KR20140104427A - 삼환성-헤테로고리 유도체 및 그의 제조방법과 사용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 삼환성-헤테로고리 유도체, 제조 방법 및 이의 사용에 관한 것이며, 구체적으로는 화학식 (I)의 삼환성-헤테로고리 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 제조 방법에 관한 것이고, 더욱 구체적으로는 화학식 (I)의 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물 및 이들의 키나아제 억제제로서의 약학적 사용에 관한 것이다.
Description
본 발명은 약화학 분야에 속하며, 단백질 키나아제 저해제로서의 화합물, 그리고 이의 제조방법, 이를 함유하는 조성물 및 이의 사용에 관한 것이며; 구체적으로는 신규한 삼환성-헤테로고리 유도체, 그리고 이의 제조방법, 이를 함유하는 조성물 및 이의 사용, 특히 키나아제 억제제로서의 약학적 사용에 관한 것이다.
단백질 키나아제류는 세포기능 제어를 유지하는 동시에, 매우 다양한 세포과정들 (cellular processes)의 통제 (regulation)에 있어서 중심이 되는 역할을 수행하는 단백질들의 큰 집단이다. 단백직 타이로신 키나아제류는 성장인자 수용체 (예를 들면 VEGFR, EGFR, PDGFR, FGFR 및 erbB2) 혹은 비수용체 (예를 들면 c-src 및 bcr-abl) 키나아제들로 분류될 수 있다. 수용체 타이로신 키나아제류 (RTKs)는 세포의 증식, 분화, 대사, 이동, 및 생존의 통제에 있어서 주요한 역할을 수행한다. 리간드 결합 후, 이들은 세포질 꼬리 (cytoplasmic tail)의 특별한 잔기 (specific residues)에서 타이로신 인산화를 겪게 된다. 이로 인하여, RTK-매개 신호 형질도입에 수반되는 어댑터 단백질 (adaptor protein)에 대한 도킹 사이트 (docking sites)의 확립 및/또는 단백질 기질 (기질)의 결합을 가져온다. 통제되지 않을 경우, 수용체 타이로신 키나아제는 그와 같이 정도를 벗어난 키나아제 활성과 관련되는 질병 상태 유발에 기여할 수도 있다. Flt3 (FMS-유사 수용체 타이로신 키나아제-3)는 제 III군 타이로신 키나아제 수용체류 중 하나이며, 조혈전구세포 (hematopoietic progenitor cells)에서 주로 발현되며, 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia: AML)의 발병에 있어서 중요한 역할을 한다. Flt3는 야생형 및 두가지 형태의 Flt3 돌연변이들을 포함하는 AML을 가지는 대부분의 환자들의 미분화 세포 (blast cell)에서 발현된다. AML 환자들에서 확인되는 이들 두가지의 돌연변이는 적스타막 영역 (juxtamembrane domain)에서의 내부 순차 중복 (internal tandem duplication: ITD) 돌연변이와 TKD의 활성화 고리에서의 점 돌연변이 (point mutation) (TKD)이다. (참조: Ryan J. Mattison et al Reviews in Reviews on Recent Clinical Tri als , 2007, 2, 135-141). Flt3 돌연변이를 가지지 않은 AML 환자들과 비교하여 Flt3/ITD 돌연변이 AML 환자들에서의 감소율 (relapse rates)이 유의성 있게 증가하고 전체 생존율은 감소된다. 그래서 Flt3/ITD 돌연변이체 키나아제를 억제하는 약물의 개발은 AML을 치료하기 위한 효과적인 방법을 제공할 수 있다. 현재 Flt3 억제제로서 알려진 12개 이상의 약물들이 개발되고 있는 중이며 이 중 몇몇은 AML에 대하여 전망이 있어보이는 임상효과를 나타내었다 (See Levis et al. lnt J Hematol, 2005, 82:100-107).
DC들 중 큰 부분은 FLT3 수용체 (CD135)를 발현하는 조혈전구 (hematopoietic progenitors)로부터 유도되며, 인 비보 또는 인 비트로 모두에서 FLT3 리간드를 통한 상기 수용체의 자극이 DC 표현형 (phenotype)으로의 이들 전구 (progenitor)의 분화 및 팽창을 유도하는 것으로 알려져 있다. 수지상 세포 (dendritic cells)가 자가반응성 면역반응을 포함하는 면역반응을 매개하는 T 세포 반응의 개시를 위한 가장 중요한 항원-전달(antigen-presenting) 세포이기 때문에, FLT3 신호의 억제는 T 세포의 DC-유도 자극의 억제를 낳음으로써 자가면역 반응이 억제될 수 있다. 한 연구에서, 성장-촉진 FLT3 유전자의 작용을 막는다고 이미 알려진 약물인 Flt3 억제제 CEP-701이, 다발성 경화증을 모방하여 조작된 마우스 모델 (MS 모델)에서 효과를 보임을 확인하였다. 다발성 경화증은 T-세포가 중추신경계에서 신경 주위 미엘린 단백질 초 (myelin protein sheath)를 파괴하게 만드는 질환이다. Flt3 억제제 CEP-701가 MS 마우스 모델에서 미엘린 손실을 감소시키는 데 효과적임을 이 연구에서 밝혔다. (참조: Whartenby et al. PNAS (2005) 102: 16741-16746). 또한 이 연구에서 Flt3 리간드 (수지상 세포-운동 인자) 및 M-CSF와 같은 조혈성 사이토카인이 랑게한스 세포 조직구증 및 전신성 홍반성 낭창을 가지는 환자들의 혈청에서 유의성있게 증가됨을 밝혔다. 사이토카인 농도가 높은 것은 보다 광범위한 질병의 환자들과 관련된다. Flt3 및 M-CSF의 혈청 중 농도가 가장 높은 것은 광범위한 피부의 고위험 및/또는 다기관 침범 (multisystem involvement)을 가지고 있는 환자들과 관련되며, 또한 Flt3 신호가 이들 자가면역질환에서 수지상 세포 전구들의 조절장애의 원인임을 암시한다 (참조: Rolland et al. J Immunol., 2005, 174:3067-3071).
암 치료에 사용할 키나아제 억제제들의 개발에 상당한 관심이 있다. 이들 중, 우레아 유도체들이 선택성이 있는 Flt3 억제제로서 다음의 문헌들에서 보고되어 왔다: Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2051-2054 (2000), WO 99/32106 (공개일: 1999년7월 1일), WO 99/32111 (공개일: 1999년 7월 1일) 및 WO2007/109120 (공개일: 2007년 9월 27일).
발명의 요약
본 발명자들은 지금 새로운 종류의 삼환성-헤테로고리 유도체, 그리고 이의 제조방법, 이를 함유하는 조성물 및 이의 사용, 특히 이들의 키나아제 억제제로서의 약학적 사용을 발견하였다. 이 화합물들은 MV4-11 세포 증식 (MV4-11 세포는 FLT3-ITD 돌연변이를 발현하는 인간 백혈병 세포주이다)의 억제 수준에 있어서 놀라운 증가, 및/또는 그 화합물의 용해도 (수성 매질 및/또는 인산완충용액에서)에 있어서 놀라운 증가를 나타낸다 - 향상된 용해도는 이 화합물들을 제형화, 예를 들면, IV 경로로 투여를 위한 제형, 또는 소아에 적용할 수 있는 경구 제형 (예를 들면 액상 및 소형 정제 제제)에 사용할 수 있도록 해준다. 본 발명의 화합물들의 경구 생체내이용율은 향상될 수 있다. 또한 이 화합물들은 세포 내 MDR1의 작용에 대하여 덜 민감할 수 있다 .
따라서, 본 발명의 첫 번째 태양은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다:
식 중:
Ar 는 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 치환될 경우 치환기는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 또는 히드록실 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기일 수 있으며;
L 은 H, 임의로 치환된 또는 비치환된 알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 설폰아미도, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬; 치환될 경우 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 아미노카르보닐, 설폰아미도, 우레이도, 시아노, 아세틸, 아실, 카르복실산, 히드록실, 히드록실알킬, 알콕실, -NH알킬히드록실, -NH알콕시알킬, -NH알킬아미노, -NH시클로알킬, -NH시클로알킬알킬, -NH헤테로시클로알킬, -NH헤테로시클로알킬알킬, -NH아릴, -NH아릴알킬, -NH헤테로아릴, 또는 -NH헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기일 수 있으며;
Y 는 O, S, NR2R2' 또는 직접결합 (왼쪽 헤테로아릴과 직접 연결된 L을 의미함)이며;
X1, X2, X3 및 X4 는 독립적으로 N 또는 CR1이며,
R1 는 H, 또는 -Y-L이며;
R, R2 및 R2' 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알콕실, 히드록실, 아미노, 아미노카르보닐, 설폰아미도, 시아노, 알키닐, 알콕실, 아릴옥실, 카르복실산, 카르복실 에스테르 또는 할로겐으로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R2, R2' 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며, 그리고 헤테로 원자는 O, S 또는 N 원자들 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있다. 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리는 알킬, 시클로알킬, 메틸설포닐, 우레이도, 아실, 아미도, 아미노카르보닐, 알킬아미노, 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 더 치환될 수 있다. 바람직하게는 R2, R2' 및 상기 N는 
또는 와 같은 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, R7 은 H, 메틸설포닐, 저급 알킬, 즉 C1-C6 직쇄 및 분지쇄 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 터트-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실로부터 선택된 기일 수 있다.
본 발명 화합물의 하나의 바람직한 부분집합은 화학식 (I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이며, 식 중:
Ar는 
또는 
이고;
L은 H, 임의로 치환된 또는 비치환된 알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 설폰아미도, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이며, 치환될 경우 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 아미노카르보닐, 설폰아미도, 우레이도, 시아노, 아세틸, 아실, 카르복실산, 히드록실, 히드록실 알킬, 알콕실, -NH알킬히드록실, -NH알콕시알킬, -NH알킬아미노, -NH시클로알킬, -NH시클로알킬알킬, -NH헤테로시클로알킬, -NH헤테로시클로알킬알킬, -NH아릴, -NH아릴알킬, -NH헤테로아릴, 또는 -NH헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기일 수 있으며,
Y는 O, S, NR2R2' 또는 직접결합이고;
X1, X2, X3 및 X4 는 독립적으로 N 또는 CR1이고,
R1 는 H, 또는 -Y-L이고;
R, R2 및 R2' 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알콕실, 히드록실, 아미노, 아미도, 아미노카르보닐, 설폰아미도, 시아노, 알키닐, 알콕실, 아릴옥실, 카르복실산, 카르복실 에스테르 또는 할로겐으로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R2, R2' 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며, 그리고 헤테로 원자는 O, S 또는 N 원자들 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있다. 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리는 알킬, 시클로알킬, 메틸설포닐, 우레이도, 아실, 아미도, 아미노카르보닐, 알킬아미노, 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 더 치환될 수 있다. 바람직하게는 R2, R2' 및 상기 N 은 
또는 
와 같은 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, R7 은 H, 메틸설포닐, 저급 알킬, 즉 C1-C6 직쇄 및 분지쇄 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 터트-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실로부터 선택된 기일 수 있다.
본 발명 화합물의 다른 바람직한 부분집합은 화학식 (I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이며, 식 중:
Ar 는 
또는 
이고;
L 은 H, 임의로 치환된 또는 비치환된 알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 설폰아미도, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이며, 치환될 경우 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 아미노카르보닐, 설폰아미도, 우레이도, 시아노, 아세틸, 아실, 카르복실산, 히드록실, 히드록실 알킬, 알콕실, -NH알킬히드록실, -NH알콕시알킬, -NH알킬아미노, -NH시클로알킬, -NH시클로알킬알킬, -NH헤테로시클로알킬, -NH헤테로시클로알킬알킬, -NH아릴, -NH아릴알킬, -NH헤테로아릴, 또는 -NH헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기일 수 있으며;
Y 는 O, S 또는 NR2R2'이고;
X1, X2, X3 및 X4 는 독립적으로 N 또는 CR1이고,
R1 는 H, 또는 -Y-L이고;
R, R2 , 및 R2' 는 수소 또는 알킬로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R2, R2' 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며, 그리고 헤테로 원자는 O, S 또는 N 원자들 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있다. 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리는 알킬, 시클로알킬, 메틸설포닐, 우레이도, 아실, 아미도, 아미노카르보닐, 알킬아미노, 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 더 치환될 수 있다. 바람직하게는 R2, R2' 및 상기 N 은 
또는 
와 같은 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, R7 은 H, 메틸설포닐, 저급 알킬, 즉 C1-C6 직쇄 및 분지쇄 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 터트-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실로부터 선택된 기일 수 있다.
본 발명 화합물의 다른 바람직한 부분집합은 화학식 (I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이며, 식 중:
Ar 는 
또는 
이고
L 은 H, 임의로 치환된 또는 비치환된 알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 설폰아미도, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이며; 치환될 경우 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 아미노카르보닐, 설폰아미도, 우레이도, 시아노, 아세틸, 아실, 카르복실산, 히드록실, 히드록실 알킬, 알콕실, -NH알킬히드록실, -NH알콕시알킬, -NH알킬아미노, -NH시클로알킬, -NH시클로알킬알킬, -NH헤테로시클로알킬, -NH헤테로시클로알킬알킬, -NH아릴, -NH아릴알킬, -NH헤테로아릴, 또는 -NH헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기일 수 있으며;
Y 는 O이고;
X1, X2, X3 및 X4 는 독립적으로 N 또는 CH이고;
R 은 수소이다.
본 발명 화합물의 다른 바람직한 부분집합은 화학식 (I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이며, 식 중:
Ar 는 
또는 
이고;
L 은 H, 임의로 치환된 또는 비치환된 알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 설폰아미도, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이며; 치환될 경우 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 아미노카르보닐, 설폰아미도, 우레이도, 시아노, 아세틸, 아실, 카르복실산, 히드록실, 히드록실 알킬, 알콕실, -NH알킬히드록실, -NH알콕시알킬, -NH알킬아미노, -NH시클로알킬, -NH시클로알킬알킬, -NH헤테로시클로알킬, -NH헤테로시클로알킬알킬, -NH아릴, -NH아릴알킬, -NH헤테로아릴, 또는 -NH헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기일 수 있으며;
Y 는 NR2R2'이고;
X1, X2, X3 및 X4 는 독립적으로 N 또는 CH이고;
R 은 수소이고;
R2, R2' 는 수소 또는 알킬이거나, 또는 R2, R2' 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며, 그리고 헤테로 원자는 O, S 또는 N 원자들 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있다. 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리는 알킬, 시클로알킬, 메틸설포닐, 우레이도, 아실, 아미도, 아미노카르보닐, 알킬아미노, 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 더 치환될 수 있다. 바람직하게는 R2, R2' 및 상기 N이 헤테로사이클 예를 들면 
또는 
를 형성할 수 있으며, R7 은 H, 메틸설포닐, 저급 알킬, 즉 C1-C6 직쇄 및 분지쇄 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 터트-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실로부터 선택된 기일 수 있다.
본 발명 화합물의 다른 바람직한 부분집합은 화학식 (I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이며, 식 중:
Ar 는 
또는 
이고
L 은 H, 임의로 치환된 또는 비치환된 알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 설폰아미도, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이며; 치환될 경우 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 아미노카르보닐, 설폰아미도, 우레이도, 시아노, 아세틸, 아실, 카르복실산, 히드록실, 히드록실 알킬, 알콕실, -NH알킬히드록실, -NH알콕시알킬, -NH알킬아미노, -NH시클로알킬, -NH시클로알킬알킬, -NH헤테로시클로알킬, -NH헤테로시클로알킬알킬, -NH아릴, -NH아릴알킬, -NH헤테로아릴, 또는 -NH헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기일 수 있으며;
Y 는 직접결합 또는 O, S 또는 NR2R2'이고;
X1, X2, X3 및 X4 는 독립적으로 CR1이고;
R1 은 H, 또는 Y-L이고;
R 은 수소이고;
R2, R2' 는 수소 또는 알킬이거나, 또는 R2, R2' 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며, 그리고 헤테로 원자는 O, S 또는 N 원자들 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있다. 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리는 알킬, 시클로알킬, 메틸설포닐, 우레이도, 아실, 아미도, 아미노카르보닐, 알킬아미노, 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 더 치환될 수 있다. 바람직하게는 R2, R2' 및 상기 N 은 또는 
와 같은 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, R7 은 수소, 메틸설포닐, 저급 알킬, 즉 C1-C6 직쇄 및 분지쇄 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 터트-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실로부터 선택된 기일 수 있다.
