5 (16 mg, 0.038 mmol), 5-시클로프로필-1,2,4-티아디아졸-3-아민 히드로클로라이드 (13 mg, 0.075 mmol) 및 iPr₂NEt (7 μL, 0.038 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF/물 (각각 0.5 mL) 중에 용해시켰다. LiOH.H₂O (8 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, EtOAc (2 mL)/물 (1 mL)로 희석하였다. pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 ~ 5로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하고; 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DMF 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 10 mM 수성 NH₄OAc 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 10 mM NH₄OAc 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 무색 오일로서의 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (5.5 mg, 30% 수율; 96% LCMS에 의한 순도)을 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 470.3.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.04 - 1.46 (m, 9H), 0.88 (td, J = 6.9, 4.3 Hz, 2H), 0.64 - 0.58 (m, 2H).

hLPA₁ IC₅₀ = 1000 nM.

실시예 275. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산, 2 TFA 염

275A. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((이미노(메틸티오)메틸)아미노)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

DCM (6.5 mL) 중 중간체 18 (170 mg, 0.49 mmol) 및 1,1'-티오카르보닐디-2(1H)-피리돈 (343 mg, 1.48 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. MeOH 중 2M 암모니아 (6.2 mL, 12.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (2.5 mL) 중에 용해시키고, MeI (0.092 mL, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO₃ (2x) 및 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (12 g SiO₂, 헥산 중 0-100% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (143 mg, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 419.1;

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.18 (br s, 2H), 4.73 - 4.67 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.84 (tt, J=10.4, 3.9 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.82 - 1.56 (m, 4H).

275B. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-(3-히드록시구아니디노)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

MeOH (3 mL) 중 275A, iPr₂NEt (0.36 mL, 2.1 mmol) 및 NH₂OH.HCl (71 mg, 1.02 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (12 g SiO₂, DCM 중 0-10% MeOH의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (163 mg, 118%)을 갈색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 404.1.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 4H), 1.83 - 1.62 (m, 5H).

275C. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((Z)-2-히드록시-3-펜타노일구아니디노)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

MeCN (1 mL) 중 275B (70 mg, 0.17 mmol), 펜탄산 (18 mg, 0.17 mmol) 및 iPr₂NEt (36 μL, 0.21 mmol)의 용액에 HATU (79 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (4 g SiO₂, 헥산 중 0-100% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (32 mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 488.3.

275D. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((5-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트, 2 TFA 염

톨루엔 (2 mL) 중 275C (32 mg, 0.066 mmol) 및 HOAc (0.75 μL, 0.013 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC: 칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 5u 30 x 100 mm; 이동상 A: 10% MeCN- 90% H₂O- 0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeCN- 10% H₂O- 0.1% TFA; 구배: 12분에 걸쳐 20-100% B; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 470.2.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.80 (s, 2H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.88 - 2.75 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 3H), 1.81 - 1.62 (m, 6H), 1.38 (dq, J=15.0, 7.5 Hz, 2H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H).

실시예 275

THF (2 mL)/물 (1 mL) 중 275D (12 mg, 0.017 mmol)의 용액에 2M 수성 LiOH (0.043 mL, 0.086 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고; pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 ~4로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC: 칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 5u 30 x 100 mm; 이동상 A: 10% MeCN- 90% H₂O- 0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeCN- 10% H₂O- 0.1% TFA; 구배: 12분에 걸쳐 20-100% B; 유량: 40 mL/분에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.5 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 456.1.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.84 - 7.78 (m, 2H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.83 - 2.77 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 3H), 1.82 - 1.63 (m, 6H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H).

hLPA₁ IC₅₀ = 18 nM.

실시예 276. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(시클로프로필메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산, 2 TFA 염

276A. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-(2-(2-시클로프로필아세틸)히드라진-1-카르복스아미도)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

톨루엔 (0.14 mL, 0.26 mmol) 중 DCM/MeCN (각각 1 mL) 중 중간체 18 (30 mg, 0.087 mmol) 및 NaHCO₃ (0.022 g, 0.26 mmol)에 20% 포스겐의 0℃ 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeCN (각각 1 mL) 중에 용해시키고, 이 용액 (0℃로 냉각시킴)을 2-시클로프로필아세토히드라지드 (0.030 g, 0.26 mmol) 및 Et₃N (0.024 mL, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 생성된 탁한 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 실온에서 18시간 동안 교반하고, 65℃에서 36시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (4 g SiO₂, 헥산 중 0-100% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (13 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 486.2.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.02 (br s, 1H), 8.29 (br s, 2H), 7.83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.90 - 2.70 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.33 - 2.07 (m, 3H), 2.02 - 1.81 (m, 3H), 1.79 - 1.55 (m, 4H), 1.13 - 0.89 (m, 1H), 0.65 - 0.54 (m, 2H), 0.28 - 0.14 (m, 2H).

