KR20140074995A - 약리학적-유발 저염산증의 치료 - Google Patents

Abstract

양성자-펌프 억제제와 같은 산-감소제와 종양 약물의 경구 공-투여에 기인한 위 pH의 변화는, 그 pH가 최대 흡수가능한 용량을 감소시킨다면 종양 약물의 흡수와 경구 생체이용률에 현저한 영향을 미칠 수 있다. 또한, 산-감소제의 일부와 이들 약물간의 특이적 약물-약물 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 경구-투여된 PI3K 억제제 화합물 GDC-0941로 위산-감소 요법중인 환자를 치료하는 방법이 기재된다. GDC-0941로의 치료 중에 재-산성화 화합물로의 처리는 GDC-0941의 생체이용률을 향상시킨다.

Description

약리학적-유발 저염산증의 치료 {TREATMENT OF PHARMACOLOGICAL-INDUCED HYPOCHLORHYDRIA}

37 CFR §1.53(b)하에 출원된 본 비-가출원은 35 USC §119(e)에 의거하여 2011년 10월 13일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/546,814를 우선권 주장하며, 이 가출원은 그 전문이 참조로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 암의 치료를 위해 PI3K 억제제 화합물 GDC-0941을 사용하는 방법에 관한 것이다.

위는 음식물의 소화 및 액체와 물의 살균에 관여하는 3개 주요 구역으로 세분될 수 있는 대형 기관이다. 위의 기능적 과정은 일반적으로 두 구역으로 세분되어 왔다: 상부 위 및 하부 위. 상부 위는, 기저부와 상체로 구성되어 있는데, 위 내부에 기초 압력의 생성에 원인이 되는 낮은 빈도의 지속적인 수축을 보인다. 이들 강직성 수축은 또한 위 → 소장으로의 압력 구배를 생성하고 위배출의 원인이 된다. 음식물 연하 및 결과로서 일어나는 위 팽만은 당해 영역의 수축을 억제하도록 작용하여, 위로 하여금 부풀도록 하여 압력의 현저한 증가 없이 거대한 저장소를 형성하게 된다. 하부 위는 위의 당해 섹션에서 발견되는 벽세포로부터의 HCl 분비에 의하여 음식물의 분쇄와 액화에 관여한다.

포유동물 벽세포에 의한 0.16N 진한 염산의 생산은 신경 및 호르몬 조절 피드백 루프의 복잡한 조합을 수반한다 (문헌 [Hersey S J, Sachs G. Gastric acid secretion. Physiol Rev 1995; 75:155-189; [Sachs G, Prinz C, Loo D, Bamberg K, Besancon M, Shin J M. Gastric acid secretion: activation and inhibition. Yale J Biol Med 1994; 67:81-95]; 및 [Sachs G. Physiology of the parietal cell and therapeutic implications. Pharmacotherapy 2003; 23:68 S-73S]). 세포의 활성화 뒤에는 산의 형성을 허용하는 이온의 복잡한 세포 전이가 존재한다 (문헌 [Horie S, Yano S, Watanabe K. Effects of drugs acting on Cl(-)-. Eur J Pharmacol 1992; 229:15-19]; [Helander H F, Keeling D J. Cell biology of gastric acid secretion. Baillieres Clin Gastroenterol 1993; 7:1-21]; [Soumarmon A, Lewin M J. Gastric (H+,K+)-ATPase. Biochimie 1986; 68:1287-1291]; 및 [Wolfe M M, Welage L S, Sachs G. Proton pump inhibitors and gastric acid secretion. Am J Gastroenterol 2001; 96:3467-3468]). 이들 성분 (분비성 수용체, 또는 이온 수송체) 중 어느 것에 붕괴가 일어나면 산의 분비에 또는 산의 분비과다에 정지를 초래할 수 있다. 후자의 경우에, 한해 30,000,000명이 넘는 환자가 산-관련 질환의 증상으로 고생하고 있으며 그 숫자는 해마다 증가하고 있다 (문헌 [Aihara T, Nakamura E, Amagase K, Tomita K, Fujishita T, Furutani K, Okabe S. Pharmacological control of gastric acid secretion for the treatment of acid-related peptic disease: past, present, and future. Pharmacol Ther 2003; 98:109-127]; [Gardner J D, Sloan S, Miner P B, Robinson M. Meal-stimulated gastric acid secretion and integrated gastric acidity in gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther (2003) 17:945-953]; [Williams J L. Gastroesophageal reflux disease: clinical manifestations. Gastroenterol Nurs (2003) 26:195-200]; 및 [Lehmann F, Hildebrand P, Beglinger C. New molecular targets for treatment of peptic ulcer disease. Drugs (2003) 63:1785-1797)]. 임상적으로 볼 때, 산의 무제어 방출 또는 지속적인 분비과다는 위와 장 상피 양쪽 모두에 변화를 가져올 수 있으며, 보다 심한 경우에는 식도의 미란을 초래할 수 있고 이는 화생(metaplasia) 및 사망으로 귀결될 수 있다 (문헌 [Brzozowski T, Konturek P C, Konturek S J, Drozdowicz D, Kwiecien S, Pajdo R, Bielanski W, Hahn E G. "Role of gastric acid secretion in progression of acute gastric erosions induced by ischemia-reperfusion into gastric ulcers." Eur J Pharmacol 2000; 398:147-158]; [Franzin G, Manfrini C, Musola R, Rodella S, Fratton A. "Chronic erosions of the stomach--a clinical, endoscopic and histological evaluation." Endoscopy 1984; 16:1-5]; 및 [Raugstad T S, Svanes K, Ulven A, Molster A. "Interaction between acute gastric ulcer and epinephrine-induced mucosal erosions in the rat: the significance of gastric acid secretion." Digestion 1979; 19:70-72]). 과산 분비 예방을 위한 요법을 설계하기 위한 일환으로, 최근에 와서 다양한 접근법이 채용되었으며 가장 성공적인 것 중 둘은 다음과 같다: a) 벽세포의 측저막상 히스타민 수용체의 억제, b) H⁺/K⁺-ATPase에 대하여 표적화된 양성자-펌프-특이적 약물, 소위 양성자-펌프 억제제 "PPI" (문헌 [Bell N J, Hunt R H. Progress with proton pump inhibition. Yale J Biol Med 1992; 65:649-657]; [Garnett W R. Lansoprazole: a proton pump inhibitor. Ann Pharmacother 1996; 30:1425-1436]; 및 [Robinson M. Drugs, bugs, and esophageal pH profiles. Yale J Biol Med 1999; 72:169-172]). 이들 요법은 양쪽 모두 당해 질환을 앓고 있는 환자에 대한 생활의 질을 대폭 향상시켰지만, 여전히 그 약물을 복용하면서도 재발 질환을 경험한 환자의 수는 계속 증가하고 있다 (문헌 [Tutuian R, Katz P O, Castell D O. "Nocturnal acid breakthrough: pH, drugs and bugs." Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16:441-443]; 및 [Adachi K, Komazawa Y, Fujishiro H, Mihara T, Ono M, Yuki M, Kawamura A, Karim Rumi M A, Amano Y, Kinoshita Y. "Nocturnal gastric acid breakthrough during the administration of rabeprazole and ranitidine in Helicobacter pylori-negative subjects: effects of different regimens." J Gastroenterol 2003; 38:830-835]). 그들의 높은 효능도와 세계적인 임상 사용에도 불구하고, 산-관련 질환 치료의 실패가 보고되었으며 증상 완화의 개시 정도와 속도가 환자에게 중요하다 (문헌 [Kleinman L, McIntosh E, Ryan M, Schmier J, Crawley J, Locke G R, III, De L G. Willingness to pay for complete symptom relief of gastroesophageal reflux disease. Arch Intern Med 2002; 162:1361-1366]). GERD 환자의 약 30%가 PPI의 표준 용량에서 여전히 증상을 나타내고 있는 것으로 추정되었다 (문헌 [Carlsson R, Galmiche J P, Dent J, Lundell L, Frison L. Prognostic factors influencing relapse of oesophagitis during maintenance therapy with antisecretory drugs: a meta-analysis of long-term omeprazole trials. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11:473-482]). PPI의 치료 경구 용량은 전형적인 투여 요법으로는 4 내지 5일 후에 정상 상태에 도달하고 그에 따라 그들의 최대 유효 수준을 달성한다 (문헌 [Tytgat G N. Shortcomings of the first-generation proton pump inhibitors. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13 Suppl 1:S29-S33]). PPI를 이용한 이러한 느리고 누적적인 개시는 PPI 약물이 이용가능할 때 활성인 펌프만을 억제하는 그들의 능력과 관계가 있다. PPI 투여 후, 부분적으로는 그 효소의 신합성에 기인하는 산 분비의 복귀가 존재한다 (문헌 [Gedda K, Scott D, Besancon M, Lorentzon P, Sachs G. "Turnover of the gastric H+,K(+)-adenosine triphosphatase alpha subunit and its effect on inhibition of rat gastric acid secretion." Gastroenterology 1995; 109:1134-1141]).

위산은 단백질 소화를 돕고; 철분, 칼슘 및 비타민 B₁₂의 흡수를 촉진하며; 박테리아 이상 증식을 예방한다. 산 및 단백질분해 효소의 수준이 점막 방어 메카니즘을 압도하면 궤양이 발생한다. 이들 가혹한 병태와 관련이 있는 손상을 피하기 위해서는, 신경 (예를 들어, 아세틸콜린), 호르몬 (예를 들어, 가스트린 및 그렐린) 및 주변분비 (예를 들어, 히스타민 및 소마토스타틴) 경로를 중첩시킴으로써, 및 보다 최근에는 칼슘 감지 수용체를 통해서 위산을 정교하게 조절하여야 한다. 이들 조절 경로 중 어느 것에서 어떤 장기적인 변화는 세포와 조직 파괴 및 임상 소견, 예컨대 소화성 궤양 질환 또는 위식도 역류 질환 (GERD)으로 인도한다. 두 방법이 산의 생산과잉 치료에 통상적으로 사용되고 있다: a) 외과적으로는, 신경 성분의 제거 (미주신경절단술)에 의한 방법, 또는 b) 약리학적으로는, 히스타민 2 수용체 길항제 (H2RA)나 양성자-펌프 억제제 (PPI) 또는 양쪽의 조합을 통한 방법.