본 발명 화합물의 바람직한 부분집합은 화학식 (I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이며, 식 중:
Ar 은 
또는 
이고
L 은 H, 임의로 치환된 또는 비치환된 알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 설폰아미도, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이며; 치환될 경우 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 아미노카르보닐, 설폰아미도, 우레이도, 시아노, 아세틸, 아실, 카르복실산, 히드록실, 히드록실 알킬, 알콕실, -NH알킬히드록실, -NH알콕시알킬, -NH알킬아미노, -NH시클로알킬, -NH시클로알킬알킬, -NH헤테로시클로알킬, -NH헤테로시클로알킬알킬, -NH아릴, -NH아릴알킬, -NH헤테로아릴, 또는 -NH헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기일 수 있으며;
Y 는 직접결합이고;
X1, X2, X3 및 X4 는 독립적으로 N 또는 CR1이고,
R1 은 H, 또는 Y-L이고;
R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알콕실, 히드록실, 아미노, 아미노카르보닐, 설폰아미도, 시아노, 알키닐, 알콕실, 아릴옥실, 카르복실산, 카르복실 에스테르 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 다음 화합물들 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하지만 이에 한정되는 것은 아니다:
본 발명의 두 번째 태양은 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 약학적으로 허용가능한 담체, 보조약(adjuvant), 부형제, 또는 증량제를 치료적 유효량으로 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 세 번째 태양은 Flt3 키나아제 억제제로서의 의약을 제조하는데 사용하기 위한, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 네 번째 태양은 FLT3-매개 질병들을 조절할 수 있는 의약을 제조하는데 사용하기 위한, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이며, 특히 상기 의약은 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 이성질체, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다섯 번째 태양은 Flt3 키나아제 활성을 억제함으로써 세포 증식 장애 질환들을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이며, 여기에서 상기 질환들은 예를 들면 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수종, 난소암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 직장결장암, 위장암, 비소형 세포 폐암, 갑상선암, 뇌종양 또는 림프종이며, 상기 의약은 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 여섯 번째 태양은 Flt3 키나아제 활성을 억제함으로써 염증성 및 자가면역 질환들을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이며, 여기에서 상기 질환들은 예를 들면 천식, 낭창, 전신성 낭창, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 또는 크론병이며, 상기 의약은 첫 번째 태양에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
도 1 은 본 발명의 실시예 화합물의, 급성 골수성 백혈병 이종이식편 종양 모델 MV4-11에 대한 항종양 효과를 나타낸 것이다. A (용매)는 음성 대조군으로서 사용되며, B (퀴자티닙)은 양성 대조군으로서 사용되며, 그리고 C (본 발명의 실시예 화합물)은 시험군으로서 사용된다.
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구항에서 사용된 다음의 용어들은 아래에 고찰된 의미를 가진다.
상기 "알킬" 는 C1-C20 직쇄 및 분지쇄 기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 바람직하게는 알킬 기는 C1-C10 직쇄 및 분지쇄 기를 가지는 보통 크기의 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 터트-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 및 이의 유사물이다. 더 바람직하게는, C1-C6 직쇄 및 분지쇄 기를 가지는 저급 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 또는 터트-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 및 이의 유사물이다.
상기 "임의로 치환된 알킬"은, 할로, 히드록실, 저급 알콕시, 아릴(할로, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 기로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의로 치환된), 아릴옥시(할로, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 기로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의로 치환된), 헤테로아릴(할로, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 기로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의로 치환된), 헤테로시클로알킬(할로, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 기로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의로 치환된), 할로알콕실, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 알키닐, 카르복실산, 또는 카르복실 에스테르로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기로, 부착이 가능한 어느 곳에라도 치환되어도 좋은 알킬기를 지칭한다.
상기 "시클로알킬" 은 3 내지 8 원 모든-탄소 모노사이클릭 고리, 모든-탄소 5-원/6-원 또는 6-원/6-원의 융합된 바이사이클릭 고리 또는 멀티사이클릭 융합된 고리 ("융합된" 고리 시스템은 시스템 중 각 고리가 시스템 중의 다른 고리와 인접한 한 쌍의 탄소원자들을 나누어 가짐을 의미한다) 를 지칭하며, 여기에서 하나 또는 그 이상의 고리가 하나 또는 그 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리들 중 어느 것도 완전하게 콘쥬게이트된 pi-전자 시스템을 가지지는 않는다. 시클로알킬 기의 예들로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥사디에닐, 아다만틸, 시클로헵틸, 시클로헵타트리에닐, 및 이의 유사물이 있다. 상기 시클로알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다 치환될 경우 그 치환기(들)은 바람직하게는, 저급 알킬, 트리할로알킬, 할로, 히드록시, 히드록실알킬,아미노알킬, 아미노, 아릴 (할로, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 기로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의로 치환된), 아미노카르보닐, 설폰아미도, 우레이도, 아릴옥시 (할로, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 기로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의로 치환된), 6-원 헤테로아릴 (고리 중에 1 내지 3 질소 원자들을 가지며, 여기에서 고리 중 상기 탄소들은 할로, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 기로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다), 5-원 헤테로아릴 (질소, 산소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 가지며, 그 기의 탄소 및 질소 원자가 할로, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 기로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다), 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 알킬 (질소, 산소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 가지며, 그 기의 탄소 및 질소(존재할 경우) 원자가 할로, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 기로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다), 메르캅토, (저급 알킬) 티오, 아릴티오 (할로, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 기로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의로 치환된), 시아노, 아실, 티오아실, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, 니트로로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 또는 독립적으로 선택된 둘 이상일 수 있다.
상기 "알케닐" 은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합기를 가지는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 대표적인 예들은 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2-, 3-부테닐, 및 이의 유사물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 임의로 치환된 알케닐은, 할로, 시아노, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 기 중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환되어도 좋은 알케닐을 의미한다.
상기 "알키닐" 은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 가지는 알킬기를 지칭한다. 대표적인 예들은 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-, 2-, 3-부티닐, 및 이의 유사물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 임의로 치환된 알케닐은 할로, 시아노, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 기 중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환되어도 좋은 알키닐을 의미한다.
상기 "아릴 (Ar)" 는 방향족 고리를 적어도 하나 가지는 기, 즉 모든-탄소 사이클릭 아릴 및 바이아릴 기를 포함하는 콘쥬게이트된 pi-전자 시스템을 적어도 하나 가지는 기를 지칭한다. 아릴의 예는 페닐, 나타틸, 및 이의 유사물을 포함한다. 상기 아릴기는, 할로, 트리할로메틸, 히드록시, 히드록실알킬, 메르캅토, 알킬티오, 니트로, 시아노, 알콕실 및 알킬로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
상기 "헤테로아릴 (Het)"는 고리 원자로서 N, O, 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 가지며 나머지 고리 원자들은 C인 아릴을 지칭한다. 상기 고리는 5- 또는 6- 원 고리이다. 헤테로아릴 기의 예는 퓨릴, 티에닐, 피리디닐, 피롤릴, N-알킬 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트리아졸릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퓨라자닐 및 이의 유사물을 포함한다. 상기 헤테로아릴 기는 할로, , 할로알킬, 히드록시, 히드록실알킬, 메르캅토, 알킬티오, 니트로, 시아노, 알콕실 및 알킬로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 (탄소를 경유하여 헤테로 원자에) 임의로 치환될 수 있다.
상기 "헤테로시클로알킬" 은 4 내지 12 고리 원자들의 모노-헤테로시클로알킬, 바이-헤테로시클로알킬, 브리지-헤테로시클로알킬 또는 스피로-헤테로시클로알킬을 지칭하며, 여기에서 고리 헤테로원자들 중 하나 또는 둘이 N, O, 및 S(O)n (n 은 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군 중에서 선택되며, 나머지 고리 원자들은 C이고, 또한 그 고리는 하나 또는 그 이상의 이중 결합을 가져도 좋지만, 완전하게 콘쥬게이트된 pi-전자 시스템을 가지지는 않는다.
상기 모노 헤테로시클로알킬은 아제티딜, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 및 이의 유사물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
상기 바이-헤테로시클로알킬의 예는 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다:
상기 브리지- 헤테로시클로알킬의 예는 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다:
상기 스피로-헤테로시클로알킬의 예는 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다:
상기 "헤테로시클로알킬" 는 치환되거나 또는 비치환되어도 좋다. 치환될 경우 그 치환기는 바람직하게는 하나 또는 그 이상의, 더 바람직하게는 하나, 두개, 또는 세 개, 더욱 더 바람직하게는 하나 또는 두 개의 기이며, 이들은 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 히드록실알킬, 트리할로알킬, 할로, 히드록시, 할로알킬, 메르캅토, 니트로, 저급 알콕실, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 메틸설포닐, 및 아실로 이루어진 군 중에서 선택된다. 상기 "시클로알킬알킬" 는 화학식 - RaRb 의 라디칼을 지칭하며, 여기에서 Ra 은 상기에서 정의된 알킬 라디칼이고 Rb 은 상기에서 정의된 시클로알킬 라디칼이다. 상기의 알킬 라디칼 및 시클로알킬 라디칼은 상기에서 정의된 바처럼 임의로 치환되어도 좋다.
상기 "아릴알킬" 은 화학식 - RaRc 의 라디칼을 지칭하며, 여기에서 Ra 은 상기에서 정의된 알킬 라디칼이고 Rc 은 상기에서 정의된 아릴 라디칼, 예를 들면, 벤질, 디페닐메틸 및 이의 유사물이다. 상기의 알킬 라디칼 및 아릴 라디칼(들)은 상기에 기술된 바처럼 임의로 치환되어도 좋다.
상기 "헤테로시클로알킬알킬" 은 화학식 - RaRd 의 라디칼을 지칭하며, 여기에서 Ra 은 상기에서 정의된 알킬 라디칼이고 Rd 은 상기에서 정의된 헤테로시클로알킬 라디칼이며, 헤테로시클로알킬이 질소-함유 헤테로시클로알킬일 경우, 상기 헤테로시클로알킬은 질소 원자 또는 탄소 원자 위치에서 알킬 라디칼에 부착되어도 좋다. 헤테로시클로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대한 상기 정의된 바처럼 임의로 치환되어도 좋다. 헤테로시클로알킬 라디칼의 헤테로시클로알킬 부분은 헤테로시클로알킬기에 대한 상기 정의된 바처럼 임의로 치환되어도 좋다.
상기 "헤테로아릴알킬" 은 화학식 -RaRe 의 라디칼을 지칭하며, 여기에서 Ra 은 상기에서 정의된 알킬 라디칼이고 Re 은 상기에서 정의된 헤테로아릴 라디칼이다. 상기 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대한 상기 정의된 바처럼 임의로 치환되어도 좋다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대한 상기 정의된 바처럼 임의로 치환되어도 좋다.
상기 "히드록시" 는 -OH 기를 지칭한다.
상기 "알콕실" 은 -O-(알킬) 기 및 -O-(비치환 시클로알킬) 기 둘 다를 지칭한다. 대표적인 예들은, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 및 이의 유사물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 "아미노" 는 -NH2 , -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH-n-프로필, -NH-이소프로필, -N(CH3)2, -NH시클로프로필, -NHPh, -NH피리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 피페리디노, -NH알킬히드록실, -NH알콕시알킬, -NH알킬아미노, -NH시클로알킬, -NH시클로알킬알킬, -NH헤테로시클로알킬, -NH헤테로시클로알킬알킬, -NH아릴, -NH아릴알킬, -NH헤테로아릴, 또는 -NH헤테로아릴알킬 등을 지칭한다.
상기 "-NH알킬히드록실 " 은 -NH(알킬)히드록실를 지칭하며, 여기에서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 대표적인 예들은, 예를 들면 -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH(OH)CH2OH 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 "-NH알콕실알킬" 은 -NH(알킬)-O-(알킬)을 지칭하며, 여기에서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 "NH알킬아미노" 는 -NH(알킬)아미노를 지칭하며, 여기에서 알킬 및 아미노는 상기에서 정의된 바와 같다. 대표적인 예들은, 예를 들면 -NHCH2CHCNH2, -NHCH2CH2NHCH3, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH(OH)H2NH2, 
, 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 "NH시클로알킬" 은 NH-시클로알킬을 지칭하며, 여기에서 시클로알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 "-NH시클로알킬알킬" 은 -NH-알킬-시클로알킬을 지칭하며, 여기에서 알킬 및 시클로알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 대표적인 예들은, 예를 들면 NH-CH2-시클로프로필-NH2, NH-CH2- 시클로프로필-NHCH3,
등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 "NH헤테로시클로알킬" 은 NH-헤테로시클로알킬을 지칭하며, 여기에서 헤테로시클로알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 "NH헤테로시클로알킬알킬" 은 NH-헤테로시클로알킬-알킬을 지칭하며, 여기에서 헤테로시클로알킬 및 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 "NH아릴" 은 NH-아릴을 지칭하며, 여기에서 아릴은 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 "-NH아릴알킬" 은 -NH-알킬-아릴을 지칭하며, 여기에서 아릴 및 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 대표적인 예들은, 예를 들면 
, 및 이의 유사물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 "-NH 헤테로아릴알킬" 은 -NH-알킬-헤테로아릴을 지칭하며, 여기에서 헤테로아릴 및 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 대표적인 예들은, 예를 들면 
, 및 이의 유사물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 "할로알콕시" 는 -O-(할로알킬)을 지칭한다. 대표적인 예들은, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리브로모메톡시, 및 이의 유사물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 "아릴옥실" 은 -O-아릴기 및 -O-헤테로아릴기 둘 다를 지칭하며, 여기에서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 상기에서 정의된 바와 같다. 대표적인 예들은, 페녹시, 피리디닐옥시, 퓨라닐옥시, 티에닐옥시, 피리미디닐옥시, 피라지닐옥시, 및 이들의 유사물, 및 이들의 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 "메르캅토" 는 -SH 기를 지칭한다.
상기 "알킬티오" 는 -S-(알킬) 및 -S-(비치환 시클로알킬) 기를 지칭한다. 대표적인 예들은, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오, 및 이의 유사물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 "아릴티오" 는 -S-아릴 및 -S-헤테로아릴 기를 지칭하며, 여기에서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 상기에서 정의된 바와 같다. 대표적인 예들은, 예를 들면, 페닐티오, 피리디닐티오, 퓨라닐티오, 티에닐티오, 피리미디닐티오, 및 이들의 유사물, 및 이들의 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 "아실" 은 -C(O)-R3" 기를 지칭하며, 여기에서 R3 는 수소, 저급 알킬, 트리할로메틸, 비치환 시클로알킬, 아릴 (저급 알킬, 트리할로메틸, 저급 알콕시 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의, 바람직하게는 하나, 두개, 또는 세개 치환기로 임의로 치환된), 헤테로아릴 (고리 탄소를 통하여 결합된) (저급 알킬, 트리할로알킬, 저급 알콕시 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의, 바람직하게는 하나, 두개, 또는 세개 치환기로 임의로 치환된), 및 헤테로알리사이클릭 (고리 탄소를 통하여 결합된) (저급 알킬, 트리할로알킬, 저급 알콕시 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의, 바람직하게는 하나, 두개, 또는 세개 치환기로 임의로 치환된)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 대표적인 아실기는, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 및 이의 유사물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 "티오아실" 은 -C(S)-R3 기를 지칭하며, 여기에서 R3 은 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 "아세틸" 은 -C(=O)CH3 기를 지칭한다.
상기 "할로" 는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 지칭한다.
상기 "할로알킬," 은 (CH3)2CH2FC-, 또는 CH3(CH2F)2C-, 또는 (CH2F)3C- 기를 지칭한다.
상기 "시아노" 는 -C≡N 기를 지칭한다.
상기 "트리할로알킬, 또는 트리할로메틸" 은 CF3 또는 이의 유사물을 지칭하며, 여기에서 할로는 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 "카르복실산" 은 -COOH 기를 지칭한다.
상기 "카르복실 에스테르" 는 -COOR3 기를 지칭하며, 여기에서 R3 는 알킬 또는 시클로알킬이다.
상기 "히드록시알킬" 은 -알킬-OH 기를 지칭하며, 여기에서 알킬 및 히드록실은 상기에서 정의된 바와 같다. 대표적인 히드록실 알킬기는, -CH2OH, -CH2CH2OH, CH3CH(OH)CH2-, (CH3)2(CH2OH)C-, CH3(CH2OH)2C-, 또는 (CH2OH)3C-, 및 이의 유사물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 "아미노알킬" 은 -알킬-아미노 기를 지칭하며, 여기에서 알킬 및 아미노은 상기에서 정의된 바와 같다. 대표적인 아미노알킬기는 -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, 
, 및 이의 유사물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 "아미도" 는 -C(=O)NR4R5 를 지칭하며, 여기에서 R4 및 R5 는 아미노 치환기를 지칭하며, R4 는 R5와 같아도 좋으며 (또는 같지 않아도 좋으며) 여기에서 치환기는 수소 또는 알킬 (상기에서 정의된)일 수 있다. 대표적인 아미도기는, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NCH3CH2CH3 뿐만 아니라, R4 및 R5 가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 모르폴리노, 피페라지닐, 피페리디노, 및 이의 유사물과 같은 헤테로사이클 고리를 형성하는 것인 기를 포함한다.
상기 "아미노카르보닐" 은 -NHC(=O)CH3, -NCH3C(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3, -NCH3C(=O)CH2CH3, -NHC(=O)-시클로프로필, -NCH3C(=O)-시클로프로필, -NHC(=O)Ph, -NCH3C(=O)Ph, 및 이의 유사물을 지칭한다.
상기 "설폰아미도" 는 -NR4S(=O)2R6 또는 -NR4R5S(=O)2R6 를 지칭하며, 여기에서 R4 는 R5와 같아도 좋으며 (또는 같지 않아도 좋으며), R4 및 R5 는 수소 또는 알킬이거나, 또는 R4 및 R5 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 모르폴리노, 피페라지닐, 피페리디노 및 이의 유사물과 같은 헤테로사이클 고리를 형성한다. R6 는 설폰아미노 치환기를 지칭하며, 예를 들면, C1 -6 저급 알킬, C3 -8 시클로알킬, C3-20 헤테로시클로알킬, C5 -20 아릴, 및 C5 -20 헤테로아릴, 여기에서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 상기에서 정의된 바와 같다. 대표적인 설폰아미도 기는 -NHS(=O)2CH3 , -NCH3S(=O)2CH3 , -NHS(=O)2Ph 및 -NCH3S(=O)2Ph, 
, 
을 포함하며,
Ar 및 Het 은 상기에서 기술된 바와 같다.