276B. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(시클로프로필메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트, 2 TFA 염

MeCN (1 mL) 중 276A (13 mg, 0.027 mmol), Et₃N (11 μL, 0.080 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드 (EtOAc, 0.048 mL 중 50%, 0.080 mmol)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열한 다음, 이어서 마이크로웨이브 반응기 내에서 135℃에서 30분 동안 가열한 다음, 이어서 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 5u 30 x 100mm; 이동상 A: 10% MeCN- 90% H₂O- 0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeCN-10% H₂O- 0.1% TFA; 구배: 12분에 걸쳐 20-100% B; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 468.1.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.67 - 2.50 (m, 5H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.84 - 1.61 (m, 4H), 0.95 - 0.86 (m, 1H), 0.54 - 0.47 (m, 2H), 0.24 - 0.16 (m, 2H).

실시예 276. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(시클로프로필메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노) -1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산, 2 TFA 염

표제 화합물 (1.7 mg, 53%, 백색 고체)을 실시예 275의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 276B로부터 제조하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 454.1.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.10 - 4.93 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.58 - 2.49 (m, 5H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 3H), 1.82 - 1.63 (m, 4H), 0.94 - 0.85 (m, 1H), 0.55 - 0.45 (m, 2H), 0.23 - 0.15 (m, 2H).

hLPA₁ IC₅₀ = 446 nM.

하기 실시예를 나타낸 바와 같은 절차에 따라 합성하였다.

실시예 285. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-이소펜틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

MeOH (1 mL) 중 중간체 21 (32 mg, 0.093 mmol), 5-이소펜틸-1,2,4-옥사디아졸-3-아민 (14.4 mg, 0.093 mmol)의 용액에 HOAc (0.027 mL, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 그 후 NaBH₃CN (12 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음; 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다; 생성물 LCMS [M + H]⁺ = 484.2. 잔류물을 THF/MeOH (각각 0.5 mL) 중에 용해시키고, 2M 수성 LiOH (0.13 mL, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 H₂O (1 mL) 중에 용해시키고, pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 ~3으로 조정하고, EtOAc (2 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LC/MS: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 0.1% TFA 포함; 구배: 20분에 걸쳐 50-90% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 원심 증발에 의해 농축시켜 표제 화합물 (비스-TFA 염)을 무색 고체 (18.5 mg, 0.026 mmol, 41.9% 수율)로서 수득하였다.

LCMS, [M + H]⁺ = 470.2;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.34 (br d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.60 (s, 3H), 4.21 (s, 3H), 2.84 (dq, J=8.8, 4.4 Hz, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 2.11 - 1.79 (m, 4H), 1.78 - 1.48 (m, 7H), 0.84 (d, J=6.4 Hz, 6H);

hLPA₁ IC₅₀ = 93 nM.

하기 표 중 열거된 실시예를 실시예 285의 합성에 대해 기재된 동일한 합성 순서 및 동일한 중간체를 사용하여 (그리고 또한 반응식 1에 나타낸 합성 순서에 대해 기재된 바와 같이) 제조하였다.

하기 실시예를 실시예 105 및 106의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.

실시예 316. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(2-시클로프로필에톡시)-2H-테트라졸-2-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

316A. 메틸 (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-((5-(메틸티오)-2H-테트라졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 5 (1.80 g, 4.25 mmol), 5-(메틸티오)-2H-테트라졸 (1.09 g, 9.35 mmol), 및 iPr₂NEt (3.0 mL, 17.0 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 100℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (80 g SiO₂, 15분에 걸친 헥산 중 0-100% EtOAc의 연속식 구배, 60 mL/분)하여 표제 화합물을 무색의 점성 오일 (1.14 g, 59%)로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 459.1.

