TW202345805A - 蛋白酪胺酸磷酸酶抑制劑、其組合物及使用方法 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示式(I)化合物
Description
揭示化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其醫藥組合物及其組合，以及其使用其作為蛋白酪胺酸磷酸酶之抑制劑的方法。
免疫檢查點阻斷(Immune checkpoint blockade；ICB)為免疫療法靶向免疫逃避機制以改善癌症患者之臨床反應的新穎方法。舉例而言，在治療多種類型之癌症以顯著改善受此等惡性腫瘤影響之患者之治療及存活結果時，檢查點阻斷抗體靶向細胞毒性T淋巴球抗原4 (CTLA-4)、計劃性細胞死亡1 (PD-1)及其配位體，諸如計劃性細胞死亡配位體1 (PD-L1)。
然而，經歷ICB之大部分患者難以治療或最終獲得抗性。特定言之，干擾素-γ (IFNγ)傳訊路徑之突變或損失表示臨床ICB抗性之重要機制(Zaretsky,
N. Engl. J. Med.375, 819-829)。IFNγ為T細胞衍生之細胞介素，其經由Janus激酶/訊號轉導子及轉錄路徑活化子(JAK/STAT)傳訊以直接限制腫瘤生長。另外，IFNγ藉由促進主要組織相容複合體I類(MHC-I)之上調而間接限制腫瘤生長，藉此使得抗原(Ag)能夠呈遞至T細胞。在使用同基因型小鼠模型之活體內CRISPR篩選中已揭示對抗PD-1具有抗性之腫瘤中IFNγ路徑之富集。此等研究將前述IFNγ路徑成員(
JAK1/
2及
STAT1)及干擾素γ受體(IFNGR1/IFNGR2)鑑別為抗性命中物，除新鑑別的負調節因子(諸如
PTPN2及愛帕琳受體(
APLNR)以外，其代表新穎治療目標(Charles Sinclair等人
Emerg Top Life Sci.(2021) 5 (5): 675-680)。
自使用CRISPR-Cas9基因體編輯鑑別引起對檢查點阻斷之抗性之基因的活體內基因篩選彙集的資料鑑別腫瘤細胞中蛋白酪胺酸磷酸酶(PTPN2)基因之缺失增加免疫療法之功效。
PTPN2基因編碼調節一系列細胞內過程之蛋白酪胺酸磷酸酶。腫瘤細胞中
PTPN2 之損失促進擴增IFNγ傳訊、至T細胞之抗原呈遞及回應於細胞介素之生長停滯；此等資料表明PTPN2治療抑制可增強調用IFNγ反應的免疫療法之效應(Manguso, Robert T等人
Nature第547卷, 7664 (2017): 413-418)。
蛋白酪胺酸磷酸酶非受體2型(PTPN2) (亦稱為T細胞蛋白酪胺酸磷酸酶(TC-PTP))為第1子家族磷酸基-酪胺酸特異性磷酸酶之細胞內成員，其藉由將磷酸酯基自酪胺酸受質中移除來控制多個細胞調節過程。PTPN2經普遍表現，但在造血及胎盤細胞中表現最高(Mosinger, B. Jr等人,
Proc Natl Acad Sci USA(1992) 89:499-503)。在人類中，PTPN2表現藉由存在兩個剪接變體轉錄後控制：在剪接點上游C端處含有核定位訊號之45 kDa形式及具有C端ER滯留模體之48 kDa典型形式(Tillmann U.等人,
Mol Cell Biol(1994) 14:3030-3040)。45 kDa同功異型物可以在某些細胞應力條件下被動地輸注至胞溶質中。兩種同功異型物共用N末端磷酸基-酪胺酸磷酸酶催化域，且作為JAK-STAT路徑之關鍵負調節因子，PTPN2直接經由細胞介素受體調節傳訊。PTPN2催化域與PTPN1共用74%序列同源性(亦稱為PTP1B)且共用類似的酶促動力學(Romsicki Y.等人,
Arch Biochem Biophys(2003) 414:40-50)。
T細胞蛋白酪胺酸磷酸酶PTPN2已進一步鑑別為TCR傳訊之關鍵負調節因子，從而強調PTPN2單核苷酸多型性(SNP)與自體免疫疾病之間的相關性(Wiede F等人,
J Clin Invest.(2011);121(12):4758-4774)。PTPN2使Src家族激酶去磷酸化且不活化以調節T細胞反應。已證實PTPN2缺乏症降低TCR依賴性CD8
+T細胞增殖之活體內臨限值。與此等發現一致，已展示T細胞特異性PTPN2缺陷型小鼠發生廣泛發炎及自體免疫。此自體免疫與促炎性細胞介素、抗核抗體、非淋巴球性組織中之T細胞浸潤及肝臟疾病之血清含量增加相關。此等資料進一步指示PTPN2為TCR傳訊之關鍵負調節因子，其設定TCR誘導之初始T細胞反應之臨限值以預防自體免疫及發炎病症。
除編碼T細胞PTP (TCPTP)之PTPN2作為自體免疫疾病之易感性基因座以外，PTPN2中之SNP已與1型糖尿病、類風濕性關節炎及克羅恩氏病(Crohn's disease)之發展有關。此外，1型糖尿病相關之PTPN2變體rs1893217 (C)亦與T細胞中之PTPN2表現降低相關(Florian Wiede
J Clin Invest.2011;121(12):4758-4774)。
上述發現表明PTPN2之抑制為改善與ICB抗性相關之癌症療法方案之功效的潛在治療策略。
本發明係關於化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其醫藥組合物及其組合，係蛋白酪胺酸磷酸酶，例如蛋白酪胺酸磷酸酶非受體2型(PTPN2)及/或蛋白酪胺酸磷酸酶非受體1型((PTPN1)，亦稱為蛋白酪胺酸磷酸酶-1B (PTP1B))之有效抑制劑。本發明進一步提供治療、預防或改善癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的本文所揭示之PTPN2/PTPN1抑制劑。在一較佳實施例中，與文獻報導之化合物相比，化合物具有單環核心結構，其中化合物含有稠合雙環核心。
在一些實施例中，本文揭示一種蛋白酪胺酸磷酸酶(例如PTPN2及/或PTP1B)之抑制劑，其包含本文所揭示之化合物，例如式(I)化合物。在其他實施例中，本文揭示治療對PTPN2或PTP1B抑制劑治療有利地起反應之疾病或病症(例如，癌症、2型糖尿病、肥胖症、代謝疾病或任何其他疾病、病症或病痛)的方法，其包含投與有效量的本文所揭示之化合物，例如式(I)化合物。本發明之此等及其他特徵將隨繼續揭示而以擴展形式闡述。
本發明之第一態樣提供至少一種式(I)化合物：
式 (I)其中：
R
1係選自由以下組成之群：-H、-雜芳基、-CONHR
3、-CH
2N(R
5)CH
2R
4、4-胺基哌啶-1-基、
；
R
2係選自由以下組成之群：-H、
；
R
3係選自由以下組成之群：-雜脂環基及-CH
2CH
2N(CH
3)
2；
R
4係選自由以下組成之群：-烷基、-雜芳基、-碳脂環基及1-甲基-1H-吡唑-4-基；
R
5係選自由以下組成之群：-烷基及-碳脂環基；
R
6係選自由以下組成之群：-H及-烷基；
R
7係選自由以下組成之群：CH及N；
R
8係選自由以下組成之群：-CH
2-、-NH-、-CH
2CH
2NHCH
2-、
；
R
9係選自由以下組成之群：-CH
2-、-NH-、-O-、-CH(R
31)-及-N(R
32)-；
R
10係選自由以下組成之群：-H、-烷基、-N(CH
3)
2及-CH
2CH
2OCH
3；
R
11係選自由以下組成之群：-CH=、-N=及-C(R
33)=；
R
12係選自由以下組成之群：-CH=、-N=及-C(R
34)=；
R
13係選自由以下組成之群：-CH=及-N=；
R
14係選自由以下組成之群：-H、-烷基、苯氧基及
；
R
15係選自由以下組成之群：-NH-、-O-及-N(R
35)-；
R
16係選自由以下組成之群：-H、-OH、-OCH
3及-N(CH
3)
2；
R
17係選自由以下組成之群：-H及-OCH
3；
R
18係選自由以下組成之群：-CH=、-N=及
；
R
19係選自由以下組成之群：-CH=、-N=及-CCH
3=；
R
20係選自由以下組成之群：-H及-CN；
R
21係選自由以下組成之群：-H、-烷基及-鹵素；
R
22係選自由以下組成之群：-NHCH
2-、-CH
2N(R
6)CH
2-及
；
R
23係選自由以下組成之群：-CH=、-N=及-C(R
36)=；
R
24係選自由以下組成之群：-H、-烷基、-鹵素及-CN；
R
25係選自由以下組成之群：-H及-鹵素；
R
26係選自由以下組成之群：-CH
2-、-NH-、-O-、-CH(R
37)-、-C(CH
3)
2-及
；
R
27係選自由以下組成之群：-CH
2-及-CO-；
R
28係選自由以下組成之群：-H、-烷基及-碳脂環基；
R
29係選自由以下組成之群：-O-、-CH(R
38)-及-N(R
39)-；
R
30係選自由以下組成之群：-CH
2-、-O-及-C(CH
3)
2-；
R
31係選自由以下組成之群：-OH、-鹵素、-碳芳基、-OCH
3、-N(CH
3)
2、-CH
2N(CH
3)
2、-OCH(CH
3)
2及-CH
2CH
2R
40CH
3；
R
32係選自由以下組成之群：-烷基、-CCH
3O、-CH
2CH
2OCH
3、-CH
2CONHCH
3及-R
27CH
2CH(CH
3)
2；
R
33係選自由以下組成之群：-鹵素、-OCH
3及環丙基甲氧基；
R
34係選自由以下組成之群：-烷基、-鹵素、-OCH
2CH
3、-C(CH
3)
2R
41、-CH
2NHCCH
3O、(吡咯啶-1-基)甲基、苯甲基、
；
R
35係選自由以下組成之群：-CCH
3O、-R
27CH
2R
42及-SO
2R
43；
R
36係選自由以下組成之群：-鹵素及-CN；
R
37係選自由以下組成之群：-NH
2、-N(CH
3)
2、-CONHCH
3及-NHCCH
3O；
R
38係選自由以下組成之群：-鹵素及-N(CH
3)
2；
R
39為-烷基；
R
40係選自由以下組成之群：-CH
2-及-O-；
R
41係選自由以下組成之群：-OH、-烷基及-CN；
R
42係選自由以下組成之群：-烷基及-COOH；
R
43係選自由以下組成之群：-烷基、-碳脂環基及3-氟苯基。
進一步揭示一種選自由以下組成之群的化合物：
5-(2-氟-6-羥基-4-(哌啶-3-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-[2-氟-6-羥基-4-(4-哌啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-(2-氟-6-羥基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-[2-氟-6-羥基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-(2-氟-6-羥基-4-(1-異戊基哌啶-3-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-[2-氟-6-羥基-4-(1-異戊基-4-哌啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-(2-氟-6-羥基-4-(吡啶-2-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-4-(吡啶-3-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-[4-(4-苯甲基苯基)-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(3-苯基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-4-[4-(4-氟苯基)苯基]-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(4-N-𠰌啉基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(3-苯氧基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(4-異丁基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(3-N-𠰌啉基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[4-(4-環丙基苯基)-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(4-苯基-2-噻吩基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(2-苯基-4-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[4-[3-(環丙基甲氧基)-5-甲基-苯基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(6-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(3-喹啉基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(2-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(6-羥基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-[6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(5-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[4-[6-(二甲胺基)-3-吡啶基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(6-苯基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-(2-氟-6-羥基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-4-((4-異戊基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(4-((4-(二甲胺基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-[4-[(環己基胺基)甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-[(四氫哌喃-4-基胺基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-(2-氟-6-羥基-4-((4-(3-甲基丁醯基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(4-(((4,4-二甲基環己基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(4-((4-乙醯基哌𠯤-1-基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-4-((哌啶-4-基胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(4-(((1-乙基哌啶-4-基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-4-(N-𠰌啉基甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-4-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(4-((環己基(甲基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-4-((4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
2-氟-5-[[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲胺基]甲基]苯甲腈；
5-[2-氟-6-羥基-4-[[2-(1-甲基-4-哌啶基)乙胺基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[4-[[環丙基(丙基)胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[4-[[環丁基甲基(甲基)胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
3-[[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲基-甲基-胺基]甲基]苯甲腈；
5-[4-[[[(1R)-3,3-二甲基環己基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-[(4-甲氧基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-[(4-異丙氧基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-[[4-(2-甲氧基乙基)-1-哌啶基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[4-[[4-[(二甲胺基)甲基]-1-哌啶基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[4-[(4-丁基-1-哌啶基)甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
(1r,4r)-4-((4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基苯甲基)胺基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺；
2-(4-(4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基苯甲基)哌𠯤-1-基)-N-甲基乙醯胺；
N-((1r,4r)-4-((4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基苯甲基)胺基)環己基)乙醯胺；
(R)-5-(2-氟-6-羥基-4-((哌啶-3-基胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
(R)-5-(2-氟-6-羥基-4-(((1-異戊基哌啶-3-基)胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-[2-氟-6-羥基-4-[[[(3S)-1-異戊基-3-哌啶基]胺基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
(R)-5-(2-氟-6-羥基-4-(((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
(S)-5-(2-氟-6-羥基-4-((哌啶-3-基胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
(S)-5-(4-(((3,3-二甲基環己基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
(S)-5-(2-氟-6-羥基-4-(((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-[4-[[[(3R)-1-乙醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-4-[[[(3R)-1-(3-氟苯基)磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-4-[[[(3S)-1-(3-氟苯基)磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[4-[[[(3S)-1-乙醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-[[[(3R)-1-甲磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[4-[[[(3S)-1-環丙磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[4-[[[(3R)-1-環丙磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-[[[(3S)-1-甲磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
3-[(3S)-3-[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲胺基]-1-哌啶基]-3-側氧基-丙酸；
5-[4-[[(4,4-二甲基環己基)-甲基-胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[4-[[環丁基甲基(丙基)胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲胺基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[(2-氯-5-氟-苯胺基)甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
4-氯-3-[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲胺基]苯甲腈；
5-[4-[[(4-環丙基-2-吡啶基)胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-(2-氟-6-羥基-4-(4-異戊基哌𠯤-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(4-(4-胺基哌啶-1-基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-4-(哌啶-4-基胺基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-4-((1-異戊基哌啶-4-基)胺基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-4-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)胺基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
N-(2-(二甲胺基)乙基)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥苯甲醯胺；
4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基-N-(哌啶-4-基)苯甲醯胺；
(S)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基-N-(哌啶-3-基)苯甲醯胺；
(R)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基-N-(哌啶-3-基)苯甲醯胺；
N-((1r,4r)-4-胺基環己基)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥苯甲醯胺；
N-((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥苯甲醯胺；
5-(3-(((4,4-二甲基環己基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-3-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-3-(N-𠰌啉基甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(3-((環己基胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-3-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(3-((4-(二甲胺基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-[2-氟-6-羥基-3-[(4-異戊基哌𠯤-1-基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-(2-氟-6-羥基-3-(哌啶-4-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；及
5-(2-氟-6-羥基-3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物。
在一些實施例中，將該式(I)化合物調配為包含式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥學上可接受之組合物。
本文亦揭示一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與有效量的本文所揭示之式(I)化合物以及額外治療劑。在一些實施例中，該額外治療劑為免疫治療劑。舉例而言，在一些實施例中，該免疫治療劑為抗體。
本文亦揭示一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與有效量的本文所揭示之化合物，例如式(I)化合物。
本文進一步揭示一種治療有需要之患者之代謝疾病的方法，其包含向該患者投與有效量的本文所揭示之化合物，例如式(I)化合物。
在一些實施例中，該方法包含治療癌症。在一些實施例中，該癌症包含胰臟癌、乳癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤或分泌細胞之癌症。
本文亦揭示一種用於治療有需要之患者之癌症的組合物，其中該組合物包含本文所揭示之化合物(例如式(I)化合物)以及額外治療劑。在一些實施例中，該額外治療劑為免疫治療劑。舉例而言，在一些實施例中，該免疫治療劑係選自由以下組成之群：抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體。
本文進一步揭示一種用於治療有需要之患者之代謝疾病的組合物，其中該組合物包含本文所揭示之化合物，例如式(I)化合物。
相關申請案之交叉引用本申請案主張2022年1月31日申請之美國臨時申請案第63/305,022號之益處，其整體併入本文中。
本發明係關於化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其醫藥組合物及其組合，係蛋白酪胺酸磷酸酶，例如蛋白酪胺酸磷酸酶非受體2型(PTPN2)及/或蛋白酪胺酸磷酸酶非受體1型((PTPN1)，亦稱為蛋白酪胺酸磷酸酶-1B (PTP1B))之有效抑制劑。本發明進一步提供治療、預防或改善癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的本文所揭示之PTPN2/PTPN1抑制劑。在一較佳實施例中，與文獻報導之化合物相比，化合物具有單環核心結構，其中化合物含有稠合雙環核心。
定義 化學定義下文更詳細地描述特定官能基及化學術語之定義。化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版本,
Handbook of Chemistry and Physics, 第75版來鑑別，且特定官能基一般如其中所描述來定義。另外，有機化學之一般原理以及特定官能部分及反應性描述於以下中：Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith及March,
March's Advanced Organic Chemistry, 第5版, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock,
Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；及Carruthers,
Some Modern Methods of Organic Synthesis, 第3版, Cambridge University Press, Cambridge, 1987。
本文所使用之縮寫具有其在化學及生物學領域內之習知含義。本文所闡述之化學結構及化學式係根據化學領域中已知之化學價標準規則來建構。
本文所描述之化合物可包含一或多個不對稱中心，且因此可以各種異構物形式(例如，鏡像異構物及/或非鏡像異構物)存在。舉例而言，本文所描述之化合物可呈個別鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物，或立體異構物之混合物的形式，包括外消旋混合物及富集一或多種立體異構物之混合物。可藉由熟習此項技術者已知之方法(包括對掌性高壓液相層析(HPLC)及對掌性鹽之形成及結晶)而自混合物中分離出異構物；或可藉由不對稱合成來製備較佳異構物。參見例如Jacques等人,
Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen等人, Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel,
Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962)；及Wilen,
Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。本發明另外涵蓋呈實質上不含其他異構物之個別異構物形式及替代地呈各種異構物之混合物形式的本文所描述之化合物。
在本文所提供之組合物中，鏡像異構性純化合物可與其他活性或非活性成分一起存在。舉例而言，包含鏡像異構性純R-化合物之醫藥組合物可包含例如約90%賦形劑及約10%鏡像異構性純R-化合物。
鑒於以下定義，如本發明中所描述的本發明之特徵及優點可由一般熟習此項技術者更容易地理解。在單獨實施例之上下文內描述的本發明之某些特徵亦可經組合以形成單一或外推以包括多個實施例。本文中鑑別為例示性或較佳的實施例為說明性的且非限制性的。
除非本文中另外明確說明，否則以單數形式提及亦可包括複數形式。舉例而言，「一(a/an)」可指一個，或一或多個。
如本文所使用，片語「化合物」係指至少一種化合物。舉例而言，式(I)化合物包括式(I)化合物及兩種或更多種式(I)化合物。
除非另外指示，否則具有不飽和價數之任何雜原子假定具有足以使價數飽和之氫原子。
本文所闡述之定義優先於以引用之方式併入本文中的任何專利、專利申請案及/或專利申請公開案中所闡述之定義。
下文列舉用於描述本發明之各種術語之定義。此等定義適用於術語，因為其在整篇說明書中個別地或作為較大群組的一部分使用(除非其在特定情況下以其他方式被限制)。
在整篇說明書中，熟習此領域者可以選擇基團及其取代基以得到穩定的部分及化合物。
根據此項技術中所使用之慣例，
在本文之結構式中用於描繪作為部分或取代基與核心或主鏈結構之連接點的鍵。
如本文所使用，術語「鹵基」及「鹵素」係指F、Cl、Br及I。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「胺基」係指基團-NH
2。
術語「側氧基」係指基團=O。
如本文中所使用，術語「烷基」係指含有例如1至12個碳原子、1至6個碳原子及1至4個碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。烷基之實例包括但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基)及戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基及4-甲基戊基。當數字以下標形式出現在符號「C」之後時，下標更具體地定義特定基團可含有之碳原子數。舉例而言，「C
1-6烷基」表示具有一至六個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。
如本文所使用，術語「氟烷基」意欲包括經一或多個氟原子取代之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C
1-4氟烷基」意欲包括經一或多個氟原子取代之C
1、C
2、C
3及C
4烷基。氟烷基之代表性實例包括但不限於-CF
3及-CH
2CF
3。
術語「氰基烷基」包括經一或多個氰基取代之分支鏈及直鏈飽和烷基。舉例而言，「氰基烷基」包括-CH
2CN、-CH
2CH
2CN及C
1-4氰基烷基。
術語「胺基烷基」包括經一或多個胺基取代之分支鏈及直鏈飽和烷基。舉例而言，「胺基烷基」包括-CH
2NH
2、-CH
2CH
2NH
2及C
1-4胺基烷基。
術語「羥基烷基」包括經一或多個羥基取代之分支鏈及直鏈飽和烷基。舉例而言，「羥基烷基」包括-CH
2OH、-CH
2CH
2OH及C
1-4羥基烷基。
術語「羥基-氟烷基」包括經一或多個羥基及一或多個氟原子取代之分支鏈及直鏈飽和烷基。舉例而言，「羥基-氟烷基」包括-CHFCH
2OH、-CH
2CHFC(CH
3)
2OH及C
1-4羥基-氟烷基。
如本文所使用之術語「環烷基」、「碳環」、「碳環基」係指藉由自飽和環碳原子移除一個氫原子而衍生自非芳族單環或多環烴分子的基團。環烷基之代表性實例包括但不限於環丙基、環戊基及環己基。當數字以下標形式出現在符號「C」之後時，下標更具體地定義特定環烷基可含有之碳原子數。舉例而言，「C
3-C
6環烷基」指示具有三至六個碳原子之環烷基。
如本文所使用之術語「雜環」係指具有碳原子及非碳原子兩者之環狀結構的有機化合物，諸如氧、氮。
如本文所使用，術語「烷氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分之烷基，例如甲氧基(-OCH
3)。舉例而言，「C
1-3烷氧基」表示具有一至三個碳原子之烷氧基。
如本文所使用，術語「烷氧基烷基」係指烷氧基經由其氧原子連接至烷基，該烷基連接至母分子部分，例如甲氧基甲基(-CH
2OCH
3)。舉例而言，「C
2-4烷氧基烷基」表示具有二至四個碳原子之烷氧基烷基，諸如-CH
2OCH
3、-CH
2CH
2OCH
3、-CH
2OCH
2CH
3及-CH
2CH
2OCH
2CH
3。
如本文所使用之術語「雜芳基」係指具有5至10個成員且具有至少一個選自氮、氧及硫之雜原子且含有至少1個碳原子的芳族雜環，包括單環及雙環系統。
本文中所採用之片語「醫藥學上可接受」係指在合理醫療判斷之範疇內適合用於與人類及動物之組織接觸且無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比率相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
式(I)化合物可以非晶形固體或結晶固體形式提供。可採用凍乾以提供呈非晶形固體形式之式(I)化合物。
應進一步瞭解，式(I)化合物之溶劑合物(例如，水合物)亦屬於本發明之範疇。術語「溶劑合物」意謂式(I)化合物與一或多個溶劑分子(無論有機還是無機)之物理性締合。此物理性締合包括氫鍵結。在某些情況下，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格時，溶劑合物將能夠分離。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物。例示性溶劑合物包括水合物、乙醇合物、甲醇合物、異丙醇合物、乙腈溶劑合物及乙酸乙酯溶劑合物。溶劑化方法在此項技術中已知。
前藥之各種形式在此項技術中已熟知且描述於：
a)
The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth等人, 第31章, (Academic Press, 1996)；
b)
Design of Prodrugs, 由H. Bundgaard編輯, (Elsevier, 1985)；
c)
A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson及H. Bundgaard編. 第5章, 第113 - 191頁(Harwood Academic Publishers, 1991)；及
d)
Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa及Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)。
另外，式(I)化合物在其製備後可經分離及純化，以獲得式(I)化合物含量等於或大於99重量%之組合物(「實質上純的」)，其隨後如本文所描述使用或調配。本文中亦涵蓋此類「實質上純的」式(I)之化合物作為本發明之部分。
「穩定化合物」及「穩定結構」意指足夠穩固以經受自反應混合物分離至適用純度且調配成有效治療劑的化合物。本發明意欲包括穩定化合物。
「治療有效量」意欲包括單獨的本發明化合物之量或所主張化合物組合之量或本發明化合物與有效充當抑制劑或有效治療或改善癌症之其他活性成分組合之量。
如本文所使用，「治療(treating)」或「治療(treatment)」涵蓋治療哺乳動物，尤其人類之疾病狀態，且其包括：(a)預防哺乳動物出現該疾病狀態，尤其在此類哺乳動物易患上該疾病狀態但尚未診斷為患有該疾病狀態時；(b)抑制該疾病狀態，亦即遏制其發展；及/或(c)緩解該疾病狀態，亦即使得疾病狀態消退。
本發明化合物意欲包括存在於本發明化合物中的原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子數但質量數不同之彼等原子。作為一般實例且非限制性地，氫同位素包括氘(D)及氚(T)。碳之同位素包括
13C及
14C。本發明之同位素標記化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所描述之方法，使用經適當同位素標記之試劑代替原來使用之未經標記之試劑來製備。舉例而言，甲基(-CH
3)亦包括氘化甲基，諸如-CD
3。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂包括視在本文所描述之化合物上發現之特定取代基而定，用相對無毒之酸或鹼製備的活性化合物之鹽。當本揭示之化合物含有相對酸性官能基時，鹼加成鹽可藉由使該等化合物之中性形式與足夠量之所要鹼在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得。醫藥學上可接受之鹼加成鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽或類似鹽。
如本文所定義，關於蛋白質-抑制劑(例如，拮抗劑)相互作用之術語「抑制(inhibition/inhibit/inhibiting)」及類似者意謂相對於在不存在抑制劑的情況下蛋白質之活性或功能不利地(例如，降低)蛋白質之活性或功能。在一些實施例中，抑制係指減少疾病或疾病症狀。在一些實施例中，抑制係指訊號轉導路徑或傳訊路徑之活性的降低。因此，抑制包括至少部分地、部分地或完全地阻斷刺激、減少、預防或延遲活化，或不活化、去敏或下調訊號轉導或酶活性或蛋白質之量。在一些實施例中，抑制係指蛋白酪胺酸磷酸酶，例如蛋白酪胺酸磷酸酶非受體2型(PTPN2)或蛋白酪胺酸磷酸酶非受體1型(PTPN1)之活性的降低。因此，抑制可以包括至少部分或完全減少刺激；減少或降低活化或不活化；去敏或下調訊號轉導或酶活性或蛋白酪胺酸磷酸酶，例如蛋白酪胺酸磷酸酶非受體2型(PTPN2)或蛋白酪胺酸磷酸酶非受體1型(PTPN1)之量。
「患者(Patient)」或「有需要之個體(subject in need thereof)」係指患有或易患可藉由投與如本文所提供之化合物或醫藥組合物來治療之疾病或病狀的活有機體。非限制性實例包括人類、其他哺乳動物、牛科動物、大鼠、小鼠、犬、猴、山羊、綿羊、乳牛、鹿及其他非哺乳動物。在一些實施例中，患者為人類。在一些實施例中，患者為家養動物。在一些實施例中，患者為狗。在一些實施例中，患者為鸚鵡。在一些實施例中，患者為家畜動物。在一些實施例中，患者為哺乳動物。在一些實施例中，患者為貓。在一些實施例中，患者為馬。在一些實施例中，患者為牛科動物。在一些實施例中，患者為犬科動物。在一些實施例中，患者為貓科動物。在一些實施例中，患者為猿。在一些實施例中，患者為猴。在一些實施例中，患者為小鼠。在一些實施例中，患者為實驗動物。在一些實施例中，患者為大鼠。在一些實施例中，患者為倉鼠。在一些實施例中，患者試驗動物。在一些實施例中，患者為新生兒動物。在一些實施例中，患者為新生兒人類。在一些實施例中，患者為新生兒哺乳動物。在一些實施例中，患者為老年動物。在一些實施例中，患者為老年人類。在一些實施例中，患者為老年哺乳動物。在一些實施例中，患者為老齡患者。
「疾病」、「病症」或「病狀」係指能夠用本文所提供之化合物、醫藥組合物或方法治療的患者或個體之生命狀況或健康狀況。在一些實施例中，本文所描述之化合物及方法包含減少或消除疾病、病症或病狀之一或多種症狀，例如經由投與本文所揭示之化合物、其醫藥學上可接受之鹽，或包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
如本文所使用，術語「傳訊路徑」係指細胞與視情況存在之細胞外組分(例如，蛋白質、核酸、小分子、離子、脂質)之間的一系列相互作用，其將一種組分之變化傳送給一或多種其他組分，該一或多種其他組分又可將變化傳送至額外組分，由此視情況傳播給其他傳訊路徑組分。
「醫藥學上可接受之賦形劑」及「醫藥學上可接受之載劑」係指有助於向個體投與活性劑且由個體吸收且可包括於本發明之組合物中而不對患者造成顯著不良毒理學影響的物質。醫藥學上可接受之賦形劑之非限制性實例包括水、NaCl、標準生理鹽水溶液、乳酸林格氏溶液(lactated Ringer's solution)、標準蔗糖、標準葡萄糖、黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、調味劑、鹽溶液(諸如林格氏溶液)、醇、油、明膠、諸如乳糖之碳水化合物、直鏈澱粉或澱粉、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶及色素，以及其類似物。此類製劑可以經滅菌且視需要與不會不利地與本發明之化合物反應之助劑(諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、用於影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑及/或芳族物質及其類似物)混合。熟習此項技術者將認識到，其他醫藥賦形劑亦適用於本發明。