상기 "우레이도" 는 -NR3C(O)NR4R5 을 지칭하며, 여기에서 R3 는 수소 또는 알킬이고; R4 및 R5 는 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 "메틸설포닐" 은 CH3SO2-을 지칭한다.
상기 "프로드럭" 은 인 비보에서 대사되면 원래의 활성 화합물로 변환되는 화합물을 지칭한다. 전형적으로, 이 프로드럭은 비활성이거나, 또는 활성 화합물보다 덜 활성이지만, 취급, 투여 또는 대사 특성에서 이점을 제공할 수 있다.
상기 "임의의" 또는 "임의로" 는, 그 다음에 기재되는 사건 또는 상황이 발생할 수도 또는 발생하지 않을 수도 있으며 사건 또는 상황이 발생할 수도 또는 발생하지 않을 수도 있는 예들을 포함함을 의미한다. 예를 들면, "알킬기로 임의로 치환된 헤테로사이클일" 은 알킬이 존재할 수 있거나 또는 존재하지 않을 수도 있으며 이러한 기재는 헤테로사이클릭기가 알킬기로 치환되는 경우 및 헤테로사이클릭기가 알킬기로 치환되지 않은 경우를 모두 포함함을 의미한다.
상기 "약학적 조성물" 은 본 발명에서 기술된 화학식 (I)의 화합물들, 또는 이들의 수화물들, 또는 용매화물들, 또는 이성질체들, 또는 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 염들 또는 프로드럭들 중 하나 또는 그 이상과, 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 담체들 및 부형제들과 같은 기타 화학적 성분들과의 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물의 목적은 온혈동물들 및 인간에게의 화합물 투여를 용이하게 하고자하는 것이다.
상기 "실시예 화합물" 은 다음과 같이 본 발명으로부터 주어지는 화합물을 지칭한다: 실시예 화합물 8-1 은 실시예 1로서 보여주고 있으며, 실시예 화합물 8-2 는 실시예 2로서 보여주고 있는 것 등과 같다.
본 발명의 화합물들의 합성
본 발명의 화합물인 우레아 또는 그의 사이클릭 형태는 당업자에게 잘 알려진 방법으로 또는 여기에 기술된 방법들과 조합하여 공지의 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
방법 1:
니트로피리미딘클로라이드 화합물 1을 출발물질로서 사용하여, 모르폴린으로 치환한 후, 니트로기를 철 분말로 환원시켜 아민 화합물 3을 얻고, 화합물 4와 축합한 다음 철 분말로 환원시켜 중요한 중간체 아민 6을 얻은 후, 이소시아네이트 7과 연결시켜 반응식 1에 나타낸 바처럼 목표 우레아 화합물을 얻는다.
[반응식 1]
방법 2:
화합물 9을 출발물질로서 사용하여, 그 티아졸 고리를 염기성 가수분해로 연 다음, 아세틸 클로라이드로 다시 닫아 중간체 12를 얻는다. 화합물 12 를 화합물 4와 축합하여 니트로 화합물 14를 얻은 후, HBr로 탈-메틸화하여 페놀 중간체 15를 얻고, 그 페놀기를 클로라이드 화합물 16로 알킬화하고, 그 니트로 화합물 17을 철 분말로 환원시켜 아민 18을 얻고, 아민 18 을 이소시아네이트 7와 반응시켜, 반응식 2에 나타낸 바처럼 목표 우레아 화합물을 얻었다.
[반응식 2]
방법 3:
클로로니트로피리딘 20을 출발물질로서 사용하여, 메톡실화한 후, 니트로 21을 철 분말로 환원시켜 아민 22을 얻은 후, 아미노티아졸 23로 변환시키고, 탈메틸화하여 페놀 24을 얻고, 화합물 4와 축합하여 트리사이클릭 니트로 화합물 25을 얻고, 클로라이드 16와 반응시킨 후, 니트로를 철 분말로 환원시켜 아민 27을 얻고, 아민 27을 이소시아네이트 7과 반응시켜 반응식 3-A에 나타낸 바처럼 최종 목표 우레아 화합물을 얻었다.
본 발명의 다른 화합물들은 반응식 3-B 내지 반응식 3-I으로 제조할 수 있다.
[반응식 3-A]
[반응식 3-B]
[반응식 3-C]
[반응식 3-D]
[반응식 3-E]
[반응식 3-F]
[반응식 3-G]
[반응식 3-H]
[반응식 3-I]
방법 4:
니트로피리미딘클로라이드 화합물 1을 출발물질로서 사용하여, 2,2-디메톡시에탄아민 91로 치환시킨 후, 니트로 91을 철 분말로 환원시켜 아민 화합물 92을 얻고, 화합물 92을 화합물 4와 축합하고, 니트로 기를 아연 분말로 환원시켜 아민 94를 얻고, 이소시아네이트 7과 연결시켜 우레아 중간체 95를 얻고, 산 가수분해 아세탈하여 알데하이드 96를 얻고 다른 아민류와 환원 아민화시켜 다른 97 시리즈 화합물들을 반응식 4-A에 나타낸 바처럼 최종적으로 형성시켰다.
[반응식 4-A]
우레아류를 톨루엔 존재하에 로손시약 (Lawesson's reagent)으로 처리하여 티오우레아류로 전환시킬 수 있다.
용어 "보호기 Cbz" (참조: 반응식 3-B, 3-C, 3-F)는, 일부의 또는 모든 반응성 잔기들을 봉쇄하여, 그 보호기가 제거될 때까지 그러한 기들이 화학반응에 참여하는 것을 방지하는 화학 잔기들을 지칭한다. 각각의 보호기는 서로 다른 방법들로 제거되는 것이 바람직하다. 완전히 다른 반응조건하에서 절단되는 보호기들이 그러한 차별적인 제거의 요건을 만족한다. 보호기들은 산, 염기 및 수소첨가분해로 제거될 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기들은 산에 불안정하며, 수소첨가분해에 의하여 제거되는 Cbz 기로 보호된 아미노기 존재하에 카르복시 및 히드록시 반응성 잔기들을 보호하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 화학식 (I)의 화합물은, 약학적으로 허용가능한 무독성인 산 부가에 의하여 형성된 염들의 형태로 또는 유리 염기 (free base)의 형태로 존재할 수도 있다. 약학적으로 허용가능한 염들에는 하이드로클로라이드, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 타르타레이트, 말레이트, 락테이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 설페이트, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트 및 트리플루오로아세테이트, 바람직하게는 p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 하이드로클로라이드, 타르타레이트 및 트리플루오로아세테이트이 포함된다.
뿐만 아니라, 본 발명은 유효 치료 투여량으로 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 그리고 키나아제 억제제로서 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물들 또는 약학적으로 허용가능한 염들의 사용에 관한 것이다. 다시 말해서, 본 발명은 또한, 유효 치료 투여량으로 상기 언급된 화합물들을 포함하는 약학적 조성물뿐만 아니라 Flt3 억제제로서 의약의 제조에 있어서 이들의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 화합물들은 다양한 약학적으로 허용가능한 염 형태들로서 사용할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 약학 화학자에게 명백한 염 형태들, 즉, 실질적으로 무독성이며 원하는 약물학적 특성들, 기호성 (palatability), 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 제공하는 염 형태들을 지칭한다. 사실상 더 실질적인, 선택에 있어서 또한 중요한 다른 인자들은 원료물질들의 가격, 결과적으로 얻어진 대량 약물의 결정화의 용이성, 수율, 안정성, 흡습성 및 유동성이다. 간편하게, 약학적 조성물들은 약학적으로 허용가능한 담체들과 조합하여 활성물질로부터 제조될 수 있다.
이러한 화학식 (I)의 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염들은, 예를 들면 무독성 무기 또는 유기 산들로부터 형성된, 화학식 (I)의 화합물들의 통상의 무독성 염들 또는 4급 암모늄 염들을 포함한다. 예를 들면, 무독성 염들은 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 및 이의 유사물과 같은 무기 산류에서 유도된 것들을 포함하며; 그리고 초산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 나프탈렌설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 에탄설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산, 트리플루오로아세트산 및 이의 유사물과 같은 유기 산류로부터 제조된 염들을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염들은 통상의 화학적 방법들에 의하여 합성될 수 있다.
일반적으로, 상기 염들은 적절한 용매 또는 용매 조합 중에서 원하는 염-형성 무기 또는 유기 산 또는 염기를 화학양론적 양 또는 과량으로 유리 염기 또는 산와 반응시켜 제조된다.
이 본 발명의 화합물들은 비대칭 중심 (asymmetric center)들을 가질 수도 있으며 라세미 화합물들, 라세미 혼합물들로서, 및 각각의 부분입체이성질체들로서 생겨날 수 있다. 광학, 거울상 이성질, 부분입체이성질, 입체이성질, 에피머 (epimeric) 및 기하학적 이성질체들을 포함하는 이러한 모든 이성질체들이 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물들은 결정 또는 비 결정 형태일 수 있으며, 다수의 다른 다형의 형태 (polymorphic forms)로 존재할 수 있으며, 임의로 수화되거나 또는 용매화될 수도 있다. 본 발명은 화학양론적 수화물들 뿐만 아니라 다향한 양의 수분을 함유하는 화합물들도 본 발명의 범위에 포함된다.
여기에 기술된 본 발명은 또한, 키나아제 억제제로서 의약 제조의 용도에 있어서 치료상 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
여기에서 제공되는 화합물들은 증식 장애와 같은 부적절한 FLT3 활성으로 특징지어지는 질환들의 치료에 유용하다. FLT3 활성을 포함하지만, 이에 한정되지는 않지만, 구조활성화 (구조성인 activation)로 이어지는 FLT3 돌연변이들 및 세포 내 FLT3의 증가된 발현 또는 재발현으로부터 얻어지는 증가된 FLT3 활성을 포함한다. 부적절한 또는 비정상적인 FLT3 리간드 및 FLT3 레벨 또는 활성의 정도는 당업계에 잘 알려진 방법들을 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 비정상적으로 높은 FLT3 레벨들은 상업적으로 입수가능한 ELISA 킷트들을 사용하여 결정할 수 있다. FLT3 레벨들은 유동성 세포측정분석, 면역조직화학적 분석, 및 인시투 교잡기술 (hybridization techniques)을 사용하여 결정할 수 있다.
FLT3의 부적절한 활성화는 FLT3 결합 다음에 일어나는 하나 또는 그 이상의 활성의 증가에 의하여 결정할 수 있다: (1) FLT3의 인산화 또는 자가인산화; (2) FLT3 기질, 예를 들면, Stat5, Ras의 인산화 (3) 관련된 복합체, 예를 들면, PI3K의 활성화; (4) 어댑터 (adaptor) 분자의 활성화; 및 (5) 세포 증식. 이들 활성은 당업계에 잘 알려진 방법으로 손쉽게 측정된다.
여기에 기술된 화학식 (I)의 화합물은, 이에 한정되지는 않지만, 여기에 기술된 화학식 (I)의 화합물을 유효량으로 포함하는 조성물을 환자에게 투여함으로써 환자의 증식성 질병, 질환 또는 장애들의 예방 또는 치료에 유용할 것이다. 이러한 질병, 질환 또는 장애들은 암, 특히 조혈암, 전이성 암, 아테롬성 동맥 경화증, 및 폐 섬유증을 포함한다.
여기에 기술된 화합물들은. 이에 한정되지는 않지만 다음을 포함하는 암 및 전이를 포함하는 종양형성 (neoplasia)의 치료에 유용할 것이다: 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐 (소 세포 폐암 포함), 식도, 쓸개, 난소, 췌장, 위장, 자궁경관, 갑상선, 전립선, 및 피부 (편평상피암 포함)의 암과 같은 상피성 암; 림프 리니지 (lymphoid lineage)의 조혈 종양들 (백혈병, 급성 림프세포 백혈병, 급성 림프아세표 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 모발 세포 림프종 및 버켓 (Burkett's) 림프종 포함); 골수성 리니지의 조혈 종양들 (급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상증후군 및 전골수구 백혈병 포함); 간엽성 유래 종양들 (섬유육종 및 횡문근육종, 및 기타 육종, 예를 들면 연조직 및 뼈 포함); 중추 및 말초 신경계 종양들 (성상 세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 신경초종 포함); 및 기타 종양들 (흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질극 세포종, 갑상선 여포성 암 및 카포시 육종 포함).
이 화합물들은 또한, 면역 기능장애, 자가면역질환, 신장 질환, 조직이식거부, 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 관절염, 천식과 같은 FLT3-매개 및/또는 CSF-1R 매개 질병들의 치료에 유용할 것이다.
여기에 기술된 화합물들은 또한 당뇨병성 망막병증 및 미세 혈관증과 같은 당뇨병성 질환들의 치료에 유용하다.
여기에 기술된 화합물들은 또한 환자에 있어서 종양 내 혈류를 감소시키는데 유용하다.
여기에 기술된 화합물들은 또한 환자에 있어서 종양의 전이를 감소시키는데 유용하다.
이들 화합물은 인간 치료에 유용할 뿐만 아니라, 포유류, 설치류 등을 포함하는 반려동물의, 이국적인 동물 및 농장 동물의 수의과적 치료에도 유용하다. 다른 구현예들에 있어서, 동물들 말, 개 및 고양이를 포함한다. 여기에 사용되는바, 기술된 화학식(I)의 화합물들은 그의 약학적으로 허용가능한 유도체들을 포함한다.
화합물들, 염들, 및 이의 유사물들이라고 복수형이 사용될 경우, 단일 화합물, 염, 및 이의 유사물 또한 지칭한다.
여기에 기술된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법은 다음에서 선택된 추가의 치료제를 환자에게 투여하는 것(병용 요법)을 더 포함할 수 있다: 화학요법제 또는 항증식제, 또는 항염증제, 여기에서 추가의 치료제는 치료하고자 하는 질병에 적절하며 이 추가의 치료제는 여기에 기술된 화합물 또는 조성물과 함께 단일 제제 형태로 또는 이 화합물 또는 조성물과 별도로 분리하여 다중 제제 형태의 일부분으로서 투여된다. 이 추가의 치료제는 여기에 기술된 화합물과 동시에 또는 다른 시점에 투여될 수도 있다. 후자의 경우, 투여는, 예를 들면, 6 시간, 12 시간, 1 일, 2 일, 3 일, 1 주, 2 주, 3 주, 1 개월, 또는 2 개월까지 엇갈릴 수도 있다.
본 발명은 또한, VEGFR, 또는 c-Met을 발현하는 세포의 성장을 억제하는 방법으로서, 여기에 기술된 화합물 또는 조성물로 그 세포를 접촉시켜, 세포의 성장을 억제시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 한다. 성장이 억제될 수 있는 세포의 예는 다음을 포함한다: 유방암 세포, 직장결장암 세포, 폐암 세포, 유두 상피성 암 세포, 전립선암 세포, 림프종 세포, 결장 암 세포, 췌장암 세포, 난소암 세포, 자궁경부 암 세포, 중추 신경계 암 세포, 골원성육종 세포, 신장 상피성 암 세포, 간세포 상피성 암 세포, 방광 암 세포, 위장 상피성 암 세포, 머리 및 목 편평 상피성 암 세포, 흑색종 세포, 또는 백혈병 세포.
본 발명은 또한, 여기에 기술된 화합물 또는 조성물로 생물학적 시료를 접촉시키는 것을 포함하는 생물학적 시료 내 VEGFR, 및/또는 c-Met 키나아제 활성을 억제시키는 방법을 제공한다. 여기에서 사용된 용어 "생물학적 시료"는 살아있는 생물체 밖의 시료를 의미하며 제한은 없지만 세포 배양물 또는 그의 추출물; 포유류로부터 얻어진 생검된 물질 또는 그의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 변, 정액, 눈물, 또는 기타 체액 또는 그의 추출물을 포함한다. 생물학적 시료 내 키나아제 활성, 특히 VEGFR 또는 c-Met 키나아제 활성의 억제는 당업자에게 잘 알려진 다양한 목적들에 유용하다. 그러한 목적의 예는 수혈, 장기-이식, 생물학적 시료 보관, 및 생물학적 분석들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
여기에 기술된 일부 구현예들에서, 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 조성물의 "유효량" 또는 "유효 투여량"은 하나 또는 그 이상의 상기 언급된 장애들의 중증도를 치료하거나 경감시키는데 유효한 양이다. 여기에 기술된 방법에 따르는 이 화합물들 및 조성물들은, 장애 또는 질병의 중증도를 치료하거나 경감시키는데 유효한 투여의 양 및 경로라면 어느 것을 사용하여 투여되어도 좋다. 요구되는 정확한 양은 환자의 종 (species), 나이 및 일반적인 증상, 감염의 중증도, 특정 제제, 투여의 형태 등에 의존하며 환자마다 다양할 것이다. 화합물 또는 조성물은 또한 상기에서 고찰된 바처럼 하나 또는 그 이상의 다른 치료제들과 함께 투여될 수도 있다.
