JP2015500844A - トリヘテロ環式誘導体、調製方法及びそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
式中:
Arは、場合によって置換された又は置換されていないアリール、及び場合によって置換された又は置換されていないヘテロアリールからなる群から選択され、置換されている場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルから独立して選択される1つ又は複数の基であり得;
Lは、H、場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないアリール、場合によって置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないスルホンアミド、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、又は場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリールアルキルであり;置換されている場合、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、ウレイド、シアノ、アセチル、アシル、カルボン酸、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−NHアルキルヒドロキシル、−NHアルコキシアルキル、−NHアルキルアミノ、−NHシクロアルキル、−NHシクロアルキルアルキル、−NHヘテロシクロアルキル、−NHヘテロシクロアルキルアルキル、−NHアリール、−NHアリールアルキル、−NHヘテロアリール、又は−NHヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基であり得;
Yは、O、S、NR2R2’又は直接結合(左側のヘテロアリールと直接連結されたLを意味する)であり;
X1、X2、X3及びX4は、独立してN又はCR1であり、
R1は、H、又は−Y−Lであり、
R、R2及びR2’は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、カルボン酸、カルボン酸エステル若しくはハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又はR2、R2’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロ原子は、O、S若しくはN原子の少なくとも1種から選択され得る。3〜7員のヘテロシクロアルキル環は、アルキル、シクロアルキル、メチルスルホニル、ウレイド、アシル、アミド、アミノカルボニル、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから独立して選択される基でさらに場合によって置換され得る。R2、R2’及びNは、
などのヘテロ環に形成され得、R7は、H、メチルスルホニル、低級アルキル(すなわち、C1〜C6直鎖及び分岐鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル)から独立して選択される基であり得ることが好ましい。
Arが、
であり;
Lが、H、場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないアリール、場合によって置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないスルホンアミド、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、又は場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリールアルキルであり;置換されている場合、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、ウレイド、シアノ、アセチル、アシル、カルボン酸、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−NHアルキルヒドロキシル、−NHアルコキシアルキル、−NHアルキルアミノ、−NHシクロアルキル、−NHシクロアルキルアルキル、−NHヘテロシクロアルキル、−NHヘテロシクロアルキルアルキル、−NHアリール、−NHアリールアルキル、−NHヘテロアリール、又は−NHヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基であり得;
Yが、O、S、NR2R2’又は直接結合であり;
X1、X2、X3及びX4が、独立してN又はCR1であり、
R1は、H、又は−Y−Lであり、
R、R2及びR2’が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、カルボン酸、カルボン酸エステル若しくはハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又はR2、R2’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロ原子は、O、S若しくはN原子の少なくとも1種から選択され得る、式(I)又はその薬学的に許容される塩を提供する。3〜7員のヘテロシクロアルキル環は、アルキル、シクロアルキル、メチルスルホニル、ウレイド、アシル、アミド、アミノカルボニル、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから独立して選択される基でさらに場合によって置換され得る。R2、R2’及びNは、
などのヘテロ環に形成され得、R7は、H、メチルスルホニル、低級アルキル(すなわち、C1〜C6直鎖及び分岐鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル)から独立して選択される基であり得ることが好ましい。
Arが、
であり;
Lが、H、場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないアリール、場合によって置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないスルホンアミド、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、又は場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリールアルキルであり;置換されている場合、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、ウレイド、シアノ、アセチル、アシル、カルボン酸、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−NHアルキルヒドロキシル、−NHアルコキシアルキル、−NHアルキルアミノ、−NHシクロアルキル、−NHシクロアルキルアルキル、−NHヘテロシクロアルキル、−NHヘテロシクロアルキルアルキル、−NHアリール、−NHアリールアルキル、−NHヘテロアリール、又は−NHヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基であり得;
Yが、O、S、又はNR2R2’であり;
X1、X2、X3及びX4が、独立してN又はCR1であり、
R1は、H、又は−Y−Lであり、
R、R2及びR2’が、水素若しくはアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又はR2、R2’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロ原子は、O、S若しくはN原子の少なくとも1種から選択され得る、式(I)又はその薬学的に許容される塩を提供する。3〜7員のヘテロシクロアルキル環は、アルキル、シクロアルキル、メチルスルホニル、ウレイド、アシル、アミド、アミノカルボニル、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから独立して選択される基でさらに場合によって置換され得る。R2、R2’及びNは、
などのヘテロ環に形成され得、R7は、H、メチルスルホニル、低級アルキル(すなわち、C1〜C6直鎖又は分岐鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル)から独立して選択される基であり得ることが好ましい。
Arが、
であり;
Lが、H、場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないアリール、場合によって置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないスルホンアミド、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、又は場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリールアルキルであり;置換されている場合、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、ウレイド、シアノ、アセチル、アシル、カルボン酸、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−NHアルキルヒドロキシル、−NHアルコキシアルキル、−NHアルキルアミノ、−NHシクロアルキル、−NHシクロアルキルアルキル、−NHヘテロシクロアルキル、−NHヘテロシクロアルキルアルキル、−NHアリール、−NHアリールアルキル、−NHヘテロアリール、又は−NHヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基であり得;
Yが、Oであり;
X1、X2、X3及びX4が、独立してN又はCHであり;
Rが、水素である、式(I)又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Arが、
であり;
Lが、H、場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないアリール、場合によって置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないスルホンアミド、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、又は場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリールアルキルであり;置換されている場合、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、ウレイド、シアノ、アセチル、アシル、カルボン酸、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−NHアルキルヒドロキシル、−NHアルコキシアルキル、−NHアルキルアミノ、−NHシクロアルキル、−NHシクロアルキルアルキル、−NHヘテロシクロアルキル、−NHヘテロシクロアルキルアルキル、−NHアリール、−NHアリールアルキル、−NHヘテロアリール、又は−NHヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基であり得;
Yが、NR2R2’であり;
X1、X2、X3及びX4が、独立してN又はCHであり;
Rが、水素であり;
R2、R2’が、水素若しくはアルキルであるか、又はR2、R2’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロ原子は、O、S若しくはN原子の少なくとも1種から選択され得る、式(I)又はその薬学的に許容される塩を提供する。3〜7員のヘテロシクロアルキル環は、アルキル、シクロアルキル、メチルスルホニル、ウレイド、アシル、アミド、アミノカルボニル、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから独立して選択される基でさらに場合によって置換され得る。R2、R2’及びNは、
などのヘテロ環に形成され得、R7は、H、メチルスルホニル、低級アルキル(すなわち、C1〜C6直鎖及び分岐鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル)から独立して選択される基であり得ることが好ましい。
Arが、
であり;