316B. (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-((5-(메틸술포닐)-2H-테트라졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

THF (3 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 316A (0.360 g, 0.785 mmol)의 용액에 4M 수성 LiOH (0.981 mL, 23.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 옥손 (0.531 g, 0.864 mmol) 및 물/MeOH (각각 1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 여과하고; 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC: 페노메넥스 악시아 루나 칼럼 (30 x 75 mm); 15분에 걸친 0-100% B, 이어서 40 mL/분에서 3분 B 유지; 용매 A = 10% MeCN, 90% H₂O, 0.10% TFA; 용매 B = 90% MeCN, 10% H₂O, 0.10% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 점성 오일 (0.211 g, 56%)로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 477.2.

실시예 316

THF (0.32 mL) 중 316B (15 mg, 0.031 mmol) 및 2-시클로프로필에탄-1-올 (0.008 mg, 0.094 mmol)의 실온 용액에 톨루엔 중 0.5 M KN(TMS)₂ (0.264 mL, 0.132 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCM과 1N 수성 HCl 사이에 분배하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 ~3-4로 조정하였다. 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LC/MS: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O:10 mM 수성 NH₄OAc; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O:10 mM 수성 NH₄OAc; 구배: 15% B에서 0-분 유지, 20분에 걸친 15-55% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃에 의해 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 표제 화합물을 무색의 점성 오일 (10 mg, 62%)로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 483.32.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 4.76 (br s, 1H), 4.31 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.99 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.84 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.58 (q, J=6.6 Hz, 4H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 0.72 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 0.39 - 0.34 (m, 2H), 0.06 - 0.02 (m, 2H).

hLPA₁ IC₅₀ = 22 nM.

하기 실시예를 표 중 명시된 실시예의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.

실시예 362. (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(부틸아미노)-2H-테트라졸-2-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

362A. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((5-아미노-2H-테트라졸-2-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

MeCN (4.7 mL) 중 중간체 5 (200 mg, 0.472 mmol), 2H-테트라졸-5-아민 (48 mg, 0.567 mmol), 및 Cs₂CO₃ (185 mg, 0.567 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 부분적으로 농축시켰다. 혼합물을 DCM와 50% 포화 수성 NH₄Cl 사이에 분배하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (12 g SiO₂; 20분에 걸친 DCM 중 0-25% MeOH의 연속식 구배, 30 mL/분)하여 표제 화합물을 백색 발포체 (204 mg, 100%)로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 428.3.

362B. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((5-(부틸아미노)-2H-테트라졸-2-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

MeCN (0.94 mL) 중 362A (40 mg, 0.094 mmol), 1-브로모부탄 (15 mg, 0.103 mmol), Bu₄NI (3 mg, 0.009 mmol), 및 Cs₂CO₃ (0.037 g, 0.112 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 DCM와 50% 포화 수성 NH₄Cl 사이에 분배하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (12 g SiO₂; 10분에 걸친 헥산 중 0-100% EtOAc의 연속식 구배, 30 mL/분)하여 표제 화합물을 무색의 점성 오일 (17 mg, 39%)로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 484.2.

실시예 362

THF/MeOH (0.16 mL/0.05 mL) 중 362B (5 mg, 0.010 mmol)의 실온 용액에 2M 수성 LiOH (50 μL, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCM와 1N 수성 HCl 사이에 분배하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고; pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 3-4로 조정하였다. 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시킨 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LC/MS (칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 10-mM 수성 NH₄OAc 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 10-mM 수성 NH₄OAc 포함; 구배: 15% B에서 0-분 유지, 20분에 걸친 15-55% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시키고; 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시킴)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무색의 점성 오일 (2 mg, 33%)로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 470.4;

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J=5.5 Hz, 1H), 5.93 - 5.85 (m, 2H), 4.79 (br s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.45 (m, 3H), 1.96 (br d, J=14.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 3H), 1.62 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 1.52 (br d, J=15.6 Hz, 2H), 1.39 (quin, J=7.2 Hz, 2H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 0.73 (t, J=7.3 Hz, 3H);

hLPA₁ IC₅₀ = 316 nM.

실시예 384. (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-(4-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

384A. 2-트리틸-2H-테트라졸-5-아민

DCM (294 mL) 중 2H-테트라졸-5-아민 (5.00 g, 58.8 mmol), 트리틸 클로라이드 (19.7 g, 70.5 mmol), DMAP (0.36g, 2.94 mmol), 및 iPr₂NEt (15.4 mL, 88.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (12.1 g, 63%)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.39 - 7.27 (m, 9H), 7.24 - 7.11 (m, 6H), 4.36 (br s, 2H).