오메프라졸 (프릴로섹(PRILOSEC)^®, 아스트라제네카(AstraZeneca))과 같은 양성자-펌프 억제제 (PPI)는 위 H⁺/K⁺-ATPase를 비가역적으로 억제한다. 오메프라졸, 라베프라졸 (애시펙스(ACIPHEX)^®, 얀센-시락(Janssen-Cilag)) 및 란소프라졸 (프레브애시드(PREVACID)^®, 노파르티스(Novartis))은 H⁺/K⁺-ATPase의 외표면 또는 관강 표면상 다수의 시스테인 잔기에 결합하고, 위선의 산성 관강에서 활성화된다. 휴지기 세포에서 산-분비 펌프는 관상 소포의 시스템에 내재화되고, PPI가 오직 이미 활성화되어 벽세포의 선단면으로 이송된 H⁺/K⁺-ATPase를 억제할 수 있도록 하는 입체구조 상태에 있게 된다. PPI는 기저부 (공포 H⁺-ATPase 또는 H⁺/K⁺-ATPase의 억제에 의하여) 및 위의 상체 영역 (H⁺/K⁺-ATPase의 억제에 의하여)에서의 산 분비를 포함하여 위산 분비를 감소시킬 수 있으며, 그에 따라 휴지기 동안에는 위의 pH를 상승시키고 분비촉진기(secretagogue phase) 동안에는 위산 방출의 지속기간을 감소시키게 된다. PPI는 소화불량, 위식도 역류 질환 (GERD), 비-미란성 역류 질환 (NERD), 졸링거-엘리슨 증후군 (ZE병), 궤양 질환과 위암을 포함한 병태의 치료, 및 궤양 질환 가능성의 예방 또는 감소에 유용하다 (WO 2009/017624). 일반적으로, 양성자-펌프 억제제는 잘 용인되며, 단기 부작용의 발생률이 비교적 흔하지 않다. 양성자-펌프 억제제에 의하여 야기된 내장에서의 pH 및 위산 수준의 격심한 변화는 경구 투여된 치료제의 생체이용률과 흡수에 영향을 줄 수 있다. 신체는 위산을 이용하여 음식물 입자로부터 B₁₂를 방출시키기 때문에, 감소한 비타민 B₁₂ 흡수가 양성자-펌프 억제제의 장기 사용으로 발생할 수 있고 비타민 B₁₂ 결핍을 가져올 수 있다. 에소메프라졸 (넥시움(NEXIUM)^®, 아스트라제네카), 란소프라졸, 오메프라졸, 덱스란소프라졸, 판토프라졸 및 라베프라졸을 포함한 PPI는 북미와 서유럽에서 가장 일반적으로 처방되는 의약이며, 미란성 및 비-미란성 식도염 양쪽 모두가 있는 환자, 소화성 궤양 질환의 치료와 예방, 및 비-궤양성 소화불량이 있는 다수의 환자에서 발생하는 위식도 역류 질환 (GERD)으로부터 오는 증상의 완화성 경감을 위한 최적의 의약이다 (문헌 [Targownik, L. E., C. Metge, et al., (2007). "The prevalence of and the clinical and demographic characteristics associated with high-intensity proton pump inhibitor use." Am J Gastroenterol 102(5): 942-50]). PPI는 그들의 입증된 전반적인 안전성 때문에 가장 널리 사용되는 위산-감소 치료제이며, 그들의 장기 약리학적 효과를 비롯한 그들의 인식된 이점 때문에 대부분의 만성 적응증의 치료를 위한 히스타민 H2-수용체 길항제 (H2RA)와 다른 산-감소제를 본질적으로 대체하였다 (문헌 [Yang, Y. X., S. Hennessy, et al., (2007). "Chronic proton pump inhibitor therapy and the risk of colorectal cancer." Gastroenterology 133(3): 748-54]).

다수의 종양 환자는 위장 장애에 대하여 위산-감소 치료제, 예컨대 PPI, H2-수용체 길항제 또는 제산제를 사용한다. H2-수용체 길항제 (H2RA)는 시메티딘 (타가메트(TAGAMET)^®, 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 파모티딘 (펩시드(PEPCID)^®, 존슨앤존슨/머크(Johnson & Johnson/Merck)), 니자티딘 (타작(TAZAC)^®, 액시드(AXID)^®, 일라이 릴리(Eli Lilly)), 및 라니티딘 (잔탁(ZANTAC)^®, 베링거 인겔하임(Boehringer-Ingelheim))을 포함한다. 제산제는 그들의 제제중에 전형적으로 수산화알루미늄/탄산알루미늄, 수산화칼슘/탄산칼슘, 비스무트 서브살리실레이트, 또는 다른 완충염을 포함한다. 임상 시험에 참여하는 대부분의 암 환자는 시험 후보 외에도 6 내지 14가지 처방 약물을 복용한다 (문헌 [T. L. Jorgensen, J. Hallas, and J. Herrstedt. "Polypharmacy in elderly cancer patients", American Society of Clinical Oncology (2010) Chicago, IL: Journal of Clinical Oncology]). 특히, 어떤 시점에서의 다수 환자는 그들의 항암 요법과 빈번하게 관련되는 위장 부작용, 예컨대 위식도 역류 질환 (GERD), 소화불량 또는 위염을 치료하기 위하여 몇몇 형태의 위산-감소 의약을 투여받는다. 특정 경구 투여된 치료제의 생체이용률은 내장에서의 pH에 의하여 영향을 받는다. 음식물 섭취, 무염산증 및 GI 외과적 절제와 더불어, 용해도와 투과성은 약동학 (PK) 및 약물 흡수의 중요한 결정인자이다 (문헌 [Amidon et al., (1995) Pharm. Res. 12:413]; 및 [Wu and Benet (2005) Pharm. Res. 22:11]). 개체내 및 개체간 약동학적 변이의 최대 공헌자 중 하나는 약물 흡수의 과정 중에 발생한다. 흡수율 K_abs의 추정 개체간 변이는 40 내지 >100% 범위이고 기회간 변이 (inter-occasion variability, IOV)는 종종 40 내지 60% 범위이다 (문헌 [Sparreboom, A. and J. Verweij, Advances in cancer therapeutics. Clin Pharmacol Ther, 2009. 85(2): p. 113-7]; 및 [Undevia, S.D., G. Gomez-Abuin, and M.J. Ratain, Pharmacokinetic variability of anticancer agents. Nat Rev Cancer, 2005. 5(6): p. 447-58]). 초회 통과 대사 및 약물 수송은 약물 흡수에서의 이러한 변이에 원인이 되는 듯 하다 (문헌 [Wienkers, L.C. and T.G. Heath, "Predicting in vivo drug interactions from in vitro drug discovery data", Nat Rev Drug Discov, 2005. 4(10): p. 825-33]; 및 [Giacomini, K.M., et al., "Membrane transporters in drug development", Nat Rev Drug Discov. 9(3): p. 215-36]).

위 pH의 증가에 대한 위산 감소제의 의도하는 약리학적 효과는 pH-의존적 용해도를 갖는 경구 투여된 암 치료제의 약물 용해, 흡수 및 약동학에 현저한 영향을 미칠 수 있다 (문헌 [Duong, S. and M. Leung "Should the concomitant use of erlotinib and acid-reducing agents be avoided? The drug interaction between erlotinib and acid-reducing agents", J Oncol Pharm Pract]; [Eley, T., F. R. Luo, et al., (2009). "Phase I study of the effect of gastric acid pH modulators on the bioavailability of oral dasatinib in healthy subjects", J Clin Pharmacol 49(6): 700-9]; [Bergman et al., (2007) "Pharmacokinetics of gefitinib in humans: the influence of gastrointestinal factors", Intl. J. Pharm. 341:134-142]; 및 [Sparano et al. (2009) "Effect of antacid on imatinib absorption", Cancer Chemother. Pharmacol. 63:525-528]). 경구 투여된 암 치료제의 전체 노출의 감소는 훼손된 약역학적 효과 및/또는 장기 다제내성을 초래할 수 있으며 그에 따라 환자 예후에 영향을 주게 된다.

승인받은 경구 투여된 소형 분자 항암제의 대다수 (대략 70%)는 pH-의존적 용해도를 보인다. 그 결과, 이들 약물의 경구 생체이용률은 산-감소제와 공-투여시 보다 높은 pH에서 내장에서의 제한된 섭취 및 흡수에 의하여 현저히 영향받을 수 있다. 노출에 대한 이들 pH-의존적 효과는 지수적으로 감소하는 pH-용해도를 보이는 약물의 경우 및 최대 용량 강도가 보다 높은 pH (위 pH 1 내지 2보다 높은)의 물 250 mL에 가용성이 아닌 경우에 가장 두드러진다. 예를 들어, 증가한 위 pH는 다사티닙 (스프리셀(SPRYCEL)^®, 브리스톨-마이어스(Bristol-Myers)), 게피티닙, 에를로티닙 및 닐로티닙의 현저히 감소한 노출을 나타내었다 (문헌 [Budha NR, Frymoyer A, Smelick GS, et al., (2012) Drug absorption interactions between oral targeted anticancer agents and PPIs: Is pH-dependent solubility the Achilles heel of targeted therapy? Clinical pharmacology and therapeutics; 92:203-213]). 비록 이들 승인받은 약물의 효능에 미치는 병용 위산-감소 요법의 잠재적 영향이 명확하게 규정되지는 않았지만, 변경된 약물 용해도 및 그에 따른 약물 노출의 감소가 획득 내약성의 발생에 대한 기여 인자일 수 있다고 가정해 보는 것이 그럴 듯하다.

저염산증 또는 무염산증은 가장 일반적으로는 위 위축의 결과인 위에서의 염산의 비정상적으로 낮은 수준을 특징으로 하는 병태이다. 위 위축은 다양한 병태생리학적 상태로부터 초래될 수 있으며 그중 가장 일반적인 것은 헬리코박터 파일로리로의 감염에 의하여 개시된 급성 위염이다. 저염산증 또는 무염산증은 또한 고령에서 보다 일반적으로 보이고 있다. 보다 덜 일반적인 원인은 소화성 궤양 질환의 경우 미주신경절단술 및 암의 경우 위아전절제술(subtotal gastrectomy)을 비롯한 유문방절제술을 포함한다.