術語「製劑」意欲包括將活性化合物與作為載劑之囊封材料一起調配，以提供其中有或無其他載劑之活性組分係由載劑圍繞的膠囊，載劑因此與膠囊締合。
類似地，包括扁囊劑及***錠。錠劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及***錠可用作適於口服投與之固體劑型。
如本文所使用，術語「投與」意謂向個體經口投與、作為栓劑投與、局部接觸、靜脈內、非經腸、腹膜內、肌內、病灶內、鞘內、顱內、鼻內或皮下投與，或植入緩釋裝置，例如微型滲透泵。投與係藉由任何途徑，包括非經腸及經黏膜(例如，頰內、舌下、經齶、經牙齦、經鼻、經***、經直腸或經皮)。非經腸投與包括例如靜脈內、肌內、動脈內、皮內、皮下、腹膜內、室內及顱內。其他遞送模式包括但不限於使用脂質體調配物、靜脈內輸注、經皮貼片等。「共投與」意謂恰好在投與一或多種額外療法(例如，抗癌劑、化學療法或免疫治療劑)之前或恰好在其之後同時投與本文所描述之化合物或組合物。本文所描述之化合物或組合物可單獨投與或可共投與至患者。共投與意欲包括同時或依序以個別或組合(超過一種化合物或藥劑)形式投與化合物或組合物。因此，製劑亦可在需要時與其他活性物質組合(例如，以減少代謝降解)。
本文所描述之醫藥組合物可藉由藥理學技術中已知之任何方法製備。一般而言，此類製備方法包括以下步驟：使所揭示化合物(「活性成分」)與載劑及/或一或多種其他附屬成分締合，且接著視需要及/或需要時，使產物成形及/或封裝成所需單一劑量或多劑量單位。醫藥組合物可以批量、作為單一單位劑量及/或作為複數個單一單位劑量製備、封裝及/或出售。如本文所使用，「單位劑量」為包含預定量之活性成分的醫藥組合物之個別量。活性成分之量通常等於將向個體投與之活性成分之劑量及/或此劑量之適宜分數，諸如此類劑量之一半或三分之一。
治療方法本發明特徵在於化合物、組合物及方法，其包含本文所揭示之化合物，例如式(I)化合物。在一些實施例中，本文所揭示之化合物、組合物及方法用於預防或治療疾病、病症或病狀。例示性疾病、病症或病狀包括但不限於癌症、2型糖尿病、代謝症候群、肥胖症或代謝疾病。
癌症在一些實施例中，本文所揭示之化合物(例如，式(I)化合物)用於治療癌症。如本文所使用，「癌症」係指人類癌症及癌瘤、肉瘤、腺癌(例如，乳頭狀腺癌)、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤等，包括實體癌及淋巴癌、腎癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、大腸癌、卵巢癌、***癌、胰臟癌、胃癌、腦癌、頭頸癌、皮膚癌、子宮癌、睪丸癌、神經膠質瘤、食道癌、肝癌，包括肝瘤，淋巴瘤，包括B急性淋巴母細胞性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphomas) (例如，伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphomas)、小細胞淋巴瘤及大細胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、白血病(包括AML、ALL及CML)及/或多發性骨髓瘤。在一些另外的情況中，「癌症」係指肺癌、乳癌、卵巢癌、上皮卵巢癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、胰臟癌、肉瘤、膀胱癌、骨癌、膽道癌、腎上腺癌、唾液腺癌、支氣管癌、口部癌、口腔癌或咽癌、喉癌、腎癌、婦科癌症、腦癌、中樞神經系統癌症、周邊神經系統癌症、血液組織癌症、小腸癌或闌尾癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、胃癌、肝癌、頭頸癌、腎癌、骨髓瘤、甲狀腺癌、***癌、轉移性癌症或癌瘤。
可用本文所提供之化合物、醫藥組合物或方法治療的例示性癌症包括淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、重鏈疾病(heavy chain disease)、α鏈疾病、γ鏈疾病、μ鏈疾病、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、良性單株γ球蛋白病、肉瘤、膀胱癌、骨癌、腦瘤、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、骨髓瘤、甲狀腺癌、白血病、***癌、乳癌(例如，ER陽性、ER陰性、化學療法耐藥性、賀癌平(herceptin)耐藥性、HER2陽性、多柔比星(doxorubicin)耐藥性、他莫昔芬(tamoxifen)耐藥性、乳腺管癌、小葉癌、原發性、轉移性)、卵巢癌、胰臟癌、肝癌(例如，肝細胞癌)、肺癌(例如，非小細胞肺癌、鱗狀細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、類癌、肉瘤)、多形性膠質母細胞瘤、聽神經瘤、視網膜母細胞瘤星形細胞瘤、顱咽管瘤、血管母細胞瘤、松果體瘤、室管膜瘤、寡樹突神經膠質瘤、脊膜瘤、神經膠質瘤或黑色素瘤。額外實例包括甲狀腺癌、內分泌系統癌症、腦癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、頭頸癌、肝癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺、黑色素瘤、間皮瘤、卵巢、肉瘤、胃癌、子宮癌或神經管胚細胞瘤、霍奇金氏疾病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、免疫細胞澱粉樣變性、卵巢癌、橫紋肌肉瘤、原發性血小板增多、原發性巨球蛋白血症、原發性腦瘤、癌症、惡性胰島瘤、惡性類癌、膀胱癌、癌前皮膚病變、睪丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、惡性高鈣血症、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌症、內分泌或外分泌胰臟贅瘤、髓質甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤、大腸直腸癌、乳頭狀甲狀腺癌及肝細胞癌。
本發明之第一態樣提供至少一種式(I)化合物：
式 (I)其中：
R
1係選自由以下組成之群：-H、-雜芳基、-CONHR
3、-CH
2N(R
5)CH
2R
4、4-胺基哌啶-1-基、
；
R
2係選自由以下組成之群：-H、
；
R
3係選自由以下組成之群：-雜脂環基及-CH
2CH
2N(CH
3)
2；
R
4係選自由以下組成之群：-烷基、-雜芳基、-碳脂環基及1-甲基-1H-吡唑-4-基；
R
5係選自由以下組成之群：-烷基及-碳脂環基；
R
6係選自由以下組成之群：-H及-烷基；
R
7係選自由以下組成之群：CH及N；
R
8係選自由以下組成之群：-CH
2-、-NH-、-CH
2CH
2NHCH
2-、
；
R
9係選自由以下組成之群：-CH
2-、-NH-、-O-、-CH(R
31)-及-N(R
32)-；
R
10係選自由以下組成之群：-H、-烷基、-N(CH
3)
2及-CH
2CH
2OCH
3；
R
11係選自由以下組成之群：-CH=、-N=及-C(R
33)=；
R
12係選自由以下組成之群：-CH=、-N=及-C(R
34)=；
R
13係選自由以下組成之群：-CH=及-N=；
R
14係選自由以下組成之群：-H、-烷基、苯氧基及
；
R
15係選自由以下組成之群：-NH-、-O-及-N(R
35)-；
R
16係選自由以下組成之群：-H、-OH、-OCH
3及-N(CH
3)
2；
R
17係選自由以下組成之群：-H及-OCH
3；
R
18係選自由以下組成之群：-CH=、-N=及
；
R
19係選自由以下組成之群：-CH=、-N=及-CCH
3=；
R
20係選自由以下組成之群：-H及-CN；
R
21係選自由以下組成之群：-H、-烷基及-鹵素；
R
22係選自由以下組成之群：-NHCH
2-、-CH
2N(R
6)CH
2-及
；
R
23係選自由以下組成之群：-CH=、-N=及-C(R
36)=；
R
24係選自由以下組成之群：-H、-烷基、-鹵素及-CN；
R
25係選自由以下組成之群：-H及-鹵素；
R
26係選自由以下組成之群：-CH
2-、-NH-、-O-、-CH(R
37)-、-C(CH
3)
2-及
；
R
27係選自由以下組成之群：-CH
2-及-CO-；
R
28係選自由以下組成之群：-H、-烷基及-碳脂環基；
R
29係選自由以下組成之群：-O-、-CH(R
38)-及-N(R
39)-；
R
30係選自由以下組成之群：-CH
2-、-O-及-C(CH
3)
2-；
R
31係選自由以下組成之群：-OH、-鹵素、-碳芳基、-OCH
3、-N(CH
3)
2、-CH
2N(CH
3)
2、-OCH(CH
3)
2及-CH
2CH
2R
40CH
3；
R
32係選自由以下組成之群：-烷基、-CCH
3O、-CH
2CH
2OCH
3、-CH
2CONHCH
3及-R
27CH
2CH(CH
3)
2；
R
33係選自由以下組成之群：-鹵素、-OCH
3及環丙基甲氧基；
R
34係選自由以下組成之群：-烷基、-鹵素、-OCH
2CH
3、-C(CH
3)
2R
41、-CH
2NHCCH
3O、(吡咯啶-1-基)甲基、苯甲基、
；
R
35係選自由以下組成之群：-CCH
3O、-R
27CH
2R
42及-SO
2R
43；
R
36係選自由以下組成之群：-鹵素及-CN；
R
37係選自由以下組成之群：-NH
2、-N(CH
3)
2、-CONHCH
3及-NHCCH
3O；
R
38係選自由以下組成之群：-鹵素及-N(CH
3)
2；
R
39為-烷基；
R
40係選自由以下組成之群：-CH
2-及-O-；
R
41係選自由以下組成之群：-OH、-烷基及-CN；
R
42係選自由以下組成之群：-烷基及-COOH；
R
43係選自由以下組成之群：-烷基、-碳脂環基及3-氟苯基。
在式(I)化合物之另一實施例中，
R
1係選自由以下組成之群：-H、1H-吡咯-2-基、呋喃-2-基、1H-咪唑-5-基、1,2-㗁唑-5-基、1H-1,2,3-***-5-基、1,3,4-㗁二唑-2-基、1H-1,2,3,4-四唑-5-基、噻吩-2-基、1,3-噻唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-4-基、1,3,5-三𠯤-2-基、1,2,4-三𠯤-3-基、1λ
4-哌喃-1-基鎓-4-基、-CONHR
3、-CH
2N(R
5)CH
2R
4、4-胺基哌啶-1-基、
。
在式(I)化合物之一個實施例中：
R
3係選自由以下組成之群：氮丙啶-1-基、2,5-二氫-1H-吡咯-1-基、2,5-二氫呋喃-3-基、4,5-二氫-1H-咪唑-2-基、吡咯啶-1-基、氧雜環戊-2-基、咪唑啶-4-基、1,3-二氧雜環戊-2-基、1,3-噻唑啶-3-基、哌啶-1-基、㗁烷-2-基、1,3-二氮雜環己烷-5-基、𠰌啉-4-基、1,3,5-三氮雜環己烷-2-基、1,3-二㗁烷-2-基及-CH
2CH
2N(CH
3)
2。
在式(I)化合物之另一實施例中：
R
3係選自由以下組成之群：氮丙啶-1-基、2,5-二氫-1H-吡咯-1-基、2,5-二氫呋喃-3-基、4,5-二氫-1H-咪唑-2-基、吡咯啶-1-基、氧雜環戊-2-基、咪唑啶-4-基、1,3-二氧雜環戊-2-基、1,3-噻唑啶-3-基、哌啶-1-基、㗁烷-2-基、1,3-二氮雜環己烷-5-基、𠰌啉-4-基、1,3,5-三氮雜環己烷-2-基、1,3-二㗁烷-2-基及-CH
2CH
2N(CH
3)
2；
R
4係選自由以下組成之群：-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
2CH
3、-C(CH
3)
3、戊基、-CH
2CH
2CH(CH
3)
2、-CH
2C(CH
3)
3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基、1H-吡咯-2-基、呋喃-2-基、1H-咪唑-5-基、1,2-㗁唑-5-基、1H-1,2,3-***-5-基、1,3,4-㗁二唑-2-基、噻吩-2-基、1,3-噻唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-4-基、1,3,5-三𠯤-2-基、1,2,4-三𠯤-3-基、1λ
4-哌喃-1-基鎓-4-基、環丙基、環丁基、環戊-2-烯-1-基、環戊基、環己-1,4-二烯-1-基、環己-3-烯-1-基、環己基、金剛烷-1-基、十氫萘-1-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、
。
在式(I)化合物之一個實施例中：
R
5係選自由以下組成之群：-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
2CH
3、-C(CH
3)
3、戊基、-CH
2CH
2CH(CH
3)
2、-CH
2C(CH
3)
3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基、環丙基、環丁基、環戊-2-烯-1-基、環戊基、環己-1,4-二烯-1-基、環己-3-烯-1-基、環己基、金剛烷-1-基、十氫萘-1-基、
。
在式(I)化合物之另一實施例中：
R
6係選自由以下組成之群：-H、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
2CH
3、-C(CH
3)
3、戊基、-CH
2CH
2CH(CH
3)
2、-CH
2C(CH
3)
3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基及4,8,12-三甲基十三烷基。
在式(I)化合物之一個實施例中：
R
31係選自由以下組成之群：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、苯基、2,3-二氫-1H-茚-5-基、萘-1-基、薁-1-基、1,2-二氫苊-5-基、9H-茀-2-基、菲-3-基、蒽-9-基、芘-1-基、丙二烯合茀基-3-基、四苯-7-基、-OCH
3、-N(CH
3)
2、-CH
2N(CH
3)
2、-OCH(CH
3)
2、-CH
2CH
2R
40CH
3、
。
在式(I)化合物之另一實施例中：
R
32係選自由以下組成之群：-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
2CH
3、-C(CH
3)
3、戊基、-CH
2CH
2CH(CH
3)
2、-CH
2C(CH
3)
3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基、-CCH
3O、-CH
2CH
2OCH
3、-CH
2CONHCH
3及-R
27CH
2CH(CH
3)
2。
在式(I)化合物之一個實施例中：
R
10係選自由以下組成之群：-H、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
2CH
3、-C(CH
3)
3、戊基、-CH
2CH
2CH(CH
3)
2、-CH
2C(CH
3)
3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基、-N(CH
3)
2及-CH
2CH
2OCH
3。
在式(I)化合物之另一實施例中：
R
10係選自由以下組成之群：-H、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
2CH
3、-C(CH
3)
3、戊基、-CH
2CH
2CH(CH
3)
2、-CH
2C(CH
3)
3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基、-N(CH
3)
2及-CH
2CH
2OCH
3；
R
33係選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OCH
3及環丙基甲氧基。
在式(I)化合物之一個實施例中：
R
34係選自由以下組成之群：-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
2CH
3、-C(CH
3)
3、戊基、-CH
2CH
2CH(CH
3)
2、-CH
2C(CH
3)
3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OCH
2CH
3、-C(CH
3)
2R
41、-CH
2NHCCH
3O、(吡咯啶-1-基)甲基、苯甲基、
。
在式(I)化合物之另一實施例中：
R
14係選自由以下組成之群：-H、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
2CH
3、-C(CH
3)
3、戊基、-CH
2CH
2CH(CH
3)
2、-CH
2C(CH
3)
3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基、苯氧基及
；
R
25係選自由以下組成之群：-H、-F、-Cl、-Br及-I；
R
41係選自由以下組成之群：-OH、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
2CH
3、-C(CH
3)
3、戊基、-CH
2CH
2CH(CH
3)
2、-CH
2C(CH
3)
3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基及-CN。
在式(I)化合物之另一實施例中：
R
42係選自由以下組成之群：-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
2CH
3、-C(CH
3)
3、戊基、-CH
2CH
2CH(CH
3)
2、-CH
2C(CH
3)
3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基及-COOH。
在式(I)化合物之一個實施例中：
R
43係選自由以下組成之群：-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
2CH
3、-C(CH
3)
3、戊基、-CH
2CH
2CH(CH
3)
2、-CH
2C(CH
3)
3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基、-碳脂環基及3-氟苯基。
在式(I)化合物之另一實施例中：
R
6係選自由以下組成之群：-H、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
2CH
3、-C(CH
3)
3、戊基、-CH
2CH
2CH(CH
3)
2、-CH
2C(CH
3)
3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基及4,8,12-三甲基十三烷基；
R
21係選自由以下組成之群：-H、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
2CH
3、-C(CH
3)
3、戊基、-CH
2CH
2CH(CH
3)
2、-CH
2C(CH
3)
3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基、-F、-Cl、-Br及-I；
R
24係選自由以下組成之群：-H、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
2CH
3、-C(CH
3)
3、戊基、-CH
2CH
2CH(CH
3)
2、-CH
2C(CH
3)
3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基、-F、-Cl、-Br、-I及-CN；
R
28係選自由以下組成之群：-H、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
2CH
3、-C(CH
3)
3、戊基、-CH
2CH
2CH(CH
3)
2、-CH
2C(CH
3)
3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基及-碳脂環基；
R
36係選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I及-CN；
R
38係選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I及-N(CH
3)
2；
R
39係選自由以下組成之群：-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
2CH
3、-C(CH
3)
3、戊基、-CH
2CH
2CH(CH
3)
2、-CH
2C(CH
3)
3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基及4,8,12-三甲基十三烷基。
在一個實施例中，本發明包含一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在另一實施例中，本發明包含一種用於治療癌症之方法，其包含向患者投與治療有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中癌症/疾病係選自：人類癌症、癌瘤、肉瘤、腺癌、乳頭狀腺癌、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、實體淋巴癌、腎癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、大腸癌、卵巢癌、***癌、胰臟癌、胃癌、腦癌、頭頸癌、皮膚癌、子宮癌、睪丸癌、神經膠質瘤、食道癌、肝癌，包括肝瘤，淋巴瘤，包括B急性淋巴母細胞性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、小淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、白血病及多發性骨髓瘤。
在另一實施例中，本發明包含一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向患者投與有效量的式(I)化合物之化合物以及額外治療劑。
在一個實施例中，額外治療劑為免疫治療劑。
在另一實施例中，免疫治療劑係選自由以下組成之群：抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體及抗CTLA-4抗體。
在一個實施例中，治療有需要之患者之癌症的方法包含向患者投與有效量的包含式(I)之醫藥學上可接受之組合物。
在治療癌症之方法的另一實施例中，一或多種其他癌症治療包括放射、手術、化學療法或投與生物藥物。
在方法之一個實施例中，一或多種其他癌症治療為投與生物藥物且生物藥物為刺激免疫系統之藥物，其中該方法包含向個體投與DGKα及/或DGKζ之抑制劑、PD1/PD-L1軸之拮抗劑及CTLA4之拮抗劑。
進一步揭示一種選自由以下組成之群的化合物：
5-(2-氟-6-羥基-4-(哌啶-3-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-[2-氟-6-羥基-4-(4-哌啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-(2-氟-6-羥基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-[2-氟-6-羥基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-(2-氟-6-羥基-4-(1-異戊基哌啶-3-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-[2-氟-6-羥基-4-(1-異戊基-4-哌啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-(2-氟-6-羥基-4-(吡啶-2-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-4-(吡啶-3-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-[4-(4-苯甲基苯基)-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(3-苯基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-4-[4-(4-氟苯基)苯基]-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(4-N-𠰌啉基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(3-苯氧基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(4-異丁基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(3-N-𠰌啉基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[4-(4-環丙基苯基)-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(4-苯基-2-噻吩基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(2-苯基-4-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[4-[3-(環丙基甲氧基)-5-甲基-苯基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(6-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(3-喹啉基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(2-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(6-羥基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-[6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(5-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[4-[6-(二甲胺基)-3-吡啶基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-(6-苯基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-(2-氟-6-羥基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-4-((4-異戊基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(4-((4-(二甲胺基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-[4-[(環己基胺基)甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-[(四氫哌喃-4-基胺基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-(2-氟-6-羥基-4-((4-(3-甲基丁醯基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(4-(((4,4-二甲基環己基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(4-((4-乙醯基哌𠯤-1-基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-4-((哌啶-4-基胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(4-(((1-乙基哌啶-4-基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-4-(N-𠰌啉基甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-4-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(4-((環己基(甲基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-4-((4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
2-氟-5-[[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲胺基]甲基]苯甲腈；
5-[2-氟-6-羥基-4-[[2-(1-甲基-4-哌啶基)乙胺基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[4-[[環丙基(丙基)胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[4-[[環丁基甲基(甲基)胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
3-[[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲基-甲基-胺基]甲基]苯甲腈；
5-[4-[[[(1R)-3,3-二甲基環己基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-[(4-甲氧基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-[(4-異丙氧基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-[[4-(2-甲氧基乙基)-1-哌啶基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[4-[[4-[(二甲胺基)甲基]-1-哌啶基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[4-[(4-丁基-1-哌啶基)甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
(1r,4r)-4-((4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基苯甲基)胺基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺；
2-(4-(4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基苯甲基)哌𠯤-1-基)-N-甲基乙醯胺；
N-((1r,4r)-4-((4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基苯甲基)胺基)環己基)乙醯胺；
(R)-5-(2-氟-6-羥基-4-((哌啶-3-基胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
(R)-5-(2-氟-6-羥基-4-(((1-異戊基哌啶-3-基)胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-[2-氟-6-羥基-4-[[[(3S)-1-異戊基-3-哌啶基]胺基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
(R)-5-(2-氟-6-羥基-4-(((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
(S)-5-(2-氟-6-羥基-4-((哌啶-3-基胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
(S)-5-(4-(((3,3-二甲基環己基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
(S)-5-(2-氟-6-羥基-4-(((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-[4-[[[(3R)-1-乙醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-4-[[[(3R)-1-(3-氟苯基)磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-4-[[[(3S)-1-(3-氟苯基)磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[4-[[[(3S)-1-乙醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-[[[(3R)-1-甲磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[4-[[[(3S)-1-環丙磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[4-[[[(3R)-1-環丙磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[2-氟-6-羥基-4-[[[(3S)-1-甲磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
3-[(3S)-3-[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲胺基]-1-哌啶基]-3-側氧基-丙酸；
5-[4-[[(4,4-二甲基環己基)-甲基-胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[4-[[環丁基甲基(丙基)胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲胺基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[(2-氯-5-氟-苯胺基)甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
4-氯-3-[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲胺基]苯甲腈；
5-[4-[[(4-環丙基-2-吡啶基)胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-(2-氟-6-羥基-4-(4-異戊基哌𠯤-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(4-(4-胺基哌啶-1-基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-4-(哌啶-4-基胺基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-4-((1-異戊基哌啶-4-基)胺基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-4-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)胺基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
N-(2-(二甲胺基)乙基)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥苯甲醯胺；
4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基-N-(哌啶-4-基)苯甲醯胺；
(S)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基-N-(哌啶-3-基)苯甲醯胺；
(R)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基-N-(哌啶-3-基)苯甲醯胺；
N-((1r,4r)-4-胺基環己基)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥苯甲醯胺；
N-((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥苯甲醯胺；
5-(3-(((4,4-二甲基環己基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-3-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-3-(N-𠰌啉基甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(3-((環己基胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-3-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(3-((4-(二甲胺基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-(2-氟-6-羥基-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；
5-[2-氟-6-羥基-3-[(4-異戊基哌𠯤-1-基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；
5-(2-氟-6-羥基-3-(哌啶-4-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物；及
5-(2-氟-6-羥基-3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物。
合成方法本發明化合物可藉由下文呈現之方法及實例以及一般熟習此項技術者已知之方法來製備。在下文實例中之各者中，除非指出，否則R基團如上文針對各式所定義。最佳反應條件及反應時間可根據所使用之反應物而變化。除非另外說明，否則一般熟習此項技術者可易於選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。
用於下文合成中之中間物為商業上可獲得的或易於藉由熟習此項技術者已知之方法來製備。反應進程可藉由習知方法來監測，諸如薄層層析(TLC)或高壓液相層析-質譜分析法(HPLC-MS)。中間物及產物可藉由此項技術中已知之方法來純化，包括管柱層析、HPLC、製備型TLC或製備型HPLC。
製備實例
實例 1：5-(2-氟-6-羥基-4-(哌啶-3-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
流程 6：
步驟 1：向5-[4-溴-2-氟-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(
Int-1，200 mg，0.45 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)及水(0.30 mL)中之溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(208.33 mg，0.67 mmol)、Pd(dppf)Cl
2(73.36 mg，0.09 mmol)、Na
2CO
3(142.84 mg，1.35 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。完成後，在室溫下冷卻混合物且接著過濾。蒸發有機溶液且藉由逆相管柱(0.5% TFA/H
2O及MeCN)純化粗殘餘物以獲得呈淡黃色油狀之5-[3-氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.18 mmol，41%產率)。MS：m/z：C
26H
30FN
3O
7S之計算值，[M-H]
+546；實驗值546。
步驟 2：在氮氣氛圍下，將Pd/C (90 mg，0.85 mmol)添加至5-[3-氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(90 mg，0.16 mmol)於乙醇(5 mL)中之溶液中，隨後將H
2引入反應系統中，且將所得混合物在室溫下攪拌2 h。過濾反應混合物以獲得呈淡黃色固體狀之3-[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(70 mg，0.15 mmol，94%產率)。MS：m/z：C
18H
24FN
3O
6S之計算值，[M-H]
+428；實驗值428。
步驟 3：在0℃下向3-[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(65 mg，0.15 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)，將混合物在室溫下攪拌2 h。在溶劑蒸發之後，藉由製備型HPLC純化殘餘物以獲得呈灰白色固體狀之5-[2-氟-6-羥基-4-(3-哌啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(28.4 mg，0.0823 mmol，54%產率)。MS：m/z：C