Lが、H、場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないアリール、場合によって置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないスルホンアミド、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、又は場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリールアルキルであり;置換されている場合、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、ウレイド、シアノ、アセチル、アシル、カルボン酸、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−NHアルキルヒドロキシル、−NHアルコキシアルキル、−NHアルキルアミノ、−NHシクロアルキル、−NHシクロアルキルアルキル、−NHヘテロシクロアルキル、−NHヘテロシクロアルキルアルキル、−NHアリール、−NHアリールアルキル、−NHヘテロアリール、又は−NHヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基であり得;
Yが、直接結合又はO、S若しくはNR2R2’であり;
X1、X2、X3及びX4が、独立してCR1であり;
R1は、H、又は−Y−Lであり;
Rが、水素であり;
R2、R2’が、水素若しくはアルキルであるか、又はR2、R2’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロ原子は、O、S若しくはN原子の少なくとも1種から選択され得る、式(I)又はその薬学的に許容される塩を提供する。3〜7員のヘテロシクロアルキル環は、アルキル、シクロアルキル、メチルスルホニル、ウレイド、アシル、アミド、アミノカルボニル、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから独立して選択される基でさらに場合によって置換され得る。R2、R2’及びNは、
などのヘテロ環に形成され得、R7は、H、メチルスルホニル、低級アルキル(すなわち、C1〜C6直鎖及び分岐鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル)から独立して選択される基であり得ることが好ましい。
Arが、
であり;
Lが、H、場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないアリール、場合によって置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないスルホンアミド、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、又は場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリールアルキルであり;置換されている場合、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、ウレイド、シアノ、アセチル、アシル、カルボン酸、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−NHアルキルヒドロキシル、−NHアルコキシアルキル、−NHアルキルアミノ、−NHシクロアルキル、−NHシクロアルキルアルキル、−NHヘテロシクロアルキル、−NHヘテロシクロアルキルアルキル、−NHアリール、−NHアリールアルキル、−NHヘテロアリール、又は−NHヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基であり得;
Yが、直接結合であり;
X1、X2、X3及びX4が、独立してN又はCR1であり;
R1は、H、又は−Y−Lであり;
Rが、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、カルボン酸、カルボン酸エステル又はハロゲンからなる群から独立して選択される、式(I)又はその薬学的に許容される塩を提供する。
前記ビヘテロシクロアルキルの例としては、
が挙げられるがこれらに限定されない。
前記架橋ヘテロシクロアルキルの例としては、
が挙げられるがこれらに限定されない。
前記スピロヘテロシクロアルキルの例としては、
が挙げられるがこれらに限定されない。
などが挙げられるがこれらに限定されない。
などが挙げられるがこれらに限定されない。
などが挙げられるがこれらに限定されない。
などが挙げられるがこれらに限定されない。
(Ar及びHetは、上に記載されたとおりである)
が挙げられる。
本発明の化合物である尿素、又はその環状形態は、本明細書で記載される方法と組み合わせて、当業者によく知られた方法によって、又は当技術分野で知られた方法を用いて合成され得る。
スキーム1で示すとおりに、出発物質としてニトロピリミジンクロリド化合物1を用い、モルホリンで置換後、ニトロ基を鉄粉末で還元してアミン化合物3を得、化合物4と縮合させ、次いで、鉄粉末で還元して、重要な中間体アミン6を得て、これをイソシアネート7とカップリングさせて、目標尿素化合物を得た。
出発物質として化合物9を用い、チアゾール環を塩基性加水分解によって開き、次いで、アセチルクロリドで再び閉じて、中間体12を得た。スキーム2で示すとおりに、化合物12を化合物4と縮合させた後、ニトロ化合物14を得て、HBrにより脱メチル化して、フェノール中間体15を得、クロリド化合物16によりフェノール基をアルキル化し、ニトロ化合物17を鉄粉末によりアミン18に還元し、18をイソシアネート7と反応させることによって目標尿素化合物を得た。
スキーム3−Aに示すとおりに、出発物質としてクロロニトロピリジン20を用い、メトキシル化後、ニトロ21を鉄粉末によりアミンに還元し、次いで、アミノチアゾール23に変換して、脱メチル化して、フェノール24を得、化合物4と縮合させて、三環式ニトロ化合物25を得、クロリド16と反応させた後、ニトロを鉄粉末によりアミン27に還元し、27をイソシアネート7と反応させることによって最終目標尿素化合物を得た。
スキーム4−Aに示すとおりに、出発物質としてニトロピリミジンクロライド化合物1を用い、2,2−ジメトキシエタナミン91で置換した後、ニトロ91を鉄粉末で還元して、アミン化合物92を得、次いで、化合物92を化合物4と縮合させ、続いてニトロ基を亜鉛粉末でアミン94に還元し、イソシアネート7とカップリングさせて、尿素中間体95を形成し、アセタールをアルデヒド96に酸加水分解し、最後に異なるアミンによる還元アミノ化によって異なる97の一連の化合物を形成した。
溶媒A:(水中10mMの炭酸水素アンモニウム)
溶媒B:アセトニトリル
Flt3キナーゼの阻害率の平均及びIC50は、Caliper移動度シフトアッセイ(MSA)により決定した。
DMSO−D6:重水素化ジメチルスルホキシド;
CDCl3:重水素化クロロホルム;
CD3OD:重水素化メタノール;
THF:テトラヒドロフラン;
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
EtOAc:酢酸エチル;
MeOH:メタノール;
EtOH:エタノール;
MeCN:アセトニトリル;
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;
TEA:トリエチルアミン;
DCM:ジクロロメタン;
HOAc:酢酸;
Cbz:ベンジルオキシカルボニル;
MeI:ヨードメタン;
HCHO:ホルムアルデヒド;
NaH:水素化ナトリウム;
BR2:臭素;
HBr:臭化水素;
KSCN:チオシアン酸カリウム;
t−BuOK:カリウムtert−ブトキシド;
Fe:鉄粉;
K2CO3:炭酸カリウム;
KOH:水酸化カリウム;
DPPA:ジフェニルホスホン酸アジド;
CH3SO2Cl(TsCl):メチルアミノスルホニル;
NaBH3CN:シアノホウ素水素化ナトリウム;
NH2NH2:ヒドラジン。
化合物2の合成
DMF(50ml)中2−クロロ−5−ニトロ−4−チオシアナトピリミジン(化合物1)(100mg、0.46mmol)の混合物に、モルホリン(60mg、0.69mmol)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌後、水(20ml)を添加し、次いで、沈殿物をろ過により収集して、黄色の固体として粗化合物2(83mg、収率43%)を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。
m/z:[M+H]+267.9
HOAc(5ml)中化合物2(230mg、0.86mmol)の混合物を60℃に加熱し、次いで、鉄粉(125mg、2.24mmol)を添加した。この混合物を同じ温度で1時間撹拌後、セライトを通して混合物をろ過した。ろ液を蒸発させ、残渣をEtOAc(50ml)に溶解させた。不溶性物質をろ過により除去し、ろ液を飽和NaHCO3溶液で中和し、次いで、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗化合物3(170mg、収率83%)を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
m/z:[M+H]+238.0
EtOH(10ml)中化合物3(170mg、0.72mmol)の混合物に、2−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)エタノン4(174mg、0.72mmol)を添加した。この混合物を一晩還流させた後、反応物を室温に冷却し、得られた沈殿物をろ過して、黄色の固体として粗化合物5(66mg、収率24%)を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
m/z:[M+H]+383.0
HOAc(5ml)中化合物5(65mg、0.17mmol)の混合物を60℃に加熱し、次いで、鉄粉(94mg、1.7mmol)を添加した。この混合物を同じ温度で1時間撹拌後、セライトを通して混合物をろ過した。ろ液を蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAc(20ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、赤色の固体として粗化合物6(60mg、収率100%)を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
m/z:[M+H]+353.1
トルエン(5ml)中化合物6(20mg、0.056mmol)及び5−tert−ブチル−3−イソシアナトイソオキサゾール7(11mg、0.068mmol)の混合物を、反応が終了するまで(TLCでモニターした)、80℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、DCM(10ml)、水(5ml)及び飽和NaHCO3の混合物を反応物に添加した。水性相をDCM(10ml×2)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、約2mlの体積に濃縮して、石油エーテルを添加して、固体を形成させた。沈殿物をろ過により収集して、桃色の固体として粗化合物8−1(7mg、収率24%)を得た。
m/z:[M+H]+519.0
H1NMR(CDCl3):δ9.32(1H,br)、8.50(1H,s)、7.83〜7.79(4H,m)、7.59〜7.56(2H,m)、5.92(1H,s)、3.86(4H,d,J=4.8Hz)、3.82(4H,d,J=4.0Hz)、1.39(9H,s)。
化合物10の合成
KOH水溶液(5N、30ml)中化合物9(3.0g、16.65mmol)の混合物を24時間加熱還流させた。室温に冷却後、濃HClを添加することにより反応溶液をpH=6に調整した。沈殿した固体をろ過により収集し、真空下で乾燥させて、茶色の固体として粗化合物10(2.4g、収率93%)を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
トルエン(4ml)中化合物10(0.3g、1.93mmol)の混合物に、塩化アセチル(化合物11)(0.167g、2.13mmol)を15分で滴下添加した。この混合物を80℃で一晩加熱後、室温に冷却し、混合物をDCM(20ml)で希釈し、飽和NaHCO3によりpH=8に調整した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、黄色の油として所望の粗化合物12(0.23g、収率66%)を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
1HNMR(CDCl3):δ7.82(1H,d,J=8.8Hz)、7.28(1H,d,J=2.4Hz)、7.04(1H,dd,J1=8.8Hz,J2=2.4Hz)、3.86(3H,s)、2.79(3H,s)
5mlのトルエン中化合物12(1.5g、8.37mmol)及び化合物4(2−ブロミン−4’−ニトロベンゼンケトン)(2.04g、8.37mmol)の混合物を一晩還流させた。得られた沈殿物をろ過して、黄色の固体として粗化合物13(2.7g、収率76%)を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