표적화된 키나제 경로 억제제의 예측가능한 경구 전달은 미충족 의료 수요로 남아있다. 대부분의 암 환자는 위 pH, 위배출 및/또는 GI 운동성을 변경하는 다수의 약물을 복용중에 있다. 성인 US 집단의 대략 10%는 PPI를 복용중에 있으며 종양학자들에 의하면 암 환자의 20 내지 100%가 위식도 역류 질환 (GERD)과 관련된 완화적 증상을 관리하기 위하여 PPI를 복용할 수도 있다고 추정되고 있다. 다양한 암 집단에서의 산-감소제의 이환율이 역학적 연구방법을 이용하여 측정되었다. 2종의 거대한 대표적 건강관리 데이터베이스가 채용되었다: 마켓스캔(MarketScan) (N=1,776,443) 및 베테랑즈 어페어즈(Veterans Affairs, VA, N=1,171,833) 데이터베이스를 이용한 소급적단면분석. 암은 서로의 180일내에서 ≥ 1일 시간을 두고 ≥ 2 ICD-9-CM CA-특이적 코드로서 정의하였다. 1999년 10월-2011년 1월과 1999년 1월-2009년 1월 사이의 환자 기록을 각각 VA 및 마켓스캔 데이터베이스에 대하여 검사하였다. 산-감소제 (ARA)의 처방 및 보충을 암의 지표일(index date) 후 6개월 전 1개월부터 확인하였다. 암 환자에서의 산-감소제의 총 이환율은 각각 마켓스캔 및 VA 데이터베이스에 대하여 20% 및 33%이었다. 증가한 위 pH는 약물 용해도/용해 및 투과성에 심오한 영향을 미칠 수 있으며 그에 따라 약물 흡수 및 예측가능한 전신 노출과 환자 반응에 영향을 주게 된다. PPI 처리 후 위관강의 재-산성화는 pH-매개 약물-약물 상호작용 (DDI)을 일시적으로 극복할 수 있고 노출 (AUC/C_max)을 증대시킬 수 있으며 목적하는 치료 결과로 인도할 수 있다.

본 발명은 재-산성화 화합물을 이용하여 암 환자에서의 약리학적-유발 저염산증을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 방법은 투여 방식, 투여, 일정, 및 치료 요법을 포함한다.

PI3K 억제제 GDC-0941, 4-(2-(1H-인다졸-4-일)-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (CAS 등록번호 957054-30-7)으로 치료받으며, 아울러 위산-감소 치료제, 예컨대 양성자-펌프 억제제, H2-수용체 길항제 또는 제산제를 복용중인 암 환자를, 위의 산도를 증가시키고 위의 pH를 감소시킴으로써 GDC-0941의 생체이용률을 개선하기 위하여 재-산성화 화합물로 추가 치료한다.

본 발명의 방법은 GDC-0941의 약동학에 대한 위산-감소 치료제의 효과를 기술하는 PK/PD 모델의 구조를 임상 데이터에 기초하여 확립시키는 것을 포함한다. 방법은 그 확립된 PK/PD 모델을 사용하는 위산 생성의 바이오마커와의 조합에 의한 PK/PD 시뮬레이션을 이용하여 GDC-0941의 약동학에 대한 산 재-산성화와의 위산-감소 치료제의 효과를 예측하고, 임상 시험 설계를 최적화하고, 개별 환자 투여 권장량을 제공하고, 다양한 위 pH (예컨대 GERD)를 갖는 환자에서의 기질 PK 프로파일을 예측할 수 있다는 것을 포함한다.

도 1은 PPI-표적화제 상호작용의 치료 창(therapeutic window) 및 예상 결과를 도시한다.
도 2는 GDC-0941; 4-(2-(1H-인다졸-4-일)-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴리노의 37℃에서의 pH-의존적 용해도 곡선을 도시한다.
도 3은 베타인 HCl의 존재하 GDC-0941의 향상된 시험관내 용해를 도시한다.
도 4는 개에서의 베타인 HCl에 의한 재-산성화가 GDC-0941의 약동학을 개선함을 도시한다.
도 5는 파모티딘 또는 펜타가스트린으로 전처리한 개에서 다사티닙의 생체이용률 (도 5a 및 5c) 및 위 pH (도 5b)에 대한 효과, 및 베타인 HCl의 효과를 도시한다.
도 6은 라베프라졸 (PPI)이 건강한 자원자에서 절식 또는 급식 상태에서 GDC-0941 AUC 및 C_max를 현저히 감소시킴을 도시한다.
도 7은 라베프라졸 (PPI)이 I기 암 환자에서 GDC-0941 AUC를 현저히 감소시킴을 도시한다.
도 8은 하이델베르크(Heidelberg) 캡슐에 의하여 pH 모니터링한 라베프라졸-유발 저염산증을 갖는 건강한 자원자에서 베타인 HCl에 의한 재-산성화 후의 향상된 다사티닙 노출 (AUC)을 도시한다.
도 9는 라베프라졸-유발 저염산증을 갖는 건강한 자원자에서 베타인 HCl (BHCl)에 의한 재-산성화 후의 약리학적-유발 저염산증의 역전을 도시한다.
도 10은 GDC-0941 및 다사티닙의 약동학/약역학 (PK/PD)에 대한 정량적 약리학적 모델을 도시한다.

달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용되는 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야에서의 통상의 기술을 지닌 자에 의하여 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가지며, 다음과 같은 정의와 일치한다:

정의

단어 "포함한다(comprise)", "포함하는(comprising)", "포함한다(include)", "포함하는(including)" 및 "포함한다(includes)"는 본 명세서와 특허청구범위에 사용시 언급된 특징, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 특정하는 것으로 의도되지만, 그들은 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계, 또는 그들의 군의 존재 또는 첨가를 배제하지 않는다.

용어 "재-산성화 화합물"은 GDC-0941과 같은 희생 약물(victim drug)로 치료하는 동안 위산-감소 요법중의 환자에 투여되는, 희생 약물의 생체이용률을 향상시키는 화합물을 언급한다. 예시적인 재-산성화 화합물은 베타인 HCl, 베타인 시트레이트와 그 밖의 베타인 염, 및 글루탐산 히드로클로라이드 (애시둘린(ACIDULIN)^®, 일라이 릴리)와 그 밖의 글루타메이트 염을 포함하며 그들에 한정되지 않는다.

용어 "치료하다" 및 "치료"는 치유적 치료 및 예방적 또는 방지적 처치 양쪽 모두를 언급하며, 여기에서 그 목적은 암과 같은 과다증식성 병태의 성장, 발전 또는 확산과 같이 원하지 않은 생리학적 변화 또는 장애를 예방 또는 둔화 (경감)시키는 것이다. 본 발명의 목적상, 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 검출성이든 비-검출성이든간에 증상의 완화, 질환의 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉, 비-악화) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 관해 (부분적이든 완전히든)를 포함하며 그들에 한정되지 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우의 기대되는 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미한다. 치료를 필요로 하는 자들은 이미 병태 또는 장애에 걸린 자들 및 병태 또는 장애에 걸리기 쉬운 자들 또는 병태 또는 장애를 예방하고자 하는 자들을 포함한다.

어구 "치료 유효량"은 (i) 특정 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나, (ii) 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원 기재의 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연시키는 본 발명 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우에, 약물의 치료 유효량은 암 세포수를 감소; 종양 크기를 감소; 주변 기관으로의 암 세포 침습을 억제 (즉, 어느 정도까지 둔화 및 바람직하게는 정지); 종양 전이를 억제 (즉, 어느 정도까지 둔화 및 바람직하게는 정지); 어느 정도까지 종양 성장을 억제; 및/또는 어느 정도까지 암과 관련된 증상의 하나 이상을 경감시킬 수 있다. 약물이 기존 암 세포의 성장을 예방 및/또는 그들을 사멸할 수 있는 한도까지, 그 약물은 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 요법의 경우, 효능은 예를 들어 질환 진행까지의 기간 (TTP)을 평가 및/또는 반응 속도 (RR)를 측정함으로써 측정될 수 있다.

용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 비-조절 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 병태를 언급하거나 기술한다. "종양"은 1종 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예는 중피종, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프성 악성 종양을 포함하며 그들에 한정되지 않는다. 그러한 암의 보다 구체적인 예는 편평세포 암 (예를 들어, 상피 편평세포 암), 소세포 폐암과 비-소세포 폐암 ("NSCLC")을 비롯한 폐암, 폐의 선암종 및 폐의 편평세포 암종, 복막의 암, 간세포 암, 소화기암을 비롯한 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타선 암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 및 두경부암을 포함한다.

"무진행생존" (PFS)은 어느 쪽이 먼저 일어나든 간에 치료 첫째 날부터 문서화한 질환 진행 (고립성 CNS 진행 포함)까지 또는 연구중에 그 질환에 관련된 임의 원인으로부터의 사망까지의 기간이다.

"전체 생존"은 치료 첫째 날부터 그 질환에 관련된 임의 원인으로부터의 사망까지의 기간이다.

"용량-제한 독성" (DLT)은 ≥ 20% 포인트의 예상 일산화탄소 확산능 (DL_CO)의 감소 (헤모글로빈 및 폐포 부피에 대하여 보정)에 의하여 정의된다.

용어 "포장 삽입물"은 적응증, 용법, 투여량, 투여, 금기사항 및/또는 치료제품의 사용에 관련한 주의사항에 대한 정보가 들어있는, 그러한 치료 제품의 상업적 포장에 관례상 포함되는 사용 지침서를 언급하는 데 사용된다.