여기에 기술된 화합물들 또는 그의 약학적 조성물들은 또한, 보철물, 인공판막, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터와 같은 이식 의료 장치를 코팅하는데 사용할 수도 있다. 혈관 스텐트는, 예를 들면, 재발협착증 (부상 후 혈관 등의 관이 다시 좁아짐)을 극복하기 위하여 사용되고 있다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식 장치를 사용하는 환자들은 응고형성 (clot formation) 또는 혈소판 활성화 (platelet activation)의 위험이 있다. 이러한 원치않는 효과들은, 여기에 기술된 화합물을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물로 상기 장치를 미리 코팅함으로써 방지하거나 혹은 경감시킬 수 있다.
암 치료를 위하여 환자에게 투여할 경우, 사용되는 투여량은 암의 유형, 환자의 나이 및 일반적인 증상, 투여되는 특정 화합물, 그 약물로 겪게 되는 독성 또는 부작용의 존재 또는 그 레벨, 및 다른 인자들에 의존하여 다양할 수 있다. 적절한 투여량 범위의 대표적인 예는 적게는 약 0.01 mg/kg로부터 높게는 약 100 mg/kg까지이다. 그러나, 투여되는 투여량은 일반적으로 의사의 재량에 넘겨진다.
치료 방법은 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물을 경구적으로 또는 비경구적으로 전달함으로써 수행된다. 여기에서 사용된 용어 '비경구적'은 정맥내, 근육내, 또는 복강내 투여를 포함한다. 비경구적 투여 중 피하 및 근육내 형태가 일반적으로 바람직하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 피하로, 비강내로, 직장내로, 경피로 또는 질내로 전달함으로써 수행될 수 있다.
이 화학식 (I)의 화합물들은 또한 흡입 (inhalation)으로 투여될 수도 있다. '흡입'으로는 비강내 투여 및 경구 흡입 투여를 의미한다. 이러한 투여를 위한 에어로솔 제제 또는 정량흡입기와 같은 적절한 투여제형은 통상의 기술들로 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 이 화학식 (I)의 화합물들은 또한 제2의 치료상 활성인 화합물과 조합으로 약학적 조성물에 포함될 수도 있다. 상기 사용되는 약제학적 담체는 예를 들면, 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체들의 예로서는 락토스, 테라알바, 슈크로스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 이의 유사물을 포함한다. 액체 담체들의 예로서는 시럽, 피넛오일, 올리브오일, 물 및 이의 유사물. 기체 담체들의 예는 이산화탄소 및 질소를 포함한다. 마찬가지로, 상기 담체 또는 증량제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같이 당업자에게 잘 알려진 시간 지연 물질을, 단독 또는 왁스와 함께 포함할 수도 있다.
매우 다양한 약제학적 투여제형들이 이용될 수 있다. 고체 제형이 경구 투여용으로 사용될 경우, 그 제제는 정제, 경질 젤라틴 캅셀제, 트로키제 또는 약용 박하 드롭스 (lozenge)의 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은 매우 다양하지만 일반적으로 약 0.025 mg 내지 약 1 g일 것이다. 경구 투여용으로서 액체 제형을 원할 경우, 그 제제는 전형적으로 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캅셀제, 현탁제 또는 용액제의 형태이다. 비경구적 제형이 사용되는 경우, 약물은 고체 또는 액체 상태이며, 직접 투여용으로 제제화될 수도 있으며 또는 재구성에 적절할 수도 있다. 국소 투여제형 또한 포함된다. 국소 투여제형의 예는 고체류, 액체류 및 반고체류이다. 고체류는 살포제, 습포제 및 이의 유사물을 포함할 것이다. 액체류는 용액제, 현탁제 및 에멀젼을 포함한다. 반고체류는 크림, 연고, 겔 및 이의 유사물을 포함한다. 국소적으로 사용되는 화학식 (I)의 화합물의 양은, 물론, 선택되는 화합물, 증상의 성질 및 중증도에 따라 다양하며 의사의 재량에 따라 변화될 수 있다. 대표적인, 국소적인, 화학식 I의 화합물의 투여량은 적게는 약 0.01 mg부터 많게는 약 2.0 g까지로, 하루 일 회 내지 4회, 바람직하게는 하루 일 회 내지 2회 투여된다.
활성성분은, 국소 투여용으로서, 약 0.001 % 내지 약 10% w/w 로 포함될 수 있다.
본 발명에 따르는 점안약 (drops)은 멸균 또는 비멸균 수성 또는 오일성 용액 또는 현탁제을 포함할 수 있으며, 적절한 수용액에 활성성분을 용해시켜 제조할 수 있으며, 임의로 살균제 및/또는 살진균제 및/또는 기타 적절한 방부제를 포함할 수 있으며, 그리고 임의로 표면활성제를 포함할 수 있다. 결과적으로 얻어진 용액을 여과하여 정제하고, 적절한 용기에 옮겨 밀봉한 후 가압멸균처리 또는 98- 100℃에서 30분 동안 유지하여 멸균할 수 있다. 다른 방법으로는, 얻어진 용액을 여과하여 멸균한 후 무균적으로 용기에 옮길 수도 있다. 점안제에 넣기에 적절한 살균제 및 살진균제의 예는 페닐수은 질산 또는 아세트산(0.002%), 벤즈알코늄 클로라이드 (0.01%) 및 클로르헥시딘 아세테이트 (0.01%)이다. 오일성 용액 제제에 적절한 용매의 예는 글리세롤, 희석 알콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
본 발명에 따르는 로션제는 피부 또는 눈에 적용하기에 적절한 것들을 포함한다. 눈 로션제는 임의로 살균제를 함유하는 멸균 수용액을 포함할 수 있으며 점안 제제와 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 피부에 적용할 수 있는 로션제 또는 리니먼트제는 또한, 알콜 또는 아세톤와 같이 피부의 건조를 촉진하고 냉각시키는 물질, 및/또는 글리세롤과 같은 보습제 또는 캐스터유 또는 땅콩기름와 같은 오일을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르는 크림제, 연고제 또는 페이스트제는 활성성분의 외용 반고체 제형이다. 미세-분쇄된 상태 또는 분말상태의 활성성분을, 단독으로 또는 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁 상태로서, 기름성 또는 비기름성 베이스와 함께 혼합하여 제조될 수 있다. 상기 베이스는 경질, 연질 또는 액체 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속 비누와 같은 탄화수소; 고무풀 (mucilage); 아몬드, 옥수수, 땅콩, 캐스터 또는 올리브와 같은 천연 유래 오일; 양모지 (wool fat) 또는 그의 유도체들, 또는스테아르산 또는 올레산과 같은 지방산과 함께 프로필렌 글리콜 또는 거대겔 (macrogels)과 같은 알콜을 포함할 수 있다. 상기 제제는 어떠한 적절한 표면활성제라도, 예를 들면 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 계면활성제, 예를 들면 소르비탄 에스터류 또는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체들을 포함할 수 있다. 현탁제들 예를 들면 천연 검류, 셀룰로스 유도체류 또는 무기 물질 예를 들면 실리카류, 및 기타 성분들 예를 들면 리놀린 또한 포함될 수 있다.
적절한 코팅 및 코팅된 이식 장치의 일반적인 제조에 관하여서는 US 6099562, 5886026 및 5304121에 기재되어 있으며, 각각의 내용들은 본 명세서에 참고문헌으로서 인용된다. 코팅은 전형적으로 생체적합성 중합체성 물질들 예를 들면 히드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프롤락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트 산, 에틸렌 비닐 아세테이트, 및 이들의 혼합물이다. 코팅은 본 조성물에 제어방출 특성을 부여하기 위하여 적절한 톱코트 (topcoat) 즉 플루오로실리콘, 폴리사카라이드류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질류 또는 이들의 조합으로 임의로 더 도포 되어도 좋다. 여기에 기술된 화합물로 도포된 이식 장치는 본 발명의 다른 하나의 구현예이다. 이 화합물들은 또한, 약물의 수용액으로 투여하는 것보다 더 긴 시간 동안 약물이 방출되도록 하기 위한 "약물 저장부" 제공을 위하여 중합체 또는 다른 분자와 함께, 제제화되거나 비이드류와 같은 이식 의료 장치들에 도포될 수도 있다.
실시예
다음 실시예들은 본 발명의 화합물들 및 그 제조 방법을 분명하게 보여주기 위함이나 실시예들로 본 발명의 범위가 한정되는 것으로 고찰되어서는 안 된다.
화합물들의 구조는 핵자기공명분석 (1H NMR) 및 질량분석 (MS)으로 확인하였다. 1H NMR 화학적 이동 (δ)은 ppm (10-6)으로 기록하였다. NMR 은 Bruker AVANCE-400 분광계로 수행하였다. 적절한 용매들로서 듀테로화-클로로포름 (CDCl3), 듀테로화-디메틸 설폭사이드 (DMSO-d 6 ) 및 듀테로화-메탄올 (CD3OD)를 사용하였으며 내부표준으로서 테트라메틸실란 (TMS)를 사용하고 화학적 이동은 ppm (10-6)로 기록하였다.
분석적 저 해상도 질량 분광 (MS)은 Agilent 1200 HPLC/6120 상에서 XBridge C18, 4.6 x 50 mm, 3.5 ㎛를 사용하고 다음과 같은 구배 용리 방법을 사용하여 기록하였다: 1.5 분 동안 5%-95% B, 그런 다음 2 분에 걸쳐 95% B.
용매 A:(10mM 탄산수소암모늄 수용액)
용매 B: 아세토니트릴
Flt3 키나아제의 평균 억제율 및 IC50 은 캘리퍼 유동성 이동 분석 (MSA: Caliper's mobility shift assay)으로 측정하였다.
박층 실리카겔은 옌타이 황하이 (Yantai Huanghai) HSGF254 또는 칭다오 (Qingdao) GF254 실리카겔 플레이트이었다. 칼럼 크로마토그라피는 일반적으로 담체로서 옌타이 황하이 200-300 메쉬 실리카겔이 사용된다.
다음 약어들이 사용된다:
DMSO-D6: 듀테로화-디메틸 설폭사이드;
CDCl3: 듀테로화-클로로포름;
CD3OD: 듀테로화-메탄올;
THF: 테트라하이드로퓨란;
DMF: N,N-디메틸포름아마이드;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
MeOH: 메탄올;
EtOH: 에탄올;
MeCN: 아세토니트릴;
DIPEA: 디이소프로필에틸아민;
TEA: 트리에틸아민;
DCM: 디클로로메탄;
HOAc: 아세트산;
Cbz: 벤질옥시카르보닐;
MeI: 이오도메탄 (iodomethane);
HCHO: 포름알데하이드;
NaH: 수소화 나트륨;
Br2: 브롬;
HBr: 브롬화 수소;
KSCN: 티오시안산 칼륨;
t-BuOK: 포타슘 터트-부톡사이드;
Fe: 철 분말;
K2CO3: 탄산칼륨;
KOH: 수산화칼륨;
DPPA: 디페닐포스폰 아지드;
CH3SO2Cl (TsCl): 메틸 아미노설포닐;
NaBH3CN: 나트륨시아노보로하이드리드;
NH2NH2: 히드라진.
다음의 모든 중간체들은 보고된 문헌들 또는 본 발명에 기술된 방법들에 따라 제조되었다.
실시예 1-6 (화합물 8-1 내지 8-6는 반응식-1의 방법으로 제조되었다)
화합물 2의 합성
2-클로로-5-니트로-4-티오시아네이토피리미딘 (화합물 1) (100 mg, 0.46 mmol)의 DMF (50 ml) 중의 혼합물에 모르폴린 (60 mg, 0.69 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (20 ml) 을 가한 후 침전물을 여과하여 취하여 조 화합물 2 (83 mg, 수율 43%)을 노란색 고체로서 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
m/z: [M+H] + 267.9
화합물 3의 합성
화합물 2 (230 mg, 0.86 mmol)의 HOAc (5 ml) 중의 혼합물에 60 ℃로 가열한 후, 철 분말 (125 mg, 2.24 mmol)을 가하였다. 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 EtOAc (50 ml)에 녹였다. 불용성 물질들을 여과하여 제거하고, 여액을 포화 NaHCO3 용액으로 중화한 후 브라인으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축하여 조 화합물 3 (170 mg, 수율 83%)을 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
m / z: [M+H] + 238.0
화합물 5의 합성
화합물 3 (170 mg, 0.72 mmol)의 EtOH (10 ml) 중의 혼합물에 2-브로모-1-(4- 니트로페닐) 에탄온 4 (174 mg, 0.72 mmol)을 가하였다. 혼합물을 하룻밤 환류시킨 후, 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, 결과적으로 얻어진 침전물을 여과하여 조 화합물 5 (66 mg, 수율 24%)을 노란색 고체로서 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
m / z: [M+H] + 383.0
화합물 6의 합성
화합물 5 (65 mg, 0.17 mmol)의 HOAc (5 ml) 중 혼합물을 60℃로 가열한 후, 철 분말 (94 mg, 1.7 mmol)을 가하였다. 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 포화 NaHCO3 용액으로 중화하고, EtOAc (20 ml x 3)으로 추출하였다. 유기추출물들을 합하여 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 화합물 6 (60 mg, 수율 100%)을 붉은색 고체로서 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
m / z: [M+H] + 353.1
화합물 8-1의 합성
화합물 6 (20 mg, 0.056 mmol) 및 5-터트-부틸-3-이소시아네이토이소옥사졸 7(11 mg, 0.068 mmol)의 톨루엔 (5 ml) 중 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하는데 반응이 끝날 때까지 (TLC로 모니터함) 하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응혼합물에 DCM (10 ml), 물 (5 ml) 및 포화 NaHCO3의 혼합물을 가하였다. 수층을 DCM (10 ml × 2)으로 추출하고, 유기추출물들을 합하여 NaSO4로 건조하고 여과하고 약 2 ml의 부피로 농축한 후 석유 에테르 을 가하여 고체를 형성시켰다. 침전물을 여과하여 취하여 조 화합물 8-1(7 mg, 수율 24%)을 분홍색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 519.0
H1NMR (CDCl3): δ 9.32 (1H, br), 8.50 (1H, s), 7.83-7.79 (4H, m), 7.59-7.56 (2H, m), 5.92(1H, s), 3.86 (4H, d, J = 4.8 Hz), 3.82 (4H, d, J = 4.0 Hz), 1.39 (9H, s).
화합물 8-2을 반응식-1의 화합물 8-1의 제조방법에 따라 제조하여 분홍색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 477.0
화합물 8-3을 반응식-1의 화합물 8-1의 제조방법에 따라 제조하여 황백색 (off-white) 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 618.3
화합물 8-4을 반응식-1의 화합물 8-1의 제조방법에 따라 제조하여 황백색 (off-white) 고체(TFA 염)로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 518.2
화합물 8-5을 반응식-1의 화합물 8-1의 제조방법에 따라 제조하여 노란색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 532.1
화합물 8-6을 반응식-1의 화합물 8-1의 제조방법에 따라 제조하여 엷은 황색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 602.3
실시예 7 (화합물 19는 반응식-2의 방법으로 제조하였다)
화합물 10의 합성
화합물 9 (3.0 g, 16.65 mmol)의 수성 KOH (5 N, 30 ml) 중의 혼합물을 24시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응용액에 진한 HCl을 가하여 pH=6로 맞추었다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 진공하에 건조하여 조 화합물 10 (2.4 g, 수율 93%)을 갈색 고체로서 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 12의 합성
화합물 10 (0.3 g, 1.93 mmol)의 톨루엔 (4 ml) 중의 혼합물에 아세틸 클로라이드 (화합물 11) (0.167 g, 2.13 mmol)을 15 분 동안 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 DCM (20 ml)로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 pH=8로 맞추었다. 유기상을 분리하고, 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하여 상기 목적 조 화합물 12 (0.23 g, 수율 66%)을 황색 오일로서 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1HNMR (CDCl3): δ 7.82(1H, d, J=8.8Hz), 7.28(1H, d, J=2.4Hz), 7.04(1H, dd, J1=8.8Hz, J2=2.4Hz), 3.86(3H, s), 2.79(3H, s)
화합물 13의 합성
화합물 12 (1.5 g, 8.37 mmol) 및 화합물 4 (2-브롬-4'-니트로벤젠 케톤) (2.04 g, 8.37 mmol)의 5 ml 톨루엔 중 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 그 결과 얻어진 침전물을 여과해내어 조 화합물 13 (2.7 g, 수율 76%)을 노란색 고체로서 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 14의 합성
화합물 13 (1.0 g, 2.36 mmol)의 EtOH (10 ml) 중의 혼합물에, TEA (262 mg, 2.6 mmol)을 천천히 가하였다. 혼합물을 105℃에서 30 분 동안 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 조 화합물 14 (0.76 g, 수율 99%)을 노란색 고체로서 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
m / z: [M+H] + 325.0
화합물 15의 합성
화합물 14 (300 mg, 0.31 mmol)의 33% HBr/HOAc (6 ml) 중 혼합물을 밀봉된 튜브 내에 넣고 100 ℃에서 하룻밤 교반하였다 (TLC로 모니터함). 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc (100 ml)로 희석하고, 여과하여 얻어진 케이크를 DCM (20 ml)에 녹이고 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 수층을 DCM (20 ml x 3)으로 추출한 후, 유기층들을 합하여 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 약 5 ml의 부피로 농축한 후, 석유 에테르 (10 ml)을 가하여 황색 고체를 석출시키고, 고체를 여과하여 수집하여 조 화합물 15 (220 mg, 수율 76%)을 노란색 고체로서 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
m / z: [M+H] + 311.0
화합물 17의 합성
화합물 15 (50 mg, 0.16 mmol)의 DMF (2 ml) 중의 혼합물에, K2CO3 (33 mg, 0.24 mmol) 및 4-(2-클로로에틸) 모르폴린 16 (48 mg, 0.32 mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열한 후, 혼합물을 DCM (20 ml) 및 물 (10 ml) 간에 분배시킨 후 수층을 DCM (10 ml x 2)으로 추출하였다. 유기층들을 합하여 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 화합물 17 (68 mg, 수율 100%)을 노란색 고체로서 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
m / z: [M+H] + 424.0
화합물 18의 합성
화합물 17 (68 mg, 0.16 mmol)의 HOAc (3 ml) 중 혼합물을 60℃로 가열한 후, 철 분말 (89 mg, 1.61 mmol)을 가하였다. 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 증발시키고, 및 DCM (10 ml)에 넣은 후, 수성 포화 NaHCO3 용액으로 중화하고, finally 수층을 DCM (10 ml x 2)으로 추출하였다. 유기층들을 합하여 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 화합물 18 (47 mg, 수율 74%)을 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
m / z: [M+H] + 394.1
화합물 19의 합성
화합물 18 (47 mg, 0.12 mmol)의 톨루엔 (5 ml) 중의 혼합물에, 화합물 7 (5-터트-부틸-3-이소시아네이토이소옥사졸) (24 mg, 0.14 mmol)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (10 ml)로 희석하고, DCM (10 ml x 3)으로 추출하였다. 유기층들을 합하여 포화 NaHCO3 용액 및 브라인으로, 별도로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 분취 (preparative) TLC (DCM 중 5% MeOH)로 정제한 후 DCM 및 석유 에테르(petroleum ether)로 재결정하여 화합물 19 (8 mg, 수율 12%)을 노란색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 560.2
H1NMR (DMSO-d6): δ 9.52 (s,1H), 8.87 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.45(m, 5H), 7.07 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.14 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.3 (m, 4H), 2.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.30 (s, 9H).