EtOH(10ml)中化合物13(1.0g、2.36mmol)の混合物に、TEA(262mg、2.6mmol)をゆっくり添加した。この混合物を105℃に30分間加熱後、混合物を室温に冷却した。得られた沈殿物をろ過して、黄色の固体として粗化合物14(0.76g、収率99%)を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
m/z:[M+H]+325.0
密封管におけるHOAc中33%HBr(6ml)中化合物14(300mg、0.31mmol)の混合物を100℃で一晩撹拌した(TLCでモニターした)。反応物を室温に冷却した後、混合物をEtOAc(100ml)で希釈し、ろ過し、ケーキをDCM(20ml)に溶解させ、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。水性相をDCM(20ml×3)で抽出後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、体積約5mlに濃縮し、石油エーテル(10ml)を添加し、黄色の固体を沈殿させ、ろ過により固体を収集して、黄色の固体として粗化合物15(220mg、収率76%)を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
m/z:[M+H]+311.0
DMF(2ml)中化合物15(50mg、0.16mmol)の混合物に、K2CO3(33mg、0.24mmol)及び4−(2−クロロエチル)モルホリン16(48mg、0.32mmol)を添加した。この混合物を60℃に4時間加熱後、混合物をDCM(20ml)及び水(10ml)間に分配し、次いで、水性相をDCM(10ml×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の固体として粗化合物17(68mg、収率100%)を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
m/z:[M+H]+424.0
HOAc(3ml)中化合物17(68mg、0.16mmol)の混合物を60℃に加熱し、次いで、鉄粉(89mg、1.61mmol)を添加した。この混合物を同じ温度で1時間撹拌後、セライトを通して混合物をろ過した。ろ液を蒸発させ、DCM(10ml)に添加し、次いで、飽和NaHCO3水溶液で中和し、最後に水性相をDCM(10ml×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗化合物18(47mg、収率74%)を得、さらに精製することなく次の工程で用いた。
m/z:[M+H]+394.1
トルエン(5ml)中化合物18(47mg、0.12mmol)の混合物に、化合物7(5−tert−ブチル−3−イソシアナトイソオキサゾール)(24mg、0.14mmol)を添加した。この混合物を80℃で2時間撹拌後、混合物を水(10ml)で希釈し、DCM(10ml×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3溶液及びブラインで別々に洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(DCM中5%MeOH)により精製し、次いで、DCM及び石油エーテルから再結晶させて、黄色の固体として化合物19(8mg、収率12%)を得た。
m/z:[M+H]+560.2
H1NMR(DMSO−d6):δ9.52(s,1H)、8.87(s,1H)、8.19(s,1H)、7.81〜7.79(d,J=8.8Hz,1H)、7.58〜7.45(m,5H)、7.07(m,1H)、6.66(s,1H)、6.52(s,1H)、4.14(t,J=5.6Hz,2H)、3.59(t,J=4.4Hz,4H)、3.3(m,4H)、2.72(t,J=5.6Hz,2H)、1.30(s,9H)。
2−メトキシ−5−ニトロピリジンの合成
MeOH(50ml)中化合物20(5.6g、35.3mmol)の混合物に、カリウムtert−ブトキシド(5g、44.5mmol)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌後、混合物を水(500ml)中に注ぎ入れ、得られた沈殿物をろ過し、空気乾燥させて、白色の粉末として2−メトキシ−5−ニトロピリジン(5.04g、収率93%)を得、さらに精製することなく次の工程で用いた。
HOAc(50ml)中2−メトキシ−5−ニトロピリジン(5.0g、32.4mmol)の混合物に、鉄粉(5g、89.53mmol)を添加した。この混合物を60℃に2時間加熱後、セライトを通して混合物をろ過し、ろ過ケーキをHOAc、次いで水で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を飽和NaHCO3溶液で中和し、水性相をDCM(100ml)で抽出し、不溶性物質をろ過により除去した。水性相をDCM(100ml×4)で抽出後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、茶色の油として化合物22(3.5g、収率86%)を得た。
m/z:[M+H]+125.2
HOAc(50ml)中化合物22(3.4g、27.39mmol)及びチオシアン酸カリウム(11.7g、120.5mmol)の混合物に0℃で、温度が0℃を超えて決して上昇しないような速度で臭素(25mlのHOAc中2.35ml)を滴下ロートから添加した。すべての臭素を添加(75分)後、この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和Na2SO3溶液でクエンチし、真空下で濃縮し、残渣を飽和NaHCO3溶液で中和し、次いでDCM(100ml)を添加した。不溶性物質をろ過により除去し、分離した水性相をDCM(100ml×4)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の固体として粗化合物23(4.0g、収率80%)を得、さらに精製することなく次の工程で用いた。
m/z:[M+H]+182.2
化合物23(0.5g、2.76mmol)をHOAc中33%HBr(5ml)中に溶解させ、この混合物を130℃で3時間撹拌し、室温に冷却した。アセトン(10ml)を添加することによって混合物を固化させた。所望の化合物24(800mg、収率88%)をろ過により白色の固体として収集し、さらに精製することなく次の工程で用いた。
m/z:[M+H]+168.1
EtOH(10ml)中化合物24(ヒドロブロミド)(400mg)の混合物に、炭酸カリウム(400mg)を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。固体をろ別し、ろ液を濃縮して、遊離塩基の形態で化合物24(205mg、1.23mmol)を得、次いで、これをEtOH(15ml)に溶解させた。得られた溶液に、化合物4(394mg、1.61mmol)を添加した。得られた混合物を一晩還流させた後、得られた沈殿物をろ過して、黄色の固体として化合物25(140mg、収率37%)を得、さらに精製することなく次の工程で用いた。
m/z:[M+H]+313.1
DMF(2ml)中化合物25(50mg、0.16mmol)の混合物に、炭酸カリウム(44mg、0.32mmol)及び4−(2−クロロエチル)モルホリン(化合物16)(35mg、0.24mmol)を添加した。この混合物を60℃で2時間撹拌後、反応混合物を水(10ml)中に注ぎ入れ、沈殿した固体をろ過により収集し、水及びメチルtert−ブチルエーテルで洗浄して、黄色の固体として粗化合物26(30mg、収率44%)を得、さらに精製することなく次の工程で用いた。
m/z:[M+H]+426.2
HOAc(2ml)中化合物26(30mg、0.07mmol)の混合物を60℃に加熱し、この混合物に鉄粉(39mg、0.7mmol)を添加した。この混合物を60℃で1時間撹拌後、セライトを通して混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。濃縮残渣を飽和NaHCO3溶液で中和し、水性相をDCM中2%メタノール(10ml×5)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(DCM中5%MeOH)により精製して、黄色の固体として化合物27(27mg、収率97%)を得た。
m/z:[M+H]+396.2
トルエン(3ml)中化合物27(27mg、0.068mmol)及び5−tert−ブチル−3−イソシアナトイソオキサゾール7(12mg、0.075mmol)の混合物を、反応が終了するまで(TLCでモニターした)、80℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、反応物をDCM(5ml)及び飽和NaHCO3溶液(10ml)間に分配した。次いで、水性相をDCM(10ml×2)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、約5mlの体積に濃縮し、次いで、石油エーテル(5ml)を添加して、固体を形成させた。沈殿物をろ過により収集して、黄色の固体として化合物28−1(11mg、収率28%)を得た。
m/z:[M+H]+562.2
H1NMR(DMSO−d6):δ9.72〜9.65(1H,br)、9.25〜9.19(1H,br)、8.63(1H,s)、8.32〜8.30(1H,d,J=8.8Hz)、7.79〜7.77(2H,d,J=9.2Hz)、7.54〜7.52(2H,d,J=8.4Hz)、7.07〜7.05(1H,d,J=8.8Hz)、6.53(1H,s)、4.44(2H,t,J=5.6Hz)、3.57(4H,t,J=4.4Hz)、3.3(4H,m)、2.72(2H,t,J=6.0Hz)、1.31(9H,s)。
化合物29の合成
DMF(15ml)中化合物20(500mg、3.15mmol)及び化合物21(907mg、4.10mmol)の混合物に、K2CO3(871mg、6.31mmol)を添加した。この混合物を60℃に加熱し、48時間撹拌した。混合物をDCM(150ml)で希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で別個に乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0〜5%MeOH)により精製して、黄色の固体として化合物29(430mg、収率32%)を得た。
m/z:[M+H]+344.1
HOAc(30ml)中化合物29(350mg、1.02mmol)の混合物に、鉄粉(1.14g、20.39mmol)を添加した。この混合物を60℃に加熱し、2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を飽和NaHCO3溶液で中和し、DCM(100ml)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を分取TLC(DCM中5%MeOH)により精製して、白色固体として化合物30(210mg、収率66%)を得た。
m/z:[M+H]+314.3
HOAc(2ml)中化合物30(53mg、0.169mmol)の溶液に、KSCN(73mg、0.761mmol)を添加した。この溶液を0℃に冷却後、HOAc(1ml)中Br2(40mg、0.253mmol)を温度が0℃を超えて決して上昇しないように滴下添加した。すべての臭素を添加した後(60分)、この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和Na2SO3溶液でクエンチし、濃縮した。残渣を飽和NaHSO4溶液で中和し、DCM(100ml)を添加した。不溶性物質をろ過により除去し、分離した水性相をDCM(100ml×4)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(DCM中5%MeOH)により精製して、白色の固体として化合物31(34mg、収率54%)を得た。
m/z:[M+H]+371.1
EtOH(3ml)中化合物31(34.0mg、0.091mmol)の混合物に、化合物4(2−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)エタノン)(22.4mg、0.091mmol)を添加した。得られた混合物を一晩還流させた。得られた沈殿物をろ過して、黄色の固体として粗化合物32(12mg、収率25%)を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
m/z:[M+H]+516.1