"유해 사례" (AE)는 속성에 관계 없이 시험용 (의약) 제품 또는 다른 프로토콜-부과 개입의 사용과 일시적으로 관련된 임의의 바람직하지 못하고 의도하지 않은 징후, 증상 또는 질환이며; AE 보고 기간 전에는 존재하지 않았던 유방암과 관련된 징후 또는 증상; 프로토콜-지령 개입 (예를 들어,　침습적 절차, 예컨대 생검)의 결과로서 발생하는 합병증; 해당하는 경우, 시험약 투여가 없는 기간(medication washout), 그 약의 투여 중지기간(no treatment run-in), 또는 다른 프로토콜-지령 개입과 관련된 연구 치료의 지정 전에 발생하는 AE; 프로토콜-특정 AE 보고 기간 동안 연구자에 의하여 중증도 또는 빈도에 악화가 있거나 또는 특징에 변화가 있는 것으로 판단된 (연구되는 병태 이외의) 기존의 의학적 병태를 포함하여, 프로토콜-특정한 AE 보고 기간 동안 출현하는 환자에서 이전에 관찰되지 않았던 AE를 포함한다.

유해 사례는 하기 기준을 충족하면 "심각한 유해 사례" (SAE)로 분류된다: 사망의 초래 (즉, AE는 실제로 사망의 원인이 되거나 또는 사망으로 인도한다); 생명을 위협함 (즉, AE는 연구자의 견지에서 환자를 절박한 사망 위험에 노출시키지만, 사망을 초래했을 수도 있는 보다 심한 형태로 발생한 AE는 포함하지 않음); 입원 환자 입원을 요하거나 또는 연장함; 영구적인 또는 중대한 불구/무능력의 초래 (즉, AE는 환자의 정상적인 생활기능 수행능력의 실질적인 붕괴를 초래한다); 시험용 제품(investigational product)에 노출된 산모에게 태어난 신생아/유아에서의 선천성 이상/선천성 기형의 초래; 또는 의학적 판단에 근거하여 연구자에 의하여 유의한 의료 사건으로 간주될 것 (예를 들어, 환자를 위태롭게 할 수 있거나 또는 상기 수록된 결과 중 하나를 예방하기 위하여 의학적/외과적 개입을 요할 수 있다). "심각한"에 대한 기준 중 어느 것도 충족하지 못하는 모든 AE는 비-심각 AE로 간주된다. 용어 "중증(severe)"과 "심각한(serious)"은 동의어가 아니다. 중증도(Severity) (또는 강도(intensity))는 특정 AE의 등급, 예를 들어 경증 (등급 1), 중등도 (등급 2) 또는　중증 (등급 3) 심근경색을 언급한다. "심각한"은 규제적 정의 (이전의 정의 참조)이며 보통 환자의 생활 또는 기능발휘에 위협을 주는 사건과 관련된 환자 또는 사건 결과 또는 행동 기준에 기초한다. 심각도(Seriousness) (중증도 아님)는 스폰서로부터 해당 규제 당국으로의 규제적 보고 의무를 규정하기 위한 지침으로서 일익을 담당한다. 중증도 및 심각도는 eCRF로 AE 및 SAE의 기록시 독립적으로 평가되어야 한다.

용어 "저염산증" 및 "무염산증"은 각각 위에서의 위산 생산이 낮거나 또는 없는 상태를 언급한다. 위산은 위에서 형성되는 소화액이다. 위산은 약 1 내지 2의 pH를 가지며 염산 (HCl) 약 0.5%, 및 염화칼륨 (KCl)과 염화나트륨 (NaCl)으로 이루어져 있다. 위산은 소화 효소를 활성화시킴으로써 단백질의 소화에서 핵심 역할을 한다. 저염산증 및 무염산증은 다양한 의학적 문제와 관련되어 있다.

베타인 히드로클로라이드는 트리메틸글리신의 히드로클로라이드 염, 2-트리메틸암모니오아세테이트, TMG, 글리신 베타인, 무수 베타인, 및 N,N,N-트리메틸글리신으로도 알려져 있으며, 다음과 같은 화학식을 갖는다: [(CH₃)₃N⁺CH₂CO₂H]⁺Cl^-, (CAS 등록번호 107-43-7).

하이델베르크 pH 다이애그노스틱 시스템(Heidelberg pH Diagnostic System)^TM (하이델베르크 메디컬 인코포레이티드(Heidelberg Medical Incorporated), 미국 조지아주 미네럴 블러프)은 환자에 의하여 연하되도록 설계된 폴리아크릴레이트 커버링 안에 캡슐화된 테더링(tethered) 마이크로전자공학 캡슐 고주파 송신기를 포함한다. 하이델베르크 캡슐은 소화관에서의 pH 수준 측정에 유용하고 저염산증, 과염산증, 무염산증, 유문기능부전 및 진한 점액이 있을 수 있는 환자를 진단할 수 있다. 하이델베르크 pH 캡슐은 비타민 캡슐의 크기와 유사하고, 직경 7.1 mm, 길이 15.4 mm이어서, 환자 또는 시험 동물이 연하하기 용이하게 해준다.

다사티닙 (스프리셀^®, 브리스톨-마이어스)은 만성 골수성 백혈병의 치료용으로 지시된 소형 분자 키나제 억제제이다. 다사티닙의 무수 유리 염기는 488.01Da의 분자량을 갖는다. 다사티닙은 3개의 이온화 상수 3.1, 6.8 및 10.8을 갖는 유리 염기이다. 다사티닙의 수용해도는 pH-의존적이고; 용해도는 정상적인 생리학적 범위 전반에 걸쳐서 pH 증가에 따라 지수적으로 감소한다 (문헌 [Eley, T., et al., Phase I study of the effect of gastric acid pH modulators on the bioavailability of oral dasatinib in healthy subjects. J Clin Pharmacol, 2009. 49(6): p. 700-9]). 이 간행물에서, 건강한 자원자는 경구 다사티닙 50 mg BID 및 다사티닙 투여 10시간 전에 단회 용량의 파모티딘 (H2 수용체 길항제) 40 mg을 투여받았다. 다사티닙 농도에 대한 혈장 샘플의 측정에 의하여 생체이용률 (AUC)의 61% 감소가 측정되었다. 다사티닙 용해도는 24℃에서 pH 2.6에서 약 18 mg/mL, pH 4.0에서 약 690 ㎍/mL, pH 4.28에서 205 ㎍/mL 내지 pH 7.0에서 < 1 ㎍/mL 범위이다. 다사티닙의 최고 상업적 용량 강도 (140 mg)는 24℃, 4.3 내지 7.0의 pH 범위의 물 250 mL에 가용성이 아니다. 다사티닙의 생체이용률은 음식물과 투여시에 증가한다. 그러나, 고지방식 (14%) 및 저지방식 (21%)으로의 AUC_inf 증가는 절식 상태에서의 AUC_inf의 변이를 훨씬 밑돌며, 따라서 임상적으로 의미가 있는 것으로 간주되지 않는다.

다사티닙 노출의 변이는 1개의 I상 및 5개의 II상 연구로부터의 데이터를 사용하여 이전에 조사되었다 (문헌 [Dai, G., et al., "Importance of characterizing determinants of variability in exposure: application to dasatinib in subjects with chronic myeloid leukemia." J Clin Pharmacol, 2008. 48(11):1254-69]). Ka의 개체간 변이는 100%를 초과하였으며 반면에 상대적인 생체이용률 (F_R)의 개체간 변이는 33%이었다. 대상체내에서 F_R의 기회간 변이 (IOV)는 44%인 것으로 추정되었다. PPI의 사용은 다사티닙의 F_R을 17% 감소시켰다 (통계적 유의성 없음). 마찬가지로, 제산제 및 H2RA는 다사티닙 F_R에 대한 어떠한 유의한 효과도 나타내지 않았다. F_R에 대한 산-감소제의 효과 없음은 데이터에서 대상체의 적은 수 (제산제에 대해 3명 및 H2RA에 대해 10명), 이들 작용제에 대한 실제 투여 시간의 비-입수성, 및 다중 상호작용 의약에 기인한 것일 수 있다 (문헌 [Dai, G., et al., "Importance of characterizing determinants of variability in exposure: application to dasatinib in subjects with chronic myeloid leukemia", J Clin Pharmacol, 2008. 48(11): p. 1254-69). 약물 흡수의 과도하게 높은 변이, 복잡한 환자 집단 및 다중 상호작용 의약에 기인하여, 보다 큰 연구내에서 무제어 집단 약동학 설계를 이용하여 다사티닙 흡수에 미치는 PPI의 영향을 평가하기에는 어려움이 따른다. 건강한 자원자에서의 잘 통제된 교차 임상 약리학 연구를 이용하여, 다사티닙에 대한 산 억제 요법의 효과를 22명 건강 대상체에서 평가하였다. 40 mg의 파모티딘 투여 10시간 뒤 단회 50 mg 용량의 다사티닙 투여는 다사티닙의 AUC_0-12 및 C_max 양쪽 모두를 약 60% 감소시켰다 (문헌 [Eley, T., et al., "Phase I study of the effect of gastric acid pH modulators on the bioavailability of oral dasatinib in healthy subjects", J Clin Pharmacol, 2009. 49(6): p. 700-9]). 이와 대비하여, 수산화알루미늄/수산화마그네슘을 함유하는 제산제 (마아록스(Maalox)^®, 30 mL)를 다사티닙 투여 2시간 전에 투여시 다사티닙의 노출은 불변한다. 그러나, 마아록스^®와의 다사티닙 공-투여는 55 내지 58%만큼 다사티닙의 감소된 노출을 가져왔다. 또 다른 연구에서, 양성자-펌프 억제제인 오메프라졸의 효과를 14명의 건강 대상체에서 다사티닙 100 mg의 약동학에 대하여 조사하였다. 다사티닙 생체이용률은 4일 동안 매일 오메프라졸 40 mg 투여 후 약 40% 감소하였다. 다사티닙의 AUC_inf 및 C_max는 각각 43% 및 42% 감소하였다. 그 결과, H₂ 길항제, 제산제 또는 양성자-펌프 억제제를 다사티닙과 병용하는 것은 권장되지 않으며 따라서 처방정보에 언급하지 않는다.