13H
16FN
3O
4之計算值，[M-H]
+328；實驗值328。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.24 (m, 2H), 6.65 - 6.56 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.16 - 3.12 (m, 2H), 2.77 - 2.71 (m, 3H), 1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.65 - 1.51(m, 2H)。
製備型HPLC條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，2% B至20% B，20% B；波長：254/220 nm。
實例 2：5-[2-氟-6-羥基-4-(4-哌啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例1之製備，使用步驟1中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基以14%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
13H
16FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+330；實驗值330。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.58 - 8.53 (m, 1H), 8.29 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.37 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.11 - 2.95 (m, 2H), 2.81-2.76 (m, 1H), 1.93 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H)。
製備型HPLC條件：管柱：Xselect CSH OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，2% B至20% B，20% B；波長：254/220 nm。
實例 3：5-(2-氟-6-羥基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例1之製備，使用步驟1中之1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶以10%總產率製備呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
14H
18FN
3O
4之計算值，[M-H]
-342；實驗值342。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 - 9.31 (m, 1H), 6.66 - 6.62 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.96 - 2.92 (m, 2H), 2.76 - 2.72 (m, 1H), 2.39 - 2.36 (m, 3H), 2.20 - 2.18 (m, 2H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.49 - 1.33 (m, 1H)。
製備型HPLC條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
3·H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，2% B至22% B，22% B；波長：254/220 nm。
實例 4：5-[2-氟-6-羥基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例1之製備，使用步驟1中之1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶以9%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
14H
18FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+344；實驗值344。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 9.41- 9.30 (m, 1H), 6.64 - 6.57 (m, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 3.51 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.81 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 2.00 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.89 - 1.68 (m, 2H)。
製備型HPLC條件：Xselect CSH OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，2% B至22% B，22% B；波長：254/220 nm。
實例 5：5-(2-氟-6-羥基-4-(1-異戊基哌啶-3-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
在室溫下向5-[2-氟-6-羥基-4-(3-哌啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮；鹽酸鹽(實例1，35 mg，0.10 mmol)及3-甲基丁醛(16.48 mg，0.19 mmol)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (0.02 mL，0.190 mmol)及AcOH (0.02 mL，0.290 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。在0℃下將NaBH(OAc)
3(40.56 mg，0.190 mmol)添加至混合物中且使其在室溫下攪拌1 h。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化所得粗產物以獲得呈白色固體狀之5-[2-氟-6-羥基-4-(1-異戊基-3-哌啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(10.2 mg，產率：226%)。MS：m/z：C
18H
26FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+400，實驗值400。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 6.70 - 6.44 (dd, J = 11.0, 1.9 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.00 - 1.75 (t, J = 13.6 Hz, 3H), 1.68 - 1.51 (m, 4H), 0.90 (d, J = 5.1 Hz, 6H)。
實例 6：5-[2-氟-6-羥基-4-(1-異戊基-4-哌啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例5之製備，使用步驟1中之5-[2-氟-6-羥基-4-(4-哌啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮以27%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
18H
26FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+400；實驗值400。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 6.66 - 6.55 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.59 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.31- 2.93 (m, 4H), 2.77 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.89-1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.40 (m, 3H), 0.99-0.93 (m, 6H)。
製備型HPLC條件：Xselect CSH OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，10% B至35% B，35% B；波長：254/220 nm。
實例 7：5-(2-氟-6-羥基-4-(吡啶-2-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
流程 7 ：
步驟 1：在室溫下向5-[4-溴-2-氟-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(
Int-1，120 mg，0.27 mmol)及三丁基(2-吡啶基)錫烷(198 mg，0.54 mmol)於二㗁烷(6 mL)中之溶液中添加CsF (123 mg，0.81 mmol)及PdCl
2[P(cy)
3]
2(20 mg，0.03 mmol)。所得懸浮液經由真空/氮氣回填脫氣3次且在100℃下攪拌16 h。濃縮反應混合物且藉由逆相管柱(0.05% NH
4HCO
3/水，MeCN)純化所得殘餘物以獲得5-[2-氟-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(2-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(100 mg，0.23 mmol，84%產率)。MS：m/z：C
21H
18FN
3O
5S之計算值，[M+H]
+444；實驗值444。
步驟 2：根據實例1之製備，使用步驟3中之7-1以23.97%產率製備呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
13H
10FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+324；實驗值324。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.23-7.48 (m, 3H), 4.06 (s, 2H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，5% B至20% B，20% B；波長：254/220 nm。
實例 8：5-(2-氟-6-羥基-4-(吡啶-3-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例7之製備，使用步驟1中之3-(三丁基錫烷基)吡啶以22%總產率製備呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
13H
10FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+324；實驗值324。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.0, 2.1 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在12 min內，5% B至25% B，25% B；波長：254/220 nm。
實例 9：5-(2-氟-6-羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
流程 8：
步驟1：向密封管中添加5-[4-溴-2-氟-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(
Int-1，120 mg，0.27 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(83 mg，0.40 mmol)、Na
2CO
3(90 mg，0.81 mmol)、1,4-二㗁烷(12 mL)、水(2 mL)及Pd(dppf)Cl
2(22 mg，0.03 mmol)。用N
2吹掃反應物且在80℃攪拌隔夜。在完成後，將反應混合物過濾，在真空中濃縮。藉由逆相管柱(0.05% NH
4HCO
3/H
2O，MeCN)純化粗產物以獲得呈灰白色固體狀之5-[2-氟-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(4-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(50 mg，0.11 mmol，42%產率)。MS：m/z：C
21H
18FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+444；實驗值444。
步驟 2：在0℃下向5-[2-氟-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(4-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(35 mg，0.08 mmol)於DCM (6 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (6 mL)，且在室溫下攪拌6 h。濃縮反應物且藉由製備型HPLC純化所得殘餘物以獲得呈黃色固體狀之5-[2-氟-6-羥基-4-(4-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(11.5 mg，0.03 mmol，44%產率)。MS：m/z：C
13H
10FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+324；實驗值324。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 4.23 (s, 2H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，20% B至34% B，在5 min內，34% B至100% B；波長：254/220 nm。
實例 10 ：5-[4-(4-苯甲基苯基)-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例9之製備，使用步驟1中之(4-苯甲基苯基)硼酸以26%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
21H
17FN
2O
4S之計算值，[M+H]
+413；實驗值413。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.37 - 7.16 (m, 7H), 6.96 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.05-3.97 (m, 4H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3·H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內，33% B至43% B，43% B；波長：254/220 nm。
實例 11：5-[2-氟-6-羥基-4-(3-苯基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例9之製備，使用步驟1中之(3-苯基苯基)硼酸以31%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
20H
15FN
2O
4S之計算值，[M-H]
-397；實驗值397。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 4.08 (s, 2H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3·H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內，30% B至40% B，40% B；波長：254/220 nm。
實例 12：5-[2-氟-4-[4-(4-氟苯基)苯基]-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例9之製備，使用步驟1中之[4-(4-氟苯基)苯基]硼酸以34%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
20H
14F
2N
2O
4S之計算值，[M-H]
-415；實驗值415。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 - 7.67 (m, 6H), 7.32 (dd, J = 9.8, 7.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 4.01 (s, 2H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3·H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在9 min內，30% B至42% B，42% B；波長：254/220 nm。
實例 13：5-[2-氟-6-羥基-4-(4-N-𠰌啉基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例9之製備，使用步驟1中之(4-N-𠰌啉基苯基)硼酸以18%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
18H
18FN
3O
5S之計算值，[M+H]
+408；實驗值408。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D
2O) δ 7.33-7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 - 7.00 (m, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.72 (m, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 4H), 3.21 - 3.15 (m, 4H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3·H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內，17% B至30% B，30% B；波長：254/220 nm。
實例 14：5-[2-氟-6-羥基-4-(3-苯氧基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例9之製備，使用步驟1中之(3-苯氧基苯基)硼酸以33%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
20H
15FN
2O
5S之計算值，[M-H]
-413；實驗值413。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 7.50-7.38 (m, 4H), 7.24-7.2 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.93 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3·H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內，32% B至42% B，42% B；波長：254/220 nm。
實例 15：5-[2-氟-6-羥基-4-(4-異丁基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例9之製備，使用步驟1中之(4-異丁基苯基)硼酸以19%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
18H
19FN
2O
4S之計算值，[M-H]
-377；實驗值377。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D
2O) δ 7.50-7.38 (m, 4H), 7.24-7.2 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.93 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3·H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內，32% B至42% B，42% B；波長：254/220 nm。
實例 16：5-[2-氟-6-羥基-4-(3-N-𠰌啉基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例9之製備，使用步驟1中之(3-N-𠰌啉基苯基)硼酸以31%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
18H
18FN
3O
5S之計算值，[M+H]
+408；實驗值408。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 4H), 3.20 - 3.13 (m, 4H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3·H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內，20% B至30% B，30% B；波長：254/220 nm。
實例 17：5-[4-(4-環丙基苯基)-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例9之製備，使用步驟1中之(4-環丙基苯基)硼酸以37%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
17H
15FN
2O
4S之計算值，[M-H]
-361；實驗值361。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.08-1.85 (m, 1H), 1.12-0.82 (m, 2H), 0.76 - 0.65 (m, 2H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3·H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內，27% B至47% B，47% B；波長：254/220 nm。
實例 18：5-[2-氟-6-羥基-4-(4-苯基-2-噻吩基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例9之製備，使用步驟1中之(4-苯基-2-噻吩基)硼酸以13%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
18H
13FN
2O
4S
2之計算值，[M-H]
-403；實驗值403。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 11.2, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3·H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內，30% B至40% B，40% B；波長：254/220 nm。
實例 19：5-[2-氟-6-羥基-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例9之製備，使用步驟1中之1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]甲基]吡咯啶以25%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
19H
20FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+406；實驗值406。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73-9.68 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 4.39 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.87 (s, 2H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，5% B至35% B，35% B；波長：254 nm。
實例 20：5-[2-氟-6-羥基-4-(2-苯基-4-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
流程 9：
步驟 1：向4-溴-2-苯基-吡啶(300 mg，1.28 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(488.16 mg，1.92 mmol)於1,4-二㗁烷(6 mL)中之攪拌混合物中添加KOAc (377.32 mg，3.84 mmol)及Pd(dppf)Cl
2(0.21 g，0.26 mmol)。所得混合物隨後藉由使氮氣鼓泡通過溶液5分鐘而脫氣，且接著在100℃下攪拌16 h。LCMS展示反應完成。將所得混合物過濾且濃縮濾液。藉由逆相管柱純化殘餘物以獲得呈淡黃色油狀之2-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(320 mg，1.6 mmol，88%產率)。MS：m/z：C
17H
20BNO
2之計算值，[M-83]
-198；實驗值198。
步驟 2：根據實例9之製備，使用步驟1中之2-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶以86%產率製備呈黃色固體狀之化合物9-3。MS：m/z：C
27H
22FN
3O
5S之計算值，[M+H]
+520；實驗值520。
步驟 3：根據實例9之製備，使用步驟2中之9-3以24%產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
19H
14FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+400；實驗值400。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31-8.18 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3·H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內，23% B至33% B，33% B；波長：254/220 nm。
實例 21：5-[4-[3-(環丙基甲氧基)-5-甲基-苯基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
流程 10 ：
步驟 1：根據實例9之製備，使用步驟1中之[3-(環丙基甲氧基)-5-甲基-苯基]硼酸以85%產率製備呈棕色半固體狀之化合物
10-1 。MS：m/z：C
19H
19FN
2O
5S之計算值，[M-H]
-525；實驗值525。
步驟 2：在N
2下向5-[4-[3-(環丙基甲氧基)-5-甲基-苯基]-2-氟-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(
10-1，90 mg，0.17 mmol)於甲醇(15 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C(80. mg，0.75 mmol)。隨後將H
2引入反應系統中，且將所得混合物在環境溫度下攪拌2 h。LCMS展示起始材料完全耗盡。將混合物過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之5-[4-[3-(環丙基甲氧基)-5-甲基-苯基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(31.1 mg，0.07 mmol)。MS：m/z：C
19H
19FN
2O
5S之計算值，[M-H]
-405；實驗值405。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D
2O) δ 7.01 - 6.93 (m, 3H), 6.91 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.26-1.20 (m, 1H), 0.63 - 0.50 (m, 2H), 0.37 - 0.29 (m, 2H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3·H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內，30% B至40% B，40% B；波長：254/220 nm。
實例 22：5-[2-氟-6-羥基-4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例19之製備，使用步驟1中之[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]硼酸以66%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
17H
17FN
2O
5S之計算值，[M-H]
-379；實驗值379。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 4H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.43 (s, 6H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3·H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內，2% B至23% B，23% B；波長：254/220 nm。
實例 23：5-[2-氟-6-羥基-4-(6-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例9之製備，使用步驟1中之2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶以40%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
14H
12FN
3O
5S之計算值，[M+H]
+354；實驗值354。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3 .H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內，15% B至20% B，20% B；波長：254/220 nm。
實例 24：5-[2-氟-6-羥基-4-(3-喹啉基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例9之製備，使用步驟1中之3-喹啉基硼酸以14%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
17H
12FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+374；實驗值374。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 11.4, 1.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.05 (s, 2H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3 .H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在9 min內，16% B至23% B，23% B；波長：254/220 nm。
實例 25：5-[2-氟-6-羥基-4-(2-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例9之製備，使用步驟1中之(2-甲氧基-3-吡啶基)硼酸以38%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
14H
12FN
3O
5S之計算值，[M+H]
+354；實驗值354。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型苯基OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內，5% B至10% B，10% B；波長：254/220 nm。
實例 26：5-[2-氟-6-羥基-4-(6-羥基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例9之製備，使用步驟1中之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-醇以22%總產率製備呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
13H
10FN
3O
5S之計算值，[M-H]
-338；實驗值338。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3 .H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內，2% B至15% B，15% B；波長：254/220 nm。
實例 27：5-[2-氟-6-羥基-4-[6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例9之製備，使用步驟1中之1-甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-吡啶基]哌𠯤以23%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
18H
20FN
5O
4S之計算值，[M+H]
+422；實驗值422。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 3H), 3.99 (d, 2H), 3.71 - 3.67 (m, 4H), 2.90 - 2.85 (d, 4H), 2.58 - 2.47 (m, 3H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect肽CSH C18，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，12% B至42% B，42% B；波長：254 nm。
實例 28：5-[2-氟-6-羥基-4-(5-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例9之製備，使用步驟1中之3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶以44%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
14H
12FN
3O
5S之計算值，[M+H]
+354；實驗值354。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.8, 1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 11.3, 2.1 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3 .H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在9 min內，16% B至23% B，23% B；波長：254/220 nm。
實例 29：5-[4-[6-(二甲胺基)-3-吡啶基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例9之製備，使用步驟1中之N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-胺以27%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
15H
15FN
4O
4S之計算值，[M+H]
+367；實驗值367。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.06 (s, 6H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，12% B至42% B，42% B；波長：254 nm。
實例 30：5-[2-氟-6-羥基-4-(6-苯基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例9之製備，使用步驟1中之(6-苯基-3-吡啶基)硼酸以25%總產率製備呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
19H
14FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+400；實驗值400。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 5.9, 2.9 Hz, 3H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.2, 6.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 11.0, 1.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.39 (s, 2H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect肽CSH C18，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速60 mL/min；梯度：在7 min內，30% B至30% B，30% B；波長：254 nm。
實例 31：5-(2-氟-6-羥基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
流程 11：
步驟 1：向3-氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯甲醛(
Int-2，65 mg，0.16 mmol)及1-甲基哌𠯤(33.02 mg，0.33 mmol)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加AcOH (0.02 mL，0.33 mmol)，將所得混合物在0℃下攪拌1 h。接著在0℃下添加NaBH(OAc)
3(69.86 mg，0.33 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物濃縮且直接藉由逆相管柱(0.05% NH
4HCO
3/水及乙腈)純化以獲得呈褐色固體狀之5-[2-氟-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(70 mg，0.15 mmol，89%產率)。MS：C
22H
27FN
4O
5S之m/z計算值，[M+H]
+479，實驗值479。
步驟 2：在0℃下向5-[2-氟-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(70 mg，0.15 mmol)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。完成後，在真空中濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之5-[2-氟-6-羥基-4-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(12.3 mg，0.0332 mmol，23%產率)。MS：C
14H
19FN
4O
4S之m/z計算值，[M+H]
+359，實驗值359。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 6.63 (d, J = 17.8 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 2.78 (s, 4H), 2.54 (s, 6H), 2.48 (s, 3H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，2% B至20% B，20% B；波長：254/220 nm。