HOAc(5ml)中化合物32(20mg、0.038mmol)及び鉄粉(43mg、0.775mmol)の混合物を60℃に加熱し、2時間撹拌し、次いで、セライトを通して混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3溶液で中和し、DCM(10ml×5)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(DCM中5%MeOH)により精製して、黄色の固体として化合物33(8mg、収率42%)を得た。
m/z:[M+H]+486.2
トルエン(2ml)中化合物33(8mg、0.016mmol)及び5−tert−ブチル−3−イソシアナトイソオキサゾール7(3.2mg、0.019mmol)の混合物を80℃で2時間撹拌した。反応物にDCM(5ml)を添加し、この混合物を飽和NaHCO3溶液で中和した。水性相をDCM(10ml×2)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(DCM中7%MeOH)により精製して、黄色の固体として化合物34(7.0mg、収率65%)を得た。
m/z:[M+H]+652.2
AcOH(2ml)中化合物34(4mg、6.1mmol)の混合物に、HOAc中33%HBr(1ml)を添加し、この混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、混合物をDCM(30ml)及び水(20ml)で希釈し、飽和NaHCO3で中和し、DCM(10ml×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、DCM(3ml)で洗浄して、白色固体として純化合物35−1(1.5mg、収率47%)を得た。
m/z:[M+H]+518.2
DCM(2ml)中化合物35−1(15mg、0.029mmol)の溶液に、トリエチルアミン(6mg、0.058mmol)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(4mg、0.029mmol)、及び無水酢酸(6mg、0.058mmol)を添加した。得られた反応溶液を室温で2時間撹拌し、反応物を濃縮し、分取TLC(DCM中7%MeOH)により精製して、淡黄色の固体として化合物35−2(7mg、収率43%)を得た。
m/z:[M+H]+560.3
DCM(2ml)中化合物35−1(15mg、0.029mmol)の溶液に、トリエチルアミン(6mg、0.058mmol)、及びメタンスルホニルクロリド(4mg、0.032mmol)を添加した。得られた反応溶液を室温で2時間撹拌し、反応物を濃縮し、分取TLC(DCM中7%MeOH)により精製して、白色の固体として化合物35−3(1.2mg、収率6.9%)を得た。
m/z:[M+H]+596.3
m/z:[M+H]+532.3
化合物36−1の合成
DMF(2ml)中化合物32(50mg、0.096mmol)の混合物に、60%NaH(19.4mg、0.484mmol)を添加した。室温で30分間撹拌後、この混合物にCH3I(68.8mg、0.484mmol)を添加した。この混合物を室温で30分間撹拌した。この反応混合物をDCM(30ml)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを石油エーテルで洗浄して、黄色の固体として粗化合物36−1(50mg、収率97%)を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
m/z:[M+H]+530.1
HOAc(10ml)中36−1(50mg、0.094mmol)及び鉄粉(105mg、1.890mmol)の混合物を60℃に加熱し、2時間撹拌した。セライトを通して混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で中和し、水性相をDCM(10ml×5)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(DCM中5%MeOH)により精製して、黄色の固体として37−1(23mg、収率49%)を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
m/z:[M+H]+500.2
トルエン(3ml)及びCHCl3(1.5ml)中化合物37−1(23mg、0.046mmol)及び5−tert−ブチル−3−イソシアナトイソオキサゾール7(9.1mg、0.055mmol)の混合物を80℃で2時間撹拌し、この反応物をDCM(5ml)で希釈し、次いで、混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和した。水性相をDCM(10ml×2)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(DCM中7%MeOH)により精製して、白色固体として化合物38−1(19mg、収率62%)を得た。
m/z:[M+H]+666.2
AcOH(2ml)中化合物38−1(10.0mg、15μmol)の混合物に、HOAc中33%HBr(1ml)を添加し、この混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をDCM(30ml)及び水(20ml)間に分配し、飽和NaHCO3で中和し、水性相をDCM(10ml×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(DCM中7%MeOH)により精製して、白色の固体として化合物39−1(4.2mg、収率53%)を得た。
m/z:[M+H]+532.3
1HNMR(DMSO−d6):δ9.56(1H,s)、8.91(1H,s)、8.64(1H,s)、8.33〜8.31(1H,d,J=8.8Hz)、7.79〜7.77(2H,d,J=8.8Hz)、7.54〜7.52(2H,d,J=8.8Hz)、7.09〜7.07(1H,d,J=8.8Hz)、6.53(1H,s)、4.32(2H,s)、2.35(3H,s)、1.31(9H,s)、0.64(4H,m)
m/z:[M+H]+546.3
1HNMR(DMSO−d6):δ9.55(1H,s)、8.93(1H,s)、8.64(1H,s)、8.33〜8.31(1H,d,J=8.8Hz)、7.79〜7.77(2H,d,J=8.8Hz)、7.54〜7.52(2H,d,J=8.4Hz)、7.09〜7.07(1H,d,J=8.8Hz)、6.52(1H,s)、4.32(2H,s)、2.75〜2.69(2H,q,J=7.2)、1.31(9H,s)、1.00〜0.96(3H,t,J=7.2Hz)、0.65(4H,s)。
m/z:[M+H]+560.3
MeOH(5ml)中化合物39−1(15mg、0.028mmol)の混合物に、37%ホルムアルデヒド(0.1ml)及び一滴のTFAを添加した。この混合物を室温で4時間撹拌後、この反応混合物にNaBH3CN(18mg、0.293mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をDCM(50ml)及び水(20ml)間に分配した。分離した水性相をDCM(10ml×2)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(DCM中7%MeOH)により精製して、白色の固体として化合物39−4(11mg、収率71%)を得た。
m/z:[M+H]+546.2
化合物41の合成
DMF(50ml)中化合物20(5.0g、31.54mmol)の混合物に、モルホリン40(6.87g、78.84mmol)をゆっくり添加した。この混合物を室温で1時間撹拌し、黄色がかった固体を沈殿させた。得られた懸濁液を水(100ml)中に注ぎ入れ、沈殿した固体をろ過により収集し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、淡黄色の固体として粗化合物41(7.4g、収率100%)を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
m/z:[M+H]+210.1
HOAc(40ml)中化合物41(4g、19.1mmol)の混合物に、鉄粉(5.34g、89.53mmol)を添加した。この混合物を60℃に加熱し、2時間撹拌し、次いで、セライトを通して混合物をろ過し、ろ過ケーキをHOAc、次いで水で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を飽和NaHCO3水溶液で中和し、水性相をEtOAc(100ml×5)及びDCM(100ml×2)で抽出した。有機の合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、赤色の固体として化合物42(2.7g、収率79%)を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
m/z:[M+H]+180.3
HOAc(20ml)中化合物42(2.0g、11.2mmol)の混合物に、KSCN(4.7g、49.1mmol)を添加し、この溶液を0℃に冷却した。この反応溶液に、温度が0℃を超えて決して上昇しないような速度で滴下ロートによりBr2(20mlのHOAc中0.95ml)を添加した。すべての臭素を添加(75分)後、この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和Na2SO3溶液でクエンチし、真空下で濃縮し、残渣を飽和NaHCO3溶液で中和した。水性にDCM(100ml)を添加し、不溶性物質をろ過により除去した。次いで、分離した水性相をDCM(100ml×2)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(DCM中2%〜3%MeOH)により精製して、黄色の固体として化合物43(450mg、収率17%)を得た。
m/z:[M+H]+237.1
EtOH(5ml)中化合物43(200mg、0.85mmol)の溶液に、2−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)エタノン4(206mg、0.85mmol)を添加し、この反応溶液を一晩還流させた。得られた沈殿物をろ過により収集して、黄色の固体として化合物44(144mg、収率45%)を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
60℃に加熱されたHOAc(10ml)中化合物44(140mg、0.37mmol)の混合物に、鉄粉(102mg、1.84mmol)を添加し、この混合物を同じ温度で1時間撹拌した。セライトを通して混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3溶液で中和し、水性相をDCM(20ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4の上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中2%〜3%MeOH)により精製して、黄色の固体として化合物45(26mg、収率20%)を得た。
m/z:[M+H]+352.2
トルエン(3ml)及びクロロホルム(3ml)の混合溶媒中化合物45(10mg、0.028mmol)及び5−tert−ブチル−3−イソシアナトイソオキサゾール7(9mg、0.056mmol)の混合物を、反応が終了するまで(TLCによりモニターした)、80℃で2時間撹拌した。反応物をDCM(10ml)で希釈し、この混合物を飽和NaHCO3溶液で中和した。水性相をDCM(5ml)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、約5mlの体積に濃縮して、石油エーテル(5ml)を添加して、固体を形成させた。沈殿物をろ過により収集して、オフホワイトの固体として粗化合物46(10.8mg、収率73%)を得た。
m/z:[M+H]+518.2
化合物48の合成
アセトニトリル(10ml)中化合物20(50mg、0.315mmol)及び化合物47(64mg、0.315mmol)の溶液に、DIPEA(122mg、0.946mmol)を添加した。この混合物を室温で48時間撹拌し、DCM(20ml)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%DCMからDCM中5%MeOH)により精製して、黄色の油として化合物48(58mg、収率73%)を得た。
m/z:[M+H]+253.2
HOAc(10ml)中化合物48(200mg、0.792mmol)の溶液に、鉄粉(442mg、7.93mmol)を添加した。この混合物を60℃に加熱し、2時間撹拌後、混合物を濃縮し、残渣を飽和NaHCO3水溶液で中和し、水をDCM(100ml)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(DCM中15%MeOH)により精製して、黄色の固体として化合物49(75mg、収率42%)を得た。