GDC-0941

GDC-0941 (제넨테크 인크.(Genentech Inc.))은 유망한 약동학 및 제약 특성을 지닌 PI3K의 선택적인 경구 생체이용가능한 티에노피리미딘 억제제이다 (문헌 [Folkes et al., (2008) Jour. of Med. Chem. 51(18):5522-5532]; [Edgar et al., (2010) Cancer Res. 70(3):1164-1172]; [Sutherlin et al., (2010) Jour. of Med. Chem. 53(3):1086-1097]; [US 7781433]; [US 7750002]; [Belvin et al., American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 99th:April 15, Abstract 4004]; [Folkes et al., American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 99th:April 14, Abstract LB-146]; 및 [Friedman et al., American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 99th:April 14, Abstract LB-110]). GDC-0941은 MEK 억제제의 조합 (문헌 [Belvin et al., "Combinations of a PI3K inhibitor and a MEK inhibitor for treatment of metastatic solid tumors", US 2011/0086837]) 및 항-HER2/HER3 항체 (문헌 [Yao et al., (2009) Clin. Cancer Res. 15(12):4147-4156]; 및 [Juntilla et al., (2009) Cancer Cell 15(5):429-440])와 항-HER2 항체 약물 접합체 (WO 2009/117277)를 포함하여, 특정 화학요법제와의 조합으로 고형 종양 세포주 (문헌 [Belvin et al., "Combinations Of Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitor Compounds And Chemotherapeutic Agents, And Methods Of Use", US 8247397]) 및 혈액 악성종양 (문헌 [Friedman and Ebens "Combinations Of Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitor Compounds And Chemotherapeutic Agents For The Treatment Of B-Cell Malignancies", US 2010/0233164])에 대하여 시험관내 및 생체내에서 상승작용 활성을 나타낸다.

GDC-0941은 4-(2-(1H-인다졸-4-일)-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (CAS 등록번호 957054-30-7)으로 명명되며, 하기 구조를 갖는다:

GDC-0941의 무수 유리 염기는 513.64의 분자량을 갖는다. GDC-0941의 유리 염기는 2개의 이온화 상수 1.5 및 4.2를 갖는다. 디-메탄술포네이트 염 (FW 705.85)으로서 제제화되어, GDC-0941은 유방암 및 비-소세포 폐암 (NSCLC)을 포함한 고형 종양의 경구 치료를 위한 임상 시험중에 있다. 문헌 ["A first-in-human phase I study to evaluate the pan-PI3K inhibitor GDC-0941 administered QD or BID in patients with advanced solid tumors", Wagner AJ, Von Hoff DH, LoRusso PM et al., American Society of Clinical Oncology Annual Meeting 　2009,　June 01　(Abs 3501)]; ["A Phase Ib study to evaluate the pan-PI3K inhibitor GDC-0941 with paclitaxel and carboplatin with and without bevacizumab in non-small cell lung cancer patients", Soria JC, Gomez-Roca CA, Ware JA et al., EORTC-NCI-AACR International Congress 2010, 22nd:November 18　 (Abs 421)]; 및 ["A phase Ib study to evaluate the PI3-kinase inhibitor GDC-0941 with paclitaxel (P) and carboplatin (C), with and without bevacizumab (BEV), in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)", Besse B, Soria J, Gomez-Roca C et al., American Society of Clinical Oncology Annual Meeting 2011, 47th:June 06 (Abs 3044)].

GDC-0941은 암 환자에서 신속히 흡수된다 (T_max 약 2 hr, AUC 및 C_max의 용량-비례 증가를 보임). GDC-0941은 약 12 내지 28시간의 혈중 농도 반감기를 보이고 1.2 내지 2.0의 정상 상태에서의 축적 지수를 갖는다. 6 μM hr AUC의 가장 민감한 PI3K 돌연변이체 모델에서의 추정 PK (약동학) 목표는 대부분의 환자에서 80 mg에서 달성되었다.

약염기성 약물에 대한 산-감소제의 효과는 다수의 요인에 의하여 영향을 받으며, 이러한 효과를 증류하고자(distill) 의도되는 DDI (약물-약물 상호작용) 연구는 연구 설계에 심사숙고를 필요로 한다. 예를 들어, 최대 pH 효과의 시험에 필요한 전처리의 길이는 PPI와 대비하여 H2RA에 대하여 상이한 지속기간이 될 것이다. 그리고 심지어는 PPI와 같은 특정 부류내에서 조차도, 위 pH 변화는 크기와 시간 경과면에서 다양할 수 있다. 또한, 시험 희생 약물 (pH-의존적 용해도를 갖는 것들)의 용량과 잠재적 효과간의 관계는 보통 비-선형적이다. 부가적으로, pH-매개 효과와는 별개로, 제산제는 비-특이적 "약물" 흡착에 의하여 약물의 흡수에 효과를 나타낼 수 있다. 상호작용 연구로부터의 결과 및 GERD를 갖는 암 환자를 어떻게 치료할 것인지에 대한 권고사항을 판단하기 위해 모든 이들 요인을 고려해 볼 필요가 있다.

도 1은 약물에 대한 혈장 농도의 가정적 치료 범위 및 PPI 관련 약물 상호작용의 잠재적 영향을 도시한다. 상부 곡선은 GI의 정상적인 pH 환경하에서 약물의 혈장 노출을 나타내고, 반면에 하부 곡선은 PPI에 기인한 증가한 pH가 보다 높은 pH에서 불량한 용해도를 갖는 약물에 미치는 영향 및 감소한 최대 흡수가능한 용량을 도시한다.

GDC-0941에 대한 pH 용해도 프로파일

도 2는 GDC-0941의 pH-의존적 용해도를 도시한다. GDC-0941이 1.5 및 4.2의 pKa 값을 갖는 약염기성 화합물이라는 것을 고려하면, GDC-0941은 pH-의존적 용해도 프로파일를 보인다. 용해도 데이터 (도 2에 도시)는 37℃에서 48시간 동안 평형시킨 후 측정된다. 대략 0.8 mg/mL 내지 8 ㎍/mL의 보통 용해도가 각각 pH 1.0 내지 3.0에서 관찰된다. pH가 증가함에 따라 용해도는 감소한다. pH 4.4를 초과하는 모든 시험된 pH 값에서, 화합물은 실제적으로 불용성이며 (USP 정의), 측정된 용해도는 대략 1 ㎍/mL이다. 높은 pH 값에서 용해도의 이러한 급강하는 GDC-0941의 흡수가 pH 의존적일 수 있음을 시사한다. 따라서, 적당한 생체내 용해 및 흡수를 위해서는 충분한 위의 산도가 요구될 수 있다. 곡선의 가장 가파른 부분은 PPI와 같은 산-감소제에 의하여 가장 영향을 받는 영역에 있다.

재-산성화 화합물로의 GDC-0941의 용해

GDC-0941에 대한 pH-의존적 방출 프로파일을 USP 용해 장치 II를 사용하여 시험관내에서 평가하였다. 상이한 양의 베타인 HCl (100 mg 내지 3000 mg)을 함유하는 900 mL의 2mM 소듐 아세테이트 완충제 (pH 5.0)에서 개별 GDC-0941 정제에 대하여 용해 시험을 수행하였다. 용해 매질에 베타인 HCl을 첨가하지 않은 대조군 역시 수행하였다. 무염산증 병태를 시뮬레이션하기 위하여 낮은 완충능 매질 및 5.0의 초기 pH를 선택하였다. 용해 데이터는 베타인 HCl의 첨가가 매질 pH의 감소 및 정제 용해 속도의 상응하는 향상을 가져옴을 나타낸다 (도 3). pH 4.5 및 pH 5.0 (베타인 HCl 100 mg 첨가 및 비-첨가에 의하여 달성)에서, 조기에 방출되는 약물의 거의 전부는 용액 밖으로 침전하였다. 20분경, 활성 약물 함량의 1% 미만이 용액에 잔류하였다. 500 mg 이상의 베타인 HCl을 매질에 첨가한 상태하에서는 유사한 침전이 관찰되지 않았다. 사실, 매질이 pH를 2.4 이하로 낮추기에 충분한 베타인 HCl을 함유하였다면 약물의 90%가 넘는 양이 용액에 신속히 용해되어 유지될 수 있었다. 당해 시험관내 용해 데이터는 베타인 HCl이 GDC-0941의 약물 방출 및 용해도를 향상시키기 위한 재-산성화제로서 사용될 수 있음을 증명해 보여준다 (실시예 4).

각각 파모티딘- 및 펜타가스트린- 또는 베타인 HCl -유발 저염산증 및 과염산증을 갖는 개에서 다사티닙의 경구 노출

pH-의존적 용해도에 기인하여 GDC-0941에 대한 대용물인 다사티닙을 모델로 연구하였다 (도 5). 따라서 다사티닙은 재-산성화 화합물에 반응하여 위에서 GDC-0941과 유사한 용해 효과를 나타낼 것 같다.

개를 다사티닙 50 mg 정제로 처리하였다 (실시예 5). 각 군에서의 개는 다음과 같은 전처리를 받았다: 군 1: 비-전처리 (대조군); 군 2: 파모티딘 40 mg 정제, 경구, 다사티닙 3시간 전 ; 군 3: 펜타가스트린, 근육내 주사 (6 mg/kg), 다사티닙 투여 30 min 전; 군 4 및 5: 두 알의 베타인 HCl 750 mg 정제를 다음과 같이 두 군에 투여하였다: 베타인 HCl 정제 한 알, 경구, 다사티닙 5 min 전 및 다사티닙 20 min 전 나머지 한 알. 군 5 역시 다사티닙 3시간 전에 파모티딘 40 mg 정제로 경구 처리하였다. 도 5a는 시간 경과에 따른 다사티닙 혈장 농도를 도시한다. 베타인 HCl은 펜타가스트린과 마찬가지로 수행하며, 다사티닙/파모티딘 노출을 향상시킨다 (AUC, 도 5c).

당해 실험에서, pH를 모니터링하였으며 (도 5b), H2-수용체 길항제 파모티딘으로 전처리한 개에 현저한 저염산증 (증가한 위 pH)이 있음이 밝혀졌다. 파모티딘 + 베타인 HCl로 처리한 개에서, 위 pH가 정상적인 산 수준으로 신속히 회복되면서 저염산증의 역전이 주목되었다. 정상 상태 및 저염산증 상태 양쪽 모두에서 위 pH를 변화시킴으로써 다사티닙 약동학이 현저히 변경되었다. 특히, 베타인 HCl 부재하에 다사티닙 + 파모티딘은 다사티닙 수준을 검정 검출의 한계 이하로 갖는 것으로 밝혀졌다 (도 5c).