실시예 8-22 (화합물 28-1 내지 28-15은 반응식-3-A의 방법으로 제조하였다)
2-메톡시-5-니트로피리딘의 합성
화합물 20 (5.6 g, 35.3 mmol)의 MeOH (50 ml) 중의 혼합물에 포타슘 터트-부톡사이드 (5 g, 44.5 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (500 ml)에 붓고, 그 결과 얻어진 침전물을 여과해 내어, 공기로 건조하여 2-메톡시-5-니트로피리딘 (5.04 g, 수율 93%)을 백색 분말로서 얻었으며 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 22의 합성
2-메톡시-5-니트로피리딘 (5.0 g, 32.4 mmol)의 HOAc (50 ml) 중의 혼합물에 철 분말 (5 g, 89.53 mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 얻어진 여과 케이크를 HOAc 으로 세척한 후 물로 세척하였다. 여액을 농축하고 잔사를 포화 NaHCO3 용액으로 중화하고, 수층을 DCM (100 ml)으로 추출하고, 불용성 물질들을 여과하여 제거하였다. 수층을 DCM (100 ml x 4)으로 추출한 후, 유기층들을 합하여 브라인으로 세척하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피 (DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 화합물 22 (3.5 g, 수율 86%)을 갈색 오일로서 얻었다.
m / z: [M+H] +125.2
화합물 23의 합성
화합물 22 (3.4 g, 27.39 mmol) 및 티오시안산 칼륨 (11.7 g, 120.5 mmol)의 HOAc (50 ml) 중 0℃ 혼합물에, 브롬 (25 ml의 HOAc 중 2.35 ml)을 가하는데 0℃를 절대로 넘어가지 않도록 유지하는 속도로 적가 깔때기를 통하여 가하였다. 브롬을 모두 가한 후 (75 분), 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2SO3 용액으로 종료시키고, 진공하에 농축하고 잔사를 포화 NaHCO3 용액으로 중화한 후, DCM (100 ml)을 가하였다. 불용성 물질들을 여과하여 제거하고, 분리한 수층을 DCM (100 ml x 4)으로 추출하였다. 유기층들을 합하여 브라인으로 세척하고, NaSO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 화합물 23 (4.0 g, 수율 80%)을 노란색 고체로서 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
m / z: [M+H] + 182.2
화합물 24의 합성
화합물 23 (0.5 g, 2.76 mmol)을 HOAc 중 33% HBr 용액 (5 ml)에 녹이고, 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반한 후, 및 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 아세톤 (10 ml)를 가하여 고체화하였다. 여과하여 수집함으로써 상기 목적 화합물 24 (800 mg, 수율 88%)을 흰색 고체로서 얻고, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
m / z: [M+H] + 168.1
화합물 25의 합성
화합물 24 (브롬화수소산염) (400 mg)의 EtOH (10 ml) 중의 혼합물에 탄산칼륨 (400 mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 제거한 후 여액을 농축하여 화합물 24을 유리 염기 형태 (205 mg, 1.23 mmol)로 얻었으며, 이를 EtOH (15ml)에 녹였다. 그 결과 얻어진 용액을 화합물 4 (394 mg, 1.61 mmol)에 가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 하룻밤 환류시킨 후, 그 결과 얻어진 침전물을 여과하여 조 화합물 25 (140 mg, 수율 37%) 노란색 고체로서 얻고, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
m / z: [M+H] + 313.1
화합물 26의 합성
화합물 25 (50 mg, 0.16 mmol)의 DMF (2 ml) 중 혼합물에 탄산칼륨 (44 mg, 0.32 mmol) 및 4-(2-클로로에틸) 모르폴린 (화합물 16) (35 mg, 0.24 mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응혼합물을 물 (10 ml)에 붓고, 침전된 고체를 여과하여 수집하고 물 및 메틸 터트-부틸 에테르로 세척하여 조 화합물 26 (30 mg, 수율 44%)을 노란색 고체로서 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
m / z: [M+H] + 426.2
화합물 27의 합성
화합물 26 (30 mg, 0.07 mmol) 의 HOAc (2 ml) 중 혼합물을 60℃로 가열한 후, 이 혼합물에 철 분말 (39 mg, 0.7mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 농축된 잔사를 포화 NaHCO3 용액으로 중화하고, 수층을 DCM 중 2% 메탄올 (10 ml x 5)로 추출하고, 유기추출물들을 합하여 브라인으로 세척하고, NaSO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 분취 (preparative) TLC (DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 화합물 27 (27 mg, 수율 97%)을 노란색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 396.2
화합물 28-1의 합성
화합물 27 (27 mg, 0.068 mmol) 및 5-터트-부틸-3-이소시아네이토이소옥사졸 7 (12 mg, 0.075 mmol)의 톨루엔 (3 ml) 중 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하는데 반응이 끝날 때 (TLC로 모니터함) 하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응혼합물을 DCM (5 ml) 및 포화 NaHCO3 용액 (10 ml) 사이에 분배시켰다. 그런 다음 수층을 DCM (10 ml x 2)으로 추출하고, 유기추출물들을 합하여 NaSO4로 건조하고 여과하고 약 5 ml 의 부피로 농축한 후 석유 에테르 (5 ml)을 가하여 고체를 형성시켰다. 침전물을 여과하여 취하여 화합물 28-1 (11 mg, 수율 28%)을 노란색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 562.2
H1NMR (DMSO-d6): δ 9.72-9.65 (1H, br), 9.25-9.19 (1H, br), 8.63 (1H, s), 8.32-8.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.79-7.77(2H, d, J = 9.2 Hz ), 7.54-7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07-7.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.53 (1H, s), 4.44 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.57 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.3 (4H, m), 2.72 (2H, t, J = 6.0 Hz), 1.31(9H, s).
화합물 28-2을 반응식 3-A의 화합물 28-1의 제조방법에 따라 제조하여 노란색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 520.2
화합물 28-3을 반응식 3-A의 화합물 28-1의 제조방법에 따라 제조하여 노란색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 561.2
화합물 28-4을 반응식 3-A의 화합물 28-1의 제조방법에 따라 제조하여 노란색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 575.3
화합물 28-5을 반응식 3-A의 화합물 28-1의 제조방법에 따라 제조하여 붉은색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 617.1
화합물 28-6을 반응식 3-A의 화합물 28-1의 제조방법에 따라 제조하여 백색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 576.3
화합물 28-7을 반응식 3-A의 화합물 28-1의 제조방법에 따라 제조하여 노란색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 573.3
화합물 28-8을 반응식 3-A의 화합물 28-1의 제조방법에 따라 제조하여 백색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 587.3
화합물 28-9을 반응식 3-A의 화합물 28-1의 제조방법에 따라 제조하여 백색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 546.3
화합물 28-10을 반응식 3-A의 화합물 28-1의 제조방법에 따라 제조하여 백색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 560.3
화합물 28-11을 반응식 3-A의 화합물 28-1의 제조방법에 따라 제조하여 백색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 518.3
화합물 28-12을 반응식 3-A의 화합물 28-1의 제조방법에 따라 제조하여 백색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 548.2
화합물 28-13을 반응식 3-A의 화합물 28-1의 제조방법에 따라 제조하여 백색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 562.3
화합물 28-14을 반응식 3-A의 화합물 28-1의 제조방법에 따라 제조하여 황백색(off-white) 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 548.3
화합물 28-15을 반응식 3-A의 화합물 28-1의 제조방법에 따라 제조하여 황백색(off-white) 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 574.3
실시예 23-25 (화합물 35-1 내지 35-3은 반응식-3-B의 방법으로 제조하였다)
화합물 29의 합성
화합물 20 (500 mg, 3.15 mmol) 및 화합물 21 (907 mg, 4.10 mmol)의 DMF (15 ml) 중의 혼합물에 K2CO3 (871 mg, 6.31 mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (150 ml)로 희석하고, 유기상을 물, 브라인으로 세척하고, 분리하여 Na2SO4로 건고하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피 (DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하여 화합물 29 (430 mg, 수율 32%)을 노란색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 344.1
화합물 30의 합성
화합물 29 (350 mg, 1.02 mmol)의 HOAc (30 ml) 중의 혼합물에 철 분말 (1.14 g, 20.39 mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔사를 포화 NaHCO3 용액으로 중화하고, DCM (100 ml)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 진공하에 용매를 제거하였다. 조 생성물을 분취 TLC(DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 화합물 30 (210 mg, 수율 66%)을 백색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 314.3
화합물 31의 합성
화합물 30 (53 mg, 0.169 mmol)의 HOAc (2 ml) 중의 용액에 KSCN (73 mg, 0.761 mmol)을 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 HOAc (1 ml) 중 Br2 (40 mg, 0.253 mmol)을 0℃를 절대로 넘어가지 않도록 적가하였다. 브롬을 모두 가한 후 (60 분), 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2SO3 용액을 반응종료시키고, 농축하였다. 잔사를 포화 NaHSO4 용액으로 중화하고, DCM (100 ml)을 가하였다. 불용성 물질들을 여과하여 제거하고, 분리한 수층을 DCM (100 ml x 4)으로 추출하였다. 유기층들을 합하여 브라인으로 세척하고, NaSO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 분취 TLC (DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 화합물 31 (34 mg, 수율 54%)을 백색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 371.1
화합물 32의 합성
화합물 31 (34.0 mg, 0.091 mmol)의 EtOH (3 ml) 중의 혼합물에 화합물 4 (2-브로모 -1-(4-니트로페닐) 에탄온) (22.4 mg, 0.091 mmol)을 가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 하룻밤 환류시킨 후 얻어진 침전물을 여과하여 조 화합물 32 (12 mg, 수율 25%)을 노란색 고체로서 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
m / z: [M+H] + 516.1
화합물 33의 합성
화합물 32 (20 mg, 0.038 mmol) 및 철 분말 (43 mg, 0.775 mmol)의 HOAc (5 ml) 중 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 동안 교반한 후, 셀라이트로 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 포화 NaHCO3 용액으로 중화하고, DCM (10 ml x 5)으로 추출하였다. 추출물들을 합하여 브라인으로 세척하고, NaSO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 분취 TLC (DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 화합물 33 (8 mg, 수율 42%)을 노란색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 486.2
화합물 34의 합성
화합물 33 (8 mg, 0.016 mmol) 및 5-터트-부틸-3-이소시아네이토이소옥사졸 7 (3.2 mg, 0.019 mmol)의 톨루엔 (2 ml) 중 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에 DCM (5 ml)을 가하고 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화하였다. 수층을 DCM (10 ml x 2)으로 추출하고, 유기추출물들을 합하여 NaSO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며 이를 분취 TLC (DCM 중 7% MeOH)로 정제하여 화합물 34 (7.0 mg, 수율 65%)을 노란색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 652.2
화합물 35-1의 합성
화합물 34 (4 mg, 6.1 umol)의 AcOH (2 ml) 중의 혼합물에 HOAc (1 ml) 중 33% HBr을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (30 ml) 및 물 (20 ml)으로 희석한 후, 포화 NaHCO3 으로 중화하고, DCM (10 ml x 2)으로 추출하였다. 유기추출물들을 합하여 NaSO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 DCM (3 ml)으로 세척하여 순수한 화합물 35-1 (1.5 mg, 수율 47%)을 백색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 518.2
화합물 35-2의 합성
화합물 35-1 (15 mg, 0.029 mmol)의 DCM (2 ml) 중 용액에 트리에틸 아민 (6 mg, 0.058 mmol), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (4 mg, 0.029 mmol) 및 아세트산 무수물 (6 mg, 0.058 mmol)을 가하였다. 그 결과 얻어진 반응용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응혼합물을 농축하고 분취 (preparative) TLC (DCM 중 7% MeOH)로 정제하여 화합물 35-2 (7 mg, 수율 43%)을 엷은 황색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 560.3
화합물 35-3의 합성
화합물 35-1(15 mg, 0.029 mmol)의 DCM (2 ml) 중 용액에 트리에틸 아민 (6 mg, 0.058 mmol), 및 메탄설포닐 클로라이드(4 mg, 0.032 mmol)을 가하였다. 그 결과 얻어진 반응용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 및 반응혼합물을 농축하고 분취 TLC (DCM 중 7% MeOH)로 정제하여 화합물 35-3 (1.2 mg, 수율 6.9%)을 백색 고체로서 얻었다.
m/z: [M+H] + 596.3
실시예 26（엷은 분홍색 고체로서 화합물 35-4는 반응식-3-B의 방법으로 제조하였으며, 다만 중간체 21 대신에 (S)-(-)-1-Boc-2- 피롤리딘메탄올을 사용하였다）
m / z: [M+H] + 532.3
실시예 27-30 (화합물 39-1 내지 39-4는 반응식-3-C의 방법으로 제조하였다)
화합물 36-1의 합성
화합물 32 (50 mg, 0.096 mmol)의 DMF (2 ml) 중 혼합물에 60% NaH (19.4 mg, 0.484 mmol)을 가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, CH3I (68.8 mg, 0.484 mmol)을 상기 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 DCM (30 ml)로 희석하고, 물, 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 석유 에테르으로 세척하여 조 화합물 36-1 (50 mg, 수율 97%) 노란색 고체로서 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
m / z: [M+H] + 530.1
화합물 37-1의 합성
화합물 36-1 (50 mg, 0.094 mmol) 및 철 분말 (105 mg, 1.890mmol)의 HOAc (10 ml) 중 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 수성 포화 NaHCO3 용액으로 중화하고, 수층을 DCM (10 ml x 5)으로 추출하였다. 유기추출물들을 합하여 브라인으로 세척하고, NaSO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 분취 TLC (DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 화합물 37-1 (23 mg, 수율 49%)을 노란색 고체로서 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
m / z: [M+H] + 500.2
화합물 38-1의 합성
화합물 37-1 (23 mg, 0.046 mmol) 및 5-터트-부틸-3-이소시아네이토이소옥사졸 7 (9.1 mg, 0.055 mmol)의 톨루엔 (3 ml) 및 CHCl3 (1.5 ml) 중 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응혼합물을 DCM (5 ml)으로 희석한 후, 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 용액으로 중화하였다. 수층을 DCM (10 ml x 2)으로 추출하고, 유기추출물들을 합하여 NaSO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 분취 TLC (DCM 중 7% MeOH)로 정제하여 화합물 38-1 (19 mg, 수율 62%)을 백색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 666.2
화합물 39-1의 합성
화합물 38-1 (10.0 mg, 15 umol)의 AcOH (2 ml) 중의 혼합물에 HOAc (1 ml) 중의 33% HBr을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (30 ml) 및 물 (20 ml) 간에 분배시키고, 포화 NaHCO3 으로 중화하고, 수층을 DCM (10 ml x 2)으로 추출하였다. 유기추출물들을 합하여 NaSO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며 이를 분취 TLC (DCM 중 7% MeOH)로 정제하여 화합물 39-1 (4.2 mg, 수율 53%)을 백색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 532.3
1HNMR(DMSO-d6): δ 9.56(1H, s), 8.91 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.33-8.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.79-7.77(2H, d, J=8.8 Hz), 7.54-7.52 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.07 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.53(1H, s), 4.32 (2H, s), 2.35 (3H, s), 1.31 (9H, s), 0.64 (4H, m)
화합물 39-2을 반응식 3-C의 화합물 39-1의 제조방법에 따라 제조하여 황백색(off-white) 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 546.3
1HNMR(DMSO-d6): δ 9.55(1H, s), 8.93 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.33-8.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.79-7.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54-7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.09-7.07 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.52 (1H, s), 4.32 (2H, s), 2.75-2.69(2H, q, J=7.2), 1.31 (9H, s), 1.00-0.96 (3H, t, J=7.2Hz), 0.65 (4H, s).