m/z:[M+H]+223.3
HOAc(5ml)中化合物49(72mg、0.323mmol)及びKSCN(141mg、1.460mmol)の溶液を0℃に冷却し、次いで、HOAc(1ml)中Br2(77mg、0.485mmol)を、温度が0℃を超えて決して上昇しないように滴下添加した。すべての臭素を添加した後(60分)、この混合物を室温で一晩撹拌し、反応物を飽和Na2SO3溶液でクエンチした。この反応混合物を濃縮し、残渣を飽和NaHCO3水溶液で中和し、DCM(100ml)で希釈した。不溶性物質をろ過により除去し、分離した水性相をDCM(50ml×4)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(DCM中5%MeOH)により精製して、茶色の固体として化合物50(26mg、収率29%)を得た。
m/z:[M+H]+280.2
EtOH(5ml)中化合物50(26mg、0.093mmol)の混合物に、2−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)エタノン4(22.7mg、0.093mmol)を添加した。得られた混合物を一晩還流させ、得られた沈殿物をろ過により収集して、黄色の固体として化合物51(23mg、収率58%)を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
m/z:[M+H]+425.1
HOAc(5ml)中化合物51(30mg、0.070mmol)及び鉄粉(78mg、1.410mmol)の混合物を60℃に2時間加熱した。次いで、セライトを通して混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3溶液で中和し、DCM(10ml×5)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(DCM中7%MeOH)により精製して、黄色の固体として化合物52(26mg、収率93%)を得た。
m/z:[M+H]+395.2
トルエン(3ml)及びCCl4(1.5ml)中化合物52(26mg、0.065mmol)及び5−tert−ブチル−3−イソシアナトイソオキサゾール7(13mg、0.079mmol)の混合物を80℃で1時間撹拌した。この反応物を濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(DCM中7%MeOH)により精製して、黄色の固体として化合物53−1(12mg、収率32%)を得た。
m/z:[M+H]+561.2
1HNMR(DMSO−d6)δ9.54(1H,s)、8.87(1H,s)、8.50(1H,s)、7.98〜7.96(1H,d,J=4.8Hz)、7.77〜7.75(2H,d,J=8.8Hz)、7.52〜7.49(2H,d,J=8.8Hz)、6.96(1H,t,J=5.6Hz)、6.70〜6.68(1H,d,J=8.8Hz)、6.52(1H,s)、3.59(4H,t,J=4.4Hz)、3.43〜3.36(4H,m)、2.43(4H,br)、1.30(9H,s)
MeOH(3ml)中化合物53−1(5mg、0.008mmol)の混合物に、37%ホルムアルデヒド(0.04ml)及び一滴のTFAを添加し、この混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、NaBH3CN(28mg、0.445mmol)を添加した。一晩撹拌後、溶媒を真空下で除去し、混合物をDCM(20ml)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を分取TLC(DCM中7%MeOH)により精製して、白色の固体として化合物53−2(3.5mg、収率68%)を得た。
m/z:[M+H]+575.3
化合物54の合成
DCM(10ml)中化合物21(500mg、2.26mmol)及びトリエチルアミン(457mg、4.52mmol)の撹拌氷***液に、メタンスルホニルクロリド(310mg、2.71mmol)を滴下添加した。この混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで、混合物を水、及びブラインで洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、白色の固体として粗化合物54(650mg、収率96%)を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
DMSO(10ml)中イソインドリン−1,3−ジオン(540mg、3.67mmol)及び炭酸カリウム(304mg、2.2mmol)の懸濁液に100℃で、化合物54(550mg、1.84mmol、DMSO(2ml)中に溶解させた)を添加した。この混合物を100℃で0.5時間撹拌後、反応混合物を冷却し、EtOAc(50ml)で希釈した。反応混合物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、白色の固体として粗化合物55(620mg、収率96%)を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
化合物55(720mg、2.05mmol)及びヒドラジン水和物(ETOH(20ml)中0.5ml)の撹拌溶液を4時間還流させた。不溶性物質をろ別し、ろ液を濃縮して、残渣を得、これをDCMに溶解させた。不溶性物質をろ過により除去後、ろ液を濃縮して、無色の油として粗化合物56(410mg、収率90%)を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
m/z:[M+H]+221.3
アセトニトリル(20ml)中化合物20(316mg、2.00mmol)及び化合物56(400mg、1.82mmol)の溶液に、DIPEA(469mg、3.63mmol)を添加した。得られた溶液を室温で48時間撹拌した。この反応混合物をDCM及び水(それぞれ20ml)間に分け、次いで、有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0〜5%MeOH)により精製して、黄色の固体として化合物57(300mg、収率48%)を得た。
m/z:[M+H]+343.3
HOAc(15ml)中化合物57(300mg、0.876mmol)の溶液に、鉄粉(244mg、4.38mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を飽和NaHCO3溶液で中和し、水性相をDCM(100ml)で抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、茶色の固体として化合物58(250mg、収率91%)を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
m/z:[M+H]+313.2
HOAc(10ml)中化合物58(250mg、0.80mmol)及びKSCN(350mg、3.60mmol)の氷冷撹拌混合物に、臭素(191mg、1.2mmol、2mlのHOAcに溶解させた)を60分かけて滴下添加した。得られた混合物を室温で60分間撹拌後、反応混合物を飽和Na2SO3溶液でクエンチし、NaHCO3溶液で中和し、次いで、この混合物をDCM(100ml)で希釈し、不溶性不純物をろ別した。分離した水性相をDCM(50ml×4)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0〜5%MeOH)により精製して、茶色の固体として化合物59(26mg、収率29%)を得た。
m/z:[M+H]+370.3
EtOH(5ml)中化合物59(75mg、0.093mmol)の溶液に、2−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)エタノン4(22.7mg、0.093mmol)を添加した。得られた反応溶液を一晩還流させた後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取TLC(DCM中7%MeOH)により精製して、黄色の固体として化合物60(10mg、収率10%)を得た。
m/z:[M+H]+515.2
HOAc(5ml)中化合物60(10mg、0.019mmol)の撹拌溶液に、鉄粉(10mg、0.194mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で1時間撹拌後、この反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通してろ過した。次いで、ろ液を濃縮し、残渣を飽和NaHCO3溶液で中和し、水性相をDCM(10ml×5)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の固体として粗化合物61(9.0mg、収率96%)を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
m/z:[M+H]+485.3
トルエン(3ml)及びクロロホルム(1.5ml)中化合物61(9.0mg、0.018mmol)の撹拌溶液に、5−tert−ブチル−3−イソシアナトイソオキサゾール(3mg、0.018mmol)を添加した。この混合物を80℃で1時間撹拌後、混合物を濃縮し、残渣を分取TLC(DCM中7%MeOH)により精製して、黄色の固体として化合物62(7mg、収率58%)を得た。
m/z:[M+H]+651.3
HOAc(3ml)中化合物62(7mg、10μmol)の撹拌溶液に、33%HBr−HOAc溶液(1ml)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌後、この反応混合物をDCM(30ml)及び水(20ml)間に分配した。水性相を飽和NaHCO3溶液で中和し、DCM(10ml×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で一晩乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(DCM中15%MeOH)により精製して、白色の固体として化合物63−1(1.2mg、収率21%)を得た。
m/z:[M+H]+517.2
化合物63−2は、中間体56に代えて中間体69を用いることによって、スキーム−3−Fの化合物63−1と同じ方法で調製した。それは、淡黄色の固体である。
m/z:[M+H]+531.2
DMF(20ml)中化合物64(3.0g、11.4mmol)の氷冷撹拌溶液に、NaH(0.68g、60% 17.09mmol)を少しずつ添加し、次いで、MeI(0.85ml、13.6mmol)を滴下添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌後(TLCによりモニターした)、混合物をEtOAc(150ml)で希釈し、水(50ml×4)、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色の油として粗化合物65(3.5g、収率100%)を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
THF(30ml)中化合物65(3.0g、10.8mmol)の溶液に、NaBH4(4.09g、0.18mmol)を添加した。得られた混合物を0.5時間還流させ、次いで、メタノール(20ml)を還流において滴下添加し、この反応物をさらに3時間還流において撹拌した。反応物を真空下で乾燥まで濃縮し、水相をEtOAc(50ml)で抽出し、有機相を水(20ml)及びブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色の油として粗化合物66(2.5g、収率98%)を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
DCM(20ml)中化合物66(2.2g、9.35mmol)及びトリエチルアミン(1.42g、14.03mmol)の氷***液に、メタンスルホニルクロリド(1.29g、11.2mmol、5mlのDCMに溶解させた)を滴下添加し、次いで、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この反応溶液をDCM(30ml)で希釈し、水(15ml×3)及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色の油として粗化合物67(2.9g、収率99%)を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