각각 파모티딘- 및 펜타가스트린- 또는 베타인 HCl -유발 저염산증 및 과염산증을 갖는 개에서 GDC -0941의 경구 노출

개에서의 GDC-0941의 경구 노출을 40 mg 정제로의 초기 투여 후 시간 경과에 따른 GDC-0941의 혈장 농도에 의하여 (도 4), 및 실시예 6에 기재된 바와 같이 측정하였다. 군 1의 개는 오직 GDC-0941, 2 x 20 mg 정제만을 투여받았다. 군 2의 개는 저염산증을 유발하기 위하여 음성 대조군으로서 파모티딘 40 mg 정제로 전처리하였다. 군 3의 개는 근육내 주사 6 mg/kg에 의하여 펜타가스트린으로 전처리하였다. 펜타가스트린은 가스트린, 펩신 및 내인성 인자의 분비를 자극하고, 산 분비의 생리학적 자극을 통하여 내장의 pH를 낮추는 합성 펩티드이다. 군 4의 개는 GDC-0941, 2 x 20 mg 정제와 동시에 투여되는 재-산성화 화합물 베타인 HCl, 2 x 750 mg 정제로 처리하였다. 군 5의 개는 파모티딘으로 전처리하고, 이어서 베타인 HCl, 2 x 750 mg 정제로 처리하였다.

도 4는 베타인 HCl이 파모티딘-유발 무염산증 보유 개에서 GDC-0941 혈장 노출을 향상시킴을 도시한다. 높은 순에서 낮은 순으로 평균 노출의 순서는 다음과 같다: 군 3 (펜타가스트린) > 군 4 (베타인 HCl) > 군 5 (파모티딘 + 베타인 HCl) > 군 1 (비-전처리) > 군 2 (파모티딘). 동물간 변이는 낮은 위 pH에서 낮고, 보다 높은 위 pH에서 보다 높아진다. 약동학적 변이는 펜타가스트린-처리 군 (군 3)에서 최저였고 베타인 HCl-처리 군 (군 4)이 그 뒤를 이었다. 변이는 파모티딘-처리 군 (군 2)에서 높고, 비-처리 군 (군 1)에서 최고이다. 군 5 (파모티딘 + 베타인 HCl)에서, 동물 D501은 다른 3마리 동물보다 현격히 더 낮은 노출을 보인다. 이 동물을 제외한 (n=3) 평균 AUC 및 SD (AUC=7.12 μM*hr, SD=2.46)는 베타인 HCl 단독 전처리 (군 4)의 AUC 및 SD (AUC=7.38 μM*hr, SD=2.61)와 유사하다. 놀랍고도 예상치 못한 발견에서, 베타인 HCl은 대조군과 비교시 GDC-0941의 노출을 향상시킨다. 베타인 HCl은 파모티딘의 효과를 상쇄하여 보다 높은 노출 및 보다 낮은 동물간 변이를 제공한다. 펜타가스트린 전처리는 5개 군에서 최고 노출 및 최저 동물간 약동학적 변이를 제공한다.

양성자-펌프 억제제로 처리한 건강한 자원자 및 I기 암 환자에서 GDC -0941의 투여 및 일정

GDC-0941의 정제 제제의 생체이용률 및 약동학에 대한 음식물과 양성자-펌프 억제제 라베프라졸의 효과를 측정하기 위하여 임상 연구를 수행하였다 (실시예 1). GDC-0941의 약동학에 대한 GDC-0941과의 PPI 공-투여의 효과 평가시에, 절식 상태에서 또는 고지방식 뒤에 라베프라졸 20 mg을 5 연속일 동안 투여하였으며 제5일차에는 GDC-0941 40 mg 원형(prototype) 정제 (2　x 20 mg)를 공-투여하였다. 라베프라졸　+　GDC-0941의 효과를 절식 상태에서 GDC-0941 단독과 비교시, GDC-0941 중앙값 T_max은 대략 2시간 (48.1% CV)이었다. 절식 상태에서, GDC-0941에 대한 C_max 및 노출 양쪽 모두 라베프라졸의 존재하에서 유의하게 감소하였고 (양쪽 파라미터 모두에 대하여 p　<　0.001), 각각 C_max 및 AUC_0-∞에 대하여 추정평균비 (90% CI)는 0.31 (0.21, 0.46) 및 0.46 (0.35, 0.61)이다. 라베프라졸을 고지방식의 존재하에 투여시, AUC_0-∞에 대한 그의 영향은 경미하게 보다 덜 극적이었으며 ([0.50, 0.65]의 90% CI로 0.60의 추정치, p <　0.001), C_max에 대해서는 불변이었다 ([0.37, 0.50]의 90% CI로 0.43의 추정치, p <　0.001). 고지방식과 라베프라졸간의 유의한 상호작용은 관찰되지 않았다 (각각 C_max 및 AUC_{0 -∞}에 대한 2원 ANOVA 모델에서 상호작용의 유의성에 대한 시험시 p　=　0.16 및 p　=　0.27). 종합하면, 고지방식의 존재하에 GDC-0941의 투여 후 라베프라졸 처리 동안 GDC-0941에 대한 노출은 라베프라졸에 의해 초래된 GDC-0941의 감소된 흡수를 극복하지 못하였으며, 베타인 HCl로 제안된 재-산성화 방법이 약리학적-유발 저염산증에 의해 초래된 GDC-0941 노출의 이러한 감소를 경감할 것으로 가정된다. 도 6은 라베프라졸 (PPI)이 절식 또는 급식 상태의 건강한 자원자에서 GDC-0941의 흡수를 현저히 감소시킴을 도시한다. 도 7은 대조군 1일차 약동학과 비교하여 PPI로 전처리한 I기 암 환자에서의 GDC-0941 흡수에 미치는 라베프라졸의 영향을 도시한다.

베타인 히드로클로라이드의 위 재-산성화능 및 이러한 변화의 시간 경과를 임상적으로 확립하기 위하여, 베타인 히드로클로라이드 후의 위 pH 변화를 약리학적-유발 저염산증 (라베프라졸)을 갖는 건강한 자원자에서의 투여에 의하여 검사하였다. 도 9는 라베프라졸-유발 무염산증을 갖는 6명의 건강한 자원자에 투여한 베타인 HCl의 재-산성화 효과 (실시예 1)를 도시한다. t = 0에서 테더링한 채로 연하한 하이델베르크 캡슐을 가지고 시간 경과에 따라 위의 pH를 측정하였다. 약리학적-유발 저염산증 (pH>4)의 확립 후, 위 pH의 감소는 베타인 HCl 투여 후 N=6 대상체에서 예측가능하게 측정되었으며, GDC-0941의 흡수 및 최적 약동학적 프로파일을 위한 충분한 산성 창(acidic window)을 허용한다. 라베프라졸 전처리에 의하여 유발된 저염산증 상태 동안, 베타인 HCl은 투여 후 30 min 간격 동안 위 pH를 4.54 (±0.46) 단위만큼 유의하게 (p<0.0001) 저하시켰다. 베타인 HCl의 효과의 개시는 pH <3에 대해 6.3 (±4.3) min의 평균 시간으로 신속하였고, 그의 지속기간은 적당하되 일시적이었으며, 위 pH <3 및 <4에서 각각 72.5 (±32.9) 및 76.8 (±30.4) min 지속한다.

건강한 자원자에서 라베프라졸 -유발 저염산증 동안 다사티닙 노출에 대한 베타인 HCl 의 효과

도 8 및 실시예 7에 나타낸 바와 같이, 라베프라졸은 다사티닙 AUC 0-22 hr을 18배 저하시켰다. 그러나, 라베프라졸 단독과 비교시, 베타인 HCl의 공-투여는 다사티닙 AUC를 대략 5배 증가시켰으며, 그에 따라 DAS AUC를 대조군의 80±32%로 회복시킨다. 따라서, 베타인 HCl (BHCl)은 라베프라졸-유발 저염산증 동안 다사티닙 노출을 향상시킨다. 다사티닙은 pH-의존적 용해도를 보이고 BCS 2 분류인 GDC-0941에 대한 대용 분자를 나타낸다. 현행 U.S. 처방 정보에서, 의사와 환자는 노출의 이러한 현저한 감소 때문에 H2-수용체 길항제 (H2RA) 또는 양성자-펌프 억제제 (PPI)를 공-투여하지 않도록 권장받는다. 베타인 HCl을 공-투여시 저염산증 상태 동안 다사티닙의 대폭 향상된 약동학 프로파일에 근거하면, 노출이 대조군 다사티닙 수준에 근접하게 회복되는 것으로 보인다.

진행된 고형 종양을 갖는 환자에서 GDC -0941의 약동학 에 대한 라베프라졸의 효과

GDC-0941의 약동학에 대한 pH 조절제의 효과를 기술하고 예측하기 위한 약동학적/약역학적 (PK/PD) 모델링 및 시뮬레이션

PK/PD 모델링 및 시뮬레이션은 약물 농도 (PK)와 약물 효과 (PD)를 정량적으로 기술하기 위하여 현행 약물 개발에 널리 사용되고 있다. 도 10은 GDC-0941의 약동학에 대한 pH 조절제의 효과를 기술하고 예측하기 위한 제안된 모델의 개략도를 도시한다. PK/PD 모델의 파트 I은 GI pH에 대한 PPI, H2-수용체 차단제 및/또는 재-산성화제의 효과, 및 해당하는 경우 바이오마커와 위 pH간의 잠재적 관계를 정량적으로 기술할 수 있다. PK/PD 모델의 파트 II는 위 pH와 pH-의존적 용해도/흡수를 보이는 기질, 예컨대 GDC-0941의 PK간의 관계를 기술할 수 있다. 일단 임상 데이터로 확립되면, PK/PD 모델은 GI pH에 대한 PPI, H2-수용체 차단제 및/또는 재-산성화제의 효과, 및 다양한 시험되지 않은 투여 시나리오하에서 pH-의존적 용해도/흡수를 보이는 시험되거나 시험되지 않은 기질 (예컨대 GDC-0941)의 PK에 대한 후속 효과를 예측하는 데 사용될 수 있다. 시뮬레이션은 임상 시험 설계 및 투여 권장량을 최적화하는 데 사용될 수 있다. 그 모델은 또한 다양한 GI pH (예컨대 GERD)를 보이는 환자에서의 기질 PK 프로파일을 예측하는 데 사용될 수 있다.