화합물 39-3을 반응식 3-C의 화합물 39-1의 제조방법에 따라 제조하여 엷은 황색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 560.3
화합물 39-4의 합성
화합물 39-1 (15 mg, 0.028 mmol)의 MeOH (5 ml) 중의 혼합물에 37% 포름알데하이드 (0.1 ml) 및 한 방울의 TFA를 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, NaBH3CN (18 mg, 0.293 mmol)을 상기 반응혼합물에 가하고, 하룻밤 실온에서 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔사를 DCM (50 ml) 및 물 (20 ml) 간에 분배시켰다. 분리한 수층을 DCM (10 ml x 2)으로 추출하고, 유기추출물들을 합하여 브라인으로 세척하고, NaSO4로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며 이를 분취 TLC (DCM 중 7% MeOH)로 정제하여 화합물 39-4 (11 mg, 수율 71%)을 백색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 546.2
실시예 31 (화합물 46는 반응식-3D의 방법으로 제조하였다)
화합물 41의 합성
화합물 20 (5.0 g, 31.54 mmol)의 DMF (50 ml) 중의 혼합물에 모르폴린 40 (6.87 g, 78.84 mmol)을 천천히 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 노르스름한 고체를 석출시켰다. 그 결과 얻어진 현탁액을 물 (100 ml)에 붓고 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 터트-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 공기로 건조하여 조 화합물 41 (7.4 g, 수율 100%)을 엷은 황색 고체로서 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
m / z: [M+H] + 210.1
화합물 42 의 합성
화합물 41 (4 g, 19.1 mmol)의 HOAc (40 ml) 중의 혼합물에 철 분말 (5.34 g, 89.53 mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과한 케이크를 HOAc으로 세척한 후 물으로 세척하였다. 여액을 농축하고 잔사를 포화 NaHCO3 용액으로 중화하고, 수층을 EtOAc (100 ml x 5) 및 DCM (100 ml x 2)으로 추출하였다. 유기추출물들을 합하여 브라인으로 세척하고, NaSO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 화합물 42 (2.7 g, 수율 79%)을 붉은색 고체로서 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
m / z: [M+H] + 180.3
화합물 43의 합성
화합물 42 (2.0 g, 11.2 mmol)의 HOAc (20 ml) 중의 혼합물에 KSCN (4.7 g, 49.1 mmol)을 가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 반응용액에 Br2 (20 ml HOAc 중 0.95 ml)을 적가 깔때기를 이용하여 0℃ 이상으로 온도가 절대 올라가지 않도록 유지하는 속도로 적가 깔때기를 통하여 가하였다. 브롬을 모두 가한 후 (75 분), 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2SO3 용액을 반응종료시키고, 진공하에 농축하고 잔사를 포화 NaHCO3 용액으로 중화하였다. 상기 수용액을 DCM (100 ml)에 가하고, 및 불용성 물질들을 여과하여 제거하였다. 그런 다음 분리한 수층을 DCM (100 ml x 2)으로 추출하고, 유기추출물들을 합하여 브라인으로 세척하고, NaSO4로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피 (DCM 중 2% -3% MeOH)로 정제하여 화합물 43 (450 mg, 수율 17%)을 노란색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 237.1
화합물 44의 합성
화합물 43 (200 mg, 0.85 mmol)의 EtOH (5 ml) 중의 용액에 2-브로모-1-(4- 니트로페닐) 에탄온 4 (206 mg, 0.85 mmol)을 가하고, 반응용액을 하룻밤 환류시켰다. 그 결과 얻어진 침전물을 여과하여 수집함으로써 조 화합물 44 (144 mg, 수율 45%) 노란색 고체로서 얻고, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 45의 합성
화합물 44 (140 mg, 0.37 mmol)의 HOAc (10 ml) 중 혼합물을 60℃로 가온하고여기에 철 분말 (102 mg, 1.84 mmol)을 가하고, 및 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 증발시키고, 잔사를 포화 NaHCO3 용액으로 중화하고, 수층을 DCM (20 ml x 3)으로 추출하였다. 유기추출물들을 합하여 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피 (DCM 중 2%-3% MeOH)로 정제하여 화합물 45 (26 mg, 수율 20%)을 노란색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 352.2
화합물 46의 합성
화합물 45 (10 mg, 0.028 mmol) 및 5-터트-부틸-3-이소시아네이토이소옥사졸 7 (9 mg, 0.056 mmol)의, 톨루엔 (3 ml) 및 클로로포름 (3 ml) 혼합용매 중 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하는데 끝날 때까지 (TLC로 모니터함) 하였다. 반응혼합물을 DCM (10 ml)로 희석하고, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화하였다. 수층을 DCM (5 ml)으로 추출하고, 유기추출물들을 합하여 NaSO4로 건조하고 여과하고 약 5 ml의 부피로 농축한 후 석유 에테르 (5 ml)을 가하여 고체를 형성시켰다. 침전물을 여과하여 취하여 조 화합물 46 (10.8 mg, 수율 73%)을 황백색 (off-white) 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 518.2
실시예 32-33 (화합물 53-1 내지 53-2는 반응식-3-E의 방법으로 제조하였다)
화합물 48의 합성
화합물 20 (50 mg, 0.315 mmol) 및 화합물 47 (64 mg, 0.315 mmol)의 아세토니트릴 (10 ml) 중의 용액에 DIPEA (122 mg, 0.946 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후, DCM (20 ml)로 희석하고, 물, 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피 (100% DCM 내지 DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 화합물 48 (58 mg, 수율 73%)을 황색 오일로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 253.2
화합물 49의 합성
화합물 48 (200 mg, 0.792 mmol)의 HOAc (10 ml)중의 용액에 철 분말 (442 mg, 7.93 mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고 잔사를 수성 포화 NaHCO3 용액으로 중화하고, 물 DCM (100 ml)으로 추출하였다. 유기상을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며 이를 분취 TLC (DCM 중 15% MeOH)로 정제하여 화합물 49 (75 mg, 수율 42%)을 노란색 고체로서 얻어다.
m / z: [M+H] + 223.3
화합물 50의 합성
화합물 49 (72 mg, 0.323 mmol) 및 KSCN (141 mg, 1.460 mmol)의 HOAc (5 ml) 중의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 HOAc (1 ml) 중 Br2 (77 mg, 0.485 mmol)을 0℃를 절대로 넘어가지 않도록 적가하였다. 브롬을 모두 가한 후 (60 분), 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 및 반응혼합물을 포화 Na2SO3 용액을 반응종료시켰다. 반응혼합물을 농축하고 잔사를 수성 포화 NaHCO3 용액으로 중화하고, DCM (100 ml)로 희석하였다. 불용성 물질들을 여과하여 제거하고, 분리한 수층을 DCM (50 ml x 4)으로 추출하였다. 유기추출물들을 합하여 브라인으로 세척하고, NaSO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며 이를 분취 TLC (DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 화합물 50 (26 mg, 수율 29%)을 갈색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 280.2
화합물 51의 합성
화합물 50 (26 mg, 0.093 mmol)의 EtOH (5 ml) 중의 혼합물에 2-브로모-1-(4- 니트로페닐) 에탄온 4 (22.7 mg, 0.093 mmol)을 가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 하룻밤 환류시킨 후, 그 결과 얻어진 침전물을 여과하여 수집함으로써 조 화합물 51 (23 mg, 수율 58%) 노란색 고체로서 얻고, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
m/z: [M+H] + 425.1
화합물 52의 합성
화합물 51 (30 mg, 0.070 mmol) 및 철 분말 (78 mg, 1.410 mmol)의 HOAc (5 ml) 중 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그런 다음 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 포화 NaHCO3 용액으로 중화하고, DCM (10 ml x 5)으로 추출하고, 유기추출물들을 합하여 브라인으로 세척하고, NaSO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 분취 TLC (DCM 중 7% MeOH)로 정제하여 화합물 52 (26 mg, 수율 93%)을 노란색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 395.2
화합물 53-1의 합성
화합물 52 (26 mg, 0.065 mmol) 및 5-터트-부틸-3-이소시아네이토이소옥사졸 7 (13 mg, 0.079 mmol)의 톨루엔 (3 ml) 및 CCl4 (1.5 ml) 중 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축하여 조 생성물을 얻었으며 이를 분취 TLC (DCM 중 7% MeOH)로 정제하여 화합물 53-1 (12 mg, 수율 32%)을 노란색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 561.2
1HNMR(DMSO-d6) δ 9.54(1H, s), 8.87 (1H, s), 8.50 (1H, s), 7.98-7.96 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.77-7.75(2H, d, J=8.8 Hz), 7.52-7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.96(1H, t, J=5.6Hz), 6.70-6.68 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.52 (1H, s), 3.59 (4H, t, J=4.4Hz), 3.43-3.36 (4H, m), 2.43 (4H, br), 1.30 (9H, s)
화합물 53-2의 합성
화합물 53-1 (5 mg, 0.008 mmol)의 MeOH (3 ml) 중의 혼합물에 37% 포름알데하이드 (0.04 ml) 및 한 방울의 TFA을 가하고, 및 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, NaBH3CN (28 mg, 0.445 mmol)을 가하였다. 하룻밤 교반한 후, 진공하에 용매를 제거하고, 혼합물을 DCM (20 ml)로 희석하고, 물, 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 분취 TLC (DCM 중 7% MeOH)로 정제하여 화합물 53-2 (3.5 mg, 수율 68%)을 백색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 575.3
실시예 34-35 (화합물 63-1 내지 63-2는 반응식-3F의 방법으로 제조하였다)
화합물 54의 합성
화합물 21 (500 mg, 2.26 mmol) 및 트리에틸아민 (457 mg, 4.52 mmol)의 DCM (10 ml) 중의 용액을 얼음 냉각시키고 교반하면서 메탄설포닐 클로라이드 (310 mg, 2.71 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 물, 및 브라인으로 세척하고, 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 화합물 54 (650 mg, 수율 96%)을 백색 고체로서 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 55의 합성
이소인돌린-1, 3-디온 (540 mg, 3.67 mmol) 및 탄산칼륨 (304 mg, 2.2 mmol)의 DMSO (10 ml) 중의 100℃ 현탁액에 화합물 54 (550 mg, 1.84 mmol, DMSO 2 ml에 녹여)을 가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 100℃에서 교반한 후, 반응혼합물을 냉각시키고 EtOAc (50 ml)로 희석하였다. 반응혼합물을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하여 조 화합물 55 (620 mg, 수율 96%)을 백색 고체로서 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 56의 합성
화합물 55 (720 mg, 2.05 mmol)및 히드라진 수화물 (0.5ml)의 EtOH (20 ml) 중의 용액을 교반하면서 4시간 동안 환류시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거한 후 여액을 농축하여 잔사를 얻었으며 이를 DCM에 녹였다. 불용성 물질을 여과하여 제거한 후 여액을 농축하여 조 화합물 56 (410 mg, 수율 90%)을 무색 오일로서 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
m / z: [M+H]+ 221.3
화합물 57의 합성
화합물 20 (316 mg, 2.00 mmol) 및 화합물 56 (400 mg, 1.82 mmol)의 아세토니트릴 (20 ml) 중의 용액에 DIPEA (469 mg, 3.63 mmol)을 가하였다. 그 결과 얻어진 용액을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 DCM 및 물 (20 ml, each) 사이에 분배시킨 후, 유기상을 물, 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피 (DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하여 화합물 57 (300 mg, 수율 48%)을 노란색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H]+ 343.3
화합물 58의 합성
화합물 57 (300 mg, 0.876 mmol)의 HOAc (15 ml) 중의 용액에 철 분말 (244 mg, 4.38 mmol)을 가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔사를 포화 NaHCO3 용액으로 중화하고, 수층을 DCM (100 ml)으로 추출하고, 유기층들을 합하여 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 화합물 58 (250 mg, 수율 91%)을 갈색 고체로서 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
m / z: [M+H]+ 313.2
화합물 59의 합성
화합물 58 (250 mg, 0.80 mmol) 및 KSCN (350 mg, 3.60 mmol)의 HOAc (10 ml) 중 혼합물을 얼음 냉각시키고 교반시키면서 브롬 (191 mg, 1.2 mmol, 2 ml HOAc에 녹여)을 60 분 동안에 걸쳐 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반한 후, 반응혼합물을 포화 Na2SO3 용액을 반응종료시키고 NaHCO3 용액으로 중화한 후, 혼합물을 DCM (100 ml)로 희석하고, 불용성 불순물을 여과하여 제거하였다. 분리한 수층을 DCM (50 ml x 4)으로 추출하고, 유기층들을 합하여 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피 (DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하여 화합물 59 (26 mg, 수율 29%)을 갈색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H]+ 370.3
화합물 60의 합성
화합물 59 (75 mg, 0.093 mmol)의 EtOH (5 ml) 중의 용액에 2-브로모-1-(4- 니트로페닐)에탄온 4 (22.7 mg，0.093 mmol)을 가하였다. 그 결과 얻어진 반응용액을 하룻밤 환류시킨 후, 반응혼합물을 농축하고 잔사를 분취 TLC (DCM 중 7% MeOH)로 정제하여 화합물 60 (10 mg, 수율 10%) 노란색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H]+ 515.2
화합물 61의 합성
화합물 60 (10 mg, 0.019 mmol)의 HOAc (5 ml) 중의 용액을 교반하면서 철 분말 (10 mg, 0.194 mmol)을 가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반한 후 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트로 여과하였다. 그런 다음 여액을 농축하고 잔사를 포화 NaHCO3 용액으로 중화하고, 수층을 DCM (10 ml x 5)으로 추출하고, 유기층들을 합하여 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 화합물 61 (9.0 mg, 수율 96%)을 노란색 고체로서 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
m / z: [M+H]+ 485.3
화합물 62의 합성
화합물 61 (9.0 mg, 0.018 mmol)의 톨루엔 (3 ml) 및 클로로포름 (1.5 ml) 중의 용액을 교반하면서 5-터트-부틸-3-이소시아네이토이소옥사졸 (3 mg，0.018 mmol)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 교반한 후, 혼합물을 농축하고 잔사를 분취 TLC (DCM 중 7% MeOH)로 정제하여 화합물 62 (7 mg, 수율 58%)을 노란색 고체로서 얻었다.
m / z:[M+H]+ 651.3
화합물 63-1의 합성
화합물 62 (7 mg，10 umol)의 HOAc (3 ml) 중의 용액을 교반하면서 33%HBr-HOAc 용액 (1 ml)을 가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응용액을 DCM (30 ml) 및 물 (20 ml) 사이에 분배시켰다. 수층을 포화 NaHCO3 용액으로 중화하고, DCM (10ml x 2)으로 추출하였다. 유기층들을 합하여 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 분취 TLC (DCM 중 15% MeOH)로 정제하여 화합물 63-1 (1.2 mg, 수율 21%)을 백색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H]+ 517.2
화합물 63-2의 합성
화합물 63-2을, 중간체 56 대신 중간체 69을 사용하여 반응식-3-F의 화합물 63-1의 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 이것을 엷은 황색 고체이었다.
m / z: [M+H]+ 531.2
화합물 65의 합성
화합물 64（3.0 g, 11.4 mmol)의 DMF (20 ml) 중의 용액을 얼음 냉각시키고 교반하면서 NaH (0.68 g 60% 17.09 mmol)을 소량씩 가한 후, MeI (0.85 ml, 13.6 mmol)을 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 (TLC로 모니터함), 혼합물을 EtOAc (150 ml)로 희석하고, 물 (50 ml x 4), 브라인으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 화합물 65 (3.5 g, 수율 100%)을 무색 오일로서 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 66의 합성
화합물 65 (3.0 g, 10.8 mmol)의 THF (30 ml) 중의 용액에 NaBH4 (4.09 g, 0.18 mol)을 가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 0.5시간 동안 환류시킨 후, 환류하면서 메탄올 (20 ml)을 적가하고, 및 반응혼합물을 추가로 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응혼합물을 진공하에 농축 건고시키고 물 층을 EtOAc (50 ml)로 추출하고, 유기층을 물 (20 ml) 및 브라인으로 연이어 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 화합물 66 (2.5 g, 수율 98%)을 무색 오일로서 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 67의 합성
화합물 66 (2.2 g, 9.35 mmol) 및 트리에틸아민 (1.42 g, 14.03 mmol)의 DCM (20 ml) 중의 용액을 얼음 냉각시키면서 메탄설포닐 클로라이드 (1.29 g, 11.2 mmol, 5 ml DCM에 녹여)을 적가한 후, 그 결과 얻어진 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응용액을 DCM (30 ml)로 희석하고, 물 (15 ml x 3) 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 화합물 67 (2.9 g, 수율 99%)을 무색 오일로서 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 68의 합성
이소인돌린-1, 3-디온 (4.23 g, 28.7 mmol) 및 탄산칼륨 (4.63 g, 33.5 mmol)의 DMSO (20 ml) 중의 100℃ 현탁액에 화합물 67 (3.0 g, 9.57 mmol, DMSO 5 ml에 녹여)을 적가하였다. 반응혼합물을 추가로 2시간 동안 이 온도에서 교반한 후 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc (100 ml)로 희석하고, 물 (20 ml x 4), 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 분취 TLC (석유 에테르: EtOAc = 5:1)로 정제하여 화합물 68 (0.90 g, 수율 26%)을 백색 고체로서 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 69의 합성
화합물 68 (0.9 g, 2.47 mmol) 및 히드라진 수화물 (0.5 ml)의 EtOH (10 ml) 중의 용액을 교반하면서 2시간 동안 환류시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거한 후 여액을 농축한 후 잔사를 DCM에 녹이고, 불용성 물질을 여과하여 제거한 후 여액을 농축하여 조 화합물 69 (550 mg, 수율 95%)을 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
m / z: [M+H]+ 235.3
실시예 36 (화합물 80은 반응식-3-G의 방법으로 제조하였다)
화합물 71의 합성
화합물 70 (55.8 g，300 mmol)의 95% EtOH (200 ml) 중의 용액을 교반하면서 수성 NaOH (12 g, 300 mmol) (50 ml)을 적가하였다. 반응혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하고, 감압하여 EtOH을 제거하고, 물 (300 ml)을 가하고 교반하였다. 수층을 EtOAc (50 ml x 2)으로 세척한 후, 수층을 수성 10% HCl를 사용하여 pH 1.5 로 산성화한 후 수층을 EtOAc (100 ml x 3)으로 추출하였다. 유기층들을 합하여 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 화합물 71 (35 g, 수율 73%)을 무색 오일로서 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 72의 합성
화합물 71 (1.0 g, 6.32 mmol) 및 트리에틸아민 (0.97 ml, 7.59 mmol)의 THF (18 ml) 중의 -10℃ 용액을 교반하면서 이소부틸 클로로포름산 (0.90 ml, 6.96 mmol)을 적가하였다. 그런 다음 반응혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 불용성 물질을 여과하여 제거한 후 여액을 다음에 그대로 사용하였다. NaBH4 (0.71 g, 18.97 mmol)의 THF (10 ml) 및 물 (2.5 ml) 중의 용액을 얼음 냉각시키면서 상기에서 얻어진 여액을 적가하였다. 반응혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응혼합물을 10% HOAc 수용액에 붓고, 수층을 EtOAc (30 ml x 3)으로 추출하고, 유기층들을 합하여 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 9:1 내지 2:1)로 정제하여 화합물 72 (0.65 g, 수율 61%)을 무색 오일로서 얻었다.