實例 32：5-(2-氟-6-羥基-4-((4-異戊基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例31之製備，使用步驟1中之1-異戊基哌𠯤鹽酸鹽以9.7%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：C
18H
27FN
4O
4S之m/z計算值，[M+H]
+415，實驗值415。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H)6.71 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.64-3.44 (m, 6H), 3.07 (s, 6H), 1.65 - 1.45 (m, 3H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
製備型HPLC純化條件：Atlantis Prep T3 OBD管柱，19*250 mm，10um，移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內，5% B至35% B，35% B；波長：254/210 nm。
實例 33：5-(4-((4-(二甲胺基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例31之製備，使用步驟1中之N,N-二甲基哌啶-4-胺以13%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：C
16H
23FN
4O
4S之m/z計算值，[M+H]
+387，實驗值387。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 6.67 - 6.57 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.39 (s, 2H),2.89 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.51 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 1.96 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，2% B至20% B，20% B；波長：254/220 nm。
實例 34：5-[4-[(環己基胺基)甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例31之製備，使用步驟1中之環己胺以11%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：C
15H
20FN
3O
4S之m/z計算值，[M+H]
+358，實驗值358。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 3.99 (d, J = 25.2 Hz, 4H), 2.93 (s, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.61 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.45 - 0.95 (m, 5H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，2% B至10% B，10% B；波長:254/220 nm。
實例 35：5-[2-氟-6-羥基-4-[(四氫哌喃-4-基胺基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例31之製備，使用步驟1中之四氫哌喃-4-胺以7.4%總產率製備呈灰白色半固體狀之標題化合物。MS：C
14H
18FN
3O
5S之m/z計算值，[M+H]
+360，實驗值360。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 6.97 - 6.69 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.93 (dd, J = 11.1, 4.4 Hz, 2H), 3.30 (dd, J = 11.9, 1.9 Hz, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.24 (s, 0H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在11 min內，2% B至10% B，10% B；波長:254/220 nm。
實例 36：5-(2-氟-6-羥基-4-((4-(3-甲基丁醯基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
流程 12：
步驟 1：在0℃下向1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌𠯤(300 mg，1.45 mmol)及TEA (0.59 mL，4.36 mmol)於DCM (15mL)中之溶液中添加3-甲基丁醯氯(263.05 mg，2.18 mmol)於DCM (1 mL)之溶液，且將所得混合物攪拌1 h。完成後，將反應混合物用水淬滅且藉由EA萃取，將合併之有機層依次用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得呈白色固體狀之粗1-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌𠯤-1-基]-3-甲基-丁-1-酮(240 mg，0.83 mmol，57%產率)。MS：m/z：C
17H
26N
2O
2之計算值，[M+H]
+291；實驗值291。
步驟 2：在N
2下向1-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌𠯤-1-基]-3-甲基-丁-1-酮(230 mg，0.79 mmol)於甲醇(4 mL)及2 M HCl (1 mL)中之攪拌混合物中添加Pd/C (230 mg)。隨後引入H
2且將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將所得混合物經由矽藻土過濾且用甲醇洗滌。濃縮濾液以獲得呈灰白色固體狀之3-甲基-1-哌𠯤-1-基-丁-1-酮。MS：m/z：C
9H
18N
2O之計算值，[M+H]
+171；實驗值171。
步驟 3：向3-氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯甲醛(
Int-2，95 mg，0.24 mmol)、3-甲基-1-哌𠯤-1-基-丁-1-酮鹽酸鹽(49.79 mg，0.24 mmol)及DIEA (0.06 mL，0.72 mmol)於乙醇(1 mL)中之混合物中分別添加ZnCl
2於THF (0.7 M，1.40 mL)及NaBH
3CN (63.70 mg，0.96 mmol)於乙醇(2 mL)中之溶液。將所得混合物在80℃下攪拌2 h。完成後，濃縮反應混合物。藉由逆相管柱純化所得殘餘物以獲得呈灰白色固體狀之5-[2-氟-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-[[4-(3-甲基丁醯基)哌𠯤-1-基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(100 mg，0.18 mmol，76%產率)。MS：m/z：C
26H
33FN
4O
6S之計算值，[M+H]
+549；實驗值549。
步驟 4：向5-[2-氟-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-[[4-(3-甲基丁醯基)哌𠯤-1-基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(100 mg，0.18 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (3 mL)，且將混合物在室溫下攪拌2 h。完成後，濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物以獲得呈灰白色固體狀之5-[2-氟-6-羥基-4-[[4-(3-甲基丁醯基)哌𠯤-1-基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(11.8 mg，0.03 mmol，15%產率)。MS：m/z：C
13H
16FN
3O
5S之計算值，[M+H]
+429；實驗值429。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.67 - 6.63 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.46 (d, J = 9.4 Hz, 6H), 2.38 - 2.27 (m, 4H), 2.17 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.02-1.89 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型苯基OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在8 min內，17% B至22% B，22% B；波長：254/220 nm。
實例 37：5-(4-(((4,4-二甲基環己基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例36之製備，使用步驟3中之4,4-二甲基環己胺以18%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
17H
24FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+386；實驗值386。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.82 - 6.78 (m, 2H), 4.02 - 3.98 (m, 4H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.58 - 1.32 (m, 4H), 1.25 - 1.12 (m, 2H), 0.90 (s, 6H)。
製備型HPLC條件：Xselect CSH OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，30% B至60% B，60% B；波長：254/220 nm。
實例 38：5-(4-((4-乙醯基哌𠯤-1-基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例36之製備，使用步驟3中之1-哌𠯤-1-基乙酮以22%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
15H
19FN
4O
5S之計算值，[M+H]
+387；實驗值387。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 9.82 (br, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 2H), 4.48 - 4.22 (m, 3H), 4.16 - 3.92 (m, 3H), 3.39 - 2.78 (m, 6H), 2.04 (s, 3H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，5% B至20% B，20% B；波長：254/220 nm。
實例 39：5-(2-氟-6-羥基-4-((哌啶-4-基胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例36之製備，使用步驟3中之4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯以11%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
14H
19FN4O
4S之計算值，[M+H]
+359；實驗值359。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.67 - 6.66 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 3H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.41 - 1.32 (m, 2H)。
實例 40：5-(4-(((1-乙基哌啶-4-基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例36之製備，使用步驟3中之1-乙基哌啶-4-胺以22%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
16H
23FN
4O
4S之計算值，[M-H]
-387；實驗值387。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.74-6.72 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 3 H), 3.13 - 3.15 (m, 2H), 2.86 - 2.51 (m, 3H), 2.18 - 1.95 (m, 2H), 1.69 - 1.49 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，5% B至20% B，20% B；波長：254/220 nm。
實例 41：5-(2-氟-6-羥基-4-(N-𠰌啉基甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例36之製備，使用步驟3中之𠰌啉以16%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
13H
16FN
3O
5S之計算值，[M+H]
+346；實驗值346。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45-9.87 (m, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 4.31-4.12 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.12 (s, 2H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，2% B至15% B，15% B；波長：254/220 nm。
實例 42：5-(2-氟-4-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例36之製備，使用步驟3中之4-氟哌啶鹽酸鹽以27%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
14H
17F
2N
3O
4S之計算值，[M-H]
+360；實驗值360。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (d, J = 293.2 Hz, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 4.99 (d, J = 47.9 Hz, 1H), 4.50 - 4.06 (m, 4H), 3.47 - 2.85 (m, 4H), 2.38 - 1.77 (m, 4H)。
製備型HPLC條件：Xselect CSH OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，5% B至20% B，20% B；波長：254/220 nm。
實例 43：5-(4-((環己基(甲基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例36之製備，使用步驟3中之N-甲基環己胺以17%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
16H
22FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+372；實驗值372。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 6.98 - 6.84 (m, 2H), 4.42-4.31 (m, 1H), 4.15-4.01 (m, 3H), 3.24 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.03 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.62 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.57 - 1.39 (m, 2H), 1.36 - 1.08 (m, 3H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，5% B至30% B，30% B；波長：254/220 nm。
實例 44：5-(2-氟-6-羥基-4-((4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例36之製備，使用步驟3中之1-(2-甲氧基乙基)哌𠯤以12%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
16H
23FN
4O
5S之計算值，[M+H]
+403；實驗值403。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 - 9.40 (m, 2H), 6.64 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.68(s, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.33(s, 4H), 3.27(s, 3H), 3.19 - 2.69 (m, 6H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在10 min內，5% B至20% B，20% B；波長：254/220 nm。
實例 45：2-氟-5-[[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲胺基]甲基]苯甲腈
根據實例36之製備，使用步驟3中之5-(胺甲基)-2-氟-苯甲腈以30%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
17H
14F
2N
4O
4S之計算值，[M-H]
-407；實驗值407。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.06 (dd, J = 6.2, 2.4 Hz, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 1H), 7.65 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.20 - 4.01 (m, 4H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，2% B至25% B，25% B；波長：254 nm。
實例 46：5-[2-氟-6-羥基-4-[[2-(1-甲基-4-哌啶基)乙胺基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例36之製備，使用步驟3中之2-(1-甲基-4-哌啶基)乙胺以24%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
17H
25FN
4O
4S之計算值，[M+H]
+401；實驗值401。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 4.07 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.76 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 1.85 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.71 - 1.54 (m, 3H), 1.31 - 1.29 (m, 2H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，1% B至8% B，8% B；波長：254 nm。
實例 47：5-[2-氟-6-羥基-4-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例36之製備，使用步驟3中之4-苯基哌啶以22%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
20H
22FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+420；實驗值420。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 - 9.19 (d, 1H), 7.33 - 7.23 (m, J = 9.3, 5.6 Hz, 5H), 6.85 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 2.75 (d, 3H), 1.93 -1.83 (m, 4H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3·H
2O)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在8 min內，30% B至40% B，40% B；波長：254/220 nm。
實例 48：5-[4-[[環丙基(丙基)胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例36之製備，使用步驟3中之N-丙基環丙胺以20%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
15H
20FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+358；實驗值358。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 6.91 - 6.75 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.85 - 2.65 (m, 1H), 1.94 - 1.60 (m, 2H), 1.00-0.60(m, 7H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，2% B至25% B，25% B；波長：254 nm。
實例 49：5-[4-[[環丁基甲基(甲基)胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例36之製備，使用步驟3中之1-環丁基-N-甲基-甲胺以28%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
15H
20FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+358；實驗值358。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.01- 3.91 (m, 2H),2.85 (s, 2H), 2.77- 2.65 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.07- 2.01 (m, 2H), 1.92- 1.60 (m, 4H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3·H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內，28% B至38% B，38% B；波長：254/220 nm。
實例 50：3-[[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲基-甲基-胺基]甲基]苯甲腈
根據實例36之製備，使用步驟3中之3-(甲胺基甲基)苯甲腈以42%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
18H
17FN
4O
4S之計算值，[M+H]
+405；實驗值405。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 10.5, 1.9 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.56 (s, 3H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，9% B至39% B，39% B；波長：254 nm。
實例 51：5-[4-[[[(1R)-3,3-二甲基環己基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例36之製備，使用步驟3中之(1R)-3,3-二甲基環己胺以21%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
17H
24FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+386；實驗值386。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.70 - 8.60 (m, 2H) ,6.90 - 6.80 (m, 2H), 4.06 (d, J = 22.5 Hz, 4H), 3.30 - 3.15 (m, 1H) , 2.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.64 (dt, J = 13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.43 (dtd, J = 13.4, 9.8, 3.5 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.26 - 1.02 (m, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，2% B至32% B，32% B；波長：254 nm。
實例 52：5-[2-氟-6-羥基-4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例36之製備，使用步驟3中之哌啶-4-醇以26%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
14H
18FN
3O
5S之計算值，[M+H]
+360；實驗值360。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.60 - 3.3 (m, 4H), 3.13 (s, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.53 (s, 2H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3 .H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在9 min內，2% B至12% B，12% B；波長：254/220 nm。
實例 53：5-[2-氟-6-羥基-4-[(4-甲氧基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例36之製備，使用步驟3中之4-甲氧基哌啶以26%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
15H
20FN
3O
5S之計算值，[M+H]
+374；實驗值374。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.24 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.98 (s, 2H), 2.84 - 2.62 (m, 2H), 2.21 - 1.33 (m, 4H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型苯基OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3 .H
2O)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在8 min內，5% B至11% B，11% B；波長：254/220 nm。
實例 54：5-[2-氟-6-羥基-4-[(4-異丙氧基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例36之製備，使用步驟3中之4-(2-甲氧基乙基)哌啶以29%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
17H
24FN
3O
5S之計算值，[M+H]
+402；實驗值402。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.03 (s, 5H), 1.84 (s, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3 .H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在9 min內，17% B至27% B，27% B；波長：254/220 nm。
實例 55：5-[2-氟-6-羥基-4-[[4-(2-甲氧基乙基)-1-哌啶基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例36之製備，使用步驟3中之4-(2-甲氧基乙基)哌啶以17%總產率製備呈褐色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
17H
24FN
3O
5S之計算值，[M+H]
+402；實驗值402。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 4H), 3.35 - 3.22 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 1.85 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.74 (s, 1H), 1.48 - 1.27 (m, 4H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect肽CSH C18，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，2% B至20% B，20% B；波長：254 nm。
實例 56：5-[4-[[4-[(二甲胺基)甲基]-1-哌啶基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例36之製備，使用步驟3中之N,N-二甲基-1-(4-哌啶基)甲胺以25%總產率製備呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
17H
25FN
4O
4S之計算值，[M+H]
+401；實驗值401。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 6.62 (d, J = 20.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.41 (s,2H), 2.82 (s, 4H), 2.57 (s, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.68 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 12.2 Hz, 2H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型苯基OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內，5% B至10% B，10% B；波長：254/220 nm。
實例 57：5-[4-[(4-丁基-1-哌啶基)甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例36之製備，使用步驟3中之4-丁基哌啶以24%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
18H
26FN
3O
4S之計算值, [M+H]
+400；實驗值400。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 4.19 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.35 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 1.84 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.37 - 1.16 (m, 9H), 0.88 - 0.84 (m, 3H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect肽CSH C18，19*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，2% B至20% B，20% B；波長：254 nm。
實例 58：(1r,4r)-4-((4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基苯甲基)胺基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺
流程 13：
步驟 1：在0℃下向4-(三級丁氧基羰胺基)環己烷甲酸(500 mg，2.06 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (1170 mg，3.08 mmol)、甲胺(190 mg，6.17 mmol)及DIEA (1.37 mL，8.22 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應物藉由添加鹽水(10 mL)淬滅且用EA萃取，經乾燥且濃縮，以獲得呈無色油狀之N-[4-(甲基胺甲醯基)環己基]胺基甲酸三級丁酯(500 mg，1.95 mmol，95%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 - 7.63 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 3H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.40 - 1.29 (m, 11H), 1.19 - 1.04 (m, 2H)。
步驟 2：向N-[4-(甲基胺甲醯基)環己基]胺基甲酸三級丁酯(500 mg，1.95 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加HCl-二㗁烷(4 M，10 mL)。將反應物在室溫下攪拌3 h。在蒸發溶劑之後，所得粗材料不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 3：根據實例36之製備，使用步驟3中之(1r,4r)-4-胺基-N-甲基環己烷-1-甲醯胺鹽酸鹽以44%產率製備呈無色半固體狀之化合物11-4。藉由逆相管柱(0.5% NH
4HCO
3/H
2O，MeCN)純化化合物。MS：m/z：C
25H
31FN
4O
6S之計算值，[M+H]
+535；實驗值535。
步驟 4：根據實例36之製備，使用步驟4中之13-4以28%產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
17H
23FN
4O
5S之計算值，[M+H]
+415；實驗值415。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 4.10 - 4.07 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 3H), 2.19 - 2.01 (m, 3H), 1.83 - 1.79 (m, 2H), 1.46 - 1.24 (m, 4H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，20% B至34% B，在5 min內，34% B至100% B；波長：254/220 nm。
實例 59：2-(4-(4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基苯甲基)哌𠯤-1-基)-N-甲基乙醯胺
根據實例36之製備，使用步驟3中之N-甲基-2-(哌𠯤-1-基)乙醯胺以9.5%總產率製備呈黃色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
16H
22FN
5O
5S之計算值，[M+H]
+416；實驗值416。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.89 - 6.78 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.58 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.08 (s, 8H), 2.65 (s, 3H)。
製備型HPLC純化條件：Atlantis製備型T3 OBD管柱，19*250 mm，10 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在10 min內，2% B至11% B，11% B；波長：254/220 nm。
實例 60：N-((1r,4r)-4-((4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基苯甲基)胺基)環己基)乙醯胺
根據實例59之製備，使用步驟1中之((1r,4r)-4-胺基環己基)胺基甲酸三級丁酯以6%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
17H
23FN
4O
5S之計算值，[M+H]
+415；實驗值415。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.78-3.01(m, 3H),2.04 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.29 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.21-1.10 (m, 2H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內，3% B至27% B，27% B；波長：254/220 nm。
實例 61：(R)-5-(2-氟-6-羥基-4-((哌啶-3-基胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例36之製備，使用步驟3中之(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯以27%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
14H
19FN
4O
4S之計算值，[M+H]
+359；實驗值359。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.74 - 6.66 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 2H), 2.74 - 2.53 (m, 3H), 1.92 - 1.71 (m, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 2H)。
製備型HPLC條件：XBridge製備型苯基OBD管柱，19*250 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3·H
2O)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在10 min內，8% B至13% B，13% B；波長：254/220 nm。
實例 62：(R)-5-(2-氟-6-羥基-4-(((1-異戊基哌啶-3-基)胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
流程 14：