384B. 메틸 (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

DCE (14 mL) 중 중간체 8 (500 mg, 1.40 mmol), 348A (695 mg, 1.50 mmol), 및 NaBH(OAc)₃ (591 mg, 2.79 mmol)의 실온 용액에 HOAc (16 μL, 0.279 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCM와 50% 포화 수성 NaHCO₃ 사이에 분배하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (40 g SiO₂; 20분에 걸친 헥산 중 0-100% EtOAc의 연속식 구배, 40 mL/분)하여 표제 화합물을 무색의 점성 오일 (0.703 g, 75%)로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 670.4.

384C. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-(((2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

DCM (9.4 mL) 중 LJK4 (0.700 g, 1.05 mmol) 및 Et₃SiH (0.501 mL, 3.14 mmol)의 실온 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (24 g SiO₂; 20분에 걸친 DCM 중 0-50% MeOH의 연속식 구배, 30 mL/분)하여 표제 화합물을 무색의 점성 오일 (0.442 g, 99%)로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 428.2.

384D. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-(4-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

DCM (0.23 mL) 중 LJK5 (20 mg, 0.047 mmol), (4-클로로페닐)보론산 (9 mg, 0.056 mmol), 및 피리딘 (15 μL, 0.19 mmol)의 실온 용액에 Cu(OAc)₂ (10 mg, 0.056 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 셀라이트®에 여과하고; 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (12 g SiO₂; 10분에 걸친 헥산 중 0-100% EtOAc의 연속식 구배, 30 mL/분)하여 표제 화합물을 무색의 점성 오일 (12 mg, 47%)로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 538.2.

실시예 384

THF/MeOH (0.30 mL/0.10 mL) 중 384C (11 mg, 0.020 mmol)의 실온 용액에 2M 수성 LiOH (0.10 mL, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCM과 1N 수성 HCl 사이에 분배하고; 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 3-4로 조정하였다. 분리된 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LC/MS (칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 10-mM 수성 NH₄OAc 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 10-mM 수성 NH₄OAc 포함; 구배: 15% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시키고; 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시킴)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무색의 점성 오일 (5 mg, 49%)로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 524.3;

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 4H), 4.93 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.76 (br s, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.97 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 3H), 1.64 - 1.48 (m, 4H);

hLPA₁ IC₅₀ = 41 nM.`

실시예 388. (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-이소부틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

388A. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-이소부틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

384C (14 mg, 0.033 mmol), 이소부탄올 (4 mg, 0.049 mmol), 및 Ph₃P의 실온 용액 (13 mg, 0.049 mmol)에 DEAD (DCM 중 10% 용액, 77 μL, 0.049 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (12 g SiO₂; 15분에 걸친 헥산 중 0-100% EtOAc의 연속식 구배, 30 mL/분)하여 표제 화합물을 무색의 점성 오일 (6 mg, 37%)로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 484.1.

실시예 388

THF/MeOH (0.16 mL/0.05 mL) 중 388A (5 mg, 0.010 mmol)의 실온 용액에 2M 수성 LiOH (52 μL, 0.103 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCM과 1N 수성 HCl 사이에 분배하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 3-4로 조정하였다. 분리된 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS (칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 10-mM 수성 NH₄OAc 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 10-mM 수성 NH₄OAc 포함; 구배: 15% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시키고; 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시킴)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무색의 점성 오일 (0.005 g, 93%)로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 469.9;

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.13 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 4.83 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.77 (br s, 1H), 4.19 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.15 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 3H), 1.49 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 0.80 (d, J=6.7 Hz, 6H).

실시예 400. (1S,3S)-3-((6-(5-((2-(2-시클로프로필에틸)-2H-테트라졸-5-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산

400A. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-(시아노메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

DMSO (10 mL) 중 MeCN (10 mL) 중 중간체 5 (1.10 g, 2.60 mmol)에 NaCN (0.127 g, 2.60 mmol)의 용액을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 00℃에서 30분 동안 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO₂; 20분에 걸친 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.864g, 2.34 mmol, 90% 수율)로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 370.2;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.28 - 7.77 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.79 - 4.55 (m, 3H), 4.20 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.06 - 2.72 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.25 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.59 (m, 7H).