DMSO(20ml)中イソインドリン−1,3−ジオン(4.23g、28.7mmol)及び炭酸カリウム(4.63g、33.5mmol)の懸濁液に100℃で、化合物67(3.0g、9.57mmol、DMSO(5ml)に溶解させた)を滴下添加した。この反応混合物をこの温度でさらに2時間撹拌し、次いで、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(100ml)で希釈し、水(20ml×4)、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(石油エーテル:EtOAc=5:1)により精製して、白色の固体として化合物68(0.90g、収率26%)を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
EtOH(10ml)中化合物68(0.9g、2.47mmol)及びヒドラジン水和物(0.5ml)の撹拌溶液を2時間還流させた。不溶性物質をろ別し、ろ液を濃縮し、次いで、残渣をDCMに溶解させ、不溶性物質をろ過により除去した後、ろ液を濃縮して、粗化合物69(550mg、収率95%)得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
m/z:[M+H]+235.3
化合物71の合成
95%EtOH(200ml)中化合物70(55.8g、300mmol)の撹拌溶液に、NaOH水溶液(12g、300mmol)(50ml)を滴下添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧してEtOHを除去し、水(300ml)を添加し、撹拌した。水性相をEtOAc(50ml×2)で洗浄後、水性相を10%HCl水溶液でpH1.5に酸性化し、水性相をEtOAc(100ml×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色の油として粗化合物71(35g、収率73%)を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。
THF(18ml)中化合物71(1.0g、6.32mmol)及びトリエチルアミン(0.97ml、7.59mmol)の撹拌溶液に−10℃で、イソブチルクロロホルメート(0.90ml、6.96mmol)を滴下添加した。次いで、この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、不溶性物質をろ別し、ろ液をその後に直接用いた。THF(10ml)及び水(2.5ml)中NaBH4(0.71g、18.97mmol)の氷***液に、上で得たろ液を滴下添加した。この反応混合物を0℃で1時間撹拌させ、次いで、反応混合物を10%HOAc水溶液中に注ぎ入れ、水性相をEtOAc(30ml×3)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=9:1〜2:1)により精製して、無色の油として化合物72(0.65g、収率61%)を得た。
1HNMR(CDCl3):δ4.15(2H,q,J=7.0Hz)、3.62(2H,s)、1.28〜1.23(5H,m)、0.86(2H,q,J=4.2Hz)
DCM(10ml)中化合物72(200mg、1.39mmol)及びトリエチルアミン(280mg、2.77mmol)の撹拌氷***液に、メタンスルホニルクロリド(190mg、1.66mmol、1mlのDCMに溶解させた)を滴下添加した。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、DCM(20ml)で希釈し、有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色の油として粗化合物73(300mg、収率97%)を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。
DMF(1ml)中化合物15(5mg、0.016mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(5mg、0.016mmol)及び化合物73(5mg、0.016mmol)を添加した。得られた混合物を130℃で2時間撹拌し、反応混合物を室温まで冷却し、DCM(20ml)及び水(10ml)で希釈し、水相をDCM(10ml×2)で抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(DCM)により精製して、黄色の固体として化合物74(4mg、収率56%)を得た。
m/z:[M+H]+437.2
THF(1ml)、EtOH(0.5ml)及び水(0.25ml)の混合溶媒中化合物74(10mg、0.022mmol)の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(18mg、0.22mmol)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、混合物をHCl水溶液(2N)でpH=7に中和し、溶媒の濃縮し、水性相をDCM(10ml×3)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の固体として粗化合物75(27mg、収率97%)を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。
m/z:[M+H]+409.3
トルエン(3ml)中化合物75(40mg、0.097mmol)、4−メトキシベンジルアルコール(40mg、0.293mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(29mg、0.293mmol)及びDPPA(53mg、0.195mmol)を添加した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで、3時間還流させた。この反応混合物を濃縮し、残渣を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、黄色の固体として化合物76(35mg、収率65%)を得た。
m/z:[M+H]+544.2
DMF(2ml)中化合物76(35mg、0.064mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%、7mg、0.321mmol)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、MeI(45mg、0.321mmol)を添加し、さらに30分間撹拌した。この混合物をDCM(30ml)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、黄色の固体として化合物77(30mg、収率83%)を得た。
m/z:[M+H]+558.2
HOAc(2ml)中化合物77(30mg、0.053mmol)の撹拌溶液に、鉄粉(60mg、1.08mmol)を添加した。この反応混合物を60℃で1時間撹拌後、セライトを通して混合物をろ過し、ろ液を濃縮して乾燥させた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、DCM(10ml×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗化合物78(25mg、収率88%)を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
トルエン(1.5ml)及びクロロホルム(0.5ml)の混合溶媒中化合物78(25mg、0.047mmol)の溶液に、5−tert−ブチル−3−イソシアナトイソオキサゾール(10mg、0.056mmol)を添加した。得られた溶液を80℃で2時間撹拌し、次いで、水(10ml)で希釈し、DCM(10ml×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗化合物を得、これを分取TLC(DCM中5%MeOH)により精製して、黄色の固体として所望の化合物79(8mg、収率24%)を得た。
m/z:[M+H]+694.3
DCM(3ml)中化合物79(8mg、0.011mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.3ml)の溶液を、室温で2時間撹拌した。この反応溶液を濃縮し、残渣をDCM(10ml)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(DCM中10%MeOH)により精製して、白色の固体として化合物80(2.4mg、収率39%)を得た。
m/z:[M+H]+530.3
化合物81の合成
HOAc(2ml)中化合物76(25mg、0.045mmol)の溶液に、鉄粉(51mg、0.919mmol)を添加した。この混合物を60℃で1時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、セライトを通して固体をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、水性相をDCM(10ml×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗化合物81(20mg、収率84%)を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。
トルエン(1.5ml)及びクロロホルム(0.5ml)の混合溶媒中化合物81(20mg、0.038mmol)の溶液に、5−tert−ブチル−3−イソシアナトイソオキサゾール7(8mg、0.046mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で2時間撹拌した後、この反応混合物を水(10ml)で希釈し、水性相をDCM(10ml×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(DCM中5%MeOH)により精製して、黄色の固体として所望の化合物82(9mg、収率34%)を得た。
m/z:[M+H]+680.3
DCM(2ml)中化合物82(9mg、0.013mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.2ml)の溶液を、室温で0.5時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をDCM(10ml)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(DCM中10%MeOH)により精製して、白色の固体として化合物83(1.2mg、収率17%)を得た。
m/z:[M+H]+516.3
酢酸(50ml)中化合物20(5.0g、31.5mmol)の撹拌溶液に、鉄粉(8.8g、157.6mmol)を少しずつ室温で添加し、この反応は発熱性であり、温度は、添加の最後に、80℃に上昇し、温度を40〜50℃に維持し、2時間撹拌した。セライトを通して反応物をろ過し、少量の酢酸で洗浄し、ろ液を蒸発乾固させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でpH=8に調整し、ジクロロメタン(100ml×5)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、茶色の固体として粗化合物84(3.9g、収率96%)を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。
化合物84(2.5g、19.4mmol)及びチオシアン酸カリウム(8.5g、37.5mmol)を酢酸(25ml)に溶解させた。この溶液に、臭素の溶液(1.5ml、酢酸10ml中29.2mmol)を約60分間滴下添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水(20ml)を添加した。この反応混合物を85℃で撹拌及びろ過し、ろ過ケーキを酢酸で洗浄した。得られたろ液を1/3体積に濃縮し、アンモニア水溶液でpH=6に中和し、沈殿物をろ過により収集して、黄色の固体として粗化合物85(2.5g、収率69%)を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。
n−ブタノール(15ml)中化合物85(1.4g、7.5mmol)の撹拌溶液に、2−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)エタノン4(2.02g、8.3mmol)及び炭酸水素ナトリウム(0.63g、7.5mol)を添加し、得られた混合物を還流において4時間撹拌し、次いで、この反応物を室温まで冷却し、ろ過して、黄色の固体として粗化合物86(1.06g、収率42%)を得、さらに精製することなく次工程に直接用いた。
m/z:[M+H]+331.1