步驟 1：向N-[(3R)-3-哌啶基]胺基甲酸三級丁酯(500 mg，2.5 mmol)、3-甲基丁醛(430 mg，4.99 mmol)之溶液中添加DIEA (1.25 mL，7.49 mmol)及AcOH (0.29 mL，4.99 mmol)，將混合物在室溫下攪拌0.5 h。在0℃下添加NaBH
3CN (313.58 mg，4.99 mmol)，且使混合物在室溫下攪拌2 h。將反應物濃縮且用EA稀釋，經鹽水沖洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。MS：m/z：C
15H
30N
2O
2之計算值，[M+H]
+271；實驗值271。
步驟 2：向N-[(3R)-1-異戊基-3-哌啶基]胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.74 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加HCl (g) (4 M於1,4-二㗁烷中，5 mL)，將混合物在室溫下攪拌3 h。濃縮反應物，且所得粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。MS：m/z：C
10H
22N
2之計算值，[M+H]
+171；實驗值171。
步驟 3：根據實例36之製備，使用步驟3中之(R)-1-異戊基哌啶-3-胺鹽酸鹽以86%產率製備呈灰白色半固體狀之化合物14-4。MS：m/z：C
27H
37FN
4O
5S之計算值，[M+H]
+549；實驗值549。
步驟4：根據實例36之製備，使用步驟4中之14-4以33%產率製備呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
19H
29FN
4O
4S之計算值，[M+H]
+429；實驗值429。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.76 - 9.61 (m, 1H), 6.77 - 6.74 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.36 - 3.15 (m, 5H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 1.96 - 1.73 (m, 2H), 1.65 - 1.34 (m, 5H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，8% B至24% B，24% B；波長：254/220 nm。
實例 63：5-[2-氟-6-羥基-4-[[[(3S)-1-異戊基-3-哌啶基]胺基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例62之製備，使用步驟3中之N-[(3S)-3-哌啶基]胺基甲酸三級丁酯以3%總產率製備呈紫色半固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
19H
29FN
4O
4S之計算值，[M+H]
+429；實驗值429。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.09-9.85 (m, 2H), 6.89 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.17 (p, J = 6.5 Hz, 3H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.29 - 1.89 (m, 2H), 1.72 -1.58 (m, 5H), 0.91 (d, J = 5.8 Hz, 6H)。
製備型HPLC純化條件：管柱：XBridge製備型苯基OBD管柱，19*150 mm，5μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，2% B至20% B，20% B；波長：254 nm；RT1 (min): 7.98；運行次數：0。
實例 64：(R)-5-(2-氟-6-羥基-4-(((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例36之製備，使用步驟3中之(3R)-四氫哌喃-3-胺以6.6%總產率製備呈黃色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
14H
18FN
3O
5S之計算值，[M+H]
+360；實驗值360。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 6.94 - 6 .79 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.09 - 2.06 (m, 1H), 1.85 - 1.63 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 1H)。製備型HPLC純化條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，2% B至12% B，12% B；波長：254/220 nm。
實例 65：(S)-5-(2-氟-6-羥基-4-((哌啶-3-基胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例36之製備，使用步驟3中之(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯以21%總產率製備呈茶色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
14H
19FN
4O
4S之計算值，[M+H]
+359；實驗值359。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.78 - 6.72 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.17 - 2.89 (m, 2H), 2.79 - 2.54 (m, 3H), 2.01 - 1.69 (m, 2H), 1.35 - 1.14 (m, 2H)。
製備型HPLC條件：XBridge製備型苯基OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3·H
2O)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在10 min內，7% B至12% B，12% B；波長：254/220 nm。
實例 66：(S)-5-(4-(((3,3-二甲基環己基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例36之製備，使用步驟3中之(1S)-3,3-二甲基環己胺鹽酸鹽以16%總產率製備呈淡粉色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
17H
24FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+386；實驗值386。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 6.95 - 6.79 (m, 2H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.10 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.39 (dd, J = 26.9, 13.5 Hz, 1H), 1.27 - 1.00 (m, 4H), 0.96 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)。
製備型HPLC條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，12% B至25% B，25% B；波長：254/220 nm。
實例 67：(S)-5-(2-氟-6-羥基-4-(((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例36之製備，使用步驟3中之(S)-四氫-2H-哌喃-3-胺以22%總產率製備呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
14H
18FN
3O
5S之計算值，[M+H]
+360；實驗值360。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.72 - 6.69 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 3.69 - 3.66 (m, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 3H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.47 - 1.44 (m, 2H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，2% B至17% B，17% B；波長：254/220 nm。
實例 68：5-[4-[[[(3R)-1-乙醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
流程 15：
步驟1：在0℃下向N-[(3R)-3-哌啶基]胺基甲酸三級丁酯(350 mg，1.75 mmol)及TEA (0.91 mL，5.24 mmol)於DCM (7 mL)中之混合物中逐滴添加乙醯氯(205.77 mg，2.62 mmol)。將所得混合物攪拌1 h。完成後，在真空中濃縮所得溶液。藉由逆相管柱(0.05% NH
4HCO
3/H
2O，MeCN)純化殘餘物以獲得呈淡黃色油狀之N-[(3R)-1-乙醯基-3-哌啶基]胺基甲酸三級丁酯(400 mg，1.65 mmol，94%產率)。MS：m/z：C
12H
22N
2O
3之計算值，[M+H]
+243；實驗值243。
步驟 2：在室溫下向50 mL圓底燒瓶中添加N-[(3R)-1-乙醯基-3-哌啶基]胺基甲酸三級丁酯(390 mg，1.61 mmol)於DCM (3 mL)及含4 M HCl之EA (3 mL)中之混合物。將混合物在室溫下攪拌3 h。濃縮反應物，且所得粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 3：根據實例36之製備，使用步驟3中之1-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]乙酮鹽酸鹽以63%產率製備呈灰白色固體狀之化合物15-4。MS：m/z：C
24H
29FN
4O
6S之計算值，[M+H]
+521；實驗值521。
步驟 4：根據實例36之製備，使用步驟4中之15-4以29%產率製備呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
16H
21FN
4O
5S之計算值，[M+H]
+401；實驗值401。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.88 (dd, J = 12.7, 2.2 Hz, 2H), 4.31 - 4.07 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 3.33 - 3.07 (m, 3H), 2.79 (d, J = 30.6 Hz, 0H), 2.03 (s, 4H), 1.73 (d, J = 32.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 1H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內，3% B至26% B，26% B；波長：254/220 nm。
實例 69：5-[2-氟-4-[[[(3R)-1-(3-氟苯基)磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例68之製備，使用步驟1中之3-氟苯磺醯氯以42%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
20H
22F
2N
4O
6S
2之計算值，[M+H]
+517；實驗值517。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 - 7.48 (m, 4H), 6.77 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.62 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.01-1.74 (m, 2H), 1.62 - 1.08 (m, 2H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內，3% B至26% B，26% B；波長：254/220 nm。
實例 70：5-[2-氟-4-[[[(3S)-1-(3-氟苯基)磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
流程 16：
步驟 1：根據實例68之製備，使用步驟1中之3-氟苯磺醯氯以93%產率製備呈白色固體狀之化合物16-2。MS：m/z：C
19H
21FN
2O
4S之計算值，[M-H]
-391；實驗值391。
步驟 2：在0℃下向N-[(3S)-1-(3-氟苯基)磺醯基-3-哌啶基]胺基甲酸苯甲酯(600 mg，1.53 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌混合物中添加TMSI (458.88 mg，2.29 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應完成後，濃縮混合物。藉由逆相管柱純化所得殘餘物以獲得呈黑色固體狀之(3S)-1-(3-氟苯基)磺醯基哌啶-3-胺(300 mg，1.16 mmol，76%產率)。MS：m/z：C
11H
15FN
2O
2S之計算值，[M+H]
+259；實驗值259。
步驟 3：根據實例36之製備，使用步驟3中之(3S)-1-(3-氟苯基)磺醯基哌啶-3-胺以59%產率製備呈黃色固體狀之化合物16-4。MS：m/z：C
28H
30F
2N
4O
7S
2之計算值，[M+H]
+637；實驗值637。
步驟 4：根據實例36之製備，使用步驟4中之16-4以44%產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
20H
22F
2N
4O
6S
2之計算值，[M+H]
+517；實驗值517。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 3H), 6.69 - 6.59 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.63 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.39 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.43 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.04 - 1.02 (m, 1H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，5% B至35% B，35% B；波長：254 nm。
實例 71：5-[4-[[[(3S)-1-乙醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例70之製備，使用步驟1中之乙醯氯以15%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
16H
21FN
4O
5S之計算值，[M+H]
+401；實驗值401。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 10.7, 5.1 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.58 (dt, J = 13.5, 4.4 Hz, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.08 - 2.04 (m, 4H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.60 - 1.20 (m, 2H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3·H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在9 min內，3% B至20% B，20% B；波長：254/220 nm。
實例 72：5-[2-氟-6-羥基-4-[[[(3R)-1-甲磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例70之製備，使用步驟1中之甲磺醯氯以20%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
15H
21FN
4O
6S
2之計算值，[M+H]
+437；實驗值437。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.93 - 6.82 (m, 2H), 4.22 - 4.05 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.70 (dd, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 2.94 (s, 5H), 2.07 (s, 1H), 1.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.59 (q, J = 7.8, 6.1 Hz, 2H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在9 min內，2% B至11% B，11% B；波長：254/220 nm。
實例 73：5-[4-[[[(3S)-1-環丙磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例70之製備，使用步驟1中之環丙烷磺醯氯以17%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
17H
23FN
4O
6S
2之計算值，[M+H]
+463；實驗值463。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.93 - 6.81 (m, 2H) , 4.13 - 4.06 (m, J = 3.8 Hz, 4H) , 3.75 (dd, J = 12.1, 3.4 Hz, 1H) , 3.39 (d, J = 12.6 Hz, 2H) , 3.12 - 2.93 (m, 2H) , 2.68 - 2.52 (m, 1H) , 2.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 1.89 (s, 2H) , 1.08 - 0.89 (m, 4H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，5% B至35% B，35% B；波長：254 nm。
實例 74：5-[4-[[[(3R)-1-環丙磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例70之製備，使用步驟1中之環丙烷磺醯氯以15%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
17H
23FN
4O
6S
2之計算值，[M+H]
+463；實驗值463。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.99 - 8.86 (d, 2H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 4.15 - 4.10 (d, 4H), 3.40 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 12.1, 8.6 Hz, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.59 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.07 - 0.91 (m, 4H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，5% B至35% B，35% B；波長：254 nm。
實例 75：5-[2-氟-6-羥基-4-[[[(3S)-1-甲磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例70之製備，使用步驟1中之甲磺醯氯以43%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
15H
21FN
4O
6S
2之計算值，[M+H]
+437；實驗值437。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.70 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 3.06 - 2.88 (m, 2H), 2.95 - 2.90 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，2% B至28% B，28% B；波長：254 nm。
實例 76：3-[(3S)-3-[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲胺基]-1-哌啶基]-3-側氧基-丙酸
根據實例70之製備，使用步驟1中之3-苯甲氧基-3-側氧基-丙酸以6%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
17H
21FN
4O
7S之計算值，[M+H]
+445；實驗值445。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.32 - 3.87 (m, 6H), 3.37-2.81 (m, 4H), 2.35-1.25 (m, 4H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，2% B至20% B，20% B；波長：254 nm。
實例 77：5-[4-[[(4,4-二甲基環己基)-甲基-胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
流程 17：
步驟 1：在0℃下向4,4-二甲基環己胺(400 mg，3.14 mmol)及TEA (1.64 mL，9.43 mmol)於甲醇(10 mL)中之混合物中逐滴添加二碳酸二三級丁酯(686.16 mg，3.14 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌隔夜。藉由TLC監測反應完成後，藉由冰水淬滅混合物。用乙酸乙酯萃取溶液3次。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA =8:1)純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之N-(4,4-二甲基環己基)胺基甲酸三級丁酯(700 mg，3.07 mmol，98%產率)。MS：m/z：C
13H
25NO
2之計算值，[M+H]
+228；實驗值228。
1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 4.42 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 1.77 - 1.75(m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.38 - 1.21 (m, 6H), 0.90 (d, J = 2.9 Hz, 6H)。
步驟 2：在0℃下向N-(4,4-二甲基環己基)胺基甲酸三級丁酯(700. mg，3.08 mmol)及碘甲烷(1.31 g，9.24 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中逐滴添加NaH (221.7 mg，9.24 mmol)。將混合物在80℃下攪拌2 h。LCMS展示反應完成。將所得溶液藉由冰水淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA =8:1)純化殘餘物以獲得呈黃色油狀之N-(4,4-二甲基環己基)-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(420 mg，1.74 mmol，57%產率)。MS：m/z：C
14H
27NO
2之計算值，[M+H-56+41]
+227；實驗值227。
步驟 3：向N-(4,4-二甲基環己基)-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(400. mg，1.66 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之攪拌溶液中添加HCl (4 M於二㗁烷中，4 mL，1.66 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應完成後，濃縮混合物以獲得呈白色固體狀之N,4,4-三甲基環己胺；鹽酸鹽(200 mg，1.12 mmol，68%產率)。MS：m/z：C
9H
19N之計算值，[M+H]
+141；實驗值141。
步驟 4：向3-氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯甲醛(
Int-2，100 mg，0.25 mmol)、N,4,4-三甲基環己胺；鹽酸鹽(67.59 mg，0.38 mmol)及DIEA (0.08 mL，1.01 mmol)於乙醇(8 mL)中之攪拌溶液中添加ZnCl
2(0.7 M於THF中，1.45 mL，1.01 mmol)之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌30 min。將NaBH
3CN (64.91 mg，1.01 mmol)添加至混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌12 h。藉由LCMS監測反應完成後，濃縮混合物。藉由逆相管柱純化所得殘餘物以獲得呈灰白色固體狀之5-[4-[[(4,4-二甲基環己基)-甲基-胺基]甲基]-2-氟-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(44 mg，0.08 mmol，33%產率)MS：m/z：C
26H
34FN
3O
5S之計算值, [M+H]
+520；實驗值520。
步驟 5：根據實例36之製備，使用步驟4中之17-5以35%產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
18H
26FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+400；實驗值400。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 6.86 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.32 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.65 (s, 2H), 1.47 (s, 2H), 1.23 (s, 2H), 0.91 (d, J = 7.4 Hz, 6H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1%NH
3 .H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內，27% B至37% B，37% B；波長：254/220 nm。
實例 78：5-[4-[[環丁基甲基(丙基)胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
流程 18：
步驟 1：在0℃下向丙-1-胺(500 mg，8.46 mmol)及TEA (4.42 mL，25.38 mmol)於DCM (8mL)中之攪拌溶液中添加環丁甲醯氯(1.20 g，10.15 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應完成後，將混合物用DCM稀釋且用鹽水洗滌。將有機相經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA =4:1)純化所得殘餘物以獲得呈灰白色固體狀之N-丙基環丁甲醯胺(600 mg，4.24 mmol，50%產率)。MS：m/z：C
8H
15NO之計算值，[M+H]
+142；實驗值142。
步驟 2：向LiAlH
4(393.03 mg，10.62 mmol)於THF (8 mL)中之攪拌溶液中添加N-丙基環丁甲醯胺(500 mg，3.54 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌隔夜。LCMS展示起始材料完全耗盡。藉由水(4 mL)淬滅混合物。過濾懸浮液，且將(Boc)
2O (1.15 g，5.31 mmol)添加至濾液中。將混合物攪拌1 h，用乙酸乙酯萃取溶液，將有機相合併且經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析純化所得殘餘物以獲得呈白色固體狀之N-(環丁基甲基)-N-丙基-胺基甲酸三級丁酯(700 mg，3.07 mmol，87%產率)。MS：m/z：C
13H
25NO
2之計算值，[M+H]
+228；實驗值228。
步驟 3：向N-(環丁基甲基)-N-丙基-胺基甲酸三級丁酯(690 mg，3.04 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之攪拌溶液中添加HCl於二㗁烷中之溶液(4 M，4 mL)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應完成後，濃縮混合物以獲得呈白色固體狀之N-(環丁基甲基)丙-1-胺；鹽酸鹽(350 mg，2.1382 mmol，70%產率)。MS：m/z：C
8H
17N之計算值，[M+H]
+128；實驗值128。
步驟 4：根據實例77之製備，使用步驟4中之18-4以51%產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
25H
32FN
3O
5S之計算值，[M+H]
+505；實驗值505。
步驟 5：根據實例36之製備，使用步驟4中之18-5以53%產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
17H
24FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+386；實驗值386。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 4.20 (S, 2H), 4.19 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.91 (dt, J = 12.9, 6.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.09 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 2H), 1.96 - 1.75 (m, 3H), 1.73 (s, 3H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，7% B至37% B，37% B；波長：254 nm。
化合物 80-1：5-[2-氟-6-羥基-4-[(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基胺基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
流程 19 ：
步驟 1：在0℃下向3-氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯甲醛(
Int-2，95 mg，0.24 mmol)及咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺(48.11 mg，0.36 mmol)於無水DMF(5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TMSCl (0.08 mL，0.60 mmol)，且將所得混合物在60℃下攪拌30 min。接著將反應混合物冷卻至0℃且用注射器緩慢添加BH
3於THF中之溶液(1 M，0.5 mL，0.48 mmol)。在添加之後，將反應混合物在60℃下攪拌1 h。LCMS展示反應完成。用冰水(0.5 ml)淬滅所得溶液且直接藉由逆相管柱(0.05%NH
4HCO
3/H
2O及MeCN)純化以獲得呈淡黃色油狀之5-[2-氟-4-[(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基胺基)甲基]-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(55 mg，0.11 mmol，45%產率)。MS：m/z：C
24H
22FN
5O
5S計算值，[M+H]
+512；實驗值，512 [M+H]
+。
步驟 2：在0℃下向5-[2-氟-4-[(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基胺基)甲基]-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(
19-1，50 mg，0.10 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)，且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS展示反應完成，在濃縮之後，粗物質首先藉由逆相管柱(0.05%NH
4HCO
3/H
2O及MeCN)純化，且接著藉由製備型HPLC進一步純化，以獲得呈白色固體狀之5-[2-氟-6-羥基-4-[(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基胺基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(8.5 mg，0.02 mmol，22%產率)。MS：m/z：C
16H
14FN
5O
4S之計算值，[M+H]
+392；實驗值，392[M+H]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.79 - 6.64 (m, 3H), 6.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.35 (s, 0H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3·H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在9 min內，2% B至20% B，20% B；波長：254/220 nm。
實例 79：5-[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲胺基]吡啶-3-甲腈
根據化合物80-1之製備，使用步驟1中之5-胺基吡啶-3-甲腈以22%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
15H
12FN
5O
4S之計算值，[M+H]
+378；實驗值378。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.95 - 6.52 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.38 (s, 6H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3·H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內，3% B至32% B，32% B；波長：254/220 nm。
實例 80：5-[4-[(2-氯-5-氟-苯胺基)甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據化合物80-1之製備，使用步驟1中之2-氯-5-氟苯胺以11%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物，在室溫而非60℃下進行還原胺化。MS：m/z：C
15H
12ClF
2N
3O
4S之計算值，[M+H]
+404；實驗值404。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.58 - 6.13 (m, 2H), 4.49 - 4.12 (m, 4H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，26% B至56% B，56% B；波長：254 nm。
實例 81：4-氯-3-[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲胺基]苯甲腈
根據實例80之製備，使用步驟1中之3-胺基-4-氯-苯甲腈以12%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
16H
12ClFN
4O
4S之計算值，[M-H]
-409；實驗值409。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 3H), 4.41 (d, J = 4.6 Hz, 4H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，30% B至60% B，60% B；波長：254 nm。
實例 82：5-[4-[[(4-環丙基-2-吡啶基)胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據化合物80-1之製備，使用步驟1中之4-環丙基吡啶-2-胺以12%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物，在80℃而非60℃下進行還原胺化。MS：m/z：C
17H
17N
4O
4S之計算值，[M+H]
+393；實驗值393。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.68 - 6.57 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 1.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.09 - 0.96 (m, 2H), 0.82-0.65 (m, 2H)。
製備型HPLC純化條件：管柱：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1%NH
3 .H
2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，26% B至36% B，36% B；波長：254/220 nm。
實例 83：5-(2-氟-6-羥基-4-(4-異戊基哌𠯤-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
流程 22：
步驟 1：向1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌𠯤(200 mg，0.97 mmol)及3-甲基丁醛(167 mg，1.94 mmol)於DCM (8.0 mL)中之攪拌溶液中添加CH
3COOH (0.11 mL，1.94 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌30 min。在0℃下添加NaBH
3CN (0.17 mL，1.94 mmol)。將所得混合物在環境溫度下攪拌2 h。LCMS展示起始材料完全耗盡。將反應混合物用飽和水溶液NH
4Cl (5 mL)淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相管柱純化粗物質以獲得1-異戊基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌𠯤(200 mg，0.72 mmol，75%產率)。MS：m/z：C
17H
28N
2O之計算值，[M+H]
+277；實驗值277。
步驟 2：在N
2下向1-異戊基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌𠯤(200 mg，0.72 mmol)於甲醇(8 mL)及2 M HCl (2.0 mL)之混合溶劑中之攪拌溶液中添加Pd/C (100. mg)。接著將H