400B. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

톨루엔 (12.5 mL) 중 중간체 400A (230 mg, 0.623 mmol), TMSN3 (717 mg, 6.23 mmol), 및 Bu₂SnO (0.310 g, 1.24 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (12 g SiO₂; 20분에 걸친 DCM 중 0-25% MeOH의 연속식 구배, 30 mL/분)하여 표제 화합물을 백색 발포체 (201 mg, 79%)로서 수득하였다.

LCMS, M+H]⁺ = 413.2.

400C. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((2-(2-시클로프로필에틸)-2H-테트라졸-5-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트

400B (20 mg, 0.048 mmol), 2-시클로프로필에탄-1-올 (8 mg, 0.097 mmol), 및 Ph₃P의 실온 용액 (25 mg, 0.097 mmol)에 DEAD (DCM 중 10% 용액, 0.150 mL, 0.097 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (12 g SiO₂; 15분에 걸친 헥산 중 0-100% EtOAc의 연속식 구배, 30 mL/분)하여 표제 화합물 (분리할 수 없는 Ph₃PO과의 혼합물; 가정된 100% 수율)을 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 400

THF/MeOH (0.72 mL/0.24 mL) 중 400C (23 mg, 0.048 mmol)의 실온 용액에 2M 수성 LiOH (0.24 mL, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCM와 1N 수성 HCl 사이에 분배하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 3-4로 조정하고; 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시킨 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LC/MS (칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:H₂O, 10-mM 수성 NH₄OAc 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:H₂O, 10-mM 수성 NH₄OAc 포함; 구배: 15% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시키고; 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발을 통해 건조시킴)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무색의 점성 오일 (11 mg, 46%, 2 단계)로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 457.4.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.73 (br s, 1H), 4.62 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.59 (br s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 1.83 (br s, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 4H), 1.63 - 1.45 (m, 4H), 0.50 (br s, 1H), 0.23 - 0.19 (m, 2H), -0.16 (br d, J=4.6 Hz, 2H).

hLPA₁ IC₅₀ = 129 nM.

하기 표 중 실시예를 나타낸 실시예의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.

실시예 411. (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-((3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아미노)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산, 2 TFA

411A. 메틸 (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-((3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아미노)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트, 2 TFA

1,4-디옥산 (1 mL) 중 중간체 18 (20 mg, 0.058 mmol)의 용액에 5-클로로-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸 (10 mg, 0.058 mmol), Zn(OAc)₂ (6 mg, 0.035 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (3.7 mg, 6.37 μmol), Pd₂(dba)₃-CHCl₃ 부가물 (3 mg, 2.90 μmol) 및 K₂CO₃ (16 mg, 0.116 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 배기시키고, Ar (3X)로 재충전하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC: 칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 5u 30 x 100mm; 이동상 A: 10% MeCN- 90% H₂O- 0.1% TFA; 이동상 B: 90% MeCN- 10% H₂O- 0.1% TFA; 구배: 12분에 걸쳐 20-100% B; 유량: 40 mL/분에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (4 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 490.2.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.88 - 7.82 (m, 3H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 3H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 3H), 1.74 - 1.52 (m, 4H).

실시예 411

표제 화합물 (3.1 mg, 79% 수율, 백색 고체)을 실시예 275의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 411A로부터 제조하였다.

LCMS, [M+H]⁺ = 476.1.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.87 - 7.82 (m, 3H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 3H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 3H), 1.73 - 1.57 (m, 4H).

hLPA₁ IC₅₀ = 1440 nM.

본 발명의 다른 특색은, 본 발명의 예시를 위해 제공되고 그에 제한되지 않는 것으로 의도되는 상기 예시적인 실시양태의 기재에 따라 명백해질 것이다. 본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께, 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 그 자체의 독립적 실시양태인 것으로 이해된다. 게다가, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.