실시예

실시예 1: GDC-0941의 정제 제제의 생체이용률 및 약동학에 대한 음식물과 양성자-펌프 억제제 (PPI)의 효과를 측정하기 위한 건강한 자원자에서의 임상 연구

건강한 자원자에서의 개방 표지 무작위화 2-파트 약동학 (PK) 연구를 수행하여 절식 상태에서 GDC-0941의 캡슐 및 정제 제제의 상대적인 생체이용률을 평가하고 (파트 1), GDC-0941의 정제 제제의 약동학에 대한 음식물과 양성자-펌프 억제제 (PPI)의 효과를 측정하였다 (파트 2). 18세 내지 65세의 건강 성인 남녀가 파트 I에 적격하였고 18세 내지 45세는 파트 2에 적격하였다. 감소한 위산 생성이 고령자에서 보다 빈번하게 관찰되기 때문에 파트 2에서는 연령 상한을 줄였다. 18명의 대상체를 파트 1에 등록시키고 31명의 대상체를 파트 2에 등록시켰다.

당해 연구의 파트 1은 대상체를 GDC-0941 60 mg을 절식 상태에서 정제 또는 캡슐로서 투여받도록 무작위화한 2-기간 교차 설계이었다. GDC-0941은 양쪽 제제 모두에 대하여 투여 후 대략 2시간의 최대 농도 (T_max)에 걸리는 중앙값 시간으로 신속하게 흡수되었다. GDC-0941에 대한 최대 혈장 농도 (C_max)는 두 제제에 대하여 통계적으로 상이하지 않았으며 (p-값　=　0.106), 추정평균비 (정제/캡슐)는 0.86 (0.73, 1.00)이다. GDC-0941 정제는 캡슐과 유사한 속도 (T_max/C_max)로 흡수되었다.

GDC-0941 원형 정제 및 캡슐에 대한 추정 기하 평균 (±표준 편차) AUC_{0 -∞} 값은 각각 2450±941 ng·h/mL 및 2800±882 ng·h/mL이었으며, 추정평균비 (정제/캡슐)는 0.83 (0.73, 0.95)이다. GDC-0941 노출의 정도는 캡슐과 비교하여 경미하게 감소하였는데 (p-값　=　0.024); 그러나, 이러한 경미한 감소는 임상적으로 유의한 것으로 간주되지 않으며 환자에게 그들이 캡슐　제제로 받게 되는 것보다 더 높거나 또는 현저히 더 낮은 노출의 위험을 제공하지는 않는다.

GDC-0941의 약동학에 대한 GDC-0941과의 PPI 공-투여의 효과 평가시에, 절식 상태에서 또는 고지방식 뒤에 라베프라졸 20 mg을 5 연속일 동안 투여하고 제5일차에는 GDC-0941 40 mg (정제)을 공-투여하였다. 라베프라졸과의 GDC-0941의 효과를 절식 상태에서 라베프라졸 부재하의 GDC-0941과 비교시, GDC-0941 중앙값 T_max는 대략 2시간이었다. 절식 상태에서, GDC-0941에 대한 C_max 및 노출 양쪽 모두는 라베프라졸의 존재하에 유의하게 감소하였으며 (양쪽 파라미터 모두에 대하여 p < 0.001), 각각 C_max 및 AUC_0-∞에 대하여 추정평균비 (90% CI)는 0.31 (0.21, 0.46) 및 0.46 (0.35, 0.61)이다 (도 6). 고지방식의 효과는 노출에 대한 라베프라졸 효과를 경미하게 약화시켰으며, GDC-0941에 대한 추정평균비 (90% CI)는 AUC_0-∞에 대해 0.57 (0.50, 0.65) 및 C_max에 대해 0.43 (0.37, 0.50)이다. GDC-0941의 기지의 용해도와 용해 프로파일 (도 2 및 3), 개에서의 GDC-0941의 약동학적 프로파일 (도 4), 및 베타인 HCl 후의 위 pH-프로파일 (도 9)과 도 10에 기재된 PK/PD 모델을 이용하여, 질환, H2-수용체 길항제 (H2RA) 또는 양성자-펌프 억제제 (PPI)에 의하여 유발된 저염산증 상태 동안 GDC-0941 노출 (AUC)을 증가시킬 수 있음이 예측된다.

실시예 2: 진행된 고형 종양을 갖는 환자에서 GDC-0941의 약동학에 대한 라베프라졸의 효과

단계 2에서의 진행된 고형 종양을 갖는 대략 100명의 환자가 GDC-0941로 행하는 연구에 등록할 것으로 예상되었다. GDC-0941의 약동학에 대한 양성자-펌프 억제제 (PPI)의 효과가 PIK3CA 돌연변이-양성 코호트에 참여하지 않는 9명까지의 환자에서 연구될 것이다. 단계 2에서의 9명까지의 환자 (종양 PIK3CA 돌연변이-양성 코호트에 참여하는 환자 제외)가 GDC-0941의 약동학에 대한 PPI의 효과 평가에 참여할 것이다. 환자에게는 사이클 1의 4일차 내지 8일차에서 라베프라졸 20 mg (오전중 최적)이 투여될 것이다. GDC-0941은 8일차에 라베프라졸과 공-투여될 것이며 PK　분석을 위해 혈액 샘플이 수집될 것이다. GDC-0941 단독으로의 처리는 9일차에 시작하여 지속할 것이다. 당해 연구의 결과를 도 7에 도시하였다. 종합하면, 라베프라졸로 전처리한 대상체에서 GDC-0941의 40% 감소가 측정되었다. 시험관내 연구는 pH 증가에 따라 GDC-0941의 용해도가 감소함을 증명해 보여주며, 이는 상부 GI 관의 pH 변화가 GDC-0941 용해도 및 그러므로 그의 경구 흡수와 노출의 속도와 정도에 효과를 나타낼 수 있음을 시사한다. 이들 데이터는 GDC-0941을 복용하면서 PPI의 사용에 관한 투여 지침서를 수정하고/하거나 GDC-0941과의 PPI 사용 타이밍에 관하여 구체적인 용량 투여 지침서를 제공하는 데 사용될 것이다. 환자는 4 내지 7일차에 매일 라베프라졸 20 mg을 자가 투여할 것이다. 라베프라졸은 8일차에 GDC-0941과 공-투여될 것이다. 약동학적 (PK) 검정을 위한 일련의　혈액 샘플을 1일차 및 8일차에 수득하였다.

GDC -0941 제제

GDC-0941의 캡슐을 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병에 포장하여 아동이 열 수 없는 뚜껑으로 닫았다. 병을 유도 밀봉하여 임상 사용을 위한 표지를 하였다. GDC-0941을 또한 필름-코팅 즉시 방출 정제로서 제조하였다. 정제를 건식 과립화 과정에 의하여 제조하여 PO 투여용으로 의도된 상이한 크기/중량 정제로 타정하였다. 제제화한 약물 제품은 정제의 크기, 형상 및 중량에 의하여 구별되는 두 강도 (20 및 100 mg)의 필름-코팅 정제로서 제공될 것이다. 정제를 건조제가 들은 HDPE 병에 포장하여 아동이 열 수 없는 뚜껑으로 닫았다. 병을 유도 밀봉하여 임상 사용을 위한 표지를 하였다.

라베프라졸

라베프라졸 나트륨 20 mg (애시펙스(ACIPHEX)^®)이 지연 방출 장용피 정제로서 경구 투여용으로 입수가능하다.

투여량, 투여 및 저장

대략 50%의 용량 증가, 뒤이어 대략 33%의 용량 증가가 후속 코호트에 채용될 것이다.

연구의 단계 2에서, PPI-효과 평가에 참여하는 환자에게는 GDC-0941의 정제 제제가 투여될 것이다. 건강한 자원자 연구로부터의 데이터에 근거하면, GDC-0941 정제 노출의 정도는 캡슐과 비교하여 경미하게 감소하였는데; 그러나, 이러한 경미한 감소는 임상적으로 유의한 것으로 간주되지 않으며, 환자에 그들이 캡슐　제제로 받게 되는 것보다 높거나 현저히 더 낮은 노출의 위험을 제공하지는 않는다. 단계 2에서의 다른 환자는 또한 캡슐 또는 정제 입수성에 따라 정제 제제를 투여받을 수 있다.

각각의 연구 방문에서, GDC-0941의 지속 투여를 위한 환자 적격성 확립 후, 오직 다음 번 방문시까지만 지속하도록 또는 투여　사이클 내내 연구자의 재량으로 충분한 수의 캡슐 또는 정제를 환자에 분배하여야 한다.

환자는 그들의 할당 용량 수준 및 일정에 따라 복용할 캡슐 또는 정제의 수와 강도에 관하여 지시를 받을 것이다. 투여되는 캡슐 또는 정제의 수를 최소화하기 위하여, 용량은 단지 두 상이한 강도(strength)의 조합이 요구되도록 라운딩될 것이다.

QD 투여를 위하여, 환자는 그들이 GDC-0941을 복용하는 각각의 날에 당일의 그들의 첫번째 식사 적어도 1시간 전에 및 대략 동시에 (1시간보다 이르지 않고 예정 시각 후 4시간보다 늦지 않게; 이러한 용량 타이밍은 가능한 한 빈번히 관찰하여야 한다) 그들의 용량을 복용하도록 지시받아야 한다. 진료소 방문일에, 요구되는 프로토콜-특이적 절차를 위해 투여가 지연될 수 있다.