2引入反應系統中，將所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜。完成後，過濾混合物，且濃縮濾液。使殘餘物與甲苯共沸兩次以移除剩餘水以得到呈白色固體狀之1-異戊基哌𠯤；鹽酸鹽。MS：m/z：C
9H
20N
2之計算值，[M+H]
+157；實驗值157。
步驟 3：向5-[4-溴-2-氟-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(
Int-1，120 mg，0.27 mmol)及1-異戊基哌𠯤；鹽酸鹽(103.88 mg，0.54 mmol)於1,4-二㗁烷(8.0 mL)中之攪拌溶液中添加Cs
2CO
3(0.07 mL，0.81 mmol)及(DiMeIHeptCl)Pd(桂皮基)Cl (27.89 mg，0.03 mmol)。所得懸浮液經由真空/氮氣回填脫氣3次，且在100℃下攪拌16 h。完成後，濃縮混合物。藉由逆相管柱(0.05%NH
4HCO
3/水，MeCN)純化所得殘餘物以獲得5-[2-氟-4-(4-異戊基哌𠯤-1-基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(70 mg，0.13 mmol，50%產率)。MS：m/z：C
25H
33FN
4O
5S之計算值，[M+H]
+521；實驗值521。
步驟 4：向5-[2-氟-4-(4-異戊基哌𠯤-1-基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(65 mg，0.12 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (6 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。完成後，濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化所得殘餘物以獲得呈白色固體狀之5-[2-氟-6-羥基-4-(4-異戊基哌𠯤-1-基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(10.5 mg，0.02 mmol，20%產率)。MS：m/z：C
17H
25FN
4O
4S之計算值，[M+H]
+401；實驗值401。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 2H), 6.43 (dd, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.05 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 3H), 0.91 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
製備型HPLC條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內，15% B至30% B，30% B；波長：254/220 nm。
實例 84：5-(4-(4-胺基哌啶-1-基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例83之製備，使用步驟3中之N-(4-哌啶基)胺基甲酸三級丁酯以12%總產率製備呈紫色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
13H
17FN
4O
4S之計算值，[M+H]
+345；實驗值345。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 2H), 6.31 -6.21 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.75 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.51-3.21 (m, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 2H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250 mm，10 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內，2% B至20% B，20% B；波長：254/220 nm。
實例 85：5-(2-氟-6-羥基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例83之製備，使用步驟3中之哌𠯤-1-甲酸三級丁酯以8%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
12H
15FN
4O
4S之計算值，[M-H]
-329；實驗值329。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 6.28 - 6.45 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.38 (s, 4H), 3.18 (s, 4H)。
實例 86：5-(2-氟-6-羥基-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例83之製備，使用步驟3中之1-(2-甲氧基乙基)哌𠯤以14%總產率製備呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
15H
21FN
4O
5S之計算值，[M+H]
+389；實驗值389。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 13.5, 2.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.81 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 5 H), 3.15 - 3.09 (m, 6H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，5% B至20% B，20% B；波長：254/220 nm。
實例 87：5-(4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例83之製備使用步驟3中之N,N-二甲基哌啶-4-胺以12%總產率製備呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
15H
21FN
4O
4S之計算值，[M+H]
+373；實驗值373。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 - 9.39 (m, 2H), 6.31 (dd, J = 13.8, 2.7 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.78 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.72 - 2.66 (m, 8H), 1.96 - 1.93 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，2% B至15% B，15% B；波長：254/220 nm。
實例 88：5-(2-氟-6-羥基-4-(哌啶-4-基胺基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例83之製備，使用步驟3中之4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯以5%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
13H
17FN
4O
4S之計算值，[M-H]
+343；實驗值343。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.39 - 5.89 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.30 -3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.14 - 1.95 (m, 2H), 1.62 - 1.41 (m, 2H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，20% B至34% B，在5 min內，34% B至100% B；波長：254/220 nm。
實例 89：5-(2-氟-6-羥基-4-((1-異戊基哌啶-4-基)胺基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例83之製備，使用步驟3中之使用1-異戊基哌啶-4-胺鹽酸鹽以2.6%總產率製備呈粉紅色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
18H
27FN
4O
4S之計算值，[M+H]
+415；實驗值415。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 5.94 - 5.91 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.85 (s, 7H), 1.98 (s, 2H), 1.58 - 1.45 (m, 5H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內，13% B至33% B，33% B；波長：254/220 nm。
實例 90：5-(2-氟-6-羥基-4-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)胺基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例83之製備，使用步驟3中之1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-胺以4.9%總產率製備呈粉紅色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
16H
23FN
4O
5S之計算值，[M+H]
+403；實驗值403。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (br, 1H), 5.95 - 5.70 (m, 3H), 3.85 (br, 2H), 3.61 (br, 2H), 3.53-2.95 (m, 10 H), 2.12- 1.93 (m, 2H),1.68 -1.47 (m, 2H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，5% B至20% B，20% B；波長：254/220 nm。
實例 91：N-(2-(二甲胺基)乙基)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥苯甲醯胺
流程 23：
步驟 1：向3-氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯甲酸(
Int-3，100 mg，0.24 mmol)及N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(32.22 mg，0.37 mmol)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (138.90 mg，0.37 mmol)及DIEA (0.12 mL，0.73 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2 h。完成後，藉由逆相管柱純化反應混合物以獲得N-[2-(二甲胺基)乙基]-3-氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯甲醯胺(80 mg，0.16 mmol，68%產率)。MS：m/z：C
21H
25FN
4O
6S之計算值，[M+H]
+481；實驗值481。
步驟 2：在0℃下向N-[2-(二甲胺基)乙基]-3-氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯甲醯胺(
23-1，70 mg，0.15 mmol)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (8 mL)。將混合物在環境溫度下攪拌3 h。完成後，將反應混合物濃縮且藉由製備型HPLC純化以獲得呈白色固體狀之N-[2-(二甲胺基)乙基]-3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯甲醯胺(23.90 mg，0.06 mmol，44%產率)。MS：m/z：C
13H
17FN
4O
5S之計算值，[M+H]
+361；實驗值361。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.84 (s, 6H)。
製備型HPLC條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，12% B至25% B，25% B；波長：254/220 nm。
實例 92：4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基-N-(哌啶-4-基)苯甲醯胺
根據實例91之製備，使用步驟1中之4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯以38%總產率製備呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
14H
17FN
4O
5S之計算值，[M+H]
+373；實驗值373。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.61 - 8.41 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 4.16 - 4.03 (m, 3H), 3.34 - 3.29 (m, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 1.98 - 1.94 (m, 2H), 1.80 - 1.58 (m, 2H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，20% B至34% B，在5 min內，34% B至100% B；波長：254/220 nm。
實例 93：(S)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基-N-(哌啶-3-基)苯甲醯胺
根據實例91之製備，使用步驟1中之(3S)-3-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯以34%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
14H
17FN
4O
5S之計算值，[M+H]
+373；實驗值373。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 - 9.62 (m, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.21 - 3.18 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.91 - 1.88 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 2H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，20% B至34% B，在5 min內，34% B至100% B；波長：254/220 nm。
實例 94：(R)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基-N-(哌啶-3-基)苯甲醯胺
根據實例91之製備，使用步驟1中之(3R)-3-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯以12%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
14H
17FN
4O
5S之計算值，[M+H]
+373；實驗值373。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 - 7.10 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 1.84 (s, 1H), 1.72 (s, 1H), 1.52 (q, J = 10.2, 9.3 Hz, 2H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內，3% B至10% B，10% B；波長：254/220 nm。
實例 95：N-((1r,4r)-4-胺基環己基)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥苯甲醯胺
根據實例91之製備，使用步驟1中之N-(4-胺基環己基)胺基甲酸三級丁酯以1.1%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
17H
23FN
4O
5S之計算值，[M+H]
+415；實驗值415。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.76-3.68 (m, 1H),2.98 (s,1H), 1.96 (s, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.40 - 1.29 (m, 4H)。
製備型HPLC純化條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：MeOH；流速：60 mL/min；梯度：在9 min內，2% B至15% B，15% B；波長：254/220 nm。
實例 96：N-((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥苯甲醯胺
根據實例91之製備，使用步驟1中之(1r,4r)-N1,N1-二甲基環己烷-1,4-二胺以14%總產率製備呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
17H
23FN
4O
5S之計算值，[M+H]
+415；實驗值415。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.02 - 1.94 (m, 4H),1.57-1.53 (m, 2H), 1.43 - 1.40 (m, 2H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，5% B至20% B，20% B；波長：254/220 nm。
實例 97：5-(3-(((4,4-二甲基環己基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
流程 24：
向2-氟-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯甲醛(
Int-5，120 mg，0.30 mmol)及4,4-二甲基環己胺(77.43 mg，0.61 mmol)於乙醇(2 mL)中之溶液中添加ZnCl
2於THF (0.7M，1.22 mmol，1.74 mL)及NaBH
3CN (76.48 mg，1.22 mmol)於乙醇(8 mL)中之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌2 h。完成後，濃縮反應混合物且藉由逆相管柱純化所得殘餘物以得到粗產物，其藉由製備型HPLC進一步純化以獲得呈白色固體狀之5-[3-[[(4,4-二甲基環己基)胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(19.7 mg，0.05 mmol，17%產率)。MS：m/z：C
17H
24FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+386；實驗值386。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 4H), 3.00 (s, 1H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.43 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.25-1.19 (m, 2H), 0.90 (s, 6H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，14% B至36%，36% B；波長：254/220 nm。
實例 98：5-(2-氟-3-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例97之製備，使用4-氟哌啶以18%產率製備呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
14H
17F
2N
3O
4S之計算值，[M+H]
+362；實驗值362。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.43-7.11 (m, 1H), 6.99 - 6.82 (m, 1H), 5.06- 4.87 (s, 1H), 4.30 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.32 -3.17 (m, 4H), 2.29- 1.78 (m, 4H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，2% B至30% B，30% B；波長：254/220 nm。
實例 99：5-(2-氟-6-羥基-3-(N-𠰌啉基甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例97之製備，使用𠰌啉以24%總產率製備呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
13H
16FN
3O
5S之計算值，[M+H]
+346；實驗值346。
1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.10 - 7.06 (m, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.88 - 3.68 (m, 6H), 2.69 (s, 4H)。
製備型HPLC純化條件：Xselect CSH OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，20% B至34% B，在6 min內，34% B至100% B；波長：254/220 nm。
實例 100：5-(3-((環己基胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例97之製備，使用環己胺以19%產率製備呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
15H
20FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+358；實驗值358。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (br, 1H), 8.50 (br, 2H), 7.34 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 6.88 - 6.75 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.09 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.59-1.27 (m, 5H)。
製備型HPLC條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，2% B至30% B，30% B；波長：254 nm。
實例 101：5-(2-氟-6-羥基-3-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例97之製備，使用四氫-2H-哌喃-4-胺以14%產率製備呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
14H
18FN
3O
5S之計算值，[M+H]
+360；實驗值360。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.36 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.77 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.94 (d, J = 21.4 Hz, 4H), 3.31 (t, J = 11.5 Hz, 3H), 2.01 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 2H)。
製備型HPLC條件：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，2% B至13% B，13% B；波長：254/220 nm。
實例 102：5-(3-((4-(二甲胺基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例97之製備，使用N,N-二甲基哌啶-4-胺以12%產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
16H
23FN
4O
4S之計算值，[M+H]
+387；實驗值387。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.19 - 7.01 (m, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.99 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 2.69 (s, 6H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.72 - 1.55 (m, 2H)。
製備型HPLC純化條件：Atlantis製備型T3 OBD管柱，19*250 mm，10 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在9 min內，10% B至20% B，20% B；波長：254/220 nm。
實例 103：5-(2-氟-6-羥基-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例97之製備，使用1-甲基哌𠯤以13%總產率製備呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
14H
19FN
4O
4S之計算值，[M+H]
+359；實驗值359。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.86 - 6.64 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.74 - 2.53 (m, 8H), 2.44 - 2.27 (m, 3H)。
製備型HPLC條件：XBridge製備型苯基OBD管柱，19*250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1% NH
3·H
2O)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在8 min內，5% B至10% B；波長：254/220 nm。
實例 104：5-[2-氟-6-羥基-3-[(4-異戊基哌𠯤-1-基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮
根據實例97之製備使用1-異戊基哌𠯤以17%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
18H
27FN
4O
4S之計算值，[M+H]
+415；實驗值415。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 10.0, 8.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.41 - 2.83 (m, 7H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 3H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
製備型HPLC條件：管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA )，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，2% B至17% B，17% B；波長：254/220 nm。
實例 105：5-(2-氟-6-羥基-3-(哌啶-4-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
流程 25：
步驟 1：向5-[3-溴-2-氟-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(
Int-4，110 mg，0.25 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)及水(0.30 mL)中之懸浮液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(114.58 mg，0.37 mmol)、Pd(dppf)Cl
2(40.35 mg，0.05 mmol)及Na
2CO
3(78.56 mg，0.74 mmol)。用N
2吹掃所得混合物且使其在80℃下攪拌3 h。完成後，在真空中濃縮溶劑且藉由逆相管柱(0.5% TFA/H
2O，MeCN)純化粗殘餘物以獲得呈淡黃色固體狀之4-[2-氟-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，0.22 mmol，89%產率)。
MS：m/z：C
26H
30FN
3O
7S之計算值，[M+H]
+548；實驗值448。
步驟 2：向4-[2-氟-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，0.20 mmol)於乙醇(3 mL)及DCM (3 mL)中之溶液中添加Pd(OH)
2/C (50 mg，0.47 mmol)，將所得混合物脫氣且用H
2吹掃3次，接著在H
2下在室溫下攪拌12 h。將反應混合物過濾且濃縮以獲得呈淡黃色油狀之4-[2-氟-4-羥基-3-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(70 mg，0.16 mmol，81%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS：m/z：C
18H
24FN
3O
6S之計算值，[M+H]
+430；實驗值374 [M+H-56]
+。
步驟 3：向4-[2-氟-4-羥基-3-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，0.26 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)，將混合物在室溫下攪拌2 h。在蒸發溶劑之後，藉由製備型HPLC純化粗產物以獲得呈紫色固體狀之5-[2-氟-6-羥基-3-(4-哌啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮(13.8 mg，0.04 mmol，16%產率)。MS：m/z：C
13H
16FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+330；實驗值330。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.16 - 2.95 (m, 3H), 2.02 - 1.65 (m, 4H)。
製備型HPLC條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內，2% B至15% B，15% B；波長：254/220 nm。
實例 106：5-(2-氟-6-羥基-3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物
根據實例105之製備，使用步驟1中之1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶以29%總產率製備呈白色固體狀之標題化合物。MS：m/z：C
14H
18FN
3O
4S之計算值，[M+H]
+344；實驗值344。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.75 - 6.63 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.98 - 2.94 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.03 - 1.70 (m, 4H)。
製備型HPLC條件：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，2% B至20% B，20% B；波長：254/220 nm。
此程序中製備之實例化合物列於表
1
中
表
1
| 化合物編號 | 結構 | 化學名稱 |
| 實例1 | 5-(2-氟-6-羥基-4-(哌啶-3-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例2 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(4-哌啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例3 | 5-(2-氟-6-羥基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例4 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例5 | 5-(2-氟-6-羥基-4-(1-異戊基哌啶-3-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例6 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(1-異戊基-4-哌啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例7 | 5-(2-氟-6-羥基-4-(吡啶-2-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例8 | 5-(2-氟-6-羥基-4-(吡啶-3-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例9 | 5-(2-氟-6-羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例10 | 5-[4-(4-苯甲基苯基)-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例11 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(3-苯基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例12 | 5-[2-氟-4-[4-(4-氟苯基)苯基]-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例13 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(4-N-𠰌啉基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例14 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(3-苯氧基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例15 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(4-異丁基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例16 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(3-N-𠰌啉基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例17 | 5-[4-(4-環丙基苯基)-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例18 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(4-苯基-2-噻吩基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例19 | 5-[2-氟-6-羥基-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例20 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(2-苯基-4-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例21 | 5-[4-[3-(環丙基甲氧基)-5-甲基-苯基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例22 | 5-[2-氟-6-羥基-4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例23 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(6-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例24 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(3-喹啉基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例25 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(2-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例26 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(6-羥基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例27 | 5-[2-氟-6-羥基-4-[6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例28 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(5-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例29 | 5-[4-[6-(二甲胺基)-3-吡啶基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例30 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(6-苯基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例31 | 5-(2-氟-6-羥基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例32 | 5-(2-氟-6-羥基-4-((4-異戊基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例33 | 5-(4-((4-(二甲胺基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例34 | 5-[4-[(環己基胺基)甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例35 | 5-[2-氟-6-羥基-4-[(四氫哌喃-4-基胺基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例36 | 5-(2-氟-6-羥基-4-((4-(3-甲基丁醯基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例37 | 5-(4-(((4,4-二甲基環己基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例38 | 5-(4-((4-乙醯基哌𠯤-1-基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例39 | 5-(2-氟-6-羥基-4-((哌啶-4-基胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例40 | 5-(4-(((1-乙基哌啶-4-基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例41 | 5-(2-氟-6-羥基-4-(N-𠰌啉基甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例42 | 5-(2-氟-4-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例43 | 5-(4-((環己基(甲基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例44 | 5-(2-氟-6-羥基-4-((4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例45 | 2-氟-5-[[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲胺基]甲基]苯甲腈 | |