Claims

화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물:

여기서
X¹, X², X³, 및 X⁴는 각각 독립적으로 CR⁵ 또는 N이고; 단 X¹, X², X³, 또는 X⁴ 중 2개 이하가 N이고;
Q¹, Q², 및 Q³ 중 1개는 NR⁶이고, 다른 2개는 N이고; 파선 원은 방향족 고리를 형성하는 임의적인 결합을 나타내고;
L은 공유 결합 또는 0 내지 4개의 R⁷로 치환된 C_1-4 알킬렌이고;
Z는 CHR^8a, NR^8b 또는 O이고;
Y 고리는 5-원 헤테로아릴 또는 5-원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 1개의 질소 원자 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 적어도 1개의 다른 헤테로원자를 독립적으로 함유하고;
R¹은 (-CH₂)_aR⁹이고;
a는 0 또는 1의 정수이고;
R²는 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 또는 할로알콕시이고;
n은 0, 1, 또는 2의 정수이고;
R³은 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, -OR^a, -SR^a, =S, -NR^cR^c, =NH, =N-OH, =NR^a, =N-OR^a, -NO₂, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NHR^b, -S(O)₂NR^cR^c, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -NR^bC(O)R^b, -OC(O)OR^b, -NR^bC(O)OR^b, -OC(O)NR^cR^c, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b, -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 중수소화 알킬, C_2-6 알케닐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 헤테로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 0 내지 1개의 =CH₂로 치환된 3- 내지 8-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 4- 내지 8-원 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬이고; 여기서 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 및 R^a는, 그 자체로 또는 또 다른 기의 부분으로서, 0 내지 5개의 R^d로 각각 독립적으로 치환되고;
R^a는 C_1-6 알킬, C_1-6 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고;
R^b는 각각 독립적으로 수소 또는 R^a이고;
R^c는 각각 독립적으로 R^b이거나; 또는 대안적으로, 2개의 R^c는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R^d는 R^a, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클릴아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 할로알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 할로알콕시알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알킬티오, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, -OR^a, -SR^a, =S, -NR^cR^c, =NH, =N-OH, =NR^a, =N-OR^a, -NO₂, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NHR^b, -S(O)₂NR^cR^c, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -NR^bC(O)R^b, -OC(O)OR^b, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b, 및 -NR^bC(NR^b)NR^cR^c로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 대안적으로 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴 상의 1 또는 2개의 R^d는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께, 시클릭 또는 브리지 모이어티를 형성하고;
R⁴는 각각 독립적으로 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, -C(O)NH₂, -C(O)NR^12aR^12b, C(O)OR^12a, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-6 알콕시알킬, C_1-4 알콕시, 옥소 (=O), 또는 이미노 (=NH)이거나; 또는 대안적으로 R³ 및 R⁴는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 모이어티를 형성하고;
m은 0, 1, 또는 2의 정수이고;
R⁵는 수소, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C_1-6 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
R⁶은 수소, C_1-6 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
R⁷은 할로, 옥소, 시아노, 히드록실, 아미노, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
R^8a는 수소, 할로, 시아노, 또는 C_1-4 알킬이고;
R^8b는 수소 또는 C_1-4 알킬이고;
R⁹는 -CN, -C(O)OR¹⁰, -C(O)NR^11aR^11b,

로부터 선택되고;
R^e는 C_1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 또는 할로알콕시알킬이고;
R¹⁰은 수소 또는 C_1-10 알킬이고;
R^11a 및 R^11b는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
R^12a는 C_1-4 알킬이고;
R^12b는 수소 또는 C_1-4 알킬이다.
제1항에 있어서,

모이어티는

인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

모이어티는

이고;
Y¹, Y^2a, 및 Y^3a는 C 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 파선 원은 임의적인 결합을 나타내고;
Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁵는 C, CR^4a, N, NR^4b, S, 또는 O로부터 각각 독립적으로 선택되고; 단 (1) (Y¹, Y², Y^3a, Y⁴, 및 Y⁵) 중 적어도 1개 또는 (Y¹, Y^2a, Y³, Y⁴, 및 Y⁵) 중 적어도 1개가 N 또는 NR^4b이고, (2) (Y¹, Y², Y^3a, Y⁴, 및 Y⁵) 중 적어도 1개 또는 (Y¹, Y^2a, Y³, Y⁴, 및 Y⁵) 중 적어도 1개가 C 또는 CR^4a이고;
R^4a는 각각 독립적으로 수소, 할로, 옥소, 이미노, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-6 알콕시알킬, C_1-4 알콕시이고;
R^4b는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-4 알킬인
화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R³은 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, -OR^a, -SR^a, -NR^cR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 헤테로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 3- 내지 8-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 4- 내지 8-원 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬이고; 여기서 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 및 R^a는, 그 자체로 또는 또 다른 기의 부분으로서, 0 내지 5개의 R^d로 각각 독립적으로 치환되고;
R^a는 C_1-6 알킬, C_1-6 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고;
R^b는 각각 독립적으로 수소 또는 R^a이고;
R^c는 각각 독립적으로 R^b이거나; 또는 대안적으로, 2개의 R^c는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R^d는 R^a, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클릴아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 할로알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 할로알콕시알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알킬티오, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, -OR^a, -SR^a, 및 -NR^cR^c로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 대안적으로 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴 상의 1 또는 2개의 R^d는 R^d가 부착되어 있는 원자와 함께, 시클릭 또는 브리지 모이어티를 형성하는 것인
화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIa) 또는 (IIb)에 의해 나타내어지는 화합물:

Y¹, Y^2a, 및 Y^3a는 C 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Y², Y³, Y⁴, 및 Y⁵는 각각 독립적으로 C, CR^4a, N, NR^4b, S, 또는 O로부터 선택되고; 단 (Y¹, Y², Y^3a, Y⁴, 및 Y⁵) 중 적어도 1개 또는 (Y¹, Y^2a, Y³, Y⁴, 및 Y⁵) 중 적어도 1개가 N 또는 NR^4b이고; 적어도 1개의 파선 원은 임의적인 결합을 나타내고;
R^4a는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 시아노, -C(O)NH₂, -C(O)NR^12aR^12b, C(O)OR^12a, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-6 알콕시알킬, C_1-4 알콕시, 옥소, 또는 이미노이거나; 또는 대안적으로, R³ 및 R^4a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 모이어티를 형성하고;
R^12a는 C_1-4 알킬이고;
R^12b는 수소 또는 C_1-4 알킬이고;
R^4b는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-4 알킬이고;
R^7a는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
f는 0, 1, 또는 2의 정수이고;
Z는 CH₂ 또는 NR^8b이고; 단 Z가 NR^8b인 경우에, Y¹은 C이고;
n은 0 또는 1이고;
R⁶은 C_1-4 알킬이고;
R¹, R², n, R³, R^8b, X¹, X², X³, 및 X⁴는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 동일하다.
제5항에 있어서, X¹은 CR⁵이고, 여기서 R⁵는 수소 또는 C_1-4 알킬인 화합물.
제5항 또는 제6항에 있어서, X³은 N인 화합물.
제5항 또는 제6항에 있어서,

모이어티는

로부터 선택되고;
R^5a는 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C_1-6 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
d는 0, 1, 또는 2의 정수인
화합물.
제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,

모이어티는

이고;
Y², Y⁴, 및 Y⁵는 각각 독립적으로 C, CR^4a, N, O 또는 S인
화합물.
제9항에 있어서,

모이어티는

이고;
R⁴는 메틸, Cl, 또는 F인
화합물.
제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,

모이어티는
이고;
Y³, Y⁴, 및 Y⁵는 각각 독립적으로 C, N, O 또는 S인
화합물.
제11항에 있어서,

모이어티는
인 화합물.
제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

모이어티는
인 화합물.
제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R^7a는 수소인 화합물.
제5항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 CO₂H인 화합물.
제1항 또는 제15항에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)에 의해 나타내어지는 화합물:

Y¹ 및 Y^3a는 C 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Y², Y⁴, 및 Y⁵는 C, CR^4a, N, S, 또는 O로부터 각각 독립적으로 선택되고; 단 Y¹, Y², Y^3a, Y⁴, 및 Y⁵ 중 적어도 1개가 N 또는 NR^4b이고; 파선 원은 방향족 고리를 형성하는 임의적인 결합을 나타내고;
R^2a는 수소, 클로로, 플루오로, 또는 C_1-4 알킬이고;
R^4a는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 시아노, -C(O)NH₂, -C(O)NHR, C(O)OR, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-6 알콕시알킬, 또는 C_1-4 알콕시이고;
R^4b는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-4 알킬이고;
R⁵는 수소 또는 C_1-4 알킬이고;
R⁶은 C_1-4 알킬이고;
R¹, R³, X², X³, 및 X⁴는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 동일하다.
제16항에 있어서,

모이어티는

로부터 선택된 것인 화합물.
제16항 또는 제17항에 있어서, R¹은 CO₂H인 화합물.
제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,

모이어티는
이고;
R⁵는 수소, 메틸, 또는 에틸인
화합물.
제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,