酢酸(200ml)中化合物86(1.0g、3.02mmol)の懸濁液に、鉄粉(0.88g、15.8mmol)を室温で一度に添加し、得られた混合物を60℃で5時間撹拌した。セライトを通して反応物をろ過した。ろ液を濃縮し、炭酸水素ナトリウムで中和し、水相を少量のMeOHを含むDCM(100ml×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、茶色の固体として粗化合物87(0.26g、収率28%)を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。
m/z:[M+H]+301.2
N1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(5ml)中化合物87(80mg、0.26mmol)の溶液を125℃で3日間撹拌し、次いで、この混合物を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチル(100ml)に溶解させ、塩化アンモニウムの飽和溶液及びブラインで連続的に洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取TLC(ジクロロメタン中6%メタノール)により精製して、白色の固体として化合物88−1(60mg、収率64%)得た。
m/z:[M+H]+353.3
DMSO(1ml)及びDMF(0.5ml)中化合物87(40mg、0.13mmol)の混合物に、炭酸カリウム(90mg、0.66mol)及び(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(54mg、0.40mmol)を添加し、125℃で5日間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水(20ml×3)及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を分取TLC(ジクロロメタン中5%メタノール)により精製して、オフホワイトの固体として化合物88−2(20mg、収率41%)を得た。
m/z:[M+H]+364.3
トルエン(5ml)及びクロロホルム(1ml)の混合溶媒中化合物88−1(60mg、0.17mmol)及び5−(tert−ブチル)−3−イソシアナトイソオキサゾール7(31mg、0.18mmol)の溶液を80℃で2時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン/トルエンから再結晶させて、白色の固体として化合物89−1(45mg、収率51%)を得た。
トルエン(10ml)中2−クロロ−5−ニトロ−4−チオシアナトピリミジン(化合物1)(520mg、2.4mmol)の氷***液に、エタノール(1ml)中2,2−ジメトキシエタナミン(化合物90)(378mg、3.6mmol)の溶液を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、混合物をろ過して、白色の固体として化合物91(650mg、収率95%)を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。
酢酸(10ml)中化合物91(630mg、2.21mol)の溶液に、鉄粉(616mg、11.04mmol)を一度に室温で添加し、得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。セライトを通して混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、20%メタノールを含むジクロロメタン(50ml)中に残渣を溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でpH=8に調整し、不溶性残渣をろ別した。ろ液を炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、濃い茶色の固体として粗化合物92(350mg、収率62%)を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。
m/z:[M+H]+256.1
エタノール(5ml)中化合物92(150mg、0.58mmol)及び2−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)エタノン4(143mg、0.58mmol)の混合物を60℃で一晩撹拌し、100℃で3時間還流させ、次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、ろ過して、黄色の固体として粗化合物93(120mg、収率51%)を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。
m/z:[M+H]+401.1
酢酸(20ml)中化合物93(500mg、1.25mmol)の撹拌溶液に、亜鉛粉末(408mg、6.24mmol)を室温で添加し、得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。セライトを通して混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で中和し、次いで、10%メタノールを含むジクロロメタン(100ml)で水性相を抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、茶色の固体として粗化合物94(150mg、収率32%)を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。
トルエン(5ml)、クロロホルム(1ml)及び1,4−ジオキサン(1.5ml)の混合溶媒中化合物94(50mg、0.13mmol)及び5−(tert−ブチル)−3−イソシアナトイソオキサゾール7(24mg、0.14mol)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、残渣を分取TLC(ジクロロメタン中7%メタノール)により精製して、黄色の固体として化合物95(50mg、収率51%)を得た。
m/z:[M+H]+537.3
化合物95(15mg、0.03mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(25mg、0.30mmol)及び塩化亜鉛(II)(20mg)を、メタノール(2.0ml)及びジクロロメタン(1ml)の混合溶媒に溶解させ、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、この溶液にシアノホウ素水素化ナトリウム(20mg、0.30mmol)を添加し、一晩撹拌した。この反応物に水(5ml)を添加し、20%メタノールを含むジクロロメタン(5ml×3)で反応混合物を抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取TLC(ジクロロメタン中15%メタノール)により精製して、黄色の固体として化合物97−1(6mg、収率37%)を得た。
m/z:[M+H]+520.3
本明細書で開示される生物学的活性の評価において、以下の代表的アッセイ(これに限定されない)を行った。
癌細胞生存率に対する試験化合物の効果を、MV4−11細胞(ATCC、CRL−9591)(構成的活性FLT3受容体を発現し、AML患者に見られる内部タンデム重複(ITD)を含むヒト白血病細胞株)で試験した。MV4−11細胞を、10%ウシ胎仔血清を含有する100μlのIMDM培地(Invitrogen、12440−053)中ウェル当たり15,000個細胞で96ウェルプレートに播いた。試験化合物を100%DMSO中で調製し、細胞に加えて、0.2μM〜0.000001μM(3倍連続希釈で10の濃度点)の最終濃度を得た。次いで、培養皿を5%CO2中37℃で72時間インキュベートした。
表1は、本発明の化合物の大部分が、クイザルチニブに比べてより良好なMV4−11細胞増殖阻害活性を有することを示した。
FLT3は、白血病細胞の生存及び増殖に関与する受容体チロシンキナーゼである。構成的活性化FLT3突然変異は、急性骨髄性白血病(AML)の全患者の約30%に見られた。試験化合物を、Caliper移動度シフトアッセイ(MSA)を用いてFLT3キナーゼ活性を阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。アッセイは、微小流体チップを用いて、電気泳動による分離に続く、蛍光ペプチド基質のリン酸化産物への変換を測定する。時間経過とともに蛍光シグナルのサイン(signature)は、反応の程度を明らかにする。
Claims (13)
- 式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩
(式中:
Arは、場合によって置換された又は置換されていないアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、置換されている場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルから独立して選択され;
Lは、H、場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないアリール、場合によって置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないスルホンアミド、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、又は場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリールアルキルであり;置換されている場合、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、ウレイド、シアノ、アセチル、アシル、カルボン酸、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−NHアルキルヒドロキシル、−NHアルコキシアルキル、−NHアルキルアミノ、−NHシクロアルキル、−NHシクロアルキルアルキル、−NHヘテロシクロアルキル、−NHヘテロシクロアルキルアルキル、−NHアリール、−NHアリールアルキル、−NHヘテロアリール、又は−NHヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基であり得;
Yは、O、S、NR2R2’又は直接結合であり;
X1、X2、X3及びX4は、独立してN又はCR1であり;R1は、H、又は−Y−Lであり;
R、R2及びR2’は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、カルボン酸、カルボン酸エステル若しくはハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又はR2、R2’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロ原子は、O、S若しくはN原子の少なくとも1種から選択され得、3〜7員のヘテロシクロアルキル環は、アルキル、シクロアルキル、メチルスルホニル、ウレイド、アシル、アミド、アミノカルボニル、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールから独立して選択される基でさらに場合によって置換され得る)。 - Arが、
であり;
Lが、H、場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないアリール、場合によって置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないスルホンアミド、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、又は場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリールアルキルであり;置換されている場合、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、ウレイド、シアノ、アセチル、アシル、カルボン酸、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−NHアルキルヒドロキシル、−NHアルコキシアルキル、−NHアルキルアミノ、−NHシクロアルキル、−NHシクロアルキルアルキル、−NHヘテロシクロアルキル、−NHヘテロシクロアルキルアルキル、−NHアリール、−NHアリールアルキル、−NHヘテロアリール、又は−NHヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基であり得;
Yが、O、S、NR2R2’又は直接結合であり;
X1、X2、X3及びX4が、独立してN又はCR1であり;R1は、H、又は−Y−Lであり:
R、R2及びR2’が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、カルボン酸、カルボン酸エステル若しくはハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又はR2、R2’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロ原子は、O、S若しくはN原子の少なくとも1種から選択され得、3〜7員のヘテロシクロアルキル環は、アルキル、シクロアルキル、メチルスルホニル、ウレイド、アシル、アミド、アミノカルボニル、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールから独立して選択される基でさらに場合によって置換され得る、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Arが、
であり;
Lが、H、場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないアリール、場合によって置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないスルホンアミド、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、又は場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリールアルキルであり;置換されている場合、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、ウレイド、シアノ、アセチル、アシル、カルボン酸、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−NHアルキルヒドロキシル、−NHアルコキシアルキル、−NHアルキルアミノ、−NHシクロアルキル、−NHシクロアルキルアルキル、−NHヘテロシクロアルキル、−NHヘテロシクロアルキルアルキル、−NHアリール、−NHアリールアルキル、−NHヘテロアリール、又は−NHヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基であり得;
Yが、O、S、又はNR2R2’であり;
X1、X2、X3及びX4が、独立してN又はCR1であり;R1は、H、又は−Y−Lであり;
R、R2及びR2’が、水素若しくはアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又はR2、R2’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロ原子は、O、S若しくはN原子の少なくとも1種から選択され得、3〜7員のヘテロシクロアルキル環は、アルキル、シクロアルキル、メチルスルホニル、ウレイド、アシル、アミド、アミノカルボニル、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールから独立して選択される基でさらに場合によって置換され得る、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Arが、
であり;
Lが、H、場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないアリール、場合によって置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないスルホンアミド、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、又は場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリールアルキルであり;置換されている場合、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、ウレイド、シアノ、アセチル、アシル、カルボン酸、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−NHアルキルヒドロキシル、−NHアルコキシアルキル、−NHアルキルアミノ、−NHシクロアルキル、−NHシクロアルキルアルキル、−NHヘテロシクロアルキル、−NHヘテロシクロアルキルアルキル、−NHアリール、−NHアリールアルキル、−NHヘテロアリール、又は−NHヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基であり得;
Yが、Oであり;
X1、X2、X3及びX4が、独立してN又はCHであり;
Rが、水素である、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Arが、
であり;
Lが、H、場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないアリール、場合によって置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないスルホンアミド、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、又は場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリールアルキルであり;置換されている場合、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、ウレイド、シアノ、アセチル、アシル、カルボン酸、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−NHアルキルヒドロキシル、−NHアルコキシアルキル、−NHアルキルアミノ、−NHシクロアルキル、−NHシクロアルキルアルキル、−NHヘテロシクロアルキル、−NHヘテロシクロアルキルアルキル、−NHアリール、−NHアリールアルキル、−NHヘテロアリール、又は−NHヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基であり得;
Yが、NR2R2’であり;
R2、R2’が、水素若しくはアルキルであるか、又はR2、R2’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロ原子は、O、S若しくはN原子の少なくとも1種から選択され得、3〜7員のヘテロシクロアルキル環は、アルキル、シクロアルキル、メチルスルホニル、ウレイド、アシル、アミド、アミノカルボニル、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールから独立して選択される基でさらに場合によって置換され得;
X1、X2、X3及びX4が、独立してN又はCHであり;
Rが、水素である、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Arが、
であり;
Lが、H、場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないアリール、場合によって置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないスルホンアミド、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、又は場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリールアルキルであり;置換されている場合、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、ウレイド、シアノ、アセチル、アシル、カルボン酸、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−NHアルキルヒドロキシル、−NHアルコキシアルキル、−NHアルキルアミノ、−NHシクロアルキル、−NHシクロアルキルアルキル、−NHヘテロシクロアルキル、−NHヘテロシクロアルキルアルキル、−NHアリール、−NHアリールアルキル、−NHヘテロアリール、又は−NHヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基であり得;
Yが、直接結合、O、S又はNR2R2’であり;
R2、R2’が、水素若しくはアルキルであるか、又はR2、R2’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロ原子は、O、S若しくはN原子の少なくとも1種から選択され得、3〜7員のヘテロシクロアルキル環は、アルキル、シクロアルキル、メチルスルホニル、ウレイド、アシル、アミド、アミノカルボニル、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールから独立して選択される基でさらに場合によって置換され得;
X1、X2、X3及びX4が、独立してCR1であり;R1は、H、又は−Y−Lであり;
Rが、水素である、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Arが、
であり;
Lが、H、場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないアリール、場合によって置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないスルホンアミド、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、又は場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリールアルキルであり;置換されている場合、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、ウレイド、シアノ、アセチル、アシル、カルボン酸、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−NHアルキルヒドロキシル、−NHアルコキシアルキル、−NHアルキルアミノ、−NHシクロアルキル、−NHシクロアルキルアルキル、−NHヘテロシクロアルキル、−NHヘテロシクロアルキルアルキル、−NHアリール、−NHアリールアルキル、−NHヘテロアリール、又は−NHヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基であり得;
Yが、直接結合であり;
X1、X2、X3及びX4が、独立してN又はCR1であり;R1は、H、又は−Y−Lであり;
Rが、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、カルボン酸、カルボン酸エステル又はハロゲンからなる群から独立して選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、添加剤、又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- Flt3キナーゼ阻害剤としての医薬の調製における使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- FLT3仲介疾患を調節するための医薬の調製における使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記医薬が、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び異性体、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Flt3キナーゼ活性を阻害することによって細胞増殖性障害疾患を治療するための医薬の調製における使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記疾患が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄腫、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、脳腫瘍又はリンパ腫を含み、前記医薬が、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Flt3キナーゼ活性を阻害することによって炎症性及び自己免疫疾患を治療するための医薬の調製における使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記疾患が、喘息、狼瘡、全身性狼瘡、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、又はクローン病を含み、前記医薬が、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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