| 實例46 | 5-[2-氟-6-羥基-4-[[2-(1-甲基-4-哌啶基)乙胺基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例47 | 5-[2-氟-6-羥基-4-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例48 | 5-[4-[[環丙基(丙基)胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例49 | 5-[4-[[環丁基甲基(甲基)胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例50 | 3-[[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲基-甲基-胺基]甲基]苯甲腈 | |
| 實例51 | 5-[4-[[[(1R)-3,3-二甲基環己基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例52 | 5-[2-氟-6-羥基-4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例53 | 5-[2-氟-6-羥基-4-[(4-甲氧基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例54 | 5-[2-氟-6-羥基-4-[(4-異丙氧基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例55 | 5-[2-氟-6-羥基-4-[[4-(2-甲氧基乙基)-1-哌啶基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例56 | 5-[4-[[4-[(二甲胺基)甲基]-1-哌啶基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例57 | 5-[4-[(4-丁基-1-哌啶基)甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例58 | (1r,4r)-4-((4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基苯甲基)胺基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺 | |
| 實例59 | 2-(4-(4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基苯甲基)哌𠯤-1-基)-N-甲基乙醯胺 | |
| 實例60 | N-((1r,4r)-4-((4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基苯甲基)胺基)環己基)乙醯胺 | |
| 實例61 | (R)-5-(2-氟-6-羥基-4-((哌啶-3-基胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例62 | (R)-5-(2-氟-6-羥基-4-(((1-異戊基哌啶-3-基)胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例63 | 5-[2-氟-6-羥基-4-[[[(3S)-1-異戊基-3-哌啶基]胺基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例64 | (R)-5-(2-氟-6-羥基-4-(((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例65 | (S)-5-(2-氟-6-羥基-4-((哌啶-3-基胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例66 | (S)-5-(4-(((3,3-二甲基環己基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例67 | (S)-5-(2-氟-6-羥基-4-(((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例68 | 5-[4-[[[(3R)-1-乙醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例69 | 5-[2-氟-4-[[[(3R)-1-(3-氟苯基)磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例70 | 5-[2-氟-4-[[[(3S)-1-(3-氟苯基)磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例71 | 5-[4-[[[(3S)-1-乙醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例72 | 5-[2-氟-6-羥基-4-[[[(3R)-1-甲磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例73 | 5-[4-[[[(3S)-1-環丙磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例74 | 5-[4-[[[(3R)-1-環丙磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例75 | 5-[2-氟-6-羥基-4-[[[(3S)-1-甲磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例76 | 3-[(3S)-3-[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲胺基]-1-哌啶基]-3-側氧基-丙酸 | |
| 實例77 | 5-[4-[[(4,4-二甲基環己基)-甲基-胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例78 | 5-[4-[[環丁基甲基(丙基)胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例79 | 5-[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲胺基]吡啶-3-甲腈 | |
| 實例80 | 5-[4-[(2-氯-5-氟-苯胺基)甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例81 | 4-氯-3-[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲胺基]苯甲腈 | |
| 實例82 | 5-[4-[[(4-環丙基-2-吡啶基)胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例83 | 5-(2-氟-6-羥基-4-(4-異戊基哌𠯤-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例84 | 5-(4-(4-胺基哌啶-1-基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例85 | 5-(2-氟-6-羥基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例86 | 5-(2-氟-6-羥基-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例87 | 5-(4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例88 | 5-(2-氟-6-羥基-4-(哌啶-4-基胺基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例89 | 5-(2-氟-6-羥基-4-((1-異戊基哌啶-4-基)胺基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例90 | 5-(2-氟-6-羥基-4-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)胺基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例91 | N-(2-(二甲胺基)乙基)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥苯甲醯胺 | |
| 實例92 | 4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基-N-(哌啶-4-基)苯甲醯胺 | |
| 實例93 | (S)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基-N-(哌啶-3-基)苯甲醯胺 | |
| 實例94 | (R)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基-N-(哌啶-3-基)苯甲醯胺 | |
| 實例95 | N-((1r,4r)-4-胺基環己基)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥苯甲醯胺 | |
| 實例96 | N-((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥苯甲醯胺 | |
| 實例97 | 5-(3-(((4,4-二甲基環己基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例98 | 5-(2-氟-3-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例99 | 5-(2-氟-6-羥基-3-(N-𠰌啉基甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例100 | 5-(3-((環己基胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例101 | 5-(2-氟-6-羥基-3-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例102 | 5-(3-((4-(二甲胺基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例103 | 5-(2-氟-6-羥基-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例104 | 5-[2-氟-6-羥基-3-[(4-異戊基哌𠯤-1-基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 | |
| 實例105 | 5-(2-氟-6-羥基-3-(哌啶-4-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 | |
| 實例106 | 5-(2-氟-6-羥基-3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 |
生物分析可藉由此項技術中已知之若干生物分析來證實本發明化合物之藥理學特性。已對本發明化合物進行下文所例示之生物分析。
分析如供應商(AssayQuant Technologies, Marlborough, MA)所描述進行PhosphoSens®激酶分析。簡言之，在384孔試劑盤中經由使用3倍時間間隔連續稀釋10 mM DMSO儲備液而在DMSO中製備化合物之1000×溶液。接著將50 nL化合物稀釋系列添加至384孔分析盤之對應孔中。將40 mL含1.25×受質(AQT0264)之1×分析緩衝液(50 mM HEPES pH 7.5，500 µM EGTA，10 nM MgCl2，0.01%Brij-35，1%丙三醇，1 mM DTT及0.2 mg/mL BSA)轉移至分析盤之各孔以達成20 µM之最終受質濃度。最終，將10 mL之5×PTPN2酶儲備液添加至分析盤之各孔，最終酶濃度為150 pM。藉由在室溫下在激發波長360 nm (λ
ex360)及發射波長480 nm (λ
em480)下使用協同H4盤讀取器(BioTek Instruments/Agilent Technologies, Winooski, VT)每71秒取樣螢光強度一小時來收集反應進程曲線。
細胞增殖分析方案在補充有10%加熱不活化FBS (ThermoFisher Scientific，#16140-071)及1%青黴素/鏈黴素(ThermoFisher Scientific，#15140-122)之DMEM生長培養基(ThermoFisher Scientific，Waltham, MA，#11995-040)中培養B16-F10細胞(ATCC，Manassas, VA，#CRL-6475)。將細胞以20 μL總體積以100個細胞/孔之密度接種至兩種白色不透明384孔組織培養物處理之微量盤(PerkinElmer, Waltham, MA，#6007688)中且在37℃及5% CO
2下培育隔夜。接著使用Echo650聲學液體處理器(Beckman Coulter, Indianapolis, IN)將溶解於DMSO中之30 nL化合物自源盤轉移至目標孔中。陰性對照孔僅接受30 nL之DMSO (0.15%最終濃度)。使培養盤返回至培育箱中持續1小時，且接著使用輔助自動吸液平台(INTEGRA Biosciences, Hudson, NH)用5 μL生長培養基或5 μL含有50 ng/mL重組小鼠IFN-γ蛋白質之生長培養基(R&D Systems, Minneapolis, MN，#485-MI/CF，10 ng/mL最終濃度)處理細胞。將盤在37℃下培育4天且用CellTiter-Glo試劑(Promega , Madison, WI，#G7573，25 μL/孔)分析細胞增殖。在CellTiter-Glo試劑添加之後15分鐘用EnVision 2105盤讀取器(PerkinElmer)收集發光訊號強度且用Dotmatics軟體平台分析以計算化合物IC50值。藉由檢查在不存在IFNg之情況下的生長抑制來鑑別脫靶化合物介導之細胞毒性。
磷酸基 -STAT1 分析方案在補充有10%加熱不活化FBS (ThermoFisher Scientific，#16140-071)及1%青黴素/鏈黴素(ThermoFisher Scientific，#15140-122)之DMEM生長培養基(ThermoFisher Scientific，Waltham, MA，#11995-040)中培養B16-F10細胞(ATCC，Manassas, VA，#CRL-6475)。將細胞以20 μL總體積以10,000個細胞/孔之密度接種至白色不透明384孔組織培養物處理之微量盤(PerkinElmer, Waltham, MA，#6007688)中且在37℃及5% CO
2下培育隔夜。接著使用Echo650聲學液體處理器(Beckman Coulter, Indianapolis, IN)將溶解於DMSO中之30 nL化合物自源盤轉移至目標孔中。陰性對照孔僅接受30 nL之DMSO (0.15%最終濃度)。使培養盤返回至培育箱中持續1小時，且接著使用輔助自動吸液平台(INTEGRA Biosciences, Hudson, NH)用5 μL生長培養基或5 μL含有500 ng/mL重組小鼠IFN-γ蛋白質之生長培養基(R&D Systems, Minneapolis, MN，#485-MI/CF，100 ng/mL最終濃度)處理細胞。將盤在37℃下培育1小時且根據製造商說明書用磷酸基-STAT1 (Tyr701) HTRF套組(Cisbio, Bedford, MA，#63ADK026PEH)分析磷酸化STAT1蛋白質含量。24小時後用EnVision 2105盤讀取器(PerkinElmer)收集HTRF訊號強度且用Dotmatics軟體平台分析以計算化合物IC50值。
| 化合物 | IUPAC 名稱 | PTPN2 BCHEM IC50 ( μM) | pSTAT1 HTRF B16 EC50 ( μM) | PTPN2 Prolif 5d B16F10 EC50 ( μM) |
| 實例1 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(哌啶-3-基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.119 | 1.280 | 0.882 |
| 實例2 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(哌啶-4-基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 1.300 | ||
| 實例3 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 4.726 | ||
| 實例4 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.807 | 15 | 15 |
| 實例5 | 5-{2-氟-6-羥基-4-[1-(3-甲基丁基)哌啶-3-基]苯基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 1.023 | 15 | 15 |
| 實例6 | 5-{2-氟-6-羥基-4-[1-(3-甲基丁基)哌啶-4-基]苯基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 2.754 | ||
| 實例7 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(吡啶-2-基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.568 | 14.993 | 14.993 |
| 實例8 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(吡啶-3-基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.199 | 2.429 | 14.993 |
| 實例9 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(吡啶-4-基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.322 | 14.993 | 14.993 |
| 實例10 | 5-{4'-苯甲基-3-氟-5-羥基-[1,1'-聯苯基]-4-基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 6.144 | 14.993 | 14.993 |
| 實例11 | 5-{3-氟-5-羥基-3'-苯基-[1,1'-聯苯基]-4-基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 1.338 | 14.993 | 14.993 |
| 實例12 | 5-[3-氟-4'-(4-氟苯基)-5-羥基-[1,1'-聯苯基]-4-基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 1.989 | 14.993 | 14.993 |
| 實例13 | 5-[3-氟-5-羥基-4'-(𠰌啉-4-基)-[1,1'-聯苯基]-4-基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.466 | 14.993 | 14.993 |
| 實例14 | 5-{3-氟-5-羥基-3'-苯氧基-[1,1'-聯苯基]-4-基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 2.212 | 14.993 | 14.993 |
| 實例15 | 5-[3-氟-5-羥基-4'-(2-甲基丙基)-[1,1'-聯苯基]-4-基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 2.484 | 14.993 | 14.993 |
| 實例16 | 5-[3-氟-5-羥基-3'-(𠰌啉-4-基)-[1,1'-聯苯基]-4-基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.423 | 14.993 | 14.993 |
| 實例17 | 5-{4'-環丙基-3-氟-5-羥基-[1,1'-聯苯基]-4-基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 1.408 | 7.949 | 14.993 |
| 實例18 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(4-苯基噻吩-2-基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 1.185 | 14.993 | 14.993 |
| 實例19 | 5-{3-氟-5-羥基-4'-[(吡咯啶-1-基)甲基]-[1,1'-聯苯基]-4-基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.483 | 14.993 | 14.993 |
| 實例20 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(2-苯基吡啶-4-基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.205 | 14.993 | 14.993 |
| 實例21 | 5-[3'-(環丙基甲氧基)-3-氟-5-羥基-5'-甲基-[1,1'-聯苯基]-4-基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 6.961 | 14.993 | 14.993 |
| 實例22 | 5-[3-氟-5-羥基-4'-(2-羥基丙-2-基)-[1,1'-聯苯基]-4-基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.179 | 14.993 | 14.993 |
| 實例23 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.142 | 14.993 | 14.993 |
| 實例24 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(喹啉-3-基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.190 | 14.993 | 14.993 |
| 實例25 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.266 | 9.736 | |
| 實例26 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(6-羥基吡啶-3-基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.010 | 2.177 | 3.107 |
| 實例27 | 5-{2-氟-6-羥基-4-[6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基]苯基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.457 | 14.993 | 14.993 |
| 實例28 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.089 | 14.993 | 7.825 |
| 實例29 | 5-{4-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-2-氟-6-羥苯基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.090 | 14.993 | 14.993 |
| 實例30 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(6-苯基吡啶-3-基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.148 | 14.993 | 14.993 |
| 實例31 | 5-{2-氟-6-羥基-4-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]苯基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.104 | 2.414 | 1.307 |
| 實例32 | 5-(2-氟-6-羥基-4-{[4-(3-甲基丁基)哌𠯤-1-基]甲基}苯基)-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.065 | 15 | 15 |
| 實例33 | 5-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]甲基}-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.094 | 15 | 15 |
| 實例34 | 5-{4-[(環己基胺基)甲基]-2-氟-6-羥苯基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.090 | 1.737 | 1.716 |
| 實例35 | 5-(2-氟-6-羥基-4-{[(㗁烷-4-基)胺基]甲基}苯基)-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 1.565 | 15 | 15 |
| 實例36 | 5-(2-氟-6-羥基-4-{[4-(3-甲基丁醯基)哌𠯤-1-基]甲基}苯基)-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.079 | 15 | 15 |
| 實例37 | 5-(4-{[(4,4-二甲基環己基)胺基]甲基}-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.035 | 1.335 | 0.812 |
| 實例38 | 5-{4-[(4-乙醯基哌𠯤-1-基)甲基]-2-氟-6-羥苯基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.083 | ||
| 實例39 | 5-(2-氟-6-羥基-4-{[(哌啶-4-基)胺基]甲基}苯基)-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.086 | 15 | 15 |
| 實例40 | 5-(4-{[(1-乙基哌啶-4-基)胺基]甲基}-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.131 | 2.341 | 3.262 |
| 實例41 | 5-{2-氟-6-羥基-4-[(𠰌啉-4-基)甲基]苯基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.070 | 3.379 | 3.556 |
| 實例42 | 5-{2-氟-4-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]-6-羥苯基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.060 | 2.571 | 4.718 |
| 實例43 | 5-(4-{[環己基(甲基)胺基]甲基}-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.239 | 4.274 | 4.352 |
| 實例44 | 5-(2-氟-6-羥基-4-{[4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基]甲基}苯基)-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.131 | 14.993 | 14.993 |
| 實例45 | 2-氟-5-[({[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲基}胺基)甲基]苯甲腈 | 0.070 | 1.867 | |
| 實例46 | 5-(4-{[(2,4-二甲基吡啶-3-基)胺基]甲基}-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.039 | 8.875 | 14.993 |
| 實例47 | 5-(4-{[環己基(環丙基)胺基]甲基}-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.354 | 5.215 | |
| 實例48 | 5-(4-{[(4,4-二甲基環己基)(甲基)胺基]甲基}-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.442 | 14.993 | |
| 實例49 | 5-(4-{[(環丁基甲基)(丙基)胺基]甲基}-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.806 | 14.993 | |
| 實例50 | 4-[({[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲基}(甲基)胺基)甲基]苯甲腈 | 0.027 | 14.993 | 9.526 |
| 實例51 | 5-[4-({[(1R)-3,3-二甲基環己基]胺基}甲基)-2-氟-6-羥苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.035 | 1.153 | 0.656 |
| 實例52 | 5-{2-氟-6-羥基-4-[(4-羥基哌啶-1-基)甲基]苯基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.114 | 4.607 | 6.937 |
| 實例53 | 5-{2-氟-6-羥基-4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.102 | 3.196 | 2.980 |
| 實例54 | 5-(2-氟-6-羥基-4-{[4-(丙烷-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.331 | 13.073 | |
| 實例55 | 5-(2-氟-6-羥基-4-{[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.401 | 11.257 | |
| 實例56 | 5-[4-({4-[(二甲胺基)甲基]哌啶-1-基}甲基)-2-氟-6-羥苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.226 | 14.993 | 14.993 |
| 實例57 | 5-{4-[(4-丁基哌啶-1-基)甲基]-2-氟-6-羥苯基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.381 | 10.868 | |
| 實例58 | (1r,4r)-4-({[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲基}胺基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺 | 0.376 | 5.078 | 14.993 |
| 實例59 | 2-(4-{[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-甲基乙醯胺 | 0.477 | 14.993 | 14.993 |
| 實例60 | N-[(1r,4r)-4-({[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲基}胺基)環己基]乙醯胺 | 0.410 | 14.993 | 14.993 |
| 實例61 | 5-[2-氟-6-羥基-4-({[(3R)-哌啶-3-基]胺基}甲基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.121 | 4.975 | 2.565 |
| 實例62 | 5-[2-氟-6-羥基-4-({[(3R)-1-(3-甲基丁基)哌啶-3-基]胺基}甲基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.088 | 14.993 | 14.603 |
| 實例63 | 5-[2-氟-6-羥基-4-({[(3S)-1-(3-甲基丁基)哌啶-3-基]胺基}甲基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.153 | 14.993 | 14.993 |
| 實例64 | 5-[2-氟-6-羥基-4-({[(3R)-㗁烷-3-基]胺基}甲基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.139 | 2.183 | 2.716 |
| 實例65 | 5-[2-氟-6-羥基-4-({[(3S)-哌啶-3-基]胺基}甲基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.130 | 5.199 | 6.859 |
| 實例66 | 5-[4-({[(1S)-3,3-二甲基環己基]胺基}甲基)-2-氟-6-羥苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.042 | 0.782 | 0.772 |
| 實例67 | 5-[2-氟-6-羥基-4-({[(3S)-㗁烷-3-基]胺基}甲基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.126 | 2.695 | 1.669 |
| 實例68 | 5-[4-({[(3R)-1-乙醯基哌啶-3-基]胺基}甲基)-2-氟-6-羥苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.032 | 6.676 | |
| 實例69 | 5-[2-氟-4-({[(3R)-1-(3-氟苯磺醯基)哌啶-3-基]胺基}甲基)-6-羥苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.088 | 14.993 | |
| 實例70 | 5-[2-氟-4-({[(3S)-1-(3-氟苯磺醯基)哌啶-3-基]胺基}甲基)-6-羥苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.030 | 14.993 | |
| 實例71 | 5-[4-({[(3S)-1-乙醯基哌啶-3-基]胺基}甲基)-2-氟-6-羥苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.025 | 2.914 | 1.894 |
| 實例72 | 5-[2-氟-6-羥基-4-({[(3R)-1-甲烷磺醯基哌啶-3-基]胺基}甲基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.054 | 3.564 | 4.693 |
| 實例73 | 5-[4-({[(3S)-1-(環丙烷磺醯基)哌啶-3-基]胺基}甲基)-2-氟-6-羥苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.010 | 7.796 | 9.839 |
| 實例74 | 5-[4-({[(3R)-1-(環丙烷磺醯基)哌啶-3-基]胺基}甲基)-2-氟-6-羥苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.017 | 10.986 | 5.646 |
| 實例75 | 5-[2-氟-6-羥基-4-({[(3S)-1-甲烷磺醯基哌啶-3-基]胺基}甲基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.037 | 3.217 | 2.189 |
| 實例76 | 3-[(3S)-3-({[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲基}胺基)哌啶-1-基]-3-側氧基丙酸 | 0.012 | 14.993 | 14.993 |
| 實例77 | 4-氯-3-({[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲基}胺基)苯甲腈 | 0.050 | 14.993 | 14.993 |
| 實例78 | 5-{2-氟-6-羥基-4-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]苯基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.229 | 10.801 | 14.993 |
| 實例79 | 5-[4-({環丙基[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]胺基}甲基)-2-氟-6-羥苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.051 | 2.547 | 2.027 |
| 實例80 | 5-(4-{[(2-氯-5-氟苯基)胺基]甲基}-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.050 | 14.993 | 14.993 |
| 實例81 | 5-({[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲基}胺基)-2-甲基吡啶-3-甲腈 | 0.012 | 5.606 | 5.191 |
| 實例82 | 5-(4-{[(4-環丙基吡啶-2-基)胺基]甲基}-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.010 | 0.197 | |
| 實例83 | 5-{2-氟-6-羥基-4-[4-(3-甲基丁基)哌𠯤-1-基]苯基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.896 | 14.993 | 14.993 |
| 實例84 | 5-[4-(4-胺基哌啶-1-基)-2-氟-6-羥苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.745 | 14.993 | 14.993 |
| 實例85 | 5-[2-氟-6-羥基-4-(哌𠯤-1-基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.682 | 5.482 | 14.993 |
| 實例86 | 5-{2-氟-6-羥基-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基]苯基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.336 | 15 | 15 |
| 實例87 | 5-{4-[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]-2-氟-6-羥苯基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.318 | 15 | 15 |
| 實例88 | 5-{2-氟-6-羥基-4-[(哌啶-4-基)胺基]苯基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 1.199 | ||