모이어티는

이고;
Y², Y⁴, 및 Y⁵는 각각 독립적으로 C, N, O 또는 S인
화합물.
제20항에 있어서,

모이어티는

인 화합물.
제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
R³은 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, -OR^a, -SR^a, -NR^cR^c, C_1-6 알킬, C_1-6 중수소화 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 헤테로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 3- 내지 8-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 4- 내지 8-원 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬이고; 여기서 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 및 R^a는, 그 자체로 또는 또 다른 기의 부분으로서, 0 내지 5개의 R^d로 각각 독립적으로 치환되고;
R^a는 C_1-6 알킬, C_1-6 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고;
R^b는 각각 독립적으로 수소 또는 R^a이고;
R^c는 각각 독립적으로 R^b이거나; 또는 대안적으로, 2개의 R^c는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R^d는 R^a, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클릴아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 할로알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 할로알콕시알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알킬티오, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, -OR^a, -SR^a, 및 -NR^cR^c로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 대안적으로 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴 상의 1 또는 2개의 R^d는 R^d가 부착되어 있는 원자와 함께, 시클릭 또는 브리지 모이어티를 형성하는 것인
화합물.
제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
R³은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 중수소화 알콕시, C_1-6 할로알콕시, -S-(C_1-6 알킬), C_3-6 시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴, 페닐, (각각 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴), -(C_1-3 알킬렌)-(C_3-6 시클로알킬), -(C_1-3 알킬렌)-(페닐), -(C_1-3 알킬렌)-(4 내지 6-원 헤테로시클릴), -O-(C_3-6 시클로알킬), -O-(4 내지 6-원 헤테로시클릴), -O-페닐, -O-(각각 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴), -O-(C_1-3 알킬렌)-(페닐), -O-(C_1-3 알킬렌)-(C_3-6 시클로알킬), -NH-(C_1-3 알킬렌)-(페닐), -NH-(C_1-6 알킬), -NH-(C_1-6 할로알킬), -NH-페닐, -NH-(C_3-6 시클로알킬), -NH-(C_1-3 알킬렌)-(C_3-6 시클로알킬), 및 -N(C_1-6 알킬)₂이고; 및 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은, 그 자체로 또는 또 다른 기의 부분으로서, 0 내지 3개의 R^d로 각각 독립적으로 치환되고;
R^d는 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_3-6 시클로알킬, 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴이고;
R^4a는 수소, 플루오로, 클로로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-6 알콕시알킬, 또는 C_1-4 알콕시이고;
R^4b는 수소인
화합물.
제1항에 있어서, 명세서에서 기재된 실시예 중 어느 하나로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 리소포스파티드산 수용체 1 (LPA₁)의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제약 조성물.
제27항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가 병리학적 섬유증, 이식 거부, 암, 골다공증 또는 염증성 장애인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 조성물.
제28항에 있어서, 병리학적 섬유증이 폐, 간, 신장, 심장, 피부, 안구 또는 췌장 섬유증인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 조성물.
제27항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가 특발성 폐 섬유증 (IPF), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 만성 신장 질환, 당뇨병성 신장 질환 및 전신 경화증인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 조성물.
제28항에 있어서, 암이 방광, 혈액, 골, 뇌, 유방, 중추 신경계, 자궁경부, 결장, 자궁내막, 식도, 담낭, 생식기, 비뇨생식관, 두부, 신장, 후두, 간, 폐, 근육 조직, 경부, 구강 또는 비강 점막, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 비장, 소장, 대장, 위, 고환 또는 갑상선의 암인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 조성물.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유증의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 섬유증을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제약 조성물.
제32항에 있어서, 섬유증이 특발성 폐 섬유증 (IPF), 비알콜성 지방간염 (NASH), 만성 신장 질환, 당뇨병성 신장 질환 및 전신 경화증인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 조성물.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 폐 섬유증 (특발성 폐 섬유증), 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 신섬유증, 급성 신장 손상, 만성 신장 질환, 간 섬유증 (비-알콜성 지방간염), 피부 섬유증, 장의 섬유증, 유방암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 교모세포종, 골암, 결장암, 장암, 두경부암, 흑색종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 암 통증, 종양 전이, 이식 기관 거부, 경피증, 안구 섬유증, 연령 관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병성 망막병증, 콜라겐 혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 레이노 현상 또는 신경병증성 통증의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 상기 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제약 조성물.