단계 2에서의 PPI-효과 평가를 위하여, 환자는 사이클 1의 4일차, 5일차, 6일차 및 7일차에 라베프라졸 20　mg (오전중 최적; 식이제한 없음)의 단회 용량을 투여받을 것이다. 그 용량은 가정에서 복용할 수 있고, 환자는 그들이 라베프라졸을 복용하는 일시를 복용일지에 기록하도록 요청받을 것이다. 환자는 8일차에 당일의 첫번째 식사 전에 진료소에 귀소하고 투여 1시간 전 동안에는 물을 제외한 어떤 것도 먹는 것을 피하도록 지시받을 것이다. 라베프라졸 20 mg의 단회 용량이 투여되고, 뒤이어 적어도 3 내지 4 온스의 물과 함께 GDC-0941 용량이 투여될 것이다. 두 의약 모두의 투여는 5분 안에 완료하여야 한다. 환자는 투여 후 1시간 동안은 필요에 따라 오직 물만을 섭취할 수 있다.

실시예 3: GDC-0941에 대한 pH 용해도 프로파일

GDC-0941의 용해도를 상이한 pH 매질에서 측정하였다. 용해도 시험은 진탕 플라스크법을 이용하여 수행하였다. GDC-0941의 용해도는 pH 1.0 내지 7.5 범위의 pH 값에서 50mM USP 완충제중에서 시험하였다. 각각의 샘플을 대략 2 mL의 부피로 준비하였으며, 각 샘플에는 과량의 고형분이 존재한다. 모든 용해도 샘플을 37℃에서 48시간 동안 일정하게 혼합하였다. 이어서 샘플을 여과하고, 역상 조건하에서 C18 칼럼을 사용하며 포스페이트 완충제 (pH 6.5), 아세토니트릴 구배로 용리하는 HPLC에 의하여 농도를 측정하였다. 주입량은 5 ㎕, 유량은 1.2 mL/min이었고 230 nm에서 검출하였다. GDC-0941의 용해도는 pH 1.0에서의 대략 0.8 mg/mL 내지 pH 7.5에서의 <1 ㎍/mL이었다. GDC-0941에 대한 pH 용해도 프로파일을 도 2에 도시하였다.

실시예 4: 베타인 HCl로의 GDC-0941 용해

GDC-0941 85 mg 정제의 용해를 다양한 양의 베타인 HCl (100 mg 내지 3000 mg)을 함유하는 2mM 소듐 아세테이트 완충제 (900 mL, pH 5.0) 및 베타인 HCl을 첨가하지 않은 대조군에서 수행하였다. 실험은 37℃에서 USP 장치 II 용해 유닛을 사용하여 75 RPM 패들 회전으로 수행하였다. 각 시점에서 방출된 GDC-0941의 농도를 온-라인 UV-Vis 분광 광도계를 사용하여 319 nm에서의 검출로 측정하였다. 도 3에 생성되는 용해 프로파일을 도시하였다. 베타인 HCl의 첨가는 매질 pH의 감소 및 정제 용해 속도의 상응하는 향상을 가져왔다. 베타인 HCl ("트리메틸글리신 히드로클로라이드"로도 알려져 있음)은 화학식 (CH₃)₃N⁺CH₂CO₂H Cl^-을 갖는다.

실시예 5: 파모티딘 또는 펜타가스트린으로 처리한 개에서 다사티닙의 경구 노출

다사티닙 약동학을 파모티딘-유발 저염산증 보유 개에서 평가하였다 (도 5a). 다사티닙을 50 mg 스프리셀^® (브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)) 정제로서 투여하였다. 파모티딘 40 mg 정제를 다사티닙 3 hr 전에 투여하였다. 펜타가스트린 주사를 다사티닙 투여 30 min 전에 근육내 투여하였다. 두 알의 베타인 HCl 750 mg 정제를 다음과 같은 시간으로 투여하였다: 다사티닙 투여 20 min 및 5 min 전에 하나씩 경구.

나이브(naive) 수컷 비글견의 5개 군 (n = 4/군) 각각은 다사티닙 처리에 앞서 상이한 전처리를 받았다.

군 1: 비-전처리 (대조군).

군 2: 파모티딘 40 mg 정제, 경구, 다사티닙 3시간 전.

군 3: 펜타가스트린, 근육내 주사 (6 mg/kg), 다사티닙 투여 30 min 전.

군 4 및 5: 두 알의 베타인 HCl 750 mg 정제를 다음과 같이 두 군에 투여하였다: 다사티닙 5 min 전에 베타인 HCl 정제 한 알을 경구로 및 나머지 한 알은 다사티닙 20 min 전.

군 5: 파모티딘 40 mg 정제, 경구, 다사티닙 3시간 전.

실시예 6: 파모티딘-유발 무염산증 보유 개에서 GDC-0941의 생체이용률

나이브 수컷 비글견의 5개 군 (n = 4/군) 각각은 GDC-0941 처리에 앞서 상이한 전처리를 받았다 (도 4).

군 1: 비-전처리 (대조군).

군 2: 파모티딘 40 mg 정제, 경구, GDC-0941 3시간 전.

군 3: 펜타가스트린, 근육내 주사 (6 mg/kg), GDC-0941 투여 30 min 전.

군 4 및 5: 한 알의 베타인 HCl 750 mg 정제를 두 군에 다음과 같이 투여하였다: GDC-0941 5 min 전에 베타인 HCl 정제 한알, 경구.

군 5: 파모티딘 40 mg 정제, 경구, GDC-0941 3시간 전.

결과는 pH가 파모티딘에 의하여 증가하면 GDC-0941은 불량하게 흡수됨을 강력히 시사한다. 베타인 HCl (산 보충)로의 위 산성화는 처리견에서 펜타가스트린 (HCl 분비의 생리학적 자극)과 거의 마찬가지로 수행하며, 베타인 HCl은 대조군과 비교시 파모티딘의 존재하에 GDC-0941 노출을 향상시킨다. 동물간 PK 변이는 최대 산성 위 pH (펜타가스트린 및 베타인 HCl)에서 보다 낮다. 높은 순에서 낮은 순으로 평균 GDC-0941 노출 (AUC 및 C_max)의 순서는 다음과 같다: 군 3 (펜타가스트린) > 군 4 (베타인 HCl) > 군 5 (파모티딘 + 베타인 HCl) > 군 1 (대조군) >> 군 2 (파모티딘 + GDC-0941).

실시예 7: 건강한 자원자에서 다사티닙 약동학에 대한 라베프라졸-유발 저염산증에서의 베타인 HCl의 효과

4일 동안 1일 2회 20 mg 경구 라베프라졸을 투여함으로써 라베프라졸-유발 저염산증을 갖는 건강한 자원자 대상체에서 다사티닙 약동학을 평가하였다. 연구일 5일차의 오전 (a.m.)에, 대상체는 부가적인 20 mg 경구 라베프라졸을 투여받았고, 하이델베르크 캡슐 pH 진단 시스템 (HC)을 연속적인 위 pH 모니터링에 사용하였다. 위 pH가 적어도 15 min 동안 >4로 잔류하였을 때, 1500 mg 용량의 베타인 HCl을 경구 투여하고, 위 pH를 2 h 동안 모니터링하였다. 당해 연구의 파트 2, 3-기간 교차 연구 동안, 10명의 대상체 중 5명 각각은 다음을 투여받았다: (A) 100 mg 다사티닙 (대조군); (B) 라베프라졸 전처리 후 100 mg 다사티닙; (C) 라베프라졸 전처리 후 100 mg 다사티닙, 1500 mg 베타인 HCl. 처리 B + C를 위하여, 각 연구일에 앞서 3일 동안 및 각 연구일의 오전에 20 mg 라베프라졸을 1일 2회 투여하였다. 위 pH를 모니터링하였고, DAS 혈장 농도를 22 h에 걸쳐서 (하기 연구 개요 참조) 도 8a에 도시한 다사티닙 농도-시간 결과 및 도 8b에 도시한 노출 (AUC)을 가지고 측정하였다.

비록 상기 발명은 이해의 명확을 기하기 위하여 예시와 예로서 다소 상세하게 기재하였지만, 상세한 설명과 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 따라서, 모든 적합한 변형 및 등가물은 후속되는 특허청구범위에 의하여 규정되는 바와 같은 본 발명의 범위 안에 들어오는 것으로 간주될 수 있다. 본원에서 인용되는 모든 특허 및 과학 문헌의 개시내용은 명백히 그 전문이 참조로 포함된다.

Claims (10)

1. 양성자-펌프 억제제, H2-수용체 길항제 및 제산제 중에서 선택된 위산-감소 치료제를 투여받는 환자에게 재-산성화 화합물 및 하기 화학식의 GDC-0941을 투여하는 것을 포함하는, 과다증식성 장애를 치료하는 방법.
   

   
2. 제1항에 있어서, 재-산성화 화합물이 베타인 히드로클로라이드 및 글루탐산 히드로클로라이드 중에서 선택되는 것인 방법.
3. 제1항에 있어서, 양성자-펌프 억제제가 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸 및 에소메프라졸 중에서 선택되는 것인 방법.
4. 제1항에 있어서, 환자로부터의 샘플의 가스트린 수준 또는 GDC-0941 농도를 측정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
5. 제1항에 있어서, 환자가 과다증식성 장애를 갖는 것인 방법.
6. 제1항에 있어서, 과다증식성 장애가 고형 종양 또는 혈액 악성종양인 방법.
7. 제1항에 있어서, 환자에서의 GDC-0941의 생체이용률이 GDC-0941 및 위산-감소 치료제를 재-산성화 화합물 없이 투여할 때보다 높은 것인 방법.
8. 제1항에 있어서, 환자에서의 위액의 pH가 GDC-0941 및 위산-감소 치료제를 재-산성화 화합물 없이 투여할 때보다 낮은 것인 방법.
9. 제1항에 있어서, GDC-0941 및 재-산성화 화합물이 경구 투여 형태로 제제화되는 것인 방법.
10. 위산-감소 치료제를 투여받는 환자에게 하기 화학식의 GDC-0941의 생체이용률을 증진시키는데 효과적인 유효량의 재-산성화 화합물을 공투여하는 것을 포함하는, GDC-0941의 생체이용률을 증가시키는 방법.
    

    

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