| 實例89 | 5-(2-氟-6-羥基-4-{[1-(3-甲基丁基)哌啶-4-基]胺基}苯基)-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 0.757 | 14.993 | 14.993 |
| 實例90 | 5-(2-氟-6-羥基-4-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]胺基}苯基)-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 2.127 | 14.993 | 14.993 |
| 實例91 | N-[2-(二甲胺基)乙基]-3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯甲醯胺 | 1 | 14.993 | 14.993 |
| 實例92 | 3-氟-5-羥基-N-(哌啶-4-基)-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯甲醯胺 | 1 | 14.993 | 14.993 |
| 實例93 | 3-氟-5-羥基-N-[(3S)-哌啶-3-基]-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯甲醯胺 | 1 | 14.993 | 14.993 |
| 實例94 | 3-氟-5-羥基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯甲醯胺 | 1 | 14.993 | 14.993 |
| 實例95 | 3-氟-5-羥基-N-[(1r,4r)-4-胺基環己基]-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯甲醯胺 | 6.885 | ||
| 實例96 | 3-氟-5-羥基-N-[(1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基]-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯甲醯胺 | 1 | 14.993 | 14.993 |
| 實例97 | 5-(3-{[(4,4-二甲基環己基)胺基]甲基}-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 10 | 14.993 | 14.993 |
| 實例98 | 5-{2-氟-3-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]-6-羥苯基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 10 | 14.993 | |
| 實例99 | 5-{2-氟-6-羥基-3-[(𠰌啉-4-基)甲基]苯基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 10 | 14.993 | 14.993 |
| 實例100 | 5-{3-[(環己基胺基)甲基]-2-氟-6-羥苯基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 10 | 14.993 | 14.993 |
| 實例101 | 5-(2-氟-6-羥基-3-{[(㗁烷-4-基)胺基]甲基}苯基)-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 10 | 14.993 | 14.993 |
| 實例102 | 5-(3-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]甲基}-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 10 | 14.993 | |
| 實例103 | 5-{2-氟-6-羥基-3-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]苯基}-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 10 | 14.993 | 14.993 |
| 實例104 | 5-(2-氟-6-羥基-3-{[4-(3-甲基丁基)哌𠯤-1-基]甲基}苯基)-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 10 | 14.993 | |
| 實例105 | 5-[2-氟-6-羥基-3-(哌啶-4-基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 10 | 14.993 | 14.993 |
| 實例106 | 5-[2-氟-6-羥基-3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1,2,5-噻二唑啶-1,1,3-三酮 | 4.473 | 14.993 | 14.993 |
Claims (25)
- 一種具有式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物： 式 (I)其中： R 1係選自由以下組成之群：-H、-雜芳基、-CONHR 3、-CH 2N(R 5)CH 2R 4、4-胺基哌啶-1-基、 ； R 2係選自由以下組成之群：-H、 ； R 3係選自由以下組成之群：-雜脂環基及-CH 2CH 2N(CH 3) 2； R 4係選自由以下組成之群：-烷基、-雜芳基、-碳脂環基及1-甲基-1H-吡唑-4-基； R 5係選自由以下組成之群：-烷基及-碳脂環基； R 6係選自由以下組成之群：-H及-烷基； R 7係選自由以下組成之群：CH及N； R 8係選自由以下組成之群：-CH 2-、-NH-、-CH 2CH 2NHCH 2-、 ； R 9係選自由以下組成之群：-CH 2-、-NH-、-O-、-CH(R 31)-及-N(R 32)-； R 10係選自由以下組成之群：-H、-烷基、-N(CH 3) 2及-CH 2CH 2OCH 3； R 11係選自由以下組成之群：-CH=、-N=及-C(R 33)=； R 12係選自由以下組成之群：-CH=、-N=及-C(R 34)=； R 13係選自由以下組成之群：-CH=及-N=； R 14係選自由以下組成之群：-H、-烷基、苯氧基及 ； R 15係選自由以下組成之群：-NH-、-O-及-N(R 35)-； R 16係選自由以下組成之群：-H、-OH、-OCH 3及-N(CH 3) 2； R 17係選自由以下組成之群：-H及-OCH 3； R 18係選自由以下組成之群：-CH=、-N=及 ； R 19係選自由以下組成之群：-CH=、-N=及-CCH 3=； R 20係選自由以下組成之群：-H及-CN； R 21係選自由以下組成之群：-H、-烷基及-鹵素； R 22係選自由以下組成之群：-NHCH 2-、-CH 2N(R 6)CH 2-及 ； R 23係選自由以下組成之群：-CH=、-N=及-C(R 36)=； R 24係選自由以下組成之群：-H、-烷基、-鹵素及-CN； R 25係選自由以下組成之群：-H及-鹵素； R 26係選自由以下組成之群：-CH 2-、-NH-、-O-、-CH(R 37)-、-C(CH 3) 2-及 ； R 27係選自由以下組成之群：-CH 2-及-CO-； R 28係選自由以下組成之群：-H、-烷基及-碳脂環基； R 29係選自由以下組成之群：-O-、-CH(R 38)-及-N(R 39)-； R 30係選自由以下組成之群：-CH 2-、-O-及-C(CH 3) 2-； R 31係選自由以下組成之群：-OH、-鹵素、-碳芳基、-OCH 3、-N(CH 3) 2、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH(CH 3) 2及-CH 2CH 2R 40CH 3； R 32係選自由以下組成之群：-烷基、-CCH 3O、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CONHCH 3及-R 27CH 2CH(CH 3) 2； R 33係選自由以下組成之群：-鹵素、-OCH 3及環丙基甲氧基； R 34係選自由以下組成之群：-烷基、-鹵素、-OCH 2CH 3、-C(CH 3) 2R 41、-CH 2NHCCH 3O、(吡咯啶-1-基)甲基、苯甲基、 ； R 35係選自由以下組成之群：-CCH 3O、-R 27CH 2R 42及-SO 2R 43； R 36係選自由以下組成之群：-鹵素及-CN； R 37係選自由以下組成之群：-NH 2、-N(CH 3) 2、-CONHCH 3及-NHCCH 3O； R 38係選自由以下組成之群：-鹵素及-N(CH 3) 2； R 39為-烷基； R 40係選自由以下組成之群：-CH 2-及-O-； R 41係選自由以下組成之群：-OH、-烷基及-CN； R 42係選自由以下組成之群：-烷基及-COOH； R 43係選自由以下組成之群：-烷基、-碳脂環基及3-氟苯基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中： R 1係選自由以下組成之群：-H、1H-吡咯-2-基、呋喃-2-基、1H-咪唑-5-基、1,2-㗁唑-5-基、1H-1,2,3-***-5-基、1,3,4-㗁二唑-2-基、1H-1,2,3,4-四唑-5-基、噻吩-2-基、1,3-噻唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-4-基、1,3,5-三𠯤-2-基、1,2,4-三𠯤-3-基、1λ 4-哌喃-1-基鎓-4-基、-CONHR 3、-CH 2N(R 5)CH 2R 4、4-胺基哌啶-1-基、 。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中： R 3係選自由以下組成之群：氮丙啶-1-基、2,5-二氫-1H-吡咯-1-基、2,5-二氫呋喃-3-基、4,5-二氫-1H-咪唑-2-基、吡咯啶-1-基、氧雜環戊-2-基、咪唑啶-4-基、1,3-二氧雜環戊-2-基、1,3-噻唑啶-3-基、哌啶-1-基、㗁烷-2-基、1,3-二氮雜環己烷-5-基、𠰌啉-4-基、1,3,5-三氮雜環己烷-2-基、1,3-二㗁烷-2-基及-CH 2CH 2N(CH 3) 2。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中： R 3係選自由以下組成之群：氮丙啶-1-基、2,5-二氫-1H-吡咯-1-基、2,5-二氫呋喃-3-基、4,5-二氫-1H-咪唑-2-基、吡咯啶-1-基、氧雜環戊-2-基、咪唑啶-4-基、1,3-二氧雜環戊-2-基、1,3-噻唑啶-3-基、哌啶-1-基、㗁烷-2-基、1,3-二氮雜環己烷-5-基、𠰌啉-4-基、1,3,5-三氮雜環己烷-2-基、1,3-二㗁烷-2-基及-CH 2CH 2N(CH 3) 2； R 4係選自由以下組成之群：-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-C(CH 3) 3、戊基、-CH 2CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基、1H-吡咯-2-基、呋喃-2-基、1H-咪唑-5-基、1,2-㗁唑-5-基、1H-1,2,3-***-5-基、1,3,4-㗁二唑-2-基、噻吩-2-基、1,3-噻唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-4-基、1,3,5-三𠯤-2-基、1,2,4-三𠯤-3-基、1λ 4-哌喃-1-基鎓-4-基、環丙基、環丁基、環戊-2-烯-1-基、環戊基、環己-1,4-二烯-1-基、環己-3-烯-1-基、環己基、金剛烷-1-基、十氫萘-1-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、 。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中： R 5係選自由以下組成之群：-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-C(CH 3) 3、戊基、-CH 2CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基、環丙基、環丁基、環戊-2-烯-1-基、環戊基、環己-1,4-二烯-1-基、環己-3-烯-1-基、環己基、金剛烷-1-基、十氫萘-1-基、 。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中： R 6係選自由以下組成之群：-H、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-C(CH 3) 3、戊基、-CH 2CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基及4,8,12-三甲基十三烷基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中： R 31係選自由以下組成之群：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、苯基、2,3-二氫-1H-茚-5-基、萘-1-基、薁-1-基、1,2-二氫苊-5-基、9H-茀-2-基、菲-3-基、蒽-9-基、芘-1-基、丙二烯合茀基-3-基、四苯-7-基、-OCH 3、-N(CH 3) 2、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH(CH 3) 2、-CH 2CH 2R 40CH 3、 。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中： R 32係選自由以下組成之群：-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-C(CH 3) 3、戊基、-CH 2CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基、-CCH 3O、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CONHCH 3及-R 27CH 2CH(CH 3) 2。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中： R 10係選自由以下組成之群：-H、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-C(CH 3) 3、戊基、-CH 2CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基、-N(CH 3) 2及-CH 2CH 2OCH 3。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中： R 10係選自由以下組成之群：-H、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-C(CH 3) 3、戊基、-CH 2CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基、-N(CH 3) 2及-CH 2CH 2OCH 3； R 33係選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OCH 3及環丙基甲氧基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中： R 34係選自由以下組成之群：-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-C(CH 3) 3、戊基、-CH 2CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OCH 2CH 3、-C(CH 3) 2R 41、-CH 2NHCCH 3O、(吡咯啶-1-基)甲基、苯甲基、 。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中： R 14係選自由以下組成之群：-H、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-C(CH 3) 3、戊基、-CH 2CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基、苯氧基及 ； R 25係選自由以下組成之群：-H、-F、-Cl、-Br及-I； R 41係選自由以下組成之群：-OH、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-C(CH 3) 3、戊基、-CH 2CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基及-CN。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中： R 42係選自由以下組成之群：-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-C(CH 3) 3、戊基、-CH 2CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基及-COOH。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中： R 43係選自由以下組成之群：-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-C(CH 3) 3、戊基、-CH 2CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基、-碳脂環基及3-氟苯基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中： R 6係選自由以下組成之群：-H、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-C(CH 3) 3、戊基、-CH 2CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基及4,8,12-三甲基十三烷基； R 21係選自由以下組成之群：-H、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-C(CH 3) 3、戊基、-CH 2CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基、-F、-Cl、-Br及-I； R 24係選自由以下組成之群：-H、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-C(CH 3) 3、戊基、-CH 2CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基、-F、-Cl、-Br、-I及-CN； R 28係選自由以下組成之群：-H、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-C(CH 3) 3、戊基、-CH 2CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基及-碳脂環基； R 36係選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I及-CN； R 38係選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I及-N(CH 3) 2； R 39係選自由以下組成之群：-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-C(CH 3) 3、戊基、-CH 2CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3、己基、庚基、6-甲基庚-2-基、癸基、十六烷基及4,8,12-三甲基十三烷基。
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其選自由以下組成之群：
化合物編號 結構 化學名稱 實例1 5-(2-氟-6-羥基-4-(哌啶-3-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例2 5-[2-氟-6-羥基-4-(4-哌啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例3 5-(2-氟-6-羥基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例4 5-[2-氟-6-羥基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例5 5-(2-氟-6-羥基-4-(1-異戊基哌啶-3-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例6 5-[2-氟-6-羥基-4-(1-異戊基-4-哌啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例7 5-(2-氟-6-羥基-4-(吡啶-2-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例8 5-(2-氟-6-羥基-4-(吡啶-3-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例9 5-(2-氟-6-羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例10 5-[4-(4-苯甲基苯基)-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例11 5-[2-氟-6-羥基-4-(3-苯基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例12 5-[2-氟-4-[4-(4-氟苯基)苯基]-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例13 5-[2-氟-6-羥基-4-(4-N-𠰌啉基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例14 5-[2-氟-6-羥基-4-(3-苯氧基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例15 5-[2-氟-6-羥基-4-(4-異丁基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例16 5-[2-氟-6-羥基-4-(3-N-𠰌啉基苯基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例17 5-[4-(4-環丙基苯基)-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例18 5-[2-氟-6-羥基-4-(4-苯基-2-噻吩基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例19 5-[2-氟-6-羥基-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例20 5-[2-氟-6-羥基-4-(2-苯基-4-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例21 5-[4-[3-(環丙基甲氧基)-5-甲基-苯基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例22 5-[2-氟-6-羥基-4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例23 5-[2-氟-6-羥基-4-(6-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例24 5-[2-氟-6-羥基-4-(3-喹啉基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例25 5-[2-氟-6-羥基-4-(2-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例26 5-[2-氟-6-羥基-4-(6-羥基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例27 5-[2-氟-6-羥基-4-[6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例28 5-[2-氟-6-羥基-4-(5-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例29 5-[4-[6-(二甲胺基)-3-吡啶基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例30 5-[2-氟-6-羥基-4-(6-苯基-3-吡啶基)苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例31 5-(2-氟-6-羥基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例32 5-(2-氟-6-羥基-4-((4-異戊基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例33 5-(4-((4-(二甲胺基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例34 5-[4-[(環己基胺基)甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例35 5-[2-氟-6-羥基-4-[(四氫哌喃-4-基胺基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例36 5-(2-氟-6-羥基-4-((4-(3-甲基丁醯基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例37 5-(4-(((4,4-二甲基環己基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例38 5-(4-((4-乙醯基哌𠯤-1-基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例39 5-(2-氟-6-羥基-4-((哌啶-4-基胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例40 5-(4-(((1-乙基哌啶-4-基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例41 5-(2-氟-6-羥基-4-(N-𠰌啉基甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例42 5-(2-氟-4-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例43 5-(4-((環己基(甲基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例44 5-(2-氟-6-羥基-4-((4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例45 2-氟-5-[[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲胺基]甲基]苯甲腈 實例46 5-[2-氟-6-羥基-4-[[2-(1-甲基-4-哌啶基)乙胺基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例47 5-[2-氟-6-羥基-4-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例48 5-[4-[[環丙基(丙基)胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例49 5-[4-[[環丁基甲基(甲基)胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例50 3-[[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲基-甲基-胺基]甲基]苯甲腈 實例51 5-[4-[[[(1R)-3,3-二甲基環己基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例52 5-[2-氟-6-羥基-4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例53 5-[2-氟-6-羥基-4-[(4-甲氧基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例54 5-[2-氟-6-羥基-4-[(4-異丙氧基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例55 5-[2-氟-6-羥基-4-[[4-(2-甲氧基乙基)-1-哌啶基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例56 5-[4-[[4-[(二甲胺基)甲基]-1-哌啶基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例57 5-[4-[(4-丁基-1-哌啶基)甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例58 (1r,4r)-4-((4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基苯甲基)胺基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺 實例59 2-(4-(4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基苯甲基)哌𠯤-1-基)-N-甲基乙醯胺 實例60 N-((1r,4r)-4-((4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基苯甲基)胺基)環己基)乙醯胺 實例61 (R)-5-(2-氟-6-羥基-4-((哌啶-3-基胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例62 (R)-5-(2-氟-6-羥基-4-(((1-異戊基哌啶-3-基)胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例63 5-[2-氟-6-羥基-4-[[[(3S)-1-異戊基-3-哌啶基]胺基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例64 (R)-5-(2-氟-6-羥基-4-(((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例65 (S)-5-(2-氟-6-羥基-4-((哌啶-3-基胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例66 (S)-5-(4-(((3,3-二甲基環己基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例67 (S)-5-(2-氟-6-羥基-4-(((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例68 5-[4-[[[(3R)-1-乙醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例69 5-[2-氟-4-[[[(3R)-1-(3-氟苯基)磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例70 5-[2-氟-4-[[[(3S)-1-(3-氟苯基)磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例71 5-[4-[[[(3S)-1-乙醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例72 5-[2-氟-6-羥基-4-[[[(3R)-1-甲磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例73 5-[4-[[[(3S)-1-環丙磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例74 5-[4-[[[(3R)-1-環丙磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例75 5-[2-氟-6-羥基-4-[[[(3S)-1-甲磺醯基-3-哌啶基]胺基]甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例76 3-[(3S)-3-[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲胺基]-1-哌啶基]-3-側氧基-丙酸 實例77 5-[4-[[(4,4-二甲基環己基)-甲基-胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例78 5-[4-[[環丁基甲基(丙基)胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例79 5-[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲胺基]吡啶-3-甲腈 實例80 5-[4-[(2-氯-5-氟-苯胺基)甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例81 4-氯-3-[[3-氟-5-羥基-4-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)苯基]甲胺基]苯甲腈 實例82 5-[4-[[(4-環丙基-2-吡啶基)胺基]甲基]-2-氟-6-羥基-苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例83 5-(2-氟-6-羥基-4-(4-異戊基哌𠯤-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例84 5-(4-(4-胺基哌啶-1-基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例85 5-(2-氟-6-羥基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例86 5-(2-氟-6-羥基-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例87 5-(4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例88 5-(2-氟-6-羥基-4-(哌啶-4-基胺基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例89 5-(2-氟-6-羥基-4-((1-異戊基哌啶-4-基)胺基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例90 5-(2-氟-6-羥基-4-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)胺基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例91 N-(2-(二甲胺基)乙基)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥苯甲醯胺 實例92 4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基-N-(哌啶-4-基)苯甲醯胺 實例93 (S)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基-N-(哌啶-3-基)苯甲醯胺 實例94 (R)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥基-N-(哌啶-3-基)苯甲醯胺 實例95 N-((1r,4r)-4-胺基環己基)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥苯甲醯胺 實例96 N-((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)-4-(1,1-二氧離子基-4-側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-3-氟-5-羥苯甲醯胺 實例97 5-(3-(((4,4-二甲基環己基)胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例98 5-(2-氟-3-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例99 5-(2-氟-6-羥基-3-(N-𠰌啉基甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例100 5-(3-((環己基胺基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例101 5-(2-氟-6-羥基-3-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例102 5-(3-((4-(二甲胺基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟-6-羥苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例103 5-(2-氟-6-羥基-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例104 5-[2-氟-6-羥基-3-[(4-異戊基哌𠯤-1-基)甲基]苯基]-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-3-酮 實例105 5-(2-氟-6-羥基-3-(哌啶-4-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 實例106 及 5-(2-氟-6-羥基-3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1,2,5-噻二唑啶-3-酮1,1-二氧化物 - 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
- 一種如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物或如請求項17之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑，其中該癌症係選自：人類癌症、癌瘤、肉瘤、腺癌、乳頭狀腺癌、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、實體淋巴癌、腎癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、大腸癌、卵巢癌、***癌、胰臟癌、胃癌、腦癌、頭頸癌、皮膚癌、子宮癌、睪丸癌、神經膠質瘤、食道癌、肝癌，包括肝瘤，淋巴瘤，包括B急性淋巴母細胞性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphomas)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、小淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、白血病及多發性骨髓瘤。
- 一種如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物或如請求項17之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑，其中該藥劑進一步包含額外治療劑或與額外治療劑組合使用。
- 如請求項18之用途，其中該額外治療劑為免疫治療劑。
- 如請求項19之用途，其中該免疫治療劑係選自由以下組成之群：抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體及抗CTLA-4抗體。
- 一種如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物或如請求項17之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑，其中該藥劑與一或多種其他癌症治療組合使用。
- 如請求項22之用途，其中該一或多種其他癌症治療包括放射、手術、化學療法或投與生物藥物。
- 如請求項22之用途，其中該一或多種其他癌症治療為投與生物藥物，且該生物藥物為刺激免疫系統之藥物。
- 如請求項22之用途，其中該藥劑進一步包含DGKα及/或DGKζ之抑制劑、PD1/PD-L1軸之拮抗劑及CTLA4之拮抗劑或與其組合使用。
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