1HNMR (CDCl3): δ 4.15(2H, q, J=7.0Hz), 3.62(2H, s), 1.28-1.23(5H, m), 0.86(2H, q, J=4.2Hz)
화합물 73의 합성
화합물 72 (200 mg, 1.39 mmol) 및 트리에틸아민 (280 mg, 2.77 mmol)의 DCM (10 ml) 중의 얼음 냉각시키고 교반하면서 메탄설포닐 클로라이드 (190 mg, 1.66 mmol, 1 ml DCM에 녹여)을 적가하였다. 반응혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, DCM (20ml)로 희석하고, 유기상을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 화합물 73 (300 mg, 수율 97%)을 무색 오일로서 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 74의 합성
화합물 15 (5 mg, 0.016 mmol)의 DMF (1 ml) 중의 용액을 교반하면서 탄산세슘 (5 mg, 0.016 mmol) 및 화합물 73 ( 5 mg, 0.016 mmol)을 가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 2시간 동안 130℃에서 교반하고, 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM (20 ml) 및 물 (10 ml)로 희석하였다. 물 층을 DCM (10 ml x 2)으로 추출하고, 유기상을 물, 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 분취 TLC (DCM)로 정제하여 화합물 74 (4 mg, 수율 56%)을 노란색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 437.2
화합물 75의 합성
화합물 74 (10 mg, 0.022 mmol)의 혼합 용매 중의 즉 THF (1 ml), EtOH (0.5 ml) 및 물 (0.25 ml) 중의 용액을 교반하면서 수산화나트륨 (18 mg, 0.22 mmol)을 가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 수성 HCl (2 N)으로 중화하고 (pH=7), 용매를 농축하고, 수층을 DCM (10 ml × 3)으로 추출하고, 유기층들을 합하여 브라인으로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 여과하고 농축하여 조 화합물 75 (27 mg, 수율 97%)을 노란색 고체로서 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
m / z: [M+H] + 409.3
화합물 76의 합성
화합물 75 (40 mg, 0.097 mmol), 4-메톡시벤질 알콜 (40 mg，0.293 mmol)의 톨루엔 (3 ml) 중의 용액을 교반하면서 트리에틸아민 (29 mg，0.293 mmol) 및 DPPA (53 mg, 0.195 mmol)을 가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 3시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 농축하고 잔사를 분취 TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 화합물 76 (35 mg, 수율 65%) 노란색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 544.2
화합물 77의 합성
화합물 76（35 mg, 0.064 mmol)의 DMF (2 ml) 중의 용액에 수소화 나트륨(60%, 7 mg, 0.321 mmol)을 가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, MeI (45 mg, 0.321 mmol)을 가하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (30 ml)로 희석하고, 물, 브라인으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 분취 TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 화합물 77 (30 mg, 수율 83%)을 노란색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 558.2
화합물 78의 합성
화합물 77 (30 mg, 0.053 mmol)의 HOAc (2 ml) 중의 용액을 교반하면서 철 분말 (60 mg, 1.08 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반한 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 농축 건고시켰다. 잔사를 중탄산나트륨 포화용액으로 중화하고, DCM (10 ml x 2)으로 추출하였다. 유기층들을 합하여 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 화합물 78 (25 mg, 수율 88%)을 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 79의 합성
화합물 78 (25 mg, 0.047 mmol)의 혼합 용매 중의 즉 톨루엔 (1.5 ml) 및 클로로포름 (0.5 ml) 중의 용액에 5-터트-부틸-3-이소시아네이토이소옥사졸 (10 mg, 0.056 mmol)을 가하였다. 그 결과 얻어진 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반한 후, 물 (10ml)로 희석하고, DCM (10 ml x 3)으로 추출하였다. 유기층들을 합하여 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 화합물을 얻었으며, 분취 TLC (DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 원하는 화합물 79 (8 mg, 수율 24%)을 노란색 고체로서 얻었다.
m/z: [M+H] + 694.3
화합물 80의 합성
화합물 79 (8 mg, 0.011 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.3 ml)의 DCM (3 ml) 중의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응용액을 농축하고 잔사를 DCM (10 ml)에 녹이고, 중탄산나트륨 포화용액, 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 분취 TLC (DCM 중 10 % MeOH)로 정제하여 화합물 80 (2.4 mg, 수율 39%)을 백색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 530.3
실시예 37 (화합물 83은 반응식-3H의 방법으로 제조하였다)
화합물 81의 합성
화합물 76 (25 mg, 0.045 mmol)의 HOAc (2 ml) 중의 용액에 철 분말 (51 mg, 0.919 mmol)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 고체를 셀라이트로 여과하여 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 중탄산나트륨 포화수용액으로 중화하고, 및 수층을 DCM (10 ml x 2)으로 추출하였다. 유기층들을 합하여 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 화합물 81 (20 mg, 수율 84%)을 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 82의 합성
화합물 81 (20 mg, 0.038 mmol)의 혼합 용매 중의 즉 톨루엔 (1.5 ml) 및 클로로포름 (0.5 ml) 중의 용액에 5-터트-부틸-3-이소시아네이토이소옥사졸 7 (8 mg，0.046 mmol)을 가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반한 후, 반응혼합물을 물 (10 ml)로 희석하고, 수층을 DCM (10 ml x 3)으로 추출하였다. 유기층들을 합하여 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 분취 TLC (DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 상기 목적 화합물 82 (9 mg, 수율 34%)을 노란색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 680.3
화합물 83의 합성
화합물 82 (9 mg, 0.013 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.2 ml)의 DCM (2 ml) 중의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔사를 DCM (10 ml)에 녹이고, 중탄산나트륨 포화수용액, 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 분취 TLC (DCM 중 10% MeOH)로 정제하여 화합물 83 (1.2 mg, 수율 17%)을 백색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 516.3
실시예 38-41 (화합물 89-1, 89-3, 89-4, 및 89-5는 반응식-3-I의 방법으로 제조하였다)
화합물 84의 합성
화합물 20 (5.0 g, 31.5 mmol)의 아세트산 (50 ml) 중의 용액을 교반하면서 철 분말 (8.8 g, 157.6 mmol)을 소량씩 실온에서 가하고, 반응은 발열성이어서 온도가 80℃까지 오르는데, 모두 가한 후 40-50℃에서 온도를 유지하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 셀라이트로 여과하고, 소량의 아세트산으로 세척하고, 여액을 증발건고하고, 중탄산나트륨 포화용액으로 pH=8로 맞추고, 디클로로메탄 (100 ml x 5)으로 추출하였다. 유기층들을 합하여 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 화합물 84 (3.9 g, 수율 96%)을 갈색 고체로서 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 85의 합성
화합물 84 (2.5 g, 19.4 mmol) 및 티오시안산 칼륨 (8.5 g, 37.5 mmol)을 아세트산 (25 ml)에 녹였다. 용액에 브롬 용액(1.5 ml, 아세트산 10 ml 중 29.2 mmol)을 약 60 분 동안 적가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후, 물 (20 ml)을 가하였다. 반응혼합물을 85℃에서 교반하고 여과한 후, 얻어진 여과 케이크를 아세트산으로 세척하였다. 얻어진 여액을 1/3 부피로 농축하고, 암모니아 수용액으로 중화하여 pH=6로 하고, 침전물을 여과하여 취하여 조 화합물 85 (2.5 g, 수율 69%)을 노란색 고체로서 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 86의 합성
화합물 85 (1.4 g, 7.5 mmol)의 n-부탄올 (15 ml) 중의 용액을 교반하면서 2-브로모-1-(4- 니트로페닐)에탄온 4 (2.02 g, 8.3 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.63 g, 7.5 mol)을 가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 4시간 동안 환류 교반한 후, 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 조 화합물 86 (1.06 g, 수율 42%)을 노란색 고체로서 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
m / z: [M+H] + 331.1
화합물 87의 합성
화합물 86 (1.0 g, 3.02 mmol)의 아세트산 (200 ml) 중의 현탁액에 철 분말 (0.88 g, 15.8 mmol)을 실온에서 한번에 가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 농축하고 중탄산나트륨으로 중화하고, 물 층을 소량의 MeOH을 포함하는 DCM (100 ml x 3)으로 추출하였다. 유기층들을 합하여 브라인으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 화합물 87 (0.26 g, 수율 28%)을 갈색 고체로서 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
m / z: [M+H] + 301.2
화합물 88-1의 합성
화합물 87 (80 mg, 0.26 mmol)의 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (5 ml) 중의 용액을 125℃에서 3 일 동안 교반한 후, 혼합물을 증발건고하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (100 ml)에 녹이고 암모늄 클로라이드 포화 용액 및 브라인으로 차례로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 분취 TLC (디클로로메탄 중 6% 메탄올)로 정제하여 화합물 88-1 (60 mg, 수율 64%)을 백색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 353.3
화합물 88-2의 합성
화합물 87 (40 mg, 0.13 mmol)의 DMSO (1 ml) 및 DMF (0.5 ml) 중의 혼합물에, 탄산칼륨 (90 mg, 0.66 mol) 및 (1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 (54 mg, 0.40 mmol)을 가하고, 125℃에서 5일 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (20 ml x 3) 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축한 후 잔사를 분취 TLC (디클로로메탄 중 5% 메탄올)로 정제하여 화합물 88-2 (20 mg, 수율 41%)을 황백색 (off-white) 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 364.3
화합물 89-1의 합성
화합물 88-1 (60 mg, 0.17 mmol) 및 5-(터트-부틸)-3-이소시아네이토이소옥사졸 7 (31 mg, 0.18 mmol)의 톨루엔 (5 ml) 및 클로로포름 (1 ml)의 혼합용매 중의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고, 얻어진 여과 케이크를 디클로로메탄/톨루엔을 재결정하여 화합물 89-1 (45 mg, 수율 51%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 42-44 (화합물 97-1 내지 97-3은 반응식 4-A의 방법으로 제조하였다)
화합물 91의 합성
2-클로로-5-니트로-4-티오시아네이토피리미딘 (화합물 1) (520 mg, 2.4 mmol)의 톨루엔 (10 ml) 중의 얼음-냉각 용액에 2,2-디메톡시에탄아민 (화합물 90) (378 mg，3.6 mmol)의 에탄올 (1 ml) 중의 용액을 가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하여 화합물 91 (650 mg, 수율 95%)을 백색 고체로서 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 92의 합성
화합물 91 (630 mg, 2.21 mmol)의 아세트산 (10 ml) 중의 용액에 철 분말 (616 mg, 11.04 mmol)을 실온에서 한번에 가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 증발건고하고, 잔사를 디클로로메탄 (20% 메탄올 함유) (50 ml)에 녹이고, 중탄산나트륨 포화용액으로 pH=8로 맞추고, 불용성 잔사를 여과하여 제거하였다. 여액을 중탄산나트륨 용액, 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 화합물 92 (350 mg, 수율 62%)을 진한 갈색 고체로서 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
m / z: [M+H] + 256.1
화합물 93의 합성
화합물 92 (150 mg, 0.58 mmol) 및 2-브로모-1-(4-니트로페닐) 에탄온 4 (143 mg, 0.58 mmol)의 에탄올 (5 ml) 중 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반하고, 100℃에서 3시간 동안 환류시킨 후, 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하여 조 화합물 93 (120 mg, 수율 51%)을 노란색 고체로서 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
m / z: [M+H] + 401.1
화합물 94의 합성
화합물 93 (500 mg, 1.25 mmol)의 아세트산 (20 ml)중의 용액을 교반하면서 아연 분말 (408 mg, 6.24 mmol)을 실온에서 가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 증발건고하고, 중탄산나트륨 포화용액으로 중화한 후, 수층을 디클로로메탄 (10% 메탄올 함유) (100 ml)으로 추출하였다. 유기상을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 조 화합물 94 (150 mg, 수율 32%)을 갈색 고체로서 얻었으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 95의 합성
화합물 94（50 mg, 0.13 mmol）및 5-(터트-부틸)-3-이소시아네이토이소옥사졸 7（24 mg, 0.14 mol)의 톨루엔 (5 ml), 클로로포름 (1 ml) 및 1,4-디옥산 (1.5 ml) 혼합용매 중 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 후 잔사를 분취 TLC (디클로로메탄 중 7% 메탄올)로 정제하여 화합물 95 (50 mg, 수율 51%)을 노란색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 537.3
화합물 97-1의 합성
화합물 95 (15 mg, 0.03 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드 (25 mg, 0.30 mmol) 및 아연(II) 클로라이드 (20 mg)을 메탄올 (2.0 ml) 및 디클로로메탄 (1 ml)의 혼합용매에 녹이고, 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 나트륨시아노보로하이드리드 (20 mg, 0.30mmol)을 상기 용액에 가하고 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물에 물 (5 ml)을 가하고, 반응혼합물을 디클로로메탄 (20% 메탄올 함유) (5 ml x 3)으로 추출하였다. 유기층들을 합하여 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 분취 TLC (디클로로메탄 중 15% 메탄올)로 정제하여 화합물 97-1 (6 mg, 수율 37%)을 노란색 고체로서 얻었다.
m / z: [M+H] + 520.3
화합물 97-2 및 97-3을 반응식 4-A의 화합물 97-1의 제조방법에 따라 제조하였드며 결과는 상기 표에 열거하였다.
생물학적 분석들:
다음 대표적인 분석들 (이에 한정되지는 않지만)이 여기에 기술된 생물학적 활성들의 평가에서 수행되었다 .
1. MV4-11 세포 증식 분석
시험 화합물들의 암 세포 생존능력에 대한 효과를, 구조성인(constitutive) 활성 FLT3 수용체를 발현하는 인간 백혈병 세포주이며 AML 환자들에서 발견되는 내부 순차 중복(internal tandem duplications: ITD)를 함유하는 MV4-11 세포 (ATCC, CRL-9591)에서 시험하였다. MV4-11 세포들을, 10% 우 태아 혈청을 함유하는 100 ㎕ IMDM 배지 (Invitrogen, 12440-053) 중 세포로서 96 웰 플레이트에 웰 당 세포수 15,000로 넣었다. 시험 화합물들을 100% DMSO 중에 준비하고 세포에 가하여 최종 농도 0.2 μM 내지 0.000001 μM (3 배수 희석에서 10개의 농도)로 하였다. 그런 다음 배양 플레이트들을 37℃에서 5% CO2 중 72 시간 동안 배양하였다.
72 시간 후, 그 세포 형태를 도립현미경 (inverted microscope)으로 관찰하였다. 그런 다음 세포 생존능력을, 실온에서 셀티터-글로 분석 (CellTiter-Glo assay; Promega G7571)를 사용하여 제품 설명에 따라 수량화하였다. 요약하면, 부피 100 ㎕의 셀티터-글로 시약을 각 웰에 가하여 세포 용해 (lysis)를 유도하였다. 실온에서 10 분 동안 배양한 후, 발광 신호 (luminescent signal)를 측정을 통하여 생산되는 ATP 양을 측정하였다. 이 신호는 배지 내 존재하는 생존 세포 수에 직접 비례한다.
본 발명의 화합물들의 MV4-11 세포 증식 억제에 있어서 IC50 값들을 다음의 표 1에 열거하였다.
| 실시예 화합물 | IC50(nM) |
| 화합물 8-4 | 1.1 |
| 화합물 8-6 | 1.26 |
| 화합물 28-1 | 0.7 |
| 화합물 28-2 | 0.2 |
| 화합물 28-3 | 0.4 |
| 화합물 28-4 | 0.4 |
| 화합물 28-6 | 0.4 |
| 화합물 28-7 | 0.3 |
| 화합물 28-8 | 0.2 |
| 화합물 28-9 | 0.3 |
| 화합물 28-10 | 0.3 |
| 화합물 28-11 | 0.84 |
| 화합물 28-12 | 0.47 |
| 화합물 28-13 | 0.3 |
| 화합물 28-14 | 0.03 |
| 화합물 28-15 | 0.05 |
| 화합물 35-1 | 1.4 |
| 화합물 35-2 | 0.52 |
| 화합물 35-3 | 12.9 |
| 화합물 35-4 | 0.9 |
| 화합물 39-1 | 0.5 |
| 화합물 39-2 | 0.09 |
| 화합물 39-3 | 1.8 |
| 화합물 46 | 0.8 |
| 화합물 53-1 | 0.2 |
| 화합물 53-2 | 0.5 |
| 화합물 63-1 | 0.96 |
| 화합물 63-2 | 0.58 |
| 화합물 80 | 4.7 |
| 화합물 83 | 5.8 |
| 화합물 89-1 | 0.03 |
| 화합물 89-3 | 0.04 |
| 화합물 89-4 | 0.08 |
| 화합물 89-5 | 0.29 |
| 화합물 97-1 | 0.03 |
| 화합물 97-2 | 0.42 |
| 화합물 97-3 | 0.07 |
| 퀴자티닙 (양성 대조화합물) | 0.56 |
표 1은 본 발명의 화합물들 대부분이 퀴자티닙 보다 우수한 MV4-11 세포 증식 억제 활성을 가지고 있음을 보여주고 있다.
2. FLT3 키나아제 억제 분석
FLT3 는 백혈병성 세포들의 생존 및 증식에 수반되는 수용체 타이로신 키나아제이다. 구조적으로 활성된 FLT3 돌연변이들이, 급성 골수성 백혈병 (AML)인 전체 환자 중 약 30%에서 발견된다. 시험 화합물들에 대하여, 캘리퍼스 기동성 교대 분석 (Caliper's mobility shift assay: MSA)를 사용하여 FLT3 키나아제 활성을 억제 능력을 스크리닝하였다. 상기 분석은, 형광성인 펩티드 기질의 인산화 생성물로의 전환을 측정하기 위하여 미세유동 칩 (microfluidic chip)을 사용하고 전기영동 (electrophoresis)에 의하여 분리하였다. 시간에 따른 형광신호의 특징은 반응의 정도를 나타낸다.
단백질 타이로신 키나아제 분석들은 0.9 nM 정제된 FLT3 (Carna, Cat 08-154) 효소 단백질, 50 mM HEPES [pH=7.5], 0.0015 % Brij-35, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 2% DMSO, 97 μM ATP, 1.5 μM 펩티드 2를 함유하는 최종 부피 25 ㎕에서 수행하였다. 각 화합물을 최종 농도 300 nM 내지 0.015 nM (3 배수 일련의 희석으로 10개의 농도)가 되도록 가하였다. 상기 분석은 28℃에서 60 분 동안 384 웰 플레이트들에서 수행하고, 25 ㎕ 반응종결 완충액 (100 mM HEPES [pH=7.5], 0.015 % Brij-35, 0.2% Coating Reagent #3, 50 mM EDTA 함유)을 가하여 종료시켰다. 데이타는 캘리퍼에서 수집하여 억제값으로 변환하였다. IC50 값은 XLfit 그래픽 프로그램을 사용하여 얻었다.
본 발명의 화합물들의 FLT3 키나아제 억제에 있어서 IC50 값들을 다음의 표 2에 열거하였다.
| 실시예 화합물 | IC50 (nM) |
| 화합물 8-1 | 19 |
| 화합물 28-2 | 18 |
| 화합물 28-3 | 34 |
| 화합물 28-4 | 33 |
| 화합물 28-6 | 47 |
| 화합물 28-7 | 1.2 |
| 화합물 28-8 | 10.9 |
| 화합물 28-9 | 11 |
| 화합물 28-10 | 13 |
| 화합물 28-14 | 9.6 |
| 화합물 28-15 | 68 |
| 화합물 35-1 | 38 |
| 화합물 39-1 | 52 |
| 화합물 39-2 | 56 |
| 화합물 53-1 | 29 |
| 화합물 53-2 | 43 |
| 화합물 89-1 | 10 |
| 화합물 89-3 | 19 |
| 화합물 89-4 | 28 |
| 화합물 89-5 | 34 |
| 퀴자티닙 (양성 대조화합물) | 72 |
표 2는 본 발명의 화합물들 대부분이 퀴자티닙보다 우수한 FLT3 키나아제 억제 활성을 가지고 있음을 보여준다.
3. 본 발명 화합물(C) (3mg/kg, po, qd)은 MV4-11 급성 골수성 백혈병 이종이식편 종양 모델에서, 퀴자티닙 (B) (3mg/kg, po, qd))을 양성 대조로서 사용하여 평가되었다.
22% 2-히드록시프로필-β=시클로덱스트린 (60ml)에 화합물 C (18 mg)을 넣고, 15 분 동안 초음파로 용해시킨 후, 작은 병에 각각 평균 2.14 ml 씩으로 나누어 실험용으로 22개 병을 준비하였다.
6-8 주령의 NOD/SCID 암컷 마우스 (18-25 g)들을 사용하였다. 각 마우스들은 종양 성장을 위하여 우측 옆구리에 0.1 ml의 PBS/마트리겔 (1:1) 중 MV4-11 종양 세포들 (1 x 107)을 피하 접종시켰다. 평균 종양 크기가 188 mm3에 도달되었을 때 처치를 시작하였다. 동물들은 무작위로 시험군 및 대조군으로 균등하게 나누었으며 각 군은 6마리의 종양-함유 마우스들로 구성되었다. 시험물들을 경구적으로 종양-함유 마우스에 하루 1회 투여하였다(2.14 ml). 종양 세포 접종한 날을 0일로 표시하였다. 상기 종양 부피을 4일마다 측정하고, 22 일째에 동물을 희생시켰다. 군들 간의 종양 부피 차이에 대한 통계적 분석은 원-웨이 ANOVA로 평가하고 게임스-호웰 (Games-Howell; 등분산은 추정되지않았음)로 각각 비교하였다.
모든 데이타는 SPSS 17.0로 분석하였다. 통계적 유의성은 p < 0.05으로 고려하였다. 제시된 화합물들의 항종양 활성은 화학식: T C % =TRTV/CRTV × 100%。（TRTV: 약물처리군 RTV; CRTV: 용매처리군 RTV）으로 산출하였다. 유의성 평가 P < 0.05에서 효과가 없다고 평가한 기준은 T/C (%) > 40%이고; 효과가 있다고 평가한 기준: T/C (%) ≤ 40 %이었다.
도 1은 MV4-11 급성 골수성 백혈병 이종 이식편 종양 모델에서 본 발명의 실시예 화합물들의 항종양 효과를 나타내며 용매(vehicle) (A), 양성 대조화합물인 퀴자티닙 (B), 또는 본 발명의 실시예 화합물 (C)로 처리된 마우스의 평균 종양 부피를 측정하고 투여 일에 대하여 도시하였다. 본 발명 화합물 (C) (3 mg/kg, po, qd, 22 일)은 T/C = 8% (P=0.011)로 나타났고 양성 대조화합물인 퀴자티닙 (B)(3 mg/kg, po, qd, 22 일)은 T/C = 9% (P=0.01)로 나타났으며, 이는 본 발명의 실시예 화합물 (C)이 본 모델 시험에서 우수한 항종양 효과가 있음을 의미한다.
Claims (13)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
식 중:
Ar 는 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 치환될 경우 치환기는 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, 또는 히드록실알킬로부터 선택되고;
L 은 H, 임의로 치환된 또는 비치환된 알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 설폰아미도, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이며; 치환될 경우 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 아미노카르보닐, 설폰아미도, 우레이도, 시아노, 아세틸, 아실, 카르복실산, 히드록실, 히드록실알킬, 알콕실, -NH알킬히드록실, -NH알콕시알킬, -NH알킬아미노, -NH시클로알킬, -NH시클로알킬알킬, -NH헤테로시클로알킬, -NH헤테로시클로알킬알킬, -NH아릴, -NH아릴알킬, -NH헤테로아릴, 또는 -NH헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기일 수 있으며;
Y 는 O, S, NR2R2' 또는 직접결합이고;
X1, X2, X3 및 X4 는 독립적으로 N 또는 CR1; Ri 는 H, 또는 -Y-L이고;
R, R2, 및 R2' 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알콕실, 히드록실, 아미노, 아미노카르보닐, 설폰아미도, 시아노, 알키닐, 알콕실, 아릴옥실, 카르복실산, 카르복실 에스테르 또는 할로겐으로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R2, R2' 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며, 그리고 헤테로 원자는 O, S 또는 N 원자들 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있으며, 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리는 알킬, 시클로알킬, 메틸설포닐, 우레이도, 아실, 아미도, 아미노카르보닐, 알킬아미노, 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 더 치환될 수 있다.
- 제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 식 중:
Ar 은또는
이고;
L 은 H, 임의로 치환된 또는 비치환된 알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 설폰아미도, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이며; 치환될 경우 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 아미노카르보닐, 설폰아미도, 우레이도, 시아노, 아세틸, 아실, 카르복실산, 히드록실, 히드록실알킬, 알콕실, -NH알킬히드록실, -NH알콕시알킬, -NH알킬아미노, -NH시클로알킬, -NH시클로알킬알킬, -NH헤테로시클로알킬, -NH헤테로시클로알킬알킬, -NH아릴, -NH아릴알킬, -NH헤테로아릴, 또는 -NH헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기일 수 있으며;
Y 는 O, S, NR2 R2' 또는 직접결합이고;
X1, X2, X3 및 X4 는 독립적으로 N 또는 CR1; R1 은 H, 또는 -Y-L이고;
R, R2, 및 R2' 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알콕실, 히드록실, 아미노, 아미도, 아미노카르보닐, 설폰아미도, 시아노, 알키닐, 알콕실, 아릴옥실, 카르복실산, 카르복실 에스테르 또는 할로겐으로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R2, R2' 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며, 그리고 헤테로 원자는 O, S 또는 N 원자들 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있으며, 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리는 알킬, 시클로알킬, 메틸설포닐, 우레이도, 아실, 아미도, 아미노카르보닐, 알킬아미노, 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 더 치환될 수 있다.
- 제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 식 중:
Ar 은또는
이고;
L 은 H, 임의로 치환된 또는 비치환된 알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 설폰아미도, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이며; 치환될 경우 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 아미노카르보닐, 설폰아미도, 우레이도, 시아노, 아세틸, 아실, 카르복실산, 히드록실, 히드록실알킬, 알콕실, -NH알킬히드록실, -NH알콕시알킬, -NH알킬아미노, -NH시클로알킬, -NH시클로알킬알킬, -NH헤테로시클로알킬, -NH헤테로시클로알킬알킬, -NH아릴, -NH아릴알킬, -NH헤테로아릴, 또는 -NH헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기일 수 있으며;
Y 는 O, S 또는 NR2 R2'이고;
X1, X2, X3 및 X4 는 독립적으로 N 또는 CR1 ; R1 은 H, 또는 -Y-L이고;
R, R2 및 R2' 는 수소 또는 알킬로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R2, R2' 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며, 그리고 헤테로 원자는 O, S 또는 N 원자들 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있으며, 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리는 알킬, 시클로알킬, 메틸설포닐, 우레이도, 아실, 아미도, 아미노카르보닐, 알킬아미노, 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 더 치환될 수 있다.
- 제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 식 중:
Ar 은또는
이고;
L 은 H, 임의로 치환된 또는 비치환된 알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 설폰아미도, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이며; 치환될 경우 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 아미노카르보닐, 설폰아미도, 우레이도, 시아노, 아세틸, 아실, 카르복실산, 히드록실, 히드록실알킬, 알콕실, -NH알킬히드록실, -NH알콕시알킬, -NH알킬아미노, -NH시클로알킬, -NH시클로알킬알킬, -NH헤테로시클로알킬, -NH헤테로시클로알킬알킬, -NH아릴, -NH아릴알킬, -NH헤테로아릴, 또는 -NH헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기일 수 있으며;
Y 는 O이고;
X1, X2, X3 및 X4 는 독립적으로 N 또는 CH이고;
R 은 수소이다.
- 제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 식 중:
Ar 은또는
이고;
L 은 H, 임의로 치환된 또는 비치환된 알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 설폰아미도, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이며; 치환될 경우 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 아미노카르보닐, 설폰아미도, 우레이도, 시아노, 아세틸, 아실, 카르복실산, 히드록실, 히드록실알킬, 알콕실, -NH알킬히드록실, -NH알콕시알킬, -NH알킬아미노, -NH시클로알킬, -NH시클로알킬알킬, -NH헤테로시클로알킬, -NH헤테로시클로알킬알킬, -NH아릴, -NH아릴알킬, -NH헤테로아릴, 또는 -NH헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기일 수 있으며;
Y 는 NR2 R2'이고;
R2, R2' 는 수소 또는 알킬이거나, 또는 R2, R2' 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며, 그리고 헤테로 원자는 O, S 또는 N 원자들 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있으며, 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리는 알킬, 시클로알킬, 메틸설포닐, 우레이도, 아실, 아미도, 아미노카르보닐, 알킬아미노, 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 더 치환될 수 있으며;
X1, X2, X3 및 X4 는 독립적으로 N 또는 CH이고;
R 은 수소이다.
- 제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 식 중:
Ar 은또는
이고;
L 은 H, 임의로 치환된 또는 비치환된 알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 설폰아미도, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이며; 치환될 경우 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 아미노카르보닐, 설폰아미도, 우레이도, 시아노, 아세틸, 아실, 카르복실산, 히드록실, 히드록실알킬, 알콕실, -NH알킬히드록실, -NH알콕시알킬, -NH알킬아미노, -NH시클로알킬, -NH시클로알킬알킬, -NH헤테로시클로알킬, -NH헤테로시클로알킬알킬, -NH아릴, -NH아릴알킬, -NH헤테로아릴, 또는 -NH헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기일 수 있으며;
Y 는 직접결합, O, S 또는 NR2R2'이고;
R2, R2' 는 수소 또는 알킬이거나, 또는 R2, R2' 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며, 그리고 헤테로 원자는 O, S 또는 N 원자들 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있으며, 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리는 알킬, 시클로알킬, 메틸설포닐, 우레이도, 아실, 아미도, 아미노카르보닐, 알킬아미노, 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 더 치환될 수 있으며;
X1, X2, X3 및 X4 는 독립적으로 CR1; R1 은 H, 또는 -Y-L이고;
R 은 수소이다.
- 제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 식 중:
Ar 은또는
이고;
L 은 H, 임의로 치환된 또는 비치환된 알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴, 임의로 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 설폰아미도, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이며; 치환될 경우 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 아미노카르보닐, 설폰아미도, 우레이도, 시아노, 아세틸, 아실, 카르복실산, 히드록실, 히드록실알킬, 알콕실, -NH알킬히드록실, -NH알콕시알킬, -NH알킬아미노, -NH시클로알킬, -NH시클로알킬알킬, -NH헤테로시클로알킬, -NH헤테로시클로알킬알킬, -NH아릴, -NH아릴알킬, -NH헤테로아릴, 또는 -NH헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기일 수 있으며;
Y 는 직접결합이고;
X1, X2, X3 및 X4 는 독립적으로 N 또는 CR1 ; R1 은 H, 또는 -Y-L이고;
R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알콕실, 히드록실, 아미노, 아미노카르보닐, 설폰아미도, 시아노, 알키닐, 알콕실, 아릴옥실, 카르복실산, 카르복실 에스테르 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 제 1항에 있어서, 다음의 화합물들 중에서 선택되는 화합물:
- 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 담체, 보조약, 부형제, 또는 증량제를 포함하는 약학적 조성물.
- Flt3 키나아제 억제제로서 의약의 제조를 위한, 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- FLT3-매개 질병들의 조절을 위한 의약의 제조용으로서, 여기에서 상기 의약이 치료상 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 이성질체, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하는 것인, 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- Flt3 키나아제 활성을 억제함으로써 세포 증식 장애 질병들을 치료하기 위한 의약의 제조용으로서, 여기에서 상기 질병들이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수종, 난소암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 직장결장암, 위장암, 비소형 세포 폐암, 갑상선암, 뇌종양 또는 림프종을 포함하며, 상기 의약이 치료상 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 것인, 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- Flt3 키나아제 활성을 억제함으로써 염증성 및 자가면역 질병들을 치료하기 위한 의약의 제조용으로서, 여기에서 상기 질병들이 천식, 낭창, 전신성 낭창, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 또는 크론병을 포함하며, 상기 의약이 치료상 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 것인, 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
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